JP2024514126A - アジア人患者における多発性硬化症を治療するためのオファツムマブ - Google Patents
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Abstract
本発明は、多発性硬化症（ＭＳ）の治療における使用のためのオファツムマブに関し、アジア人種である患者が治療される。本発明は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブにさらに関し、治療は、民族的要因による影響を受けない。本発明は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブにさらに関し、ある特定の遺伝的リスク因子または生理学的リスク因子を有する患者が治療される。【選択図】なし
Description
本発明は、多発性硬化症（ＭＳ）の治療における使用のためのオファツムマブに関し、アジア人種である患者が治療される。本発明は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブにさらに関し、治療は、民族的要因による影響を受けない。
本発明は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブにさらに関し、ある特定の遺伝的リスク因子または生理学的リスク因子を有する患者が治療される。
多発性硬化症（ＭＳ）は、炎症、脱髄、及び軸索／ニューロン破壊が生じて、最終的に重度の身体的障害が引き起こされることによって特徴付けられる中枢神経系の慢性の免疫介在性疾患である。疾患の治療法は存在しないものの、さまざまな疾患修飾療法（ＤＭＴ）が利用可能であり、こうしたＤＭＴによって、通常、疾患の進行は遅くなる。ＭＳの正確な病因は未だ不明であるが、遺伝的因子及び環境因子の両方が重要であることが疫学データによって示されている。遺伝的に罹患しやすい個体では、どうしてもＭＳを発症してしまう。ＭＳの易罹患性において遺伝的因子が重要であることが遺伝的疫学研究によって示されている。
ＭＳの疾患修飾療法のほとんどが、Ｔ細胞ベースの機構を介して機能するものとして伝統的には概念化されているが、こうしたＤＭＴがＢ細胞に対しても明白な効果を有することを示すデータが増えている。共通するテーマとしては、メモリー細胞もしくは形質芽球ではなく、ナイーブＢ細胞を促進すること（アレムツズマブ）、Ｂ細胞サイトカインを抗炎症トーンへとシフトさせること（ベータインターフェロン、酢酸グラチラマー、フィンゴリモド）、Ｂ－ｒｅｇを増加させること（ベータインターフェロン、酢酸グラチラマー、フィンゴリモド、及びフマル酸ジメチル）、クラスＩＩ ＭＨＣ発現、及び抗原提示に必要なＢ細胞上の共刺激分子を低減すること（ベータインターフェロン及びフマル酸ジメチル）、Ｂ細胞をリンパ器官に隔離すること（フィンゴリモド）、ＣＮＳへのＶＬＡ－４介在性のＢ細胞の輸送を遮断すること（ナタリズマブ）、またはＢ細胞の細胞溶解を導くこと（アレムツズマブ、テリフルノミド、ミトキサントロン）が挙げられる。Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１８ Ｊａｎｕａｒｙ；８３（１）：１３－２６を参照のこと。
モノクローナル抗体（ｍＡｂ）リツキシマブ、オクレリズマブ、及びオファツムマブはそれぞれ抗ＣＤ２０抗体であり、現在、これらの抗ＣＤ２０抗体がＭＳに臨床的に使用されていることもＧｒｅｅｎｆｉｅｌｄによってさらに報告されている。
リツキシマブ（キメラマウス－ヒトモノクローナル抗体）は１９９７年にＢ細胞リンパ腫向けに承認され、実際に、これまでに臨床用途で開発された最初のｍＡｂのうちの１つとなった。リツキシマブは、主に、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を介してＢ細胞を枯渇させることによって働くが、顕著な抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性も有する。
オクレリズマブ（再発型及び一次性進行型のＭＳ向けに承認された）は、ヒト化抗体骨格を有するという点においてリツキシマブとは異なる。オクレリズマブは、リツキシマブと比較してＣＤＣよりもＡＤＣＣを強く示し、オクレリズマブもまた、アポトーシス及び抗体依存性細胞貪食を含む複数の機構を介してＢ細胞を枯渇させる。
オファツムマブ（難治性の慢性リンパ球性白血病向けに以前に承認された完全ヒトモノクローナル抗体）は、ＡＤＣＣ活性よりもＣＤＣを強く示し、静脈内投与レジメンではなく、皮下投与レジメンを使用して現在試験されている唯一の抗ＣＤ２０ ｍＡｂである。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、成人における最初のエピソードからなる症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、再発寛解型疾患、及び活動性の二次性進行型疾患を含めるために、再発形態の多発性硬化症（ＲＭＳ）の治療向けの皮下用途の注射剤としてＫｅｓｉｍｐｔａ（登録商標）（オファツムマブ（以前はＯＭＢ１５７））を最近承認した。同様に、欧州委員会もまた、臨床的特徴またはイメージング特徴によって定義される活動性疾患を有する成人での再発形態の多発性硬化症（ＲＭＳ）の治療向けにＫｅｓｉｍｐｔａ（登録商標）を最近承認した。Ｋｅｓｉｍｐｔａは、テリフルノミド（ＭＳの一次治療）と比較して同様の安全性プロファイルを伴う優れた効力を示している正確に投与及び送達される標的化Ｂ細胞療法である。
他の抗ＣＤ２０ ｍＡｂには、オビヌツズマブ（リツキシマブと部分的に同じＣＤ２０エピトープを標的とするが、その結合／解離速度に起因して細胞死の誘導が高まるように設計されているヒト化ＩｇＧ１）ならびにウブリツキシマブ（すべてのＦｃγ ＲＩＩＩａ受容体への親和性が高まることで、特にＣＤ２０を低発現する細胞において、リツキシマブ及びオファツムマブよりも強いＡＤＣＣが生じるように糖鎖改変された抗ＣＤ２０抗体）が含まれる。
一方で、Ｂ細胞枯渇療法での治療は、アジア以外から集められた患者と比較してアジアで集められた患者では重篤感染事象（ＳＩＥ）のリスクを高めることが報告されている（Ｅｍｅｒｙ Ｐ，Ｒｉｇｂｙ Ｗ，Ｔａｋ ＰＰ，Ｄｏ¨ｒｎｅｒ Ｔ，Ｏｌｅｃｈ Ｅ，ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｓａｆｅｔｙ ｗｉｔｈ Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ）。Ｈａｒｉｇａｉ ｅｔ ａｌ．は、日本人ＲＡ患者では、他の生物製剤での治療と比較してオクレリズマブでの治療がＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ肺炎（ＰＣＰ）のリスクを高め得ることを示唆した（Ｈａｒｉｇａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１２；３９：３；ｄｏｉ：１０．３８９９／ｊｒｈｅｕｍ．１１０９９４）。この状況では、Ｂ細胞枯渇療法（オクレリズマブなど）での治療は免疫グロブリンＩｇＧ、ＩｇＭ、及び／またはＩｇＡの血清中レベルを低下させることも報告されていることに留意しなくてはならない。例えば、“８．Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｅｎｔａｇ”，Ｊａｎｕａｒｙ ２５，２０２０でのＢ．Ｗｉｌｄｅｍａｎｎ博士の発表を参照のこと。ＩｇＧレベルの低下は感染リスクを３倍に高め、ＩｇＭレベルの低下は感染リスクを２倍に高めることが報告された。このことに関して、ＭＳ治療は、通常、生涯にわたる治療であることに留意する必要がある。
例えば、ＲＴＸ（リツキシマブ）での治療下では、患者の血清中のＩｇＧ及びＩｇＭのレベルは経時的に顕著に低下した（ＩｇＧ：ｐ＝２．２×１０－５、ＩｇＭ：ｐ＝４．０×１０－４）。全ＩｇＧレベルは一年ごとに５．１％低下し、ＩｇＭレベルは５．０％低下した。Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＣＴＲＩＭＳ Ｏｎｌｉｎｅ Ｌｉｂｒａｒｙ，０９／１３／１９；２７８６５８；Ｐ１６１８を参照のこと。
Ｔ．Ｄｅｒｆｕｓｓ ｅｔ ａｌ．（“Ｓｅｒｕｍ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｓｅｒｉｏｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｉｖｏｔａｌ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｓ”，ＥＣＴＲＩＭＳ Ｏｎｌｉｎｅ Ｌｉｂｒａｒｙ．Ｄｅｒｆｕｓｓ Ｔ．０９／１１／１９；２７９３９９；６５）は、５．５年にわたって血清中Ｉｇレベルを評価した。血清中Ｉｇレベルの低下が認められ、この低下は、重篤な感染の割合の増加と明らかに関連していた。この関連性はＩｇＧで最も強く、その程度は下がるがＩｇＭまたはＩｇＡでも見られた。血清中Ｉｇレベルの低下は、１年ごとに平均で約３～４％の割合で進行した（図５を参照のこと）。ＩｇＧレベルの低下と重篤な感染との間には明らかな関連性が存在した。
さらに、オクレリズマブの処方情報では、免疫グロブリンの減少と重篤な感染との間の関連性について以下のように説明されている：「Ｏｃｒｅｖｕｓでの治療では、定められた試験期間にわたって総免疫グロブリン量の減少が生じました。この減少は、主に、ＩｇＭの低下によって生じたものです。臨床試験データは、ＩｇＧレベルの低下（及び関連性の程度は下がりますが、ＩｇＭまたはＩｇＡレベルの低下についても）と重篤な感染との間に関連性が存在することを示しています」。中国、日本、及び韓国のような主要アジア諸国では、これまでのところＯｃｒｅｖｕｓは承認されていない。
まとめると、アジア人患者では、Ｂ細胞枯渇療法（オクレリズマブ治療など）と関連する特別な有害事象リスクが存在する。長期的には、このリスクを低減する必要がある。
したがって、本発明の根底をなす課題は、アジア人ＭＳ患者の治療方針を、特に長期的治療について、改善することである。具体的には、望ましくない形でアジア人患者をリスクにさらすことなくＢ細胞枯渇ＭＳ療法を提供することを本発明の目的の１つとした。
この課題は、オファツムマブを投与することによって予想外に解決されている。
オファツムマブ治療はアジア人またはアジア系の遺伝的背景を有する患者（例えば、アジア系の表現型を有する患者）において重篤な感染のリスクを増加させないことから、他のＢ細胞枯渇療法と比較してオファツムマブ治療は有利であり、このことは全く意外なことである。結果的に、悪影響が無くなるまたは改善されることによって、長期的治療下の患者に新たな道が開かれる。このことは重要な臨床的利点であり、これについては、本明細書で後に詳細に説明される。
このことに関して、オファツムマブは、驚くべきことに、当該技術分野で知られる他のＢ細胞枯渇療法から知られている程度の免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ）の減少を引き起こさないことに留意されたい。予想外にも免疫系に対するそのような悪影響が存在しないことで、特定の患者群（例えば、治療が困難であると見なされている患者群）を、特に長期的治療の観点で、治療することが可能になる。
したがって、本発明の主題は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブに関し、アジア人種である患者が治療される。
本発明の追加の主題では、アジア人種と関連する遺伝的背景を有する患者、具体的にはアジア系の表現型を有する患者が治療される。本明細書で使用されるアジア系の表現型という用語は、
－チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のＣＹＰ２Ｃ９＊２アレルの保有頻度が１０％未満であり、好ましくは、５％未満であり、より好ましくは、４．５％未満であり、さらにより好ましくは、４．４％未満であり、最も好ましくは、４％未満であり、及び／または
－上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有し、及び／または
－ＶＫＯＲＣ１ワルファリン低用量ハプロタイプを有し、及び／または
－染色体転座ｔ（１５：１７）の前骨髄球性白血病タンパク質（ＰＭＬ）遺伝子切断点クラスター領域－１サブタイプ（ｂｃｒ１）を有する人々を指す。
－チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のＣＹＰ２Ｃ９＊２アレルの保有頻度が１０％未満であり、好ましくは、５％未満であり、より好ましくは、４．５％未満であり、さらにより好ましくは、４．４％未満であり、最も好ましくは、４％未満であり、及び／または
－上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有し、及び／または
－ＶＫＯＲＣ１ワルファリン低用量ハプロタイプを有し、及び／または
－染色体転座ｔ（１５：１７）の前骨髄球性白血病タンパク質（ＰＭＬ）遺伝子切断点クラスター領域－１サブタイプ（ｂｃｒ１）を有する人々を指す。
したがって、本発明は、アジア系の表現型を有する患者のための個別化医療または精密医療を提供する。ＭＳ治療を治療的に成功させ、臨床診療を改善するにはアジア系の表現型を考慮することが必要不可欠である。
一般に、ある特定の身体的特質によってアジア人は欧米人と区別される。アジア人は、一般に、年齢及び性別を同じに調整した場合、欧米人と比較して、手首周りまたは肘幅に基づくと体格が小さい傾向を有する。体格に関する明白な違いが認められることに加えて、アジア人集団の平均身長及び平均体重は、一般に、それらの欧米人対応指標よりも低いことが研究によって確認されている。こうした差異及び他の差異の健康的意義は、所与の範囲の身体計測指標について年齢及び性別を調整してアジア人を他の集団と比較した場合に多くの疾患閾値が顕著に異なることから、極めて重要である。
アジアでよく見られる疾患は疾患負荷が重いものであり、そのアジアでの有病率は欧米諸国と比較して異なっている。医療組織及び疾患登録から得られた疫学データから、アジア人におけるそうした疾患の病因学及び疾患生物学、遺伝的偏向または特有性に関する洞察が得られている。いくつかの状態（鼻咽頭癌、ブルガダ症候群、及び甲状腺中毒性周期性四肢麻痺など）は、非アジア人と比較して著しい影響をアジア人に及ぼす。したがって、本発明の追加の主題は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブに関し、患者は、
－視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を有し、及び／または
－ＮＭＯスペクトラム障害を有し、及び／または
－その家族に突然死（ブルガダ症候群）の病歴があり、及び／または
－不整脈易罹患性を伴うＳＣＮ５Ａ機能喪失型変異に起因する心臓ナトリウムチャネル病を有し、
－甲状腺中毒性周期性四肢麻痺を有し、及び／または
－肥満（好ましくは、胴囲が、女性では８０ｃｍ超、男性では９０ｃｍ超であり、より好ましくは、「外見は痩せているが、内側に脂肪が存在する（ＴＯＦＩ）」特徴的肥満表現型を伴うことによって特徴付けられる中心性肥満）であり、及び／または
－２型糖尿病を有し、及び／または
－糖尿病性腎症を有し、及び／または
－進行性のトリプルネガティブ乳癌もしくは基底細胞様乳癌（ＥＲ、ＰＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ陰性）を有し、及び／または
－ラクナ脳梗塞の病歴を有し、及び／または
－脳内出血の病歴を有し、及び／または
－全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有し、及び／または
－閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）に罹患しており、及び／または
－鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、好ましくは、分化非角化型癌（ＷＨＯ ２型組織診断）を有し、及び／または
－インスリン抵抗性を有する。
－視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を有し、及び／または
－ＮＭＯスペクトラム障害を有し、及び／または
－その家族に突然死（ブルガダ症候群）の病歴があり、及び／または
－不整脈易罹患性を伴うＳＣＮ５Ａ機能喪失型変異に起因する心臓ナトリウムチャネル病を有し、
－甲状腺中毒性周期性四肢麻痺を有し、及び／または
－肥満（好ましくは、胴囲が、女性では８０ｃｍ超、男性では９０ｃｍ超であり、より好ましくは、「外見は痩せているが、内側に脂肪が存在する（ＴＯＦＩ）」特徴的肥満表現型を伴うことによって特徴付けられる中心性肥満）であり、及び／または
－２型糖尿病を有し、及び／または
－糖尿病性腎症を有し、及び／または
－進行性のトリプルネガティブ乳癌もしくは基底細胞様乳癌（ＥＲ、ＰＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ陰性）を有し、及び／または
－ラクナ脳梗塞の病歴を有し、及び／または
－脳内出血の病歴を有し、及び／または
－全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有し、及び／または
－閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）に罹患しており、及び／または
－鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、好ましくは、分化非角化型癌（ＷＨＯ ２型組織診断）を有し、及び／または
－インスリン抵抗性を有する。
本発明の追加の主題は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブであり、治療は、民族的要因による影響を受けない。
オファツムマブが民族的要因による影響を受けないことは、下記の特徴のうちの１つ以上を含み得る：
－完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）として、オファツムマブの薬物動態（ＰＫ）は、民族的要因による影響を受けないことが実証された：
・ＲＭＳ患者におけるピボタル第ＩＩＩ相試験においてオファツムマブ濃度がアジア人対象と白人対象とで同等であることが認められている。
・ＭＳ患者のＰＫデータの集団ＰＫ分析における共変量として人種（白人、黒人、アジア人、不明、その他）が試験され、人種が、オファツムマブのＰＫに影響を与える有意な共変量ではないことが明らかになった。
・難治性ＣＬＬを有するアジア人患者（日本人９人及び韓国人１人）と白人患者（患者の９６％が白人）とで、２０００ｍｇの静脈内（ｉ．ｖ．）注入投与後のＰＫパラメーター（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔ１／２）が同等であることが認められた。
・最初の注射の後の低用量オファツムマブの主要なクリアランス経路は、ＣＤ２０結合及びＢ細胞溶解による標的介在性クリアランスを介するものである。アジア人ＲＭＳ患者と非アジア人ＲＭＳ患者との間でＣＤ２０＋Ｂ細胞ベースラインレベルが同様であることが認められた。したがって、アジア人ＲＭＳ患者におけるオファツムマブの標的介在性クリアランスは非アジア人ＲＭＳ患者におけるものと同等である。
・ＰＫ曝露は以前の試験で認められたものと一致し、ＣＤ１９＋Ｂ細胞及びＣＤ３＋ＣＤ２０＋Ｔ細胞を急速かつ一貫して枯渇させた。このことは、日本人部分群と非日本人部分群とでオファツムマブ治療患者における薬力学的応答が同様であることを示している。
・維持療法の間の低用量オファツムマブの主要なクリアランス経路は、非特異的異化経路によって媒介されるものと予想される。遍在性のタンパク質分解酵素による異化は、多くの他のｍＡｂ産物によって示されるように、民族的要因による影響を受けないと予想される。
－アジア人ＲＭＳ患者と非アジア人ＲＭＳ患者との間で効力プロファイルが同等であることが証明された：
・アジア人部分群（人種及び地域によるもの）における効力プロファイルは、オファツムマブの全体効力プロファイルと一致し、このことはピボタル第ＩＩＩ相試験で実証された。
・第ＩＩ相試験から得られた結果から、病変抑制においてオファツムマブ治療の効力はプラセボと比較して優れていることが実証され、日本人患者部分群及び非日本人患者部分群の両方において、オファツムマブ群では一貫して病変数が少なかった。
－アジア人ＲＭＳ患者と非アジア人ＲＭＳ患者との間で安全性プロファイルが同等であることが証明された：
・アジア人部分群（人種及び地域によるもの）において安全性に関する新たな懸念が特定されたことはなく、オファツムマブの全体安全性プロファイルは有利なものであることが、ＲＭＳ患者での第ＩＩＩ相ピボタル試験において実証された。試験に含まれていたオファツムマブ曝露アジア人ＲＭＳ患者（人種によるもの）の総数は７１人である。
・日本人ＲＭＳ患者部分群及び非日本人ＲＭＳ患者部分群を含む第ＩＩ相試験から得られた結果から、新たな安全性シグナルは検出されず、安全性プロファイルが世界的規模のピボタル試験で認められたものと一致することが示された。
－完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）として、オファツムマブの薬物動態（ＰＫ）は、民族的要因による影響を受けないことが実証された：
・ＲＭＳ患者におけるピボタル第ＩＩＩ相試験においてオファツムマブ濃度がアジア人対象と白人対象とで同等であることが認められている。
・ＭＳ患者のＰＫデータの集団ＰＫ分析における共変量として人種（白人、黒人、アジア人、不明、その他）が試験され、人種が、オファツムマブのＰＫに影響を与える有意な共変量ではないことが明らかになった。
・難治性ＣＬＬを有するアジア人患者（日本人９人及び韓国人１人）と白人患者（患者の９６％が白人）とで、２０００ｍｇの静脈内（ｉ．ｖ．）注入投与後のＰＫパラメーター（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔ１／２）が同等であることが認められた。
・最初の注射の後の低用量オファツムマブの主要なクリアランス経路は、ＣＤ２０結合及びＢ細胞溶解による標的介在性クリアランスを介するものである。アジア人ＲＭＳ患者と非アジア人ＲＭＳ患者との間でＣＤ２０＋Ｂ細胞ベースラインレベルが同様であることが認められた。したがって、アジア人ＲＭＳ患者におけるオファツムマブの標的介在性クリアランスは非アジア人ＲＭＳ患者におけるものと同等である。
・ＰＫ曝露は以前の試験で認められたものと一致し、ＣＤ１９＋Ｂ細胞及びＣＤ３＋ＣＤ２０＋Ｔ細胞を急速かつ一貫して枯渇させた。このことは、日本人部分群と非日本人部分群とでオファツムマブ治療患者における薬力学的応答が同様であることを示している。
・維持療法の間の低用量オファツムマブの主要なクリアランス経路は、非特異的異化経路によって媒介されるものと予想される。遍在性のタンパク質分解酵素による異化は、多くの他のｍＡｂ産物によって示されるように、民族的要因による影響を受けないと予想される。
－アジア人ＲＭＳ患者と非アジア人ＲＭＳ患者との間で効力プロファイルが同等であることが証明された：
・アジア人部分群（人種及び地域によるもの）における効力プロファイルは、オファツムマブの全体効力プロファイルと一致し、このことはピボタル第ＩＩＩ相試験で実証された。
・第ＩＩ相試験から得られた結果から、病変抑制においてオファツムマブ治療の効力はプラセボと比較して優れていることが実証され、日本人患者部分群及び非日本人患者部分群の両方において、オファツムマブ群では一貫して病変数が少なかった。
－アジア人ＲＭＳ患者と非アジア人ＲＭＳ患者との間で安全性プロファイルが同等であることが証明された：
・アジア人部分群（人種及び地域によるもの）において安全性に関する新たな懸念が特定されたことはなく、オファツムマブの全体安全性プロファイルは有利なものであることが、ＲＭＳ患者での第ＩＩＩ相ピボタル試験において実証された。試験に含まれていたオファツムマブ曝露アジア人ＲＭＳ患者（人種によるもの）の総数は７１人である。
・日本人ＲＭＳ患者部分群及び非日本人ＲＭＳ患者部分群を含む第ＩＩ相試験から得られた結果から、新たな安全性シグナルは検出されず、安全性プロファイルが世界的規模のピボタル試験で認められたものと一致することが示された。
好ましい実施形態の説明
一般に、本発明は、多発性硬化症の治療に関する。好ましい実施形態では、本発明は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の治療に関する。具体的には、本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の治療に関する。代替的には、本発明は、二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）の治療に関する。さらに代替的には、本発明は、最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）の治療に関する。さらに代替的には、本発明は、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または進行性再発性多発性硬化症（ＰＲＭＳ）の治療に関する。
一般に、本発明は、多発性硬化症の治療に関する。好ましい実施形態では、本発明は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の治療に関する。具体的には、本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の治療に関する。代替的には、本発明は、二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）の治療に関する。さらに代替的には、本発明は、最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）の治療に関する。さらに代替的には、本発明は、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または進行性再発性多発性硬化症（ＰＲＭＳ）の治療に関する。
一般に、本発明によれば、オファツムマブは、人種、民族性、及び／または表現型とは無関係に、すべてのＭＳ患者に投与され得る。
一般に、患者は、ナイーブである必要はなく、すなわち、オファツムマブ治療の開始前に、患者、好ましくは、アジア人患者が、オファツムマブ以外の多発性硬化症の疾患修飾療法（ＤＭＴ）（酢酸グラチラマー、クラドリビン、フィンゴリモド、シポニモド、ナタリズマブ、テリフルノミド、ミトキサントロン、またはフマル酸ジメチルなど）で治療されていることがあり得る。
本発明の第１の態様では、アジア人種である患者がオファツムマブで治療される。中国人種、日本人種、または韓国人種の患者が好ましくあり得る。
代替の実施形態では、
－チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のＣＹＰ２Ｃ９＊２アレルの保有頻度が１０％未満であり、好ましくは、５％未満であり、より好ましくは、４．５％未満であり、さらにより好ましくは、４．４％未満であり、最も好ましくは、４％未満であり、及び／または
－上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有し、及び／または
－ＶＫＯＲＣ１ワルファリン低用量ハプロタイプを有し、及び／または
－染色体転座ｔ（１５：１７）の前骨髄球性白血病タンパク質（ＰＭＬ）遺伝子切断点クラスター領域－１サブタイプ（ｂｃｒ１）を有する患者が治療される。
－チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のＣＹＰ２Ｃ９＊２アレルの保有頻度が１０％未満であり、好ましくは、５％未満であり、より好ましくは、４．５％未満であり、さらにより好ましくは、４．４％未満であり、最も好ましくは、４％未満であり、及び／または
－上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有し、及び／または
－ＶＫＯＲＣ１ワルファリン低用量ハプロタイプを有し、及び／または
－染色体転座ｔ（１５：１７）の前骨髄球性白血病タンパク質（ＰＭＬ）遺伝子切断点クラスター領域－１サブタイプ（ｂｃｒ１）を有する患者が治療される。
こうした患者は、好ましくは、図らずもアジア人種の患者であり得る。
一般に、上記のアレル、遺伝子型、及び変異は標準的な手順によって検出され得る。例としては、限定されないが、従来の核型分析、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）、及び次世代シークエンスが挙げられる。本発明における使用のための方法は、Ｉｒａｎ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２０１３ Ａｕｇ；２３（４）：３７５－３８８（ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ３８８３３６６；ＰＭＩＤ：２４４２７４９０）に記載されている。
本発明の一実施形態では、ＭＳ治療に影響する併存疾患（例えば、感染）のリスクの指標（血清中ＩｇＧレベルの低下など）が存在する場合、オファツムマブが使用される。換言すれば、血清中ＩｇＧレベルが望ましくない形で低い場合、オファツムマブをＤＭＴとして用いてＭＳの治療が実施または継続される。本発明の好ましい実施形態では、オファツムマブは、ＭＳ治療のための唯一の活性成分として投与され、すなわち、投与される唯一の疾患修飾薬である。
ＭＳ治療に影響する併存疾患の他のリスク指標には、
－視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、
－ＮＭＯスペクトラム障害、
－家族の突然死（ブルガダ症候群）の病歴、
－不整脈易罹患性を伴うＳＣＮ５Ａ機能喪失型変異に起因する心臓ナトリウムチャネル病、
－甲状腺中毒性周期性四肢麻痺、
－肥満（好ましくは、胴囲が、女性では８０ｃｍ超、男性では９０ｃｍ超であり、より好ましくは、「外見は痩せているが、内側に脂肪が存在する（ＴＯＦＩ）」特徴的肥満表現型を伴うことによって特徴付けられる中心性肥満）、
－２型糖尿病、
－糖尿病性腎症、
－進行性のトリプルネガティブ乳癌もしくは基底細胞様乳癌（ＥＲ、ＰＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ陰性）、
－ラクナ脳梗塞の病歴、
－脳内出血の病歴、
－全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、
－閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）、
－鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、好ましくは、分化非角化型癌（ＷＨＯ ２型組織診断）、及び／または
－インスリン抵抗性
が含まれる。
－視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、
－ＮＭＯスペクトラム障害、
－家族の突然死（ブルガダ症候群）の病歴、
－不整脈易罹患性を伴うＳＣＮ５Ａ機能喪失型変異に起因する心臓ナトリウムチャネル病、
－甲状腺中毒性周期性四肢麻痺、
－肥満（好ましくは、胴囲が、女性では８０ｃｍ超、男性では９０ｃｍ超であり、より好ましくは、「外見は痩せているが、内側に脂肪が存在する（ＴＯＦＩ）」特徴的肥満表現型を伴うことによって特徴付けられる中心性肥満）、
－２型糖尿病、
－糖尿病性腎症、
－進行性のトリプルネガティブ乳癌もしくは基底細胞様乳癌（ＥＲ、ＰＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ陰性）、
－ラクナ脳梗塞の病歴、
－脳内出血の病歴、
－全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、
－閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）、
－鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、好ましくは、分化非角化型癌（ＷＨＯ ２型組織診断）、及び／または
－インスリン抵抗性
が含まれる。
したがって、本発明は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブにも関し、患者、好ましくは、アジア人患者は、上記の状態のうちの１つを有するか、または上記の状態のうちの１つに罹患している。
本発明の第２の態様では、多発性硬化症の治療にオファツムマブが使用され、治療は、民族的要因による影響を受けない。
本発明の好ましい実施形態では、オファツムマブは、ＭＳ治療のための唯一の活性成分として投与され、すなわち、投与される唯一の疾患修飾薬である。
上述のように、本発明の主題は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブであり、治療は、長期的治療であり、治療は、民族的要因による影響を受けない。
好ましい実施形態では、アジア人種の患者に生じる有害事象は、オファツムマブの全体安全性プロファイルと一致し、すなわち、アジア人種ではないすべての他の患者の安全性プロファイルと同等である。
好ましい実施形態では、有害事象は、注射に伴う反応、感染、悪性障害及び前悪性障害、肝損傷または肝機能異常、ならびに好中球減少症から選択される。
代替の好ましい実施形態では、感染は、気道感染、尿路感染、ヘルペスウイルス感染、水痘帯状疱疹ウイルス感染、日和見感染、肺結核、ＨＢＶ感染の再燃、及び進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）から選択される。
好ましい実施形態では、感染は、重篤な感染であり、重篤な感染は、好ましくは、日和見感染、ＨＢＶ感染の再燃、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ肺炎（ＰＣＰ）、及びＰＭＬから選択される。
例えば、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｖｕｓ（登録商標））で治療した患者では、対照群と比較して悪性腫瘍（乳癌を含む）の数が増加することが臨床試験で認められている。ＯｃｒｅｖｕｓのＳｍＰＣでは、悪性腫瘍の再発について積極的に監視されている患者においては個々のベネフィット／リスクを考慮すべきことが推奨されている。活動性悪性腫瘍を有することが分かっている患者は、Ｏｃｒｅｖｕｓで治療すべきではない。
上述のように、Ｂ細胞枯渇療法（オクレリズマブ治療など）と関連する副作用及び有害事象は、免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ）の減少と関連することが報告されている。本発明では、オファツムマブ治療は、長期的に見て免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ）の減少を引き起こさないことから、他のＢ細胞枯渇療法と比較して有利であり、それ故に、長期的治療下にある患者に新たな道を開くものであることが明らかになり、これは驚くべきことであった。
したがって、本発明の好ましい実施形態では、ＭＳの治療にオファツムマブが使用され、オファツムマブは、悪性腫瘍のリスク因子を有することが分かっている患者、好ましくは、アジア人患者に投与される。本発明の別の好ましい実施形態では、ＭＳの治療にオファツムマブが使用され、オファツムマブは、悪性腫瘍の再発について積極的に監視されている患者、好ましくは、アジア人患者に投与される。本発明の代替の実施形態では、ＭＳの治療にオファツムマブが使用され、オファツムマブは、活動性悪性腫瘍を有することが分かっている患者、好ましくは、アジア人患者に投与される。
本発明の好ましい実施形態では、患者は、以前の疾患修飾療法（ＤＭＴ）からオファツムマブへの切り替えが行われ、この切り替えは、好ましくは、
－以前のＤＭＴのＣｍａｘ、及び／または
－以前のＤＭＴのＡＵＣ、及び／または
－Ｂ細胞及び／またはＴ細胞の抑制または枯渇、及び／または
－血清中ＩｇＧレベル、及び／または
－有害事象
に変化が生じた場合に行われる。
－以前のＤＭＴのＣｍａｘ、及び／または
－以前のＤＭＴのＡＵＣ、及び／または
－Ｂ細胞及び／またはＴ細胞の抑制または枯渇、及び／または
－血清中ＩｇＧレベル、及び／または
－有害事象
に変化が生じた場合に行われる。
本発明の好ましい実施形態では、治療の間、血清中ＩｇＧレベルは、５００～１８００ｍｇ／ｄｌの範囲内に維持される。好ましい実施形態では、血清中ＩｇＧレベルが９００ｍｇ／ｄｌ、８５０ｍｇ／ｄｌ、８００ｍｇ／ｄｌ、７５０ｍｇ／ｄｌ、７００ｍｇ／ｄｌ、６５０ｍｇ／ｍｌ、６００ｍｇ／ｄｌ、５５０ｍｇ／ｄｌ、または５００ｍｇ／ｄｌの濃度を下回った場合にオファツムマブが使用される。
好ましい実施形態では、血清中ＩｇＧレベルが正常下限（本明細書では以後は「ＬＬＮ」と称される）を下回った場合にオファツムマブが使用される。一般に、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＭの正常下限（ＬＬＮ）は、ＩｇＧ＝７００ｍｇ／ｄｌまたは５６５ｍｇ／ｄｌ、ＩｇＭ＝４０ｍｇ／ｄｌ、及びＩｇＡ＝７０ｍｇ／ｄｌと定義され得る。
本発明の好ましい実施形態では、ＭＳの治療にオファツムマブが使用され、治療は、長期的治療である。長期的治療という用語は、オファツムマブが長期にわたって使用されることを示す。例えば、オファツムマブは、２年超、３年超、４年超、５年超、１０年間超使用され得る。オファツムマブは、最大で５年、１０年、１５年、２０年、または生涯使用され得る。
本発明の好ましい実施形態では、オファツムマブは、４週間ごとに１０～３０ｍｇの用量で投与され、好ましくは、４週間ごとに２０ｍｇの用量で投与される。
好ましくは、オファツムマブは非経口的に投与され、例えば、表皮、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外、または胸骨下への注射または注入によって投与される。好ましい投与経路は皮下注射（ｓｃ）である。
本発明の好ましい実施形態では、オファツムマブは、負荷用量で投与される。負荷用量という用語は、以下に定義される。好ましい実施形態では、３つの負荷用量が投与され、３つの負荷用量は、好ましくは、オファツムマブ治療の開始から０週目、１週目、及び２週目に投与される。これは、０週目の最初の負荷用量が治療の開始となることを意味する。代替の好ましい実施形態では、３つの負荷用量は、オファツムマブ治療の開始から１日目、５～９日目（好ましくは、７日目）、及び１２～１６日目（好ましくは、１４日目）に投与される。これは、１日目の最初の負荷用量が治療の開始となることを意味する。
本発明の好ましい実施形態では、オファツムマブの負荷用量は、０週目、１週目、及び２週目の１０～３０ｍｇであり、好ましくは、２０ｍｇである。
本発明の代替の実施形態では、オファツムマブは負荷用量なしで投与される。
本発明の好ましい実施形態では、オファツムマブの最初の用量が投与される前に前投薬が患者に施される。好ましくは、前投薬は、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン剤、及びステロイドから選択される化合物を含む。メチルプレドニゾロンが、好ましいステロイドであり得る。１００ｍｇ ｉｖが、好ましい用量であり得る。好ましくは、前投薬は、オファツムマブ注射の３０～６０分前に実施される。
本発明の特定の好ましい実施形態では、オファツムマブの最初の用量の前に前投薬は実施されない。
本発明の好ましい実施形態では、再発性多発性硬化症は、最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）または再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）または二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）のうちのいずれかである。これらの用語は、以下に定義される。
本発明の好ましい実施形態では、多発性硬化症は、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または進行性再発性多発性硬化症（ＰＲＭＳ）から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、オファツムマブは、ＭＳを治療するための唯一の活性成分として投与される。換言すれば、オファツムマブは、好ましくは、投与される唯一の疾患修飾薬である。
好ましい実施形態では、オファツムマブは、体重、性別、年齢、人種、またはベースラインＢ細胞数とは無関係に投与され得る。例えば、６０ｋｇの体重を有する３５歳の女性に対して、９０ｋｇの体重を有する５０歳の男性と同じ用量を投与することが好ましい。具体的には、体重、性別、年齢、人種、またはベースラインＢ細胞数は、オファツムマブの薬物動態に対して臨床的に意味のある影響を与えない。
ＭＳＩＳ－２９（以下の定義を参照のこと）は、患者の視点からＭＳの影響を計る臨床的に有用かつ科学的根拠に基づく尺度であり、臨床試験及び疫学研究に適したものである。ＭＳＩＳ－２９は、ＭＳの影響に関する理解の改善に使用される他の疾患重症度指標を補完する信頼性、妥当性、及び反応性のあるＰＲＯ（患者報告アウトカム）尺度であると考えられている。
本発明では、予想外なことに、オファツムマブをアジア人患者に投与すると、以下に定義されるＭＳ影響スケールＭＳＩＳ－２９が有利に低下することが発見された。
このことに関して、本発明の追加の主題は、再発性多発性硬化症の治療または予防における使用のためのオファツムマブであり、オファツムマブは、好ましくはアジア人患者において、ＭＳＩＳ－２９スコアを低下させる。好ましくは、オファツムマブは、ＭＳＩＳ－２９スコアを２４ヶ月以内に少なくとも１．５、より好ましくは、少なくとも２．０、さらにより好ましくは、少なくとも２．５低下させる。この低下は、最大で３．０または３．５または４．０であり得る。
本発明の一実施形態では、ヒトへの静脈内投与に適した医薬組成物として、所定の手順に従ってオファツムマブ組成物が製剤化される。典型的には、静脈内投与用の組成物は、滅菌された水溶性等張緩衝液における溶液である。適切な場合、組成物は、可溶化剤と、注射部位の痛みを緩和するための局所麻酔薬（リグノカインなど）と、も含み得る。一般に、成分は、活性薬剤の量を示す密封容器（アンプルまたは小袋など）において、個別に供給されるか、または単位剤形（例えば、凍結乾燥粉末もしくは無水濃縮物）として一緒に混合された状態で供給される。
注入、具体的には、皮下注射（ｓ．ｃ．）によって組成物が投与される場合、滅菌された医薬品グレード水または生理食塩水を含む注入ボトルを用いて組成物が投与され得る。
組成物が注射によって投与される場合、投与前に成分を混合できるように注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。
一実施形態では、オファツムマブ用の製剤は、ＷＯ２００９／００９４０７に開示の製法に従って製剤化され得る。
一実施形態では、オファツムマブは、抗体製剤において製剤化され、この抗体製剤中のオファツムマブの存在量は、約２０～３００ｍｇ／ｍＬ、５０～３００ｍｇ／ｍＬ、１００～３００ｍｇ／ｍＬ、１５０～３００ｍｇ／ｍＬ、２００～３００ｍｇ／ｍＬ、または２５０～３００ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは、５０ｍｇ／ｍｌである。
一実施形態では、オファツムマブは、抗体製剤において製剤化され、製剤は、１０～１００ｍＭの酢酸ナトリウム、２５～１００ｍＭの塩化ナトリウム、０．５～５％のアルギニン遊離塩基、０．０２～０．２ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１～０．２％のポリソルベート８０を含み、ｐＨ５．０～７．０に調整される。好ましくは、オファツムマブ製剤は、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、５１ｍＭの塩化ナトリウム、１％のアルギニン遊離塩基、０．０５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％のポリソルベート８０を含み、ｐＨ５．５に調整される。
オファツムマブの好ましい用量は、
・０週目、１週目、及び２週目（または１日目、５～９日目（好ましくは、７日目）、及び１２～１６日目（好ましくは、１４日目））の時点での皮下注射による２０ｍｇの初回投与、
・４週目に開始する１ヶ月に１回の皮下注射による２０ｍｇの後続投与
である。
・０週目、１週目、及び２週目（または１日目、５～９日目（好ましくは、７日目）、及び１２～１６日目（好ましくは、１４日目））の時点での皮下注射による２０ｍｇの初回投与、
・４週目に開始する１ヶ月に１回の皮下注射による２０ｍｇの後続投与
である。
オファツムマブの注射を実施しそびれた場合、好ましくは、次の予定用量まで待つことなく、可能な限り早くオファツムマブを投与すべきである。後続用量は、推奨間隔で投与すべきである。
一実施形態では、オファツムマブ製剤は、事前充填シリンジまたはオートインジェクターにおいて提供され、好ましくは、単回用量事前充填シリンジまたは単回用量事前充填オートインジェクターにおいて提供される。好ましくは、皮下投与向けに設計された事前充填オートインジェクターが使用される。
好ましい実施形態では、オファツムマブ注射は、皮下用途向けの滅菌された保存剤非含有溶液である。好ましくは、各２０ｍｇ／０．４ｍＬの事前充填ペンまたは事前充填シリンジによって０．４ｍＬの溶液が送達される。好ましくは、各０．４ｍＬが、２０ｍｇのオファツムマブ、ならびにアルギニン（４ｍｇ）、エデト酸二ナトリウム（０．００７ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．０８ｍｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（２．７２２ｍｇ）、塩化ナトリウム（１．１９２ｍｇ）、及び注射用水（ＵＳＰ、ｐＨ５．５）を含む。ｐＨ調整のために塩酸が添加され得る。
好ましい実施形態では、オファツムマブ製剤は、患者による自己投与（好ましくは、皮下注射によるもの）を意図するものである。
好ましい実施形態では、当該製剤は、腹部、大腿部、または上腕外側に皮下投与される。好ましい実施形態では、当該製剤は、ほくろ、瘢痕、または皮膚に痛み、傷、赤み、硬さ、もしくは変化がある領域には投与されない。
一実施形態では、当該オファツムマブ製剤の最初の注射は、医療従事者の指導の下で実施され得る。注射に伴う反応が生じる場合、対症療法が推奨される。投与前に、ペンまたは事前充填シリンジは、好ましくは、冷蔵庫から取り出され、室温に到達するように、例えば、約１５～３０分間保持される。好ましい実施形態では、本発明のオファツムマブ製剤は、透明～わずかに光沢があり、かつ無色～わずかに褐色がかかった黄色の溶液であり、この溶液は、下記のように利用可能である：
・注射：単回用量の事前充填ペン（例えば、Ｓｅｎｓｏｒｅａｄｙ（登録商標）ペン）中２０ｍｇ／０．４ｍＬ
・注射：単回用量の事前充填シリンジ中２０ｍｇ／０．４ｍＬ。
・注射：単回用量の事前充填ペン（例えば、Ｓｅｎｓｏｒｅａｄｙ（登録商標）ペン）中２０ｍｇ／０．４ｍＬ
・注射：単回用量の事前充填シリンジ中２０ｍｇ／０．４ｍＬ。
好ましい実施形態では、４週間ごとの２０ｍｇのオファツムマブ皮下用量を使用することで、定常状態での平均ＡＵＣｔａｕは、約４００～５５０、より好ましくは、４５０～５００（例えば、４８３）ｍｃｇｈ／ｍＬとなり、及び／または平均Ｃｍａｘは、１．０～２．５、より好ましくは、１．２～１．７（例えば、１．４３）ｍｃｇ／ｍＬとなる。好ましい実施形態では、２０ｍｇ用量のオファツムマブの反復皮下投与後の定常状態での分布容積は、４．５～６．５、より好ましくは、５．０～６．０（例えば、５．４２）Ｌであり得る。
皮下投与後、オファツムマブは、リンパ系を介して吸収され得る。
本発明の好ましい実施形態では、活動性感染（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を有する患者では、感染が解消するまでオファツムマブの投与は延期される。したがって、ＣＯＶＩＤ－１９感染の間は治療が中断され、感染の克服後に治療が再開される。
代替的には、オファツムマブは、感染（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９感染）の間も投与され得る。したがって、オファツムマブの投与は、感染（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９感染）の間も継続され得る。特に好ましい実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９に急性にまたは以前に感染した患者がオファツムマブで治療される。
本発明の別の好ましい実施形態では、オファツムマブでの治療の開始時点、最中、及び中断後に、臨床的に示される免疫グロブリンのレベルが、Ｂ細胞が充足されるまで監視される。免疫グロブリンレベルが免疫低下を示す場合、患者が重篤な日和見感染または回帰感染を発症した際にはオファツムマブ治療を中断することが検討される。
本発明の追加の主題は、多発性硬化症を治療するための方法であり、当該治療は、それを必要とする患者にオファツムマブを投与することを含み、患者はアジア人種の患者である。
本発明の追加の主題は、多発性硬化症を治療するための方法であり、当該治療は、それを必要とする患者にオファツムマブを投与することを含み、治療は、民族的要因による影響を受けない。
本発明の追加の主題は、上記の治療における使用のための薬剤を製造するための方法である。
上記の好ましい実施形態はすべて、こうした主題に一般に適用される。
定義
人種は、共通の祖先の子孫として、または出生を通じて受け継がれる異なる身体的及び遺伝的な形質もしくは特徴を有する人々の群として定義され得る。
人種は、共通の祖先の子孫として、または出生を通じて受け継がれる異なる身体的及び遺伝的な形質もしくは特徴を有する人々の群として定義され得る。
アジア人種は、極東、インド亜大陸（カンボジア、中国、インド、日本、韓国、マレーシア、パキスタン、フィリピン諸島、タイ、ベトナム、モン族、東インド、ラオス、バングラデシュ、インドネシア、スリランカ、ネパール、ブータン、シク教徒、ビルマを含む）、ならびに他の南アジア及び東南アジアの先住民のいずれかを祖先とする人を含み得る。
中国人－自身の人種を中国人と表明する人、または自身を広東人、チベット人、もしくは中国系米国人と認識する人を含む。標準的な人口調査報告書では、台湾人または台湾先住民として報告される人は、そこでは中国人に含まれる。
フィリピン人－自身の人種をフィリピン人（Ｆｉｌｉｐｉｎｏ）、フィリピン人（Ｐｉｌｉｐｉｎｏ）、またはフィリピン人（Ｐｈｉｌｉｐｉｎｅ）と表明する人を含む。
日本人－自身の人種を日本人（Ｊａｐａｎｅｓｅ）、日本人（Ｎｉｐｐｏｎｅｓｅ）、または日系米国人と表明する人を含む。
韓国人－自身の人種を韓国人または韓国系米国人と表明する人を含む。
ベトナム人－自身の人種をベトナム人またはベトナム系米国人と表明する人を含む。
他の東南アジア人－ラオス、モン族、ラオモン（Ｌａｏｈｍｏｎｇ）、モン（Ｍｏｎｇ）、カンボジア、タイ、シャム、マレーシアを含む東南アジア諸国または東南アジア系統のうちの１つに由来する人を含む。
南アジア人－アフガニスタン、インド、パキスタン、バングラデシュ、ネパール、及びスリランカを含む南アジア諸国のうちの１つに由来する人を含む。
他のアジア人－ビルマ人、インドネシア人、ベンガル人、バーラト人、ドラヴィダ人、東インド人、ゴア人（Ｇｏａｎｅｓｅ）、またはインド人に由来する人または自身をこれらの人と見なす人を含む。
コーカサス人は、欧州のコーカサス山脈の地域に由来する「白色人種」の人間を指す。現在、米国国立医学図書館では、この人種的用語は時代遅れのものとしてその使用が中止されており、「欧州人」という用語が好んで使用される。本出願の目的では、欧米人という用語は、欧州人ならびに英国及び北米の白色人種を包含するために使用される。
民族的要因による影響を受けないという用語は、好ましくは、異なる人種、民族、または表現型の間で、治療的に関連する差が存在しないことを意味する。オファツムマブが民族的要因による影響を受けないことは、具体的には、オファツムマブが、
－民族的要因による影響を受けない薬物動態（ＰＫ）を有すること、
－アジア人ＲＭＳ患者と非アジア人ＲＭＳ患者との間で同等の効力プロファイルを有すること、
－アジア人ＲＭＳ患者と非アジア人ＲＭＳ患者との間で同等の安全性プロファイルを有すること、
を指す。
－民族的要因による影響を受けない薬物動態（ＰＫ）を有すること、
－アジア人ＲＭＳ患者と非アジア人ＲＭＳ患者との間で同等の効力プロファイルを有すること、
－アジア人ＲＭＳ患者と非アジア人ＲＭＳ患者との間で同等の安全性プロファイルを有すること、
を指す。
「治療」または「治療する」という用語は、（例えば、患者へのオファツムマブの）適用または投与として定義することができ、目的は、疾患（多発性硬化症（ＭＳ）など）の症状を除去、低減、または軽減することである。具体的には、「治療」という用語は、患者にとって臨床的に有意義な効果を達成すること（例えば、ＲＭＳの治療の場合、年間再発率の臨床的に有意義な低減を達成すること）を含む。
本明細書で使用される患者は、そのような患者が治療から医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフに関して恩恵を受けることになる場合、そのような治療を「必要」とし得る。
本明細書で使用される「患者」という用語は、哺乳類、例えば、霊長類、好ましくは、高等霊長類、特に好ましくは、ヒト（例えば、本明細書に記載の障害のリスクを有する患者または本明細書に記載の障害を有するリスクのある患者）を指し得る。好ましくは、患者は成人である。一般に、高齢患者も含まれるが、年齢が１８～６０歳の患者が好ましい。本明細書で使用されるオファツムマブを「投与すること」またはオファツムマブの「投与」という用語は、治療が必要な患者にオファツムマブを与えることを意味し得る。１つ以上の追加の治療剤との「併用」投与は、任意の順序及び任意の投与経路での同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）（同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ））投与及び連続投与を含む。
本明細書で使用される「治療的に有効な量」は、有効なオファツムマブの量、すなわち、臨床的に有意義な効果を達成するオファツムマブの量を指し得る。
「有害事象」（ＡＥ）という用語は、対象に医薬製品を投与する臨床研究または患者における任意の有害な医療上の出来事に関し得、こうした出来事は、この治療との因果関係を必ずしも有さない。したがって、有害事象（ＡＥ）は、医薬（被験）品と関連するかどうかとは無関係な、医薬（被験）品の使用と時間的に関連する任意の好ましくない意図せぬ徴候（異常な研究所見を含む）、症状、または疾患であり得る。
「治療レジメン」という語句は、疾病の治療または病状もしくは疾患の発症の予防に使用されるレジメン（例えば、使用される投薬）を意味し得る。治療レジメンには、導入レジメン、負荷レジメン、及び維持レジメンが含まれ得る。
ＲＲＭＳ
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）は再発によって特徴付けることができ、再発は、新たな神経障害または２４時間を超えて悪化が続く神経学的エピソード（好ましくは、発熱または感染の非存在下でのもの）として定義される。
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）は再発によって特徴付けることができ、再発は、新たな神経障害または２４時間を超えて悪化が続く神経学的エピソード（好ましくは、発熱または感染の非存在下でのもの）として定義される。
寛解期の間は疾患の明らかな進行は存在し得ない。異なる時点では、ＲＲＭＳは、活動性（再発及び／またはＭＲＩ上での新たな活動性の証拠を伴う）あるいは非活動性のいずれか、ならびに悪化（再発後の特定の期間にわたって身体的障害の増加が認められる）または非悪化としてさらに特徴付けられ得る。Ｌｕｂｌｉｎ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１４ Ｊｕｌ １５；８３（３）：２７８－２８６を参照のこと。
ＲＭＳ
ＲＭＳ（再発性多発性硬化症）という用語は、ＲＲＭＳ、ＳＰＭＳ、及び最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）を包含する。
ＲＭＳ（再発性多発性硬化症）という用語は、ＲＲＭＳ、ＳＰＭＳ、及び最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）を包含する。
一次性進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）
ＰＰＭＳは、早期の再発または寛解を伴わずに症状の発症から神経機能が悪化すること（身体的障害の蓄積）によって特徴付けられ得る。ＰＰＭＳは、活動性（時折の再発及び／またはＭＲＩ上での新たな活動性の証拠を伴う）あるいは非活動性のいずれか、ならびに進行あり（再発またはＭＲＩ上での新たな活動性を伴ってもしくは伴わずに、客観的尺度が経時的に変化する疾患悪化の証拠を伴う）または進行なしとして、異なる時点ではさらに特徴付けられ得る。Ｌｕｂｌｉｎ ２０１４を参照のこと。
ＰＰＭＳは、早期の再発または寛解を伴わずに症状の発症から神経機能が悪化すること（身体的障害の蓄積）によって特徴付けられ得る。ＰＰＭＳは、活動性（時折の再発及び／またはＭＲＩ上での新たな活動性の証拠を伴う）あるいは非活動性のいずれか、ならびに進行あり（再発またはＭＲＩ上での新たな活動性を伴ってもしくは伴わずに、客観的尺度が経時的に変化する疾患悪化の証拠を伴う）または進行なしとして、異なる時点ではさらに特徴付けられ得る。Ｌｕｂｌｉｎ ２０１４を参照のこと。
ＰＰＭＳに伴う体験は人それぞれに特有のものとなる。ＰＰＭＳは、再発またはＭＲＩ上での新たな活動性を伴うまたは伴わない短い疾患安定期間、及び新たな再発またはＭＲＩ上での病変を伴ってまたは伴わずに身体的障害が増加する期間を有し得る。
二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）
ＳＰＭＳは、再発寛解型の初期経過に続発する。ＲＲＭＳと診断される人々のほとんどが、最終的には、時間経過と共に神経機能が進行性に悪化する（身体的障害の蓄積）二次性進行型の経過に移行することになる。ＳＰＭＳは、活動性（再発及び／またはＭＲＩ上での新たな活動性の証拠を伴う）あるいは非活動性のいずれか、ならびに進行あり（再発を伴ってもしくは伴わずに、客観的尺度が経時的に変化する疾患悪化の証拠を伴う）または進行なしとして、異なる時点ではさらに特徴付けられ得る。Ｌｕｂｌｉｎ ２０１４を参照のこと。
ＳＰＭＳは、再発寛解型の初期経過に続発する。ＲＲＭＳと診断される人々のほとんどが、最終的には、時間経過と共に神経機能が進行性に悪化する（身体的障害の蓄積）二次性進行型の経過に移行することになる。ＳＰＭＳは、活動性（再発及び／またはＭＲＩ上での新たな活動性の証拠を伴う）あるいは非活動性のいずれか、ならびに進行あり（再発を伴ってもしくは伴わずに、客観的尺度が経時的に変化する疾患悪化の証拠を伴う）または進行なしとして、異なる時点ではさらに特徴付けられ得る。Ｌｕｂｌｉｎ ２０１４を参照のこと。
ＳＰＭＳに伴う体験は人それぞれに特有のものとなる。ＳＰＭＳは、再発寛解型ＭＳ後に続発する。疾患活動性の証拠（再発またはＭＲＩ上での変化）を伴ってまたは伴わずに時間経過と共に徐々に身体的障害が徐々に増加する。ＳＰＭＳでは、安定期間に加えて、再発が時折生じ得る。
再発
再発は、新たな神経障害または神経学的エピソード（好ましくは、２４時間を超えて悪化が続くもの）として定義され得る。換言すれば、再発は、神経機能障害の個別エピソード（当該技術分野では「発作」、「再燃」、または「増悪」とも称される）（好ましくは、少なくとも２４時間続くもの）と見なされ得る。通常、再発後には、完全回復または部分的回復が生じ、症状が進行しないまたは身体的障害が蓄積しない（寛解）期間が存在する。
再発は、新たな神経障害または神経学的エピソード（好ましくは、２４時間を超えて悪化が続くもの）として定義され得る。換言すれば、再発は、神経機能障害の個別エピソード（当該技術分野では「発作」、「再燃」、または「増悪」とも称される）（好ましくは、少なくとも２４時間続くもの）と見なされ得る。通常、再発後には、完全回復または部分的回復が生じ、症状が進行しないまたは身体的障害が蓄積しない（寛解）期間が存在する。
本明細書で使用される「Ｂ細胞阻害剤」は、一般に、生物学的なＢ細胞機能を無効化、低減、または減弱する任意の物質に関し得る。Ｂ細胞阻害剤は、生物学的なＢ細胞機能（例えば、シス及び／またはトランス刺激に対するサイトカイン分泌または応答）に必要なシグナル伝達経路を妨害し得る。Ｂ細胞阻害剤は、幹／前駆細胞からのＢ細胞の生成の妨害またはその成熟への負の影響の付与も行い得る。さらに、Ｂ細胞阻害剤は、他の細胞集団（Ｔ細胞など）とのクロストークを阻害することによっても働き得る。代替的には、Ｂ細胞阻害剤は、隔離（例えば、リンパ組織（脾臓など）への隔離）または溶解（例えば、ＣＤＣ、ＡＤＣＣ、貪食、もしくは他のプロセスを介するもの）によってＢ細胞を枯渇させ得る。Ｂ細胞のいくつかのサブセットはＣＤ２０を発現し得る。
本明細書で使用されるＢ細胞は、白血球の一種であるリンパ球サブタイプに関し得る。Ｂ細胞は、抗体（免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ）など）を選択することによって適応免疫系の液性免疫成分として働く。さらに、Ｂ細胞は抗原を提示し、サイトカインを分泌し得る。Ｂ細胞は、Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞とは異なり、その細胞膜上にＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を発現する。ＢＣＲは、Ｂ細胞が抗体応答を開始する対象となる特定の抗原にＢ細胞が結合することを可能にする。
本発明の好ましい実施形態では、オファツムマブを使用することで、非治療患者、好ましくは、非治療アジア人患者のものと本質的に同じ範囲内にＩｇＧレベルが維持される。本発明の文脈では、「非治療患者」は、ＭＳまたは最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）の診断を受けてはいるが、Ｂ細胞及び／またはＴ細胞阻害剤が投与されていない患者を指す。好ましい実施形態では、非治療患者が示すＩｇＧレベルの範囲は、５００～１８００ｍｇ／ｄｌ、具体的には、７００～１６００ｍｇ／ｄｌ、より具体的には、９００～１４００ｍｇ／ｄｌである。具体的には、非治療患者が示すＩｇＧレベルは、５００ｍｇ／ｄｌ、５５０ｍｇ／ｄｌ、６００ｍｇ／ｄｌ、６５０ｍｇ／ｄｌ、７００ｍｇ／ｄｌ、７５０ｍｇ／ｄｌ、８００ｍｇ／ｄｌ、８５０ｍｇ／ｄｌ、９００ｍｇ／ｄｌ～１４００ｍｇ／ｄｌ、１５００ｍｇ／ｄｌ、１６００ｍｇ／ｄｌ、１７００ｍｇ／ｄｌ、１８００ｍｇ／ｄｌである。
最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）：
最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）は、多発性硬化症（ＭＳ）を示唆する中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性脱髄性症状の臨床的な単回発作を指し得る。ＣＩＳ症状は単一病変または複数病変であり得、ＣＩＳ症状には、典型的には、視神経、脳幹、小脳、脊髄、または大脳半球が関与し得る。Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１２；１１：１５７－１６９を参照のこと。
最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）は、多発性硬化症（ＭＳ）を示唆する中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性脱髄性症状の臨床的な単回発作を指し得る。ＣＩＳ症状は単一病変または複数病変であり得、ＣＩＳ症状には、典型的には、視神経、脳幹、小脳、脊髄、または大脳半球が関与し得る。Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１２；１１：１５７－１６９を参照のこと。
多発性硬化症影響スケール（ＭＳＩＳ－２９）
ＭＳＩＳ－２９バージョン２は、２つのドメイン（身体面及び心理面）を含む２９項目の自己記入質問票である。反応は、１（全くない）～４（非常にある）の４点の順序スケールで捉えられ、スコアが大きいほど日常生活に対する影響が大きいことを反映する。ＭＳＩＳ－２９の完成に要する時間は約５分であり、質問は、過去２週間の間の日常生活に対するＭＳの影響についての患者の視点が決定されるように設計されている。Ｈｏｂａｒｔ Ｊ ａｎｄ Ｃａｎｏ Ｓ（２００９），“Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｅｗ ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｈｅａｌｔｈ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ａｓｓｅｓｓ；１３（１２）：ｉｉｉ，ｉｘ－ｘ，１－１７７。ＮＳ ＲＯ ｔｏ Ｈｏｂａｒｔ Ｊ，Ｌａｍｐｉｎｇ Ｄ，Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ Ｒ，ｅｔ ａｌ（２００１），“Ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｉｍｐａｃｔ Ｓｃａｌｅ（ＭＳＩＳ－２９）：ａ ｎｅｗ ｐａｔｉｅｎｔ－ｂａｓｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｍｅａｓｕｒｅ”，Ｂｒａｉｎ；１２４（Ｐｔ ５）：９６２－７３を参照のこと。
ＭＳＩＳ－２９バージョン２は、２つのドメイン（身体面及び心理面）を含む２９項目の自己記入質問票である。反応は、１（全くない）～４（非常にある）の４点の順序スケールで捉えられ、スコアが大きいほど日常生活に対する影響が大きいことを反映する。ＭＳＩＳ－２９の完成に要する時間は約５分であり、質問は、過去２週間の間の日常生活に対するＭＳの影響についての患者の視点が決定されるように設計されている。Ｈｏｂａｒｔ Ｊ ａｎｄ Ｃａｎｏ Ｓ（２００９），“Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｅｗ ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｈｅａｌｔｈ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ａｓｓｅｓｓ；１３（１２）：ｉｉｉ，ｉｘ－ｘ，１－１７７。ＮＳ ＲＯ ｔｏ Ｈｏｂａｒｔ Ｊ，Ｌａｍｐｉｎｇ Ｄ，Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ Ｒ，ｅｔ ａｌ（２００１），“Ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｉｍｐａｃｔ Ｓｃａｌｅ（ＭＳＩＳ－２９）：ａ ｎｅｗ ｐａｔｉｅｎｔ－ｂａｓｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｍｅａｓｕｒｅ”，Ｂｒａｉｎ；１２４（Ｐｔ ５）：９６２－７３を参照のこと。
オファツムマブ：
オファツムマブは、ＣＤ２０タンパク質に対するヒトモノクローナル抗体である。オファツムマブは、ＣＤ２０分子の細胞外小ループ及び細胞外大ループの両方に特異的に結合し得る。オファツムマブのＦａｂドメインはＣＤ２０分子に結合し得、Ｆｃドメインは、免疫エフェクター機能を媒介してインビトロでＢ細胞溶解を引き起こす。具体的には、オファツムマブは、（例えば、Ｂ細胞上に）発現するヒトＣＤ２０に結合する組換えヒトモノクローナル免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）抗体である。オファツムマブはマウスＮＳ０細胞株で産生され、２つのＩｇＧ１重鎖及び２つのカッパ軽鎖からなり、その分子量は約１４６ｋＤａである。
オファツムマブは、ＣＤ２０タンパク質に対するヒトモノクローナル抗体である。オファツムマブは、ＣＤ２０分子の細胞外小ループ及び細胞外大ループの両方に特異的に結合し得る。オファツムマブのＦａｂドメインはＣＤ２０分子に結合し得、Ｆｃドメインは、免疫エフェクター機能を媒介してインビトロでＢ細胞溶解を引き起こす。具体的には、オファツムマブは、（例えば、Ｂ細胞上に）発現するヒトＣＤ２０に結合する組換えヒトモノクローナル免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）抗体である。オファツムマブはマウスＮＳ０細胞株で産生され、２つのＩｇＧ１重鎖及び２つのカッパ軽鎖からなり、その分子量は約１４６ｋＤａである。
オファツムマブについては、ＥＰ１５５８６４８Ｂ１及びＥＰ３２８４７５３Ｂ１に記載されている。ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ，アクセッション番号ＤＢ０６６５０の説明及びＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．１，２００６も参照のこと。一実施形態では、タンパク質化学式はＣ６４８０Ｈ１００２２Ｎ１７４２Ｏ２０２０Ｓ４４であり、タンパク質平均重量は約１４６１００Ｄａである。ＵＳ及びＥＰでは、オファツムマブは、Ｋｅｓｉｍｐｔａ（登録商標）という商標名で販売されている。
オファツムマブの代謝経路は、遍在性のタンパク質分解酵素による小ペプチド及びアミノ酸への分解であり得る。オファツムマブは２つの方法で排出され得る：他のＩｇＧ分子と同様の標的非依存性経路、及びＢ細胞への結合と関連する標的介在性経路。
定常状態でのオファツムマブの半減期は約１６日であり得、具体的には、２０ｍｇ用量の反復皮下投与から約１６日であり得る。
オファツムマブは、好ましくは、チトクロムＰ４５０系または他の薬物代謝酵素によって代謝される化学薬物と共通のクリアランス経路を共有しない。好ましくは、オファツムマブは、薬物代謝酵素の発現の制御に関与しない。
負荷用量
負荷用量は、維持用量（好ましくは、負荷用量よりも低い用量）への移行前に治療（例えば、ＤＭＴ）の開始時点で与えられ得る薬物の初回用量（好ましくは、初回高用量）である。
負荷用量は、維持用量（好ましくは、負荷用量よりも低い用量）への移行前に治療（例えば、ＤＭＴ）の開始時点で与えられ得る薬物の初回用量（好ましくは、初回高用量）である。
免疫グロブリン（Ｉｇ）及びサブタイプＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥは一般に知られており、例えば、Ｂｅｒｇ／Ｔｙｍｏｃｚｋｏ／Ｓｔｒｙｅｒ“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ”，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．１０１５－１０１８に記載されている。本出願は、ＩｇＧ及びＩｇＭの血清中レベル、特にＩｇＧの血清中レベルに焦点を当てている。
血清中免疫グロブリン（Ｉｇ）レベルは、臨床診療において日常的に決定され得る。本出願では、血清中Ｉｇレベルは、好ましくは、免疫比濁法によって決定され得る。好ましくは、Ｒｏｃｈｅ ｃｏｂａｓ（登録商標）分析器を使用し、特に、ｃｏｂａｓ（登録商標）分析器のモジュールｃを使用した。好ましい実施形態では、Ｉｇレベルは、ｃｏｂａｓ（登録商標）ｃ３１１分析器を使用することによって決定され得る。ＩｇＧ測定は、ｃｏｂａｓ（登録商標）リーフレット「ＩＧＧ－２ Ｔｉｎａ－ｑｕａｎｔ ＩｇＧ Ｇｅｎ．２」（好ましくは、バージョン１１．０日付２０１６－０２）に記載のように実施し、ＩｇＭ測定は、リーフレット「ＩＧＭ－２ Ｔｉｎａ－ｑｕａｎｔ ＩｇＭ Ｇｅｎ．２」（好ましくは、バージョン１３．０日付２０１８－１１）に記載のように実施することがさらに好ましい。
血清試料は、好ましくは、測定まで２～８℃で保った。
本発明は、下記の実施例によって例示され得る。
実施例１
同一設計の２つの同一の第ＩＩＩ相無作為化二重盲検ダブルダミー実薬対照並行群間比較多施設共同試験（試験Ｉ及び試験ＩＩ）を行って、１８８２人のＲＭＳ患者においてオファツムマブを調べた。患者を無作為化して、オファツムマブ（ＯＭＢ）（１日目、７日目、及び１４日目の３回の注射を行う初回負荷レジメン後に４週間ごとの２０ｍｇの皮下注射）または実対照薬としてのテリフルノミド（ＴＥＲ）（１日１回の１４ｍｇの経口投与）のいずれかを投与した。簡潔に記載するために、本明細書では、これ以後はテリフルノミドのデータは示されない。
同一設計の２つの同一の第ＩＩＩ相無作為化二重盲検ダブルダミー実薬対照並行群間比較多施設共同試験（試験Ｉ及び試験ＩＩ）を行って、１８８２人のＲＭＳ患者においてオファツムマブを調べた。患者を無作為化して、オファツムマブ（ＯＭＢ）（１日目、７日目、及び１４日目の３回の注射を行う初回負荷レジメン後に４週間ごとの２０ｍｇの皮下注射）または実対照薬としてのテリフルノミド（ＴＥＲ）（１日１回の１４ｍｇの経口投与）のいずれかを投与した。簡潔に記載するために、本明細書では、これ以後はテリフルノミドのデータは示されない。
個々の患者の最大治療期間は３０試験ヶ月（約２．５年）とした。２つの試験には、アジア人種の患者を全部で７１人含めた（オファツムマブ治療群の患者３６人及びテリフルノミド治療群の患者３５人）。この実施例は、補助データとして腫瘍学試験（試験Ａ及び試験Ｂ）から得られたアジア人患者データも必要に応じて含む。
表１には、アジア人対象が参加した完了ＲＭＳ試験のまとめが示される。
ａ）年間再発率（ＡＲＲ）
ＡＲＲをピボタル第ＩＩＩ相試験でのプライマリー効力エンドポイントとした。オファツムマブでの治療及びテリフルノミドでの治療は共に、ＡＲＲの相対的な低さと関連しており、アジア人部分群では、治療群のいずれにおいても４～５回の再発が確認された（０．０８～０．０９のＡＲＲ）（表２）。世界のその他（ＲＯＷ）部分群及び全体集団では、オファツムマブでの治療は、テリフルノミドと比較して調整ＡＲＲを有意（すべてについてｐ＜０．００１）にそれぞれ５３．３％及び５２．６％減少させた（表２）。
ＡＲＲをピボタル第ＩＩＩ相試験でのプライマリー効力エンドポイントとした。オファツムマブでの治療及びテリフルノミドでの治療は共に、ＡＲＲの相対的な低さと関連しており、アジア人部分群では、治療群のいずれにおいても４～５回の再発が確認された（０．０８～０．０９のＡＲＲ）（表２）。世界のその他（ＲＯＷ）部分群及び全体集団では、オファツムマブでの治療は、テリフルノミドと比較して調整ＡＲＲを有意（すべてについてｐ＜０．００１）にそれぞれ５３．３％及び５２．６％減少させた（表２）。
ｂ）身体的障害の悪化の確認（３ｍＣＤＷ、６ｍＣＤＷ）
３ｍＣＤＷ及び６ｍＣＤＷまでの期間をピボタル第ＩＩＩ相試験での主なセカンダリー効力エンドポイントとした。全体集団において、オファツムマブでの治療は、テリフルノミドと比較して３ｍＣＤＷ（リスク減少率＝３３．０％、ｐ＝０．００４）及び６ｍＣＤＷ（リスク減少率＝３１．０％、ｐ＝０．０１７）の両方のリスクを有意に減少させた。オファツムマブでの治療では、解析したすべての部分群においてテリフルノミドでの治療と比較して、（３ｍＣＤＷ及び６ｍＣＤＷの両方について）確認された身体的障害悪化が数値的に大幅に減少することが実証された（表３及び表４）。
３ｍＣＤＷ及び６ｍＣＤＷまでの期間をピボタル第ＩＩＩ相試験での主なセカンダリー効力エンドポイントとした。全体集団において、オファツムマブでの治療は、テリフルノミドと比較して３ｍＣＤＷ（リスク減少率＝３３．０％、ｐ＝０．００４）及び６ｍＣＤＷ（リスク減少率＝３１．０％、ｐ＝０．０１７）の両方のリスクを有意に減少させた。オファツムマブでの治療では、解析したすべての部分群においてテリフルノミドでの治療と比較して、（３ｍＣＤＷ及び６ｍＣＤＷの両方について）確認された身体的障害悪化が数値的に大幅に減少することが実証された（表３及び表４）。
ｃ）Ｇｄ増強Ｔ１病変
スキャン当たりのＧｄ増強Ｔ１病変の数をピボタル第ＩＩＩ相試験での主なセカンダリー効力エンドポイントとした。全体集団において、オファツムマブでの治療は、テリフルノミドと比較してスキャン当たりのＧｄ増強Ｔ１病変の平均数を有意（ｐ＜０．００１）に９５．８％減少させた（表５）。人種及び地域によるアジア人部分群では、オファツムマブでの治療において、テリフルノミドと比較してスキャン当たりのＧｄ増強Ｔ１病変の数が大幅に減少することが実証された。こうした結果は、ＲＯＷ部分群及び全体集団での結果と一致した（表５）。
スキャン当たりのＧｄ増強Ｔ１病変の数をピボタル第ＩＩＩ相試験での主なセカンダリー効力エンドポイントとした。全体集団において、オファツムマブでの治療は、テリフルノミドと比較してスキャン当たりのＧｄ増強Ｔ１病変の平均数を有意（ｐ＜０．００１）に９５．８％減少させた（表５）。人種及び地域によるアジア人部分群では、オファツムマブでの治療において、テリフルノミドと比較してスキャン当たりのＧｄ増強Ｔ１病変の数が大幅に減少することが実証された。こうした結果は、ＲＯＷ部分群及び全体集団での結果と一致した（表５）。
ｄ）新たなＴ２病変または拡大するＴ２病変
新たなＴ２病変または拡大するＴ２病変の年率をピボタル第ＩＩＩ相試験での主なセカンダリー効力エンドポイントとした。全体集団において、オファツムマブでの治療は、テリフルノミドと比較して新たなＴ２病変または拡大するＴ２病変の割合を有意（ｐ＜０．００１）に８２．９％減少させた（表６）。人種及び地域によるアジア人部分群では、オファツムマブでの治療において、テリフルノミドと比較して新たなＴ２病変または拡大するＴ２病変の年率が大幅に減少することが実証された。こうした結果は、一般に、世界のその他部分群及び全体集団での結果と一致した（表６）。
新たなＴ２病変または拡大するＴ２病変の年率をピボタル第ＩＩＩ相試験での主なセカンダリー効力エンドポイントとした。全体集団において、オファツムマブでの治療は、テリフルノミドと比較して新たなＴ２病変または拡大するＴ２病変の割合を有意（ｐ＜０．００１）に８２．９％減少させた（表６）。人種及び地域によるアジア人部分群では、オファツムマブでの治療において、テリフルノミドと比較して新たなＴ２病変または拡大するＴ２病変の年率が大幅に減少することが実証された。こうした結果は、一般に、世界のその他部分群及び全体集団での結果と一致した（表６）。
ｅ）有害事象（ＡＥ）
この報告の安全性解析については、安全性カットオフ（すなわち、最後の被験薬投与から１００日目）まで（１００日目を含む）の重篤ではない治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、ならびに安全性カットオフと無関係な重篤なＴＥＡＥ（報告が試験Ｉ及び試験ＩＩのデータカットオフ前の場合）を検討した。有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）によるグレード分類を使用して、各ＡＥの重症度を記録した。ＴＥＡＥ報告の時点で利用可能な最新バージョンのＣＴＣＡＥを使用した。人種による部分群のＡＥプロファイル（器官別大分類（ＳＯＣ）、及び少なくとも１つのＡＥを有する患者を含む）（アジア人：オファツムマブ６６．７％対テリフルノミド８２．９％；ＲＯＷ：オファツムマブ８４．４％対テリフルノミド８４．２％）は、患者の全体集団のもの（オファツムマブ８３．６％対テリフルノミド８４．２％）と同等であった。人種によるアジア人部分群及びＲＯＷ部分群において最も高頻度で報告されたＳＯＣによるＡＥは、「一般・全身障害及び投与部位の状態」、「感染症及び寄生虫症」、ならびに「傷害、中毒、及び処置合併症」の３つであった（表７）。人種によって定義される部分群によるＡＥの解析では、プライマリーＳＯＣ及び基本語（ＰＴ）によるＡＥの種類または発生率にいずれの有意義な治療群間差も示唆されなかった。アジア人部分群では、オファツムマブ群で１人の患者に尿路感染、尿性敗血症、及び精巣梗塞症のＳＡＥが生じ、テリフルノミド群で腎結石症のＳＡＥが１人の患者で報告された（表８）。人種及び地域によるアジア人患者の数が少ないことから、注意深く結果を解釈すべきである。
この報告の安全性解析については、安全性カットオフ（すなわち、最後の被験薬投与から１００日目）まで（１００日目を含む）の重篤ではない治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、ならびに安全性カットオフと無関係な重篤なＴＥＡＥ（報告が試験Ｉ及び試験ＩＩのデータカットオフ前の場合）を検討した。有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）によるグレード分類を使用して、各ＡＥの重症度を記録した。ＴＥＡＥ報告の時点で利用可能な最新バージョンのＣＴＣＡＥを使用した。人種による部分群のＡＥプロファイル（器官別大分類（ＳＯＣ）、及び少なくとも１つのＡＥを有する患者を含む）（アジア人：オファツムマブ６６．７％対テリフルノミド８２．９％；ＲＯＷ：オファツムマブ８４．４％対テリフルノミド８４．２％）は、患者の全体集団のもの（オファツムマブ８３．６％対テリフルノミド８４．２％）と同等であった。人種によるアジア人部分群及びＲＯＷ部分群において最も高頻度で報告されたＳＯＣによるＡＥは、「一般・全身障害及び投与部位の状態」、「感染症及び寄生虫症」、ならびに「傷害、中毒、及び処置合併症」の３つであった（表７）。人種によって定義される部分群によるＡＥの解析では、プライマリーＳＯＣ及び基本語（ＰＴ）によるＡＥの種類または発生率にいずれの有意義な治療群間差も示唆されなかった。アジア人部分群では、オファツムマブ群で１人の患者に尿路感染、尿性敗血症、及び精巣梗塞症のＳＡＥが生じ、テリフルノミド群で腎結石症のＳＡＥが１人の患者で報告された（表８）。人種及び地域によるアジア人患者の数が少ないことから、注意深く結果を解釈すべきである。
１．治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）
全体的に見て、人種によるアジア人部分群では、プライマリーＳＯＣによるＴＥＡＥの数は、以下に記載の少数のＳＯＣを除いて、テリフルノミド群よりもオファツムマブ群の方が少なかった。ＲＯＷ部分群では、プライマリーＳＯＣによるＡＥに顕著な治療群間差は存在しなかった。アジア人部分群及びＲＯＷ部分群において最も高頻度で報告されたＳＯＣによるＡＥは、「一般・全身障害及び投与部位の状態」、「感染症及び寄生虫症」、ならびに「傷害、中毒、及び処置合併症」の３つであった（表７）。
全体的に見て、人種によるアジア人部分群では、プライマリーＳＯＣによるＴＥＡＥの数は、以下に記載の少数のＳＯＣを除いて、テリフルノミド群よりもオファツムマブ群の方が少なかった。ＲＯＷ部分群では、プライマリーＳＯＣによるＡＥに顕著な治療群間差は存在しなかった。アジア人部分群及びＲＯＷ部分群において最も高頻度で報告されたＳＯＣによるＡＥは、「一般・全身障害及び投与部位の状態」、「感染症及び寄生虫症」、ならびに「傷害、中毒、及び処置合併症」の３つであった（表７）。
最も高頻度で報告されたＰＴによるＡＥは、発熱（オファツムマブ：１２患者、３３．３％；テリフルノミド：５患者、１４．３％）、次いで注射に伴う反応（オファツムマブ：７患者、１９．４％；テリフルノミド：３患者、８．６％）、次いで上気道感染（オファツムマブ：４患者、１１．１％；テリフルノミド：２患者、５．７％）の３つであった。最も高頻度で報告されたＰＴによるＡＥは、注射に伴う反応（オファツムマブ：１８８患者、２０．７％；テリフルノミド：１４０患者、１５．５％）、次いで上咽頭炎（オファツムマブ：１６８患者、１８．５％；テリフルノミド：１５５患者、１７．２％）、次いで脱毛症（オファツムマブ：５２患者、５．７％；テリフルノミド：１３８患者、１５．３％）の３つであった。
２．重篤な有害事象（ＳＡＥ）
人種によるアジア人部分群においてＳＡＥが報告された患者の総数は全体として少なく、アジア人部分群とＲＯＷ部分群との両方においてオファツムマブ群とテリフルノミド群との間で、ＳＡＥが報告された患者の総数は同様であった（アジア人：オファツムマブ：１患者、２．８％；テリフルノミド：１患者、２．９％、及びＲＯＷ：オファツムマブ：８５患者、９．３％；テリフルノミド：７３患者、８．１％）（表８）。人種によるアジア人部分群では、オファツムマブ群で尿路感染、尿性敗血症、及び精巣梗塞症の３つのＳＡＥが１人の患者に生じた。テリフルノミド群では、腎結石症のＳＡＥが１人の患者で報告された。
人種によるアジア人部分群においてＳＡＥが報告された患者の総数は全体として少なく、アジア人部分群とＲＯＷ部分群との両方においてオファツムマブ群とテリフルノミド群との間で、ＳＡＥが報告された患者の総数は同様であった（アジア人：オファツムマブ：１患者、２．８％；テリフルノミド：１患者、２．９％、及びＲＯＷ：オファツムマブ：８５患者、９．３％；テリフルノミド：７３患者、８．１％）（表８）。人種によるアジア人部分群では、オファツムマブ群で尿路感染、尿性敗血症、及び精巣梗塞症の３つのＳＡＥが１人の患者に生じた。テリフルノミド群では、腎結石症のＳＡＥが１人の患者で報告された。
ＲＯＷ部分群では、両方の治療群において最も高頻度で報告されたＳＯＣによるＳＡＥ（発生率≧患者の２％）は「感染症及び寄生虫症」（オファツムマブ：２３患者、２．５％；テリフルノミド：１７患者、１．９％）であった。ＰＴによるＳＡＥの割合は、一般に、治療群間で同様であった。ＰＴ及び治療群当たりの発生率が１％以上のＳＡＥは報告されなかった。テリフルノミド群では２人の患者（０．２％）で虫垂炎が報告されたのに対して、オファツムマブ群では８人の患者（０．９％）で虫垂炎が報告された。オファツムマブ群とテリフルノミド群との間でＰＴによるＳＡＥに臨床的に有意義な差は存在しなかった。虫垂炎を除けば、オファツムマブ群とテリフルノミド群との間で認められた数値差はごくわずかなもの（＜０．５％）であった。
３．特に注目すべきＡＥ（ＡＥＳＩ）
特に注目すべきＡＥをリスク名、ＰＴ、及び治療によってまとめた。さらに、ｅＣＲＳで定義される検索用語を満たしたＡＥはいずれも、その発生率を、リスク名、レベル、及び最大ＣＴＣＡＥグレードによってまとめた。このセクションでは、人種による部分群について最初にＡＥＳＩが説明され、その後に地域による部分群についてＡＥＳＩが説明される。人種による部分群と地域による部分群との間で差が存在した患者は極めて少数であり、したがって、人種による部分群と地域による部分群とでＡＥＳＩの数に有意義な差は認められなかった。特に注目すべきＡＥの定義は、オファツムマブ及びそのクラスの薬物の同定リスクまたは潜在的リスク、ならびに対照薬（テリフルノミド）のものに対応する。ＡＥＳＩは、オファツムマブ、対照薬、及び他の抗ＣＤ２０ ｍＡＢの安全性プロファイルに基づくと、下記のものである。
－注射全身反応及び注射部位を含む注射に伴う反応
－反応
－日和見感染、ＨＢＶ感染の再燃、及びＰＭＬを含む感染
－悪性障害及び前悪性障害
－肝臓の安全性
－好中球減少症
標準的なリスク評価
－自殺念慮及び行動
－薬物乱用及び依存
－妊娠
－腎臓の安全性
特に注目すべきＡＥをリスク名、ＰＴ、及び治療によってまとめた。さらに、ｅＣＲＳで定義される検索用語を満たしたＡＥはいずれも、その発生率を、リスク名、レベル、及び最大ＣＴＣＡＥグレードによってまとめた。このセクションでは、人種による部分群について最初にＡＥＳＩが説明され、その後に地域による部分群についてＡＥＳＩが説明される。人種による部分群と地域による部分群との間で差が存在した患者は極めて少数であり、したがって、人種による部分群と地域による部分群とでＡＥＳＩの数に有意義な差は認められなかった。特に注目すべきＡＥの定義は、オファツムマブ及びそのクラスの薬物の同定リスクまたは潜在的リスク、ならびに対照薬（テリフルノミド）のものに対応する。ＡＥＳＩは、オファツムマブ、対照薬、及び他の抗ＣＤ２０ ｍＡＢの安全性プロファイルに基づくと、下記のものである。
－注射全身反応及び注射部位を含む注射に伴う反応
－反応
－日和見感染、ＨＢＶ感染の再燃、及びＰＭＬを含む感染
－悪性障害及び前悪性障害
－肝臓の安全性
－好中球減少症
標準的なリスク評価
－自殺念慮及び行動
－薬物乱用及び依存
－妊娠
－腎臓の安全性
ＲＭＳ患者においてアジア人部分群とＲＯＷ部分群との間で、上述の特に注目すべきＡＥの種類または発生率に有意義な差は認められなかった。アジア人部分群及びＲＯＷ部分群の両方について、オファツムマブ群及びテリフルノミド群の両方で「感染」のＡＥＳＩカテゴリーが最も高頻度で報告されている（表９）。
ｆ）地域
異なる外部要因部分群におけるＡＥＳＩのパターンは、全体集団で認められたものと広く一致した。部分群間で、治療によるパターンの差は存在せず、パターンは、一般に、全体集団で認められたものと同等であった（表１０）。
異なる外部要因部分群におけるＡＥＳＩのパターンは、全体集団で認められたものと広く一致した。部分群間で、治療によるパターンの差は存在せず、パターンは、一般に、全体集団で認められたものと同等であった（表１０）。
実施例２：長期的治療及びＩｇレベルに対する影響
患者に長期的治療を施した。（０週目、１週目、及び２週目に２０ｍｇの皮下用量を投与する初回負荷レジメンの後に）４週間ごとに２０ｍｇのオファツムマブを患者に皮下注射した。
曝露期間は以下の通りであった：
年齢構成は以下の通りであった：
患者に長期的治療を施した。（０週目、１週目、及び２週目に２０ｍｇの皮下用量を投与する初回負荷レジメンの後に）４週間ごとに２０ｍｇのオファツムマブを患者に皮下注射した。
曝露期間は以下の通りであった：
年齢構成は以下の通りであった：
結果：
図１～４に、ＩｇＧレベル及びＩｇＭレベルに関する結果を示した。
図１は、４年超の長期経過観察にわたってＩｇＧレベルが安定であったことを示す。このことは、下位四分位数にとって特に重要である。図２を参照のこと。
ＩｇＭレベルは、期間の長期化に伴う低下が見られたが、レベルは正常下限よりも上に留まった。図３及び４を参照のこと。
図１～４に、ＩｇＧレベル及びＩｇＭレベルに関する結果を示した。
図１は、４年超の長期経過観察にわたってＩｇＧレベルが安定であったことを示す。このことは、下位四分位数にとって特に重要である。図２を参照のこと。
ＩｇＭレベルは、期間の長期化に伴う低下が見られたが、レベルは正常下限よりも上に留まった。図３及び４を参照のこと。
実施例３：
オファツムマブが投与されている再発性多発性硬化症患者におけるＣＯＶＩＤ－１９の特徴及びアウトカム
目的：４週間ごとに２０ｍｇのオファツムマブが皮下投与されているＭＳ罹患者（ｐｗＭＳ）におけるＣＯＶＩＤ－１９感染の臨床的特徴を報告すること。
方法：非盲検継続試験ＡＬＩＴＨＩＯＳにおいてオファツムマブ投与患者におけるＣＯＶＩＤ－１９感染の確認症例または疑似症例を再調査した（データカットオフ：２０２０年１２月２１）。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２陽性検査結果が利用可能な場合、または患者がＣＯＶＩＤ－１９の診断を受けたと報告された場合、ＣＯＶＩＤ－１９症例を、確認されたものとして分類した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２検査陽性または確定診断が存在しない場合、ＣＯＶＩＤ－１９の疑似症例を、疑われるものとして分類した。
下記のＣＯＶＩＤ－１９症例の特徴を評価した：
患者年齢構成
ＣＯＶＩＤ－１９重篤度カテゴリー＊
オファツムマブ治療期間及びオファツムマブでとられた措置（治療中断）
介入及びＣＯＶＩＤ－１９アウトカム
＊重篤基準は、規制上の報告義務の目的のためにＩＣＨによって定められた規制上の報告定義に基づくものであり、致命的、生命を脅かす、入院、及び医学的に重大、からなる。
患者特徴：全体集団
以下の表には患者年齢構成及び薬物曝露期間が示される：
長期群の患者の４５％（４６６／１０２６）が、３～４年の薬物曝露期間を有する。
新たに切り替えた群の患者の９０％超（６１４／６７７）が、１～２年のオファツムマブ曝露期間を有する。
オファツムマブが投与されている再発性多発性硬化症患者におけるＣＯＶＩＤ－１９の特徴及びアウトカム
目的：４週間ごとに２０ｍｇのオファツムマブが皮下投与されているＭＳ罹患者（ｐｗＭＳ）におけるＣＯＶＩＤ－１９感染の臨床的特徴を報告すること。
方法：非盲検継続試験ＡＬＩＴＨＩＯＳにおいてオファツムマブ投与患者におけるＣＯＶＩＤ－１９感染の確認症例または疑似症例を再調査した（データカットオフ：２０２０年１２月２１）。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２陽性検査結果が利用可能な場合、または患者がＣＯＶＩＤ－１９の診断を受けたと報告された場合、ＣＯＶＩＤ－１９症例を、確認されたものとして分類した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２検査陽性または確定診断が存在しない場合、ＣＯＶＩＤ－１９の疑似症例を、疑われるものとして分類した。
下記のＣＯＶＩＤ－１９症例の特徴を評価した：
患者年齢構成
ＣＯＶＩＤ－１９重篤度カテゴリー＊
オファツムマブ治療期間及びオファツムマブでとられた措置（治療中断）
介入及びＣＯＶＩＤ－１９アウトカム
＊重篤基準は、規制上の報告義務の目的のためにＩＣＨによって定められた規制上の報告定義に基づくものであり、致命的、生命を脅かす、入院、及び医学的に重大、からなる。
患者特徴：全体集団
以下の表には患者年齢構成及び薬物曝露期間が示される：
長期群の患者の４５％（４６６／１０２６）が、３～４年の薬物曝露期間を有する。
新たに切り替えた群の患者の９０％超（６１４／６７７）が、１～２年のオファツムマブ曝露期間を有する。
結果：ＣＯＶＩＤ－１９症例概要
２０２０年１２月２１日の時点で、進行中のオファツムマブ非盲検継続ＡＬＩＴＨＩＯＳ臨床試験において１７０３人の患者のうちの３５人にＣＯＶＩＤ－１９感染及び／またはＣＯＶＩＤ－１９肺炎が確認された（表）。
非重篤症例はすべて、完全に回復したと報告された。
２１症例については、オファツムマブ治療の変更は不要であり、５症例については、ＣＯＶＩＤ－１９感染が確認されたことから、治療は一時的に中断された。
６例の重篤症例のうちの５例は完全回復し、１人の患者では、ＣＯＶＩＤ－１９アウトカムは致命的であった（詳細は以下の通りである）。
関連リスク因子＊（＊関連併存疾患（慢性肺疾患、糖尿病、高血圧、または悪性腫瘍など））を有さない４８歳の患者において、約３年７ヶ月のオファツムマブ治療の後にＣＯＶＩＤ－１９の症状（肺炎、発熱、脱力、咳、及び呼吸困難）が報告された。患者は入院し、ステロイド、抗ウイルス剤、抗生物質、及びＣＯＶＩＤ－１９回復期血漿が患者に投与された。ＣＯＶＩＤ－１９アウトカムは、オファツムマブ治療との関連性はないと報告された。
２０２０年１２月２１日の時点で、進行中のオファツムマブ非盲検継続ＡＬＩＴＨＩＯＳ臨床試験において１７０３人の患者のうちの３５人にＣＯＶＩＤ－１９感染及び／またはＣＯＶＩＤ－１９肺炎が確認された（表）。
非重篤症例はすべて、完全に回復したと報告された。
２１症例については、オファツムマブ治療の変更は不要であり、５症例については、ＣＯＶＩＤ－１９感染が確認されたことから、治療は一時的に中断された。
６例の重篤症例のうちの５例は完全回復し、１人の患者では、ＣＯＶＩＤ－１９アウトカムは致命的であった（詳細は以下の通りである）。
関連リスク因子＊（＊関連併存疾患（慢性肺疾患、糖尿病、高血圧、または悪性腫瘍など））を有さない４８歳の患者において、約３年７ヶ月のオファツムマブ治療の後にＣＯＶＩＤ－１９の症状（肺炎、発熱、脱力、咳、及び呼吸困難）が報告された。患者は入院し、ステロイド、抗ウイルス剤、抗生物質、及びＣＯＶＩＤ－１９回復期血漿が患者に投与された。ＣＯＶＩＤ－１９アウトカムは、オファツムマブ治療との関連性はないと報告された。
結果：ＣＯＶＩＤ－１９重篤症例
以下には、オファツムマブ投与患者における６例のＣＯＶＩＤ－１９重篤症例の特徴が記載される：
以下には、オファツムマブ投与患者における６例のＣＯＶＩＤ－１９重篤症例の特徴が記載される：
結論：
進行中のＡＬＩＴＨＩＯＳ試験における総勢１７０３人の患者のうち、ＣＯＶＩＤ－１９感染及び／またはＣＯＶＩＤ－１９肺炎の確認症例は３５例報告されている。３４例では完全回復が生じ、１症例は致命的アウトカムを有した。オファツムマブ治療が原因として疑われた症例は存在しなかった。
進行中のＡＬＩＴＨＩＯＳ試験における総勢１７０３人の患者のうち、ＣＯＶＩＤ－１９感染及び／またはＣＯＶＩＤ－１９肺炎の確認症例は３５例報告されている。３４例では完全回復が生じ、１症例は致命的アウトカムを有した。オファツムマブ治療が原因として疑われた症例は存在しなかった。
報告症例の再調査に基づくと、オファツムマブ治療中のｐｗＭＳにおけるＣＯＶＩＤ－１９症例の臨床所見及びアウトカムは、ＭＳ集団に関する他の報告（Ｒｉｃｈａｄｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ．２０２０；３２３：２０５２－２０５９、Ｓｏｒｍａｎｉ ＭＰ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０２０ Ｊｕｎ；１９（６）：４８１－４８２、Ｍｏｎｔｅｒｏ－Ｅｓｃｒｉｂａｎｏ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ．２０２０；４２：１０２１８５、Ｓａｆａｖｉ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ．２０２０；４３：１０２１９５、Ｂａｒｚｅｇａｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ．２０２０；４５：１０２２７６）及び一般集団でのもの（Ｂｃｈｅｔｎｉａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ．２０２０；１３（１１）：１６０１－１６１０）と同様であった。
Claims (25)
- 多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブであって、アジア人種である患者が治療される、前記多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブ。
- －チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のＣＹＰ２Ｃ９＊２アレルの保有頻度が１０％未満であり、好ましくは、５％未満であり、より好ましくは、４．５％未満であり、さらにより好ましくは、４．４％未満であり、最も好ましくは、４％未満であり、及び／または
－上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有し、及び／または
－ＶＫＯＲＣ１ワルファリン低用量ハプロタイプを有し、及び／または
－染色体転座ｔ（１５：１７）の前骨髄球性白血病タンパク質（ＰＭＬ）遺伝子切断点クラスター領域－１サブタイプ（ｂｃｒ１）を有する患者が治療される、請求項１に記載の多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブ。 - 前記患者が、
－視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を有し、及び／または
－ＮＭＯスペクトラム障害を有し、及び／または
－その家族に突然死（ブルガダ症候群）の病歴があり、及び／または
－不整脈易罹患性を伴うＳＣＮ５Ａ機能喪失型変異に起因する心臓ナトリウムチャネル病を有し、
－甲状腺中毒性周期性四肢麻痺を有し、及び／または
－肥満（好ましくは、胴囲が、女性では８０ｃｍ超、男性では９０ｃｍ超であり、より好ましくは、「外見は痩せているが、内側に脂肪が存在する（ＴＯＦＩ）」特徴的肥満表現型を伴うことによって特徴付けられる中心性肥満）であり、及び／または
－２型糖尿病を有し、及び／または
－糖尿病性腎症を有し、及び／または
－進行性のトリプルネガティブ乳癌もしくは基底細胞様乳癌（ＥＲ、ＰＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ陰性）を有し、及び／または
－ラクナ脳梗塞の病歴を有し、及び／または
－脳内出血の病歴を有し、及び／または
－全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有し、及び／または
－閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）に罹患しており、及び／または
－鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、好ましくは、分化非角化型癌（ＷＨＯ ２型組織診断）を有し、及び／または
－インスリン抵抗性を有する、請求項１または２に記載の多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブ。 - 多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブであって、前記治療が、民族的要因による影響を受けないものである、前記多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブ。
- アジア人種の患者に生じる有害事象が、オファツムマブの全体安全性プロファイルと一致する、先行請求項のいずれかに記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
- 前記有害事象が、注射に伴う反応、感染、悪性障害及び前悪性障害、肝損傷または肝機能異常、ならびに好中球減少症から選択される、先行請求項のいずれかに記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
- 前記感染が、気道感染、尿路感染、ヘルペスウイルス感染、水痘帯状疱疹ウイルス感染、日和見感染、肺結核、ＨＢＶ感染の再燃、及び進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）から選択される、請求項６に記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
- 前記感染が、重篤な感染であり、前記重篤な感染が、好ましくは、日和見感染、ＨＢＶ感染の再燃、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ肺炎（ＰＣＰ）、及びＰＭＬから選択される、請求項６または７に記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
- 前記患者が、以前の疾患修飾療法（ＤＭＴ）からオファツムマブへの切り替えが行われ、前記切り替えが、好ましくは、
－前記以前のＤＭＴのＣｍａｘ、及び／または
－前記以前のＤＭＴのＡＵＣ、及び／または
－Ｂ細胞及び／またはＴ細胞の抑制または枯渇、及び／または
－血清中ＩｇＧレベル、及び／または
－有害事象
に変化が生じた場合に行われる、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのオファツムマブ。 - 前記治療の間、血清中ＩｇＧレベルが５００～１８００ｍｇ／ｄｌの範囲内に維持される、先行請求項のいずれか１項に記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
- 前記治療が、長期的治療である、先行請求項のいずれか１項に記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
- オファツムマブが、４週間ごとに１０～３０ｍｇの用量で投与され、好ましくは、４週間ごとに２０ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのオファツムマブ。
- オファツムマブが皮下投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのオファツムマブ。
- オファツムマブが、負荷用量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのオファツムマブ。
- ０週目、１週目、及び２週目に２０ｍｇのオファツムマブが負荷用量として投与される、請求項１４に記載の使用のためのオファツムマブ。
- 多発性硬化症が、再発性多発性硬化症、具体的には、最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、及び二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのオファツムマブ。
- 多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または進行性再発性多発性硬化症（ＰＲＭＳ）から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのオファツムマブ。
- オファツムマブの最初の用量が投与される前に前投薬が前記患者に施される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのオファツムマブ。
- 前記前投薬が、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン剤、及び／またはステロイドを含む、請求項１８に記載の使用のためのオファツムマブ。
- 前記前投薬が、オファツムマブ注射の３０～６０分前に実施される、請求項１８または１９に記載の使用のためのオファツムマブ。
- オファツムマブの最初の用量の前に前投薬が実施されない、請求項１～１７のいずれか１項に記載の使用のためのオファツムマブ。
- ＣＯＶＩＤ－１９に急性にまたは以前に感染した患者が治療される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのオファツムマブ。
- 前記治療がＣＯＶＩＤ－１９感染の間も継続される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのオファツムマブ。
- ＣＯＶＩＤ－１９感染の間は前記治療が中断され、前記感染の克服後に前記治療が再開される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の使用のためのオファツムマブ。
- 中国人種、日本人種、または韓国人種である患者が治療される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のためのオファツムマブ。
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