TW200934497A - Heterocyclic derivatives - Google Patents

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200934497 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於雜環衍生物類、包含該等化合物之醫藥組 成物及該等化合物於醫療上之用途（特別是該等化合物於 製造供治療或預防精神疾病（其中需要藉由AMPA (即α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸）受體中介之突觸反應 的增強作用，諸如精神分裂症、抑鬱及學習和記憶障礙） φ 的藥物上之用途）。 【先前技術】 L-麩胺酸係哺乳動物之中樞神經系統（CNS )中最爲 豐富之興奮性神經遞質。L-麩胺酸於識別、情緒及運動功 能之控制上扮演重要角色，且此等歷程於精神和神經病症 上係不平衡。麩胺酸之生理功效係透過兩個受體家族中介 :代謝向性（與G蛋白偶合）受體和離子向性（配體閘控 φ 型離子通道）受體。該等離子向性受體負責中介對細胞外 L-麩胺酸之迅速突觸反應。該等離子向性麩胺酸受體依其 分子和藥理作用之差異被分爲3個子群，且最初在選擇性 活化該3個子群受體之小分子激動劑被鑑定後，該3個子 群受體被命名爲ΑΜΡΑ (即α-胺基-3·羥基-5-甲基-4-異噁 唑-丙酸）受體、NMDA (即Ν-甲基-D-天冬胺酸）受體及 海人酸（即2-羧基-3-羧基甲基-4-異丙烯基吡咯啶）受體 。已廣泛地確認AMP Α受體於腦生理上之重要性，且已顯 示AMPA受體控制CNS中大多數之迅速興奮性胺基酸傳 -5- 200934497 遞且亦成爲於多種生理過程（諸如學習和記憶）中扮演某 種角色之突觸可塑性的原因。至此，對多種臨床指徵（其 包括精神分裂症、抑鬱及阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease))，體認AMPA受體之正效變構調節劑的效用係 正在增加中。 AMPA受體次單位（即GluRl至GluR4 )係由4個不 同之基因（名爲G/μΛΙ至G/m/M )所編碼，每個該次單位 係約900個胺基酸之蛋白質。個別次單位係由1個大的細 胞外N-端結構域（即對L-麩胺酸之細胞外配體結合部位 ，其係由名爲S1和S2之結構域組成）所構成。跨膜結構 域係由3個跨膜區Ml、M3及M4以及再進入環M2所構 成。在該跨膜結構域之後係1個長的細胞內C-端結構域。 所有4個AMP A受體次單位含有所謂之‘翻’和‘轉’剪接變 異體，該等變異體於該S2細胞外結構域中之多個編碼38 * 個胺基酸之外顯子的交替剪接上有所不同（其不同處係少 於1〇個胺基酸）。AMPA受體之其他異質性係源自於 0 RNA編輯，其中最爲顯著的是位於GluR2次單位之孔區域 (M2 )內之Q/R部位。咸信包含天然GUR2次單位之大 部分的R變異體之特徵係顯著降低之鈣通透性。另一個 R/G編輯部位係位於GluR2、GluR3及GUR4之S2結構域 內，且其G型顯現自去敏化作用加速回復之動力學輪廓。 去敏化作用和去活化作用之動力學係AMPA受體之重 要功能性質，該等功能性質控制對麩胺酸之突觸反應的大 小和期間。該去敏化作用和去活化作用之過程可藉由 -6 - 200934497 AMPA受體之正效變構調節劑加以調節，該等正效變構調 節劑之結合部位雖然係遠離該激動劑之結合部位，但仍能 影響該激動劑之結合或實際上影響與閘控及/或去敏化作 用有關之受體的經激動劑中介之構型改變。因此，持續努 力開發能專一性標靶此等性質並對治療與減低之麩胺酸能 訊號有關的各種不同之CNS病症將具有治療功效的藥物 。此等病症包括與年齡有關之記憶損傷、阿兹海默氏症、 ^ 帕克森氏症（Parkinson ’ s Dis ease )、抑繫、精神病、與 精神病有關之識別缺損、注意力不集中症及注意力不集中 之過度反應症。 已知作爲AMPA受體調節劑之多種結構類型的化合物 (參閱近期回顧文獻 G. Lynch, Current Opinion in Pharmacology，2006, 6，82-88 )。例如，現有所謂與茴拉 • 西坦（aniracetam ;即 1-(4-甲氧基苯甲醯基）-2-吡略啶 酮）有關之苯醯胺化合物類（參閱文獻A. Arai et al.，J Q Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 30, 1 075- 1 085 )、苯並噻二 嗪衍生物類（諸如S-1 8689 )(參閱文獻B. Pirotte, J. Med. Chem., 1 998，41，2946-2959 )及二芳基丙基磺醯胺 衍生物類（參閱文獻 P.L. Ornstein et al., J. Med. Chem. 2000，43，4354-4358 )。另一類AMPA受體調節劑係揭示 於國際專利申請案WO 2005/040110和WO 2005/070916中 ’該等國際專利申請案係詳細說明作爲麩胺酸調節劑之多 種雜環化合物類。每一該等類型之化合物顯現不同程度之 AMPA受體的增強作用。 200934497 然而，持續之AMPA受體的活化作用亦係與癲癇發作 和其他前引搐劑副作用有關（參閱文獻 Yamada K.A.， Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9, 765-777 )。因此，仍然 需要在有益之治療功效與不欲之神經毒性作用之間取得最 佳分離的另一類AMPA受體調節劑。 文獻J. Chem. Res·，1999，646揭示合成具有殺軟體動 物活性和殺幼蟲活性之新穎的經取代之噻嗯並[2,3-d]喃D定 酮衍生物類及彼等的縮合產物。然而，並未建議該等化合 物可作爲AMPA受體調節劑。 【發明內容】 於第一方面，本發明關於式I之雜環衍生物

式I 其中 L係（CH2)m，其中m係1或2 ; R1係Ci-4烷基、C3-5環烷基、d-4烷氧基、鹵素或 CN，該Ci-4烷基、C3.5環烷基及Cm烷氧基係可選擇地 經一或多個鹵素取代； -8 - 200934497 R2係Ci-4院基、C3·5環院基或Ci-4烷氧基 烷基、C3.5環烷基及Cu4烷氧基係經選自〇H、 基或NR9R1()之取代基取代； X1至X3係各別爲N或CR3，其中R3係η或 γΐ係NR4或CHR4，其中R4係Η或Cu院基 Y2係N或CR5 ’其中R5係Η、Ch烷基、 基或C6_1G芳基； 0 R6係Η、Cm烷基或C3-5環烷基； Y3係Ο、S或NR7 ’其中R7係Η或Ci-4烷基 Y4係N或CR8 ’其中R8係Η或Cm烷基； R9和R1()係各別爲Η或Cm烷基，該Cl_4 選擇地經5至9員雜芳基環系統取代，該5至9 環系統包含1至2個選自〇、S或N之雜原子， • R1Q及與彼等鍵結之N —起形成4至6員飽和或 雜環，該雜環可選擇地包含另一個選自〇、S或 〇 子； 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 本文所使用之Ci_4院基表不含有1至4個碳 鏈或非支鏈烷基。該等基之實例係甲基、乙基' 特丁基。 本文所使用之c3.8環烷基表示含有3至8個 支鏈或非支鏈環烷基。該等基之實例係環丙基、 2-甲基環己基。同樣地，本文所使用之C 3-5環烷 有3至5個碳原子之支鏈或非支鏈環烷基。該等 > 該 Cl.4 C 1 _ 4院氧 甲基； f c3.8環烷 烷基係可 員雜芳基 或R9和 未飽和之 N之雜原 原子之支 異丙基及 碳原子之 環戊基及 基表示含 基之實例 -9 - 200934497 係環丙基和環戊基。 本文所使用之c!_4烷氧基表示含有1至4個碳原子之 支鏈或非支鏈之烷氧基。該等基之實例係甲氧基、乙氧基 、異丙氧基及特丁氧基。 本文所使用之C6-1()芳基表示含有6至10個碳原子且 包含1個環或稠合一起之2個環（其中至少一個環必須是 芳香族環）的芳香族基。該等基之實例包括苯基和萘基。 本文所使用之鹵素表示氟、氯、溴或碘。 包含1至2個選自0、S或N之雜原子的5至9員雜 芳基環系統之實例包括但不限於呋喃、吡咯、噻吩、咪唑 、吡唑、噻哇、吡啶、嘧啶、吲哚、吲唑及苯並噻吩。 可選擇地包含另一個選自〇、S或N之雜原子的4至 6員飽和或未飽和雜環之實例包括但不限於吡咯、咪唑、 吡唑、噻唑、吡啶、哌啶、嗎啉及四氫吡啶。 本文所使用之溶劑化物係指溶劑與溶質（於本發明係 指式I化合物）所形成之各種化學計量的複合物。該溶劑 不能干擾該溶質之生物活性。適當之溶劑的實例包括但不 限於水、乙醇及乙酸。 於本發明之一較佳體系中，L係CH2。於另一較佳體 系中，L係（CH2)2。 再於本發明之一較佳體系中，…係Ci.4烷基、Cl.4烷 氧基、鹵素或CN，該Ci_4烷基和C!·4烷氧基係可選擇地 經一或多個鹵素取代。於另一較佳體系中，尺1係C14烷 基或CN’該C^4烷基係可選擇地經1至3個鹵取代。於 200934497 另一較佳體系中，R1係異丙基、特丁基、CN或三氟甲基 。於另一較佳體系中，R1係三氟甲基。 於本發明之另一較佳體系中，R2係經選自OH、（^.4 烷氧基或NR9R1CI之取代基取代之山-4烷基。於另一較佳 體系中，R2係可選擇地經羥基、Ci _4烷氧基或NR9R10取 代之甲基，其中R9和R1()係如前述所定義者。於另一較佳 體系中，R2係羥基甲基或CH2NR9R1()» @ 於本發明之另一較佳體系中，X1和X2係N且X3係 CR3，其中R3係如前述所定義者。於另一較佳體系中，χΐ 和X2係Ν且X3係CH。 於本發明之另一較佳體系中，X1和X3係Ν且X2係 CR3，其中R3係如前述所定義者。 於本發明之另一較佳體系中，X1係CR3且X2和X3 * 係Ν，其中R3係如前述所定義者。 於本發明之另一較佳體系中，R3係Η或甲基。於另 〇 —較佳體系中，R3係Η。 於本發明之另一較佳體系中，Υ1係nr4，其中R4係 如前述所定義者。 於本發明之另一較佳體系中，Υ2係Ν。於另一較佳體 系中，Υ2係CR5，其中R5係如前述所定義者。 於本發明之另一較佳體系中，Υ3係0或S。於另一較 佳體系中，Υ3係S。於另一較佳體系中’ Υ3係CR7，其中 R7係如前述所定義者。 於本發明之另一較佳體系中，Υ4係Ν。於另一較佳體 -11 - 200934497 系中，Y4係CR8，其中R8係如前述所定義者。 於本發明之另一較佳體系中，R4係Η或C!.4烷基。 於另一較佳體系中’ R4係Η或甲基。於另一較佳體系中 ，R4係Η。於另一較佳體系中，γΐ係NR4，其中R4係Η 或甲基。於另一較佳體系中，Υ1係NR4，其中R4係Η。 於本發明之另一較佳體系中，R5係H、Cm烷基、 C3-8環烷基或C6-1()芳基。於另一較佳體系中，R5係H、 甲基或苯基。於另一較佳體系中，R5係Η或甲基。於另 —較佳體系中，Υ2係CR5，其中R5係Η或甲基。 於本發明之另一較佳體系中，R6係Η或烷基。 於另一較佳體系中，R6係Η或甲基。 於本發明之另一較佳體系中，R7和R8係各別爲Η或 甲基。於另一較佳體系中，R7和R8係Η。 於本發明之另一較佳體系中，R9和R1()係各別爲Η或 (^-4烷基。於另一較佳體系中，R9和R1()係各別爲Η或經 吡咯、咪唑、噻唑、吡啶、吲哚或吲唑取代之C1 _4烷基。 於另一較佳體系中，R9和R1G係各別爲Η或經吡咯、咪唑 、噻唑、吡啶、吲哚或吲唑取代之甲基。 再於本發明之一較佳體系中，R9和R1()及與彼等鍵結 之N —起形成哌啶、嗎啉、吡咯或咪唑環。 再於本發明之一較佳體系中，關於式II之雜環衍生 物 -12- 200934497 R4

式II 其中R1至R6及m係如前述所定義者。 再於本發明之一較佳體系中，關於式ΠΙ之雜環衍生 物

其中R1至R6及m係如前述所定義者。 再於本發明之一較佳體系中，關於式IV之雜環衍生 物 -13- 200934497

再於本發明之一較佳體系中，關於式V之雜環衍生物

R

R3

式V 其中R1至R6及m係如前述所定義者。

於本發明之另一較佳體系中，關於選自下述之雜環衍 生物：

-14- 200934497

或彼等之藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 藉由有機化學技藝所習知之方法製備本發明之雜環衍 生物類。參閱例如文獻 J. March, ‘Advanced Organic Chemistry’ 4th Edition, John Wiley and Sons。於合成順序 中，可必要地及/或如所欲地保護任一分子上之敏感性基 團或反應性基團。利用慣用之保護基（諸如文獻T.W. Greene and P. G. Μ. Wutts, ‘Protective Groups in Organic -15- 200934497

Synthesis’ 2nd Edition, John Wiley and Sons, 1991 所描述 者）可達成該保護。於便利之後續階段中，利用此技藝習 知之方法，可選擇地除去該保護基。 如示於下述之反應圖1至5，可完成該通式（I)之雜 環衍生物類的合成。 如示於反應圖1，製備雜環衍生物（諸如化合物（4 ))。令胺基噻吩衍生物（1)與氯乙腈和HC1氣體於適 當之溶劑（例如二噁烷）中反應以生成氯甲基衍生物（2 0 )。於例如四氫呋喃（THF )和Ν,Ν-二甲基甲醯胺（DMF )中，令該氯甲基衍生物（2)與吡唑衍生物（3)於鹼（ 諸如特丁氧化鉀）之存在下進行進一步反應以生成加成物 (4 ) ° 反應圖1

自商業來源或依熟習此技藝之人士所習知的文獻方法 或改良文獻方法加以製備，可得到胺基噻吩衍生物（1 ) 和吡唑衍生物（3 )。例如，如反應圖2所描繪者，於適 當之溶劑（諸如乙醇）中，令2-氰基乙酸乙酯、酮（5 ) 及硫於有機鹼（諸如二乙胺或Ν-甲基嗎啉）之存在下進 行縮合反應以製備胺基噻吩衍生物（1)。 -16- 200934497 反應圖2

Et2NH EtOH

如示於反應圖3，可製備經取代之唑衍生物。於適當 之溶劑（諸如N-甲基-2-吡咯啶酮（NMP ))中，利用例 〇 如三乙醯氧基氫硼化鈉和乙酸進行該醛（7)之還原性醯 胺化反應以生成胺（8 )。可替代地，於適當之溶劑（諸 如二乙醚）中，令該醛（7)與適當之Grignard試劑反應 以生成羥基烷基衍生物（9)。於適當之溶劑（諸如二氯 . 甲烷和乙醇）中，利用例如氫硼化鈉還原該醛（7 )以生 成醇（10 )。於適當之溶劑（諸如Ν,Ν-二甲基甲醯胺（ DMF ))中，藉由與氫化鈉和甲基碘反應可進一步使該醇 (1 〇 )之雜環核經取代以生成甲基類似物（1 1 )。 © 反應圖3

MeMgBr EtjO

如示於反應圖4，可製備式（12)之醛衍生物。於適 -17- 200934497 當之溶劑（諸如THF )中，利用試劑（諸如氫化鋁鋰）還 原酯（1 3 )以生成醇（14 )。隨後於例如乙腈中，利用二 氧化錳或類似試劑進行氧化反應以生成醛（1 2 )。同樣地 ，於適當之溶劑（例如THF)中，令該酯（13)與適當之 Grignard試劑（例如甲基溴化鎂）反應以生成二烷醇（15 )° 反應圖4

(15) 如示於反應圖5，可製備烷胺衍生物（19)。於例如 THF中，令氯甲基衍生物（2)與醇（16)於適當之鹼（ 〇 例如特丁氧化鉀）之存在下進行反應以生成中間產物（17 )。於例如吡啶中，藉由例如與甲烷磺醯氯反應，將該醇 轉化爲含有適當之離去基，隨後於適當之溶劑中且於適當 之鹼的存在下（例如於二甲亞碾中且於特丁氧化鉀之存在 下），利用胺進行替代反應以生成所欲之烷胺衍生物（19 -18- 200934497

本發明之範圍亦包括源自例如構型或幾何異構現象所 產生的本發明之雜環衍生物類的所有立體異構型式。該等 ' 立體異構型式係鏡像異構物、非鏡像異構物、順式和反式 - 異構物等。例如，當R2係1-羥基乙基時，該化合物係呈 一對鏡像異構物。對該式I之雜環衍生物類的個別立體異 Q 構物或其鹽或溶劑化物，本發明包括實質上純之上述立體 異構物，即含有其他立體異構物之量係低於5%，較佳地 低於2%且特別是低於1 %。本發明之範圍亦包括呈任何比 例之立體異構物的混合物，例如包含實質上等量之兩種鏡 像異構物的消旋混合物。 對手性（chiral )化合物，得到純立體異構物之非對 稱性合成方法係此技藝所習知，例如利用手性誘導進行合 成、利用手性中間產物爲起始物進行合成、鏡像異構選擇 性酶催化轉化方法、及於手性媒質上利用層析進行立體異 -19- 200934497 構物之分離。該等方法係描述於文獻Chirality In Industry (edited by A. N. Collins, G. N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley)。 爲自由鹼型式的本發明之雜環衍生物類係以藥學上可 接受之鹽自反應混合物中分離。藉由令該自由鹼與有機酸 或無機酸反應，亦可得到該等鹽。該等酸之實例包括但不 限於氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、乙酸、三氟 乙酸、丙酸、乙醇酸、順式丁烯二酸、丙二酸、甲烷磺酸 、反式丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸及抗 壞血酸。 本發明之雜環衍生物類亦呈無定形之型式。多種結晶 型式亦爲可能。本發明之範圍亦包括所有此等物理型式。 通常溶劑化物之製備係習知。因此，例如文獻M. Caira e t a 1., J. Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-61 1(2004) 描述於乙酸乙酯中及自水製備抗真菌之氟康唑（ fluconazole ;即 α- ( 2,4-二氟苯基）-a- ( 1//-1,2,4-三哩-1-基甲基）-1丑-1，2,4-三唑-1-乙醇）的溶劑化物。溶劑化 物、半溶劑化物、水合物及類似物之類似製備係描述於文 獻 E. C . van Tonder et al·，AAPS P h arm S c i T e c h ·，5(1)， article 1 2(2004)及 A. L. Bingham et al.，Chem· Commun·， 603-604(2001)。一種典型非限制性方法涉及於高於周溫之 溫度下令本發明之化合物溶解於所欲量之所欲溶劑（有機 溶劑或水或彼等之混合物）中，及於足以生成結晶之速率 下令該溶液冷卻，隨後藉由標準方法分離該結晶。分析方 -20- 200934497 法（諸如例如紅外線（IR)光譜）顯示於溶劑化物（或水 合物）結晶中存有該溶劑（或水）。 本發明亦包含本發明所描述及請求專利之化合物的經 同位素標記之化合物，該等經同位素標記之化合物係與本 發明描述者相同但其中一或多個原子係經原子量或質量數 不同於天然發現之原子量或質量數的原子替代。可倂入本 發明之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷 φ 、氟及氯之同位素，諸如分別爲2H、3H、13C、14C、15n 、18〇、17〇、31p、32p、35s、18f 及 36ci。 某些經同位素標記之式I化合物（例如經3H和14c 標記者）係用於化合物及/或受質組織分佈測定。氚（即 3H)和碳-14(即14C)同位素係特別適於該等經同位素標 記之化合物的製備及可偵測性。再者，經較重之同位素（ 諸如氘（即2H))取代可生成因較佳之代謝安定性所導 致之某些治療上優勢（例如增加之活體內半衰期或減少所 Φ 需之劑量），因此於某些情況下可能係較佳的。通常藉由 依循類似於上述反應圖及/或下述實施例所描述之方法並 使用適當之經同位素標記的試劑以替代未經同位素標記的 試劑，可製備經同位素標記之式I化合物。 本發明之範圍亦含括本發明之化合物的前藥。前藥係 一種作爲藥物前驅物之化合物且經投服至個體後經代謝過 程或其他化學反應轉化爲式I之雜環衍生物或其溶劑化物 或鹽。例如，對其中X1係NH之化合物，該氮可經封蓋爲 例如醯胺或胺甲酸酯，該含有經封蓋爲醯胺或胺甲酸酯之 -21 - 200934497 化合物經投服至個體後將轉回爲含有自由羥基之化合物。 前藥之討論係描述於文獻1'.扣§11(：111&11(1¥.81611&,户广〇-drugs as Novel Delivery Systems ( 1 987) 1 4 of the A.C.S. Symposium Series 及 Biorev ersible Carriers in Drug

Design, ( 1 9 8 7) Edward B. Roche, ed., American

Pharmaceutical Association and Pergamon Press ° 前藥用 途之討論係描述於文獻T. Higuchi and W. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol_ 14 of the A.C.S. g% Symposium Series 及 Bioreversible Carriers in Drug

Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1 987 ° 另一方面，本發明之雜環衍生物類及其藥學上可接受 之鹽和溶劑化物係用於治療。如此，本發明之雜環衍生物 類係用於製造供治療或預防精神疾病（其中需要藉由 · AMPA受體中介之突觸反應的增強作用）之藥物。特別地 ，該雜環衍生物類係用於製造供治療神經變性疾病、識別 ◎ 或記憶機能障礙、記憶和學習障礙、注意力障礙、創傷、 中風、癲癇、阿茲海默氏症、抑鬱、精神分裂症、精神官 能症、焦慮、孤獨癖、因神經官能性藥物引起之病症或疾 病、藥物濫用、酒精性精神疾病、帕克森氏症、睡眠障礙 或發作性睡眠或其他因缺乏睡眠引起之徵狀的藥物。本發 明進一步包括用於治療任一上述疾病或病症之雜環衍生物 〇 本發明進一步包括一種治療罹患或易患抑鬱或任一上 -22- 200934497 述病症的哺乳動物（包括人）之方法，其包含投服至需要 該治療之個體體內有效量的本發明之雜環衍生物或其藥學 上可接受之鹽或溶劑化物。有效量或治療上有效量係指本 發明之化合物或組成物的量，該量能有效抑制上述疾病並 因此產生所欲之治療、改善、抑制或預防效果。 達到治療功效所需的本發明之雜環衍生物或其藥學上 可接受之鹽或溶劑化物（本文亦稱爲活性成分）的量當然 φ 將會隨特定化合物、投藥途徑、接受者之年齡和狀況及欲 治療之特定病症或疾病的不同而有所變化。 對任一上述病症之適當每日劑量將介於0.001至50 mg/kg接受者（例如人）體重/天，較佳地係介於0.01至 20 mg/kg體重/天。所欲之劑量可呈多個次劑量，該等次 劑量係於一天內經適當之時間間隔投服。 ' 雖然可單獨投服該活性成分，但是較佳的是該活性成 分係呈醫藥組成物之型式。因此，本發明亦提供一種醫藥 φ 組成物，其包含混合本發明之雜環衍生物和一或多種藥學 上可接受之賦形劑（諸如文獻 Gennaro et. al.， Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott，Williams and Wilkins，2000 (特別是 part 5: pharmaceutical manufacturing)所描述者）。該“ 可接受” 一詞表示能與該組成物中之其他成分互溶且不會 傷害接受者。適當之賦形劑係描述於例如文獻the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade and P. J. Weller, American Pharmaceutical -23- 200934497

Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1 9 94。組成物包括適於口服、經鼻、局部（包括 經頰、舌下及經皮）、非經腸（包括皮下、靜脈內及肌內 )或經直腸投藥之組成物。 本發明之雜環衍生物和一或多種藥學上可接受之賦形 劑的混合物可被壓縮成固體劑量單位（諸如藥片）或可經 加工製成膠囊或栓劑。藉由利用藥學上適當之液體，該化 合物亦可被製成呈溶液、懸浮液或乳化液型式之注射製劑 或呈噴霧（例如經鼻或經頰噴霧）。對製造劑量單位（例 如藥片），包含使用慣用之添加劑，諸如塡料、著色劑、 聚合結合劑及類似物。一般而言，可使用任何藥學上可接 受之添加劑。本發明之化合物亦適用於供立即釋出及/或 緩慢釋出之移植物、貼藥、凝膠或任何其他製劑。 可用於製備及投服該醫藥組成物之適當塡料包括適當 用量之乳糖、澱粉、纖維素及彼等之衍生物類、及類似物 、或該等之混合物。對非經腸投藥，可使用水溶性懸浮液 、等滲鹽水溶液及無菌可注射溶液，彼等含有藥學上可接 受之分散劑及/或濕潤劑，諸如丙二醇或丁二醇。 本發明進一步包括上述之醫藥組成物及適合彼之包裝 材料，該包裝材料包括該醫藥組成物爲上述用途之指示說 明。 本發明將藉由下述之實施例加以進一步說明，但是本 發明之範圍並不限於該等實施例。 -24- 200934497 【實施方式】 實施例1 6-甲基-2- ( ( 4-((噻唑-2-基甲基胺基）甲基）_3_ (三 氟甲基）-1H-吡唑-卜基）甲基）噻嗯並[2,3-<1]喷陡_4(：311 )-酮 a) ( 3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-基）甲醇

令3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（95.00 g， 0.456莫耳）溶解於乾THF(1 L)中並令所生成之溶液於 丙酮/冰浴中冷卻。經30分鐘加入1M LiAlH4之THF溶液 • ( 550 ml, 0.550莫耳）並同時保持溫度<l〇°C。隨後除去 冷卻並令反應混合物於室溫（RT )下攪拌4小時（h )。 φ 將反應物再次冷卻並於冷卻（保持溫度<20 °C)下加 入1: 1 THF:水溶液（250 ml)，隨後藉由加入5M HC1 (160 ml)調至中和/pH 6。加入EtOAc(1.5 L)並攪拌 該混合物30分鐘，隨後經隔夜靜置。藉由通過矽藻土（ dicalite )過濾以除去所生成之灰色顆粒固體並經Et0Ac 沖洗。令結合之濾液經鹽水沖洗並經MgS〇4乾燥’隨後經 真空濃縮以生成白色固體（76.00 g, 0.457莫耳，1〇〇°/。）。 1H NMR(400MHz，CD3OD) : δ 4.61(s，2H)，7.75(s，1H) -25- 200934497 b) 3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-甲醛

令（3·(三氟甲基）-1H-吡唑-4-基）甲醇（54.00 g， 0.325莫耳）懸浮於甲苯（2 L)中。加入Μη02( 113.00 g，1.30莫耳）和4A分子篩粉末（54.00 g)。令反應混合 物於氮氣和回流下經Dean-Stark阱攪拌5.5小時。令所生 成之混合物經熱過濾並令濾餅冷卻，隨後經1:1 DCM : MeOH溶液（3 x500 ml )沖洗。令結合之濾液經真空濃縮 以生成所欲之產物（54.00 g，0.329莫耳，100%)。 1H NMR(400MHz，DMSO) : δ 8.72(s, 1H)，9_91(s，1H) c) 2-胺基-5·甲基噻吩-3-羧酸乙酯

經30分鐘加熱丙醛（29.00 g，0.4 99莫耳）、2-氰基 乙酸乙酯（56.50 g，0.499莫耳）及硫（15.98 g，0.499莫 耳）於乙醇（275 ml)中之攪拌混合物至65 °C，同時逐滴 加入二乙胺（36.50 g，0.499莫耳）。於65 °C下攪拌該混 合物1 8小時並隨後經真空濃縮。藉由閃爍管柱矽膠層析 -26- 200934497 純化並經10% EtOAc:異己烷洗提以生成黃色油狀之所欲 產物（69.00 g，0.372 莫耳，75%)。 MS ( ESI) : m/z 186 [M + H] + £〇2-(氯甲基）-6-甲基噻嗯並[2,3-(1]暗陡_4(311)-酮

令HC1氣體冒泡通過2_胺基-5_甲基噻吩_3_羧酸乙酯 (69.00 g，0.3 72 莫耳）和氯乙腈（33.70 g，〇 447 莫耳） 於二噁烷（600 ml )中之攪拌混合物達6小時。真空濃縮 該混合物至體積爲約100 ml，隨後倒入至水L)中並 令該混合物經NH4〇H鹼化。經過爐及烘箱乾燥，生成灰 色固體（約60 g)。令粗產物懸浮於二噁烷（1 L)中並 w 經加熱至回流狀態達2小時’隨後經真空濃縮。生成灰色 固體之標的化合物（57.88 g, 0.270莫耳，72%)。 MS ( ESI ) : 216 m/z [M + H] + e) 1-( (6 -甲基-4-側氧-3,4 -二氫噻嗯並[2,3-d]嘧啶-2-基 )甲基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-甲醒

-27- 200934497

令3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-甲醛（3·82 g，23.3毫 莫耳）和2-(氯甲基）-6 -甲基噻嗯並[2,3-d]嘧陡-4 ( 3H )-酮（5.00 g，23.3 毫莫耳）懸浮於 THF : DMF ( 180 ml :20 ml)中並加入特丁氧化鉀（5.23 g，46.6毫莫耳）。 室溫下攪拌所生成之混合物18小時。令該混合物經 EtOAc ( 500 ml )稀釋並與水（200 ml )搖晃。令分離之 水相經稀HC1溶液酸化至pH 5並再與有機層搖晃。令分 離之有機相經鹽水（2 x200 ml )沖洗，經MgS04乾燥並隨 後經真空濃縮。藉由閃爍管柱矽膠層析純化並經50%異己 烷：EtOAc洗提，再經EtOAc洗提，生成淡黃色固體之所 欲產物（4.65 g，13.6毫莫耳，58%)。 MS ( ESI) : 341 m/z [M-H]' f) 6-甲基-2-( (4-((噻唑-2_基甲基胺基）甲基）-3_( 三氟甲基）-1H-吡唑-l_基）甲基）噻嗯並[2,3_d]嘧啶·4( 3Η) 酮

利用乙酸（1 ml )使1- ( ( 6-甲基-4-側氧- 3,4-二氫 噻嗯並[2,3-d]嘧啶-2-基）甲基）-3-(三氟甲基）比 -28- 200934497 唑-4-甲醛（0·55 g, 1.62毫莫耳）和噻唑-2-基甲胺（925 mg, 8.10毫莫耳）於DCM(11 ml)中之混合物酸化至pH 5，隨後加入三乙醯氧基氫硼化鈉（1· 72 g，8.10毫莫耳） 。室溫下隔夜攪拌所生成之混合物。令該反應混合物經 MeOH驟冷，通過SCX管柱並經2M NH3之MeOH溶液洗 提。令樣品經真空濃縮。藉由閃爍管柱矽膠層析純化並經 3-5% MeOH : DCM ( 3滴DIPEA/L )洗提，隨後經第二個 φ 閃爍管柱層析並經3-4% MeOH: DCM (3滴DIPEA/L)洗 提，生成白色固體之標的產物（172 mg，〇.391毫莫耳， 2 4%)。 MS ( ESI ) ： 441 m/z [M + H] + 實施例2 • 2-( (4- (2 -羥基丙-2 -基）-3-(三氟甲基）-1H -耻唑-1- 基）甲基）-6 -甲基噻嗯並[2,3-d]喃陡-4 (3H)-酮 ❹ a) 2-(3-(三氟甲基）-1H -吡唑-4-基）丙-2-醇

將甲基溴化鎂（2.57 g, 21.5毫莫耳）經15分鐘逐滴 加入至3-(三氟甲基）-1H-吡唑_4_羧酸乙酯（649 mg， 3.12毫莫耳）之THF (6.50 ml)攪拌溶液中，使得溫度 維持在〇°C或低於〇°C。隔夜攪拌該反應混合物並令其回 -29- 200934497 溫至室溫。此階段分析顯示存在未反應之起始物。再 卻該反應混合物至<10 °c並經15分鐘逐滴加入甲基溴 (2.57 g，21.5毫莫耳），且再攪拌所生成之白色懸 24小時。冷卻該反應混合物至-5°C並經飽和NH4C1 驟冷。令該混合物經真空濃縮並令殘餘物分佈於二乙 水中。分離有機層，令其經飽和鹽水（X 2 )沖洗 MgS04乾燥，再經過濾及真空濃縮，生成黃色油狀之 物，該粗產物於靜置下部分固化。藉由閃爍管柱矽膠 純化並經40% EtOAc:異己烷洗提，生成白色固體之 產物（417mg，2.149 毫莫耳，69%)。 MS ( ESI ) ： 193 m/z [M-H]' 1?)2-((4-(2-羥基丙-2-基）-3-(三氟甲基）-111-|] 1-基）甲基）-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4( 3H)-酮 次冷 化鎂 浮液 溶液 醚和 ，經 粗產 層析 標的 唑_

攪拌2-(3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-基）丙-2-73 mg，0·3 76毫莫耳）和特丁氧化鉀（127 mg, 1.13 耳）於THF (2 ml)中之混合物達約2分鐘。加入2-甲基）-6 -甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4 (3H)-酮（81 0.3 76毫莫耳）並攪拌所生成之混合物達is小時。令 應混合物經飽和NLCl溶液驟冷並經真空濃縮。令殘 醇（ 毫莫 (氯 mg, 該反 餘物 -30- 200934497 分佈於二氯甲烷（DCM )和水中並分離有機層。令水層經 D CM萃取並令結合之有機相經飽和鹽水沖洗，經Mg S04 乾燥，再經過濾及真空濃縮以生成淡黃色膠。該膠經製備 性LCMS純化以生成白色固體之產物（5 mg，0.014毫莫耳 ,4 % )。 MS ( ESI ) : 37 1 m/z [M-H]- φ 實施例3 2·( (4-(2-羥基乙基）-3-(三氟甲基）·1Η-吡唑-1-基） 甲基）-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮

加熱2-(3-(三氟甲基）-1Η -卩比哩-4 -基）乙醇（50 mg，0.278毫莫耳）、2-(氯甲基）-6 -甲基噻嗯並[2,3-d] 嘧啶-4 (3H)-酮（60 mg，0.278毫莫耳）及特丁氧化鉀（ 62 mg，0.07 ml，0.555 毫莫耳）於 THF( 3 mi)中之混合 物至75t達4小時。令該反應混合物冷卻至室溫，隨後經 過濾及真空濃縮。令殘餘物經製備性逆相HPLC純化以生 成白色固體之標的化合物（32 mg，0.089毫莫耳，32%)。 MS ( ESI ) : 3 5 9 m/z [M + H] + 實施例4 -31 - 200934497 2-( (4-(1-羥基乙基）-3-(三氟甲基）_11^吡哩-1·基） 甲基）-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶_4(3H)-酮

令1-( (6·甲基-4-側氧-3,4-二氫噻嗯並[2,3-d]嘧啶- 2 -基）甲基）-3-(三氟甲基）·1Η_吡唑-4-甲醛（10〇 mg， ^ 0.292毫莫耳）溶解於二乙醚（10 ml)中並經乾冰/丙酮 浴冷卻至-7 8。(：。於氮氣下進行該反應。逐滴加入甲基溴 化鎂（35 mg，0.292毫莫耳）並令該反應混合物回溫至室 溫且經攪拌2小時。加入水並令該反應混合物經EtOAc ( · X3 )萃取。令結合之EtOAc層經鹽水沖洗，經MgS04乾 _ 燥，再經過濾及真空濃縮。經製備性逆相HPLC純化，生 成標的產物（8 mg，0.023毫莫耳 8%)。 MS ( ESI) ·' 359 m/z [Μ + Η]+ Ο 實施例5 2- ( ( 4-(羥基甲基）-3_ ( 3 基）-6-甲基噻嗯並[2,3-d]t^p^ 二氟甲基）-1H -吡唑-1-基）甲 4 ( 3H )-酮

-32- 200934497 令卜（（6-甲基-4-側氧-3,4-二氫噻嗯並[2,3-d]嘧啶-2-基）甲基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-甲醛（100 mg， 0.292毫莫耳）溶解於1: 1 DCM: MeOH溶液（2 ml)中 並加入氫硼化鈉（33 mg, 0.8 76毫莫耳）。經30分鐘後， 藉由加入水（1 ml )使該混合物驟冷，隨後經真空濃縮。 藉由閃爍管柱矽膠層析純化並經3% MeOH: DCM洗提以 φ 生成白色固體，該產物自異丙醇中再結晶析出並經冷凍乾 燥以生成白色固體之標的化合物（28 mg, 0.08 1毫莫耳， 2 8%)。 MS ( ESI ) : 3 43 m/z [M-H]· 實施例6 2-( (4-(經基甲基）-3-(三氟甲基）-1H -吡唑-1-基）甲 基）-3,6-二甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮 ❹

令2-( (4-(經基甲基）-3-(三氟甲基）_ih-U比哩-1-基）甲基）-6-甲基唾嗯並[2,3-(1]嘴陡_4(311)-酮（240 mg，0.697毫莫耳）溶解於DMF ( 5 ml)中。加入NaH ( 17 mg，0.708毫莫耳）並於60°C下加熱該反應混合物1小 時，隨後冷卻至室溫，再經冰/鹽浴進一步冷卻至〇〇c。一 -33- 200934497 次加入甲基碘（1.14 g, 0.50 ml, 8.03毫莫耳）並於室溫下 攪拌該反應混合物1小時’隨後回溫至室溫，再經隔夜靜 置。令該反應混合物經2M HC1酸化並經EtOAc ( x3 )萃 取。令該EtOAc層經鹽水沖洗，經MgS04乾燥，再經過 濾及真空濃縮。藉由製備性逆相HPLC純化以生成白色固 體之標的產物（76mg, 0.213毫莫耳，31%)。 MS ( ESI ) ： 3 5 9 m/z [M + H] + Ο 實施例7 6-甲基-2-( (4-((吡啶-3-基甲基胺基）甲基）-3-(三 氟甲基）-1H-吡唑-1-基）甲基）噻嗯並[2,3-(1]嘧啶-4(311 )-酮

搖晃3-(胺基甲基）吡啶（47 mg，0.438毫莫耳）和 1- ( ( 6-甲基-4-側氧-3,4-二氫噻嗯並[2,3-d]嘧啶-2-基） 甲基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-甲醛（30mg，0.088毫 莫耳）之 NMP ( 3 ml )溶液及 10% AcOH 之 NMP ( 200 μΐ )溶液達30分鐘，隨後加入三乙醯氧基氫硼化鈉（93 mg，0.43 8毫莫耳）。令所生成之混合物經隔夜搖晃。藉 由加入1 : 1 AcOH : MeOH ( 200 μΐ )使該混合物驟冷，令 -34- 200934497 該混合物經通過棉絨過濾並經製備性LCMS純化。令該樣 品通過SCX筒並經7M NH3之MeOH ( 5 ml )溶液洗提以 生成白色固體之標的產物（27 mg，0.063毫莫耳，12%)。 MS ( ESI ) : 43 5 m/z [M + H] + 實施例8 6-甲基-2-( (4-((噻唑-5-基甲基胺基）甲基）-3-(三 氟甲基）-1H-吡唑-1-基）甲基）噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4(3H )-酮

藉由類似實施例7之方法，使用噻唑-5·基-甲胺氮氯 φ 化物（50 mg，0.438毫莫耳）以替代3-(胺基甲基）啦旋 ，生成標的化合物（7 mg，0.015毫莫耳，17%)。 MS ( ESI) ： 441 m/z [M + H] + 實施例9 2- ( (4-( ( (1H -本並[d]味哩-2-基）甲基胺基）甲基） 3- (三氟甲基）-1H -妣哩-1-基）甲基）-6 -甲基噻嗯並 [2,3-(1]嘧啶-4(311)-酮 -35- 200934497

藉由類似實施例7之方法，使用2-(胺基甲基）苯並 咪唑二氫氯化物水合物（65 mg，0.438毫莫耳）以替代3-(胺基甲基）吡啶，生成標的化合物（1〇 mg, 0.021毫莫 耳，2 4 % )。 MS ( ESI ) ： 474 m/z [M + H] + 實施例1 〇 2-( (4-( ( (1H-咪唑-2-基）甲基胺基）甲基）-3-(三 氟甲基）-1H-吡唑-1-基）甲基）-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧 啶-4 ( 3H )-酮

藉由類似實施例7之方法，使用1H-咪唑-2-基甲胺（ 50 mg，0.511毫莫耳）以替代3-(胺基甲基）吡啶，生成 標的化合物（8 mg, 0.019毫莫耳，18%)。 MS ( ESI) ·· 424 m/z [M + H] + -36- 200934497 實施例11 2-( (4-(羥基甲基）-3-(二氟甲基）_1H_吡唑-卜基）甲 基）-6-甲基-5-本基嚷嗯並[2,3-(1]嚼陡_4(311)-酮 a) 1-( (6 -甲基-4 -側氧-5-苯基-3,4 -二氫噻嗯並[2,3-d]嘧 陡-2-基）甲基）-3-(三氟甲基）-1H -啦哩-4 -甲醒

將2-(氯甲基）-6 -甲基-5-苯基噻嗯並[2,3-d]喷陡-4 (3H)-酮（177 mg，0.609毫莫耳）加入至3_ (三氟甲基 )-1H -吡唑-4-甲醛（100 mg，0.609毫莫耳）和特丁氧化 鉀（137 mg，1.22毫莫耳）之THF (3 ml)攪拌懸浮液中 並於室溫下攪拌所生成之溶液2天。令該反應混合物經水

0.232毫莫耳，38%)。該產物未經進—步之純化而被使用 〇 b) 2- ( ( 4•(羥基甲基）-3_ (三氟甲基）_ih_吡唑“ 基 )甲基）·6-甲基_5_苯基噻嗯並[2,3_d]嘧啶-4(3H)-酮

-37- 200934497 將氫硼化鈉（26 mg，0.696毫莫耳）加入至丨_ ( ( 6_ 甲基-4 -側氧-5-苯基-3,4 - 一氫噻嗯並[2,3-d]嚼陡-2-基）甲 基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-甲醛（97 mg，0.232毫莫 耳）之DCM(2 ml)和MeOH(2 ml)之攪拌溶液中並令 該混合物經隔夜擾拌。加入氫硼化鈉（53 mg，1.39毫莫耳； )並再攪拌該混合物20小時。令該反應混合物經水驟& 並經真空濃縮。將殘餘物置於1: 1 DMSO : MeCN中，經 過濾及製備性LCMS純化，生成白色固體之標的產物（〇 mg，0.024 毫莫耳，10% )。 MS ( ESI ) ： 42 1 rti/z [M + H] + 實施例1 2 2-( (4-(2-(1 H-咪唑-1-基）乙基）-3-(三氟甲基）_ 1H-吡唑·卜基）甲基）-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4 ( 3h )-酮 3)甲磺酸2-(1-((6-甲基-4-側氧-3,4-二氫噻嗯並[2,3. ^ d]嘧啶-2-基）甲基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-基）乙 酯

令2-( (4-(2-羥基乙基）-3-(三氟甲基）-ΙΗ-口比 -38- 200934497 唑-1-基）甲基）-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4 (3H)-酮（ 1·99 g，5.55毫莫耳）完全溶解於吡啶（0.44 g，2〇 ml， 5.55毫莫耳）中並於丙酮/氯化鈉/冰浴中冷卻。內部溫度 維持於-10°C。分批加入甲磺醯氯（2.07 g, 1.40 ml，18.1 鼋吴耳）並令溫度經放熱至〇 °C »令該混合物於〇 下經 攪拌1小時並加入去離子水直至固體沉澱。令反應物經過 濾’再經水沖洗及真空濃縮以生成淡黃色固體之標的化合 φ 物（2.1 1 g，4.83 毫莫耳，87% )。 MS ( ESI) ： 437 m/z [M + H] + b) 2-( (4-(2-(1 H-咪唑-1-基）乙基）-3-(三氟甲基 )-1H-I]比唑_1_基）甲基）_6_甲基噻嗯並[2,3_d]嘧啶_4( 3H)-酮

令甲磺酸2-(ι_( (6_甲基-4_側氧_3,4 -二氫噻嗯並 [2,3-(1]喃陡-2-基）甲基）_3-(三氟甲基）_1只-1]比哩-4-基 )乙酯（1 50 mg，0.344 毫莫耳）、iH-咪哇（23 mg, 0.344毫莫耳）及特丁氧化鉀（116 mg，1.03毫莫耳）溶 解於DMS〇( 3 ml)中並藉由微波輻射加熱所生成之混合 物至70C達30分鐘。粗混合物之lcMS分析顯示反應未 完全’所以藉由微波輻射加熱該混合物至1 達1小時 -39- 200934497 。令該混合物經過濾並經製備性LCMS純化。令樣品通過 SCX筒並經2M NH3之MeOH溶液洗提，生成標的產物（ 15 mg，0.03 7 毫莫耳，1 1% )。 MS ( ESI ) ： 409 m/z [M + H] + 實施例1 3 N-( (1-( (6 -甲基-4 -側氧-3,4 -二氫噻嗯並[2,3-d]嘧啶-2 -基）甲基）-3-(二氟甲基）-1H -耻哩-4 -基）甲基）乙 醯胺 a) 2-( (4-(胺基甲基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-1-基 )甲基）-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮

加熱1-( (6 -甲基-4-側氧-3,4 -二氫噻嗯並[2,3-d]嘧 啶-2-基）甲基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-甲醛（2.92 毫莫耳，1 g)和羥基胺氫氯化物（3.21毫莫耳，0.223 g) 之乙醇（7 ml)溶液至80 °C並維持此溫度達3小時。令該 反應混合物冷卻至室溫並經乙醚和庚烷稀釋，隨後藉由過 濾以收集所生成之沉澱物。將所生成之固體置入乙酸（5 ml)中並加入鋅（7.79毫莫耳，0.510 g)，且於室溫下攪 拌3天，期間偶而藉由音波進行攪動。令該反應混合物經 通過寅式鹽過濾並令該（寅式鹽）墊經MeOH沖洗，隨後 -40- 200934497 於減壓下濃縮濾液。令殘餘物溶解於MeOH中並置於已先 經相同溶劑平衡之SCX筒上，隨後經2N NH3/MeOH洗提 ，生成淡黃色固體（271 mg, 0·79毫莫耳，50.6%)。 MS ( ESI) ： 344 m/z [M + H] + b ) N- ( (1-( (6-甲基-4-側氧-3,4-二氫噻嗯並[2,3-d]嘧 啶-2-基）甲基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑-4-基）甲基） 乙醯胺

將乙醯氯（0.175毫莫耳，0·012 ml, 13.72 mg)加入 至 2-( (4-(胺基甲基）-3·(三氟甲基）-1 Η-吡唑-1-基 )甲基）-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4(3Η)-酮（ 0.087毫 莫耳，30 mg)和 DIPEA ( 0.175 毫莫耳，0.029 ml，22.59 mg)之DCM (1 ml)溶液中。室溫下隔夜攪拌該反應混 合物，隨後令該反應混合物經減壓下濃縮並令殘餘物經逆 相HPLC純化，生成白色固體（8.7 mg，23毫莫耳，25.8% )0 MS ( ESI ) : 386 m/z [M + H] + 實施例1 4 2-( (3·(羥基甲基）-4-(三氟甲基）-1 Η-吡咯-1-基）甲 -41 - 200934497 基）-6 -甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4( 3H)-酮 a) 4-(三氟甲基）-1H·吡咯-3-羧酸甲酯

將氫化鈉（3.24毫莫耳，7 8 mg)之Et20 ( 5 ml)溶 ❹ 液加入至圓底燒瓶（50 ml)內。加入對甲苯磺醯甲基異 氰化物（3.24毫莫耳，634 mg)和（E)-甲基-4,4,4 -三氟 甲基丁 -2-烯酸酯（3.24毫莫耳，500 mg )於 2:1 Et20/DMS0 ( 15 ml : 7.5 ml )混合液中之混合物。該反應 _ 混合物呈些微溫熱並進行攪拌30分鐘。加入水（10 ml) 並令該反應混合物經Et20 ( 3x20 ml)萃取。令結合之 Et20層經鹽水沖洗，經MgS04乾燥，再經過濾並於減壓 下除去溶劑，生成黃橙色固體之粗產物（590 mg)。藉由 ® 閃爍矽膠層析管柱（洗提液爲1 : 4 EtOAc :庚烷）純化， 生成所欲之產物（154 mg,0.797毫莫耳，25%)。 1H NMR(400MHz, MeOD) ： δ 3 · 7 9 (s，3 Η)，7 · 2 0 ( s， 1 Η)， 7.50(s, 1H) b) 2-( (3-(羥基甲基）-4-(三氟甲基）-1H-耻咯-1-基 )甲基）-6-甲基噻嗯並[2,3-<1]嘧啶-4(31〇-酮 -42- 200934497

將4-(三氟甲基）-1 Η-吡咯-3-羧酸甲酯（0.129毫莫 耳，25 mg)和氫化鈉（60%油分散液，0.432毫莫耳，10.4 mg)之DMF ( 2 ml)溶液加入至管形瓶內。加入2-(氯 甲基）-6-甲基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮（0.129毫莫 耳，27.8 mg)。於65 °C下加熱所生成之反應混合物3小時 ，隨後冷卻至室溫並經隔夜靜置。加入水（10 ml)並令 該反應混合物經 EtO Ac (3M0 ml)萃取。令結合之 EtO Ac層經鹽水沖洗，經Mg S04乾燥，再經過濾並於減壓 下除去溶劑以生成粗中間產物。令該中間產物溶解於THF (5 ml)中並加入LiAlH4之THF溶液（2M, 1.295毫莫耳 ，0.6 5 ml )。室溫下攪拌該反應混合物2小時，隨後小心 地加入MeOH (5 ml)並於室溫下攪拌30分鐘。減壓下除 去溶劑以生成粗產物’該粗產物經HPLC純化以生成所欲 之產物（2.5 mg，7.3微莫耳，6%)。 MS ( ESI ) ： 344 m/z [M + H] + 實施例15 :生物分析 A : Ca2 +流入螢光分析 利用生物分析可測試本發明之化合物，該生物分析係 利用此技藝之標準技術（諸如但不限於FLEXstation ( -43- 200934497

Molecular Devices，Sunnyvale, Ca 所製造））以測定經由 AMPA ( GluRl )受體之正向調節所中介的Ca2+流入。使 用藉由利用螢光探針之光學讀數以測量細胞內離子濃度或 細胞膜電位之取決於離子通道的改變。此分析利用功能性 同聚體GluRl ( i ) AMPA受體之Ca2 +電導性以產生取決於 麩胺酸之Ca2 +反應。藉由細胞內Ca2 +濃度之增加間接測量 通過離子通道之Ca2 +流入，該測量係使用鈣敏感性染料（ 諸如但不限於 FLEXstation 中之 Fluo-3 ( Molecular Devices, Sunnyvale, CA))。正向 AMPA 受體調節劑在 麩胺酸之存在下將會造成通過離子通道之Ca2+流入，該 Ca2 +流入可藉由使用FLEXstation中之鈣敏感性染料Fluo-3測量細胞內Ca2 +濃度之增加而被間接測量。 HEK.GluRl ( i )細胞係維持於 37°C/5%C02下之 DMEM培養基（經補充10%牛胎血清II ( fetaclone II )、 1 %非必需胺基酸及150 ng/ml潮黴素）中。於進行分析前 24小時，利用胰蛋白腺收集細胞並將該細胞接種於Costar 96孔槽清晰底部黑色盤上且細胞密度爲3.5x1 04細胞/孔槽 〇 對細胞載入不含有潮黴素之5 μΜ flu〇3-AM的DMEM 培養基並於37°C /5% C02下培育該細胞1小時。經載入染 料後，利用含有0.625 mM 4-(二丙基胺磺醯基）苯甲酸 (即該陰離子交換蛋白質之抑制劑）之200 μΐ低鈣溶液（ 含有 10 mM HEPES，pH 7.4、160 mM NaCl、4.5 mM KC1 、2 mM CaCl2、1 mM MgCl2及10 mM葡萄糖）沖洗該細 200934497 胞一次以除去該染料。隨後將200 μΐ低鈣溶液加入至每個 孔槽內。該FLEXstation將50 μΐ麩胺酸添加/不添加測試 化合物之高鈣溶液（1〇 mM HEPES，pH 7.4、160 mM NaCl 、4.5 mM KC1、20 mM CaCl2、1 mM MgCl2 及 10 mM 葡 萄糖）加入至每個孔槽內並於該FLEXstation上監測因而 發生之反應。 本發明之化合物顯現對 AMPA受體之正向調節的 EC5〇値係介於0.3至30 μΜ。例如，實施例 1顯示EC50 値爲1 μΜ。 Β :膜片鉗記錄 利用膜片鉗技術（Hamill et al.，Pflugers Arch. 1981， 39，85 - 1 00 )之全細胞表面配置以測量自出生後大鼠之皮 質神經元因麩胺酸所引起之電流。將含有培養物之玻璃蓋 條轉移至安裝在倒置之顯微鏡（Nikon，Kingston，UK)臺 上之記錄室（Warner Instrument Corp., Hamden, CT)內 。該記錄室含有1-2 ml之細胞外溶液（含有145 mM NaCl 、5_4 mM KC1、10 mM HEPES、0.8 mM MgCl2、1.8 CaCl2 、10 mM葡萄糖及30 mM蔗糖，經1M NaOH調整至pH 7.4)且係以1 ml/分鐘之速率經持續灌注。室溫（20-22°C )下利用 Axopatch 200B 放大器（Axon Instruments Ltd.， Foster City，CA)進行記錄。 利用 Signal 軟體（Cambridge Electronic Design Ltd.， Cambridge，UK)進行數據取得及分析。利用型號P-87電 -45- 200934497 極拉具（Sutter Instrument s Cο ·，No varto， C A )自 GC120F-10 玻璃（Harvard Apparatus, Edenbridge UK)製 造吸量管。當注入細胞內溶液（含有140 mM葡糖酸鉀、 20 mM HEPES、1.1 mM EGTA、5 mM 磷酸肌酸、3 mM ATP、0.3 mM GTP、0· 1 mM Caca2、5 mM MgCl2、經 1M KOH調整至pH 7.4)時，膜片電極之典型電阻係介於3至 5 MQ。 於維持電位-60 mV下令細胞經電壓鉗並利用12孔道 半迅速藥物給與裝置（DAD-12, Digitimer Ltd.，Welwyn Garden city, UK)給與麩胺酸（0.5 mM )。該激動劑麩胺 酸係每30秒給與一次。使用該全細胞表面配置，反應不 會隨時間停止（run-down )。於該給與之間，鹽水流清洗 該系統內任何停滞之體積。對每次給與，自基礎電流與穩 態電流間之差異且平均每300毫秒繪出穩態電流。 製備化合物於細胞外溶液中之兩個溶液，其中一個含 有麩胺酸且另一個不含有麩胺酸。測試程序係：1 0秒給與 化合物，1秒給與化合物和麩胺酸，隨後1 0秒經鹽水沖洗 ，再遲延10秒。當該化合物不溶時，使用0.5% DMSO作 爲共溶劑。結果係示於表I且係以本發明之化合物於細胞 外溶液中之濃度爲1 〇 PM下穩態電流之增加％的方式表示 〇 利用此技術，實施例1顯示於1 0 PM下穩態電流增加 235±44% 。

Claims (1)

1. 200934497 十、申請專利範圍 k ~種式I之雜環衍生物

   其中 L係（CH2)m，其中m係1或2 ; R1係C丨_4烷基、C3_5環烷基' Cu烷氧基、鹵素或 CN，該（^_4烷基、C3.5環烷基及Cy烷氧基係可選擇地 經一或多個鹵素取代； R2係Cm烷基、C3.5環烷基或Cu烷氧基，該Cm 烷基、C3.5環烷基及Cm烷氧基係經選自OH'Cm烷氧

   基或NR9R1()之取代基取代； X1至X3係各別爲N或CR3，其中R3係Η或甲基； Υ1係NR4或CHR4，其中R4係Η或Cm烷基； Υ2係Ν或CR5，其中R5係H、Ci.4烷基、C3_8環烷 基或Cm 〇芳基； R6係H、Cu烷基或C3.5環烷基； Y3係Ο、S或NR7 ’其中R7係Η或Cu烷基； Y4係N或CR8 ’其中R8係Η或C^-4烷基； R9和R10係各別爲Η或Ci.4烷基’該Ci·4院基係可 -47 - 200934497 選擇地經5至9員雜芳基環系統取代，該5至9員雜芳基 環系統包含1至2個選自〇、S或N之雜原子，或R9和 R1Q及與彼等鍵結之N —起形成4至6員飽和或未飽和之 雜環，該雜環可選擇地包含另一個選自0、S或N之雜原 子； 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 2.如申請專利範圍第1項之雜環衍生物，其中Ri係 CF3。

   3 .如申請專利範圍第1項之雜環衍生物，其中R2係 可選擇地經經基或NR9R1G取代之甲基。 4.如申請專利範圍第丨至3項中任一項之雜環衍生 其中X1和X2係N且χ3係CH。 5•如申請專利範圍第丨至3項中任一項之雜環衍生 其中Y1係NR4且R4係η或甲基。 6·如申請專利範圍第1至3項中任一項之雜環衍生 其中Υ2係CR5且R5係η或甲基。 7.如申請專利範圍第1革 七挪 主3項中任一項之雜環衍生 其中R6係Η或甲基。 8 ·如申請專利範圍第1革 TS ^ ^ 主3項中任一項之雜環衍生 其中Y3係S。 物 物 物 物 物

   9_如申請專利範圍第1革 τΒ ^ ^ 物 物 主3項中任一項之雜環衍生 其中Υ4係Ν。 1 〇·如申請專利範圍第i辛3項ώ γ工 TS — Μ 主3項中任一項之雜環衍生 其中m係1。 -48- 200934497 11. 一種雜環衍生物，其係選自：

   OH 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 -49- 200934497 12. 如申請專利範圔第1至3項中任一項之雜環衍生 物，其係用於治療。 13. —種醫藥組成物’其包含混合申請專利範圍第1 至11項中任一項之雜環衍生物和—或多種藥學上可接受 之輔助劑。 14. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之雜環衍生物 ，其係用於治療或預防精神疾病（其中需要藉由AMP A受 體中介之突觸反應的增強作用）。 ©

   -50- 200934497 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圈為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 ❹ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I

   〇