TW200918020A - Infectious disease testing of menstrual fluid, endometrial/menstrual cells, amniotic fluid, umbilical cord blood or other samples - Google Patents
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Description
200918020 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 概言之’本發明係關於傳染性疾病測試,且具體而言, 本發明係關於自(例如)月瘦液样〇 ^ ^ ^左孜樣口口、子宮内膜月經細胞樣 品、臍帶血樣品或羊水樣品之任—種獲得或獲取之體液樣 本、組織樣本及/或細胞或細胞組份樣本的傳染性疾病測 試。
本申請案主張優先於在2007年9月14日提出申請且標題 為"Infectious Disease Testing 〇f μ_γι^ Fluid,㈣賺心^
Menstrual Cells, Amniotic Fluid, Umbilical Cord Blood or Other Samples,”之美國臨時專利申請案第6〇/993,748號及 在2008年9月9日提出申請且標題為"Ιη — 5 Testing of Menstrual Fluid, Endometrial/Menstrual Cells, Amniotic Fluid, Umbilical Cord Blood or Other Samples 之美國臨時專利申請案第______號的權利。 【先前技術】 有許多種人類傳染性疾病係由病毒、細菌及其他致病因 子造成的。作為非限制性實例,傳染性疾病包括但不限於 A型肝炎、B型肝炎、c型肝炎、巨細胞病毒、)型人類嗜丁 淋巴細胞病毒、Π型人類嗜τ淋巴細胞病毒、丨型人類免疫 缺陷病毒、II型人類免疫缺陷病毒、西尼羅河病毒、克氏 錐蟲(Trypansoma cruzi)、梅毒及蒼白密螺旋體。已經研發 出若干試驗以測定人是否具有傳染性疾病。 134529.doc 200918020 傳染性疾病測試涉及諸多用於評估在自人類收集之樣。 中是否存在傳染因子的試驗方法。若干形式之酵素免疫測 定依賴於若干用於靜脈及/或動脈血樣之傳染性疾病測試 的方法。舉例而言,測試方法可納入酵素免疫測定⑺认) 及酶聯免疫吸附測定(ELISΑ)。該耵八及ELISA試驗用於檢 測及定量存於靜脈及/或動脈血樣中之抗原及抗體。由於 大多數酵素免疫測定之敏感性較高’因此其通常用於篩選 存在傳染性疾病之樣本。 許多採用酵素免疫測定方法之傳染性疾病試驗使用塗覆 於微孔上之滅活傳㈣子固相及檢測平臺。該固相試驗系 統知用基於紅細胞抗體在滅活因子之抗原上之黏附的檢測
陰性。對於多相試驗而言, :以堆積、清晰可辨的細胞紐扣 抗體橋接時,試驗結果被視為 該等相代表逐步進行的樣本培 134529.doc 200918020 育、《及最終評定。另外’許多試驗(無論是病毒 :抑或其他傳染因子)可使用比色指示劑來指明試驗: 疾病測試所賴驗無關,規定測試用樣 本類型°由食品及藥物f理局(FDA)許可的傳染性= 選試驗規定可用於許可試驗套組之特定樣品類型。此甲 :係自靜脈或動脈穿刺獲得的血清、血漿或屍體血清樣
品。某些套組插頁明確排除使用供測試唾液/口腔液=p 樣本之套組。 腔液或尿 幹細胞工業之發展已自體液及組織來源識別出新穎幹細 胞來源。舉例而言,幹細胞可自月經液、羊水及臍帶血: 集。傳染性疾病試驗及分析不能用於自月經液、羊水樣本 及/或臍帶血獲得的月,經液及子宮内臈/月i細胞之傳染性 疾病測試。 月經液、子宮内臈/月經細胞及臍帶血係可用於傳染性 疾病測試之易於獲得的樣品來源。羊水樣品可為預先收集 用於評定另-參數之另-主要試驗的羊水樣本之副產物了 臍帶血係經證實可容易&獲取錢供適宜量之測試用樣本 的另一樣品。實際上,在月經週期期間獲取子宮内膜/月 經液及/或細胞、自預先收集的樣本獲取羊水、及獲取濟 帶血之過程對供體產生的與收集技術相關之風險極 風險。 月經液、子宮内臈/月經細胞、羊水樣本及/或臍帶血樣 品係有利的’ Λ乃因每-種樣本均可用作傳染性疾病測試 J34529.doc 200918020 之單-來源。單—來源樣本不需要分析任—其他對比樣本 且其不需要分析間接樣本。作為此間接測試之實例且遵循 臍帶血卫業之現行協議時,在臍帶血中是否存在傳染性疾 病可自母體靜脈血樣測試之結果來間接地測定。自與腾帶 血有關之母體Μ可獲得各傳染性疾病試驗結果之、關聯 性。從未直接地測試臍帶血。 細胞懸浮液、羊水、及直他 、 、月經 夂次/、他體液、組織或細胞以確定 f否存在傳染性疾病或與傳染性疾病相關之標記物(例 认… 幻又糸、统響應傳染性疾/病而形成 的人類抗體抗體)的方法、過稆 风 尥程及糸統。使用臍帶血、月 經液、子宮内膜/月經細胞、羊水及/或其他體液、 I:本之Γ來源樣品可實施此直接傳染性疾病測試: 因此’ “需要用於測試月經液樣品、子宫内 打 細胞懸浮液樣品、羊水樣品 、^ .^ ^ 乂腳帶血樣品以確定早尤 子在傳染性疾病之方法及過程。因此 類型味物媒太夕神、九1门$要· $於此等 r物樣本之傳綠疾病測試的方法及過程。
【發明内容】 T 个货奶提供用於月 千水 M ^ 丁占門膜/月經細胞 及/或臍帶企之傳染性疾病測試的方法及過程。 本發明包括用於獲取及處理在月經期 體、細胞及組織之方法及過程且包 f液、液 子宮内膜/月經細胞懸浮液中B / °、在月經液及/或 因子。舉例而言,本發明包子在傳染性疾病及傳染 月包括用於獲取及處理在月經期間 I34529.doc 200918020 所獲得血液、液體及組織並測試或分析該血 或組織以载在月經液及/或子宮月^Μ ^ 在任一傳染性疾病及傳染因子的方法及過程。 子
本發明包㈣於處理羊水(作為出於其他臨床或研 定之主要目的而收集的羊水取樣之副產物)之方法及過程 且包括測試在料水樣本巾Μ存在傳染性疾病及傳毕因 子。舉例而言,本發明包括用於處理羊水樣本(作為出於 其他臨床或研究評定之主要目的而收集的羊水樣本之副產 物)並測試或分析血液、液體及/或組織以測定在該羊水中 是否存在任一傳染性疾病及傳染因子的方法及過程。 本發明包括用於處理在生產時所獲得臍帶血之方法及過 程且包括測試在臍帶血中是否存在傳染因子/疾病。舉例 而言,本發明包括用於獲取及處理在生產時所獲得臍^血 並測試或分析血液、液體及/或組織以測定在該臍帶血中 是否存在任一傳染性疾病及傳染因子的方法及過程。 在一實施例中,本發明提供一種用於分析非靜脈及非動 脈穿刺人類液體或細胞樣本以檢測至少一種傳染性疾病存 在之方法。该方法包括首先獲得足夠量之非靜脈及非動脈 穿刺人類液體或細胞樣本的步驟。該非靜脈及非動脈穿刺 人類液體或細胞樣本可自月經液樣品、子宮内膜月經細胞 樣品、臍帶血樣品或羊水樣品中之任一種獲取。該方法包 括測試該足夠量之非靜脈及非動脈人類液體或細胞樣本以 確定是否存在至少一種傳染性疾病之下列步驟。 本發明提供如下額外步驟:對自人類獲得動脈或靜脈血 134529.doc -10- 200918020 樣實施確證測試並對比確證測試結果與該非靜脈及非動脈 穿刺人類液體或細胞樣本之試驗結果。 本發明提供:在非靜脈及非動脈人類液體或細胞樣本中 測"式的傳染性疾病包括A型肝炎、B型肝炎、(:型肝炎、巨 細胞病毒、1型人類嗜τ淋巴細胞病毒、II型人類嗜Τ淋巴 :胞病毒、i型人類免疫缺陷病毒、„型人類免疫缺陷病 母西尼羅/可病母、克氏雖蟲、梅毒及蒼白密螺旋體中之
任一種。可測試生物#本以確定是否存在其他傳染性疾 病。 、 七明提供可包含分析生物樣本以確定是否存在與至少 :種傳染性疾病在人類中存在相關之至少一種形式抗原或 抗體的測試。 在另一實施例中, 經液樣本以測定至少 包括自預收集的樣品 括分析該月經液樣本 性疾病。 本發明提供一種用於直接測試人類月 種傳染性疾病存在之方法。該方法 分離足夠量之月經液樣本。該方法包 以測定疋否存在至少一種或多種傳染 本發明提供:可在月經液樣本中直接測試 包括A型肝炎、B型肝炎 寻卞杜疾病 C型肝炎、巨細胞病毒、1型人 類嗜T淋巴細胞病毒、„型人類嗜τ淋巴細胞病毒 類免疫缺陷病毒、Η型人類免疫缺陷病毒、西二 毒、克氏錐蟲、梅毒及蒼白密螺旋體中之任—種。'、,病 本發明提供:分析該月猄、为拔^ 月紅液樣本之步驟包括測定是否亡 在與傳染性疾病相關之至少_ 否存 種形式抗原或因人類免疫系 134529.doc 200918020 統響應傳染性疾病於人體中之存在而產生的抗體。 在又-實施例中’本發明提供一種用於直接測試人類體 液或細胞樣纟以測定至少一種傳染性疾病存在之方法。該 彳法可製備足夠量之分析用人類體液或細胞樣本。該方法 φ可分析人類體液或細胞樣本以確定;I:否存在與傳染性疾 病相關之抗原或抗體。 ^ 本發明提供可自月經液樣品、子宮内膜月經細胞樣品、 厂 冑帶血樣品或羊水樣品之任-種獲取的人類體液或細胞樣 本。 本發明提供··在人類體液或細胞樣本中測試的傳染性疾 病包括A型肝炎、8型肝炎、C型肝炎、巨細胞病毒、1型 • 人類嗜T淋巴細胞病毒、„型人類嗜丁淋巴細胞病毒、!型 . 2類免疫缺陷病毒、Η型人類免疫缺陷病毒、西尼羅河病 毋、克氏錐蟲、梅毒及蒼白密螺旋體中之任一種。可測試 該人類體液或細胞樣本以確定是否存在其他傳染性疾病。 G 本發明提供:該測試可包含_選試驗或確證試驗。 、本發明提供:該測試可包含分析該人類體液或細胞樣本 以測定因傳染性疾病而產生的抗原之存在及/或數量或者 與傳染性疾病於人類中之存在相關之人類抗體的存在及/ - 或數量。 本發明提供在篩選試驗結果與確證試驗結果之間建立關 聯之額外步驟。該等筛選試驗結果可包含藉由本發明實施 例獲付的非靜脈及非動脈穿刺人類液體或細胞樣本、月經 液樣本及人類體液或細胞樣本之試驗結果。該等確證試驗 134529.doc 12 200918020 結果可自非靜脈及非動脈人類液體或細胞樣本、月經液樣 本及人類體液或細胞樣本或者相應的靜脈或動脈血樣之額 外測試獲得。 孓月可測疋疋否存在傳染性疾病抗原或因免疫系統響 應傳染性疾病抗原而產生的人類抗體。 【實施方式】 參照圖1至圖5,本發明提供用於月經液、子宮内臈/月 經細胞、羊水、及/或臍帶血之傳染性疾病測試方法及過 程。 本發明提供用於獲得月經液、子宮内膜/月經細胞、羊 水樣本、臍帶灰或其他體液或組織樣本之方法。該方法包 括使用傳染性疾病測試方法測試適宜量之樣本的另-步 驟。可選擇用於測試相關傳毕奸 、仲脚n寻木性疾病之傳染性疾病測試方 法。該傳染性疾病測m方法可為商用試驗。 本發明提供一種用於分析非靜服 、 升静脈及非動脈穿刺人類液體 或細胞樣本以檢測至少一種傳毕 、 但吁永性疾病存在之方法。該方 法包括首先獲得足夠量之&趋_ & 里之非靜脈及非動脈穿刺人類液體或 細胞樣本。可自任一月經液槐σ 之樣口〇、子宮内膜月經細胞樣 品、臍帶血樣品、或羊水樣品獲 设取°亥非靜脈及非動脈人類 液體或細胞樣本。 5亥方法包括測試足夠量之非靜 靜脈及非動脈人類液體或細 胞樣本以確定是否存在傳染性 、届之額外步驟。該測試可 著重於分析生物樣本以確定是否在 ^ ^ , , 0Β 疋否存在與傳染性疾病在人類 中存在相關之抗原或抗體。該傳 1寻杀性疾病測試可具有篩選 134529.doc 200918020 試驗或確證試驗之性質。 該方法可包括如下額外步驟:對自人類所獲得動脈或靜 脈血樣實施確證測試並對比確證測試結果與非靜脈及非動 脈人類液體或細胞樣本之試驗結果。對患者、樣本供體、 醫療保健提供者及/或幹細胞銀行業務提供者報告試驗结 果。 ° 本發明提供用於直接測試人類月經液樣本以測定至少一 種傳染性疾病存在之方法。該方法包括自預收集的樣品分 離足夠S之月經液樣本。該方法包括分析該月經液樣本以 測定是否存在傳染性疾病。月經液樣本之分析可包含薛選 試驗或確證試驗。分析該月經液樣本以測定是否存在與傳 染性疾病相關之抗原式1^1 A采5 A / 眾次因人類免疫系統響應傳染性疾病之 存在而產生的抗體。 本發明提供用於直接測試人類體液或細胞樣本以測定至 少-種傳染性疾病存在之方法。該方法可製備足夠量之分 析用人類體液或細胞樣本。該人類體液或細胞樣本可自月 經液樣品、子宮内膜月經細胞樣品、臍帶血樣品、或羊水 樣品令之任-種獲取m亦提供分析人類體液或細胞 樣本以確定是否存在與傳染性疾病相關之抗原或抗體。該 分析可包含篩選試驗或確證試驗。該職著重於分析該人 類體液或細胞樣本以測定因傳染性疾病而產生的抗原之存 在及或數里或者與傳染性疾病在人類中存在相關之人類 抗體的存在及/或數量。 本fx明之方法提供傳染性疾病測試。可藉由本發明加以 134529.doc 200918020 測5式之傳染性疾病包括但不限於a型肝炎、b型肝炎、匸型 肝炎、巨細胞病毒、1型人類嗜T淋巴細胞病毒、π型人類 嗜丁淋巴細胞病毒、1型人類免疫缺陷病毒、π型人類免疫 缺陷病毒、西尼羅河病毒、克氏錐蟲、梅毒及蒼白密螺旋 體。本發明可測試其他傳染性疾病^ 用於傳染性疾病測試之體液或細胞樣本的來源 本發明提供用於傳染性疾病測試之人類液體或細胞樣本 的若干來源。該樣本來源可表徵為非靜脈及非動脈穿刺人 類液體或細胞樣品。該樣本來源亦可表徵為人類體液或細 胞樣本。特定言之,該樣本來源包含可為在月經期間收集 的月經之月經液、在羊膜腔穿刺術期間收集的羊水、或在 生產期間收集的臍帶血。可測試最初收集的每_ 來源之樣品以確定是否存在傳染 ’ 吁木丨王疾病。或者,可處理該 等樣本來源以獲得可測試$ ,普& 』j忒之,辰縮量之血漿、血清、及/或 浮液。倘若需要傳染性疾病測試,則細胞懸浮液之 、,田匕可經裂解以獲得傳染性疾病測試之細胞组份。 月經液 現在參照圖1至圖3,本發明包括用於獲取月經液樣品之 方:。月經液樣品包括在月經期間所獲得月經灰 樣品可自月經液收集且隨後分二 疾广m疋 與㈣性疾病相關之至少—種傳华性 疾病抗原或者是否存在因免疫系統響專r 的存於該月經液中之人類抗體β Ί疾病而產生 可以各種不同的方式收集用於傳 厌届測忒之月經液 I34529.doc 15 200918020 樣本。在一實施例中,可按照在2008年3月2日提出申請且 標題為"Procurement,Isolation, and Cry〇preservaU〇n 〇f
Endometrial/Menstrual Cells"之美國專利申靖案第 12/074,423號中所述過程及方法來收集月經,該案件以引 用方式全部併入本文中。可使用用於收集月經液樣本之其 他過程及方法,只要可收集足夠量之月經樣本來實施測試 月經液樣本以測定傳染性疾病存在之步驟。 在-實施例中’供體可使用獲取套組來收集樣本,該獲 取套組包含在由石蠟膜覆蓋之擱架中含有收集介質之介質 試管、至少-個收集裝置及說明書(即,如在圖2中所述 INSTEAD或如在圖3中所述_八杯)、防腐擦拭墊、小塑 料袋、小生物危害品袋(以在其中盛放返回實驗室之樣 品)、石㈣、納米冷卻劑及收集表格。該收集套組在使 用…保持在室溫下。或者,該收集套組在使用之前可 保持在約l°c至約1(TC之冷藏溫度下。 可將月經樣本收集於設計用於月經收集之收集杯中。可 在:體月經期之一個月經量最多曰(可為第一曰或第二曰) 明Γ吏用之前對該收集杯實施滅菌且供體應按照 生產商說明書來將收集杯插入陰道中。 菌: = 插入陰道中。在插入收集杯之前,可使用無 道周圍之整個區域。該收集杯可保持在陰 月經液樣本戶短時間或任何其他適合收Μ夠體積 病測試。在間以分配—些月經液樣本用於傳染性疾 收集杯置於陰道内經過適宜時間後,供體隨後 134529.doc 200918020 可移出杯子,並將包含月經液内容物之内容物倒入含有收 集介質之50毫升收集杯中。該收集介質包含約⑺毫升等張 溶液及抗凝劑。舉例而言,但不作為限制’漢克平衡鹽溶 液(HankisBalancedSaltsS〇lmi〇n)可用作等張溶液肝素 (每毫升1〇單位)可用作抗凝劑。可使用其他收集介質,包 括(但不限於)闡述於美國專利申請案第12/074,423號中之 收集介質。該收集試管應封閉並密封。 每次可使用新收集杯收集多個月經液樣本。若收集多個 月經液樣本,則應將單一收集杯中之全部月經液樣本置於 -個含有收集介質之50毫升收集試管中。每一月經液樣本 應使用-個收集試管。無論收集單一樣本或多個樣本,該 。(等)樣本在運輸至實驗室之前應保持在室溫(約饥至約 °c)—,只要該(等)樣本在收集約24小時至約72小時内到達實 驗室。或者’且當收集多個樣本時,在運輸之前,含有樣 本之收集試g可在約i c至約10。。下冷藏直至已收集到所 有樣本。在美國專利巾請案第12/G74,423號中提供月經液 之替代運輸及拿放方法及過程且其可用於本發明。含有月 經樣本之包裝在整個運輸期間可保持在室溫或環境溫度 (約15 C至約25。〔〕)下且應在收集後約24小時内到達實驗室 且在到達實驗室後可冷藏。或者,含有月經樣本之包裝在 整個運輸期間可保持在約1°C至約i (TC溫度下。 出於篩選或對比傳染性疾病測試目的,亦可自該供體收 集卜周血樣。可按照標準靜脈切開術技術將外周血樣收集 於厶抽真空血液收集系統持器及具有EDTA(乙二胺四乙酸 134529.doc 200918020 起::)之抽真空試管中。該外周血樣亦可與月經樣本 -起運輸至實驗室,如先前所述。 本發明包括分析並挪定在月經樣本尹是否存在任一傳染 後疾=及傳染因子的步驟。在該(等)月經樣本到達實驗室 =右收集多個月經樣本,則可使用(例如鄉或 6對5亥(等)收集試管實施消毒並將每—收集試管轉 :多”於無菌條件下之生物安全擴中。在整個處理過程 ±準備將樣本等分至傳染性疾病測試用轉移試管中 ::可將每一收集試管置於冰上或保持在約丨 之溫度下。 :藉由自該樣本取出約5微升等份並將該樣本置於轉移 祥:歹’如’6微升轉移試管或其他可容納足夠量之測試用 方:適宜大小的試管)中來處理該月經樣本。作為替代 ::且如在圖3中所述,可在約2〇〇〇職,約代下離心 Μ:經樣本。亦可在室溫下實施離心。在完成離心後,自 上π液收集1 〇微升樣本並置於轉移試管中。 、對具有未經離心月經樣本或來自經離心月經樣本之上产 液的轉移試管貼標籤並準備用於傳染性疾病測試。倘心 n =天時間内進订傳染性疾病測試,則可將該轉移 持在室溫下。或者’該轉移試管可在傳染性疾 ^在㈣至膚下冷藏至多約7天。該轉移試管在 運輸至其他地點的傳染性疾病測試服務提供商期間 結於約rC至約⑽之溫度下。或者,該轉移可I 至溫下運輸。 在 134529.doc -18- 200918020 在又-實施例中’可獲得用於傳染性疾病測試之預處理 上清液樣本’該上清液樣本係自結合月經幹細胞收集方法 及過程獲取並處理之月經樣本樣品獲得’例如,彼等通常 概述及闡述於圖i及圖2中或如在美國專利申請案第 12/074,423號中所述者。 ” 在另-實施例中,可獲得用於傳染性疾病測試之適宜量 之處理後月經樣本,其係按照美國專利申請案第 1 2/074,423號之方法及過程獲得。 '可測試含有一等份月經、經離心月經、來自預處理樣本 或處理後樣本之上清液的轉移試管以確定是否存在相關傳 染性疾病標記物。舉例而言,倘若測試由實施傳染性疾病 測試服務之服務提供商或實驗室在其他地點進行,則可填 寫傳木性疾病測試之訂購表格以訂購相關傳染性疾病之傳 染性標記物測試。或者’可在月經樣本接收實驗室中測試 含^經樣本之轉移試管以確定是否存在傳染性疾病。轉 移试管在傳染性疾病測試之前可在約11:至約i 01下冷藏 至多7天。轉移試管在運輸至其他地點的傳染性疾病測試 服務提供商期間可保持在介於約1〇C至約丨〇t間之溫度 下或者,該轉移試管可在室溫下運輸。 在美國專利申請案第12/〇74,423號中提供收集、轉運、 裝備並測4月經樣本之替代形式且其可用 明之㈣Wm的諸縣。 於本發 臍帶灰樣本 參照圖4,太;^ 本I明k供用於在生產期間獲得臍帶血樣本 134529.doc -19- 200918020 且隨後分析或測試該臍帶血樣本以測定在該臍帶血樣本中 是否存在任一傳染性疾病抗原或免疫系統響應傳染性疾病 抗原而產生之人類抗體的方法及過程。 可使用任一方式之臍帶血收集方法在生產時獲得臍帶 血。在一實施例中,可按照生產商說明來使用臍帶血收集 套組(U-Cord收集套組包括:具有光面之藍盆(Biue ΒΜη with Clear Top)、母體血液提取套組、D〇n〇rCareTM針套、 酒精拭子、碘酊棉簽、具有CPD抗凝劑之Baxter血液收集 袋(250 mL)及16號針頭、剖宮產適配套組(c_Secti〇n Adapter Kit)(無菌)、具有黏性背襯之塑料拉鏈袋及吸水性 毛巾)。舉例而言,可藉由雙鉗夾臍帶並切割該臍帶來實 現陰道分娩之臍帶血收集。可在收集管道附近鉗夾該藍色 塑料D〇norCare針套。在分娩出嬰兒後且在排出胎盤前, 可相繼使用酒精拭子及碘酊棉簽來清潔約‘6"臍帶。為了 獲得最大量,可在保留於臍帶上之夹子的正上方插入位點 處插入針。藉助重力,將盡可能多的樣本收集於袋中。處 理可能需要至少約8GmL (包括35mL抗凝劑)收集物。在完 成收,時,該袋可為至少1/3滿載。在完成收集時,企液 可自管道抽取至袋内。可將該袋輕輕地翻轉幾次以混合臍 帶血與CPD抗凝劑。對於多胞胎生產而言’每個嬰兒應使 用單獨的臍帶血套組。 倘若在剖腹產生產後進行臍帶血樣本收集,則在生產後 可使用剖宮產適配套組來独㈣帶並將針插人臍靜脈中 以收集臍帶灰。可將盡可能多的血液收集於袋中。處理可 134529.doc -20- 200918020 月t而要至少約8〇 mL (包括3 5 mL抗凝劑)收集物。輕輕地翻 轉袋幾次以混合臍帶血與CPD抗凝劑。對於多胞胎生產而 言’每個嬰兒應使用單獨的臍帶血套組。 倘若拆除胎盤,則應清潔臍帶。可將針插入連接胎盤之 腾靜脈内。可升向所拆除胎盤以便於腾帶金收集。處理可 旎需要至少約80 mL (包括35 mL抗凝劑)收集物。對於多胞 胎生產而言’每個嬰兒應使用單獨的臍帶血套組。 可藉由使用吸水性毛巾包裹經標記臍帶血袋來製備用於 運輸之收集膪帶血樣本。可將該臍帶血袋置於封閉之較大 塑料拉鏈袋中。可自該較大塑料拉鏈袋去除黏性襯底,隨 後可將該袋壓至容器底部以確保收集血樣在運輸中的安 全。可在該容器上放置蓋並用膠帶固定之。可在生產後約 2小時内聯繫AirNet或另一適宜信使來安排運輸。臍帶血 運輸應在收集後至少約48小時内到達實驗室。 應將該臍帶血袋轉移至實驗室中、滅菌並準備在生物安 全櫃内處理。抽取用於傳染性疾病測試之臍帶血樣本。或 者,可在自臍帶血樣本去除紅細胞後獲得臍帶血樣本。傳 染性疾病測試所用臍帶血樣可為約丨微升臍帶血(對於紅細 胞樣本而言)及至多約3微升臍帶血(對於血漿樣本而言)。 該臍帶血樣本可轉移至經EDTA塗覆之無菌收集試管 中。可將該膪帶血樣本或臍帶血血漿樣本轉移至兩個或更 多個6微升測試用試管中。該等試管可含有或可 纯 肝素等抗凝劑^ 3 = ° 羊水 134529.doc 200918020 /照圖5,本發明包含用於獲得羊水樣本(作為出於其他 ^或研究評定之主要目的而收集的羊水樣本之副產物) "分析或測試該羊水樣本以測定在該羊水樣本中是否存在 任傳染性疾病抗原或因免疫系統響應傳染性疾病抗原而 形成之人類抗體的方法及過程。
…本發明可處理羊水樣本,其作為出於其他臨床或研究評 2之主要目的而收集的羊水樣本之副產物。根據用於出生 厨診斷之醫學程序來收集羊水’纟中自正在發育胎兒周邊 羊膜提取少畺羊水。當在胎兒周圍有足夠液體時可實 施平膜腔穿刺術。可藉由注射器取出該樣本並藉由超聲波 進行處理。可在早至懷孕約13周時實施羊膜腔穿刺術但亦 可在懷孕約15周至約20週期間收集羊水。在藉由羊膜腔穿 刺術收集用於基因測s式之羊水樣本時,可將約1 〇微升羊水 等分至2-6微升經EDTA或其他傳染性疾病測試用適宜抗凝 劑塗覆之收集試管中。 其他液體、组織及細胞 作為又一實例,本發明包含用於獲取及處理任一其他人 類體液、細胞或組織並分析及測定在該人類體液、細胞或 組織中是否存在任一傳染性疾病及傳染因子的方法及過 程。舉例而言,可測試胎兒胎盤細胞及母體胎盤細胞之細 胞懸浮液以測試傳染性疾病。可藉由揭示於在2〇〇8年3月 13 日公開且標題為”procurement,Is〇iati〇n and Cry〇preservati〇n of Maternal Placental Cells,"之美國專利公開申請案第 20080064098號及在2008年2月28日公開且標題為 134529.doc -22· 200918020 "Procurement, Isolation and Cryopreservation of Maternal
Placental Cells,”之美國專利公開申請案第20080050814號 中的方法來獲得胎盤樣本。如在先前公開美國專利申請案 中所述’可測试預處理或處理後母體胎盤幹細胞樣本或胎 兒胎盤幹細胞樣本以確定是否存在傳染性疾病抗原或因免 疫系統響應存於任一胎盤型幹細胞樣本中之傳染性疾病抗 原而產生的人類抗體。
傳染性疾病測試方法 本發明之方法及過程亦提供如下步驟:分析或測試非靜 脈及非動脈穿刺人類液體或細胞樣本及人類體液或細胞樣 本以測定是否存在任一傳染性疾病抗原或因免疫系統響應 傳染性疾病抗原而產生的人類抗體。非靜脈及非動脈穿刺 人類液體或細胞樣本及人類體液或細胞樣本之來源可包括 可在月經期間收集的月經液、在羊膜腔穿刺術期間收集的 羊水、或在生產期間收集的濟帶血。 本發明提供:測試或分析非靜脈及非動脈穿刺人類液體 細胞樣本或在轉移試f中之人類體液或細胞樣本以確定 是否存在傳染性疾病。按照本發明,分析或測試含有月 經、經離心月、經、來自預處理樣本或來自處理後樣本之上 清液、臍帶血、臍帶血4、羊水樣本、預處理或處理後 母體胎盤幹細胞樣本、或胎兒胎盤幹細胞樣本中之任一種 的轉移試管以確定是否存在相關傳染性疾病。 本發明提供:月經、經離心月經、來自預處理樣本或來 自處理後樣本之上清液、臍帶血、臍帶血血漿、羊水樣 134529.doc -23- 200918020 本、預處理或處理後母體胎盤幹細胞樣本、或胎兒胎盤幹 ,本中之任一種的傳染性疾病測試可使用市售測試方 法其他FDA獲准、許可或商業上可接受傳染性疾病測試 或其他傳染性疾病測試方法。傳染性疾病測試之樣品 I可基於市售試驗所需量或根據其他需要。 *由任傳^性疾病測s式實驗室來實施該測試。舉例 十於由實驗室或服務提供商在其他地點進行的測 式,可填寫訂購表格以訂購相關傳染性疾病之傳染性標記 物❸式。或者,可在其中運輸處理用體液或細胞樣本之實 驗室中測試含有月經樣本之轉移試管以確定是否存在傳染 性疾病。具有樣品之轉移試管在傳染性疾病測試之前可在 :1 C至約1(TC下冷藏至多約7天。在運輸至其他地點的傳 木。性疾病測試服務提供商期間,轉移試管可保持在介於約 1 C至約1 〇 c間之溫度下。或者,該轉移試管可在室溫下 運輸。 作為非限制性實例,可在該樣品中測試之傳染性疾病包 括但不限於C型肝炎病毒、B型肝炎病毒核心抗原、B型肝 炎表,抗原、ΗΙν_Ι/π、巨細胞病毒、htlv ι/π、西尼羅 Μ毒 '梅毒及蒼㈣螺旋體及任—其他傳染性疾病。 藉由傳染性疾病測試方法分析月經、經離心月經、來自 預處理樣本或來自處理後樣本之上清液、臍帶血、臍帶血 血漿、羊水樣本、預處理或處理後母體胎盤幹細胞樣本、 或月台兒胎盤幹細胞樣本中之任―種以檢測是否存在至少一 種或多種傳染性疾病抗原及/或互補人類抗體。 134529.doc •24- 200918020 c型肝炎 ==之傳染性疾病測試可用於測試°型肝炎病 毋(V)之存在。檢測HCV所用試驗方法可為用於檢測人 類血清或血漿中之人類C型肝炎病毒抗體(抗-HCV)的 EUSA測試。該測試利用經重組c型肝炎病毒編碼抗原塗 覆之微孔作為固相。在施用酵素基質時,可藉由呈色欲產 物之顯色來檢測抗原或抗體之存在。市售測試係⑽。 EUSA試驗系統。此試驗可用於測試傳染性疾病樣本。立 他HCV診斷試驗可用於測樣本本之hcv。 Ο 該分析程序係在經重組體_肝炎病料卿)抗原(抗 原J22-3、c200及廳)之組合塗覆之微孔中實施的三階 段試驗。在第-階段,將約1〇微升稀釋試驗樣品在試驗孔 中培育約6〇分鐘。倘若存在對三種抗原之任-種具反應性 之抗體’則不會形成複合物。在後續洗務步驟中,會去除 未結合血清或血漿蛋白。在第二階段,向該微孔中添加約 200微升與辣根過氧化物酶偶聯之鼠科單株抗體。該偶聯 物特異性地結合至人類抗原_抗體複合物之賊蛋白。倘若 不存在抗原-抗體複合物,則可藉由後續洗務來去除未結 口偶聯物。在第二階段,向試驗孔中添加由〇·苯二胺 (D)及過氧化氫組成之約2〇〇微升酵素檢測系統。倘若存 在結合偶聯物’則可氧化〇pD,產生呈色終產物。在此反 α中藉由過氧化氫一價氧化過氧化物酶以形成中間體化 合物’而其藉由與釋放氫離子之〇pD後續相互作用被還原 成其初始狀態。所得氧化形式之〇PD具有撥色。隨後添加 134529.doc -25· 200918020 約5 0微升4N硫酸以終止反應。顏色強度取決於孔中結合偶 聯物之量且因此,顏色強度係存於該樣品中之抗-HCV之 濃度的函數。使用設計用以量測微孔令光吸收之微孔讀取 器(光度計)來量測顏色強度。基於測定吸收界限(cutoff) 值,藉由顏色變化吸收值來解釋試驗結果。具有小於界限 之吸收值的樣品被視為非反應性或C型肝炎病毒陰性,具 有大於界限之吸收值者被視為具反應性或C型肝炎病毒陽 性。
B型肝炎病毒核心抗原 B型肝炎病毒核心抗原(重組體)係用於檢測人類血清或 血聚中之B型肝炎病毒核心抗原之抗體(抗_Hbc)的酶聯免 疫吸附測定。在經B型肝炎病毒(HBV)感染後,出現各種 血清學標記物。出現的第一標記物通常為B型肝炎表面抗 原(HBsAg)。接下來出現b型肝炎核心抗原之抗體(抗_HBc) 且在清除HBsAg及進入恢復期後仍為可檢測的。抗#^在 血清及血衆中之測定可用於幫助監測HBV感染進展。抗_ HBc實際上出現於所有受HBV感染之個體中且對於當前及 以往感染均係精確的血清學標記物。市售試驗係〇rth〇 ELISA試驗系統。此試驗可用於測試傳染性疾病樣品。其 他適宜試驗可用於測試B型肝炎。 用於檢測B型肝炎病毒核心抗原之酶聯免疫吸附測定可 為在經重組體衍生之8型肝炎核心抗原(HBe)塗覆之微孔中 實施的三階段試驗。在第—階段’將約1G微升試驗樣品直 接置於含有樣品稀釋物之試驗孔中並培育約6G分鐘。倘若 134529.doc -26- 200918020 抗-HBc存於該樣品中,則會在微孔表面上形成抗原-抗體 複合物。倘若不存在抗-HBc,則不會形成複合物並將在洗 務步驟中去除未結合血清或血漿蛋白。在第二階段,向試 驗孔中添加約200微升抗體偶聯物並培育約6〇分鐘。該抗 體偶聯物係對人類IgG及IgM具有特異性之鼠科單株抗體的 混合物。該偶聯物會特異性地結合抗原_抗體複合物之抗 體部分。倘若不存在抗原·•抗體複合物,則可藉由洗滌去 除未結合偶聯物。在第三階段,向試驗孔中添加由約2〇〇 微升〇-苯二胺(OPD)及過氧化氫組成之酵素檢測系統並培 育約60分鐘。倘若存在結合偶聯物,則〇pD會受到氧化, 產生有色終產物。隨後添加5〇微升4N硫酸以終止該反應。 顏色強度取決於結合偶聯物之量且因此,係存於該樣品中 之抗-HBc之濃度的函數。使用微孔讀取器來量測顏色強 度。基於測定吸收界限值,藉由顏色變化吸收值來解釋試 驗結果。具有小於界限之吸收值之樣品被視為非反應性或 B型肝炎病毒核心抗原陰性。具有大於界限之吸收值者被 視為具反應性或B型肝炎病毒核心抗原陽性。 另一可能的試驗係B型肝炎表面抗原之抗體(鼠科單株) 的減驗用以HBsAg ELISA (酶聯免疫吸附測定)之過氧化 物酶偶聯物抗體用於檢測人類血清或血漿中之B型肝炎表 面抗原(HBsAg)。此試驗可用作篩選試驗並幫助診斷潛在 B型肝炎感染。該試驗利用經HBsAg之抗體塗覆之微孔作 為固相。在應用酵素基質時,可藉由有色終產物之顯色來 檢測抗原或抗體之存在。市售試驗係Ortho之HBsAg抗體 134529.doc -27- 200918020 ELISA。其他適宜試驗可用於測試_肝炎。 此試驗係在經HBsAg抗體塗覆之微孔中實施的兩階段分 析。在第一階段,向試驗孔中添加由ηβ_抗體組成且在 _ M色偶聯物稀釋劑中稀釋之卫作偶聯物。隨後向試驗孔中 . 添加試驗樣品並實施S0M (樣本遺漏監測)讀數。將該平板 培育特定時間長度。倘若HBsAg存於樣品中,則其會結合 塗覆於孔上之抗體並同時結合偶聯物以形成固定抗體_ HBsAg·偶聯物複合物。倘若*存在HBsAg,則不會形成此 等複合物。將在後續洗滌步驟中去除未結合血清或血漿蛋 白。在第一階段,向樣本孔中添加由〇_笨二胺(〇pD)及過 氧化氫組成的酵素檢測系統。倘若存在結合偶聯物,則 OPD會欠到氧化’產生有色終產物。在此反應中,藉由過 氧化氫二價氧化過氧化物酶以形成中間體化合物,而其藉 由與釋放氫離子之OPD後續相互作用被還原成其初始狀 態。所得氧化形式之OPD具有撥色。隨後添加硫酸以終止 j 反應。顏色強度取決於孔中結合偶聯物之量。因此,顏色 強度係存於s亥樣品中之HB sAg之濃度的函數。可使用微孔 s賣取益在490或492 nm下量測顏色強度。基於測定吸收界 限值’藉由顏色變化吸收值來解釋試驗結果。具有小於界 限之吸收值之樣品被視為非反應性或B型肝炎表面抗原陰 I"生。具有大於界限之吸收值者被視為具反應性或B型肝炎 表面抗原陽性。 人類免疫缺陷病毒-1/2 人類免疫缺陷病毒(HIV)之試驗係一種用於檢測1型及/ 134529.doc -28- 200918020 或2型人類免疫缺陷病毒(hw]及HIV_2)之抗體的合成肽 酵素免疫測疋(EIA)。該試驗使用經該病毒之四種肽之混 〇物塗覆的微孔。市售試驗係Bi〇_Rad HIV1/HIV_2 eia試 驗套組。此試驗可用於測試傳染性疾病樣本。可使用其他 適宜試驗測試HI V-1/2。
藉由與孔中吸附肽相互作用來評估樣品中HI v_丨及hIV_2 抗體之存在。欲測樣本在樣品稀釋劑中稀釋,添加至每一 孔中,培月含有該等孔之板,且洗滌之。若HIV_丨或Ηιν_2 之抗體存在’則彼等會結合於吸附抗原且不會由洗務去 除。隨後向該等孔中添加工作偶聯物溶液,過氧化酶標記 之山羊抗人類免疫球蛋白,其會結合於抗體_抗原複合物 (若存在)。藉由洗滌步驟去除未結合之偶聯物。接下來, 向該板中添加工作色原體溶液,並進行培f。顯現藍色或 藍綠色,與抗體結合於抗原塗覆板之量成比例。藉由添加 酸來終止酵素反應,導致顏色變為黃色。使用波長設定於 450 nm之分光光度計來測定對照及樣品之吸光率。基於一 個測定之吸收界限值,藉由顏色變化之吸收值來解㈣驗 結果。具有小於該界限之吸收值之樣品被視為無反應性或 人類免疫缺陷病毒陰性。具有大於該界限之吸收值者被視 為具反應性或人類免疫缺陷病毒陽性。 巨細胞病毒 巨細胞病毒(CMV)係屬於皰療病毒家族之常見人類病主 性病原體。CMV抗體在個體中之存在表明先前受該病毒: 染。CMV試驗係用於檢測人類血清或血漿中巨細胞病毒 134529.doc •29- 200918020 (CMV)之抗體(IgG加IgM)的定性固相紅細胞黏附試驗系 統。市售試驗係來自Immuocor之Capture CMV。其他適宜 試驗可用於測試CMV。 分析程序係在經滅活CMV病毒塗覆之微量滴定孔中實施 的兩步固相紅細胞黏附試驗。向該等經病毒塗覆之孔中添 加血清或血漿樣本。將樣品培育五分鐘;在此期間CMV蛋 白特異性抗體與固定病毒性蛋白結合。自該等孔洗出未結 合免疫球蛋白並用抗_IgG_加抗-IgM-塗覆之指示紅細胞的 懸浮液代替。離心使該等指示紅細胞與結合固定病毒性蛋 白之抗體接觸。在陽性試驗中,指示紅細胞在遷移至孔底 部時會受到阻礙,此乃因在該等指示紅細胞與病毒結合抗 體之間形成抗-IgG及抗-IgM橋接之故。結果,該等指示紅 細胞黏附於微量滴定孔之表面上。相反,當不存在病毒性 抗原-抗體相互作用(即,陰性試驗)時,該等指示紅細胞在 其遷移期間不會受到阻礙並以堆積、清晰可辨的細胞紐扣 形式沈積於孔底部。 人類嗜T淋巴細胞病毒(HTLV I/II) 人類嗜T淋巴細胞病毒(HTLV I/II)試驗可檢測HTLV-I及 HTLV-II病毒之抗體。HTLV-Ι與成人T-細胞白血病/淋巴瘤 (ATL)相關且HTLV-Ι與脊髓病/熱帶痙攣性下肢無力 (HAM/TSP)相關。HTLV I/II試驗係用於定性檢測人類血清 或血漿中I型及II型人類T-淋巴細胞病毒抗體之活體外酵素 免疫測定(EIA)。市售試驗係Inno-Lia HTLV I/II。其他適 宜試驗可用於測試人類嗜T淋巴細胞病毒(HTLV I/II)。 134529.doc -30- 200918020 該刀析使用塗覆有經清潔劑溶解並經 HTLV蛋白之珠體作為固相以使抗體與來=處主理之 数之HTLV社人 人類血清或血 〜°隨後將針對與辣根過氧化㈣偶聯之人 類免疫球蛋白的山羊抗體與該珠體一起培育線 等:t體與含有過氧化氯之。-苯二_)基質一起培; 码右存於該樣本中之抗體與該珠體結合,則顯現撥黃色。 在樣品稀釋劑中稀釋該試驗樣品並與經 r ΗΤΙ^-Ι& ΗΤίΛΜι 蛋白 解之 承本乙烯珠體一起庐 育。存於該樣本中之特異性抗體可與該珠體上之肪 HTLV-Π抗原結合。藉由洗務該等珠體來去除未結合材 料。隨後將針對與辣根過氧化物酶偶聯之人類⑽的山羊 抗體(抗-人類IgG : HRPO)與該等珠體一起培育且該山羊抗 體可與固相上之人類IgG結合。藉由洗條該等珠體去除未 結合偶聯物。隨後將該等珠體與含有過氧化氫之〇_苯二胺 (OPD)基質溶液-起培育。〇1>]〇基質溶液與HRp〇之反應產 生橙黃色。所形成顏色強度與存於該樣本中之ητιλλι&/ 或HTLV-II抗體的量成比例。藉由添加硫酸來終止該酵素 反應且使用分光光度計讀取所顯現顏色之強度。基於測定 吸收界限值,藉由顏色變化吸收值來解釋試驗結果。具有 小於界限之吸收值之樣品被視為非反應性或人類τ_淋巴細 胞病毒陰性。具有大於界限之吸收值者被視為具反應性或 人類Τ-淋巴細胞病毒陽性。 西尼羅河病毒 西尼羅河病毒(WNV)係與在中等流感樣症狀至嚴重神經 134529.doc 31 200918020 變性範圍内之人類痂症> > 、届相關的蚊傳播黃病毒。WNV之試驗 :為市售Procleix WNV分析,其涉及發生於單—試管中之 三個主要步驟:樣本製備;#由轉錄介導之擴增(tma)實 施WNV RNA乾擴增;及藉由雜交保護分析來檢測擴增產 物。其他適宜試驗可用於測試西尼羅河病毒。 在樣本製備期間’藉由使用靶捕獲自樣品分離RNA。使 用清潔劑處理該樣品以溶解病毒包膜、使蛋白變性及釋放 病毒性基因組RNA。與WNV之高度保守區同源之寡核㈣ 與RNA或DNA祀(倘若存於樣品中)雜交並被捕獲到在磁場 中自樣品分離的磁性微粒上。使用洗❹驟來自反應試管 去除外加組份。使用靶捕獲系統來實施磁性分離及洗滌步 驟。 靶擴增藉由TMA發生,TMA係利用兩種酵素之基於轉錄 之核酸擴增方法。逆轉錄酶用於產生DNA拷貝。隨後聚合 酶自DNA拷貝模板產生多個RNA拷貝。pr〇cleix wnv分析 使用該TMA方法以擴增WNV RNA區域。 藉由ΗΡΑ,使用與擴增子互補之具有化學螢光標籤之單 鏈核探針來實現檢測。該經標記核酸探針可與擴增子特 異性地雜交。選擇試劑可藉由滅活未雜交探針上之標籤而 區分雜交探針與未雜交探針。在檢測步驟期間,量測由雜 父探針產生的化學螢光信號。藉由工作靶捕獲試劑向每一 试驗樣品、對照及分析校準儀中添加内標對照。倘若該作 號小於界限,則樣品係非反應性或WNV陰性。倘若該作號 大於界限,則樣品具反應性或係WNV陽性。 134529.doc -32- 200918020 梅毒 梅毒病原體係微生物蒼白密螺旋體。梅毒之試驗可檢測 由人類形成的抵抗蒼白密螺旋體之抗體。該試驗與非密螺 旋體脂質抗原反應。市售試驗係螢光密螺旋體抗體吸附 (FTA-ABS)試驗。其他適宜試驗可用於測試梅毒。 i 該FTA-AB S試驗反應可檢測抵抗梅毒病原體之循環抗 體。主要反應涉及沿該微生物之表面及内部結構與抗原連 接之抗體。此反應在該試驗培育步驟期間發生同時在吸附 劑中以1:5稀釋血清或樣品並使用該血清或樣品覆蓋微生物 塗片。自腐生Reiter密螺旋體培養物製備該吸附劑,該腐 生Reiter密螺旋體培養物含有可去除發現於正常個體中"密 螺旋體群抗原,,之非特異性抗體的物f,&不會明顯Μ 附抵抗患病群體之毒力密螺旋體屬的抗體。沖洗期係在初 次培育之後,其可去除所有未結合血m隨後係二次 反應及培育期。在二次反應中所用試劑係螢光標記之抗人 類偶聯物,其覆蓋該塗片。隨後充分地沖洗該抗原表面以 徹广^除未結合偶聯物並在適當營光顯微鏡下觀察。相對 :::該:驗程序之特異性及靈敏性的對照標樣,記錄患 螢光=度。根據4+至陰性(無螢光)之等級來分級 初步研究 對藉由用於月經幹細胞收集及 兩個月經# σIβ 呆存之月經液供體收集的 月、,二樣叩實施初步傳染性 認傳染性隹、广、日,u 两研九。使用已形成的公 a疾病進行測試,且其 134529.doc •33- 200918020 由第三方傳染性疾病測試設備應用。藉由該供體按照在美 國專利申請案第22/074,423號中所揭示收集方法來收集包 含月經血、流體、細胞及組織之月經。該供體亦提供對比 • 靜脈血液樣品,按照用於測試傳染性疾病之標準靜脈切開 術技術。 . 使用個體獲取套組自該供體收集月經樣本,該個體獲取 . 套組包含在覆蓋於石蠟膜中之擱架中的介質試管、至少_ 個收集裝置及使用說明書(即,DWaCup)、防腐擦栻塾、 % 、塑料袋、用於將樣品運輸至實驗室之小生物危害品袋、 石蠛膜、納米冷卻劑、及收集表格。該收集套組在使用前 -持在約1C至約i〇c之冷藏溫度下。可在供體月經期之 月_經量最多日中的任一日(通常為第-日及/或或第二日)進 订收集。供體使用DIVA收集杯。在使用之前對該收集杯 實施消毒且該供體按照生產商說明使用。在收集之前,供 體洗手並在月經收集期間盡可能地使用無菌技術。 〇 將忒收集杯保持在陰道内小於約3小時以收集傳染性疾 :測°式用月經樣本。供體取出收集杯並將所收集月經液樣 倒入在&菌50微升錐形管中之具有抗凝劑(肝素1〇個單 ’ ^微升)的約W微升等;參溶液(漢克平衡鹽溶液)中。將該 H樣本倒人錐形管中同時避免與該管之邊緣接觸。在該 2形s上旋緊錐形管之帽蓋且隨後用塑料石蠟膜包裹以防 月4樣本洩露。將該錐形管翻轉若干次以混合該月經樣 本與該等滲溶液及抗凝劑。 對第一樣本重複該等收集步驟。將第一樣本在約2。匚至 134529.doc •34· 200918020 約8°C之溫度下冷藏直至收集到第二樣本。將含有月經樣 本及靜脈樣本之錐形管置於小塑料袋中並放在含有冰之保 溫盒(thermal box)中。在運輸期間將月經樣本及靜脈樣本 . 保持在約1°C至約1 〇°C之溫度下。在收集後至少約48小時 内將含有月經樣本及靜脈樣本之包裹轉運至實驗室。 當該樣品到達實驗室時,將每一月經樣本分至兩個經 EDTA塗覆之試管中。對具有兩個試管之各組的每一組加 標籤並填寫訂購表格以訂購對來自該供體之月經樣本與靜 脈樣本之傳染性標記物測試。所訂購試驗包括用於B型肝 炎表面抗原、B型肝炎核心抗體、C型肝炎病毒、1型及2 型人類免疫缺陷病毒、Ι/Π型人類T-淋巴細胞病毒、巨細 - 胞病毒及梅毒之市售傳染性疾病試驗。 對初步試驗數據顯示對比關係之月經樣品的測試結果係 如下。 表1 :傳染性疾病試驗結果:靜脈樣本對月經樣本-定性 及定量結果 樣品1 試驗 樣品1 — 瞢脈血 樣品1 -月經 HBsAg 陰性 非反應性 陰性 非反應性 HIV 1/2 陰性 非反應性 陰性 非反應性 HBc 陰性 非反應性 陰性 非反應性 HTLV I/II 陰性 非反應性 陰性 非反應性 HCV 陰性 非反應性 陰性 非反應性 樣品2 靜脈血 HBsAg HBc HCV HIV 1/2 HTLV I/II 陰性對照 0.031 0.083 0.048 0.061 0.039 134529.doc -35- 200918020 樣品ID74 0.018 0.047 0.009 0.056 0.061 陽性對照 1.378 1.365 1.696 1.575 0.693 界限值 0.096 0.494 0.644 0.302 0.37 月經A HBsAg HBc HCV HIV 1/2 HTLVI/II 陰性對照 0.023 0.083 0.047 0.041 0.039 樣品ID75 0.029 0.052 0.014 0.028 0.042 陽性對照 1.378 1.365 1.71 1.265 0.727 界限值 0.096 0.494 0.663 0.304 0.366 月經B HBsAg HBc HCV HIY 1/2 HTLV I/II 陰性對照 0.042 0.057 0.044 0.027 0.026 樣品ID618 0.055 0.076 0.006 0.042 0.034 陽性對照 1.38 1.09 1.749 1.494 0.856 界限值 0.103 0.46 0.645 0.283 0.356 定性結果, 樣品2: 試驗 結果 HBsAg 陰性 非反應性 HIV 1/2 陰性 非反應性 HBc 陰性 非反應性 HTLY I/II 陰性 非反應性 HCV 陰性 非反應性 外周血樣與月經血樣之對比研究 使用本發明方法實施研究以分析外周血液(PB)樣本之傳 染性疾病標記物測試,與亦稱作”M2"樣本之月經血(MB) 樣本對比。測試成對PB及MB樣本之34個樣本。按照本發 明收集月經樣品及相應的外周血樣。使用商業傳染性疾病 試驗測試或分析適宜罝之月經樣品及外周血液樣品以測定 134529.doc -36- 200918020 傳染性疾病之存在。 對比研究之傳染性疾病試驗 藉助 Ortho ELIS A 試驗系統(Ortho (2006). 5
Virus Core Antigen (Recombinant). ELISA Test System. Raritan, N.J.)測試或分析成對月經樣品及外周血液樣品以 確定是否存在B型肝炎病毒核心抗原(抗-HBc)。該測試包 含酶聯免疫吸附測定(ELISA),其以在經重組體衍生之B型 肝炎核心抗原(rHBcAg)塗覆之微孔中實施的三階段試驗方 式進行。在第一階段,將每一足夠量之試驗月經樣品及外 周血液樣品分別在添加有稀釋劑之試驗孔中培育。在第二 階段期間,向孔中添加對人類IgG及IgM具有特異性之抗體 偶聯物。在第三階段添加酵素檢測系統。檢測系統係由過 氧化氫及〇-苯二胺組成。按照測試協議,所測試兩個成對 外周血液及月經液樣本係HBc抗原陽性且所測試其他成對 外周血液及月經液樣本係HBc抗原陰性。實例性數據示於 表2中。 表2 : B型肝炎病毒核心抗原之成對PB/MB測試的陽性及 陰性結果
A本 HBc M2-028IDT 1.074反應性 PB-028IDT 9.907反應性 M2-024IDT 0.042 NR M2-024IDT 0.131 NR 使用 ABBOTT PRISM試驗(Abbott Laboratories (2007). Abbott Prism HTLV-I/HTLV-II Abbott Park, 134529.doc -37- 200918020 成對月經樣品及外周血液樣品以確定是否存在i型及π型人 2 τ-淋巴細胞病毒。ΑβΒ〇丁丁 pRisM s帅⑺係用於實施化 學螢光免疫測定(ChLIA)之自動化免疫測定分析儀。每一 成對月經及外周血液樣品分別與經超聲波處理及清潔劑_ 滅活之HTLV-Ι及HTLV_„抗原塗覆的微粒一起培育。隨後 /此&物過濾出該等微粒並與由生物素化及
蛋白構成之探針一起培育。向該等微粒中添加經 吖啶鏽標記之抗-生物素偶聯物以結合任一存在探針。在 培月後,洗出未結合偶聯物。添加鹼性過氧化氫溶液以產 生任-化學榮光信號。計數所得光子。所發出任—光之量 與樣本中抗-HTUM及/或抗ATLVJ之量成比例。沒有所 測試成對外周血液及月經液樣本係抗-HTLV-i及/或抗_ HTLV-II陽性。實例性數據示於表3中。 表3 . I型及II型人類丁_淋巴細胞病毒之成對则測試 的陽性及陰性結果
使用ABBOTT PRISM彡統測試或分析成對雜樣品及外 周血液樣品以確定是否存在B型肝炎表面抗原之抗體(小鼠 單株1gM)。每―成對月經及外周A液樣品分別與經小鼠單 株抗-HBc塗覆的微粒一起培育。隨後自該混合物過濾出該 等微粒並與經十线標記之山羊多株抗_ΗΒ。偶聯物一起培 月。在此培月後,洗出未結合偶聯物。添加鹼性過氧化氫 134529.doc -38- 200918020 溶液以產生化學螢光信號。計數所得光子。所發出光之量 與樣本中HBsAg之量成比例。所測試一個月經樣本係 HbsAg陽性且所測試其成對外周血樣係HBsAg陰性。所有 其他測試樣本係HbsAg陰性。實例性數據示於表4中。 表4 : B型肝炎表面抗原之成對PB/MB測試的陽性及陰性 結果
樣本 HbsAg M2-030IDT 重複反應性 PB-030IDT 0.069 NR M2-039IDT 0.057 NR PB-039IDT 0.030 NR
使用 ORTHO ELISA試驗系統(Ortho (2006). C
Virus Encoded Antigen (Recombinant c22-2, c200, and A^5)· ELISA Test System· Raritan,N.J)測試或分析成對月 經樣品及外周血液樣品以確定是否存在C型肝炎病毒(抗-HCV)。在經三種重組C型肝炎病毒(rHCV)抗原:C22-2、 c200及NS5之組合塗覆之微孔中實施三階段試驗。在第一 階段,在試驗孔中培育每一成對月經及外周血液樣品之稀 釋樣品。在第二階段期間,向該等孔中添加與辣根過氧化 物酶偶聯之鼠科單株抗體。在第三階段中添加酵素檢測系 統且該酵素檢測系統包含過氧化氫及〇-苯二胺(OPD)。使 用微孔讀取器量測終產物。結合偶聯物之量與顏色強度成 比例且因此係存於該樣品中之抗-HCV之濃度的函數。所 測試一個成對月經樣品及外周血液樣品係HCV陽性。所有 其他測試成對樣本係陰性。實例性數據示於表5中。 134529.doc -39- 200918020 表5: C型肝炎病毒之成^y PB/MB測試的陽性及陰性結果
樣本 i_J.·應聲f HCV M2-017IDT 9.714反應性 PB-017IDT 9.718反應性 M2-016IDT 0.004 NR PB-016IDT 0.016 NR 使用 BIO-RAD HIV-1/HIV-2試驗(Bio-Rad (2007). //請
Immunodeficiency Virus Types 1 and 2 (Recombinant 办尸叩^㈣,Redmond,WA)測試或分析成對月經樣 品及外周血液樣品以確定是否存在1型及2型人類免疫缺陷 病毒。該Bio-Rad試驗係基於直接抗體夾心式技術之原理 的酵素免疫測定。使用如下經純化抗原塗覆固相微孔條形 板:衍生自HIV-1之gP160及P24重組蛋白;代表HIV_2跨膜 糖蛋白gp36之免疫顯性區的肽;及模擬人工111¥_1群〇特異 性抗原決定部位之合成多肽。向該等微孔中添加成對月經 與外周企樣本及對照樣本以及含有染劑之樣品稀釋物,該 染劑在此組合期間可由紫色變為藍色。培育並洗滌該等 孔。添加綠色偶聯物溶液並培育該等孔。該偶聯物含有過 氧化物酶-偶聯之抗原(模擬膜糖蛋白之各 免疫顯性抗原決定部位之肽及p24重組蛋白)。隨後添加工 作TMB溶液並進行培育。顯現藍綠色,與存於樣本中之 HIV抗體的量成比例。沒有測試成對樣本係贈山·… 陽性。實例性數據展示於表6中。 表6. 1型及2型人類免疫缺陷病毒之成對ρΒ/ΜΒ測試的 陽性及陰性結果 134529.doc -40· 200918020
HIV-1/II M2-016IDT 0.024 NR PB-016IDT 0.028 NR 使用 OLYMPUS ΡΚ TP 系統(01ympus· 汴
System Microhemagglutination Test for Detection of Treponema pallidum Antibodies using the Olympus PK /似㈣价.Center Valley,PA)測試或分析成對月經樣品及 外周血液樣品以確定是否存在蒼白密螺旋體。此系統係基 於凝集反應及模式識別之原理。在稀釋劑中稀釋每一成對 月經及外周血_液樣品,該稀釋劑係由含有正常兔子睾丸提 取物之磷酸緩衝鹽及經超聲處理萊特爾密螺旋體(Reher τ. phagedenis)之細胞組份組成。隨後向由對病原性蒼白密螺 旋體(T. pallidum)組份敏感之固定雞紅細胞組成之試驗混 合物中添加敏感細胞。使該等反應物在梯田狀微孔中沈 積。當樣品中存在蒼白密螺旋體抗體時,出現血凝反應。 使用OLYMPUS PK設備來讀取該等孔之凝結及未凝結圖 案。反應性試驗係細胞之同質層;非反應性試驗可形成由 清亮區包圍之緻密紐扣體。沒有測試成對月經及外周金液 樣品係蒼白密螺旋體陽性。實例性數據展示於表7中。 表7 :蒼白密螺旋體(梅毒)之成對試的陽性及陰 性結果 ""
使用BIO-RAD系統(Bio_Rad (2007)·細如办,〇 "啊的万 134529.doc 200918020
Surface Antigen (Mouse Monoclonal). Redmond, 分析成對月經樣品及外周企液樣品以確定是否存在B型肝 炎表面抗原之抗體(小鼠單株)。此系統係用於檢測人類血 清或血漿中B型肝炎表面抗原(HBsAG)之定性酵素免疫測 定。微孔條形板之孔經小鼠HBsAg之單株抗體(抗-HBs)塗 覆。隨後向該等孔中添加成對月經及外周血液樣品以及適 當對照樣本並培育。洗滌,繼而添加偶聯物溶液(針對 HBsAg之過氧化物酶偶聯小鼠單株抗體)。向該板中添加 工作TMB溶液並培育。顯現藍色或藍綠色,與存於該樣本 中之HBsAG之量成比例。 使用 HIV-1 Discriminatory Assay 及 PROCLEIX ULTRIO 系統來測試或分析成對月經樣品及外周血液樣品。該 PROCLEIX ULTRIO Assay 係用於檢測 HIV-1 RNA、HCV RNA及HBV DNA之定性活體外核酸分析系統。該分析含 有可用於同時檢測所有三種病毒或個別病毒:HIV- 1、 HCV及HBV之試劑。該分析之第一步係製備成對月經及外 周血液樣品;其中藉由使用靶捕獲來分離病毒性RNA及 DNA。使用清潔劑處理該等樣品以溶解病毒包膜、使蛋白 變性並釋放病毒性基因組RNA及/或DNA。於該等試驗樣 品中,使與HIV-1、HCV及HBV之高度保守區同源之寡核 苷酸與HiV-1 RNA、HCV RNA或HBV DNA靶(倘若存在)雜 交。雜交靶隨後被捕獲至在磁場中自樣品分離的磁性微粒 上且隨後洗滌之。靶擴增藉由TMA發生,TMA係利用兩種 酵素,MMLV逆轉錄酶及T7 RNA聚合酶之基於轉錄之核酸 134529.doc -42- 200918020
擴增方法。逆轉錄酶用於產生靶序列之DNA拷貝。該分析 利用ΤΜΑ方法來擴增HIV-1 RNA、HCV RNA及/或HBV DNA之區域。藉由ΗΡΑ,使用與擴增子互補之具有化學螢 光標籤之單鏈核酸探針來實現檢測。該經標記核酸探針與 擴增子特異性地雜交。選擇試劑可藉由滅活未雜交探針上 之標籤而區分雜交探針與未雜交探針。在檢測步驟期間, 在光度計中量測由雜交探針產生的化學螢光信號並報告為 相對光單位(RLU)。藉由含有内標對照之工作靶捕獲試劑 向每一試驗樣品、對照(倘若使用)及分析校準儀試管中添 加内標對照。此試劑中之内標對照可控制樣品處理、擴增 及檢測步驟。藉由具有不同標籤之探針所發出光之示差動 力學來區別每一試管或分析反應之内標對照信號與HIV_ 1/HCV/HBV信號。使用可迅速發光(閃爍信號)之探針來檢 測内標對照特異性擴增子。使用具有相對較慢發光動力學 (發光信號)之探針來檢測HIV-1 /HCV/HB V特異性擴增子β 雙重動力學分析(DKA)係一種用於區分閃光及發光標籤之 信號的方法。當用於同時檢測出乂-丨、HCV及HBV時,該 分析可區分内標對照與組合HIV-1/HCV/HBV之信號但不能 辨別個別HIV-1、HCV與HBV信號。沒有測試成對月經或 外周血樣係任一傳染性疾病陽性。 儘管已展示及闌述本發明之較佳實施例,然而彼等熟習 此項技術者應理解在不背離其更廣泛態樣的情況下,可實 施許多改動及修改。因此,隨附申請專利範圍意欲涵蓋所 有此等屬於本發明之真正精神及範疇内的改動及修改。 134529.doc -43- 組織及 組織及 200918020 【圖式簡單說明】 圖1展示繪示用以獲取及處理月經血、液體 胞之方法實施例之概況的流程圖; 圖2展示繪示用以獲取及處理月經血、液體 胞之方法實施例之概況的流程圖; 圖3展示繪示用於獲取及處理月經血、液體、組織及 胞並測試傳染性疾病之另一實施例的流程圖; 圖4展示繪示用於獲取及處理臍帶血並測試傳染性疾 之本發明方法之概況的流程圖;及 圖5展示繪示用於獲取及處理羊水並測試傳染性疾病 本發明方法之概況的流程圖。 細 細 細 病 之 134529.doc 44-
Claims (1)
- 200918020 十、申請專利範圍: 1. 一種用於分析非靜脈及非動 本以檢測至少—種傳 《人類液體或細胞樣 如下步驟:傳^生疾病存在之方法,該方法包括 自供體獲得足夠體積之非靜 胞樣本;& 靜脈及非動脈穿刺液體或細 測試該足夠體積之非靜脈及 細胞樣本之傳染性疾病。 脈穿刺之人類液體或 f 2. 如請求項1之方法,苴中哕方、土 兮徂躲 ’、^ 法匕括如下其他步驟:對 忒供體之動脈或靜脈血樣實 4社罢伽# , 她埤也,則減,及比較確證測 δ式、、,口果與該非靜脈及非動脈穿 之試驗結果。 動脈穿刺之人類液體或細胞樣本 3·如請求们之方法,其中該方法包括報告試 一步驟》 4. 如請求们之方法,其中自月經液、子宮内膜月經細 胞、骑'帶血、或革匕媒σ /半Jc樣σσ之任一種獲取該非靜脈及非動 脈穿刺之人類液體或細胞樣本。 5, 如請求項1之方法,其中該傳染性疾病包含Α型肝炎、Β 里I炎c型肝炎、巨細胞病毒、丨型人類唁τ淋巴細胞 病毋(T cell Lymph〇tr〇pic Virus)、Η型人類嗜丁淋巴細胞 7丙骨1型人類免疫缺陷病毒、II型人類免疫缺陷病毒、 西尼羅呵病毒、克氏錐蟲(Trypans〇rna cruzi)、梅毒及蒼 白选螺旋體(Treponema pallidum)中之任一種。 6·如請求項丨之方法,其中該測試包含篩選試驗或確證試 134529.doc 200918020 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 如凊求項1之方法’其中該測試包含 存在於人類中相關之抗原或抗體。 ,、傳木性疾病 一種用於直接測試人類之月經液樣本以測 種傳染性疾病之方法’該方法包括如下步驟·· 一 自預收集的樣品分離足夠體積之月經液樣本;及 分析該月經液樣本以測定存在傳染性疾病。 如請求項8之方法,其中該方法包括如下其他步 该供體之動脈或靜脈血樣實施確 試結果與該月經液樣本之試驗結果/及比k確證測 =項8之方法’其中該傳染性疾病包含A型肝炎、B 病二?型肝炎、巨細胞病毒、1型人類嗜T淋巴細胞 I:型人類嗜T淋巴細胞病毒、丨型人類免疫缺陷病 I 2人類免疫缺陷病毒、西尼羅河病毒、克氏錐 蟲梅母及蒼白密螺旋體中之任一種。 2請求項8之方法,其中該測試包含_選試驗或確證試 驗。 Π求項8之方法,其中該分析包含測定與傳染性疾病 =在於月經液樣本中相關之抗原或抗體之存在。 種用於直接測試人類體液或細胞樣本以測定存在至少 -種傳染性疾病之方法,該方法包括如下步驟: =備足夠體積之人類體液或細胞樣本用於分析;及 分析人類體液或細胞樣本與傳染性疾病之抗原或 抗體。 134529.doc 200918020 1 4.如明求項i 3之方法,其中該方法包括如下其他步驟:封 °亥仏體之動脈或靜脈血樣實施確證測試,及比較確證測 試結果與該人類體液或細胞樣本之試驗結果。 1 5.如吻求項13之方法,其中自月經液、+宮内臈月經細 胞臍帶血、或羊水樣品之任一種獲取該人類體液或細 胞樣本。 如明求項13之方法,其中該傳染性疾病包含A型肝炎、B 里:炎、c型肝炎、巨細胞病毒、丨型人類嗜τ淋巴細胞 骨、II型人類嗜T淋巴細胞病毒、i型人類免疫缺陷病 m型人類免疫缺陷病毒、西尼羅河病毒、克 蟲、梅毒及蒼白密螺旋體中之任—種。 、 17. 如請求項13之方法,其中該 驗。 匕3師選試驗或確證試 18. 如請求項13之方法,其中該測試 產生之抗原或傳染性疾病存在於人=傳染性疾病所 的存在及數量。 ㈣相關之人類抗體 134529.doc
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