TW200918524A - Antiviral compounds - Google Patents

Description

200918524 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 槪括地說’本發明係關於具C型肝炎病毒抑制活性的 化合物。 【先前技術】 C型肝炎被認爲是肝臟的慢性病毒性疾病，其之特徵 在於肝病。儘管把肝臓當標靶的藥劑的用途廣泛並且具有 經證實的效力’然而毒性及其他的副效果卻已限制其之實 用性。C型肝炎病毒抑制劑可用於限制C型肝炎病毒感染 的建立及進展’以及可用於C型肝炎病毒的診斷分析。 吾人有新式C型肝炎病毒治療劑的需求。 【發明內容】 發明之梗槪 於一體系中本發明提供式（I)所示之化合物·_

或其藥學上可接受之鹽或前藥，其中： R1獨立地選自下列所組成的群組中：氫、烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、雜環、鹵基、鹵烷基、烷基磺 醯胺基、芳基磺醯胺基、-C(〇)NHS(〇h-、或-s(0)2-，其 200918524 任選地經一或多個A3取代； R2選自： a) -CiY1) (A3) > b) (C2-10)烷基、（C3-7)環烷基、或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基，其中該環烷基及烷基-環烷基可任選地經（Cl-3)烷 基單取代、二取代、或三取代，或 其中該烷基、環烷基及烷基-環烷基可任選地經選自 羥基及0-(Cl-4)烷基中之取代基單取代或二取代，或 其中該等烷基中之每一者可經鹵基任選地單取代、二 取代、或三取代，或 其中該等環烷基中之每一者爲5，6或7員，而彼此不 直接連結的一或二個-CH2-基團可任選地經-0-替代，使得 該氧原子與氮原子連結而R2則經由至少二個碳原子與該 氮連結， c) 苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基、或（C1-3)烷基-雜芳基，其中該雜芳基爲5或6員，其具有1至3個選自 氮、氧和硫之中的雜原子，其中該苯基和雜芳基可任選地 經選自下列所組成的群組中之取代基單取代、二取代、或 三取代：鹵基、-OH、（C1-4)烷基、〇-(Cl-4)烷基、S-(C1-4)烷基、-NH2、-CF3、-NH((Cl-4)烷基）、和-N((Cl-4)烷 基）2、-CONH2、和-CONH-(Cl-4)烷基；其中該（C1-3)烷基 可任選地經一或多個鹵基取代； d) -S(0)2(A3);或 e) ^(Y^-X-Y ； 200918524 R3之每一者獨立地爲氫或（C1-6)烷基； Y1 獨立地爲氧、硫、Ν(Α3)、Ν(0)(Α3)、N(OA3)、 Ν(0)(0Α3)、或 N(N(A3)(A3)); Z爲氧 '硫、或NR3 ;

Rc之每一者爲R4、氫、氰基、氟、氯、溴、碘、 -C( = 0)NRdRe ' C( = 0)NRsRt ' NRsRt ' S( = 0)2NRsRt ' (Cl-10)院氧基、環烷基、芳基、或雜芳基’該芳基或雜芳基 任選地經一或多個獨立地選自下列所組成的群組中之基團 取代：鹵基、羥基、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10) 炔基、（C1-10)烷醯基、（C1-10)烷氧基、（C1-10)烷醯氧 基、（C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(0)Rr、或 S(0)2Rr ；

Rd及Re之每一者獨立地爲氫或（C1_10)烷基； z2b 爲氫、（Cl-ίο)烷基、（C2-10)烯基、或（C2-10)炔 基； Q1爲（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、或（C2-10)炔基，而 該Q1任選地經R4或R。取代；或Q1及z2a連同其所連結 的原子一起形成雜環，該雜環可任選地經一或多個側氧基 ( = 0)、R4、或 A3 取代； X之每一者獨立地爲鍵、氧、硫、或NR3; Y爲多碳環或多雜環，而該多碳環或多雜環任選地經 一或多個選自下列所組成的群組中之基團取代：R4、鹵 基、羧基、羥基、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔 基、（C1-10)烷醯基、（C1-10)烷氧基、（C1-10)烷醯氧基、 200918524 (C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(0)Rr、或 S(0)2Rr; R4之每一者獨立地爲：-p(y3)(〇a2)(oa2)、 -P(Y3)(OA2)(N(A2)2)、-P(Y3)(A2)(OA2)、-P(Y3)(A2)(N(A2)2)、或 -P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2)； Y3之每一者獨立地爲氧、硫、或NR3 ;

Rn及Rp之每一者獨立地爲：氫、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基、（C1-10)烷醯基、（C1-10)烷氧基、 (Cl-ίο)烷醯氧基、或（C1-10)烷氧基羰基，而該（C1-10)烷 基 ' (C2-10)烯基、（C2-10)炔基 ' (C1-10)烷醯基、（C1-10) 烷氧基、（C 1-10)烷醯氧基、或（C 1-10)烷氧基羰基任選地 經一或多個選自下列所組成的群組中之基團取代：R1、鹵 基、羥基、羧基、或（C 1-10)烷氧基；或Rn及Rp連同其所 連結的氮一起形成批略院環、脈陡環、峨曉環、嗎啉環、 或硫代嗎啉環；

Rr之每一者獨立地爲：氫、（C1-10)烷基、（C2-10)烯 基、（C2-10)炔基、（C1-10)烷醯基、雜環、或（CM-10)烷氧 基羰基，其中任一（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔 基、（C1-10)烷醯基、雜環、或（C1-10)烷氧基羰基任選地 經一或多個A3取代；

Rs及Rt之每一者獨立地爲：氫、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基、（C1-10)烷醯基、S( = 〇hA2、（Clio) 烷 氧基、 （C1-10) 烷 醯氧基 、或 （C1-10) 烷氧 基羰基 ，而 該（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基、（C1-10)烷醯 基、（C1-10)烷氧基、（C1-10)烷醯氧基、或（Cl-ίο)烷氧基 200918524 羰基任選地經一或多個選自下列所組成的群組中之基團取 代：R1、鹵基、羥基、羧基、氰基、或（C1-10)烷氧基；或 Rs及Rt連同其所連結的氮一起形成吡咯烷環、哌啶環、 哌嗪環、嗎啉環、或硫代嗎啉環，其中該吡咯烷環、哌啶 環、哌嗪環、嗎啉環、或硫代嗎啉環中的一或多個碳原子 任選地經S( = 0)、S( = 〇h、或C( = 0)替代； Z2a 爲：氫、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔 基、鹵烷基、（C1-10)烷基- S( = O)2-(Cl-10)烷基、或環烷 基，其中Z2a之任一碳原子可任選地經選自氧、硫或氮之 中的雜原子替代，並且其中任一環烷基任選地經一或多個 選自下列所組成的群組中之基團取代：（C 1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基、氟、氯、溴、或碘·，或z2a任選 地與一或多個R1、R2、Q1、或A3形成雜環； A3之每一者獨立地選自下列：PRT、氫、-OH、 -C(0)0H、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯胺基、亞 胺基（imido)、亞胺基（imino)、鹵基、CF3、-OCF3、 CH2CF3、環烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧 基、雜環、-C(A2)3、-C(A2)2-C(0)A2、-C(0)A2、 -C(0)0A2 ' -(〇)A2 ' -N(A2)2 ' -S(A2) > -CHiPCY^iA^iOA2) > -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y1)(〇A2)(OA2) ' -OCHaPCY^iOA^COA2) ' -0CΗ2P(Y 1)(A2)(OA2) > -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2) ' -C(0)0CH2P(Y1)(0A2)(0A2) ' -C(0)0CH2P(Y')(A2)(OA2) ' -C(0)0CH2P(Y')(A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y1)(〇A2)(N(A2)2) ' -OCH2P(Y')(OA2)(N(A2)2) ' 200918524 -C(0)0CH2P(Y')(0A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y,)(N(A2)2)(N(A2)2) ^ -C(0)0CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2) ' -OCH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2) > -(CH2)m-雜環、-(CH2)mC(0)0 烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0 烷基、-〇-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷 基、SRr、S(0)Rr、S(0)2Rr、S,(R3)、或烷氧基芳基磺醯 胺， 其中A3之每一者可任選地經1至4個選自下列所組 成的群組中之基團取代：-R1、-PCYyCOAZKOA2)、 -Ρ(Υ1)(ΟΑ2)(Ν(Α2)2) > ^(Υ'ΚΑ^ίΟΑ2) ' -PiY'KAiWA2)])、 或 PCYiKNiA^sKNCA2；^)、-C( = 0)(N(A2)2)、鹵基、烷 基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷基、芳基磺醯 胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺醯胺基、芳氧基烷基 磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺基、烷基磺醯胺基、烷氧基 磺醯胺基、烷氧基烷基磺醯胺基、芳硫基、-(CH2)m·雜 環、（CH2)m-C(〇)0-烷基、-0(CH2)m0C(0)0 烷基、-〇-(CHJm-O-C^OKdU-烷基、-(dU-O-CiO)-。-烷基、 -(CHzU-O-C^CO-O-環烷基、-N(H)C(CH3)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺，其任選地經R1取代； 任選地，A3及Q1之每一個獨立的實例可連同一或多 個A3或Q1基團形成環； A2獨立地選自下列：PRT、氫、烷基、烯基、炔基、 胺基、胺基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷 基、芳基、雜芳基、雜環、烷基磺醯胺、或芳基磺醯胺， -10- 200918524 其中A2之每一者任選地經A3取代；

Rf爲氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、或環院 基，而該Rf任選地經一或多個Rg取代；

Rg之每一者獨立地爲：院基、稀基、炔基、鹵基、經 基、氰基、芳硫基、環院基、芳基、雜芳基、院氧基、 NRhRi、-C( = 〇)NRhRi，其中芳基及雜芳基之每一者任選地 經一或多個選自下列所組成的群組中之基團取代：垸基、 鹵基 '經基、氰基、硝基、胺基、院氧基、院氧鑛基、院 醯氧基、幽院基、或鹵院氧基；

Rh及Ri之每一者獨立地爲氫、烷基、或鹵院基； m爲0至6 ; Z1 爲-ΐ/ϋ-Α5 ; L1 爲鍵、（C1-10)院基、氧、硫、-(3；( = 〇)_、_(^( = 〇)〇-、-0C(:0)-、-C( = 0)NR3- ' -NR3C( = 0)·、-s(〇)_、_§(〇)2_ 、-NR3S(0)2_、-S(〇)2NR3-、或 NR3 ; A4爲含有1、2或3個氮的單環的雜環，而該a4任選 地經一或多個A3取代； L2 爲（C1-10)烷基、氧、硫、-C( = 〇)-、_C( = 0)〇_、 _OC( = 0)-、-C( = 0)NR3-、-NR3C( = 0)-、-s(0)-、-s(0)2-、 -NR3S(0)2-、-S(0)2NR3-、或 NR3 ;以及 A5爲芳基、烷基、環烷基、或雜芳基，而該A5任選 地經一或多個A3取代。 本發明也提供含有本發明之化合物以及至少一種的藥 學上可接受的載體的藥學組成物。 -11 - 200918524 本發明也提供用於處理與C型肝炎病毒有關聯的病症 的藥學組成物。 本發明也提供進一步含有核苷類似物的藥學組成物。 本發明也提供進一步含有干擾素或聚乙烯二醇化干擾 素的藥學組成物。 本發明也提供藥學組成物，其中該核苷類似物選自三 氮唑核苷（ribavirin)、韋拉米π定（viramidine)、左旋韋林 (levo virin)、L-核苷、以及艾托立賓（isatoribine)，而該干 擾素爲干擾素或聚乙烯二醇化干擾素。 本發明也提供處理與C型肝炎有關聯的病症的方法， 該方法包含把藥學組成物投藥給個體，而該藥學組成物含 有治療上有效份量的本發明之化合物。 本發明也提供抑制C型肝炎病毒的方法，該方法包含 把有效抑制C型肝炎病毒的份量的本發明之化合物，投藥 給受到與C型肝炎病毒活性有關聯的病症折磨的哺乳動 物。 本發明也提供用於醫療（偏好用於抑制C型肝炎病毒 或治療與C型肝炎病毒活性有關聯的病症）的本發明之化 合物，以及使用本發明之化合物以製造可用於抑制哺乳動 物的C型肝炎病毒的藥劑或治療與C型肝炎病毒活性有關 聯的病症。 本發明也提供本發明中所揭露的合成方法以及新穎中 間物，而該中間物可用於製備本發明之化合物。本發明之 化合物中的—些可用於製備本發明之其他的化合物。 -12 - 200918524 本發明也提供式（I)所示之化合物，或其藥 之鹽或前藥，其用於預防或治療C型肝炎或治 炎有關聯的病症。 本發明之另一方面提供抑制樣本中的c型 性的方法，該方法包含以本發明之化合物處理！ 於一體系中本發明提供具有經改善的抑制 力學特性的化合物，包括經提高的對於抗病毒 性、經改良的口服生物利用率、較大的效能， 活體內的有效半生期。特定的本發明之化合物 少的副效果、較不複雜的劑量時間表、或可能 的。 本發明體系之詳細描述 現在將詳細地提及本發明之特定的體系， 附有結構式及化學式之情形下被舉例說明。儘 連同所列舉的體系被描述，然而吾人將了解本 受到該體系的限制。反之，本發明想要涵蓋所 修飾、以及同等物，如體系所定義的選擇、修 等物可涵蓋於本發明之範圍內。 本發明之化合物 本發明之化合物不包括先前所知之化合物 用先前不知道具有抗病毒特性的化合物於對右 在動物體內產生抗病毒的效果）係在本發明之 學上可接受 療與C型肝 肝炎病毒活 亥樣本。 性或藥物動 性發展的活 或延長的在 可能具有較 是口服活性 其之實例在 管本發明將 發明不想要 有的選擇、 飾、以及同 。然而，使 病毒（例如 ®圍內。對 -13- 200918524 於美國’本發明中的化合物或組成物不包括在35 USC § 1 02下所預期的的化合物或在35 USC § 1 03下顯而易見的 化合物。 每當本發明所描述之化合物經相同的指定的基團（例 如~ R 1 〃或"A3 ")中的一個以上取代時，那麼吾人將了 解該基團可能相同或可能不同，亦即每一基團獨立地經取 代。 “烷基”爲含有正碳原子、仲碳原子、叔碳原子、或環 狀的碳原子的 C1-C18烴。實例爲：甲基（Me, -CH3)、乙 基（Et，-CH2CH3)、1-丙基（2_-pr，propyl, _CH2CH2CH3)、 2- 丙基（L-Pr，i-propyl, -CH(CH3)2)、1-丁基（i-Bu，jL-butyl， -CH2CH2CH2CH3)、2 -甲基-1-丙基（j_-Bu，i_- butyl, -CH2CH(CH3)2)、2-丁基（[-Bu，[-butyl, -CH(CH3)CH2CH3) 、2 -甲基-2 -丙基（L-Bu, butyl, -C(CH3)3)、1-戊基 pentyl, - C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C H 3)、2 -戊基（-CH(CH3)CH2CH2CH3)、 3- 戊基（-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基（-C(CH3)2CH2CH3) 、3-甲基-2-丁基（-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基 (-CH2CH2CH(CH3)2)、2 -甲基-1-丁基（-CH2CH(CH3)CH2CH3) 、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、 3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3) 、3-甲基-2-戊基（-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊 基（-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基（-C(CH3)(CH2CH3)2)、 2-甲基-3-戊基（-(：以(：112(：113)(：以(：1^)2)、2,3-二甲基-2-丁 基（-(：((：出)2(^((：113)2)、3,3-二甲基-2-丁基（-(：珥(^3)(：((：113)3)、及 -14- 200918524

“烯基”爲含有正碳原子 '仲碳原子、叔碳原子、或環 狀的碳原子及具有至少一個不飽和位置（即碳-碳Sp2雙鍵） 的C2-C18烴。其之實例包括但不限於：乙烯基（_ch = CH2) 、丙烯基（-CH2CH = CH2)、環戊嫌基（-C5H7)、及5 -己稀基 (-CH2CH2CH2CH2CH = CH2)。 “炔基”爲含有正碳原子、仲碳原子、叔碳原子、或環 狀的碳原子及具有至少一個不飽和位置（即碳-碳sp參鍵） 的C2-C18烴。其之實例包括（但不限於）：乙炔基（_C5CH) 及丙炔基（_CH2Ce CH)。 “亞烷基”指的是具1 -1 8個碳原子的飽和的，支鏈的 直鏈的，或環狀的烴基團，並且其具有由母烷的二個相同 的或不同的碳原子移走二個氫原子所形成的二個一價的基 團中心。典型的亞烷基包括（但不限於）：亞甲基（-ch2-)、 1，2-乙基（-CH2CH2-)、1,3-丙基（-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基（ -CH2CH2CH2CH2-)等。 “亞烯基”指的是具2-18個碳原子的不飽和的、支鏈 的或直鏈的、或環狀的烴基團，並且其具有由母烯的二個 相同的或不同的碳原子移走二個氫原子所形成的二個一價 的基團中心。典型的亞烯基包括（但不限於）1，2_亞乙烯基（ -CH = CH·)。 “亞炔基，，指的是具2-18個碳原子的不飽和的、支鏈 的或直鏈的、或環狀的烴基團’並且其具有由母炔的二個 相同的或不同的碳原子移走二個氫原子所形成的二個一價 -15- 200918524 的基團中心。典型的亞炔基包括（但不限於）：乙炔基（_ c Ξ C-)、丙炔基（-ch2c 三 C-)、以及 4-戊炔基（-CH2CH2CH2C ξ CH-)。 “芳基，，意指由母芳族環系統的一個碳原子移走一個氫 原子所形成的具6 - 2 0個碳原子的一價的芳族烴基團。典 型的芳基包括（但不限於）起源於苯、經取代的苯、萘、 蒽、聯苯等的基團。 “芳烷基”指的是非環的烷基，其中與碳原子結合的氫 原子中的一者（典型上是末端碳原子或sp3碳原子）經芳基 替代。典型的芳烷基包括（但不限於）：苯甲基、2-苯基乙-1-基、萘甲基、2-萘基乙-1-基、萘苯甲基、2-萘苯基乙-1-基等。芳烷基含有6-20個碳原子，例如芳烷基的烷基部 份，包括烷基、烯基、或炔基爲1-6個碳原子，其芳基部 份爲5 - 1 4個碳原子。 “多碳環”指的是具有大約6至約25個碳原子並且具 有二或多個環（例如2,3,4,或5個環）的飽和的或不飽和的 多環的環系統。該環可經稠合及/或橋聯以形成多環的環 系統。舉例來說，多碳環包括雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]、 或[6,6]環系統，以及下列的橋連的環系統： -16 - 200918524 ^ /Jb

<Cr6 〇b<A

(即分別爲[2.1.1] [4.2.2] 、 [4.2.1]、 [3.3.2] ' [3.2.2]' 行合成的位置與式 其他的多碳環，這 > [2.2.1] ' [3.3-3] ' [4.3.1] ' [2.2.2] > [4.3.2] ' [3.1.Π ' [3.2.1] ' [4.3.3] ^ 及[3.3.1]多環的瓌）’其可以透過任何可 (I)所示之化合物的剩餘部份連結。如同 些示範的雙環及稱[環系統在環系統中可 任選地含有一或多個雙鍵。 “多雜環”指的是如本發明中所定義的多碳環’而其中 一或多個碳原子經雜原子（例如氧、硫、s(o)、S(0)2、 N + (Cr)Rx、或NRX替代；其中^之每一者獨立地爲氫、 (C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2_1〇)炔基、（cl_1〇)烷醯 基、S(0)2NRnRp、S(〇)2Rx、或（cl_1〇)烷氧基，其中該 (ci-io)烷基、（C2-10)烯基、（C2_l〇)炔基、（ci_1〇)烷醯 基、及（C1-10)烷氧基之每〜者任選地經一或多個鹵基取 代。 經取代的烷基 經取代的芳基，，、及“經取代的芳 烷基”分別意指烷基、芳基 及芳烷基，而其中一或多個 -17- 200918524 氫原子每一者獨立地經非氫的取代基替代。典型的取代s 包括（但不限於）：-X、-R、-CT、-〇R、-SR、-S·、-NR2、 -NR3、=NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N = C = 0、 -NCS、-NO、-N02、=N2、-N3、NC( = 0)R、-C( = 0)R、 -C( = 0)NRR、-S( = 0)20_、-S( = 0)20H、-S( = 〇）2R、 -0S( = 0)20R、-S( = 0)2NR、-S( = 0)R、-0P( = 0)02RR、 -P( = 0)02RR、-P( = 0)(0，）2、-P( = 〇)(〇H)2、-C( = 0)R、 -C( = 0)X、-C(S)R、-C(0)0R、-c(0)cr、-C(S)OR、 -C(0)SR、-C(S)SR、-C(0)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR ，其中x之每一者獨立地爲鹵基，例如氟、氯、溴、或 碘；並且R之每一者獨立地爲氫、烷基、芳基、雜環、保 護基、或前藥部分。亞烷基、亞烯基及亞炔基也可經相似 地取代。 關於式（I)所示之化合物的特異部份的“任意地經取代 的”措詞（例如任意地經取代的的芳基）指的是具有0，1, 2 或多個取代基的部分。 本發明中所使用的“雜環”包括（舉例來說，但不限於） 在下列文獻中所描述的雜環：Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W. A. Benjamin, New

York, 1 968),特別 是第1， 3， 4， 6， 7, 和 9章； The Chemistry of Heterocyclic Compounds ，A Series of Monograph s (John Wiley & Sons， New York, 1950 to present), 特別是第 13， 14, 1 6， 19，和 28 冊； 以及j. A m. Chem. So c .(I960) 82:5566 。 於本發明之特異體系中， “雜 -18- 200918524 環”包括本發明中所定義的雜環，其中—或多個（例如1， 2 ’ 3 ’或4個）碳原子業已經雜原子（例如氧，氣，或硫）替 代。該雜環包括雜芳基環。 雜環之實例包括（舉例來說，但不限於）：啦啶基、二 氫吡啶基、四氫吡啶基（哌啶基）、噻哩基、四氫苯硫基、 硫氧化的四氫苯硫基、嘧啶、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚 基、假剧哄基、喹啉酿基、異嗤咐醯基、苯并咪Π坐基、哌 D定基、4 -峨D定酮基、卩比略院基、2 -耻咯院酮基、啦略啉 基、四氫呋喃基、四氫喹啉醯基、四氫異喹啉醯基、十氫 喹啉醯基、八氫異喹啉醯基、吖辛因基（az〇cinyl)、三嗪 基' 6H-1，2,5-唾二曉基、2H,6H-1,5,2-二噻曉基、噻吩 基、噻惠嫌基、吡喃基、異苯并呋喃基、色嫌基、咕噸 基、吩黃嘌呤基、2 Η -吡略基、異噻唑基、異噁唑基、吡 嗪基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3 Η -吲哚基、1 Η -吲 唑基、嘌呤基、4 Η -喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹噁啉 基、唾唑啉基、噌啉基、喋啶基、4 Η -咔唑基、咔唑基、 /3 -咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、菲羅啉基、吩嗪 基、酚噻嗪基、呋咕基、吩噁嗪基、異色原烷基、色原烷 基、咪唑烷基、吡唑啉、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、 吲哚啉基、異吲哚啉基、喹核鹼基、嗎啉基、噁唑烷基、 苯并三唑基' 苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、 靛紅醯基、咪唑基、三唑基、雙四氫呋喃基 -19- 200918524

舉例來說（但不限於），經碳結合的雜環係在下列位置 結合：吡啶的2, 3, 4, 5,或6位置；噠嗪的3, 4, 5，或6 位置；喃U定的2，4，5 ,或6位置；卩曝的2, 3 , 5，或6位 置；咲喃、四氫呋喃、硫味喃、噻吩 '啦咯、或四氫啦略 的2，3，4，或5位置；噁唑、咪哩、或噻唑的2, 4,或5 位置；異噁唑、吡唑、或異噻唑的3，4,或5位置；氮丙 啶的2或3位置；吖丁啶的2，3或4位置；喹啉的2，3, 4, 5，6，7或8位置：或異喹啉的1，3，4，5，6, 7或8位置。 更典型地說，碳結合的雜環包括：2 -耻π定基、3 -卩比H定基、 4 - D比H定基、5 -啦U定基、6 -啦D定基、3 -噠嗪基、4 - _曉基、 5 -噠嗉基、6 -噠嗪基、2 -嘧啶基、4 -嘧啶基、5 -嘧啶基、 6 -嘧啶基、2 -吡嗪基、3 -吡嗪基、5 -吡嗪基、6 -吡嗪基、 2-噻唑基、4·噻唑基、或5-噻唑基。 舉例來說（但不限於）’經氮結合的雜環係在下列位置 結合：氮丙Π定、Π丫丁 Π定、耻咯、啦略院、2 -卩比咯啉、3 - Π比 略啉、咪Π坐、咪B坐垸、2 -咪哩琳、3 -咪π坐琳、卩比哩、啦哩 啉、2 -吡π坐啉、3 -吡唑琳、哌啶、哌嗪' (J引哚、卩引哚啉、 1 Η -卩引唑的1位置；異吲哚或異吲哚啉的2位置；嗎啉的 4位置；咔唑或/3 -咔啉的9位置。更典型地說，經氮結合 的雜環包括：1 -氮丙卩定基、1 -卩丫丁 Π定基、1 _啦略基、1 _咪 唑基、1-吡唑基、以及1-哌啶基。 -20. 200918524 “雜芳基，，意指由母芳族環系統的一個原子移走一個氫 原子，所形成的具一或多個碳原子及一或多個自氮 氧、硫、及磷的群組中的原子的一價芳族基團。雜芳基包 括：具3至7個環原子（2至6個碳原子及1至3個選自 氮、氧、磷、及硫的群組中的雜原子）的單環’及具7至 10個環原子（4至9個碳原子及1至3個選自氮、氧、 磷、及硫的群組中的雜原子）的雙環。典型上雜芳基雙環 具有7至10個環原子（6至9個碳原子及1至2個選自 氮、氧、及硫的群組中的雜原子），如雙環[4,5]、[5,5]、 [5,6]、或[6,6]系統之排列；或具有9至1〇個環原子（8至 9個碳原子及1至2個選自氮及硫的群組中的雜原子），如 雙環[5,6]或[6,6]系統之排列。該雜芳基可以透過碳、氮、 硫、磷、或其他原子以安定的共價鍵結合。雜芳基包括 (例如）：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、對稱三嗪 基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻 哩基、咲喃基、硫咲喃基、曝吩基、及啦略基環。 “碳環”指的是具至多大約2 5個碳原子的飽和的，不 飽和的或芳族的環。典型地說，碳環具有大約3至7個碳 原子者是爲單環，具有大約7至12個碳原子者是爲雙 環’具有至多大約25個碳原子者是爲多環。單環的碳環 典型上具有3至6個環原子，較典型上具有5或6個環原 子。雙環的碳環典型上具有7至12個環原子，例如雙環 [4,5]、[5,5]、[5,6]、或[6,6]系統之排列，或具有9或1〇 個環原子’例如雙環[5,6]或[6,6]系統之排列。碳環包括 -21 - 200918524 “環烷基”’其爲飽和的或不飽和的碳環。單環的碳環之實 例包括：環丙基、環丁基、環戊基、b環戊-卜烯基、1-環 戊-2 -烯基、1 -環戊-3 -烯基、環己基、：!-環己-1 -烯基、1-環己-2-烯基、卜環己-3_烯基、苯基、螺環基、萘基。當 Q1及Z2a連同其所連結的原子—起形成雜環時，該Qi及 Z2a連同其所連結的原子一起形成的雜環典型地可含有至 多大約2 5個原子。 “手性”指的是分子具有與其鏡像夥伴不重疊的性質， 而“非手性”指的是分子可以與其鏡像夥伴重疊的性質。 “立體異構物”指的是化合物具有相同的化學結構，但 原子或基團在空間的排列不同。 “非鏡像異構物”指的是立體異構物具有二或多個手性 中心，而該手性中心之分子不爲另一手性中心之分子的鏡 像。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如溶點、沸 點、光譜特性、及反應性。非鏡像異構物之混合物可在高 離析分析步驟（例如電泳及層析）下單離。 “鏡像異構物”指的是化合物的二種立體異構物彼此的 鏡像互不重疊。 “治療（treatment)”或“治療（treating)”的程度（與疾病或 症狀有關）包括：預防該疾病或症狀的發生，抑制該疾病 或症狀，消除該疾病或症狀，及/或緩解該疾病或症狀的 一或多種徵候。 “PRT”選自如本發明所定義的“前藥部分，，及“保護 基”。 -22- 200918524 本發明所使用的立體化學定義及常規大體上係遵循s. P. Parker, Ed.? McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms ( 1 9 84) McGraw-Hill Book Company, New York;及 Eliel， E. and W i 1 e n 5 S·，Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons，Inc.，New York。許多有機化合 物係以旋光性形式存在，即該有機化合物具有旋轉平面偏 極光的平面的能力。在描述旋光性化合物的情形中，字首 的D及L或R及S係用來代表關於分子的手性中心的分 子的絕對組態。該字首的d及1或（+ )及（-)係用來表明化 合物旋轉平面偏極光的符號，（_)或！表示該化合物爲左旋 性。字首爲（+ )或d的化合物爲右旋性。就已知的化學結 構而言’該立體異構物爲完全相同的，除了彼此互爲鏡像 以外。特異的立體異構物也可被稱爲鏡像異構物，鏡像異 構物的混合物常被稱爲鏡像異構物混合物。鏡像異構物的 5〇:5〇混合物被稱爲外消旋混合物或外消旋體，其常存在 於在化學反應或製程中沒有立體選擇性或立體特異性的場 合中。“外消旋混合物，’及“外消旋體”指的是二種鏡像異構 物物種的等莫耳混合物，其不具旋光性。本發明包括在本 發明中所描述的化合物的所有的立體異構物。 前藥 本發明中所使用的前藥指的是在投藥給生物系統時， 由於自發性化學反應，酶催化的化學反應，光分解作用及 /或代謝性化學反應’而產生藥物（即活性組成份）的結果的 -23- 200918524 任一化合物。因此前藥爲在治療上活性的化合物的經共價 修飾的類似物或潛在形式。 “前藥部分”指的是藉由水解，酶分解，或藉由一些其 他白勺方 ί去(Bundgaard, H an s，“ D e s i gn and Application of Prodrugs，’in A Textbook of Drug Design and Development (1991)， P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers，pp. 113-191)在全身性的， 細胞內的代謝作用期間由抑制活性化合物單離的不穩定的 官能基。可以本發明之膦酸酯前藥化合物的酶催化激活機 制的酶包括（但不限於）：醯胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂 酶、膽鹼酯酶、及磷酸酶。前藥部分可起提高溶解度，吸 收性及親油性的作用，以使藥劑輸送，生物利用率及效力 最佳化。前藥部分可包括活性的代謝產物或藥劑本身。 示範的前藥部分包括水解敏感性的或不穩定性的醯氧 基甲基酯-ch2oc( = o)r9及醯氧基甲基碳酸酯-ch2oc(=o)or9 ，其中119爲Ci-Q烷基、κ6經取代的烷基、c6-c2〇芳 基、或c6-c2Q經取代的芳基。最先該醯氧基烷基酯被用來 做爲用於羧酸的前藥策略，接著被應用於磷酸酯及膦酸 醋，見 Farquhar et al. ( 1 9 8 3) J. Pharm. Sci. 72:324;以及 美國專利 4816570， 4968788, 5663159，及 5792756。後來 該醯氧基烷基酯被用來輸送膦酸通過細胞膜以提高口服生 物利用率。醯氧基烷基酯的相近的變異體，烷氧基羰氧基 烷基酯（碳酸酯）也可如在本發明的綜合化合物中的前藥部 分般提高口服生物利用率。示範的醯氧基甲基酯爲特戊醯 -24- 200918524 氧基甲氧基，（pom)-ch2oc( = o)c(ch3)3。示範的醯氧基 甲基碳酸酯前藥部分爲特戊醯氧基甲氧基碳酸酯，（POC)-CH20C( = 0)0C(CH3)3。 據報導磷基團的芳基酯類，尤其是苯基酯類提高了口 服生物利用率（De Lombaert et al. ( 1 994) J. Afec/· c/je/n. 3 7:49 8)。含有在磷酸酯的鄰位位置的羧酸酯的苯基酯類也 已被描述（Khamnei and Torrence. ( 1 9 9 6) J. Med. Chem. 3 9:4 1 09 -4 1 1 5 )。據報導該苯甲基酯類會產生母膦酸類。在 一些情形中，在鄰位或對位位置的取代基可加速水解作 用。具有醯化的苯酚或具有烷化的苯酚的苯甲基類似物可 透過酶（例如酯酶、氧化酶等）的作用產生酚化合物，其依 次經歷苯甲基的C-0鍵的斷裂而產生磷酸及苯醌的甲基化 物中間物。這類前藥之實例之描述見Mitchell et al. (1992) J. C h e m . S o c. P e r k i η T r a n s. 11 2 3 4 5 ; GYazier W Ο 9 \ I21。 據描述其他的苯甲基前藥含有連接苯甲基亞甲基的含羧酸 酯的基團（Glazier WO 9 1/1 972 1 )。據報導含硫的前藥可用 於細胞內輸送膦酸醋。這些proester含有乙硫基’其中該 乙硫基經醯基酯化或與另一個乙硫基結合以形成二硫化 物。將該二硫化物脫酯或還原以產生游離的硫代中間物’ 其接下來分解成磷酸及環氧硫化物（Puech et al· ( 1 993)

Antiviral Res., 22:1 55- 1 74; Benzaria et al. ( 1 996) J- Med. Chem. 39:4958)。 保護基 -25- 200918524 在本發明的上下文中，保護基包括前藥部分及化學保 護基。 “保護基”指的是就總體來看將官能基的特性或化合物 的特性遮蔽或改變的化合物的部分。用於保護/去保護的 化學保護基及策略在技藝中很有名。見（例如）Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc.，New York, 1991。保護基經常被用來 遮蔽特定官能基的反應性以協助所需的化學反應的效力， 例如以有序的及有計畫的方式形成及破壞化學鍵。保護化 合物的官能基除改變了經保護的官能基的反應性之外，還 改變了其他的物理性質，例如極性、親油性，及可以常見 的分析工具量測的其他特性。經化學保護的中間物本身可 爲生物活性的或可爲生物惰性的。 在一些情形下經保護的化合物也可呈現經改變的在活 體內及在活體外的經最適化的特性，例如通過細胞膜的途 徑及抗酶催化的退化或掩蔽。在此角色中，具計劃的治療 效果的經保護的化合物可被稱爲前藥。保護基的另一個功 能係將母藥轉變成前藥，藉以在活體內轉變成前藥時釋出 母藥。由於活性的前藥可比母藥更有效率地被吸收，因此 在活體內前藥可擁有比母藥更大的效力。保護基的除去係 在活體外（在化學中間物的情形中），或在活體內（在前藥的 情形中）進行。就化學中間物而言，儘管一般來說較希望 在藥理上是無害的，然而在去保護之後所形成的產物（例 如醇類）是在生理上可接受的並不特別地重要。 -26- 200918524 保護基爲可取得的，一般已知且被使用的’並且任選 地被用來在合成步驟（即製備本發明之化合物的途徑或方 法）期間防止經保護的基團的副反應。就決定要保護基團 而言（當如此作時），化學保護基“PG”的特性會視待保護以 對抗的反應的化學性質（例如酸性、鹼性、氧化、還原、 或其他的條件）及所計劃合成的方向而定。如果化合物經 多個保護基取代的話，該保護基不必相同（一般來說不相 同）。一般來說，會使用保護基來保護官能基’例如羧 基、羥基、硫基、或胺基來防止副反應’或用來在其他方 面促進合成的效力。產生游離的，去保護的基團的去保護 的順序視計劃的合成方向及所遭遇的反應的條件而定’其 可能以由工匠所決定的任一順序出現。 本發明之化合物的各種官能基可經保護。舉例來說’ 用於-OH基團的保護基（不管是羥基、羧酸、膦酸、或其 他的官能基）包括“形成醚或形成酯的基團”。在本發明中 所陳述的合成反應計畫中，該形成醚或形成酯的基團可以 起化學保護基的作用。然而一些既非形成醚的基團亦非形 成酯的基團的羥基及硫基保護基同樣地會被精於此藝人仕 所了解，並且包括在下文中被討論的醯胺類在內。 很多的羥基保護基及形成醯胺的基團及對應的化學分 裂反應之描述見 Protective Groups in Organic Synthesis， Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991，ISBN 0-471-62301-6) (“Greene”）。也可見 Kocienski， Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag -27- 200918524

Stuttgart，New York, 1994)，彼完全被併入本說明書中以 供參考。尤其 Chapter 1，Protecting Groups: An Overview， pages 1-20，Chapter 2，Hydroxyl Protecting Groups, pages 21-94， Chapter 3， Diol Protecting Groups, pages 95-117， Chapter 4， Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154, Chapter 5，Carbonyl Protecting Groups, pages 1 55- 1 84。 就用於羧酸的保護基而言，用於膦酸、膦酸酯、磺酸及其 他的酸的保護基見下文中所陳述的Greene。 舉例來說但不加以限制，A3，A2及R1全部是在特定 的體系中遞迴的取代基。典型地說，在特定的體系中 A3，A2及R1之每一者可獨立地出現20、19、18、17、 16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、 2、1、或0次。較典型地說，在特定的體系中a3，A2及 R1之每一者可獨立地出現12次或12次以下。每當本發明 中所描述的化合物經相同指定的基團（例如“ R 1，，或“ A3，，）中 的一個以上取代時，吾人會了解該基團可能是相同的或是 不同的，即每個基團被獨立地選擇。波形線指出共價鍵與 鄰接的基團、部分或原子連接的部位。 於本發明的體系中，該化合物爲經單離的或經提純的 形式。一般來說，“經單離的或經提純的，，意指該化合物實 質地不含有生物材料（例如血、組織、細胞等）。於本發明 的一個特定體系中’“經單離的或經提純的，，意指本發明之 化合物或共軛合物至少大約50 wt%不含有生物材料；於 另一個特定體系中，“經單離的或經提純的，，意指本發明之 -28- 200918524 化合物或共軛合物至少大約75 wt%不含有生物材料；於 另一個特定體系中’“經單離的或經提純的，，意指本發明之 化合物或共軛合物至少大約9 0 wt %不含有生物材料；於 另—個特定體系中，“經單離的或經提純的，，意指本發明之 化合物或共軛合物至少大約98wt%不含有生物材料；於另 一個特定體系中，“經單離的或經提純的，，意指本發明之化 合物或共轭合物至少大約9 9 wt %不含有生物材料。於另 一個特定體系中’本發明提供經合成製備（例如，在活體 外的）的本發明之化合物或共軛合物。 細胞蓄積作用 於一體系中，本發明提供可以蓄積於人肝細胞中的化 合物。本體系之化合物可包含膦酸酯或膦酸酯前藥。較典 型地’該膦酸酯或膦酸酯前藥可具有如本發明中所描述的 結構A3。 立體異構物 本發明之化合物可具有手性中心，例如手性碳原子或 手性磷原子。因此本發明之化合物包括所有的立體異構物 的外消旋混合物，而該立體異構物包括鏡像異構物、非鏡 像異構物、旋轉對映異構物。除此之外，本發明之化合物 包括在任一或所有的非對稱手性原子方面的經濃化的或經 離析的旋光異構物。換言之，清楚描述的手性中心以手性 異構物或外消旋混合物形式被提供。實質地沒有鏡像異構 -29- 200918524 物或非鏡像異構物夥伴的外消旋混合物及非鏡像異構物混 合物，以及個別的經單離的或經合成的旋光異構物全都在 本發明之範圍內。透過很有名的技術將外消旋混合物單離 成其之個別的，實質地旋光性純的異構物，該技術例如： 以旋光性添加劑（例如酸類或鹼類）將所形成的非鏡像異構 物鹽類單離，接著轉變回旋光性純的物質。在大多數情形 下，藉由立體特異性反應（以所需的起始物之適合的立體 異構物啓動）來合成所需的旋光異構物。 在特定的情形下本發明之化合物也可以互變異構物形 式存在。儘管只有一種非定域共振結構可描述，然而該形 式全部考慮進入本發明之範圍之內。舉例來說，烯-胺互 變異構物可以存在於嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒、四唑系 統，所有可能的互變異構物形式都在本發明之範圍之內。 鹽類及水合物類 本發明之化合物的生理上可接受的鹽類的實例包括起 源於合適的鹼的鹽類’而該鹼例如鹼金屬（例如鈉），鹼土 金屬（例如鎂）’銨及Νχ4 + (其中X爲烷基）。氫原子 或胺基的生理上可接受的鹽類包括下列的酸的鹽類：有機 羧酸，例如乙酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、 順丁烯二酸、丙二酸、羥丁二酸、羥乙磺酸、乳醣酸、丁 二酸；有機磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、及對 苯甲磺酸；以及無機酸，例如氫氯酸、硫酸、磷酸、及磺 胺酸。羥基化合物的生理上可接受的鹽類包括前述化合物 -30- 200918524 的陰離子與合適的陽離子（例如Na +及NX4 + (其中X獨立地 選自氫或烷基之中））的聯合。 就治療的用途而言，典型上本發明之化合物的活性組 成份的鹽類爲生理上可接受的鹽類，即其會是起源於生理 上可接受的酸或鹼。然而，也可以找到（例如）非生理上可 接受的酸或鹼的鹽類在製備或提純生理上可接受的化合物 的用途。所有的鹽類，無論是否起源於生理上可接受的酸 或驗，皆在本發明之範圍之內。 典型上金屬鹽類之製備係藉由金屬氫氧化物與本發明 之化合物起反應的方式。以此方式所製得的金屬鹽類之實 例爲含有Li+、Na+、及K +的鹽類。製造溶解性較差的金 屬鹽可以藉由將合適的金屬化合物加入溶解性較佳的鹽溶 液之中的方式。 除此之外，鹽類之形成可以藉由將特定的有機及無機 酸類，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、或有機磺酸類 酸式加成至鹼性的中心（典型上是胺類），或加成至酸性的 基團的方式。最後，吾人會了解本發明之組成物包含非游 離的，以及兩性離子的形式的本發明之化合物，以及本發 明之化合物與化學劑量的水的水合物形式。 具有一或多個胺基酸的母化合物的鹽類也包括於本發 明之範圍之內。天然的或非天然的胺基酸類中之任一者是 合適的胺基酸，特別是被發現作爲蛋白質組成份的天然胺 基酸，儘管該胺基酸典型上是一種具有鹼性的或酸性的基 團’例如離胺酸、精胺酸、或麩胺酸；或中性基團例如甘 -31 - 200918524 胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸、或白胺酸。 抑制C形肝炎病毒之方法 本發明之另一方面係關於抑制C形肝炎病毒活性之方 法，該方法包含以本發明之化合物或組成物治療被懷疑可 能含有C形肝炎病毒的樣本之步驟。 本發明之化合物可充當C形肝炎病毒抑制劑，可充當 用於該抑制劑的中間物，或具有下文所描述的其他的效 用。一般來說該抑制劑會結合於肝臟的表面上或結合於孔 腔內的位置。結合於肝臟的化合物可能有不同程度的可逆 性。實質地不可逆結合的那些化合物是用於本發明之方法 的理想候選者。一旦標記了，實質地不可逆結合的化合物 可充當偵測C形肝炎病毒的探針。因此，本發明係關於偵 測在被懷疑可能含有c形肝炎病毒的樣本中的NS3的方 法，而該方法包含下列步驟：以經標記的含有本發明之化 合物的組成物治療被懷疑可能含有C形肝炎病毒的樣本； 以標記的活性以觀察樣品的效果。適合的標記在診斷領域 是很有名的，其包括：安定的自由基、螢光基團、放射性 同位素、酶、化學發光基團、及色原體。以習用之方式使 用官能基（例如羥基或胺基）標記在本發明中的化合物。於 一體系中，本發明提供式（I)所示之化合物，其含有或其結 合或連接一或多個可偵測的標記。於本發明之上下文中， 被懷疑可能含有C形肝炎病毒的樣本包括：天然的或人造 的材料（例如活生物體）；組織或細胞培養液；生物樣本， -32- 200918524 例如生物材料樣本（血液、血清、尿液、腦脊隨液、淚 液、痰、唾液、組織樣本等）；食物，水，或空氣樣本； 生物產物樣本，例如細胞提取物，特別是合成所需的糖蛋 白質的重組細胞等。典型上該樣本會被懷疑可能含有C形 肝炎病毒。該樣本可以包含於任一培養基（包括水及有機 溶劑/水混合物）中。該樣本包括活的生物體（例如人），以 及人造材料（例如細胞培養液）。 本發明之治療步驟包含將本發明之化合物加入樣本 中’或包含將本發明之組成物的前體加入樣本中。該加入 的步驟包含如前文中所描述的任一投藥方法。 視需要而定，在應用化合物之後可以藉由任一方法觀 察C形肝炎病毒活性，該方法包括直接或間接地偵測c形 肝炎病毒活性的方法。定量的，定性的，或半定量的測定 C形肝炎病毒活性的方法全部被包括在內。典型上吾人會 應用前文中所描述的篩選方法中的一者，然而也可應用任 一其他的方法，例如觀察活生物體的生理特性。 許多生物體含有C形肝炎病毒。本發明之化合物可用 來治療或預防在人或動物體內的與c形肝炎病毒活化有關 的病症。 然而’在舖選可以抑制C形肝炎病毒的化合物的情形 中’吾人應謹記酶檢定的結果很可能不會永遠與細胞培養 液檢定有所關聯。因此’典型上以細胞爲主的檢定應爲首 要的篩選工具。 -33 - 200918524 C形肝炎病毒抑制劑之篩選 篩選本發明之化合物的抗C形肝炎病毒的抑制J'活性’ 係藉由習用之評估酶活性的技術中的任一者。於本發明之 上下文中，典型上首先在活體外篩選化合物的C形肝炎病 毒的抑制活性，接著在活體內篩選顯示抑制活性的化合物 的活性。在活體內使用的化合物具有的在活體外的Ki(抑 制常數）小於大約5Χ1(Γ6 M，典型上小於大約1X10'7 M， 偏好小於大約5Χ1(Τ8Μ。 可使用的在活體外的篩選業已被詳細描述。 藥學調合物 本發明之化合物之配製係連同習用之載體及賦形劑， 該載體及賦形劑的選擇係根據一般實作。藥錠會含有賦形 劑、滑動劑、塡充劑、黏合劑等。將水性調合物製成無菌 形式，當欲以口服以外的方式投藥時該水性調合物一般會 是等滲壓的。所有的調合物會任選地含有例如在 Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)中戶斤陳述的 賦形劑。賦形劑包括：抗壞血酸、及其他的抗氧化劑；螯 合劑（例如EDTA);碳水化合物，例如糊精、羥烷基纖維 素、經丨兀基甲基纖維素、硬脂酸等。調合物的pH範圍從 大約3至約1 1，但一般是從大約7至丨〇。 儘管可以將該活性組成份單獨地使用，然而吾人偏好 以藥學調合物的形式來使用。本發明之用於家畜或人的調 合物含有：至少一種的如前文中所定義的活性組成份，以 -34- 200918524 及一或多種的可接受的載體，及任選地其他的治療組成 份。在可與調合物中的其他的組成份相容的意義上，該載 體必須爲“可接受的”並且對其之賦形劑爲生理上無害的。 該調合物包括適合前述的投藥途徑的調合物。該調合 物可便利地以單位劑量的形式呈現，並且可以在藥學技藝 中有名的方法中的任一者製得。一般來說技術及調合物可 在 Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。該方法包括將活性組成份與構成 一或多種副成份的載體聯合的步驟。一般來說，該調合物 之製備藉由平均地及詳細地將活性組成份與液體載體，或 精細粉體載體’或二者加以聯合，接著（視需要）將該產物 成型。 適合口服的本發明之調合物可以下列形式呈現：分離 的單元（例如膠囊、扁囊劑、或錠劑），該單元各含有預定 份量的活性組成份；粉劑或粒劑；水性溶劑或非水性溶劑 之溶液或懸浮液；或油之水乳膠或水之油乳膠。該活性組 成份也可配製成團塊、舔劑、或糊劑。 製作藥錠可藉由任選地與一或多種副成份壓縮或模製 的方式。壓錠之製作可藉由下列方式：在適合的機器中壓 縮自由流動的活性組成份（例如粉體或顆粒），任選地混合 以黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑、 或分散劑。製作模製的藥錠可藉由在適合的機器中模製以 惰性液體稀釋劑潤濕的粉化的活性組成份混合物的方式。 該藥錠可任選地經包覆或刻痕，及任選地經配製以便提供 -35- 200918524 緩慢地或經控制地從該藥錠釋出活性組成份。 就投藥給眼睛或其他的外部組織（例如口及皮膚）而 言，該調合物偏好以含有下列份量的局部軟膏或乳膏的形 式來使用：例如0.075至20% w/w(包括0.1 %至20%的範 圍以內的活性組成份，以0 · 1 % w / w增量，例如〇 . 6 % w / w, 0.7 % w/w等）’偏好0 · 2至1 5 % w/w的範圍以內，最偏好 0.5至10% w/w的範圍以內。當以軟膏形式配製時，該活 性組成份可與石蠟性的或水可溶混的軟膏基底一起使用。 另外，該活性組成份可以具油之水乳膏基底的乳膏形式配 製。 視需要，乳膏基底的水相可包括：（例如）至少3 0 % w / w的多元醇（即具有二或多個羥基的醇，例如聚丙二 醇、1，3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇 (包括PEG 4〇0)、以及其混合物）。該局部調合物可合意地 包括可加強活性組成份透過皮膚或其他受影響的區域以吸 收或滲透的化合物。該皮膚穿透加強劑的實例包括二甲亞 颯及相關的類似物。 本發明之乳膠的油相可以已知的方式由已知的組成份 組成。儘管該油相可只含有乳化劑（另外已知爲利尿劑）， 然而該油相合意地含有至少一種的乳化劑與脂肪或油，或 含有至少一種的乳化劑與脂肪及油的混合物。合意地，包 括親水性乳化劑與親油性乳化劑（擔任安定劑）二者一起。 也偏好包括油及脂肪。該乳化劑連同或不連同安定劑構成 所謂的乳化蠟，並且該乳化躐連同油及脂肪構成所謂的乳 -36- 200918524 化軟膏基底，而該基底形成該乳膏調合物的油性分散相。 適合用於本發明之調合物的利尿劑及乳化安定劑包 括：Tween® 60、Span® 60、十八醇十六醇混合物、苯甲 醇、十四醇、單硬脂酸甘油脂及十二烷基硫酸鈉。 適合用於本發明之調合物的油或脂肪之選擇，係根據 所需達成的化妝品特性。該乳膏應合意地爲非油脂的，非 污染的，及可水洗的產品，並且具有適合的避免管子或其 他的容器滲漏的一致性。可使用直鏈的或支鏈的一價或二 價的烷基酯類，例如二異己二酸酯、硬脂酸異十六烷酯、 椰子油脂肪酸丙二醇二酯、萱蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕 櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯、或支鏈酯 的摻合物（有名的Crodamol CAP)，而最後三者爲合意的酯 類。這些酯類可單獨地使用或聯合使用端視所需的特性而 定。另外，可使用高熔點脂質，例如白凡士林及/或液體 石蠟、或其他的礦物油。 如本發明之藥學調合物包含：一或多種的本發明之化 合物，連同一或多種的藥學上可接受的載體或賦形劑，及 任選地其他的治療劑。含有該活性組成份的藥學調合物可 以爲適合計劃的投藥方法的任一形式。當用於（例如）口服 時，可以製成錠劑、片劑、菱形劑、水性或油性懸浮液、 可分散的粉劑或粒劑、乳膠、硬質或軟質膠囊、糖漿或酏 劑。製造用於口服的組成物可根據製造藥學組成物的技藝 中有名的任一方法，該組成物可含有一或多種藥劑，包括 甜味劑、調味劑、著色劑、及防腐劑，以便提供適口的製 -37- 200918524 劑。含有活性組成份與無毒的藥學上可接受的賦形劑（適 合製造藥錠）的摻合物的藥錠是可接受的。這些賦形劑可 爲：（例如）惰性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳 糖一水合物、交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯酮、磷酸鈣 或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉、或藻酸；黏 合劑，例如纖維素、微晶型纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯 膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。藥錠可爲 未經包覆的，或可經有名的技術（包括微膠囊）包覆以延遲 在胃腸道中的崩解及吸附，藉以提供長時間持續地作用。 舉例來說，時間延遲材料（例如單硬脂酸甘油脂或二硬脂 酸甘油脂）可單獨地使用，或與蠟聯合使用。 用於口服的調合物也可以硬質明膠膠囊形式呈現，其 中該活性組成份混合以惰性固體稀釋劑，例如磷酸鈣或高 嶺土，或以軟質明膠膠囊形式呈現，其中該活性組成份混 合以水或油質介質，例如花生油或液體石蠟、或橄欖油。 本發明之水性懸浮液含有該活性組成份及適合用於製 造水性懸浮液的賦形劑的摻合物。該賦形劑包括：懸浮 劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、及阿拉伯膠；分 散劑或潤濕劑，例如天然磷脂（例如卵磷脂）；環氧烷與脂 肪酸的縮合產物（例如聚乙二醇硬脂酸酯）；環氧乙烷與長 鏈脂族醇的縮合產物（例如十七乙烯氧基十六院醇 (heptadecaethyleneoxycetanol));環氧乙院與起源於脂肪 酸與己糖醇酐的部分酯的縮合產物（例如聚氧乙烯去水山 -38- 200918524 梨醇單油酸酯）。本發明之水性懸浮液也可含有：一或多 種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙 酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑：及一或多種甜味 劑，例如蔗糖或糖精。 配製油性懸浮液可藉由使該活性組成份於植物油（例 如花生油、橄欖油、或椰子油），或於礦物油（例如液體石 蠟）中懸浮的方式。該口服懸浮液可含有增稠劑，例如蜂 蠟，硬石蠟或十六醇。可加入甜味劑（例如前述者）及調味 劑以提供適口的口服製劑。這些組成物可藉由加入抗氧化 劑（例如抗壞血酸）方式以防腐。 適合藉由加入水以製備水性懸浮液的本發明之可分散 的粉劑及粒劑提供活性組成份與分散劑或潤濕劑、懸浮 劑、及一或多種防腐劑的摻合物。示範的適合的分散劑或 潤濕劑及懸浮劑於前文揭露。另外的賦形劑，例如甜味 劑、調味劑及著色劑也可呈獻。 本發明之藥學組成物也可爲油之水乳膠形式。該油相 可爲植物油，例如花生油或橄欖油；礦物油，例如液體石 螺；或以上之混合物。適合的乳化劑包括：天然膠，例如 阿拉伯膠及黃蓍膠；天然磷脂（例如大豆卵磷脂）；起源於 脂肪酸與己糖醇酐的酯或部分酯（例如去水山梨糖醇單油 酸醋）；以及這些部分酯與環氧乙烷的縮合產物（例如聚氧 乙稀去水山梨醇單油酸酯）。該乳膠也可含有甜味劑及調 味劑。糖漿及酏劑可連同甜味劑（例如甘油、山梨糖醇或 蔗糖）配製。該調合物也可含有緩和劑、防腐劑、調味 -39- 200918524 劑、或著色劑。 本發明之藥學組成物可爲無菌可注射的製劑，例如無 菌可注射的水性或油性懸浮液。配製這懸浮液可依據使用 前文所提及的那些適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑的有名 的技藝。該無菌可注射的製劑也可爲無毒的腸胃外可接受 的稀釋劑或溶劑（例如1 ,3-丁二醇）的無菌可注射的溶液或 懸浮液，或被製成冷凍乾燥的粉劑。在可接受的載體及溶 劑中，可使用者爲水、林格氏溶液、及等滲壓氯化鈉溶 液。除此之外，無菌的不揮發性油可照慣例充當溶劑或懸 浮介質使用。爲了這個目的，可使用無刺激的不揮發性油 (包括合成的單甘油酯或雙甘油酯）。除此之外，脂肪酸（例 如油酸）也可用於可注射的製劑。 可與載體結合以產生單一劑量形式的活性組成份的份 量會視所治療的宿主及投藥的特異模式而定。舉例來說， 計劃口服投藥給人的時間釋出式調合物可含有大約1至 1 000 mg的活性物質與適合的及便利的份量的載體（佔總組 成的大約5至約95% w/w不等）。可製備該藥學組成物以 提供容易量測份量的投藥。舉例來說，想要靜脈內注射的 水性溶液可含有每毫升溶液大約3至5 00 /z g的活性組成 份，以便以大約30 mL/hr的速率注入合適的體積。 適合投藥給眼睛的調合物包括眼滴劑，其中該活性組 成份於合適的載體（特別是用於活性組成份的水性溶劑）中 溶解或懸浮。偏好該活性組成份以0.5至20%，有利地以 0.5至1 0 %，特別以大約1 . 5 % w/w的濃度存在於投藥給眼 -40- 200918524 睛的調合物中 。 適合在口中局部投藥的調合物包括：菱形劑，其於有 味道的基底（一般是蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中含有活性 組成份；錠劑，其於惰性的基底（例如明膠及甘油，或蔗 糖及阿拉伯膠）中含有活性組成份；漱口藥，其於合適的 液體載體中含有活性組成份。 用於直腸投藥的調合物可以具有合適的基底（含有例 如可可脂或水楊酸鹽）的栓劑呈現。 適合肺內投藥或鼻腔投藥的調合物具有例如〇. 1至 5 00微米的範圍以內的粒徑（包括0.1至5 00微米的範圍以 內的粒徑，以例如〇. 5，1，3 0，3 5微米等增量），藉由透 過鼻腔快速吸入或藉由透過口吸入以便到達肺泡囊的方式 將該調合物投藥。合適的調合物包括該活性組成份之水性 或油性溶液。適合氣溶膠或乾粉劑投藥的調合物可根據習 用之方法製得，並且可連同其他的治療劑（例如迄今用於 治療或預防與C型肝炎病毒活性有關的病症的化合物）輸 送。 適合陰道投藥的調合物可以下列的形式呈現：子宮 托、止血栓、乳膏、凝膠、糊料、發泡體、或噴霧劑調合 物，其除了活性組成份之外還含有技藝中有名的合適的載 體。 適合腸胃外投藥的調合物包括：水性及非水性無菌的 注射液，其可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、溶質（其 使該調合物與接受者的血液等滲壓）；水性及非水性無菌 -41 - 200918524 的懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。 該調合物以單位劑量或多次劑量的形式呈現，例如經 密封的安瓿及小玻璃瓶，並且可以冷凍乾燥條件儲存，只 需要在使用前立即加入用於注射的無菌的液體載劑（例如 水）即可。臨時性注射液及懸浮液係由前述的種類的無菌 的粉劑粒劑及錠劑製得。合意的單位劑量調合物爲含有如 前文所陳述的每日劑量或單位每日小劑量，或其合適的分 份的活性組成份。 吾人應了解除了即文中特別提及的組成份之外，本發 明之調合物還可包括與所討論的調合物型式有關的技藝中 習用之其他藥劑，例如適合口服投藥的調合物可包括調味 劑。 本發明進一步提供獸醫用組成物，其含有至少一種的 如前述的活性組成份，及用於該組成物的獸醫用載體。 獸醫用載體係爲了投藥獸醫用組成物的目的所使用的 材料，其可爲固體、液體或氣體的材料，以及在獸醫技藝 中爲惰性的及可接受的材料，並且可與該活性組成份相 容。這些獸醫用組成物可口服投藥、腸胃外投藥、或藉由 任一其他所需要的途徑投藥。 本發明之化合物也可經配製以提供該活性組成份以經 控制的形式釋出，以容許較不頻繁投藥，或改善該活性組 成份的藥物動力學或毒性學特徵。因此，本發明也提供配 製成持續式或控制式釋出的含有一或多種本發明之化合物 的組成物。 -42- 200918524 活性組成份之有效劑量最少取決於：所治療的病症的 特性，毒性，該化合物是否是預防地使用（低劑量），運輸 的方法，藥學調合物，並且該劑量會由臨床醫師使用習用 之劑量增大硏究以確定。吾人可期待有效劑量爲大約 0.0001至約100 mg/kg體重/日。典型地說，有效劑量爲 大約0.01至約1 0 mg/kg體重/日。較典型地說，有效劑量 爲大約0·01至約5 mg/kg體重/日。較典型地說，有效劑 量爲大約〇_〇5至約〇.5 mg/kg體重/日。舉例來說，用於 大約7 0公斤重的成人的每日候選劑量會是1 m g至1 〇 〇 0 mg’宜爲5 mg至500 mg’並且會採用一·次投藥或多次投 藥的方式。 投藥之途徑 藉由適合所治療的狀況的任一途徑以投藥一或多種的 本發明之化合物（被稱爲活性組成份）。合適的投藥途徑包 括：口服、直腸投藥、鼻腔投藥、局部投藥（包括頰部投 藥及舌下投藥）、陰道及腸胃外投藥（包括皮下投藥、肌內 投藥、靜脈內投藥、皮內投藥、椎管內投藥、硬腦膜上投 藥）等。吾人應體會合宜的途徑可隨著接受者的狀況而變 化。本發明之化合物的優點係其爲口服生物可利用的，並 且可以口服投藥。 聯合治療 本發明之活性組成份也可連同其他的活性組成份以聯 .43- 200918524 合使用。該聯合使用之選擇係根據待治療的狀況，組成份 的交叉反應，及聯合使用的藥物特性。 吾人也可以聯合本發明之任一化合物同一或多種的其 他的活性組成份，以單一的劑量形式同時或順序投藥給患 者。該聯合治療可以依照同時或順序攝生法來投藥。當順 序地投藥時，該聯合治療可以二或多次投藥來投藥。 該聯合治療可提供“協同作用”及“綜效”，即當活性組 成份一起使用時所達到的效果大於由分開使用化合物所產 生的效果的總和。在下列情況下可達到綜效：（1 )在該活性 組成份共同配製及以聯合調合物同時地投藥或輸送時；（2) 在該活性組成份以分開的調合物形式交替或並聯輸送時； 或（3)藉由一些其他的攝生法。當以交替治療形式輸送時， 綜效可在該化合物（例如）以分開的藥錠、藥九或膠囊形 式’或以分開的注射器的不同的注射形式被順序地投藥或 輸送時達到。一般來說，在交替治療期間，有效劑量的每 一種活性組成份被順序（即串聯）地投藥，而在聯合治療期 間，有效劑量的二或多種活性組成份被一起投藥。 可與式I所示之化合物聯合的適合的活性治療劑或活 性組成份可包括：干擾素，例如聚乙烯二醇化rIFN- α 2b、聚乙稀二醇化 rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、IFN-α 2b XL、rIFN- α 2a、複合 IFN- a 、infergen、rebif、 locteron、AVI-005、PEG- infergen、聚乙稀二醇化 IFN-召、口服 a 干擾素、酶蛋白、reaferon、intermax α 、r-IFN-/3 、infergen+ actimmune、具 DUROS 的 IFN-Ω、及 -44- 200918524 albuferon ;三氮唑核苷類似物，例如rebetol、copegus、 左旋韋林（levovirin)、VX-497、韋拉米啶（taribavirin): NS 5a抑制劑，例如A-831及A-689; NS5b聚合酶抑制 劑，例如 NM-283、瓦洛他濱（valopicitabine)、R1626、 PSI-6130(R 1 65 6)、HCV-796、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-8685 54、GSK625433、及 XTL-2125 ; NS3 蛋白酶抑制劑，例如 S C Η - 5 0 3 0 3 4 ( S C Η _ 7)、V X - 9 5 0 (Te 1 ap r e vir)、ITMN-191、及 BILN-2065 ; a 葡萄糖苷酶 1抑制劑，例如MX-32 5 3 (celgosivir)、及 UT-231B;保肝藥（hepatoprotectant)，例如 IDN-6556、 ME 3738、MitoQ、及LB-84451; C形肝炎病毒的非核苷 類抑制劑，例如苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生 物、及苯丙胺酸衍生物；以及其他的用於治療C形肝炎病 毒的藥劑，例如日達仙（zadaxin)、硝噻醋柳胺 (nitazoxanide) (alinea) ' BIVN-401 (virostat) ' DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、bavituximab、 oglufanide 、 P Y N -17 、 KPE02003002 、 actilon(CPG- 10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975 (艾托立 賓（isatoribine)) ' XTL-6865、ANA-971、NOV-205、 tarvacin、EHC-18、及 NIM811。 於另一體系中，本申請案揭示藥學組成物’其含有本 發明之化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、及/ 或酯、聯合以至少一種的另外的治療劑、及藥學上可接受 的載體或賦形劑。 -45- 200918524 依據本發明，該與本發明之化合物聯合使用的治療劑 可爲在與本發明之化合物聯合使用時具有治療效果的任一 藥劑。舉例來說，該與本發明之化合物聯合使用的治療劑 可以爲：干擾素、三氮唑核苷類似物、NS3蛋白酶抑制 劑、NS5b聚合酶抑制劑、α葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝 藥、C形肝炎病毒的非核苷類抑制劑、以及其他的用於治 療C形肝炎病毒的藥劑。 於另一體系中，本申請案提供藥學組成物，其含有本 發明之化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、及/ 或酯、聯合以至少一種的另外的治療劑、及藥學上可接受 的載體或賦形劑，而該另外的治療劑選自下列所組成的群 組中：聚乙烯二醇化rIFN- a 2b、聚乙烯二醇化rIFN- ct 2a、rIFN- a 2b、IFN- a 2b XL、rIFN- a 2a ' 複合 IFN-a 、 infergen 、 rebif 、 locteron 、 AVI-005 、 PEG- infergen、聚乙烯二醇化IFN- /3 、口服α干擾素、酶蛋 白 、 reaferon 、 intermax a 、 r-IFN- β 、 infer gen + actimmune ' 具 DUROS 的 IFN-Ω、albuferon、rebetol、 copegus、左旋韋林（levovirin)、VX-497、韋拉米 U定 (taribavirin)、A-831 、A-689、NM-283、瓦洛他濱 (valopicitabine)、R1 626、P S I - 6 1 3 0 (R 1 6 5 6)、HCV-796、 BILB 1941、MK- 060 8、NM-107、R7128、VCH- 75 9、PF-86 8 5 54、GSK62543 3、XTL-2125、S C H- 5 03 03 4(SC H - 7)、 VX-95 0(Telaprevir)、ITMN-191、BILN-2065、MX-3 25 3 (celgosivir) UT-231B、IDN-6 5 5 6、ME 3 73 8 ' MitoQ ' LB- -46 - 200918524 8 44 51、苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物、苯 丙胺酸衍生物、日達仙（zadaxin)、硝噻醋柳胺 (nitazoxanide) (alinea) ' B I VN - 4 0 1 ( v i ro s t at) ' DEBIO- 025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、bavituximab、 oglufanide 、 PYN-17 、 KPE02003002 、 actilon(CPG- 10101)、KRN-7000、civacir、GI-5 00 5、ANA-975 (艾托立 賓（isatoribine)) 、 XTL-6865 、 ANA-971 、 NOV-205 、 tarvacin、EHC-18、及 NIM811。 於另一體系中，本申請案提供聯合藥劑，其含有： a) 第一種藥學組成物，其含有本發明之化合物，或其 藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或酯；以及 b) 第二種藥學組成物，其含有至少一種的選自下列所 組成的群組中的另外的治療劑：ΗIV蛋白酶抑制化合物、 非核苷類ΗIV逆轉錄酶抑制劑、核苷類η IV逆轉錄酶抑 制劑、核苷酸類Η IV逆轉錄酶抑制劑、η I V整合酶抑制 劑、g p 4 1抑制劑、C X C R 4抑制劑、g ρ 1 2 〇抑制劑、c C R 5 抑制劑、干擾素、三氮唑核苷類似物、NS3蛋白酶抑制 劑、α葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝藥、c形肝炎病毒的非 核苷類抑制劑、以及其他的用於治療C形肝炎病毒的藥 劑、及以上藥劑的聯合。 可選擇式I所不之化合物及另外的活性治療劑的聯合 以治療感染C形肝炎病毒及其他的例如感染hiv的病症 的患者。因此，式I所示之化合物可聯合—或多種的用於 治療ΗIV的化合物，該化合物例如：η IV蛋白酶抑制化合 -47- 200918524 物、非核苷類HIV逆轉錄酶抑制劑、核苷類HIV逆轉錄 酶抑制劑、核苷酸類HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑 制劑、gp4 1抑制劑、CXCR4抑制劑、gpl20抑制劑、 CCR5抑制劑、干擾素、三氮唑核苷類似物、NS3蛋白酶 抑制劑、NS5b聚合酶抑制劑、α葡萄糖苷酶1抑制劑、 保肝藥、C形肝炎病毒的非核苷類抑制劑、以及其他的用 於治療C形肝炎病毒的藥劑。 更特定地說，一或多種的本發明之化合物可聯合一或 多種的選自下列所組成的群組中的化合物： 1) HIV蛋白酶抑制劑，例如安普那韋（amprenavir)、 阿扎那韋（atazanavir)、福沙普利那韋（fosamprenavir)、節 地那韋（indinavir)、洛匹那韋（lopinavir)、利托那韋 (ritonavir)、洛匹那韋 +利托那韋（lopinavir + ritonavir)、萘 非那韋（nelfinavir)、沙奎那維（saquinavir)、替拉那韋 (tipranavir)、貝卡那韋（brecanavir)、地瑞那韋 (darunavir) 、 TMC-126 、 TMC- 1 1 4 、莫折那韋 (mozenavir)(DMP-45 0) 、 J E - 2 1 4 7 (A G 1 7 7 6 ) 、 AG 1 8 59 、 DG3 5、L-75 6423、RO03 3 4649、KNI-272、DPC-68 1 、 DPC-684、GW6403 8 5X、DG17、PPL-1 00 ； 2) 非核苷類HIV逆轉錄酶抑制劑，例如capravirine、 emi virine 、 delaviridine 、 efavirenz 、 nevirapine 、 ( + )calanolide A、e t r a v i r i n e、G W 5 6 3 4、D P C - 0 8 3、D P C-96 1 、 DPC-963 、 MIV-150 、 TMC-120 、 TMC-

27 8(rilpivirine) efavirenz BILR 3 5 5 B S V RX -48- 200918524 840773、UK-453061、RDEA806 ; 3) 核苷類 HIV逆轉錄酶抑制劑，例如齊多夫定 (zidovudine)、恩曲他濱（emtricitabine)、去經肌音 (didanosine) 司他夫定 （stavudine)、 扎西他濱 (zalcitabine) 拉米肤 D定（lamivudine)、阿巴卡韋 (abacavir)、氨多索韋（amdoxovir)、elvucitabine、阿洛夫 定（alovudine)、MIV-210、r a c i v i r ( ± - F T C )、D-d4FC、恩曲 他濱（emtricitabine)、疊氮膦、福齊夫定替酯（fozivudine tidoxil)、fosalvudine tidoxil、ap r i c i t i b i n e (A V X 7 5 4)、氨 多索韋（amdoxovir)、KP-1461、阿巴卡韋（abacavir)+拉米 呋陡（lamivudine)、 阿巴卡韋（abacavir)+拉米咲Π定 (lamivudine)十齊多夫定 （zidovudine)、齊多夫定 (zidovudine) +拉米呋 D定（lamivudine); 4) 核苷酸類HIV逆轉錄酶抑制劑，例如泰諾福韋 (tenofovir) ' 泰諾福韋醋（tenofovir disoproxil fumarate) + 恩曲他濱（emtricitabine)、 泰諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate)+恩曲他濱（emtricitabine)+依法韋侖 (efavirenz)、阿德福韋（adefovir); 5) HIV整合酶抑制劑，例如薑黃素、薑黃素衍生物、 菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖 啡醯奎寧酸衍生物、金紅三甲酸、金紅三甲酸衍生物、咖 啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制 劑、酪氨酸磷酸化抑制劑衍生物、槲黃素、槲黃素衍生 物、S- 1 3 60、zintevir(AR-177)、L-8708 1 2、L-8708 1 0、 -49- 200918524 MK-0518 (raltegravir) > BMS-70703 5 > MK-2 04 8 ' BA- 011 ' BMS- 5 3 8 1 5 8 > GSK3 6473 5 C ； 6) 吕？41抑制劑’例如恩夫韋地（^1^11¥丨1^(16)、西夫韋 肽（sifuvirtide)、FB006M、TRI -1 1 4 4、S P C 3、D E S 6、 Locus gp41 、 CovX 、 REP 9 ; 7) CXCR4 抑制劑，例如 AMD-070 ; 8) 進入抑制劑，例如SP01A、TNX-355; 9) gpl20 抑制劑，例如 BMS-488043、BlockAide/ CR ； 1 0) G 6 P D及N A D H -氧化酶抑制劑，例如i m m u n i t i n ; 10) CCR5 抑制劑，例如 aplaviroc、vicriviroc、 INCB947 1 、 PRO-140 、 INCB 1 5 05 0 、 PF-232798 、 CCR5mAb004、maraviroc ; 11)干擾素，例如聚乙烯二醇化rIFN-a 2b、聚乙烯二 醇化 rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、IFN-α 2b XL、rIFN-α 2a、 複合 IFN-a、infergen、rebif、locteron、AVI-005、PEG-infergen、聚乙烯二醇化IFN-冷、口服a干擾素、酶蛋 白、reaferon 、 intermax cl 、 r -1F N - β 、 infergen-)- actimmune、具 DUROS 的 IFN-Ω、albuferon ; 12)三氮唑核苷類似物，例如瑞比達（rebet〇1)、 copegus、左旋韋林（levovirin)、νχ-497、韋拉米陡 (taribavirin); 1 3 )N S 5 a 抑制劑，例如 A - 8 3 1、A - 6 8 9 ; 14)NS5b聚合酶抑制劑，例如NM-283、瓦洛他濱 -50- 200918524 (valopicitabine)、R 1 626、PSI-6130(R 1 656)、HCV-796、 BILB 1941、MK-0608、NM-107 ' R7128、VCH-759、PF-868554 、 GSK625433 、 XTL-2125 ； 15)NS3 蛋白酶抑制劑，例如 SCH-503 034(SCH-7)、 VX-950(Telaprevir)、ITMN-191、BILN-2065 ； 16) α葡萄糖苷酶 1 抑制劑，例如 MX-3 25 3 (celgosivir)、UT-231B ; 17)保肝藥，例如 IDN-6556、ME 3738、MitoQ、LB-8445 1 ； 1 8 )C形肝炎病毒的非核苷類抑制劑，例如苯并咪唑衍 生物、苯并-1，2,4-噻二嗪衍生物 '苯丙胺酸衍生物； 1 9)其他的用於治療C形肝炎病毒的藥劑，例如日達 仙（zadaxin)、硝噻醋柳胺（1^&2〇\&1^£16)(3111163)、131\^-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-7 02、AVI 4 0 6 5 、 bavituximab 、 oglufanide 、 PYN-17 、 KPE02003002 、 actilon(CPG-lOlOl) 、 KRN-7000 、 civacir、GI-5 005、ANA-975(艾托立賓（isatoribine))、 X T L - 6 8 6 5、A N A - 9 7 1、N Ο V - 2 0 5、t a r v a c i η、E H C - 1 8、 NIM811 ； 1 9)藥物動力加強劑，例如b A S -1 0 0、S P14 5 2 ; 2 0)核糖核酸酶H抑製劑，例如〇 DN - 9 3、O DN -1 1 2 ; 21)其他的抗 HIV 劑，例如 VGV-1、PA-457

(bevirimat)、安普利近（ampiigeil)、HRG214、賽特林 (cytolin)、polymun、VGX-410、KD247、AMZ 0026、CYT -51 - 200918524 99007、A-221 HIV ' BAY 50-4798 > MDX010 (iplimumab) 、PBS 1 1 9 > ALG8 89、PA- 1 050040。 本發明之化合物的代謝產物 本發明中所描述的化合物在活體內的代謝產物也在本 發明之範圍內。該活體內代謝產物可能（例如）主要是由於 酶催化過程造成所投藥的化合物的氧化、還原、水解、醯 胺化、酯化等。因此，本發明包括藉由一種方法所製造的 化合物，該方法包含將本發明之化合物與哺乳動物接觸以 足夠產生本發明之化合物的代謝產物的時間。典型地說， 該代謝產物之鑑定係藉由下列方式：製造本發明之經放射 標記（例如C14或H3)的化合物，以可偵測的劑量（例如大於 大約0 _ 5 m g / k g )腸胃外投藥給動物（例如大鼠、小鼠、天竺 鼠、猴、或人），經過足夠發生代謝作用的時間（典型上大 約30秒至30小時），接著由尿液、血液、或其他的生物 樣本將該經放射標記的化合物的轉化產物單離。這些轉化 產物由於其經標記之故被快速地單離（其他產物之單離係 藉由使用可以結合倖存於代謝產物中的抗原決定基的抗體 的方式）。以習用之方式（例如M S或N M R分析）測定該代 謝產物結構。一般來說’分析代謝產物的進行係以與精於 此藝人仕所熟悉的習用之藥劑代謝作用硏究相同的方式。 即使本身不具有C形肝炎病毒抑制活性，該轉化產物（只 要在活體內未另外發現）仍可用於本發明之化合物的治療 劑量的診斷硏究。 -52- 200918524 測定在胃腸分泌物替代品中的化合物的安定性的方法 爲吾人所知。化合物在胃腸道中是安定的在本發明中的定 義爲：於3 7 °C溫育1小時之際’在腸液或胃液替代品中有 小於大約50 mol%的經保護的基團去保護。因爲該化合物 在胃腸道中是安定的並不表示該化合物在活體內不會水 解。典型地說本發明之磺酸酯前藥在消化系統中是安定 的，但其會實質地在消化腔、肝臟、或其他代謝性器官， 或槪括地說在細胞中水解成母藥。 示範的製造本發明之化合物的方法 本發明也關於製造本發明之組成物的方法。製造本發 明之組成物乃藉由任一可應用的有機合成技術。許多有機 合成技術在該技藝中很有名。然而許多有名的有機合成技 術在下列文獻中詳盡闇述：Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 19 71 ； Vol. 2，Ian T, Harrison and Shuyen Harrison， 1 9 7 4 ; Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade，1 977 ; Vol. 4，Leroy G. Wade, jr·， 1 980 ; Vol_ 5，Leroy G· Wade，Jr·，1 984 ; Vol· 6, Michael B. Smith ;以及 March，J·，Advanced Organic Chemistry, Third Edition, (John Wiley & Sons, New York, 1985) ； Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity，

Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes，Barry M. Trost，Editor-in-Chief (Pergamon Press， -53- 200918524

New York, 1 993 printing)。其他適合製造本發明之化合物 的方法之描述見 International Patent Application Publication Number WO 2006/020276 〇 許多示範的製造本發明之組成物的方法見下文。這些 方法計劃舉例說明該製造方法的特性並且不計劃限制可應 用的方法的範圍。 槪括地說，反應條件（例如溫度、反應時間、溶劑、 處理步驟等）會是技藝中用於待進行的特異反應常見的條 件。該所陳述的參考物質連同在其本文中所陳述的物質含 有該條件的詳細敘述。典型地說，溫度會是-100 °C至200 °c，溶劑會是對質子呈惰性的或是質子性的溶劑，反應時 間會是1 0秒至1 0日。典型地說，處理係由下列步驟所組 成：鈍化任一未反應的反應物，接著將其分配於水/有機 層系統之中（萃取），及單離含有該產物的層。 典型地說，氧化及還原反應係於下列條件進行：溫度 接近室溫（大約2(TC )(儘管對金屬氫化物還原而言溫度經 常降低至0°C至-100°c )，典型地說溶劑對還原反應而言是 對質子呈惰性的溶劑，而對氧化反應而言可以是對質子呈 惰性的溶劑或是質子性溶劑。反應時間被調整以達到所需 求之轉化。 典型地說，縮合反應係於下列條件進行：溫度接近室 溫’儘管不平衡，但也常見動力學控制的縮合反應把溫度 降低（0 °c至-1 0 〇。(：）。溶劑可爲質子性溶劑（在平衡反應中 常見）’或可爲對質子呈惰性的溶劑（在動力學控制的反應 -54 - 200918524 中常見）。 標準的合成技術，例如共沸除去反應副產物 水反應條件（例如鈍氣環境）在技藝中常見，並且 時會加以應用。 “處理” 一詞在與化學合成操作聯合使用時 觸、混合、反應、使反應、實施接觸、以及技藝 用於指出一或多種的化學實體被將其轉化爲一或 的化學實體的方式處理的其他術語。這表示“以 處理化合物1 ”與下列術語同義：“使化合物1 2反應” ’ “以化合物2接觸化合物1 ” ， “以 使化合物1起反應”，以及有機合成技藝中常見 度地指出“以化合物2處理化合物1 ” ， “使化 化合物2反應”，“以化合物2使化合物1起反 其他措辭。舉例來說，處理指出使有機化學品起 當且有用的方式。下列條件是所想要的，除非另 正常的濃度（0.01M至10M，典型地說是0.1M至 度（-1 〇 〇°c至2 5 0 °C，典型地說是-7 8 t至1 5 0 °C， 說是-78°C至100°C，更典型地說是0°C至100°C) 器（典型地說是玻璃、塑膠、金屬）；溶劑；壓力 型地說對氧及對水鈍性的反應而言是空氣，對氧 感性的反應而言是氮氣或氬氣）等。在有機合成 名的類似的反應知識被用來選擇用於在已知方法 理”的條件及裝置。特別地說，習於有機合成技 一可根據技藝中的知識來適度地選擇所希望以成 及使用無 在可應用 ，意指接 中常見的 多種其他 化合物2 被化合物 化合物2 的用於適 合物1被 應”等的 反應的適 外指示： 1M);溫 較典型地 ;反應容 :氣氛（典 或對水敏 技藝中有 中的“處 藝人士之 功地進行 -55- 200918524 所描述的方法的化學反應的條件及裝置。 在示範的計劃及實施例（以後被稱爲“示範的計劃”） 中的每一者的修飾導致特異的示範物質的各種類似物的產 生。前文所陳述的描述適合的有機合成方法的引用可應用 於該修飾中。 在示範的計劃中的每一者有利於由另一者及/或由起 始物質單離出反應的產物。藉由在技藝中常見的技術將步 驟的每一階段或連貫的步驟的所需求之產物單離及/或提 純（以後被稱爲單離）至所需求之純質程度。典型地說該單 離涉及：多相萃取、由溶劑或溶劑混合物結晶化、蒸餾、 昇華、或層析。層析可涉及包括（例如）下列的許多方法： 逆相及正相：體積排阻；離子交換；高/中/低壓液相層析 方法及裝置；小規模分析；模擬移動床（SMB)及製備薄層 或厚層層析，以及小規模薄層及快速層析的技術。 另一種單離法涉及以試劑處理混合物，該試劑經選擇 與所需求之產物，未反應的起始物質，反應副產物等結合 或使其可分離。該試劑包括吸附劑或吸收劑，例如活性 碳、分子篩、離子交換介質等。另外，該試劑在鹼性物質 情形下可爲酸類，在酸性物質情形下可爲鹼類，結合試劑 (例如抗體），結合蛋白，選擇性螯合劑（例如冠醚），液相/ 液相離子萃取試劑（LIX)等。 適合的單離方法之選擇視所涉及的物質的特性而定。 該特性例如：於蒸餾及昇華情形下的沸點及分子量’於層 析情形下的極性官能基的有或無，於多相萃取情形下物質 -56- 200918524 在酸性及鹼性介質中的安定性等。精於此藝人仕很有可能 應用此技術以達到所需求之單離。 藉由使用旋光性拆解試劑來離析使用（例如）形成非鏡 像異構物的方法的外消旋混合物’可得到單一的立體異構 物，例如實質地沒有立體異構物的鏡像異構物 (Stereochemistry of Carbon Compounds, ( 1 9 6 2) by E. L. Eliel, McGraw Hill； Lochmuller, C. H., ( 1 975 ) J.

Chromatogr ., 1 1 3 , 3 ) 2 8 3 -3 02 )。藉由任一適合的方法可以 分離或單離本發明之手性化合物的外消旋混合物，而該適 合的方法包括：（1)以手性化合物以形成離子性非鏡像的鹽 類，藉由分級結晶化或其他的方法以單離，（2)以手性衍生 化試劑以形成非鏡像化合物，單離該非鏡像化合物’並且 轉化成純的立體異構物，以及（3)於手性條件下直接地單離 實質純的或濃集的立體異構物。 於方法（1)情形下，以具酸性官能基的非對稱化合物 (例如羧酸及磺酸）使在鏡像異構上純的手性鹼類（例如馬錢 子鹼、奎寧、麻黃素、番木鼈鹼、α -甲基-沒-苯乙胺（安 非他命）等）起反應，可以形成非對映的鹽類。藉由分級結 晶化或離子層析將該非對映的鹽類單離。對胺基化合物的 旋光異構物的單離來說’加入手性的羧酸或磺酸（例如樟 腦磺酸、酒石酸、苯乙醇酸 '或乳酸）可以形成非對映的 鹽類。 另外，藉由方法（2) ’以手性化合物的一種鏡像異構物 使待離析的被作用物起反應以形成非對映的對（Eliel，Ε. -57- 200918524 and Wilen， S. ( 1 9 9 4) Stereochemistry of Organic

Compound, John Wiley & Sons, Inc.，p. 322)° 以鏡像上純 的手性衍生化試劑（例如薄荷基衍生物）使非對稱化合物起 反應可以形成非對映化合物，接著將非對映異構物單離及 水解，以形成游離的經鏡像異構物濃集的咕噸。測定旋光 純度的方法涉及：在鹼存在下製造手性酯類，例如薄荷酯 (例如（-) -氯甲酸薄荷酯）、或Mosher酯、外消旋混合物的 α-甲氧基-α-(三氟甲基）苯基乙酸酯（Jacob III. ( 1 982) J. Org. C/zew. 47:4165)，分析有二種旋轉對映的非對映異構 物存在的NMR光譜。可藉由遵循用於單離旋轉對映的萘 基-異喹啉的方法（Hoye, T.，WO 96/15111)的正/逆相層析 以分離及單離安定的旋轉對映化合物的非對映異構物。藉 由方法（3)，可藉由使用手性固定相的層析（Chiral Liquid Chromatography (1 989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto , ( 1 990) J. of C hr o mat o gr. 5 1 3 :3 75 -3 78)以分離二種鏡像異構物的外消旋混合物。藉 由用於區別其他的具有不對稱的碳原子的手性分子的方法 (例如旋光性及圓偏光二色性），以區別經濃集的或經提純 的鏡像異構物。 本發明之特定體系 於本發明的特定體系中，Rf爲苯基、環丙基、2-氟苯 基、4 -氯苯基、2 -氯苯基、2,6 -二甲基苯基、2 -甲基苯 基、2,2-二甲基丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基 '或 -58- 200918524 1-甲基環丙基。 於本發明的特定體系中，Rf爲環丙基。 於本發明的特定體系中，R/爲1-甲基環丙基。 於本發明的特定體系中，本發明提供式（11)所示的化 合物：

或其藥學上可接受之鹽或前藥，其中：

Rj爲第三丁氧基羰基、環戊氧基羰基、2,2,2_三氟_ 1，1-二甲基乙基、卜甲基環丙氧基羰基、2-(n，n —二甲基 月女基甲基乙氧基羯基、2 -嗎琳_1，1_二甲基乙氧基 羰基、四氫呋喃-3-基氧羰基、或 於本發明的特定體系中’ Ζ爲氧；γΐ爲氧；及Z2a及 Z2b中的一者爲氫。 於本發明的特定體系中，Qi爲乙烯基、乙基、氰基甲 基、丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、或2_氰基乙基。 於本發明的特定體系中，Q1及Z2a連同其所連結的原 子一起形成12-18員的雜環，而該雜環可任選地經一或多 個側氧基（ = 〇)或A3取代。 於本發明的特定體系中，本發明提供式（〗π)所示的化 合物： -59- 200918524

或其藥學上可接受之鹽或前藥。 於本發明的特定體系中，本發明提供式（IV)所示的化 合物：

或其藥學上可接受之鹽或前藥。 於本發明的特定體系中，z2a爲第三丁基、1-甲基環 己基、四氫吡喃-4-基、1-甲基環己基、4,4_二氟環己基、 2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、或環丙基。 於本發明的特定體系中，X爲氧、硫或NR3。 於本發明的特定體系中，X爲氧。 於本發明的特定體系中，L 1爲氧。 於本發明的特定體系中，L2爲氧、硫或NR3。 於本發明的特定體系中，L2爲氧。 於本發明的特定體系中，L2爲硫。 於本發明的特定體系中，L2爲NH。 於本發明的特定體系中，A4選自下列所組成的群組 -60- 200918524

其中A4任選地經一或多個A3取代，並且L1及L2之每一 者獨立地與A4的碳原子連結。 於本發明的特定體系中，A5爲芳基，而該A5任選地 經一或多個A3取代。 於本發明的特定體系中，A5爲雜芳基，而該A5任選 地經一或多個A3取代。 於本發明的特定體系中，A5爲環烷基，而該A5任選 地經一或多個A3取代。 於本發明的特定體系中，-L2-A5選自下列所組成的群 組中：

於本發明的特定體系中，Z 1選自下列所組成的群組 中：

V -61 - 200918524

-62- 200918524

於本發明的特定體系中，A5爲芳基、（C2-C10)烷基、 環烷基、或雜芳基，而該A5任選地經一或多個A3取代。 於本發明的特定體系中，A5爲芳基、環烷基、或雜芳 基，而該A5任選地經一或多個A3取代。 於本發明的特定體系中，A5爲烷基或環烷基，而該 A5經一或多個A3取代。 於本發明的特定體系中，A5爲烷基或環烷基，而該 A5經Si(R3)取代。 於本發明的特定體系中，Y爲多碳環。 -63- 200918524 於本發明的特定體系中，Y爲多雜環。 於本發明的特定體系中，γ爲稠合的碳環系統。 於本發明的特定體系中，Υ爲稠合的雜環系統。 於本發明的特定體系中，γ爲含有一或多個雙鍵的稠 合的碳環系統。 於本發明的特定體系中，Υ爲含有一或多個雙鍵的稠 合的雜環系統。 於本發明的特定體系中，Υ爲橋連的碳環系統。 於本發明的特定體系中，Υ爲橋連的雜環系統。 於本發明的特定體系中，Υ爲含有一或多個雙鍵的橋 連的碳環系統。 於本發明的特定體系中，Υ爲含有一或多個雙鍵的橋 連的雜環系統。 於本發明的特定體系中，Υ包含選自下列的橋連的環 系統： Λ /b ci> Λ ^ 其中在該橋連的環系統中的一或多個碳原子任選地經氧、 -64 - 200918524 硫、s(0)、s(0)2、N + (〇_)Rx、或 NRX 替代；其中 Rx 之每 —者獨立地爲氫、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔 基、（C1-10)烷醯基、S(0)2NRnRp、S(0)2Rx、或（ci-io)烷 氧基’其中該（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-l〇)炔基、 (C1-10)烷醯基、及（Cl-ίο)烷氧基之每一者任選地經一或 多個鹵基取代；並且其中該環系統任選地含有一或多個雙 鍵。於本發明的特定體系中，該環系統含有一或多個雙 鍵。於本發明的特定體系中，在該橋連的環系統中的一或 多個碳原子經氧、硫、S(O)、S(0)2、N + (〇-)Rx、或NRX替 代；其中Rx之每一者獨立地爲氫、（Cl-ίο)烷基、（C2-10) 烯基、（C2-10)炔基、（C1-10)烷醯基、S(0)2NRnRp、 S(0)2Rx、或（Cl-io)烷氧基，其中該（C1-10)烷基、（C2-10) 烯基、（C2-10)炔基、（C1-10)烷醯基、及（Cl-ίο)烷氧基之 每一者任選地經一或多個鹵基取代。 於本發明的特定體系中，Y包含選自下列的稠環：

X

CD cn

Ο α>

c〇 及 CO 其中在該稠環系統中的一或多個碳原子任選地經氧、硫、 S(O)、S(0)2、N + (〇 — )Rx、或 NRX 替代；其中 Rx2 每一者 獨立地爲氫、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基、 (C1-10)烷醯基、S(0)2NRnRp、S(0)2Rx、或（C1-10)烷氧 -65- 200918524 基’其中該（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基、 (C1-10)烷醯基、及（C1_10)烷氧基之每一者任選地經一或 多個鹵基取代；並且其中該環系統任選地含有一或多個雙 鍵。於本發明的特定體系中，在該橋連的環系統中的一或 多個碳原子經氧、硫、s(0)、S(0)2、N + (〇-)Rx、或NRX替 代；其中Rx之每一者獨立地爲氫、（cl_1〇)烷基、（C2_1〇) 烯基、（C2-10)炔基、（Ci-10)烷醯基、S(0)2NRnRp、 S(〇)2Rx、或（C1-10)烷氧基，其中該（C1_10)烷基、（C2_1〇) 烯基' (C2-10)炔基、（C1_10)烷醯基、及（cl_1〇)烷氧基之 每一者任選地經一或多個鹵基取代。 於本發明的特定體系中，Y選自下列所組成的群組 中：

於本發明的一個體系中，R1的雜芳基爲具有1至3個 選自氮、氧及硫之中的雜原子的5或6員的環。 於本發明的另一個體系中，A4的雜芳基爲含有1,2, 或3個氮的單環的雜芳基。 於本發明的特定體系中’本發明提供下列化學式的化 合物： -66- 200918524

-67- 200918524

-68- 200918524

-69- 200918524

-70- 200918524

-71 - 200918524

或其藥學上可接受之鹽或前藥。 於本發明的特定體系中，本發明提供下列化學式的 -72- 200918524 合物：

反應計劃及實施例 這些示範方法的一般方面於後文的實施例中描述。下 列方法的產物之每一者在其用於後續的方法之前經任選地 分離，單離，及/或提純。 本發明提供一些用於製備本發明之化合物的示範方法 (例如於實施例中提供）。這些方法想要舉例說明這些製法 的特性，但不想要限制可應用的方法的範圍。某些本發明 之化合物可當成用於製備其他的本發明之化合物的中間物 使用。 【實施方式】 實施例 實施例1 :中間物之製備

nh3 THF

於0°C將氨氣以氣泡形式通過THF(四氫呋喃）（3 5 5 mL) -73- 200918524 達20分鐘。滴狀地將純環丙烷磺醯氯la (15 g, 0.11 mol) 加入該溶液內。加溫所形成的溶液至室溫並且攪拌1 7小 時。透過矽膠柱塞以乙酸乙酯洗提以過濾該所形成的懸浮 液。於真空中濃縮該濾液以得到環丙烷磺醯胺lb(l 1.5 g， 產率 89%)。NMR(3 00MHz，C D 3 O D): δ 2.6 3 - 2 · 5 3 (m，1Η), 1.09-0.95(m, 4H)。

於THF(127 mL)及MeOH(甲醇）（127 mL)中溶解乙烯 基環丙基酯 lc(9.23 g, 38.3mmol)。快速滴落地加入氫氧 化鋰水溶液（1 · 5 N, 1 27 mL, 202 mmol)。於室溫經2小時 後，加入更多的氫氧化鋰（4.6 g, 202 mmo1) ’於室溫攪拌 該懸浮液1 7小時。冷卻該懸浮液至0 °C ’以1 N H C 1 (氫氯 酸）酸化至pH 5’接著加入乙酸乙酯（3〇〇 mL)。進一步酸 化至pH 1，以乙酸乙酯（2 X 300 mL)萃取。以鹵水（200 mL) 清洗該經複合的有機層’於硫酸鎂上乾燥’於真空中濃 縮，以得到定量產率的酸1d(8.91 g)。 〇 Ow〇

將該酸 ld(8.70 g，38.3 mmol)及羰二咪唑（8.0 g，50 m m ο 1)之T H F (1 2 5 m L)溶液回流1小時。於室溫下於環丙 烷磺醯胺lb(6.03 g, 49.8 mmol)之THF(20 mL)黎液中經由 環管加入前述的溶液’接著加入DBU(8.3 mL，55.5 200918524 mmol)。將該混合物攪拌17小時’接著以IN HC1酸化至 pH 7。於真空中除去有機溶劑’加入乙酸乙酯（2〇〇 mL) ° 進一步將該含水層酸化至Ρ Η 1，排掉有機層。以乙酸乙酯 (2 X 150 mL)萃取該含水層，以鹵水（11〇 mL)清洗該經複 合的有機層，於硫酸鈉上乾燥，於真空中濃縮。藉由矽膠 層析（乙酸乙酯/己烷）提純該粗製品，以得到產物le(l l.Og， 產率 85%)。WNMR (300 MHz，CD3OD): δ 5.64-5.52 (m， 1Η), 5.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.95 (bs, 1H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.33-1.00.(m, 5H).

^ , I、 1f 於乙烯基環丙烷磺醯胺le(6.96 g，21.1 mm ο 1)之二氯 甲烷（53 mL)溶液中加入HCl/二噁烷（4N，53 mL)。於室濫 經1 · 8小時後，於真空中除去揮發物，並且替換以二氯甲 烷（80 mL)，4-羥脯肢酸 lf(3.43 g， 9.63 mmol)及 HATU(6.22 g, 1 6.4 mmol)。冷卻所形成的懸浮液至〇。〇, 以快速滴落速度加入N-甲基嗎啉（4.5 mL, 40.8 mmol)。慢 慢將該混合物加溫至室溫，攪拌1 6小時，接著加入二氯 甲院（200 mL)。以 HC1(0_5N，140 mL)，鹵水（1〇〇 mL)清洗 該有機層’於硫酸鎂上乾燥’於真空中濃縮。藉由矽膠層 -75- 200918524 析（乙酸乙酯/己烷）提純該粗製品，以得到產物U(3· 79 g， 產率8 2 % )。 'H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.85-5.70 (m, 1H), 5.32 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.03 (bs, 1H), 4.50 (bs, 1H), 4.42-4.32 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 2H)S 3.00-2.87 (m, 1H), 2.25 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.93-1.51 (ra, 9H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.34-1.17 (m, 2H), 1.15-1.02 (m,2H), 1.02 (s, 9H); LCMS (M++l): 568.99.

於室溫於THF(33 mL)與4N NaOH(ll mL)中溶解該中 間物lg(5 g，8.8 mmol)，攪拌10分鐘。加入2,4,6-三氯嘧 啶（4.88 g, 26.4 mmol)，於室溫下攪拌該反應混合物24小 時。以10% MeOH / EtOAc(2 00 mL)稀釋該反應混合物， 以水加鹵水（1 : 1，1 0 0 m L)清洗。於硫酸鈉上乾燥該有機 層，濃縮。於二氯甲烷中溶解該殘渣，透過矽藻土管柱過 瀘以除去不溶物。於矽膠管柱（3 3 0 g)上藉由快速層析 (MeOH/CH2Cl2(0-30%))提純該濾液，以得到產物lh與li 的異構物混合物（6.16 g,產率98%)。LCMS (M + +l):715。 實施例2:化合物2a，2b，2c之製備 -76- 200918524

於 60 °C 將 lh 與 li 的混合物（999 mg，1.40 mmol)，苯 胺（0_51 mL, 5.59 mmol)及二異丙基乙胺（0.50 mL, 2.87 mmol)之THF(10 mL)溶液攪拌23小時。在另外力□入苯胺 (0.51 mL，5.59 mmol)及二異丙基乙胺（0.50 mL, 2.87 mmol) 後，於60 °C攪拌該溶液23小時，接著回流22小時。經濃 縮該溶液之後，於DMF中溶解該殘渣，以三氟乙酸（0.5 mL, 6.49 mmol)處理。藉由重複的製備 HPLC 以水 (0.05%TFA)-乙腈（0.05%TFA)洗提以提純所形成的粗製 品，以得到 2a(45 0 mg,產率 42%), 2b(198 mg,產率

18%),及 2c(5 5 mg,產率 5%)。Za^HNMRQOO MHz, CD3OD): δ 9.21 (s,lH), 7.64 (d, 2H, J = ~8.4 Hz), 7.32 (t, 2H, J= ~7.8 Hz), 7.04 (t, 1H, J =~7.5 Hz), 6.24 (s, 1H), 5.67-5.84 (m, 1H), 5.71 (br, 1H), 5.32 (ds 1H, J= 17.1 Hz), 5.14 (d, 1H，·7=11_1 及〜3 Hz)，2.95 (m，1H)，2.49 (dd，lH，J= 14.0 及 6.5 Hz)，2_17·2·30 (m，2H)，1.89 (dd，lH，/= 8.1 及 5.4 Hz)，1.52-1.9 (m，8H)，1.43 (dd，lH，/= 9.3 及 5.4 Hz)，1.22-1.32 (m，2H)，1.07 (m， 2H)，1.02 (s，9H). LC/MS = 772 (M++1). 2b: NMR (300 MHz，CD3OD): δ 9.26 (s，lH)，7.55 (d，2H，J=〜8.1 Hz)，7.38 (t，2H，〜8.0 Hz), 7.14 (t，1H，〜7.5 Hz)，6.43 (s，1H), 5.77 (dt, 1Η，·/= 16.8 及 ~9·5 Hz)，5.60 (br，1H)，5.32 (d，1H，·/= 16.8 Hz)，5.14 (d，1H，J=10.2 Hz)， -77- 200918524 4.9 (br m，1H)，4.46 (dd，lH，·/= 8.1 及 9.3 Hz)，4.26-4.36 (m，2H)，4.01 (dd，lH，·/= 9_3 及〜3 Hz), 2.95 (m，1H)，2.49 (dd，lH，/=〜14.0 及 7.5 Hz)，2.15-2.32 (m，2H)，1.89 (dd，lH，·/= 7.2 及 6.3 Hz), 1.49-1.9 (m，8H)，1.44 (dd，lH，J= 9.5 及 5.3 Hz)，1.21-1.29 (m，2H)，1.08 (m， 2H), 1.02 (s, 9H). LC/MS = 772 (M++l). 2c: 'HNMR (300 MHz, CD3〇D): δ 9.19 (s,lH), 7.46 (d, 2H, J= ~8.1 Hz), 7.34 (t, 2W,J= ~7.8 Hz), 7.10 (t, 1H, J= ~7.5 Hz), 5.96 (s, 1H), 5.77 (dt, 11^/=-17,1 及〜9.5 Hz)，5_63 (br，1H)，5_31 (d，1H，·/= 17.1 Hz)，5.13 (d，1H，《7=10.2 Hz), ~4.9(brm，lH)，4_40(dd，lH，J=〜10.8 及 ~3Hz)，4.17-4.3 (m，2H)，4.43(dd，lH，〜11 及〜3 Hz)，2.95 (m，1H)，2.46 (dd，lH，·/= 14.0 及 6.6 Hz)，2.14-2.30 (m，2H)，1.88 (dd，lH，/ = 8.4 R 5.4 Hz), 1.4-1.9 (m,8H), 1.44 (dd,lH, 7=9.6 R 5.4 Hz), 1.2-1.32 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 1.03 (s, 9H). LC/MS = 772 (M++l). 實施例3 :化合物3 a及3 b之製備

於 120°C 將 lh 與 li 的混合物（1.0 g, 1.40 mmol)，4-氟苯胺（1.35 mL, 14 mmol)之二噁烷（14 mL)溶液攪拌6小 時。經濃縮該溶液之後，於DMF中溶解該殘渣，以三氟 乙酸（0·5 mL)處理。藉由重複的製備 HPLC 以水 (0.1%TFA)-乙腈（0.1%TFA)洗提以提純所形成的粗製品， 以得到 3a(500 mg，產率 51%)，及 3b(150 mg,產率 15%)= -78- 200918524 3a: 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.16 (s,lH), 7.64 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.70-5.82 (m, 1H), 5.67 (br, 1H), 5.34-5.28 (d, 1H), 5.12-5.15 (d, 1H), 4.93 (brm, 1H), 4.43 (m,lH), 4.23-4.26 (m, 2H), 4.03 (dd.lH), 2.95 (ra, 1H), 2.49 (dd,lH), 2.20-2.25(m, 2H), 1.89 (dd,lH), 1.52-1.9 (m, 8H), 1.43 (dd,lH), 1.22-1.32 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 1.02 (s, 9H). LC/MS =790.4 (M++1); LC/MS Rt = 3.03 分鐘· 3b: LC/MS = 790.4 (M++l); LC/MS Rt = 2.93分鐘. 實施例4 :化合物4之製備

於微波反應器中以120°C將氯嘧啶 3a(60 mg，0·076 mmol)，吡咯烷（0.2 mL)，及NMP(1 mL)的混合物力□熱10 分鐘。經除去揮發物之後，藉由製備 HPLC 以水 (0.05%TFA)-乙腈（0_05%TFA)洗提以提純所形成的粗製 品，以得到冷凍乾燥後的白色固體4(46 mg,產率73%)。 'HNMR(300 MHz, CD3OD): δ 7.71 (m, 2Η ), 6.99 (t, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.60 (brl, 1H), 5.21 (s, 1H)重疊以 5.20 (d，1H), 5.03 (d，1H)，4.45 (m，lH)，3.9-4.3 (m，3H)，3.44 (brs, 4H)，2.68 (m, 1H), 2.45 (m,lH), 1.9-2.1 (m, 6H), 1.52-1.9 (m, 8H), 1.4-1.9 (m, 7H), 1.03 (s, 9H). MS (m/z) 825.4 [M+H]+, LC/MS Rt = 3.07 分鐘· 實施例5 :化合物5之製備 -79- 200918524

a v

NO

DIPEA, NMP

於微波反應器中以120°C將氯嘧啶3a(70 mg，0.09 mmol) ’ 3-氮雜雙環[3. 1 〇]己烷鹽酸鹽（1 90 mg, 1.59 mmol)，及二異丙基乙胺（0.34 mL, 1.95 mmol)之 ΝΜΡ(1·9 mL)溶液加熱1小時。加入三氟乙酸將所形成的混合物酸 化至pH 5’藉由製備 HPLC以水（0.05 % TFA)-乙腈 (0.0 5 % T F A)洗提以提純該所形成的混合物，以得到冷凍乾 燥後的白色固體5(66 mg,產率88%)。MS (m/z) 837.5 [M + H] + , LC/MS Rt = 3.05 分鐘。3 -氮雜雙環[3 · I . 0 ]己烷 鹽酸鹽之取得係根據 Med. C/zew. Ze". 15 (2005), 2093 ° 實施例6:化合物6之製備 Η ·.

於微波反應器中以120 °C將氯嘧啶 3a(18 mg，0.02 mmol)’ 哌啶（60#L，0_60 mmol)之 NMP(1 mL)溶液力 D 熱 -80- 200918524 20分鍾。加入三氟乙酸將所形成的混合物酸化至PH 5， 藉由製備HPLC以水（0.05%丁？八）-乙腈（0.05%丁？八）洗提以 提純該所形成的混合物，以得到冷凍乾燥後的白色固體 6(14 mg，產率 83%)。MS (m/z) 839.6 [M + H] + , LC/MS Rt =3 . 1 1分鐘。 實施例7 :化合物7之製備

藉由遵循與用於化合物6的所描述的步驟相似的步驟 以製備化合物7，除使用嗎啉不同以外。MS (m/z) 841.5 [M + H] +，LC/MS Rt = 2_90 分鐘。 實施例8 :化合物8之製備

藉由遵循與用於化合物6的所描述的步驟相似的步驟 以製備化合物8，除使用2-胺基乙醇不同以外。MS (m/z) 815.5 [M + H] +，LC/MS Rt = 2.53 分鐘。 -81 - 200918524 實施例9 :化合物9之製備

藉由遵循與用於化合物6的所描述的步驟相似的步驟 以製備化合物 9，除使用二甲胺不同以外。MS (m/z) 799.5 [M + H] +，LC/MS Rt = 2.93 分鐘。 實施例1 〇 :化合物1 〇之製備

H2N 乂 NMP

藉由遵循與用於化合物6的所描述的步驟相似的步驟 以製備化合物1〇，除使用異丙胺不同以外。MS (m/z) 813.6 [M + H] +，LC/MS Rt = 2.85 分鐘。 實施例1 1 :化合物1 1之製備 -82- 200918524

藉由遵循與用於化合物6的所描述的步驟相似的步驟 以製備化合物1 1，除使用哌嗪不同以外。MS (m/z) 840.5 [M + H] +，LC/MS Rt = 2.09 分鐘。 實施例1 2 :化合物1 2之製備

藉由遵循與用於化合物6的所描述的步驟相似的步驟 以製備化合物 12，除使用環戊胺不同以外。MS (m/z) 83 9.5 [M + H] +，LC/MS Rt = 2.96 分鐘。 實施例1 3 :化合物1 3之製備

-83- 200918524 於微波反應器中以110 t;將氯嘧啶3a(180 mg, 0.24 mmol)，1H-咪唑（312 mg，4.56 mmol)，碳酸鉋（297 mg, 0.91 mmol)之NMP(2.4 mL)溶液的混合物加熱i小時。以 乙酸乙酯（2 0 m L)稀釋該所形成的混合物，以3 %氯化鋰 (2x20 mL) ’鹵水（20 mL)清洗，於真空中濃縮。藉由製備 HPLC以水（〇.〇5%TFA)-乙腈（0.05%TFA)洗提以提純該殘 渣’以得到冷凍乾燥後的白色固體13 (60 mg,產率 30%)。MS (m/z) 822.5 [M + H] + , LC/MS Rt = 2.57 分鐘。

藉由遵循與用於化合物1 3的所描述的步驟相似的步 驟以製備化合物14，除使用1，2,4-三唑不同以外。Ms (m/z) 823.5 [M + H] +，LC/MS Rt = 2.82 分鐘。 實施例1 5 :化合物1 5之製備

-84-

V 200918524 於微波反應器中以120X：將氯嘧啶 3a(20 mg，0.02 mmol)，苯硼酸（31 mg, 0.25 mmol)，碳酸鉋（65 mg, 0.2 mmol)，及痕量的四（三苯膦）鈀之ΝΜΡ(0.63 mL)及水（0.3 mL)溶液的混合物加熱20分鐘。藉由製備HPLC以水 (0.05%TFA)-乙腈（0.05%TFA)洗提以提純該所形成的混合 物，以得到冷凍乾燥後的白色固體 15(17 mg，產率 82%)。MS (m/z) 83 2.5 [M + H] + , LC/MS Rt = 3.11 分鐘。 實施例1 6 :化合物1 6之製備

藉由遵循與用於化合物1 5的所描述的步驟相似的步 驟以製備化合物1 6，除使用氯嘧啶 3 b不同以外。M S (m/z) 832.5 [M + H] +，LC/MS Rt = 2.92 分鐘。 實施例17 :化合物1 7之製備

於微波反應器中以1 20 °c將在密封的反應容器中的氯 200918524

畴陡 17a(541 mg, 0.714 mmol)及（三甲基甲砂院基）甲胺 (0.96 mL, 7.14 mmol)之NMP(6 mL)溶液的混合物加熱10 分鐘。於 YMC-ODS製備管柱上藉由 HPLC提純該粗製 品，以得到所需求之產物1 7(480 mg,產率82%)。LC/MS

Rt = 2.86 分鐘，m/z ( + )= 824 (M+1)。 17: 'Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.21 (s,lH), 8.23-8.21 (d, 2H), 7.62-7.53 (m, 3H ), 6.02 (s, 1H), 5.82-5.70 (m, 2H), 5.33-5.28 (d, 1H), 5.12-5.15 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.50 (t,lH), 4.39 (d, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.07 (d, 1H), 2.94-2.97 (m, 2H), 2.58-2.56(m,lH), 2.34-2.20(m, 2H), 1.90 (dd,lH), 1.87-1.41 (m, 10H), 1.26-1.24 (m, 2H), 1.03-1.09 (m, 9H). 0.17 (s,9H). 藉由遵循與用於化合物1 h的所描述的步驟相似的步 驟以製備化合物17a，除使用4,6-二氯-2-苯嘧啶不同以 外。 實施例1 8 :化合物1 8之製備

於室溫及氮氣氛下於 NMP(1 mL)中溶解 2 -窥噻哗 (76_4 mg，0.633 mmol)。滴狀加入 LiHMDS(其之 THF 溶液 1M，0.57 mL，0.57 mmol)。於室溫攪拌1〇分鐘。接著加熱 至60°C達30分鐘，冷卻至室溫。 於該反應混合物中慢慢加入1 7 a ( 1 0 0 m g，〇 . 1 2 6 m m ο 1) 之NMP(1 mL)溶液。於室溫攪拌該反應混合物2小時，於 200918524 60°C攪拌該反應混合物2小時，接著於1 〇(TC攪拌該反應

混合物6小時。反應完全。冷卻至室溫，藉由製備HPLC 提純該粗製的混合物，以得到所需求之產物1 8(73 mg，產 率 78%)。LC/MS Rt = 2.83 分鐘，m/z ( + )= 83 8。 化合物 18:丨H NMR (300 MHz，CD3OD)·· S 9.19 (s，lH)，8.34 (d， 2H), 8.04-7.95 (dd, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H )5 7.07 (t, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.82-5.70 (m, 1H), 5.33-5.28 (d, 1H), 5.12-5.15 (d, 1H), 4.44 (m,lH), 4.11-4.32 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.50 (dd,lH), 2.33-2.20(m, 2H), 1.90 (dd,lH), 1.87-1.58 (m, 8H), 1.43 (dd,lH), 1.26-1.24 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 1.02 (s, 9H). 實施例19 :化合物1 9之製備

於氫氣氛下將中間物igU·81 g，3.17 mmo1)及銘/氧化 鋁（181 mg)之乙酸乙酯（24 mL)及甲醇（12 mL)混合物劇烈 攪拌2小時。加入铑/氧化鋁（1 8 1 m g)’接著於氫氣氛下攪 拌該混合物24小時’透過砂藻土墊過濾'。於真空中濃縮 及乾燥該濾液，以得到粗製的MM1.69 g)。LC/MS = 571 (M + +1)。 於室溫將19a(i·69 g，2.96 mmo1)及2,4,6 -三氯嚼11 定 -87- 200918524 (1.64 g，8.93 mmol)之 4N NaOH(3.7 mL)及 THF(11.1 mL) 混合物劇烈攪拌1 8小時。以乙酸乙酯稀釋該混合物，接 著以水（X 2)及鹵水（X 1)清洗，於硫酸鎂上乾燥，透過矽藻 土墊過濾。濃縮該濾液，於二氯甲烷中溶解該殘渣，透過 矽藻土墊過濾以除去不溶物。重複數次透過矽藻土墊過濾 以除去不溶物，於乙酸乙酯中溶解該殘渣，透過矽藻土墊 過濾，藉由快速製備層析提純該所形成的溶液，以得到二 氯嘧啶 1 9 b ( 8 5 0 m g ,含有〜3 5 %的其他的嘧啶異構物）。 LC/MS = 717 (M + + l) ° 於 120°C浴中將該二氯嘧啶 19b(203.4 mg, 0.283 mmol)，苯胺（0.26 mL, 2_85 mmol)，及二異丙基乙胺（0.25 mL, 1 .44 mmol)之二噁烷（3 mL)溶液攪拌10小時。過濾該 溶液，藉由製備HPLC提純，以得到冷凍乾燥後的化合物

19 (121 mg，產率 55%)。IhNMR(300MHz，CD3OD):S 9.12 (s，1H)，7.64 (d，2Η，·/= 7.8 Hz)，7.32 (t, 211,7 =〜7.8 Hz)，7.04 (t, 1H，J=~7.1 Hz)，6.23 (s，1H), 5.70 (br，1H)，4.94 (br，1H)，4.43 (dd，1H，《/= ~9_6 及〜7.5 Hz)，4.16-4.34 (m，2H) 4_02 (dd，1H，〜11.7 及〜2 Hz)，2.97 (m，1H)，2.47 (dd，1H，·/= 14.1 及 6.9 Hz)，2_21 (m， 1H), 1.4-1.9 (m, 12H), 1.15-1.4 (m, 4H), 0.9-1.15 (m, 4H), 1.02 (s, 9H). LC/MS = 774 (M++l). 實施例20 :化合物20之製備

h2 Rh/Al203 EtOAc H2 Pd(OH)2/C MeOH/EtOAc

於室溫及氫氣氛下攪拌化合物 2b (20.9 mg, 0.027 -88- 200918524 mmol)及铑/氧化鋁（10.2 mg)之乙酸乙酯（2 mL)混合物23 小時，透過矽藻土過濾該混合物。濃縮該濾液’於乙酸乙 酯（2 mL)中溶解該殘渣，加入10%鈀/活性碳（~2 mg)，於 氫氣氛下攪拌該混合物1小時。於反應混合物中重複地加 入氫氧化鈀/活性碳，於氫氣氛下攪拌直到反應完全。以 甲醇（3 mL)稀釋該混合物，於氫氣氛下攪拌40分鐘，透 過矽藻土過濾。濃縮該濾液，藉由製備 HPLC以水 (0.05%TFA)-乙腈（0.05%TFA)洗提以提純該殘渣，以得到 冷凍乾燥後的化合物20(6 · 2 mg)。 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.12 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.42-7.8 (m, 4H), 7.27-7.42 (m, 1H), 6.63 (d, 1H, 7.0 Hz), 5.74 (br, 1H), 4.94 (br, 1H), 4.3-4.54 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.55 (m,lH), 2.27 (m, 1H), 1.45-0.9 (m, 20H), 1.03 (s, 9H). LC/MS = 740 (N^+1). 實施例2 1 :化合物21之製備

於室溫將二氯嘧啶 lh(50.3 mg，0.070 mmol)，5-锍 基-1-甲基四哩（9.1 mg，0.078 mmol)，二異丙基乙胺（0.027 mL, 0.155 mmol)之 DMF(0_7 mL)溶液攪梓 1 小時，於 50 °C攪拌該溶液4.5小時。加入硫醇（9.6 mg, 0.0 83 mmol)及 二異丙基乙胺（0.027 mL, 0.155 mmol)，於50 °C攪拌該溶 -89- 200918524 液5.5小時，接著於微波反應器中以100t加熱該溶液20 分鐘。加入三氟乙酸（〇·〇3 mL, 0.389 mmol)以酸化所形成 的反應混合物，藉由製備 HPLC以水（0.05%TFA)-乙腈 (0.05%TFA)洗提以提純該反應混合物，以得到冷凍乾燥後 的化合物 21(16.2 mg,產率 29%)。lHNMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.68-5.84 (m, 1H), 5.73 (br, 1H), 5.32 (d, 1H, /= 17.1 Hz)，5.14 (d，1H，>10.2 Hz)，4.94 (br m，1H)，4.42 (dd，1H，10.2 及 6.9 Hz)， 4.31 (d，1H，12.6 Hz), 4.21 (d，1H，/= 4.5 Hz)，4.14 (s，3H)，4.03 (dd，1H，11.7 及 ~2 Hz), 2_95 (m，1H)，2.49 (dd，1H，《/= 14.0 及 6_8 Hz), 2.18-2.30 (m，2H)，1.88 (dd，1H，·/= 8.1 及 5·7 Hz), 1.54-1.92 (m，11H), 1.43 (dd，1H，《7=9.8 及 5.3 Hz)，1.21-1.32 (m，2H)，1.08 (m， 2H), 1.03 (s, 9H). LC/MS = 795 (M++l). 實施例22 :化合物22之製備

1h(+1i) 於微波反應器中以 l〇〇°C將二氯嘧啶1M50.4 mg, 0.070 mmol)，5-|荒基-1-甲基四哩（18_4 mg，0.156 mmol)， 及二異丙基乙胺（0.05 5 mL，0.316 mmol)之 DMF(0.7 mL)溶 液加熱20分鐘。加入三氟乙酸（0.03 mL, 0.389 mmol)以酸 化所形成的反應混合物，藉由製備 HPLC 以水 (0.05%TFA)-乙腈（0.05%TFA)洗提以提純該反應混合物， 以得到冷凍乾燥後的化合物 22(12.3 mg，產率 29%)。 >H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.66 (s, -90- 200918524 1H), 9.18 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.68-5.84 (m, 2H), 5.32 (d, 1H, J= 17.1 Hz), 5.14 (d, 1H, J=9.9 Hz), 4.33-4.48 (m, 2H), 4.21 (m，1H), 4.02 (dd，1H, ·/=〜12 及〜2 Hz), 2.95 (m, 1H)，2.51 (dd，lH, «7=13.8 及 6_9 Hz), 2.18-2.32 (m，2H)，1.89 (dd,lH，《7=7.8 及 5.7 Hz)，1.48-1.86 (m，9H)，1.43 (dd，1H，·/= 9.8 及 5.6 Hz), 1.21-1.32 (m，2H)，1.07 (m，2H)，1.03 (s，9H). LC/MS = 797 (M++1)及 819 (M++23). 實施例23 :化合物23之製備 ig ίί：

Cl

,CI

NaOH aq. THF Λ 23a

於室溫將羥脯胺酸lg(1.50 g，2.64 mmol)及4,6-二氯-2_甲硫基嘧啶（1.55 g，7.92 mmol)之4N氫氧化鈉溶液（3.3 mL)及THF (9 · 9 mL)混合物劇烈攪拌19小時。以水（60 mL) 稀釋該混合物，以乙酸乙酯（2 X 50 mL)萃取該混合物。以 水（xl)清洗該卒提物’複合’於硫酸錶上乾燥’濃縮。藉 由矽膠管柱層析以提純該殘渣，以得到化合物23 a(〗·3 2 g， 產率 69%)。LC/MS = 727 (M + +1)。 於微波反應器中以l〇〇°C將化合物23a (5〇.l mg， 0·〇69 mmol)，5 -锍基-1-甲基四唑（17·9 mg，0·154 mmol)’ 及二異丙基乙胺（0.054 mL, 0.310 mmol)之 DMF(0.7 mL)溶 -91 - 200918524 液加熱1 〇分鐘，以1 2 0 °c加熱8 0分鐘。過濾所形成的溶 液，藉由製備HPLC以水（0.05%TFA)-乙腈（〇.〇5%TFA)洗 提以提純該濾液，以得到冷凍乾燥後的化合物23(20.4 mg， 產率2 9 % )。 *HNMR (300 MHz, CD3〇D): δ 6.56 (s, 1Η), 5.68-5.88 (m, 2H), 5.32 (d, 1H，17.1 Hz)，5.14 (d，1H，J=9.9 Hz)，4.95 (br，1H)，4.41 (dd，1H，〜9.3 及〜7.2 Hz)， 4.17-4.28 (m，2H)，4.11 (s，3H)，4.03 (dd，1H，J= ~11 及〜2 Hz)，2.95 (m，1H)，2.47 (dd，1H， >/= 13.8 及 7.2 Hz)，2.25 (m，5H)，1.88 (dd，1H，8.3 及 5.6 Hz)，1.54-1.9 (m，10H)，1.43 (dd, 1H, J= 9.5 ^ 5.3 Hz), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 1.03 (s, 9H). LC/MS = 807 (M++l)及 829(M++23),

藉由遵循與用於化合物3 a及3 b的所描述的步驟相似 的步驟以製備化合物24a及24b，除使用4-三氟甲基苯胺 不同以外。 24a: MS (m/z) 840 [ Μ + Η ] +，L C/M S R t = 2 · 3 8 分鐘。 24b: MS (m/z) 840 [M + H] +，LC/MS Rt = 2.31 分鐘。 -92- 200918524 實施例25 :化合物25a及25b之製備

藉由遵循與用於化合物3 a及3 b的所描述的步驟相似 的步驟以製備化合物2 5 a及2 5 b，除使用2 -氟苯胺不同以 外。 25a: MS (m/z) 790 [M + H] + , LC/MS Rt 二 2.52 分鐘。 25b: MS (m/z) 790 [M + H] + , LC/MS Rt = 2.44 分鐘。

26a 26b -93- 200918524 藉由遵循與用於化合物3 a及3b的所描述的步驟相似 的步驟以製備化合物26a及26b，除使用3-氟苯胺不同以 外。 26a: MS (m/z) 790 [M + H] +，LC/MS Rt = 2.52 分鐘。 26b: MS (m/z) 790 [M + H] +，LC/MS Rt = 1.94 分鐘。 實施例27 :化合物27之製備

1h(=1i)

於微波反應器中以140°C將lh(260 mg，0.36 mmol)及 4-氟苯胺（0.8 mL)的混合物加熱20分鐘。藉由製備HPLC 以水（0.0 5 %TFA)-乙腈（0.05 %TF A)洗提以提純該粗製品， 以得到冷凍乾燥後的白色固體27(51mg,產率16%)〇MS (m/z) 865.4 [M + H] + , LC/MS Rt = 3.01 分鐘。WNMRPOO MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.10 (m, 4H), 5.76 (m, 1H), 5.58 (brl, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.43 (m,lH), 4.28 (m, 2H), 4.00 (dd, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 10H), 1.25 (m, 2H), 1.03 (m, 11H). 實施例28 :化合物28之製備 -94- 200918524

藉由遵循與用於化合物1 7的所描述的步驟相似的步 驟以製備化合物2 8，除使用4 -氟苯胺不同以外。 28: MS (m/z) 83 2 [M + H] +，LC/MS Rt = 2.93 分鐘。 實施例29 :化合物29之製備

Cr°gNT^〇< A h2n NMP 微波 17a

藉由遵循與用於化合物1 7的所描述的步驟相似的步 驟以製備化合物29，除使用4-氟苯胺不同以外。 29: MS (m/z) 778 [M + H] +，LC/MS Rt = 2.29 分鐘。 實施例3 〇 :化合物3 〇之製備

NMP 雛 17a

-95- 200918524 藉由遵循與用於化合物1 7的所描述的步驟相似的步 驟以製備化合物3 0，除使用環戊胺不同以外。 30: MS (m/z) 806.5 [M + H] + , LC/MS Rt = 3.26 分鐘。 實施例31:化合物3la及31b之製備

藉由遵循與用於化合物3 a及3 b的所描述的步驟相似 的步驟以製備化合物3 1 a及3 1 b，除使用環戊胺不同以 外。 31a: MS (m/z) 764 [M + H] +，LC/MS Rt = 3.12 分鐘。 3 lb: MS (m/z) 764 [M + H] +，LC/MS Rt = 3.02 分鐘。 實施例3 2 :化合物3 2之製備 -96- 200918524

32 藉由遵循與用於化合物3 a的所描述的步驟相似的步 驟以製備化合物3 2，除使用4 -(三氟甲氧基）苯胺不同以 外。 32: MS (m/z) 8 56.4 [M + H] +，LC/MS Rt = 3.21 分鐘。 實施例3 3 :化合物3 3之製備

Cr

HO

CI^NrCI n,./nQs'?^ 三聚氯化氰 Q H 0 OgP H v THF, NaOH<fr°¥N; u o 个 33a

苯胺 DIEA/THF H{Ύ0ΥΝ, 〇个

Q Q xPίί N -97- 33 200918524 以4 N氫氧化鈉溶液（1 . 3 m L, 5.2 m m ο 1)處理4 -經脯胺 酸lg( 1.0 g，1.76 mmol)之THF溶液，接著慢慢加入三聚 氯化氨（1 . 3 0 g，7 . 1 m m ο 1)。於室溫經過3小時後’冷卻該 混合物至0。(：，以1 N氫氯酸（9 m L)鈍化。以乙酸乙酯（3 X 3 OmL)萃取該含水層，以鹵水清洗該經複合的有機層， 於硫酸鎂上乾燥，於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（乙 酸乙酯/己烷）提純該粗製的殘渣’以得到33a(60 8 mg，產 率 48%)。 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.82-5.68 (m, 2H), 5.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.03 (bd, J = 9.3 Hz, 1H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 1.89 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 1.87-1.48 (111, 8H), 1.44 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.11-1.02 (m, 2H), 1.02 (s, 9H); LCMS (M+l): 717.86. 將二氯三嗪33a(82 mg，0.11 mmol)’二異丙基乙胺 (0.04 mL，0.23 mmol)，及苯胺（0.011 mL，0.12 mmol)之 THF (1.1 mL)溶液加熱至60°C達1.25小時。於冷卻至室溫 之際，加入IN氫氯酸（230 //L)及乙酸乙酯（10 mL)。以 飽和氯化銨溶液（1 〇 mL)，鹵水（5 mL)清洗該有機層，於硫 酸鎂上乾燥，於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（乙酸乙 酯/己烷）提純該粗製的殘渣，以得到 3 3 (64 mg,產率 7 3%) ° 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 1H)，6.93-6.90 (m，1H)，5.83-5.61 (m, 2H), 5.32 (d，J = 17.1 Hz, 1H)，5.14 (d，J = 10.2 Hz，1H)， 4.92-4.84 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.25 (bs, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 8H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 2H), 1.01 (s, 9H); LCMS (M+l): 772.91. -98- 200918524 實施例3 4 :化合物3 4之製備

CI

33a

H2N-〇-f THF, DIEA, 60 °C

藉由遵循與用於化合物3 3的所描述的步驟相似的步 驟以製備化合物34，除使用4-氟苯胺不同以外。 34: MS (m/z) 790.95 [M + H]+ ° 實施例3 5 :化合物3 5之製備

Q 〇S> Ή ^ 33a H2N^F F J Ο Q 〇' h/-ns^7

THF, DIEA, 60 °C

35 於回流狀態下將二氯三嗪33a(64 mg, 0.090 mmol)， 4 -氟苯胺（0.051 mL，0.54 mmol)，及二異丙基乙胺（0.095 mL, 0.55 mmol)之THF(0.9 mL)溶液攪拌10小時。於冷卻 至室溫之際，加入1N氫氯酸（230 " L)及乙酸乙酯（10 mL)。以飽和氯化銨溶液（1〇 mL)，鹵水（5 mL)清洗該有機 層，於硫酸鎂上乾燥，於真空中濃縮，以得到定量產率的 3 5(78 mg)。NMR(300MHz，CD3OD): δ 7.72-7.53 (m，4H)， 7.15-7.00 (m, 4H), 7.00-6.91 (m, 1H), 5.83-5.71 (m, 1H), 5.71-5.64 (m, 1H), 5.31 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.52-4.38 (m, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 1H), -99- 200918524 2.98-2.91 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.83-1.41 (m, 8H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, 2H), 1.01 (s, 9H); LCMS (M+l): 866.09. 實施例36 :化合物36之製備

於 〇V 於 2-胺基噻唑（1 05 mg，1.05 mmol)之 DMF(1 mL)溶液中加入三氟乙酸酐（0.1 mL，0.72 mmol)及二異丙 基乙胺（0.25 mL，1.43 mmol)。於〇°C攪拌2小時，於室溫 攪拌1小時，於該反應混合物中加入1 h及1 i的混合物（5 0 mg，0_07 mmol)之DMF(0.6 mL)溶液，於微波反應器中以 1 〇〇 °C將該所形成的溶液加熱50分鐘。以三氟乙酸（0.12 mL, 1 .56 mmol)酸化該溶液，藉由製備 HPLC 以水 (0.0 5%TFA)-乙腈（0.05%TFA)洗提以提純該所形成的溶 液，以得到冷凍乾燥後的白色固體3 6 a( 1 0.4 m g，產率 17%)。MS (m/z) 8 75.0 [M + H] +及 8 97.0 [M + Na]+ , LC/MS Rt = 4.77 分鐘。 於室溫將化合物36a(10.4 mg, 0.012 mmol)及碳酸鉀 (7.9 mg，0.057 mmol)之甲醇混合物攪拌18.5小時。加入 -100- 200918524 一滴三氟乙酸以酸化該溶液，接著濃縮該溶液，於DMF 中溶解該殘渣，藉由製備 HPLC以水（0_〇5%TFA)-乙腈 (0.05%TFA)洗提以提純該所形成的溶液，以得到冷凍乾燥 後的白色固體 36(1.6mg，產率 17%)°MS(m/z)875_0[M + H] +及 897.0[M+Na] +，LC/MSRt = 4.77 分鐘。lHNMR(300MHz，CD3〇D): δ 9.23 (s，1H)，7.84 (d，1H，J= 4.8 Hz)，7.14 (d，1H，·/= 4.8 Hz), 6.95 (s，1H)，5.69-5.84 (m，2H)， 5.32 (d, 1H, J= 17.4 Hz), 5.15 (d, 1H, y= 9.9 Hz), 4.8-4.96 (br, 1H), 4.46-4.56 4.37- 4.46 (m，1H)，4.25 (m，1H)，4.11 (s, 3H)，2.96 (m，1H), 2.57 (dd，lH，S~6Hz)，2.19-2.38 (m，2H)，1.90 (dd,lH，·/= 7.8 及 5.7 Hz), 1.49-1.85 (m，9H)，1.44 (dd，lH，《/= 9·5 及 5.3 Hz), 1.2-1.35 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.04 (s, 9H). LC/MS = 775.3 [M+H]+, LC/MS R, = 4.98 分鐘. 實施例3 7 :化合物3 7之製備

於化合物37a(960 mg，2.0 mmol，取得自根據·/ C/zem., 70, 2005, 10765,由反式-N -第三丁 氧鑛基）-4 -經 基-L-脯胺酸起始）及2,4,6-三氯嘧啶（734 mg，4.0 mmol)之 THF(9 mL)溶液中加入 4N氫氧化鈉溶液（3 mL, 1.2 mmol)，於室溫將所形成的混合物攪拌2小時。將該混合 物分配於乙酸乙酯（80 mL)及鹵水（80 mL)之中。以鹵水清 洗該有機層，於硫酸鈉上乾燥’於真空中濃縮。藉由砂_ 管柱層析（乙酸乙酯/己烷）提純該殘渣，以得到白色固體的 -101 - 200918524 化合物 37b (1·2 g,產率 96%)。MS =648.1 (M + + Na)。

於 120°C 將該酯 37b(1.10 g，1.76 mmol)及 4 -氟苯胺 (1.67 mL，17.6 mmol)之 1，4 -二噁烷（l〇 mL)溶液攪拌 6 小 時。反應接近完全。濃縮該混合物以除去有機溶劑，於乙 酸乙酯（100 mL)中溶解該混合物。先以1N氫氯酸（50 mL) 及鹵水（5 0 m L)的混合水溶液，後以鹵水清洗該溶液，於 硫酸鈉上乾燥，於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（乙酸 乙酯/己烷）提純該殘渣，以得到白色固體的化合物 37c(0.62 g，產率 50%)。MS =701.4 (M + + H)。

於微波反應器中以90°C將酯37c(620 mg，0.88 mmol) 及吡咯烷（2mL)之NMP(5 mL)溶液加熱10分鐘。將該混合 物分配於乙酸乙酯（50 mL)及3%氯化鋰水溶液（50 mL)之 中。先後以 3%氯化鋰水溶液（50 mL)，1N氫氯酸（30 mL)，及鹵水清洗該有機層，於真空中濃縮。將粗製的化 -102- 200918524 合物37d用於下一個反應。MS =736.5 (M + + H)。

於獲得自前面的步驟的化合物37d之THF(6 mL)及甲 醇（4 mL)溶液中加入氫氧化鋰水合物（470 mg)之水（2 mL) 溶液，於室溫攪拌4小時。反應完全。將該混合物分配於 乙酸乙酯（50 mL)及鹵水（50 mL)之中。以4N氫氯酸將該 含水層中和至~pH5。取出有機層，以乙酸乙酯（30 mL)萃 取該含水層。以鹵水清洗該經複合的有機層，於硫酸鈉上 乾燥，於真空中濃縮，以得到白色固體的化合物37e(600 mg，在二個步驟中產率 94%)。MS =722.5 (M + + H)。

37e 化合物37 於化合物 37e(400 mg, 0.55 mmol)之 DMF(3 mL)溶液 中加入 HATU(3 20 mg, 0·84 mmol)及 DIPEA(0.15 mL, 0.84 mmol)，攪拌1小時。力□入環丙磺醯胺（136 mg，1 · 12 mmol) 及D B U ( 0.3 4 m L , 2.2 4 m m ο 1)。於室溫將該所形成的溶液 攪拌16小時。將該混合物分配於乙酸乙酯（1〇〇 mL)及飽 -103- 200918524 和碳酸氫鈉（100 mL)之中。以IN氫氯酸/鹵水（100 mL, 1 /1)清洗該有機層，於硫酸鈉上乾燥，於真空中濃縮。藉 由製備HPLC以水（0.05%TFA)-乙腈（0.05%TFA)洗提以提 純該殘渣，以得到白色固體的化合物3 7(3 25 mg,產率 7 2 %)。屮 NMR (300 MHz，CD3OD): δ 9.07 (brs，1H)， 7.60 (m, 2H), 7.14 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 5.69 (dd, J= 17.4, 8.4 Hz, 1H ), 5.56 (s, 1H), 5.09 (dd, J =8.7, 9.3 Hz，1H), 4.62 (m，2H)，4.12 (d, ·/= 9.9 Hz, 1H)，3.92 (dd, /= 9.6,1.2 Hz, 1H)，3.58 (brs, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.34 (dd,J= 8.4, 17.1 Hz, 1H), 2.08 (brs, 4H), 1.6-1.9 (m, 4H), 1.3-1.6 (m, 8H), 1.27 (s, 9H), 1.10 (m, 2H), 1.02 (m, 1H). MS = 825.4 (M++H). 實施例3 8 :化合物3 8之製備

化合物37 化合物38 於951將化合物37(120 mg, 0.145 mmol)’對甲苯硫 酿肼（203 mg, 1.1 mmol)，及乙酸鈉（178 mg, 2.18 mmol)之 DME(1.8 mL)及水（0.2 mL)混合物攪拌2小時。將該混合 物分配於乙酸乙酯（75 mL)及飽和碳酸氫鈉（75 mL)之中。 先以0.5N氫氯酸/鹵水（75 mL，1/1)，後以鹵水清洗該有機 層，於真空中濃縮。藉由製備HPLC以水（0.05%TFA) -乙 腈（0.05%TFA)洗提以提純該殘渣’以得到白色固體的化合 物 3 8(89 mg,產率 74%)。 -104- 200918524 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.11 (brs, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.15 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.61 (t, 7 = 8.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 9.6,1.2 Hz, 1H), 3.58 (brs, 4H), 2.98 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.06 (brs, 4H), 1.9-1.9 (m, 21H，重疊以 s, 9H atl.34). MS = 827.6 (M++H). 生物檢定 NS3酶之效能：將經提純的NS3蛋白酶與NS4A肽複 合，接著以一系列的化合物之稀釋液（使用DMSO(二甲亞 颯）作爲溶劑）溫育。加入重複標記的肽被作用物起始反 應，量測在螢光中所產生的動力增加。進行速度數據的非 線性迴歸以計算1C 5ΰ値。一開始試驗抗基因型1 b蛋白酶 的活性。視所得到的抗基因型1 b蛋白酶的效能而定，吾 人可以試驗其他的基因型（la，2a, 3)蛋白酶及/或蛋白酶抑 制劑抗性酶（D 1 6 8 Y, D 1 6 8 V，或A 1 5 6 T突變體）。在所有的 檢定中BILN-2 06 1係作爲控制組使用。在本檢定中評估示 範的本發明之化合物，典型上吾人發現其具有小於大約1 # m 的 IC5q 値。 複製子效能及細胞毒性：以化合物之一系列的稀釋液 (使用DMS◦(二甲亞颯）作爲溶劑）處理Huh-luc細胞（安定 地複製的 Bartenschlager’s I3891uc-ubi-neo/NS3-3’/ET 基 因型lb複製子）72小時。藉由生物發光量測複製子複製數 目，並且進行非線性迴歸以計算EC5G値。使用Promega

CellTiter-Glo細胞成活力檢定來檢定經相同的藥劑稀釋液 處理的平行培養板的細胞毒性。視所達到的抗基因型1 b 複製子的效能而定，吾人可以試驗以該化合物來對抗基因

型1 a複製子及/或蛋白酶抑制劑抗性複製子（編碼D 1 6SY -105- 200918524 或A156T突變體）。在所有的檢定中BILN-2061係作爲控 制組使用。在本檢定中評估示範的本發明之化合物’典型 上吾人發現其具有小於大約5#111的EC5〇値。 血清蛋白質於複製子效能上的效果：於一般的細胞培 養基（DMEM+1 0%FBS，補充以生理濃度的人血清白蛋白 (4 0 mg/mL)或α -酸性糖蛋白質（1 mg/mL))中進行複製子檢 定。比較有人血清白蛋白存在的EC5Q値與在一般的細胞 培養基中的E C 5 〇値以測定效能的移位摺疊。 酶選擇性：哺乳動物蛋白酶（包括豬胰彈性蛋白酶、 人白血球彈性蛋白酶、蛋白酶3、組織蛋白酶D)的抑制作 用於Km下量測分別供各種酶使用的被作用物。比較用於 各種酶的IC5Q値與所得到的以NS3 lb蛋白酶所得到的 1C 5 値以計算選擇性。示範的本發明之化合物具有經顯示 的活性。 MT-4細胞細胞毒性：以化合物之一系列的稀釋液處 理 MT4細胞 5日的周期。於處理結束時使用 Promega CellTiter-Glo檢定來量測細胞成活力，並且進行非線性迴 歸以計算CC5Q値。 於EC5Q下與細胞有關的化合物濃度：以等於EC5G濃 度的化合物溫育Huh-luc培養物。於多個的時間點（0-72 小時），以冷的培養基清洗該細胞2次，並且以8 5 %乙腈 萃取；也萃取在各個時間點的培養基樣本。藉由 LC/MS /MS分析細胞及培養基萃取物以測定各個級分的化合物的 莫耳濃度。示範的本發明之化合物具有經顯示的活性。 -106- 200918524 溶解度及安定性：藉由下列方式測定溶解度：取等分 的10 mM DMSO儲備溶液，並且製備最終濃度 化合物之試驗培養基溶液（PBS, pH 7.4及0.1 N HC1，pH 1-5)’而該培養基溶液具有的總DMSO濃度爲1%。於室 溫並搖動下溫育該試驗培養基溶液1小時。接著將該溶液 離心，以HPLC/UV檢定所回收的上層液。比較在合成試 驗溶液中所偵測到的化合物份量與在相同的濃度下在 DM S Ο中所偵測到的化合物份量以計算溶解度。也能測定 於3 7 °C以P B S溫育1小時之後的化合物的安定性。 在極冷保存的人，犬，及大鼠肝細胞中的安定性：於 37°C在肝細胞懸浮體（ 1 00 // 1, 80,000個細胞/穴）中將各種 化合物溫育最多1小時。於無血清的培養基中使極冷保存 的肝細胞重組。將該懸浮體移到96穴培養板（50 // L/穴）° 以培養基將該化合物稀釋成2 g Μ，接著將該稀釋液加入 該肝細胞懸浮體中以開始溫育。在溫育開始之後的0，1 3〇及60分鐘時取樣，以由0.3%甲酸之90%乙腈/10%水所 組成的混合物使反應鈍化。使用LC/MS/MS分析在各個樣 本中的化合物的濃度。藉由以單相指數方程式擬合濃度_ 時間數據的方式，以測定在該肝細胞懸浮體中的化合物@ 消失半衰期。也能將該數據按比例放大以表現肝臟內在胃 除率及/或總肝清除率。 在來自人，犬，及大鼠的肝S 9級分中的安定性：於 3 7°C (η = 3)將各種化合物在S9懸浮體（500以1，3 mg蛋白質 /mL)中溫育最多1小時。將該化合物加入該S9懸浮體中 -107- 200918524 以開始溫育。在溫育開始之後的〇，10, 30及60分鐘時取 樣。使用LC/MS/MS分析在各個樣本中的化合物的濃度。 藉由以單相指數方程式擬合濃度-時間數據的方式，以測 定在S9懸浮體中的化合物的消失半衰期。

Caco-2穿透率：經由合約服務（Absorption Systems, Exton，PA)以檢定化合物。以隱密的方式提供化合物給承 包商。量測正穿透率（A -至-B)及逆穿透率（B -至-A)。使 Caco-2單層成長到聚集於在12穴的Costar Transwell ®培 養板中的塗覆以膠原的，微孔性的聚碳酸酯薄膜上。將該 化合物投藥於供正穿透率（A-至-B)用的頂側上，以及將該 化合物投藥於供逆滲透率（B-至-A)用的基側上。於增濕培 養器中於37°C以5% C02培養該細胞。於培養開始時及於 培養1小時及2小時後，由接收室取出2 0 0 v L溶液，並 且替換以新鮮的檢定緩衝液。以LC/MS/MS測定在各個樣 本中的化合物的濃度。計算其視穿透率，P app。 血漿蛋白結合率：藉由平衡透析量測血漿蛋白結合 率。以2 /z Μ的最終濃度將每一種化合物攙入空白血漿 中。將該經攙入的血漿及磷酸鹽緩衝液放置於所組裝的透 析槽的對面，接著於3 7 °C水浴中慢慢地轉動。在培養終止 時’測定在血漿及磷酸鹽緩衝液中的化合物的濃度。使用 下列方程式計算未結合百分率： %未結合百分率=1〇〇· —Ez_ b + Cf > 其中Cf及cb爲游離濃度及結合濃度，其經確定分別爲透 析後的緩衝液濃度及血漿濃度。 -108- 200918524 CYP450特色：在有和無NADPH的存在下以5種重組 人 CYP450 酶（包括 CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、 CYP2D6、及CYP2C19)中之每一者溫育每一種化合物。在 溫育開始時及在溫育開始之後的5，15，3 0, 45及60分鐘 時由該溫浴混合物中取出一系列樣本。藉由LC/MS/MS測 定在溫浴混合物中的化合物的濃度。藉由與在溫育開始時 的樣本比較，以計算在溫育開始之後的每一個時間點的所 保留的化合物的濃度。 在大鼠，犬，猴，及人的血漿中的安定性：於3 7 °C在 血漿（大鼠，犬，猴，或人）中將每一種化合物溫育最多2 小時。以最終濃度爲1及1 0 ug/mL的濃度將該化合物加 入血漿中。於加入該化合物後的0, 5，15，30，60及120分 鐘時取出等量的混合液。藉由LC/MS/MS量測在每一個時 間點的化合物及主要的代謝產物的濃度。 所有的公告、專利及專利文獻皆被倂入本發明中以供 參閱，猶如個別地被倂入本發明中以供參閱。本發明業已 經由各種特定的及合宜的體系及技術所描述。然而，吾人 應了解在本發明的精神及範圍以內可以作許多的改變及修 飾。 -109-

Claims (1)

1. 200918524 十、申請專利範圍 1. 一種如式I所示之化合物：

   或其藥學上可接受之鹽或前藥，其中： R1獨立地選自下列所組成的群組中：氫、烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、雜環、鹵基、鹵烷基、烷基磺 醯胺基、芳基磺醯胺基、-c(o)nhs(o)2-、或-s(o)2-，其 任選地經一或多個A3取代； R2選自： a) -CCY1) (A3) > b) (C2-10)烷基、（C3-7)環烷基、或（C1-4)烷基-(C3-7) 環烷基，其中該環烷基及烷基-環烷基可任選地經（Cl-3)烷 基單取代、二取代、或三取代，或其中該烷基、環烷基及 烷基-環烷基可任選地經選自羥基及〇-(C 1-4)烷基中之取 代基單取代或二取代，或 其中該等烷基中之每一者可經鹵基任選地單取代、二 取代、或三取代，或 其中該等環烷基中之每一者爲5，6或7員，而彼此不 直接連結的一或二個-CH2-基團可任選地經-0-替代，使得 該氧原子與氮原子連結而R2則經由至少二個碳原子與該 氮連結， -110- 200918524 C)苯基、（C1-3)烷基-苯基、雜芳基、或（C1-3)烷基-雜芳基’其中該雜芳基爲5或6員，其具有1至3個選自 氮、氧和硫之中的雜原子，其中該苯基和雜芳基可任選地 經選自下列所組成的群組中之取代基單取代、二取代、或 三取代：鹵基、-OH、（C1-4)烷基、〇-(Cl-4)烷基、S-(C1-4)垸基、-NH2、-CF3、-NH((Cl-4)院基）、和-N((Cl-4)院 基）2、-CONH2、和-CONH-(Cl-4)烷基； 其中該（C 1-3)烷基可任選地經一或多個鹵基取代； d) -S-(0)2(A3);或 e) -CiY^-X-Y ； R3之每一者獨立地爲氫或（C1-6)烷基； Y1 獨立地爲氧、硫、Ν(Α3)、Ν(0)(Α3)、N(〇A3)、 Ν(0)(0Α3)、或 N(N(A3)(A3)); Z爲氧、硫、或N R3 ; Rc之每一者爲R4、氫、氰基、氟、氯、溴、碘、 -C( = 0)NRdRe、C( = 0)NRsRt、NRsRt、S(二0)2NRsRt、（CM-10)烷氧基、環烷基、芳基、或雜芳基，該芳基或雜芳基 任選地經一或多個獨立地選自下列所組成的群組中之基團 取代：鹵基、羥基、（C1-10)烷基' (C2-10)烯基、（C2-10) 炔基、（C1-10)烷醯基、（Cl-ίο)烷氧基、（C1-10)烷醯氧 基、（C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(〇)Rr、或 S(〇)2Rr ； Rd及Re之每一者獨立地爲氫或（Cl-10)烷基； z2b 爲氫、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、或（C2-10)炔 -111 - 200918524 基； Q1爲（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、或（C2-10)炔基，而 該Q1任選地經R4或Re取代；或Q1及Z2a連同其所連結 的原子一起形成雜環，該雜環可任選地經一或多個側氧基 ( = 0)、R4、或 A3 取代； X之每一者獨立地爲鍵、氧、硫、或NR3 ; Y爲多碳環或多雜環，而該多碳環或多雜環任選地經 一或多個選自下列所組成的群組中之基團取代：R4、鹵 基、羧基、羥基、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔 基、（C1-10)烷醯基、（Cl-ίο)烷氧基、（C1-10)烷醯氧基、 (C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(0)Rr、或 S(〇hRr; R4之每一者獨立地爲：-P(Y3)(OA2)(OA2)、 -p(y3)(oa2)(n(a2)2)、-p(y3)(a2)(oa2)、-p(y3)(a2)(n(a2)2)、或 P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2)； Y3之每一者獨立地爲氧、硫、或NR3; Rn及RP之每一者獨立地爲：氫、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基、（C1-10)烷醯基、（C1-10)烷氧基、 (Cl-ίο)烷醯氧基、或（Cl-ίο)烷氧基羰基，而該（Cl-ίο)烷 基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基、（C1-10)烷醯基、（C1-10) 烷氧基、（C1-10)烷醯氧基、或（Cl-ίο)烷氧基羰基任選地 經一或多個選自下列所組成的群組中之基團取代：R 1、鹵 基、羥基、羧基、或（C1-10)烷氧基；或1^及％連同其所 連結的氮一起形成吡咯烷環、哌啶環、哌嗪環、嗎啉環、 或硫代嗎啉環； -112 - 200918524 Rr之每一者獨立地爲：氫、（C1-10)烷基、（C2-10)烯 基、（C2-10)炔基、（C1-10)烷醯基、雜環、或（C1-10)烷氧 基羰基，其中任一（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔 基、（C1-10)烷醯基、雜環、或（C1-10)烷氧基羰基任選地 經一或多個A3取代； Rs及Rt之每一者獨立地爲：氫、（C1-10)烷基、（Clio) 烯基、 （C2-10) 炔基、 （C1-10) 烷 醯基、 S(=0)2A2、 （CM-10)烷氧基、（ci-io)烷醯氧基、或（ci-io)烷氧基羰基，而 該（Cl-ίο)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基、（C1-10)烷醯 基、（C1-10)烷氧基、（C1-10)烷醯氧基、或（C1-10)烷氧基 羰基任選地經一或多個選自下列所組成的群組中之基團取 代·_ R1、鹵基、羥基、羧基、氰基、或（C1-10)烷氧基·，或 及Rt連同其所連結的氮一起形成吡咯烷環、哌啶環、 脈曉環、嗎琳環、或硫代嗎啉環，其中該吡咯烷環、哌啶 環、峨嗪環、嗎啉環、或硫代嗎啉環中的一或多個碳原子 任選地經s( = 0)、s( = o)2、或c( = 〇)替代； Z2a 爲：氫、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔 基、鹵烷基、（Cl-io)烷基_S( = 〇)2_(C1_10)烷基、或環烷 基’其中z2a之任一碳原子可任選地經選自氧、硫或氮之 中的雜原子替代’並且其中任一環烷基任選地經一或多個 进自下列所組成的群組中之基團取代：（c丨_ i 〇 )烷基、（C 2 _ 10)烯基、（C2-10)炔基、氟、氯、溴、或碘；或Z2a任選 地與一或多個R1、R2、Qi、或A3形成雜環； A3之每一者獨立地選自下列：PRT、氫、-OH、 -113- 200918524 -C(0)0H、氰基、烷基、烯基、炔基、胺基、醯胺基、亞 胺基（imido)、亞胺基（imino)、鹵基、CF3、-〇CF3、 cf2cf3、環烷基、硝基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧 基、雜環、-C(A2)3、-C(A2)2-C(〇)A2、-C(0)A2、 -C(0)0A2、-(O)A2、-N(A2h、-S(A2)、-CHAY^^KOA2) ' -CH2P(Y1)(A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y')(〇A2)(OA2) ' -0CH2P(Y1)(0A2)(0A2) > -OCH2P(Y1)(A2)(OA2) ' -OCH2P(Y1)(A2)(N(A2)2) ' -C(0)0CH2P(Y1)(0 A2)(OA2) ' -C(0)0CH2P(Y1)(A2)(0A2) ' -C(0)0CH2P(Y')(A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y1)(0A2)(N(A2)2) ' -0CH2P(Y')(0A2)(N(A2)2) ' -C(0)0CH2P(Y1)(0A2)(N(A2)2) ' -CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2) ' -C(0)0CH2P(Y1)(N(A2)2)(N(A2)2) ^ -OCH2P(Y,)(N(A2)2)(N(A2)2) ^ -(CH2U-雜環、-(CH2)mC(0)0 烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-0 烷基、-0-(CH2)r-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(Me)C(0)0-烷 基、SRr、S(0)Rr、S(〇)2Rr、Si(R3)3、或烷氧基芳基磺醯 胺， 其中A3之每一者可任選地經1至4個選自下列所組 成的群組中之基團取代：-R1、-ΡίΥ^ΟΑΖΚΟΑ2)、 -Ρ(Υ1)(ΟΑ2)(Ν(Α2)2) > -Ρ(Υ1)(Α2)(ΟΑ2) > -Ρ(Υ1)(Α2)(Ν(Α2)2) > 或 PCYiMNCA^aKNiA2)^、- C (= Ο ) (N (A 2 ) 2 )、鹵基、烷 基、烯基、炔基、芳基、碳環、雜環、芳烷基、芳基磺醯 胺基、芳基烷基磺醯胺基、芳氧基磺醯胺基、芳氧基烷基 磺醯胺基、芳氧基芳基磺醯胺基、烷基磺醯胺基、烷氧基 -114- 200918524 磺醯胺基、烷氧基烷基磺醯胺基、芳硫基、_(CH2)m-雜 環、-(CH2)m-C(0)0-烷基、-0(CH2)m0C(0)0 烷基、-0-(CH2)m-0-C(0)-(CH2)m-烷基、-(CH2)m0-C(0)-0-烷基、 _(CH2)m0-C(0)-0-環烷基、-N(H)C(CH3)C(0)0-烷基、或 烷氧基芳基磺醯胺，其任選地經R1取代； 任選地，A3及Q1之每一個獨立的實例可連同一或多 個A3或Q1基團形成環； A2獨立地選自下列：PRT、氫、烷基、烯基、炔基、 胺基、胺基酸、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵烷基、環烷 基、芳基、雜芳基、雜環、烷基磺醯胺、或芳基磺醯胺， 其中A2之每一者任選地經A3取代； Rf爲氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、或環烷 基，而該Rf任選地經一或多個Rg取代； Rg之每一者獨立地爲：烷基、烯基、炔基、鹵基、羥 基、氰基、芳硫基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、 NRhRi、-C( = 0)NRhR,，其中芳基及雜芳基之每一者任選地 經一或多個選自下列所組成的群組中之基團取代：烷基、 鹵基、羥基、氰基、硝基、胺基、烷氧基、烷氧羰基、烷 釀氧基、鹵院基、或鹵院氧基； Rh及Ri之每一者獨地爲氮、院基、或齒院基； m爲0至6 ; Z1 爲-ΐ/ϋ-Α5 ; L1 爲鍵、（C1-10)烷基、氧、硫、-(：(=0)-、-(：( = 0)0-、-0C( = 0)-、-C( = 0)NR3-、-NR3C(二0) -、-S(O)-、-S(0)2- -115- 200918524 、-NR3S(0)2-、- S(0)2NR3 -、或 NR3 ; A4爲含有1、2或3個氮的單環的雜環，而該A4任選 地經一或多個A3取代； L2 爲（C1-10)烷基、氧、硫、-C 卜 0)-、-C( = 0)0-、 -0C( = 0)- ' -C( = 0)NR3- ' -NR3C( = 0)- ' -S(O)- ' -S(0)2- ' NR3S(0)2-、- S(0)2NR3 -、或 NR3 ;以及 A5爲芳基、烷基、環烷基、或雜芳基，而該A5任選 地經一或多個A3取代。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf爲苯基、 環丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2,6-二甲基苯 基、2-甲基苯基、2,2-二甲基丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、或1-甲基環丙基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Rf爲環丙 基。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rf爲1 -甲 基環丙基。 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲式（II)所示 的化合物：

   (丨丨） 或其藥學上可接受之鹽或前藥，其中： Rj爲第三丁氧基羰基、環戊氧基羰基、2,2,2-三氟- -116- 200918524 1,1-二甲基乙基、1-甲基環丙氧基羰基、2-(N，N—二甲基 胺基）-1-1-二甲基乙氧基羰基、2-嗎啉基-1,1-二甲基乙氧 基羰基、四氫呋喃-3-基氧羰基、或

   6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中Z爲氧；Y1 爲氧；及Z2a及Z2b中的一者爲氫。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q1爲乙烯 基、乙基、氨基甲基、丙基、2 -親乙基、2,2 - _•氣乙基、 或2-氰基乙基。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q 1及Z2a連 同其所連結的原子一起形成12-18員的雜環，而該雜環可 任選地經一或多個側氧基（ = 0)或A3取代。 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲式（III)所示 的化合物：

   或其藥學上可接受之鹽或前藥。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲式（IV)所示 的化合物： -117- 200918524

   或其藥學上可接受之鹽或前藥。 11.如申請專利範圍第1項之化合物，其中z2a爲第三 丁基、1-甲基環己基、四氫吡喃-4 -基、1-甲基環己基、 4,4-二氟環己基、2，2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、或環丙 基。 1 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲氧、 硫或NR3。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲氧。 1 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y爲多碳 ί哀。 1 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ爲多雜 環。 1 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Υ爲稠合 的碳環系統。 i 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y爲稠合 的雜環系統。 1 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y爲稠合 的碳環系統，而其含有一或多個雙鍵。 1 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y爲稠合 的雜環系統，而其含有一或多個雙鍵。 20.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y爲橋連 -118- 200918524 的碳環系統。 2 1 如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ爲橋連 的雜環系統。 2 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ爲橋連 的碳環系統’而其含有一或多個雙鍵。 2 3 _如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ爲橋連 的雜環系統’而其含有一或多個雙鍵。 2 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ包含選 自下列的橋連的環系統：

   其中在該橋連的環系統中的一或多個碳原子任選地經氧、 硫、s(0)、s(0)2、N + (〇-)Rx、或 NRX 替代；其中 Rx 之每 —者獨立地爲氫、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔 基、（C1-10)烷醯基、s(0)2NRnRp、S(0)2Rx、或（C1-10)烷 氧基’其中該（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基、 (C1-10)烷醯基、及（Ci_10)烷氧基之每一者任選地經一或 多個鹵基取代；以及其中該環系統任選地含有一或多個雙 -119- 200918524 鍵。 2 5 ·如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中該環系統 含有一或多個雙鍵。 26.如申請專利範圍第24項之化合物，其中在該橋連 的環系統中的一或多個碳原子經氧、硫、S(O) ' S(0)2、 N + (CT)RX、或NRX替代；其中Rx之每一者獨立地爲氫、 (C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2_10)炔基、（C1_10)烷醯 基、S(0)2NRnRp、S(〇)2rx '或（C1_10)烷氧基，其中該 (C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-i〇)炔基、（C1-10)烷醯 基、及（C1-10)烷氧基之每—者任選地經一或多個鹵基取 代。 2 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ包含選 自下列的稠環： 00 CD CD CO 〇> Ο c〇 ^ CO 其中在該稠環系統中的一或多個碳原子任選地經氧、硫、 s(o)、s(o)2 ' N + (cr)Rx、或 NRX 替代；其中 Rx2 每一者 獨立地爲氫、（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基、 (C1-10)烷醯基、s(0)2NRnRp、S(〇)2Rx、或（C1-10)烷氧 基’其中該（C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基、 (C1-10)烷醯基、及（C1_10)烷氧基之每一者任選地經一或 多個鹵基取代；以及其中該環系統任選地含有一或多個雙 鍵。 -120- 200918524 2 8 .如申請專利範圍第2 7項之化合物，其中在該橋連 的環系統中的一或多個碳原子經氧、硫、S(O)、S(〇h、 N + (0_)Rx、或NRX替代；其中Rx2每一者獨立地爲氫、 (C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基、（Cl-ίο)烷醯 基、S(0)2NRnRP、S(〇)2Rx、或（Cl-ίο)烷氧基，其中該 (C1-10)烷基、（C2-10)烯基、（C2-10)炔基、（C1-10)烷醯 基、及（C 1-10)烷氧基之每一者任選地經一或多個鹵基取 代。 29.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y選自下 列所組成的群組中之基團： O X>

   -121 - 200918524 或三嗪環，而其任選地經一或多個下列所組成的群組中之 基團取代：氯、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、2-羥基乙胺 基、二甲基胺基、異丙基胺基、哌嗪基、環戊基胺基、咪 唑基、1，2,4-三唑基、苯基、N-(三甲基矽烷基甲基）胺 基、1，3 -噻唑-2-基、甲硫基、4-氟苯基胺基、甲氧基、或

   34.如申請專利範圍第1項之化合物，其中L2爲氧、 硫或NR3。 3 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 A5爲苯 基、四唑基、噻二唑基、環戊基、或噻唑基環，其任選地 經一或多個A3取代。 3 6.如申請專利範圍第35項之化合物，其中A3之每 一者獨立地爲氟、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基。 37.如申請專利範圍第1項之化合物，其中-L2-A5選 自下列所組成的群組中之基團：

   -122- 200918524 3 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z 1選自 列所組成的群組中之基團：

   -123- 200918524

   39.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 A5爲 -124- 200918524 基、（C2-C10)烷基、環烷基、或雜芳基，而該A5任選地 經一或多個A3取代。 40.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 A5爲芳 基、環烷基、或雜芳基，而該A5任選地經一或多個A3取 代。 4 1.如申請專利範圍第1項之化合物，其中A5爲經一 或多個A3取代的烷基或環烷基。 42.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 A5爲經 Si (R3)3取代的烷基或環烷基。 43 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲： -125- 200918524

   -126- 200918524

   -127- 200918524

   -128- 200918524

   -129- 200918524

   -130- 200918524 丫 NyJ α°τΝ^° ) 或 Ν丫Ν Η Ct0yny^〇 0 ^ 〇小 或其藥學上可接受之鹽或前藥。 4 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲：

   或其藥學上可接受之鹽或前藥。 4 5 .如申請專利範圍第1至44項中任一項之化合物， 其爲前藥或其藥學上可接受之鹽。 46. —種藥學組成物，其含有如申請專利範圍第1至 44項中任一項之化合物，以及至少一種的藥學上可接受之 載體。 -131 - 200918524 47.如申請專利範圍第46項之藥學組成物，其用於治 療與C型肝炎病毒（HCV)有關聯的病症。 4 8 .如申請專利範圍第4 6項之藥學組成物，其進一步 含有至少一種的另外的治療劑。 49.如申請專利範圍第48項之藥學組成物，其中該另 外的治療劑選自下列所組成的群組中：干擾素、三氮唑核 苷（ribavirin)類似物、NS3蛋白酶抑制劑、NS5b聚合酶抑 制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝藥、C型肝炎病毒的 非核苷類抑制劑、以及其他用於治療C型肝炎病毒的藥 劑。 5 〇 ·如申請專利範圍第4 6項之藥學組成物，其進一步 含有核苷類似物。 5 1 ·如申請專利範圍第5 〇項之藥學組成物，其進一步 含有干擾素或聚乙烯二醇化干擾素。 5 2 .如申請專利範圍第5 1項之藥學組成物，其中該核 苷類似物選自下列所組成的群組中：三氮唑核苷、韋拉米 啶（viramidine)、左旋韋林（levovirin)、L_核苷、以及艾托 立賓（is at ori bine) ’而該干擾素爲α —干擾素或聚乙烯二醇 化干擾素。 5 3 .如申請專利範圍第4 7項之藥學組成物，其用於治 療與C型肝炎有關聯的病症。 5 4 ·如申請專利範圍第1至44項中任一項所述的化合 物’其用於醫療。 55 _—種如申請專利範圍第1至44項中任一項所述的 -132- 200918524 化合物 聯的病 56 ，其用 於製備用於治療動物的C型肝炎或與C型肝炎有關 症的藥物上的用途。 .如申請專利範圍第1至44項中任一項所述的化合物 於預防或治療C型肝炎或與C型肝炎有關聯的病症。 -133- 200918524 七 明 說 單 簡 號 符 表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表' ' 代\)y 定一二 fcac' Γν 無 無 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)

   N〆、Rf Η (I)