KR20230170923A - 아시아인 환자들에서 ms 치료용 오파투무맙 - Google Patents

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노파르티스 아게
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Abstract

요약서
본 발명은 다발성 경화증 (MS) 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 관계하며, 이때 아시아 인종의 환자를 치료한다. 본 발명은 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 오파투무맙에 더 관계하며, 이때 상기 치료는 인종적으로 둔감하다.
본 발명은 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 오파투무맙에 더 관계하며, 이때 특정 유전적 또는 생리학적 위험 요인이 있는 환자를 치료한다.

Description

아시아인 환자들에서 MS 치료용 오파투무맙
본 발명은 다발성 경화증 (MS) 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 관계하며, 이때 아시아 인종의 환자를 치료한다. 본 발명은 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 오파투무맙에 더 관계하며, 이때 상기 치료는 인종적으로 둔감하다.
본 발명은 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 오파투무맙에 더 관계하며, 이때 특정 유전적 또는 생리학적 위험 요인이 있는 환자를 치료한다.
다발성 경화증 (MS)은 염증, 탈수초화 및 축삭/신경세포 파괴를 특징으로 하는 중추신경계의 만성 면역 매개 질환으로, 궁극적으로 심각한 장애를 초래한다. 상기 질환에 대한 치료법은 없지만, 일반적으로 질환 진행을 늦추는 다양한 질환-개질 치료법 (DMT)을 사용할 수 있다. 역학 데이터에 따르면 유전적 요인과 환경적 요인이 모두 중요하지만, MS의 정확한 병인은 아직 알려져 있지 않다. MS 발병은 유전적으로 취약한 개인에게서 시작되어야 한다. MS에 대한 감수성에 있어 유전적 요인의 중요성은 유전 역학 연구를 통해 밝혀졌다.
MS에 대한 대부분의 질환-개질 치료법은 전통적으로 T-세포 기반 메커니즘을 통해 기능하는 것으로 개념화되어 왔지만, 점점 더 많은 데이터는 이러한 DMTs가 B 세포에도 입증 가능한 영향을 미친다는 것을 나타낸다. 일반적인 주제에는 기억 또는 형질모세포 보다는 나이브 B 세포를 촉진하는 것(알렘투주맙); B-세포 사이토카인을 항-염증 톤으로 변위 (베타 인터페론, 글라티라머 아세테이트, 핑골리모드); B-reg 증가(베타 인터페론, 글라티라머 아세테이트, 핑골리모드 및 디메틸 푸마르산염); 항원 제시에 필요한 B 세포 상에서 클래스 II MHC 발현 및 공동-자극 분자(베타 인터페론 및 디메틸 푸마르산염) 감소; 림프 기관의 B 세포 격리(핑골리모드); CNS로의 VLA-4 매개된 B 세포 트리피킹 차단(나탈리주맙); 또는 B 세포(알렘투주맙, 테리플루노마이드, 미톡산트론)의 직접적인 세포용해 등이 내포된다, Greenfield et al., Ann Neurol. 2018 January; 83(1): 13-26 참고.
Greenfield는 추가로 각 항-CD20 항체인 단일클론 항체(mAbs) 리툭시맙, 오크렐리주맙 및 오파투무맙이 현재 MS에 대해 임상적으로 사용되고 있다고 보고한다.
키메라 마우스-인간 단일클론 항체인 리툭시맙은 1997년에 B 세포 림프종에 대해 승인되었으며, 실제로 임상용으로 개발된 최초의 mAbs 중 하나였다. 리툭시맙은 주로 보체-의존성 세포독성(CDC)을 통해 B 세포를 고갈시키는 방식으로 작용하지만, 또한 상당한 항체 의존성 세포독성(ADCC) 활성도 가지고 있다.
재발성 및 원발성 진행형 MS에 대해 승인된 오크렐리주맙은 인간화 항체 골격을 가지고 있다는 점에서 리툭시맙과 상이하다. 오크렐리주맙은 리툭시맙보다 CDC에 비해 더 큰 ADCC를 나타내며, 세포사멸 및 항체-의존성 세포 식균작용을 포함한 여러 메커니즘을 통해 B 세포들을 고갈시킨다.
이전에 난치성 만성 림프구성 백혈병에 대해 승인된 완전 인간 단일클론 항체인 오파투무맙은 ADCC 활성보다 CDC가 더 우수하며, 현재 정맥 투여 보다는 피하 투여 요법을 사용하여 테스트되고 있는 유일한 항-CD20 mAb이다. 미국 식품의약국 (FDA)은 최근 Kesimpta®(오파투무맙, 이전 OMB157)를 성인의 임상적으로 고립된 증후군, 재발성-완화 질환(relapsing-remitting disease), 활동성-이차 진행성 질환을 내포한, 재발성 다발성 경화증(RMS) 치료를 위한 피하 주사제로 승인했다. 마찬가지로, European Commission도 최근 임상적 또는 영상적 특징으로 정의되는 활동성 질환이 있는 성인의 재발성 다발성 경화증(RMS) 치료용으로 Kesimpta®를 승인했다. Kesimpta는 MS의 1-차 치료제인 테리플루노미드와 비교했을 때, 유사한 안전성 프로파일로 우수한 효능을 보여준 표적화되고 정확한 용량으로 투여되는 B-세포 치료제이다.
기타 항-CD20 mAbs에는 리툭시맙과 부분적으로 동일한 CD20 에피토프를 표적으로 하는, 그러나 온/오프 결합 속도로 인해 더 큰 세포 사멸을 유도하도록 설계된 인간화 IgG1인 오비누투주맙, 그리고 모든 Fcγ RIIIa 수용체에 더 높은 친화성을 위해 글리코엔지니어링된 항-CD20 항체로, 특히 CD20 발현이 낮은 세포에서 리툭시맙 및 오파투무맙보다 더 큰 ADCC를 생성하는 유블리툭시맙이 내포된다.
그러나, B 세포-고갈 치료법을 사용한 치료는 아시아 이외의 지역에서 모집된 환자보다 아시아에서 모집된 환자들에서 심각한 감염 사건(SIEs)의 위험이 더 높은 것으로 보고되었다(Emery P, Rigby W, Tak PP, Do¨ rner T, Olech E, et al. (2014) Safety with Ocrelizumab in Rheumatoid Arthritis: Results from the Ocrelizumab Phase III). Harigaiet al.,은 일본의 RA 환자에게 오크렐리주맙을 사용한 치료는 다른 생물학적 제제를 사용한 치료보다 폐포자충(Pneumocystis jirovecii) 폐렴 (PCP) 위험이 더 높을 수 있음을 시사했다 (Harigai et al., The Journal of Rheumatology 2012; 39:3; doi:10.3899/jrheum.110994). 이러한 맥락에서, B 세포-고갈 요법 (이를 테면, 오크렐리주맙)을 사용한 치료도 면역글로불린 IgG, IgM 및/또는 IgA의 혈청 수준을 감소시키는 것으로 보고되었다는 점에 유의해야 한다, Dr. B. Wildemann at "8. Heidelberger Patiententag", January 25, 2020 보고서 참고. IgG 수치가 감소하면 감염 위험이 3-배 증가하는 것으로 보고되었으며, IgM 수치가 감소하면 감염 위험이 두 배로 증가하는 것으로 보고되었다. 이와 관련하여, MS 치료는 일반적으로 일평생-치료라는 점을 명심해야 한다.
예를 들면, RTX(리툭시맙) 치료를 받는 환자들은 시간에 따른 혈청 내 IgG 및 IgM 수치의 상당한 감소를 경험했다 (IgG: p=2.2×10-5, IgM: p=4.0×10-4). IgG 수치는 연간 5.1% 감소, IgM 수치는 5.0% 감소, Klein et al., ECTRIMS Online Library,09/13/19; 278658; P1618.
T. Derfuss et al.,는 5.5년에 걸쳐 혈청 Ig 수준을 평가하였다 ("Serum immunoglobulin levels and risk of serious infections in the pivotal Phase III trials of ocrelizumab in multiple sclerosis and their open-label extensions", ECTRIMS Online Library. Derfuss T. 09/11/19; 279399; 65). 그들은 혈청 Ig 수준의 감소를 관찰했으며, 이는 심각한 감염률의 증가와 명백한 연관성을 보였다. 연관성은 IgG에서 가장 강력했고, IgM이나 IgA에서는 연관성이 적었다. 혈청 Ig 수준의 감소는 대략 연간 3-4%의 평균 비율로 진행되었다 (도 5 참고). IgG 수치 감소와 심각한 감염 사이에는 명백한 연관성이 있었다.
또한, 오크렐리주맙 처방 정보에서는 면역글로불린 감소와 심각한 감염 사이의 연관성을 다음과 같이 설명한다." 오크레부스 치료는 주로 IgM 감소로 인해 통제된 연구 기간 동안 총 면역글로불린의 감소를 가져왔다. 임상 시험 데이터에 따르면 IgG 수준 감소 (IgM 또는 IgA의 경우에는 적음)와 심각한 감염 사이의 연관성이 나타났다. 오크레부스는 중국, 일본, 및 한국과 같은 주요 아시아 국가에서는 아직까지 승인을 받지 못했다.
종합해보면, 아시아인 환자들의 경우, 오크렐리주맙 치료와 같은 B 세포-고갈 치료법과 관련된 부작용이 발생할 특별한 위험이 있다. 장기적으로는 이러한 위험을 줄여야 한다.
따라서, 본 발명의 근본적인 문제는 아시아계 MS 환자들, 특히 장기-치료를 위한 개선된 치료 전략을 제공하는 것이다. 특히, 아시아인 환자들을 위험에 빠뜨리지 않으면서 B 세포를-고갈시키는 MS 치료법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이었다.
이 문제는 오파투무맙 투여로 예상치 않게 해결됐다.
오파투무맙 치료법은 아시아인, 또는 아시아인의 유전적 배경을 가진 환자들, 가령 아시아인 표현형을 가진 환자들에게 심각한 감염 위험을 증가시키지 않기 때문에, 다른 B 세포-고갈 치료법에 비해 유리하다는 것은 정말 놀랍다. 결과적으로, 부정적인 영향이 없거나 또는 개선되면 장기-치료를 받는 환자에게 새로운 길을 열어주게 된다. 이는 아래에서 자세히 설명하는 중요한 임상적 이점이다.
이와 관련하여, 오파투무맙은 놀랍게도 당업계에 공지된 다른 B 세포-고갈 치료법에서 알려진 정도로 면역글로불린(예를 들어, IgG)을 감소시키지 않는다는 것이 주목된다. 면역 체계에 대한 예상치 못한 부정적인 영향의 부재는 특정 환자 그룹을 치료할 수 있게 해주고, 가령, 환자군들은 특히 장기-치료 측면에서 치료가 어려운 것으로 간주된다.
따라서, 본 발명의 주제는 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 오파투무맙에 관한 것이며, 여기서 치료되는 환자는 아시아 인종이다.
본 발명의 추가 주제에서, 아시아 인종과 관련된 유전적 배경을 갖는, 특히 아시아 표현형을 갖는 환자를 치료한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 아시아인 표현형이라는 용어는 다음과 같은 사람들을 의미한다:
- 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 더욱 바람직하게는 4.5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 4.4% 미만, 가장 바람직하게는 4% 미만의 빈도로 사이토크롬 P450의 CYP 2C9*2 대립인자 (CYP)가 잠복중인 사람, 및/또는
- 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이를 갖는 사람, 및/또는
- VKORC1 낮은 와파린 용량 일배체형을 갖는 사람, 및/또는
- 염색체 전좌 t(15:17)의 전골수구성 백혈병 단백질(PML) 유전자 중단점 클러스터 영역-1 하위 유형(bcr1)을 보유하는 사람.
따라서, 본 발명은 아시아인 표현형 환자를 위한 맞춤형 또는 정밀 의학을 제공한다. 아시아인 표현형을 고려하는 것은 MS 치료의 치료적 성공과 개선된 임상 실습 개발에 필수적이다.
일반적으로, 특정 신체적 특성으로 인해 아시아인과 서양인이 구별된다. 아시아인들은 일반적으로 같은 나이와 성별로 조정했을 때, 서양인에 비해 손목 둘레나 팔꿈치 너비를 기준으로 체격이 더 작은 경향이 있다. 체격 측면에서 명백한 차이에 대한 관찰을 보완하는 연구에서는 아시아 인구의 평균 키와 몸무게가 일반적으로 서양인보다 낮다는 사실이 확인되었다. 이러한 차이점과 기타 차이점이 건강에 미치는 영향은 매우 중요한데, 그 이유는 연령과 성별을 조정한 특정 인체 측정 지수 범위에서 아시아인을 다른 인구와 비교할 때 많은 질환 역치가 크게 다르기 때문이다.
아시아에서-유행하는 질환은 질병 부하이 높고, 서구 국가에 비해 아시아에서 유병률에 차이가 있는 질환들이다. 의료 기관 및 질병 등록 기관의 역학 데이터는 아시아인의 병인 및 질환 생물학, 유전적 성향 또는 해당 질환의 고유성에 대한 식견을 나타낸다. 다수의 병태, 이를 테면, 비인두 암종, 브루가다(Brugada) 증후군, 갑상선중독 주기성 마비는 비-아시아인에 비해 아시아인에게 현저하게 영향을 미친다. 따라서, 본 발명의 추가 주제는 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 오파투무맙에 관한 것이며, 이때 상기 환자들은
- 시신경척수염 (NMO)을 가지고 있고, 및/또는
- NMO 스펙트럼 장애를 가지고 있고, 및/또는
- 이들 가족 중에 급사(브루가다 증후군)의 병력이 있고, 및/또는
- 부정맥 유발 민감성을 동반한 SCN5A 기능-상실 돌연변이로 인한 심장 나트륨 통로병증이 있고,
- 갑상선 중독 주기성 마비가 있고, 및/또는
- 비만이고 (바람직하게는 허리둘레가 여성의 경우 >80cm, 남성의 경우 >90cm의 중심성 비만, 더욱 바람직하게는 "내부 지방이 얇은(TOFI)" 비만의 특징적인 표현형과 복합된) 및/또는
- 유형 2 진성 당뇨병을 가지고 있고, 및/또는
- 당뇨병성 신장병증을 가지고 있고, 및/또는
- 공격적인 삼중 음성(ER, PR, Her2/neu 음성) 또는 기저 유방암이 있고 및/또는
- 열공 뇌졸중의 병력을 가지고 있고, 및/또는
- 뇌내출혈의 병력이 있고, 및/또는
- 전신 홍반 루푸스 (SLE)가 있고, 및/또는
- 폐쇄성수면무호흡증(OSA)을 앓고 있고, 및/또는
- 비인두암 (NPC), 바람직하게는 분화된 비-각질화 암종 (WHO 유형 2 조직학)을 가지고 있고, 및/또는
- 인슐린 저항성을 가지고 있다.
본 발명의 추가 주제는 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 오파투무맙이며, 이때 상기 치료는 인종적으로 둔감하다.
오파투무맙의 인종적 둔감성은 다음 속성들중 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다:
- 온전한 인간 IgG1 단일클론 항체(mAb)로서,오파투무맙의 약동학(PK)은 인종적으로 둔감한 것으로 입증되었다:
o RMS 환자들을 대상으로 한 중추적인 III 상 연구에서 아시아인 대상체들과 백인 대상체들에서 비슷한 오파투무맙 농도가 관찰되었다.
o 인종 (백인, 흑인, 아시아인, 알 수 없음, 기타)은 MS 환자의 PK 데이터에 대한 모집단 PK 분석에서 공변량으로 테스트되었으며, 오파투무맙의 PK에 영향을 미치는 유의미한 공변량인 것으로 밝혀지지 않았다.
o 2000mg 정맥내(i.v.) 주입 투여 후 비슷한 PK 매개변수(Cmax, AUC, T1/2)가 난치성 CLL이 있는 아시아인 환자(일본인 9명, 한국인 1명)와 백인(환자의 96%가 백인) 환자에서 관찰되었다.
o 첫 번째 주사 후 저-용량 오파투무맙에 대한 주요 제거 경로는 CD20 결합 및 B-세포 용해에 의한 표적 매개 제거를 통한 것이다. RMS가 있는 아시아인 환자들과 비-아시아인 환자들 사이에서 유사한 CD20+ B-세포 기선 수준이 관찰되었다. 따라서, 아시아인 RMS 환자들에서 오파투무맙의 표적 매개 청소율은 비-아시아인 RMS 환자들의 표적-매개된 청소율과 유사하다.
o PK 노출은 이전 연구의 관찰과 일치했고, CD19+ B 세포와 CD3+CD20+ T 세포가 빠르고 지속적으로 고갈되었고, 이는 일본 및 비-일본 하위그룹의 오파투무맙 치료 환자에서 유사한 약력학적 반응을 나타낸다.
o 유지 치료 중 저-용량 오파투무맙의 주요 제거 경로는 비-특이적 이화 경로에 의해 매개될 것으로 예상된다. 편재하는 단백질 분해 효소에 의한 이화작용은 많은 다른 mAb 산물들에서 입증된 것처럼 인종적으로 민감할 것으로 예상되지 않는다.
- RMS에서 아시아인 환자들과 비-아시아인 환자들 사이에 비슷한 효능 프로필이 확립되었다:
o 아시아인 하위그룹 (인종 및 지역별)의 효능 프로필은 중추적인 III 상 연구에서 입증된 오파투무맙의 전반적인 효능 프로필과 일치했다.
o II 상 연구 결과로부터 병변 억제 측면에서 위약 대비 오파투무맙 치료의 우수한 효능 입증되었고, 일본 및 비-일본 환자 하위집단 모두에서 오파투무맙군에서 병변 수가 일관되게 낮았다.
- RMS에서 아시아인 환자들과 비-아시아인 환자들 사이에 비슷한 안전성 프로파일이 확립되었다:
o 아시아 하위 그룹(인종 및 지역별)에서는 새로운 안전 문제가 확인되지 않았고, RMS 환자들을 대상으로 한 III 상 중추 연구에서 입증된 것처럼, 오파투무맙의 전반적인 안전성 프로파일은 호의적이다. 이 연구들에는 오파투무맙에 노출된 RMS가 있는 총 71명의 아시아인 환자들(인종별)이 내포되어 있었다.
o RMS 환자의 일본 및 비-일본 하위 그룹이 내포된 II 상 연구 결과에 따르면, 새로운 안전성 신호는 발견되지 않았으며, 안전성 프로파일은 글로벌 중추 연구에서 관찰된 것과 일치하는 것으로 나타났다.
바람직한 구체예들의 설명
일반적으로, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 관계한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 재발성 다발성 경화증 (RMS)의 치료에 관계한다. 구체적으로, 본 발명은 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS)의 치료에 관계한다. 대안으로, 본 발명은 이차 진행성 MS (SPMS)의 치료에 관계한다. 추가 대안으로, 본 발명은 임상적으로 단독 증후군 (CIS)의 치료에 관계한다. 다시 추가 대안으로, 본 발명은 일차 진행성 다발성 경화증 (PPMS) 또는 진행성 재발성 다발성 경화증 (PRMS)의 치료에 관계한다.
일반적으로, 본 발명에 따르면 오파투무맙은 환자들의 인종, 민족성 및/또는 표현형과 무관하게 모든 MS 환자들에게 투여될 수 있다.
일반적으로, 상기 환자는 나이브일 필요는 없는데, 즉, 상기 환자, 바람직하게는 상기 아시아인 환자는 오파투무맙 치료 개시 전, 오파투무맙 이외의 다발성 경화증의 질환-개질 치료 (DMT) (이를 테면, 글라티라머 아세테이트, 클라드리빈, 핀골리모드, 시포니모드, 나탈리주맙, 테리플루노마이드, 미톡산트론 또는 디메틸 푸마레이트)를 받았었다.
본 발명의 제1 측면에서, 아시아 인종의 환자는 오파투무맙으로 치료를 받는다. 중국, 일본, 한국 인종 환자들이 선호될 수 있다.
대체 구체예에서, 치료되는 환자들은
- 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 더욱 바람직하게는 4.5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 4.4% 미만, 가장 바람직하게는 4% 미만의 빈도로 사이토크롬 P450의 CYP 2C9*2 대립인자 (CYP)가 잠복중인 환자들이며, 및/또는
- 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이를 갖는 환자들이며, 및/또는
- VKORC1 낮은 와파린 용량 일배체형을 갖는 환자들이며, 및/또는
- 염색체 전좌 t(15:17)의 전골수구성 백혈병 단백질(PML) 유전자 중단점 클러스터 영역-1 하위 유형(bcr1)을 보유하는 환자들이다.
이러한 환자들은 바람직하게는 아시아 인종일 수 있다.
일반적으로, 위에서 확인된 대립유전자, 유전자형 및 돌연변이는 표준 절차에 의해 검출될 수 있다. 실시예에는 기존 핵형 분석(Conventional Karyotyping), 형광 제자리 혼성화(FISH), 비교 게놈 혼성화(CGH) 및 차세대 염기서열 분석이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다. 본 발명에 사용하기 위한 방법들이 Iran J Pediatr. 2013 Aug; 23(4): 375-388 (PMCID: PMC3883366; PMID: 24427490)에 기재되어 있다.
본 발명의 구체예에서, 오파투무맙은 MS 치료에-영향을 미치는 동반질환, 가령, 감염, 이를 테면, 혈청 IgG 수준 감소의 위험 지표가 있는 경우에 사용된다. 즉, 혈청 IgG 수치가 바람직하지 않게 낮은 경우에는 DMT인 오파투무맙을 사용하여 MS 치료를 수행하거나 지속된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 오파투무맙은 MS 치료를 위한 유일한 활성 성분, 즉, 투여되는 유일한 질환-개질성 약물로 투여된다.
MS 치료에-영향을 미치는 동반-질환의 위험을 나타내는 다른 지표에는 다음의 것들이 내포된다:
- 시신경척수염 (NMO),
- NMO 스펙트럼 장애,
- 이들 가족 중에 급사(브루가다 증후군)의 병력,
- 부정맥 유발 민감성을 동반한 SCN5A 기능-상실 돌연변이로 인한 심장 나트륨 통로병증,
- 갑상선 중독 주기성 마비,
- 비만 (바람직하게는 허리둘레가 여성의 경우 > 80cm, 남성의 경우 >90cm의 중심성 비만, 더욱 바람직하게는 "내부 지방이 얇은(TOFI)" 비만의 특징적인 표현형과 복합된),
- 유형 2 진성 당뇨병,
- 당뇨병성 신장병증,
- 공격적인 삼중 음성(ER, PR, Her2/neu 음성) 또는 기저 유방암,
- 열공 뇌졸중의 병력,
- 뇌내출혈의 병력,
- 전신 홍반 루푸스(SLE),
- 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA),
- 비인두암 (NPC), 바람직하게는 분화된 비-각질화 암종 (WHO 유형 2 조직학), 및/또는
- 인슐린 저항성.
따라서, 본 발명은 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 오파투무맙에 또한 관계하며, 이때 상기 환자, 바람직하게는 상기 아시아인 환자는 위에서 확인된 질환 중 하나를 앓고 있거나 앓고 있다.
본 발명의 제2 측면에서, 오파투무맙이 다발성 경화증 치료에 이용되며, 이때 상기 치료는 민족적으로 둔감하다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 오파투무맙은 MS 치료를 위한 유일한 활성 성분, 즉, 투여되는 유일한 질환-개질성 약물로 투여된다.
상기에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 주제는 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 오파투무맙이며, 이때 상기 치료는 장기간-치료이며, 이때 상기 치료는 민족적으로 둔감하다.
바람직한 구체예에서, 아시아 인종 환자에서 발생한 이상반응은 오파투무맙의 전반적인 안전성 프로파일과 유사한데, 즉, 아시아 인종이 아닌 다른 모든 환자들의 안전성 프로파일과 필적한다.
바람직한 구체예에서, 이러한 이상반응은 주사-관련 반응, 감염, 악성 장애 및 전암성 장애, 간 손상 또는 기능 장애, 호중구 감소증 중에서 선택된다.
바람직한 대안 구체예에서, 상기 감염은 호흡기 감염, 요로 감염, 헤르페스 바이러스 감염, 수두-대상포진 감염, 기회감염, 폐결핵, HBV 감염 재활성화 및 진행성 다초점 백질뇌증(PML)으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 상기 감염은 중증 감염이고, 바람직하게는, 기회 감염, HBV 감염 재활성화, 폐포자충 폐렴(PCP) 및 PML로부터 선택된다.
예를 들면, 대조군에 비해 오크렐리주맙(Ocrevus®)으로 치료받은 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 악성 종양(유방암을 비롯함)의 수가 증가한 것으로 관찰되었다. Ocrevus의 SmPC는 악성 종양의 재발을 적극적으로 모니터링하고 있는 환자의 경우 개별적인 유익성/위험성을 고려해야 한다고 권장한다. 활동성 악성 종양이 있는 것으로 알려진 환자들은 Ocrevus로 치료를 받아서는 안 된다.
상기에서 언급된 바와 같이, B 세포-고갈 치료법, 이를 테면, 오크렐리주맙과 관련된 부작용 및 부작용은 면역글로불린(예를 들면, IgG) 감소와 관련이 있는 것으로 보고되었다. 본 발명에서, 놀랍게도 오파투무맙 치료법이 다른 B 세포-고갈 치료법에 비해 유리한 것으로 밝혀졌는데, 그 이유는 장기적으로 면역글로불린 (예를 들면, IgG)의 감소를 유발하지 않아 장기간-치료를 받는 환자에게 새로운 길을 열어주기 때문이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 오파투무맙은 MS 치료에 이용되며, 이때 오파투무맙은 악성종양에 대한 공지된 위험 인자를 갖는 환자들, 바람직하게는 아시아인 환자에게 투여된다. 본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서 오파투무맙은 MS 치료에 이용되며, 이때 오파투무맙은 환자들, 악성 종양의 재발 여부를 적극적으로 모니터링하고 있는 환자들, 바람직하게는 아시아인 환자들에게 투여된다. 본 발명의 대체 구체예에서, 오파투무맙은 MS 치료에 이용되며, 이때 오파투무맙은 환자들, 바람직하게는 공지의 활성 악성 종양이 있는 아시아인 환자들에게 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 환자들은 초기 질환 개질 치료 (DMT)에서 오파투무맙으로 전환되며, 이때 다음의 것들에서 변화가 있을 때 바람직하게는 이러한 전환이 이루어진다:
- 초기 DMT의 Cmax, 및/또는
- 초기 DMT의 AUC, 및/또는
- B 세포 및/또는 T 세포 억제 또는 고갈, 및/또는
- 혈청 IgG 수준, 및/또는
- 이상반응.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 혈청 IgG 수준은 상기 치료하는 동안 500 ~ 1800 mg/dl 범위 안에서 유지된다. 바람직한 구체예에서, 만약 혈청 IgG 수준이 900 mg/dl, 850 mg/dl, 800 mg/dl, 750 mg/dl, 700 mg/dl, 650 mg/ml, 600 mg/dl, 550 mg/dl 또는 500 mg/dl 농도 아래로 떨어진다면, 오파투무맙이 이용된다.
바람직한 구체예에서, 만약 상기 혈청 IgG 수준이 정상의 하한치-본원에서 이후 "LLN"로 지칭됨-아래로 떨어진다면 오파투무맙이 이용된다. 일반적으로, IgG, IgA 및 IgM의 정상의 하한치(LLN)는 다음과 같이 특정될 수 있다: IgG = 700 mg/dl 또는 565 mg/dl, IgM = 40 mg/dl 및 IgA = 70 mg/dl.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 오파투무맙은 MS 치료에 이용되며, 이때 상기 치료는 장기간-치료다. 상기 장기간-치료라는 용어는 오파투무맙이 장기간에 걸쳐 사용됨을 나타낸다. 예를 들면, 오파투무맙은 2 년, 3 년, 4 년, 5, 년, 10 년 이상 이용될 수 있다. 오파투무맙은 최대 5 년, 10 년, 15 년, 20 년 또는 평생동안 이용되어야 할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 오파투무맙은 매 4주 동안 10 ~ 30 mg으로, 바람직하게는 20 mg을 매 4주 동안 용량으로 투여한다.
바람직하게는, 오파투무맙은 비경구적으로 투여되는데, 가령, 표피, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 건내, 기관경관, 피하, 피하, 관절내, 피막하, 거미막하, 척추내, 두개내, 흉부내, 경막외 또는 흉골내 주사 또는 주입에 의해 투여된다. 선호되는 투여 경로는 피하 주사(sc)다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 오파투무맙은 로딩 용량으로 투여된다. 로딩 용량이라는 용어는 아래에 정의되어 있다. 바람직한 구체예에서, 세 가지 로딩 용량을 바람직하게는 오파투무맙 치료 시작 후 0주차, 1주차, 2주차에 투여한다. 이는 0주차의 첫 번째 부하 용량이 치료 시작을 구성한다는 의미한다. 바람직한 대안 구체예에서, 세 가지 로딩 용량은 오파투무맙 요법을 시작한 후, 1일차, 5 - 9일차, 바람직하게는 7일차, 그리고 12 - 16일차, 바람직하게는 14일차에 투여한다. 이는 1일차의 첫 번째 부하 용량이 치료 시작을 구성한다는 의미한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 로딩 용량은 0주차, 1주차 및 2주차에 10 - 30 mg, 바람직하게는 20 mg의 오파투무맙이다.
본 발명의 대체 구체예에서, 오파투무맙은 로딩 용량 없이 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 오파투무맙의 첫 번째 용량을 투여하기 전, 환자에게 사전-약물을 투여한다. 바람직하게는, 사전-약물치료는 아세트아미노펜, 항히스타민제, 및 스테로이드 중에서 선택된 화합물을 포함한다. 메틸프레드니솔론이 선호되는 스테로이드일 수 있다. 100mg iv가 선호되는 용량일 수 있다. 바람직하게는, 사전-약물치료는 오파투무맙 주사 전, 30 ~ 60 분 시점에 투여된다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 오파투무맙의 첫 용량 이전에 투여되는 사전-약물은 없다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 재발성 다발성 경화증은 임상적으로 단독 증후군 (CIS) 또는 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS) 또는 이차 진행성 다발성 경화증 (SPMS)이다. 이러한 용어는 아래에 정의되어 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 다발성 경화증은 일차 진행성 다발성 경화증 (PPMS) 또는 진행성 재발성 다발성 경화증 (PRMS)으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 오파투무맙은 MS 치료를 위한 유일한 활성 성분으로 투여된다. 환언하면, 바람직하게는 오파투무맙은 투여되는 유일한 질환-개질 약물인 것이다.
바람직한 구체예에서, 오파투무맙은 체중, 성별, 연령, 인종 또는 기준 B-세포 계수와 관계없이 투여될 수 있다. 예를 들면, 체중 60kg의 35-세 여성은 체중 90kg의 50-세 남성과 동일한 용량을 투여받는 것이 바람직하다. 특히, 체중, 성별, 연령, 인종 또는 기준선 B-세포 계수는 오파투무맙의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않는다.
MSIS-29 (아래 정의 참조)는 임상 연구 및 역학 연구에 적합한 환자의 관점에서 MS의 영향을 임상적으로 유용하고 과학적으로 건전하게 측정한 것이다. 이는 MS의 영향에 대한 이해를 향상시키는 데 사용되는 질환 심각도에 대한 다른 지표를 보완하는 신뢰할 수 있고 타당하며 반응이 빠른 PRO(Patient Reported Outcomes) 측정으로 간주된다.
본 발명에서, 아시아인 환자들에게 오파투무맙을 투여하면 아래에 정의된 MS 영향 척도 MSIS-29의 유리한 감소를 가져온다는 사실이 예기치 않게 발견되었다.
이 점에 있어서, 본 발명의 추가 주제는 재발성 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 오파투무맙의 사용인데, 이때 오파투무맙은 바람직하게는, 아시아인 환자들에게서 MSIS-29 점수를 감소시킨다. 바람직하게는, 오파투무맙은 24 개월 안에 MSIS-29 점수를 적어도 1.5, 더욱 바람직하게는 적어도 2.0, 여전히 더욱 바람직하게는 적어도 2.5로 감소시킨다. 이러한 감소는 최대 3.0 또는 3.5 또는 4.0까지 있을 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 오파투무맙 조성물은 인간에 대한 정맥내 투여에 적합한 약제학적 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 적합할 경우, 상기 조성물은 가용화 물질과 주사 부위에 통증을 완화시키기 위하여 국소 마취제, 이를 테면, 리그노카인을 포함한다. 일반적으로, 이들 성분은 별도로 공급되거나 또는 단위 투약형, 예를 들면, 건조 동결건조된 분말 또는 밀봉된 용기, 이를 테면 활성 물질의 양이 표시된 앰플 또는 사세(sachet)에 함께 혼합될 수 있다.
상기 조성물이 주입, 특히 피하 주사 (s.c.)에 의해 투여될 때, 약학 등급의 멸균 물 또는 염수가 포함된 주입 병 안에 분배될 수 있다.
상기 조성물이 주사에 의해 투여될 때, 주사용 멸균 수 또는 염수 앰플이 제공되고, 상기 성분들은 투여 전 혼합될 수 있다.
한 구체예에서, 오파투무맙용 제형을 WO 2009/009407에서 개시된 제형에 따라 제형화될 수 있다.
한 구체예에서, 오파투무맙은 항체 제형으로 제형화되며, 이때 오파투무맙은 약 20-300 mg/mL, 50-300 mg/mL, 100-300 mg/mL, 150-300 mg/mL, 200-300 mg/mL 또는 250-300 mg/mL의 양으로 존재하며, 바람직하게는 50 mg/ml이다.
한 구체예에서, 오파투무맙은 항체 제형으로 제형화되며, 이때 상기 제형은 10 ~ 100 mM 아세트산 나트륨, 25 ~ 100 mM 염화 나트륨, 0.5 ~ 5% 아르기닌 프리 베이스, 0.02 ~ 0.2 mM EDTA, 0.01 ~ 0.2% 폴리소르베이트 80을 포함하며, pH를 5.0 ~ 7.0로 조정한다. 바람직하게는, 상기 오파투무맙 제형은 50 mM 아세트산 나트륨, 51 mM 염화 나트륨, 1% 아르기닌 프리 베이스, 0.05 mM EDTA, 0.02% 폴리소르베이트 80을 포함하며, pH 5.5로 조정한다.
오파투무맙의 바람직한 용량은 다음과 같다:
ㆍ 최초 투약 20 mg, 피하 주사, 0주차, 1주차 및 2주차 (또는 1일차, 5 - 9일차, 바람직하게는 7일차, 그리고 12 - 16일차, 바람직하게는 14일차 시점), 이어서
ㆍ 후속 투약 20 mg, 피하 주사, 4주차에 시작하여 매월 한 번.
오파투무맙 주사를 놓친 경우, 다음 예정된 투여까지 기다리지 말고, 가능한 한 빨리 투여하는 것이 바람직하다. 후속 투여는 권장된 간격으로 투여되어야 한다.
한 구체예에서, 오파투무맙 제형은 사전-충전된 주사기 또는 자동-주사기, 바람직하게는 단일-용량 사전-충전된 주사기 또는 단일-용량 사전-충전된 자동-주사기로 제공된다. 바람직하게는, s.c.를 위해 설계된 사전-충전된 자동- 주사기가 이용된다.
바람직한 구체예에서, 오파투무맙 주사는 피하 사용을 위한 멸균 무방부제 용액이다. 바람직하게는, 20 mg/0.4 mL 사전-충전된 펜 또는 사전-충전된 주사기 각각은 0.4 mL의 용액을 전달한다. 바람직하게는, 각 0.4 mL에는 20 mg의 오파투무맙 및 아르기닌 (4 mg), 에데트산 이나트륨 (0.007 mg), 폴리소르베이트 80 (0.08 mg), 아세트산 나트륨 삼수화물 (2.722 mg), 염화 나트륨 (1.192 mg) 및 주사용 물, USP을 함유하며, pH는 5.5이다. pH를 조절하기 위해 염산을 첨가할 수도 있다.
바람직한 구체예에서, 오파투무맙 제형은 환자 자가-투여, 바람직하게는 피하 주사 투여용이다.
바람직한 구체예에서, 전술한 제형은 복부, 허벅지 또는 팔 바깥쪽에 피하 투여된다. 바람직한 구체예에서, 전술한 제형은 점, 흉터 또는 피부가 아프거나, 멍이 들거나, 붉어지거나, 단단하거나 온전하지 않은 부위에는 투여되지 않는다.
구체예에서, 전술한 오파투무맙 제형의 첫 번째 주사는 의료 전문가의 지도하에 수행될 수 있다. 주사-관련된 반응이 나타난다면, 대증(symptomatic) 요법을 권장한다. 투여하기 전, 펜 또는 사전-충전된 주사기를 냉장고에서 꺼내 실온에서 예를 들면, 약 15~30분 동안에 두는 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 오파투무맙 제형은 투명 내지 약간 유백색이고, 무색 내지 약간 갈색을 띤 황색의 용액으로서 다음과 같이 이용 가능하다:
ㆍ 주사: 단일-용량 사전-충전된 펜, 가령, Sensoready® 펜에서 20 mg/0.4 mL
ㆍ 주사: 단일-용량 사전-충전된 주사기에서 20 mg/0.4 mL.
바람직한 구체예에서, 매 4주 마다 피하로 오파투무맙 20 mg 용량 투여는 정상 상태(steady state)에서 평균 AUCtau 약 400 ~ 550, 더욱 바람직하게는 450 ~ 500, 예를 들면, 483 mcg h/mL 및/또는 평균 Cmax 1.0 ~ 2.5, 더욱 바람직하게는 1.2 ~ 1.7, 예를 들면, 1.43 mcg/mL이 된다. 바람직한 구체예에서, 오파투무맙 20mg 용량을 반복 피하 투여한 후, 정상-상태에서의 분포 용적은 4.5 내지 6.5, 더욱 바람직하게는 5.0 내지 6.0, 예를 들면, 5.42 L일 수 있다.
피하 투여 후, 오파투무맙은 림프계를 통해 흡수될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 활동성 감염, 예를 들면, COVID-19가 있는 환자의 경우, 이 감염이 해결될 때까지 오파투무맙 투여가 지연된다. 따라서, COVID-19 감염 중에는 치료를 중단하고, 감염이 극복된 후에 지속한다.
대안으로, 오파투무맙은 감염 중, 예를 들면, COVID-19 감염 중에 투여될 수 있다. 따라서, 오파투무맙 투여는 감염 중, 예를 들면, COVID-19 감염 중에 계속될 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, COVID-19에 의한 급성으로 감염된 또는 이미 감염된 환자는 오파투무맙으로 치료된다.
본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 오파투무맙 치료 시작, 도중, 중단 후의 면역글로불린 수치는 B-세포가 고갈될 때까지 임상적으로 지시된 대로 모니터링된다. 환자에게 심각한 기회감염이 발생하거나 면역글로불린 수치가 면역 저하를 나타내는 경우 재발성 감염이 발생하는 경우 오파투무맙 치료 중단이 고려된다.
본 발명의 추가 주제는 다발성 경화증을 치료하는 방법이며, 상기 치료법은 치료가 필요한 환자에게 오파투무맙을 투여하는 것을 포함하며, 상기 환자는 아시아 인종이다.
본 발명의 추가 주제는 다발성 경화증을 치료하는 방법이며, 상기 치료법은 치료가 필요한 환자에게 오파투무맙을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 치료는 민족적으로 둔감하다.
본 발명의 추가 주제는 상기에서 기술된 치료에 사용하기 위한 약물 제조 방법이다.
위에서 설명한 모든 바람직한 구체예들은 일반적으로 이러한 주제에 적용된다.
정의
인종은 공통 조상의 후손, 또는 출생을 통해 전달되는 뚜렷한 신체적, 유전적 특징이나 특징을 가진 사람들의 집단으로 정의될 수 있다.
아시아 인종에는 캄보디아, 중국, 인도, 일본, 한국, 말레이시아, 파키스탄, 필리핀 제도, 태국, 베트남, 몽족, 동인도, 라오스, 방글라데시, 인도네시아, 스리랑카, 네팔, 부탄, 시크교, 버마 및 기타 남부 및 동남아시아를 포함한 극동, 인도 아대륙의 원래 민족의 조상을 가진 사람들이 포함될 수 있다.
중국인 - 자신의 인종을 중국인으로 표시하거나 또는 자신을 광둥인, 티베트인 또는 중국계 미국인으로 식별되는 사람들이 내포된다. 표준 인구조사 보고서에는 대만인이나 포모사인으로 신고한 사람이 여기에 중국인과 함께 내포된다.
필리핀인 - 자신의 인종을 필리핀인, 필리핀인 또는 필리핀인으로 표시한 사람들이 내포된다.
일본인 - 자신의 인종을 일본인, 일본인 또는 일본계 미국인으로 표시한 사람들이 내포된다.
한국인 - 인종을 한국계 또는 한국계 미국인으로 표시한 사람들이 내포된다.
베트남인 - 자신의 인종을 베트남인 또는 베트남계 미국인으로 표시한 사람들이 내포된다.
기타 동남아시아인 - 라오스, 흐몽족, 라오몽족, 몽족, 캄보디아, 태국, 샴족, 말레이시아를 포함한 동남아시아 국가 또는 그룹 출신의 사람들이 내포된다.
남아시아인 - 아프가니스탄, 인도, 파키스탄, 방글라데시, 네팔, 스리랑카를 포함한 남아시아 국가 출신의 사람들이 내포된다.
기타 아시아인 - 버마인, 인도네시아인, 벵골인, 바라트인, 드라비다인, 동인도인, 고아인 또는 아시아 인디언 출신이거나 자신이 이러한 사람이라고 생각하는 사람들이 내포된다.
코카서스(Caucasian)는 유럽의 코카서스 산맥 지역에서 유래한 인류의 '백인종'을 가리킨다. 현재, 미국 국립의학도서관은 '유럽인'이라는 용어를 선호하여 이 인종 용어를 구식이라고 간주되어 중단되었다. 본 출원을 위해, 서양인이라는 용어가 영국과 북미의 유럽인과 백인종을 포괄하는 것으로 채택되었다.
인종적으로 둔감하다는 용어는 바람직하게는 서로 다른 인종, 민족 또는 표현형 사이에 치료학적으로 관련된 차이가 없음을 의미한다. 오파투무맙의 민족적 둔감성은 특히 다음과 같은 오파투무맙과 관련이 있다:
- 민족적으로 둔감한 약동학 (PK),
- RMS에서 아시아인 환자들과 비-아시아인 환자들 사이에 필적되는 효능 프로파일,
- RMS에서 아시아인 환자들과 비-아시아인 환자들 사이에 비슷한 안전성 프로파일.
"치료" 또는 "치료"라는 용어는 예를 들면, 오파투무맙의 적용 또는 투여로 정의될 수 있고, 여기에서 질환, 이를 테면, 다발성 경화증 (MS)의 증상을 폐지, 감소 또는 완화시키는 것이 목적이다. 특히, "치료"라는 용어는 환자에게 임상적으로 의미 있는 효과의 달성, 예를 들어, RMS를 치료할 때 연간 재발률의 임상적으로 의미 있는 감소의 달성을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 환자가 그러한 치료로부터 의학적으로 또는 삶의 질 측면에서 이익을 얻을 수 있는 경우, 환자는 치료가 "필요"할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 포유동물, 예를 들어 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 특히 바람직하게는 인간 (예를 들면, 본 명세서에 기술된 장애를 가질 위험이 있거나 가질 위험이 있는 환자)을 지칭할 수 있다. 바람직하게는, 상기 환자는 성인이다. 일반적으로, 노인 환자들도 내포되지만, 18~60세 사이의 환자가 선호된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 오파투무맙을 "투여하는" 또는 이의 "투여"라는 용어는 치료가 필요한 환자에게 오파투무맙을 제공하는 것을 의미할 수 있다. 하나 또는 그 이상의 추가 치료제와 "병용하여" 투여하는 것은 임의의 순서 및 임의의 투여 경로로 동시(동시) 및 연속 투여가 내포된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료요법적 유효량"은 효과적인, 즉, 임상적으로 의미 있는 효과를 달성하는 오파투무맙의 양을 의미할 수 있다.
"이상 사례"(AE)라는 용어는 환자 또는 임상 조사에서 예상치 못한 의학적 사건과 관련될 수 있고, 이때 대상체는 반드시 이 치료와 인과관계를 갖지 않는 의약품을 투여받는다. 따라서, 이상 사례(AE)란 의약품(시험용) 제품과 관련 여부에 관계없이, 의약품(시험용) 제품의 사용과 일시적으로 관련된 모든 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환일 수 있다.
"치료 요법"이라는 문구는 질환을 치료하거나 또는 질환 상태 또는 질환의 발병을 예방하기 위해 사용되는, 사용된 투여량을 의미할 수 있다. 치료 요법에는 유도 요법, 로딩 요법 및 유지 요법이 내포될 수 있다.
RRMS
재발성-완화 다발성 경화증(RRMS)은 재발을 특징으로 할 수 있으며, 이는 새로운 신경학적 결손 또는 신경학적 악화가 24시간 이상 지속되는, 바람직하게는 열이나 감염 없이 사례로 정의될 수 있다.
완화 기간 동안 이 질환의 명백한 진행이 없을 수 있다. 다양한 시점에서, RRMS는 활성(재발 및/또는 새로운 MRI 활동의 증거 포함) 또는 비활성으로 추가로 특성화될 수 있고, 뿐만 아니라 악화되거나(재발 후 특정 기간 동안 장애가 증가하는 것이 확인됨) 또는 악화되지 않을 수도 있다. Lublin, Neurology. 2014 Jul 15; 83(3): 278-286를 참고한다.
RMS
RMS (재발성 다발성 경화증)라는 용어는 RRMS, SPMS 및 임상적으로 고립된 증후군(CIS)을 포괄한다.
일차 진행성 MS (PPMS)
PPMS는 조기 재발이나 관해 없이 증상이 시작된 이후 신경 기능이 악화되는(장애의 축적) 특징을 가질 수 있다. PPMS는 다양한 시점에서 활성(가끔 재발 및/또는 새로운 MRI 활동의 증거가 있음) 또는 비활성으로 추가로 특성화될 수 있고, 뿐만 아니라 진행(재발 또는 새로운 MRI 활동 유무에 관계없이 시간 경과에 따른 객관적인 변화 측정에서 질병이 악화된다는 증거)이 있거나 진행이 없는 것으로 특성화될 수 있다. Lublin 2014을 참고한다.
PPMS에 대한 각 개인의 경험은 독특할 것이다. PPMS는 질환이 안정되는 짧은 기간-재발 또는 새로운 MRI 활동 여부에 관계 없음-을 가질 수 있을 뿐만 아니라 MRI의 새로운 재발 또는 병변 여부에 관계없이 장애가 증가하는 기간도 있을 수 있다.
이차 진행성 MS (SPMS)
SPMS는 초기 재발성-완화 과정 다음에 온다. RRMS 진단을 받은 대부분의 사람들은 결국 시간이 지남에 따라 신경 기능이 점진적으로 악화되는 (장애 축적) 2차 진행 과정으로 전환된다. SPMS는 다양한 시점에서 활성(재발 및/또는 새로운 MRI 활동의 증거가 있음) 또는 비활성으로 추가로 특성화될 수 있고, 뿐만 아니라 진행(재발 유무에 관계없이 시간 경과에 따른 객관적인 변화 측정에서 질병이 악화된다는 증거)이 있거나 진행이 없는 것으로 특성화될 수 있다. Lublin 2014을 참고한다.
SPMS에 대한 각 개인의 경험은 독특할 것이다. SPMS는 재발성-완화 MS 이후에 이어진다. 장애는 질환 활동의 증거(MRI 상에서 재발 또는 변화)가 있든 없든 시간이 지남에 따라 점차적으로 증가된다. SPMS에서는 때때로 재발이 발생할 수 있을 뿐만 아니라 안정 기간도 발생할 수 있다.
재발
재발은 새로운 신경학적 결손 또는 신경학적 악화의 에피소드로 정의될 수 있으며, 바람직하게는 24h 이상 지속된다. 환언하면, 재발은 바람직하게는 적어도 24h 동안 지속되는 신경학적 기능 장애의 별개의 에피소드(당업계에서는 "발작", "폭발(flare-ups)" 또는 "악화"라고도 함)로 간주될 수 있다. 일반적으로, 재발 후에는 완전 또는 부분 회복이 이루어지고 증상 진행이나 장애 축적(완화)이 없는 기간이 이어진다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "B 세포 억제제"는 일반적으로 생물학적 B 세포 기능을 폐지, 감소 또는 약화시키는 임의의 물질과 관련될 수 있다. 상기 B 세포 억제제는 B 세포 생물학적 기능, 예를 들면, 사이토카인 분비 또는 시스 및/또는 트랜스 자극에 대한 반응에 필요한 신호 전달 경로를 방해할 수 있다. 상기 B 세포 억제제는 줄기/전구 세포로부터 B 세포의 생성을 방해하거나 또는 성숙에 부정적인 영향을 또한 미칠 수 있다. 더욱이, 상기 B 세포 억제제는 다른 세포 집단, 이를 테면, T 세포들과의 누화(cross-talk)를 억제함으로써 작용할 수 있다. 대안으로, 상기 B 세포 억제제는 격리(예를 들면, 비장과 같은 림프 조직으로) 또는 용해, 이를 테면, CDC, ADCC, 식작용 또는 다른 공정에 의해 B 세포들을 고갈시킬 수 있다. B 세포의 몇몇 하위 집합은 CD20을 발현시킬 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, B 세포는 림프구 하위유형의 백혈구 유형과 관련될 수 있다. B 세포는 면역글로불린(예를 들면, IgG)과 같은 항체를 분비하여 적응 면역 체계의 체액성 면역 구성 요소에서 기능한다. 추가적으로, B 세포는 항원을 제시하고, 사이토킨을 분비할 수 있다. T 세포 및 자연 살해 세포와 달리, B 세포는 이들 세포 막상에 B 세포 수용체(BCRs)를 발현시킨다. BCRs는 상기 B 세포가 특정 항원에 결합하여, 항체 반응을 시작할 수 있도록 해준다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 오파투무맙의 사용은 본질적으로 치료되지 않은 환자들, 바람직하게는 치료되지 않은 아시아 환자들과 동일한 범위에 있는 IgG 수준을 유지시킨다. 본 발명의 맥락에서, "치료되지 않은 환자들"이란 MS 또는 임상적으로 단독 증후군(CIS)으로 진단되고, B 세포 및/또는 T 세포 억제제가 투여되지 않은 환자들을 지칭한다. 바람직한 구체예에서, 상기 치료안된 환자들의 IgG 수준은 500 내지 1800 mg/dl 범위, 구체적으로 700 내지 1600 mg/dl 범위, 더욱 구체적으로 900 내지 1400 mg/dl 범위다. 특히, 상기 치료안된 환자들의 IgG 수준은 500 mg/dl, 550 mg/dl, 600 mg/dl, 650 mg/dl, 700 mg/dl, 750 mg/dl, 800 mg/dl, 850 mg/dl, 900 mg/dl에서 최대 1400 mg/dl, 1500 mg/dl, 1600 mg/dl, 1700 mg/dl, 1800 mg/dl 범위다.
임상적으로 단독 증후군 (CIS):
임상적으로 단독 증후군 (CIS)은 다발성 경화증(MS)을 암시하는 중추신경계(CNS) 염증성 탈수초 증상의 단일 임상적 발작을 의미할 수 있다. CIS 프리젠테이션은 단초점 또는 다초점일 수 있으며 일반적으로 시신경, 뇌간, 소뇌, 척수 또는 대뇌 반구가 연루될 수 있다. Miller et al, Clinically isolated syndromes, Lancet Neurol. 2012;11:157-169. Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29)을 참고한다.
MSIS-29 버전 2는 신체적, 심리적 2가지 영역을 포함하는 29개-항목으로 구성된 자가-관리 설문지다. 응답은 1(전혀 그렇지 않다)부터 4(매우 그렇다)까지의 4-점 순서 척도로 수집되었으며, 점수가 높을수록 일상-생활에 더 큰 영향을 미치는 것을 반영한다. MSIS-29는 완료하는 데 약 5분이 걸리며, 질문은 지난 2주 동안 MS가 이들의 일상-생활에 미친 영향에 대한 환자의 견해를 확인하도록 설계되었다. Hobart J and Cano S (2009), "Improving the evaluation of therapeutic interventions in multiple sclerosis: the role of new psychometric methods", Health Technol Assess; 13(12):iii, ix-x, 1-177. NS RO to Hobart J, Lamping D, Fitzpatrick R, et al (2001), "The Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29): a new patient-based outcome measure", Brain; 124(Pt 5):962-73를 참고한다.
오파투무맙:
오파투무맙은 CD20 단백질에 대한 인간 단일클론 항체다. 오파투무맙은 CD20 분자의 크고, 작은 세포외 루프 모두에 특이적으로 결합할 수 있다. 오파투무맙의 Fab 도메인은 CD20 분자에 결합할 수 있고, Fc 도메인은 면역 효과기 기능을 매개하여 시험관 내에서 B-세포 용해를 초래한다. 특히, 오파투무맙은 예를 들어, B 세포 상에서 발현되는 인간 CD20에 결합하는 재조합 인간 단일클론 면역글로불린 G1(IgG1) 항체다. 오파투무맙은 뮤린 NS0 세포주에서 생산되며, 분자량이 약 146kDa인 2개의 IgG1 중쇄와 2개의 카파 경쇄로 구성된다.
오파투무맙은 EP 1 558 648 B1 및 EP 3 284 753 B1에서 기술된다. drugbank.ca, 기탁 번호 DB06650 및 WHO Drug Information, Vol. 20, No. 1, 2006의 설명을 추가 참고한다. 구체예에서, 상기 단백질 화학식은 C6480H10022N1742O2020S44이며, 상기 단백질 평균 중량은 약 146100 Da이다. US 및 EP에서 오파투무맙은 상표 Kesimpta®로 시판된다.
오파투무맙의 대사 경로는 어디에나 존재하는 단백질 분해 효소에 의해 작은 펩티드와 아미노산으로 분해될 수 있다. 오파투무맙은 두 가지 방법: 다른 IgG 분자와 마찬가지로 표적-독립적 경로와 B 세포에 결합과 관련된 표적 매개 경로로 제거될 수 있다.
정상-상태에서 오파투무맙의 반감기는 특히 20mg을 반복적으로 피하 투여한 후, 대략 16일이 될 수 있다.
오파투무맙은 시토크롬 P450 시스템이나 또는 다른 약물 대사 효소에 의해 대사되는 화학 약물과 공통 제거 경로를 공유하지 않는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 오파투무맙은 약물 대사 효소의 발현 조절에 관여하지 않는다.
로딩 용량
로딩 용량은 유지 용량으로 전환하기 전, 치료(예를 들면, DMT) 시작 시 제공될 수 있는 약물의 초기 용량, 바람직하게는 초기 더 높은 용량이며, 바람직하게는 로딩 용량보다 낮다.
면역글로불린 (Ig) 및 하위유형 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE는 흔히 공지된 것이며, 예를 들면, Berg/Tymoczko/Stryer "Biochemie", 5th edition, pp. 1015-1018에 기술된다. 본 출원은 IgG 및 IgM, 특히 IgG의 혈청 수준에 중점을 둔다.
혈청 면역글로불린 (Ig) 수준은 임상 실습에서 일상적으로 결정될 수 있다. 본 출원에서, 혈청 Ig 수준은 바람직하게는 면역비탁법에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는 Roche cobas® 분석기가 이용될 수 있으며, 구체적으로 cobas® 분석기가 이용되었다. 바람직한 구체예에서 Ig 수준은 cobas® c 311 분석기를 이용하여 측정될 수 있다. IgG 측정은 cobas® 리플렛 "IGG-2 Tina-quant IgG Gen.2", 바람직하게는 버젼 11.0, 2016-02월에 기술된 바와 같이 실행되며, IgM 측정은 리플렛 "IGM-2 Tina-quant IgM Gen.2", 바람직하게는 버젼 13.0 (2018-11월)에 기술된 바와 같이 측정되는 것이 더 바람직하다.
혈청 샘플은 측정 전, 2 - 8℃에 보관하는 것이 바람직하다.
도면의 설명:
도 1은 OMB 장기-그룹의 방문-창과 48주, 96주 및 144주 완료자별 IgG 매개변수의 절대값 도표다.
도 2는 OMB 장기-그룹의 방문-창 및 기준 값의 사분위수에 따른 IgG 매개변수의 절대값 도표다.
도 3은 OMB 장기-그룹의 방문-창과 48주, 96주 및 144주 완료자별 IgM 매개변수의 절대값 도표다.
도 4는 OMB 장기-그룹의 방문-창 및 기준 값의 사분위수에 따른 IgM 매개변수의 절대값 도표다.
도 5는 선행 기술의 항-CD20 항체(오크렐리주맙) 투여 후 IgG 수준의 감소를 보여준다. 도 5는 T. Derfuss et al.: "Serum immunoglobulin levels and risk of serious infections in the pivotal Phase III trials of ocrelizumab in multiple sclerosis and their open-label extensions", ECTRIMS Online Library. Derfuss T. 09/11/19; 279399; 65의 일부분으로 처음 공개되었다.
도 6에서는 2년(96주) 후, 오크렐리주맙 치료로 인해 IgG 수준이 약 5% 감소를 유도한 반면, 오파투무맙은 약 3%의 증가를 유도했다는 것을 보여준다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 추가로 설명될 수 있다.
실시예 1
오파투무맙은 동일한 디자인(연구 I 및 연구 II)의 2개의 동일한 III 상, 무작위화된, 이중-맹검, 이중-더미, 활성-비교 대조, 병렬-그룹, 다기관 연구에서 RMS 환자 1882명을 대상으로 조사되었다. 환자들에게 오파투무맙, OMB(1일차, 7일, 14일차에 3회 주사의 초기 로딩 요법 후, 매 4주마다 20mg s.c 주사) 또는 활성 비교자로써 테리플루노마이드, TER (1일 1회 14mg p.o.)를 제공받도록 무작위 배정되었다. 간결하게 하기 위해, 테리플루노마이드 데이터는 이하에 나타내지 않는다.
개별 환자의 최대 치료 기간은 연구 기간 30개월(약 2.5년)이었다. 상기 두 연구에는 총 71명의 아시아인 환자가 포함됐다(오파투무맙 그룹에 36명, 테리플루노마이드 치료 그룹에 35명). 이 실시예에는 필요한 경우, 보조 데이터로 종양학 연구(연구 A 및 연구 B)의 아시아 환자 데이터도 내포된다.
아시아인 피험자가 등록된 완료된 RMS 연구는 표 1에 요약되어 있다.
표 1: 민복 비교를 위한 관련 RMS 임상 연구의 표 목록
a) 연간 재발률 (ARR)
ARR은 중추적인 III 상 연구의 1차 효능 종점이었다. 오파투무맙 및 테리플루노마이드를 사용한 치료는 둘 다 상대적으로 낮은 ARRs와 관련있었다. 아시아인 하위그룹에서는 모든 치료 그룹에서 4~5명의 재발이 확인되었다(ARRs 0.08-0.09) (표 2). 세계적으로 나머지 국가(ROW) 하위 그룹과 전체 인구에서, 오파투무맙 치료는 테리플루노미드 치료에 비해, 조정된 ARR을 각각 53.3% 및 52.6% 유의적으로 감소시켰다(모두 p<0.001)(표 2).
표 2: 연간 재발률(ARR) (시간-기준) - 하위그룹별 확인된 재발(FAS)
N: 분석에 포함된 총 환자 수.
확인된 재발은 확장된 장애 상태 척도(EDSS)의 임상적으로 관련된 변화를 동반하는 것이다.
* 0.05 수준에서 통계적 유의성(2-측면)을 나타낸다.
b) 확인된 장애 악화 (3mCDW, 6mCDW)
3mCDW 및 6mCDW 도달 시간은 중추적인 III 상 연구에서 주요 2차 효능 종점이었다. 전체 모집단에서, 오파투무맙 치료는 테리플루노마이드에 비해 3mCDW (위험 감소 = 33.0%, p=0.004)와 6mCDW (위험 감소 = 31.0%, p=0.017)의 위험을 모두 유의하게 감소시켰다. 분석된 모든 하위군에서 오파투무맙 치료는 테리플루노마이드 치료에 비해 확인된 장애 악화(3mCDW 및 6mCDW 모두)를 수치적으로 더 크게 감소시키는 것으로 나타났다(표 3 및 표 4).
표 3: 하위 그룹별 3mCDW 도달 시간(OMB 20mg 대비 TER 14mg)(FAS)
3mCDW는 최소한 3개월 동안 지속된 EDSS의 기준치 대비 증가로 정의된다. 사례 발생 시간 분석에서, 사례들이 발생한 환자들에 대한 시간은 (사례 발생 시 EDSS 평가 날짜 - 연구 약물의 첫 투여 날짜 + 1)로 산출되며; 검열된 환자의 경우 (치료 기간 중 마지막 EDSS 평가 날짜 - 연구 약물의 첫 투여 날짜 + 1).
n: 분석에 포함된 총 사례 수.
N: 분석에 포함된 총 환자 수.
* 0.05 수준에서 통계적 유의성(2-측면)을 나타낸다.
표 4: 하위 그룹별 6mCDW 도달 시간(OMB 20mg 대비 TER 14mg)(FAS)
6mCDW는 최소한 6개월 동안 지속된 EDSS의 기준치 대비 증가로 정의된다. 사례 발생 시간 분석에서, 사례들이 발생한 환자들에 대한 시간은 (사례 발생 시 EDSS 평가 날짜 - 연구 약물의 첫 투여 날짜 + 1)로 산출되며; 검열된 환자의 경우 (치료 기간 중 마지막 EDSS 평가 날짜 - 연구 약물의 첫 투여 날짜 + 1).
n: 분석에 포함된 총 사례 수.
N: 분석에 포함된 총 환자 수.
* 0.05 수준에서 통계적 유의성(2-측면)을 나타낸다.
c) Gd-강화 T1 병변
스캔당 Gd 강화 T1 병변의 수는 중추적인 III 상 연구에서 주요 2차 효능 종점이었다. 전체 집단에서, 오파투무맙 치료는 테리플루노마이드에 비해 스캔당 Gd-강화 T1 병변의 평균 수를 95.8%(p<0.001) 유의하게 감소시켰다(표 5). 인종 및 지역별 아시아 하위 그룹에서 오파투무맙 치료는 테리플루노마이드와 비교하여 스캔당 Gd-강화 T1 병변의 수가 더 크게 감소한 것으로 나타났다. 이러한 결과는 ROW 하위그룹 및 전체 모집단의 결과와 일치했다 (표 5).
표 5: 하위 그룹별 스캔당 Gd-강화 T1 병변
스테로이드 치료 종료 후 30일 이내에 수집된 스캔에서 Gd-강화 T1 병변 수를 강화하는 것은 분석에서 제외된다.
* 0.05 수준에서 통계적 유의성(2-측면)을 나타낸다.
d) 새로운 또는 확대된 T2 병변
새로운 T2 병변 또는 확대되는 T2 병변의 연간 비율은 중추적인 III 상 연구에서 주요 2차 효능 종점이었다. 전체 모집단에서 오파투무맙 치료는 테리플루노미드에 비해 T2 병변의 신규 또는 확대 비율을 82.9%(p<0.001) 유의하게 감소시켰다 (표 6). 인종 및 지역별 아시아인 하위그룹에서 오파투무맙 치료는 테리플루노미드에 비해 T2 병변의 연간 신규 또는 확대 발생률이 더 크게 감소한 것으로 나타났다. 이러한 결과들은 일반적으로 나머지 세계 하위 그룹 및 전체 인구의 결과와 일치했다(표 6).
표 6: 하위그룹별 신규 또는 확대 T2 병변의 연간 비율
* 0.05 수준에서 통계적 유의성(2-측면)을 나타낸다.
e) 이상반응 (AEs)
본 보고서의 안전성 분석을 위해, 안전 기준(cut-off) (즉, 마지막 연구 약물 투여 후 100일)을 포함하는 심각하지 않은 치료 응급 부작용(TEAEs)과 안전 기준에 관계없이 심각한 TEAEs가 고려되었다 (연구 I 및 II의 데이터 마감 이전에 보고된 경우). 이상반응에 대한 공통 용어 기준 (CTCAE) 등급을 사용하여 각 AE의 중증도를 기록했다. TEAE 보고 당시 사용 가능한 최신 버전의 CTCAE가 사용되었다. 인종에 의한 하위그룹의 AE 프로파일 (기관계 분류 (SOCs) 및 적어도 한 가지 AE를 갖는 환자들을 비롯한) (아시아인: 오파투무맙 66.7% vs. 테리플루노마이드 82.9%; ROW: 오파투무맙 84.4% vs. 테리플루노마이드 84.2%)은 환자들 전체 집단의 것에 필적하였다 (오파투무맙 83.6% vs. 테리플루노마이드 84.2%). SOC에 의해 가장 빈번하게 보고된 세 가지 AEs는 인종별 아시아인 및 ROW 하위 그룹에서 '전반 장애 및 투여 부위 상태' '감염 및 침입(infestation)' 및 '부상, 중독 및 시술 합병증'이었다(표 7). 인종에 따라 정의된 하위 그룹별 AEs 분석에서는 치료 그룹 전체에 걸쳐 일차 SOC 및 선호 용어(PT)에 따른 AEs 유형 또는 발생률에 어떤 의미 있는 차이도 제시되지 않았다. 아시아 하위그룹에서, 오파투무맙군에서 1명의 환자가 요로감염, 요로패혈증, 고환경색의 SAEs를 경험했고, 테리플루노마이드군에서 1명의 환자가 신결석증의 SAE를 보고했다 (표 8). 인종 및 지역별로 아시아인 환자들 수가 적기 때문에, 결과 해석에 주의가 필요하다.
표 7: 연구 치료 관계와 상관없이 일차계 장기 분류 및 하위군별 치료 관련 이상반응 - 인종 (안전성 설정)
- 일차계 기관 분류 내에서 여러 AEs가 발생한 환자는 전체 행에서 한 번만 계산된다.
- 1가지 치료에서 AE가 여러 번 발생한 환자는 해당 치료에 대한 AE 범주에서 한 번만 계산된다.
- 전신 기관계 분류는 아시아인 오파투무맙 20mg 치료 그룹에서 AEs의 빈도가 내림차순으로 전신 기관계 분류 내에서 선호되는 용어가 알파벳순으로 정렬되어 있다.
- MedDRA 버전 22.0은 AEs 보고에 사용되었다.
표 8: 연구 치료 관계와 상관없이 일차계 장기 분류 및 하위군별 심각한 치료 관련 이상반응 - 인종 (안전성 설정)
- 일차계 기관 분류 내에서 다중 AEs가 발생한 환자는 전체 행에서 한 번만 계산된다.
- 1가지 치료에서 AE가 여러 번 발생한 환자는 해당 치료에 대한 AE 범주에서 한 번만 계산된다.
- 전신 기관계 분류는 아시아인 오파투무맙 20mg 치료 그룹에서 AEs의 빈도가 내림차순으로 전신 기관계 분류 내에서 선호되는 용어가 알파벳순으로 정렬되어 있다.
- MedDRA 버전 22.0은 AEs 보고에 사용되었다.
1. 치료 응급 이상반응 (TEAEs)
전체적으로, 인종별 아시아 하위 그룹에서 일차 SOCs별 TEAEs 수는 아래 나열된 소수의 SOCs를 제외하고는 테리플루노미드 투여군보다 오파투무맙 투여군에서 더 낮았다. ROW 하위그룹의 치료그룹 전체에 걸쳐 1차 SOC에 의한 AEs에는 뚜렷한 차이가 없었다. SOC에 의해 가장 빈번하게 보고된 세 가지 AEs는 아시아인 및 ROW 하위 그룹에서 '전반 장애 및 투여 부위 상태' '감염 및 침입(infestation)' 및 '부상, 중독 및 시술 합병증'이었다 (표 7).
PT에서 가장 빈번하게 보고된 3가지 AEs는 발열이었다 (오파투무맙: 12명 환자들, 33.3%; 테리플루노마이드: 5명 환자들, 14.3%), 이어서 주사-관련된 반응 (오파투무맙: 7명 환자들, 19.4%; 테리플루노마이드: 3명 환자들, 8.6%), 이어서 상기도 감염 (오파투무맙: 4명 환자들, 11.1%; 테리플루노마이드: 2명 환자들, 5.7%). PT에서 가장 빈번하게 보고된 3가지 AEs는 주사 관련 반응이었다 (오파투무맙: 188명 환자들, 20.7%; 테리플루노마이드: 140명 환자들, 15.5%), 이어서 비인두염 (오파투무맙: 168명 환자들, 18.5%; 테리플루노마이드: 155명 환자들, 17.2%), 이어서 탈모증 (오파투무맙: 52명 환자들, 5.7%; 테리플루노마이드: 138명 환자들, 15.3%).
2. 심각한 이상반응 (SAEs)
인종별 아시아인 하위그룹에서 SAEs를 보고한 환자의 총 수는 전반적으로 낮았으며, 아시아인과 ROW 하위그룹 모두에서 오파투무맙과 테리플루노마이드 그룹 간에 유사했다 (아시아인: 오파투무맙: 1명 환자, 2.8%; 테리플루노마이드: 1명 환자, 2.9% 그리고 ROW: 오파투무맙: 85명 환자들, 9.3%; 테리플루노마이드: 73명 환자들, 8.1%) (표 8). 인종별 아시아인 하위그룹에서는 오파투무맙군에서 1명의 환자가 요로감염, 요로패혈증, 고환경색의 3건 SAEs를 경험했다. 테리플루노미드 그룹에서는 1명의 환자가 신장결석증의 SAE를 보고했다.
ROW 하위그룹에서 두 치료 그룹 모두 SOC에 의해 가장 자주 보고된 SAE (발생률 환자들의 ≥ 2%)는 '감염 및 침입'이었다 (오파투무맙: 23명 환자들, 2.5%; 테리플루노마이드: 17명 환자들, 1.9%). PT에 의한 SAEs 비율은 일반적으로 치료군 전체에서 유사했다. PT 및 치료 그룹당 발생률이 1% 이상인 SAEs는 보고되지 않았다. 맹장염은 오파투무맙 그룹에서는 8명 (0.9%)에서 보고되었으며, 테리플루노마이드 그룹 에서는 2명(0.2%)이 보고되었다. 오파투무맙군과 테리플루노마이드 그룹 간에 PT에 의한 SAEs에는 임상적으로 의미 있는 차이가 없었다. 맹장염을 제외하고, 오파투무맙 그룹과 테리플루노마이드군 그룹 간에 오로지 작은 수치 차이(<0.5%)만 관찰되었다.
3. 특별한 관심을 끄는 AEs (AESI)
특별히 관심 있는 AEs는 위험 이름, PT 및 치료별로 요약되었다. 더욱이, eCRS에 정의된 검색어를 충족하는 임의의 AE의 발생률을 위험 이름, 수준 및 최대 CTCAE 등급별로 요약했다. 이 섹션에서, 먼저 인종별 하위 그룹에 대해 설명한 다음 지역별로 AESIs를 설명한다. 인종별, 지역별 하위그룹 간 환자들 차이는 소수에 불과하고, 따라서 인종별, 지역별 하위그룹의 AESIs 수에는 유의미한 차이가 관찰되지 않았다. 특별한 관심을 끄는 AEs의 정의는 오파투무맙 및 그 계열의 약물 뿐만 아니라 비교약(테리플루노마이드) 에 대해 확인된 위험 또는 잠재적 위험에 해당된다. 오파투무맙, 비교약, 및 기타 항-CD20 mABs의 안전성 프로파일을 기반으로 한 AESIs는 다음과 같다:
- 주사-전신 반응 및 주사-부위를 비롯한 주사-관련된 반응
- 반응들
- 기회 감염, HBV 감염 재활성화 및 PML을 포함한 감염
- 악성 및 전-악성 장애
- 간 안전성
- 호중구감소증
위험에 대한 표준 평가
- 자살 생각과 행동
- 약물 남용 및 의존
- 임신
- 신장 안전성
위에서 언급한 RMS 환자의 아시아인과 ROW 하위그룹 사이에 특별한 관심 대상인 AEs의 유형이나 발생률에 의미 있는 차이는 관찰되지 않았다. '감염'이라는 AESI 범주는 아시아인 및 ROW 하위 그룹 모두에 대해 오파투무맙 그룹 및 테리플루노마이드 그룹 모두에서 가장 자주 보고된다 (표 9).
표 9: 위험 이름, 선호 용어 및 하위 그룹별 치료 관련 부작용 - 인종 안전성 설정)
- N은 주사-관련 반응에 대해 특정 주사를 맞은 환자의 수; %=n/N.
- 주사 후 24시간 이내의 전신 반응/증상만 포함되었다 (즉, 반응 시작 시간 ≤ 24시간).
- 시작일이 첫 번째 연구 치료 날짜 또는 그 이후인 AEs가 포함된다.
- E = 사례 수. E는 주사 관련 반응 이외의 모든 위험에 대해 언급된다.
- 여러 AEs/SAEs가 있는 환자들은 '최소 1개 AE'/'최소 1개 SAE' 행에서 한 번만 계산된다.
- MedDRA 버전 22.1은 AEs 보고에 사용되었다.
f) 영역
외적 요인의 다양한 하위 그룹에서 AESIs의 패턴은 전체 모집단에서 관찰된 패턴과 대체로 일치했다. 하위-그룹 간에 치료 차이의 패턴은 없었으며 패턴은 일반적으로 전체 모집단에서 관찰된 패턴과 유사했다 (표 10).
표 10: 하위 그룹별 부정적 경험 요약 - 지역 (안전성 설정)
CRS를 사용하여 이벤트를 식별하고 SOC를 결정한다
관심 있는 안전 주제에 대해 1차 SOC만 보고되었다: '감염' 및 '신생물
실시예 2: 장기간 치료 및 Ig 수준에 있어서 효과
환자들은 장기간 치료를 받았다. 환자들은 4주마다 오파투무맙 20mg sc 주사를 맞았다 (0주차, 1주차, 2주차에 20mg sc 용량의 초기 로딩 요법 후).
노출 기간은 다음과 같았다:
인구통계는 다음과 같다:
결과:
IgG 및 IgM 수준에 대한 결과는 도 1-4에 표시되어 있다.
도 1은 > 4년의 장기간-추적 조사 동안 IgG 수준이 안정적이었음을 보여준다.
이는 하위 사분위수에 특히 중요하다, 도 2 참조.
장기간 지속되면 IgM 수치 감소가 나타났다; 그러나 수준은 여전히 정상 하한선을 초과했다, 도 3 및 도 4 참고.
실시예 3:
오파투무맙을 투여받는 재발성 다발성 경화증 환자의 COVID-19 특성 및 결과
목적: 매 4주마다 오파투무맙 20mg을 피하 주사받는 MS(pwMS) 환자의 COVID-19 감염의 임상적 특징을 보고하기 위해
방법:
공개-라벨확장 연구 ALITHIOS에서 오파투무맙을 투여받은 환자에서 확인되거나 의심되는 COVID-19 감염 사례가 검토되었다 (컷오프 날짜: 2020년 12월 21일)
COVID-19 사례는 SARS-CoV2 양성 검사 결과가 있거나 또는 환자가 COVID-19로 진단받은 것으로 보고된 경우 확진으로 분류되었다
SARS-CoV2 검사 결과가 양성이거나 또는 확정 진단이 나오지 않은 경우, COVID-19 의심 사례는 의심 사례로 분류되었다
다음과 같은 COVID-19 사례 특성이 평가되었다:
환자 인구학
COVID-19 심각도 카테고리*
오파투무맙 치료 기간 및 오파투무맙에 취한 조치(치료 중단)
개입 및 COVID-19 결과
*심각한 기준은 규제 보고 의무 목적으로 ICH가 확립한 규제 보고 정의를 기반으로 하며 치명적, 생명을 위협하는, 입원 및 의학적으로 중요한 것으로 구성된다
환자 특징: 전체 집단
환자 인구통계 및 약물 노출은 아래 표에 나와 있다:
장기간-투여 그룹의 환자들 중 45% (466/1026)는 3~4년 동안 약물에 노출되었다
새로 전환된 그룹의 환자들 중 90% 이상 (614/677)이 1~2년간 오파투무맙에 노출되었다
결과: COVID-19 사례 개요
2020년 12월 21일 기준으로, 1703명의 환자 중 35명이 진행 중인 오파투무맙에 대한 공개-라벨 확장 ALITHIOS 임상 시험에서 COVID-19 감염 및/또는 COVID-19 폐렴이 확인되었다 (표).
심각하지 않은 사례는 모두 완치된 것으로 보고됐다
21건 사례의 경우, 오파투무맙 치료 변경이 필요하지 않았고, 5건의 경우 COVID-19 감염이 확인되어 치료가 일시적으로 중단되었다
심각한 사례 6명 중 5명은 완전히 회복되었고, 1명의 환자는 COVID-19로 인한 결과가 치명적이었다 (자세한 내용은 아래와 같다).
관련 위험 요인이 없는 48세 환자들은* (*만성 폐 질환, 당뇨병, 고혈압 또는 악성 종양과 같은 관련 동반 질환) 오파투무맙 치료 후 약 3년 7개월 만에 COVID-19 증상(폐렴, 발열, 허약, 기침, 호흡곤란)이 보고됐다. 이 환자는 입원해 스테로이드, 항바이러스제, 항생제, COVID-19 회복기 혈장을 투여받았다. COVID-19 결과는 오파투무맙 치료와 관련이 없는 것으로 보고되었다.
결과: COVID-19 심각한 사례
오파투무맙을 투여받은 환자의 6가지 심각한 COVID-19 사례의 특징은 다음과 같다:
ㆍ 오파투무맙 치료는 2명의 COVID 19 환자에서 지속됐고, 3명의 환자에서는 일시적으로 중단됐다.
ㆍ 정보가 보고되지 않은 1건의 사례를 제외하고 모든 사례에는 일반 대중의 중증 COVID-19 결과에 대한 위험 요인으로 확인된 기존 동반질환이 있었다 (가령, 호흡기 질환과 고혈압)
ㆍ 오파투무맙 치료는 6건 사례 모두에서 COVID-19 과정이나 결과와 관련이 없는 것으로 보고됐다
COVID-19, 코로나바이러스 질환 2019; d, 일수; H/O, 의 이력; m, 개월수; OMB, 오파투무맙; f, 여; m, 남; y, 년;
*마지막으로 이용 가능한 정보 가장 최근 후속 조치 시점에 이용 가능한 결과
결론:
진행 중인 ALITHIOS 연구에 참여한 총 1703명의 환자 중 35명의 확인된 COVID-19 감염 및/또는 COVID-19 폐렴 사례가 보고되었다. 34가지 사례에서 완전 회복; 한 가지 사례는 치명적인 결과를 낳았다. 오파투무맙 치료로 인해 의심되는 사례는 없었다.
보고된 사례 검토에 따르면, 오파투무맙 치료에 대한 pwMS의 코로나19 사례 임상 발현 및 결과는 MS 집단에 (Richadson S, et al. JAMA. 2020;323:2052-2059; Sormani MP, et al. Lancet Neurol. 2020 Jun; 19(6):481-482; Montero-Escribano P, et al. Mult Scler Relat Disord. 2020;42:102185; Safavi F, et al. Mult Scler Relat Disord. 2020;43:102195; Barzegar M, et al. Mult Scler Relat Disord. 2020;45:102276) 및 일반 집단 (Bchetnia M, et al. J Infect Public Health. 2020;13(11):1601-1610)에 대한 다른 보고서와 유사했다.

Claims (25)

  1. 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 관계하며, 이때 아시아 인종의 환자를 치료하는, 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 오파투무밥.
  2. 청구항 1에 있어서, 이때 환자들은
    - 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 더욱 바람직하게는 4.5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 4.4% 미만, 가장 바람직하게는 4% 미만의 빈도로 사이토크롬 P450의 CYP 2C9*2 대립인자 (CYP)가 잠복중인 환자들이며, 및/또는
    - 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이를 갖는 환자들이며, 및/또는
    - VKORC1 낮은 와파린 용량 일배체형을 갖는 환자들이며, 및/또는
    - 염색체 전좌 t(15:17)의 전골수구성 백혈병 단백질(PML) 유전자 중단점 클러스터 영역-1 하위 유형(bcr1)을 보유하는 환자들인, 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 오파투무밥.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 상기 환자들은
    - 시신경척수염 (NMO)을 가지고 있고, 및/또는
    - NMO 스펙트럼 장애를 가지고 있고, 및/또는
    - 이들 가족 중에 급사(브루가다 증후군)의 병력이 있고, 및/또는
    - 부정맥 유발 민감성을 동반한 SCN5A 기능-상실 돌연변이로 인한 심장 나트륨 통로병증이 있고,
    - 갑상선 중독 주기성 마비가 있고, 및/또는
    - 비만이고 (바람직하게는 허리둘레가 여성의 경우 80cm, 남성의 경우 90cm를 초과하는 중심성 비만, 더욱 바람직하게는 "내부 지방이 얇은(TOFI)" 비만의 특징적인 표현형과 복합된) 및/또는
    - 유형 2 진성 당뇨병을 가지고 있고, 및/또는
    - 당뇨병성 신장병증을 가지고 있고, 및/또는
    - 공격적인 삼중 음성(ER, PR, Her2/neu 음성) 또는 기저 유방암이 있고, 및/또는
    - 열공 뇌졸중의 병력을 가지고 있고, 및/또는
    - 뇌내출혈의 병력이 있고, 및/또는
    - 전신 홍반 루푸스 (SLE)가 있고, 및/또는
    - 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA)을 앓고 있고, 및/또는
    - 비인두암 (NPC), 바람직하게는 분화된 비-각질화 암종 (WHO 유형 2 조직학)을 가지고 있고, 및/또는
    - 인슐린 저항성을 가지고 있는, 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 오파투무밥.
  4. 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 상기 치료는 민족적으로 둔감한, 오파투무밥.
  5. 전술한 항들 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 아시아 인종 환자들에서 발생하는 이상반응은 오파투무맙의 전반적인 안전성 프로파일과 일치하는, 오파투무밥.
  6. 전술한 항들 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 이상반응은 주사-관련 반응, 감염, 악성 장애 및 전암성 장애, 간 손상 또는 기능 장애, 호중구 감소증 중에서 선택되는, 오파투무밥.
  7. 청구항 6에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무맙에 있어서, 이때 상기 감염은 호흡기 감염, 요로 감염, 헤르페스 바이러스 감염, 수두-대상포진 감염, 기회감염, 폐결핵, HBV 감염 재활성화 및 진행성 다초점 백질뇌증(PML)으로부터 선택되는, 오파투무밥.
  8. 청구항 6 또는 7에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무맙에 있어서, 이때 상기 감염은 중증 감염이고, 바람직하게는, 기회 감염, HBV 감염 재활성화, 폐포자충 폐렴(PCP) 및 PML로부터 선택되는, 오파투무밥.
  9. 전술한 항들 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 상기 환자들은 초기 질환 개질 치료 (DMT)에서 오파투무맙으로 전환되며, 이때 다음의 것들에서 변화가 있을 때 바람직하게는 이러한 전환이 이루어지는, 오파투무밥:
    - 초기 DMT의 Cmax, 및/또는
    - 초기 DMT의 AUC, 및/또는
    - B 세포 및/또는 T 세포 억제 또는 고갈, 및/또는
    - 혈청 IgG 수준, 및/또는
    - 이상반응.
  10. 전술한 항들 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 혈청 IgG 수준은 상기 치료하는 동안 500 ~ 1800 mg/dl 범위 안에서 유지되는, 오파투무밥.
  11. 전술한 항들 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 상기 치료는 장기간-치료인, 오파투무밥.
  12. 전술한 항들 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 오파투무맙은 매 4주 동안 10 ~ 30 mg으로, 바람직하게는 20 mg을 매 4주 동안 용량으로 투여되는, 오파투무맙.
  13. 전술한 항들 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 오파투무맙은 피하로 투여되는, 오파투무밥.
  14. 전술한 항들 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 오파투무맙은 로딩 용량으로 투여되는, 오파투무밥.
  15. 청구항 14에 따른 용도의 오파투무밥에 있어서, 이때 0주차, 1주차 및 2주차에 20 mg 오파투무맙이 로딩 용량으로 투여되는, 오파투무밥.
  16. 전술한 항들 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 다발성 경화증은 재발성 다발성 경화증, 구체적으로 임상적으로 단독 증후군 (CIS), 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS) 및 이차 진행성 다발성 경화증 (SPMS)으로부터 선택되는, 오파투무밥.
  17. 전술한 항들 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 다발성 경화증은 일차 진행성 다발성 경화증 (PPMS) 또는 진행성 재발성 다발성 경화증 (PRMS)으로부터 선택되는, 오파투무밥.
  18. 전술한 항들 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 사전-약물치료는 오파투무맙의 제1 용량이 투여되기 전, 이 환자에게 투여되는, 오파투무밥.
  19. 청구항 18에 따른 용도의 오파투무밥에 있어서, 이때 사전-약물치료은 아세트아미노펜, 항히스타민제 및/또는 스테로이드를 포함하는, 오파투무밥.
  20. 청구항 18 또는 19에 따른 용도의 오파투무밥에 있어서, 이때 사전-약물치료는 오파투무맙 주사 전, 30 ~ 60 분 시점에 투여되는, 오파투무밥.
  21. 청구항 1 내지 17중 임의의 한 항에 따른 용도의 오파투무밥에 있어서, 이때 오파투무맙의 제1 용량이 투여되기 전, 사전-약물치료는 없는, 오파투무밥.
  22. 전술한 항들 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 COVID-19에 의해 급성으로 또는 이미 감연된 환자가 치료되는, 오파투무밥.
  23. 전술한 항들 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 COVID-19 감염 동안 상기 치료는 지속되는, 오파투무밥.
  24. 청구항 1 내지 22 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 상기 치료는 COVID-19 감염 동안 중단되며, 이 감염을 극복한 후 지속되는, 오파투무밥.
  25. 전술한 항들 중 임의의 한 항에 따른 치료에 사용하기 위한 오파투무밥에 있어서, 이때 중국인 인종, 일본인 인종 또는 한국인 인종의 환자들이 치료되는, 오파투무밥.
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