KR20100129308A

KR20100129308A - 약학 조성물

Info

Publication number: KR20100129308A
Application number: KR1020107021500A
Authority: KR
Inventors: 도모미치 후토; 신이치로 나카이; 종 리날도 라우렌티우스 데; 범섭 이; 로날드 조셉 크리스토퍼
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2008-02-28
Filing date: 2009-02-27
Publication date: 2010-12-08
Also published as: BRPI0908077A2; IL207734A0; US20100331357A1; TW200938544A; JP2011513201A; CO6290659A2; EA201071007A1; CR11660A; ZA201006224B; MA32165B1; WO2009107877A1; ECSP10010505A; CN102014901A; MX2010009513A; DOP2010000262A; AU2009217969A1; CA2716720A1; AR071354A1; PE20091432A1; EP2252291A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 로 나타내는 수불용성 또는 약간 수용성인 화합물 (식 중 각각의 기호는 본 명세서에서 정의한 바와 같음) 및 시클로덱스트린 유도체를 조합함으로써 상기 언급한 화합물의 용해성 및 안정성이 향상된 약학 조성물, 및 상기 언급한 화합물의 용해성, 안정성 등을 향상시키는 방법을 제공한다.

Description

약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

본 발명은 수불용성 또는 약간 수용성인 화합물의 용해성 또는 안정성이 향상된 약학 조성물, 및 상기 화합물의 용해성 또는 안정성을 향상시키는 방법에 관한 것이다.

WO2007/044779 및 US2007/0117816 은, 키나아제-저해 효과를 가지며 암, 염증, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부, 근위축성 측삭 경화증, 피질 기저핵 변성, 다운 증후군, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵성 마비, 피크 질환, 니만-피크 질환, 뇌졸중, 두부 외상 및 기타 만성 퇴행성 신경 질환, 양극성 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 탈모, 피임제 투약, 경증 인지 장애, 노화성 기억 손상, 노화성 인지력 감퇴, 치매가 아닌 인지 장애, 겅증 인지력 감퇴, 경증 신경인지력 감퇴, 노년기 건망증, 기억 손상 및 인지력 손상, 남성형 탈모증, 치매 관련 질환, 알츠하이머 질환, 키나아제 관련 상태, 관절염 등을 포함하는 질환에 대한 예방 및 치료제로서 유용한, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 이의 염 및 이의 전구 약물을 기재하고 있다:

[식 중,

Z, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및Z₅ 는 C 및 N 으로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고;

R₁ 은 -Y₁-R₁₂ 이거나, Z₁ 이 N 인 경우 R₁ 은 부재하고;

R₂ 는 -Y₂-R₁₃ 이거나, Z₂ 가 N 인 경우 R₂ 는 부재하거나, R₁ 및R₂ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;

Y₁, Y₂ 및Y₃ 은 각각 독립적으로 부재하거나, Y₁, Y₂ 또는Y₃ 이 부착되는 고리와 R₁₂, R₁₃ 또는R₁₄ 사이의 1 또는 2개 원자 분리를 제공하는 링커이고, 분리를 제공하는 상기 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되고;

R₄ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-5)알킬아미노, (C₁ _-5)알킬, 할로(C_1-5)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-5)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬 및 헤테로(C_3-6)시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고, 단, R₄ 는 이에 결합하는 원자가 N 인 경우 부재하고;

R₅ 및R₆ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 단, 각각의 R₅ 및R₆ 은 이에 결합하는 원자가 N 인 경우 부재하고;

R₇ 은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C₁ _-5)알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고, 단, R₇ 은 이에 결합하는 원자가 N 인 경우 부재하고;

R₁₂ 및R₁₃ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, R₁₂ 및R₁₃ 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;

R₁₄ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고,

단, (a) Z, Z₁, Z₂, Z₃ 및Z₅ 가 모두 C 인 경우 -Y₃-R₁₄ 는 H 가 아니고; R₅ 는 치환된 아미노기이고; R₂ 는 메톡시이거나 R₇ 은 메틸 또는 아미노이고; (b) R₁, R₅, R₆ 및 R₇ 이 각각 H 인 경우 R₁₄ 는 3-클로로페닐이 아니고; Z 및 Z₂ 는 각각 N 이고; R₂ 및R₄ 는 부재하고; Z₁, Z₃, Z₄ 및Z₅ 는 모두 C 이고; Y₃ 은 NH 임].

발명의 개시

본 발명은 상기 언급한 화합물의 용해성, 안정성 등이 향상된 약학 조성물, 및 상기 언급한 화합물의 용해성, 안정성 등을 향상시키는 방법을 제공하는 것을 목표로 한다.

상기 언급한 문제점의 관점에서, 본 발명자는 집중적인 연구를 수행하였고, 상기 언급한 화합물 및 시클로덱스트린 유도체의 조합에 의해 상기 화합물의 용해성, 안정성 등이 현저히 향상된 약학 조성물을 수득하는데 예기치 않게 성공하였다. 이러한 발견을 기초로, 본 발명자는 본 발명을 더욱 조사하고 완결하였다.

따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:

[1] 하기를 포함하는 약학 조성물;

i) 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 염 또는 이의 전구 약물:

[식 중,

R₁ 은 -Y₁-R₁₂ 이거나, Z₁ 이 N 인 경우 R₁ 은 부재하고;

ii) 하나 이상의 시클로덱스트린 유도체 및

iii) 물,

[2] 상기 언급한 [1] 의 조성물로서, 상기 언급한 [1] 에서 기재된 화학식 (I) 로 나타내는 화합물이 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드인 조성물,

[3] 주사가능 조성물로서 사용되는 상기 언급한 [1] 의 조성물,

[4] 비-유화 조성물인 상기 언급한 [1] 의 조성물,

[5] 상기 언급한 [1] 의 조성물로서, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 완충제, 국소 마취제 및 pH 조정제에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 물질을 추가로 포함하는 조성물,

[6] pH 가 2 내지 5 인 상기 언급한 [1] 의 조성물,

[7] 상기 언급한 [1] 의 조성물로서, 상기 언급한 [1] 에서 기재된 화학식 (I) 의 화합물 1 mol 당 약 0.01 내지 약 10 mol 의 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물,

[8] 상기 언급한 [1] 의 조성물로서, 시클로덱스트린 유도체가 하이드록시알킬 시클로덱스트린, 글루코실 시클로덱스트린, 말토실 시클로덱스트린 및 설포알킬 에테르 시클로덱스트린에서 선택되는 하나 이상의 것인 조성물,

[9] 상기 언급한 [1] 의 조성물로서, 시클로덱스트린 유도체가 하이드록시알킬 시클로덱스트린, 글루코실 시클로덱스트린, 말토실 시클로덱스트린 및 설포알킬 에테르 시클로덱스트린에서 선택된 하나 이상의 것, 및 이의 염인 조성물,

[10] 상기 언급한 [1] 의 조성물로서, 시클로덱스트린 유도체가 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염인 조성물,

[11] 상기 언급한 [1] 의 조성물로서, 약학 조성물 중 시클로덱스트린 유도체의 함량이 약 0.01 내지 약 90 w/v% 인 조성물,

[12] 상기 언급한 [1] 의 조성물로서, 암, 염증, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부, 근위축성 측삭 경화증, 피질 기저핵 변성, 다운 증후군, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵성 마비, 피크 질환, 니만-피크 질환, 뇌졸중, 두부 외상 및 기타 만성 퇴행성 신경 질환, 양극성 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 탈모, 피임제 투약, 경증 인지 장애, 노화성 기억 손상, 노화성 인지력 감퇴, 치매가 아닌 인지 장애, 겅증 인지력 감퇴, 경증 신경인지력 감퇴, 노년기 건망증, 기억 손상, 인지력 손상, 남성형 탈모증, 치매 관련 질환, 알츠하이머 질환 또는 키나아제 관련 상태의 예방 또는 치료제인 조성물,

[13] 하기를 포함하는 약학 조성물;

i) 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 또는 이의 염,

ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염, 및

iii) 물,

[14] 하기를 포함하는 약학 조성물;

ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염,

iii) 물, 및

iv) 시트르산,

상기 조성물은 약 2 내지 약 4 의 pH 를 갖는 주사가능 조성물임,

[15] 하기를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 상기 언급한 [14] 의 조성물;

i) a) 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 또는 이의 염, b) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염 및 c) 시트르산을 물에서 용해하여 용액을 수득하고,

ii) 용액의 pH 를 약 2 내지 약 4 로 조정함,

[16] 하기를 포함하는 약학 조성물;

i) 5 내지 40 mg/㎖ 의 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 또는 이의 염,

ii) 2 내지 30 w/v% 의 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염,

iii) 물, 및

iv) 10 내지 100 mmol/ℓ 의 시트르산,

[17] 상기 언급한 [13] 내지 [16] 중 어느 하나의 조성물로서, 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염이 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염인 조성물,

[18] 하기를 포함하는 약학 조성물;

[식 중,

Z, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅ 는 C 및 N 으로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고;

R₁ 은 -Y₁-R₁₂ 이거나, Z₁ 이 N 인 경우 R₁ 은 부재하고;

R₂ 는 -Y₂-R₁₃ 이거나, Z₂ 가 N 인 경우 R₂ 는 부재하거나, 또는 R₁ 및R₂ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;

단, (a) Z, Z₁, Z₂, Z₃ 및Z₅ 가 모두 C 인 경우 -Y₃-R₁₄ 는 H 가 아니고; R₅ 는 치환된 아미노기이고; R₂ 는 메톡시이거나, R₇ 은 메틸 또는 아미노이고; (b) R₁, R₅, R₆ 및R₇ 이 각각 H 인 경우 R₁₄ 는 3-클로로페닐이 아니고; Z 및 Z₂ 는 각각 N 이고; R₂ 및R₄ 는 부재하고; Z₁, Z₃, Z₄ 및Z₅ 는 모두 C 이고; Y₃ 은 NH 임], 및

ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염,

[19] 하기를 포함하는 약학 조성물;

i) 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 또는 이의 염, 및

ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염,

[20] 하기를 포함하는 약학 조성물;

ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염,

[21] 상기 언급한 [1] 의 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류 종에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 염증, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부, 근위축성 측삭 경화증, 피질 기저핵 변성, 다운 증후군, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵성 마비, 피크 질환, 니만-피크 질환, 뇌졸중, 두부 외상 및 기타 만성 퇴행성 신경 질환, 양극성 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 탈모, 피임제 투약, 경증 인지 장애, 노화성 기억 손상, 노화성 인지력 감퇴, 치매가 아닌 인지 장애, 겅증 인지력 감퇴, 경증 신경인지력 감퇴, 노년기 건망증, 기억 손상, 인지력 손상, 남성형 탈모증, 치매 관련 질환, 알츠하이머 질환 또는 키나아제 관련 상태의 예방 또는 치료 방법,

[22] 상기 언급한 [1] 에서 기재된 화학식 (I) 의 화합물, 이의 염 또는 이의 전구 약물의 물에서의 용해성을 향상시키는 방법으로서, 화학식 (I) 의 화합물, 이의 염 또는 이의 전구 약물을 하나 이상의 시클로덱스트린 유도체와 조합하는 것을 포함하는 방법,

[23] 상기 언급한 [1] 에서 기재된 화학식 (I) 의 화합물, 이의 염 또는 이의 전구 약물의 물에서의 안정성을 향상시키는 방법으로서, 화학식 (I) 의 화합물, 이의 염 또는 이의 전구 약물을 하나 이상의 시클로덱스트린 유도체와 조합하는 것을 포함하는 방법.

정의

다르게 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 사용되는 하기의 용어들은 본 출원의 목적을 위해 하기의 의미를 가질 것이다.

"지환족" 은 비-방향족 고리 구조를 포함하는 부분을 의미한다. 지환족은 하나의, 둘 이상의 이중 또는 삼중 결합으로 포화 또는 부분 불포화될 수 있다. 지환족 부분은 또한 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있다. 질소 원자는 임의로는 4차화 또는 산화될 수 있고, 황 원자는 임의로는 산화될 수 있다. 지환족 부분의 예에는 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥탄, 시클로옥텐, 및 시클로옥타디엔과 같은 C₃ _-8 고리를 갖는 부분이 포함된다.

"지방족" 은 탄소 원자 구성물의 선형 또는 분지형 배열을 특징으로 하는 부분을 의미하며, 하나의, 둘 이상의 이중 또는 삼중 결합으로 포화 또는 부분 불포화될 수 있다.

"알콕시" 는 추가적인 알킬 치환기를 갖는 산소 부분을 의미한다. 본 발명의 알콕시기는 임의 치환될 수 있다.

자체적으로 나타내는 "알킬" 은 탄소 원자의 사슬, 임의로는 탄소 원자들 사이에 산소 ("옥사알킬" 참조), 옥소알킬 ("옥소알킬" 참조), 황 ("티오알킬" 참조), 또는 질소 원자 ("아자알킬" 참조) 를 갖는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환, 지방족 라디칼을 의미한다. C_X 알킬 및 C_X _-Y 알킬이 전형적으로 사용되며, 식 중 X 및 Y 는 사슬 내의 탄소 원자 수를 나타낸다. 예를 들어, C₁ _-6 알킬은 1 내지 6개 탄소 사슬을 갖는 알킬을 포함한다 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등). 또 다른 라디칼과 함께 나타내어지는 알킬 (예를 들어, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬에서와 같은) 은 표시된 원자수를 갖는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 지방족 2가 라디칼을 의미하거나, 원자가 표시되지 않는 경우 결합 (예를 들어, 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-티에닐메틸, 2-피리디닐메틸 등을 포함하는 (C₆ _-10)아릴(C₁ _-3)알킬) 을 의미한다.

"알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형, 탄소 사슬을 의미한다. 알케닐의 예에는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등이 포함된다.

"알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형, 탄소 사슬을 의미한다. 알키닐의 예에는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등이 포함된다.

다르게 나타내지 않는 한, "알킬렌" 은 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환, 지방족, 2가 라디칼을 의미한다. C_X 알킬렌 및 C_X _-Y 알킬렌이 전형적으로 사용되며, 식 중 X 및 Y 는 사슬 내의 탄소 원자 수를 나타낸다. 예를 들어, C₁ _-6 알킬렌은 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 트리메틸렌 (-CH₂CH₂CH₂-), 테트라메틸렌 (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), 2-부테닐렌 (-CH₂CH=CHCH₂-), 2-메틸테트라메틸렌 (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-), 펜타메틸렌 (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) 등을 포함한다.

"알케닐렌" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형, 2가 탄소 사슬을 의미한다. 알케닐렌의 예에는 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 메틸렌-1,1-디일 등이 포함된다.

"알키닐렌" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형, 2가 탄소 사슬을 의미한다. 알키닐렌은 에틴-1,2-디일, 프로핀-1,3-디일 등을 포함한다.

"알킬리덴" 은 이중 결합에 의해 연결된 선형 또는 분지형 치환 또는 비치환, 지방족 라디칼을 의미한다. C_X 알킬리덴 및 C_X _-Y 알킬리덴이 전형적으로 사용되며, 식 중 X 및 Y 는 사슬 내의 탄소 원자 수를 나타낸다. 예를 들어, C₁ _-6 알킬리덴은 메틸리덴 (=CH₂), 에틸리덴 (=CHCH₃), 이소프로필리덴 (=C(CH₃)₂), 프로필리덴 (=CHCH₂CH₃), 알릴리덴 (=CH-CH=CH₂) 등을 포함한다.

"아미노" 는 예를 들어 수소 또는 탄소 원자가 질소에 부착되는, 2개의 추가적 치환기를 갖는 질소 부분을 의미한다. 예를 들어, 대표적 아미노기에는 -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NH(C₁ _-10)알킬, -N((C₁ _-10)알킬)₂, -NH아릴, -NH헤테로아릴, -N(아릴)₂, -N(헤테로아릴)₂ 등이 포함된다. 임의로는, 2개의 치환기는 질소와 함께 고리를 또한 형성할 수 있다. 다르게 나타내지 않는 한, 아미노 부분을 포함하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 부분에 대해 적합한 보호기에는 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다.

"아자알킬" 은 알킬 사슬을 형성하는 탄소 원자 중 하나 이상이 치환 또는 비치환 질소 원자 (-N-) 로 대체되는 것을 제외하고는, 상기 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다. 예를 들어, (C₁ _-10)아자알킬은 1 내지 10 개 탄소, 및 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 사슬을 나타낸다.

"동물" 은 인간, 비-인간 포유류 (예를 들어 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비-포유류 (예를 들어 새 등) 를 포함한다.

"방향족" 은 구성 원자가 불포화 고리계를 이루며, 고리계 내의 모든 원자가 sp ² 하이브리드화되고 pi 전자의 총 수가 4n+2 와 동등한 부분을 의미한다. 방향족 고리는, 고리 원자가 단지 탄소 원자인 것일 수 있거나, 탄소 및 비-탄소 원자를 포함할 수 있다 ("헤테로아릴" 참조).

"아릴" 은 각각의 고리가 방향족인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 의미하거나, 하나 이상의 고리와 융합되는 경우 방향족 고리 어셈블리를 형성한다. 하나 이상의 고리 원자가 탄소가 아닌 경우 (예를 들어 N, S), 아릴은 헤테로아릴이다. C_X 아릴 및 C_X _-Y 아릴이 전형적으로 사용되며, 식 중 X 및 Y 는 고리 내의 탄소 원자의 수를 나타낸다.

"바이시클로알킬" 은 포화 또는 부분 불포화된 융합된 바이시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다.

"바이시클로아릴" 은 고리가 단일 결합에 의해 연결되거나, 융합되고 어셈블리를 포함하는 고리 중 하나 이상이 방향족인 바이시클릭 고리 어셈블리를 의미한다. C_X 바이시클로아릴 및 C_X _-Y 바이시클로아릴이 전형적으로 사용되며, 식 중 X 및 Y 는 바이시클릭 고리 어셈블리 내의 탄소 원자 수를 나타내며, 고리에 직접적으로 부착된다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "가교 고리" 는 또 다른 고리에 결합하여, 두 고리 모두에 통상적인 두 고리 원자가 서로에게 직접적으로 결합하지 않는 바이시클릭 구조를 갖는 화합물을 형성하는 고리를 나타낸다. 가교 고리를 갖는 통상적 화합물의 비-제한적인 예에는 보르네올, 노르보르난, 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄 등이 포함된다. 바이시클릭 시스템의 하나 또는 둘 모두의 고리는 또한 헤테로원자를 포함할 수 있다.

"카르바모일" 은 R_a 및R_b 가 각각 독립적으로 2 개의 추가적 치환기이고 수소를 포함하거나 탄소 원자가 질소에 부착되는 라디칼 -C(O)NR_aR_b 를 의미한다.

"카르보사이클" 은 탄소 원자로 이루어지는 고리를 의미한다.

"카르보시클릭 케톤 유도체" 는 고리가 -CO- 부분을 포함하는 카르보시클릭 유도체를 의미한다.

"카르보닐" 은 라디칼 -CO- 를 의미한다. 카르보닐 라디칼이 다양한 치환기로 추가적으로 치환되어 산, 산 할라이드, 알데히드, 아미드, 에스테르 및 케톤을 포함하는 상이한 카르보닐기를 형성할 수 있다는 것이 주목된다.

"카르복시" 는 라디칼 -CO₂- 를 의미한다. 카르복시 부분을 포함하는 본 발명의 화합물이 이의 보호된 유도체를 포함할 수 있다 (즉, 산소가 보호기로 치환됨) 는 것이 주목된다. 카르복시 부분에 대한 적합한 보호기에는 벤질, tert-부틸 등이 포함된다.

"시아노" 는 라디칼 -CN 을 의미한다.

"시클로알킬" 은 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다. C_X 시클로알킬 및 C_X-Y 시클로알킬이 전형적으로 사용되며, 식 중 X 및 Y 는 고리 어셈블리 내의 탄소 원자 수를 나타낸다. 예를 들어, C₃ _-10 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 아다만탄-1-일, 데카하이드로나프틸, 옥소시클로헥실, 디옥소시클로헥실, 티오시클로헥실, 2-옥소바이시클로[2.2.1]헵트-1-일 등을 포함한다.

"시클로알킬렌" 은 2가 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다. C_X 시클로알킬렌 및 C_X _-Y 시클로알킬렌이 전형적으로 사용되며, 식 중 X 및 Y 는 고리 어셈블리 내의 탄소 원자 수를 나타낸다.

"질환" 은 특이적으로는 동물 또는 이의 일부의 건강하지 않은 상태를 포함하며, 상기 동물에게 적용된 의학 또는 수의학적 치료요법에 의해 야기되거나 이에 수반될 수 있는 건강하지 않은 상태 (즉, 이러한 치료요법의 "부작용") 를 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같은 "융합된 고리" 는 두 고리 모두에 통상적인 고리 원자가 서로에게 직접적으로 결합하는 경우 바이시클릭 구조를 갖는 화합물이 형성되도록 또 다른 고리에 결합하는 고리를 나타낸다. 통상적인 융합된 고리의 비제한적인 예에는 데칼린, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 인돌, 푸란, 벤조푸란, 퀴놀린 등이 포함된다. 융합된 고리계를 갖는 화합물은 포화 또는 부분 불포화, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 방향족, 헤테로방향족 등일 수 있다.

"할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

단리된 기 또는 더 큰 기의 일부로서 "할로-치환된 알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 용어인 하나 이상의 "할로" 원자에 의해 치환된 "알킬" 을 의미한다. 할로-치환된 알킬은 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 퍼할로알킬 등을 포함한다 (예를 들어, 할로-치환된 (C₁ _-3)알킬은 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸 등을 포함한다).

"헤테로원자" 는 탄소 원자가 아닌 원자를 나타낸다. 헤테로원자의 특정예에는 비제한적으로, 질소, 산소 및 황이 포함된다.

"헤테로원자 부분" 은 상기 부분이 부착되는 원자가 탄소가 아닌 부분을 포함한다. 헤테로원자 부분의 예에는 -N=, -NR_c-, -N⁺(O^-)=, -O-, -S- 또는 -S(O)₂- (식 중, R_c 는 추가적인 치환기임) 가 포함된다.

"헤테로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미하며, 단, 알킬 사슬 내의 원자 중 하나 이상은 헤테로원자이다.

"헤테로바이시클로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 바이시클로알킬을 의미하며, 단, 고리 내의 원자 중 하나 이상은 헤테로원자이다. 예를 들어, 본 출원에서 사용되는 바와 같은 헤테로(C_9-12)바이시클로알킬에는 비제한적으로, 3-아자-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일, 2-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-2-일, 3-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일 등이 포함된다.

"헤테로시클로알킬렌" 은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬렌을 의미하며, 단, 고리원 탄소 원자 중 하나 이상은 헤테로원자에 의해 대체된다.

"헤테로아릴" 은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족기를 의미하며, 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자이고 남아있는 고리 원자는 탄소이다. 모노시클릭 헤테로아릴기에는 비제한적으로, 5 또는 6개 고리 원자를 갖는 시클릭 방향족기가 포함되며, 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자이고 남아있는 고리 원자는 탄소이다. 질소 원자는 임의로는 4차화될 수 있고 황 원자는 임의로는 산화될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴기는 비제한적으로, 푸란, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤린, 티아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸 및 테트라졸에서 유래된 것들을 포함한다. "헤테로아릴" 은 또한 비제한적으로, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함하며, 헤테로아릴 고리는 아릴 고리, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리 및 또 다른 모노시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 고리에 융합된다. 이들 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴은 비제한적으로, 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 벤즈이미다졸, 이미다조[4,5-c]피리딘, 퀴나졸린, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 인돌리진, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 나프티리딘, 퀴놀리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 인돌린, 벤족사졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,5-c]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피라진, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 트리아조[1,5-a]피리딘, 프테리딘, 퓨린, 카르바졸, 아크리딘, 페나진, 페노티아젠, 페녹사진, 1,2-디하이드로피롤로[3,2,1-hi]인돌, 인돌리진, 피리도[1,2-a]인돌 및 2(1H)-피리디논에서 유래된 것들을 포함한다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴기 자체, 또는 이것이 융합되는 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로알킬기를 통해 모 분자에 부착될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.

"헤테로바이시클로아릴" 은 상기 정의된 바와 같은 바이시클로아릴을 의미하며, 단, 고리 내의 원자 중 하나 이상은 헤테로원자이다. 예를 들어, 본 출원에서 사용된 바와 같은 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴은 비제한적으로, 2-아미노-4-옥소-3,4-디하이드로프테리딘-6-일, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.

"헤테로시클로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미하며, 단, 고리를 형성하는 원자 중 하나 이상은 N, O, 또는 S 에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자이다. 헤테로시클로알킬의 비제한적인 예에는 피페리딜, 4-모르폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 퍼하이드로피롤리지닐, 1,4-디아자퍼하이드로에피닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 테트라졸릴 등이 포함된다.

"하이드록시" 는 라디칼 -OH 를 의미한다.

"IC₅₀" 은 표적 효소를 50% 저해하는 저해제의 몰 농도를 의미한다.

"이미노케톤 유도체" 는 부분 -C(NR_d)- 를 포함하는 유도체를 의미하며, 식 중, R_d 는 추가적인 치환기이고 질소에 부착되는 탄소 원자 또는 수소 원자를 포함한다.

"이성질체" 는 동일한 분자식을 갖지만 이들 원자의 결합의 성질 또는 순서, 또는 공간 내 이들 원자의 배열에 있어서 상이한 임의의 화합물을 의미한다. 공간 내 이들 원자의 배열에 있어서 상이한 이성질체는 "입체이성질체" 로 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체" 로 지칭되며, 비중첩성 거울상인 입체이성질체는 "거울상체" 또는 때때로 "광학 이성질체" 로 지칭된다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심" 으로 지칭된다. 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물은 반대 키랄성의 2개의 거울상체 형태를 갖는다. 2개의 거울상체 형태의 혼합물은 "라세미 혼합물" 로 지칭된다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2 ⁿ ^-1 거울상체 쌍을 가지며, 식 중 n 은 키랄 중심의 수이다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적 부분입체이성질체로서, 또는 "부분입체이성질체 혼합물" 로 지칭되는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배치에 의해 특징지어질 수 있다. 절대 배치는 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간 내의 배열을 나타낸다. 거울상체는 이들의 키랄 중심의 절대 배치에 의해 특징지어지며, Cahn, Ingold 및 Prelog 의 R- 및 S-순서 배열 규칙에 의해 설명된다. 입체화학적 명명법에 대한 조약, 입체화학성의 측정 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업계에 널리 알려져 있다 (예를 들어, "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992 참조).

"니트로" 는 라디칼 -NO₂ 를 의미한다.

"옥사알킬" 은 알킬 사슬을 형성하는 탄소 원자 중 하나 이상이 산소 원자 (-O-) 로 대체되는 것을 제외하고는 상기 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다. 예를 들어, (C₁ _-10)옥사알킬은 1 내지 10개의 탄소 및 1개 이상의 산소 원자를 포함하는 사슬을 나타낸다.

"옥소알킬" 은 카르보닐기로 추가적으로 치환된 알킬을 의미한다. 특히, "옥소알킬" 은 알킬 사슬을 형성하는 탄소 원자 중 하나 이상이 옥소 기 (=O) 로 치환되는, 상기 정의한 바와 같은 알킬을 나타낸다. 카르보닐기는 알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드, 산 또는 산 무수물일 수 있다. 예를 들어, (C₂ _-10)옥소알킬은 탄소 원자 중 하나 이상이 옥소기로 치환되어 카르보닐이 형성되는, 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 사슬을 나타낸다.

"옥시" 는 라디칼 -O- 를 의미한다. 옥시 라디칼이 다양한 치환기로 추가적으로 치환되어 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 카르보닐옥시를 포함하는 상이한 옥시기가 형성될 수 있다.

"약학적으로 허용가능한" 은 일반적으로 안전하고 비-독성이며 생물학적으로도, 다른 식으로도 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며, 수의학적 용도 뿐 아니라 인간 약학적 용도에 허용가능한 것을 포함한다.

"약학적으로 허용가능한 염" 은 상기 정의한 바와 같이 약학적으로 허용가능하며 바람직한 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산첨가염을 포함한다.

약학적으로 허용가능한 염은 또한, 존재하는 산성 양자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있는 염기 첨가염을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 알루미늄 및 수산화 칼슘을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다.

"전구 약물" 은 본 발명에 사용되는 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (I) 로 또한 축약함) 로 생체 내 대사 작용적으로 전환가능한 화합물을 의미한다. 전구 약물 자체는 또한 키나아제 저해 활성을 가지거나 또는 가지지 않을 수 있다. 예를 들어, 하이드록시기를 포함하는 화합물은 생체내 가수분해에 의해 하이드록시 화합물로 전환되는 에스테르로서 투여될 수 있다. 하이드록시 화합물로 생체내 전환될 수 있는 적절한 에스테르는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트, 퀴네이트, 아미노산의 에스테르 등을 포함한다. 유사하게는, 아민기를 포함하는 화합물은 생체내 가수분해에 의해 아민 화합물로 전환되는 아미드로서 투여될 수 있다.

"보호된 유도체" 는 반응성 부위(들) 가 보호기로 차단되는 화합물 (I) 의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 저해제의 제조에 있어서 유용하거나, 그 자체로 저해제로서 활성일 수 있다. 적합한 보호기의 포괄적 목록은 [T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999] 에서 발견될 수 있다.

"고리" 는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭계를 의미한다.

"치환 또는 비치환" 은 해당 부분이 이용가능한 원자가를 통해 오직 수소 치환기를 구성할 수 있거나 (비치환), 이용가능한 원자가를 통해 하나 이상의 비-수소 치환기를 추가로 포함할 수 있다는 (치환) 것을 의미하며, 다르게는 해당 부분의 명칭에 의해 구체화되지는 않는다. 예를 들어, 이소프로필은 -CH₃ 에 의해 치환되는 에틸렌 부분의 예이다. 일반적으로, 비-수소 치환기는 치환되는 것으로 구체화되는 해당 부분의 원자에 결합할 수 있는 임의의 치환기일 수 있다. 치환기의 예에는 비제한적으로, 알데히드, 지환족, 지방족, (C₁ _-10)알킬, 알킬렌, 알킬리덴, 아미드, 아미노, 아미노알킬, 방향족, 아릴, 바이시클로알킬, 바이시클로아릴, 카르바모일, 카르보시클릴, 카르복실, 카르보닐기, 시클로알킬, 시클로알킬렌, 에스테르, 할로, 헤테로바이시클로알킬, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로바이시클로아릴, 헤테로시클로알킬, 옥소, 하이드록시, 이미노케톤, 케톤, 니트로, 옥사알킬 및 옥소알킬 부분이 포함되며, 이들 각각은 임의로는 또한 치환 또는 비치환될 수 있다. 한 특정 구현예에서는, 치환기의 예에는 비제한적으로, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, (C₁ _-10)알콕시, (C₄ _-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 하이드록시(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-10)알킬, 티오카르보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C₁ _-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C₁ _-10)아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)시클로알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, (C_4-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴이 포함된다. 또한, 치환기는 자체적으로 추가적인 치환기에 의해 임의 치환된다. 한 특정 구현예에서는, 추가적인 치환기에는 비제한적으로, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, (C₁ _-10)알콕시, (C₄ _-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C_1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 하이드록시(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-10)알킬, 티오카르보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C₁ _-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C₁ _-10)아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)시클로알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, (C₄ _-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴이 포함된다.

"설피닐" 은 라디칼 -SO- 를 의미한다. 설피닐 라디칼이 다양한 치환기로 추가적으로 치환되어 설핀산, 설핀아미드, 설피닐 에스테르 및 설폭시드를 포함하는 상이한 설피닐기를 형성할 수 있다는 것이 주목된다.

"설포닐" 은 라디칼 -SO₂- 를 의미한다. 설포닐 라디칼이 다양한 치환기로 추가적으로 치환되어 설폰산, 설폰아미드, 설포네이트 에스테르 및 설폰을 포함하는 상이한 설포닐기를 형성할 수 있다는 것이 주목된다.

"치료적 유효량" 은 질환을 치료하기 위해 동물에게 투여하는 경우, 상기 질환을 위한 치료에 효과를 주기에 충분한 양을 의미한다.

"티오알킬" 은 알킬 사슬을 형성하는 탄소 원자 중 하나 이상이 황 원자 (-S-) 로 대체되는 것을 제외하고는, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예를 들어, (C₁ _-10) 티오알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 황 원자를 포함하는 사슬을 나타낸다.

"티오카르보닐" 은 라디칼 -CS- 를 의미한다. 티오카르보닐 라디칼이 다양한 치환기로 추가적으로 치환되어 티오산, 티오아미드, 티오에스테스 및 티오케톤을 포함하는 상이한 티오카르보닐기를 형성할 수 있다는 것이 주목된다.

"치료" 또는 "치료하는" 은 본 발명에 사용되는 화합물 (I) 의 임의의 투여를 의미하며, 하기를 포함한다:

(1) 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나 질환의 병리학 또는 증후학을 아직 경험하거나 나타내지 않는 동물에서 발생하는 질환을 예방하고,

(2) 질환의 병리학 또는 증후학을 경험하거나 나타내는 동물에서의 질환을 억제하고 (즉, 병리학 및/또는 증후학의 추가적인 진전을 저지함), 및

(3) 질환의 병리학 또는 증후학을 경험하거나 나타내는 동물에서의 질환을 개선함 (즉, 병리학 및/또는 증후학을 반전시킴).

본원에 제공된 모든 정의에 대해서, 상기 정의는 구체화된 것들 외에 추가적인 치환기가 포함될 수 있다는 점에 있어서 제한이 없는 것으로서 해석되어야 한다는 것이 주목된다. 따라서, C₁ 알킬은 1개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내지만 탄소 원자 상의 치환기가 무엇인지는 나타내지 않는다. 따라서, C₁ 알킬은 메틸 (즉, -CH₃) 뿐 아니라 -CR_eR_fR_g (식 중, R_e, R_f 및R_g 는 각각 독립적으로 수소이거나, 탄소에 부착되는 원자가 헤테로원자 또는 시아노인 임의의 다른 치환기일 수 있음) 를 포함한다. 즉, 예를 들어 CF₃, CH₂OH 및 CH₂CN 은 모두 C₁ 알킬에 포함된다.

화합물 (I)

본 발명의 약학 조성물은 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 (화합물 (I)) 을 포함한다:

[식 중,

R₁ 은 -Y₁-R₁₂ 이거나, Z₁ 이 N 인 경우 R₁ 은 부재하고;

R₁₄ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4- ₁₂)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택됨].

상기 화학식에서, (a) Z, Z₁, Z₂, Z₃ 및Z₅ 가 모두 C 인 경우 -Y₃-R₁₄ 는 H 가 아니고; R₅ 는 치환된 아미노기이고; R₂ 는 메톡시이거나 R₇ 은 메틸 또는 아미노이고; (b) R₁, R₅, R₆ 및 R₇ 이 각각 H 인 경우 R₁₄ 는 3-클로로페닐이 아니고; Z 및 Z₂ 는 각각 N 이고; R₂ 및R₄ 는 부재하고; Z₁, Z₃, Z₄ 및Z₅ 는 모두 C 이고; Y₃ 은 NH 이다.

한 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Ia) 로 나타낸다:

[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].

또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Ib) 로 나타낸다:

[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].

또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Ic) 로 나타낸다:

[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].

또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Id) 로 나타낸다:

[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].

추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Ie) 로 나타낸다:

[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].

보다 추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (If) 로 나타낸다:

[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].

상기 구현예의 한 변형에서는, Z₁ 이 N 인 경우 -Y₁-R₁₂ 는 부재하며, Z₂ 가 N 인 경우 -Y₂-R₁₃ 은 부재하다.

또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Ig) 로 나타낸다:

[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].

더욱 또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Ih) 로 나타낸다:

[식 중,

n 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어지는 군에서 선택되고;

각각의 R₁₅ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1- ₃)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나, 임의 2개의 R₁₅ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

상기 구현예의 한 변형에서는, n 이 1 인 경우 R₁₅ 는 3-클로로가 아니고; R₁, R₅, R₆ 및R₇ 은 각각 H 이고; Z 및 Z₂ 는 각각 N 이고; R₂ 및R₄ 는 부재하고; Z₁, Z₃, Z₄및Z₅ 는 모두 C 이고; Y₃ 은 NH 이다.

또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Ii) 로 나타낸다:

[식 중,

n 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어지는 군에서 선택되고;

추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Ij) 로 나타낸다:

[식 중,

A, A₁, A₂, A₃및A₄ 는 CR₂₅ 및N 으로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고;

각각의 R₂₅ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1- ₃)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나, 임의 2개의 R₂₅ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

상기 구현예의 한 변형에서는, A, A₂, A₃및A₄ 가 각각 CH 인 경우 A₁ 은 CCl 이 아니고; R₁, R₅, R₆ 및R₇ 은 각각 H 이고; Z 및 Z₂ 는 각각 N 이고; R₂ 및R₄ 는 부재하고; Z₁, Z₃, Z₄ 및Z₅ 는 모두 C 이고; Y₃ 은 NH 이다.

보다 추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Ik) 로 나타낸다:

[식 중,

각각의 R₂₅ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1- ₃)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C₄ _-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나, 임의 2개의 R₂₅ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고; 및 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

보다 추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Il) 로 나타낸다:

[식 중,

R₂₃ 은 수소, 카르보닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되거나, R₂₃ 및R₁₂ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;

각각의 R₂₅ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1- ₃)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나, 임의 2개의 R₂₅ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Im) 으로 나타낸다:

[식 중,

n 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어지는 군에서 선택되고;

더욱 또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (In) 으로 나타낸다:

[식 중,

n 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어지는 군에서 선택되고;

또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Io) 로 나타낸다:

[식 중,

n 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어지는 군에서 선택되고;

각각의 R₁₅ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1- ₃)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나, 임의 2개의 R₁₅ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;

R₂₃ 은 수소, 카르보닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되거나, R₂₃ 및R₁₂ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Ip) 로 나타낸다:

[식 중,

R₁₅ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1- ₃)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고;

R₂₃ 은 수소, 카르보닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노 (C₁ _-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되거나, R₂₃및R₁₂ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

보다 추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Iq) 로 나타낸다:

[식 중,

n 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어지는 군에서 선택되고;

R₂₇ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, (C₁ _-10)알콕시, (C₄ _-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 하이드록시(C₁ _-10)알킬, 카르보닐(C₁ _-10)알킬, 티오카르보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C₁ _-10)아자알킬, (C₁ _-10)옥사알킬, (C₁ _-10)옥소알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C₁ _-10)아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, (C₄ _-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

보다 추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Ir) 로 나타낸다:

[식 중,

A, A₁, A₂, A₃및 A₄ 는 CR₂₅ 및N 으로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고;

또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Is) 로 나타낸다:

[식 중,

더욱 또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (It) 로 나타낸다:

[식 중,

R₂₃ 은 수소, 카르보닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되거나, R₂₃ 및R₁₂ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고; 각각의 R₂₅ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나, 임의 2개의 R₂₅ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Iu) 로 나타낸다:

[식 중,

A₂ 는 CR₂₅ 및N 으로 이루어지는 군에서 선택되고;

각각의 R₂₅ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1- ₃)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나, 임의 2개의 R₂₅ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;

R₂₇ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, (C₁ _-10)알콕시, (C₄ _-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 하이드록시(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-10)알킬, 티오카르보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C₁ _-10)아자알킬, (C₁ _-10)옥사알킬, (C₁ _-10)옥소알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C₁ _-10)아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, (C₄ _-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Iv) 로 나타낸다:

[식 중,

A₂ 는 CR₂₅ 및N 으로 이루어지는 군에서 선택되고;

각각의 R₂₅ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1- ₃)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나, 임의 2개의 R₂₅ 는 함께 고리를 형성하고;

R₂₇ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, (C₁ _-10)알콕시, (C₄ _-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 하이드록시(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-10)알킬, 티오카르보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C₁ _-10)아자알킬, (C₁ _-10)옥사알킬, (C₁ _-10)옥소알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C₁ _-10)아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, (C₄ _-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

보다 추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Iw) 로 나타낸다:

[식 중,

A₂ 는 CR₂₅ 및 N 으로 이루어지는 군에서 선택되고;

R₂₇ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, (C₁ _-10)알콕시, (C₄ _-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 하이드록시(C₁ _-10)알킬, 카르보닐(C₁ _-10)알킬, 티오카르보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C₁ _-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C₁ _-10)아자알킬, (C₁ _-10)옥사알킬, (C₁ _-10)옥소알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C₁ _-10)아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, (C₄ _-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

보다 추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Ix) 로 나타낸다:

[식 중,

A₂ 는 CR₂₅ 및N 으로 이루어지는 군에서 선택되고;

R₂₇ 및R₂₉ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, (C₁ _-10)알콕시, (C₄ _-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 하이드록시(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-10)알킬, 티오카르보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C_1-10)알킬, 설피닐(C_1-10)알킬, (C₁ _-10)아자알킬, (C₁ _-10)옥사알킬, (C₁ _-10)옥소알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C₁ _-10)아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C_3-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, (C₄ _-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C₄ _-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, R₂₇ 및R₂₉ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Iy) 로 나타낸다:

[식 중,

R₁₆ 은 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 하이드록시(C_1-5)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3- ₁₂)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

더욱 또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Iz) 로 나타낸다:

[식 중,

또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Iaa) 로 나타낸다:

[식 중,

추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Ibb) 로 나타낸다:

[식 중,

보다 추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Icc) 로 나타낸다:

[식 중,

A 는 CR₂₅ 및N 으로 이루어지는 군에서 선택되고;

R₁₆ 은 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 하이드록시(C_1-5)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3- ₁₂)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고;

R₂₃ 및R₂₄ 는 수소, 카르보닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, R₂₃ 및R₂₄ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고; R₂₅ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

보다 추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Idd) 로 나타낸다:

[식 중,

A 는 CR₂₅ 및N 으로 이루어지는 군에서 선택되고;

R₁₆ 은 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 하이드록시(C_1-5)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3- ₁₂)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고;

R₂₅ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1- ₃)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C₄ _-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고;

R₂₆ 은 수소, 카르보닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Iee) 로 나타낸다:

[식 중,

A 는 CR₂₅ 및N 으로 이루어지는 군에서 선택되고;

R₂₅ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1- ₃)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C_3-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C₄ _-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

더욱 또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Iff) 로 나타낸다:

[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].

또 다른 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Igg) 로 나타낸다:

[식 중, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같음].

추가적인 구현예에서는, 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 을 하기 화학식 (Ihh) 로 나타낸다:

[식 중,

R₂₂ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C₃ _-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고;

R₂₃ 은 수소, 카르보닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되거나, R₂₃및R₂₂ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].

본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 은 WO2007/044779 및 US2007/0117816 의 실시예에 따라 제조될 수 있다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 한 변형에서는, A 는 CR₂₅ 이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 또 다른 변형에서는, A₁ 은 CR₂₅ 이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, A₂ 는 CR₂₅ 이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, A₃ 은 CR₂₅ 이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 추가적인 변형에서는, A₄ 는 CR₂₅ 이다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 또 다른 변형에서는, Y₁ 은 -CH₂-, -NH-, -O- 및 -S- 로 이루어지는 군에서 선택된다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, Y₁ 은 -O-, -(CR₁₉R₂₀)_m-, -NR₂₁-, -S- 및 -S-CH₂- 로 이루어지는 군에서 선택되며, 식 중 m 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어지는 군에서 선택되고; R₁₉ 및R₂₀ 은 수소, 할로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, R₁₂ 및 임의 하나의 R₁₉ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고; R₂₁ 은 수소, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C_9-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되거나, R₂₁ 및R₁₂ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, Y₁ 은 -C(O)-NR₂₃- 이고, 식 중 R₂₃ 은 수소, 카르보닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되거나, R₂₃ 및R₁₂ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 추가적인 변형에서는, Y₁ 은 -C(O)-O- 이다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, Y₁ 은 -NR₂₃-C(O)- 이고, 식 중 R₂₃ 은 수소, 카르보닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되거나, R₂₃ 및R₁₂ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, Y₂ 는 -CH₂-, -NH-, -O- 및 -S- 로 이루어지는 군에서 선택된다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 또 다른 변형에서는, Y₂ 는 -O-, -(CR₁₉R₂₀)_m-, -NR₂₁-, -S- 및 -S-CH₂- 로 이루어지는 군에서 선택되며, 식 중 m 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어지는 군에서 선택되고; R₁₉ 및R₂₀ 은 수소, 할로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1- ₃)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C₄ _-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, R₁₃ 및 임의 하나의 R₁₉ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고; R₂₁ 은 수소, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되거나, R₂₁ 및R₁₃ 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, Y₃ 은 -CH₂-, -NH-, -O- 및 -S- 로 이루어지는 군에서 선택된다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, Y₃ 은 -O-, -(CR₁₉R₂₀)_m-, -NR₂₁-, -S- 및 -S-CH₂- 로 이루어지는 군에서 선택되고, 식 중 m 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어지는 군에서 선택되고; R₁₉ 및R₂₀ 은 수소, 할로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1- ₃)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고; R₂₁ 은 수소, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 추가적인 변형에서는, Y₃ 은 부재한다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, -Y₃-R₁₄ 는 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, Z 는 N 이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 또 다른 변형에서는, Z₁ 은 N 이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, Z₂ 는 N 이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, Z₃ 은 N 이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 추가적인 변형에서는, Z₄ 는 N 이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, Z₅ 는 N 이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, Z, Z₂, Z₃, Z₄ 및Z₅ 는 각각 C 이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 또 다른 변형에서는, Z, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및Z₅ 는 각각 C 이다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, R₁ 은 수소, 할로, 아미노, 알콕시, 카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 설포닐, 카르보닐아미노, 설포닐아미노, (C₁ _-10)알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬 및 아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, R₁ 은 치환 또는 비치환된 피페라디닐이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 추가적인 변형에서는, R₁ 은 치환 또는 비치환된 1-메틸(피페라딘-4-일) 이다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, R₂ 는 수소, 할로, 아미노, 알콕시, (C₁ _-10)알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬 및 아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, R₂ 는 수소이다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 또 다른 변형에서는, R₄ 는 수소, 할로 및 치환 또는 비치환된 (C₁ _-5)알킬로 이루어지는 군에서 선택된다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, R₄ 는 메틸이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, R₄ 는 트리플루오로메틸이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 추가적인 변형에서는, R₄ 는 치환 또는 비치환된 옥사알킬이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, R₄ 는 치환 또는 비치환된 알콕시이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, R₄ 는 치환 또는 비치환된 아릴옥시이다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 또 다른 변형에서는, R₄ 는 -Y₄-R₂₇ 이고, 식 중 Y₄ 는 부재하거나, Y₄ 가 부착되는 고리와 R₂₇ 사이에 1 또는 2개 원자 분리를 제공하는 링커이고; R₂₇ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, (C₁ _-10)알콕시, (C₄ _-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 하이드록시(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-10)알킬, 티오카르보닐(C_1-10)알킬, 설포닐(C₁ _-10)알킬, 설피닐(C₁ _-10)알킬, (C₁ _-10)아자알킬, (C₁ _-10)옥사알킬, (C₁ _-10)옥소알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C₁ _-10)아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, (C₄ _-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다. 한 변형에서는, Y₄ 는 -CH₂-, -NH-, -O- 및 -S- 로 이루어지는 군에서 선택된다. 또 다른 변형에서는, Y₄ 는 부재한다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, R₄ 는 -OR₂₇ 이고, 식 중 R₂₇ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, (C₁ _-10)알콕시, (C₄ _-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 하이드록시(C₁ _-10)알킬, 카르보닐(C₁ _-10)알킬, 티오카르보닐(C₁ _-10)알킬, 설포닐(C₁ _-10)알킬, 설피닐(C₁ _-10)알킬, (C₁ _-10)아자알킬, (C_1-10)옥사알킬, (C₁ _-10)옥소알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C₁ _-10)아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C₃ _- ₁₂)바이시클로알킬, (C₄ _-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, R₄ 는 -SR₂₇ 이고, 식중 R₂₇ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, (C₁ _-10)알콕시, (C₄ _-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 하이드록시(C₁ _-10)알킬, 카르보닐(C₁ _-10)알킬, 티오카르보닐(C₁ _-10)알킬, 설포닐(C₁ _-10)알킬, 설피닐(C₁ _-10)알킬, (C₁ _-10)아자알킬, (C_1-10)옥사알킬, (C₁ _-10)옥소알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C₁ _-10)아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C₃ _-12)바이시클로알킬, (C₄ _-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 추가적인 변형에서는, R₄ 는 -NR₂₈-R₂₇이고, 식 중 R₂₇ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, (C₁ _-10)알콕시, (C₄ _-12)아릴옥시, 헤테로(C_1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C₁ _-10)알킬, 하이드록시(C₁ _-10)알킬, 카르보닐(C₁ _-10)알킬, 티오카르보닐(C₁ _-10)알킬, 설포닐(C₁ _-10)알킬, 설피닐(C₁ _-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, (C₁ _-10)옥사알킬, (C₁ _-10)옥소알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C₁ _-10)아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C_3-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, (C₄ _-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4- ₁₂)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고; R₂₈ 은 수소, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, (C₁ _-10)알콕시, (C₄ _-12)아릴옥시, 헤테로(C₁ _- ₁₀)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C₁ _-10)알킬, 하이드록시(C₁ _-10)알킬, 카르보닐(C_1-10)알킬, 티오카르보닐(C₁ _-10)알킬, 설포닐(C₁ _-10)알킬, 설피닐(C₁ _-10)알킬, (C_1-10)아자알킬, 이미노(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-10)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로(C₁ _-10)아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C_1-10)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, (C₄ _-12)아릴, 헤테로(C_1-10)아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다. 한 변형에서는, R₂₈ 은 수소 및 치환 또는 비치환된 (C₁ _-5)알킬로 이루어지는 군에서 선택된다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, R₅ 는 수소, 할로 및 치환 또는 비치환된 (C₁ _-5)알킬로 이루어지는 군에서 선택된다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, R₅ 는 수소이다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 또 다른 변형에서는, R₆ 은 수소, 할로, 아미노, 카르보닐, 알콕시 및 (C₁ _-5)알킬 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 추가적인 변형에서는, R₆ 은 치환 또는 비치환된 (C₁ _-5)알킬이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, R₆ 은 할로이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, R₆ 은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 추가적인 변형에서는, R₇ 은 수소, 하이드록시, 아미노 및 (C₁ _-5)알킬 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, R₇ 은 수소이다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, R₁₂ 는 수소, 할로, 아미노, 알콕시, 카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 설포닐, 카르보닐아미노, 설포닐아미노, (C₁ _-10)알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬 및 아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 또 다른 변형에서는, R₁₃ 은 수소, 할로, 아미노, 알콕시, 카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 설포닐, 카르보닐아미노, 설포닐아미노, (C₁ _-10)알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬 및 아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, R₁₄ 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, R₁₄ 는 (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택된다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 추가적인 변형에서는, R₁₄ 는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며, 각각은 할로, 카르보닐, (C₁ _-5)알킬, 알콕시, 아미노카르보닐, 아미노 및 설포닐 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환된다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, R₁₅ 는 (C_1-10)알킬, -OR₂₂, -C(O)-R₂₂, -NR₂₃-C(O)-R₂₂, -C(O)-NR₂₃-R₂₂, -SO₂-R₂₂, -NR₂₃-SO₂-R₂₂ 및-SO₂-NR₂₃R₂₄ 로 이루어지는 군에서 선택되고, 식 중 R₂₂ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C₁ _-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고; 및 R₂₃ 및R₂₄ 는 수소, 카르보닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, R₂₃ 및R₂₄ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, R₁₆ 은 -NR₂₃-C(O)-R₂₂이고, 식 중 R₂₂ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각은 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고; R₂₃ 은 수소, 카르보닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되거나, R₂₃및R₂₄ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 또 다른 변형에서는, R₂₂ 는 치환 또는 비치환된 (C₃ _-6)시클로알킬이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, R₂₂ 는 치환 또는 비치환된 시클로프로필이다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, R₂₃ 및R₂₄ 는 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 (C₅ _-10) 고리를 형성한다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 추가적인 변형에서는, R₂₃ 및R₂₄ 는 함께 치환 또는 비치환된 피페라진을 형성한다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, R₂₃ 은 수소이다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, R₂₅ 는 수소이다.

상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 또 다른 변형에서는, R₂₇ 은 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬(C_1-3)알킬이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, R₂₇ 은 치환 또는 비치환된 피페라디닐(C_1-3)알킬이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 또 다른 변형에서는, R₂₇ 은 치환 또는 비치환된 1-메틸(피페라딘-4-일)(C_1-3)알킬이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 추가적인 변형에서는, R₂₇ 은 치환 또는 비치환된 1-메틸(피페라딘-4-일)메틸이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, R₂₇ 은 치환 또는 비치환된 아미노(C_1-5)알킬이다. 상기 구현예 및 변형의 각각의 화합물의 더욱 추가적인 변형에서는, R₂₇ 은 치환 또는 비치환된 디메틸아미노프로필이다.

본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 로서, 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 또는 이의 염이 바람직하며, 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다.

키나아제 저해제의 염, 수화물 및 전구 약물

본 발명에 사용되는 화합물 (I) 이 생체내에서 상기 화합물로 전환되는 염, 수화물 및 전구 약물의 형태로 존재하고 임의로 사용될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.

본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 이 자유 염기 형태를 갖는 경우, 화합물의 자유 염기 형태와 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산을 반응시켜 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염을 제조할 수 있다. 이러한 산의 예는 하이드로할라이드 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오디드; 기타 광물산 및 이의 상응하는 염 예컨대 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등; 및 알킬 및 모노아릴설포네이트 예컨대 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트; 및 기타 유기산 및 이의 상응하는 염 예컨대 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트이다. 화합물 (I) 의 추가적인 산 첨가 염에는 비제한적으로, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (점액산으로부터의), 갈락투로네이트, 글루코헵타오에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오디드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 요오디드, 이세티오네이트, 이소-부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로겐포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 프탈레이트가 포함된다.

본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 이 자유 산 형태를 갖는 경우, 화합물의 자유 산 형태와 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기를 반응시켜 이의 약학적으로 허용가능한 염기 첨가 염을 제조할 수 있다. 이러한 염기의 예는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 알칼리 토금속 수산화물 예컨대 수산화 바륨 및 수산화 칼슘; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에탄올레이트 및 나트륨 프로판올레이트; 및 다양한 유기 염기 예컨대 수산화 암모늄, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 또한, 화합물 (I) 의 알루미늄 염이 포함된다. 화합물 (I) 의 추가적인 염기 염에는 비제한적으로, 구리, 제 2 철, 제 1 철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간 (manganic), 2가 망간 (manganous), 칼륨, 나트륨 및 아연 염이 포함된다. 유기 염기 염에는 비제한적으로, 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생적 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하는 치환된 아민, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸몰포린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소-프로필아민, 리도카인, 라이신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 몰포린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(하이드록시메틸)-메틸아민(트로메타민) 의 염이 포함된다.

본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 이 염기성 질소-함유기를 포함하는 경우, 화합물은 하기와 같은 제제로 4차화될 수 있다: (C₁ _-4)알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소-프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드; 디(C_1- ₄)알킬 설페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트; (C₁₀ _-18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오디드; 및 아릴 (C₁ _-4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드.

화합물 (I) 의 N-산화물은 당업자에게 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, N-산화물은 화합물의 비-산화된 형태를 산화제 (예를 들어, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등) 로, 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소) 내에서 적절하게는 0℃ 에서 처리하여 제조될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (I) 의 N-산화물은 적절한 출발 물질의 N-산화물로부터 제조될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 의 전구 약물 유도체는, 이후 상이한 치환기로 생체내 전환되는 화합물의 치환기를 개질시켜 제조될 수 있다. 많은 경우에서, 전구 약물 자체는 또한 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 의 범주 내에 있다는 것이 주목된다. 예를 들어, 전구 약물은 화합물 (I) 을 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등) 또는 아실화제와 반응시켜 제조될 수 있다. 전구 약물을 제조하는 방법의 추가적인 예가 [Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 에 기재되어 있다.

본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 의 보호된 유도체가 또한 생성될 수 있다. 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용가능한 기술의 예는 [T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999] 에서 발견될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 은 또한 본 발명의 방법 동안 용매화물로서 (예를 들어 수화물) 편리하게 제조, 또는 형성될 수 있다. 화합물 (I) 의 수화물은 디옥신, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 염" 은 이의 염의 형태로 이용되는 (특히 상기 염은 화합물의 자유 형태 또는 화합물의 상이한 염 형태와 비교하여 향상된 약동학적 특성을 화합물에 부여함), 본 발명에 사용되는 임의의 화합물 (I) 을 포함하는 것으로 의도된다. 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 처음에, 이전에는 갖지 않았던 바람직한 약동학적 특성을 화합물에 부여할 수 있으며, 신체 내에서 이의 치료적 활성에 대한 화합물의 약력학에 보다 긍정적으로 영향을 줄 수 있다. 바람직하게 영향받을 수 있는 약동학적 특성의 예는, 화합물이 세포막을 가로질러 수송되어, 다음에는 화합물의 흡수, 분포, 생체전환 및 배설에 직접적이고 긍정적으로 영향을 줄 수 있는 방식이다. 약학 조성물의 투여 경로가 중요하지만, 다양한 해부학적, 생리학적 및 병리학적 인자가 또한 생물학적 이용도에 결정적으로 영향을 줄 수 있으며, 화합물의 용해성은 이용되는 이의 특정 염 형태의 특징에 통상적으로 의존한다. 당업자는 화합물의 수용액이 치료받는 대상의 신체 내로 화합물을 가장 신속하게 흡수되게 하는 한편, 지질 용액 및 현탁액 뿐 아니라 고체 투약 형태는 화합물을 덜 신속하게 흡수되게 한다는 것을 이해할 것이다.

본 발명에 사용되는 화합물 (I), 이의 염 및 이의 전구 약물은 자체적으로 공지되는 방법, 예를 들어 WO2007-044779, US2007-0117816 에 기재된 제조 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명에 사용되는 시클로덱스트린 유도체는 시판되는 것일 수 있거나, 자체적으로 공지되는 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 사용되는 시클로덱스트린 유도체는 물에 쉽게 가용성일 수 있으며, 바람직하게는, 6-12개 글루코오스 단위로 이루어지는 시클릭 올리고당의 글루코오스의 2-, 3- 및 6-위치에서의 모든 하이드록실기 또는 일부 하이드록실기의 수소(들)가 다른 관능기 (예를 들어, 디하이드록시알킬기, 당류 잔기, 하이드록시알킬기 등) 등에 의해 치환되는 화합물이다. 본 발명에서 사용되는 시클로덱스트린 유도체는 바람직하게는 하이드록시알킬 시클로덱스트린, 글루코실 시클로덱스트린, 말토실 시클로덱스트린 및 설포알킬 에테르 시클로덱스트린에서 선택되며, 치환기(들)는 각각 하이드록시알킬기, 글루코실기, 말토실기 및 설포알킬기이다.

상기 시클로덱스트린 유도체는 물 중 용해도 약 10 mg/㎖ 이상, 바람직하게는 약 100 mg/㎖ 이상으로 물에 쉽게 가용성이다.

본 발명에 사용되는 시클로덱스트린 유도체의 바람직한 예에는 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물이 포함된다:

[식 중,

q 는 6-12의 정수이고, R⁶, R⁷ 및R⁸ 은 개별적 반복 단위에서 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 디하이드록시알킬기, 당류 잔기 또는 하이드록시알킬기이고, R⁶, R⁷ 및R⁸ 중 하나 이상은 디하이드록시알킬기, 당류 잔기 또는 하이드록시알킬기임].

이의 실제적인 예에는 α-CyD (q=6), β-CyD (q=7), γ-CyD (q=8), δ-CyD (q=9) 등의 하이드록실기(들)에서의 에테르 유도체가 포함된다. 이들 중, β-CyD 의 하이드록실기(들)에서의 에테르 유도체가 바람직하다 (본 명세서에서, CyD 는 시클로덱스트린을 의미한다).

R⁶-R⁸ 로 나타내는 디하이드록시알킬기는, 예를 들어 디하이드록시-C₁ _-6 알킬기 (예를 들어 디하이드록시메틸, 2,2-디하이드록시에틸, 2,2-디하이드록시프로필, 2,2-디하이드록시펜틸, 2,2-디하이드록시헥실 등), 바람직하게는 디하이드록시-C₁ _-4 알킬기 (예를 들어 디하이드록시메틸, 2,2-디하이드록시에틸, 2,2-디하이드록시프로필 등) 이다.

R⁶-R⁸ 로 나타내는 당류 잔기는, 예를 들어 C₃ _-24 당류 잔기 (에리트로실, 트레오실, 아라비노실, 리보실, 글루코실, 갈락토실, 글리세로-글루코-헵토실, 말토실, 락토실, 말토트리오실, 디말토실 등), 바람직하게는 C₆ _-24 당류 잔기 (예를 들어 글루코실, 갈락토실, 글리세로-글루코-헵토실, 말토실, 락토실, 말토트리오실, 디말토실 등), 특히 바람직하게는 C₆ _-12 당류 잔기 (예를 들어 글루코실, 갈락토실, 글리세로-글루코-헵토실, 말토실, 락토실 등) 이다.

R⁶-R⁸ 로 나타내는 하이드록시알킬기는, 예를 들어 하이드록시-C₁ _-6 알킬기 (예를 들어 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시펜틸, 2-하이드록시헥실 등), 바람직하게는 하이드록시-C₁ _-4 알킬기 (예를 들어 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필 등), 특히 바람직하게는 2-하이드록시프로필기이다.

시클로덱스트린 유도체의 보다 바람직한 예에는 화학식 (II) 로 나타내는 화합물 (이하, 시클로덱스트린 유도체 (II) 로서 축약함) 이 포함되며, R⁶-R⁸ 중 하나 이상은 당류 잔기 또는 하이드록시알킬기이고, 나머지는 수소 원자이다.

R⁶-R⁸ 중 하나 이상이 당류 잔기이고 나머지가 수소 원자인 시클로덱스트린 유도체 (II) 는, 예를 들어 글루코실-α, β, γ, δ-CyD, 말토실-α, β, γ, δ-CyD, 말토트리오실-α, β, γ, δ-CyD, 디말토실-α, β, γ, δ-CyD 등이다. 이들 중, 말토실-α, β, γ, δ-CyD 및 글루코실-α, β, γ, δ-CyD 가 바람직하다 (본 명세서에서, α, β, γ, δ-CyD 는 α-CyD, β-CyD, γ-CyD 또는 δ-CyD 를 의미한다). 더욱이, 말토실-β-CyD (이하, G2-β-CyD 로서 축약함) 및 글루코실-β-CyD 가 특히 바람직하다.

R⁶-R⁸ 중 하나 이상이 하이드록시알킬기이고 나머지가 수소 원자인 시클로덱스트린 유도체는, 예를 들어 하이드록시프로필-α, β, γ, δ-CyD (특히, 2-하이드록시프로필-α, β, γ, δ-CyD) 등이다. 이들 중, 하이드록시프로필-β-CyD (특히, 2-하이드록시프로필-β-CyD) 가 보다 바람직하다.

본 발명에 사용되는 시클로덱스트린 유도체는 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체일 수 있다. 이들 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체는 미국 특허 제 5,134,127 호, Stella et al. (본원에 참고문헌으로 포함됨) 에서 글루코피라노오스 단위가 (C₂ _-6 알킬렌)-SO₃ ^- 기에 의해 치환되는 시클로덱스트린 유도체로서 기재되어 있다. 이들 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체는 단독 또는 이의 조합, 또는 이의 자유 형태 및 이의 염의 혼합물로서 사용될 수 있다. 설포알킬 에테르 시클로덱스트린의 바람직한 염은 나트륨 염이다.

바람직한 구현예 (1) 에서는, 본 발명에서 사용되는 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체는 하기 화학식 (III) 으로 나타내는 구조를 갖는다:

[식 중,

n 은 4, 5 또는 6 이고;

R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈ 및R₃₉ 는 각각, 독립적으로, O^-또는 O-(C_2-6 알킬렌)-SO₃ ^- 기이고, R₂₁ 및R₂₂ 중 하나 이상은 독립적으로 O-(C₂ _-6 알킬렌)-SO₃ ^- 기, 바람직하게는 O-(CH₂)_m-SO₃ ^- 기이고, 상기 m 은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 이고, (예를 들어 OCH₂CH₂CH₂-SO₃ ^-또는OCH₂CH₂CH₂CH₂-SO₃ ^-); S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ 및S₉ 는 각각, 독립적으로, 예를 들어 H⁺, 알칼리 금속 (예를 들어 Li⁺, Na⁺, K⁺), 알칼리 토금속 (예를 들어 Ca² ⁺, Mg² ⁺), 암모늄 이온 및 아민 양이온 예컨대 양이온 C₁ _-6 알킬아민, 피페리딘, 피라진, C₁ _-6 알칸올아민 및 C₄ _-8 시클로알칸올아민을 포함하는 약학적으로 허용가능한 양이온임].

또 다른 바람직한 구현예 (2) 에서는, R₃₁ 은 O-(C₂ _-6 알킬렌)-SO₃ ^- 기, 바람직하게는 O-(CH₂)_m-SO₃ ^- 기이고, (예를 들어 OCH₂CH₂CH₂-SO₃ ^-또는OCH₂CH₂CH₂CH₂-SO₃ ^-);

R₃₂ 내지 R₃₉ 는 O^-이고;

S₁ 내지 S₉ 는 상기 구현예 (1) 에서 정의한 바와 같다.

또 다른 바람직한 구현예 (3) 에서는, R₃₁, R₃₂ 및R₃₃ 은 각각, 독립적으로, O-(C_2-6 알킬렌)-SO₃ ^- 기, 바람직하게는 O-(CH₂)_m-SO₃ ^- 기이고, (예를 들어 OCH₂CH₂CH₂-SO₃ ^-또는OCH₂CH₂CH₂CH₂-SO₃ ^-);

R₃₄ 내지 R₃₉ 는 O^- 이고;

S₁ 내지 S₉ 는 상기 구현예 (1) 에서 정의한 바와 같다.

또 다른 바람직한 구현예 (4) 에서는, R₃₁ 내지 R₃₃ 은 상기 구현예 (2) 또는 (3) 에서 정의한 바와 같고;

R₃₄, R₃₆ 및R₃₈ 중 하나 이상은 O-(C₂ _-6 알킬렌)-SO₃ ^- 기, 바람직하게는 O-(CH₂)_m-SO₃ ^- 기이고 (예를 들어 OCH₂CH₂CH₂-SO₃ ^-또는OCH₂CH₂CH₂CH₂-SO₃ ^-);

R₃₅, R₃₇ 및R₃₉ 는 O^- 이고;

S₁ 내지 S₉ 는 상기 구현예 (1) 에서 정의한 바와 같다.

또 다른 바람직한 구현예 (5) 에서는:

R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₆ 및R₃₈ 은 각각, 독립적으로, O-(C₂ _-6 알킬렌)-SO₃ ^- 기, 바람직하게는 O-(CH₂)_m-SO₃ ^- 기이고 (예를 들어 OCH₂CH₂CH₂-SO₃ ^-또는OCH₂CH₂CH₂CH₂-SO₃ ^-);

R₃₅, R₃₇ 및R₃₉ 는 O^-이고;

S₁ 내지 S₉ 는 상기 구현예 (1) 에서 정의한 바와 같다.

이 문헌에서 용어 "알킬렌" 및 "알킬" (예를 들어, O-(C₂ _-6 알킬렌)-SO₃ ^- 기 또는 알킬아민에서) 은 선형 및 분지형, 포화 및 불포화 (즉, 1개의 이중 결합을 포함) 된 2가 알킬렌기 및 1가 알킬기를 각각 포함한다.

이 문헌에서 용어 "알칸올" 은 마찬가지로, 알칸올기의 선형 및 분지형, 포화 및 불포화 알킬 성분을 포함하며, 하이드록실기는 알킬 부분의 임의 위치에 놓일 수 있다.

용어 "시클로알칸올" 에는 비치환 또는 치환된 (예를 들어, 메틸 또는 에틸에 의해) 시클릭 알코올이 포함된다.

시클로덱스트린 유도체로서, 화학식 (III) 에서 설명한 구조를 갖는 시클로덱스트린 유도체 (이하, 시클로덱스트린 유도체 (III) 으로서 또한 축약함) 의 혼합물이 본 발명에 사용될 수 있다.

본 발명에 사용되는 시클로덱스트린 유도체 (III) 은 적어도 1차 하이드록실기 중 하나에서 치환되거나 (즉, R₂₁ 내지 R₂₃ 중 하나 이상이 치환기임), 1차 하이드록실기 모두에서 및 3-위치 하이드록실기에서 치환된다 (즉, R₂₁ 내지 R₂₃ 중 하나 이상 및 R₂₄, R₂₆ 및 R₂₈ 중 하나 이상이 모두 치환기임). 2-위치 하이드록실기에서의 치환은, 발명자의 연구를 기초로 하여 이론적으로 가능하지만, 발명의 생성물에서 실제적인 것으로 나타나지는 않는다.

본 발명에서 사용되는 시클로덱스트린 유도체 (III) 은 바람직하게는 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염이다. 본 발명의 약학 조성물 중 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린은 바람직하게는 모노, 테트라 및 헵타 우세 치환된 β-시클로덱스트린, 보다 바람직하게는 헵타 우세 치환된 β-시클로덱스트린이다. 바람직한 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 유도체는 시클로덱스트린 분자 당 평균 7개의 설포부틸 에테르기를 갖는다. 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린의 바람직한 염은 나트륨 염이고, 이는 또한 Cydex, Inc. 로부터 상표명 Captisol (등록 상표) 로 수득될 수 있다.

이들 시클로덱스트린 유도체는 단독으로, 또는 이의 두 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 사용되는 시클로덱스트린 유도체(들)의 총량은 특히 제한되지 않으며, 넓은 범위에서 결정될 수 있다. 이들 물질의 수용성을 고려하여, 시클로덱스트린 유도체는 화합물 (I) 1 mol 에 대해 약 0.01 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 8 mol, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 6 mol, 보다 바람직하게는 약 0.2 내지 약 4 mol 의 범위에서 조합된다.

본 발명의 약학 조성물 중 화합물 (I) 의 함량은 제제의 형태에 따라 다양하지만, 일반적으로 전체 제제의 약 0.01 내지 약 99 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.

본 발명의 약학 조성물이 주사액인 경우, 화합물 (I) 의 함량은 일반적으로 전체 제제의 약 0.1 내지 약 10 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 6 wt%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 wt%, 특히 바람직하게는 약 0.5 내지 약 4 wt% 이다.

본 발명의 약학 조성물 중 시클로덱스트린 유도체(들)의 함량은 제제의 형태에 따라 다양하지만, 일반적으로 전체 제제의 약 0.01 내지 약 90 w/v%, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 85 w/v%, 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 70 w/v%, 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 w/v% 이다.

본 발명의 약학 조성물이 주사액인 경우, 시클로덱스트린 유도체(들)의 함량은 일반적으로 전체 제제의 약 0.01 내지 약 85 w/v%, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 70 w/v%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 50 w/v%, 특히 바람직하게는 약 2 내지 약 30 w/v% 이다.

이에 따라 수득된 본 발명의 주사용 조성물은 무균 처리된 동결 건조기에서 동결 건조되고 분말 상태로 보존될 수 있거나, 주사용 용기 (예를 들어 앰플) 에 밀봉되고 보존될 수 있다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 사용시 상술한 주사용 담체로 희석될 수 있다.

상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물, 특히 주사용 조성물은 화합물 (I) 의 향상된 수용성, 용해성 또는 (및) 안정성을 갖는다. 그러므로, 이는 인간에 대해 매우 안전하며 포유류 (예를 들어 랫트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이, 소과, 개, 돼지, 고양이, 말, 염소, 인간 등) 에게 약학 제제 (예를 들어, 다양한 질환의 예방 또는 치료 제제), 수의학 약물 등으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 주사용 조성물은 기관에 정맥내, 근육내, 피하로 투여되거나 병변에 직접 투여될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물이 주사액인 경우, pH 는 바람직하게는 약 2 내지 5, 바람직하게는 약 2 내지 4.5, 보다 바람직하게는 약 2 내지 4 로 조정된다. 본 발명의 약학 조성물은 낮은 독성을 가지며, 경구 또는 비경구 투여 (예를 들어 국부, 직장 또는 정맥내 투여) 용으로, 정제 (당-코팅 정제 및 필름-코팅 정제 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 지질, 주사액, 좌약, 서방형 제제 등과 같은 약학 조성물로서 자체적으로 공지된 방법에 따라 안전하게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 주사액, 보다 바람직하게는 비-유화 조성물, 용액 또는 맑은 주사액이다.

본 발명에서는, "비-유화 조성물" 은 유액 외의 조성물, 또는 O/W 유형 유액 또는 W/O 유형 유액이 아닌 조성물을 의미한다. 즉, 두 용액이 혼합되는 경우, 상 분리 또는 유화 (한 상이 미세 입자 상태로 다른 상에 분산됨) 가 일어나지 않으나, 균일한 혼합물인 단일 상을 갖는 조성물이다.

본 발명에서는, "맑은" 은 눈에 보이는 오일 점적 또는 입자에 의한 혼탁함이 없는 상태를 의미한다.

화합물 (I) 이 낮은 독성 및 키나아제 저해 효과를 갖기 때문에 (키나아제는 임의로는 Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C 등과 같은 Aurora 키나아제이며, 특히, 키나아제는 Aurora-B 키나아제임), 화합물 (I), 이의 염 또는 이의 전구 약물을 포함하는 본 발명의 조성물은, 치료학적 유효량의 조성물의 이를 필요로 하는 포유류에 대한 투여를 포함하는, 키나아제가 질환 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 활성을 갖는 상기 질환 상태에 대한, 포유류 (예를 들어 랫트, 마우스, 기니아 피크, 원숭이, 소과, 개, 돼지, 고양이, 말, 염소, 인간 등) 에서의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.

화합물 (I), 이의 염 또는 이의 전구 약물을 포함하는 본 발명의 조성물은, 치료학적 유효량의 조성물의 이를 필요로 하는 포유류에 대한 투여를 포함하는, 암, 염증, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부, 근위축성 측삭 경화증, 피질 기저핵 변성, 다운 증후군, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵성 마비, 피크 질환, 니만-피크 질환, 뇌졸중, 두부 외상 및 기타 만성 퇴행성 신경 질환, 양극성 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 탈모, 피임제 투약, 경증 인지 장애, 노화성 기억 손상, 노화성 인지력 감퇴, 치매가 아닌 인지 장애, 겅증 인지력 감퇴, 경증 신경인지력 감퇴, 노년기 건망증, 기억 손상, 인지력 손상, 남성형 탈모증, 치매 관련 질환, 알츠하이머 질환, 키나아제 관련 상태, 관절염 등에 대한, 포유류 (예를 들어 랫트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이, 소과, 개, 돼지, 고양이, 말, 염소, 인간 등) 에서의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.

한 특정 변형에서는, 암은 편평 세포 암종, 성상 세포종, 카포시 육종, 교아 세포종, 비 소세포 폐암, 방광암, 두경부 암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 유방암, 소세포 폐암, 신경 교종, 결장직장암, 비뇨생식기암, 위암, 갑상선암 및 피부암으로 이루어지는 군에서 선택된다.

한 특정 변형에서는, 치매 관련 질환은 전측두엽 치매 파킨슨 유형, 괌의 파킨슨 치매 복합증 (Parkinson dementia complex of Guam), HIV 치매, 신경원섬유 병리 관련 질환, 전-치매 상태, 혈관성 치매, 루이소체 치매 (dementia with Lewy bodies), 전측두엽 치매 및 권투선수 치매 (dementia pugilistica) 등으로 이루어지는 군에서 선택된다.

본 발명의 약학 조성물의 투약량은 화합물 (I) 의 종류, 연령, 체중 및 상태, 투약 형태, 치료의 방식 및 기간 등에 따라 다양할 수 있으며, 예를 들어 일반적으로 암 환자 (체중 약 60 kg 의 성인) 에서 1일 당 화합물 (I) 로서 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 특히 약 1.5 내지 약 30 mg/kg 이고, 상기 1일 투약량은 하루 동안 한번에 모두, 또는 여러 번 분배하여 정맥내 투여된다. 투약량이 상기 토의한 바와 같은 다양한 인자에 따라 가변적일 수 있기 때문에, 당연히, 더 낮은 1일 투약량이 충분할 수 있거나, 과다한 투약량이 요구될 수 있다.

본 발명에서는, "유효량" 은 화합물 (I) 의 유효량을 의미하고, "유효량의 투여" 는 화합물 (I) 의 유효량을 포함하는 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 것을 의미한다.

본 발명의 제제를 제조하는데 사용가능한 약리학적으로 허용가능한 담체로서, 제제에 대한 물질로서 다양한 통상적 유기 또는 무기 담체가 언급된다. 이의 예에는 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 완충제, 국소 마취제, pH 조정제 등이 포함된다.

필요하다면, 살균제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡수제, 습윤제 등과 같은 통상적인 첨가제가 적합한 양으로 적절히 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물 중 기타 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 다양하지만, 일반적으로 전체 제제의 약 0.1 내지 약 99.9 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 25 wt%, 특히 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5 wt% 이다.

부형제로서, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등이 언급된다.

윤활제로서, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드 실리카 등이 언급된다.

결합제로서, 예를 들어 결정질 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등이 언급된다.

붕해제로서, 예를 들어 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-하이드록시프로필셀룰로오스 등이 언급된다.

용매로서, 예를 들어 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골 (Macrogol), 참깨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일 등이 언급된다.

가용화제로서, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스-아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산 나트륨, 구연산 나트륨, 비이온 계면활성제, 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 양쪽성 계면활성제 등이 언급된다.

현탁제로서, 예를 들어 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등이 언급된다.

등장화제로서, 예를 들어 글루코오스, D-소르비톨, 염화 나트륨, 글리세린, D-만니톨 등이 언급된다.

완충제로서, 예를 들어 포스페이트, 아세테이트, 타르트레이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충체 등이 언급된다.

국소 마취제로서, 예를 들어 벤질 알코올 등이 언급된다.

pH 조정제로서, 예를 들어 염산, 인산, 시트르산, 수산화 나트륨 등이 언급된다.

살균제로서, 예를 들어 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데하이드로아세트산, 소르브산 등이 언급된다.

항산화제로서, 예를 들어 설파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등이 언급된다.

완충제의 예에는 포스페이트, 아세테이트, 타르트레이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액이 포함된다.

특히, 본 발명의 약학 조성물이 주사액으로 사용되는 경우, 사용되는 주사용 담체는 예를 들어 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 완충제, 국소 마취제, pH 조정제 등이다. 용매의 예에는 주사용수, 생리식염수, 링거액 등이 포함된다. 가용화제의 예에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 트리스-아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산 나트륨, 구연산 나트륨 등이 포함된다.

현탁제의 예에는 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체가 포함된다.

등장화제의 예에는 글루코오스, D-소르비톨, 염화 나트륨, 글리세린, D-만니톨 등이 포함된다. 완충제의 예에는 포스페이트, 아세테이트, 타르트레이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액이 포함된다.

국소 마취제의 예에는 벤질 알코올 등이 포함된다.

pH 조정제의 예에는 염산, 인산, 시트르산, 수산화 나트륨 등이 포함된다.

본 발명의 약학 조성물에 대한 가용화제로서 사용되는 비이온 계면활성제는, 예를 들어 고급 알코올 에틸렌옥사이드 부가물, 알킬페놀 에틸렌옥사이드 부가물, 지방산 에틸렌옥사이드 부가물, 다가 알코올 지방산 에스테르 에틸렌옥사이드 부가물, 고급 알킬아민 에틸렌옥사이드 부가물, 지방산 아미드 에틸렌옥사이드 부가물, 지방 및 오일의 에틸렌옥사이드 부가물, 폴리프로필렌 글리콜 에틸렌옥사이드 부가물, 글리세롤의 지방산 에스테르, 펜타에리트리톨의 지방산 에스테르, 소르비톨 또는 소르비탄의 지방산 에스테르, 수크로오스의 지방산 에스테르, 다가 알코올의 알킬 에테르, 알칸올아민의 지방산 아미드, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등이다.

본 발명의 약학 조성물에 대한 가용화제로서 사용되는 음이온 계면활성제로서, 예를 들어 황산 에스테르 (예를 들어, 고급 알코올 황산 에스테르 염, 고급 알킬 에테르 황산 에스테르 염, 황산화유, 황산화 지방산 에스테르, 황산화 지방산, 황산화 올레핀), 설폰산 염 (예를 들어, 나트륨 알킬벤젠설포네이트, 유성 알킬벤젠설폰산 염, α-올레핀설폰산 염, Igepon T 유형, Aerosol OT 유형), 인산 에스테르 (예를 들어, 고급 알코올 에틸렌옥사이드 부가물의 인산 에스테르 염), 디티오인산 에스테르 염 등이 사용된다.

본 발명의 약학 조성물에 대한 가용화제로서 사용되는 양이온 계면활성제로서, 예를 들어 아민 염 유형 양이온 계면활성제 (예를 들어, 고급 알킬아민으로 제조된 아민 염 유형 양이온 계면활성제, 저급 또는 고급 알킬아민으로 제조된 아민 염 유형 양이온 계면활성제), 4차 암모늄 염 유형 양이온 계면활성제 (예를 들어, 고급 알킬아민으로 제조된 4차 암모늄 염 유형 양이온 계면활성제, 저급 또는 고급 알킬아민으로 제조된 4차 암모늄 염 유형 계면활성제) 등이 사용된다.

본 발명의 약학 조성물에 대한 가용화제로서 사용되는 양쪽성 계면활성제로서, 예를 들어 아미노산 유형 양쪽성 계면활성제, 베타인 유형 양쪽성 계면활성제 등이 사용된다.

본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 시트르산을 함유한다. 본 발명의 약학 조성물 중 시트르산의 농도는 제제의 형태에 따라 다양하지만, 일반적으로는 약 1 내지 약 500 mmol/ℓ, 바람직하게는 약 1 내지 약 300 mmol/ℓ, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 200 mmol/ℓ, 특히 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mmol/ℓ 이다.

본 발명은 또한, 화합물 (I), 이의 염 또는 이의 전구 약물을 하나 이상의 시클로덱스트린 유도체와 조합하는 것을 포함하는, 화합물 (I), 이의 염 또는 이의 전구 약물의 물에서의 안정성을 향상시키는 방법을 제공한다. 또한, 화합물 (I), 이의 염 또는 이의 전구 약물을 하나 이상의 시클로덱스트린 유도체와 조합하는 것을 포함하는, 화합물 (I), 이의 염 또는 이의 전구 약물의 물에서의 용해성을 향상시키는 방법을 제공한다.

본 발명에서는, "화합물을 시클로덱스트린 유도체와 조합하는" 은 화합물을 시클로덱스트린 유도체와 혼합하는 것을 의미하며, 화합물과 시클로덱스트린 유도체 사이의 정전기적 또는 소수성 반응 또는 수소 결합 등에 의해 형성된 포접 화합물 (inclusion compound) 또는 복합체를 형성하는 것을 포함한다.

바람직한 구현예에서는, 본 발명의 약학 조성물은 하기를 포함한다:

ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염, 및

iii) 물.

또 다른 바람직한 구현예에서는, 본 발명의 약학 조성물은 하기를 포함한다:

ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염,

iii) 물, 및

iv) 시트르산,

상기 조성물은 약 2 내지 약 4 의 pH 를 갖는 주사가능 조성물이다.

이러한 바람직한 조성물은 하기를 포함하는 방법에 의해 제조된다;

i) a) 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 또는 이의 염, b) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염 및 c) 시트르산을 물에 용해하여 용액을 수득하고,

ii) 용액의 pH 를 약 2 내지 약 4 로 조정함.

본 발명의 약학 조성물 제형에 대해서, i) 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 또는 이의 염, ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염 및 iii) 시트르산과 같은 성분의 용해 순서는 특히 제한되지 않으며, 각각의 성분은 개별적으로 용해되거나 두 종류 이상의 성분이 동시에 용해될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 각각의 성분을 개별적으로 용해시켜 제형화되는 경우, 예를 들어, 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염이 물에 용해되어 용액이 수득되고, 시트르산 등이 용액에 용해되고, 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 또는 이의 염이 여기에 추가적으로 용해되고, 용액이 pH 약 2 내지 약 4 로 조정된다. pH 는 NaOH 수용액 또는 HCl 수용액을 사용하여 조정될 수 있다.

더욱 또 다른 바람직한 구현예에서는, 본 발명의 약학 조성물은 하기를 포함한다:

iii) 물, 및

iv) 10 내지 100 mmol/ℓ의 시트르산,

상기 조성물은 약 2 내지 약 4 의 pH 를 갖는 주사가능 조성물의 형태이다.

상기 언급한 바람직한 구현예에서는, 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염은 바람직하게는 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염이다.

i) 화합물 (I), 이의 염 또는 이의 전구 약물, 및

ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염.

보다 바람직한 구현예에서는, 본 발명의 약학 조성물은 하기를 포함한다:

ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염.

더욱 보다 바람직한 구현예에서는, 본 발명의 약학 조성물은 하기를 포함한다:

ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염.

실시예

제한적인 것으로서 파악되지 않는, 하기에 나타내는 참조예, 실시예, 비교예 및 실험예에서 본 발명을 상세히 설명한다.

혼합된 용매의 비율은 각각의 용매의 중량 혼합 비율이며, 다르게 명시하지 않는 한 % 는 wt% 를 의미한다.

WO2007/044779 및 US2007/0117816 의 실시예에 따라 하기 참조예 A 를 생성시켰다.

[참조예 A]

본 발명의 약학 조성물에 포함되는 화합물 (I) 의 특정예에는 비제한적으로, 하기가 포함된다:

5-브로모-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-브로모-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-브로모-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-페닐-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(3-(메틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

N-(3-(9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)에탄설폰아미드;

5-m-톨릴-9H-피리도[2,3-b]인돌;

N-시클로프로필-3-(9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드;

5-(3-메톡시페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-2-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드;

3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-메틸벤젠설폰아미드;

3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

N-(3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)프로피온아미드;

N-시클로프로필-3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;

N-(4-(9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일티오)페닐)아세트아미드;

5-(벤질티오)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(페닐티오)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(벤질티오)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(벤질티오)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

7-벤질-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7,9-디하이드로-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-온;

8-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;

N'-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-N,N-디메틸-로판-1,3-디아민;

N'-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민;

[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-(3-몰포린-4-일-프로필)-아민;

[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;

2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일아미노]-에탄올;

[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아민;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3,8-디메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-에틸-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-카르보니트릴;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-카르복실산 아미드;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-에톡시-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;

{3-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로필}-디메틸-아민;

2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-에탄올;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-8-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;

3-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-1-올;

(R)-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올;

(S)-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올;

1-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-2-메틸-프로판-2-올;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-8-페녹시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-8-(티아졸-5-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-(1-에틸-피페리딘-4-일메톡시)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;

(S)-1-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-2-올;

(R)-1-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-2-올;

L-발린-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-에틸 에스테르;

L-알라닌-(R)-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-1-메틸-에틸 에스테르;

3-(3-브로모-5-클로로-피리딘-2-일아미노)-5-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라진-2-온;

3,8-디클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;

3-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;

(R)-1-[3-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-2-올;

2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]메틸 아민;

2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]메탄티올;

2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]에탄티올;

8-클로로-5-[3-(시클로프로필카르복사미드)페닐]-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;

2-[5-(3-시클로프로필카르보닐아미노-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]에탄티올;

9-(3-에탄설포닐-페닐)-5H-피라지노[2,3-b]인돌;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌 아세테이트;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산;

N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

N-(2-(메틸아미노)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

N-(2-(메톡시)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

N,N-디메틸-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-메틸카르복사미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(2-피페라진-1-일)에틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(몰포리노)메타논;

아제티딘-1-일(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)메타논;

(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(타이아졸리딘-3-일)메타논;

(R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

N-(2,3-디하이드록시프로필)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

N-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-티아졸-2-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(시클로프로판카르복사미도)페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

N-(3-(디메틸아미노)프로필)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

(R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-클로로-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(시클로프로판카르복사미도)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-클로로-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(시클로프로필카르바모일)페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-아미노-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르보니트릴;

5-요오도-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르보니트릴;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르보니트릴;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 아미드;

5-아미노-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;

5-요오도-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;

[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일]-메탄올;

[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일메틸]-디메틸-아민;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-몰포린-4-일메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-피롤리딘-1-일메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일메틸]-에틸-아민;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산;

[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-(2H-테트라졸-5-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일]-메타논;

N-에틸-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

6-브로모-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;

8-브로모-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;

6-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;

8-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;

5-(벤질티오)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산;

5-(벤질티오)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(N-에틸설파모일)페닐)-8-메톡시-3-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-(3-(시클로프로필설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

5-클로로-8-메톡시-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(3-(에틸설포닐)페닐-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올;

8-메톡시-3-메틸-5-(3-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

(R)-8-메톡시-3-메틸-5-(3-(피롤리딘-3-일설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

N-시클로프로필-4-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)피콜린아미드;

N-(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)아세트아미드;

N-(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)시클로프로판카르복사미드;

N-시클로프로필-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;

N,N-디에틸-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;

5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

6-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-4H-크로멘-4-온;

N-(2-하이드록시에틸)-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;

(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논;

N-에틸-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드;

8-에톡시-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

8-(디플루오로메톡시)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

N-시클로프로필-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;

5-(3-(시클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

N-메틸-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드;

N,N-디메틸-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드;

N-(3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)시클로프로판카르복사미드;

5-(3-(에틸티오)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(3-에톡시페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(피페리딘-4-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

(R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(피롤리딘-3-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

(R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(피롤리딘-3-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

3-(5-클로로-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;

N-(3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)시클로프로판카르복사미드;

N-시클로프로필-3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;

3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-메틸벤젠설폰아미드;

3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-N-디메틸벤젠설폰아미드;

3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(피페리딘-4-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-카르보니트릴;

2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-7-플루오로-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민;

3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-7-플루오로-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;

3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;

2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)아세토니트릴;

3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판니트릴;

(R)-8-(1-tert-부틸디페닐실릴옥시)프로판-2-일옥시)-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

(R)-2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;

(S)-2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;

1-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올;

(S)-4-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-2-메틸펜탄-2-올;

2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에탄올;

3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;

3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올;

(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올;

3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;

2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디에틸에탄아민;

2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민;

3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에탄올;

3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;

(S)-2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸 2-아미노프로파노에이트;

(S)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필 2-아미노프로파노에이트;

(S)-3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필 2-아미노프로파노에이트;

(R)-8-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시-5-(3-에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

(S)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1,2-디올;

(R)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1,2-디올;

(R)-1-(디메틸아미노)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올;

(R)-1-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올;

(S)-1-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올;

5-브로모-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-아민;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-아민;

N-(3-(7-아미노-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)-시클로프로판카르복사미드;

3-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)프로판아미드;

N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)-시클로프로판카르복사미드;

1-아세틸-N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)피페리딘-4-카르복사미드;

3-(7-아미노-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-시클로프로필벤즈아미드;

3-(7-(시클로프로판카르복사미도)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-시클로프로필벤즈아미드;

7-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;

7-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올;

3-(7-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;

N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)-N-메틸시클로프로판카르복사미드;

3-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)-N-메틸프로판아미드;

5-(3-(시클로프로필카르바모일)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;

4-(2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)몰포린;

3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판니트릴;

3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;

3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;

(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)(몰포리노)메타논;

N-메톡시-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;

5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;

N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드; 및

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(3-몰포리노프로필)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드.

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 HCl 염;

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌 HCl 염;

3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌 HCl 염;

3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 HCl 염;

3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 HCl 염; 및

N-시클로프로필-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드 HCl 염.

비교예 1

5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 (또한, 때때로 화합물 A1 로서 나타냄) 하이드로클로라이드에 대한, 다양한 pH 값에서의 시트르산 완충액의 가용화 효과

하기 표 1 에 나타낸 각각의 용액 (0.1 ㎖) 을 화합물 A1 하이드로클로라이드 (약 2 mg) 에 첨가하고, 육안 관찰에 의해 용해도를 확인하였다. 불용성 물질이 인지되는 경우, 용액 (0.1 ㎖) 을 추가로 첨가하고, 동일한 방법으로 육안 관찰에 의해 용해도를 확인하였다. 불용성 물질이 여전히 인지되는 경우, 그 후 용액을 0.05 ㎖, 0.15 ㎖, 0.4 ㎖, 0.4 ㎖, 0.4 ㎖ 및 0.4 ㎖ 의 양으로 각각 상기 순서로 첨가하고, 육안 관찰에 의해 용해도를 확인하였다. 불용성 물질이 인지되지 않는 시점까지 첨가된 용액의 총량으로부터 측정된 화합물 A1 하이드로클로라이드의 농도를, 용해도로서 채택하였다.

주사용수에서의 용해도와 비교하여, pH 2 에서 100 mM 시트르산 완충액에서의 가용화 효과가 인지되었으나, 8 mg/㎖ 이상의 용해도를 나타내는 가용화 효과는 수득되지 않았다. 또한, 표에서의 기호 "<" 는 2 ㎖ 의 총량까지 용액이 첨가된 시점에서 불용성 물질이 인지되었음을 나타낸다.

용액	화합물 A1 하이드로클로라이드의 칭량값	첨가된 용액의 총량	용해도
주사용수	2.4 mg	2 ㎖	< 1.2 mg/㎖
100 mM 시트르산 완충액 pH 2	2.5 mg	1.2 ㎖	약 2.1 mg/㎖
100 mM 시트르산 완충액 pH 3	1.9 mg	2 ㎖	약 1.0 mg/㎖
100 mM 시트르산 완충액 pH 4	2.5 mg	2 ㎖	< 1.3 mg/㎖
100 mM 시트르산 완충액 pH 5	2.6 mg	2 ㎖	< 1.3 mg/㎖
100 mM 시트르산 완충액 pH 7	2.4 mg	2 ㎖	< 1.2 mg/㎖
100 mM 시트르산 완충액 pH 9	2.4 mg	2 ㎖	< 1.2 mg/㎖

비교예 2

화합물 A1 하이드로클로라이드에 대한 다양한 당의 가용화 효과

하기 표 2 에 나타낸 각각의 용액 (0.1 ㎖) 을 화합물 A1 하이드로클로라이드 (약 2 mg) 에 첨가하고, 육안 관찰에 의해 용해도를 확인하였다. 불용성 물질이 인지되는 경우, 용액 (0.1 ㎖) 을 추가로 첨가하고, 동일한 방법으로 육안 관찰에 의해 용해도를 확인하였다. 불용성 물질이 여전히 인지되는 경우, 그 후 용액을 0.05 ㎖, 0.15 ㎖, 0.4 ㎖, 0.4 ㎖, 0.4 ㎖ 및 0.4 ㎖ 의 양으로 각각 상기 순서로 첨가하고, 육안 관찰에 의해 용해도를 확인하였다. 불용성 물질이 인지되지 않는 시점까지 첨가된 용액의 총량으로부터 측정된 화합물 A1 하이드로클로라이드의 농도를, 용해도로서 채택하였다.

표 2 의 당의 용액으로는, 8 mg/㎖ 이상의 용해도를 나타내는 가용화 효과는 수득되지 않았다. 또한, 표에서의 기호 "<" 는 2 ㎖ 의 총량까지 용액이 첨가된 시점에서 불용성 물질이 인지되었음을 나타낸다.

용액	화합물 A1 하이드로클로라이드의 칭량값	첨가된 용액의 총량	용해도
주사용수	2.4 mg	2 ㎖	< 1.2 mg/㎖
주사용수 중 D-만니톨 5 w/v%	2.2 mg	2 ㎖	약 1.1 mg/㎖
주사용수 중 D-소르비톨 5 w/v%	2.6 mg	2 ㎖	약 1.3 mg/㎖
주사용수 중 글루코오스 5 w/v%	2.5 mg	2 ㎖	약 1.3 mg/㎖
주사용수 중 수크로오스 10 w/v%	2.4 mg	2 ㎖	약 1.2 mg/㎖
주사용수 중 말토오스 10 w/v%	2.7 mg	2 ㎖	약 1.4 mg/㎖
주사용수 중 덱스트란 40 10 w/v%	2.5 mg	2 ㎖	< 1.3 mg/㎖

비교예 3

화합물 A1 하이드로클로라이드에 대한 다양한 가용화제의 가용화 효과

하기 표 3 에 나타낸 각각의 용액 (0.1 ㎖) 을 화합물 A1 하이드로클로라이드 (약 2 mg) 에 첨가하고, 육안 관찰에 의해 용해도를 확인하였다. 불용성 물질이 인지되는 경우, 용액 (0.1 ㎖) 을 추가로 첨가하고, 동일한 방법으로 육안 관찰에 의해 용해도를 확인하였다. 불용성 물질이 여전히 인지되는 경우, 그후 용액을 0.05 ㎖, 0.15 ㎖, 0.4 ㎖, 0.4 ㎖, 0.4 ㎖ 및 0.4 ㎖ 의 양으로 각각 상기 순서로 첨가하고, 육안 관찰에 의해 용해도를 확인하였다. 불용성 물질이 인지되지 않는 시점까지 첨가된 용액의 총량으로부터 측정된 화합물 A1 하이드로클로라이드의 농도를, 용해도로서 채택하였다.

표 3 의 가용화제의 용액으로는, 8 mg/㎖ 이상의 용해도를 나타내는 가용화 효과는 수득되지 않았다. 또한, 표에서의 기호 "<" 는 2 ㎖의 총량까지 용액이 첨가된 시점에서 불용성 물질이 인지되었음을 나타낸다.

용액	화합물 A1 하이드로클로라이드의 칭량값	첨가된 용액의 총량	용해도
주사용수	2.4 mg	2 ㎖	< 1.2 mg/㎖
100 w/v% 에탄올	2.4 mg	2 ㎖	< 1.2 mg/㎖
100 w/v% 폴리에틸렌 글리콜 300	2.1 mg	2 ㎖	< 1.1 mg/㎖
100 w/v% 폴리에틸렌 글리콜 400	2.5 mg	2 ㎖	< 1.3 mg/㎖
주사용수 중 폴리소르베이트 80 10 w/v%	2.6 mg	1.2 ㎖	약 2.2 mg/㎖
주사용수 중 폴리소르베이트 20 10 w/v%	2.2 mg	1.2 ㎖	약 1.8 mg/㎖
100 w/v% 대두유	2.3 mg	2 ㎖	< 1.2 mg/㎖

실시예 1

주사용수 중 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 30 w/v% 용액 (Captisol; 등록 상표, 임상 등급) 0.25 ㎖ 를 2.3 mg 의 화합물 A1 하이드로클로라이드에 첨가하여 용액을 제조하였다. 육안 관찰시, 용액은 투명하였고 불용성 물질이 인지되지 않았다.

실시예 2

주사용수 중 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 30 w/v% 용액 0.25 ㎖ 를 2.6 mg 의 화합물 A1 하이드로클로라이드에 첨가하여 용액을 제조하였다. 육안 관찰시, 용액은 투명하였고 불용성 물질이 인지되지 않았다.

실시예 3

주사용수 중 말토실-β-시클로덱스트린 30 w/v% 용액 0.25 ㎖ 를 2.7 mg 의 화합물 A1 하이드로클로라이드에 첨가하여 용액을 제조하였다. 육안 관찰시, 용액은 투명하였고 불용성 물질이 인지되지 않았다.

실시예 4

설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급) 을 주사용수에 첨가 및 용해한 후, 이에 시트르산 모노하이드레이트를 첨가및 용해하고, 생성된 용액에서, 화합물 A1 하이드로클로라이드를 첨가 및 용해하여, 용액 중 성분의 농도가 화합물 A1 (자유 형태) 에 대해 20 mg/㎖, 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급) 에 대해 12 w/v%, 시트르산에 대해 40 mM 이 되게 하였다. 이후, 약 pH 3 에서 용액이 제조되도록 생성된 용액을 주사용수로 조제하였다.

실시예 5

설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급) 을 주사용수에 첨가 및 용해한 후, 이에 시트르산 모노하이드레이트를 첨가및 용해하고, 생성된 용액에서, 화합물 A1 하이드로클로라이드를 첨가 및 용해하여, 용액 중 성분의 농도가 화합물 A1 (자유 형태) 에 대해 20 mg/㎖, 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급) 에 대해 12 w/v%, 시트르산에 대해 40 mM 이 되게 하였다. 이후, 약 pH 3 에서 용액이 제조되도록 생성된 용액을 주사용수로 조제하였다. 이후, 소량의 염산으로 약 pH 2.5 로 조정된 용액을 제조하였다.

실시예 6

설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급) 을 주사용수에 첨가 및 용해한 후, 이에 시트르산 모노하이드레이트를 첨가및 용해하고, 생성된 용액에서, 화합물 A1 하이드로클로라이드를 첨가 및 용해하여, 용액 중 성분의 농도가 화합물 A1 (자유 형태) 에 대해 20 mg/㎖, 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급) 에 대해 12 w/v%, 시트르산에 대해 40 mM 이 되게 하였다. 이후, 약 pH 3 에서 용액이 제조되도록 생성된 용액을 주사용수로 조제하였다. 이후, 소량의 수산화 나트륨으로 약 pH 3.5 로 조정된 용액을 제조하였다.

실험예 1

화합물 A1 하이드로클로라이드에 대한 다양한 시클로덱스트린 유도체의 용해도 향상 효과

하기 표 4 에 나타낸 각각의 용액 (0.1 ㎖) 을 화합물 A1 하이드로클로라이드 (약 2 mg) 에 첨가하고, 육안 관찰로 용해도를 확인하였다. 불용성 물질이 인지되는 경우, 용액 (0.1 ㎖) 을 추가로 첨가하고, 동일한 방법으로 육안 관찰에 의해 용해도를 확인하였다. 불용성 물질이 여전히 인지되는 경우, 그 후 용액을 0.05 ㎖, 0.15 ㎖, 0.4 ㎖, 0.4 ㎖, 0.4 ㎖ 및 0.4 ㎖ 의 양으로 각각 상기 순서로 첨가하고, 육안 관찰에 의해 용해도를 확인하였다. 불용성 물질이 인지되지 않는 시점까지 첨가된 용액의 총량으로부터 측정된 화합물 A1 하이드로클로라이드의 농도를, 용해도로서 채택하였다.

주사용수에서의 용해도와 비교하여, 표 4 에 나타낸 모든 다양한 시클로덱스트린 유도체 용액은 용해도 8 mg/㎖ 이상의 현저한 용해도 향상 효과를 나타내었다. 또한, 표에서의 기호 "<" 는 2 ㎖ 의 총량까지 용액이 첨가된 시점에서 불용성 물질이 인지되었음을 나타낸다.

용액	화합물 A1 하이드로클로라이드의 칭량값	첨가된 용액의 총량	용해도
주사용수	2.4 mg	2 ㎖	< 1.2 mg/㎖
주사용수 중 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 30 w/v% (Captisol; 등록 상표, 임상 등급)	2.3 mg	0.25 ㎖	약 9.2 mg/㎖
주사용수 중 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 30 w/v%	2.6 mg	0.25 ㎖	약 10.4 mg/㎖
주사용수 중 말토실-β-시클로덱스트린 30 w/v%	2.7 mg	0.25 ㎖	약 10.8 mg/㎖

실험예 2

화합물 A1 하이드로클로라이드에 대한 다양한 pH 값에서의 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 용액의 용해도 향상 효과

하기 표 5 에 나타낸 각각의 다양한 용액에, 화합물 A1 하이드로클로라이드를 포화 농도 초과량으로 첨가하고 혼합물을 25℃ 에서 18시간 동안 진탕하였다. 이후, 상기 용액을 0.45 ㎛ 기공 크기를 갖는 친수성 필터 및 0.22 ㎛ 기공 크기를 갖는 친수성 필터를 통해 2 단계로 여과하고, 여과물을 회수하고, 여과물 중 화합물 A1 (자유 형태) 의 농도를 HPLC 로 측정하여 용해도를 검사하였다. 표 5 의 데이터로부터, 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급) 의 첨가가 화합물 A1 의 용해도에 있어서 유의한 증가를 야기하였음이 발견되었다.

용액	용해도
40 mM 시트르산, 주사용수, HCl, pH 2.5	8.0 mg/㎖
5 w/v% 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급), 40 mM 시트르산, 주사용수, HCl, pH 2.5	29.2 mg/㎖
40 mM 시트르산, 주사용수, NaOH, pH 4	0.3 mg/㎖
5 w/v% 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급), 40 mM 시트르산, 주사용수, NaOH, pH 4	24.5 mg/㎖
40 mM 시트르산, 주사용수, NaOH, pH 5	0.1 mg/㎖
5 w/v% 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급), 40 mM 시트르산, 주사용수, NaOH, pH 5	22.9 mg/㎖

실험예 3

화합물 A1 하이드로클로라이드에 대한 다양한 농도를 갖는 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 용액의 용해도 향상 효과

하기 표 6 에 나타낸 각각의 다양한 용액에, 화합물 A1 하이드로클로라이드를 포화 농도 초과량으로 첨가하고 혼합물을 5℃ 에서 18시간 동안 진탕하였다. 이후, 상기 용액을 0.45 ㎛ 기공 크기를 갖는 친수성 필터 및 0.22 ㎛ 기공 크기를 갖는 친수성 필터를 통해 2 단계로 여과하고, 여과물을 회수하고, 여과물 중 화합물 A1 (자유 형태) 의 농도를 HPLC 로 측정하여 용해도를 검사하였다. 표 6 의 데이터로부터, 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급) 의 첨가가 화합물 A1 의 용해도에 있어서 유의한 증가를 야기하였음이 발견되었다.

용액	용해도
40 mM 시트르산, 주사용수, NaOH, pH 4	0.1 mg/㎖
2.5 w/v% 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급), 40 mM 시트르산, 주사용수, NaOH, pH 4	13.0 mg/㎖
5 w/v% 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급), 40 mM 시트르산, 주사용수, NaOH, pH 4	20.9 mg/㎖
7.5 w/v% 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급), 40 mM 시트르산, 주사용수, NaOH, pH 4	27.6 mg/㎖
10 w/v% 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급), 40 mM 시트르산, 주사용수, NaOH, pH 4	32.8 mg/㎖
12 w/v% 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급), 40 mM 시트르산, 주사용수, NaOH, pH 4	35.4 mg/㎖
20 w/v% 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급), 40 mM 시트르산, 주사용수, NaOH, pH 4	43.6 mg/㎖
30 w/v% 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급), 40 mM 시트르산, 주사용수, NaOH, pH 4	49.9 mg/㎖

실험예 4

화합물 A1 하이드로클로라이드에 대한 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 용액의 안정성 향상 효과

설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급) 을 주사용수에 첨가 및 용해한 후, 이에 시트르산 모노하이드레이트를 첨가및 용해하고, 생성된 용액에서, 화합물 A1 하이드로클로라이드를 첨가 및 용해하여, 용액 중 성분의 농도가 화합물 A1 (자유 형태) 에 대해 20 mg/㎖, 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염 (Captisol; 등록 상표, 연구 등급) 에 대해 12 w/v%, 시트르산에 대해 40 mM 이 되게 하였다. 이후, 약 pH 3 에서 용액이 제조되도록 생성된 용액을 주사용수로 조제하였다. 이후, 소량의 염산으로 약 pH 2.5 로 조정된 용액, 및 소량의 수산화 나트륨으로 약 pH 3.5 로 조정된 용액을 제조하였다.

이들 용액을 0.22 ㎛ 기공 크기를 갖는 친수성 필터를 통해 각각 용해한 후, 무색 USP 타입 I 유리 바이알에 각각 약 11 ㎖ 의 양으로 충진시켰다. 바이알 헤드 스페이스 (head space) 를 질소로 퍼징하고, 바이알을 고무 마개 및 알루미늄 오버씰로 밀봉하여, 약 pH 2.5, 3 또는 3.5 에서 용액 주사 제제를 제조하였다.

제조된 주사 제제를 5℃, 25℃/60% RH, 또는 40℃/75% RH 에 보관하고, 안정성에 대해 시험하였다. 하기 표 7 의 결과를 수득하였다. 표 7 의 데이터로부터, 본 발명의 약학 조성물이 매우 안정하다는 것이 발견되었다.

보관 조건		pH	FIM^*1	입자상물질^*2 (용기 당) ≥10 ㎛ ≥25 ㎛		검정 (%)	화합물 A1 (자유 염기) 농도 (mg/㎖)
초기		2.5	통과	3	0	100.1	20.0
5℃	3M	2.5	통과	11	1	101.0	20.2
25℃/60%RH	3M	2.5	통과	7	0	99.8	20.0
40℃/75%RH	3M	2.5	통과	7	0	100.0	20.0
초기		3.0	통과	16	1	99.7	19.9
5℃	3M	3.0	통과	3	0	101.3	20.3
25℃/60%RH	3M	3.0	통과	2	0	99.3	19.9
40℃/75%RH	3M	3.0	통과	9	1	100.5	20.1
초기		3.5	통과	1	0	100.0	20.0
5℃	3M	3.5	통과	1	0	101.3	20.3
25℃/60%RH	3M	3.4	통과	14	1	99.2	19.8
40℃/75%RH	3M	3.4	통과	1	0	99.0	19.8
1: 외래 불용성 물질: 3750 럭스 (Lux) 조도 하에 육안 검사 2: USP <788> 입자상물질 (Particulate Matter) 한도: ≥ 10 ㎛ 에 대해서는 6000 이하, ≥ 25 ㎛ 에 대해서는 600 이하

실험예 5

실험예 4 에서 제조된 pH 3 에서의 제제를 생리식염수 및 5% 글루코오스 용액으로 100-배 희석하여 화합물 A1 (자유 형태) 농도 0.2 mg/㎖ 를 갖는 용액을 수득하였다. 상기 용액을 그늘진 조건 하에 25℃ 에서 24 시간 동안 보관하고, 안정성을 검사하였다. 하기 표 8 의 결과를 수득하였다. 표 8 의 데이터로부터, 본 발명의 약학 조성물이 생리식염수 및 5% 글루코오스 용액으로 희석된 후에도 매우 안정하다는 것이 발견되었다.

	보관 조건	pH	FIM^*1	입자상물질^*2 (용기 당) ≥10 ㎛ ≥25 ㎛		화합물 A1 (자유 염기) 함량 (초기의 %)
0.9% NaCl	초기	3.6	통과	203	0	100
0.9% NaCl	25℃, 24 시간 빛으로부터 보호	3.6	통과	417	17	99.4
5% 글루코오스	초기	3.8	통과	467	3	100
5% 글루코오스	25℃, 24 시간 빛으로부터 보호	3.8	통과	567	20	101.0
1: 외래 불용성 물질: 3750 럭스 (Lux) 조도 하에 육안 검사 2: USP <788> 입자상물질 (Particulate Matter) 한도: ≥ 10 ㎛ 에 대해서는 6000 이하, ≥ 25 ㎛ 에 대해서는 600 이하

본 발명의 약학 조성물은 향상된 용해성, 안정성 등을 갖는 수불용성 또는 약간 수용성인 화합물 (I), 이의 염 또는 이의 전구 약물을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 암, 염증, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부, 근위축성 측삭 경화증, 피질 기저핵 변성, 다운 증후군, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵성 마비, 피크 질환, 니만-피크 질환, 뇌졸중, 두부 외상 및 기타 만성 퇴행성 신경 질환, 양극성 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 탈모, 피임제 투약, 경증 인지 장애, 노화성 기억 손상, 노화성 인지력 감퇴, 치매가 아닌 인지 장애, 겅증 인지력 감퇴, 경증 신경인지력 감퇴, 노년기 건망증, 기억 손상 및 인지력 손상, 남성형 탈모증, 치매 관련 질환, 알츠하이머 질환, 키나아제 관련 상태, 관절염 등과 같은 질환의 예방 또는 치료용 키나아제 저해제로서 유용하다.

본 출원은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함되는 미국 가출원 제 61/032,165 호를 근거로 한다.

Claims

하기를 포함하는 약학 조성물;
i) 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 염 또는 이의 전구 약물:

[식 중,
Z, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및Z₅ 는 C 및 N 으로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
R₁ 은 -Y₁-R₁₂ 이거나, Z₁ 이 N 인 경우 R₁ 은 부재하고;
R₂ 는 -Y₂-R₁₃ 이거나, Z₂ 가 N 인 경우 R₂ 는 부재하거나, R₁ 및R₂ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
Y₁, Y₂ 및Y₃ 은 각각 독립적으로 부재하거나, Y₁, Y₂ 또는Y₃ 이 부착되는 고리와 R₁₂, R₁₃ 또는R₁₄ 사이의 1 또는 2개 원자 분리를 제공하는 링커이고, 분리를 제공하는 상기 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되고;
R₄ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-5)알킬아미노, (C₁ _-5)알킬, 할로(C_1-5)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-5)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬 및 헤테로(C_3-6)시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고, 단, R₄ 는 이에 결합하는 원자가 N 인 경우 부재하고;
R₅ 및R₆ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C₁ _-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C_1-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C_8-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C₄ _-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 단, 각각의 R₅ 및R₆ 은 이에 결합하는 원자가 N 인 경우 부재하고;
R₇ 은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C₁ _-5)알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고, 단, R₇ 은 이에 결합하는 원자가 N 인 경우 부재하고;
R₁₂ 및R₁₃ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C_1-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C₁ _-10)알킬, 헤테로아릴(C₁ _-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, R₁₂ 및R₁₃ 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R₁₄ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C₁ _-10)알킬, 카르보닐(C₁ _-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C₁ _-3)알킬, 설피닐(C₁ _-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C₁ _-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C₁ _-10)알킬, 헤테로아릴(C₁ _-5)알킬, (C_9-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)시클로알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고,
단, (a) Z, Z₁, Z₂, Z₃ 및Z₅ 가 모두 C 인 경우 -Y₃-R₁₄ 는 H 가 아니고; R₅ 는 치환된 아미노기이고; R₂ 는 메톡시이거나 R₇ 은 메틸 또는 아미노이고; (b) R₁, R₅, R₆ 및 R₇ 이 각각 H 인 경우 R₁₄ 는 3-클로로페닐이 아니고; Z 및 Z₂ 는 각각 N 이고; R₂ 및R₄ 는 부재하고; Z₁, Z₃, Z₄ 및Z₅ 는 모두 C 이고; Y₃ 은 NH 임],
ii) 하나 이상의 시클로덱스트린 유도체, 및
iii) 물.
제 1 항에 있어서, 제 1 항에서 기재된 화학식 (I) 로 나타내는 화합물이 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드인 조성물.
제 1 항에 있어서, 주사가능 조성물로서 사용되는 조성물.
제 1 항에 있어서, 비-유화 조성물인 조성물.
제 1 항에 있어서, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 완충제, 국소 마취제 및 pH 조정제에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 물질을 추가로 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서, pH 가 2 내지 5 인 조성물.
제 1 항에 있어서, 제 1 항에 기재된 화학식 (I) 의 화합물 1 mol 당 약 0.01 내지 약 10 mol 의 시클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 시클로덱스트린 유도체가 하이드록시알킬 시클로덱스트린, 글루코실 시클로덱스트린, 말토실 시클로덱스트린 및 설포알킬 에테르 시클로덱스트린에서 선택되는 하나 이상의 것인 조성물.
제 1 항에 있어서, 시클로덱스트린 유도체가 하이드록시알킬 시클로덱스트린, 글루코실 시클로덱스트린, 말토실 시클로덱스트린 및 설포알킬 에테르 시클로덱스트린에서 선택되는 하나 이상의 것, 및 이의 염인 조성물.
제 1 항에 있어서, 시클로덱스트린 유도체가 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염인 조성물.
제 1 항에 있어서, 약학 조성물 중 시클로덱스트린 유도체의 함량이 약 0.01 내지 약 90 w/v% 인 조성물.
제 1 항에 있어서, 암, 염증, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부, 근위축성 측삭 경화증, 피질 기저핵 변성, 다운 증후군, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵성 마비, 피크 질환, 니만-피크 질환, 뇌졸중, 두부 외상 및 기타 만성 퇴행성 신경 질환, 양극성 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 탈모, 피임제 투약, 경증 인지 장애, 노화성 기억 손상, 노화성 인지력 감퇴, 치매가 아닌 인지 장애, 겅증 인지력 감퇴, 경증 신경인지력 감퇴, 노년기 건망증, 기억 손상, 인지력 손상, 남성형 탈모증, 치매 관련 질환, 알츠하이머 질환 또는 키나아제 관련 상태의 예방 또는 치료제인 조성물.
하기를 포함하는 약학 조성물;
i) 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 또는 이의 염,
ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염, 및
iii) 물.
하기를 포함하는 약학 조성물;
i) 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 또는 이의 염,
ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염,
iii) 물, 및
iv) 시트르산,
상기 조성물은 약 2 내지 약 4 의 pH 를 갖는 주사가능 조성물임.
제 14 항에 있어서, 하기를 포함하는 방법에 의해 제조되는 조성물;
i) a) 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 또는 이의 염, b) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염 및 c) 시트르산을 물에서 용해하여 용액을 수득하고,
ii) 용액의 pH 를 약 2 내지 약 4 로 조정함.
하기를 포함하는 약학 조성물;
i) 5 내지 40 mg/㎖ 의 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 또는 이의 염,
ii) 2 내지 30 w/v% 의 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염,
iii) 물, 및
iv) 10 내지 100 mmol/ℓ 의 시트르산,
상기 조성물은 약 2 내지 약 4의 pH 를 갖는 주사가능 조성물임.
제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염이 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염인 조성물.
하기를 포함하는 약학 조성물;
i) 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 염 또는 이의 전구 약물:

[식 중,
Z, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅ 는 C 및 N 으로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
R₁ 은 -Y₁-R₁₂ 이거나, Z₁ 이 N 인 경우 R₁ 은 부재하고;
R₂ 는 -Y₂-R₁₃ 이거나, Z₂ 가 N 인 경우 R₂ 는 부재하거나, 또는 R₁ 및R₂ 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
Y₁, Y₂ 및Y₃ 은 각각 독립적으로 부재하거나, Y₁, Y₂ 또는Y₃ 이 부착되는 고리와 R₁₂, R₁₃ 또는R₁₄ 사이의 1 또는 2개 원자 분리를 제공하는 링커이고, 분리를 제공하는 상기 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되고;
R₄ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-5)알킬아미노, (C₁ _-5)알킬, 할로(C_1-5)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 아미노(C₁ _-5)알킬, 아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로아릴(C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬 및 헤테로(C_3-6)시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고, 단, R₄ 는 이에 결합하는 원자가 N 인 경우 부재하고;
R₅ 및R₆ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C₁ _-10)알킬, 카르보닐(C₁ _-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C₁ _-3)알킬, 설피닐(C₁ _-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C₁ _-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C₁ _-10)알킬, 헤테로아릴(C₁ _-5)알킬, (C_9-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C₄ _- ₁₂)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 단, 각각의 R₅ 및R₆ 은 이에 결합하는 원자가 N 인 경우 부재하고;
R₇ 은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C₁ _-5)알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고, 단, R₇ 은 이에 결합하는 원자가 N 인 경우 부재하고;
R₁₂ 및R₁₃ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C₁ _-10)알킬, 카르보닐(C₁ _-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C₁ _-3)알킬, 설피닐(C₁ _-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C₁ _-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬(C_1-5)알킬, 아릴(C₁ _-10)알킬, 헤테로아릴(C₁ _-5)알킬, (C_9-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C_3-12)시클로알킬, 헤테로(C₃ _-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C_4- ₁₂)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, R₁₂ 및R₁₃ 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R₁₄ 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C₁ _-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C₁ _-10)알킬, 할로(C_1-10)알킬, 카르보닐(C_1-3)알킬, 티오카르보닐(C_1-3)알킬, 설포닐(C_1-3)알킬, 설피닐(C_1-3)알킬, 아미노(C_1-10)알킬, 이미노(C_1-3)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬(C₁ _-5)알킬, 아릴(C₁ _-10)알킬, 헤테로아릴(C_1-5)알킬, (C₉ _-12)바이시클로아릴(C₁ _-5)알킬, 헤테로(C₈ _-12)바이시클로아릴(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, 헤테로(C_3-12)시클로알킬, (C₉ _-12)바이시클로알킬, 헤테로(C_3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C₉ _-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C₄ _- ₁₂)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고,
단, (a) Z, Z₁, Z₂, Z₃ 및Z₅ 가 모두 C 인 경우 -Y₃-R₁₄ 는 H 가 아니고; R₅ 는 치환된 아미노기이고; R₂ 는 메톡시이거나, R₇ 은 메틸 또는 아미노이고; (b) R₁, R₅, R₆ 및R₇ 이 각각 H 인 경우 R₁₄ 는 3-클로로페닐이 아니고; Z 및 Z₂ 는 각각 N 이고; R₂ 및R₄ 는 부재하고; Z₁, Z₃, Z₄ 및Z₅ 는 모두 C 이고; Y₃ 은 NH 임], 및
ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염.
하기를 포함하는 약학 조성물;
i) 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 또는 이의 염, 및
ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 또는 이의 염.
하기를 포함하는 약학 조성물;
i) 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 또는 이의 염, 및
ii) 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 나트륨 염.
제 1 항에 따른 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류 종에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 염증, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부, 근위축성 측삭 경화증, 피질 기저핵 변성, 다운 증후군, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵성 마비, 피크 질환, 니만-피크 질환, 뇌졸중, 두부 외상 및 기타 만성 퇴행성 신경 질환, 양극성 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 탈모, 피임제 투약, 경증 인지 장애, 노화성 기억 손상, 노화성 인지력 감퇴, 치매가 아닌 인지 장애, 겅증 인지력 감퇴, 경증 신경인지력 감퇴, 노년기 건망증, 기억 손상, 인지력 손상, 남성형 탈모증, 치매 관련 질환, 알츠하이머 질환 또는 키나아제 관련 상태의 예방 또는 치료 방법.
제 1 항에 기재된 화학식 (I) 의 화합물, 이의 염 또는 이의 전구 약물의 물에서의 용해성을 향상시키는 방법으로서, 화학식 (I) 의 화합물, 이의 염 또는 이의 전구 약물을 하나 이상의 시클로덱스트린 유도체와 조합하는 것을 포함하는 방법.
제 1 항에 기재된 화학식 (I) 의 화합물, 이의 염 또는 이의 전구 약물의 물에서의 안정성을 향상시키는 방법으로서, 화학식 (I) 의 화합물, 이의 염 또는 이의 전구 약물을 하나 이상의 시클로덱스트린 유도체와 조합하는 것을 포함하는 방법.