TW200934445A - Heterocyclic nitrogen containing polymer coated analyte monitoring device and methods of use - Google Patents

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200934445 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明有關由諸如乙烯基吡啶之雜環氮基組成的膜， ' 以及有關具備此等膜之電化學感測器。 【先前技術】 酶爲基礎之生物感測器係將分析物濃度相依生化反應 q 信號轉化成可測量之物理信號（諸如光或電信號）之裝置 。此等限制生物感測器廣泛用於偵測臨床、環境、農業與 . 生物技術應用中之分析物。人體之流體臨床檢驗中可測量 之分析物包括例如葡萄糖、乳酸鹽、膽固醇、膽紅素與胺 基酸類。諸如血液之生物流體中的分析物偵測對於許多疾 病的診斷與監測上相當重要。 由於許多重要生物分析物之生化反應中涉及電子轉移 ，故經由電信號（諸如電流（電流滴定生物感測器）或電 Ο 荷（電量生物感測器））偵測分析物之生物感測器特別重 要。例如，葡萄糖與葡萄糖氧化酶的反應涉及電子自葡萄 糖轉移至該酶以產生葡萄糖酸內酯與還原酶。電流滴定葡 萄糖生物感測器之實例中，經由產生葡萄糖酸內酯與過氧 化氫之葡萄糖氧化酶催化的反應，藉由體液中之氧將葡萄 糖加以氧化，然後將該過氧化氫電氧化並使之與體液中之 葡萄糖濃度相關。 某些生物感測器設計用於植入活生動物體內，諸如哺 乳類或人體，此僅爲實例。在植入式電流滴定生物感測器 -5- 200934445 中，工作電極通常由感測層（其與電極之導電材料直接接 觸）以及該感測層頂部之限制擴散膜層所構成。該感測層 通常由酶、選擇性酶安定劑（諸如牛血清蛋白（BSA )) ' 與交聯該感測層組份之交聯劑組成。或者，感測層係由酶 、聚合氧化還原媒介以及交聯該感測層組份之交聯劑組成 ，諸如「酶催化（wired-enzyme)感測器之實例。 在植入式電流滴定葡萄糖感測器中，該膜通常對於調 g 節或限制葡萄糖流至感測層而言有益或爲其必需。藉由解 釋方式，在無膜之葡萄糖感測器中，流至感測層的葡萄糖 . 隨著葡萄糖濃度而線性增加。當消耗掉所有抵達感測層之 葡萄糖時，所測得輸出信號與葡萄糖流量呈線性比例，因 此與葡萄糖濃度呈線性比例。不過，藉由感測層中之一或 多種化學或電化學反應速率限制葡萄糖消耗時，測得之輸 出信號就無法再以葡萄糖流量控制，而且無法再與葡萄糖 流量或濃度成線性比例。此.情況中，僅一部分到達感測層 ❹ 之葡萄糖提高電流。該電流不再隨葡萄糖濃度而線性提高 但卻變得飽和，此意指在既定葡萄糖濃度增率之下其提高 變得愈來愈小’最終停止隨著葡萄糖濃度而提高。另一方 面’在具備限制擴散膜的葡萄糖感測器中，該膜減少葡萄 糖流至感測層之流量，如此感測器不會飽和或是僅在甚高 葡萄糖濃度下才會飽和，因此可有效率地操作以解決葡萄 糖濃度高時之葡萄糖濃度增高問題。 已iae出δ午多嘗試以發展限制葡萄糖擴散膜。不過，該 等膜通常係由聚合物製成，其平均厚度及/或其厚度之顯 -6 - 200934445 微均勻度其中之一難以控制及/或重現。因此，通過該膜 之葡萄糖流量（其決定使用此等膜之葡萄糖感測器的敏感 度）廣泛分散，此表示製膜過程中缺乏適當控制。因此， ' 需要可適當調節流至感測層之葡萄糖流量且具有機械強度 、生物相容性以及容易且可重現製造的限制葡萄糖擴散膜 〇 在植入式電流滴定葡萄糖或其他分析物感測器中，該 Q 膜亦對於調節或限制干擾物流至感測層之流量而言有益或 爲其必需，其中該干擾物影響信號，例如由分析物所產生 . 之電流。由於影響信號，該干擾物增加測量錯誤。較佳之 膜減少的干擾物流量多於其減少的分析物流量（例如葡萄 糖）。 【發明內容】 本申請案有關由諸如乙烯基吡啶之雜環氮基組成的膜 G ，以及有關具備此等膜之電化學感測器。該膜有用於限制 分析物擴散至電化學感測器中之工作電極，如此該感測器 不會飽和及/或在大範圍分析物濃度下仍保持線性反應。 具備本文所述之膜的電化學感測器在各種條件下顯示之敏 感度與安定性相當可觀，而且信號對雜訊比大。 本文所述係電化學感測器，其包括具有與電極之導電 材料接觸之感測層的工作電極；配置於感測層上之膜，其 中該膜包含交聯劑與具有下式之聚合物： 200934445

其中水平實線表示聚合物主幹，且η係正整數；以及與工 作電極電化學相通之相對電極。 某些具體實例中，工作電極之感測層包括葡萄糖反應 酶。某些具體實例中，工作電極之感測層包含氧化還原媒 介。特定具體實例中，該氧化還原媒介包括選自含釕錯合 物與含餓錯合物之錯合物。特定具體實例中，該氧化還原 媒介不會滲出工作電極。特定具體實例中，該氧化還原媒 介固定在工作電極上。 某些具體實例中，該聚合物包括下式：

其中 二醇）。特定具體實例中，聚（乙二醇）係聚（乙二醇） 二環氧丙基醚。某些具體實例中，該膜限制通過彼之葡萄 糖或乳酸鹽流量。某些具體實例中，該膜限制活體內通過 彼之葡萄糖或乳糖流量。 本文亦描述用於生物感測器之電極，該生物感測器包 -8- 200934445 括與電極之導電材料接觸的感測層以及配置於感測層上之 膜，其中該膜包含交聯劑與具有下式之聚合物：

其中，水平實線表示聚合物主幹，且η係正整數。 〇 某些具體實例中，工作電極之感測層包括葡萄糖反應 酶。某些具體實例中，工作電極之感測層包含氧化還原媒 ' 介。特定具體實例中，氧化還原媒介包括選自含釕錯合物 . 與含餓錯合物的錯合物。特定具體實例中，氧化還原媒介 不會滲出工作電極。特定具體實例中，氧化還原媒介固定 於工作電極上。某些具體實例中，聚合物包括下式：

醇）。特定具體實例中，該聚（乙二醇）係聚（乙二醇） 二環氧丙基醚。某些具體實例中，該膜限制通過彼之葡萄 糖或乳酸鹽流量。某些具體實例中，該膜限制活體內通過 彼之葡萄糖或乳糖流量。 本文亦說明分析物感測器組合體，其包括具有撓性基 -9- 200934445 材之電化學感測器，該基材包含（i)至少一個工作電極 ，其包括感測層與配置於感測層上之膜，其中該膜包含交 聯與具有下式之聚合物：

® 其中，其中水平實線表示聚合物主幹，且η係正整數，（ ii )至少一個相對電極，以及（iii )至少一個與工作電極 及相對電極各者連接之接觸墊，其中使該電化學感測器適 - 於將其包含工作電極與相對電極部分經由皮膚植入；以及 電化學感測器控制單元，其包含（i)適於置於皮膚上之 外罩；（Π )複數個配置於外罩並構成與電化學感測器之 接觸墊連接的傳導接點；以及（iii)配置於外罩中並與複 數個傳導接點連接以傳輸使用電化學感測器所獲得之資料 Ο W 的rf發送器。 某些具體實例中，工作電極的感測層包含葡萄糖反應 酶。某些具體實例中，工作電極之感測層包含氧化還原媒 介。特定具體實例中，該氧化還原媒介包括選自含釕錯合 物與含餓錯合物之錯合物。特定具體實例中，該氧化還原 媒介不會滲出工作電極。特定具體實例中，該氧化還原媒 介固定在工作電極上。某些具體實例中，聚合物包括下式 -10- 200934445

其中，η係正整數。某些具體實例中’該交聯包含聚（乙 二醇）。特定具體實例中’該聚（乙二醇）係聚（乙二醇 )二環氧丙基醚。某些具體實例中，該膜限制通過彼之葡 0 萄糖或乳酸鹽流量。某些具體實例中’該膜限制活體內通 過彼之葡萄糖或乳糖流量。 . 本文亦描述使用分析物監測系統監測分析物含量之方 法，該方法包括將電化學感測器插入病患皮內；將電化學 感測器控制單元貼附於該病患皮膚：將配置於感測器控制 單元中之複數個傳導接點連接至複數個配置於感測器上之 接觸墊；使用感測器控制單元收集有關分析物含量之資料 ，其係得自由該感測器所產生之信號；使用該感測器控制 φ 單元之rf發送器將所收集資料發送至顯示單位；以及在顯 示單位之顯示器上顯示分析物含量之指示。 某些具體實例中’該分析物係葡萄糖。某些具體實例 中，該聚合物包含下式：

200934445 其中，rx係正整數。某些具體實例中，該交 二醇）。特定具體實例中，該聚（乙二醇） )二環氧丙基醚。某些具體實例中，收集之 來自感測器之信號，並將此等信號處理成資 實例中，資料包括來自感測器之信號。特定 該方法另外包括若資料顯示警示狀態時則啓 定具體實例中，該方法另外包括針對資料反 胰島素。某些具體實例中，該方法另外包括 得校正値以校正資料。某些具體實例中，該 示單位連接。某些具體實例中，該方法另外 位中之發送器將校正値發送至感測器控制單 熟悉本技術之人士於閱讀下文更完整本i 會明白本發明此等與其他目的、優點及特徵。 〇 【實施方式】 每組膜係於3 7 °C下同時受測。將感測器 衝之溶液（pH値7 )並隨著時間測量各感測: 。本發明之膜的反應時間係55秒，而cntll 反應時間係1 3 8秒。此表示本發明之膜顯示: 之聚合膜的反應時間更迅速。 於說明本發明之前，應暸解本發明不局丨 定具體實例，其當然可能改變。亦應暸解由】 僅由附錄主張權項界定，故本文所用之術語^ 包含聚（乙 聚（乙二醇 料包括產生 。某些具體 體實例中， 警示器。特 投藥，諸如 校正裝置獲 正裝置與顯 括自顯示單 中之接收器 明詳述時將 i於PBS緩 之輸出電流 cntl2膜之 比相同目的 於所述之特 本發明範圍 供說明特定 -12- 200934445 具體實例，不希望受其限制。 提供數値範圍時，應暸解除非本文內容另外明確指定 ，否則亦具體揭示介於該範圍上限與下限之各介中値至下 ' 限單位的十分之一。介於任何所述値或所述範圍中之介中 値與任何其他所述値或在所述範圍內之介中値之間的各較 小範圍包括在本發明中。此等較小範圍之上下限可獨立包 括在該範圍內或排除在該範圍外，而且上下限其中之一、 U 二者均不或二者均包括在此等較小範圍內之各範圍亦包括 在本發明中，屬於所述範圍中之任何具體排除限制。所述 範圍包括此等限制之一或二者時，排除此等包括上下限其 中之一或二者的範圍亦包括在本發明內。 除非另外界定，否則本文所使用之技術與科學術語與 原已熟悉本發明所屬技術之人士一般所暸解的意思相同。 雖然本發明實務或測試中可使用本文所述相似或同等之任 何方法與材料，但茲說明某些有潛力且較佳方法及材料。 Q 本文提及之所有公告係將其揭示與描述方法及/或材料以 提及的方式倂入本文中。應暸解本揭示代替引用公告之任 何揭示至其中產生矛盾程度爲止。 應注意的是，除非上下文明確指定，否則本文與附錄 主張權項中所使用之單數形「一」與「該」包括複數指示 物。因此，例如「一元件」包括複數個此等元件，且「該 化合物」包括熟悉本技術之人士習知之一或多種化合物及 其同等物，其他以此類推。 本文所討論之公告僅提出其於本申請案申請日前之揭 -13- 200934445 示。不應將本文中之任何文獻視爲容許不對本發明下標題 以藉由先前發明而令此公告日期提前之許可。此外，所提 出之公告日期與需要各自確認之實際公告日期可能不同。 ' 本申請案有關由乙烯基吡啶類組成之膜以及有關具備 此等膜之電化學感測器。該膜可用於控制分析物擴散至電 化學感測器之工作電極，如此感測器不會飽和及/或在大 範圍分析物濃度中仍保持線性反應。具備本文所述之膜的 0 電化學感測器在各種條件下顯示之敏感度與安定性相當可 觀，而且信號對雜訊比大》 通常，本文所述之膜係藉由在醇-緩衝劑混合溶劑中 交聯經改質之含雜環氮基聚合物，並使膜溶液隨時間固化 而形成。形成之膜可限制分析物自一空間（諸如與生物流 體相關之空間）流至另一空間（諸如與含酶感測層相關之 空間）的流量。「生物性流體」或「生物流體」係任何可 測量其中分析物之體液或體液衍生物，例如血液、組織間 〇 質液、血漿、層間液、汗液與淚液。由本文所述之酶催化 (wired-enzyme )感測層與限制葡萄糖擴散層構成的電流 滴定葡萄糖感測器非常安定，而且具有較大線性偵測範圍 限制擴散膜 限制擴散膜包括具有雜環氮基之聚合物，並且具有下 列通式I : -14- 200934445

其中水平線表示聚合物主幹，且η係自約150至約15000 之正整數，包括約500至約12000，約750至約10000， 約 1000 至約 9000，諸如約 1500、 2000、 2500、 5〇〇〇、 © 7000等。「雜環氮基」一辭係指結構中之環內含氮之環形 結構。 - 特定具體實例中，聚合物主幹另外包括共聚物組份， - 於本文中稱爲” D "。共聚物組份之實例包括但不局限於苯 基烷基、烷氧基苯乙烯、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基 羰基烷基與含聚（乙二醇）或聚羥基之分子。某些適於作 爲起始材料之聚（雜環氮-共聚-D)聚合物係市售產物。 例如，聚（2-乙烯基吡啶-共聚-苯乙烯）、聚（4-乙烯基 © 吡啶-共聚-苯乙烯）與聚（4-乙烯基吡啶-共聚-甲基丙烯 酸丁酯）可得自 Aldrich Chemical Company, Inc。熟悉聚 合物化學之技術人士使用眾所周知之方法很容易合成其他 聚（雜環氮-共聚-D )聚合物。例如’ D係諸如4-(乙烯 基吡啶-共聚·苯乙烯）或聚（4-乙烯基吡啶-共聚-甲基丙 烯酸丁酯）等聚乙烯基吡啶-聚-D之苯乙烯或甲基丙烯酸 C1-C18烷酯組份。D可提供該膜各種希望性質，包括但不 局限於疏水性、親水性、溶解性、生物相容性、彈性與強 度。D可加以選擇使由該聚合物製得之膜對於分析物之滲 -15- 200934445 透性及對於例如不想要之干擾組份的不滲透性最佳化或「 微調」彼等性質。 式I之雜環氮基包括但不局限於吡啶、咪唑、噚唑、 噻唑、吡唑或其任何衍生物。某些具體實例中，雜環氮基 係乙烯基吡啶，諸如2-、3-、或4 -乙烯基吡啶或乙烯基咪 唑，諸如1-、2-、或4-乙烯基咪唑。特定具體實例中，雜 環氮基係4-乙烯基吡啶，因此該聚合物係聚（4-乙烯基吡 啶）之衍生物。「聚乙烯基吡啶」或「P V P」等辭係指聚 (4-乙烯基吡啶）、聚（3-乙烯基吡啶）或聚（2-乙烯基 吡啶），以及乙烯基吡啶與第二或第三共聚組份之任何共 聚物。此種聚（4-乙烯基吡啶）膜之實例具有下列通式u II.

其中水平線表示聚合物主幹，且η係正整數。

聚（4-乙烯基吡啶）膜之另外實例具有下列通式III -16- 200934445 III.

其中n係正整數。 某些具體實例中，該膜另外包括交聯劑。「交聯劑」 〇 係含有至少兩個可將至少兩個分子鍵聯在一起，或將同一 分子的至少兩個部分鍵聯在一起之反應性基團的分子。至 少兩個分子的鍵聯稱爲分子間交聯，而同一分子之至少兩 . 部分的鍵聯稱爲分子內交聯。具有兩個以上反應性基團之 交聯劑可能同時爲分子間與分子內交聯。「反應性基團」 係分子之官能基，其可與其他化合物反應以將該其他化合 物至少一部分與該分子偶合。反應性基團包括羧基、活化 酯、鹵化磺醯基、磺酸酯、異氰酸酯、異硫氰酸酯、環氧 © 化物、氮丙陡、鹵化物、醒、酮、胺、丙嫌醯胺、硫醇、 醯疊氮、醯基鹵化物、肼、羥基胺、烷基鹵化物、咪唑、 吡啶、酚、磺酸烷酯、鹵三肼、亞胺酯、順式丁烯二醯亞 胺、醯肼、羥基與光反應疊氮基芳基。本技術中所暸解之 活化酯類通常包括琥珀醯亞胺基、苯并三唑基或以拉電子 之基團取代的芳基，諸如磺基、硝基、氰基或鹵基；或以 碳二醯亞胺活化之羧酸類。 適於與膜合用之交聯劑包括具有至少兩個反應性基團 之分子，諸如雙、三或四官能基，其可與聚合物之雜環氮 -17- 200934445 基（諸如吡啶基）反應。適用之交聯劑包括但不局限 (乙二醇）或聚（丙二醇）之衍生物、環氧化（環氧 )、氮丙啶、烷基鹵化物與磺酸酯類。交聯劑之烷化 佳係環氧丙基。較佳情況係，環氧丙基交聯劑的分子 約200至約4000，具有水溶性或可溶於可與水互混溶 ，諸如醇。適用之交聯劑實例包括但不局限於分子 250至約2000之聚（乙二醇）二環氧丙基醚，包括約 至約150，諸如約65 0。範例交聯劑具有下列通式IV : 於聚 丙基 基較 旦 Ι±ί 里目 劑中 量約 350

其中，η係正整數，諸如自約1至約15，包括約8、9 、1 1 等。 於特定具體實例中，希望於膜溶液分配期間交聯 慢，如此膜塗覆溶液具有適於大規模製造之使用期間 〇 速交聯反應造成塗覆溶液快速改變黏度，其造成塗覆 。例如，交聯反應於分配膜溶液期間緩慢，並於室溫 能的話於高溫下固化該膜期間加速。 茲說明膜之製造方法實例。例如，將聚合物與適 交聯劑溶解於含緩衝劑溶液一通常爲緩衝劑-醇混合溶 以製造膜溶液。某些具體實例中，緩衝劑的pH値約 至約9 · 5，該醇係乙醇。例如，緩衝劑係1 〇mM ( 2-( 2-羥基乙基）-1-六氫吡哄）乙烷磺酸酯）（HEPES) 劑（pH値8 )’且乙醇對緩衝劑之體積比自約9 5至 、10 反應 。迅 困難 或可 用之 劑一 7.5 4-( 緩衝 5至 -18- 200934445 約0至100。對交聯化學而言僅需要最少量緩衝劑。溶解 聚合物與交聯劑所需之溶劑量取決於聚合物與交聯劑性質 。例如，可能需要較高醇百分以溶解疏水性較高之聚合物 及/或交聯劑。 聚合物對交聯劑之比率對於最終膜之性質而言極爲重 要。舉例來說，若使用不足量之交聯劑或過量極多之交聯 劑：交聯作用不足，且該膜很脆弱。此外，若使用多於適 量之交聯劑，則該膜過度交聯，如此膜變得過脆及/或阻 礙分析物擴散。因此，應使用既定聚合物對既定交聯劑之 最適比率以製備期望或可用之膜。例如，就上述式I至 III任一聚合物與分子量約200至約400之聚（乙二醇） 二環氧丙基醚交聯劑而言，聚合物對交聯劑之最適重量比 率通常自約4: 1至約32: 1。例如，此範圍自約2: 1至 約25: 1，包括約3: 1至約22: 1，約4: 1至約20: 1， 約5: 1至約16: 1等等。另外，例如上述式III之聚合物 與分子量約650之聚（乙二醇）二環氧丙基醚交聯劑的聚 合物對交聯劑最佳重量比率通常約1〇: 1。 膜溶液可塗覆在各種將膜配置於含酶感測層而獲益之 生物感測器上。「感測層」係感測器之組件’其包括協助 分析物電解之構份。該感測層可包括諸如電子轉移劑、催 化分析物反應以在電極處產生回應之觸媒之構份或此二者 。感測器的某些具體實例中，感測層係非瀝濾配置於工作 電極附近或配置於其上。「非瀝濾」或「非釋放」化合物 或「非瀝濾式配置」化合物意指固定在感測器上之化合物 -19- 200934445 ，如此使用感測器期間（例如感測器植入病患或測量樣本 期間）該化合物基本上不會自工作電極的工作表面擴散開 。「工作表面」係塗覆有電子轉移劑或可達電子轉移劑並 * 構成曝露在含分析物流體之下的工作電極部分。 某些具體實例中，感測層另外包括氧化還原媒介。「 氧化還原媒介」係在信號產生反應之一或多個步驟中用於 攜帶電子的電子轉移劑，此信號產生反應係例如介於分析 U 物、分析物還原或分析物氧化酶與電極間直接或或經由一 或多種額外電子轉移劑發生。包括聚合物主幹之氧化還原 媒介亦稱爲「氧化還原聚合物」。氧化還原媒介實例包括 含釕錯合物與含餓錯合物。 此種生物感測器之實例包括但不局限於葡萄糖感測器 及乳酸鹽感測器。（詳見 Heller等人之美國專利第 6,1 34,46 1號，該案全文係以提及的方式倂入本文中。） 塗覆方法可包括常用技術，諸如在感測層上旋塗、浸塗、 Q 刮板塗覆或分配膜溶液液滴等等，然後於環境條件下固化 通常1或2天。塗覆方法之特定細節（諸如浸漬期間、浸 漬頻率、浸漬次數等）可能改變。 感測器製造方法典型來說包括將含酶感測層沉積於工 作電極上，並將限制擴散膜層鑄塑於感測層上，視需要（ 但非較佳）亦可鑄塑於相對電極與參考電極上。使用類似 方法亦可製備具有其他構造之感測器，諸如三電極設計。 電化學感測器 -20- 200934445 可在基材上形成包括至少一個工作電極與其上配置包 括雜環氮基（諸如聚乙烯基吡啶）之膜的電化學感測器。 該感測器亦可能包括至少一個相對電極（或相對/參考電 ' 極）及/或至少一個參考電極。「電化學感測器」係構成 用以偵測樣本中分析物之存在與否及/或測量分析物含量 的裝置，其係經由在感測器上之電化學氧化作用或還原反 應，或經由一系列化學反應（其中至少一種化學反應係在 @ 感測器上之電化學氧化作用或還原反應）進行偵測。將此 等反應轉換成與樣本中之分析物數量、濃度或含量具有相 關性之電信號。 「工作電極」係藉由或不藉電子轉移劑而令分析物或 依分析物含量決定自身含量之化合物電氧化或電還原之電 極。「相對電極」係指與工作電極成對之電極，通過相對 電極之電流的量約等於通過工作電極之電流，且正負號相 反。本發明內容中，「相對電極」包括亦作爲參考電極之 〇 相對電極（即，相對/參考電極）。除非另外指定，否則 「參考電極」一辭包括a)參考電極與b)亦作爲相對電 極之參考電極（即，相對/參考電極）二者。除非另外指 定，否則「相對電極」一辭包括a )相對電極與b )亦作 爲參考電極之相對電極（即，相對/參考電極）二者。 相對電極及/或參考電極可能在基材上形成，或者可 能分開。例如’相對電極及/或參考電極可在亦植入病患 之第二基材上形成，或者，在某些植入式感測器具體實例 中’相對電極及/或參考電極可置於病患皮膚上，而工作 -21 - 200934445 電極或電極植入病患皮膚內。皮虜上之相對及/或參考電 極及植入式工作電極的作用方法係描述於美國專利第 5,593,852 號。 ' 使用配置於基材上之導電跡線形成工作電極或電極。 亦可使用配置於基材上之導電跡線形成相對電極及/或參 考電極以及感測器之其他選擇性部分（諸如溫度探針）。 此等導電跡線可在基材之光滑表面上形成，或在藉由例如 @ 壓紋、壓痕或者於基材上產生凹陷而形成的凹槽內形成。 感測層經由在工作電極附近或於至少一個工作電極上 形成以協助電化學偵測分析物及判定其於樣本流體中之含 量，當分析物無法以期望速率及/或以希望之專一性在裸 電極上電解特別如此。感測層可能包括電子轉移劑以在分 析物與工作電極之間直接或間接轉移電子。「電子轉移劑 」係在分析物與工作電極之間直接或與其他電子轉移劑倂 用而攜帶電子之化合物。電子轉移劑實例之一係氧化還原 ❹ 媒介。 感測層亦可能包含觸媒以催化分析物之反應。感測層 的組份可呈流體或凝膠狀，其接近工作電極或與之接觸。 或者，感測層之組份可配置在接近工作電極或與之接觸的 聚合基質或溶膠-凝膠基質中。通常，感測層之組份係非 瀝濾式配置於感測器內。例如，將感測器之組份固定在感 測器內。除了電極與感測層之外，感測器亦可能包括溫度 探針、生物相容層及/或其他選擇性組件。當化合物陷於 表面或與之化學結合時，其「固定」在該表面上。例如， -22- 200934445 當組份係與感測器之構份共價、離子或配位結合， 係陷於聚合基質或溶膠-凝膠基質或防止此等構份 散而流失之膜時，組份係「固定」於感測器內。 ' 例如，葡萄糖或乳酸鹽感測器可包括第一感測 與工作電極分開並含有酶（例如葡萄糖氧化酶或乳 化酶）。於存有在適當酶之下，葡萄糖或乳酸鹽反 過氧化氫。第二感測層係直接提供於工作電極上， @ 過氧化酶與電子轉移劑，以因應過氧化氫而於電極 信號。然後，令該感測器所顯示之過氧化氫含量與 或乳酸鹽相關。可使用兼具葡萄糖或乳酸鹽氧化酶 積在單一感測層中之過氧化酶的單一感測層製成操 相似之其他感測器。此等感測器實例係描述於美國 5,5 93,8 52號、美國專利申請案序號第08/540,789 PCT專利申請案第US98/02403號。 某些具體實例中，一或多個工作電極不具對應 〇 ’或者具有不含電解分析物所需之一種組份（例如 移劑或觸媒）。此工作電極處產生之信號通常係由 之干擾物與其他來源（諸如可電氧化或可電還原離 生’並非因應分析物而產生（因分析物並未電氧化 原）°因此’此工作電極處之信號增加背景信號。 具有完備功能感測層相關之其他感測層獲得的分析 扣除背景信號。 可使用各種非導電材料形成基材，其包括例如 塑膠材料與陶瓷材料。特定感測器之適用材料至少 及/或 向外擴 層，其 酸鹽氧 應形成 並含有 處產生 葡萄糖 以及沉 作方式 專利第 號以及 感測層 電子轉 流體中 子）產 或電還 可自與 物信號 聚合或 一部分 -23- 200934445 可根據該感測器希望用途與材料之性質而決定。 某些具體實例中，基材具有撓性。例如，若感測器構 成植入病患式，則該感測器可製成撓性（惟剛性感測器亦 ' 可作爲植入式感測器）以降低病患的疼痛以及植入及/或 穿戴感測器所造成之組織損傷。撓性基材通常提高病患的 舒適度，並而且容許之活動範圍更廣。撓性基材之適用材 料包括例如非導電性塑膠或聚合材料與其他非導電性撓性 0 且舒適材料。適用之塑膠或聚合材料包括熱塑性材料，諸 如聚碳酸酯、聚酯（例如My larTM與聚對苯二甲酸乙二酯 (PET))、聚氯乙烯（PVC)、聚胺基甲酸酯、聚醚、 聚醯胺、聚醯亞胺或此等熱塑性材料之共聚物，諸如 PETG (經乙二醇改質之聚對苯二甲酸乙二酯）。 其他具體實例中’使用較具剛性之基材製造感測器， 例如以便提供抗彎曲或斷裂之結構支撐。可作爲基材之剛 性材料實例包括導電性不良之陶瓷，諸如氧化鋁與二氧化 ❹ 矽。具有剛性基材之植入式感測器的優點之一係感測器具 有尖銳點及/或尖銳邊緣以助植入感測器，不需要額外插 入裝置。 由許多感測器及感測器應用將會認可剛性與撓性感測 器二者均可適當地操作。亦可能控制並隨著改變例如基材 之組成及/或厚度而連續改變感測器的撓性。 除了有關撓性之考量以外，通常希望植入式感 '測器具 有對於生理無害之基材，例如已經管理委員會或私人機構 經過活體實驗而批准之基材。 -24- 200934445 感測器可包括選擇性部件以助插入植入式感測器。例 如，感測器末端可爲尖端以便容易插入。此外，感測器可 包括於操作感測器期間有助將感測器固定在病患組織內的 ' 倒刺。不過，倒刺通常很小，因此移除更換感測器時對於 皮下組織的損傷微小。 在基材上形成至少一條用於構成工作電極的導電跡線 。此外，可能在基材上形成其他導電跡線作爲電極（例如 0 額外工作電極以及相對電極、相對/參考電極，及/或參考 電極）與其他組件（諸如溫度探針）。導電跡線可能伸展 至沿著感測器長度之大部分距離，惟此並非必要。導電跡 線的布置視分析物監測系統構造而定（例如，針對感測器 布置控制單元接點及/或樣本室）。就植入式感測器（特 別是皮下植入式感測器）而言，導電跡線通常靠近感測器 端點延伸，以使必須植入之感測器部分最小。 典型來說，各導電跡線包括接觸墊。接觸墊可能僅爲 G 導電跡線一部分，除了接觸墊與控制單元（例如感測器控 制單元）的導電接點接觸以外，其與導電跡線其餘部分無 法區分。不過，更常見狀況係該接觸墊爲導電跡線一區， 其寬度大於跡線其他區以利與控制單元上之接點連接。藉 由令接觸墊寬度比導電跡線大，對於接觸墊與控制單元上 之接點之間精確配準的需求比小型接觸墊不嚴苛。 爲了電解分析物，將電位（對參考電位）施加通過工 作電極與相對電極。所施加之最小電位量經常取決於特定 電子轉移劑、分析物（若分析物於電極處直接電解）或第 -25- 200934445 二化合物（若第二化合物係於電極處直接電解，其中第二 化合物係諸如氧或過氧化氫，其含量視分析物含量而定） 。所施加電位經常等於電子轉移劑、分析物或第二化合物 ' (任一者均於電極處直接電解）之氧化還原電位或者氧化 或還原得更多，此視所需之電化學反應而定。工作電極處 之電位通常大到足以驅動電化學反應至完成或接近完成。 當在工作電極與對電極之間施加電位時，電流流動。 $ 電流係分析物或含量受分析物影響之第二化合物電解的結 果。「電解」係化合物直接於電極處或經由一或多種電子 轉移劑之電氧化或電還原作用。在一具體實例中，電化學 反應經由電子轉移劑與選擇性觸媒發生。於存在適當觸媒 (例如，酶）之下，藉由電子轉移劑物質將許多分析物B 氧化（或還原）成產物C。電子轉移劑A則於電極處氧化 (或還原）。由該電極收集（或自彼移除）電子，並測量 形成之電流。 ❹ 以實例來說，電化學感測器可能根據於存在葡萄糖氧 化酶情況下葡萄糖分子與兩個非瀝濾鐵氰化物陰離子反應 產生兩個非瀝濾亞鐵氰化物陰離子、兩個氫離子與葡萄糖 酸內酯之反應爲基礎。藉由將非瀝濾亞鐵氰化物陰離子電 氧化成非瀝濾鐵氰化物陰離子並測量電流檢驗存在之葡萄 糖量。 植入式感測器亦可選擇性具有配置於基材植入病患部 分之抗凝血劑。抗凝血劑可減少或消除感測器周圍的血液 或其他體液凝結，特別是插入感測器之後。血液凝結可能 -26- 200934445 會污染感測器或無法重現地減少擴散至感測器的分析物數 量。適用之抗凝血劑實例包括肝素與組織纖維蛋白溶酶原 活化物（TP A )，以及其他習知抗凝血劑。 ' 抗凝血劑可應用於待植入感測器部分的至少一部分。 抗凝血劑可能藉由例如槽浴、噴淋、刷塗或浸漬加以塗佈 。令抗凝血劑乾燥在感測器上。該抗凝血劑可能固定在感 測器表面，或者可容許其自感測器表面擴散開。通常，配 0 置在感測器上之抗凝血劑數量遠低於治療血栓之醫療狀態 ，因此僅有有限且局部效果。 舉例來說，膜可用於雙電極電流滴定葡萄糖感測器， 如圖4A-4C所示（總稱爲圖4)。圖4之電流滴定葡萄糖 感測器l〇a包括基材13，其配置於通常以碳爲基底之工作 電極29a與Ag/AgCl相對/參考電極29b之間。感測器或 感測層1 8a係配置於工作電極上。膜或膜層30a封住整體 葡萄糖感測器l〇a，包括該Ag/AgCl相對/參考電極。葡萄 @ 糖感測器1 〇a之感測層1 8a包括例如已交聯葡萄糖氧化酶 與低電位聚合餓錯合物媒介，如上述已公告PCT申請案國 際公告第WO 0 1 /3 6660 A2所揭示。感測層中可使用含酶 與媒介調配物，且本技術中已習知彼等塗佈於電極系統之 方法，例如由上述Say等人之美國專利第6，1 34,46 1號得 知此等方法。 舉例來說，該膜亦可用於如圖5所示之堆疊式電極葡 萄糖感測器。圖5圖示說明完成構造之感測器，具有與保 護膜結合之催化劑，可看到當感測器置於皮膚上時，感測 -27- 200934445 器係經皮插入皮下空間。圖5提供感測器1 Oa之透視圖， 其主要部分在皮膚50表面上方，插入端點11刺穿皮膚並 進入皮下空間52，感測器10a於該處浴於生物流體40中 • 。可看到工作電極29aa、參考電極29bb與相對電極29cc 之接觸部分位於感測器1 0a之皮膚表面上方部分。可看到 工作電極29a、參考電極29b與相對電極29c位於插入端 點1 1末端。如圖5所示，此等電極係以堆疊構造提供於 U 感測器之插入端點11上。工作電極29a顯示其位於塑膠 基材13表面，酶催化（wired-enzyme)感測層18a位於工 作電極29a —部分表面上。明顯顯示疊在感測層與電極一 部分上的是界面膜3 0a，而且伴隨且分散出該膜的是催化 劑32，該膜覆蓋酶爲基礎之電化學感測器的感測層1 8a。 端點1 1位於皮下空間52內（如圖5所見）因此浴於周圍 生物流體40中。藉由將催化劑摻入用以合成膜之膜溶液 中使其分散在該膜內，整體裝載製程係如2004年4月6 〇 日由Feldman等人提出美國專利申請案第1 0/8 1 9,498號所 述。 插入裝置 插入裝置可用於將感測器插入病患皮下。該插入裝置 通常使用結構剛性材料形成，諸如金屬或剛性塑膠。較佳 材料包括不鏽鋼與ABS (丙烯腈-丁二烯-苯乙烯）塑膠。 某些具體實例中，插入裝置的端點處呈尖端及/或銳利狀 以利刺穿病患皮膚。銳利而薄之插入裝置可降低插入感測 -28- 200934445 器時病患感受到的痛楚。其他具體實例中，插入裝置端點 具有其他形狀，包括鈍或平坦狀。當插入裝置不刺穿皮膚 而是於感測器推入皮膚時作爲感測器之結構支撐時，此等 ' 具體實例可能特別有用。 感測器控制單元 感測器控制單元可整合於感測器中，其一部分或全部 0 皮下植入，或者可將其構成置於病患皮膚上。感測器控制 單元係選擇性形成令病患舒服形狀，而且可隱藏於例如病 患衣物之下。股、腿、上臂、肩或腹部是病患身體放置感 測器控制單元以維持隱密的慣用部位。不過，感測器控制 單元可能定位在病患身體的其他部分。感測器控制單元一 具體實例具有薄橢圓形以加強隱密性。不過，可能使用其 他形狀與尺寸。 感測器控制單元之特定外形以及高度、寬度、長度、 φ 重量及體積可能改變，而且至少部分取決於感測器控制單 元內包括之組件與相關功能。通常，感測器控制單元包括 通常形成位於病患皮虜上之單一整體單元的外罩。該外罩 通常包含感測器控制單元之電組件大部分或全部。 感測器控制單元之外罩可使用各種材料形成，包括例 如塑膠與聚合材料，特別是剛性熱塑性塑膠以及工程熱塑 性塑膠。適用材料包括例如聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、 聚苯乙烯、ABS聚合物與其共聚物。感測器控制單元之外 罩可使用各種技術形成，包括例如射出成型、壓模、鑄塑 -29- 200934445 與其他模製法。可在感測器控制單元之外罩中形成中空或 凹陷區。感測器控制單元之電子組件及/或其他項目（諸 如電池組或警示音之麥克風）可置於中空或凹陷區內。 * 感測器控制單元通常藉由在接觸皮膚之感測器控制單 元外罩至少一部分上提供之黏著劑將感測器控制單元直接 黏附在病患皮膚’或是經由感測器控制單元中之縫合開口 將將感測器控制單元縫合於皮膚，而貼附於病患皮膚。 U 當感測器定位於病患皮膚時，感測器與感測器控制單 元中之電子組件經由導電接點而連接。一或多個工作電極 、相對電極（或相對/參考電極）、選擇性參考電極以及 選擇性溫度探針係接附於個別導電接點。例如，在感測器 控制單元內部提供導電接點。感測器控制單元之其他具體 實例具有配置於外罩外部之導電接點。導電接點之放置方 式使得於感測器適當定位在感測器控制單元內時，其與感 測器上之接觸墊接觸。

Q 感測器控制單元電子學 感測器控制單元亦通常包括至少一部分操作該感測器 與分析物監測裝置系統之電子組件。感測器控制單元之電 子組件通常包括用於操作感測器控制單元與感測器之電源 供應器、用於自感測器獲得信號以及操作感測器之信號的 感測器電路、將感測器信號轉化成所需格式之測量電路， 以及至少將自感測器電路及/或測量電路獲得信號並將此 等信號提供至選擇性發送器之處理電路。某些具體實例中 -30- 200934445 ，處理電路亦可部分或完全評估來自感測器之信號’並將 形成資料輸送至選擇性發送器及/或若分析物含量超過臨 界時啓動警示系統。處理電路經常&括數位邏輯電路系統 〇 感測器控制單元可選擇性含有用於將感測器信號或是 來自處理電路之經處理資料發送至接收器/顯示單元之發 送器；暫時或永定性貯存來自處理電路之資料的儲存單元 U ;用於接收來自溫度探針之信號並操作溫度探針的溫度探 針電路；用於提供與感測器所產生信號比較用之參考電壓 的參考電壓產生器；及/或監測感測器控制單元中之電子 組件操作的監視電路。 此外，感測器控制單元亦可能包括使用半導體裝置之 數位及/或類比組件，諸如電晶體。爲了操作此等半導體 裝置，感測器控制單元可能包括其他組件，包括例如用以 修正類比與數位半導體偏壓之偏壓控制產生器、提供時脈 〇 信號之振盪器以及提供電路之數位組件用的計時信號與邏 輯操作之計時組件。 此等組件之操作實例係，感測器電路與選擇性溫度探 針電路將來自感測器的原始信號提供至測量電路。測量電 路使用例如電流對電壓轉化器、電流對頻率轉化器及/或 產生與原始信號之絕對値等比例信號之二進位計數器或其 他指示器將原始信號轉化成所需格式。其可用於例如將原 始信號轉化成可被數位邏輯電路使用之格式。然後，處理 電路可視需要評估資料並提供指令以操作電子系統。 -31 - 200934445 校正 嶋 通常，藉由測量特定時間點之信號進行校正爲佳，意 • 即單點校正，如美國專利第5,5 93,852號所述。 除了發送器之外，選擇性接收器可能包括在感測器控 制單元中。某些情況下，發送器係收發器，可當作發送器 與接收器二者操作。接收器可用以接收用於感測器之校正 0 資料。校正資料可由處理電路加以使用以修正來自感測器 之信號。此校正資料可由接收器/顯示單元發送或是來自 某些其他來源，諸如醫生辦公室之控制單元。此外，選擇 性接收器可用以接收來自接收器/顯示單元之信號以管理 發送器’例如，改變頻率或頻帶，以便啓動或關閉選擇性 警示系統’及/或管理發送器以便以較高速率發送。 可以各種方式獲得校正資料。例如，校正資料可僅爲 製造廠測定之校正測量，其可使用接收器輸入感測器控制 〇 單元’或者可儲存於感測器控制單元本身之校正資料儲存 單元（此種情況中不需要接收器）。校正資料儲存單元可 爲例如可讀取或可讀取/可寫入記憶體電路。 可依據醫生或某些其他專業人士或病患進行的測試提 供替代性或額外校正資料校正資料。例如，糖尿病患常使 用市售測試組測量自身血糖濃度。若感測器控制單元中結 合適當輸入裝置（例如，鍵板、光學信號接收器或連接鍵 板或電腦用之連接埠），則將此測試結果直接輸入感測器 控制單元’或者藉由將校正資料輸入接收器/顯示單元並 -32- 200934445 將校正資料發送至感測器控制單元間接輸入。 . 個別測定分析物含量之其他方法亦可用以獲得校正資 料。此種校正資料可代替或補充製造廠測定之校正値。 本發明某些具體實例中，可能定期需要校正資料，例 如每八個小時、每天一次或每週一次，以確認其記錄準確 分析物含量。每次將新感測器植入，或者若感測器超過臨 界最小値或最大値，或者感測器信號改變速率超過臨界値 〇 時’亦可能需要校正。某些情況中，可能必須於植入感測 器之後並於校正之前等候一段時間，容許感測器達到均衡 。某些具體實例中，感測器僅於已插入之後才於校正。其 他具體實例中，不需要校正感測器。 分析物監測裝置 本發明某些具體實例中，分析物監測裝置包括感測器 控制單元與感測器。此等具體實例中，感測器控制單元之 〇 處理電路可測量分析物含量，並於分析物含量超過臨界時 啓動警示系統。此等具體實例中之感測器控制單元具有警 示系統，亦可能包括顯示器，諸如LCD或LED顯示器。 若資料點的數値在表示特定狀態之指示中的臨界値外 ，則其超出臨界値。例如，與200 mg/dL葡萄糖含量有關 之資料點超出1 80 mg/dL高血糖之臨界値’因此該資料點 表示病患已進入高血糖狀態。至於其他實例’與65 mg/dL 葡萄糖含量有關之資料點超出70 mg/dL低血糖之臨界値 ’因此該資料點表示病患已呈該臨界値界定的低血糖狀態 -33 - 200934445 。不過，與75 mg/dL葡萄糖含量有關之資料點未超出低 血糖之相同臨界値，因此不表示其爲選定之臨界値所界定 的特定條件。 若感測器讀數表示超出感測器測量範圍數値，則亦可 能啓動警示器。就葡萄糖而言，生理相關測量範圍通常係 組織間質液流體中含有約50至2 5 0 mg/dL，較佳約40-300 mg/dL，理想狀態係30-400 mg/dL之葡萄糖。 當分析物含量之改變速率或是改變速率加速提高或降 低達到或超過臨界速率或加速時，亦可能啓動警示系統。 例如，皮下葡萄糖監測情況下，若葡萄糖濃度之改變速率 超過表示可能發生高血糖或低血糖狀態之臨界値時，則可 能啓動警示系統。 實施例 胃出下列實施例以對熟悉本技術之人士提供如何製造 〇 以及使用本發明之完整揭示與說明，並且不希望限制本發 明人對其發明所認定之範圍，希望此等實施例表示下列實 驗全部或是僅爲所進行之實驗。已努力確保所使用數値（ 例I如數量、溫度等）精確性，但應考量實驗誤差與偏差。 除非另有指定，否則 ί分數係重量份數，分子量係重量平均分子量，溫度係 攝氏度數’壓力係大氣壓力或接近大氣壓力。 實施例1 -34- 200934445 校正實驗 第一實施例中，進行校正實驗，其中於3vc下同時測 試兩個具有本文所述限制擴散膜之感測器（PVP1與PVP2 . )。由上式III之聚合物與分子量約650之聚（乙二醇） 二環氧丙基醚（PEGDGE)交聯劑製備。在PVP1與PVP2 各者之校正實驗中，感測器係置於經PBS緩衝之溶液（ pH値7 )中，並隨著時間測量各感測器之輸出電流（圖1 0 )，或於葡萄糖濃度提高時測量各感測器電流（圖2 )。 測得PVP1與PVP2各者所測量之輸出電流（nA )並針對 時間（如圖1之校正圖所示）或針對葡萄糖濃度（mM ) (如圖2之校正圖所示）繪圖。 如圖2所示，具有本文所述限制擴散膜的兩個感測器 之校正曲線在較大葡萄糖濃度內（例如自零至約30mM) 實質上呈線性，此係由 P VP1感測器之最適線圖示（ y = 0.43 1 8x + 0.76 1 3 ； R2 = 0.9967 )與 PVP2 感測器之最適線 φ 圖示（y = 0_4424x + 0.3701 ; R2= 0.9964)。該結果證實於 低、中、高葡萄糖濃度下，此等膜對於葡萄糖濃度相當安 定，於約30mM之高層次臨床相關葡萄糖濃度下特別有關 聯。 同一實驗中，將本發明之膜的反應時間與具有式V之 聚合物膜加以比較： -35- 200934445 V.

於此比較當中，圖6所示之本發明聚合物膜的反應時 間快相當多。本發明膜之反應時間爲5 5秒，而cntll與 cntl2膜之反應時間爲138秒。此表示本發明膜有利地證 實其反應時間比用於相同目的的其他聚合膜快。 實施例2 安定性實驗 於第二實施例中，進行安定性實驗，其中於37°C下同 時測試兩個具有限制擴散膜之感測器。該感測器具有由上 述校正實驗所述感測器相同之聚合物與相同交聯劑製備的 膜。此安定性實驗中，將各感測器置於各種葡萄糖濃度之 經PBS緩衝溶液（pH値爲7)中，並於室溫（RT)或於 56°C貯存1週（56°C /1週）之後測量各感測器之輸出電流 。針對葡萄糖濃度（mM )繪製所測得輸出電流（nA )之 圖，如圖3所示之安定性圖。 如圖3所示，兩個具有限制擴散膜之感測器的安定性 曲線在較大葡萄糖濃度內（例如自零至約3 OmM )實質上 呈線性’如 RT 感測器（y = 0.5 5 3 5x + 0.803 1 ; R2 = 0.9952 ) -36- 200934445 與 56°C /1 週感測器（y = 〇.6828x+ 1.1 83; R2 = 〇.993 )之最 適線所圖示。此結果說明本文所述具備膜之感測器具有相 當可觀之安定性與可靠度。 實施例3 塗覆PVP膜之感測器的體內評估 臨床硏究的目的係欲於生理條件下評估本發明塗覆 0 PVP (聚乙烯基吡啶）膜之感測器。PVP感測器之整體表 現與第1天表現二者與其他標準感測器相當，且優於對照 . 組（CTL )。如前文所示，在實驗室測試中，PVP膜感測 器已顯示出某些優於現有膜感測器之優點。其優點包括反 應時間較快、膜塗層較薄，而且不需要額外合成。此臨床 試驗中，20位實驗對象戴著 Abbott Diabetes Care Inc. Navigator™的植入式連續葡萄糖監測生物感測器進行2個 使用循環，每個使用循環168小時。該生物感測器係進一 φ 步描述於美國專利第6,284,478號與6,329，161號，此二 專利全文係以提及的方式倂入本文中。於精確度檢驗中， PVP感測器之整體表現（相對差之平均絕對値（MARD ) 、％A與低端葡萄糖）優於下表1所示之對照感測器。 -37- 200934445 表1 資料組 S20070507 PVP 硏究 S20070507 PVP 硏究 說明 CTL感測器，7天 PVP感測器，7天 整體％A 80.7% 83.4% 整體MARD 12.7% (3069) 11.6% (2313) 第1天％八 76.2% 81.9% 第 1 天MARD (N) 31.3% 27.8% 前述僅舉例說明本發明原理。應暸解熟悉本技術之人 0 士能設計令本發明原理具體化並且包括在其精神與範圍內 之各種排列，惟本文中並未明確說明或顯示。此外，本文 所引用的所有實驗與假設用語原則上希望協助讀者暸解本 _ 發明原理以及本發明人所提出令本技術更進一步之觀念， 而且不應視爲受此等特別敘述之實例與條件限制。此外， 希望本文敘述本發明原理、實施樣態與具體實例的所有陳 述以及其特定實例包括其結構性與功能性二方面同等物。 此外，希望此等同等物包括目前已知同等物以及未來發展 ® 之同等物，即不論結構爲何但表現相同功能之任何所發展 元件。因此，本發明範圍不希望受限於本文所示且說明之 範例具體實例。反之，本發明範圍與精神係由附錄主張權 項具體表達。 【圖式簡單說明】 結合附圖閱讀時，由下文詳細說明最能暸解本發明。 其中強調的是，根據常見實務，圖示之各部件並非等比例 。反之，爲求清楚起見，各部件之尺寸係任意放大或縮小 -38- 200934445 。圖示中包括者係下列各圖： 圖1係兩個具有本文所述限制擴散膜之感測器（pvp 1 與PVP2)的校正曲線，此二感測器於37 °C下同時受測。 • 將感測器置於PBS緩衝之溶液（PH値7)中’並隨著時 間測量各感測器之輸出電流。 圖2係兩個具有本文所述限制擴散膜之感測器（PVP1 與P V P 2 )的校正曲線，此二感測器於3 7 °C下同時受測。 @ 將感測器置於PBS緩衝之溶液（pH値7)中’並隨著各 種葡萄糖濃度（mM )測量各感測器之輸出電流。 圖3係兩個具有本文所述限制擴散膜之感測器同時受 測之安定性曲線。在各種葡萄糖濃度下，將各感測器置於 PBS緩衝之溶液（pH値7 )中，並於室溫（RT )或於56 °C下貯存1週（5 6 °C /1週）之後測量各感測器之輸出電流 。針對葡萄糖濃度（mM )繪製所測得之輸出電流（nA ) 〇 〇 圖4A係根據本發明之具有工作電極、結合相對電極/ 參考電極以及封住此二電極之經浸塗膜的雙電極葡萄糖感 測器一部分示意側視圖。 圖4B係圖4A之範例感測器的示意俯視圖。 圖4C係圖4A之範例感測器的示意底視圖。 圖5係電化學感測器部分植入皮膚時所看到之示意透 視圖。 圖6顯示兩個具有本文所述限制擴散膜之感測器（ PVP1與PVP2)的校正曲線，以及兩個具有下式限制擴散 -39- 200934445 膜之感測器（cntll與cntl2 )的校正曲線：

Q 【主要元件符號說明】 1 0 a :電流滴定葡萄糖感測器 . 13 :基材 2 9 a :工作電極 29b :相對/參考電極 1 8 a :感測層 3〇a :膜層 1 1 :插入端點 〇 50 :皮膚 5 2 :皮下空間 40 :生物流體 29aa:工作電極 29bb :參考電極 2 9 c c :相對電極 29c :相對電極 3 2 :催化劑 -40-

Claims (1)

1. 200934445 十、申請專利範圍 1. 一種電化學感測器，其包括： 工作電極，其包括： 與該電極導電材料接觸之感測層； 配置於該感測層上之膜，其中該膜包含交聯劑與具有 下式之聚合物：

   其中水平實線表示聚合物主幹，且η係正整數；以及 • 與工作電極電化學相通之相對電極。 2 .如申請專利範圍第1項之電化學感測器，其中該工 作電極之感測層包含葡萄糖反應酶。 3 .如申請專利範圍第1項之電化學感測器，其中該工 作電極之感測層包含氧化還原媒介。 4 .如申請專利範圍第3項之電化學感測器，其中該氧 化還原媒介包含選自含釕錯合物與含餓錯合物之錯合物。 5 .如申請專利範圍第3項之電化學感測器，其中該氧 化還原媒介不會滲出工作電極。 6 .如申請專利範圍第3項之電化學感測器，其中該氧 化還原媒介固定於工作電極。 7 .如申請專利範圍第1項之電化學感測器，其中該聚 合物包含下式： -41 - 200934445

   其中η係正整數。 8 .如申請專利範圍第1項之電化學感測器，其中該交 聯劑包含聚（乙二醇）。 〇 9.如申請專利範圍第8項之電化學感測器，其中該聚 (乙二醇）係聚（乙二醇）二環氧丙基醚。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之電化學感測器，其中該 . 膜限制葡萄糖或乳酸鹽通過彼之流量。 11. 如申請專利範圍第1項之電化學感測器，其中該 膜限制葡萄糖或乳糖於體內通過彼之流量。 12. —種用於生物感測器之電極，其包括： 與該電極導電材料接觸之感測層；以及 © 配置於該感測層上之膜，其中該膜包含交聯劑與具有 下式之聚合物：

   其中水平實線表示聚合物主幹，且η係正整數。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之電極，其中該工作電極 之感測層包含葡萄糖反應酶。 -42- 200934445 14.如申請專利範圍第12項之電極，其中該工作電極 之感測層包含氧化還原媒介。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之電極，其中該氧化還原 媒介包含選自含釕錯合物與含餓錯合物之錯合物。 16. 如申請專利範圍第14項之電極，其中該氧化還原 媒介不會滲出工作電極。 17. 如申請專利範圍第14項之電極，其中該氧化還原 媒介固定於工作電極。 18·如申請專利範圍第12項之電極，其中該聚合物包 含下式：

   其中η係正整數。 19.如申請專利範圍第12項之電極，其中該交聯劑包 含聚（乙二醇）。 2〇.如申請專利範圍第19項之電極，其中該聚（乙二 醇）係聚（乙二醇）二環氧丙基醚。 21. 如申請專利範圍第12項之電極，其中該膜限制葡 萄糖或乳酸鹽通過彼之流量。 22. 如申請專利範圍第12項之電極，其中該膜限制葡 萄糖或乳糖於體內通過彼之流量。 2 3.—種分析物感測器組合體，其包括： -43- 200934445 包括撓性基材之電化學感測器，其包含 (i )至少一個包括感測層與配置於該感測層上之膜 的工作電極；其中該膜包含交聯劑與具有下式之聚合物：

   其中水平實線表示聚合物主幹，且η係正整數， © ( ii )至少一個相對電極，以及 (iii)至少一個與工作電極及相對電極各者連接之接 _ 觸墊， • 其中該電化學感測器適於穿過皮膚植入該包括工作電 極與相對電極之電化學感測器之一部分；以及 電化學感測器控制單元，其包括 (i) 適於置於皮膚上之外罩； (ii) 複數個配置於外罩並構成與該電化學感測器之 ❹ 接觸墊連接的傳導接點；以及 (iii) 配置於外罩中並與複數個傳導接點連接以傳輸 使用該電化學感測器所獲得之資料的rf發送器。 24. 如申請專利範圍第23項之分析物感測器，其中該 工作電極之感測層包含葡萄糖反應酶。 25. 如申請專利範圍第23項之分析物感測器，其中該 工作電極之感測層包含氧化還原媒介。 2 6.如申請專利範圍第25項之分析物感測器，其中該 氧化還原媒介包含選自含釕錯合物與含餓錯合物之錯合物 -44- 200934445 27 ·如申請專利範圍第25項之分析物感測器，其中該 氧化還原媒介不會滲出該工作電極。 28. 如申請專利範圍第25項之分析物感測器，其中該 氧化還原媒介固定於該工作電極。 29. 如申請專利範圍第23項之分析物感測器，其中該 聚合物具有下式：

   其中η係正整數。 30.如申請專利範圍第23項之分析物感測器，其中該 交聯劑包含聚（乙二醇）。 3 1.如申請專利範圍第30項之分析物感測器，其中該 ❹ 聚（乙二醇）係聚（乙二醇）二環氧丙基醚。 32·如申請專利範圍第23項之分析物感測器，其中該 膜限制葡萄糖或乳酸鹽通過彼之流量。 33 ·如申請專利範圍第23項之分析物感測器，其中該 膜限制葡萄糖或乳糖於體內通過彼之流量。 34.—種使用如申請專利範圍第23項之分析物監測系 統監測分析物含量之方法，該方法包括： 將電化學感測器插入病患皮膚； 將該電化學感測器控制單元貼附於該病患皮膚； -45- 200934445 將配置於該感測器控制單元中之複數個傳導接點連接 至複數個配置於該感測器上之接觸墊； 使用該感測器控制單元自該感測器所產生之信號收集 有關分析物含量的資料； 使用該感測器控制單元之rf發送器將所收集資料發 送至顯示單位；以及 在顯不單位之顯不器上顯示分析物含量的指示。 3 5 ·如申請專利範圍第3 4項之方法，其中該分析物係 葡萄糖。 36.如申請專利範圍第34項之方法，其中該聚合物包 含下式：

   ® 其中η係正整數。 37. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該交聯劑包 含聚（乙二醇）。 38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該聚（乙二 醇）係聚（乙二醇）二環氧丙基醚。 3 9 ·如申請專利範圍第3 4項之方法，其中收集資料包 括自感測器產生信號並將此等信號處理成資料。 40.如申請專利範圍第34項之方法，其中該資料包括 來自感測器之信號。 -46- 200934445 4 1 ·如申請專利範圍第3 4項之方法，另外包括若該資 料顯示警示狀態時則啓動警示器。 42_如申請專利範圍第34項之方法，另外包括因應該 資料投藥。 43 ·如申請專利範圍第42項之方法，其中該藥物係胰 島素。 44. 如申請專利範圍第43項之方法，另外包括自校正 裝置獲得校正曲線以校正該資料。 45. 如申請專利範圍第44項之方法’其中該校正裝置 連接至顯示單元。 46. 如申請專利範圍第45項之方法，另外包括自該顯 示單元中之發送器將校正値發送至感測器控制單元中之接 收器。 ❹ -47