TW200914466A - Antibody formulations - Google Patents

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200914466 、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於切變且溫度穩定的抗體配製物。 【先前技術】 蛋白質比傳統的有機與無機藥品 10 15 20 除了複合體三次元構造之外的多二= 白备之配製物會引起特殊問題。要維持蛋白質之生= 性’配製物必須維持蛋白質的胺基酸至少—核心序士 全構形上的完整性，而在同時可保護蛋白質之多官能美= 被降解二蛋自質之轉路徑涉及化學不穩定性(亦即任^涉 及耩由imcleavage)之鍵形成㈣白質修㈣程而造成一 新的化學個體）或物理不穩定性（亦即 卿化學不穩定性可因脫酿胺作用、 作用、乳化作用、β、;肖去作用或二硫化物交換而產生。物理 不穩定性可因例如由於變性作用、集合、沉殿或吸附作用 而產生。二種最常見之蛋白質降解路徑為蛋白質集合作 用、脫醯胺作用及氧化作用。請參照克里蘭等人，治療藥 物載體糸統之關鍵性檢討報告1〇(4): 3〇7-377(1993)。 CD20分子（亦稱為人類Β淋巴細胞限制的分化抗原或 Βρ35)係疏水性穿透膜蛋白質，具有大約35kD之分子量， 其位於前B及成熟β淋巴細胞上（瓦倫提納等人，（1989)J.

Biol· Chem· 264(19): 11282-11287;與愛費爾德等人，（1988) EMBO J. 7(3): 711-717)。CD20 經發現於超過 90%B 細胞之 3 200914466 表面’而該B細胞係來自周邊血液或淋巴器官，且在早期 前B細胞成長之期間表現’並存活直到質體細胞分化為 止。CD20存在於正常b細胞與惡性B細胞兩者。特別是， CD20在遠大於90%B細胞之非何杰金氏淋巴瘤（Nhl)(安 5 德森等人’（1984)血液63(6): 1424-1433)表現，但是並無 發現於造血幹細胞、前驅B細胞、正常漿細胞，或其他正 常組織(泰迪等人（1985)免疫學月刊，135(2): 973-979)。 CD20蛋白質之第85胺基酸羧基端區域係位於細胞質 之内。此區域之長度與其他例如IgM、IgD、及igG重鏈或 1〇 組織相容性抗原第Π級，α或β鏈之B細胞特異性表面構 造比較，各具有相當短的3、3、28、15及16胺基酸的細 胞漿質内區域（可馬羅密等人）(1983)3月11日： 6775-6785)。在最終61個羧基末端胺基酸，其中有21個為 否文性殘基，然而僅有2個驗性基，顯不此區域有著強大的 15 淨負電荷。生物資料庫存入碼為No.sub.-690605。 吾人相信CD20應涉及B細胞之激活作用及分化過程 ί " 中早期步驟的調節（泰迪等人）(1986)Eur.J.ImmunoU6: 881-887)，並可作用為鈣離子通道（泰迪等人)(199〇)細胞生 物化學月刊14D : 195)。 20 儘管對CD20在促進B細胞之增殖及/或分化之實際作 用仍為未定，其已提供了 一抗體中介治療之重要指標，以 控制或殺死涉及癌症及自動免疫疾病之B細胞。尤其是， CD20在腫瘤細胞之表現，例如nhl，對抗體中介治療造 4 200914466 就了極重要的標的，以作為對抗CD20陽性腫瘤細胞之特 疋乾*治療劑。

HuMax-CD20TM(ofatumumab)，在 W02004/035607 專利 說明書被稱為2F2抗體，為一完全人類IgGl，κ高親合力 5 抗體，其標的為B細胞細胞膜中之CD20分子。對非何杰 金氏淋巴瘤（NHL)、慢性淋巴細胞白血病（CLL)、以及類風 濕性關節炎（RA)之治療，HuMax-CD20Tm正在臨床開發當 中。請參照提寧等人，血液，104，ppl793(2004);與提宝 等人’免疫學月刊，177，pp362-371(2007)。 1〇 吾人有需要配製切變且溫度穩定的製藥上配製物，其 包含適合於治療用途之抗體。在一具體例中，抗體可為單 株抗體。在另一具體例中，抗體可為抗CD20抗體，包括 但不限於歐法莫（ofatumumab)、莫須瘤（rituximab)、抗西莫 (tositumomab)、歐利莫（ocrelizumab) (2H7.vl6)，llBg 或 15 7D8(揭示於W02004/035607專利說明書），一揭示於 W02005/103081專利說明書之抗CD20抗體，例如C6，— C 揭示於W02003/68821專利說明書之抗CD抗體，例如 IMMU-106(Immunomedics 公司製品），一揭示於 W02004/103404專利說明書之抗CD20抗體，例如 2〇 AME-133(應用分子演化/禮來公司製品），與一揭示於 US2003/0118592專利說明書之抗CD20抗體，例如 TRU-015(Trubion製藥公司製品）。 【發明内容】 5 200914466 本發明係關於切變且溫度穩定的水性抗體配製物。 本文中的特定實施例不是用來限制本發明的範圍。更 確切的說’除了本文中所述的修改以外’從以上的說明， 對於熟悉此項技術領域者而言，本發明的不同修改將是_ 而易知的。這些修改將屬於本發明的範圍内。 雖然一具體例適用於全長之單株抗CD20抗體配製 物’其仍可用於其他類別抗體之配製，例如，多株抗體或 單株或多株抗體之片段。 在一具體例中，本發明係關於包含抗CD20抗體治療 有效量的抗CD20抗體配製物，其中配製物又包含至 100mM乙酸鈉、25至lOOmM氯化鈉、〇.5至5%精胺酸游 離驗、0.02至0.2mMEDTA、0.01至0.2%聚山梨醇酯80並 調整為pH5.0至7.0。 在另一具體例，本發明係關於抗CD2〇抗體配製物’ 其包含濃度範圍在20-300mg/mL之抗CD20抗體，其中配 製物進而包含50mM乙酸鈉、51mM氣化鈉、1〇/〇精胺酸游 離驗、0.05mMEDTA、0.02%聚山梨醇酯8〇,並調整為 在另一具體例中’抗體係抗CD20抗體片段，例如單 株抗體片段。較佳的抗CD20抗體為歐法莫（〇fatumumab)。 在一具體例中，本發明係關於歐法莫配製物，其包含 治療有效量的歐法莫，其中配製物又包含1〇至1〇〇mM乙 酉欠鋼、25至lOOmM氣化鈉、0.5至5%精胺酸游離鹼、0.02 至〇.2mMEDTA、0.01至〇_2%聚山梨醇酯8〇，並調整pH5 〇 至 7.0 〇 6 200914466 在一具體例中，本發明係關於歐法莫配製物，其包含 濃度範圍2〇-3〇〇mg/mL之歐法莫’其中配製物又包含5〇mM 乙酸鈉、51mM氯化鈉、1%精胺酸游離鹼、〇.05mMEDTA、 0.02%聚山梨醇酯80，並調整為pH5.5。 5 在另一具體例中，本發明係關於抗CD20抗體配製物， 其中配製物持續至少二年穩定。在另一具體例中，本發明 係關於抗CD20抗體配製物，其中配製物在溫度高達至少 55°C仍為穩定。在另一具體例中，本發明係關於抗CD20 抗體配製物，其中配製物在溫度約5°C下持續至少二年為穩 1〇 定。 在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物， 其中配製物在約25°C溫度持續至少三個月為穩定。在另一 具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中配製物 在約40°C之溫度，持續至少一個月為穩定。在另一具體例， 15 本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中配製物在溫度約 55°C之範圍，持續至少一天為穩定。在另一具體例，本發 明係關於抗CD20抗體配製物，其中配製物在大約5至 25°C、5 至 35°C、5 至 45°C、10 至 25°C、10 至 35°C、10 至 45°C、1〇 至 55°C、20 至 35°C、20 至 45°C、或 20 至 55°C 20 之溫度範圍下並震盪下持續至少一天為穩定。在另一具體 例，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中抗體係以約 20-300mg/mL 、 50-300mg/mL 、 100-300mg/mL 、 150-300mg/mL、200-300mg/mL、或 250-300mg/mL 之量存 在。在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物， 7 200914466 其中乙酸納係以約50mM、40mM、45mM、55mM、或60mM 之量存在。在其他具體例中，乙酸鈉可以10至100mM、 20 至 lOOmM、30 至 lOOmM、40 至 lOOmM、50 至 lOOmM、 60 至 lOOmM、70 至 lOOmM、25 至 80mM、或 30 至 70mM 5 之量存在。 在另一具體例中，本發明係關於抗CD20抗體配製物， 其中乙酸係用以（約lOOmM乙酸)調整配製物為約ρΗ5·5。 在其他具體例中，pH值可調整為ρΗ5·0、5.5、6.0、6.5或 7.0。在本發明之另一具體例，NaOH或HC1用於調整pH ίο 值為 5_0、5.5、6.0、6.5 或 7.0。 在另一具體例中，本發明係關於抗CD20抗體配製物， 其中氣化納以 51mM、45mM、46mM、47mM、48mM、49mM、 50mM、52mM、53mM、54mM、55mM 之量存在。在其他 具體例中，氣化鈉之量可為25至lOOmM、35至90mM、 15 45 至 80mM、25 至 70mM、或 45 至 70mM。 在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物， i 其中精胺酸游離鹼以約1%、0.7%、1.3%、或2.0%之量存 在。在其他具體例中，精胺酸游離鹼可介於0.5與5.0%、 0.5 至 2.0%、0.5 至 2.5%、0.5 至 3.0%、0.5 至 3.5%、0.5 20 至4.0%、或0.5至4.5%之間。 在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物其 中 EDTA 以約 〇.〇5mM、0.03mM、〇.〇4mM、或 0·06ιηΜ 之 量存在。在其他具體例中，EDTA係以〇.〇2mM-0.2mM、 8 200914466 0.02mM-0.1mM、0.02mM-0.15mM、0.04mM-0.1mM、 0.03mM-0.15mM、或 0.03mM-0.2mM 之量存在。 在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物， 其中聚山梨醇酯80以約0.02%、0.015%、或0.025%之量存 5 在。在其他具體例中，聚山梨醇酯80係以0.01-0.2%、 0.01-0.15%、0.02-0.2%、0.02-0.15%、0.01-0.25%、或 0.01-0.05%之量存在。 在另一具體例’本發明係關於涉及細胞表現CD20疾 ' 病之治療方法，其為投服本發明之抗CD20抗體配製物予 10 哺乳動物，其包含一治療有效量之抗CD20抗體，其中配 製物進而包含10至100mM乙酸鈉、25至100mM氣化鈉、 0.5 至 5%精胺酸游離鹼、0.02 至 0.2mMEDTA、0.01 至 0.2% 聚山梨醇酯80 ’ pH並調整為5.0至7.0。可治療(例如改善) 或預防”涉及表現CD20細胞的疾病，，之範例，包含但不限 15 於’生瘤的疾病與免疫疾病，例如自身免疫疾病。可治療

及/或預防之生瘤的疾病之例子，包含B細胞淋巴瘤，例如 I NHL ’包含先質B細胞淋巴母細胞白血病/淋巴瘤及成熟B 細胞瘤：例如B細胞慢性淋巴細胞白血病（CLL)/小淋巴細 胞淋巴瘤（SLL)、B細胞幼淋巴細胞性白血病、淋巴質漿細 20 胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤（MCL)、毛囊淋巴瘤（FL)(包括 低級、中間級及高級FL、皮膚毛囊中心淋巴瘤）、邊緣區B 細胞淋巴瘤（MALT型、結節與脾型）、毛狀細胞白血病、瀰 漫性大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、漿細胞瘤、漿細胞 性骨髓瘤、移植後類淋巴組織增生疾病、沃爾丹斯特倫氏 9 200914466 二及=大細胞淋巴瘤(ALCL)。可治_ 癖、乾癖細胞之免疫疾病的例子，包含乾 疾病咖）、克隆氏症 ^生腸道 動脈粥樣4 =^?、料料炎、轉、氣喘、 式症候群^ 1力缺失症、？紐硬化症、雷令 广曰鮮、修格闌氏症候群、幼年發病型糖尿病、 病、貝西氏、虑、 土傅尿病、來特氏 10 15 20 蛋白腎病、體減引起的腎炎、A型免疫球 例如急性特病變、免疫媒介性血小板減少、 下性紫斑:；血时::慢性特飯小板低 紅斑性_ _^ 重症肌無力、狼瘡腎炎、全身性 齊、葛瑞^=性關節炎(RA)、異位性皮膚炎、天皰 fl氏、广/夫錄氏病、橋本氏曱狀腺炎、韋格納肉芽腫、歐 应鹿二，？广性腎衰竭、急性感染性單核球過多症、HIV、 ft病毒相_病。進—步之例子有急性呼吸困難綜合 Ϊ :祕形ί性葡萄膜炎(eh〇rii)retinitiS)。然而有由B細胞與 狀I病毒感染所造成之疾病及病症之例子斯 坦-巴爾鱗⑽V)。而進—步例子為C⑽。又伯斯 仏在另—具體例中，本發明係關於涉及細胞表現CD20 f =療方法，其為投服本發明之抗CD20抗體配製物於哺 礼物’其包含抗CD2〇抗體之治療有效量，其中配製物 進而包含in 5 、 〇 王乙酸鈉、25至ΙΟΟπιΜ氣化鈉、0.5 至VO精胺酸游離鹼、0 02至〇 2mMEDTA、〇 〇 山梨醇⑽f PH5.Q£7.Q。其㈣㈣抗體配= 10 200914466 之^服係以口服給藥、胃腸外給藥、鼻内給藥、陰道給藥、 直腸給藥、經舌給藥、舌下給藥、向頰部給藥、經皮吸收 給藥、靜脈内給藥、或皮下給藥於哺乳動物。 在另一具體例中，本發明係關於涉及細胞CD20之治 5 療方法，其為投服本發明抗CD20抗體配製物予哺乳動物， 其f含於20-300mg/mL之濃度範圍的抗CD2〇抗體，其中 配‘物進而含有5〇mM乙酸鋼、5lmM氯化鈉、1%精胺酸 游離鹼、0.05mMEDTA、〇 〇2%聚山梨醇酯8〇，並調整為 pH5·5較佳的抗CD20抗體為〇fatumumab。 10 吾人應暸解前述之摘要說明及下列之詳細說明雨者均 為不範及解釋，且如申請專利範圍所述，為意圖提供本發 明之進一步說明。 附圖可進一步瞭解本發明，該附圖可併入本發明説明 書’並為本發明說明書構成之一部份，其例示本發明之/ 15 些具體例，該附圖與說明書一起用以解釋本發明之基本原 則。 ‘ 【實施方式】 ^ 本發明之一具體例係關於切變且溫度穩定的抗體配私 20 物。 在另一具體例，本發明提供一種令人驚異的穩定性’ 如該配製物所見到之在升高的溫度且於55°C震像之應力狀 態同時存在下所呈現之穩定性。 200914466 在本發明之另一具體例係一種比標準配製物（例如 30mM擰檬酸鹽、1〇〇mMNaa、ρΗ6·5)更穩定的配製物。 本發明之配製物在遭受應力狀態時顯示沈爽(仍為清澈)減 少，相反地，標準配製物卻聚集一起。此結果並無法預測， 5 纟於在熱力學上兩配製物正如該等DSC(示差掃瞒熱量計) 數據所見極為類似。 本發明說明書内容之某些名詞定義如下。 ”蛋白質配製物”或"抗體配製物”一詞係關於如此形式 〗製_致於可允許活性成份之生物活性極其明確地為有 1〇 ⑨’且該製劑不含對配製物所欲投服之標的為有毒性之附 加成份。 ”製藥上可接受的”卿#j(使藥，添加冑⑽指這些可合 理的投服於標的哺乳動物以便提供所使用活性成份之有效 劑量。例如，賦形劑的濃度亦與供注射之可接受度有關。 ^穩定的配製物係指配製物其中之蛋白質在儲存時本 貝上可保持其物理及/或化學穩定性及/或生物活性。各種測 , 4蛋白質穩定性之分析技術對熟悉該項技藝人士而言均為 可購得的，且可回顧於「肽與蛋白質藥物遞送」，247_3〇1， ^ Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New Y〇rk,N.Y., Pubs (91)和 Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90(1993) ’例如’穩定性可在選擇的時間於選擇的溫度 測1 °較佳是’配製物在環境溫度下為穩定或是在4(rc可 保持穩定至少-個月及/或在2_8t可保持穩定至少j至2 12 200914466 年。此外，吾人期望該配製物在製品冰凍及解凍之後(例如 至-70°C)為穩定。 蛋白質在生物製劑的配製物”保持其物理穩定性"，係假 定其在聚集、沈澱及/或變性作用顯示少至無變化，正如吾 5 人以顏色及/或清澈度之目視檢查所觀察，或以UV光散射 (測量可視聚集物）或尺寸排除色層分析法(SEC)所測量者。 SEC測量對可視聚集物不必為先質之可溶性聚集物。 在生物製劑配製物中，一蛋白質''保持其化學穩定性”， f 係指假定在一定時間之化學穩定性為如此以致於蛋白質被 10 認為可保持如下述定義之其生物活性。被化學降解之生物 種(species)可為生物學上活性的且為化學不穩定的。化學穩 定性可以藉由檢測及定量蛋白質之化學變更形式加以評 價。化學變更可包含尺寸修飾（例如剪斷），其數值可使用 SEC、SDS-PAGE及/或基質輔助雷射脫附離子化/飛行時間 15 質譜(MALDI/TOFMS)來求得。例如，其他型式之化學變更 包含電荷變化(例如，由於脫醯胺之結果而發生），其數據例 ί 如可以離子交換層析法求得。 在製藥上配製物中之抗體”保持其生物活性"，係指假定 在一定時間該抗體之生物活性之變化約在生物活性之 2〇 (在分析誤差内）内，該生物活性係如在抗原結合分析所 決定之製藥上配製物被製備之時所顯示之生物活性，例 如，抗體之其他”生物活性”分析在後述有詳盡說明。 ”等張的”一詞係指所期望之配製物具有實質上與人類 血液相同之滲透壓。在一具體例中，本發明之等張的配製 13 200914466 物一般具有滲透壓於250至350mOsm之範圍。在其他具體 例中，本發明之等張的配製物具有約350至450mOsm之滲 透壓。在另一具體例中，本發明之等張的配製物具有約 450mOsm滲透壓。等張力性可使用例如蒸汽壓或冰凍型滲 5 透壓計來測量。 如本文所使用，”缓衝液π係指藉由其酸-鹼共軛成份之 作用可抵抗pH值改變之緩衝溶液。在一具體例中，本發明 之緩衝液具有約4.5至約6.0之pH值；在另一具體例中， 約由4.8至約5.8 ;且在另一具體例中，為約5.5之pH值。 1〇 可控制pH於此範圍之緩衝液之例子，包含乙酸鹽（例如乙 酸鈉）、琥珀酸鹽（例如琥珀酸鈉）、葡萄糖酸鹽、組織胺酸、 檸檬酸鹽及其他有機酸缓衝液。在凍融穩定結構所需之 處，緩衝液最佳為非礙酸鹽。 在藥理學之意義上，於本發明之說明書上下文，一抗 15 體之”治療有效量’'係疾病之預防或治療之有效劑量用在抗 體為有效之治療。”疾病”係指以抗體治療而受惠之任何症 狀。其包含慢性及急性疾病，或包含這些使哺乳動物易受 正被討論中之疾病感染之病理學症狀。在一較佳之具體例 中"疾病”係指涉及細胞表現CD20之疾病。 2〇 ”防腐劑"係指可含於配製物中以實質上減低細菌作用 於其中之化合物，因而例如可促進多用途配製物之製造。 可用的防腐劑之例子，包含氯化十八基二甲基苯甲基銨， 六甲氯胺、氯化苯甲烴銨（氯化烷基苯甲基二甲基銨之混合 物，其中之烷基為長鏈化合物）、與氯化苯曱基乙氧銨 14 200914466 (benzethonium chloride)。其他形式之防腐劑包含芳香醇’ 例如酚、丁醇及苯甲醇、烷基對羥苯曱酸酯，例如曱基或 丙基對羥苯曱酸酯、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3_戊醇、 及間甲酚。最佳之防腐劑為苯甲醇。 5 ”抗體”一詞係用於最廣泛之意義且明確地包含單株抗 體（包含全長單株抗體）、多株抗體、多特異性抗體(例如雙 特異性抗體）、與抗體片段，只要其可表現所需生物活性即 可〇 抗體片段"由全長抗體之一部份組成，一般是其抗原結 1〇 合或可變區。抗體片段之例子包含Fab、Fab，、F(ab')2、及

Fv片&，一價二聚體；線形抗體；單鏈抗體分子；與由抗 體片段所形成多特異性抗體。 用於本文之”單株抗體”係指獲自實質上均一抗體群體 之抗體，例如除了可自然發生之突變以較少量呈現以外， 群體之單獨抗體均為相同。單株抗體為高度特異性， …並^曰向^單-抗原部位。再者，與典型包含不同抗體指向 、 =同^疋。因素（抗原★定部位）之傳統（多株)抗體製劑比 母一單株抗體係針對抗原上之單一測定。修飾因子”單 2〇 At"如獲自抗體之實質上均一的群體之抗體特性，而不 釋為以任何特定方法作為抗體所需之產物。例如， 方Ί發明所使用之單株抗體可以_瘤方絲製造，該 ，係百先記載於柯爾等人’ Nature 256:495(1975)，或以 =NA方法製造(請參照美國專利第N〇 4,8i6,567號）。，， &體亦可使用例如記載於克拉科森等人，N_e说： 15 200914466 624-626(1991)與馬克等人，j μ〇ι· Biol. 222: 581- 597(1991) 之技術，自噬菌體抗體資料庫分離。 非人類（例如老鼠）抗體之，，擬人化"形式係包含衍生自 非人類免疫球蛋白之最小序列的嵌合抗體。在大多數情況 下，擬人化抗體為人類免疫球蛋白（受體抗體)其中來自受體 之超變區之殘基則被來自非人類生物種（供體抗體）之超變 區之殘基所取代，該生物種有例如小鼠、大鼠、兔或具有 所期2特異性、親和性、及容量(capacity)之非人類靈長類。 在某些情況，人類免疫球蛋白之FR殘基係被相當的非人類 殘基所取代。再者，擬人化抗體可包含在受體抗體或供體 抗體中不被發現之殘基。進行此等修飾以使抗體表現更完 善。一般而言，擬人化抗體實質上包含全部之至少一個， 及典型而言為二個可變域，其中相當於這些非人類免疫球 蛋白及所有或實質上所有FR區之所有或實質上所有超變 區均為這些人類免疫球蛋白序列。擬人化抗體亦可隨意地 含有免疫球蛋白恒定部位(Fc)之至少一部分，代表性的有人 類免疫球蛋白。進一步詳細說明，可參照約輪等人，Nature 321:522-525(1986);雷查曼等人，Nature 332:323-329(1988) 及 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593-596 (1992)。 ”單鏈Fv”或"sFv”抗體片段包含抗體之Vh及Vl領域， 其中這些領域存在於單一多肽鏈。一般而言，Fv多肽進一 步包含介於VH及VL領域之多肽聯結子，其可使SFv形成 抗原結合所需之構造。欲窺sFv之堂奥可參照piuckthun， 16 200914466 單株抗體之藥理學 ’ v〇l. 113，Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag,N.Y.，pp. 269-315 (1994)。 "二價二聚體"(diabodies)係指具有二個抗原結合部位 之小抗體片段，該片段包含一重鍵可變領域(Vh)於相同之 5 多肽鏈(νΗ與VL)中與輕鏈可變領域(VL)相連接。由於係使 用太短以致於無法在相同鏈上之兩領域間之配對的聯結 子，該領域被迫與其他鏈之互補領域配對，並且產生兩個 抗原結合部位。 二價二聚體更詳盡記载於，例如，EP404, 097;

10 W093/11161 與 Hollinger 等人，Proc. Natl· Acad. Sci. USA 90： 6444-6448 (1993). 在使用於本說明書全文之”線形抗體”之表述係指記載 於 Zapata 等人蛋白質 Eng. 8(10): 1057-1062 (1995)之抗體。 簡言之，該等抗體包含一對串列Fd片段(VH-CH-VH1-CH1)， 其形成一對抗原結合區域。線形抗體可為雙特異性或單特 異性。 所配製之抗體最佳為實質上為純化且令人期望為實質 上為均一（例如可免於污染蛋白質等）。”實質上純化”抗體意 指根據組成物之總重量，包含至少約抗體之90%重量之組 合物，最佳為至少約95%重量。”實質上均一的”抗體意指 基於組成物之總重量，包含抗體之至少約99%之組成物。 "治療"係關於有療效之治療及可預防疾病或可防止疾 病之之手段兩者。這些需要治療者包含這些已患有疾病及 這些有疾病要預防者。 17 200914466 治療"哺乳動物”之目的係指任何動物被分類為哺乳動 物者，包含但不限於人類、家畜與農場家畜、及動物園、 運動比賽或寵物動物，例如狗、馬、貓及母牛。 ”應力狀態"係指化學上及物理上對蛋白質並不合適之 5 環境且會造成無法接受之蛋白質穩定性(例如熱、切變、化 學應力）。 尺寸排除色層分析法係指粒子基於其之大小或流體動 力學之容積而被分離之色層分析法。 : 動力光散射係測量蛋白質光散射之時間依賴性的方 10 法。傳統上此時間依賴性係產生分子之流體動力學半徑之 處理方法。 "DSC”係指示差掃瞄熱量計：DSC獲得參數：可為但 不限於lmg/ml蛋白質，於5至80°C掃瞄，掃瞄速率為每 一小時70°C且有15分鐘預等待時間。緩衝液-緩衝液掃瞄 15 可先行獲得且自未經加工之數據減去。該數據可依照緩衝 液修正並且依照蛋白質濃度標準化，其後加以繪圖。聚集 ! 可防止基準線校正。下列之例子係本發明之進一步例證。 實施例並不是用來限制本發明的範圍，而是提供本發明的 進一步暸解。 20 實施例 本發明係經由用於闡明本發明的實例來進一步解說。 這些實例並不是用來，也不是解釋為限制本發明的範圍。 考慮到本文中的教導，本發明的許多修改與變化是可能 的，且因此是在本發明的範圍内。以下的實例係使用標準 18 200914466 技術來實施，以及這些標準技術是眾所周知的，且除了如 果是以不同的方式詳述之外，對於熟悉此項技術領域者0 言是慣用的。 5 實施例1.1 :平台配製物緩衝液之製備 在本發明之一具體例中，準備乙酸酯缓衝液4升。在 此具體例中最終緩衝液包含5〇mM乙酸納、 0.05mMEDTA、51mMNaCI、1.0%精胺酸、〇 〇2%聚山梨醇 " 酯80、PH5.5。緩衝液以溶解三水合乙酸納、依地酸二納 10 (EDTA)、聚山梨醇酯80及L-精胺酸游離鹼於3·5升去離子 水中來製備。一旦使用3N HC1使pH調整為5.5，此容積 被增大至4.0升且使用〇·45μΐη過濾單元來過濾緩衝液。^ 衝液其後在2-8°C儲存留待使用。在本文中配製物之”％” = 指"體積％”。 ° 15 實施例2.1 :在平台配製物緩衝液中歐法莫之製備 ( 在本發明之一具體例中，歐法莫被透析過濾成為平台 配製物（50mM 乙酸鈉、51mMNaCl、0.05mMEDTA、〇 02〇/ 聚山梨醇酯80及1.0%精胺酸(游離鹼))並予以濃縮以保持 20 穩定性。歐法莫係使用具有三個薄膜之實驗室規模的切向 流動系統而被透析過濾於平台配製物。在以透析過濾於平 台緩衝液後’歐法莫被濃縮成最大濃度之179mg/mL。全部 之製程的完成需大約三個工作天且產率為961%。 19 200914466 179mg/mL中之一些則與平台配製物緩衝液一起稀釋，以能 察看到〜20至179mg/mL濃度範圍。 實施例3.1 :在標準與平台配製物之歐法莫的製備以供一般 5 整體外觀(GA)直接比較 一抗CD20抗體（歐法莫)在標準配製物與平台（本發明 之一具體例）配製物中，在2〇mg/mL濃度被製備，以供12 星期期間之一般整體外觀之直接比較並供震盪實驗用。標 準及平台配製物中抗CD20抗體係使用低蛋白質結合〇.2μιη 〇 膜過遽器加以過濾。在過濾後，每一配製物以3mL被填充 於5c.c.之小瓶中’使用在潔淨風櫃下之滅菌技術將小瓶用 塞子基住且予以捲曲（crimped)。每一配製物之二小瓶被置 於具有溫度控制之震盪器。小瓶於325RPM之速度，55〇C 之溫度震盪。在加熱並震盪之期間，如實施例3.2所述’週 5 期性地於42小時期間觀察一般外觀。第1圖與第2圖各自 表不在18.5小時之震盪與加熱後標準與平台配製物。在震 ^ 盪研究之整體外觀結果顯示標準配製物在55〇C之進行震盪 之溫度在期間内產生粒子之速度比平台配製物更為快速。 〇 實施例3.2 : GA，18.5小時震盪研究-在20與100mg/mL之 歐法莫一般外觀 抗CD20單株抗體震盪研究樣本之一般外觀(GA)係如 下表所述。使用一般之方法完成一般外觀，該一般方法可 用於3己载顏色，清澈度及可視微粒狀物質之IgG抗體溶液。 20 200914466 震盪時間點 外觀 開始 標準清澈，無色，存在1 - 2個粒子 _平台 清澈，無色，無粒子_ 18.5小時 標準清澈，無色，一些大型粒子出現 _平台 清澈，無色，無粒：子_ 42小時 標準霧狀，無色，一些大型例子出現 平台稍有霧狀，無色，無粒子 實施例4 :藉由示差熱分析儀(DSC)以決定歐法莫溶液在標 準及平台缓衝液之熱穩定性。 5 為了適當的完成以DSC所做測試，則吾人需獲得緩衝 液單獨或與蛋白質一起之掃瞄圖。如實施例4.1.所示，標準 與平台配製物中之蛋白質被稀釋至lmg/mL。設定DSC自 5-80°C之溫度掃瞄，掃瞄速率為每小時70°C，而在每一掃 瞄之前有15分鐘之平衡時間則可獲得數據。DSC樣品細胞 ίο 之容積為〜〇.5mL。在獲得緩衝液及蛋白質之掃瞄圖之後， 緩衝液掃瞄圖可其後自蛋白質掃瞄圖減去。在樣本中得到 蛋白質濃度，以修正各掃瞄圖中之濃度（參照實施例4.2)。 對每一配製物歐法莫可得到Tun值、°C、展開之始值、 Tm，°C、變性溫度(於轉變之最大值)及T1/2，°C、半高度之 21 200914466 峰值寬（反映三級結構之改變及轉變之協同作用）(參照實施 例4.3)。實際之DSC掃瞄圖請參照第3圖。根據DSC之結 果，在標準配製物或平台配製物兩者之任一者中歐法莫具 有類似之DSC數據圖，因此被期望具有相似之熱穩定性。 實施例4.1 :供歐法莫pH研究之生物物理特性用之樣本製 備： 1.稀釋液 pH 緩衝液 初始 稀釋至lmg/ml 濃度 供DSC用 mg/ml 樣本(ml) 緩衝液(ml) 6.5 30mM擰檬酸 17 0.1 1.6 標準配 鹽、100mM氯 製物 化納 5.5 50mM乙酸 20 0.075 1.43 平台配 鹽、51mM氯 製物 化鈉、0.05mM EDTA、1%精 胺酸、0.02特 威恩-80 10 實施例4 • 2 : A 2 8 0 測量 法 pH 緩衝液 初始 0.5mg/ml 稀釋 濃度 之測定濃度 22 200914466 mg/ml mM* 6.5 標準配 製物 30mM檸檬酸 鹽、lOOmM氯 化納 17 0.517 0.00345 5.5 平台配 製物 50mM乙酸 鹽、51mM氯 化納、0.05mM EDTA、1%精 胺酸、0.02% 特威恩 -80Tween-80 20 0.444 0.00296 *用來使DSC掃瞄圖標準化。 準備一樣本，並有具相關緩衝液之空白試驗，讀取3次。 使用1公分比色杯。在被消光係數（1.49)除去之前減去A320 吸光率。 實施例4.3 ·· DSC結果 樣本 pH 緩衝液 Tun, oc Tm, °C Tl/2， °c 備註 標準配 6.5 30mM擰檬 62 68.8 2.9* 製物 酸鹽、 lOOmM 氣 化鈉 平台配 5.5 50mM乙酸 60 68.4 3.2* 與標準 23 200914466 樣本 pH 緩衝液 TUn, oc Tm, oc Τι/2， oc 備註 製物 鹽、51mM 氯化鈉、 0.05Mm EDTA、1% 精胺酸、 0.02%特威 恩-80 配製物 類似 * τ1/2值可以手動方式調整。由聚集而來之放熱的貢獻，使 得基準線變形，因此此等值可因人為而調整的較小。 在更詳盡之具體例中，本發明之抗CD20抗體配製物 5 可用以治療患有腫瘤發生疾病之個體，例如一種特徵為呈 現腫瘤細胞表現CD20之疾病，其包含：例如Β細胞淋巴 瘤，例如NHL。可治療及/或預防包含Β細胞淋巴瘤之腫瘤 、 發生疾病之例子，有例如NHL，其包含先質B細胞淋巴母 細胞白血病/淋巴瘤及成熟B細胞瘤、例如B細胞慢性淋巴 1〇 細胞白血病（CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL)、B細胞幼淋巴 細胞性白血病、淋巴質漿細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤 (MCL)、毛囊淋巴瘤（FL)(包含低等級、中間級及高等級FL、 皮膚毛囊中心淋巴瘤）、邊緣區B細胞淋巴瘤（MALT型、 結節與脾型）、毛狀細胞白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、 15 伯奇氏淋巴瘤、漿細胞瘤、漿細胞性骨髓瘤、移植後類淋 24 200914466 巴組織增生疾病、沃爾丹斯特倫巨球蛋白血症、魅形大 細胞淋巴瘤(ALCL)。進~步之6細胞非何杰金氏淋巴瘤之 例子，有淋巴減肉芽腫、初期積水型淋巴癌、血管内大β 細胞細胞淋巴瘤、縱隔大B細胞淋巴瘤、重鏈疾病（包含丫、 mu與α疾病）、以免疫抑制劑治療所誘發之淋巴瘤、例如 環孢靈（cyclosporine)誘發之淋巴瘤、與滅殺除癌錠 (methotrexate)誘發之淋巴瘤。 在另一具體例中，本發明之抗CD2〇抗體配製物可用 以治療何杰金氏淋巴瘤。 可以本發明之抗CD20抗體配製物治療及/或預防之細 胞表現CD20中之免疫疾病之例子中，包含自身免疫疾病， 例=乾癖、乾癬性關節炎、皮膚炎、系統性硬皮病、發炎 性腸道疾病（IBD)'克隆氏症、潰瘍性大腸炎、呼吸窘迫症 ，群、腦膜炎、日本腦炎、葡萄膜炎、腎絲球腎炎、濕療、 2、動脈粥樣硬化、淋巴球黏力缺失症、多發性硬化症、 田5右氏症候群、修格蘭氏症候群、幼年發病型糖尿病、萊 特氏病、貝西氏病、免疫複合體沉殿引起的腎炎、A型免 2蛋白腎病、IgM多發性神經病變、免疫媒介性血小板 '、^例特Κϋ·ί、板低下性細與m特發性血 ^反低下性紫班、溶血性貧血、重症肌無力、狼瘡腎炎、 王身性紅=性狼瘡、類風濕性關節炎(RA)、異位性皮膚炎、 =皰瘡、葛瑞夫兹氏病、橋本氏甲狀腺炎韋格納肉、 氏症候群、慢性腎衰竭、急性錢性單核球過多症、 舁庖疹病毒相關疾病。進一步之例子有嚴重的急性呼 25 200914466 吸窘迫症候群與弓形體性葡萄膜炎(chorioretinitis)。再者， 包含由B-細胞與病毒之感染所造成或中介之其他疾病，例 如 Epstein-Barr 病毒(EBV)。 炎症性’免疫及/或自身免疫疾病之進一步例子，其中 自動抗體及/或過度的B淋巴細胞活性為顯著且其可以本發 明之抗CD20抗體配製物治療及/或預防，其包含下列： 血管炎和其他血管疾病，例如顯微性多血管炎、全身 性血管炎（Churg-Strauss症候群）、與其他與ANCA相關聯 血管炎、結節性多動脈炎、本質冷沉球蛋白血症血管炎、 皮膚白血球胚細胞脈管炎（leuk〇Cyte blasticangiitis)、川崎 病、高安氏血管炎、巨細胞關節炎、過敏性紫斑、原發性 或獨立腦血管炎、紅斑性結節、閉塞性血栓動脈炎 (thrombangiitis obliterans)、栓塞性血小板低下紫斑症（包含 溶血性尿毒症候群）、與繼發性血管炎、包含皮膚白血球分 裂性血管炎(例如、繼發於B型肝炎、C型肝炎、沃爾丹斯 特倫巨球蛋白血症、B_細胞瘤形成、類風濕性關節炎、修 格蘭氏症候群、或全身性紅斑性狼瘡）；進一步之例子有紅 斑性結節、過敏性血管炎、脂膜炎、偉伯克里斯欣疾病、 备、斑鬲球蛋白症（purpura hyperglobulinaemica)、與柏格式 症；皮膚疾病，例如接觸性皮膚炎、線性免疫球蛋白A皮 膚病、皮膚白斑病、壞疽性膿皮症、後天性表皮鬆解性水 :鹿症、尋常型天皰瘡（包含結痂類天疱瘡與大泡性類天疱 瘡）、圓形禿（包含廣泛型圓禿與全頭禿）、皰疹樣皮膚炎、 多型性紅斑、與慢性自體免疫蓴麻疹（包含血管神經性水腫 26 200914466 10 15 20 2麻療血管炎）；免疫中介血細胞減少症、例如㈣Μ «中性球減少、與純粹性紅血球再生不良；杜 例如CNS狼瘡、圓型紅錄狼瘡、C贿㈣^ t缔組織疾病、多發性肌炎與纽炎、包涵體肌炎、麟 :=1型及11型纖蛋白血症、纖維肌痛、獅 2體症候群、繼發性血友病、復發性軟骨炎、類肉瘤、僵 群與風濕熱，·進-步之例子為，嗜酸性筋膜炎；關 ^瘡’例如僵直性脊椎炎、幼年型慢性關節炎、成人史 ，爾氏病、與SAPHO症候群；進—步之例子有祕關節 反應性關節炎、史提_氏病、與痛風；血液疾病、例 繼^生不良^血、原發性溶血性貧血（包含冷凝集素病）、 於CLL或全身性紅斑性狼瘡之溶血性貧血；ρ〇ΕΜ§ =候群、惡性負血與沃爾丹斯特倫紫斑高球蛋白症；進一 =例子有’粒白企球缺乏症、自體免疫嗜中性球減少、 =克林氏疾病、Seligmann’s疾病、_鏈疾病、繼發於胸 复腫瘤與淋巴瘤之腫瘤附屬症候群、與第八因子抑制劑形 井’内分泌病’例如多内分泌病變、與愛迪生氏病；進一 二之例子有’自體免疫低血掩、自體免疫甲狀腺功能低下 體免疫胰島素症候群、纽氏甲狀腺炎、與胰島素 二體抗體中介耐騰島素性；肝.胃腸道疾病、例如腹腔性疾 =、輝波氏病、原發型膽汁肝硬化、慢性活動性肝炎、與 火、發性硬化性膽道炎;進—步之例子有，自體免疫胃黏膜 ^腎臟病變、例如快逮進行性腎絲球腎炎、鏈球菌感染 月X古柏氏症候群、膜崎絲球腎炎與冷;東球蛋白性 27 200914466 腎炎；進一步之例子有，微小變化症叙 體免疫神經病變、多發性單神钿& ’ ^、、翌病症，例如自 候群、薛登漢氏舞蹈病：二;:Π氏肌無力症 -步之例子有，脊髓病/熱帶痙攣性癱；林：症候群；進 =炎，多發神經病變、與慢性發 神經病變；心臟與肺疾病，例如:二脫::生多發 (⑽D)、纖維化肺泡炎、阻塞性細 广=相病 症、囊腫性纖維化、呂弗勒氏症候群_^過” 10 15 步之例子有’高過敏性肺炎、與繼i於肺；二 :::瘤Π;過敏性疾病、例如支氣管氣喘= 症候群，進一步之例子為，暫時性门驶 特發性脈絡膜視網膜炎；傳毕厂’艮科疾病，例如 產、再發性胎兒喪失、與子宮内生長遲滞； =步之例子有’繼發於婦科瘤之副腫瘤症候群；男性生 疾病例如繼發於睪丸瘤之腫瘤附屬症候群；與衍自移 =主::同種異體移植及異種皮移植注射、與急性 在-具體例中、含有細胞表現CD2Q之疾病係發炎性、 文及/或自體免疫疾病，其為選自潰瘍性大腸炎、克隆氏 ^、、幼年發病型糖尿病、多發性硬化症、免疫巾介性血小 反減少’例如紐特發性血小板低下性紫斑與慢性特發性 血小板低下性紫斑、溶血性貧金（包含自體免疫溶血性貧 血）、重症肌無力、系祕硬皮病、與料性天皰瘡。 28 200914466 本文中的特定實施例不是用來限制本發明的範圍。更 確切的說’除了本文中所述的修改以外，從以上的說明， 對於熟悉此項技術領域者而言，本發明的不同修改將是顯 而易知的。這些修改將屬於本發明的範圍内。 5 【圖式簡單說明】 第1圖說明於20mg/mL(30mM檸檬酸鹽、i〇〇mM NaCI、pH6.5)之抗CD20抗體的標準配製物（RefMat)二份。 第 2圖說明本發明（PlatForm) —具體例之於 1〇 20mg/mL(50mM乙酸鈉、氯化鈉（51mM)、1%精胺酸游離 鹼、0.05mMEDTA、0.02%聚山梨醇酯80，並以氣化鈉調整 PH為5.5)之抗CD20抗體配製物二份。 第3圖係以圖表描述，以DSC比較本發明（PlatForm) 之配製物具體例與標準配製物緩衝液(RefMat)中之抗CD20 I5 抗體熱穩定性。在熱力學上’兩配製物正如其DSC數據圖 所見為極類似，此係因為表觀Tm溫度之變化在兩配製物 , 間小於0.5它。 【主要元件符號說明】 20 無。 29

Claims (1)

1. 200914466 七、申請專利範圍： 1. 一種抗CD20抗體配製物，其特徵為包含一治療有效 量之抗CD20抗體，其中該配製物又包含10至100mM 乙酸鈉、25至100mM氯化鈉、0.5至5%精胺酸游離 5 鹼、0.02 至 0.2mMEDTA、0.01 至 0.2%聚山梨醇酯 80, 並調整為pH5.0至7.0。 2. 如申請專利範圍第1項之抗CD20抗體配製物，其中 抗CD20抗體係選自單株抗CD20抗體片段或全長抗 CD20抗體所成群者。 1〇 3. 如申請專利範圍第1項之抗CD20抗體配製物，其中 抗CD20抗體為單株抗體。 4. 如申請專利範圍第1項之抗CD20抗體配製物，其中 配製物在約5°C之溫度，持續至少二年為穩定。 5. 如申請專利範圍第1項之抗CD20抗體配製物，其中 15 配製物在約25°C溫度持續至少三個月為穩定。 6. 如申請專利範圍第1項之抗CD20抗體配製物，其中 配製物在約40°C之溫度，持續至少一個月為穩定。 7. 如申請專利範圍第1項之抗CD20抗體配製物，其中 配製物在溫度約55°C之範圍，持續至少一天為穩定。 2〇 8. 如申請專利範圍第1項之抗CD20抗體配製物，其中 配製物在震盪下及大約5至55°C之溫度範圍下，持續 至少一天穩定。 9. 如申請專利範圍第1項之抗CD20抗體配製物，其中 抗CD20抗體係以約20-300mg/mL之量存在。 30 200914466 10，如申請專利範圍第1項之抗CD20抗體配製物，其中 乙酉夂納係以約5OmM之量存在。 11. 如申請專利範圍第1項之抗CD20抗體配製物，其中 抗CD20抗體配製物之pH為5.5。 12. 如申請專利範圍第1項之抗CD20抗體配製物，其中 氯化鈉係以約51mM之量存在。 13. 如申請專利範圍第1項之抗CD20抗體配製物，其中 精胺酸游離驗係以約1%之量存在。 10 15 14. 如申請專利範圍第i項之抗CD20抗體配製物，其中 EDTA係以約〇.〇5mM之量存在。 15. 如申請專利範圍第1項之抗CD20抗體配製物，其中 聚山梨醇酯80係以約0.02%之量存在。 16. —種抗CD20抗體配製物，其特徵為包含抗CD20抗體 之濃度範圍為20-300mg/mL，其中該配製物又含有 50mM乙酸鈉、51mM氣化鈉、1%精胺酸游離鹼、 0.05mMEDTA、0.02%聚山梨醇酯80,並調整為pH5.5。 17. —種歐法莫(ofatumumab)抗體配製物，其特徵為，包含 歐法莫之濃度範圍為20-300mg/mL，其中該配製物又 包含50mM乙酸鈉、51mM氯化鈉、1%精胺酸游離鹼、 0.05«1]\^〇丁八、0.02%聚山梨醇醋80，並調整為？115.5。 18. —種治療哺乳動物中涉及細胞表現CD20之疾病的方 法’其特徵為，包含投予抗CD20抗體配製物，該配 製物包含一治療有效量之抗CD20抗體，其中該配製 物又包含10至l〇〇mM乙酸鈉、25至100mM氯化鈉、 31 20 200914466 • 5/°精胺酸游離鹼、0.02 至 0.2mMEDTA、0.01 19. 至〇.2%聚山梨醇酯80，並調整PH5.0至7.0。 一種治療哺乳動物中涉及細胞表現CD2〇之疾病的方 法’其特徵為，包含投予歐法莫抗體配製物，該抗體 配製物包含濃度範圍為2〇_3〇〇mg/mL之歐法莫，其中 配製物又含有5〇mM乙酸納、51mM氯化鈉、1%精胺 酸游離鹼、〇_05mMEDTA、〇 〇2%聚山梨醇酉旨8〇，並 调整為pH5.5。 20.如申請專利範圍第 固弟8或19項之方法，其中配製物係 循靜脈内或皮下路徑投予哺乳動物。 21·= 專2Γ圍第18或19項之方法，其中涉及細胞 22 ίίϋΐ疾病係選自生瘤的疾病及免疫疾病者 •自.先^ ΒΓ=21項之方法，其中生瘤的疾病係選 15 二广胞白血病/淋巴瘤與成熟β細 =例，.Β崎性淋巴細胞白 細胞淋巴瘤（SLL)、Β細胞幼淋巴 ^ 質聚細胞淋巴瘤、套膜細胞淋 瘤叫)(包括低級、中間級及高級^ 巴瘤）、邊緣區B細胞淋巴瘤（M 胃囊中〜淋 毛狀細胞白血病、獼漫性大^型、結節與脾型)、 】又丨王亢B細胞淋巴 巴=、質漿細胞瘤、滎細胞性骨㈣ 組織增生疾病、沃爾丹斯特餘 羑貝淋巴 大細胞淋巴瘤（ALCL)。 ， 症、及惡形 32 20 200914466 =申明專利|&圍第21項之方法，其中免疫疾病係選 自：乾癖、乾癖性關節炎、皮膚炎、系統性硬皮病 (systeinlcsclerodermaandscIer〇sis)、發炎性腸道疾病 (勘）、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、啤吸箸迫症候群、 5 腦膜炎、日本腦炎、葡萄膜炎、腎絲球腎炎、渴疹、 氣喘、動脈粥樣硬化、淋巴球黏力缺失症、多發性硬 化症、雷，氏症候群、修格蘭氏症候群、幼年發病型 糖尿病、萊特氏病、貝西氏病、免疫複合體沉殺引起 的腎炎、A型免疫球蛋白腎病、M型免疫球蛋白多發 1〇 性神經病變、免疫中介性血小板減少，例如急性特發 性血小板低下性紫斑及慢性特發性血小板低下性紫 斑、溶血性貧血、重症肌無力、狼瘡腎炎、全身性紅 斑性狼瘡、類風濕性關節炎(RA)、異位性皮膚炎、天 皰瘡、葛瑞夫茲氏病、橋本氏甲狀腺炎、韋格納肉芽 15 腫、歐門氏症候群、慢性腎衰竭、急性感染性單核球 過多症、HIV、及庖疹病毒相關疾病。 k 24.如申請專利範圍第1或16項之抗CD20抗體配製物， 其中抗CD20抗體係選自莫須瘤（ritUximab)、抗西莫 (tositumomab)、歐利莫（〇creiiZUmab)、7D8、11B8、C6、 20 IMMU-106、AME-133 及 TRU-015 所成群者。 25.如申請專利範圍第18或19項之方法，其中涉及細胞 表現CD20之疾病為COPD。 33