TW200922600A - DHEAS inhalation compositions - Google Patents

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200922600 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用於氣溶膠投與以治療呼吸系統疾病及 病狀之吸入式組合物。本發明亦係關於製備吸入式組合物 之方法。該等吸入式組合物係基於呈用於經（例如）霧化器 或喷霧器呼吸系統投與形式之包含硫酸脫氫表雄酮 (DHEAS)之組合物。 本申請案主張2007年9月7曰申請之美國臨時申請案第 60/970,869號之權利，該申請案之全文以引用方式併入本 文中。 【先前技術】 諸如COPD孝％症、過敏性鼻炎、急性呼吸窘迫综合 徵（ARDS)、肺纖維化、囊性纖維化、及呼吸系統癌症等 呼吸系統疾病及病狀在工業化國家中係常見疾病，且僅在 美國即造成極高衛生保健花費。近來，該等疾病或病狀二 者均在患病率、發病率及死亡率態樣以令人驚恐之速率增 加。儘管如此，其根本原因仍知之甚少。 慢性阻塞性肺疾病（C0PD)造成氣流在氣道中持續阻 塞。COPD之特徵在於通常而言由慢性支氣f炎、氣腫或 一者引起之氣流阻塞。一般而言，氣道阻塞大多不能逆 轉。在慢性支氣管炎中，氣道阻塞係由異常氣道黏液之長 期及過度分泌、炎症、支氣管痙攣、及感染弓丨起。慢性支 氣管炎之特徵亦在於在連續至少兩年中久咳、產生黏液或 一者達至少二個月，其中其他原因之久咳不包括在内。在 134357.doc 200922600 氣腫中，末端細支氣管中之結構元件（彈性蛋白）遭到破 壞，導致氣道壁倒坍且不能呼出"陳舊"氣體。在氣腫中， 肺泡持久遭破壞。氣腫之特徵在於末端細支氣管遠端之氣 隙異常持久增大，並伴隨其壁破壞而無明顯纖維化。 COPD亦可引起繼發性肺性高血屋。繼發性肺性高血壓本 身係其中肺動脈中之血壓異常高之病症。在嚴重情形下， 心臟右側必須較平常更努力工作以對抗高壓抽送血液。若 此持續較長時間段，則右心臟增大且活動較差，且流體集 中於踝（水腫）及腹部。 COPD特有地侵襲中年人及老年人，且係世界範圍内發 病率及死亡率之主要原因之_。在美_，其侵襲約^彻萬 人且係死亡之第四主要原因，且在美國係殘疾之第三主要 原因 '然而’發病率及死亡率二者均上升。自1982年該疾 病在美國之估計患病率已上升了41%，且在1966年與1985 年間年齡校正之死亡率上升了 71%。此與相同時期内由於 所有原因（死亡率下降了 22%)及由於心血管疾病（死亡率下 降了 45%)之年齡校正之死亡率降低形成對比。_年， COPD在美國導致丨12,584人死亡。 哮喘症係特徵在於氣道可變(在許多情形下)可逆阻塞之 病狀。該過程會伴隨肺部炎症及（在—些情形下）肺過敏。 許多患者具有稱為"哮喘症發作"之急性偶發事件，而並他 患者則患有慢性病狀。據信，在—些情形下哮喘過程係藉 ㈣敏個體吸人抗原而觸發。該病狀通常稱為”外因性哮 喘症”。其他哮喘症患者具有該病狀之内在誘因，其因此 134357.doc 200922600 被稱為π因性哮喘症”，且可由不同起因之病狀構成，包 括彼等藉由腺Μ體介導之病狀、藉由免疫賊介導之應 答介導之過敏性病狀及其他。許多哮喘症患者具有為該病 狀之特徵的症狀群組：支氣管收縮、肺部炎症及肺表面活 性：質減少。現有支氣管擴張藥及抗炎劑普遍市面有售且 開藥用於/。療哮％症。冑常見抗炎劑皮質類固醇具有相當 :之副仙，但仍然普遍開藥。更重要地，可用：治療； 喘症之大多數藥物僅在少數患者中有效。 急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS)在醫學文獻中亦稱為僵硬 肺、休克肺、加s抽吸肺及充到生肺不張，且其發生率為 100,000個人中有i個人發病。據信，ARDS係由特徵在於 肺内流體聚積之呼吸系統衰竭造成，#内流體聚積又造成 肺僵硬。該病狀係由損傷肺之多種過程觸發。通常而言， ARDS作為醫學緊急事件發生。其可由直接或間接導致血 管”茂漏”流體至肺中之多種病狀造《。在ARDS中，肺之 擴張龅力嚴重降低且肺之氣囊及襯裏（内皮）大範圍損傷。 仏g通吊向患者投與高濃度補充性氧，但血液中之氧濃度 仍然很低。肺損傷之全身性原因包括創傷、頭部損傷、： 克、膿t症、多次輸血及藥物治療。肺性原因包括肺栓 塞、嚴重肺炎、吸入煙、輻射、高海拔、接近淹溺、及諸 如吸煙等其他原因。ARDS症狀通常在發生損傷或疾病之 24至48小時内出現。 ARDS之最常見症狀係呼吸緩慢而困難、呼吸快速、鼻 潮紅、由至組織之氧缺乏而造成的皮膚、嘴唇及指曱發紺 134357.doc 200922600 藍、呼吸困難、焦慮、壓力、緊張、關節僵直、疼痛及暫 夺I1 生’、、、呼吸。$常見地，ARDS係藉由測試症狀性體徵來 β斷，例如藉由用可顯示異常症狀性呼吸音之聽診器實施 簡單胸聽珍或檢查。在一些情形下，ARDS似乎與其他疾 ;丙有關例如急性髓性白血病、在用（例如）胞痛咬阿糖核 苷療後發生之急性腫瘤溶解综合徵（ATLS)。然而，通常 而言’ ARDS似乎與創傷性損傷、嚴重血液感染（例如腹毒 症）或其他全身性疾病、高劑量輻射療法及化學療法、 及導致多器官衰竭及（在許多情形下）死亡之炎症性應答有 I在早產4c兒（premature ^1^3或premies)中，肺未發育 完全且因此在發育期間胎兒處於缺氧狀態。當早產嬰兒倖 免於刪時，其經常會發生支氣管肺發育不良（BPD)，亦 稱為嬰兒早期慢性肺疾病，此通常係致命性的。 鼻炎可為季節性或常年性的、過敏性或非過敏性的。非 過敏性鼻炎可由感染（例如病毒）引起或與阿司匹林 (aspmn)特異質患者中出現之鼻息肉有關。諸如妊娠或甲 狀腺功能減退等醫學病狀及暴露於職業因素或藥物治療可 能引起鼻炎。過敏性鼻炎折磨五分之__的美國A，估計每 年導致4G至1GG億美元衛生保健花f，且在所有年齡段皆 發生。因為許多人將其症狀誤稱為持久寒冷或鼻竇問題， 故過敏性鼻炎很可能診斷不足。一般而言，邮與過敏原 在鼻中組合引起導致潛在炎症之化學介體釋放、細胞過程 誘導及神經性刺激。症狀包括鼻充企、流鼻洋、喷嘴及瘙 有分泌物 ' 腫服。過一段時間，過敏性 134357.doc 200922600 鼻炎患者通常發生鼻竇炎、伴渗出液中耳炎及鼻息肉病， 且可能加重哮喘症，且伴隨情緒及認知障礙、疲勞及易 怒。 ，纖維化、間質性肺疾病（ILD)、或間質性肺纖維化包 括藉由損傷肺組織、及在肺中於氣囊壁中產生炎症、間質 組織（或氣囊間之組織）結瘢或纖維化、及使肺僵硬侵襲肺 之多於13G種性肺病症。儘管肺纖維化及其他肋之進展 及症狀可月b因人而異，但其具有一個普遍聯繫：其侵襲肺 之:干。P位。當炎症涉及細支氣管（小氣道）壁時，稱為細 支氣管炎；當炎症涉及肺泡（氣囊）壁及氣隙時，稱為肺泡 炎且田'步及肺之小血官（毛細血管）時，稱為脈管炎。 該炎症可治癒，或其可能導致肺組織持久結瘢，在此情形 下其稱為肺纖維化。肺組織之該纖維化或結瘢導致其呼吸 及攜帀虱之能力持久損失’且由於結瘢組織破壞氣囊及氣 囊與肺毛細A管之間及周圍的肺組織，故結瘢的量決定一 個人經歷之失能程度。許多疾病通常按與其相關之職業命 名，例如穀類處理者肺（Grain handlier、lung)、蘑菇工 肺、庶塵肺、清潔工肺、楓木皮剝離者肺、麥芽工肺、紅 辣椒分裂者肺（Paprika splitteris lung)、及鳥飼養員肺。 "特發性，，（未知起因）肺纖維化（IPF)係當排除所有其他原因 之間質性肺疾病時應用之稱號，且認為由病毒性疾病及過 敏性或環境暴露（包括吸煙）引起。細菌及其他微生物不認 為係IPF之原因。亦存在該疾病之家族性形式稱為家族 性特發性肺纖維化，其主要症狀係呼吸較短。由於許多肺 134357.doc 200922600 疾病顯示該症狀，故作出準確診斷通常較為困難。咳呼。 較紐可能最初出現在鍛煉期間且隨後該 ° 处士士仏， 队'J此進展到不 ^成任何用力之程度。最終導致即使在休息時亦呼吸較 短。其他症狀可能包括乾咳（無痰）及指尖杵狀變。 癌症係吾人時代最為流行及恐怖之疾病之—。其通常由 不同上皮之正常細胞的致癌物質轉化引起。癌及其他類型 惡性腫瘤之兩個最具損傷特徵係其不受控制生長及其在宿 主（尤其人類宿主）之遠距離位點產生轉移竈的能力。癌症 可發生在構成呼吸系統之任何組織中，包括與呼吸過程有 關之所有器官，例如肺、支氣管及咽^侯。肺癌、口癌及咽 喉癌係呼吸系統癌症之一些實例。目#，癌症治療依賴於 手術、放射療法及全身性療法，例如化學療法、不同免疫 增強型醫藥及程序、過熱及全身性經放射標記之單株抗體 ⑴療、免疫毒素及化學治療藥物。呼吸系統癌症可藉由以 吸入劑形式遞送之藥物來治療。 脫氫表雄酮（DHEA)係藉由腎上腺皮質分泌之具有明顯 防癌特性之天然存在的類固醇。流行病學研究已顯示， DHEA之低内源含量與發生一些癌症形式之風險增加有 關’例如女性絕經前乳癌及兩種性別之膀胱癌。DheΑ及 DHEA類似物（例如硫酸脫氫表雄酮⑴HEA⑼抑制癌發生 之能力並不清楚’但一個暗示係其係由酶6_磷酸葡萄糖脫 氣酶（G6PDH)活性之非競爭性抑制產生。G6PDh係為細胞 内5-鱗酸核糖及NADPH之主要來源之磷酸己糠途徑的速率 限制酶° 5-峨酸核糖係合成核糖核苷酸及脫氧核糖核苷酸 134357.doc 200922600 二者之必需受質’核糖核苷酸及脫氧核糖核苷酸為RNA及 DNA合成所需》NADPH亦係與核酸生物合成及羥曱基戊 二醯輔酶A還原酶（HMG C〇a還原酶）合成有關之輔因子。 HMG CoA還原酶係不尋常之酶，其產生每莫耳產物甲羥 戊酸鹽需要兩莫耳NADPH。因此，似乎HMG CoA還原酶 對DHEA介導之NADPH損耗超靈敏，且經DHEA處理之細 胞將快速顯示甲羥戊酸鹽之細胞内池損耗。甲羥戊酸鹽為 DNA合成所需，且DHEA以接近地類似直接HMG c〇A之方 式使人類細胞停滯在細胞週期之G1期。因為G6PDH產生 用於諸如蛋白質異戊烯化及合成多萜醇等細胞過程中之曱 羥戊酸，該多箱醇係糖蛋白生物合成之前體，故DHEA可 藉由損耗曱羥戊酸且由此抑制蛋白質異戊烯化及糖蛋白合 成來抑制癌發生。甲羥戊酸鹽係膽固醇合成以及與蛋白質 轉譯後修飾有關之多種非固醇化合物合成之重要前體，例 如焦磷酸法尼酯及焦磷酸牛龍牛兒酯。甲羥戊酸鹽亦係多 萜醇合成之重要前體，多萜醇係為糖蛋白合成所需之化合 物，該糖蛋白合成與細胞與細胞間之交流及細胞結構有 關。曱羥戊酸鹽對於泛醌之製造亦甚為重要，泛醌係在細 胞呼吸中具有確定作用之一種抗氧化劑。吾人早已習知， 接受藥理學合適劑;t《腎上纟皮質來源類固醇激素的患者 顯示傳染性疾病的發生率增加。 DHEA亦稱為（3.β.)-3_羥基雄_5_烯_17-酮或脫氫異雄闕， 其係17-酮類固醇，其係在哺乳動物中發現之在數量上佔 主要之腎上腺皮質類固醇激素之一。儘管DHEA似乎用作 134357.doc •12· 200922600 性腺類固醇合成之中間體，但DHEA之基本生J里學功能還 不完全明瞭 '然而，已知該激素之含量在生命之第二個十 年開始下降’在老年人中達到初始含量之5%。臨床上， DHEA已經全身性及/或局部用於治療患有牛皮癖、痛風、 尚脂血症之患者，且已將其投與給冠狀動脈症治療後之患 者。在哺乳動物中，已顯示加^具有重量最佳化及抗癌 效應，且在歐洲其已在臨床上與作為藥劑之雌激素結合使 用來逆轉絕經症狀且亦用於治療躁狂憂鬱、精神分裂症、 及阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)。亦已在臨床上以4〇 mg/kg/天使用DHEA來治療晚期癌及多發性硬化。觀察到 弱雄激素效應、多毛症及性欲增強等副作用。該等副作用 可藉由監測劑量及/或藉由使用類似物來克服。吾人已知 皮下或經口投與DHEA可改良宿主對感染之應答，使用貼 劑遞送DHEA亦如此。亦已知DHEA在代謝途徑中作為前 體，该代謝途徑最終產生使哺乳動物中之免疫應答增強之 更強效藥劑。即，DHEA用作雙相性化合物：當轉化成雄 烯二醇或雄-5-烯-3氺_，17|-二醇（|八£〇)、或雄烯三醇或 雄-5-烯-3|，7|，17|-三醇（|八灯）時其用作免疫調節 劑。然而’在活體外，在DHEA轉化成PAED及/或PAET之 前，DHEA對細胞增殖具有某些淋巴毒性及抑制效應。因 此，據信，藉由投與DHEA所獲得之優良免疫增強特性係 由其至更具活性代謝物之轉化產生。 美國專利第5,660,835號（及對應PCT公開案WO 96/25935) 揭示藉由向個體投與脫氫表雄酮（DHEA)或DHEA相關化合 134357.doc 13 200922600 物來治療個體哮喘症或腺苷損耗之新颖方法。該專利亦揭 示關於包含具有可呼吸粒徑之DHEA或DHEA相關化合物 之可吸入或可呼吸調配物的新穎醫藥組合物。 美國專利第5,527,789號揭示藉由向個體投與DHEA或 DHEA相關化合物來對抗個體癌症及藉由向個體投與泛醌 來對抗由DHEA或DHEA相關化合物誘導之心臟衰竭的方 法。美國專利第6,〇87,351號揭示藉由向個體投與DHEA或 DHEA相關化合物來減少或損耗個體組織中之腺苷的活體 内方法美國專利第5,859,000號揭示藉由投與DHEA衍生 物來降低包括肥大細胞介導之過敏症及哮喘症在内之肥大 細胞介導之過敏性反應的方法。2〇〇3年6月3日申請之美國 專利申凊案第10/454,061號揭示藉由向個體投與dhea或 DHEA相關化合物來治療個體c〇pD之方法。2_年6月η 日申請，美國專射請案第丨G/462,9G1號揭示密封於容器 中之呈氣溶膠形式之穩定乾粉調配物。2003年6月17日申 請之美國專利巾請㈣號揭示適於治療哮喘症 及水合物晶體形式咖縱穩定乾粉調配物。 *氣溶膠劑型提供向呼吸系統中遞送藥物之有效手段。可

IS列:j計量劑量吸入器、霧化器、或乾粉吸入器將氣 4至氣道中°氣溶㈣式係將DHEA«HEAS …者之上及下呼吸系統中之期望方法。需要可以氣 溶膠形式以水性或非 而要了以軋 之DHEAM 或非水U統遞送至下及/或上呼吸道中 之HEA的吸入式調配物。 【發明内容】 134357.doc 14 200922600 本發明提供用於投與DHEAS之呈水性可霧化氣溶膠形式 的組合物及製備該等組合物之方法。 在本發明之一個態樣中，吸入式組合物經由包含二價陽 離子之霧化器產生DHE AS水性懸浮液。在一些實施例中， 一價離子包含鹼土金屬。在一些實施例中，二價離子包含 鎂。在另一態樣中，本發明提供包含DHEAS鹽之吸入式組 合物，其中DHEAS之抗衡離子包含二價陽離子。 牡 比’丨於約0.5與5之間。在一些實施例中，二價陽離子與 DHEAS之莫耳比介於約〇25與4之間。在一些實施例中， 二價陽離子與DHEAS之莫耳比介於約⑽^ 25之間。 在一些實施例中，懸浮液中DHEAS的量介於約〇5重量 曰”重里/〇之間。在一些實施例中，懸浮液中〇册AS的 量介於約1重量％與1〇重量％之間。在一些實施例中，懸浮 液中DHEAS的量介於約2重量％與5重量％之間。在一些實 施例中’懸浮液中DHEAW量係約35重量％。 — 6亥等組合物可進-步包含賦形劑，且在-些實施例中， =劑可包含糖或糖醇。在—些實施財，賦形劑包含木 糖醇、甘露糖醇、海議糖、果糖、蔗冑，該等賦形劑可使 義物衫且由於其甜味亦可作為味道改良劑。 ^等組合物可進-步包含非衍生自糖或糖醇之甜 且^未劑可包含糖精、或其納鹽、阿斯巴甜（卿奶晴）或 批准用於醫藥產品之其他甜味齊卜 / 該等組合物可進—步包含矯味劑，且料财包含左薄 I34357.doc 200922600 荷腦。 該等組合物可進一步包含防腐劑。適宜防腐劑包括但不 限於苯甲酸C12至C15烷基酯及對羥基苯曱酸烷基酯（包括 4-經基苯曱酸曱酯、4-經基苯甲酸乙酯、4-經基苯曱酸丙 酯及其適宜鹽）。在一些實施例中’防腐劑包含丙基_4-經 基苯甲酸S旨。 在一些實施例中，該等組合物進一步包含乳化劑或表面 活性劑。在一些實施例中，乳化劑或表面活性劑係維他命 E-TPGS。乳化劑維他命E-TPGS可用作氧或自由基清除劑 且由於其抗氧化劑特性除用作乳化劑外亦可穩定調配物。 在一些實施例中’可使用非維他命E TPGS之抗氧化劑 或自由基清除劑。例如，可使用其他維他命E衍生物。 本發明之一個態樣係製備吸入式組合物之方法，其包含 以下步驟：將DHEAS混合於第一水性體積中；將包含二價 陽離子之化合物混合於第二水性體積中；及合併該等水性 體積以形成DHEAS懸浮液。 一些實施例進一步包含對DHEAS懸浮液實施均質化之步 在一些實施例中，二價陽離子包含鹼土金屬。在一些實 施例中，二價陽離子包含呈水溶性鹽形式之鎂，例如氯化 鎂、硫酸鎂、葡萄糖酸鎂、或天冬胺酸鎂。 、 在一些實施例中，包含二價陽離子之化合物係氯化鎮。 —些實施例進—步包含將賦形劑混合至第一水性體積、 第二水性體積、或第一及第二水性體積二者 ’甲。在一些實 134357.doc •16- 200922600 木糖醇或甘露糖― 水性體積、 。在一些實 水性體積、 。在一些實 一些實施例進一步包含將甜味劑混合至第一 第二水性體積、或第一及第二水性體積二者中 施例中’甜味劑包含糖精或糖精鈉。 一些實施例進一步包含將矯味劑混合至第— 第二水性體積、或第一及第二水性體積二者中 施例中，矯味劑包含左薄荷腦。

第—水性體積、 者中。在一些實 一些實施例進一步包含將防腐劑混合至 第二水性體積、或第一及第二水性體積二 或丙基-4-經基苯曱酸 施例中，防腐劑包含曱基-、乙基 酯。 一些實施例進一步包含將乳化劑或表面活性劑混合至第 -水性體積、第二水性體積、或第一及第二水性體積二者 中。在一些實施例中，乳化劑或表面活性劑係維他命e_ TPGS。 在一些實施例中，第一水性體積係酸性的。在一些實施 例中，第一水性體積係鹼性的。在一些實施例中，水性缓 衝劑系統可用於調節pH值以改良調配物之物理及化學穩定 性。 一些實施例進一步包含在第一水性體積中添加HC1。 一些實施例進一步包含藉由混合第一及第二水性體積使 得所形成之懸浮液均質化。 本發明之一個態樣係製備吸入式組合物之方法，其包含 134357.doc -17- 200922600 乳 之 積 以下步驟：將DHEAS鈉鹽、賦形劑、防腐劑、甜味劑、 化劑、及矯味劑混合於第一水性體積中；將包含氯化鎂 化合物混合於第二水性體積中；合併第— 鎂 ^ 久乐一水性體 以形成DHEAS懸浮液；及對該懸浮液實施均質化。 在一些實施例中，賦形劑包含木糖醇或甘露糖醇。 在一些實施例中 羥基苯甲酸酯。 防腐劑包含曱基_ 乙基_、或丙基-4-

在一些實施例中，甜味劑係糖精或糖精鈉。 在一些實施例中，乳化劑係維他命e_tpqs。 在一些實施例中，矯味劑係左薄荷腦。 广些實施例中’合併第一水性及第二水性體積包含以 文控方式將第二水性體積添加至第一水性體積中。 本發明之-個態樣係自包含以下步驟之方法形成之水性 懸浮液：將DHEAS混合於第—水性體積中；將包含二價陽 離子之化合物混合㈣二水性體積中；及合併該等水性體 積以形成DHEAS懸浮液。 在-些實施例中’二價陽離子與麵心之莫耳比介於約 〇·5與5之間。在一些實施例中，二價陽離子與画μ之莫 耳比’I於約G.25與4之間。纟—些實施例中，二價陽離子 與DHEAS之莫耳比介於狀^至！ 25之間。 在一些實施例中，懸浮液中DHEAS的量介於約〇.5重量 %與1〇重量％之間。在—些實施例中，懸浮液中麵⑽ 量介於約1重量〇/0盥！ 〇番吾0/ +日日 丄 ” W室置/〇之間。在一些實施例中，懸浮 液中DHEAS的量介於約2重量％與5重量％之間。在一些實 I34357.doc -18- 200922600 施例中，懸浮液中DHEAS的量係約3.5重量％。 水性懸浮液可進一步包含賦形劑，且在一些實施例中， 賦形劑可包含糖或糖醇。在—些實施例中，賦形劑包含木 糖醇或甘露糖醇。 水性懸浮液可進-步包含甜味劑，且甜味劑可包含糖精 或糖精納。 水性懸浮液可進-步包含橋味劑，且端味劑可包含左薄 何腦。 水性懸浮液可進-步包含防腐劑，且防腐劑可包含甲 基-、乙基-、或丙基_4_經基苯甲酸酯。 在些實把例中，水性懸浮液可進一步包含用於調節pH 值以改良調配物之物理及化學穩定性的緩衝劑。 在-些實施例中，水性懸浮液可進—步包含諸如維他命 E-TPGS 等 匕齊ij 。 在-些實施例中，水性懸浮液包含用於將該水性懸浮液 之pH值調節至介於約5與約8之間的醫藥上可接受之緩衝 劑。在-些實施例中’醫藥上可接受之緩衝劑係用於將pH 值調節至介於約6與約7 · 5之間。 在一些實施例中，水性懸浮液之滲透壓介於2〇〇與5〇〇 mosmol/kg之間。 本發明之一個態樣係治療動物之方法，其包含：用能夠 具有大於50%常規劑量之噴出劑量的霧化器將本發明2合 物霧化，其中噴出組合物中大於5〇%包含直徑小於或等於 約5 μιη之小滴。在一些實施例中，噴出劑量係經由噴嘴或 134357.doc -19- 200922600 量中 在一 直徑 噴出 面罩喷出之劑量。在-些實施例中’噴出組合物之質 值空氣動力學直徑（MMAD)介於約2與約5㈣之間。 二實施例中’ ^出組合物之質量中值空氣動力學 (MMAD)於約3與約4㈣之間。在—些實施例中， 組合物之幾何標準偏差（GSD)小於約2。 【實施方式] 以引用方式併入 本說明書t所提及之所有出版物及專利中請案皆以^用 方式併入本文中’其併人程度如同明確地及單獨地指出將 每一個別出版物或專利申請案皆以引文方式併入。 、 實施方式 本文所用之術語•，試劑”意指化學化合物、化學化合物之 混合物、經合成化合物、治療性化合物、有機化合物、無 機化合物、核酸、寡核苷酸（〇Hg〇nucle〇tide或〇Ug〇)、蛋 白質、生物分子、大分子、脂質、油、填充劑、溶液、細 胞或組織。試劑包括DHEAS及其醫藥上或獸醫學上可接受 之鹽。β式劑可經添加以製備包含活性化合物之調配物且可 用於醫藥或獸醫用途之調配物或套組中。 本文所用之術語”氣道"意指暴露於空氣中之個體的部分 或整個呼吸系統。氣道其中包括（但不排外）咽喉、氣管 (windpipe)、鼻道、鼻竇、呼吸道、肺、及肺襯裏。氣道 亦包括氣管（trachea)、支氣管、細支氣管、末端細支氣 管、呼吸性細支氣管、肺泡管、及肺泡囊。 本文所用之術語”載劑”意指呈氣體、液體、固體載劑、 134357.doc •20- 200922600 及其混合物形式之適於不同預定投與途徑之生物上可接受 的載劑。較佳地，載劑係醫藥上或獸醫學上可接受的。 /组合物可視情況包含其他試劑，例如熟習此項技術者所 習知之用於治療病狀或疾病之其他治療性化合物、抗氧化 劑、橋味劑、S色劑、填充劑、揮發性油、緩衝劑、分散 劑、表面活性劑、RNA滅活劑、推進劑及防腐劑、以及已 知用於治療性組合物中之其他試劑。 本文所用之有效1 "意指可提供治療或預防益處之量。 本文所用之’吸入式組合物”係可通過呼吸系統（包括經鼻 或經口）引入至動物或人類患者_之化學化合物的混合 物。 組合物 本發明之一個態樣係包含二價陽離子及DHEAS2水性懸 浮液之吸人式組合物。該吸人式組合物可詩投與給患者 以治療呼吸系統疾病或病狀。 硫酸脫氫表雄酮（5_雄留烯_3 P_醇_丨7_酮硫酸鹽）(DHEAS) 係DHEA之硫酸鹽形式。脫氫表雄酮係非糖皮質激素類固 醇。DHEA(亦稱為普拉睾酮（praster〇ne)或5_雄甾烯_#_醇_ 1 7’）及DHEAS二者均係藉由靈長類及少數非靈長類物種 中之腎上腺皮質響應促腎上腺皮質激素（ACTH)釋放而分 泌之内源激素。DHEA係在數種内分泌過程中甚為重要之 雄激素及雌激素類固醇激素二者的前體。據認為’ dhea 在中樞神經系統（CNS)中之DHEA含量及在精神病學、内分 泌、婦科學、產科學、免疫、及心血管功能中具有作用。 134357.doc 200922600 據信，麵AS或其醫藥上可接受之鹽可在晚期紅振令 子宮頸成熟及子宮肌肉組織對催產素之靈敏性。據，（ DHEAS及其醫藥上可接受之鹽可有效治療癡呆、治療高月: 血症、骨質疏鬆症、潰瘍、及與腺苦高含量或對腺9 高靈敏性有關之病症，例如類固醇依賴性哮喘症、及其他 呼吸系統及肺疾病。脫氫表雄嗣本身在臨床試驗中係經靜 脈内(先前)、經皮下、經皮、經陰道、局部及經口投斑。 DHEAS係可以f子化形式或以與陽離子結合之鹽形式；在 的硫酸鹽。卿⑽鹽可以無水形式之粉末形式或以結晶 -水合物形式存在。發現在正常濕度條件下無水形式可吸 收水並轉化成水合形式。通常而言，吾人期望陽離子係獸 醫學上或醫藥上可接受的。 本發明組合物可具有—種以上存在於刪Μ之水性懸浮 液中之陽離子。例如，組合物可藉由將納鹽溶液與

含有二價陽離子之溶液合併來製備。在該等條件下，鈉I 二價陽離子二者均可存在於組合物中。亦可使用二價陽離 子之組合。 本發明組合物之離子（包括溶液中之二價陽離子及 DHEAS)可完全溶解且未結合，或可以離子對形式存在。 當離解時，麵AS通常以陰離子形式存在於水溶液中。本 發明水溶液或水性懸浮液中所用之加·可為質子化的， 或可與陽離子結合。離子對係藉由庫命引力(C — .—η)而不形成共價鍵結合在-起之帶相反電荷之離 ’十根據實驗，離子對在決定導電性、動力學性質、滲 134357.doc •22- 200922600 特^生等態樣係作為一個單位作用。組成離子直接接觸 且未藉由插&溶劑或其他中性分子分離）之離子對稱為"緊 密料對”（或"親冑"或”接觸離子對"）。相反，植成離子藉 ，由^固或數個溶劑或其他中性分子分離之離子對闊述^ A政離子對"。鬆散離子對之成員可容易地與溶液中之其 他游離或鬆散成對之離子交換。 习本發明組合物之pH值通常接近中性pH值（pH值為7)。熟 習此項技術者應瞭解，當pH值過於酸性或過於鹼性時，與 組合物接觸會對呼吸系統具有刺激。在-些實施例中，pH 值勺為7。在一些實施例中，pH值介於約ό·5與7.5之間； 在一些實施例中，pH值介於約6與7 5之間；在一些實施例 中’ PH值介於約6與8之間；纟一些實施例中，pH值介於 約5與8之間；在一些實施例中，pH值介於約5與9之間；在 二實施例中，pH值介於約4與1 〇之間。為確保pH值可維 持在確切範圍，可使用適宜之醫藥上可接受之緩衝劑系 統。為調節pH值，亦可使用酸或鹼。 在一些情形下，DHEAS將與二價陽離子結合或形成複合 物，其較DHEAS鈉鹽溶解性較差。在水溶液中，DHEAs_

Na之溶解度為約17 1^/〇11且〇^^八8_如+]^0+之溶解度為 約 0.7 mg/ml。 本發明化合物中二價陽離子之莫耳量與DHEAS2莫耳量 通常在相同數量級上。二價陽離子不是僅以（例如）痕量存 在。在一些實施例中，二價陽離子與DHEAS之莫耳比係約 〇·5、0·75、0.9、1、1.1、！·25、！ 5、2、4、及5。在一些 134357.doc -23- 200922600 實施例中範圍介於約〇. 1與5之間，在一些實施例中範圍介 於約〇,2與5之間，在一些實施例中範圍介於約〇 25與4之 間’在一些實施例中範圍介於約〇·5與2之間，在一些實施 例中範圍介於約0.75與1.25之間，在一些實施例中範圍介 於約0.9與Μ之間。 當以氣溶膠形式投與至患者時，水性懸浮液中DHEAS的 量必須足以為治療有效的。該量不應太高以致損害懸浮液 之黏性、流動特性及穩定性。適宜將水性懸浮液中之 DHEAS的量表示為基於DHEAS納鹽重量之重量百分比。 在一些實施例中，基於DHEAS鈉鹽之重量，DHEAS的量 佔水性懸浮液重量之約〇丨、〇 25、0.5、0.75、1、1.5、 2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、ό、7、8、9、10、12、 1 5重量百分比。在一些實施例中’基於DHEAS鈉鹽之重 ϊ ’ DHEAS的量佔水性懸浮液重量之約2重量百分比，在 一些實施例中，基於DHEAS鈉鹽之重量，DHEAS的量佔 水性懸浮液重量之約2.5重量百分比，在一些實施例中， 基於DHEAS鈉鹽之重量，DHEAS的量佔水性懸浮液重量 之約3重量百分比’在一些實施例中’基於dheaS鈉鹽之 重ϊ ’ DHEAS的量佔水性懸浮液重量之約3.5重量百分 比，在一些實施例中，基於DHEAS鈉鹽之重量，DHEAS 的量佔水性懸浮液重量之約4重量百分比。在一些實施例 中’基於DHEAS鈉鹽之重量，DHEAS量之範圍係水性懸 浮液重量之0.25至5、〇·5至5、0.75至4、或2至4重量百分 比。 134357.doc -24- 200922600 本文所用之懸浮液係指由分散於液體或氣體中之微細單 獨相組成之兩相系統。單獨相通常而言為固體，但亦可為 液體。懸浮液中顆粒之尺寸可在自膠體顆粒至宏觀顆粒之 寬範圍内變化。對於吸入應用而言，通常較佳之情形係顆 粒應足夠小以有效攜帶至呼吸系統中。亦通常較佳之情形 係顆粒不會快速沈降且可容易地再分散。本發明之 懸〉予液通常具有存於由可呼吸顆粒組成之微細分散相中之 DHEAS。在—些實施例中，90體積％之直徑小於5 μηι，更 佳小於3 μηι。在一些實施例中，5〇體積％之直徑小於2 5 Mm，更佳小於丨5 μιη。微細分散之dheas可與陽離子結 °或可經貝子化。通常而言，一些微細分散之DHEAS將 與一價陽離子結合。在吸入式組合物中，一些dheas可能 仍溶解於水溶液中。 、吸入式組合物中之關鍵成份係水。其用作其他試劑及成 知之媒劑及溶劑二者。部分由於水之惰性、流動性、低黏 性無味、無刺激品質、及缺乏藥理學活性而期望水作為 吸广式組合物之—部分1於本發明吸人式調配物中之水 =須呈純淨形式。該水可藉由蒸館、ϋ由使用離子交換樹 月曰或藉由反渗透製帛。可使用多種市售蒸顧器來生產蒸 顧水。該水可為無菌水。應在醫藥製造商之生錢施中實 :用於監测水之微生物品質的品質控制程序。可使用離子 、（去離子、去礦化）方法來高效且經濟地移除水中之大 :數主要雜質。水中之主要雜質通常為鈣、鐵、鎂、錳、 夕石及鈉。陽離子通常與碳酸氫根'硫酸根、或氯陰離 134357.doc •25· 200922600 子組合。硬水係彼等含有联㈣離子者m鹽Μ 性水中之主要雜質。可利用紫外線轄射能(24〇至28〇 nm)、熱量或過滤來限制水中微生物之生長、將其殺死或 移除。亦可利用反滲透使用半透膜來純化水以（例如）移除 有機分子。病毒及細菌通常而言可藉由過㈣除。經常 地，可利用兩種或更多種方法來生產期望水，例如過遽及 蒸餾、或過濾、反滲透、及離子交換。 本發明化合物亦可含有—或多種賦形劑。賦形劑通常為 隋性物貝’其用作媒劑、稀釋劑，或參與藥物遞送。在一 些情形下，賦形劑可提供遮味或加甜味功能。適宜賦形劑 係選自以下者：乳糖、葡聚糖、半乳糖、D_甘露糖、山梨 糖、海藻糖、蔗糖、棉子糖、木糖醇、山梨醇、甘露糖 醇、硫酸鎂、天冬胺酸鎂、葡萄糖酸鎂、[_離胺酸、[_精 胺酸、甘油、丙三醇、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、及其 此合物。在一些實施例中，使用木糖醇作為賦形劑。所添 加之賦形劑的量以重量計與基於DHEAS鈉鹽重量之 DHEAS的重量在相同數量級上。在一些實施例中’賦形劑 與 DHEAS之重量比係約 〇]、〇 2、〇 25、〇 5、〇 75、〇 9、 1、1·1、1·25、1·5、2、4、5、及 10。在一些實施例中範 圍介於約0.1與10之間’在—些實施例中範圍介於約〇 2與5 之間’在一些實施例中範圍介於約〇 25與4之間，在一些 實施例中範圍介於約0.5與2之間，在一些實施例中範圍介 於約0 · 7 5與1 · 2 5之間。 在一些實施例中’可添加甜味劑以改良氣溶膠形式懸浮 134357.doc -26- 200922600 之糖或糖醇Γτ，上文所述賦形劑係可提供甜味 更合乎串者口未—些情形下’添加額外甜味劑使得調配物 劑可用每重量提供大量甜味之高強度甜味 為有用。咼強度甜味劑通常意七 供至少約2 ㈣去夕扭土母克甜味劑可提 g庶糖專效甜味之甜味劑。在—些 — 克高強度甜味劑可提供約4。g蔑糖等效甜味二一：二 下每克可提供約· g㈣等效甜味。m 味劑（例如紐甜）可提供約8，_g蔗糖之甜味多高㈣ 甜味劑已為熟習此項技術者所習知。可用於本發明之彼等 包括阿斯巴甜、乙酿舒泛（acesulfame)、糖精、環己胺績 酸鹽、紐甜、隸素、brazien及其他基於蛋白質之甜味 劑、植物提取物（例如甜葉菊及羅漢果）、及其各種鹽、衍 生物、及組合或混合物。在一些實施例中，使用糖精鈉作 為甜味劑。 在-些實施例中’使用薄荷橋味劑，例如薄荷腦（亦稱 為左薄荷腦）。 在一些實施例中，該等組合物進一步包含乳化劑或表面 活性劑。乳化劑或表面活性劑可用以穩定活性成.份之水性 懸浮液。在一些實施例中，乳化劑或穩定劑包含聚山梨酯 80/Tween® 80 (PS80)、泊洛沙姆（p〇1〇xamer) 188 /

Lutrol® F68 (P188)、泊洛沙姆 4〇7 / Lutr〇1 ⑧ F127 (P407)、維他命E-TPGS (TPGS)、或羥丙基甲基纖維素 (HPMC)。在一些實施例中，乳化劑係維他命E_TPGS。 可使用低濃度（<〇. 1 %)之諸如天然樹膠（例如，阿拉伯 134357.doc -27- 200922600 膠、黃原膠及纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素鈉及羥丙 基甲基纖維素）等黏性劑作為保護膠體，但在較高濃度下 "貝i可用作;曰黏劑並降低抗絮凝顆粒之沈降速率或使絮凝 懸浮液穩定。彼等熟習此項技術者應瞭解，在一些情形 下，可能不期望添加會使調配物黏性增加之賴，因為此 可能負性影響霧化，例如延長吸入時間。 例如’若藥物具有可電離基團，則緩衝劑可包括於調配 物中以維持藥物之低溶解性。亦可包括緩衝劑以控制防腐 劑、離子黏性劑之電離或將懸浮液之pH值維持在適宜範圍 内0 本發明調配物可含有其他藥物，例如可將治療劑組合一 起處理。如彼㈣f此項技術者所瞭解，藥物組合將端視 給與藥物所用於之病症而定。 方法 本發明之-個態樣係製備吸入式組合物之方法，直包含 以下步驟：將麵AS分散於第—水性體積中；將包含二價 陽離子之化合物混合於第二水性體積中；及合併該等水性 體積以形成顧AS懸浮液。該方法容許形成“水溶液中 之微細DHEAS懸浮液。 在本發明之-些實施例中，卿As納鹽係用於將 DHEAS引入至第-水性體積中之形式。納鹽係期望的乃 因該鹽通常而言係醫藥上可接受的。亦可使用咖Μ之其 他鹽’例如鋰、鉀、或銨鹽。亦可將DHEAS以其質子化形 式溶解於酸性溶液中。 134357.doc -28· 200922600 DHEAS與本文所述其他溶質之混合通常而言可藉由將該 溶質添加至水或水性混合物中並在加熱或非加熱下攪拌達 成在些情形下，升高水或水溶液之溫度可增大混合或 溶解速率。可藉由將溫度升高至超過室溫、10〇c、15 C、20°C、或30°C促進混合或溶解。彼等熟習此項技術者 應瞭解’若溫度升至太高達太長時間@，則調配物中之化 合物具有降解危險。

在些實施例中，將混合於組合物十之化合物溶解以形 成溶液。溶液係可藉由將固體、液體、或氣體混合於另一 液體中製備之混合物且代表其中溶質或所溶解物質之分子 分散於彼等溶劑分子中之製劑群組。在一些情形下，溶液 將為均質溶液。均質水溶液通常係透明的，此表明存在很 '、或…、大至足以政射光之聚集體。在一些情形下，均質溶 液不需要完全以分子形式溶解，且例如可在溶液中存在一 些溶質聚集體。組合物中之一些化合物可不完全溶解於溶 液中且可部分或儿全呈存於懸浮液中之固體、半固體、 或液體形式。在懸浮液中，—些组份可完全溶解，而其他 組份可部分或完全未溶解。 水性懸洋液係其中溶液、或液體連續相含有水之懸浮 液。在大多數水溶液或水性懸浮液中，溶劑主要係水。水 溶液或水性懸浮液亦可含有可溶解於水中之其他共溶劑。 共溶劑通常為至少部分可溶解於水中之溶劑，包括醇（例 :乙醇)。在一些情形下，共溶劑可在將組合物提供給患 者之前移除’且在其他情形下，共溶劑將㈣存於水溶液 134357.doc -29- 200922600 中。在水性溶劑仍然存於藉由患者吸入之組合物中之情形 下，業内應瞭解，該溶劑必須為獸醫學或醫藥上可接受 的0 如上所述，儘管DHEAS之水性懸浮液通常具有接近中性 pH值之pH值，但第一及第二水性體積之pH值不需要接近 中性。在一些情形下，可調節第-及第二體積之pH值以 (例如）提高一或多種成份之溶解性。若將第—及第二水相 混合導致不同於期望pH值之1^值（例如遠離中性 則可藉由添加酸或鹼及/或藉由使用緩衝劑來調節所得組 合物之pH值。 本發明之一個態樣係將第一及第二水性體積混合以形成 DHEAS懸汙液。在一些實施例中，期望以可控制方式混合 溶液。卩可控㈣方式混合可影響所形成懸浮液之粒徑。在 一些實施财’期望以可控制方式將第二水溶液添加至第 水'合液中。以可控制方式添加之一個態樣係控制合併體 積之速率。以可㈣方式添何能涉及邊㈣邊將—種溶 液緩it添加至另一種溶液中。邊攪動邊將一種溶液緩慢添 加至另-種溶液中能夠使懸浮液之粒徑較小且—致。添加 可在數分鐘或數小時内發生。在一些實施例中，添加可在 10分鐘、20分鐘、30分鐘、4〇分鐘、6〇分鐘、％分鐘、2 寺3小時、4小時、6小時、或8小時内發生。攪動可藉 由（例如）使用磁力攪拌或用裝式攪拌裳置攪拌來實現。_ 一管控制第一與第二體積之混合可產生微細懸浮液，但 -些情形下期望進一步處理以藉由合適技術改進懸； 134357.doc •30- 200922600 液。在一些情形下，可使用葉輪式設備，但在一些情形下 可用ultraturax型設備或高壓均質器來實現粒徑之進一步減 小。可藉由使流體體積混合後產生之初始懸浮液通過粉磨 機閥與座高壓而使該懸浮液經受高壓均質化。實質上，此

產生藉由衝擊力而增強之霧化，此衝擊力係在霧化混合物 碰撞周圍表面時由霧化混合物接受。均質器可在（例 如）1，000至30,000 psi壓力下運行且可產生微細分散液。可 使用不同閥組件、兩級閥組件、及具有多種設施之設備。 一般而言，兩級均質器可經構造以使液體水性調配物在於 第一閥系統中處理後直接引導至在其中接受第二處理之另 一閥系統中。機器可裝備有攜帶液體通過各級過程之幫 浦。對於小規模製備，可使用手動均質器。通常而言，均 質器不會將空氣納入到最終產物中。可使用超聲器件來均 質化懸浮液。例如，將高頻振盪器（1〇〇至5〇〇 kHz)連接至 兩個電極’該兩個電極間放置壓電石英板。當㈣器運行 時’高頻波流過流體。可使用微射流均質機來均質化懸浮 液，該微射流均質機使懸浮液在相互作用腔中經受極高速 度，由此使水不溶性顆粒經受剪切力、衝擊力、及空化。 本發明之-個態樣係製備吸入式組合物之方法，；包含 以下步驟：將DHEAS鈉鹽、賦形劑、镖^q 呵办釗穩疋劑、及甜味劑混 合於第一水性體積中；將包会 3氯化鎂之化合物混合於第二 水性體積中；將第一及第二 扒丨生體積此合以形成DHEAS懸 汗液，及對該懸浮液實施 醆貝1G在5亥態樣中，DHEAS鈉 孤賦形劑、防腐劑 '及甜味劑 钔王口丨/吧合於第一水性體積 J34357.doc 200922600 _。在—些實施例中，緩衝劑包括於第-及/或第二水性 體積中。 在二實把例中，每一該等成份皆係單獨添加並混合。 在一障浴下，可將兩種或更多種成份混合在一起。混合 期間可升高&陪·#，w ώ / ° ^ <降低/m度以（例如）助於成份溶解或混合。在 “樣+將包含二價陽離子(例如氣化鎂)之化合物混合 至第二水性體積中。在一些實施例中於混合後，氯化鎮 浴解形成均質溶液’其在（例如）視覺檢查時具有透明外 觀通吊以欠控方式將第一與第二水性體積混合。在—個 實施例中’將第二水性體積以受控方式添加至經授動之第 -水性體積中。添加可在數分鐘或數小時内發生。在一些 實施例中，添加可扃】n八拉 、 一 加T在10分鐘、20分鐘、30分鐘、4〇分鐘、 60刀鐘、90分鐘、2小時、3小時、或4小時内發生。授動 可藉由（例如）使用磁力攪拌或用衆式授拌裝置攪拌來實 現。可如先前所對懸浮液實施均質化。 用途 本發明組合物經設計以藉由霧化器氣溶膠化以經由鼻或 嘴投與至人類或動物呼吸道中。藉由吸人投與可容許將高 濃度藥物有效遞送至上及下呼吸道中，使得治療有效劑量 快速沈f至上或下呼吸道中。該投與方式容許此藥物乾 向.將樂物可至治療疾病所需要之體内位點並藉由該投斑 形式避免可能造成不期望副作用之高藥物吸收及全身性藥 物含量。因此，全身性副作用可顯著降低或完全避免。毕 物可以氣料形式吸人，氣㈣係微細㈣ 浮 134357.doc •32· 200922600 液。顆粒可由液滴或仍長時間懸浮以容許深人沈積至肺中 之固體構成。吸人顆粒所產生之效應端視其溶解性及粒徑 而定。氣溶膠小滴或溶液中所含顆粒之直徑尺寸可介si 與5叫之間以容許醫藥到達包括支氣管肺黏職面在内之

中心及周圍肺二者。大於3㈣之顆粒很少到達肺泡，此時 吸收條件係最佳的；小於約丨μπ1之顆粒通常被呼出而不沈 積於肺中。肺沈積主要藉由粒徑及吸入模式觸發。以高速 度噴出氣溶膠化顆粒之吸入式器件（例如，加壓河以或 pMDI)可能導致在口咽中高程度藥物沈積。氣溶膠之高速 度可能使得吸入與器件啓動難以一致，且吸入與啓動之無 法-致可能導致藥物沈積於口咽中。降低氣溶膠顆粒之速 度可改良至氣道中之藥物遞送。另外，減小氣溶膠顆粒之 尺寸可改良藥物遞送。本發明水性調配物之投與可藉由經 由（例如）噴射或振動膜霧化器霧化最佳達成。對於經由經 口吸入或面罩之肺沈積，經由穿孔振動膜產生氣溶膠之電 子霧化器（eFlow®，PARI Pharma GmbH)較佳且其特徵在於 可呼吸部分大於50%(小滴中之藥物小於5 μ〇1)、質量中值 空軋動力學直徑（MMAD)介於2與5 pm之間且更佳為3 Mm且幾何標準偏差小於2。而且，霧化器之特徵在於按2 實例3在模擬呼吸條件下離開噴嘴或面罩之遞送劑量（dd) 大於常規劑量之50%。對於本發明DHEAS調配物至上呼β 道（例如鼻腔或鼻旁竇腔）中之投與，可使用噴射或振動2 霧化器。或者，若至鼻腔中之藥物沈積係治療（例如）過敏 性或非過敏性鼻科學疾病（例如花粉症、鼻炎或鼻竇炎）之 J34357.doc 33- 200922600 主要靶標，則可使用鼻幫浦式喷霧器形式之噴霧器。 使用吸入途徑容許容易地到達呼吸道，因為dheas及其 他/、/α療 >彳了直接投與至肺或上呼吸道（例如鼻腔或鼻旁 竇腔)中之作用位點。吸入之優點包括：⑴將醫藥直接遞 迗至靶位點；（ii)少量藥物即足以預防或治療症狀；（丨⑴ 不良反應較藉由全身投與所產生者少得多；及（iv)作用開 始快速且可預測。 本發明組合物可使用霧化器投與。吸入式霧化器藉由形 成氣溶膠遞送治療有效量之藥物，該氣溶膠係由選擇尺寸 範圍内之小滴組成，該等小滴將不同尺寸之顆粒攜帶至上 及/或下呼吸道中。顯然，言亥等顆粒之尺寸必須小於小滴 之尺寸以確保所有藥物顆粒皆可攜帶以助於沈積至指定靶 位點。而且，當使用穿孔振動膜霧化器時，吾人期望大多 數顆粒小於3㈣以避免顆粒_出。霧化器系統提供優於計 量劑量吸入器（MDI)及乾粉吸入器（DPI)之優點，即藥物可 經由自發潮氣呼吸投與’且患者不需要複雜配合。該特徵 有利於以較Mm及DPI更可靠之方式將藥物沈積至靶位點 且與需要複雜吸人模式之該等吸人式遞送系統相比失敗率 降低。由於藥物在許多連續呼吸循環中而不是 DPI所特有之單次或雙次大劑量噴射形式遞送，故可達成 至肺中靶位點之更可靠藥物沈積。在霧化器情形下，若已 預先驗證藥物與調配物之化學及物理相容性則可同時混合 及投與藥物。已知多種吸入式霧化器。在噴射霧化器二 氣溶膠係藉由來自對準薄層液體溶液之加壓源的高:度氣 134357.doc •34- 200922600 机形成。而且，例如，歐洲專利第〇 17〇 715 A1號使用壓 縮氣體流來形成氣溶膠。在吸入式霧化器之喷霧器腔中喷 嘴經排列成氣溶膠產生器且具有鄰近壓縮氣體通道排列之 兩個吸取管。當壓縮氣體流過壓縮氣體通道時，擬霧化之 液體通過吸取管自液體存儲容器抽入。該霧化器係連續運 订吸入式霧化器之代表，其中氣溶膠產生器不僅在吸入期 間且亦在患者呼氣時產生氣溶膠。本發明組合物可使用霧 化器投與，該霧化器使用其他氣溶膠產生手段，例如包括 振動隔膜之振盪氣溶膠產生器^ (參見Kn〇ch Μ & M.: The customized electronic nebuliser: a new category of liquid aerosol drug delivery systems. Expert Opinion Drug Deliv. 2005, 2(2)，377-390)。本發明 DHEAS 調配物及含有 其他藥物之潛在組合物適於用霧化器、氣溶膠產生器、或 液滴產生裝置投與，例如彼等闞述於美國專利第6,962,丨5 i 號、美國專利第6,938,747號、美國專利第7,059,32〇號、美 國專利申請案第10/810,098號、美國專利申請案第 10/522,344號、美國專利申請案第1〇/533,43〇號中者。 本發明之一個態樣係用便攜式電池供電霧化器（例如 eFlow® (PARI Pharma GmbH)電子霧化器（Keller M 等人：

Nebulizer Nanosuspensios: Important Device and Formulation Interactions Proceddings Respiratory Delivery VIH, 2〇〇2 197-205))投與本發明組合物。便攜式霧化器使得對於活躍 運動患者而言吸入式組合物之使用更加容易。 本發明組合物及方法可用於治療呼吸系統疾病，例如與 134357.doc -35- 200922600 呼吸系統有關之疾病或病狀。實例包括但不限於氣道炎 症、過敏症、哮喘症、呼吸受阻、囊性纖維化（cf)、慢性 阻塞性肺疾病（COPD)、過敏性鼻炎（AR)、急性呼吸窘迫 综合徵（ARDS)、肺性高血壓、氣道炎症、’I氣管炎、= 道阻塞、支氣管收縮、微生物感染、肺癌、及病毒感染 (例如 SARS)。 组合療法 本發明之-個態樣係共投與呈本文所述吸入式組合物形 式之DHEAS與另-呼吸系統治療劑之組合以提供患者全面 益處。使用該等組合物之-個優點係需要該預防或治療之 患者的依從性。諸如哮喘症或c_等呼吸系統疾病對於 個體患者而言係多因素的，其具有不同體徵及症狀表現。 如此，大多數患者用多種醫藥來治療以減輕疾病之不同態 樣。第-活性劑(例如DHEA_S)與第二活性劑(例如下文所 述）之固定組合容許對於確定患者亞群實施更方便之定向 紐。患者依從性可（例如）藉由簡化療法及藉由㈣在每 一患者之獨特疾病屬性上以便以最迅速方式解決其特異性 症狀而得以改良。而且，以一次投與方式投與第一及第二 活性劑二者可具有方便或節省時間之額外優點。 在—些情形下，麵AS及另一治療劑均藉由吸入投與。 八他清$下’ DHEAS係藉由本文所述吸入投與，且另一 治療劍係藉由諸如以下等其他手段投與：含服、經口、直 腸、陰道、鼻、肺内、眼、眼睛、腔内、氣管内、器官 内、局部（包括含服、經舌下、皮膚及眼内）、非經腸（包括 134357.doc -36- 200922600 皮下、皮内、肌内、靜脈内及關節内）及經皮投與。共投 與可包括同時投與DHEAS及另一藥劑，且可包括在不同時 間投與DHEAS及另一藥劑。 在一些實施例中’本發明組合物提供包含DHEAS與抗毒 蕈鹼劑組合之氣溶膠調配物。用DHEA衍生物與抗毒輩驗 劑之組合來治療呼吸系統病狀及疾病闡述於W〇 〇4/〇 14293 中’該案以引用方式併入本文中。適宜抗毒簟鹼劑之實例 包括異丙托銨（ipratropium)及氧托溴銨（〇xitr〇pium bromide)、"塞托溴銨（tiotropium bromide)、及托文特 (troventol) ° 在一些實施例中，本發明提供治療人類或動物之方法， 其包含投與本文所述DHEAS吸入式組合物及β_2激動劑支 氣管擴張藥。適宜β-2-激動劑支氣管擴張藥包括呈游離鹼 或醫藥上可接受之鹽形式之沙丁胺醇（albuter〇1)(同義詞舒 喘靈（salbutamol))、特布他林（terbutalin)、左旋沙丁胺醇 (levalbuterol)、福莫特羅（form〇ter〇i)、及沙莫特羅 (salmeterol)。用DHEA衍生物與β-激動劑支氣管擴張藥之 組合來治療呼吸系統病狀及疾病闡述於W〇 〇5/01 1 603中， 該案以引用方式併入本文中。長效及短效β2激動劑之其他 實例係呈任何可接受之藥物鹽或呈同分異構體或對映異構 體形式之麻育驗（ephedrine)、異丙腎上腺素（isoproterenol)、 異他林（isoetharine)、腎上腺素（epinephrine)、奥西那林 (metaproterenol)、特布他林、非諾特羅（fen〇ter〇1)、丙卡 特羅（procaterol)、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、福莫特羅、 134357.doc 37 200922600 比托特羅（bitolterol)及班布特羅（bambuterol)。諸如卡布特 羅（carbuterol)、茚達特羅（indacaterol)、沙莫特羅、福莫 特羅等長效β2-激動劑之與本發明DHEAS調配物相容之水 穩定性鹽及/或水性調配物較佳。 在一些實施例中’本發明提供治療人類或動物之方法， 其包含投與本文所述DHEAS吸入式組合物及白細胞三稀受 體拮抗劑。用DHEA衍生物與白細胞三烯受體拮抗劑之組 合來治療呼吸系統病狀及疾病闡述於WO 05/01 1595中，該 案以引用方式併入本文中。白細胞三烯受體激動劑之實例 包括孟魯司特（montelukast)、紮魯司特（zafirlukast)及普侖 司特（pranlukast)。 在一些實施例中，本發明提供治療人類或動物之方法， 其包含投與本文所述DHEAS吸入式組合物及PDE_4抑制 劑。用DHEA衍生物與PDE_4抑制劑之組合來治療呼吸系 統病狀及疾病闡述於W0 05/01 1602中，該案以引用方式併 入本文巾。PDE-4抑制劑之實例包括羅說司特（r〇flumiiast) (Alt_ Pharma，Germany)及西洛司特（cii〇mUast) (Ariflo.TM. . SB 207499 > SmithKline Beecham) 〇 在一些實施例中，本發明提供治療人類或動物之方法， 其包含投與本文所述DHEAS吸人式組合物及抗組織胺藥。 用DHEA衍生物與抗組織㈣之組合來治療呼吸系統病狀 及疾病闡述於W〇G5/()116()4中，該案以引用方式併入本文 中。適宜抗組織胺藥之實例包括鹽酸西替利嗓 h—Ioride)(其以經口投與之办⑽上頂鍵劑及糖漿購 134357.doc •38- 200922600 得（Pfizer 公司，New York，Ν.Υ.))、氣雷他定（loratadine) (其以經口投與之Claritin-D 12小時延時釋放錠劑購得 (Schering公司，Kenilworth ’ N.J·))、地氯雷他定（desloratadine) (其以經口投與之CUrinex.RTM購得）、及鹽酸非索非那定 (fexofenadine hydrochloride)(其以經口 投與之 Allegra.RTM. 膠囊及錠劑購得（Aventis Pharmaceuticals 公司，Kansas

City，Kans.))。 在一些實施例中，本發明提供治療人類或動物之方法， 其包含投與本文所述DHEAS吸入式組合物及脂氧合酶抑制 劑。用DHEA衍生物與脂氧合酶抑制劑之組合來治療呼吸 系統病狀及疾病闡述於W0 05/0 1 161 3中，該案以引用方式 併入本文中。脂氧合酶抑制劑之實例包括齊留通 (zileuton) ’ 其目前以Zyflo.TM錠劑（Abbott Laboratories， North Chicago，111.)形式市面銷售。該等僅係經口藥物且 可能需要複雜調配技術，此並不暗示該等藥物與本發明 DHEAS調酉己物一起可行。 在一些實施例中’本發明提供治療人類或動物之方法， 其包含投與本文所述DHEAS吸入式組合物及酪胺酸激酶抑 制劑（例如闡述於美國專利第6，169,〇91號中者）、δ類鴉片 文體拮抗劑（例如闡述於美國專利第6,514,975號中者）、神 經激肽文體拮抗劑（闡述於美國專利第6，1〇3,735號；第 6,221，880號’及第6,262,〇77號中者）、或VCAM抑制劑（闌 述於美目專矛>1帛6,288,267號；第6,423,728號；第 6,426,348號；第 6,458,844號；及第 6,479,666號中者用 134357.doc -39- 200922600 麵A衍生物與路胺酸激酶抑制劑、_鸦片受體拮抗劑、 神經激肽受體拮抗劑、或VCA_制劑之組合來治療呼吸 系統病狀及疾病閣述於貨〇 〇5/〇1 1594中該案以引用方式 併入本文中。 在-些實施例中，本發明提供治療人類或動物之方法， 其包含投與本文所述DHEAS吸人式組合物及曱基黃㈣衍 生物。用DHEA何生物與甲基黃嘌呤衍生物之組合來治療 呼吸系統病狀及疾病闡述kW0 05/0116〇8中，該案以引用 方式併入本文中。曱基黃嘌呤衍生物之實例係茶鹼（其以 Theo-Dur購得（Schering公司，Kenilw〇nh，N丄)）、 余鹼錠劑、Slo-Bid無水茶鹼長效製劑（Rh〇ne_p〇uiene R⑽r Pharmaceuticals公司，Collegevilla，pa )、The〇 24 長效茶鹼、TheoUir茶鹼錠劑、uniphyi茶鹼控釋錠劑、 Slo-Phyllin無水茶鹼長效錠劑、Quibr〇n_T/SR、T phyi& 鹼錠劑、Theochron茶鹼控釋錠劑、及Uni-Dur茶鹼延遲釋 放鍵劑。 在一些實施例中’本發明提供治療人類或動物之方法， 其包含投與本文所述DHEAS吸入式組合物及色酮。用 DHEA衍生物與色酮之組合來治療呼吸系統病狀及疾病闡 述於WO 05/01 1616中，該案以引用方式併入本文中。色酮 之實例包括色甘酸鈉或奈多羅米鈉（nedocromil sodium)。 奈多羅米鈉在澳大利亞以Tilade.RTM. CFC-Free丨Aventis Pharma Pty·有限公司，澳大利亞）購得。色甘酸鈉係以

Intal.RTM.(Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals 公司， 134357.doc -40- 200922600

Collegevilla，Pa.)購得。 在一些實施例中，本發明提供治療人類或動物之方法’ 其包含投與本文所述DHEAS吸入式組合物及抗-lg-Ε抗 體。用DHEA衍生物與抗_ig_E抗體之組合來治療呼吸系統 病狀及疾病闡述於WO 15/11614中，該案以引用方式併入 本文中。實例性抗_IgE抗體係E-25、奥馬珠單抗 (omalizumab)，其以 x〇iair.RTM(Genentech，Novartis)購 得。 在一些實施例中，本發明提供治療人類或動物之方法， 其包含投與本文所述DHEAS吸入式組合物及糖皮質類固 醇。用DHEA衍生物與糖皮質類固醇之組合來治療呼吸系 統病狀及疾病闡述於WO 05/099720中’該案以引用方式併 入本文中。適宜糖皮質類固醇之實例包括丙酸倍氣米松 (beclomethasone propionate)、布地奈德、氟尼縮松 (flunisolide)、丙酸氟替卡松（fiuticas〇ne pr〇pi〇nate)、曲 女奈德（triamcinolone acetonide) 及環索奈梓 (ciclesonide)。該等化合物未實施測試且可能干擾dheas 調配物。 實例 實例1-製備吸入式DHEAS懸浮液。 首先，經乾燥加熱（180。(：/30 min.)將乾淨2〇 L DURAN 燒瓶滅菌。向另一燒瓶中添加約丨，7644 g純淨水。然後’ 將約120 g 1Μ鹽酸（HCL)添加至DURAN燒瓶中，繼之添加 約600 g木糖醇。實施磁力授掉，直至可看到木糖醇溶 134357.doc •41 - 200922600 解’此後將以下物質相繼添加到DURAN燒瓶中：約6 g兩 基-4-羥基苯曱酸酯鈉、約1 4 g甲基-4-羥基苯曱酸酯鈉、 及約1 〇 g糖精鈉水合物。繼續磁力攪拌，直至可看到所有 化合物皆溶解，此後將溶液加熱至35-4CTC溫度，同時磁 力攪拌。當溶液達到30°C溫度時，向DURAN燒瓶中添加 約60 g維他命e TPGS。當溶液溫度達到35 t時，向 DURAN燒瓶中添加約6 g左薄荷腦。在35-4(TC下對燒瓶實 施磁力攪拌’直至可看到維他命E TPGS及左薄荷腦溶解。 溶解後’將溶液冷卻至低於3(rc之溫度，此後向DUran 燒瓶中添加約700 g DHEAS鈉HzO (DHEAS)並磁力攪拌過 夜（若需要，可使用槳式攪拌器）。 在單獨容器中，將約340 g氣化鎂_H2〇添加至約500 g純 淨水中並藉由輕微攪動溶解直至可看到溶解。將氯化鎂-HzO命液逐漸且緩慢地添加至duran燒瓶中，同時用磁力 攪拌器及衆式混合器授拌。完成添加後，冑懸浮液在2〇_ 25°C下攪拌30 min。 ^經由注射器取10 ml樣品。測定1^值，且若需要，分別 糟由使用1M鹽酸或…氫氧化鈉溶液將pH值調節至值為 廿可！懸浮液轉移至高壓均質器中以均質化。在淨化設備 二“道问壓蒸氣滅菌*，開始高壓均質化。用微射 S|L均質機Μ1 1 〇 EH2古藤n «« 一 呵壓句質器在冷卻下於1500巴下將懸 =間斷均質化5個循環。完成高壓均質化時，可將懸浮 刀配至（例如）無菌瓶或管或用於存儲、轉運及/或使用之 134357.doc -42- 200922600 用（例如）超聲霧 其他容器中。可將由此製備之懸浮液不經 化器進一步處理即投與。 在-些情形下，使混合物（在添加臟^之前）於均 中再循環，同時將DHEAS緩慢添加至存儲槽中。隨後在添 加氯化㈣液之前於含有咖AS之混合物再循環下繼續均 質化⑽鐘。在其他情形下，將DHEAS及氣化錢添加至存 儲槽中並後使懸洋液在均質器中再循環分鐘。亦可對 流速、壓力及管道系統進行額外更改。 實例2-哮喘症患者之治療 二十七名年齡為18至33歲之患者經診斷患有慢性哮喘 症。藉由每天兩次吸入約35 mg DHEAS對每一患者實施治 療。DHEAS係使用eFlow®霧化器（pARI ph_a —η)使 用約0.5-31 mL如實例！中所述之35% DHEAs懸浮液來投 與。在2、4、8及12週後，對患者實施檢查以測定治療功 效。藉由一種或全部以下來測定功效：〇)在12週治療期内 日間及伏間哮喘症症狀分值自基線之平均變化，其中該等 症狀分值係基於患者或其父母基於〇_3等級系統之主觀評 價，在該等級系統中〇=無症狀，1 =輕微症狀，2=中等症 狀’及3=嚴重症狀。（2)肺量測定法檢驗變量，包括 FEV!、FEF25 — 75(在用力肺活量中段之用力呼氣流量，以公 升/秒計）及FVC(以公升計之用力肺活量），其在能夠實施 肺量測定法檢驗之患者亞類中在臨床巡視時實施；（3) PEF(以公升/分鐘計之呼氣流量峰值）；（4)與哮喘症相關 之衛生保健使用及間接衛生保健花費之差異。功效指標之 134357.doc -43- 200922600 改良表明用DHEAS水性懸浮液吸入式治療具有效力。 實例3-DHEAS懸浮液之氣溶躁定性 該實例闡述氣溶膠特徵，例如如本文所述製備之DHEA-S二水合物懸浮液（70 mg/ 2 mL)之粒徑分佈及預期肺劑 量。調配物之濃度係35 mg/ml。需將所研製之懸浮液充分 地且在可接受之時間内用eFl〇w®電子霧化器（pARI pharma

GmbH)霧化。研製目的係在小於五分鐘内遞送約20 mg DHEA-S活體内肺劑量。該研究係用三個eFi〇w®霧化器 (PARI Pharma GmbH)使用與臨床試驗中相同批次之調配物 自規定上限值、中間值及下限值來實施。氣溶膠之粒徑測 定係藉由級聯衝擊及雷射繞射實施，遞送劑量及霧化時間 係經由使用標準成人呼吸模式之呼吸模擬來測定。可呼吸 劑量及活體内肺劑量係自衝擊器及呼吸模擬實驗計算。 在呼吸模擬實驗中，在4·1±0·6分鐘内使一安瓶DHEAS 懸浮液（70 mg/ 2 mL)氣溶膠化。使用每分鐘500 mL潮氣體 積及15次呼吸之標準成人呼吸模式，在管嘴外於吸入式過 遽器上發現約40±3 mg DHEAS遞送劑量。此意指約57%之 初始裝載藥物量經遞送至嘴中，而丨3〇/。之藥物仍然在霧化 器中且30%被呼出。亦實施安慰劑調配物之呼吸模擬實驗 以測定霧化時間是否存在顯著差異。安慰劑之霧化時間係 3.6±〇.4分鐘。將安慰劑與維魯姆（verum)調配物之平均結 果經由檢驗或單向方差分析（one-way ANOVA)進行比 較’在95。/。置信程度上無顯著差異（p=〇.〇96)。然而，考慮 器件及調配物兩個因素之多因素方差分析檢驗顯示安慰劑 134357.doc -44 - 200922600 維魯姆（verum)間存在顯著差異（p=〇〇11)。因此，調配物 類型對投與時間具有顯著影響，但器件之影響更大 (P=0.004)且掩蓋了調配物之影響。該研究之最重要目標係 估計患者將接受之肺劑量。通常而言，直徑小於5 pm之粒 徑視為可呼吸粒徑。在衝擊器實驗時，藉由eF1〇w<s產生之 氣溶膠具有4,0±0.1 μηι之質量中值直徑且小於5〇 之顆 粒的百分比（即可呼吸部分）係74±3%。藉由使遞送劑量與 可呼吸部分相乘而計算之可呼吸劑量係29 mg dheas。然 而，自使用eFlow®用經放射標記調配物之其他沈積研究已 知，活體内肺劑量僅佔活體外可呼吸劑量之約6〇_7〇%。此 偏差之主要原因可能係一般為丨5〇 mL2呼吸道之死角，其 導致氣溶膠之呼出增加。該實驗設置之無效體積僅為數毫 升且與呼吸過程之潮氣體積相比非常小。因此，在吸氣式 過濾器上較在活體内收集噴出之氣溶膠更為有效。假定可 呼吸劑量之僅60%至鳩沈積在肺中，則估計活體内肺劑 量係 17-20 mg DHEAS。 實例 4·用 eFl0W® 30L (PARI pharma GmbH)及 dheas 懸 浮液進行模擬使用者試驗 該模擬使用者試驗（SUT)之目的係用例〇/胤及如本 文所述製備之DHEAS懸浮液㈣PARI c瞻as呼吸模擬 器在模仿成人呼吸模式（每分鐘15次呼吸、·心吸入· 呼出=i: υ之標準設置下研究42個霧化循環。此代表每天 一次吸入之6週療法。 將霧化 器與模仿標準呼吸模式 之鼻竇幫浦（PARI呼吸模 134357.doc •45- 200922600 =器）連接。將錢歧呼m慮n、㈣Y_部件安裝在 霧化器與幫浦之間。霧化器裝滿包含70 mg DHEAS (2 ml) 之dhEAS吸人式懸浮液且驅動直至霧化結束。霧化亦可在 適宜時間間隔後打斷以更換飽和過濾器。 <此處’用三個不同的頭模擬DHEAS懸浮液的儀霧化、 :化及消毋循環。在42個循環内，可觀察到霧化時間增加 π達10%。因此需要實施專門淨化程序。然而，遞送劑量 並未受影響且保持恆定。 實例5 -懸浮液調配物之穩定性 將汝上文所述製備之DHEAS懸浮液樣品在以下三種條件 下放置長達兩年以對其穩定性實施定性：〇)冷凍（5。〇、 (2)至溫（25°C)、及（3)加速條件（4〇。〇卜初步數據顯示在 冷凍條件下至少一年内臨床批次之所有參數皆出色穩定。 另外發現本發明之DHEAS懸浮液調配物在於室溫下4週後 穩定。 本發明懸浮液調配物之穩定性顯著優於其他DHEAS懸浮 液調配物之穩定性。例如，鹽水霧化器調配物係藉由將 0·12°/D鹽水（低滲鹽水）添加至含有25mg粉末狀DHEA-S之 無菌單位劑量玻璃小瓶中而製備。鹽水霧化器調配物之初 步穩疋性檢驗顯示，在於加速溫度下24小時或於室溫下72 小時後溶液變質、變得朦朧具有沈澱且（降解物）濃度上 升。 實例6_DHEAS懸浮液之定性 藉由呼吸模擬與穩定性檢驗實施臨床批次物質之氣溶膠 134357.doc -46- 200922600 疋丨生女'德森級聯衝擊（Andersen cascade impaction)係以 私準流速實施以量化任何給定尺寸顆粒之質量。安德森級 聯衝擊係用以闡述潛在可用於肺沈積之氣溶膠之量的方 法。DHEAS懸浮液之起始濃度為7〇 mg/2 mL之安德森級聯 衝擊的結果顯示於下表1中。 表1 : 參數 範圍 以mg計之微細顆粒劑量(小於5微米） 38.82-46.46 mg 以mg計之遞送劑量 53.2-60 0 ms 可呼吸部分(％) 74.1% 可將本發明DHEAS懸浮液之該等結果與上文實例5中所 述之鹽水霧化器調配物及乾粉吸入式（Dpi)調配物進行比 較。鹽水務化器調配物之可呼吸部分為丨〇%且Dpi調配物 之可呼吸部分介於30-40%之間。本發明懸浮液調配物之可 呼吸部分為74,1%，由此展示在可呼吸部分態樣優於該兩 種調配物之突出改良。 如上所述實施DHEAS懸浮液調配物之臨床批次物質之呼 吸模擬5式驗且結果顯示在4.1分鐘内將遞送7〇 mg總劑量之 56.5%或39.41 mg。假定遞送劑量之74%係可呼吸的，則在 4分鐘内於可呼吸範圍中將產生29 mg。在該全部量中，一 些將損失在結構死角中’因此，估計每小瓶之沈積肺劑量 約為20 mg。先前測試已顯示⑺個！)^調配物膠囊只有在理 想條件下且患者盡力吸氣時最多才能向肺中遞送13 。 使鹽水溶液霧化以達成與本發明懸浮液調配物之一個4分 134357.doc •47· 200922600 鐘霧化期相同之遞送肺劑量將花費約1〇個小瓶及多於3小 時。由於對於大多數患者而言3小時霧化不可行，故本發 明懸》予液調配物不僅提供優於先前調配物之增量改良，且 亦代表優於先前DHEAS吸入式調配物之顯著可行改良。 實例7-活體内毒物學評價 在大鼠及狗中對原型懸浮液調配物之毒物學效應實施為 期6週之測試。除慢性毒物學研究外，亦測試新穎懸浮液 凋配物對中樞神經系統、心血管系統 '及呼吸系統之急性 效應。 在狗毒物學研究中，以每天計投與0、5.2、1〇,6及19.1 mg/kg/天之劑量，為期6週。容許六隻對照動物及高劑量 組中之四隻動物自投藥恢復額外2週。每天檢查動物之臨 床體徵且疋期採集血液樣品以檢查動物之臨床病狀。在投 藥結束時，於施以無痛致死術之動物上實施完整組織病理 學檢驗。兩週後宰殺恢復之動物並實施檢驗。在任何劑量 量下皆不存在可歸因於藥物之毒性病理學所見。在連續42 天中藉由吸入投與實施之鹽水對照、媒劑對照、5.2、1 〇. 6 及19.1 mg/kg/天劑量量之本發明DHEAS懸浮液之投與具有 良好耐受性且未導致治療不良反應。因此，該研究之 NOAEL(無可觀察到之不良作用量）係191 mg/kg/天（即最 大技術可行劑量）。 在大鼠毒物學研究中，以每天計投與〇、3.47、7.33及 16.2 mg/kg/天之劑量，為期6週。容許四十隻對照動物及 各低及咼劑量組中之二十隻動物自投藥恢復額外2週。每 134357.doc -48- 200922600 ，天檢查動物之臨床體徵。在投藥結束時，於施以無痛致死 術之動物上實施完整組織病理學檢驗。兩 動物並實施檢驗。在每天僅鼻吸入投與期間以3:4二之3 及16.2之劑量量在大鼠中投與本發明dheas懸浮液6週可 導致，暫劑量依賴性食物消耗降低且在暴露於16·2 mg/kg/ 天之高劑量雄性動物中達成對體重增加之短暫抑制。該等 斤見在敁復期結束時不再存在。在任何劑量量下皆不存在 可歸因於藥物之毒性病理學所見。因此，該研究之 N〇AEL(無可觀察到之不良作用量）係16.2 mg/kg/天（即最 大技術可行劑量）。 在中樞神經系統、心血管系統或呼吸系統中未注意到可 歸因於用該新穎懸浮液調配物治療之急性不良作用。 在兩種物種中均無法量測DHEA-S及DHEA之劑量前含 量。在投藥6週後，在狗高劑量組中DHEA_S較内源含量有 數百倍增加，但DHEA未增加。在大鼠中，在高劑量組中 DHEA-S較内源含量有數百倍增加且在高劑量組中DHEA較 内源含量有數百倍增加。 實例8-比較本發明懸浮液調配物與乾粉吸入式（Dpi)調配 物在穩態投藥後之全身性暴露量。 對於上文所述之大鼠及狗毒物學研究量測全身性暴露 量。數據概述於表2中。在大鼠及狗二者中，與乾粉調配 物相比該懸浮液調配物之遞送劑量高得多。然而，在每一 情形下，對於DHEA-S及DHEA而言，該懸浮液調配物之全 身性暴露量較乾粉調配物之全身性暴露量要小。該等數據 134357.doc 49· 200922600 表明，本發明懸浮液調配物比所測試之先前調配物更有效 遞送。該等結果之一個解釋係懸浮液調配物之粒徑減小使 得口咽沈積減少，由此降低全身性吸收及暴露量。預期在 人類臨床研究中會觀察到類似結果。 表2 :全身性暴露量數據 分析物 物種 調配物 最高劑量 Cmax (ng/mL) AUC〇.t (ng*hr/mL) DHEA-S 大鼠 DPI 2.48 mg/kg/天 2263 ⑴ 7218 (早） 6643 ($) 23264(早） 懸浮液 16.2 mg/kg/天 268 ($) 968 (早） 1018($) 4234(早） 狗 DPI 3.54 mg/kg/天 726 ($) 1007 (早） 2172 ⑴ 2281 (早） 懸浮液 19.1 mg/kg/天 74($) 74(早） 204 ($) 258 (早） DHEA 大鼠 DPI 2.48 mg/kg/天 46($) 1〇7(早） 185⑴ 444 (早） 懸浮液 16.2 mg/kg/天 22($) 53⑴ 77⑴ 225 (早） 狗 DPI 3.54 mg/kg/天 11⑴ 8(早） 95($) 52(早） 懸浮液 19.1 mg/kg/天 5⑴ 2(早） 22⑴ 12(早） 實例9-人類臨床試驗確實展示本發明調配物具有功效 該臨床研究之主要目標係測定每天一次投與本發明 DHEAS懸浮液是否會改良患者之哮喘症控制，該等患者在 服用低劑量吸入式皮質類固醇（ICS)及長效β-激動劑 (LABΑ)時仍然不受控制。 該研究之第二目標係闡述與保持服用ICS+LABA及安慰 劑之患者相比在服用ICS+LABA之未受控制中等至嚴重持 久哮喘症患者中每天一次DHEAS懸浮液之霧化調配物的安 134357.doc -50- 200922600 全性、藥物代謝動力學及财受性。 主要端點係在6週治療期内藉由本發明DHEAS懸浮液組 與安慰劑組間之比較所得之哮喘症控制調查表（ACQ)自基 線之變化。 第二端點係早晨PEFR之變化、波谷FEV1、哮喘症生命 品質調查表（AQLQ)、撤藥比例及激素含量之變化及針對 安全性之骨更新標記物。實施其他探索性分析。 此係每天一次投藥本發明DHEAS懸浮液（相對於安慰劑） 之隨機化雙盲平行群組研究。該研究之導入期的特徵在於 分兩步降低ICS劑量同時保持LABA劑量悝定。在導入期期 間，患者將以每天計評定其症狀及峰值流速。在為期5週 之導入期結束時，自患者獲得内分泌安全性參數之24-小 時血清特性曲線及DHEA及DHEAS之血清特性曲線。測定 早晨血清皮質醇含量及24小時尿皮質醇以及骨代謝之血清 標記物。在每次巡視時評定ACQ。在導入期結束時，對於 在隨機化之前的週，患者必須具有預測2 50之FEV1 %(無 β-激動劑）及具有至少為2之ACQ分值以符合條件。使用 eFlow霧化器使符合條件之患者每天一次隨機接受20 mg(肺劑量）DHEAS懸浮液或安慰劑，另外每天接受兩次 (每次喷1下）舒利叠（Seretide)® Accuhaler 100/50(此在研究 持續時間内連續），為期六週。 隨機化後，患者每週返回一次以評定臨時安全性及功效 及測定波谷臨床FEV1及PEFR及評定ACQ。研究期間，患 者在電子峰值流量計/症狀日諸上每天檢查兩次其峰值流 134357.doc -51 - 200922600 量及症狀。在帛9次巡視時，再次投與aqlq。在治療期結 束時’自患者獲得内分泌安全性參數、DHEA及DHEAk 24-小時血清特性曲線。測定早晨*清皮質醇含量及叫、 時尿皮質醇以及骨代謝之血清標記物。在治療期結束時投 與 AQLQ。 目標患者群體係在筛選之前以穩定劑量服用養叫布 地奈德+LABA或1000 μ /天氣替卡松+laba至少3個月之 症狀中等至嚴重的持久哮喘症患者。除急救用β_激動劑 外，患者不可服用任何其他抗哮喘症藥物。 主要合格標準： •年齡介於18與65歲之間之中等至嚴重持久哮喘症患者。 •筛選時在停用支氣管擴張藥（對於短效卜激動劑而言為 至/ 6小時及對於長效0_激動劑而言為至少η小時）後患 者之預測臨床FEV1必須> 60%。 •患者必須具有小於10包年之吸煙史。 •患者在筛選之前必須以至少_ μ§/天布地奈德+laba 或至少1 _ μ /天氟替卡松+LABA之劑量服用吸入皮質 類固醇至少3個月。 •患者不可服用π服糖皮f激素（清洗期為3個月）、白細 胞三烯受體拮抗劑（清洗期為兩週）、進行全身性抗_ι§ε 療法（清洗期為6個月）、補鈣、服用serm(易維特 (Evlsta)#)、雙膦酸鹽類、降約素、進行睾酮替代療法 或睾酮拮抗劑療法。 •患者可繼續以以劑量進行針對過敏性鼻炎之藥物治療 134357.doc -52. 200922600 且可繼續進行免疫療法。 •在整個研究期間患者可視需要服用短效β.激動劑。 •女性患者必須樂於使用生育控制之兩種可接受方法或絕 經後至少—年或以手術方式絕育。若患者正在服用口服 避孕藥或進行激素替代療法，則其可在整個研究期間繼 續以怪定劑量進行該療法。 DHEAS懸浮液與安慰劑之間存在功效及安全性端點變化 之跨組比較。 主要比較係本發明DHEA_浮液與安慰劑間哮喘症控制 調查表(ACQ)自基線(定義為基線期期間隨機化之前的最後 週）至Λ3療，H束時（疋義為隨機期之最後一週）ACQ之變 化。在方差分析中自ACQ分值基線變化之標準偏差估計為 1.0。若自ACQ基線變化之群體標準偏差係i 〇,則需要214 個隨機《才能使檢測差值是否狀5的雙樣品卜檢驗效力 達到9〇%。ACQ相差〇·5鮮位被視為臨床上相關。 優點 用㈣件遞送之本發明DHEAS懸浮液具有以下益 處’該等益處由於以下原因而預期達成較高功效： •該懸浮液調配物遞送17-20 ΓΠσΒ*·3Μ曰 υ mg肺劑量，此約為最小有效 劑量之4倍 該eFlow器件將高濃度藥物可 不依賴於患者之吸氣用力 靠地遞送至下氣道中，而 粒徑較小之该新穎懸浮液調配物腺& 1 η %物將繞過口咽並降低全身 性吸收及減少味覺問題 134357.doc •53· 200922600 deFlow器件係電池驅動之高效霧化器，其可在4分鐘内 遞送有效肺劑量。 •’印口而έ ’ eFI〇w器件及懸浮液調配物代表優於1)喷射 霧化器/;谷液調配物組合及2) CyCi〇haler/DPI組合之患者 方便性及接受性之顯著改良 •儘官遞送劑量增加，但是在毒物學研究中該懸浮液調配 物在狗及大鼠中產生較小之全身性暴露量。 儘官已在本文中顯示及闡述本發明之較佳實施例，但彼 等熟習此項技術者顯然瞭解該等實施例僅作為實例提供。 热褊此項技術者現將構想出許多變更、改變及替代，此並 不背離本發明。應瞭解’可在本發明實踐中使用本文所述 本發明實施例之各種替代實施例。本發明之範圍意欲由以 下申請專利範圍界定且因此在該等申請專利範圍及其等效 内容之範圍内之方法及結構皆涵蓋在本發明内。 > 134357.doc 54-

Claims (1)

1. 200922600 十、申請專利範圍： 1. 一種吸入式組合物 辟^ ★ ’其包含二價陽離子及DHEAS之水性 2. 3. 4. 5. 6. 如請求項1之組合4 ,^ ε 勿，其中該二價離子包含鹼土金屬。 如凊求項1之組合 物，其中該二價離子包含呈水溶性醫 樂上可接受之鹽 〜现的形式之鎂。 如請求項1之組合物，其中 比介於約0,5與5之間。 如請求項1之組合物，其中 比”於約〇 · 2 5與4之間。 如請求項1之組合物，其中 比介於約0.75至1.25之間。 二價陽離子與DHE AS之莫耳 二價陽離子與DHEAS之莫耳 二價陽離子與DHEAS之莫耳 如請求項1之組合物，纟中該懸浮液中DHEAS的量介於 約0.5重量％與10重量％之間。 8. 9. 如凊求項1之組合物，其中該懸浮液中DHEAS的量介於 約1重量％與10重量％之間。 如請求項1之組合物，其中該懸浮液中DHEAS的量介於 約2重量％與5重量％之間。 10·如請求項1之組合物’其中該懸浮液中DHEAS的量係約 3.5重量％。 11. 如請求項1之組合物，其進一步包含賦形劑。 12. 如請求項丨1之組合物，其中該赋形劑包含糖或糖醇。 1 3 .如請求項丨丨之組合物，其中該賦形劑包含木糖醇或甘露 糖醇。 134357.doc 200922600 14.如請求項1之組合物，其進一步包含甜味劑。 或P可斯 1 5 ·如請求項14之組合物，其中該甜味劑包含糖精納 巴甜（aspartame)。 1 6·如請求項1之組合物，其進一步包含矯味劑。 17.如請求項丨6之組合物，其中該矯味劑包含左薄荷腦。 1 8.如請求項1之組合物，其進一步包含防腐劑。 19.如請求項18之組合物，其中該防腐劑包含甲旯_、 土 -、乙基 、或丙基-4-羥基苯甲酸酯。

   20,如請求項i之組合物，其進一步包含乳化劑或表面活 劑。 ’生 21.如請求項20之組合物，丨中該乳化劑或表面活性劑係維 他命 E-TPGS。 、 22. 如請求項丨之組合物，其進一步包含醫藥上可接受之緩 衝劑以將該組合物之p Η值調節至介於約5與約8之間。 23. 如請求項22之組合物，其中哕罂蘊 ”甲》亥省樂上可接受之緩衝劑係 用於將該pH值調節至介於約a彻 %约6與約7.5之間的範圍内。 24. —種吸入式组合物，其包 ，、匕3 DHEAS之鹽，其中DHEA-S 之抗衡離子包含二價陽離子。 25. 如請求項24之組合物，其中 、 —彳貝離子包含驗土金屬。 26. 如請求項24之組合物，其中_ 丁成一仏離子包含鎮。 27·如凊求項24之組合物，其中_ T —價陽離子與DHEAS之莫耳 比介於約0 · 5與5之間。 其令二價陽離子與DHEAS之莫耳 28.如請求項24之組合物 比介於約0 · 2 5與4之間 134357.doc 200922600 29. 如請求項24之組合物，其中二價陽離子與dheas之莫耳 比介於約0.75至1.25之間。 30. 如請求項24之組合物，其進一步包含賦形劑。 3 1.如請求項30之組合物，其中該賦形劑包含糖或糖醇。 32.如請求項3〇之組合物，其中該賦形劑包含木糖醇或甘露 糖醇。 33·如請求項24之組合物，其進一步包含甜味劑。 3 4.如請求項33之組合物，其中該甜味劑包含糖精。

   3 5.如凊求項24之組合物，其進一步包含矯味劑。 3 6.如請求項35之組合物，其中該矯味劑包含左薄荷腦。 37·如請求項24之組合物，其進一步包含防腐劑。 3 8.如請求項3 7之組合物，其中該防腐劑包含甲基_、乙美 、或丙基-4-羥基苯曱酸酯。 39.如請求項24之組合物，其進一步包含乳化劑或表面活性 劑。 40. 如請求項39之組合物，其中該乳化劑或表面活性劑係維 他命 E-TPGS。 ' 41. 如請求項24之組合物，其進一步包含醫藥上可接受之緩 衝劑以將該組合物之pH值調節至介於約5與約8之門。 42. 如請求項41之組合物，其中該醫藥上可接受之緩衝劑係 用於將該pH值調節至介於約6與約7.5之間的範圍内 、 43. —種製備或製造用於霧化之水性調配物 心乃，去，其包含 以下步驟： 將DHEAS混合於第一水性體積中； 134357.doc 200922600 將包含二價陽離子之化合物混合於第二水性體積 中；及 合併該等水性體積以形成DHEAS懸浮液。 44. 如請求項43之方法，其進一步包括均質化該DHEAS懸浮 液之步驟。 45. 如請求項43之方法，其中該二價陽離子包含驗土金屬。 46. 如請求項45之方法，其中該二價陽離子包含錢。 47. 如請求項43之方法，其中包含該二價陽離子之化合物係 氣化鎮。 48. 如請求項43之方法，其進一步包含將賦形劑混合至該第 一水性體積、該第二水性體積、或該第一及第二水性體 積二者中。 49. 如請求項48之方法，其中該賦形劑包含木糖醇或甘露糖 醇。 5 0 ·如睛求項4 3之方法’其進一步包含將甜味劑混合至該第 一水性體積、該第二水性體積或該第一及第二水性體積 二者中。 5 1.如請求項5〇之方法，其中該甜味劑包含糖精。 52. 如請求項43之方法，其進一步包含將矯味劑混合至該第 一水性體積、該第二水性體積或該第一及第二水性體積 二者中。 53. 如請求項52之方法，其中該矯味劑包含左薄荷腦。 54. 如請求項43之方法，其進一步包含將防腐劑混合至該第 一水性體積、該第二水性體積或該第一及第二水性體積 134357.doc 200922600 二者中。 55. 如請求項54之方法，其中該防腐劑包含甲基…乙基_、 或丙基-4-羥基苯甲酸酯。 56. 如請求項43之方*，其進一步包括將乳化劑或表面活性 劑混合至該第一水性體積、該第二水性體積、或該第— 及第二水性體積二者中。 57. 如請求項56之方法，其中該乳化劑或表面活性劑係維他 命 E-TPGS。 58. 如請求項43之方法，其中該第一水性體積係鹼性的。 59. 如請求項43之方法，其進一步包括在該第一水性體積中 添加HC1。 60. 如請求項43之方法，其進一步包括藉由將該第一及第二 水性體積混合使得所形成之懸浮液均質化。 61. 一種製備吸入式水性組合物之方法，其包括以下步驟： 將DHEAS鈉鹽、賦形劑、防腐劑、甜味劑、乳化劑及 矯味劑混合於第一水性體積中； 將包含氣化鎂之化合物混合於第二水性體積中； 合併該第一及第二水性體積以形成DHEAS懸浮液；及 均質化該懸浮液。 62. 如請求項61之方法，其中該賦形劑包含木糖醇或甘露糖 醇。 63·如請求項61之方法，其中該防腐劑包含甲基_、乙基_、 或丙基-4-經基苯甲酸S旨。 64.如請求項61之方法，其中該甜味劑係糖精。 134357.doc 200922600 65. 如請求項61之方法，其中該乳化劑係維他命E_TpGs。 66. 如請求項61之方法，其中該矯味劑係左薄荷腦。 67. 如請求項61之方法，其中該合併該第一及第二水性體積 包含以受控方式將該第二水性體積添加至該第一水性體 積中。 68· —種水性懸浮液，其係自包括以下步驟之方法所形成： 將DHEAS混*合於第一水性體積中； 將包含二價陽離子之化合物混合於第二水性體積 中；及 合併該等水性體積以形成DHEAS懸浮液。 69.如請求項68之水性懸浮液，其中該二價離子包含鹼土金 屬。 7〇·如請求項68之水性懸浮液，其中該二價離子包含鎂。 71. 如請求項68之水性懸浮液，其中二價陽離子與DHE AS之 莫耳比介於約0.5與5之間。 72. 如請求項68之水性懸浮液，其中二價陽離子與DHEAS之 莫耳比介於約0.25與4之間。 73. 如請求項68之水性懸浮液，其中二價陽離子與DHEAS之 莫耳比介於約〇·75至1,25之間。 74. 如請求項68之水性懸浮液，其中該懸浮液中DHEAS的量 介於約0.5重量％與20重量％之間。 75. 如請求項68之水性懸浮液，其中該懸浮液中DHEAS的量 介於約1重量％與1〇重量％之間。 76·如請求項68之水性懸浮液，其中該懸浮液中DHEAS的量 134357.doc 200922600 介於約2重量％與5重量％之間。 77_如請求項68之水性懸浮液，其中該懸浮液中DHEAS的量 係約3 · 5重量％。 7 8.如请求項6 8之水性懸浮液’其進一步包含賦形劑。 79.如請求項78之水性懸浮液，其中該賦形劑包含糖或糖 醇。 > 80.如請求項79之水性懸浮液，其中該賦形劑包含木糖醇或 甘露糖醇。 8 1 ·如請求項68之水性懸浮液’其進一步包含甜味劑。 82.如請求項8 1之水性懸浮液，其中該甜味劑包含糖精。 83_如請求項68之水性懸浮液，其進一步包含矯味劑。 84.如請求項83之水性懸浮液，其中該矯味劑包含左薄荷 腦。 8 5.如請求項6 8之水性懸浮液’其進一步包含防腐劑。 8 6.如請求項8 5之水性懸浮液，其中該防腐劑包含甲基_、乙 基-、或丙基-4-經基苯甲酸酯。 8 7.如請求項6 8之水性懸浮液，其進一步包含乳化劑或表面 活性劑。 88.如請求項87之水性懸浮液’其中該乳化劑或表面活性劑 係維他命E-TPGS。 8 9.如請求項6 8之水性懸浮液，其進一步包含醫藥上可接受 之緩衝劑以將該水性懸浮液之pH值調節至介於約5與約8 之間。 90·如請求項89之水性懸浮液，其中該醫藥上可接受之緩衝 134357.doc 200922600 劑係用於將該pH值調節至介於約6與約7·5之間。 91 92. 93. 94. 95. 96. •如請求項68之水性懸浮液’其具有介於2〇〇與5〇〇 mosmol/kg之間之滲透慶。 .一種治療動物之方法，其包括： 用能夠具有大於50%常規劑量之噴出劑量的霧化器將如 請求項W之組合物霧化，其中該噴出組合物之50%以 上包含直徑小於或等於約5 μιη之小滴。 如請求項92之方法，其中該噴出 噴出之劑量。 ㈣量魅㈣嘴或面罩 如請求項92之方法，其中該噴出 約5μιπ之間之質量中值空氣 :*有介於約2至 如請求㈣之方法，其甲該噴;；且直:陳斗 約—之間之質量中值空氣動力學“勿具有介於約3至 如請求項94或95之方法干直徑（MMAD)e 又3之方法，其中該噴ψ ,人， 2之幾何標準偏差（gsd)。 ^且合物具有小於約 134357.doc 200922600 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 134357.doc