TW200920356A - Aminoalkylazole derivatives as histamine-3 antagonists - Google Patents

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200920356 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於胺烷基唑化合物，其用於調節組織胺_3(Hj 受體及治療多種與％受體相關或受％受體影響之中樞神經 系統病症之用途。本發明亦提供合成方法及包含胺烷基唑 化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 組織胺_3(Η3)受體為四種組織胺受體亞型（Ηι_η4)中之一 者，其均為G蛋白偶聯受體（GPCR)超家族之成員。Η;受體 主要在中樞神經糸統中表現。在腦中，其定位於與學習及 記憶相關聯之區域，諸如大腦皮質、海馬體及紋狀體。 Η3爻體以自身受體及異源受體形式起作用來調控組織胺 及其他神經遞質之釋放。在皮質中，％受體似乎直接調節 皮質中間神經元之GABΑ釋放。Η3受體之拮抗作用使得 GABA釋放減少且使皮質膽鹼能系統消除抑制，導致乙醯膽 驗含量增加（Bacciottini，L.等人，Behavi〇ral Brain Research， 124, 2001，183-194)。除直接調控膽鹼能神經傳遞之外，已 證明％受體亦調節多巴胺、血清素及正腎上腺素之釋放 (Leurs, R·，等人 ’ Trends in Pharmacol〇gical 19, 1998, 177-183)。因此，％受體阻斷能夠提高多種神經遞質 之濃度，包括：組織胺、乙醯膽鹼 '多巴胺、血清素、正 腎上腺素及麵胺酸’且因此提供靶向通常依賴於多種神經 遞質系統整合之認知過程之方法。 已報導Η3促效劑在各種工作中損害記憶，諸如目標識 132020.doc 200920356 別、被動回避（Blandina，P.，等人，British Journal of Pharmacology，119(8)，1996，1656-1664)及社會嗅覺記憶 (Prast，Η.，等人，734，1996，316-318)，然而已報導 H3 拮抗 劑拯救藥物性或遺傳性所產生之損傷。Miyazaki，S·,等人， Life Sciences，61，1997，355-361 ; Meguro，K.，等人， Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 50, 1995, 321-325 ；

Fox, G. B.,等人，Beharioral Brain Research, 131，2002，151-161 ;

及 Komater，V. A.，等人，Psychopharmacology, 167，2003, 363-372 ° H3受體為控制喚醒及警醒以及治療睡眠障礙之標把，因 為其與組織胺能神經元共同定位於腦中調控睡眠_覺自星 <盾 環之區域且其調節CNS中組織胺之釋放及含量。Passani^ 人，Trends Pharmacol. Sci. 25，618-25，2004。投與選擇性 H3受體促效劑（諸如R-α-曱基組織胺）增加貓及齧齒動物之 睡眠時間及慢波睡眠且在豚鼠中產生鎮靜作用，然而_ > 硫丙咪胺（thioperamide)之Η;拮抗劑增加貓及大鼠之覺醒狀 態且減少大鼠之慢波睡眠及REM睡眠。Monti等人，Eur j

Pharmacol. 205, 283-287, 1991 及 Esbenshade # a

Molecular Interventions 6:77-88，2006。 對記憶鞏固及尤其在AD及癡呆中常見之空門4 & 二间圮憶障礙 之研究已揭示Η;拮抗劑硫丙咪胺改善早衰小鼠模& y & 發性高血壓大鼠幼崽之回憶，且亦預防莨蒼給#於 贼琢發之健 忘。Meguro等人，Pharmacol· Biochem. Behav ， υ，321-325, 1995 及 Hancock 等人，Expert Opin. Investig 132020.doc 200920356 1237-1248，2004。此外，在抑制回避範例中h3受體剔除小 鼠對莨宕鹼之作用不敏感，支持％受體在記憶獲取中起調 節膽驗能功能之作用。Toyota等人，M〇1 pharmac〇1 62, 389-397, 2002。 社會認知記憶障礙在AD中明顯，但亦可與精神分裂症及 ADHD中之社會認知障礙相關。Esbenshade等人，Molecular

Interventions 6:77-88, 2006。已使用社會認知測試來展示投 與選擇性組織胺能促效劑增強社會記憶，而回憶受到對組 織胺合成之抑制破壞。Prast等人，Brain Res. 734，3 16-3 1 8, 1996 °詳言之’認為硫丙咪胺以及某些其他h3受體拮抗劑 具有促認知作用。在常見於AD、ADHD及精神分裂症中之 工作記憶障礙中’硫丙咪胺逆轉莨菪鹼誘發之缺陷。Barbier 等人，Br. J. Pharmacol· 143，649-661，2004 及 Fox等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 897-908, 2003。在自發性高血壓 大鼠幼崽中’硫丙ί米胺、西普洛芬（ciproxifan)及Gt_233 1， 所有Η;拮抗劑亦在治療與ADHD相關之衝動方面有效。F〇x 等人，Behav. Brain Res· 131, 151-161, 2002。 Η3受體亦牽涉於6-〇HDA(6-羥基多巴胺）病變之大鼠腦 (一種充分表徵之帕金森氏症（Parkinson’s disease)模型）中 之病理性過程中。％受體mRNA表現及結合之增加可（例如） 調節多巴胺耗乏之紋狀體中之GABA型（GABAergic)神經元 活性。Anichtchik 等人，European Journal of Neuroscience，12 (11)，3823-3832 2000。 可在小鼠中藉由西普洛芬（Morisset等人，J. Pharmacol. 132020.doc 200920356

Exp，Ther. 300, 621-628, 2002)，以及藉由精神抑制藥利培 酮（risperidone)及 Η;受體拮抗劑 ABT-239(F〇x 等人，乂 P/zarmacW. ΤΤζπ 313, 176-190 (2005))減弱甲基安非他 命（Methamphetamine)誘發之過度運動活性，一種精神病之 行為相關模型。已展示諸如硫丙咪胺之^拮抗劑減少累積 攝食量、體重增加且提出其具有抗抑鬱活性。Esbenshade 專人同上’及 Perez-Garcia 等人，Psychopharmacologia, 142(2) 215-220. 1999 。 因此，存在顯著神經解剖學、神經化學、藥理學及行為 學資料支持使用H3受體拮抗劑來改善諸如神經退化、認知 障礙、阿兹海默氏症（Alzheimer's disease)、帕金森氏症、 癡呆、精神病、抑鬱症、注意力缺乏症（ADD)/注意力缺乏 過動症（ADHD)、精神分裂症、肥胖症及睡眠障礙之疾病病 況中之認知能力。 因此’為H3受體抑制劑之化合物在治療多種與％受體相 關或受Η;受體影響之中樞神經系統病症中具有作為潛在治 療劑之用途。 【發明内容】 本發明提供式I之胺烷基唑化合物 其中 132020.doc r6

200920356 X為 NR134(CH2)P ; Y為 NRI4、o或 s ; m為整數1、2或3 ; n為0或整數1、2或3 ; ρ為0或整數1或2 ; R為-(CRsDmNR〗!^且R1為Η、鹵素或視情況經取代之 C 1 -C6烧基；或 f \ R為且R為Η、鹵素或視情況經取代之 CVC6烷基； 心及尺2各自獨立地為Η或視情況經取代之Cl_c6烷基或R| 及R2可連同其所連接之原子一起形成視情況經取代之5_14 員環雜烷基；

Rs尺4、R7及Rs各自獨立地為Η或各自視情況經取代之 Cl_C6烷基、C3-C〗〇環烷基或c6-c10芳基；

RdR6各自獨立地為H、鹵素、〇Ri〇或各自視情況經取代 :Cl·。6烷基、C2_C6烯基、Μ炔基、C3-Cl。環烷基、5_14 員環雜院基、C6-C10芳基或5_14員雜芳基； 二=，C6-C1°芳基或5-14員雜芳基，其中各基團 代，其限制條件為若4 0，則_”R12或視 隋况經取代之笨并咪唑基； R】。為Η或視情況經取代之Ci_c6烷基；

Ru及R12連同其 稍合雙環9·幻K目二 起形成視情I經取代之 或S之額外雜眉、子;：、’其視情況含有™至三個選自N、〇 132020.doc •10- 200920356 尺^及!^4各自獨立地為H或視情況經取代之烷基；或 其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 本七明亦提供適用於治療與組織胺_3受體相關或受組織 胺3又體影響之中樞神經系統病症的方法及組合物。 本發明之另一實施例提供本文所述之實施例中之任一者 之組合物用於治療與％受體相關或受H3受體影響之中樞神 t系統病症的用途。更特定言之，本發明提供本文所述之 實把例中之任一者的化合物用於製造治療與出受體相關或 。 ⑽體影響之中樞神經系統病症之藥物的用途。 本發明之其他目的、特徵及優勢將因以下實施方式變得 月顯然而應瞭解，在指示本發明之較佳實施例時，實施 方式及特疋實例僅以說明之方式給出，因為對於熟習此項 技術者而言，在本發明之精神及範疇内的各種改變及修改 形式將因該實施方式而變得明顯。 【實施方式】 阿雄海默氏症（AD)之特徵在於記憶及認知功能之進行式 損失且為老年癡呆之最常見原因。咸信AD影響全世界大約 1500 2000萬人。除逆轉疾病過程之外，ad治療之目標亦為 改善或至少減緩患有輕度至中度疾病之患者之記憶及認知 損失且維持獨立功能。AD之特徵在於許多神經遞質功能之 缺乏（Mdller, H-J.，European Neuropsychopharmacology，9, 1999, S53-S59)，此外人類之屍檢研究提出腦部組織胺含量之減少 可直接或經由膽驗能系統促進與AD相關之認知衰退 (Panula，P·，等人，Neuroscience, 82，1998，993-997)。已報 132020.doc 200920356 導組織胺-3(¾)受體拮抗劑拯救藥物性或遺傳性產生之損 傷（Miyazaki, S·，等人 ’ Life Sciences，61，1997，355-361 ; Meguro, K.，等人，Pharmacology，Biochemistry and Behavior， 50，1995，321-325 ; Fox，G. B.，等人，Beharioral Brain Research，131，2002，151-161 ;及 Komater，V. A.，等人， Psychopharmacology，167, 2003, 363-372)。神經解剖學、神 經化學、藥理學及行為學資料支持以下觀念：％受體拮抗 劑可改善諸如輕度認知障礙及阿茲海默氏症之疾病病況中 之認知能力且在治療注意力缺乏症（ADD)/注意力缺乏過動 症（ADHD)、精神分裂症（尤其精神分裂症中之認知障礙）、 癡呆、精神病、抑鬱症、帕金森氏症、肥胖症、進食障礙、 睡眠障礙及神經痛中具有治療價值。因此，認真尋求抑制 A受體並充當h3拮抗劑之化合物。 已意外發現式i之胺烷基唑化合物展示仏親和力以及顯 著亞型選擇性且起H3拮抗劑作用。有利地，該等幻化合物 為用於治療與H3受體相關或受％受體影響之中樞神經系統 (CNS)病症之有效治療劑。因此，本發明提供^之胺烧基 D坐化合物： r6

R 其中 X為 nr13* (ch2)p ; 132020.doc -12· (I) 200920356 Y 為 NR14、0 或 s ; m為整數1、2或3 ; η為0或整數1、2或3 ; ρ為0或整數1或2 ; R為-(CHkNR丨&且R，為η、鹵素或視情況經取代之 Ci-C^燒基；或 R’為-(CUhNlR2且尺為η、鹵素或視情況經取代之 c 1 -C6烧基；

Ri及R2各自獨立地為Η或視情況經取代之Ci_c6烷基或Ri 及R2可連同其所連接之原子一起形成視情況經取代之5_14 員環雜烷基； R3 ' R4、MR8各自獨立地為Η或各自視情況經取代之 CVC6烧基、c3-C10環燒基或c6_Ci〇芳基； R5及R6各自獨立地為素、〇Rig或各自視情況經取代 基、c2_C6稀基、c2々炔基、c3_Ci舰基、5_14 貝壞雜烷基、C6-C丨0芳基或5-14員雜芳基； 、R9為叫〜或^^。芳基或5_14員雜芳基，其中各基圈 况&取代，其限制條件為若_，則&為丨&或祝 情況經取代之苯并咪唑基； R丨0為Η或視情況經取代之。{^烷基，· =及11,2連同其所連接之原子—起形成視情況經取代之 / 至11_員環系，其視情況含有-至三個選自Ν、〇 或s之額外雜原子，·且 R"及R14各自獨立地為Η或視情況經取代之烧基；或 132020.doc •13· 200920356 其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 一更特定實施例提供具有式Ia結構之化合物 R11

Re (CR7R8)

R 12 r5

-N (la) 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 較佳式⑽合物包括彼等化合物，其中連同1所 連接之原子一起形成5_員環且^及^連同其所連接之原 子一起形成視情況經取代之苯并咪唑環。 在另-實施例中，X為（CH2)P。更特定言之，p為〇。 m為1。在另一實施例中，n為卜或者， ί 在另一實施例中 η為0。 R3、R4、R7及Rs各自獨立地為Η或視情 在另一實施例中 況經取代之甲基。 在另-實施例中，RlAR2連同其所連接之原子—起形成 視情況經取代之5 -員環。名s ^ . 几〇貝裱在另一實施例中，心及Ι連同其 所連接之原子-起形成視情況經取代之5•員環；且尺"及心 連同其所連接之原子一起形成視情況經取代之苯并咪 環。 ’、 、在另一實施例中’Rll&Rl2連同其所連接之原子一起形成 視情況經取代之吲哚、吲唑或苯并咪唑環。 132020.doc -14- 200920356 在另一實施例中，Y為0。或者，γ為s。 在另一實施例中，R為Η。 在另一實施例中，NRhR12具有以下結構：

其中， W及Z各自獨立地為n或CR16 ;且 尺^及!^6各自獨立地為H、各自視情況經鹵基取代之 烧基、CVC6烷氧基、C6-C1()芳基或c3_Cl[)環烷基； 其限制條件為W及Z不均為N ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 在一更特定實施例中，W為CRU且2為！^。或者，W為N 且Z為CRU。或者，W&Z均獨立地為CRie。在另一實施例 中，Ri6為Η且R15為Η。 在另一實施例中，R_9具有以下結構：

nX 其中， 以下各基團組成之 烷基：CVC4烷基、 R!7為Η或各自經〇·4個獨立地選自由 群之取代基取代的C^-C6烷基或(：3-(：10環 鹵基、硝基、氰基、 C3-C6%·烧基、C2-C6稀基、C2-C6 块基 132020.doc -15- 200920356 羥基、苯基、5-14員雜環基、_N(Ra)2、-C(0)Rb、·〇Ι^及 -S(0)qRd ;

Ru為Η、ii基、硝基、氰基、羥基、S(〇)qRd、 或各自經0-4個獨立地選自由以下各基團組成之群之取代 基取代的CVC6烧基、（VC6酿基、CVC6烷氧基、C6-C10芳基、 5_14員雜芳基、5_14員雜環基或c3-Ci〇環烷基：C〗-C4燒基、 C3_C：6環烷基、CVC6烯基、CVC6炔基、函基、硝基、氰基、 經基、苯基、5-14 員雜環基、-N(Ra)2、-C(0)Rb、-0RC& -S(0)qRd ; 各1^獨立地為Η、視情況經鹵基取代之CrC4烷基、 -CHO、_C(0)(Cl_C4烷基）烷基）； 各R獨立地為Η、-OH、-0(C 1-C4)、視情況經鹵基取代之 C|-C4 烷基、_Nh2、_nh(Ci_C4 烷基）烷基）2 ; 各Re獨立地為Η、視情況經鹵基取代之Ci-C4烷基、-CHO 或_〇(0)((ν(：4烷基）； 各1^獨立地為視情況經鹵基取代之(^-(：4烷基，或-ΟΗ ;且 各q獨立地為ο、1或2; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 在一更特定實施例中’ Rlg為Η。在另一實施例中，7為 Η或曱基。 在另—實施例中，NR!!^具有以下結構： f^20 ^(CHR^),

VNAJ λ R19 132020.doc -16- 200920356 V為0、1或2 ;

Ri9、R20及R21各自獨立地為Η、鹵基、硝基、氰基、經基、 S(0)qRd、-N(Ra)2或各自經〇-4個獨立地選自由以下各基團 組成之群之取代基取代之Cl_c0烷基、Cl-C6醯基、Cl_C6：^ 氧基、C6-Ci〇芳基、5-14員雜芳基、5-14員雜環基或c3_c]〇 %院基· C1-C4烧基、C3-C6環烧基、C2-C6稀基、C2-C6块基、 鹵基、硝基、氰基、羥基、苯基、5-14員雜環基、_N(Ra)2、 -C(0)Rb、-ORc及-S(0)qRd;各Ra獨立地為H、視情況經鹵基 取代之C丨-C4烷基、-CHO、_c(o)(c丨-C4烷基）或_c〇2(C丨-C4 院基）； 各Ra獨立地為Η、視情況經鹵基取代之烷基、_CHO、 -C(〇)(Ci-C4 烷基）或-COdCVQ 烷基）； 各1^獨立地為Η、-OH、-CKCVC4)、視情況經_基取代之 CVC4 烷基、_NH2、-NHCCVC4 烷基）或-NCCi-Ci 烷基）2 ; 各R。獨立地為Η、視情況經鹵基取代之Cl_c4烷基、-CHO 或/(0)((^-(:4 烷基）； 各R獨立地為視情況經鹵基取代之CfC#烧基，或_〇h ;且 各q獨立地為0、1或2 ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，V不存在。更特定言之，r2〇及R19為Η。 在另一實施例中，ν為1且Rn為Η。在另一實施例中’ V為2 且Ru為Η。在另一實施例中’ Rl9及尺“獨立地為η或曱基。 在另一實施例中’ η為卜Υ為〇，w為CH，Ζ為Ν，且NR丨R2 為。比洛定。 132020.doc •17- 200920356 在另一實施例中，_NR丨I係選自由以下各基團組成之群·· 哌啶基、二甲基胺基、甲基乙基胺基、嗎啉-4-基、4-甲基 0底唤基、二乙基胺基、2_甲基吡咯啶基、氮雜環庚烷基、 2-甲基派啶基、3_甲基哌啶基、4_甲基哌啶基、（s)_2_(羥甲 基）吡咯啶基、（r)_2_甲基吡咯啶基、（3)_2_甲基吡咯啶基、 ⑻-3-氟》比嘻啶基、（s)_3_氟吡咯啶基、吡咯啶基及nh 三甲基-6-氮雜雙環[3 2」]辛烷。 在另—實施例中’尺15係選自由以下各基團組成之群：Η、

5-OCH3、6-OCH3、5-CH3及 6-CH3。 在另一實施例中’尺16為CF3、苯基、H或CH3。 在另—實施例中’ NRnR〗^吲唑、5-氟-吲唑、6-氟引 唑或5-胺基曱基_吲唑。 在另—實施例中，R17為Η、環丁基甲基或2-環己基乙基。 在本發明之另一態樣中，化合物係選自由以下各化合物 組成之群： Μ4-[4-(»比咯啶-ΐ_基曱基y，％噁唑_2基]苄基 并咪唑； 1-{4-[4-(哌啶-1·基甲基基]苄基}_1Η_苯并 咪唑； 1-{2-[4_(ιη-苯并咪唑小基甲基）苯基]-噁唑_4_ 基}-N，N-二曱基甲胺； Ν-({2-[4-(1Η-苯并咪唑_丨·基曱基）苯基卜丨，％噁唑_4_基} 甲基）-N-曱基乙胺； 1-{4-[4-(嗎啉-4-基甲基）_丨，3_噁唑基]苄基}_1H苯并 132020.doc -18· 200920356 咪唑； l_(4-{4-[(4-(曱基哌嗪-1-基）曱基]-1，3-噁唑-2-基}苄 基）-1Η-苯并咪唑； Ν-({2-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基曱基）苯基]-1,3-噁唑-4-基} 曱基）-N-乙基乙胺； 1-(4-{4-[(2-甲基吼咯啶-1-基）甲基]-1,3-噁唑-2-基}苄 基）-1Η-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄 r % 基}-11·!-苯并咪唑； 1-(4-{4-[(2-曱基哌啶-1-基）曱基]-1，3-噁唑-2-基}苄 基）-1Η-苯并咪唑； 1_(4-{4-[(3-(甲基哌啶-1-基）曱基]-1，3-噁唑-2-基}苄 基）-1Η-苯并咪唑； 1_(4-{4-[(4-(甲基哌啶-1-基）甲基]-1，3-噁唑-2-基}苄 基）-1Η-苯并咪唑； [(2S)-l-({2-[4-(lH-苯并咪唑-1-基曱基）苯基]-1，3-噁唑 U -4-基}甲基）吡咯啶-2基]曱醇； l_[4-(4-{[(2R)-2-甲基吼咯啶-1-基]甲基}-1，3-噁唑-2-基） ' 苄基]-1H-苯并咪唑； l_[4-(4-{[(2S)-2-曱基吡咯啶-1-基]曱基}-1，3-噁唑-2-基） 苄基]-1H-苯并咪唑； l_[4-(4-{[(3R)-3-氟。比咯啶-1-基]曱基}-1,3-噁唑-2-基）苄 基]-1H-苯并咪唑； l_[4-(4-{[(3S)-3-氟吼咯啶-1-基]曱基}-1，3-噁唑-2-基）苄 132020.doc •19- 200920356 基]-1H-苯并咪唑； l-{4-[5-曱基-4-(吡咯啶-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基卜1H-苯并咪唑； 1-{4-[5-溴-4-(吡咯啶-1-基曱基）-1，3 -噁唑-2-基]苄 基卜1H-苯并咪唑； 1_{4-[4-(。比咯啶-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苯基苯 并咪唑； 1-{4-[4-(哌啶-1-基曱基）-1,3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-苯并 ί ' 咪坐； 1-{2-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基）苯基]-1,3-噁唑-4-基}-Ν，Ν-二甲基曱胺； Ν-({2-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基）苯基]-1,3-噁唑-4-基}甲 基）-Ν-甲基乙胺； 1-{4-[4-嗎啉-4-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苯基}-1Η-苯并咪 口坐； 1_(4-{4-[(4-曱基哌啶-1-基）曱基]-1，3-噁唑-2-基}苯 / \ 基）-1Η-苯并咪唑； Ν-({2-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基）苯基]-1,3-噁唑-4-基}甲 - 基）-Ν-乙基乙胺； _ 1-(4-{4-[(2-曱基吡咯啶-1-基）甲基]-1,3-噁唑-2-基}苯 基）-1Η-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苯 基}-1Η-苯并咪唑； 1-(4-{4-[(2-甲基哌啶-1-基）曱基]-1,3-噁唑-2-基}苯 132020.doc -20- 200920356 基）-1Η-苯并咪唑； l_(4-{4-[(3-甲基哌啶-1-基）甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯 基）-1Η-苯并咪唑； 1_(4-{4-[(4-曱基哌嗪-1-基）甲基]-1,3-噁唑-2-基}苯 基）-1Η-苯并咪唑； [(2S)-l-({2-[4-(lH-苯并咪唑-1-基）苯基]-1,3-噁唑-4-基} 甲基）吡咯啶-2-基]甲醇； 1-甲基-2-{4-[4-(°比咯啶-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苯 基}-1仏苯并咪唑； 1-甲基-2-{4-[4-(哌啶-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苯 基}-111-苯并咪唑； N-甲基-Ν-({2-[4-(1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）苯基]-1，3-噁唑-4-基}曱基）乙胺； Ν,Ν-二甲基-1-{2-[4-(1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）苯 基]-1，3-噁唑-4-基}甲胺； 1-(環丁基甲基）-2-{4-[4-(吡咯啶-1-基曱基）-1，3-噁唑-2-基]苯基}-1Η-苯并咪唑； 1-(環丁基曱基）-2-[4-(4-{[(2S)-2-甲基吼咯啶-1-基]曱 基}-1,3-噁唑-2-基）苯基]-1H-苯并咪唑； 1-(2-環己基乙基）-2-{4-[4-(吡咯啶-1-基甲基）-1，3-噁唑 -2-基]苯基}-1Η-苯并咪唑； 1-甲基-2-{4-[4-(吡咯啶-1-基曱基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基}-111-苯并咪唑； 1_{4-[4-(吼咯啶-1-基甲基）-1，3-噻唑-2-基]苄基苯 132020.doc -21 - 200920356 并咪唑； l-(4-{4-[(2-曱基吡咯啶-1-基）曱基]-1,3-噻唑-2-基}苄 基）-1丑-苯并咪唑； 1-{4-[4-(哌啶-1-基甲基）-1,3-噻唑-2-基]苄基苯并 °米α坐； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基曱基）-1,3-噻唑-2-基]苄 基}-1//-苯并咪唑； 1-{4-[4-(吼咯啶-1-基羰基）-1,3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-吲 f \ ' 0朵； 1_{4-[4-(吡咯啶-1-基曱基）-1，3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-吲 哚； 6-氟- l-[4-(4-{[(2S)-2-甲基。比咯啶-1-基]羰基}-1，3-噁唑 -2-基）苄基]-1H-吲唑； 6-氟-l-[4-(4-{[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]曱基}-1，3-噁唑 -2-基）苄基]-1H-吲唑； 1_{4-[4-(。比咯啶-1-基羰基）-1，3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-吲

f 'V

kJ 口坐； 1_{4-[4-(吡咯啶-1-基甲基）-l，3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-吲 - 唑； l_[4-(4-{[(2R)-2-甲基。比咯啶-1-基]甲基}-1,3-噁唑-2-基） 苄基]-1H-吲唑； 5- 氟-l-[4-(4-{[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]曱基}-1，3-噁唑 -2-基）苄基]-1H-吲唑； 6- 氟- l-[4-(4-{[(2R)-2-曱基吡咯啶-1-基]曱基}-1，3-噁唑 132020.doc -22- 200920356 -2-基）苄基]-1H-吲唑； 5- 氟-l-{4-[4-(吡咯啶-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基}-1Η-吲唑； 6- 氟-1-{4-[4_(吡咯啶-1-基曱基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基}-1Η-吲唑； l_[4-(4-{[(2S)-2-曱基吡咯啶-1-基]曱基}-1，3-噁唑-2-基） 苄基]-1H-吲唑； 1_(1_{4-[4-(吼咯啶-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-f 吲唑-5-基）甲胺； 5-氟-l-[4-(4-{[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲基}-1,3-噁唑 -2-基）苄基]-1H-吲唑； 1-{4-[5-(吼咯啶-1-基曱基）-1,3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-苯 并咪唑； 1-(4-{5-[(2-曱基吼咯啶-1-基）甲基]-1,3-噁唑-2-基}苄 基）-1Η-苯并咪唑； 1-{4-[5-(哌啶-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-苯并 / l-[4-(5_{[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲基}-1，3-噁唑-2·基） . 苄基]-1H-苯并咪唑； 1-(4-{5-[(3-曱基哌啶-1-基）曱基]-1,3-噁唑-2-基}苄 基）-1Η-苯并咪唑； 1_{4-[5-(氮雜環庚烷-1-基曱基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基卜1H-苯并咪唑； Ν-({2-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基曱基）苯基]-1，3-噁唑-5-基} 132020.doc -23 - 200920356 甲基）-N-甲基乙胺； Ν-({2-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基曱基）苯基]-1，3-噁唑-5-基} 甲基）-N-乙基乙胺； l-[4-(5-{[(2S)-2-曱基吼咯啶-1-基]甲基}-1,3-噁唑-2-基） 苄基]-1H-苯并咪唑； 1- (4-{5-[(1，3,3-三甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基）甲 基]-1，3-噁唑-2-基}苄基）-1Η-苯并咪唑； 2- 苯基-1-{4-[4-(吼咯啶-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基卜1H-苯并咪唑； l-[4-(4-{[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲基}-1,3_噁唑-2-基） 苄基]-2-(三氟曱基）-1Η-苯并咪唑； l-[4-(4-{[(2S)-2-甲基"比咯啶-1-基]曱基}-1，3-噁唑-2-基） 苄基]-2-(三氟甲基）-1Η-苯并咪唑； l-[4-(4-{[(2R)-2-甲基》比咯啶-1-基]甲基}-1，3-噁唑-2-基） 苄基]-2-苯基-1H-苯并咪唑； l-[4-(4-{[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲基噁唑-2-基） 苄基]-2-苯基-1H-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基}-2-(三氟甲基）-1Η-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄基}-2-苯基-1H-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基曱基）-1，3-噁唑-2-基]苄基}-5-曱氧基-1H-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基曱基）-1，3-噁唑-2-基]苄基}-6- 132020.doc -24- 200920356 曱氧基-1H-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基曱基）-1,3-噁唑-2-基]苄基}-5-曱基-1H-苯并咪唑； 1- {4-[4-(氮雜環庚烷-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄基}-6-曱基-1H-苯并咪唑； 2- 苯基-1-{4-[4-(哌啶-1-基曱基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基}-111-苯并咪唑； 1_{4-[4-(哌啶-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄基}-2-(三氟曱 基）-1Η-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基}-2,5-二甲基-1H-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基}-2,6-二曱基-1H-苯并咪唑； 2.5- 二甲基-l-[4-(4-{[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]曱 基}-1，3-噁唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； 2.6- 二曱基-l-[4-(4-{[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]曱 基}-1,3-噁唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； 2.5- 二甲基-1-{4-[4-(吡咯啶-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基卜1H-苯并咪唑； 2.6- 二甲基-1-{4-[4-(吡咯啶-1-基曱基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基卜1H-苯并咪唑； 5- 甲氧基-1-{4-[4-(«比咯啶-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基}-111-苯并咪唑； 6- 甲氧基-1-{4-[4-(吼咯啶-1-基曱基）-1，3-噁唑-2-基]苄 132020.doc 25 · 200920356 基}-1仏苯并咪唑； 5- 甲基-1-{4-[4-(吼咯啶-1-基曱基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基}-111-苯并咪唑； 6- 甲基-1-{4-[4-(吡咯啶-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基}-111-苯并咪唑； 5- 曱氧基- l-[4-(4-{[(2S)-2-曱基吡咯啶-1-基]曱基}-1，3-噁唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； 6- 曱氧基-l-[4-(4-{[(2S)-2-甲基吼咯啶-1-基]甲基}-1，3- V' 噁唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； 5- 甲基-l-[4-(4-{[(2S)-2-曱基吡咯啶-1-基]曱基}-1,3-噁 唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； 6- 甲基-l-[4-(4-{[(2S)-2-曱基吡咯啶-1-基]甲基}-1，3-噁 唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； 5- 甲氧基-l-[4-(4-{[(2R)-2-曱基吼咯啶-1-基]甲基}-1,3-噁唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； 6- 甲氧基-l-[4-(4-{[(2R)-2-甲基"比咯啶-1-基]甲基}-1，3- ί \ 噁唑-2-基）苄基]-1Η-苯并咪唑； 卜[4-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基甲基-1Η-咪唑-2-基）·苄 基]-1H-苯并咪唑； (5>1-(4-(1-甲基-5-((2-甲基吼咯啶-1-基）曱基）-1Η-咪唑 -2-基）苄基）-1Η-苯并[d]咪唑； 1- 甲基-2-苯基-5-吡咯啶-1-基曱基-1H-咪唑； 4-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基甲基-1H-咪唑-2-基）-苯曱腈； 2- (4-氟-苯基）-1-甲基-5-吼咯啶-1-基甲基-1H-咪唑； 132020.doc -26- 200920356 2_聯笨-4-基-1-甲基-5-吡咯啶-1-基曱基-1 Η-咪唑； 1-[4-(1_甲基-5_吡咯啶-卜基甲基-1Η-咪唑-2-基）-苯 基]-1Η-苯并咪唑；或 其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之另一態樣中，化合物具有式Ih :

其中，變數係如本文中所述。 在另一實施例中，化合物具有以下結構：

(CR3R4)m 其中 X 為 nr134(ch2)p ; γ及z各自獨立地為Ν、0或s，其限制條件為¥及2中之一 者必須為N ; m為整數1、2或3 ; η為0或整數1、2或3 ; 132020.doc •27· 200920356 P為〇或整數1或2 ; R為Η、_素或視情況經取代之烷基；

Ri及R2各自獨立地為Η或視情況經取代之烷基或心及尺2 可連同其所連接之原子一起形成視情況含有一個或兩個選 自Ν、Ο或s之額外雜原子的視情況經取代之4_至7_員環； R3、R4、R7及Rs各自獨立地為Η或各自視情況經取代之烷 基、環烷基或芳基；

RjR6各自獨立地為Η、㈣、〇RlG或各自視情況經取代 之烧基、職、块基、環絲、環雜絲、芳基或雜芳基； R9為NRllRl2或芳基或雜芳基，纟中各基團視情況經取 代，其限制條件為當η為0時，則R9必須為叫如或視情況 經取代之苯并咪唑基；

Rio為Η或視情況經取代之烷基；

Rm及r12連同其所連接之原子―起形成視情況經取代之 稍合雙環9-至U-員環系，其視情況含有一至三個選自N、〇 或S之額外雜原子；且 h及RU各自獨立地為Η或視情況經取代之烧基；或盆立 體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 應瞭解申請專利範圍包涵 藥。 所有可旎之立體異構體及前 €明之另-態樣提供—種治療有需要 胺-3m、為挪+ < 忠宥肀與組織 的方二組織胺娜3)受體影響之認知病症 文中収H 者提供治療有效量之式1化合物或本 、任何其他實_。在-更4^實_中，該 132020.doc •28· 200920356 病症為神經退化性病症。更特定言之，該病症為輕度認知 障礙（MCI)、癡呆、譫妄、健忘症、阿茲海默氏症（AD)、帕 金森氏症（PD)、亨丁頓氏症（Huntingt〇n,s disease，HD)、記 憶障礙、與抑鬱症相關之記憶缺陷、精神分裂症（一種精神 病症）、妄想狂、兩極化躁鬱症、注意力缺乏症（ADD)、注 意力缺乏過動症（ADHD)、誦讀困難、發育病症、唐氏症候 群（Down’s syndrome)、脆性χ染色體症候群听叫士 X syndrome)、執行功能喪失、已習得資訊喪失、血管型癡呆、 認知衰退、神經退化性病症、HIV誘發之癡呆、頭部外傷、 匹克氏病（Pick’s diSease)、庫賈氏病（Creutzfeidt_jak〇b 體癡呆、血管型癡呆、外科手術程序誘發之認知 障礙、創傷性腦損傷或中風。在另一更特定實施例中，今 病症係選自由以下各病症組成之群：㈣海默氏症、注意 力缺乏症、精神分裂症、帕合蟲 ^ t症。 帕金森氏症、額顳㈣癡呆或抑 本發明之另""態樣提供-種抑制H3受體之方法，1勺人 使=受體與有效量之式！化合物或本文中所述之其 他實施例接觸。 彳了具 =明之另一態樣提供—種醫藥組合物，其 上可接受之載劑及有效量之式I化合物或本文中所：： 任何其他實施例。 < 之其 治療，，個體之疾病係指抑制疾病或阻止 病之症狀；或使疾病好轉。 、 ，緩解疾 此外，本發明之化合物可用於預 又〒所述之疾病。 132020.doc •29- 200920356 3心知疾病”、”認知障礙”弗，，纫 々洛、 4叫知相關之病症”為影響諸如 。己憶、注意力、感覺、行動、 精神過程之…，"能力及心理意象之 、’丙5 ’丙症。§忍知障礙通常起源於中樞神經系 、，充中且可受神經退化影響或因 Μ ^ 音及固神經退化而得。特定認知相 關病症（例如，認知障礙、白 暉礙）包括（但不限於）：輕度認知障礙 )、療呆、譫妄、健忘症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、 7 丁頓氏症、記憶障礙，包括與抑鬱症、老年癡呆症、阿 r 銘海默氏症之癡呆相關之記憶缺陷、與神經病狀相關之認 知缺陷或認知障礙，包括(例如)，帕金森氏症㈣、亨丁頓 氏症_)、阿兹海默氏症、抑鬱症及精神分裂症（及其他精 神病症，諸如妄想狂及兩極化躁營症）；精神分裂症中之認 知障礙、注意力及學習之病症諸如注意力缺乏症(ADD)、 注意力缺乏過動症（ADHD)及誦讀困難、與諸如唐氏症候群 及脆I·生X木色體症候群之發育病症相關之認知障礙、執行功 能喪失、已習得資訊喪失、灰管型癡呆、精神分裂症、認 知衰退神經退化性病症及其他癡呆，例如，由於HIV病、 頭部外傷、帕金森氏症、亨丁頓氏症、匹克氏病、庫賈氏 病，或由於多種病源導致之癡呆。認知相關病症亦包括（但 不限於）’與MCI及癡呆（諸如路易體型（Lewy B〇dy)、血管 型及中風後癡呆）相關之認知障礙。與外科手術程序、創傷 性腦損傷或中風相關之認知障礙亦可根據本文中所述之實 施例加以治療。 如本文中所使用之術語”Η;拮抗劑”或”H3抑制劑,，係指減 低H：3受體活性之組合物。本文中所述之出拮抗劑可減低不 132020.doc •30- 200920356 依賴於促效劑相互作用之組成性Η;活性（亦即起反向促效 劑作用）或減低Η3促效劑介導之活性。 視情況經取代之部分可經一或多個取代基取代。視情況 存在之取代基可為彼等通常用於開發醫藥化合物或改質該 等化合物以影響其結構/活性、持續性、吸收、穩定性或其 他有益特性之一或多種取代基β該等取代基之特定實例包 括鹵素原子、硝基、氰基、硫氰基、氰氧基、羥基、烷基、 鹵烷基、烷氧基、函烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 曱醯基、烷氧羰基、羧基、烷醯基、烷硫基、烷基亞磺醯 基、烷基磺醯基、胺甲醯基、烷基醯胺基、苯基、苯氧基、 苄基、苄氧基、雜環基或環烷基，較佳為鹵素原子或低碳 烷基或低碳烷氧基。除非另外說明，否則通常可存在〇_4個 取代基。當任何上述取代基表示或含有烷基取代基時，其 可為直鏈或支鏈且可含有至多12個碳原子，較佳至多6個碳 原子，更佳至多4個碳原子。 較佳地’視情況經取代係指〇_4個氫原子經〇_4個選自 (VC6院基、c3-c6環烧基、c2_c6烯基、C2_C6炔基、函基、 硝基、氰基、羥基、C6-C1Q芳基、3-10員雜環基環、5_1〇員 雜芳基環、-N(Ra)2 ' -C(0)Rb、_〇11<=及 _s(〇)pRci之基團置換； 其中各Ra獨立地為H、CVC4院基、_CHO、-CCOXC^-C^院基） 或-COJCi-C^烧基）；各 Rb獨立地為 η、_〇H、-CKCVCd、 CVC4 烧基、-NH2、-NHCCVC^ 烧基）或-Ν((ν(：4 烷基）2 ;各 1^獨立地為Η、視情況經齒基、·(^◦或_c(0)(Cl_c4烷基） 取代之C丨-C4炫基；各…獨立地為C「C4烷基或_〇H ;且p為 132020.doc -31 - 200920356 0、1 或 2。 如本文中所使用，術語烷基包括（Cl_Ci〇)直鏈及（C3_Ci2) 支鏈（除非另外定義）單價飽和烴部分。飽和烴烷基部分之實 例包括（但不限於）諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第三丁基、異丁基、第二丁基之化學基團；諸如正戊 基、正己基之高碳同系物及其類似基團。特別包括於烷基 之定義中者為彼等視情況經取代之烷基。適當之烷基取代 包括（但不限於）CN、0H、NRlR2、鹵素、苯基、胺甲醯基、 羰基、烷氧基或芳基氧基。 如本文中所使用，術語鹵烷基表示具有一至2n+1個可相 同或不同之鹵素原子2CnH2n +丨基團。鹵烷基之實例包括 CF3、CH2a、C2H3Bra、c3H5F2或其類似基團。 如本文中所使用之術語齒素表示氟、氣、溴及碘。 如本文中所使用之術§吾婦基係指含有至少一個雙鍵之 (C2-C1Q)直鏈或（C3-C1Q)支鏈單價烴部分。該等烴烯基部分 可為單不飽和或多不飽和，且可以E或Z構型存在。本發明 之化合物意欲包括所有可能之E及z構型。單不飽和或多不 飽和烴婦基部分之實例包括（但不限於）諸如乙稀基、2_丙烯 基、異丙烯基、丁烯基、2_異戊稀基、丁二烯基、2_(丁二 烯基）、2,4-戊二烯基、3_(1，4_戊二烯基）之化學基團，及高 石厌同系物、異構體或其類似基團。 如本說明書及申請專利範圍中所使用之術語炔基表示具 有至少一個三鍵之（C2_Ci〇)直鏈或（C3_C1Q)支鏈單價烴部 分。該等烴炔基部分可為單不飽和或多不飽和，且可以£ 132020.doc -32- 200920356 或z構型存在。本發明之化合物意欲包括所有可能之e及z 構型。單不飽和或多不飽和烴快基部分之實例包括（但不限 ;)丙块了炔、^3-丁二块、戊块、己快或其類似基團。 本文中所使用之術語環烧基係指3 _ 1 〇個碳原子之單 J衣雙％ '三環、稍合、橋式或螺式單價飽和烴部分。環 烷基部分之實例包括（但不限於）諸如環丙基、環丁基、環戊 基、％己基、環庚基、降福基、金剛烧基、螺[4 5]癸基或 其類似基團之化學基團。 如本文中所使用之術語環雜烧基表示含有卜2或3個可相 同或不同之選自N、C^S之雜原子且視情況含有一個雙鍵 或多個(若為一個以上則稠合)5·7員環系。如本文中所 指定之術語中所包括之例示性環雜烧基環系為以下環，其 中1為NR、〇或SJ_R，為Η或如上文所定義之可選取代基。

xrT \NR'

士本文中所使用之術語芳基係指至多別個碳原子之芳族 碳環部分，其可為單個環（單環）或㈣在一起之多個環（至 多二個ί辰）。芳基部分之督也

如 貫例包括（但不限於）諸如笨基、L 萘基、2-萘基、蒽基或其類似基團之化學基團。 132020.doc ' 33 - 200920356 如本文中所使用之術語雜芳基表示芳族 單個環（單環）或稠合在—起之多 彡其可為 可含有-至四個選自氮、氧或硫之雜原子，盆 子視情況經氧化錢原子視情況經季料。㈣A =原

. og^ ^ ^ 〇tt〇- ^ °惡°坐、抱、嗟。坐、異㈣…惡二。坐、三唾、〜V 咬、。比嗪、噠嗪、笨并口米。坐、苯并„惡唾、笨并異Μ、笨

开售峻、苯m苯并輕、嘆嗯、二苯并咬喃、 开嘆吩'+朵"弓卜坐、氮雜十朵、氮雜^坐、啥琳、異啥 啉、喹唑啉、喹喏啉、嘌呤或其類似基團之雜環。 R"及Rl2連同其所連接之氮原子所形成之心性祠合雙 環9m•員環系為，絲、❹基、苯㈣絲、六氣。引 哚嗪并吲哚酮基、四氫哌喃并吲哚基、氮雜吲哚基、咪。坐 并η比咬基、〇引〇朵琳基、四氯啥琳基、吼咬并十朵基、二氫 一苯并氮呼基或其類似基團。 如本文中所使用：EDC表示1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基 石反化二醯亞胺鹽酸鹽；H〇Bt表示丨·羥基苯并三唑；dipea 表示一異丙基乙胺；伯吉斯試劑（Burgess Reagent)表示内鹽 氯氧化（甲氧基羰基胺磺醯基）_三乙基銨；且Dbu表示1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-·]---7-烯。 除非另外說明，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括所 有該結構之立體化學形式；亦即各不對稱中心之R及S構型 及圍繞雙鍵之幾何異構體（E及Z)。因此，本發明化合物之 單一立體化學異構體以及對映異構體與非對映異構體混合 132020.doc • 34- 200920356 物係在本發明之範脅内》除非另外說明，否則本文所描緣 之結構亦意欲包括僅在存在-或多個同位素富集原子方面 有差異之化合物。舉例而言，除以氘或氚置換氫或以Uc_ 或14c-富集之碳置換碳外，具有本發明結構之化合物係在本 發明之範疇内。 可使用業内公認之程序將本發明化合物轉化成鹽，尤其 醫藥學上可接受之鹽。與鹼形成之適當鹽為（例如）金屬鹽， 諸如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽厂或 與氨或有機胺，諸如嗎琳、硫代嗎啉、旅咬、吼嘻咬、單 低碳烷基胺、二低碳烷基胺或三低碳烷基胺，例如乙基第 三丁基胺、二乙基胺、二異丙基胺、i乙基胺、三丁：胺 或二甲基丙胺’或單經基低碳院基胺、二經基低碳院基胺 或三經基低碳烧基胺，例如單乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇 胺形成之鹽。此外可形成内鹽。亦可包括不適合於醫藥學 用途但可用於（例如）分離或純化游離化合物或其醫藥學上 可接受之鹽的鹽。當本發明之化合物含有鹼性部分時，如 本文中所使用之術語"醫藥學上可接受之鹽”係指衍生自諸 如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥⑽、反丁稀 二酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二曱 酸、鹽酸、氫演酸、磷酸、石肖酸、硫酸、甲院續酸、蔡續 酸、苯續酸、甲苯㈣、樟腦續酸及類似已知可接受之酸 的有機及無機酸之鹽。當本發明之化合物含有㈣㈣部 分或能_成驗加成鹽之類似部分時，鹽亦可由有機及無 機鹼形成’較佳為鹼金屬鹽’例如鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽。 132020.doc -35- 200920356 本發明之化合物包括酯、胺基甲酸酯或其他習知前藥形 式，其-般為本發明化合&之功能性衍生物且在活體内易 於轉化為本發明之活性部分。相應地，本發明之方法包涵 用式I化合物或未特定揭示但在投與後在活體内轉化為式【 化合物之化合物來治療上文所述之各種病狀。亦包括本發 明化合物之代謝物，其定義為在將該等化合物引入生物系 統後所產生之活性物質。 與波紋線相交之鍵（例如')指示取代基之連接點。 有利地，本發明提供一種製備式〗化合物之方法，其包含 使式II化合物與式III之胺視情況在溶劑存在下反應。 更特定言之，製備式I化合物之方法包括使式π化合物：

其中，

Ry為Η、鹵素或視情況經取代之〇1-(：6烷基；

Hal表示Cl、Br或I ;且 X、Y、m、η、R3、R4、R5、r6、r7、118及 R9係如關於式 I所述； 與式ΠΙ之胺視情況在溶劑存在下反應， r2

Rl』、 (III) 其中1^及112係如關於式I所述。 132020.doc -36- 200920356

Br 或 I。 種方法展示於流程I中，其中Hal表示Cl、

流程I

Re R9 一(R8R7C), R5 (II) R5 (CR3R4)i；N'R2 Ry Γι 適用於本發明方法之溶劑包括中性有機溶劑，諸如_代 ^ ’例如二氣甲烷、二氣乙烷或其類似物；芳族烴，例如 曱苯；醚，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或其類似物；酯， 例如乙酸乙酯、丙酸甲酯或其類似物；腈，例如乙腈；或 其混合物。任何能夠溶解該等試劑之中性非反應性溶劑均 適用於本發明之方法中。 式II化合物可使用習知合成方法及（若需要）標準分離或 離析技術來製備。舉例而言，Hal為C1之式π化合物（na)可 藉由使式IV酯與諸如氫化鋰鋁之還原劑反應得到式V醇且 使該式V醇與諸如亞硫醯氣之氣化劑反應得到所要式naK σ物來製備。該反應展示於流程II中，其中R"為c i -C4烧基。 ^—(ReRyC),

-Cl (Ha)

流程II

Rg 一(ReRyCJn

132020.doc •37- 200920356 Y為S ; m為1 ; R為Η;且Hal為Cl之式II化合物（lib)可藉 由使式XIV腈與H2S在諸如三乙胺（Et3N)之鹼存在下反應得 到式XV硫代醯胺且使該式VII硫代醯胺與1，3-二氣丙酮反 應得到所要式lib化合物來製備。該反應展示於流程III中。

流程III f

X為（CH2)P ;且Y為Ο之式IV化合物（IVa)可藉由使式VI羧 酸與式VII胺基酯在EDC、HOBt及DIPEA存在下反應得到式 VIII醯胺化合物；使該式VIII醯胺與伯吉斯試劑反應得到式 IX二氫噁唑；及用BrCCl3及DBU使式IX化合物脫氫得到所 ί ^ 要式IVa之噁唑化合物來製備。該反應展示於流程IV中，其 中R”為Ci-C4烷基。較佳地，（CH2)P與（CR7R8)n基團之連接 點分別相互為1，4構型。 • 式Ih之二氫噁唑化合物係藉由省略流程IVA中涉及用

BrCCl3及DBU處理之步驟，並改為根據流程I及II用-NIR: 使式IX化合物官能化來製備。 132020.doc -38- 200920356

co2h R6 /(CH2)p pS R"02c NH； R’ '(CR7R8)n HO R / r9 (VI) (VII)

流程IVA

DIPEA

HO EDC, HOBT

伯吉斯試劑

BrCCI3, DBU (VIII)

式IVb化合物可藉由使式VI羧酸與式Vila胺基酯在 EDC、HOBt及DIPEA存在下反應得到式Villa醯胺化合物； 使該式Villa醯胺與伯吉斯試劑反應得到式IXa二氫噁唑；及 用BrCCl3及DBU使式IXa化合物脫氫得到所要式IVa之噁唑 化合物來製備。該反應展示於流程IVB中，其中 烷基。較佳地，（CH2)P與（CR7R8)n基團之連接點分別相互為 1，4構型。 式Ih之二氫噁唑化合物係藉由省略流程IVB中涉及用 BrCCl3及DBU處理之步驟，並改為根據流程I及II用-NR,!^ 使式IXa化合物官能化來製備。 132020.doc -39- 200920356

流程IVB

R NH2 HO 入 C02R"

HO EDC, HOBT DIPEA

伯吉斯試劑 (Vila)

流程IVC

X為（CH2)p ; Z為N ; Y為Ο ;且R9為NRnRn之式I化合物 (Via)可便利地藉由使式X酯與胺HNRnR12在諸如NaH之鹼 存在下反應得到式XI化合物且用鹼使該式XI化合物水解得 到所要式Via化合物來製備。該反應展示於流程V中，其中 烷基。較佳地，（CH2)P與（CR7R8)n基團之連接點 分別相互為1，4構型。 132020.doc -40- 200920356 流程v co2r"

η &為視情況經取代之苯并咪唑-2-基之式VI化合物（VIb) 可藉由使式X酯與氰化鈉在諸如二甲亞砜（DMSO)之溶劑中 反應侍到相應腈化合物；用甲醇化HC1使該腈水解得到相應 一 S曰，選擇性皂化該二酯得到式羧酸；使用標準肽形成 條件使式XII酸與式XI„苯二胺偶合，例如用適當碳化二醯 亞胺（諸如1-(3_二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺）在諸 如一氣甲烷之溶劑中在H〇Bt存在下活化羧酸得到相應醯 胺，經由用乙酸在14〇。〇下處理使該醯胺環化，隨後鹼水解 得到所要式Vlb之苯并咪唑基化合物來製備。該反應展 示於流程VI中，其中R”4Ci_C4烷基；RZ為如上所述之可選 取代基’且q為〇、i或2。較佳地’（CH2)p與基團之 連接點分別相互為1，4構型。

流程VI

1) NaCN, DMSO 2) HCI, CH30H 3) NaOH, CH3OH co2rm

co2h

nh2 (xiii) 碳化二醯亞胺，HOBT 2) CH3C02H 3) NaOH, CH3OH

(Vlb) 132020.doc -41 - (XII) (X) 200920356 藉由使用流程IV及流程I中所說明之反應可使式VIa及 vib之化合物轉化成X為（CH2)P之式I化合物。 流程Vn描述製備2-(4-((1Η-苯并[d]咪唑-1-基）甲基）苯 基惡。坐-4· ▼酸乙酯之方法，該化合物可用如流程I及II中所 提供之所要-NRlR2基團官能化。

流程VII

本文亦涵蓋包含本發明化合物之特定調配物及給藥療 程。 :在治療特定CNS病症中所提供之治療有效量可根據所治 療之特定病症、患者之體型、年齡及反應型態、病症之嚴 重程度、主治醫師之判斷及其類似因素而改變。一般而言， 每日經口投藥之有效量可為約〇.〇1 mg/kg至匕麵mg/kg， 較佳為約0.5 mg/kg至500 mg/kg且非經腸投藥之有效量可 為約〇.1 mg/kg至100 mg/kg，較佳為約〇 5叫/“至％ mg/kg。 132020.doc -42· 200920356 在實際操作中，藉由以固體或液體形式，單獨或與一或 f種習知醫藥載劑或賦形劑組合投與化合物或其前驅體來 β供本發明之化合物。因此，本發明提供一種包含醫藥學 亡可接受之载劑及有效量之如上文所述之幻化合物的醫 樂組合物。 上實施财，本發明係關於包含至少一種式“匕合物或 樂學上可接受之鹽，及-或多種醫藥學上可接受之載 劑、賦形劑或稀釋劑之組合物。該等組合物包括用於治療 或控制中插神經系統疾病病況或病狀之醫藥組合物。在某 :實施例中，料組合物包含-或多種式!化合物之混合 物0 在某些實施例中，本發明係關於包含至少一種式！化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，及—或多種醫藥學上可接受之 載劑：賦形劑或稀釋劑之組合物。該等組合物係根據可接 又之製樂程序製備。醫藥學上可接受之載劑為與調配物中 之其他成份相容且在生物學上可接受之載劑。 可經口或非經腸，單獨或與習知醫藥載劑組合來投血式τ 化合物。適用之固體栽劑可包括-或多種亦可充當調味 =、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助 J、黏合劑、㈣崩解劑或封裝材料之物f。在散劑中， $劑為與細粉㈣性成份混合之細粉狀固體。在鍵劑中， =組份以適當比例與具有必要壓縮特性之載劑混合且壓 製為所要形狀及大小。散劑及錠劑較佳含有至多99。/。之舌 性成份。適當固體载劑包括（例如）磷_、硬脂酸鎮、滑石、 132020.doc -43 · 200920356 糖、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、鲮 曱基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶、低熔點蠟及離子交換樹脂。 在某些實施例中，以適於兒科投藥之崩解錠劑調配物提 供式I化合物。 在製備溶液、懸浮液、乳液、糖漿及酏劑時可使用液體 載劑。可將活性成份溶於或懸浮於醫藥學上可接受之液體 載劑中，諸如水、有機溶劑、兩者之混合物或醫藥學上可 接文之油或脂肪。液體載劑可含有其他適當醫藥添加劑， 諸如增溶劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、 懸夺劑、增稠劑、I色劑、黏度調節劑、穩定劑或渗透壓 調節齊丨用於經口及非經腸投藥的液體載劑之適當實例包 括水（尤其含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，較佳為鲮 甲基纖維素納溶液）、醇（包括―元醇及多元醇，例如二醇） 及二衍生物以及油（例如分餾椰子油及花生油）。對於非經腸 投藥而言，該載劑亦可為油性酯，諸如油酸乙酯及十四烷 -变異丙Sa在用於非經腸投藥之無菌液體形式組合物中使 用無菌液體载劑。用於加塵組合物之液體載劑可為齒化烴 或其他醫藥學上可接受之推進劑。 在某些實施例中’提供液體醫藥組合物，其中該組合物 、;科技某在其他實施例中，液體組合物為糖漿或懸 浮液。 ^ 、可藉：(例如)肌肉内、腹膜内或皮下注射投與為無菌溶 液或W液之液體醫藥組合物。無菌溶液亦可經靜脈内投 與。用於經口投藥之組合物可呈液體或固體形式。 132020.doc •44· 200920356 可經直腸或經陰道以習知栓劑形式投與式i化合物。對於 s由鼻内或支氣管内吸入或吹入之投藥而言，可將式I化合 '為欠;谷液或部分含水溶液中，接著可將其以氣霧劑 y式使用。亦可藉由使用含有活性化合物及對於活性化合 物而σ呈惰性、對於皮膚而言無毒且允許經由皮膚將供系 .··及收之藥劑傳遞至血流中之載劑之經皮貼片經皮投與式 I化合物。載劑可呈許多形式，諸如乳膏及軟膏、糊狀物、 凝膠及封堵|置。乳膏及軟膏可為水包油或油包水型黏性 液體或半固體乳液。包含分散於石油或親水性石油中含有 活性成份之吸收性粉末的糊狀物亦可為適當的。可使用多 種封堵裝置來將活性成份釋放至血流中，諸如覆蓋含有活 性成份具有或不具有載劑之貯器或含有活性成份之基質的 半渗透性膜。其他封堵裝置在文獻中已知。 較佳地，醫藥組合物呈單位劑型，例如呈鍵劑、膠囊、 散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒或栓劑形式。在該形式 中，將組合物再分成含有適量活性成份的單位劑量；該等 單位劑型可為封裝組合物，例如包裝散劑、小瓶、安瓶、 預填充注射器或含有液體之藥囊。單位劑型自身可為（例如） 膠囊或錠劑或其可為適當數目呈包裝形式之任何該等組合 物。 向患者提供之式I化合物之治療有效量將視待投與何 物、諸如預防或治療之投藥目的、患者之病況、投藥方式 或其類似因素而變化。在治療應用中，以足以治療或至少 部分治療病狀及其併發症之症狀的量向患有該病狀之患者 132020.doc -45- 200920356 k供式i化合物。足以實現此目的之量為如上文所述之"治 療有效量"。用於治療特定病例之劑量須由主治醫師主觀判 斷。所涉及之變數包括特定病狀及患者之體型、年齡及反 應型。一般而言’為在患者體内提供所要劑量含量，起始 劑量為約每日5 mg，且曰劑量逐漸增加至約每曰丨5〇 mg。 在某些實施例中’本發明係針對式I化合物之前藥。如本 文中所使用之術語"前藥”意謂可在活體内藉由代謝方式（例 如藉由水解）轉化成式I化合物之化合物。前藥之各種形式在 此項技術中已知，諸如以下文獻中所論述者，例如

Bundgaard(編），Design of Prodrugs，Elsevier (1985); Widder， 等人（編），Methods in Enzymology，第 4卷，Academic Press (1985) ; Krogsgaard-Larsen 等人（編），"Design and

Application of Prodrugs"，Textbook of Drug Design and

Development，第 5章，113-191 (1991); Bundgaard等人， Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-3 8( 1992) ； Bundgaard, J· of Pharmaceutical Sciences，77:285及以下各頁（1988);及 Higuchi 及 Stella(編）Prodrugs as Novel Drug Delivery

Systems, American Chemical Society (1975) 〇 為更清楚瞭解本發明及為更清楚說明本發明，下文陳述 其特定實例。以下實例僅具有說明性且決不應將其理解為 限制本發明之範疇及基本原理。術語HPLC及NMR分別表示 高效液相層析及質子核磁共振。術語]^8表示質譜，其中（+) 係指通常產生M+1(或M+H)吸收之正模式，其中河=分子質 量。 132020.doc -46- 200920356 除非另外說明，否則所有份數均為重量份。術語THF、 DMF及EtOAc分別表示四氫呋喃、二甲基甲醯胺及乙酸乙 酉旨。 實例 實例1 :製備4-[(1Η-苯并咪唑-1_基）甲基]苯甲睃

將苯并咪唑（5 mmol，0.97 g)於THF/DMF(5:1，20 mL)中 之溶液用氫化鈉（0.5 g)處理，在室溫下攪拌10分鐘，用4-(溴 曱基）苯曱酸曱酯（1.4 g，6 mmol)處理且在室溫下攪拌隔 夜。以EtOAc稀釋反應混合物，以飽和NaHC〇3洗條，經 MgS04乾燥且在真空中濃縮得到呈固體殘餘物形式之 4-[(1Η-苯并咪唑-1-基）曱基]苯曱酸曱酯。將殘餘物溶於 MeOH/水（2:1)中，用氫氧化經（0.42 g，10 mmol)處理，在 室溫下攪拌隔夜，蒸發以移除MeOH。將所得濃縮物用1 N 氫氧化鈉（50 mL)稀釋，以EtOAc洗滌，用濃HC1酸化且用 EtOAc萃取。合併萃取物，經MgS04乾燥且濃縮至乾燥以 75%產率得到標題產物，藉由NMR及質譜分析鑑定。1Η NMR (400 MHz, DMSO-c/6):8.08 (s, 1H) ； 7.99 (d, J=8 Hz, 2H) ; 7.78 (d，J=8 Hz，1H) ; 7.24-7.27 (m, 5H) ; 5·49 (s，2H) ° LCMS (ESI+) 253 (MH+)。 132020.doc -47- 200920356 實例2:製備Ν-{4-【（1Η-苯并咪唑一·基）甲基】苯甲醯基}絲胺 酸甲酯

在 〇。〇下連續用 EDC(3.6 g，19 mmol)、HOBt(2.5 g，19 mmol)、DIPEA(5.1 g ’ 39.5 mmol，2.5 當量）及絲胺酸曱 g旨 鹽酸鹽（2.9 g，19 mol)處理4-[(ih-苯并咪唑_丨_基）曱基]苯 曱酸（4 g，15.87 mmol)於DMF中之經攪拌溶液，在室溫下 攪拌隔夜且蒸發至乾燥。將所得殘餘物溶於Et〇Ac及水中。 分離各層且相繼用1M HC1、水、飽和NaHC03及鹽水洗蘇有 機層，經NazSO4乾燥且在減壓下濃縮以64%產率得到標題 產物，藉由NMR及質譜分析鑑定。NMR (400 MHz， DMSO-^6)：8.23-8.26 (m, 2H) ； 7.9 (s, 2H) ； 7.87 (d, J=7.6 Hz, 2H) ’ 7.70 (d，J=6 Hz, 1H) ; 7.33 (m, 3H) ; 7.20 (m，2H); 5.54 (s, 2H) ； 4.90 (t, J=4 Hz, 1H) ； 4.60 (m, 1H) ； 3.84-3.90 (m，2H) ; 3.7〇 (s，3H)。LCMS (ESI+) 354 (MH+)。 實例3A :製備{2-{4-[(lH-苯并咪唑-1·基）甲基]苯基}-l，3-"惡峻_4-基}甲酸甲酯

co2ch3 丨U

132020.doc • 48· 200920356 用伯吉斯試劑（2.26 g，9·45 mm〇l)及經活化4人分子篩 (1 g)處理Ν-{4-[(1Η-苯并咪唑-1-基）甲基]苯曱醯基卜絲胺 酸甲酯（2.8 g，7.93 mmol)於THF中之經攪拌溶液，在6〇χ： 下攪拌2 h，冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將所得殘餘物 (0.1 g，0.29 mmol)於CH2C12中之溶液冷卻至0〇c，用溴三氣 甲院（〇.〇6 g，〇.33 mmol)及 DBU(0.05 g，〇 33 醜〇1)處理， 在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由管 柱層析法（二氧化矽，CH30H/CHC13 〇 — 5%)純化以52%產率 得到標題產物’藉由NMR及質譜分析鑑定。1H NMr (4〇() MHz, DMSO-^)：8.28 (s, 1H)； 8.08 (d, J=8 Hz, 2H)； 8.00 1H) ； 7.85 (d, J=8 Hz, 2H) ； 7.30 (m, 5H) ； 5.43 (s, 2H) ； 3.95 (s，3H)。LCMS (ESI+) 334 (MH+)。

實例3B 步称1 :製備2-[4-(羥曱基）苯基]-1，3·噁唑-4-甲酸乙醋

Pd2(dba)3 〇 tBu3PHBF4

向以氮氣脫氣之參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(0·025當量）及 四氟棚酸三-第三丁基鏔（0·05當量）於二噁烷與1 Ν碳酸鉀 水溶液之混合物中（3 :1)之懸浮液中添加氣噁唑甲酸酯（j當 量）’隨後添加4-羥甲基苯基麵酸（1當量）於二噁烷與i >^碳 酸卸水溶液（8:1)之混合物中之懸浮液，繼續用氮氣脫氣且 在86°C (回流）下攪拌所得反應混合物直至藉由HPLC確定反 應完全（約2 h)。使反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土過 132020.doc -49- 200920356

渴廢。Η禮於.合物夕公離產痤& < on/ ...

Hz), 1.41 (t，3H，/=7.4 Hz)。 步驟2 :製備2-[4-(氯曱基）苯基噁唑_4_甲酸乙酯

在-l〇°C下向二氯曱烷及過量亞硫醯氯之溶液中逐份添 加2-[4-(羥甲基）苯基—噁唑_4_曱酸乙酯（1當量）且在室 溫下攪拌所得混合物3 h。移除溶劑且將殘餘物與甲苯共 沸，溶於二氣甲烷中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂 乾燥，過濾且蒸發以96%產率得到呈白色晶體狀之產物； 熔點 115-117t：。NMR (300 MHz，CDC13, δ):8·28 (s，1H) 8.12 (d, 2Η, J=8.5 Hz), 7.50 (d, 2H, /=8.5 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.43 (m，2H，*/=7.4 Hz), 1.41 (t，3H, «7=7.4 Hz)。 步驟3:製備2-[4-(l//-苯并咪唑_i_基曱基）苯基卜^-噁唑—一 甲酸乙酯

132020.doc -50- 200920356 向苯并咪唑（1.5當量）於DMF中之溶液中逐份添加氫化鈉 (於礦物油中之60%懸浮液，ι·5當量）且在室溫下將反應混 合物攪拌45分鐘。接著將反應混合物添加至2_[4_(氯甲基） 苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯（1當量）MDMFt之溶液中且在 至溫下將反應混合物攪拌2 h。將反應混合物傾入冰/水中， 攪拌30分鐘，且不經真空抽吸使所得沈澱物經由粗糙過濾 器過濾（若過濾不良，可自有機沈澱物傾析出水性/DMF 層），將沈澱物溶於二氣曱烷中，用氣化銨水溶液、水洗滌， 經硫酸鈉乾燥，蒸發，用MTBE濕磨，過濾，在4〇<t下於烘 耘中乾燥隔夜。獲得呈灰白色晶體狀之產物（產率92 4%); 熔點 150-152°C。NMR (300 MHz，DMSO-D6, δ):8.92 (s， 1Η)，8.45 (d，2Η，</=8.5 Ηζ)，7.99 (d, 2Η,片.5 Ηζ)，7.68 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.46 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.21( m, 2H), 5.61 (s，2H)，4.31 (m，2H，《7=7.2 Hz), 3.32 (s, 2H), 130 (t, 3H，/=7.2 Hz)。 實例4 :製備{2-{4-[(ih-苯并咪唑q —基）甲基]苯基卜13_噁 唑-4-基}甲醇

在-10°C下將{2-{4-[(1Η-苯并咪唑基）曱基]苯基）4,3-°惡唾-4-基}甲酸甲酯（〇.1 g，3 mmol)於THF中之溶液逐滴添 132020.doc -51 · 200920356 加至LiAlH4(0.011 g，3 mmol)於無水THF中之懸浮液中。在 -1 〇°C下將反應混合物攪拌一小時且用水及1 〇q/q氫氧化鈉溶 液中止反應。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。將合併之 有機萃取物用鹽水洗滌，經NajO4乾燥且蒸發至乾燥以 76%產率得到標題產物，藉由nmR及質譜分析鑑定^ ιΗ NMR (400 MHz, CDC13):8.00 (s, 1H), 7.98 (d, J=8 Hz, 2H), 7.78 (d, J=14 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.2 (m, 5H), 5.4 (s，2H), 4.59 (s，2H)。LCMS (ESI+) 306 (MH+)。 實例5:製備l-{4-[4-(氯曱基）-13-噁唑_2-基]苄基}-lH-苯并 咪唑

將2_{4·[(1Η-苯并咪唑小基）甲基]苯基卜13_噁唑_4-基} 甲醇（0.55 g，1.8 mmol)及 DMF(0.395 g ’ 5,4 mmol)於 CH2C12 中之溶液冷卻至-1〇。〇，用亞硫醯氯（0.616 g，5.4 mmol)逐 滴處理，在-10 °C下攪拌3 0分鐘且在減壓下濃縮至乾燥以 70%產率得到標題產物，藉由NMR及質譜分析鑑定。1Η NMR (400 MHz, DMSO-4 D20過量）：8.03 (d，J = 8.4 Ηζ， 2H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J=8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J=8 Hz，1H)，7.54-7.60 (m, 4H), 5.9 (s, 2H)，4.6 (s，2H)。 LCMS (ESI+) 324 (MH+)。 132020.doc -52- 200920356 甲基）-1,3-噁唑_2_基】苄 實例6.製備ι_{4_[4_(β比洛咬基 基丨-ΙΗ-苯并咪嗓鹽酸盥

在室溫下在密封管中將料咬㈣32 g，_麵叫與 W4-(4-氯 mmol)之混合物攪拌3〇分鐘。將該管開封且在真空中濃縮反 應混合物以移除過量吡咯啶。將殘餘物藉由管柱層析法（二 氧化矽，CHCh/ChOH 4〇/〇純化。將經純化游離鹼用甲醇 化HC1溶液處理，在室溫下攪拌數分鐘且蒸發至乾燥以51% 產率得到呈白色固體狀之標題產物，藉由NMR及質譜分析 鑑定。咕 NMR (300 MHz, DMSO〇:9.35(s, 1H) ; 8.33(s， 1H) ； 8.00(d, 2H) ； 7.85(m, 1H) ； 7.74(m, 1H) ； 7.59(d, 2H)； 7.49(m, 2H) ； 5.79(s, 2H) ； 4.35(s, 2H) ； 3.36(m br, 4H)； 1.98(m，4H).)。LCMS (ESI+) 359 (MH+)。 實例7-22 ··製備l-{4-[4-(胺基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基卜1H-苯并咪唑鹽酸鹽化合物

132020.doc •53· 200920356 使用與實例6A及6B中所述基本上相同之程序且使用適 當胺，獲得表I中所示之化合物且藉由NMR及質譜分析鑑 定。

表I

實例編號 NRiR2 [M+H] 7 派π定基 373.3 8 二甲基胺基 333.3 9 曱基乙基胺基 343.3 10 嗎嚇·_4-基 375.2 11 4-曱基略嗪基 388.3 12 二乙基胺基 361.3 13 2-甲基吡咯啶基 373.3 14 氮雜環庚烷基 387.3 15 2-曱基哌啶基 387.3 16 3-甲基哌啶基 387.3 17 4-甲基哌啶基 387.3 18 (S)-2-(羥甲基)°比咯啶基 389.2 19 (R)-2-甲基吡咯啶基 373.26 20 (S)-2-甲基《比咯啶基 373.2 21 (R)-3-氟吡咯啶基 377.23 22 (S)-3-氟吼咯啶基 377.2 實例23 :製備Ν-μ-(1Η-苯并咪唑-1-基甲基）苯甲醯基]蘇胺 酸甲酯 132020.doc -54- 200920356

連續用 EDC(0.34 g，1.76 mmol)及 HOBt(0.25 g，1.62 mmol)處理4-[(lH-苯并咪唑-1-基）甲基]苯甲酸（0.37 g，1_47 mmol)於無水DMF中之溶液，在室溫下攪拌30分鐘，連續用 DIPEA(0.62 mL，3.6 mmol)及蘇胺酸甲酯鹽酸鹽（0.27 g， 1.62 mmol)溶液處理，攪拌3 h且在減壓下濃縮。將所得殘 餘物在CH2C12與水之間分溶。分離各層且將有機層用鹽水 洗滌，經Na2S04乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱 層析法（二氧化矽，CH2C12:CH30H 95:5)純化以64°/。產率得 到標題產物，藉由NMR及質譜分析鑑定。LCMS (ESI+) 368 (MH+)。 實例24:製備{2-{4-[(1Η-苯并咪唑-1-基）甲基]苯基}_5-甲基 -1,3-噁唑-4-基}甲酸甲酯

用伯吉斯試劑（0.27 g，1.12 mmol)處理#-[4-(1//-苯并咪 唑-1-基甲基）苯甲醯基]蘇胺酸甲酯（0.34 g，0.94 mmol)於 132020.doc -55- 200920356

THF中之經攪拌溶液，加熱至6〇它，在6〇t：下攪拌2 h，冷 卻至室溫且在減壓下濃縮。將所得殘餘物 、I (二氧化卜CHW獨95:5)純化以47%產率== 產物，藉由NMR及質譜分析鑑定。LCMS (ESI+) 35〇 (mh+卜 實例2S:製備{2_{4_[(1H•苯并味嗅基）甲基】苯基卜s甲基 -1，3-噁唑_4-基}甲醇

在 〇C 下用 LiA1H4(0.020 g，0.5 mm〇i)逐份處理 {2-{4-[(17/-苯并咪唑基）甲基]苯基}_5_甲基-1>3-噁唑_心 基}曱酸甲酯（0.093 g，0.27 mmol)於無水THF中之溶液，攪 拌1 h，用乙酸乙酯（〇 5 mL)及水（〇·2 mL)中止反應，授拌3〇 分鐘並過濾。在減壓下濃縮濾液得到殘餘物。將殘餘物藉 由管柱層析法（二氧化矽，CH2C12:Me〇H95:5)純化以52%產 率得到呈白色固體狀之標題化合物’藉由Nmr及質譜分析 鑑定。LCMS (ESI+) 320 (MH+)。 實例％ :製備1_{4-[4-(氯甲基）-5-甲基a，〗·噁唑_2_基】苄 基}-1Η-苯并畔唾 132020.doc -56- 200920356

用亞硫醯氯（o.io mL，1.4 mmol)於CH2C12(2 mL)中之溶 液處理{2-{4-[(lH-苯并咪唑-i_基）曱基]苯基卜5_甲基_l 3_ 噁唑-4-基}甲醇（0.045 g，0.14 mmol)於CH2C12中之溶液， 加熱至回流溫度，授摔30分鐘’冷卻至室溫並在真空中遭 縮。將所得殘餘物在CH2Ch與水之間分溶。分離有機相， 用水、鹽水洗滌，經NazSO4乾燥且在減壓下蒸發至乾燥得 到標題產物，LCMS (ESI+) 337 (MH+)。 實例27 :製備M4-[5-溴-4-(氣曱基）43-噁唑_2_基】苄 基}-111-苯并咪唑

用 N-溴代丁二醯亞胺（NBS)(0.24 g，1.36 mmol)處理 氣曱基）-l，3-噁唑-2-基]苄基}-lH-苯并咪唑（〇 4〇 g， 1.24 mmol)於無水氯仿中之溶液，在室溫下攪拌I h並在真 空中濃縮。將所得殘餘物在CHaCl2與水之間分溶。分離有 機相，用鹽水洗滌’經NasSO4乾燥且在減壓下濃縮。將此 132020.doc -57- 200920356 殘餘物藉由管柱層析法（二氧化矽，CH2Cl2:MeOH 98:2)純 化以56%產率得到標題化合物，藉由nmr及質譜分析鑑 定。1H NMR (300 MHz，DMSO〇:8.43 (s，1 H)，7.93 (m，2 Η), 7.59-7.76 (m5 1 Η), 7.47-7.53 (m, 1 Η), 7.45 (m, 2 Η), 7.10-7.31 (m，2 H)，5.60 〇, 2 H)，4.65 (s，2 H)。LCMS (ESI+) 402, 404 (MH+)。 實例28及29 :製備l-{4_[5·經取代_4_(B比哈咬基甲基）_13_ 噁唑-2-基]苄基}-lH-苯并咪唑反丁烯二酸鹽化合物

質譜分析鑑定。

表II

實例編號 28 29 CH3 Br [M+H] 373.3 437.15 132020.doc -58- 200920356 實例30:製備4-[(2_硝基苯基）胺基】苯曱酸甲酯

CC + h2n

^^^ο〇2〇η:XX KOf-Bu o2n

co2ch3 將1-氟-2-硝基苯（0.46 g，3.3 mmol)與4-胺基-苯甲酸甲酯 (0.5 g，3.3 mmol)之混合物於冰浴中冷卻，用第三丁醇鉀 (0.5 g，4.9 mmol)於DMSO中之溶液逐滴處理，在室温下攪 拌隔夜’在0°C下用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。合併萃 取物，連續用水及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且在真空下濃 縮以56%產率得到標題化合物，藉由NMR及質譜分析鑑 定。1H NMR (400 MHz, DMSO-t/6):9.5 (s，1H)，8.22 (d，J=8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=4 Hz, 2H), 7.30 (d，J=8.4 Hz, 2H)，6.91 (m，1H), 3.92 (s，3H)。LCMS (ESI+) 272 (MH+)。 實例31:製備4-(lH-苯并咪唑-l-基）苯甲酸甲酯 ^x^s^C〇2CH3

1) H2NNH2

〇2N^!X 5% Pd/C

2) HC02H 在氮氣下用 5% Pd/C(1.8 g，30 w/v)及水合肼（11.7 g，230 mmol)處理4-[(2-硝基笨基）胺基]苯甲酸曱酯（2〇 g，48 mmol)於甲醇中之溶液’在回流溫度下加熱2 h，冷卻至室 溫並過渡。將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物在CH2Cl2 132020.doc -59- 200920356 與水之間分溶。分離有機層，經Na2S〇4乾燥且在真空下濃 縮。將所得殘餘物用急驟管柱層析法以（二氧化矽，Et〇Ac : 己烧4:6)純化以8〇〇/〇產率得到4_(2_胺基苯基胺基）苯甲酸甲 醋，1H NMR (400 MHz, CDC13):7.87 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.09 (t, J=8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 (t, J=8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.4 (bs, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.71 (s, 2H) ; LCMS (ESI+) 243 (MH+)= 用甲酸（13 mL)處理所得4-(2-胺基苯基胺基）苯甲酸甲酯 (13 g ’ 0.054 mol)於原曱酸三甲酯中之經攪拌溶液，在回流 溫度下加熱1 h ’冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘油狀 物藉由管柱層析法（二氧化矽，CHCl3/MeOH 1%)純化以90% 產率得到標題化合物，1H NMR (400 MHz，CDC13):8.26-8.28 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H),

7.59 (m，1H)，7.40 (m，1H)，7.26 (s，1H).3.9 (s，3H)。LCMS (ESI+) 253 (MH+) 〇 實例32 :製備N-【4-(lH-苯并咪唑-i_基）苯甲醯基】絲胺酸甲酯

EDC, HOBT, DIEPA 使用與實例1步驟2及實例2中所述基本上相同之程序，且 使用4-(1//-苯并咪唑-1·基）苯曱酸曱酯及絲胺酸曱酯鹽酸 鹽作為反應物，獲得標題化合物且藉由NMR及質譜分析鑑 132020.doc -60· 200920356 定。1H NMR (400 MHz，DMSO〇:8.12 (s，1H)，8.05 (d， J=7.2 Hz, 2H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H) 7.36-7.38 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 4.92-4.94 (m, 1H), 4.10-4.23 (m, 4H), 3,86 (s，3H)，3.6 (s, 3H)。LCMS (ESI+) 340 (MH+)。 實例33 :製備{2-[4·(1Η-苯并咪唑-1-基）苯基】-i，3-噁唑-4-基}甲酸甲酯

使用與實例24中所述基本上相同之程序且使用Ν-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基）苯甲醯基]絲胺酸甲酯作為起始物質，獲得 標題化合物且藉由NMR及質譜分析鑑定。NMR (400 MHz, DMSO-d6):8.33-8.35 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 3.99 (s，3H). LCMS (ESI+) 320 (MH+)。 實例34 :製備{2-μ-(1Η-苯并咪唑_i_基）苯基】_l，3-噁唑-4-基}甲醇

132020.doc -61 · 200920356

292 (MH+)。 r所述基本上相同之程序且使用 -1-基）苯基]-1,3-噁唑-4-基}甲酸曱酯， 由NMR及質譜分析鑑定。NMR (400 > (d, J=8 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (m, 7.62 (d, J=8 Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 73 (s，2H), 2.08 (bs，1H)。LCMS (ESI+) 實例35製備1_{4_【4-(氣甲基)_1，3-嗔嗤-2_基]苯基}-iH-苯 并咪嗤

將{2-[4-(1Η-苯并咪唑基）苯基卜^ —噁唑_4_基}曱醇 (〇·35 g’ 1.2mmol^CH2C12中之溶液冷卻至代，用亞硫醯 氯（0.37 g，3.0 mm〇i)於CH2cl2中之溶液處理，在yc下攪拌 3 h且在真空中濃縮。將所得殘餘物在CH2C12與水之間分 溶。分離有機相’連續用水及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且 在減麼下蒸發至乾燥得到標題產物，NMR (CDC13, 400 MHz):8.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.36-7.38 (m, 3H), 7.26 (s, 1H)，4.61 (s，2H)。LCMS (ESI+) 310 (MH+)。 實例36_48 :製備l-{4-丨4_胺基甲基_1，3·噁唑_2_基】苯 基}-111-苯并咪唑反丁烯二酸鹽化合物 132020.doc -62- 200920356

使用與實例6中所述基本上相同之程序且使用 1-{4-[4-(氯甲基）-1，3-噁唑-2-基]苯基苯并咪唑及所要 胺，獲得表ΙΠ中所示之化合物且藉由NMR及質譜分析鑑定。

表III

Ri

實例編號 NR!R2 [M+H] 36 °比0各σ定基 345.2 37 哌啶基 359.2 38 二曱基胺基 319.2 39 甲基乙基胺基 333.2 40 嗎琳-4-基 361.2 41 4-甲基略嘹基 374.2 42 二乙基胺基 347.3 43 2-曱基σ比咯σ定基 359.2 44 氮雜環庚烧基 373.1 45 2-曱基哌啶基 373.07 46 3-曱基哌啶基 373.13 47 4-曱基哌啶基 373.13 48 (S)-2-(羥甲基)吡咯啶基 375.15 實例49 :製備4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）苯甲酸甲酯 132020.doc -63- 200920356

OHC

co2ch3

將4-曱醯基笨曱酸甲酯（5.0 g，〇〇3 m〇imN_甲基-u- 苯二胺（3.7 g，0.03 m〇1)於硝基苯中之混合物在14〇15〇。〇 下加熱隔夜’冷卻至室溫，過濾且將濾餅用己烷洗滌。將 合併之濾液在減壓下蒸發至乾燥。將所得殘餘物藉由急驟

層析法（二氧化石夕，CHCl3:Me〇H 95:5)純化以65%產料到 標題化合物，藉由NMR及質譜分析鑑定。Ihnmr(4〇〇mHz， CDC13):8.2 (d5 J=8 Hz, 2 H), 7.88 (d, J=8 Hz, 2H), 7.83 1H)，7.37 (m，1H)，7.35 (m，2H)，3 % (s，3h)，3 9 〇 S’ LCMS (ESI+) 267 (MH+)。 實例5〇 ·製備2·{4-[4-(氣甲基）-l，3-嗓嗤_2_基】苯基 -1H-苯并咪 7

1) NaOH 2) H2N^C〇^CH3 ^~oh EDC, HOBT, DIPEA 3) 伯吉斯試劑 4) B1CCI3/DBU 5) UA)H4 6) S02CI

Cl 使用與實例23-26中所述基本上相同之程 a甲基他笨并㈣·2·基）苯甲酸甲自旨作為起始物質，獲^ 題化合物且藉由NMR及質譜分析鑑定。 寸不、 132020.doc • 64 - 200920356 *Η NMR (400 MHz, CDC13)：8.42 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.11(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.91(d, J=8 Hz, 1H), 7.76-7.28 (m，2H)，4.68 (s, 2H，)，4.19 (s, 3H)。LCMS (ESI+) 324(MH+)。 實例51-54:製備1-甲基-2-{4-[4-(胺基甲基）-1,3-噁唑-2-基】 苯基}-l H-苯并咪唑反丁烯二酸鹽化合物

使用與實例6中所述 2-{4-[4-(氯曱基）-11噁嗤_ 唑及所要胺，獲得表Iv中所 用與實例6中 分析鑑定。 基本上相同之程 基]笨基卜1-曱基_ 斤不之化合物且藉由> 本上相 同之 程序且使用 基-1 //-苯并Π米 由NMR及質譜

表IV

實例編號 51 52 53 54 °比咯啶基 D辰啶基 曱基乙基胺基 二甲基胺基 [M+H] 359.2 373.3 347 333.2 132020.doc -65 * 200920356 實例55 :製備{2-[4-(1Η-苯并咪唑-2_基）苯基】-1，3-噁唑_4_ 基}曱酸曱酯

1) NaOH

EDC, HOBT, DIPEA

,,fcl C02CH3

2) H2N--/ 3

l〇H 3) 伯吉斯試劑

4) BrCCiyDBU 、、 使用與實例M及24中所述基本上相同之程序且使用

4-0-H-苯并咪唑-2-基）苯甲酸甲酯及絲胺酸曱酯作為起始 物質獲得標題化合物且藉由NMR及質譜分析鑑定。1η NMR (400 MHz, DMSO-d6):3.86 (s, 3Η)，7.22-7.24 (m, 2Η), 7.62 (d, J=3.2 Hz, 2H), 8.19 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.36 (d, J=8 Hz? 2H)，9.02 (s，1H)，13.1 (s，1H)。LCMS (ESI+) 319 (MH+)。 實例56 :製備{2-{4·[1-(環丁基甲基）_1H_苯并咪唑_2_基】苯 基}-1，3-嗔嗤-4-基}甲酸甲醋 V/

將{2-[4-(1Η·苯并咪。坐_2_基）苯基]义卜惡唑_4_基}甲酸甲 丨旨（200 mg，0.62 mmol)、溴甲基環丁烷（14〇 叫，〇% 麵〇1) 132020.doc -66 - 200920356 及〖2(：〇3(103 mg，0.75 mm〇1)於無水乙猜中之混合物用微 波輻射加熱至1 201：歷時1.5 h。將反應混合物冷卻至室溫且 在真空中濃縮。將所得殘餘物溶於，用水洗滌，經

NazSCU乾燥並在減壓下蒸發至乾燥。將此殘餘物藉由管柱 層析法（二氧化矽，CH2Cl2:MeOH 98:2)純化以54%產率得到 標題化合物，藉由NMR及質譜分析鑑定。LCMS (ESI+) 388 (MH+)。 實例57 :製備{2-{4-[1-(2-環己基乙基）_1H-苯并咪唑_2·基】 苯基}-1，3_噁唑-4-基}甲酸甲酯

使用與實例56中所述基本上相同之程序且使用2-溴乙基 環己烷替代溴甲基環丁烷，獲得標題化合物且藉由NMR及 U 質譜分析鑑定。LCMS (ESI+) 402 (MH+)。 實例58-61 :製備1-1-[(環烷基）烷基]-2-{4-[4-(胺基曱 基）-1,3-噁唑-2-基】苯基}-1Η-苯并咪唑反丁烯二酸鹽化合物

132020.doc •67- 200920356 使用與實例25、35及6中所述基本上相同之程序且使用適 當2- {4- {[(1 -經取代）苯并咪唑-2-基]苯基}噁唑-4-基}曱酸 酯及所要胺，獲得表V中所示之化合物且藉由NMR及質譜 分析鑑定。

表V

實例編號 Rw NRiR2 [M+H] 58 環丁基甲基 0比°各°定基 413.11 59 環丁基甲基 (S)-2-甲基吼咯啶基 427.14 60 2-環己基乙基 0比0各α定基 455.3 61 2-環己基乙基 (S)-2-曱基。比咯啶基 469.13 實例62 :製備4-((1Η-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）苯甲酸甲酯 %'，

132020.doc -68- 200920356 步称1 : 4-(氰基甲基）笨甲酸甲酯 在40°C下用4-(溴甲基）苯曱酸曱酯（52 g，0.227 mol)於二 甲亞砜中之溶液逐滴處理氰化鈉（2〇 g，〇·41 mol)於二甲亞 项中之/谷液’搜拌9 〇分鐘，冷卻至室溫，用飽和氯化納水 溶液中止反應且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用飽和 氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將濃 縮物經由管柱層析法（二氧化矽，己烷：乙酸乙酯0 — 5%)純 化得到4-(氰基甲基）苯甲酸甲酯（55〇/〇)。iH NMR (400 MHz， CDC13):8.05 (d, J=8 Hz, 2H) ； 7.42 (d, J=8 Hz, 2H) ； 3.93 (s, 3H) ; 3.81 (s，2H)。[M+H] 176。 步驟2 : 2-(4-(甲氧基羰基）苯基）乙酸 在回流條件下將氣化氫氣體鼓泡通入4-(氰基甲基）苯曱 酸曱酯（22.0 g，0.125 mol)於甲醇（550 mL)中之經攪拌溶液 中8 h。將反應混合物冷卻至2〇亡，再攪拌24 h且過濾。在 減壓下蒸發;慮液。將所得殘餘物溶於乙趟中，連續用水及 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發得到呈固 體殘餘物狀之甲酯。丨H NMR (4〇〇 MHz，CD(：l3：):8⑻（d> J=8

Hz, 2H) ； 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H) ； 3.91 (s 3H) ； 3.70 (s, 3H)； 3.68 (s，2H). GCMS: 209 (M+H)。將該甲酯（8 21 g，〇 〇39 mmol)溶於甲醇中，用氫氧化鈉〇58g，〇〇39m〇i)處理， 加熱至50 C ,攪拌4 h，冷卻至室溫，再攪拌24 h且在真空 中濃縮。將所得殘餘物在乙醚與水之間分溶。用濃HO酸化 水層。藉由過遽移除所得沈澱物且在真空下乾燥隔夜得到 呈灰白色固體狀之2-(4-(甲氧基羰基）苯基）_乙酸（8〇%)。巾 132020.doc •69- 200920356 NMR (400 MHz, DSMO-^5)：7.90 (d, J=8 Hz, 2H) ； 7.422 (d, J=8 Hz，2H) ; 3_85 (s 3H) 3.68 (s, 2H)。[M+H] 195。 步称3及4 . 4-((1//-苯并咪嗤_2_基）曱基）苯甲酸曱酯 在0C下用1-(3-二曱基胺基丙基）_3_乙基碳化二醯亞胺鹽 酸鹽（0.236 g，1.237 mmol)及 1-羥基苯并三唑（H〇Bt)(〇153 g， 1·13 mmol)處理2-(4-(甲氧基羰基）苯基）乙酸（〇2 g，1〇3 mmol)於二氯甲烷中之懸浮液，攪拌3〇分鐘，用苯二胺（〇12 g， 1.12 mmol)處理，在室溫下攪拌24h且用水中止反應。分離 有機相，連續用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水溶液 洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥獲得呈灰白色 固體狀之所要醯胺（68%)。[M+H] 285。將該醯胺（12.0 g， 〇.04 111〇1)於乙酸中之溶液加熱至14〇。〇歷時111，冷卻至室溫 且在減壓下濃縮。將所得殘餘物用氫氧化鈉水溶液（丨〇 N， 100 mL)中和且用乙酸乙酯萃取。合併萃取物，經硫酸鈉乾 燥且在減壓下濃縮。將濃縮物藉由管柱層析法（二氧化矽， 氯仿：曱醇〇—5%)純化得到呈白色固體狀之標題產物 (47%) 〇 >H NMR (400 MHz, DMSO-^)：7.95 (d, J=8 Hz, 2H) ； 7.52 (s, 2H) ； 7.325 (d, J=8 Hz, 2H) ； 7.23 (m, 2H)； 4.30 (s，2H) ; 3.89 (s, 3H)。[M+H] 267 實例63 ··製備4-((1-甲基-1H-苯并咪唑基）曱基）苯甲酸甲酯

132020.doc -70- 200920356 用碳酸鉀（01 g，2.2 mmol)處理4_(⑽苯并㈣_2基） 甲基）苯曱酸甲醋（0.2g，〇.75mm()1)於丙_中之溶液，冷卻 至(rc，用琪甲烧（0.070 mL，u mm〇1)逐滴處理，且在桃 下加熱12 h，冷卻至室溫，且㈣、。在_下蒸發遽液。 將所得殘餘物藉由管柱層析法（二氧化石夕，氣仿）純化得到標 題產物（28%)。丨H NMR (400 MHz，CDC13):7.98 (d，J=8.4 Hz， 2H), 7.7 (m, 1H), 7.37 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.5 (s，3H)。[M+H] 281。 ’ 實例64 :製備沁{4-[(1-甲基_111_苯并咪唑_2_基）甲基丨苯甲醢 基}-絲胺酸甲酯

用2.5 N氫氧化鈉處理4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑_2-基）甲 基]苯甲酸曱酯（7 ·0 g，25 mmol)於甲醇中之溶液，在回流 溫度下加熱2 h，冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物溶 於水中且用6 N HC1溶液酸化並過濾。將濾餅風乾以81 %產 率得到4-[(1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）曱基]苯曱酸；1η NMR (400 MHz, DMSO-J5):7.90 (d, J=8 Hz, 2H), 7.57 (d, J-8 Hz, 1H), 7.49 (d, J-8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8 Hz, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H)，4.39 (s, 2H)，3.70 (s，3H)。LCMS (ESI+) 276 (MH+)。 132020.doc -71 · 200920356 在 0 C 下連續用 EDC(0.47 g ’ 2.1 mmol，1.2 當量）、 HOBt(0.29 g，2·1 mmo卜 1.2當量）、dipea(〇.8 g，4.2 mmol， 2.5當量）及絲胺酸曱酯鹽酸鹽（0.33 g，2.1 mmol，1.2當量） 處理該苯甲酸（〇_5 g，l_87 mmol)於DMF中之經攪拌溶液， 在室溫下攪拌隔夜且在減壓下蒸發。將所得殘餘物在Et〇Ac 與水之間分溶。分離各相。將有機相相繼用1 M HC1、水、 飽和NaHC〇3及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且在真空中濃縮。 將此殘餘物藉由管柱層析法（二氧化矽，CHCl3:MeOH 4%) 純化以58%產率得到標題產物，藉由nmR及質譜分析鑑 定。1H NMR (400 MHz，DMSO〇:8.52 (d，J=8 Hz，1H)，7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J=8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8 Hz, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H), 5.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.77 (t, J=7.2 Hz, 1H)，3.70 (s，3H)，3.64 (s，3H)。LCMS (ESI+) 367 (MH+)。 實例65 :製備甲基·1H_苯并咪唑_2_基）甲基】苯 基卜4,5-二氩-I，3-噁唑-4-基}曱酸曱酯

用伯吉斯試劑（0.156 g，0.65 mmol)及分子篩（1 g)處理 #-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）曱基]-苯曱醯基}-絲胺酸 132020.doc •72- 200920356 甲醋（0.2 g，0.55 mmol，1.0當量）於THF中之經攪拌溶液， 在60°C下攪拌2 h，冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將所得殘 餘物藉由管柱層析法（二氧化矽，CHCl3:MeOH 5%)純化以 52°/。產率得到標題化合物，藉由nmr及質譜分析鑑定β ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-c/6):7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J=8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8

Hz，2H)，），7.16-7.21 (m, 1H)，5.60 (m，1H)，4.95 (t，J=8,4

Hz, 1H), 4.57-4.60 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.26 (t, J=8.4 Hz, 1H)，3.78 (s，3H)。LCMS (ESI+) 350 (MH+)。 實例66 :製備{2-{4-[(i_甲基^仏苯并咪唑甲基】苯 基}-1，3-噁唑-4-基}甲酸甲酯

用溴三氣甲烷（1.22 g，6 mmol)及DBU(0.70 g，4.6 mol) 處理{2-{4-[(l-甲基笨并咪唑_2_基）曱基]_笨基卜4 5_二 氫-1，3-噁唑-4-基}甲酸甲酯（15 g，5 mm〇1)KCH2Cl2中之經 攪拌溶液，在室溫下攪拌隔夜且在真空中濃縮。將所得殘 餘物藉由管柱層析法（二氧化矽，CHC13:Me〇H 1%)純化以 15%產率得到標題化合物，藉由NMR及質譜分析鑑定。 NMR (400 MHz, CDC13):8.2 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.3 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 (m, 4H), 4.3 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), I32020.doc -73· 200920356 3.63 (s，3H)。LCMS (ESI+) 348 (MH+)。 實例67 :製備1-甲基_2-{4-[4-(吡咯啶-1-基甲基噁唑_2 基】苄基}·1Η·苯并咪唑反丁烯二酸鹽

使用與實例4、5及6中所述基本上相同之程序且在步驟1 中使用{2-{4-[(1-甲基-1//-苯并咪唑_2_基）甲基]苯基}_丨，3_ 噁嗤-4-基}甲酸甲酯且在步驟3中使用吡咯啶，獲得標題化 合物且藉由NMR及質譜分析鑑定。1η NMR (300 MHz, DMSO-c/6 373K):7.93 (s, 1Η) ； 7.92 (d, 2H) ； 7.58 (m, 1H)； 7.44 (d, 2H)； 7.47-7.42 (m, 1H)； 7.19 (m, 2H) ； 6.64 (s, 2H)； 4.38 (s, 2H) ； 3.72 (s, 3H) ； 3.71 (s, 2H) ； 2.71 (m, 4H) ； 1.76 (m，4H)。LCMS (ESI+) 373·2 (MH+)。 實例6S:製備4·(1Η-苯并咪唑基甲基）苯甲腈

使用與實例1中所述基本上相同之程序且使用4_(溴曱基） 苯曱腈’以73%產率獲得標題化合物，藉由NMR及質譜分 析鑑定。1H NMR (400 MHz，CDC13):7.97 (s，1H) ; 7.85 (d，J=8 Hz) 1H) ； 7.62(d, J=8 Hz, 2H) ； 7.18-7.33 (m, 5H) ； 5.44(s, 2H)= 132020.doc -74- 200920356 實例69:製備4-(1Η-苯并咪唑_ι_基甲基）苯硫代碳醯胺

在室溫下將H2S(g)鼓泡通入4-(1Η-苯并咪唑-1-基曱基）苯 甲腈（0.50 g，2.14 mmol)及三乙胺（Et3N)(〇 24 g’ 2 37 _〇1) 於吡啶（2 mL)中之經攪拌溶液中2 h。用水稀釋反應混合物 並過濾。用冷水洗滌濾餅且在真空下乾燥以87%產率得到 標題化合物，藉由NMR及質譜分析鑑定。iH NMR (4〇〇 MHz, DMSO-i/6)：5.54 (s, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 9.30 (bs，1H)，9.80 (bs，1H)。LCMS (ESI+) 268 (MH+)。 實例70 ·製備l-{4_[4_(氣甲基）_1，3_嗟嗤_2基]苄基}苯并 味嗤

mm〇l)處理4-(1Η-苯并咪唑 ，1·87 mmol)於乙醇中之經 用 1,3-二氯丙酮（0.235 g，1.85 -1-基甲基）苯硫代碳醯胺（0.50 g 搜拌溶液，在回流溫度下加熱3 h，將其冷卻至室溫並過 濾。將渡餅用冷乙醇m在真空下乾燥請％產率得到 標題化合物’藉由丽r及質譜分析鑑定。1hnmr(4〇〇mhz 132020.doc -75· 200920356 CDC13):4.85 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 7.34-7.35 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.80 (s, m)，7.92 (d，J=7.6Hz 2H) 8 94 (s iH) LcMs (ESI+) 340 (MH+)。 實例n··製備吼咯啶小基甲基）_13•噻嗅_2基】节 基卜1H-苯并咪唑鹽酸鹽

在5 c下將η比洛咬（〇.26〇 g，3 66 mm〇1)添加至(氯 甲土）1,3塞坐2_基]节基卜1H_苯并咪嗤（0.250 g，〇 737 麵〇1)中且將混合物搜…h，將其溫至室溫且在真空中蒸 發至乾燥。將所得殘餘物藉由急驟層析法(二氧化矽， CHCl3:Me0H 98:2)純化得到標題產物之游離胺。在h⑶乙

峻下授拌經純化物質且在真空中濃縮得到標題產物，藉由 NMR及質谱分析鑑定。lH NMR (3〇〇顧2, 99 (br s, 1 Η), 9.61 (br s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.99 (d, 2 H), 7-76-7.93 (m, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.46-7.56 (m, 2 H), 5.80 (s，2 H), 4.51 (d, 2 H), 3.42-3.54 (m, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 1-81-2.05 (m, 4 H) 〇 LCMS (ESI+) 375.14 (MH+) 〇 實例72_74:製備1_{4·[4-(胺基甲基)4,3-噻唑_2_基】苄基卜1H_ 苯并咪唑鹽酸鹽化合物 132020.doc -76· 200920356

-使用與實例71中所述基本上相同之程序且使用所要胺 獲侍表vi中所示之化合物且藉由NMR及質譜分析鑑定。

表VI

實例編號727374

Ri

NR!R2 2-甲基》比π各咬基 哌啶基 氮雜環庚烷基 [M+H]389.21389.28403.28 實例75 :製備4_(1H_吲哚4基曱基）苯甲酸甲酯

48 在〇 C下用氫化鈉（1 84 g，48 mm〇i)處理吲哚（5 6 § 132020.doc -77- 200920356 mmol)於DMF中之溶液，在室溫下攪拌10分鐘，用4-(溴甲 基）苯甲酸甲酯（10 g，44 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。 用EtOAc稀釋反應混合物，以飽和NaHC03洗滌，經MgS04 乾燥且在真空中濃縮得到固體殘餘物。將所得殘餘物藉由 管柱層析法（二氧化矽，EtOAc :己烷30%)純化以91%產率 得到標題產物，藉由NMR及質譜分析鑑定。LCMS (ESI+) 266 (MH+)。 實例76:製備4-(1Η-吲哚-1-基甲基）苯甲酸

將4-(1Η-吲哚-1-基曱基）苯曱酸曱酯（9.05 g ; 34 mmol)溶 於 MeOH/THF(l:l)中，用氫氧化納（1.36§，34111111〇1)處理， 在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。將所得濃縮物用1 N氫 氧化鈉（50 mL)稀釋，用EtOAc洗滌，以濃HC1酸化且用 EtOAc萃取。將合併之萃取物經MgS04乾燥且濃縮至乾燥以 77%產率得到標題產物，藉由NMR及質譜分析鑑定。LCMS (ESI + ) 250 (MH+)。 實例77 ··製備2-[4-(1Η-吲哚-1-基甲基）苯基]-4,5-二氫-1,3-噁 唑-5-甲酸甲酯 132020.doc •78· 200920356

在 0°C 下連續用 EDC(2.28 g ’ 11.94 mmol)、HOBt(l .48 g， 10.95 mmol)、DIPEA(1 _48 g，11.94 mm〇1)及絲胺酸甲酯鹽 酸鹽（1.86g，11.94 mol)處理4_(1h-吲哚_丨_基曱基）苯甲酸 (2.5 g，9.95 mmol)於DMF中之經攪拌溶液且在室溫下攪拌 隔夜並蒸發至乾燥。將所得殘餘物溶於Et〇Ac及水中。將有 機層相繼以1 M HC1、水、飽和NaHC〇3及鹽水洗滌，經 NazSO4乾燥並在減壓下濃縮得到呈琥珀色殘餘物狀之入羥 基-3-({[4-(1H-吲哚-丨_基甲基）苯基]羰基}胺基）丙酸甲酯。 用伯吉斯試劑（3.29 g’ 13.83 mmol)及經活化4 A分子篩（1 g) 處理於THF中之殘餘物（3.25g，9 22 mm〇1),在饥下攪拌 4 J、時，冷卻至室溫，經矽藻土過濾且在減壓下濃縮。將所 知殘餘物藉由官柱層析法（二氧化石夕，:己烧M — 純化以73 /〇產率得到標題產物，藉由nmr及質譜分析鑑 定。LCMS (ESI+) 335 (MH+)。 實例78 ·製備2-[4-(lHKl_基甲基）苯基卜13_嚼嗤_4甲酸 甲酯

132020.doc -79- 200920356 將2-[4-(1Η-吲哚-1-基甲基）苯基卜4,5-二氫-1，3-噁唑-5- 曱酸甲酯（2.15 g，6.28 mmol)於CH2C12中之溶液冷卻至 〇°C ’ 用溴三氣甲烷（1.37 g，6.91 mmol)及 DBU(1.05 g，6.91 mmol)處理，在室溫下搜拌隔夜且在減壓下濃縮。用飽和氯 化錢水溶液及EtOAc溶解所得殘餘物。分離各層且將有機層 用水、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且在減壓下濃縮以73%產 率得到標題產物，藉由NMR及質譜分析鑑定。LCMS (ESI+) 333 (MH+)。 實例*79 :製備2-[4-(1Η-吲哚-1-基甲基）苯基卜；i，3_噁唑_4_甲酸

用氫氧化納（4.57 g，4.57 mmol)處理2-[4-(1H-b引》朵-1-基 甲基）苯基>1，3-嚼哇_4_甲酸曱酿（1.52 g ; 4 57 _〇1)於 (l:l)Me〇H:THF中之溶液，在室溫下攪拌隔夜且在減壓下 濃縮。將所得濃縮物用i N氫氧化鈉（5〇〇11^稀釋，以Et〇Ac 洗滌，用濃HC1酸化且用EtOAc萃取。合併萃取物，經MgS〇4 乾燥且濃縮至乾燥以91%產率得到標題產物，藉由NMR及 質譜分析鑑定。LCMS (ESI_) 3 17 (MH-)。 實例80 :製備1-{4-[4_(吡咯啶基羰基）_13·噁唑·2基】苄 基}-111-®弓丨味 132020.doc 200920356

連續用 EDC(0.29 g，1.51 mmol)、HOBt(0.186 g ’ 1.38 mm〇l)及吡咯啶（0.098 g，U.38 mol)處理 2-[4-(lH-吲哚-1- 甲土）本基]-1,3-°惡0坐-4-甲酸（〇,4 g , ι·26 mmol)於 DMF 中 之經攪拌溶液，在80°C下攪拌隔夜。將所得殘餘物溶於 EtOAc及水中。分離各層且用Et〇A(：洗滌水層。將合併之有 機層相繼用水、飽和氣化鈉洗滌，經Mg2S〇4乾燥且在減壓 下濃縮得到粗製油狀物。將該油狀物藉由管柱層析法（二氧 化矽，Me〇H:CH2Cl2 5%)純化以44¼產率得到標題產物，藉 由NMR及質譜分析鑑定。LCMS (ESI+) 372 (MH+)。 實例81 :製備吡咯啶基甲基卜^·噁唑_2·基】苄 基}-111··吲哚鹽酸鹽

用 1.0 Μ硼烷-THF(0.834 g，9.8 mmol)處理 (吡咯 啶-1-基羰基）-l，3-噁唑-2-基]苄基吲哚（〇 18 g，〇 49 132020.doc -81 · 200920356 mmol)於THF中之經擾拌溶液，在室溫下攪拌隔夜且在減壓 下濃縮。將所得殘餘物溶於MeOH中，用1.0 M HCl:Et20處 理且在60°C下攪拌2小時。將溶劑在減壓下濃縮且將所得油 狀物用EtOAc及飽和碳酸氫鈉稀釋。分離各層且用EtOAc洗 滌水層。將合併之有機層經飽和氯化鈉洗滌，經Mg2S04乾 燥且在減壓下濃縮得到粗製油狀物。將該油狀物藉由管柱 層析法（二氧化矽，（10% NH4OH:MeOH) : CH2C12 5%)純化 以20%產率得到題產物，藉由NMR及質譜分析鑑定。LCMS (ESI+) 358 (MH+)。 實例82 :製備2-胺基-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯

用尿素（23.2 g，385.8 mmol)處理漠丙酮酸乙醋（50.2 g， 25 7.2 mmol)於EtOH中之經攪拌溶液，回流隔夜且在減壓下 濃縮。將所得殘餘物溶於EtOAC及水中。分離各層且用 EtOAC洗滌水層。將合併之有機層相繼用飽和氯化鈉洗 滌，經Mg2S04乾燥且在減壓下濃縮以85%產率得到標題產 物，藉由NMR及質譜分析鑑定。LCMS (ESI+) 157.1 (MH+)。 實例83:製備2·氣-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯

132020.doc -82- 200920356 用2-胺基-1,3-°惡。坐-4-甲酸乙醋（1.0 g，6.4 mmol)處理亞 硝酸第三丁酯（1.0 g，9.61 mmol)及氯化銅（11)(1.29 g，9.61 mmol)於CH3CN中之經攪拌溶液，在室溫下攪拌2小時，加 熱至80°C歷時30分鐘且在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶於 EtOAc及水中。分離各層且將有機層用飽和氯化鈉洗蘇，經 Mg2S04乾燥且在減壓下濃縮以56%產率得到標題產物，藉 由NMR及質譜分析鑑定。LCMS (ESI+) 1 75 (MH+)。 實例84 :製備2-[4·(羥甲基）苯基]-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯

用 4-(羥甲基）苯基_酸(0.766 g，5.04 mmol)、K2CO3(0.929 g， 6.72 mmol)、i-Bu3PhBF4(0.049 g，0.168 mmol)處理 2 -氯-1，3-0惡°坐-4-曱酸乙酷（0.59 g，3.36 mmol)於二°惡烧中之溶液， 加熱至80°C，接著用 Pd2(dba)3(0.154 g，0.168 mmol)處理且 在90°C下攪拌隔夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，以水、飽 和氯化鈉洗滌，經MgS04乾燥且在真空中濃縮。將所得殘 餘物藉由急驟層析法（二氧化矽，EtOAc :己烷20 —50%)純 化以70%產率得到標題產物，藉由NMR及質譜分析鑑定。 LCMS (ESI+) 248 (MH+)。 實例85 :製備2-[4-(氣甲基）苯基]-1,3-噁唑_4·甲酸乙酯 132020.doc •83 - 200920356 C02Et

S02CI;苯并三唑 p〇2Et

用亞硫酿氣（0.281 g，2.36 mmol)及苯并三峻（〇 281 g， 2.36 111111〇1)於€112€12中之溶液處理2-[4-(羥甲基）苯基]_13_ 噁唑-4-甲酸乙酯（0.467 g，1.89 mmol)於CH2C12中之溶液且

在室溫下攪拌6小時。將該反應用CHCh稀釋，經石夕藻土過 濾且在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由急驟層析法（二氧化 矽，MeOHiCHAh 5%)純化以82 %產率得到標題產物，藉 由NMR及質譜分析鑑定。LCMS (ESI+) 266 (MH+)。 實例86:製備2-丨4-(1Η-吲唑-1-基甲基）苯基卜1>3_噁唑_4甲酸

在〇C下用氫化納（0.076 g，1.98 mmol)處理吲唑（〇 244 g， 2·〇7 mmol)於DMF中之溶液，在室溫下攪拌1〇分鐘，用 2-[4-(氣甲基）苯基]+ 3·噁唑_4_甲酸乙酯（〇 5 g，i 處理且在8(TC下攪拌隔夜。將反應混合物經Et〇Ac稀釋，用 水洗滌，經MgS〇4乾燥且在真空中濃縮得到固體殘餘物。 132020.doc •84- 200920356 將所得殘餘物藉由管柱層析法（二氧切，㈣Ae:己烧， 50%)純化得到呈白色固體狀之2例出_十坐小基曱基）苯 基]-1，3-噁唑-4_甲酸乙酯。將所得固體（〇45g，} 29賴〇1) ’合於1 · 1 MeOH:THF中，在60〇C下用i ·〇 M Li〇H處理3小時 且在真空中濃縮。將所得殘餘物經水稀釋，用i gmhc^ 理且過濾'以92%產率得到標題產物，藉由NMR及質错分析 鑑定。LCMS (ESI+) 320 (MH+)。 實例87 :製備!，*(則唑小基甲基)苯基】_4噁唑基】羰 基]吡咯啶鹽酸盥

連續用 EDC(0.09 g ’ 0.47 mmol)、HOBt(0.058 g，0.43 mmo丨）及n比嘻咬（0.03 i g，〇 43 m〇i)處理2_[4_(1h吲嗤_i基

曱基）苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸（0.125 g, 0.391 mmol)於 DMF 中之溶液，在80°C下攪拌4小時且蒸發至乾燥。將所得殘餘 物溶於EtOAc及水中。分離各層且將有機層相繼以1 μ HC1、水、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥 且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由急驟層析法（二氧化 矽’ MeOH:CH2Cl25%)純化以47%產率得到標題產物，藉由 NMR及質譜分析鑑定。LCMS (ESI+) 373.1 (MH+)。 132020.doc •85· 200920356 實例88:製備吡咯啶 基}-1Η-η§丨唾 ^基甲基）·1，3-噁唑-2-基】苄

使用與實例81中所述基本上 — β1ΓΓ， 同之程序’且使用0比《各咬 及1-[[2-[4-(1Η-吲唑_ι_基甲基 祕&人^ )本基]-4-噁唑基]羰基]，獲得 Μ化合物且藉由f譜分析鏗定。lcms(esi+) 359 (mh+)。 實例89 ·製備2_【4_(經甲基）苯基卜i3噪嗤_4甲酸

用1.0 M Li〇H:H2〇處理2-[4-(羥甲基）苯基卜！，％噁唑_4_ 甲酸乙酯（2.5 g’ 10.1 mmol)於1:1 Me〇H:THF中之溶液且在 室溫下攪拌隔夜並在真空巾H將所得殘餘物經水稀 釋，用1.0 M HC1處理且過濾以91%產率得到標題產物，藉 由NMR及質譜分析鑑定。[CMS (ESI+) 219 (ΜΗ+)。 實例9〇 .製備{4-[4_(吼洛咬_1_基叛基）_1，3_兔嗅_2_基]苯基} 甲酵 132020.doc -86 · 200920356

連續用 EDC(1.04 g，5_4 mmol)、HOBt(0.67 g，5.0 mmol) 及吡咯啶（0.35 g，5.0 mm〇l)處理2_[4_(羥甲基）苯基]_丨，3_噁 唑_4_曱酸（0.99 g，4.5 mmol)於DMF中之經攪拌溶液，在 80°C下攪拌4小時且蒸發至乾燥。將所得殘餘物溶於Et〇Ac 及水中。分離各層且將有機層相繼用1 M HC1、水、飽和 NaHC〇3及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥且在減壓下濃縮。將所 得殘餘物藉由急驟層析法（二氧化矽，Et〇Ac :己烷25%)純 化以84%產率得到標題產物，藉由NMR及質譜分析鑑定。 LCMS (ESI+) 273 (MH+)。 實例91 .製備2-[4_(氣甲基）苯基】_4_(咐洛咬基羰基）4,3-

用亞硫醯氣（0.281 g，2.36 mmol)及苯并三。坐（〇 281 g， 2.36 mmol)於CHWh中之溶液處理2_[4_(羥曱基）苯 132020.doc -87« 200920356 基]-4-(吡咯啶_丨_基羰基噁唑（〇 467 g，i 89 於 CH2Cl2中之溶液，在室溫下攪拌6小時，用CHCI3稀釋，經 矽藻土過濾且在真空下濃縮，將所得殘餘物藉由急驟層析 法（二氧化矽，MeOH:CH2Cl2 5%)純化以82%產率得到標題 產物’藉由NMR及質譜分析鑑定。LCMS (ESI+) 291 (MH+) 炼點 126-1281：。 實例92 :製備[4-(4-{[(2S)-2-甲基吡咯啶-i_基】羰基}_M_噁唑 -2-基）苯基]甲醇

使用與實例90中所述基本上相同之程序且使用•甲 基》比嘻咬作為反應物，獲得標題化合物且藉由質譜分析鑑 定。LCMS (ESI+) 287.1。 I 實例93 .製備[4-(4-{[(2R)_2-甲基吡咯啶-1-基】羰基}·ι，3·噁唑 •2·基）苯基]甲醇

使用與實例90中所述基本上相同之程序且使用（幻_2_甲 基吼洛咬作為反應物’獲得標題化合物且藉由質譜分析鑑 132020.doc -88- 200920356 定。LCMS (ESI+) 287.1。 實例94-102 :製備l-{4-丨4-(胺基甲基）-1，3·噁唑_2_基】节 基}-111·雜環鹽酸鹽化合物

使用與實例86中所述基本上相同之程序來引入]SfRnR12 及與實例88中所述基本上相同之程序來還原醯胺，獲得表 VII中所示之化合物且藉由質譜分析鑑定。

表VII

HCI R12R11N 實例編號 nrur12 94 吲唑 95 5-氟-吲唑 96 6-氟-吲唑 97 吲唑 98 5-氟-吲嗤 99 6-氟-吲。坐 100 5-氟-吲唑 101 6-氟-β引。坐 102 5-胺基甲基-n引。坐 NRiR2 [M+H] (R)-2-曱基吡咯啶 373.1 (R)-2-曱基吡咯啶 391.1 (R)-2-甲基吡咯啶 391.1 (S)-2-曱基吡咯啶 373.2 (S)-2-曱基吡咯啶 391.2 (S)-2-曱基吡咯啶 391.2 0比口各D定 377.1 口比洛0定 377.1 0比p各0定 388.0 132020.doc -89 - 200920356 實例103 :製備2_[4-(氯甲基）苯基】-1，3-噁唑-5-甲酸乙輯

使用與實例83、84及85中所述基本上相同之程序且使用 2-胺基_1，3-噁唑_5·甲酸乙酯及4_(羥甲基）苯基蝴酸作為反 應物’獲得標題化合物且藉由質譜分析鑑定。LCMS (ESI+) 266.0 ° 實例104-113 :製備ΐ-{4·【5-(胺基甲基）-13-噁唑_2_基】苄 基卜1Η-苯并咪唑鹽酸鹽化合物 132020.doc

Ν. 使用與實例1、4、85、6中所述基本上相同之程序且使用 2-[4-(氯甲基）苯基μ!，％噁嗤_5_曱酸乙酯作為起始物質與 所要胺，獲得表V中所示之化合物且藉由質譜分析鑑定。 -90- 200920356

表 VIII

實例編號 NR!R2 [M+H] 104 吼11各咬基 359.2 105 2-甲基吡咯啶 373.2 106 (5)-2-曱基吡咯啶 373.2 107 旅咬 373.2 108 (及)-2-甲基吡咯啶 373.2 109 3-甲基哌啶 387.2 110 1,3,3-三甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 441.3 111 氮雜環庚烷 387.2 112 N-甲基乙胺 347.1 113 二乙胺 361.2 製備1-{4-[4_(胺基甲基）-l，3-噁唑-2-基】苄基}-取代-苯并咪唑 鹽酸鹽化合物 CO〇Et

2) LiAIH4 3) S02CI;苯并三唑 4) HNR1R2 5) HC!

HCI 132020.doc -91 - 200920356 實例 114-134

實例編號 Ris R16 NRiR2 [M+H] 114 Η cf3 〇比0各〇定 427.1 115 Η 苯基 0比口各咬 435.2 116 Η cf3 (/?)-2-甲基吡咯啶 441.2 117 Η 苯基 (S)-2-甲基吼咯啶 449.2 118 Η cf3 (S)-2-甲基吡咯啶 441.2 119 Η 苯基 (i?)-2-甲基吡咯啶 449.2 120 Η cf3 氮雜環庚烷 455.2 121 Η 苯基 氮雜環庚烷 463.2 122 Η cf3 略。定 441.1 123 Η 苯基 °底0定 449.2 124 5- OCH3 6- OCH3 Η 0比口各咬 389.1 125 5- CH3 6- CH3 Η 吼口各0定 373.2 126 5- OCH3 6- OCH3 Η (i?)-2-曱基吼咯啶 403.2 127 5- CH3 6- CH3 ch3 (/?)-2-甲基吡咯啶 401.2 128 5- OCH3 6- OCH3 Η (S)-2-甲基吼咯啶 403.2 129 5- CH3 6- CH3 Η (S)-2-甲基吼咯啶 387.2 130 5- CH3 6- CH3 ch3 (S)-2-曱基°比咯啶 401.2 131 5- OCH3 6- OCH3 Η 氮雜環庚烷 417.2 132 5- CH3 6- CH3 Η 氮雜環庚烷 401.2 132020.doc -92- 200920356 3 3 3 3 15Η Η Η Η R1c c c C I - - - - 5 6 5 6 R16CH3CH3 NR1R2 [M+H] 氮雜環庚烷 415.2 0比0各咬 387.2 實例編號 133 134 實例135: [1-(4-溴苄基）-1Η-苯并咪唑

α>^

NaH, DMF

Pd(dppf)CI2, CsC03, DMSO

Me ^)^C〇2Me

LiAIH4, THF

_u Pd(dppf)CI2, ,OH CsC03, DMF

l^y-C02Me 向在氮氣下且冷卻至〇°C之氫化納（60%於礦物油中，1.86 g， 46.6 mmol)於無水DMF(5 mL)中之懸浮液中添加苯并咪唑 (5.0 g，42.2 mmol)於DMF( 15 mL)中之溶液且將反應混合物 在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0°C且逐滴添加 4-溴苄基溴（10.6 g，42.4 mmol)於DMF( 10 mL)中之溶液且 將反應混合物溫至室溫隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘 物在飽和氯化鈉水溶液與乙酸乙酯之間分溶。將有機層用 餘和氣化納水溶液洗滌，乾燥（Na2S〇4)且蒸發。將粗產物 用乙醚濕磨且藉由過濾回收。產率：70%。LCMS (ESI+) 387.2& 389·2(ΜΗ+)° 132020.doc -93 - 200920356 實例136 : l-[4-(4,4,5,5-四甲基）-丨1，3,2】·二氧硼味_2_基】·苄基 -1H-苯并咪唑 在氮氣下將[1·(4·溴苄基）-1Η-苯并咪唑（1.71 g，5 97 mmol)、雙-頻哪醇根基二硼（bis_pinacolat〇 dib〇r〇n)(12l4 g， 47·8 mmol)、Pd(dPPf)2Cl2(490 mg，0.6 mmol)及乙酸鉀（1,75 g， 17.9 mmol)於無水DMSO(5〇 mL)中之混合物加熱至8〇t且 將反應混合物授拌1 h。將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸 乙酯（1 00 mL)稀釋。過濾反應混合物且將有機溶液用飽和 氯化鈉水溶液洗滌，乾燥（NhSOj且接著在減壓下移除溶 劑。將粗產物藉由急驟管柱層析法（二氧化矽，石油醚/乙酸 乙酯8:2，接著二氣甲烷/甲醇9:1)純化得到標題化合物 (90%)。LCMS (ESI+) 335.2 (MH); 實例137 : 2·(4·苯并咪唑基甲基-苯基）_3_甲基_3H•咪唑·4_ 甲酸甲酯 在氮氣下向1-[4-(4,4,5,5·四甲基）·[ι，3,2]-二氧硼咪_2· 基]-苄基-1Η-苯并咪唑（0.527 g，1.5 mm〇i)及2_溴_3_甲基 -3H-味峻-4-曱酸曱酯（Anichem LLC，〇 328 g，】5 _〇1) 於無水DMF(5 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)2Ci2(53 mg， 0.065 mmol)及碳酸铯（0.786 g，24 111111〇1)且將反應混合物 加熱至8 0 C且將其授拌7 h。將反應混合物冷卻至室溫，用 乙酸乙酯稀釋，且濾出固體。將濾液用水洗滌，乾燥 (NazSCU)且在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析法（二氧化 矽，二氯甲烷/甲醇99:1—97:3)純化得到標題化合物（4〇%)。 LCMS (ESI+) 347.2 (MH+)。 132020.doc •94- 200920356 實例138 : [2-(4-苯并咪唑基甲基_苯基）_3_甲基_3H_咪唑_4_ 基]-甲醇 經10分鐘向在氮氣下冷卻至_5。〇之氫化鋰鋁（6〇 8 mg，1 6 mmol)於無水四氫呋喃（4 mL)中之懸浮液中逐滴添加2_(4_ 本并米吐-1-基甲基-本基）_3_甲基-3H-味0坐-4-甲酸甲醋（280 mg，0.8 mmol)於無水四氫呋喃（2 mL)中之溶液且將反應混 合物攪拌1 h。將反應混合物用水（0·〇6 mL)、氫氧化鈉水溶 液（2.5 N，0.21 mL)及再用水（〇_06 mL)中止，攪拌3〇分鐘， 接著用四氫呋喃（20 mL)稀釋且在不攪拌之情況下留置隔 夜。用二氣甲烷（20 mL)及甲醇（20 mL)稀釋反應混合物且滤 出固體。在減壓下蒸發濾液且粗產物不加進一步純化即用 於下一步驟中。LCMS (ESI+) 3 19·2 (MH+)。 實例 139-140

實例139· 1-【4-(1-甲基-5-"Λ洛咬-1-基甲基·;1JJ-味唾_2-基）节 基】-1Η-苯并咪唑反丁烯二酸鹽 將[2-(4-苯并σ米嗤-1-基甲基-苯基）_3_曱基-3Η- π米。坐* 基]-甲醇於亞硫醯氣（12 mL)中之溶液在回流下加熱3〇八 鐘。在減壓下蒸發反應混合物且粗產物不加進—步純化即 用於下一步驟中。向冷卻至0°C之1-[4-(5-氯曱基审 一 T基 132020.doc -95· 200920356 -1H-咪唑-2-基）苄基]_1H-苯并咪唑於無水乙腈（1() mL)中 之懸浮液中添加__.67mL，8mm。丨）且將反應混合物 在至溫下攪拌20分鐘。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物在二 氯甲烷與5%碳酸氫鈉水溶液之間分溶。將有機層用水洗 滌，乾燥（NasSO4) ’且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱 層析法（二氧化矽，二氯甲烷/甲醇95:5 —9〇:1〇)純化，隨後 轉化成反丁烯二酸鹽。1H NMR (300 MHz，DMSO-〇:9.67 (s，1 H)，7.96 (s，1 H)，7.93-7.84 (m，2 H)，7.75 (m，4 H)， 7.57 (m, 2 H), 6.63(s, 2 H), 5.90 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.57 (m, 2 H), 3.20 (m, 2 H), 2.14-1.84 (m, 4 H) 〇 LCMS (ESI+) 372.3 (MH+)。 實例i4〇 · (s)-i-(4-(i_甲基-5_((2·甲基啦洛咬基）甲基)1H_ 咪咬-2-基）节基）-iH-苯并[D]咪唑反丁烯二酸鹽 使用與實例139中所述基本上相同之程序且使用2_[4_(氣 甲基）苯基]-1,3-噁唑-5-曱酸乙酯及（s)-2-甲基吼咯咬作為 起始物質，獲得標題化合物且藉由1H NMR及質譜分析鑑 定。1H NMR (300 MHz, DMSO_i/6+TFA)-.8.43 〇，1 Η), 7.65-7.69 (m, 1 Η), 7.58-7.64 (m, 2 Η), 7.53-7.58 (m, 1 Η), 7.35-7.47 (m, 2 Η), 7.17-7.27 (m, 2 Η), 6.84 (s, 1 Η), 6.57 (s, 2 Η), 5.56 (s, 2 Η), 3.91 (d, 1 Η), 3.64 (s, 3 Η), 3.21 (d, 1 Η), 2,74-2.91 (m，1 Η), 2.32-2.46 (m，1 H)，2.12 (q, 1 Η), 1.85-2.00 (m, 1 H), 1.51-1.69 (m, 2 H), 1.25-1.39 (m, 1 H), 1.08 (d，3 H)。LCMS (ESI+) 386.38 (MH+)。 132020.doc -96- 200920356

Ο ο 實例141 : (2-溴_1-甲基·1Η_咪唑-S-基）（吡咯啶-1_基）甲明 向2-溴-1-甲基_1Η-咪唑-5-曱酸甲酯（2_18 g，1〇 mm〇1)s 四氫吱喃（60 mL)及水（6 mL)中之懸浮液中添加氫氧化鐘 (0.72 mg，30 mmol)且將反應混合物在室溫下授掉2.5 h。在 減壓下移除溶劑且添加水，隨後添加曱酸，過濾所得沈澱， 用水洗滌且在真空下乾燥隔夜得到^溴-^曱基·1H_咪唑-5_ 甲酸（82%)。iH-NMR (300 MHz，CDC13):7.79 (s，1H)，3.91 (s，3H)。LCMS (ESI+) 205.0 (MH+)。向該羧酸（ι·68 g，8 2 mmol)於無水四氫呋喃（24 mL)中之溶液中添加EDC( 1.53 g，9.9 mmol)，隨後添加HOBt(122 g，9丨mm〇i)且將反應 混合物在室溫下攪拌1 添加吡咯啶（丨.03以，12.4 mmol) 於四氫呋喃（8 mL)中之溶液且將反應混合物在室溫下攪拌 隔仗。在減壓下移除溶劑且將殘餘物在乙酸乙酯與1 Μ碳酸 鉀水溶液之間分溶。乾燥有機層（Na2S〇4)且在減壓下蒸發 溶劑。藉由急驟管柱層析法（二氧化矽，Et〇Ac/Me〇H 9:1) 純化得到標題化合物（95%)。iH NMR (300 MHz， CDC13):7.79 (s, lH), 3.92 (s, 3H), δ 3.35 (bs, 4H), δ 1.97 (bs，4H)。LCMS (ESI+) 257.0 _+)。 實例l42 . 2溴-l-甲基_5_((吡咯啶基）_1H咪唑 在室溫下向（2-溴_丨-甲基-1H_咪唑·5_基）（吡咯啶_卜基）甲 酮（200 mg，0.78 mmol)於無水四氫呋喃（5 mL)中之溶液中 132020.doc -97· 200920356 添加硼烷四氫呋喃錯合物（1 Μ於THF中，8.0 mL)，且將反 應混合物加熱至回流且將其攪拌8 h。將反應混合物冷卻至 〇 C且藉由緩慢添加HCl/MeOH中止反應且接著加熱至回流 歷時3 h。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物在二氣甲烧與1 μ 氫氧化鈉水溶液之間分溶。將有機層用飽和氯化鈉水溶液 洗滌’乾燥（Na2S〇4)且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱 層析法（二氧化矽’ EtOAc/MeOH 10:2)純化得到標題化合物 (91%)。iH-NMR (300 MHz，CDC13):0.83 (s，1H)，3.61 (s, 3H)，3.53 (s，2H), 2.50-2.40 (m，4H), 1.79-1.72 (m，4H)。 LCMS (ESI+) 244.0 (MH+)。 實例 143-146

ArB(OH)2l

Pd(dppf)CI2, CsC03, DMF 鈐木（Suzuki)偶合之一般程序。向^溴^甲基_5_(吡咯啶 -1-基）-1Η-咪嗤（85 mg，〇·35 11^1〇1)及_酸（0.35 mmol)於無 水乙腈（3 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)2Cl2(〇 〇〇7 mmol , 6 mg)及2 M Na2C〇3(0.5 mL)，且將反應混合物用氮氣脫氣且 在微波輻射下加熱至150°C歷時20分鐘。將反應混合物冷卻 至室溫，過濾固體，且將濾液在減壓下蒸發。將殘餘物溶 於乙酸乙酯中且用飽和氣化鈉水溶液洗滌，乾燥（Na2S〇4) 且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱層析法（二氧化矽，二 氯曱烷：甲醇9:1)純化，隨後將產物轉化成反丁烯二酸鹽。 獲得標題化合物且藉由1H NMR及質譜分析鑑定。 132020.doc -98- 200920356 實例143 : 1-甲基-2-苯基-5-吡咯啶-1-基甲基-1H-咪唑反丁烯 二酸鹽 !H NMR (300 MHz, DMSO-c/5):7.58-7.71 (m, 2 Η), 7.38-7.58 (m, 3 Η), 7.01 (s, 1 Η), 6.58 (s, 2 Η), 3.87 (s, 2 Η), 3.69 (s，3 H)，2.66-2.80 (m，4 Η), 1.73-1.85 (m, 4 H)。LCMS (ESI+) 242.42 (MH+)。 實例144 : 4-(1-甲基-5-吡咯啶-1-基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯甲 腈反丁烯二酸鹽 !H NMR (300 MHz, DMS0-J6+Na2C03)：7.86-7.95 (m, 4 H) 6.96 (s, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.61 (s, 2 H) 2.43-2.49 (m, 4 H) 1.66-1.76 (m，4 H)。LCMS (ESI+) 267.2 (MH+)。 實例145 : 2-(4-氟-苯基）-1-曱基-5-吡咯啶-1-基甲基-1H-咪唑 反丁烯二睃鹽 lH NMR (300 MHz, DMSO-J5)：7.62-7.72 (m, 2 H), 7.25-7.36 (m, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 6.59 (s, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 2.64-2.73 (m, 4 H), 1.77 (dt, 4 H) ° LCMS (ESI+) 260.41 (MH+)。 實例146 : 2-聯苯-4-基-1-甲基-5-吡咯啶-1-基甲基-1H-咪唑反 丁烯二酸鹽 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/d)：7·70-7·83 (m，6 H)， 7.45-7.55 (m, 2 H), 7.36-7.45 (m, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.60 (s,

2 H)，3.74 (s，3 H)，3.71 (s，2 H)，1.69-1.80 (m，4 H)。LCMS (ESI，318.25 (MH+)。 實例 147-151 132020.doc •99- 200920356

SOCI2l I— X - OH CH2CI2 I_►x-c, 實例147: 1-(4-溴-苯基）_1H-苯并咪唑 向碘化銅（0.16 g，0.85 mmol)及 l，i〇_菲啉（0.3 1 g，1.7 mmol)於無水DMF(4_2 mL)中之混合物中添加苯并咪唑 (1.00 g，8·5 mmol)、1-溴-4-碘苯（2.88 g，10.1 mmol)及碳 酸铯（5.53 g，17 mmol)且將反應混合物加熱至1且將其 授拌40 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶 劑。將殘餘物在水與二氯甲烷之間分溶且分離有機層，乾 燥（NhSCU)且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱層析法純 化（二氧化矽’石油醚：乙酸乙酯1:1)得到標題化合物 (64%)。LCMS (ESI+) 274_2 (MH+)。 實例148 : 1-[4-(4,4,5,5-四甲基-丨1，3,2】二氧蝴味_2_基）_苯 基】-1H-苯并咪唑 132020.doc -100- 200920356 向1-(4->臭-本基）·1Η-苯并咪。坐（0.68 g，2.5 mmol)於無水 DMSO(3 0 mL)中之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼（5 〇 g， 19 mmol) ’ 隨後添加Pd(dppf)Cl2(0,2 g，0.25 mmol)及碳酸 鉀（1.03 g，7.5 mmol)且將反應混合物在8〇°C下加熱1 h。將 反應混合物冷卻且用乙酸乙酯稀釋且過濾。將濾液用水、 飽和氣化鈉水溶液洗滌，乾燥（Na2S〇4)且在減壓下移除溶 劑。藉由急驟管柱層析法（二氧化矽，石油醚：乙酸乙醋 8:24l:l，接著二氣曱烷：甲醇1〇:〇 —9:1)純化得到呈g朋酸 酉曰/蝴®义之1.1混合物形式的標題化合物（6 0 %);直接用於下 一步驟中。LCMS (ESI+) 321.2 (MH+酯）；238.2 (MH+酸）。 實例149 : 2-(4-苯并咪唑_1_基-苯基)_3_甲基_3ΪΙ-咪唑_4·甲酸 甲酯 向 1-[4-(4,4,5,5-四曱基 _[1，3,2]二氧硼咮-2-基）-苯基]·ιΗ_ 苯并咪唑（0.43 g ’ 1·5 mmol)及2-溴-3 -甲基-3Η-咪唑-4-甲酸 曱酯（0.25 g，1.15 mmol)於DME(9 mL)中之溶液中添加肆 (二苯基膦）!£(0)(0.07 g，0.057 mmol)及2 Μ碳酸針水溶液 (1.4 mL)且將反應混合物在9〇°C下加熱12 h。將反應混合物 冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。過濾反應混合物且將濾液 用水洗滌，乾燥（NazSCU)且在減壓下移除溶劑。藉由急驟 管柱層析法（一氧化碎’石油鍵：乙酸乙醋7:3 —>1:1，接著 一乳曱烧.甲醇99:1 —97:3)純化得到標題化合物（36%)。 LCMS (ESI+) 332.2 (MH+)。 實例150 : [2-(4-苯并咪唑_1_基-苯基）_3·甲基·3Η_咪唑_4_ 基]-甲酵 132020.doc 101 - 200920356 使用與實例1 38中所述基本上相同之程序且使用2_(4_苯 并咪嗤-1-基-苯基）-3 -曱基-3H-咪唾_4_甲酸甲酯作為起始 物質’獲得標題化合物（52%)且藉由質譜分析鑑定。lcms (ESI+) 305.2 (MH+)。 實例151 : 1-[4-(1-甲基-5-0比洛咬-1·基甲基咪峻-2-基）_ 苯基卜1H-苯并咪唑反丁烯二酸鹽 使用與實例139中所述基本上相同之程序且使用[2_(4_苯 并咪唑-1_基-苯基）_3_曱基_3H_咪唑曱醇及吡咯啶作 為起始物質’獲得標題化合物且藉由iH NMR及質譜分析鑑 定。1H NMR (300 MHz, DMSOOJWCs，1Η) ; 7.91(d, 2H) ； 7.81(d, 2H) ； 7.81-7.77(m, 1H) ； 7.71(m, 1H) ； 7.36(m, 2H) ； 7.00(s, 1H) ； 6.60(s, 2H) ； 3.78(s, 2H) ； 3.77(s, 3H)； 2.63(m，4H) ; 1.76(m, 4H)。LCMS (ESI+) 358.2 (MH+)。 生物學實例 人類組織胺-3受體細胞株中之甲基組織胺結合性評估法 以下列方式評估測試化合物對組織胺_3 (h3)受體之親和 力。使經穩定轉染之HEK293T細胞在含有1 〇%熱滅活FBs 及G-418(500 pg/mL)之DMEM中生長。將細胞自盤上到下， 轉移至離心管中，藉由在S〇rvall RT7 Plus離心機中離心 (2000 rpm 10分鐘，4°C)在PBS中洗滌一次。將所得離心塊 儲存於80°C下直至準備使用。將細胞再懸浮於緩衝液（5〇 mM Tris PH=7‘5)中且置於杜恩斯均質機（D〇unce h〇m〇genizer) 中’均質化處理（douncing)十次以使細胞均質化。藉由離心 (Sorvall RT7 Plus ’ 1800 rpm 10分鐘，4°C)分離該勻漿。將 132020.doc -102- 200920356 上清液置於Corex管中且藉由離心（sorvall rC 5c Plus， 17,000卬„120分鐘，4°〇分離。將離心塊再懸浮於緩衝液（5〇 mM Tris，pH 7.5)中。使用Micro-BCA蛋白質測定儀測定蛋 白質濃度（μ§/μ1)。結合性檢定法係設置在96孔微量滴定盤 中，總體積為250 μί。在10 μΜ克本普（cl〇benpropit)存在 下測定非特異結合性。最終放射性配位體濃度為1 。使

用Beckman Biomek2000將測試化合物連續稀釋至最終大致 範圍為100 μΜ至1〇〇 pM。將膜懸浮於緩衝液中，使用設定 在功率5之Vitris機械均質機，進行2次1〇秒鐘均質化。將1〇 Mg膜添加至各孔中。隨後在3〇。(：下培育1小時，藉由添加冰 冷緩衝液終止該反應且經由用1 % PEI預浸泡1小時之GF/B 過濾器使用Packard Filtermate收集器快速過濾。在37°C下 將β亥盤乾燦1小時且向各孔中添加6〇 Microscint閃爍 液。在Packard Top Count NXT上量測每孔之CPM。Ki值以 nM測定。Ki係自IC5G(亦即置換放射性配位體特異結合性之 50%的競爭配位體之濃度）計算。CPM值係以特異結合性％ 表示’且相對於化合物濃度繪圖。使用四參數邏輯擬合來 擬合曲線且確定IC50值。使用Cheng-Prusoff公式計算Ki : pKi=IC50/l+(L/Kd)，其中L=檢定中所使用之游離放射性配 位體之濃度，且Kd為放射性配位體對於受體之解離常數。 對於各實驗而言，藉由計數稀釋放射性配位體之等分試樣 (對應於添加至各孔中者）來測定L，且Kd先前已在此細胞 株/放射性配位體之相同條件下測定。其數據示於下表X 中〇 132020.doc -103- 200920356 對於表x

A=< 10 nM B = 10.1 nM-25.0 nM C=25.1 nM-50.0 nM D=50.1 nM-100 nM E=> 100 nM 表VII

實例編號 H3 結合 Ki(nM) 6B A 7 A 8 B 9 A 10 E 11 E 12 A 13 A 14 A 15 D 16 A 17 A 18 B 19 A 20 A 21 B 22 B 28 A 29 C 36 A 37 A 38 B 39 B 40 E 41 E 42 C 43 B 44 C 45 A 132020.doc -104- 200920356

實例編號 46 47 48 51 52 53 54 58 59 60 61 67 71 72 73 74 81 88 94 95 96 97 98 99 100 101 102 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 H3 結合 Ki(nM) A A A A A A B B A D C A B A A A D D D D D A A B B C A E A A E C E E E E E A A B A B B 132020.doc -105- 200920356

實例編號 H3結合E 120 B 121 C 122 B 123 A 124 A 125 A 126 A 127 A 128 A 129 A 130 A 131 A 132 A 133 A 134 A 139 D 140 A 143 E 144 E 145 E 146 E 151 A

組織胺受體113拮抗活性之環狀AMP檢定 將穩定H3細胞在具有高葡萄糖、10% FBS、IX青黴素/鏈 黴素（pen/strep)、500 pg/ml GY18之DMEM中於組織培養燒 瓶中維持直至實驗。移除培養基且用PBS w/Ca++及Mg++ 加上500 μΜ IBMX洗滌細胞兩次。接著藉由輕敲燒瓶側使 細胞脫離且再懸浮於相同緩衝液中。在30°C下用1 μΜ組織 胺加上10 μΜ弗斯可林（forskolin)加上各種滚度之化合物， 以30 pL總體積在96孔盤中將每孔2000個細胞培養30分 鐘。最終測試化合物濃度在完全對數稀釋度下10-4 Μ至 10-9.5 Μ範圍内。使用來自Discoverx，目錄號900041之 HitHunter cAMP套組根據製造商之說明量測環狀AMP含 132020.doc -106- 200920356 量。使用Top Count(Packard)偵測化學發光信號。 將接收1 0 μΜ弗斯可林加上1 〇〇 nM組織胺之對照細胞中 之環狀AMP含量視為〇%，且將接收1〇 弗斯可林加上100 nM組織胺加上i μΜ克本普（cl〇benpr〇pit)之細胞中之環狀 AMP含量視為ι00%。將資料表達為對照％且使用prizm軟體 加以分析。使用以下等式：Kb=Ec5〇4IC5()/[1+(配位體/Kd)] 計算Kb值。 將（例如）本文中所述之化合物之Kb值與克本普 (clobenpropit) '硫丙咪胺及西普洛芬之已知值相比較。在 所筛選之四種實例化合物中，所有均展示小於4 nm之Kb值。 所有本文引用之參考文獻均以引用之方式全部併入本文 中。 132020.doc -107-

Claims (1)

1. 200920356 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物： r6

   其中 X為 NR134(CH2)P ; Y 為 NR14、〇 或 s ; # '+ m為整數1、2或3 ; η為0或整數1、2或3 ; Ρ為〇或整數1或2 ; R為-(CUhNhR2且R’為Η、鹵素或視情況經取代之 c 1 -C6烧基；或 R’為-(CUhNKR2且R為η、鹵素或視情況經取代之 CrQ烷基； ϋ Rl及R2各自獨立地為Η或視情況經取代之C】_C6烷基， 可連同其所連接之原子-起形成視情況經取代 之5-14員環雜烷基； R3 ' R4、RAR8各自獨立地為Η或各自視情況經取代之 CVC6烧基、c3-c1()環烷基或C6_Ci〇芳基； R5及R6各自獨立地為H、_素、〇Riq或各自視情況經取 代之（να烧基、cvc6烯基、C2_Q炔基、c3_Ci〇環烷基、 5-14員環雜烷基、（VCl<)芳基或5_14員雜芳基，· 132020.doc 200920356 R9 為 NR11R12或 c6-c 6- 芳基或5·14員雜芳基

   I丨及R丨2連同其所連接之原子一 基，其中各基 則 R9為 NRhRu 承子一起形成視情況經取代至三個選自

   N、Ο或S之額外雜原子，·且 Rl3及Ri4各自猸古4Λ * T 14各自獨立地為Η或視情況經 基；或 取代之CVC6烷 其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其具有式Ia之結構：

   或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 3·如*月求項1之化合物，其中X為（ch2)p; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 4.如請求項3之化合物，其中p為〇 ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 5 ·如别述晴求項中任一項之化合物，其中瓜為丄； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 132020.doc 200920356 6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中_ι; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 7. 如明求項1-5中任一項之化合物，其中〇為 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 8. 如刖述凊求項中任一項之化合物，其中&、r 各自獨立地為Η或視情況經取代之甲基； 尺7及R8 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。

   V.../ 別述π求項中任—項之化合物，其巾m2連同其所 連接之原子一起形成視情況經取代之5_員環； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 、引述哨求項中任一項之化合物，其中R丨丨及r丨2連同其所 、 原子起形成視情況經取代之,η朵、，峻或苯并 咪唑環； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 11. 士。月求項1-8中任一項之化合物，其中Rar2連同其所連 接之原子一起形成視情況經取代之5-員環；且Rll及Rl2連 5其所連接之原子—起形成視情況經取代之苯并味唾 環； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 如叫求項1 - 1 1中任一項之化合物，其中γ為〇 ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 °月求項1或3-11中任一項之化合物，其中丫為8; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 如則述晴求項中任一項之化合物，其中R為Η ; 132020.doc 200920356 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 如明求項1-9及12-14中任一項之化合物，其中NR„R12具 有以下結構： Ri5Oc>, 其中， w及Z各自獨立地為N*CRi6 ;且 r' 尺15及Ru各自獨立地為H、各自視情況經_基取代之 Cl c6燒基、Ci_c6^氧基、芳基或環烷基； 其限制條件為W及Z不均為N ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 16. 如明求項15之化合物，其中霤為匸汉丨6且z為N ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 17. 如。月求項15或16之化合物，其中kb為H且Rl5為H ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 18. 如°月求項15之化合物，其中W為N且Z為CR〗6 ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 19. 士叫求項15之化合物，其中|及2均獨立地為cR丨& ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 20. 如叫求項15_16及18_19中任—項之化合物，其中I〗係選 自由H、5-OCh3、6-OCH3、5_Ch3 及 6_Ch3 組成之群。 21. 如請求項15_16及18_20中任—項之化合物，其中Ri6為 CF3、笨基、Η或 CH3。 132020.doc 200920356 22.如請求項1、 以下結構： 3-9及13-14中任 一項之化合物 其中R9具有 Rie 其中， R!7為Η或各自經0-4個獨立地選自由以下各基團組成之 群之取代基取代之CrC6烷基或C3_CiG環烷基：。{々烷 基、C3-C6環烷基、c2_c6烯基、c2_c6炔基、南基、硝基、 氰基、羥基、苯基、5-14員雜環基、_N(Ra)2、_c(〇)Rb、 -〇Re及-S(0)qRd ; Rl8為 Η、i 基、硝基、氰基、羥基、s(〇)qRd、_N(Ra)2 或各自經0-4個獨立地選自由以下各基團組成之群之取代 基取代之Ci-C6烷基、CVC6醯基、Cl_c6&氧基、c6_Ci〇 芳基、5-14員雜芳基、5-14員雜環基或C3_Ci〇環烷基：Ci_C4 烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、c2_c6炔基、鹵基、硝 基、氰基、羥基、苯基、5-14員雜環基、_N(Ra)2、_c(〇)Rb、 -〇ms(〇)qRd; 各Ra獨立地為Η、視情況經鹵基取代之c〗_c4院基、 -CHO、-C(0)(Ci-C4烧基）或-COMCi-C*烧基）； 各Rb獨立地為Η、-OH、-0((：,-C4)、視情況經鹵基取代 之 C!-C4 烧基、-NH2、-NH(C!-C4 烧基）或 _n(C!-C4 烧基）2 ; 各Re獨立地為H、視情況經鹵基取代之烷基、-CHO i32020.doc 200920356 或 4(0)((^-(:4 烷基）； 各Rd獨立地為視情況經鹵基取代之c^-C4烷基，或 -OH ;且 各q獨立地為0、1或2 ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 23. 如請求項22之化合物，其中R”為η、環丁基曱基或2_環己 基乙基。 24. 如凊求項1-8、10及12-23中任一項之化合物，其中 具有以下結構： ^20 rV(CHR21)v VNAJ R19 ， V為0、1或2 ; Rl 9、R2〇及R2 1各自獨立地為Η、鹵基、硝基、氰基、經 基、S(0)qRd、-N(Ra)2或各自經〇_4個獨立地選自由以下各 基團組成之群之取代基取代2Cl_C0烷基、C丨_C6醯基、 Ci-Ce烷氧基、C6-C丨〇芳基、5-14員雜芳基、5-14員雜環基 或C3-C1()環烧基：CVC*烷基' C3-C6環烷基、c2-C6烯基' eve：6炔基、鹵基、硝基、氰基、羥基、苯基、5_14員雜 環基、-N(Ra)2、-C(0)Rb、_01^及 _s(〇)qRd ;各 Ra獨立地 為Η、視情況經鹵基取代之Cl-c4烷基、_CH〇、_c(〇)((Vc 烷基）或-cojcvc^烷基）； 各立地為Η、視情況經鹵基取代之Cl_c4烷基、 -CHO、-(:(0)((:,-(:4 烧基）或 _C〇2(Cl_C4 烧基）； 132020.doc 200920356 各Rb獨立地為Η、-OH、-CKCVCO、視情況經函基取代 之匚丨-匸彳烧基、-NH2、-NH(Ci-C4烧基）或-N(Ci-C4烧基）2 ; 各Re獨立地為H、視情況經鹵基取代之c^-C^烧基、-CHO 或-cccoccvc#烷基）； 各Rd獨立地為視情況經鹵基取代之烷基，或 -OH ;且 各q獨立地為0、1或2 ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 25. 如請求項24之化合物，其中v不存在； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 26. 如請求項24之化合物’其中v為1且r2丨為η ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 27. 如請求項24之化合物，其中ν為2且r21為η ; 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 28. 如請求項24-27中任一項之化合物，其中r]9及r2〇獨立地 為Η或甲基； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 29. 如請求項丨-8、10及12_23中任一項之化合物，其中_NRiR2 係選自由以下各基團組成之群：哌啶基、二甲基胺基、 甲基乙基胺基、嗎啉_4_基、4_甲基哌嗪基二乙基胺基、 2-甲基吡咯啶基、氮雜環庚烷基、2_曱基哌啶基、3_曱基 旅。定基、4-甲基旅咬基、兴羥甲基）吡咯啶基、 曱基吡咯啶基、（S)-2-曱基吡咯啶基、（R)_3_氟吡咯啶基、 (S)-3-氟吡咯啶基、吡咯啶基及三曱基_6_氮雜雙環 132020.doc 200920356 [3.2.1]辛烷； 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 3 0.如請求項1之化合物，其係選自基本上由以下各化合物組 成之群· 1_{4-[4-(。比咯啶-1-基曱基）-1，3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-苯并味。坐； 1-{4-[4-(哌啶-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-苯 并咪唑； 1-{2-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基曱基）苯基]-1,3-噁唑-4-*}-N，N-二曱基甲胺； Ν-({2-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基甲基）苯基]-1,3-噁唑-4-基}曱基）-N-曱基乙胺； 1-{4-[4-(嗎啉-4-基曱基）-1,3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-苯 并°米嗤； 1_(4-{4-[(4-(甲基哌嗪-1-基）甲基]-1,3-噁唑-2-基}苄 基）-1Η-苯并咪唑； Ν-({2-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基甲基）苯基]-1,3-噁唑-4-基}曱基）_N-乙基乙胺； 1_(4-{4-[(2-甲基吡咯啶-1-基）曱基]-1,3-噁唑-2-基}苄 基）-1Η-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基曱基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基卜1H-苯并咪唑； 1-(4-{4-[(2-曱基哌啶-1-基）曱基]-1，3-噁唑-2-基}苄 基）-1Η-苯并咪唑； 132020.doc 200920356 1_(4-{4-[(3-(曱基哌啶-1-基）曱基]-1,3-噁唑-2-基}苄 基）-1Η-苯并咪唑； 1_(4-{4-[(4-(甲基哌啶-1-基）曱基]-1，3-噁唑-2-基}苄 基）-1Η-苯并咪唑； [(2S)-l-({2-[4-(lH-苯并咪唑-1-基曱基）苯基]-1，3-噁唑 -4-基}曱基）吼咯啶-2基]甲醇； l_[4-(4-{[(2R)-2-曱基吡咯啶-1-基]甲基}-1,3-噁唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； l-[4-(4-{[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲基噁唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； l_[4-(4-{[(3R)-3-氟吼咯啶-1-基]甲基}-1，3-噁唑-2-基） 苄基]-1H-苯并咪唑； l_[4-(4-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-1，3-噁唑-2-基） 苄基]-1H-苯并咪唑； 1-{4-[5-曱基-4-(吡咯啶-1-基曱基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基卜1H-苯并咪唑； 1-{4-[5-溴-4-(吡咯啶-卜基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基卜1H-苯并咪唑； 1_{4-[4_(吼咯啶-1-基曱基）-1，3-噁唑-2-基]苯基}-1Η-苯并咪。坐； 1-{4-[4-(哌啶-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-苯 并咪唑； 1-{2-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基）苯基]-1,3-噁唑-4-*}-N，N-二曱基曱胺； 132020.doc -9· 200920356 Ν-({2-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基）苯基]-1，3-噁唑-4-基}曱 基）-N-甲基乙胺； 1-{4-[4-嗎啉-4-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苯基}-1Η-苯并 味。坐； 1_(4-{4-[(4-甲基哌啶-1-基）甲基]-1,3-噁唑-2-基}苯 基）-1Η-苯并咪唑； Ν-({2-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基）苯基]-1,3-噁唑-4-基}曱 基）-N-乙基乙胺； 1-(4-{4-[(2-甲基吡咯啶-1-基）甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯 基）-1Η-苯并咪唑； 1_{4-[4-(氮雜ί哀庚烧-1-基甲基）-1，3-°惡σ坐-2-基]苯 基卜1Η-苯并咪唑； 1-(4-{4-[(2-曱基哌啶-1-基）甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯 基）-1Η-苯并咪唑； 1_(4-{4-[(3-曱基哌啶-1-基）甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯 基）-1Η-苯并咪唑； I i l-(4-{4-[(4-曱基哌嗪-1-基）甲基]-1，3-噁唑-2-基}苯 基）-1Η-苯并咪唑； [(28)-1-({2-[4-(111-苯并咪唑-1-基）苯基]-1，3-噁唑-4-基}曱基）吡咯啶-2-基]曱醇； 1-甲基-2-{4-[4-(吡咯啶-1-基曱基）-1,3-噁唑-2-基]苯 基}-111-苯并咪唑； 1-甲基-2-{4-[4-(哌啶-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苯 基}-111-苯并咪唑； 132020.doc -10- 200920356 N-曱基-Ν-({2-[4-(1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）苯 基]-1,3-噁唑-4-基}甲基）乙胺； N，N-二甲基-1-{2-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）苯 基]-1，3-噁唑-4-基}曱胺； 1-(環丁基甲基）-2-{4-[4-(吼咯啶-1-基甲基）-1,3-噁唑 -2-基]苯基}-1Η-苯并咪唑； 1-(環丁基甲基）-2-[4-(4-{[(2S)-2-甲基吼咯啶-1-基]曱 基}-1,3-噁唑-2-基）苯基]-1H-苯并咪唑； 1-(2-環己基乙基）-2-{4-[4-(吼咯啶-1-基曱基）-1,3-噁唑 -2-基]苯基}-1Η-苯并咪唑； 1-甲基-2-{4-[4-(°比咯啶-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基}-1Η-苯并咪唑； 1_{4-[4-(。比咯啶-1-基甲基）-1，3-噻唑-2-基]苄基}-lF-苯并咪唑； 1-(4-{4_[(2-甲基。比咯啶-1-基）曱基]-1,3-噻哇-2-基}苄 基）-1//-苯并咪唑； 1-{4-[4-(哌啶-1-基曱基）-1,3-噻唑-2-基]苄基苯 并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基曱基）-1,3-噻唑-2-基]苄 基苯并咪唑； 1_{4-[4-(吼咯啶-1-基羰基）-1,3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-吲n朵； 1_{4-[4-(吼咯啶-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄基}-1Η- 吲嗓； 132020.doc -11 - 200920356 6-氟- l- [4-(4-{[(2S)-2-曱基 °比洛咬-1-基]幾基}-1，3-σ惡 唑-2-基）苄基]-1Η-吲唑； 6-氟- l-[4-(4-{[(2S)-2-曱基吼咯啶-1-基]甲基}-1，3-噁 唑-2-基）苄基]-1H-吲唑； 1_{4_[4_(吼咯啶_1_基羰基hi，3·噁唑_2_基]苄基丨_1H- 口引口坐； 1_{4-[4-(吼咯啶-1-基曱基）-1，3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-0引0坐； l-[4-(4-{[(2R)-2-曱基0比洛。定-1-基]曱基]·-l，3-σ惡o坐-2-基）苄基]-lH-吲唑； 5- 氟-l-[4-(4-{[(2R)-2-甲基。比咯啶-1-基]曱基}-1，3-噁 唑-2-基）苄基]-1H-吲唑； 6- 氟-l-[4-(4-{[(2R)-2-曱基吼咯啶-1-基]甲基}-1，3-噁 唑-2-基）苄基]-1H-吲唑； 5- 氟-1-{4-[4-(吡咯啶-1-基甲基）-1,3-噁唑_2_基]苄 基}-111-吲唑； 6- 氟-1-{4-[4-(吡咯啶-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基卜1H-吲唑； l_[4-(4-{[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]曱基}-1，3-噁唑-2-基）苄基]-1H-吲唑； 1_(1·{4-[4-( °比咯啶-1-基曱基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基}-111-吲唑-5-基）曱胺； 5-氟- l-[4-(4-{[(2S)-2-曱基吡咯啶-1-基]甲基}-1，3-噁 唑-2-基）苄基]-1H-吲唑； 132020.doc -12- 200920356 1-{4-[5-(吼咯啶-1-基甲基）-l，3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-苯并咪唑； 1-(4-{5-[(2-甲基吡咯啶-1-基）曱基]-1,3-噁唑-2-基}苄 基）-1Η-苯并咪唑； 1-{4-[5-(哌啶-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄基}-1Η-苯 并咪唑； l-[4-(5-{[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]曱基}-1，3-噁唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； 1-(4-{5-[(3-曱基哌啶-1-基）曱基]-1,3-噁唑-2-基}苄 基）-1Η-苯并咪唑； 1-{4-[5-(氮雜環庚烷-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基}-1仏苯并咪唑； 义（{2-[4-(1仏苯并咪唑-1-基甲基）苯基]-1，3-噁唑-5-基}曱基）-N-甲基乙胺； Ν-({2-[4-(1Η-苯并咪唑-1-基曱基）苯基]-1,3-噁唑-5-基}曱基）-N-乙基乙胺； l-[4-(5-{[(2S)-2-曱基吡咯啶-1-基]甲基}-1，3-噁唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； 1- (4-{5-[(1，3,3-三甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基）曱 基]-1，3-噁唑-2-基}苄基）-1Η-苯并咪唑； 2- 苯基-1-{4-[4-(吡咯啶-1-基曱基）-1,3-噁唑-2-基]苄 苯并咪唑； l_[4-(4-{[(2R)-2-曱基吡咯啶-1-基]曱基}-1，3-噁唑-2-基）苄基]-2-(三氟甲基）-1Η-苯并咪唑； 132020.doc -13 - 200920356 l-[4-(4-{[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲基}-l，3-噁唑-2-基）苄基]-2-(三氟甲基）-1Η-苯并咪唑； l-[4-(4-{[(2R)-2-曱基吡咯啶-1-基]曱基噁唑-2-基）苄基]-2-苯基-1H-苯并咪唑； 1-[4_(4_{[(2S)-2-曱基。比咯啶-1-基]曱基卜1,3-噁唑-2-基）苄基]-2-苯基-1Η-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基}-2-(三氟曱基）-1Η-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基曱基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基}-2-苯基-1H-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基}-5-甲氧基-1H-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基曱基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基}-5-甲基-1H-苯并咪唑； 1- {4-[4-(氮雜環庚烷-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基}-6-曱基-1H-苯并咪唑； 2- 苯基-1-{4-[4-(哌啶-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基}-1仏苯并咪唑； 1-{4-[4-(哌啶-1-基曱基）-1，3-噁唑-2-基]苄基}-2-(三氟 曱基）-1Η-苯并咪唑； 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基}-2,5-二甲基-1H-苯并咪唑； 132020.doc -14- 200920356 1-{4-[4-(氮雜環庚烷-1-基曱基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基}-2,6-二甲基-1H-苯并咪唑； 2.5- 二甲基-l-[4-(4-{[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲 基}-1，3-噁唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； 2.6- 二甲基-l-[4-(4_{[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲 基}-1,3-噁唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； 2.5- 二甲基-1-{4-[4-(吡咯啶-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基] 苄基}-1Η-苯并咪唑； 2.6- 二曱基-1-{4-[4-(吡咯啶-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基] 苄基卜1H-苯并咪唑； 5- 曱氧基-1-{4-[4-(吡咯啶-1-基曱基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基}-111-苯并咪唑； 6- 曱氧基-l-{4-[4-〇b咯啶-1-基甲基）-1，3-噁唑-2-基]苄 基卜1H-苯并咪唑； 5- 甲基-1-{4-[4-(吡咯啶-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基}-1仏苯并咪唑； 6- 曱基-1-{4-[4-(°比咯啶-1-基甲基）-1,3-噁唑-2-基]苄 基}-111-苯并咪唑； 5- 曱氧基-l-[4-(4-{[(2S)-2-曱基。比咯啶-1-基]甲 基}-1,3-噁唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； 6- 甲氧基-l-[4-(4-{[(2S)-2-曱基。比咯啶-1-基]曱 基}-1，3-噁唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； 5-曱基- l-[4-(4-{[(2S)-2-甲基吼咯啶-1-基]甲基}-1，3-噁唑-2-基）苄基]-1H-苯并咪唑； 132020.doc -15 - 200920356 6-甲基小[4_(4_{[(2S) 2_甲基吼洛咬_卜基 嗯峻-2-基）节基]_1H-苯并味唾； 1 5·曱氧基-l-[4-(M[(2R)_2_甲基吼咯啶小基]甲 基卜1，3-噁唑_2_基）节基]-1Η_苯并咪唑； 6·曱氧基-H4-(4_U(2R)_2_甲基D比咯啶小基]甲 基}-1，3-噁唑_2_基）苄基]_iH苯并咪唑； 叩-屮曱基-5-。比咯啶小基甲基_m_ w米唑_2_基节 基]-1H-笨并咪β坐； / ⑺邻-U-甲基·5_((2·甲基料咬小基）甲基）_叫味 唾-2-基）节基）·1Η•笨并[d]啼唑； 1_曱基苯基-5“比咯啶-1-基甲基-1H-咪唑； 基_5_吡咯啶_丨基甲基％咪唑_2_基广苯曱腈； 2_(4-，-苯基）-1-甲基_5_。比哈咬小基甲基_出_〇米唑 2_聯本·4、基_1_甲基-5-°比洛咬小基甲基-1H-味唾；及 卜卜心甲基·5·η比洛0定小基甲基孤味。坐_2 基]-1Η-笨并咪唑；或 彡本 或其醫藥學上可接受之鹽。 31. -種為有需要之患者治療其中與組織胺。⑽受體相關 或受組織胺-3(Η3)受體影響之認知病症的方法，其包括向 該患者提供治療有效量之如請求们·3G巾任—項之化合 物。 32. 如明求項3丨之方法，其中該病症為神經退化性病症。 33·如叫求項3 1之方法，其中該病症為輕度認知障礙（MCI)、 癡呆、譫妄、健忘症' 阿茲海默氏症（Alzheimer，s disease， 132020.doc -16 - 200920356 AD)、帕金森氏症（parkins〇nis disease，pj))、亨丁 頓氏症 (HUntington’s disease，HD)、記憶障礙、與抑鬱症相關之 記憶缺陷、精神分裂症（一種精神病症）、妄想狂、兩極化 躁鬱症、注意力缺乏過動症（ADHD)、誦讀困難、發育病 症、唐氏症候群（Down’s syndrome)、脆性X染色體症候 群、執行功能喪失、已習得資訊喪失、血管型癡呆、認 知衰退、神經退化性病症、HIV誘發之癡呆、頭部外傷、 匹克氏病（Pick’s disease)、庫賈氏病（Creutzfeldt Jak〇b disease)、體癡呆（Body dementia)、jk管型癡呆、外科手 術程序誘發之認知障礙、創傷性腦損傷或中風。 34·如請求項31之方法，其中該病症係選自由阿茲海默氏 症、注意力缺乏症、精神分裂症、精神分裂症中之爷知 障礙、帕金森氏症、額顳葉型癡呆或抑鬱症組成之群。 35· —種抑制％受體之方法，其包括使該受體與有效量之如 请求項1-30中任一項之化合物接觸。 36'種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及如二主 求項1-30中任一項之化合物。 月 37·—種製備式I化合物之方法： Re

   其中 X為 nr134(ch2)p ; 132020.doc 200920356 Y為 NRM、〇 或 s ; m為整數1、2或3 ; η為0或整數1、2或3 ; Ρ為〇或整數1或2 ; R為-(CULNR丨R2且R’為Η、鹵素或視情況經取代之 c 1 -C6炫基；或 R'為-(CRshLNR〗!^且R為Η、鹵素或視情況經取代之 C 1 烧基； f 1 心及尺2各自獨立地為Η或視情況經取代之Ci_C6烷基， 可連同其所連接之原子__起形成m經取代 之5-14員環雜烷基； R3、R4、R?及Rs各自獨立地為H或各自視情況經取代之 C!-C6烧基、C3-C1()環烷基或c6-c1()芳基； Rs及I各自獨立地為H、鹵素、0RlQ或各自視情況經取 代之CVC6烷基、c2-c6烯基、C2_C6炔基、C3_Cig環烷基、 5-14員環雜烧基、c6-C10芳基或5-14員雜芳基； R9為NR11R12或C6-C10芳基或5_14員雜芳基，其中各基 團視情況經取代，其限制條件為若11為〇，則119為1^心11112 或視情況經取代之苯并咪唑基； Rio為Η或視情況經取代之(^_(^6烧基； Rn&Rl2連同其所連接之原子一起形成視情況經取代 之稠合雙環9-至U-員環系，其視情況含有一至三個選自 N、〇或S之額外雜原子；且 尺^及尺!4各自獨立地為Η或視情況經取代之^广匕烷 132020.doc -18- 200920356 基；或 其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽； 該方法包括使式π化合物：

   其中，

   Ry為H、鹵素或視情況經取代之(^-(：6烷基； Hal表示Cl、Br或I ;且 X、Y、m、η、R3、R4、R5、r6、r7、r8及尺9係如關於 式I所述； 與式III之胺視情況在溶劑存在下反應 r2 R1』、 (III) 其中Ri及R2係如關於式I所述。 3 8.如請求項卜30中任一項之化合物，其係用於治療與組織胺 _3(H3)受體相關或受組織胺_3(h3)受體影響之認知病症。 39. —種如請求項uo中任一項之化合物之用途，其係用於製 造用於治療與組織胺-3(H3)受體相關或受組織胺_3(h3)受 體影響之認知病症之藥物。 132020.doc -19· 200920356 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R6

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