CN102014901A - 药物组合物 - Google Patents

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布藤智康
中井慎一郎
瑞纳多·L·帝琼
布莎·李
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

本发明提供了药物组合物，其中通过与环糊精衍生物的组合，改善了式(I)所表示的不溶于水或微溶于水的化合物的溶解度和稳定性，以及本发明还提供了用于改善上述化合物的溶解度、稳定性等的方法，其中每个符号如说明书中所定义。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物，其中不溶于水或微溶于水的化合物的溶解度或稳定性得到改善，并提供了用来改善所述化合物的溶解性和稳定性的方法。
发明背景
WO2007/044779和US2007/0117816描述了下式表示的化合物：
Figure BPA00001250824700011
其中
Z、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R1为-Y1-R12，或当Z1为N时R1不存在；
R2为-Y2-R13，或当Z2为N时R2不存在，或R1与R2一起形成环；
Y1、Y2和Y3各自独立地不存在，或者为在R12、R13或R14与Y1、Y2或Y3所连接的环之间提供了1或2个原子间隔的连接基，其中提供了所述间隔的所述连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、烃氧基、羰基、氨基、(C1-5)烃基氨基、(C1-5)烃基、卤代(C1-5)烃基、羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-5)烃基、芳基(C1-5)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-6)环烃基和杂(C3-6)环烃基，每个被取代或未被取代，条件是当R4所连接的原子为N时，R4不存在；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，条件是当R5和R6中任一个所连接的原子为N时，该R5或R6不存在。
R7选自氢、卤素、羟基、烃氧基、氨基和(C1-5)烃基，每个被取代或未被取代，条件是当R7所连接的原子为N时，R7不存在；
R12和R13各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或R12与R13一起形成环；和
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；
条件是(a)当Z、Z1、Z2、Z3和Z5均为C，R5为取代的氨基，和R2为甲氧基或R7为甲基或氨基时，-Y3-R14不为H；和(b)当R1、R5、R6和R7各个为H，Z和Z2均为N，R2和R4不存在，Z1、Z3、Z4和Z5均为C，和Y3为NH时，R14不为3-氯苯基，
它的盐和前药具有激酶-抑制作用，并可用作疾病的预防剂和治疗剂，所述疾病包括癌、炎症、炎性肠疾病、牛皮癣、移植排斥、肌萎缩性侧索硬化、皮质基底节变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、帕金森氏病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病(Pick’s Disease)、尼曼-皮克氏病(Niemann-Pick’s Disease)、脑卒中、头部外伤及其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍(bipolar disease)、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知紊乱、脱发、药物避孕、轻度认知障碍、增龄相关记忆障碍(Age-associated Memory Impairment)、年龄相关认知能力衰退、非痴呆认知障碍、轻度认知能力衰退、轻度神经认知衰退、老年健忘症、记忆障碍和认知障碍、雄激素性脱发、痴呆相关疾病、阿尔茨海默氏病、与激酶有关的状态、关节炎等。
发明内容
本发明旨在提供药物组合物，其中上述化合物的溶解度、稳定性等得到改善，并提供用于改善上述化合物的溶解度、稳定性等的方法。
考虑到上述问题，本发明人进行了深入研究并出乎意料地成功获得一种药物组合物，其中通过将上述化合物与环糊精衍生物组合而显著改善了所述化合物的溶解度、稳定性等。基于该发现，本发明进行了进一步研究并完成了本发明。
因此，本发明提供了：
[1]药物组合物，其包含：
i)式(I)表示的化合物或其盐或它们的前药：
Figure BPA00001250824700031
其中
Z、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R1为-Y1-R12，或当Z1为N时R1不存在；
R2为-Y2-R13，或当Z2为N时R2不存在，或R1与R2一起形成取代或未取代的环；
Y1、Y2和Y3各自独立地不存在，或者为在R12、R13或R14与Y1、Y2或Y3所连接的环之间提供了1或2个原子间隔的连接基，其中提供了所述间隔的所述连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、烃氧基、羰基、氨基、(C1-5)烃基氨基、(C1-5)烃基、卤代(C1-5)烃基、羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-5)烃基、芳基(C1-5)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-6)环烃基和杂(C3-6)环烃基，每个被取代或未被取代，条件是当R4所连接的原子为N时，R4不存在；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，条件是当R5和R6中任一个所连接的原子为N时，该R5或R6不存在。
R7选自氢、卤素、羟基、烃氧基、氨基和(C1-5)烃基，每个被取代或未被取代，条件是当R7所连接的原子为N时，R7不存在；
R12和R13各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或R12与R13一起形成取代或未取代的环；和
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；
条件是(a)当Z、Z1、Z2、Z3和Z5均为C，R5为取代的氨基，和R2为甲氧基或R7为甲基或氨基时，-Y3-R14不为H；和(b)当R1、R5、R6和R7均为H，Z和Z2均为N，R2和R4不存在，Z1、Z3、Z4和Z5均为C，和Y3为NH时，R14不为3-氯苯基；
ii)至少一种环糊精衍生物，和
iii)水。
[2]上述[1]所述的组合物，其中在上述[1]中所述的由式(I)表示的化合物为5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。
[3]上述[1]所述的组合物，其用作可注射组合物。
[4]上述[1]所述的组合物，其为非乳化的组合物。
[5]上述[1]所述的组合物，其还包含选自增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、局部麻醉剂和pH调节剂中的至少一种药学可接受的物质。
[6]上述[1]所述的组合物，其中所述组合物的pH为2-5。
[7]上述[1]所述的组合物，相对于每1mol上述[1]中所述的式(I)所述化合物，其包含约0.01-约10mol的环糊精衍生物。
[8]上述[1]所述的组合物，其中所述环糊精衍生物为选自羟烃基环糊精、葡糖基环糊精、麦芽糖基环糊精和磺烃基醚环糊精(sulfoalkyl ether cyclodextrin)中的至少一种。
[9]上述[1]所述的组合物，其中所述环糊精衍生物为选自羟烃基环糊精、葡糖基环糊精、麦芽糖基环糊精和磺烃基醚环糊精，和它们的盐中的至少一种。
[10]上述[1]所述的组合物，其中所述环糊精衍生物为磺丁基醚-β-环糊精钠盐(sulfobutyl ether-β-cyclodextrin sodium salt)。
[11]上述[1]所述的组合物，其中所述环糊精衍生物在所述药学组合物中的含量为约0.01-约90w/v％。
[12]上述[1]所述的组合物，其为用于预防和治疗如下疾病的药物：癌、炎症、炎性肠疾病、牛皮癣、移植排斥、肌萎缩性侧索硬化、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、唐氏综合征、亨廷顿氏病、帕金森氏病、脑炎后帕金森综合征(postencephelatic parkinsonism)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、脑卒中、头部外伤及其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症(schizophrenia)、认知紊乱(cognitive disorders)、脱发、药物避孕(contraceptive medication)、轻度认知障碍(mild Cognitive Impairment)、增龄相关记忆障碍(Age-Associated Memory Impairment)、年龄相关认知能力衰退(Age-Related Cognitive Decline)、非痴呆认知障碍(Cognitive Impairment NoDementia)、轻度认知能力衰退(mild cognitive decline)、轻度神经认知衰退(mild neurocognitive decline)、老年健忘症(Late-Life Forgetfulness)、记忆障碍(memory impairment)、认知障碍(cognitive impairment)、雄激素性脱发(androgenetic alopecia)、痴呆相关疾病(dementia related diseases)、阿尔茨海默氏病或与激酶有关的状态(conditions associated with kinases)。
[13]药物组合物，其包含：
i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，
ii)磺丁基醚-β-环糊精或其盐，和
iii)水。
[14]药物组合物，其包含：
i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，
ii)磺丁基醚-β-环糊精或其盐，和
iii)水，和
iv)柠檬酸，
该组合物为具有pH为约2-约4的可注射组合物。
[15]上述[14]所述的组合物，其由包含如下步骤的方法制得：
i)将a)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，b)磺丁基醚-β-环糊精或其盐，和c)柠檬酸溶解在水中以得到溶液，和
ii)将所述溶液的pH调节到约2-约4。
[16]药物组合物，其包含：
i)5-40mg/mL的5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，
ii)2-30w/v％的磺酸基丁基醚-β-环糊精或其盐，
iii)水，和
iv)10-100mmol/L的柠檬酸，
该组合物为具有pH为约2-约4的可注射组合物。
[17]上述[13]-[16]中任一项所述的组合物，其中所述磺丁基醚-β-环糊精或其盐为磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
[18]药物组合物，其包含：
i)式(I)表示的化合物或其盐或它们的前药：
Figure BPA00001250824700071
其中
Z、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R1为-Y1-R12，或当Z1为N时R1不存在；
R2为-Y2-R13，或当Z2为N时R2不存在，或R1与R2一起形成取代或未取代的环；
Y1、Y2和Y3各自独立地不存在，或者为在R12、R13或R14与Y1、Y2或Y3所连接的环之间提供了1或2个原子间隔的连接基，其中提供了所述间隔的所述连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、烃氧基、羰基、氨基、(C1-5)烃基氨基、(C1-5)烃基、卤代(C1-5)烃基、羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-5)烃基、芳基(C1-5)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-6)环烃基和杂(C3-6)环烃基，每个被取代或未被取代，条件是当R4所连接的原子为N时，R4不存在；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，条件是当R5和R6中任一个所连接的原子为N时，每个R5和R6不存在。
R7选自氢、卤素、羟基、烃氧基、氨基和(C1-5)烃基，每个被取代或未被取代，条件是当R7所连接的原子为N时，R7不存在；
R12和R13各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或R12与R13一起形成取代或未取代的环；和
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；
条件是(a)当Z、Z1、Z2、Z3和Z5均为C，R5为取代的氨基，和R2为甲氧基或R7为甲基或氨基时，-Y3-R14不为H；和(b)当R1、R5、R6和R7均为H，Z和Z2均为N，R2和R4不存在，Z1、Z3、Z4和Z5均为C，和Y3为NH时，R14不为3-氯苯基；和
ii)磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
[19]药物组合物，其包含：
i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，和
ii)磺丁基醚-β-环糊精或其盐。
[20]药物组合物，其包含：
i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，和
ii)磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
[21]预防或治疗下述疾病的方法，所述疾病包括：癌、炎症、炎性肠疾病、牛皮癣、移植排斥、肌萎缩性侧索硬化、皮质基底节变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、帕金森氏病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、脑卒中、头部外伤及其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知紊乱、脱发、药物避孕、轻度认知障碍、增龄相关记忆障碍、年龄相关认知能力衰退、非痴呆认知障碍、轻度认知能力衰退、轻度神经认知衰退、老年健忘症、记忆障碍、认知障碍、雄激素性脱发、痴呆相关疾病、阿尔茨海默氏病或与激酶有关的状态的方法，该方法包括将有效量的上述[1]所述的组合物给药到给需要它的哺乳动物物种。
[22]改善上述[1]所述式(I)化合物、其盐或它们的前药在水中的溶解度的方法，其包含将所述式(I)化合物、其盐或它们的前药与至少一种环糊精衍生物组合。
[23]改善上述[1]所述式(I)化合物、其盐或它们的前药在水中的稳定度的方法，其包含将所述式(I)化合物、其盐或其前药与至少一种环糊精衍生物组合。
定义
除非另有说明，在本说明书和权利要求中使用的下列术语具有用于本申请目的的如下含义。
“脂环”是指包含非芳环结构的部分。脂环部分可为饱和的或具有一个、两个或更多个双键或三键的部分不饱和的。脂环部分也可任选地包含杂原子如氮、氧和硫。所述氮原子可任选地被季铵化或氧化，所述硫原子可任选被氧化。脂环部分的实例包括但不限于具有C3-8环的部分，所述C3-8环如环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯和环辛二烯。
“脂肪族”是指特征在于组成碳原子以直链或支链排列的部分，且可为饱和的或具有一个、两个或更多个双键或三键的部分饱和的。
“烃氧基”是指进一步具有烃基取代基的氧部分。本发明的所述烃氧基可任选被取代。
“烃基”自身是指具有碳原子链的、任选在所述碳原子间具有氧(见“氧杂烃基”)、氧代烃基(见“氧代烃基”)、硫(见“硫杂烃基”)或氮原子(见“氮杂烃基”)的直链或支化、饱和或不饱和的脂族基团。通常使用CX烃基和CX-Y烃基，其中X和Y表示在链中的碳原子数目。例如，C1-6烃基包括具有1-6个碳的链的烃基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。与其它基团一起表示的烃基(如在芳基烃基、杂芳基烃基中的烃基)是指具有所示原子数目，或显示无原子时仅指键的直链或支化、饱和或不饱和的脂肪族二价基团(例如，(C6-10)芳基(C1-3)烃基包括苄基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等)。
“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的直链或支化碳链。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键的直链或支化碳链。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
除非另有说明，“亚烃基”是指直链或支化、饱和或不饱和的脂肪族二价基团。通常使用CX亚烃基和CX-Y亚烃基，其中X和Y表示在链中的碳原子数目。例如，C1-6亚烃基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指具有一个或更多个碳-碳双键的直链或支化的二价碳链。亚烯基的实例包括乙烯-1，2-基、丙烯-1，3-二基、亚甲基-1，1-二基等。
“亚炔基”是指具有一个或更多个碳-碳三键的直链或支化的二价碳链。亚炔基的实例包括乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基等。
“烃叉基(alkylidene)”是指通过双键连接到母体分子上的直链或支化的饱和或不饱和脂族烃基。通常使用CX烃叉基和CX-Y烃叉基，其中X和Y表示链中碳原子数目。例如，C1-6烃叉基包括甲叉基(＝CH2)、乙叉基(＝CHCH3)、异丙叉基(＝C(CH3)2)、丙叉基(＝CHCH2CH3)、烯丙叉基(＝CH-CH＝CH2)等。
“氨基”是指进一步具有两个取代基的氮部分，其中例如氢原子或碳原子连接到所述氮上。例如，典型的氨基包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(C1-10)烃基、-N((C1-10)烃基)2、-NH芳基、-NH杂芳基、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2等。任选地，所述两个取代基与氮可一起形成环。除非另有说明，包含氨基部分的本发明所述化合物可包括其被保护的衍生物。用于氨基部分的合适保护基包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。
“氮杂烃基”是指如上定义的烃基，只是其中用取代或未取代的氮原子(-N-)来代替形成所述烃基链的一个或更多个碳原子。例如，(C1-10)氮杂烃基是指包含1-10个碳原子和一个或更多个氮原子的链。
“动物”包括人、非人类哺乳动物(例如，狗、猫、兔子、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如鸟等)。
“芳香族”是指其中组成原子构成了不饱和环体系的部分，在所述环体系中的所有原子是sp2杂化且π电子的总数等于4n+2。芳香环可为所述环原子仅为碳原子或可包括碳原子或非碳原子(见“杂芳基”)。
“芳基”是指单环或多环体系，其中每个环为芳香性的或当与一个或更多个环稠合时形成了芳香环体系。如果一个或更多个环原子不是碳(例如为N、S)，则所述芳基为杂芳基。通常使用CX芳基和CX-Y芳基，其中X和Y表示在环中的碳原子数目。
“双环烃基”是指饱和或部分不饱和的稠合双环或桥连的多环体系。
“双环芳基”是指双环体系，其中所述环通过单键连接或是稠合的，且构成该体系的至少一个所述环是芳香性的。通常使用CX双环芳基和CX-Y双环芳基，其中X和Y表示在所述双环体系中且直接连接于所述环的碳原子数目。
这里所用的“桥环”是指键合到其它环上从而形成具有双环结构的化合物的环，其中这两个环共有的两个环原子并没有彼此直接连接。具有桥环的普通化合物的非排他性实例包括莰醇、降莰烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷等。所述双环体系的一个或两个环也可包含杂原子。
“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为两个进一步的取代基并包含连接到所述氮上的氢原子或碳原子。
“碳环”是指由碳原子组成的环。
“碳环酮衍生物”是指其中所述环包含-CO-部分的碳环衍生物。
“羰基”是指基团-CO-。应注意所述羰基可进一步被多个取代基取代以形成包括酸、酰基卤、醛、酰胺、酯和酮的不同羰基。
“羧基”是指基团-CO2-。应注意包含羧基部分的本发明化合物可包括被保护的衍生物，即用保护基取代所述氧。用于羧基部分的合适保护基包括苄基、叔丁基等。
“氰基”是指基团-CN。
“环烃基”是指非芳香性的，饱和的或部分不饱和的，单环、稠合双环或桥连的多环体系。通常使用CX环烃基和CX-Y环烃基，其中X和Y表示在环体系中的碳原子数目。例如，C3-10环烃基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯、双环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基等。
“亚环烃基”是指二价饱和的或部分不饱和的、单环或多环体系。通常使用CX亚环烃基和CX-Y亚环烃基，其中X和Y表示在所述环体系中的碳原子数目。
“疾病”特别地包括动物或其部位的任何不健康状态，也包括由施予动物的医学或兽医治疗而导致或附带的不健康状态，即这些治疗的“副作用”。
这里所用的“稠环”是指键合到其它环上的环，当两环共用的环原子直接彼此相连时形成了具有双环结构的化合物。常规稠合环的非排他性实例包括十氢化萘、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉等。具有稠环体系的化合物可为饱和的或部分不饱和的、碳环、杂环、芳香族、杂芳香族等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
作为单独的基团或较大基团一部分的“卤素取代的烃基”是指被一个或更多个“卤素”原子取代的“烃基”，术语“卤素”和“烃基”如上所定义。卤素取代的烃基包括卤代烃基、二卤代烃基、三卤代烃基、全卤代烃基等(例如，卤代(C1-3)烃基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
“杂原子”是指不为碳原子的原子。杂原子的特别实例包括但不限于氮、氧和硫。
“杂原子部分”是这样的部分，其通过不为碳原子的原子连接。杂原子部分的实例包括-N＝、-NRc-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中Rc为进一步的取代基。
“杂烃基”是指如上定义的烃基，条件是在所述烃基链中的一个或更多个原子为杂原子。
“杂双环烃基”是指如上定义的双环烃基，条件是在所述环内的一个或更多个原子为杂原子。例如，用于本申请中的杂(C9-12)双环烃基包括但不限于3-氮杂-双环[4.1.0]庚-3-基、2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基、3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基等。
“杂亚环烃基”是指如上定义的亚环烃基，条件是用杂原子代替一个或更多个所述环成员碳原子。
“杂芳基”是指单环或多环芳基，其中至少一个环原子为杂原子和剩余的环原子为碳。单环杂芳基包括但不限于具有5或6个环原子的环芳族基，其中至少一个环原子为杂原子和剩余的环原子为碳。氮原子可任选地被季铵化，硫原子可任选被氧化。本发明的杂芳基包括但不限于从呋喃、咪唑、异噻唑、异
Figure BPA00001250824700131
唑、
Figure BPA00001250824700132
二唑、
Figure BPA00001250824700133
唑、1，2，3-二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、二氢化吡咯、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四唑衍生的那些杂芳基。“杂芳基”还包括但不限于双环或三环，其中所述杂芳基环稠合到独立地选自芳基环、环烃基环、环烯基环和其它单环杂芳基或杂环烃基环中的一个或两个环上。这些双环或三环杂芳基包括但不限于衍生自如下基团的那些杂芳基：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、吲嗪、咪唑并[1，2-a]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、吲哚啉、苯并
Figure BPA00001250824700135
唑、吲唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、叠氮基[1，5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩
Figure BPA00001250824700141
嗪、1，2-二氢吡咯并[3，2，1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶并[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮(pyridinone)。所述双环或三环杂芳基环可通过所述杂芳基本身或通过其稠合的芳基、环烃基、亚环烃基或杂环烃基而连接到母体分子上。本发明的所述杂芳基可被取代或未被取代。
“杂双环芳基”是指如上定义的双环芳基，条件是所述环内的一个或更多个原子为杂原子。例如，用于本申请的杂(C4-12)双环芳基包括但不限于2-氨基-4-氧代-3，4-二氢蝶啶-6-基、四氢异喹啉基等。
“杂环烃基”是指如上定义的环烃基，条件是形成所述环的一个或更多个原子为独立地选自N、O或S的杂原子。杂环烃基的非排他性实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烃基、全氢化吡咯烃基、1，4-二氮杂全氢基、1，3-二氧杂环己基、1，4-二氧杂环己基、四唑基等。
“羟基”是指基团-OH。
“IC50”是指对靶酶产生了50％抑制作用的抑制剂的摩尔浓度。
“亚氨基酮衍生物”是指包含-C(NRd)-部分的衍生物，其中Rd为进一步的取代基并包含连接到所述氮上的氢或碳原子。
“异构体”是指具有相同分子式，但在其原子连接的种类和次序上或在其原子的空间排列上不同的任何化合物。在其原子的空间排列上不同的异构体称之为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体称之为“非对映异构体”，和镜像的无法重叠一致的立体异构体称之为“对映异构体”或有时称为“光学异构体”。键合到四个不同取代基上的碳原子称之为“手性中心”。具有一个手性中心的化合物具有为相反手性的两种对映异构形态。所述两种对映异构形态的混合物称之为“外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物具有2n-1个对映异构体对，其中n为手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以单个的非对映异构体或作为被称之为“非对映异构体混合物”的非对映体的混合物形式而存在。当存在一个手性中心时，立体异构体的特征可在于所述手性中心的绝对构型。绝对构型是指连接到所述手性中心上的取代基的空间排列。对映异构体的特征在于其手性中心的绝对构型并以Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-顺序规则进行描述。在本领域(例如，见“Advanced Organic Chemistry”，4th edition，March，Jerry，John Wiley&Sons，New York，1992)中，立体化学命名法的规则、确定立体化学的方法和立体异构体的分离已为大家所熟知。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧杂烃基”是指如上定义的烃基，只是用氧原子(-O-)代替形成所述烃基链的一个或更多个碳原子。例如，(C1-10)氧杂烃基是指包含1-10个碳原子和一个或更多个氧原子的链。
“氧代烃基”是指进一步被羰基取代的烃基。特别地，“氧代烃基”是指如上定义的烃基，其中用氧代基(＝O)取代形成所述烃基链的一个或更多个碳原子。所述羰基可为醛、酮、酯、酰胺、酸或酰基氯。例如，(C2-10)氧代烃基是指包含2-10个碳原子的链，其中用氧代基取代一个或更多个碳原子以形成羰基。
“氧基”是指基团-O-。应注意可用多种取代基进一步取代所述氧基以形成包括羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基或羰氧基的不同氧基。
“药学可接受的”是指在药物组合物的制备中有用，所述药物组合物通常是安全、无毒且既不是生物学的又非不合需要的，并包括适用于兽医用途以及人类药物用途的那些。
“药学可接受的盐”是指如上定义的为药学可接受的本发明化合物的盐，且其具有要求的药理学活性。该类盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或包括与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊基丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对-氯苯磺酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基二(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
药学可接受的盐也可包括碱加成盐，当存在的酸性质子能与无机或有机碱发生反应时可形成该加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“前药”是指在体内代谢转换成用于本发明的式(I)所示化合物(以下也缩写为化合物(I))的化合物。所述前药本身可具有或不具有激酶抑制活性。例如，可作为酯来给药包含羟基的化合物，所述酯在体内通过水解而转换成所述羟基化合物。可在体内转换成羟基化合物的合适酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、双-b-羟基萘甲酸亚甲基酯(methylene-bis-b-hydroxynaph thoates)、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-p-甲苯酰酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸的酯等。类似地，可作为酰胺来给药包含胺基的化合物，所述酰胺在体内通过水解而转换成所述胺化合物。
“保护的衍生物”是指其中用保护基阻断一个或更多个活性部位的化合物(I)的衍生物。保护的衍生物可用于抑制剂的制备或其本身可用作抑制剂。合适保护基的详细表可见T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley&Sons，Inc.1999。
“环”是指碳环或杂环体系。
“取代的或未取代的”是指给定部分可仅由通过可用化合价的氢取代基组成(未被取代的)，或可进一步包含通过可用化合价在所述给定部分没有另行规定的一个或更多个非氢取代基(取代的)。例如，异丙基是被-CH3取代的亚乙基部分的实例。通常地，非氢取代基可为可连接到所述指定部分的将要被取代的原子上的任何取代基。取代基的实例包括但不限于醛、脂环族、脂肪族、(C1-10)烃基、亚烃基、烃叉基、酰胺、氨基、氨基烃基、芳香族、芳基、双环烃基、双环芳基、氨基甲酰基、碳环基、羧基、羰基、环烃基、亚环烃基、酯、卤素、杂双环烃基、杂亚环烃基、杂芳基、杂双环芳基、杂环烃基、氧代、羟基、亚氨基酮、酮、硝基、氧杂烃基和氧代烃基部分，每个也可任选被取代或未被取代。在一个具体实施方式中，取代基的实例包括但不限于氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基。此外，所述取代基本身可任选被其它取代基取代。在一个具体实施方式中，其它取代基的实例包括但不限于氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基。
“亚磺酰基”是指基团-SO-。应注意所述亚磺酰基可被多个取代基进一步取代以形成包括亚磺酸、亚磺酰胺、亚磺酰基酯(sulfinyl ester)和亚砜的不同亚磺酰基团。
“磺酰基”是指基团-SO2-。应注意到所述磺酰基可被多个取代基进一步取代以形成包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜的不同磺酰基团。
“治疗有效量”是指当为了治疗疾病而给药到动物时，能够充分完成用于所述疾病的该治疗的量。
“硫杂烃基”是指如上定义的烃基，只是其中用硫原子(-S-)代替形成所述烃基链的一个或更多个碳原子。例如，(C1-10)硫杂烃基是指包含1-10个碳原子和一个或更多个硫原子的链。
“硫代羰基”是指基团-CS-。应注意所述硫代羰基可被多个取代基进一步取代，以形成包括硫代酸、硫代酰胺、硫代酸酯和硫酮的不同硫代羰基。
“治疗(Treatment)”或“治疗(treating)”是指用于本发明的化合物(I)的任何给药，且包括：(1)在动物中预防疾病的发生，针对所述疾病可对所述动物进行预先处置，但所述动物尚未罹患所述疾病或显示出所述疾病的病状或症状，(2)在已经罹患所述疾病或显示出所述疾病的病理学或症状学的动物中抑制该疾病(即阻止所述病状和/或症状的进一步发展)，和(3)在罹患所述疾病或显示出所述疾病的病状或症状的动物中改善疾病(即反转所述病状和/或症状)。
就这里提供的所有定义而论，应注意所述定义在一定意义上应解释成开放式的，除这些规定外，还可进一步包括取代基。因此，C1烃基表示存在一个碳原子，但没有表明在所述碳原子上的取代基。因此，C1烃基包含甲基(即-CH3)以及-CReRfRg，其中Re、Rf和Rg可各自独立地为氢或其中连接到所述碳上的原子为杂原子或氰基的任何其它取代基。简而言之，例如CF3、CH2OH和CH2CN均包括在C1烃基中。
化合物(I)
本发明所述的药物组合物包含式(I)表示的化合物(化合物(I))：
Figure BPA00001250824700181
其中
Z、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R1为-Y1-R12，或当Z1为N时R1不存在；
R2为-Y2-R13，或当Z2为N时R2不存在，或R1与R2一起形成取代或未取代的环；
Y1、Y2和Y3各自独立地不存在，或者为在R12、R13或R14与Y1、Y2或Y3所连接的环之间提供了1或2个原子间隔的连接基，其中提供了所述间隔的所述连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、烃氧基、羰基、氨基、(C1-5)烃基氨基、(C1-5)烃基、卤代(C1-5)烃基、羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-5)烃基、芳基(C1-5)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-6)环烃基和杂(C3-6)环烃基，每个被取代或未被取代，条件是当R4所连接的原子为N时，R4不存在；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，条件是当R5和R6中任一个所连接的原子为N时，该R5或R6不存在。
R7选自氢、卤素、羟基、烃氧基、氨基和(C1-5)烃基，每个被取代或未被取代，条件是当R7所连接的原子为N时，R7不存在；
R12和R13各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或R12与R13一起形成取代或未取代的环；和
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；
在上式中，(a)当Z、Z1、Z2、Z3和Z5都为C，R5为取代的氨基，和R2为甲氧基或R7为甲基或氨基时，-Y3-R14不为H；和(b)当R1、R5、R6和R7均为H，Z和Z2均为N，R2和R4不存在，Z1、Z3、Z4和Z5都为C，和Y3为NH时，R14不为3-氯苯基；
在一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Ia)表示：
Figure BPA00001250824700201
其中每个标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Ib)表示：
其中每个标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Ic)表示：
Figure BPA00001250824700203
其中每个标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Id)表示：
Figure BPA00001250824700204
其中每个标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Ie)表示：
Figure BPA00001250824700211
其中每个标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(If)表示：
Figure BPA00001250824700212
其中每个标记如上所定义。
在上述实施方式的变型中，当Z1为N时-Y1-R12不存在，和当Z2为N时-Y2-R13不存在。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Ig)表示：
Figure BPA00001250824700213
其中每个标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Ih)表示：
其中
n选自0、1、2、3、4和5；
每个R15独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R15一起形成取代或未取代的环；且其它标记如上所定义。
在上述实施方式的一个变型中，当n为1；R1、R5、R6和R7均为H；Z和Z2均为N；R2和R4不存在；Z1、Z3、Z4和Z5均为C和Y3为NH时，R15不为3-氯。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Ii)表示：
Figure BPA00001250824700221
其中
n选自0、1、2、3、4和5；
每个R15独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R15一起形成取代或未取代的环；且其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Ij)表示：
Figure BPA00001250824700231
其中
A、A1、A2、A3和A4各自独立地选自CR25和N；
每个R25独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R25一起形成取代或未取代的环；且其它标记如上所定义。
在上述实施方式中的一个变型中，当A、A2、A3和A4均为CH；R1、R5、R6和R7均为H；Z和Z2均为N；R2和R4不存在；Z1、Z3、Z4和Z5均为C；和Y3为NH时，A1不为CCl。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Ik)表示：
Figure BPA00001250824700232
其中
A、A1、A2、A3和A4各自独立地选自CR25和N；和
每个R25独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R25一起形成取代或未取代的环；且其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Il)表示：
Figure BPA00001250824700241
其中
A、A1、A2、A3和A4各自独立地选自CR25和N；
R23选自氢、羰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代，或R23和R12一起形成取代或未取代的环；
每个R25独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R25一起形成取代或未取代的环；且其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Im)表示：
Figure BPA00001250824700251
其中
n选自0、1、2、3、4和5；
每个R15独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R15一起形成取代或未取代的环；且其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(In)表示：
Figure BPA00001250824700252
其中
n选自0、1、2、3、4和5；
每个R15独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R15一起形成取代或未取代的环；且其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Io)表示：
Figure BPA00001250824700261
其中
n选自0、1、2、3、4和5；
每个R15独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R15一起形成取代或未取代的环；
R23选自氢、羰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代，或R23和R12一起形成取代或未取代的环；且其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Ip)表示：
Figure BPA00001250824700271
其中
R15选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；
R23选自氢、羰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代，或R23和R12一起形成取代或未取代的环；且其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Iq)表示：
Figure BPA00001250824700272
其中
n选自0、1、2、3、4和5；
每个R15独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R15一起形成取代或未取代的环；
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；和其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Ir)表示：
Figure BPA00001250824700281
其中
A、A1、A2、A3和A4各自独立地选自CR25和N；
每个R25独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R25一起形成取代或未取代的环；且其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Is)表示：
Figure BPA00001250824700291
其中
A、A1、A2、A3和A4各自独立地选自CR25和N；
每个R25独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R25一起形成取代或未取代的环；且其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(It)表示：
Figure BPA00001250824700292
其中
A、A1、A2、A3和A4各自独立地选自CR25和N；
R23选自氢、羰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代，或R23和R12一起形成取代或未取代的环；
每个R25独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R25一起形成取代或未取代的环；且其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Iu)表示：
Figure BPA00001250824700301
其中
A2选自CR25和N；
每个R25独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R25一起形成取代或未取代的环；
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；和其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Iv)表示：
Figure BPA00001250824700311
其中
A2选自CR25和N；
每个R25独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R25一起形成环；
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；和其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Iw)表示：
Figure BPA00001250824700321
其中
A2选自CR25和N；
每个R25独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R25一起形成取代或未取代的环；
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；和其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Ix)表示：
Figure BPA00001250824700331
其中
A2选自CR25和N；
每个R25独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或任何两个R25一起形成取代或未取代的环；
R27和R29各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或R27和R29一起形成取代或未取代的环；和其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Iy)表示：
Figure BPA00001250824700341
其中
R16选自氨基、(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-5)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代；和其它标记如上所定义。
在另个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Iz)表示：
Figure BPA00001250824700342
其中
R16选自氨基、(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-5)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代；和其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Iaa)表示：
Figure BPA00001250824700351
其中
R16选自氨基、(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-5)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代；和其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Ibb)表示：
Figure BPA00001250824700352
其中
R16选自氨基、(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-5)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代；和其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Icc)表示：
Figure BPA00001250824700361
其中
A选自CR25和N；
R16选自氨基、(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-5)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代；
R23和R24独立地选自氢、羰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代，或R23和R24一起形成取代或未取代的环；R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；和其它标记如上所定义。
在一另个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Idd)表示：
Figure BPA00001250824700371
其中
A选自CR25和N；
R16选自氨基、(C1-10)烃基氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-5)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代；
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；
R26选自氢、羰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代；和其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Iee)表示：
Figure BPA00001250824700381
其中
A选自CR25和N；
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；和其它标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Iff)表示：
其中每个标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Igg)表示：
Figure BPA00001250824700391
其中每个标记如上所定义。
在另一个实施方式中，用于本发明的所述化合物(I)由式(Ihh)表示：
Figure BPA00001250824700392
其中
R22选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；
R23选自氢、羰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代，或R23和R22一起形成取代或未取代的环；和其它标记如上所定义。
用于本发明的所述化合物(I)可根据WO2007/044779和US2007/0117816的实施例进行制备。
在上述实施方式和变型的各个化合物的变型中，A为CR25。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，A1为CR25。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，A2为CR25。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，A3为CR25。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，A4为CR25。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Y1选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Y1选自-O-、-(CR19R20)m-、-NR21-、-S-和-S-CH2-，其中m选自0、1、2、3、4和5；R19和R20各自独立地选自氢、卤素、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或R12与任何一个R19一起形成取代或未取代的环；和R21选自氢、羰基氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或R21与R12一起形成取代或未取代的环。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Y1为-C(O)-NR23-，其中R23选自氢、羰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代，或R23与R12一起形成取代或未取代的环。
在上述实施方式和变型的每个化合物的另一个变型中，Y1为-C(O)-O-。
在上述实施方式和变型的每个化合物的另一个变型中，Y1为-NR23-C(O)，其中R23选自氢、羰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代，或R23与R12一起形成取代或未取代的环。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Y2选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Y2选自-O-、-(CR19R20)m-、-NR21-、-S-和-S-CH2-，其中m选自0、1、2、3、4和5；R19和R20各自独立地选自氢、卤素、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或R13与任何一个R19一起形成取代或未取代的环；和R21选自氢、羰基氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或R21与R13一起形成取代或未取代的环。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Y3选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Y3选自-O-、-(CR19R20)m-、-NR21-、-S-和-S-CH2-，其中m选自0、1、2、3、4和5；R19和R20各自独立地选自氢、卤素、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-3)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；和R21选自氢、羰基氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Y3不存在。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，-Y3-R14选自芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Z为N。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Z1为N。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Z2为N。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Z3为N。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Z4为N。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Z5为N。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Z、Z2、Z3、Z4和Z5均为C。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，Z、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5均为C。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R1选自氢、卤素、氨基、烃氧基、羰基氧基、氨基羰基、磺酰基、羰基氨基、磺酰氨基、(C1-10)烃基、杂(C3-12)环烃基和芳基，每个被取代或未被取代。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R1为取代或未取代的哌啶基。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R1为取代或未取代的1-甲基(哌啶-4-基)。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R2选自氢、卤素、氨基、烃氧基、(C1-10)烃基、杂(C3-12)环烃基和芳基，每个被取代或未被取代。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R2为氢。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R4选自氢、卤素和取代或未取代的(C1-5)烃基。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R4为甲基。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R4为三氟甲基。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R4为取代或未取代的氧杂烃基。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R4为取代或未取代的烃氧基。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R4为取代或未取代的芳氧基。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R4为-Y4-R27，其中Y4不存在或为在R27和Y4所连接的环之间提供了1或2个原子间隔的连接基；和R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代。在一个变型中，Y4选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。在另一个变型中，Y4不存在。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R4为-OR27，其中R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R4为-SR27，其中R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R4为-NR28-R27，其中R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；和R28选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代。在一个变型中，R28选自氢和取代或未取代的(C1-5)烃基。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R5选自氢、卤素和取代或未取代的(C1-5)烃基。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R5为氢。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R6选自氢、卤素、氨基、羰基、烃氧基和(C1-5)烃基，每个被取代或未被取代。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R6为取代或未取代的(C1-5)烃基。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R6为卤素。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R6选自甲基、乙基、异丙基和环丙基，每个被取代或未被取代。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R7选自氢、羟基、氨基和(C1-5)烃基，每个被取代或未被取代。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R7为氢。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R12选自氢、卤素、氨基、烃氧基、羰基氧基、氨基羰基、磺酰基、羰基氨基、磺酰基氨基、(C1-10)烃基、杂(C3-12)环烃基和芳基，每个均被取代或未取代。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R13选自氢、卤素、氨基、烃氧基、羰基氧基、氨基羰基、磺酰基、羰基氨基、磺酰基氨基、(C1-10)烃基、杂(C3-12)环烃基和芳基，每个均被取代或未取代。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R14选自卤素、硝基、氰基、硫基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R14选自(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R14选自芳基和杂芳基，每个均被选自卤素、羰基、(C1-5)烃基、烃氧基、氨基羰基、氨基和磺酰基中的取代基所取代，所述取代基每个被取代或未被取代。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R15选自(C1-10)烃基、-OR22、-C(O)-R22、-NR23-C(O)-R22、-C(O)-NR23-R22、-SO2-R22、-NR23-SO2-R22和-SO2-NR23R24，其中R22选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；且R23和R24每个独立地选自氢、羰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代，或R23与R24一起形成被取代或未被取代的环。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R16为-NR23-C(O)-R22，其中R22选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；和R23选自氢、羰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、芳基和杂芳基，每个被取代或未被取代，或R23与R24一起形成被取代或未被取代的环。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R22为取代或未取代的(C3-6)环烃基。上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R22为取代或未取代的环丙基。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R23和R24一起形成碳环或杂环(C5-10)环。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R23和R24一起形成取代或未取代的哌嗪。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R23为氢。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R25为氢。
在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R27为取代或未取代的杂环烃基(C1-3)烃基。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R27为取代或未取代的哌啶基(C1-3)烃基。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R27为取代或未取代的1-甲基(哌啶-4-基)(C1-3)烃基。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R27为取代或未取代的1-甲基(哌啶-4-基)甲基。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R27为取代或未取代的氨基(C1-5)烃基。在上述实施方式和变型的各个化合物的另一个变型中，R27为取代或未取代的二甲基氨基丙基。
作为用于本发明的所述化合物(I)，优选5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，和特别优选5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺盐酸盐。
激酶抑制剂的盐、水合物和前药
应该认识到用于本发明的化合物(I)可以以盐、水合物和可在体内转换成所述化合物的前药的形式而存在或任选使用。
当用于本发明的所述化合物(I)具有游离碱形式时，可通过使所述化合物的所述游离碱与药学可接受的无机酸或有机酸进行反应而制得其药物可接受的酸加成盐。该酸的实例为氢卤化物如氯化氢、溴化氢、碘化氢；其它无机酸及其相应盐如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；和烃基与单芳基磺酸盐如乙烷磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应盐如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。所述化合物(I)的其它酸加成盐包括但不限于己二酸盐、藻朊酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊基丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烃基硫酸盐、富马酸盐、galacterate(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptaoate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和酞酸盐。
当用于本发明的所述化合物(I)具有游离酸形式时，可通过使所述化合物的所述游离酸与药学可接受的无机碱或有机碱进行反应而制得其药物可接受的碱加成盐。该碱的实例为碱金属氢氧化物包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐如乙醇钾和乙醇钠；和多种有机碱如氢氧化铵、哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。还包括所述化合物(I)的铝盐。所述化合物(I)的其它碱盐包括但不限于铜盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐和锌盐。有机碱盐包括但不限于伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，包括天然存在的取代胺的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己胺、二乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因(lidocaine)、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)-甲胺(氨基丁三醇)。
当用于本发明的所述化合物(I)包含碱性含氮基团时，所述化合物可用如下试剂进行季铵化：(C1-4)烃基卤化物，如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-4)烃基硫酸酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二戊酯；(C10-18)烃基卤化物，如癸基、十二烃基、月桂基、肉豆蔻基和十八烃基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-4)烃基卤化物，如苄基氯和苯乙基溴化物。
所述化合物(I)的N-氧化物可通过本领域技术人员已知的方法进行制备。例如，可在约0℃下，在合适惰性有机溶剂(例如卤化烃如二氯甲烷)中，用氧化剂(如三氟过氧乙酸、过马来酸(permaleic acid)、过苯甲酸、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸等)处理未氧化的化合物而制得所述N-氧化物。任选地，所述化合物(I)的N-氧化物可以由合适原料的N-氧化物来制备。
用于本发明的所述化合物(I)的前药衍生物可通过改性所述化合物的取代基，然后在体内转换成不同取代基而制得。应注意到在许多情况中，所述前药本身也属于用于本发明所述的化合物(I)的范围。例如，通过使化合物(I)与氨基甲酰化剂(例如，1，1-酰氧基烃基氯甲酸酯、对硝基苯基碳酸酯等)或酰化剂进行反应而制得前药。制备前药的方法的其它实例描述在Saulnier等，(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，p.1985中。
也可制备用于本发明的所述化合物(I)的被保护衍生物。适合产生与消除保护基的方法实例可见于T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd版，John Wiley&Sons，Inc.1999中。
用于本发明的所述化合物(I)也可方便地作为溶剂合物(如水合物)来制备或在本发明的方法中形成。可使用有机溶剂如二英、四氢呋喃和甲醇，通过从水/有机溶剂混合物中的重结晶而方便地制备所述化合物(I)的水合物。
如这里所使用的，“药学可接受的盐”包括以其盐形式使用的用于本发明的任何化合物(I)，特别是与所述化合物的游离态或所述化合物的不同盐形式相比，该盐给所述化合物带来了改善的药物动力学性质(pharmacokinetic property)。所述药学可接受的盐形式也可给所述化合物带来其以前不曾具有的合适的药物动力学性质，且甚至能正影响所述化合物在体内的治疗活性的药效学。可有利被影响的药物动力学性能的实例是如下方式：其中将所述化合物转运通过细胞膜，从而相应可依次直接和正影响所述化合物的吸收、分布、生物转化和排泄。所述药物组合物的给药途径是重要的，不同的组织、生理学和病理学因素可严重地影响生物利用度，所述化合物的溶解度通常取决于所使用的其特定盐形式的特性。本领域技术人员可理解所述化合物的水溶液可提供在治疗者身体内的所述化合物的最快速吸收，而脂质溶液和悬浮液，以及固体剂型可产生所述化合物的较慢速地吸收。
可根据本身已知的办法，例如WO2007-044779、US2007-0117816中描述的制备方法或另外的类似方法来制备用于本发明的所述化合物(I)、其盐和其前药。
用于本发明的所述环糊精衍生物可为商业购得的环糊精衍生物或可由本身已知的方法来制备。
用于本发明的所述环糊精衍生物可容易地溶于水中，和优选为其中部分或所有羟基的氢被其它官能团(如二羟基烃基、糖类残基、羟基烃基等)等取代的化合物，所述部分或所有羟基是在由6-12个葡萄糖单元组成的环状低聚糖的葡萄糖的2-、3-和6-位上的羟基。用于本发明的所述环糊精衍生物优选选自羟烃基环糊精、葡糖基环糊精、麦芽糖基环糊精和磺烃基醚环糊精，其中取代基分别为羟烃基、葡糖基、麦芽糖基和磺烃基。
所述易溶于水的环糊精衍生物显示出至少约10mg/ml，优选至少约100mg/ml的水中溶解度。
用于本发明的所述环糊精衍生物的优选实例包括由式(II)表示的化合物：
其中q为6-12的整数，和R6、R7与R8在各重复单元中相同或不同，并各自为氢原子、二羟基烃基、糖类残基或羟烃基，且R6、R7和R8中的至少一个为二羟基烃基、糖类残基或羟烃基。
其具体实例包括在α-CyD(q＝6)、β-CyD(q＝7)、γ-CyD(q＝8)、δ-CyD(q＝9)等的羟基上的醚衍生物。其中，优选在β-CyD的羟基上的醚衍生物(在本说明书中，CyD是指环糊精)。
R6-R8表示的二羟基烃基例如为二羟基-C1-6烃基(例如二羟基甲基、2，2-二羟基乙基、2，2-二羟基丙基、2，2-二羟基戊基、2，2-二羟基己基等)，优选二羟基-C1-4烃基(例如二羟基甲基、2，2-二羟基乙基、2，2-羟基丙基等)。
R6-R8表示的所述糖类残基例如为C3-24糖类残基(赤藓糖基(erythrosyl)、苏糖基(threosyl)、阿拉伯糖基、核糖基、葡糖基、半乳糖基、甘油基-葡萄庚糖基(glycero-gluco-heptosyl)、麦芽糖基、乳糖基、麦芽三糖基、二麦芽糖基等)，优选C6-24糖类残基(例如葡糖基、半乳糖基、甘油基-葡萄庚糖基、麦芽糖基、乳糖基、麦芽三糖基、二麦芽糖基等)，特别优选C6-12糖类残基(例如，葡糖基、半乳糖基、甘油基-葡萄庚糖基、麦芽糖基、乳糖基等)。
R6-R8表示的所述羟烃基例如为羟基-C1-6烃基(例如，羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基戊基、2-羟基己基等)，优选羟基-C1-4烃基(例如，羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基等)，特别优选2-羟基丙基。
所述环糊精衍生物的更优选实例包括所述式(II)表示的化合物(以下缩写为环糊精衍生物(II))，其中R6-R8中的至少一个为糖类残基或羟烃基，和剩余的为氢原子。
其中R6-R8中的至少一个为糖类残基和剩余的为氢原子的环糊精衍生物(II)例如为葡糖基-α、β、γ、δ-CyD；麦芽糖基-α、β、γ、δ-CyD；麦芽三糖基-α、β、γ、δ-CyD；二麦芽糖基-α、β、γ、δ-CyD等。其中，优选麦芽糖基-α、β、γ、δ-CyD和葡糖基-α、β、γ、δ-CyD(在本说明书中，α、β、γ、δ-CyD是指α-CyD、β-CyD、γ-CyD或δ-CyD)。此外，特别优选麦芽糖基-β-CyD(以下缩写为G2-β-CyD)和葡糖基-β-CyD。
其中R6-R8中的至少一个为羟基且剩余的为氢原子的环糊精衍生物例如为羟基丙基-α、β、γ、δ-CyD(特别地，2-羟基丙基-α、β、γ、δ-CyD)等。其中，更优选羟基丙基-β-CyD(特别地，2-羟基丙基-β-CyD)。
用于本发明的所述环糊精衍生物可为磺烃基醚环糊精衍生物。这些磺烃基醚环糊精衍生物作为其中吡喃葡萄糖(glucopyranose)单元被(C2-6亚烃基)-SO3 -取代的环糊精衍生物，描述在Stella等人的U.S.Pat.No.5,134,127中，这里其通过引用而并入进来。这些磺烃基醚环糊精衍生物可单独使用或组合使用，或者作为它们的游离态与其盐的混合物来使用。优选的磺烃基醚环糊精的盐为钠盐。
在优选实施方式(1)中，用于本发明的所述磺烃基醚环糊精衍生物具有式(III)表示的结构：
Figure BPA00001250824700521
其中n为4、5或6；R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38和R39各自独立地为O-或O-(C2-6亚烃基)-SO3 -基，其中R21和R22中的至少一个独立地为O-(C2-6亚烃基)-SO3 -基，优选为O-(CH2)m-SO3 -基，其中m为2-6，优选为2-4(例如OCH2CH2CH2-SO3 -或OCH2CH2CH2CH2-SO3 -)；和S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自独立地为药学可接受的阳离子，例如包括H+、碱金属离子(例如Li+、Na+、K+)、碱土金属离子(例如Ca2+、Mg2+)、铵离子和胺阳离子(amine cation)，所述胺阳离子例如C1-6烃基胺阳离子、哌啶阳离子、吡嗪阳离子、C1-6烃醇胺阳离子和C4-8环烃醇胺阳离子。
在另一个优选实施方式(2)中，R31为O-(C2-6亚烃基)-SO3 -基，优选为O-(CH2)m-SO3 -基(例如OCH2CH2CH2-SO3 -或OCH2CH2CH2CH2-SO3 -)；R32-R39为O-；S1-S9如在前实施方式(1)中所定义。
在另一个优选实施方式(3)中，R31、R32和R33各自独立地为O-(C2-6亚烃基)-SO3 -基，优选为O-(CH2)m-SO3 -基(例如OCH2CH2CH2-SO3 -或OCH2CH2CH2CH2-SO3 -)；R34-R39为O-；和S1-S9如在前实施方式(1)中所定义。
在另一个优选实施方式(4)中，R31-R33如在前实施方式(2)或(3)中所定义；R34、R36和R38中的至少一个为O-(C2-6亚烃基)-SO3 -基，优选为O-(CH2)m-SO3 -基(例如OCH2CH2CH2-SO3 -或OCH2CH2CH2CH2-SO3 -)；R35、R37和R39为O-；和S1-S9如在前实施方式(1)中所定义。
在另一个优选实施方式(5)中：R31、R32、R33、R34、R36和R38各自独立地为O-(C2-6亚烃基)-SO3 -基，优选为O-(CH2)m-SO3 -基(例如OCH2CH2CH2-SO3 -或OCH2CH2CH2CH2-SO3 -)；R35、R37和R39为O-；和S1-S9如在前实施方式(1)中所定义。
在本文中(例如在O-(C2-6亚烃基)-SO3 -基或在烃基胺中)的所述术语“亚烃基”和“烃基”分别包括直链和支化、饱和和不饱和(即包含一个双键)的二价亚烃基和一价烃基。
在本文中的所述术语“烃醇”同样包括烃醇基的直链和支化、饱和和不饱和的烃醇的烃基组分，其中羟基可位于所述烃基部分的任何位置上。
所述术语“环烃醇”包括未取代或取代的(例如被甲基或乙基取代的)环醇。
作为所述环糊精衍生物，具有式(III)所示结构的环糊精衍生物(以下也缩写为环糊精衍生物(III))的混合物也可用于本发明。
用于本发明的所述环糊精衍生物(III)或者在至少一个伯羟基上被取代(即，R21-R23中的至少一个为取代基)，或者在伯羟基和3-位羟基上都被取代(即R21-R23中的至少一个与R24、R26和R28中的至少一个都为取代基)。基于本发明人的研究，尽管理论上可能存在，但在2-位羟基上的取代并没有在本发明的产物中实质上存在。
用于本发明的所述环糊精衍生物(III)优选为磺丁基醚-β-环糊精或其盐。在本发明药物组合物中的所述磺丁基醚-β-环糊精优选优先为单、四和七取代的β-环糊精，更优选优先为七取代的β-环糊精。优选的磺丁基醚-β-环糊精衍生物每一个环糊精分子具有平均七个磺丁基醚基。优选的磺丁基醚-β-环糊精的盐为钠盐，并可从Cydex，Inc.以Captiso1的名称(注册商标)获得。
这些环糊精衍生物可单独使用或与以其两种或多种组合使用。所用环糊精衍生物(一种或多种)的总量并没有特定的限制和可在宽范围内确定。考虑到这些物质的水溶性，相对于1mol化合物(I)，组合使用的环糊精衍生物在约0.01-约10mol，优选约0.05-约8mol，进一步优选约0.1-约6mol，更优选约0.2-约4mol的范围内。
在本发明所述药物组合物中的化合物(I)含量根据制剂的剂型而进行改变，但其通常为整个制剂的约0.01-约99wt％，优选约0.1-约50wt％，更优选约0.5-约20wt％。
当本发明的所述药物组合物为注射剂时，化合物(I)的含量通常为整个制剂的约0.1-约10wt％，优选约0.1-约6wt％，更优选约0.5-约5wt％，特别优选约0.5-约4wt％。
在本发明所述药物组合物中的环糊精衍生物(一种或多种)的含量根据所述制剂的剂型而改变，但通常为整个制剂的约0.01-约90w/v％，优选约0.05-约85w/v％，更优选约0.05-约70w/v％，特别优选约0.1-约50w/v％。
当本发明的所述药物组合物为注射剂时，所述环糊精衍生物(一种或多种)的含量通常为整个制剂的约0.01-约85w/v％，优选约0.05-约70w/v％，更优选约1-约50w/v％，特别优选约2-约30w/v％。
将如此获得的本发明的注射用所述组合物可在无菌处理冰冻干燥器中进行冷冻干燥并以粉末状态进行储存，或密封在用于注射的容器(例如安瓿瓶)中并储存。
此外，当使用时，本发明的所述药物组合物可用用于注射的前述载体进行稀释。
如上所述，本发明的所述药物组合物，特别是用于注射的所述组合物，具有化合物(I)的改善的水溶性、溶解度或(和)稳定性。因此，作为药物制剂(例如用于不同疾病的预防或治疗的制剂)、兽医药物等，其对人类具有高度安全性并可用于哺乳动物(如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子、牛类、狗、猪、猫、马、山羊、人类等)。本发明的注射用所述组合物可静脉给药、肌内注射给药、皮下给药到器官中或直接给药到病区。
当本发明所述药物组合物为注射剂时，合适地将pH调节到约2-5，优选约2-4.5，更优选约2-4。本发明的药物组合物具有低毒性并可作为用于口服或肠胃外给药(例如，局部、直肠或静脉内给药)的药物组合物根据本身已知的方法进行安全给药，所述组合物例如片剂(包括糖衣片和膜片剂)、粉末剂、颗粒、胶囊(包括软胶囊)、液体、注射剂、栓剂、持续释放剂等。本发明的所述药物组合物优选为注射剂，更优选非乳化组合物、溶液或澄清注射剂。
在本发明中，“非乳化组合物”是指不为乳液的组合物，或为非O/W型乳液或W/O型乳液的组合物。换句话说，当两种溶液混合时，并没有发生相分离或其中一相以微粒状态分散在另一相中的乳化作用，而是具有单相的组合物，是均匀的混合物。
在本发明中，“澄清”是指没有由于可见油滴或颗粒而引起的混浊的状态。
因为化合物(I)具有低毒性和激酶抑制效果，所述激酶任选为Aurora激酶如Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C等，特别地，所述激酶为Aurora-B激酶，包含所述化合物(I)、其盐或其前药的本发明所述组合物可在哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、猴子、牛类、狗、猪、猫、马、山羊、人类等)中有用地作为针对疾病状态的治疗剂和/或预防剂，对于所述疾病状态，激酶具有促进所述疾病状态的病状和/或症候的活性，其包括给所需要的哺乳动物种类给药治疗有效量的组合物。
包含所述化合物(I)、其盐或其前药的本发明所述组合物可在哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、猴子、牛类、狗、猪、猫、马、山羊、人类等)中有用地作为针对疾病的治疗剂和/或预防剂，所述疾病为癌、炎症、炎性肠疾病、牛皮癣、移植排斥、肌萎缩性侧索硬化、皮质基底节变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、帕金森氏病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、脑卒中、头部外伤及其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知紊乱、脱发、药物避孕、轻度认知障碍、增龄相关记忆障碍、年龄相关认知能力衰退、非痴呆认知障碍、轻度认知能力衰退、轻度神经认知衰退、老年健忘症、记忆障碍和认知障碍、雄激素性脱发、痴呆相关疾病、阿尔茨海默氏病、与激酶有关的状态、关节炎等，包括对所需要的哺乳动物种类给药治疗有效量的组合物。
在一个具体变型中，所述癌症选自鳞状上皮细胞癌(squamous cell carcinoma)、星形细胞瘤(astrocytoma)、卡波氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、胶质母细胞瘤(glioblastoma)、非小细胞肺癌、膀胱癌、头和颈部癌(head and neck cancer)、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生殖器癌、消化道癌(gastrointestinal cancer)、甲状腺癌和皮肤癌。
在一个具体变型中，所述痴呆相关疾病选自额颞痴呆帕金森型(Frontotemporal dementia Parkinson’s Type)、关岛型帕金森综合症(Parkinson dementia complex ofGuam)、HIV痴呆(HIV dementia)、与神经原纤维紊乱病理相关的疾病(diseases with associated neurofibrillar tangle pathologies)、困扰状态(predemented state)、血管性痴呆(vascular dementia)、具有Lewy小体的痴呆(dementia with Lewy bodies)、额颞痴呆(Frontotemporal dementia)和拳击员痴呆(dementia pugilistica)等。
取决于化合物(I)的种类、年龄、体重和状态、剂型、治疗方式和周期等，本发明所述药物组合物的剂量可进行改变，例如，在罹患癌症的患者(成年人重量约60kg)中，作为化合物(I)，每天其通常为约0.01-约1000mg/kg，优选约0.01-约100mg/kg，更优选约0.1-约100mg/kg，最优选约0.1-约50mg/kg，和特别优选为约1.5-约30mg/kg，所述日剂量可一次性静脉给药或在一日内数次给药。当然地，因为剂量可取决于上述讨论的多种因素而改变，更低的日剂量可能是足够的或过量的日剂量也可能是需要的。
在本发明中，所述“有效量”是指化合物(I)的有效量，和“有效量给药”是指给药包含有效量化合物(I)的本发明所述药物组合物。
作为用于制备本发明的制剂的药学可接受载体，可提及作为制剂材料的多种常规有机或无机载体。其实例包括赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、局部麻醉剂、pH调节剂等。
必要时，可以适当量合适地使用常规添加剂如杀菌剂、抗氧化剂、着色剂、增甜剂、吸附剂、润湿剂等。
取决于制剂的剂型，在本发明所述药物组合物中的其它添加剂的含量可进行改变，但通常为整个制剂的约0.1-约99.9wt％，优选约0.1-约50wt％，更优选约0.1-约25wt％，特别优选约0.2-约5wt％。
作为所述赋形剂，可提及例如乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。
作为所述润滑剂，可提及例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态氧化硅等。
作为所述粘合剂，可提及例如结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
作为所述崩解剂，可提及例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
作为所述溶剂，可提及例如注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
作为所述增溶剂，可提及例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂等。
作为所述悬浮剂，可提及例如，表面活性剂如硬脂基三乙醇胺、十二烃基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、苯扎氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；等。
作为所述等渗剂，可提及例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。
作为所述缓冲剂，可提及例如磷酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲液。
作为所述局部麻醉剂，可提及例如苯甲醇等。
作为所述pH调节剂，可提及例如盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠等。
作为所述杀菌剂，可提及例如对-羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为所述抗氧化剂，可提及例如亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
所述缓冲剂的实例包括如磷酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲液。
特别地，当本发明所述药物组合物用作注射剂时，用于注射剂的载体可例举溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、局部麻醉剂、pH调节剂等。所述溶剂的实例包括注射用水、生理盐水、林格氏液(Ring’s solution)等。所述增溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
所述悬浮剂的实例包括硬脂基三乙醇胺、十二烃基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、苯扎氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。
所述等渗剂的实例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。所述缓冲剂的实例包括如磷酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲液。
所述局部麻醉剂的实例包括苯甲醇等。
所述pH调节剂的实例包括盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠等。
用作本发明所述药物组合物的增溶剂的所述非离子表面活性剂为，例如高级醇环氧乙烷加成物、烃基酚环氧乙烷加成物、脂肪酸环氧乙烷加成物、脂肪酸多元醇酯环氧乙烷加成物、高级烃基胺环氧乙烷加成物、脂肪酸酰胺环氧乙烷加成物、油脂的环氧乙烷加成物、聚丙二醇环氧乙烷加成物、脂肪酸甘油酯、脂肪酸季戊四醇酯、脂肪酸山梨糖醇酯或脂肪酸山梨聚糖酯、脂肪酸蔗糖酯、多元醇的烃基醚、烃醇胺的脂肪酸酰胺、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物等。
作为用于本发明所述药物组合物的增溶剂的所述阴离子表面活性剂，使用例如硫酸酯(例如高级醇硫酸酯盐、高级烃基醚硫酸酯盐、硫酸化油、硫酸化的脂肪酸酯、硫酸化的脂肪酸、硫酸化的烯烃)、磺酸盐(例如烃基苯磺酸钠、油溶性烃基苯磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、Igepon T型、Aerosol OT型)、磷酸酯(例如高级醇环氧乙烷加成物的磷酸酯盐)、二硫代磷酸酯盐等。
作为用作本发明所述药物组合物的增溶剂的所述阳离子表面活性剂，例如，可使用胺盐型阳离子表面活性剂(例如由高级烃基胺制得的胺盐型阳离子表面活性剂、由低级或高级烃基胺制得的胺盐型阳离子表面活性剂)、季铵盐型阳离子表面活性剂(例如，由高级烃基胺制得的季铵盐型阳离子表面活性剂、由低级或高级烃基胺制得的季铵盐型阳离子表面活性剂)等。
作为用作本发明所述药物组合物的增溶剂的所述两性表面活性剂，例如，可使用氨基酸型两性表面活性剂、甜菜碱型两性表面活性剂等。
本发明所述药物组合物优选包含柠檬酸。取决于所述制剂的剂型，柠檬酸在本发明所述药物组合物中的浓度可进行改变，但通常为约1-约500mmol/L，优选约1-约300mmol/L，更优选约1-约200mmol/L，特别优选约10-约100mmol/L。
本发明还提供改进化合物(I)、其盐或其前药在水中稳定性的方法，该方法包括将所述化合物(I)、其盐或其前药与至少一种环糊精衍生物组合。此外，这里提供改进化合物(I)、其盐或其前药在水中溶解度的方法，该方法包括将所述化合物(I)、其盐或其前药与至少一种环糊精衍生物组合。
在本发明中，“将化合物与环糊精衍生物相结合(combining)”是指将化合物与环糊精衍生物进行混合，并包括通过在化合物和环糊精衍生物之间的静电或疏水性相互作用或氢键而形成包合物或络合物。
在优选实施方式中，本发明所述药物组合物包含：
i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，
ii)磺丁基醚-β-环糊精或其盐，和
iii)水。
在另一个优选实施方式中，本发明所述药物组合物包含：
i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，
ii)磺丁基醚-β-环糊精或其盐，
iii)水，和
iiii)柠檬酸，
其为具有pH为约2-约4的可注射组合物形式。
该优选的组合物通过包含如下步骤的方法制得：
i)将a)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，b)磺丁基醚-β-环糊精或其盐和c)柠檬酸溶解在水中以得到溶液，和
ii)将所述溶液的pH调节到约2-约4。
对于本发明所述药物组合物的配制，组分如i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，ii)磺丁基醚-β-环糊精或其盐和iii)柠檬酸的溶解顺序并没有特别地限制，每个组分可分开溶解或者两种或三种组分可同时溶解。当通过将每个组分分开溶解来配制本发明的所述药物组合物时，例如可将磺丁基醚-β-环糊精或其盐溶解在水中以得到溶液，将柠檬酸等溶解在该溶液中，进一步将5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐溶解于其中，和然后将溶液调节到pH为约2-约4。可使用NaOH水溶液或HCl水溶液来调节pH。
在另一个优选实施方式中，本发明所述药物组合物包含：
i)5-40mg/mL的5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，
ii)2-30w/v％的磺丁基醚-β-环糊精或其盐，
iii)水，和
iv)10-100mmol/L的柠檬酸，
其为具有pH为约2-约4的可注射组合物的剂型。
在上述的优选实施方式中，所述磺丁基醚-β-环糊精或其盐优选为磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
在另一个优选实施方式中，本发明所述药物组合物包含：i)所述化合物(I)，其盐或其前药，和ii)磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
在更优选实施方式中，本发明所述药物组合物包含：
i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，和
ii)磺丁基醚-β-环糊精或其盐。
在更优选实施方式中，本发明所述药物组合物包含：
i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，和
ii)磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
实施例
下面通过不应视为限制性的参考例、实施例、比较例和实验例来详细解释本发明。
除非另作说明，混合溶剂的比例为每种溶剂的重量混合比，其中％是指重量％。
下面的参考例A可根据WO2007/044779和US2007/0117816的实施例来制备。
[参考例A]
本发明所述药物组合物涉及的化合物(I)的具体实例包括但不限于：
5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-溴-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-溴-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-苯基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(甲基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
N-(3-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)乙基磺酰胺；
5-间甲苯基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
N-环丙基-3-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺；
5-(3-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-2-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；
3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
N-(3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)丙酰胺；
N-环丙基-3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；
N-(4-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基硫基)苯基)乙酰胺；
5-(苄基硫基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(苯基硫基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(苄基硫基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(苄基硫基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
7-苄基-5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-7，9-二氢-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-酮；
8-氯-5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
N′-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]-N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺；
N′-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺；
[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺；
[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；
2-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氨基]-乙醇；
[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3，8-二甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-8-乙基-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-腈；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-羧酸酰胺；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-8-乙氧基-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
{3-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙基}-二甲基-胺；
2-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-乙醇；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-8-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
3-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-1-醇；
(R)-2-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基甲基]-丙-1，3-二醇；
(S)-2-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基甲基]-丙-1，3-二醇；
1-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-2-甲基-丙-2-醇；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-8-苯氧基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-8-(噻唑-5-基甲氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-8-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
(S)-1-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇；
(R)-1-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇；
L-缬氨酸-2-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-乙酯；
L-丙氨酸-(R)-2-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-1-甲基-乙酯；
3-(3-溴-5-氯-吡啶-2-基氨基)-5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡嗪-2-酮；
3，8-二氯-5-(3-乙基磺酰基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
3-氯-5-(3-乙基磺酰基-苯基)-8-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
(R)-1-[3-氯-5-(3-乙基磺酰基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯]-8-基氧基]-丙-2-醇；
2-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]甲胺；
2-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]甲硫醇；
2-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]乙硫醇；
8-氯-5-[3-(环丙基甲酰胺)苯基]-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
2-[5-(3-环丙基羰基氨基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]乙硫醇；
9-(3-乙基磺酰基-苯基)-5H-吡嗪并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-7-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚乙酸盐(acetate)；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
N-(2-(甲基氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
N-(2-(甲氧基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
N，N-二甲基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲基甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-((2-哌嗪-1-基)乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)(吗啉代)甲酮；
氮杂环丁烷-1-基(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)甲酮；
(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；
(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟基丙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟基丙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
N-(2，3-二羟基丙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
N-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-噻唑-2-基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-氯-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-氨基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-腈；
5-碘-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-腈；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-腈；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸酰胺；
5-氨基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲酯；
5-碘-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲酯；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲酯；
[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基]-甲醇；
[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基甲基]-二甲基-胺；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-7-吗啉-4-基甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-7-吡咯烷-1-基甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基甲基]-乙基-胺；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸；
[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-7-(2H-四唑-5-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
(3-二-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基]-甲酮；
N-乙基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
6-溴-5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲酯；
8-溴-5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲酯；
6-氯-5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲酯；
8-氯-5-(3-乙基磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲酯；
5-(苄硫基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸；
5-(苄硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-氯-8-甲氧基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-醇；
8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
(R)-8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(吡咯烷-3-基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
N-环丙基-4-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)吡啶甲酰胺；
N-(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)乙酰胺；
N-(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)环丙基甲酰胺(cyclopropanecarboxamide)；
N-环丙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；
N，N-二乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；
5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯(dioxo1)-5-基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
6-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-4H-苯并吡喃(chromen)-4-酮；
N-(2-羟基乙基)-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；
(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
N-乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺；
8-乙氧基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
8-(二氟甲氧基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
N-环丙基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；
5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
N-甲基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺；
N，N-二甲基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺；
N-(3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)环丙基甲酰胺；
5-(3-(乙硫基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-乙氧基苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(哌啶-4-基甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
(S)-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
(R)-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
(S)-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
(S)-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(吡咯烷-3-基甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
(R)-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(吡咯烷-3-基甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
3-(5-氯-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；
N-(3-(8-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)环丙基甲酰胺；
N-环丙基-3-(8-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；
3-(8-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-(8-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(哌啶-4-基甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-腈；
2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-7-氟-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基乙胺(dimethylethanamine)；
3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-7-氟-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；
3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；
2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基乙胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙腈；
3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙腈；
(R)-8-((1-叔丁基二苯基甲硅烃基氧基)丙-2-基氧)-(5-(3-乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
(R)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇；
(S)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇；
1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇；
(S)-4-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-2-甲基戊-2-醇；
2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙醇；
3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇；
3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-醇；
3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-醇；
3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；
2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二乙基乙胺；
2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基乙胺；
3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙醇；
3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇；
(S)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基2-氨基丙酸酯(2-aminopropanoate)；
(S)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基2-氨基丙酸酯；
(S)-3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基2-氨基丙酸酯；
(R)-8-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基-5-(3-乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
(S)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1，2-二醇；
(R)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1，2-二醇；
(R)-1-(二甲基氨基)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇；
(R)-1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇；
(S)-1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇；
5-溴-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-胺；
N-(3-(7-氨基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)-环丙烷甲酰胺；
3-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)丙酰胺；
N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)环丙基甲酰胺；
1-乙酰基-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)哌啶-4-甲酰胺；
3-(7-氨基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-环丙基苯甲酰胺；
3-(7-(环丙基甲酰胺)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-环丙基苯甲酰胺；
7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-醇；
3-(7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇；
N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；
3-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)-N-甲基丙酰胺；
5-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
4-(2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)吗啉；
3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙腈；
3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(1-甲基哌啶-4-基氧)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；
(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮；
N-甲氧基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；
5-(3-乙基磺酰基-苯基)-8-(环丙基甲氧基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-c并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；和
5-3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)-9H-]吲并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。
本发明所述药物组合物涉及的化合物(I)的具体实例还包括但不限于：
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺HCl盐；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚HCl盐；
3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚HCl盐；
3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺HCl盐；
3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺HCl盐；和
N-环丙基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺HCl盐。
比较例1
柠檬酸缓冲溶液在不同pH值时的对5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺(有时也称为化合物A1)盐酸盐的增溶效果。
向化合物A1盐酸盐(约2mg)中加入示于表1中的各种溶液(0.1mL)，并目测确认溶解度。当能分辨出不溶物质时，进一步添加所述溶液(0.1mL)，并以同样方式目测确认溶解度。当仍能分辨出不溶物质时，随后，顺次加入0.05mL、0.15mL、0.4mL、0.4mL、0.4mL和0.4mL量的所述溶液，通过目测确认溶解度。将根据直至不能分辨出不溶物质时，所加入溶液的总量而确定的所述化合物A1盐酸盐的浓度作为溶解度。
与在注射用水中的溶解度相比，确认了pH为2时的在100mM柠檬酸缓冲溶液中的增溶效果，但未能获得显示出8mg/mL或更高的溶解度的增溶效果。此外，表中的符号“＜”表示在加入所述溶液总量达2mL时可分辨出不能溶解的物质。
表1
Figure BPA00001250824700731
比较例2
不同糖对化合物A1盐酸盐的增溶效果
向化合物A1盐酸盐(约2mg)中加入示于表2中的各种溶液(0.1mL)，并目测确认溶解度。当能分辨出不溶物质时，进一步加入所述溶液(0.1mL)，并以同样方式目测确认溶解度。当仍能分辨出不溶物质时，随后，顺次加入0.05mL、0.15mL、0.4mL、0.4mL、0.4mL和0.4mL量的所述溶液，通过目测确认溶解度。将根据直至不能分辨出不溶物质时，所加入溶液的总量而确定的所述化合物A1盐酸盐的浓度作为溶解度。
使用表2中的糖的所述溶液，未能获得显示出8mg/mL或更高溶解度的增溶效果。此外，表中的符号“＜”表示在加入所述溶液总量达2mL时可分辨出不能溶解的物质。
表2
Figure BPA00001250824700741
比较例3
不同增溶剂对化合物A1盐酸盐的增溶效果向化合物A1盐酸盐(约2mg)中加入示于表3中的各种溶液(0.1mL)，并目测确认溶解度。当能分辨出不溶物质时，进一步添加所述溶液(0.1mL)，并以同样方式目测确认溶解度。当仍能分辨出不溶物质时，随后，各自顺次加入0.05mL、0.15mL、0.4mL、0.4mL、0.4mL和0.4mL量的所述溶液，通过目测确认溶解度。将根据直至不能分辨出不溶物质时，所加入溶液的总量而确定的所述化合物A1盐酸盐的浓度作为溶解度。
使用表3中的增溶剂的所述溶液，未能获得显示出8mg/mL或更高溶解度的增溶效果。此外，表中的符号“＜”表示在加入所述溶液总量达2mL时可分辨出不能溶解的物质。
表3
Figure BPA00001250824700751
实施例1
将在注射用水中的磺丁基醚-β-环糊精钠盐(Captisol；注册商标，临床级)30w/v溶液0.25mL加入到2.3mg化合物A1盐酸盐中以制备溶液。依据目测，所述溶液是澄清的，且没有分辨出未溶解的物质。
实施例2
将在注射用水中的2-羟基丙基-β-环糊精30w/v溶液0.25mL加入到2.6mg化合物A1盐酸盐中以制备溶液。依据目测，所述溶液是澄清的，且没有分辨出未溶解的物质。
实施例3
将在注射用水中的麦芽糖基-β-环糊精30w/v溶液0.25mL加入到2.7mg化合物A1盐酸盐中以制备溶液。依据目测，所述溶液是澄清的，且没有分辨出未溶解的物质。
实施例4
将磺丁基醚-β-环糊精钠盐(Captisol；注册商标，研究级)加入并溶解在注射用水中，然后向其中加入并溶解柠檬酸一水合物，并向所得溶液中加入和溶解化合物A1盐酸盐，使得化合物A1(游离态)在所述溶液中的浓度为20mg/mL，磺丁基醚-β-环糊精钠盐(Captisol；注册商标，研究级)在所述溶液中的浓度为12w/v％，和柠檬酸在所述溶液中的浓度为40mM。然后，将所得溶液用注射用水进行补充以制备约pH为3的溶液。
实施例5
将磺丁基醚-β-环糊精钠盐(Captisol；注册商标，研究级)加入并溶解在注射用水中，然后向其中加入并溶解柠檬酸一水合物，并向所得溶液中加入和溶解化合物A1盐酸盐，使得化合物A1(游离态)在所述溶液中的浓度为20mg/mL，磺丁基醚-β-环糊精钠盐(Captisol；注册商标，研究级)在所述溶液中的浓度为12w/v％，和柠檬酸在所述溶液中的浓度为40mM。然后，将所得溶液用注射用水进行补充以制备约pH为3的溶液。然后，将所述溶液用少量盐酸调节到pH约2.5，从而制得溶液。
实施例6
将磺丁基醚-β-环糊精钠盐(Captisol；注册商标，研究级)加入并溶解在注射用水中，然后向其中加入并溶解柠檬酸一水合物，并向所得溶液中加入和溶解化合物A1盐酸盐，使得化合物A1(游离态)在所述溶液中的浓度为20mg/mL，磺丁基醚-β-环糊精钠盐(Captisol；注册商标，研究级)在所述溶液中的浓度为12w/v％，和柠檬酸在所述溶液中的浓度为40mM。然后，将所得溶液用注射用水进行补充以制备约pH为3的溶液。然后，将所述溶液用少量氢氧化钠调节到pH约3.5，从而制得溶液。
实验例1
不同环糊精衍生物对化合物A1盐酸盐的溶解度改善效果。
向化合物A1盐酸盐(约2mg)中加入示于表4中的各种溶液(0.1mL)，并目测确认溶解度。当能分辨出不溶物质时，进一步加入所述溶液(0.1mL)，并以同样方式目测确认溶解度。当仍能分辨出不溶物质时，随后，各自顺次加入0.05mL、0.15mL、0.4mL、0.4mL、0.4mL和0.4mL量的所述溶液，通过目测确认溶解度。将根据直至不能分辨出不溶物质时，所加入溶液的总量而确定的所述化合物A1盐酸盐的浓度作为溶解度。
与在注射用水中的溶解度相比，示于表4中的所有不同环糊精衍生物显示出显著的溶解度改善效果，8mg/mL或更高的溶解度。此外，表中的符号“＜”表示在加入所述溶液总量达2mL时可分辨出不能溶解的物质。
表4
实验例2
不同pH值的磺丁基醚-β-环糊精钠盐溶液对化合物A1盐酸盐的溶解度改善效果。
向示于表5中的每种不同溶液中，加入超过饱和浓度的量的化合物A1盐酸盐，并将所得混合物在25℃下摇动18小时。随后，将该溶液通过具有0.45μm孔径的亲水性过滤器和具有0.22μm孔径的亲水性过滤器两个步骤进行过滤，回收滤液，通过HPLC测量所述化合物A1(游离态)在所述滤液中的浓度以确定溶解度。从表5的数据中发现，磺丁基醚-β-环糊精钠盐(Captisol；注册商标，研究级)的加入导致了化合物A1溶解度的显著增大。
表5
Figure BPA00001250824700781
实验例3
具有不同浓度的磺丁基醚-β-环糊精钠盐溶液对化合物A1盐酸盐的溶解度改善效果。
向示于表6中每种不同溶液中，加入超过饱和浓度的量的化合物A1盐酸盐，并将所得混合物在5℃下摇动18小时。随后，将该溶液在通过具有0.45μm孔径的亲水性过滤器和具有0.22μm孔径的亲水性过滤器两个步骤进行过滤，回收滤液，并通过HPLC测量所述化合物A1(游离态)在所述滤液中的浓度以确定溶解度。从表6的数据中发现，磺丁基醚-β-环糊精钠盐(Captisol；注册商标，研究级)的加入导致了化合物A1溶解度的显著增大。
表6
Figure BPA00001250824700782
Figure BPA00001250824700791
实验例4
磺丁基醚-β-环糊精钠盐溶液对化合物A1盐酸盐的稳定性改善效果。
将磺丁基醚-β-环糊精钠盐(Captisol；注册商标，研究级)加入并溶解在注射用水中，然后向其中加入并溶解柠檬酸一水合物，并向所得溶液中加入和溶解化合物A1盐酸盐，使得化合物A1(游离态)在所述溶液中的浓度为20mg/mL，磺丁基醚-β-环糊精钠盐(Captisol；注册商标，研究级)在所述溶液中的浓度为12w/v％，和柠檬酸在所述溶液中的浓度为40mM。然后，将所得溶液用注射用水进行补充以制备约pH为3的溶液。然后，将所述溶液用少量盐酸调节到约pH 2.5，并将所述溶液用少量氢氧化钠调节到约pH 3.5，从而制得溶液。
将这些溶液分别通过具有0.22mm孔径的亲水性过滤器进行过滤，和然后以各自约11mL的量装入到无色USP Type I玻璃小瓶中。所述小瓶上部空间用氮气吹扫，并用橡胶塞和铝外封(aluminum overseal)密封所述小瓶以制备约pH 2.5、3或3.5的溶液注射剂。
所述制得的注射剂可在5℃、25℃/60％RH或40℃/75％RH下进行储存，并测试其稳定性。得到了表7中的结果。从表7的数据中发现，本发明的所述药物组合物是非常稳定的。
表7
*1：不溶性异物：在3750Lux照明度下目测检查
*2：USP<788>颗粒物质限度：对于≥10μm不多于6000，对于≥25μm不多于600
实验例5
磺丁基醚-β-环糊精钠盐溶液对化合物A1盐酸盐的稳定性改善效果。
用生理盐水和5％葡萄糖溶液将实验例4中制得的pH为3的所述制剂稀释100倍，得到具有化合物A1(游离态)浓度为0.2mg/mL的溶液。将所述溶液在阴暗条件下于25℃储存24小时，并检查其稳定性。得到了表8中的数据。从表8的数据可发现，即使在用生理盐水和5％葡萄糖溶液稀释后，本发明的所述药物组合物仍非常稳定。
表8
Figure BPA00001250824700811
*1：外来不溶物：在3750Lux照明度下目测检查
*2：USP<788>颗粒物质限度：对于≥10μm不多于6000，对于≥25μm不多于600
工业实用性
包含不溶于水的或微溶于水的化合物(I)、其盐或其前药的本发明所述药物组合物，具有改善溶解度、稳定性等。本发明所述药物组合物可用作用于预防或治疗疾病的激酶抑制剂，所述疾病如癌症、炎症、炎性肠疾病、牛皮癣、移植排斥、肌萎缩性侧索硬化、皮质基底节变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、帕金森氏病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、脑卒中、头部外伤及其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知紊乱、脱发、药物避孕、轻度认知障碍、增龄相关记忆障碍、年龄相关认知能力衰退、非痴呆认知障碍、轻度认知能力衰退、轻度神经认知衰退、老年健忘症、记忆障碍和认知障碍、雄激素性脱发、痴呆相关疾病、阿尔茨海默氏病、与激酶有关的状态、关节炎等。
该申请是基于US临时专利申请No.61/032,165，这里通过引用其内容而全部并入进来。

Claims (23)

1.药物组合物，其包含：
i)下式(I)表示的化合物或其盐或它们的前药：
Figure FPA00001250824600011
其中，
Z、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R1为-Y1-R12，或当Z1为N时R1不存在；
R2为-Y2-R13，或当Z2为N时R2不存在，或R1与R2一起形成取代或未取代的环；
Y1、Y2和Y3各自独立地不存在，或者为在R12、R13或R14与Y1、Y2或Y3所连接的环之间提供了1或2个原子间隔的连接基，其中提供了所述间隔的所述连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、烃氧基、羰基、氨基、(C1-5)烃基氨基、(C1-5)烃基、卤代(C1-5)烃基、羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-5)烃基、芳基(C1-5)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-6)环烃基和杂(C3-6)环烃基，每个被取代或未被取代，条件是当R4所连接的原子为N时，R4不存在；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，条件是当R5和R6中的任一个所连接的原子为N时，该R5或R6不存在。
R7选自氢、卤素、羟基、烃氧基、氨基和(C1-5)烃基，每个被取代或未被取代，条件是当R7所连接的原子为N时，R7不存在；
R12和R13各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或R12与R13一起形成取代或未取代的环；和
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；
条件是(a)当Z、Z1、Z2、Z3和Z5都为C，R5为取代的氨基，且R2为甲氧基或R7为甲基或氨基时，-Y3-R14不为H；和(b)当R1、R5、R6和R7均为H，Z和Z2均为N，R2和R4不存在，Z1、Z3、Z4和Z5均为C，且Y3为NH时，R14不为3-氯苯基；
ii)至少一种环糊精衍生物，和
iii)水。
2.权利要求1所述的组合物，其中在权利要求1中所述的由式(I)表示的所述化合物为5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。
3.权利要求1所述的组合物，其用作可注射组合物。
4.权利要求1所述的组合物，其为非乳化的组合物。
5.权利要求1所述的组合物，其还包含选自增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、局部麻醉剂和pH调节剂中的至少一种药学可接受的物质。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的pH为2至5。
7.权利要求1所述的组合物，相对于每1mol权利要求1中所述的式(I)化合物，其包含约0.01-约10mol的所述环糊精衍生物。
8.权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精衍生物为选自羟烃基环糊精、葡糖基环糊精、麦芽糖基环糊精和磺烃基醚环糊精中的至少一种。
9.权利要求1的所述组合物，其中所述环糊精衍生物为选自羟烃基环糊精、葡糖基环糊精、麦芽糖基环糊精和磺烃基醚环糊精，和它们的盐中的至少一种。
10.权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精衍生物为磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
11.权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精衍生物在所述药物组合物中的含量为约0.01-约90w/v％。
12.权利要求1所述的组合物，其是用于预防或治疗如下疾病的药物：癌、炎症、炎性肠疾病、牛皮癣、移植排斥、肌萎缩性侧索硬化、皮质基底节变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、帕金森氏病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、脑卒中、头部损伤及其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知紊乱、脱发、药物避孕、轻度认知障碍、增龄相关记忆障碍、年龄相关认知能力衰退、非痴呆认知障碍、轻度认知能力衰退、轻度神经认知衰退、老年健忘症、记忆障碍、认知障碍、雄激素性脱发、痴呆相关疾病、阿尔茨海默氏病或与激酶有关的状态。
13.药物组合物，其包含：
i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，
ii)磺丁基醚-β-环糊精或其盐，和
iii)水。
14.药物组合物，其包含：
i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，
ii)磺丁基醚-β-环糊精或其盐，
iii)水，和
iv)柠檬酸，
该组合物为具有pH为约2-约4的可注射组合物。
15.权利要求14所述的组合物，其由包含如下步骤的方法制得：
i)将a)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，b)磺丁基醚-β-环糊精或其盐和c)柠檬酸，溶解在水中以得到溶液，和
ii)将所述溶液的pH调节到约2-约4。
16.药物组合物，其包含：
i)5至40mg/mL的5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，
ii)2至30w/v％的磺丁基醚-β-环糊精或其盐，
iii)水，和
iv)10至100mmol/L的柠檬酸，
该组合物为具有pH为约2-约4的可注射组合物。
17.权利要求13-16中任一项所述的组合物，其中所述磺丁基醚-β-环糊精或其盐为磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
18.药物组合物，其包含：
i)式(I)表示的化合物或其盐或它们的前药：
Figure FPA00001250824600041
其中
Z、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R1为-Y1-R12，或当Z1为N时R1不存在；
R2为-Y2-R13，或当Z2为N时R2不存在，或R1与R2一起形成取代或未取代的环；
Y1、Y2和Y3各自独立地不存在，或者为在R12、R13或R14与Y1、Y2或Y3所连接的环之间提供了1或2个原子间隔的连接基，其中所述提供了间隔的所述连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、烃氧基、羰基、氨基、(C1-5)烃基氨基、(C1-5)烃基、卤代(C1-5)烃基、羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-5)烃基、芳基(C1-5)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C3-6)环烃基和杂(C3-6)环烃基，每个被取代或未被取代，条件是当R4所连接的原子为N时，R4不存在；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，条件是当R5和R6中任一个所连接的原子为N时，该R5或R6不存在。
R7选自氢、卤素、羟基、烃氧基、氨基和(C1-5)烃基，每个被取代或未被取代，条件是当R7所连接的原子为N时，R7不存在；
R12和R13各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代，或R12与R13一起形成取代或未取代的环；和
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、氨基(C1-10)烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，每个被取代或未被取代；
条件是(a)当Z、Z1、Z2、Z3和Z5都为C，R5为取代的氨基，且R2为甲氧基或R7为甲基或氨基时，-Y3-R14不为H；和(b)当R1、R5、R6和R7均为H，Z和Z2均为N，R2和R4不存在，Z1、Z3、Z4和Z5均为C，且Y3为NH时，R14不为3-氯苯基；和
ii)磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
19.药物组合物，其包含：
i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，和
ii)磺丁基醚-β-环糊精或其盐。
20.药物组合物，其包含：
i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，和
ii)磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
21.预防或治疗下述疾病的方法，所述疾病包括：癌、炎症、炎性肠疾病、牛皮癣、移植排斥、肌萎缩性侧索硬化、皮质基底节变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、帕金森氏病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、脑卒中、头部外伤及其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知紊乱、脱发、药物避孕、轻度认知障碍、增龄相关记忆障碍、年龄相关认知能力衰退、非痴呆认知障碍、轻度认知能力衰退、轻度神经认知衰退、老年健忘症、记忆障碍、认知障碍、雄激素性脱发、痴呆相关疾病、阿尔茨海默氏病或与激酶有关的状态的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1所述的组合物给药到需要它的哺乳动物物种。
22.改善权利要求1所述的式(I)化合物、其盐或它们的前药在水中的溶解度的方法，该方法包括将所述式(I)化合物、其盐或它们的前药与至少一种环糊精衍生物结合。
23.改善权利要求1所述的式(I)化合物、其盐或它们的前药在水中的稳定性的方法，其包含将所述式(I)化合物、其盐或它们的前药与至少一种环糊精衍生物组合。
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