TW200934497A - Heterocyclic derivatives - Google Patents
Heterocyclic derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- TW200934497A TW200934497A TW097141383A TW97141383A TW200934497A TW 200934497 A TW200934497 A TW 200934497A TW 097141383 A TW097141383 A TW 097141383A TW 97141383 A TW97141383 A TW 97141383A TW 200934497 A TW200934497 A TW 200934497A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- hydrazine
- heterocyclic
- heterocyclic derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
200934497 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於雜環衍生物類、包含該等化合物之醫藥組 成物及該等化合物於醫療上之用途(特別是該等化合物於 製造供治療或預防精神疾病(其中需要藉由AMPA (即α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸)受體中介之突觸反應 的增強作用,諸如精神分裂症、抑鬱及學習和記憶障礙) φ 的藥物上之用途)。 【先前技術】 L-麩胺酸係哺乳動物之中樞神經系統(CNS )中最爲 豐富之興奮性神經遞質。L-麩胺酸於識別、情緒及運動功 能之控制上扮演重要角色,且此等歷程於精神和神經病症 上係不平衡。麩胺酸之生理功效係透過兩個受體家族中介 :代謝向性(與G蛋白偶合)受體和離子向性(配體閘控 φ 型離子通道)受體。該等離子向性受體負責中介對細胞外 L-麩胺酸之迅速突觸反應。該等離子向性麩胺酸受體依其 分子和藥理作用之差異被分爲3個子群,且最初在選擇性 活化該3個子群受體之小分子激動劑被鑑定後,該3個子 群受體被命名爲ΑΜΡΑ (即α-胺基-3·羥基-5-甲基-4-異噁 唑-丙酸)受體、NMDA (即Ν-甲基-D-天冬胺酸)受體及 海人酸(即2-羧基-3-羧基甲基-4-異丙烯基吡咯啶)受體 。已廣泛地確認AMP Α受體於腦生理上之重要性,且已顯 示AMPA受體控制CNS中大多數之迅速興奮性胺基酸傳 -5- 200934497 遞且亦成爲於多種生理過程(諸如學習和記憶)中扮演某 種角色之突觸可塑性的原因。至此,對多種臨床指徵(其 包括精神分裂症、抑鬱及阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)),體認AMPA受體之正效變構調節劑的效用係 正在增加中。 AMPA受體次單位(即GluRl至GluR4 )係由4個不 同之基因(名爲G/μΛΙ至G/m/M )所編碼,每個該次單位 係約900個胺基酸之蛋白質。個別次單位係由1個大的細 胞外N-端結構域(即對L-麩胺酸之細胞外配體結合部位 ,其係由名爲S1和S2之結構域組成)所構成。跨膜結構 域係由3個跨膜區Ml、M3及M4以及再進入環M2所構 成。在該跨膜結構域之後係1個長的細胞內C-端結構域。 所有4個AMP A受體次單位含有所謂之‘翻’和‘轉’剪接變 異體,該等變異體於該S2細胞外結構域中之多個編碼38 * 個胺基酸之外顯子的交替剪接上有所不同(其不同處係少 於1〇個胺基酸)。AMPA受體之其他異質性係源自於 0 RNA編輯,其中最爲顯著的是位於GluR2次單位之孔區域 (M2 )內之Q/R部位。咸信包含天然GUR2次單位之大 部分的R變異體之特徵係顯著降低之鈣通透性。另一個 R/G編輯部位係位於GluR2、GluR3及GUR4之S2結構域 內,且其G型顯現自去敏化作用加速回復之動力學輪廓。 去敏化作用和去活化作用之動力學係AMPA受體之重 要功能性質,該等功能性質控制對麩胺酸之突觸反應的大 小和期間。該去敏化作用和去活化作用之過程可藉由 -6 - 200934497 AMPA受體之正效變構調節劑加以調節,該等正效變構調 節劑之結合部位雖然係遠離該激動劑之結合部位,但仍能 影響該激動劑之結合或實際上影響與閘控及/或去敏化作 用有關之受體的經激動劑中介之構型改變。因此,持續努 力開發能專一性標靶此等性質並對治療與減低之麩胺酸能 訊號有關的各種不同之CNS病症將具有治療功效的藥物 。此等病症包括與年齡有關之記憶損傷、阿兹海默氏症、 ^ 帕克森氏症(Parkinson ’ s Dis ease )、抑繫、精神病、與 精神病有關之識別缺損、注意力不集中症及注意力不集中 之過度反應症。 已知作爲AMPA受體調節劑之多種結構類型的化合物 (參閱近期回顧文獻 G. Lynch, Current Opinion in Pharmacology,2006, 6,82-88 )。例如,現有所謂與茴拉 • 西坦(aniracetam ;即 1-(4-甲氧基苯甲醯基)-2-吡略啶 酮)有關之苯醯胺化合物類(參閱文獻A. Arai et al.,J Q Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 30, 1 075- 1 085 )、苯並噻二 嗪衍生物類(諸如S-1 8689 )(參閱文獻B. Pirotte, J. Med. Chem., 1 998,41,2946-2959 )及二芳基丙基磺醯胺 衍生物類(參閱文獻 P.L. Ornstein et al., J. Med. Chem. 2000,43,4354-4358 )。另一類AMPA受體調節劑係揭示 於國際專利申請案WO 2005/040110和WO 2005/070916中 ’該等國際專利申請案係詳細說明作爲麩胺酸調節劑之多 種雜環化合物類。每一該等類型之化合物顯現不同程度之 AMPA受體的增強作用。 200934497 然而,持續之AMPA受體的活化作用亦係與癲癇發作 和其他前引搐劑副作用有關(參閱文獻 Yamada K.A., Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9, 765-777 )。因此,仍然 需要在有益之治療功效與不欲之神經毒性作用之間取得最 佳分離的另一類AMPA受體調節劑。 文獻J. Chem. Res·,1999,646揭示合成具有殺軟體動 物活性和殺幼蟲活性之新穎的經取代之噻嗯並[2,3-d]喃D定 酮衍生物類及彼等的縮合產物。然而,並未建議該等化合 物可作爲AMPA受體調節劑。 【發明內容】 於第一方面,本發明關於式I之雜環衍生物
式I 其中 L係(CH2)m,其中m係1或2 ; R1係Ci-4烷基、C3-5環烷基、d-4烷氧基、鹵素或 CN,該Ci-4烷基、C3.5環烷基及Cm烷氧基係可選擇地 經一或多個鹵素取代; -8 - 200934497 R2係Ci-4院基、C3·5環院基或Ci-4烷氧基 烷基、C3.5環烷基及Cu4烷氧基係經選自〇H、 基或NR9R1()之取代基取代; X1至X3係各別爲N或CR3,其中R3係η或 γΐ係NR4或CHR4,其中R4係Η或Cu院基 Y2係N或CR5 ’其中R5係Η、Ch烷基、 基或C6_1G芳基; 0 R6係Η、Cm烷基或C3-5環烷基; Y3係Ο、S或NR7 ’其中R7係Η或Ci-4烷基 Y4係N或CR8 ’其中R8係Η或Cm烷基; R9和R1()係各別爲Η或Cm烷基,該Cl_4 選擇地經5至9員雜芳基環系統取代,該5至9 環系統包含1至2個選自〇、S或N之雜原子, • R1Q及與彼等鍵結之N —起形成4至6員飽和或 雜環,該雜環可選擇地包含另一個選自〇、S或 〇 子; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 本文所使用之Ci_4院基表不含有1至4個碳 鏈或非支鏈烷基。該等基之實例係甲基、乙基' 特丁基。 本文所使用之c3.8環烷基表示含有3至8個 支鏈或非支鏈環烷基。該等基之實例係環丙基、 2-甲基環己基。同樣地,本文所使用之C 3-5環烷 有3至5個碳原子之支鏈或非支鏈環烷基。該等 > 該 Cl.4 C 1 _ 4院氧 甲基; f c3.8環烷 烷基係可 員雜芳基 或R9和 未飽和之 N之雜原 原子之支 異丙基及 碳原子之 環戊基及 基表示含 基之實例 -9 - 200934497 係環丙基和環戊基。 本文所使用之c!_4烷氧基表示含有1至4個碳原子之 支鏈或非支鏈之烷氧基。該等基之實例係甲氧基、乙氧基 、異丙氧基及特丁氧基。 本文所使用之C6-1()芳基表示含有6至10個碳原子且 包含1個環或稠合一起之2個環(其中至少一個環必須是 芳香族環)的芳香族基。該等基之實例包括苯基和萘基。 本文所使用之鹵素表示氟、氯、溴或碘。 包含1至2個選自0、S或N之雜原子的5至9員雜 芳基環系統之實例包括但不限於呋喃、吡咯、噻吩、咪唑 、吡唑、噻哇、吡啶、嘧啶、吲哚、吲唑及苯並噻吩。 可選擇地包含另一個選自〇、S或N之雜原子的4至 6員飽和或未飽和雜環之實例包括但不限於吡咯、咪唑、 吡唑、噻唑、吡啶、哌啶、嗎啉及四氫吡啶。 本文所使用之溶劑化物係指溶劑與溶質(於本發明係 指式I化合物)所形成之各種化學計量的複合物。該溶劑 不能干擾該溶質之生物活性。適當之溶劑的實例包括但不 限於水、乙醇及乙酸。 於本發明之一較佳體系中,L係CH2。於另一較佳體 系中,L係(CH2)2。 再於本發明之一較佳體系中,…係Ci.4烷基、Cl.4烷 氧基、鹵素或CN,該Ci_4烷基和C!·4烷氧基係可選擇地 經一或多個鹵素取代。於另一較佳體系中,尺1係C14烷 基或CN’該C^4烷基係可選擇地經1至3個鹵取代。於 200934497 另一較佳體系中,R1係異丙基、特丁基、CN或三氟甲基 。於另一較佳體系中,R1係三氟甲基。 於本發明之另一較佳體系中,R2係經選自OH、(^.4 烷氧基或NR9R1CI之取代基取代之山-4烷基。於另一較佳 體系中,R2係可選擇地經羥基、Ci _4烷氧基或NR9R10取 代之甲基,其中R9和R1()係如前述所定義者。於另一較佳 體系中,R2係羥基甲基或CH2NR9R1()» @ 於本發明之另一較佳體系中,X1和X2係N且X3係 CR3,其中R3係如前述所定義者。於另一較佳體系中,χΐ 和X2係Ν且X3係CH。 於本發明之另一較佳體系中,X1和X3係Ν且X2係 CR3,其中R3係如前述所定義者。 於本發明之另一較佳體系中,X1係CR3且X2和X3 * 係Ν,其中R3係如前述所定義者。 於本發明之另一較佳體系中,R3係Η或甲基。於另 〇 —較佳體系中,R3係Η。 於本發明之另一較佳體系中,Υ1係nr4,其中R4係 如前述所定義者。 於本發明之另一較佳體系中,Υ2係Ν。於另一較佳體 系中,Υ2係CR5,其中R5係如前述所定義者。 於本發明之另一較佳體系中,Υ3係0或S。於另一較 佳體系中,Υ3係S。於另一較佳體系中’ Υ3係CR7,其中 R7係如前述所定義者。 於本發明之另一較佳體系中,Υ4係Ν。於另一較佳體 -11 - 200934497 系中,Y4係CR8,其中R8係如前述所定義者。 於本發明之另一較佳體系中,R4係Η或C!.4烷基。 於另一較佳體系中’ R4係Η或甲基。於另一較佳體系中 ,R4係Η。於另一較佳體系中,γΐ係NR4,其中R4係Η 或甲基。於另一較佳體系中,Υ1係NR4,其中R4係Η。 於本發明之另一較佳體系中,R5係H、Cm烷基、 C3-8環烷基或C6-1()芳基。於另一較佳體系中,R5係H、 甲基或苯基。於另一較佳體系中,R5係Η或甲基。於另 —較佳體系中,Υ2係CR5,其中R5係Η或甲基。 於本發明之另一較佳體系中,R6係Η或烷基。 於另一較佳體系中,R6係Η或甲基。 於本發明之另一較佳體系中,R7和R8係各別爲Η或 甲基。於另一較佳體系中,R7和R8係Η。 於本發明之另一較佳體系中,R9和R1()係各別爲Η或 (^-4烷基。於另一較佳體系中,R9和R1()係各別爲Η或經 吡咯、咪唑、噻唑、吡啶、吲哚或吲唑取代之C1 _4烷基。 於另一較佳體系中,R9和R1G係各別爲Η或經吡咯、咪唑 、噻唑、吡啶、吲哚或吲唑取代之甲基。 再於本發明之一較佳體系中,R9和R1()及與彼等鍵結 之N —起形成哌啶、嗎啉、吡咯或咪唑環。 再於本發明之一較佳體系中,關於式II之雜環衍生 物 -12- 200934497 R4
式II 其中R1至R6及m係如前述所定義者。 再於本發明之一較佳體系中,關於式ΠΙ之雜環衍生 物
其中R1至R6及m係如前述所定義者。 再於本發明之一較佳體系中,關於式IV之雜環衍生 物 -13- 200934497
再於本發明之一較佳體系中,關於式V之雜環衍生物
R
R3
式V 其中R1至R6及m係如前述所定義者。
於本發明之另一較佳體系中,關於選自下述之雜環衍 生物:
-14- 200934497
或彼等之藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 藉由有機化學技藝所習知之方法製備本發明之雜環衍 生物類。參閱例如文獻 J. March, ‘Advanced Organic Chemistry’ 4th Edition, John Wiley and Sons。於合成順序 中,可必要地及/或如所欲地保護任一分子上之敏感性基 團或反應性基團。利用慣用之保護基(諸如文獻T.W. Greene and P. G. Μ. Wutts, ‘Protective Groups in Organic -15- 200934497
Synthesis’ 2nd Edition, John Wiley and Sons, 1991 所描述 者)可達成該保護。於便利之後續階段中,利用此技藝習 知之方法,可選擇地除去該保護基。 如示於下述之反應圖1至5,可完成該通式(I)之雜 環衍生物類的合成。 如示於反應圖1,製備雜環衍生物(諸如化合物(4 ))。令胺基噻吩衍生物(1)與氯乙腈和HC1氣體於適 當之溶劑(例如二噁烷)中反應以生成氯甲基衍生物(2 0 )。於例如四氫呋喃(THF )和Ν,Ν-二甲基甲醯胺(DMF )中,令該氯甲基衍生物(2)與吡唑衍生物(3)於鹼( 諸如特丁氧化鉀)之存在下進行進一步反應以生成加成物 (4 ) ° 反應圖1
自商業來源或依熟習此技藝之人士所習知的文獻方法 或改良文獻方法加以製備,可得到胺基噻吩衍生物(1 ) 和吡唑衍生物(3 )。例如,如反應圖2所描繪者,於適 當之溶劑(諸如乙醇)中,令2-氰基乙酸乙酯、酮(5 ) 及硫於有機鹼(諸如二乙胺或Ν-甲基嗎啉)之存在下進 行縮合反應以製備胺基噻吩衍生物(1)。 -16- 200934497 反應圖2
Et2NH EtOH
如示於反應圖3,可製備經取代之唑衍生物。於適當 之溶劑(諸如N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP ))中,利用例 〇 如三乙醯氧基氫硼化鈉和乙酸進行該醛(7)之還原性醯 胺化反應以生成胺(8 )。可替代地,於適當之溶劑(諸 如二乙醚)中,令該醛(7)與適當之Grignard試劑反應 以生成羥基烷基衍生物(9)。於適當之溶劑(諸如二氯 . 甲烷和乙醇)中,利用例如氫硼化鈉還原該醛(7 )以生 成醇(10 )。於適當之溶劑(諸如Ν,Ν-二甲基甲醯胺( DMF ))中,藉由與氫化鈉和甲基碘反應可進一步使該醇 (1 〇 )之雜環核經取代以生成甲基類似物(1 1 )。 © 反應圖3
MeMgBr EtjO
如示於反應圖4,可製備式(12)之醛衍生物。於適 -17- 200934497 當之溶劑(諸如THF )中,利用試劑(諸如氫化鋁鋰)還 原酯(1 3 )以生成醇(14 )。隨後於例如乙腈中,利用二 氧化錳或類似試劑進行氧化反應以生成醛(1 2 )。同樣地 ,於適當之溶劑(例如THF)中,令該酯(13)與適當之 Grignard試劑(例如甲基溴化鎂)反應以生成二烷醇(15 )° 反應圖4
(15) 如示於反應圖5,可製備烷胺衍生物(19)。於例如 THF中,令氯甲基衍生物(2)與醇(16)於適當之鹼( 〇 例如特丁氧化鉀)之存在下進行反應以生成中間產物(17 )。於例如吡啶中,藉由例如與甲烷磺醯氯反應,將該醇 轉化爲含有適當之離去基,隨後於適當之溶劑中且於適當 之鹼的存在下(例如於二甲亞碾中且於特丁氧化鉀之存在 下),利用胺進行替代反應以生成所欲之烷胺衍生物(19 -18- 200934497
本發明之範圍亦包括源自例如構型或幾何異構現象所 產生的本發明之雜環衍生物類的所有立體異構型式。該等 ' 立體異構型式係鏡像異構物、非鏡像異構物、順式和反式 - 異構物等。例如,當R2係1-羥基乙基時,該化合物係呈 一對鏡像異構物。對該式I之雜環衍生物類的個別立體異 Q 構物或其鹽或溶劑化物,本發明包括實質上純之上述立體 異構物,即含有其他立體異構物之量係低於5%,較佳地 低於2%且特別是低於1 %。本發明之範圍亦包括呈任何比 例之立體異構物的混合物,例如包含實質上等量之兩種鏡 像異構物的消旋混合物。 對手性(chiral )化合物,得到純立體異構物之非對 稱性合成方法係此技藝所習知,例如利用手性誘導進行合 成、利用手性中間產物爲起始物進行合成、鏡像異構選擇 性酶催化轉化方法、及於手性媒質上利用層析進行立體異 -19- 200934497 構物之分離。該等方法係描述於文獻Chirality In Industry (edited by A. N. Collins, G. N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley)。 爲自由鹼型式的本發明之雜環衍生物類係以藥學上可 接受之鹽自反應混合物中分離。藉由令該自由鹼與有機酸 或無機酸反應,亦可得到該等鹽。該等酸之實例包括但不 限於氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、乙酸、三氟 乙酸、丙酸、乙醇酸、順式丁烯二酸、丙二酸、甲烷磺酸 、反式丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸及抗 壞血酸。 本發明之雜環衍生物類亦呈無定形之型式。多種結晶 型式亦爲可能。本發明之範圍亦包括所有此等物理型式。 通常溶劑化物之製備係習知。因此,例如文獻M. Caira e t a 1., J. Pharmaceutical Sci.,93(3),601-61 1(2004) 描述於乙酸乙酯中及自水製備抗真菌之氟康唑( fluconazole ;即 α- ( 2,4-二氟苯基)-a- ( 1//-1,2,4-三哩-1-基甲基)-1丑-1,2,4-三唑-1-乙醇)的溶劑化物。溶劑化 物、半溶劑化物、水合物及類似物之類似製備係描述於文 獻 E. C . van Tonder et al·,AAPS P h arm S c i T e c h ·,5(1), article 1 2(2004)及 A. L. Bingham et al.,Chem· Commun·, 603-604(2001)。一種典型非限制性方法涉及於高於周溫之 溫度下令本發明之化合物溶解於所欲量之所欲溶劑(有機 溶劑或水或彼等之混合物)中,及於足以生成結晶之速率 下令該溶液冷卻,隨後藉由標準方法分離該結晶。分析方 -20- 200934497 法(諸如例如紅外線(IR)光譜)顯示於溶劑化物(或水 合物)結晶中存有該溶劑(或水)。 本發明亦包含本發明所描述及請求專利之化合物的經 同位素標記之化合物,該等經同位素標記之化合物係與本 發明描述者相同但其中一或多個原子係經原子量或質量數 不同於天然發現之原子量或質量數的原子替代。可倂入本 發明之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷 φ 、氟及氯之同位素,諸如分別爲2H、3H、13C、14C、15n 、18〇、17〇、31p、32p、35s、18f 及 36ci。 某些經同位素標記之式I化合物(例如經3H和14c 標記者)係用於化合物及/或受質組織分佈測定。氚(即 3H)和碳-14(即14C)同位素係特別適於該等經同位素標 記之化合物的製備及可偵測性。再者,經較重之同位素( 諸如氘(即2H))取代可生成因較佳之代謝安定性所導 致之某些治療上優勢(例如增加之活體內半衰期或減少所 Φ 需之劑量),因此於某些情況下可能係較佳的。通常藉由 依循類似於上述反應圖及/或下述實施例所描述之方法並 使用適當之經同位素標記的試劑以替代未經同位素標記的 試劑,可製備經同位素標記之式I化合物。 本發明之範圍亦含括本發明之化合物的前藥。前藥係 一種作爲藥物前驅物之化合物且經投服至個體後經代謝過 程或其他化學反應轉化爲式I之雜環衍生物或其溶劑化物 或鹽。例如,對其中X1係NH之化合物,該氮可經封蓋爲 例如醯胺或胺甲酸酯,該含有經封蓋爲醯胺或胺甲酸酯之 -21 - 200934497 化合物經投服至個體後將轉回爲含有自由羥基之化合物。 前藥之討論係描述於文獻1'.扣§11(:111&11(1¥.81611&,户广〇-drugs as Novel Delivery Systems ( 1 987) 1 4 of the A.C.S. Symposium Series 及 Biorev ersible Carriers in Drug
Design, ( 1 9 8 7) Edward B. Roche, ed., American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press ° 前藥用 途之討論係描述於文獻T. Higuchi and W. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol_ 14 of the A.C.S. g% Symposium Series 及 Bioreversible Carriers in Drug
Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1 987 ° 另一方面,本發明之雜環衍生物類及其藥學上可接受 之鹽和溶劑化物係用於治療。如此,本發明之雜環衍生物 類係用於製造供治療或預防精神疾病(其中需要藉由 · AMPA受體中介之突觸反應的增強作用)之藥物。特別地 ,該雜環衍生物類係用於製造供治療神經變性疾病、識別 ◎ 或記憶機能障礙、記憶和學習障礙、注意力障礙、創傷、 中風、癲癇、阿茲海默氏症、抑鬱、精神分裂症、精神官 能症、焦慮、孤獨癖、因神經官能性藥物引起之病症或疾 病、藥物濫用、酒精性精神疾病、帕克森氏症、睡眠障礙 或發作性睡眠或其他因缺乏睡眠引起之徵狀的藥物。本發 明進一步包括用於治療任一上述疾病或病症之雜環衍生物 〇 本發明進一步包括一種治療罹患或易患抑鬱或任一上 -22- 200934497 述病症的哺乳動物(包括人)之方法,其包含投服至需要 該治療之個體體內有效量的本發明之雜環衍生物或其藥學 上可接受之鹽或溶劑化物。有效量或治療上有效量係指本 發明之化合物或組成物的量,該量能有效抑制上述疾病並 因此產生所欲之治療、改善、抑制或預防效果。 達到治療功效所需的本發明之雜環衍生物或其藥學上 可接受之鹽或溶劑化物(本文亦稱爲活性成分)的量當然 φ 將會隨特定化合物、投藥途徑、接受者之年齡和狀況及欲 治療之特定病症或疾病的不同而有所變化。 對任一上述病症之適當每日劑量將介於0.001至50 mg/kg接受者(例如人)體重/天,較佳地係介於0.01至 20 mg/kg體重/天。所欲之劑量可呈多個次劑量,該等次 劑量係於一天內經適當之時間間隔投服。 ' 雖然可單獨投服該活性成分,但是較佳的是該活性成 分係呈醫藥組成物之型式。因此,本發明亦提供一種醫藥 φ 組成物,其包含混合本發明之雜環衍生物和一或多種藥學 上可接受之賦形劑(諸如文獻 Gennaro et. al., Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott,Williams and Wilkins,2000 (特別是 part 5: pharmaceutical manufacturing)所描述者)。該“ 可接受” 一詞表示能與該組成物中之其他成分互溶且不會 傷害接受者。適當之賦形劑係描述於例如文獻the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade and P. J. Weller, American Pharmaceutical -23- 200934497
Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1 9 94。組成物包括適於口服、經鼻、局部(包括 經頰、舌下及經皮)、非經腸(包括皮下、靜脈內及肌內 )或經直腸投藥之組成物。 本發明之雜環衍生物和一或多種藥學上可接受之賦形 劑的混合物可被壓縮成固體劑量單位(諸如藥片)或可經 加工製成膠囊或栓劑。藉由利用藥學上適當之液體,該化 合物亦可被製成呈溶液、懸浮液或乳化液型式之注射製劑 或呈噴霧(例如經鼻或經頰噴霧)。對製造劑量單位(例 如藥片),包含使用慣用之添加劑,諸如塡料、著色劑、 聚合結合劑及類似物。一般而言,可使用任何藥學上可接 受之添加劑。本發明之化合物亦適用於供立即釋出及/或 緩慢釋出之移植物、貼藥、凝膠或任何其他製劑。 可用於製備及投服該醫藥組成物之適當塡料包括適當 用量之乳糖、澱粉、纖維素及彼等之衍生物類、及類似物 、或該等之混合物。對非經腸投藥,可使用水溶性懸浮液 、等滲鹽水溶液及無菌可注射溶液,彼等含有藥學上可接 受之分散劑及/或濕潤劑,諸如丙二醇或丁二醇。 本發明進一步包括上述之醫藥組成物及適合彼之包裝 材料,該包裝材料包括該醫藥組成物爲上述用途之指示說 明。 本發明將藉由下述之實施例加以進一步說明,但是本 發明之範圍並不限於該等實施例。 -24- 200934497 【實施方式】 實施例1 6-甲基-2- ( ( 4-((噻唑-2-基甲基胺基)甲基)_3_ (三 氟甲基)-1H-吡唑-卜基)甲基)噻嗯並[2,3-<1]喷陡_4(:311 )-酮 a) ( 3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
令3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(95.00 g, 0.456莫耳)溶解於乾THF(1 L)中並令所生成之溶液於 丙酮/冰浴中冷卻。經30分鐘加入1M LiAlH4之THF溶液 • ( 550 ml, 0.550莫耳)並同時保持溫度<l〇°C。隨後除去 冷卻並令反應混合物於室溫(RT )下攪拌4小時(h )。 φ 將反應物再次冷卻並於冷卻(保持溫度<20 °C)下加 入1: 1 THF:水溶液(250 ml),隨後藉由加入5M HC1 (160 ml)調至中和/pH 6。加入EtOAc(1.5 L)並攪拌 該混合物30分鐘,隨後經隔夜靜置。藉由通過矽藻土( dicalite )過濾以除去所生成之灰色顆粒固體並經Et0Ac 沖洗。令結合之濾液經鹽水沖洗並經MgS〇4乾燥’隨後經 真空濃縮以生成白色固體(76.00 g, 0.457莫耳,1〇〇°/。)。 1H NMR(400MHz,CD3OD) : δ 4.61(s,2H),7.75(s,1H) -25- 200934497 b) 3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛
令(3·(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(54.00 g, 0.325莫耳)懸浮於甲苯(2 L)中。加入Μη02( 113.00 g,1.30莫耳)和4A分子篩粉末(54.00 g)。令反應混合 物於氮氣和回流下經Dean-Stark阱攪拌5.5小時。令所生 成之混合物經熱過濾並令濾餅冷卻,隨後經1:1 DCM : MeOH溶液(3 x500 ml )沖洗。令結合之濾液經真空濃縮 以生成所欲之產物(54.00 g,0.329莫耳,100%)。 1H NMR(400MHz,DMSO) : δ 8.72(s, 1H),9_91(s,1H) c) 2-胺基-5·甲基噻吩-3-羧酸乙酯
經30分鐘加熱丙醛(29.00 g,0.4 99莫耳)、2-氰基 乙酸乙酯(56.50 g,0.499莫耳)及硫(15.98 g,0.499莫 耳)於乙醇(275 ml)中之攪拌混合物至65 °C,同時逐滴 加入二乙胺(36.50 g,0.499莫耳)。於65 °C下攪拌該混 合物1 8小時並隨後經真空濃縮。藉由閃爍管柱矽膠層析 -26- 200934497 純化並經10% EtOAc:異己烷洗提以生成黃色油狀之所欲 產物(69.00 g,0.372 莫耳,75%)。 MS ( ESI) : m/z 186 [M + H] + £〇2-(氯甲基)-6-甲基噻嗯並[2,3-(1]暗陡_4(311)-酮
令HC1氣體冒泡通過2_胺基-5_甲基噻吩_3_羧酸乙酯 (69.00 g,0.3 72 莫耳)和氯乙腈(33.70 g,〇 447 莫耳) 於二噁烷(600 ml )中之攪拌混合物達6小時。真空濃縮 該混合物至體積爲約100 ml,隨後倒入至水L)中並 令該混合物經NH4〇H鹼化。經過爐及烘箱乾燥,生成灰 色固體(約60 g)。令粗產物懸浮於二噁烷(1 L)中並 w 經加熱至回流狀態達2小時’隨後經真空濃縮。生成灰色 固體之標的化合物(57.88 g, 0.270莫耳,72%)。 MS ( ESI ) : 216 m/z [M + H] + e) 1-( (6 -甲基-4-側氧-3,4 -二氫噻嗯並[2,3-d]嘧啶-2-基 )甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醒
-27- 200934497
令3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(3·82 g,23.3毫 莫耳)和2-(氯甲基)-6 -甲基噻嗯並[2,3-d]嘧陡-4 ( 3H )-酮(5.00 g,23.3 毫莫耳)懸浮於 THF : DMF ( 180 ml :20 ml)中並加入特丁氧化鉀(5.23 g,46.6毫莫耳)。 室溫下攪拌所生成之混合物18小時。令該混合物經 EtOAc ( 500 ml )稀釋並與水(200 ml )搖晃。令分離之 水相經稀HC1溶液酸化至pH 5並再與有機層搖晃。令分 離之有機相經鹽水(2 x200 ml )沖洗,經MgS04乾燥並隨 後經真空濃縮。藉由閃爍管柱矽膠層析純化並經50%異己 烷:EtOAc洗提,再經EtOAc洗提,生成淡黃色固體之所 欲產物(4.65 g,13.6毫莫耳,58%)。 MS ( ESI) : 341 m/z [M-H]' f) 6-甲基-2-( (4-((噻唑-2_基甲基胺基)甲基)-3_( 三氟甲基)-1H-吡唑-l_基)甲基)噻嗯並[2,3_d]嘧啶·4( 3Η) 酮
利用乙酸(1 ml )使1- ( ( 6-甲基-4-側氧- 3,4-二氫 噻嗯並[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)比 -28- 200934497 唑-4-甲醛(0·55 g, 1.62毫莫耳)和噻唑-2-基甲胺(925 mg, 8.10毫莫耳)於DCM(11 ml)中之混合物酸化至pH 5,隨後加入三乙醯氧基氫硼化鈉(1· 72 g,8.10毫莫耳) 。室溫下隔夜攪拌所生成之混合物。令該反應混合物經 MeOH驟冷,通過SCX管柱並經2M NH3之MeOH溶液洗 提。令樣品經真空濃縮。藉由閃爍管柱矽膠層析純化並經 3-5% MeOH : DCM ( 3滴DIPEA/L )洗提,隨後經第二個 φ 閃爍管柱層析並經3-4% MeOH: DCM (3滴DIPEA/L)洗 提,生成白色固體之標的產物(172 mg,〇.391毫莫耳, 2 4%)。 MS ( ESI ) : 441 m/z [M + H] + 實施例2 • 2-( (4- (2 -羥基丙-2 -基)-3-(三氟甲基)-1H -耻唑-1- 基)甲基)-6 -甲基噻嗯並[2,3-d]喃陡-4 (3H)-酮 ❹ a) 2-(3-(三氟甲基)-1H -吡唑-4-基)丙-2-醇
將甲基溴化鎂(2.57 g, 21.5毫莫耳)經15分鐘逐滴 加入至3-(三氟甲基)-1H-吡唑_4_羧酸乙酯(649 mg, 3.12毫莫耳)之THF (6.50 ml)攪拌溶液中,使得溫度 維持在〇°C或低於〇°C。隔夜攪拌該反應混合物並令其回 -29- 200934497 溫至室溫。此階段分析顯示存在未反應之起始物。再 卻該反應混合物至<10 °c並經15分鐘逐滴加入甲基溴 (2.57 g,21.5毫莫耳),且再攪拌所生成之白色懸 24小時。冷卻該反應混合物至-5°C並經飽和NH4C1 驟冷。令該混合物經真空濃縮並令殘餘物分佈於二乙 水中。分離有機層,令其經飽和鹽水(X 2 )沖洗 MgS04乾燥,再經過濾及真空濃縮,生成黃色油狀之 物,該粗產物於靜置下部分固化。藉由閃爍管柱矽膠 純化並經40% EtOAc:異己烷洗提,生成白色固體之 產物(417mg,2.149 毫莫耳,69%)。 MS ( ESI ) : 193 m/z [M-H]' 1?)2-((4-(2-羥基丙-2-基)-3-(三氟甲基)-111-|] 1-基)甲基)-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4( 3H)-酮 次冷 化鎂 浮液 溶液 醚和 ,經 粗產 層析 標的 唑_
攪拌2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-73 mg,0·3 76毫莫耳)和特丁氧化鉀(127 mg, 1.13 耳)於THF (2 ml)中之混合物達約2分鐘。加入2-甲基)-6 -甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4 (3H)-酮(81 0.3 76毫莫耳)並攪拌所生成之混合物達is小時。令 應混合物經飽和NLCl溶液驟冷並經真空濃縮。令殘 醇( 毫莫 (氯 mg, 該反 餘物 -30- 200934497 分佈於二氯甲烷(DCM )和水中並分離有機層。令水層經 D CM萃取並令結合之有機相經飽和鹽水沖洗,經Mg S04 乾燥,再經過濾及真空濃縮以生成淡黃色膠。該膠經製備 性LCMS純化以生成白色固體之產物(5 mg,0.014毫莫耳 ,4 % )。 MS ( ESI ) : 37 1 m/z [M-H]- φ 實施例3 2·( (4-(2-羥基乙基)-3-(三氟甲基)·1Η-吡唑-1-基) 甲基)-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮
加熱2-(3-(三氟甲基)-1Η -卩比哩-4 -基)乙醇(50 mg,0.278毫莫耳)、2-(氯甲基)-6 -甲基噻嗯並[2,3-d] 嘧啶-4 (3H)-酮(60 mg,0.278毫莫耳)及特丁氧化鉀( 62 mg,0.07 ml,0.555 毫莫耳)於 THF( 3 mi)中之混合 物至75t達4小時。令該反應混合物冷卻至室溫,隨後經 過濾及真空濃縮。令殘餘物經製備性逆相HPLC純化以生 成白色固體之標的化合物(32 mg,0.089毫莫耳,32%)。 MS ( ESI ) : 3 5 9 m/z [M + H] + 實施例4 -31 - 200934497 2-( (4-(1-羥基乙基)-3-(三氟甲基)_11^吡哩-1·基) 甲基)-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶_4(3H)-酮
令1-( (6·甲基-4-側氧-3,4-二氫噻嗯並[2,3-d]嘧啶- 2 -基)甲基)-3-(三氟甲基)·1Η_吡唑-4-甲醛(10〇 mg, ^ 0.292毫莫耳)溶解於二乙醚(10 ml)中並經乾冰/丙酮 浴冷卻至-7 8。(:。於氮氣下進行該反應。逐滴加入甲基溴 化鎂(35 mg,0.292毫莫耳)並令該反應混合物回溫至室 溫且經攪拌2小時。加入水並令該反應混合物經EtOAc ( · X3 )萃取。令結合之EtOAc層經鹽水沖洗,經MgS04乾 _ 燥,再經過濾及真空濃縮。經製備性逆相HPLC純化,生 成標的產物(8 mg,0.023毫莫耳 8%)。 MS ( ESI) ·' 359 m/z [Μ + Η]+ Ο 實施例5 2- ( ( 4-(羥基甲基)-3_ ( 3 基)-6-甲基噻嗯並[2,3-d]t^p^ 二氟甲基)-1H -吡唑-1-基)甲 4 ( 3H )-酮
-32- 200934497 令卜((6-甲基-4-側氧-3,4-二氫噻嗯並[2,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(100 mg, 0.292毫莫耳)溶解於1: 1 DCM: MeOH溶液(2 ml)中 並加入氫硼化鈉(33 mg, 0.8 76毫莫耳)。經30分鐘後, 藉由加入水(1 ml )使該混合物驟冷,隨後經真空濃縮。 藉由閃爍管柱矽膠層析純化並經3% MeOH: DCM洗提以 φ 生成白色固體,該產物自異丙醇中再結晶析出並經冷凍乾 燥以生成白色固體之標的化合物(28 mg, 0.08 1毫莫耳, 2 8%)。 MS ( ESI ) : 3 43 m/z [M-H]· 實施例6 2-( (4-(經基甲基)-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)甲 基)-3,6-二甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮 ❹
令2-( (4-(經基甲基)-3-(三氟甲基)_ih-U比哩-1-基)甲基)-6-甲基唾嗯並[2,3-(1]嘴陡_4(311)-酮(240 mg,0.697毫莫耳)溶解於DMF ( 5 ml)中。加入NaH ( 17 mg,0.708毫莫耳)並於60°C下加熱該反應混合物1小 時,隨後冷卻至室溫,再經冰/鹽浴進一步冷卻至〇〇c。一 -33- 200934497 次加入甲基碘(1.14 g, 0.50 ml, 8.03毫莫耳)並於室溫下 攪拌該反應混合物1小時’隨後回溫至室溫,再經隔夜靜 置。令該反應混合物經2M HC1酸化並經EtOAc ( x3 )萃 取。令該EtOAc層經鹽水沖洗,經MgS04乾燥,再經過 濾及真空濃縮。藉由製備性逆相HPLC純化以生成白色固 體之標的產物(76mg, 0.213毫莫耳,31%)。 MS ( ESI ) : 3 5 9 m/z [M + H] + Ο 實施例7 6-甲基-2-( (4-((吡啶-3-基甲基胺基)甲基)-3-(三 氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噻嗯並[2,3-(1]嘧啶-4(311 )-酮
搖晃3-(胺基甲基)吡啶(47 mg,0.438毫莫耳)和 1- ( ( 6-甲基-4-側氧-3,4-二氫噻嗯並[2,3-d]嘧啶-2-基) 甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(30mg,0.088毫 莫耳)之 NMP ( 3 ml )溶液及 10% AcOH 之 NMP ( 200 μΐ )溶液達30分鐘,隨後加入三乙醯氧基氫硼化鈉(93 mg,0.43 8毫莫耳)。令所生成之混合物經隔夜搖晃。藉 由加入1 : 1 AcOH : MeOH ( 200 μΐ )使該混合物驟冷,令 -34- 200934497 該混合物經通過棉絨過濾並經製備性LCMS純化。令該樣 品通過SCX筒並經7M NH3之MeOH ( 5 ml )溶液洗提以 生成白色固體之標的產物(27 mg,0.063毫莫耳,12%)。 MS ( ESI ) : 43 5 m/z [M + H] + 實施例8 6-甲基-2-( (4-((噻唑-5-基甲基胺基)甲基)-3-(三 氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4(3H )-酮
藉由類似實施例7之方法,使用噻唑-5·基-甲胺氮氯 φ 化物(50 mg,0.438毫莫耳)以替代3-(胺基甲基)啦旋 ,生成標的化合物(7 mg,0.015毫莫耳,17%)。 MS ( ESI) : 441 m/z [M + H] + 實施例9 2- ( (4-( ( (1H -本並[d]味哩-2-基)甲基胺基)甲基) 3- (三氟甲基)-1H -妣哩-1-基)甲基)-6 -甲基噻嗯並 [2,3-(1]嘧啶-4(311)-酮 -35- 200934497
藉由類似實施例7之方法,使用2-(胺基甲基)苯並 咪唑二氫氯化物水合物(65 mg,0.438毫莫耳)以替代3-(胺基甲基)吡啶,生成標的化合物(1〇 mg, 0.021毫莫 耳,2 4 % )。 MS ( ESI ) : 474 m/z [M + H] + 實施例1 〇 2-( (4-( ( (1H-咪唑-2-基)甲基胺基)甲基)-3-(三 氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧 啶-4 ( 3H )-酮
藉由類似實施例7之方法,使用1H-咪唑-2-基甲胺( 50 mg,0.511毫莫耳)以替代3-(胺基甲基)吡啶,生成 標的化合物(8 mg, 0.019毫莫耳,18%)。 MS ( ESI) ·· 424 m/z [M + H] + -36- 200934497 實施例11 2-( (4-(羥基甲基)-3-(二氟甲基)_1H_吡唑-卜基)甲 基)-6-甲基-5-本基嚷嗯並[2,3-(1]嚼陡_4(311)-酮 a) 1-( (6 -甲基-4 -側氧-5-苯基-3,4 -二氫噻嗯並[2,3-d]嘧 陡-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H -啦哩-4 -甲醒
將2-(氯甲基)-6 -甲基-5-苯基噻嗯並[2,3-d]喷陡-4 (3H)-酮(177 mg,0.609毫莫耳)加入至3_ (三氟甲基 )-1H -吡唑-4-甲醛(100 mg,0.609毫莫耳)和特丁氧化 鉀(137 mg,1.22毫莫耳)之THF (3 ml)攪拌懸浮液中 並於室溫下攪拌所生成之溶液2天。令該反應混合物經水
0.232毫莫耳,38%)。該產物未經進—步之純化而被使用 〇 b) 2- ( ( 4•(羥基甲基)-3_ (三氟甲基)_ih_吡唑“ 基 )甲基)·6-甲基_5_苯基噻嗯並[2,3_d]嘧啶-4(3H)-酮
-37- 200934497 將氫硼化鈉(26 mg,0.696毫莫耳)加入至丨_ ( ( 6_ 甲基-4 -側氧-5-苯基-3,4 - 一氫噻嗯並[2,3-d]嚼陡-2-基)甲 基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(97 mg,0.232毫莫 耳)之DCM(2 ml)和MeOH(2 ml)之攪拌溶液中並令 該混合物經隔夜擾拌。加入氫硼化鈉(53 mg,1.39毫莫耳; )並再攪拌該混合物20小時。令該反應混合物經水驟& 並經真空濃縮。將殘餘物置於1: 1 DMSO : MeCN中,經 過濾及製備性LCMS純化,生成白色固體之標的產物(〇 mg,0.024 毫莫耳,10% )。 MS ( ESI ) : 42 1 rti/z [M + H] + 實施例1 2 2-( (4-(2-(1 H-咪唑-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)_ 1H-吡唑·卜基)甲基)-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4 ( 3h )-酮 3)甲磺酸2-(1-((6-甲基-4-側氧-3,4-二氫噻嗯並[2,3. ^ d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)乙 酯
令2-( (4-(2-羥基乙基)-3-(三氟甲基)-ΙΗ-口比 -38- 200934497 唑-1-基)甲基)-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4 (3H)-酮( 1·99 g,5.55毫莫耳)完全溶解於吡啶(0.44 g,2〇 ml, 5.55毫莫耳)中並於丙酮/氯化鈉/冰浴中冷卻。內部溫度 維持於-10°C。分批加入甲磺醯氯(2.07 g, 1.40 ml,18.1 鼋吴耳)並令溫度經放熱至〇 °C »令該混合物於〇 下經 攪拌1小時並加入去離子水直至固體沉澱。令反應物經過 濾’再經水沖洗及真空濃縮以生成淡黃色固體之標的化合 φ 物(2.1 1 g,4.83 毫莫耳,87% )。 MS ( ESI) : 437 m/z [M + H] + b) 2-( (4-(2-(1 H-咪唑-1-基)乙基)-3-(三氟甲基 )-1H-I]比唑_1_基)甲基)_6_甲基噻嗯並[2,3_d]嘧啶_4( 3H)-酮
令甲磺酸2-(ι_( (6_甲基-4_側氧_3,4 -二氫噻嗯並 [2,3-(1]喃陡-2-基)甲基)_3-(三氟甲基)_1只-1]比哩-4-基 )乙酯(1 50 mg,0.344 毫莫耳)、iH-咪哇(23 mg, 0.344毫莫耳)及特丁氧化鉀(116 mg,1.03毫莫耳)溶 解於DMS〇( 3 ml)中並藉由微波輻射加熱所生成之混合 物至70C達30分鐘。粗混合物之lcMS分析顯示反應未 完全’所以藉由微波輻射加熱該混合物至1 達1小時 -39- 200934497 。令該混合物經過濾並經製備性LCMS純化。令樣品通過 SCX筒並經2M NH3之MeOH溶液洗提,生成標的產物( 15 mg,0.03 7 毫莫耳,1 1% )。 MS ( ESI ) : 409 m/z [M + H] + 實施例1 3 N-( (1-( (6 -甲基-4 -側氧-3,4 -二氫噻嗯並[2,3-d]嘧啶-2 -基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H -耻哩-4 -基)甲基)乙 醯胺 a) 2-( (4-(胺基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基 )甲基)-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
加熱1-( (6 -甲基-4-側氧-3,4 -二氫噻嗯並[2,3-d]嘧 啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.92 毫莫耳,1 g)和羥基胺氫氯化物(3.21毫莫耳,0.223 g) 之乙醇(7 ml)溶液至80 °C並維持此溫度達3小時。令該 反應混合物冷卻至室溫並經乙醚和庚烷稀釋,隨後藉由過 濾以收集所生成之沉澱物。將所生成之固體置入乙酸(5 ml)中並加入鋅(7.79毫莫耳,0.510 g),且於室溫下攪 拌3天,期間偶而藉由音波進行攪動。令該反應混合物經 通過寅式鹽過濾並令該(寅式鹽)墊經MeOH沖洗,隨後 -40- 200934497 於減壓下濃縮濾液。令殘餘物溶解於MeOH中並置於已先 經相同溶劑平衡之SCX筒上,隨後經2N NH3/MeOH洗提 ,生成淡黃色固體(271 mg, 0·79毫莫耳,50.6%)。 MS ( ESI) : 344 m/z [M + H] + b ) N- ( (1-( (6-甲基-4-側氧-3,4-二氫噻嗯並[2,3-d]嘧 啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基) 乙醯胺
將乙醯氯(0.175毫莫耳,0·012 ml, 13.72 mg)加入 至 2-( (4-(胺基甲基)-3·(三氟甲基)-1 Η-吡唑-1-基 )甲基)-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮( 0.087毫 莫耳,30 mg)和 DIPEA ( 0.175 毫莫耳,0.029 ml,22.59 mg)之DCM (1 ml)溶液中。室溫下隔夜攪拌該反應混 合物,隨後令該反應混合物經減壓下濃縮並令殘餘物經逆 相HPLC純化,生成白色固體(8.7 mg,23毫莫耳,25.8% )0 MS ( ESI ) : 386 m/z [M + H] + 實施例1 4 2-( (3·(羥基甲基)-4-(三氟甲基)-1 Η-吡咯-1-基)甲 -41 - 200934497 基)-6 -甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4( 3H)-酮 a) 4-(三氟甲基)-1H·吡咯-3-羧酸甲酯
將氫化鈉(3.24毫莫耳,7 8 mg)之Et20 ( 5 ml)溶 ❹ 液加入至圓底燒瓶(50 ml)內。加入對甲苯磺醯甲基異 氰化物(3.24毫莫耳,634 mg)和(E)-甲基-4,4,4 -三氟 甲基丁 -2-烯酸酯(3.24毫莫耳,500 mg )於 2:1 Et20/DMS0 ( 15 ml : 7.5 ml )混合液中之混合物。該反應 _ 混合物呈些微溫熱並進行攪拌30分鐘。加入水(10 ml) 並令該反應混合物經Et20 ( 3x20 ml)萃取。令結合之 Et20層經鹽水沖洗,經MgS04乾燥,再經過濾並於減壓 下除去溶劑,生成黃橙色固體之粗產物(590 mg)。藉由 ® 閃爍矽膠層析管柱(洗提液爲1 : 4 EtOAc :庚烷)純化, 生成所欲之產物(154 mg,0.797毫莫耳,25%)。 1H NMR(400MHz, MeOD) : δ 3 · 7 9 (s,3 Η),7 · 2 0 ( s, 1 Η), 7.50(s, 1H) b) 2-( (3-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-耻咯-1-基 )甲基)-6-甲基噻嗯並[2,3-<1]嘧啶-4(31〇-酮 -42- 200934497
將4-(三氟甲基)-1 Η-吡咯-3-羧酸甲酯(0.129毫莫 耳,25 mg)和氫化鈉(60%油分散液,0.432毫莫耳,10.4 mg)之DMF ( 2 ml)溶液加入至管形瓶內。加入2-(氯 甲基)-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.129毫莫 耳,27.8 mg)。於65 °C下加熱所生成之反應混合物3小時 ,隨後冷卻至室溫並經隔夜靜置。加入水(10 ml)並令 該反應混合物經 EtO Ac (3M0 ml)萃取。令結合之 EtO Ac層經鹽水沖洗,經Mg S04乾燥,再經過濾並於減壓 下除去溶劑以生成粗中間產物。令該中間產物溶解於THF (5 ml)中並加入LiAlH4之THF溶液(2M, 1.295毫莫耳 ,0.6 5 ml )。室溫下攪拌該反應混合物2小時,隨後小心 地加入MeOH (5 ml)並於室溫下攪拌30分鐘。減壓下除 去溶劑以生成粗產物’該粗產物經HPLC純化以生成所欲 之產物(2.5 mg,7.3微莫耳,6%)。 MS ( ESI ) : 344 m/z [M + H] + 實施例15 :生物分析 A : Ca2 +流入螢光分析 利用生物分析可測試本發明之化合物,該生物分析係 利用此技藝之標準技術(諸如但不限於FLEXstation ( -43- 200934497
Molecular Devices,Sunnyvale, Ca 所製造))以測定經由 AMPA ( GluRl )受體之正向調節所中介的Ca2+流入。使 用藉由利用螢光探針之光學讀數以測量細胞內離子濃度或 細胞膜電位之取決於離子通道的改變。此分析利用功能性 同聚體GluRl ( i ) AMPA受體之Ca2 +電導性以產生取決於 麩胺酸之Ca2 +反應。藉由細胞內Ca2 +濃度之增加間接測量 通過離子通道之Ca2 +流入,該測量係使用鈣敏感性染料( 諸如但不限於 FLEXstation 中之 Fluo-3 ( Molecular Devices, Sunnyvale, CA))。正向 AMPA 受體調節劑在 麩胺酸之存在下將會造成通過離子通道之Ca2+流入,該 Ca2 +流入可藉由使用FLEXstation中之鈣敏感性染料Fluo-3測量細胞內Ca2 +濃度之增加而被間接測量。 HEK.GluRl ( i )細胞係維持於 37°C/5%C02下之 DMEM培養基(經補充10%牛胎血清II ( fetaclone II )、 1 %非必需胺基酸及150 ng/ml潮黴素)中。於進行分析前 24小時,利用胰蛋白腺收集細胞並將該細胞接種於Costar 96孔槽清晰底部黑色盤上且細胞密度爲3.5x1 04細胞/孔槽 〇 對細胞載入不含有潮黴素之5 μΜ flu〇3-AM的DMEM 培養基並於37°C /5% C02下培育該細胞1小時。經載入染 料後,利用含有0.625 mM 4-(二丙基胺磺醯基)苯甲酸 (即該陰離子交換蛋白質之抑制劑)之200 μΐ低鈣溶液( 含有 10 mM HEPES,pH 7.4、160 mM NaCl、4.5 mM KC1 、2 mM CaCl2、1 mM MgCl2及10 mM葡萄糖)沖洗該細 200934497 胞一次以除去該染料。隨後將200 μΐ低鈣溶液加入至每個 孔槽內。該FLEXstation將50 μΐ麩胺酸添加/不添加測試 化合物之高鈣溶液(1〇 mM HEPES,pH 7.4、160 mM NaCl 、4.5 mM KC1、20 mM CaCl2、1 mM MgCl2 及 10 mM 葡 萄糖)加入至每個孔槽內並於該FLEXstation上監測因而 發生之反應。 本發明之化合物顯現對 AMPA受體之正向調節的 EC5〇値係介於0.3至30 μΜ。例如,實施例 1顯示EC50 値爲1 μΜ。 Β :膜片鉗記錄 利用膜片鉗技術(Hamill et al.,Pflugers Arch. 1981, 39,85 - 1 00 )之全細胞表面配置以測量自出生後大鼠之皮 質神經元因麩胺酸所引起之電流。將含有培養物之玻璃蓋 條轉移至安裝在倒置之顯微鏡(Nikon,Kingston,UK)臺 上之記錄室(Warner Instrument Corp., Hamden, CT)內 。該記錄室含有1-2 ml之細胞外溶液(含有145 mM NaCl 、5_4 mM KC1、10 mM HEPES、0.8 mM MgCl2、1.8 CaCl2 、10 mM葡萄糖及30 mM蔗糖,經1M NaOH調整至pH 7.4)且係以1 ml/分鐘之速率經持續灌注。室溫(20-22°C )下利用 Axopatch 200B 放大器(Axon Instruments Ltd., Foster City,CA)進行記錄。 利用 Signal 軟體(Cambridge Electronic Design Ltd., Cambridge,UK)進行數據取得及分析。利用型號P-87電 -45- 200934497 極拉具(Sutter Instrument s Cο ·,No varto, C A )自 GC120F-10 玻璃(Harvard Apparatus, Edenbridge UK)製 造吸量管。當注入細胞內溶液(含有140 mM葡糖酸鉀、 20 mM HEPES、1.1 mM EGTA、5 mM 磷酸肌酸、3 mM ATP、0.3 mM GTP、0· 1 mM Caca2、5 mM MgCl2、經 1M KOH調整至pH 7.4)時,膜片電極之典型電阻係介於3至 5 MQ。 於維持電位-60 mV下令細胞經電壓鉗並利用12孔道 半迅速藥物給與裝置(DAD-12, Digitimer Ltd.,Welwyn Garden city, UK)給與麩胺酸(0.5 mM )。該激動劑麩胺 酸係每30秒給與一次。使用該全細胞表面配置,反應不 會隨時間停止(run-down )。於該給與之間,鹽水流清洗 該系統內任何停滞之體積。對每次給與,自基礎電流與穩 態電流間之差異且平均每300毫秒繪出穩態電流。 製備化合物於細胞外溶液中之兩個溶液,其中一個含 有麩胺酸且另一個不含有麩胺酸。測試程序係:1 0秒給與 化合物,1秒給與化合物和麩胺酸,隨後1 0秒經鹽水沖洗 ,再遲延10秒。當該化合物不溶時,使用0.5% DMSO作 爲共溶劑。結果係示於表I且係以本發明之化合物於細胞 外溶液中之濃度爲1 〇 PM下穩態電流之增加%的方式表示 〇 利用此技術,實施例1顯示於1 0 PM下穩態電流增加 235±44% 。
Claims (1)
- 200934497 十、申請專利範圍 k ~種式I之雜環衍生物其中 L係(CH2)m,其中m係1或2 ; R1係C丨_4烷基、C3_5環烷基' Cu烷氧基、鹵素或 CN,該(^_4烷基、C3.5環烷基及Cy烷氧基係可選擇地 經一或多個鹵素取代; R2係Cm烷基、C3.5環烷基或Cu烷氧基,該Cm 烷基、C3.5環烷基及Cm烷氧基係經選自OH'Cm烷氧基或NR9R1()之取代基取代; X1至X3係各別爲N或CR3,其中R3係Η或甲基; Υ1係NR4或CHR4,其中R4係Η或Cm烷基; Υ2係Ν或CR5,其中R5係H、Ci.4烷基、C3_8環烷 基或Cm 〇芳基; R6係H、Cu烷基或C3.5環烷基; Y3係Ο、S或NR7 ’其中R7係Η或Cu烷基; Y4係N或CR8 ’其中R8係Η或C^-4烷基; R9和R10係各別爲Η或Ci.4烷基’該Ci·4院基係可 -47 - 200934497 選擇地經5至9員雜芳基環系統取代,該5至9員雜芳基 環系統包含1至2個選自〇、S或N之雜原子,或R9和 R1Q及與彼等鍵結之N —起形成4至6員飽和或未飽和之 雜環,該雜環可選擇地包含另一個選自0、S或N之雜原 子; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 2.如申請專利範圍第1項之雜環衍生物,其中Ri係 CF3。3 .如申請專利範圍第1項之雜環衍生物,其中R2係 可選擇地經經基或NR9R1G取代之甲基。 4.如申請專利範圍第丨至3項中任一項之雜環衍生 其中X1和X2係N且χ3係CH。 5•如申請專利範圍第丨至3項中任一項之雜環衍生 其中Y1係NR4且R4係η或甲基。 6·如申請專利範圍第1至3項中任一項之雜環衍生 其中Υ2係CR5且R5係η或甲基。 7.如申請專利範圍第1革 七挪 主3項中任一項之雜環衍生 其中R6係Η或甲基。 8 ·如申請專利範圍第1革 TS ^ ^ 主3項中任一項之雜環衍生 其中Y3係S。 物 物 物 物 物9_如申請專利範圍第1革 τΒ ^ ^ 物 物 主3項中任一項之雜環衍生 其中Υ4係Ν。 1 〇·如申請專利範圍第i辛3項ώ γ工 TS — Μ 主3項中任一項之雜環衍生 其中m係1。 -48- 200934497 11. 一種雜環衍生物,其係選自:OH 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 -49- 200934497 12. 如申請專利範圔第1至3項中任一項之雜環衍生 物,其係用於治療。 13. —種醫藥組成物’其包含混合申請專利範圍第1 至11項中任一項之雜環衍生物和—或多種藥學上可接受 之輔助劑。 14. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之雜環衍生物 ,其係用於治療或預防精神疾病(其中需要藉由AMP A受 體中介之突觸反應的增強作用)。 ©-50- 200934497 七、指定代表圖: (一) 、本案指定代表圈為:無 (二) 、本代表圖之元件代表符號簡單說明:無 ❹ 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學 式:式I〇
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07120603 | 2007-11-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200934497A true TW200934497A (en) | 2009-08-16 |
Family
ID=39472607
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW097141383A TW200934497A (en) | 2007-11-13 | 2008-10-28 | Heterocyclic derivatives |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8129397B2 (zh) |
EP (1) | EP2209791B1 (zh) |
JP (1) | JP5455130B2 (zh) |
KR (1) | KR20100106370A (zh) |
CN (1) | CN101855227B (zh) |
AR (1) | AR069286A1 (zh) |
AU (1) | AU2008322986B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0819202A2 (zh) |
CA (1) | CA2703901C (zh) |
CL (1) | CL2008003362A1 (zh) |
CO (1) | CO6270365A2 (zh) |
EC (1) | ECSP10010247A (zh) |
MX (1) | MX2010004686A (zh) |
PE (1) | PE20091167A1 (zh) |
RU (1) | RU2010123895A (zh) |
TW (1) | TW200934497A (zh) |
WO (1) | WO2009062930A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201002580B (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200934497A (en) | 2007-11-13 | 2009-08-16 | Organon Nv | Heterocyclic derivatives |
US12006328B2 (en) | 2014-11-18 | 2024-06-11 | Emory University | Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one derivatives as NMDAR modulators and uses related thereto |
PT3386591T (pt) | 2015-12-09 | 2020-10-01 | Cadent Therapeutics Inc | Moduladores de recetores nmda heteroaromáticos e suas utilizações |
EP4006038A1 (en) | 2015-12-09 | 2022-06-01 | Cadent Therapeutics, Inc. | Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof |
AU2017382339B2 (en) | 2016-12-22 | 2024-02-15 | Novartis Ag | NMDA receptor modulators and uses thereof |
GB201702221D0 (en) * | 2017-02-10 | 2017-03-29 | Univ Of Sussex | Compounds |
GB201803340D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Univ Of Sussex | Compounds |
EA202190431A1 (ru) | 2018-08-03 | 2021-06-11 | Кэйдент Терапьютикс, Инк. | Гетероароматические модуляторы nmda рецептора и их применение |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1670757B1 (en) | 2003-10-08 | 2009-05-06 | Eli Lilly And Company | Pyrrole and pyrazole derivatives as potentiators of glutamate receptors |
EP1706395B1 (en) * | 2004-01-09 | 2012-04-04 | Eli Lilly And Company | Thiophene and furan compounds |
EP1861375A1 (en) * | 2005-03-16 | 2007-12-05 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Dipyrazoles as central nervous system agents |
GB0507298D0 (en) * | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2526701T3 (es) * | 2005-06-14 | 2015-01-14 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivado de tienopirimidina |
TW200934497A (en) | 2007-11-13 | 2009-08-16 | Organon Nv | Heterocyclic derivatives |
-
2008
- 2008-10-28 TW TW097141383A patent/TW200934497A/zh unknown
- 2008-11-11 CN CN2008801156861A patent/CN101855227B/zh active Active
- 2008-11-11 RU RU2010123895/04A patent/RU2010123895A/ru unknown
- 2008-11-11 WO PCT/EP2008/065306 patent/WO2009062930A1/en active Application Filing
- 2008-11-11 KR KR1020107012728A patent/KR20100106370A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-11-11 MX MX2010004686A patent/MX2010004686A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-11-11 EP EP08849917.3A patent/EP2209791B1/en active Active
- 2008-11-11 CA CA2703901A patent/CA2703901C/en active Active
- 2008-11-11 BR BRPI0819202 patent/BRPI0819202A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-11-11 AU AU2008322986A patent/AU2008322986B2/en active Active
- 2008-11-11 JP JP2010533556A patent/JP5455130B2/ja active Active
- 2008-11-12 US US12/269,306 patent/US8129397B2/en active Active
- 2008-11-12 PE PE2008001915A patent/PE20091167A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-11-12 CL CL2008003362A patent/CL2008003362A1/es unknown
- 2008-11-12 AR ARP080104926A patent/AR069286A1/es unknown
-
2010
- 2010-04-13 ZA ZA2010/02580A patent/ZA201002580B/en unknown
- 2010-05-13 CO CO10057470A patent/CO6270365A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-11 EC EC2010010247A patent/ECSP10010247A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8129397B2 (en) | 2012-03-06 |
MX2010004686A (es) | 2010-05-19 |
ECSP10010247A (es) | 2010-07-30 |
CO6270365A2 (es) | 2011-04-20 |
WO2009062930A1 (en) | 2009-05-22 |
PE20091167A1 (es) | 2009-08-03 |
CA2703901C (en) | 2016-05-10 |
AR069286A1 (es) | 2010-01-13 |
AU2008322986B2 (en) | 2013-08-01 |
JP2011503139A (ja) | 2011-01-27 |
US20090131455A1 (en) | 2009-05-21 |
CN101855227A (zh) | 2010-10-06 |
JP5455130B2 (ja) | 2014-03-26 |
EP2209791B1 (en) | 2014-01-22 |
CN101855227B (zh) | 2013-01-23 |
EP2209791A1 (en) | 2010-07-28 |
CA2703901A1 (en) | 2009-05-22 |
ZA201002580B (en) | 2010-12-29 |
AU2008322986A1 (en) | 2009-05-22 |
RU2010123895A (ru) | 2011-12-20 |
CL2008003362A1 (es) | 2009-06-26 |
BRPI0819202A2 (pt) | 2015-05-05 |
KR20100106370A (ko) | 2010-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI786049B (zh) | 化合物、組合物及方法 | |
TW200934497A (en) | Heterocyclic derivatives | |
US8536214B2 (en) | Indane derivatives as AMPA receptor modulators | |
AU2008206759B2 (en) | Nicotinic acetylcholine receptor modulators | |
TWI543974B (zh) | 苯基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-3-基-甲酮及其作為藥物之用途 | |
WO2010009290A1 (en) | Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors | |
CA2998545A1 (en) | Pyridinone dicarboxamide for use as bromodomain inhibitors | |
EP3194403A1 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists | |
CN111132975B (zh) | N-(2,2-二氟乙基)-n-[(嘧啶基氨基)丙基]芳基甲酰胺 | |
JP2019511546A (ja) | 新規なn−[(ピリミジニルアミノ)プロパニル]−およびn−[(ピリジニルアミノ)プロパニル]アリールカルボキサミド | |
CA3120037A1 (en) | Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors | |
JP2012523393A (ja) | インダン誘導体 | |
KR20130143141A (ko) | 피라졸리딘-3-온 유도체 | |
CA2880790C (en) | Bicyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives as inhibitors of spleen tyrosine kinases (syk) | |
JP5840794B2 (ja) | 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのエチニル誘導体 | |
JP2019509987A (ja) | Eaat3阻害剤としてのピラゾール−ピリジン誘導体 | |
AU2018379438A1 (en) | Imidazopyridine derivatives and the use thereof as medicament | |
TW202112378A (zh) | 嘌呤衍生物及其作為藥物之用途 | |
TW202417430A (zh) | 新穎7-取代之吲哚磺醯胺衍生物 |