CN117529336A - 用于治疗亚洲患者的多发性硬化症的奥法木单抗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗多发性硬化症(MS)的奥法木单抗，其中治疗属于亚洲种族的患者。本发明进一步涉及用于治疗多发性硬化症的奥法木单抗，其中所述治疗在族裔上不敏感。本发明进一步涉及用于治疗多发性硬化症的奥法木单抗，其中治疗具有某些遗传或生理风险因素的患者。

Description

用于治疗亚洲患者的多发性硬化症的奥法木单抗
本发明涉及用于治疗多发性硬化症(MS)的奥法木单抗(ofatumumab)，其中治疗属于亚洲种族的患者。本发明进一步涉及用于治疗多发性硬化症的奥法木单抗，其中该治疗在族裔上不敏感。
本发明进一步涉及用于治疗多发性硬化症的奥法木单抗，其中治疗具有某些遗传或生理风险因子的患者。
多发性硬化症(MS)是一种慢性、免疫介导的中枢神经系统疾病，其特征是炎症、脱髓鞘和轴突/神经元破坏，最终导致严重失能。虽然该疾病无法治愈，但有多种疾病改良疗法(DMT)可用，这些疗法通常可以减缓疾病进展。尽管流行病学数据表明遗传和环境因素都很重要，但MS的确切病因尚不清楚。MS的发展必须在具有遗传易感性的个体中开始。遗传流行病学研究已表明遗传因素在MS易感性中的重要性。
尽管MS的大多数疾病改良疗法传统上被概念化为经由基于T细胞的机制发挥作用，但越来越多的数据表明，这些DMT对B细胞也有明显的影响。常见主题包括促进幼稚B细胞而不是记忆或浆母细胞(阿仑单抗(alemtuzumab))；使B细胞细胞因子朝向抗炎基调偏移(β干扰素、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)、芬戈莫德(fingolimod))；增加B-reg(β干扰素、醋酸格拉替雷、芬戈莫德和富马酸二甲酯)；减少抗原呈递所需的B细胞上的II类MHC表达和共刺激分子(β干扰素和富马酸二甲酯)；将B细胞隔离在淋巴样器官中(芬戈莫德)；阻断VLA-4介导的B细胞向CNS的运输(那他珠单抗(natalizumab))；或B细胞的直接细胞溶解(阿仑单抗、特立氟胺(teriflunomide)、米托蒽醌(mitoxantrone))，参见Greenfield等人，Ann Neurol.2018年1月；83(1):13–26。
Greenfield进一步报告，单克隆抗体(mAb)利妥昔单抗(rituximab)、奥瑞珠单抗和奥法木单抗(每一者均属于抗CD20抗体)目前已在临床上用于MS。
利妥昔单抗(一种嵌合型小鼠-人单克隆抗体)于1997年被批准用于B细胞淋巴瘤，并且实际上是最早开发用于临床使用的mAb之一。利妥昔单抗主要通过经由补体依赖性细胞毒性(CDC)耗竭B细胞发挥作用，但也具有显著的抗体依赖性细胞细胞毒性(ADCC)活性。
奥瑞珠单抗(被批准用于MS的复发和原发进行性形式)与利妥昔单抗的不同之处在于它具有人源化抗体骨架。与CDC相比，奥瑞珠单抗表现出比利妥昔单抗更强的ADCC，并且还通过多种机制(包括细胞凋亡和抗体依赖性细胞吞噬作用)耗竭B细胞。
奥法木单抗(一种先前已被批准用于难治性慢性淋巴细胞性白血病的全人单克隆抗体)导致比ADCC活性更高的CDC活性，并且是目前唯一使用皮下而非静脉内给药方案进行测试的抗-CD20 mAb。美国食品和药物管理局(US Food and Drug Administration，FDA)最近批准(奥法木单抗，以前称为OMB157)作为用于治疗多发性硬化症的复发形式(RMS)的用于皮下使用的注射剂，以纳入成人的临床孤立综合征、复发性缓解性疾病和活动性继发进行性疾病。类似地，欧盟委员会(European Commission)最近批准了用于治疗患有根据临床或影像学特征界定的活动性疾病的成人的多发性硬化症的复发形式(RMS)。Kesimpta是一种靶向、精确给药和递送的B-细胞疗法，其显示出与MS的一线治疗特立氟胺相比卓越的功效和相似的安全性概况。
其他抗-CD20 mAb包括奥比妥珠单抗，其是一种部分地靶向CD20的与利妥昔单抗相同的表位，但被设计成诱导更大的由于其缔合/解离结合速率所致的细胞死亡的人源化IgGl；及乌妥昔单抗(ublituximab)，其是一种经糖工程改造(glycoengineered)以达成与利妥昔单抗和奥法木单抗相比对所有Fey RIHa受体具有更高亲和力，从而产生更大的ADCC(尤其是在具有低CD20表现的细胞中)的抗-CD20抗体。
然而，已报告在亚洲招募的患者中用B细胞耗竭疗法治疗导致与那些在亚洲以外招募的患者相比更高的严重感染事件(SIE)风险(Emery P,Rigby W,Tak PP,Do··rner T,Olech E,等人(2014)Safety with Ocrelizumab in Rheumatoid Arthritis:Resultsfrom the Ocrelizumab Phase III)。Harigai等人表明在日本RA患者中用奥瑞珠单抗治疗可具有比用其他生物剂治疗高的耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)肺炎(PCP)的风险(Harigai等人，The Journal of Rheumatology 2012；39:3；doi:10.3899/jrheum.110994)。在此上下文下，必须指出，也已报告用B细胞耗竭疗法(诸如奥瑞珠单抗)治疗导致免疫球蛋白IgG、IgM和/或IgA的血清水平降低，参见例如Dr.B.Wildemann,“8.Heidelberger Patiententag”，2020年1月25日中的陈述。据报告，IgG水平降低会使感染风险增加三倍，IgM水平降低会使感染风险增加一倍。在这方面，必须记住，MS疗法通常是终生疗法。
例如，在利用RTX(利妥昔单抗)的疗法下，患者经历了血清中IgG和IgM水平的显著时间-依赖性降低(IgG:p＝2.2×10-5，IgM:p＝4.0×10-4)。总体IgG水平每年降低5.1％，IgM水平降低5.0％，参见Klein等人，ECTRIMS Online Library,09/13/19；278658；P1618。
T.Derfuss等人(“Serum immunoglobulin levels and risk of seriousinfections in the pivotal Phase III trials of ocrelizumab in multiplesclerosis and their open-label extensions”,ECTRIMS Online Library.DerfussT.09/11/19；279399；65)评估了5.5年内的血清Ig水平。他们观察到血清Ig水平降低，与严重感染率的增加明显关联。该关联对于IgG最强，而对于IgM或IgA较弱。血清Ig水平的降低以每年大约3-4％的平均速度进行(参见图5)。IgG水平的降低与严重感染之间存在明显关联。
进一步地，奥瑞珠单抗处方信息如下描述了免疫球蛋白减少与严重感染之间的关联：“在研究的受控期(controlled period)内，Ocrevus的治疗导致总免疫球蛋白减少，这主要受IgM减少驱动。临床试验数据显示IgG水平下降与严重感染之间存在关联(以及对于IgM或IgA而言关联较少)”。Ocrevus迄今尚未在如中国、日本和韩国的重要亚洲国家获得批准。
总而言之，在亚洲患者中存在与B细胞耗竭疗法(诸如奥瑞珠单抗疗法)相关的不良事件的特殊风险。从长远来看，需要降低这种风险。
因此，本发明的根本问题是为亚洲MS患者提供改进的治疗策略，尤其是对于长期治疗而言。具体地，本发明的一个目的是提供一种B细胞耗竭MS疗法，而不会使亚洲患者处于不期望的风险之中。
奥法木单抗的施用出人意料地解决了该问题。
完全令人惊讶的是，奥法木单抗疗法与其他B细胞耗竭疗法相比具有优势，因为它不会导致亚洲人或具有亚洲遗传背景的患者(如亚洲表型的患者)的严重感染的风险增加。因此，负面影响的消失或改善为处于长期治疗下的患者开辟了新的渠道。这是重要的临床益处，下文将对其进行详细解释。
在这方面，值得注意的是，奥法木单抗令人惊讶地不会引起免疫球蛋白(例如IgG)在从本领域中已知的其他B细胞耗竭疗法已知的程度上减少。此种对免疫系统没有负面影响的出乎意料的情况允许治疗特定的患者群组，如被认为难以治疗，特别是考虑长期治疗的患者群组。
因此，本发明的主题涉及用于治疗多发性硬化症的奥法木单抗，其中治疗属于亚洲种族的患者。
在本发明的进一步主题中，治疗具有与亚洲种族相关的遗传背景、特别是属于亚洲表型的患者。如本文所用，术语亚洲表型涉及以下人，其：
-以小于10％、优选小于5％、更优选小于4.5％、甚至更优选小于4.4％、最优选小于4％的频率携带细胞色素P450(CYP)的CYP 2C9*2等位基因，和/或
-具有表皮生长因子受体(EGFR)突变，和/或
-具有VKORC1低华法林剂量单倍型，和/或
-具有染色体易位t(15:17)的早幼粒细胞白血病蛋白(PML)基因断点簇区域1亚型(bcr1)。
因此，本发明为亚洲表型的患者提供了个性化或精准医疗。亚洲表型中的因子分析对于MS治疗的治疗性成功和经改进的临床实践的发展至关重要。
一般来说，某些身体特质(attribute)将亚洲人与西方人区分开来。在相同年龄和性别的控制下，与西方人相比，基于手腕周长或肘部宽度，亚洲人的身体框架通常较小。研究证实，亚洲人群体的平均身高和体重普遍低于他们的西方人对应者，补充了对体格方面明显差异的观察。这些差异和其他差异对健康的影响至关重要，因为当针对年龄和性别进行调整时，在给定范围的人体测量指数下，将亚洲人与其他群体进行比较时，许多疾病阈值显著不同。
亚洲流行疾病是指具有高疾病负荷且表现出在亚洲相对于西方国家的患病率存在差异的那些疾病。来自医疗保健组织和疾病登记处的流行病学数据揭示了对亚洲人那些疾病的病因学和疾病生物学、遗传倾向或独特性的见解。与非亚洲人相比，诸如鼻咽癌、布鲁格达综合征(Brugada syndrome)和甲亢性周期性麻痹的许多种疾患对亚洲人的影响尤为显著。因此，本发明的进一步主题涉及用于治疗多发性硬化症的奥法木单抗，其中患者：
-患有视神经脊髓炎(NMO)，和/或
-患有NMO谱系病症，和/或
-在其家族中具有猝死(布鲁格达综合征)史，和/或
-患有由SCN5A功能丧失突变导致的心脏钠通道病伴致心律失常易感性，
-患有甲亢性周期性麻痹，和/或
-肥胖(优选中心性肥胖，其特征在于女性腰围>80cm及男性腰围>90cm，更优选与“外瘦内胖(TOFI)”特征性肥胖表型相组合)，和/或
-患有2型糖尿病，和/或
-患有糖尿病性肾病，和/或
-患有侵袭性三阴性或基底乳腺癌(ER、PR、Her2/neu阴性)，和/或
-具有腔隙性卒中史，和/或
-具有脑内出血史，和/或
-患有系统性红斑狼疮(SLE)，和/或
-罹患阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，和/或
-患有鼻咽癌(NPC)，优选分化型非角化癌(WHO 2型组织学)，和/或
-具有胰岛素抗性。
本发明的进一步主题是用于治疗多发性硬化症的奥法木单抗，其中该治疗在族裔上不敏感。
奥法木单抗的族裔不敏感性可能包括以下特征中的一个或多个特征：
-作为一种全人IgG1单克隆抗体(mAb)，奥法木单抗的药代动力学(PK)被证明在族裔上不敏感：
○在RMS患者的枢纽性III期研究中已经观察到亚洲受试者和白人受试者的奥法木单抗浓度相当。
○种族(白人、黑色人种、亚洲人、未知、其他)在MS患者的PK数据的群体PK分析中作为协变量被测试，并且未被发现是影响奥法木单抗PK的显著协变量。
○在患有难治性CLL的亚洲患者(9名日本人和1名韩国人)与白人(96％的患者为白人)患者中，观察到2000mg静脉内(i.v.)输注施用后的可比的PK参数(Cmax,AUC,T1/2)。
○首次注射后低剂量奥法木单抗的主要清除途径是经由通过CD20结合和B细胞裂解进行靶标介导的清除。在亚洲和非亚洲RMS患者中观察到相似的CD20+B-细胞基线水平。因此，亚洲RMS患者中奥法木单抗的靶标介导的清除率与非亚洲RMS患者相当。
○PK暴露与先前研究中的观察结果一致，并且导致CD19+B细胞和CD3+CD20+T细胞快速且一致地耗竭，表明日本和非日本亚群组中奥法木单抗治疗的患者具有相似的药效学响应。
○维持治疗期间低剂量奥法木单抗的主要清除途径预计是由非特异性分解代谢途径介导的。普遍存在的蛋白水解酶的分解代谢预计不会像许多其他mAb产品所证明的那样具有族裔敏感性。
-在RMS的亚洲和非亚洲患者之间确立了可比的功效概况：
○亚洲亚群组(按种族和地区)中的功效概况与枢纽性III期研究中证明的奥法木单抗的总体功效概况一致。
○来自II期研究的结果表明，奥法木单抗治疗在病灶压制方面的功效优于安慰剂，其中在日本和非日本患者亚群组中，奥法木单抗群组的病灶数目始终较低。
-在亚洲和非亚洲RMS患者之间确立了可比较的安全性概况：
○在亚洲亚群组(按种族和地区)中没有识别到新的安全性问题，并且正如在RMS患者中进行的III期枢纽性研究所证明的那样，奥法木单抗的总体安全性概况是有利的。研究总共纳入了71名暴露于奥法木单抗的亚洲RMS患者(按种族)。
○来自包括RMS患者的日本和非日本亚群组的II期研究的结果显示，没有检测到新的安全性信号，并且安全性概况与全球枢纽性研究中观察到的结果一致。
优选实施方案的描述
一般而言，本发明涉及多发性硬化症的治疗。在一个优选的实施方案中，本发明涉及复发型多发性硬化症(RMS)的治疗。具体地，本发明涉及复发型缓解性多发性硬化症(RRMS)的治疗。可替代地，本发明涉及继发进行性MS(SPMS)的治疗。进一步可替代地，本发明涉及临床孤立综合征(CIS)的治疗。再次进一步可替代地，本发明涉及原发进行性多发性硬化症(PPMS)或进行性复发型多发性硬化症(PRMS)的治疗。
一般而言，根据本发明，奥法木单抗可以施用给所有MS患者，无论其种族、族裔和/或表型如何。
一般来说，患者不必是未接受过治疗的即患者(优选亚洲患者)可能在开始奥法木单抗治疗之前已经接受过除奥法木单抗之外的多发性硬化症的疾病改良治疗(DMT)(诸如醋酸格拉替雷、克拉屈滨、芬戈莫德、辛波尼莫德、那他珠单抗、特立氟胺、米托蒽醌或富马酸二甲酯)。
在本发明的第一方面，用奥法木单抗治疗属于亚洲种族的患者。中国种族、日本种族或韩国种族的患者可能是优选的。
在一个可替代的实施方案中，治疗这样的患者，其：
-以小于10％、优选小于5％、更优选小于4.5％、甚至更优选小于4.4％、最优选小于4％的频率携带细胞色素P450(CYP)的CYP 2C9*2等位基因，和/或
-具有表皮生长因子受体(EGFR)突变，和/或
-具有VKORC1低华法林剂量单倍型，和/或
-具有染色体易位t(15:17)的早幼粒细胞白血病蛋白(PML)基因断点簇区域1亚型(bcr1)。
这些患者优选可能碰巧是亚洲种族。
一般来说，以上识别的等位基因、基因型和突变可以通过标准程序检测。实例包括但不限于常规核型分析、荧光原位杂交(FISH)、比较基因组杂交(CGH)和下一代测序。用于本发明的方法已描述于Iran J Pediatr.2013年8月；23(4):375–388(PMCID:PMC3883366；PMID:24427490)。
在本发明的一个实施方案中，如果存在影响MS疗法的共病(如感染)的风险的指标(诸如血清IgG水平降低)，则使用奥法木单抗。换句话说，如果血清IgG水平不希望地低，则使用奥法木单抗作为DMT进行或继续进行MS治疗。在本发明的优选实施方案中，奥法木单抗作为用于治疗MS的唯一活性成分(即施用的唯一疾病改良药物)施用。
影响MS疗法的共病的风险的其他指标包括
-视神经脊髓炎(NMO)、
-NMO谱系病症、
-家族中的猝死(布鲁格达综合征)史、
-由SCN5A功能丧失突变导致的心脏钠通道病伴致心律失常易感性、
-甲亢性周期性麻痹、
-肥胖(优选中心性肥胖，其特征在于女性腰围>80cm及男性腰围>90cm，更优选与“外瘦内胖(TOFI)”特征性肥胖表型相组合)、
-2型糖尿病、
-糖尿病性肾病、
-侵袭性三阴性或基底乳腺癌(ER、PR、Her2/neu阴性)、
-腔隙性卒中(lacunar stroke)史、
-脑内出血史、
-系统性红斑狼疮(SLE)、
-阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、
-鼻咽癌(NPC)，优选分化型非角化癌(WHO 2型组织学)，和/或
-胰岛素抗性。
因此，本发明还涉及用于治疗多发性硬化症的奥法木单抗，其中患者(优选亚洲患者)患有或罹患以上识别的疾患之一。
在本发明的第二方面，奥法木单抗用于治疗多发性硬化症，其中该治疗在族裔上不敏感。
在本发明的优选实施方案中，奥法木单抗作为用于治疗MS的唯一活性成分(即施用的唯一疾病改良药物)施用。
如上所提到的，本发明的主题是用于治疗多发性硬化症的奥法木单抗，其中所述治疗是长期治疗并且其中所述治疗在族裔上不敏感。
在一个优选的实施方案中，在亚洲种族的患者中发生的不良事件与奥法木单抗的总体安全性概况一致，即与在非亚洲种族的所有其他患者中的安全性概况相当。
在一个优选的实施方案中，不良事件选自注射相关反应、感染、恶性和癌前病症、肝损害或功能障碍以及嗜中性粒细胞减少。
在一个可替代的优选实施方案中，感染选自呼吸道感染、尿道感染、疱疹病毒感染、水痘-带状疱疹感染、机会性感染、肺结核、HBV感染再激活和进行性多灶性白质脑病(PML)。
在一个优选的实施方案中，感染是严重感染，优选选自机会性感染、HBV感染再激活、耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)和PML。
例如，在临床试验中在用奥瑞珠单抗治疗的患者中观察到与对照组相比增加的数目的恶性肿瘤(包括乳腺癌)。Ocrevus的SmPC建议，对于正在积极监测恶性肿瘤复发的患者，应考虑个体获益/风险。患有已知活动性恶性肿瘤的患者不应接受Ocrevus治疗。
如上所提及，据报道，与B细胞耗竭疗法(诸如奥瑞珠单抗疗法)相关的副作用和不良事件与免疫球蛋白(如IgG)的减少相关。在本发明中，令人惊奇地发现奥法木单抗疗法与其他B细胞耗竭疗法相比是有利的，因为从长远来看，它不会导致免疫球蛋白(如IgG)减少，并从而为处于长期治疗下的患者开辟了新的途径。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，奥法木单抗被用于治疗MS，其中将奥法木单抗施用给具有已知的恶性肿瘤风险因子的患者，优选亚洲患者。在本发明的另一个优选的实施方案中，奥法木单抗被用于治疗MS，其中将奥法木单抗施用给正在积极监测恶性肿瘤的复发的患者，优选亚洲患者。在本发明的一个可替代的实施方案中，奥法木单抗被用于治疗MS，其中将奥法木单抗施用给患有已知活性恶性肿瘤的患者，优选亚洲患者。
在本发明的一个优选的实施方案中，将患者从早期的疾病改良治疗(DMT)切换至奥法木单抗，其中优选地在存在以下项的变化时进行切换：
-早期DMT的Cmax，和/或
-早期DMT的AUC，和/或
-B细胞和/或T细胞抑制或耗竭，和/或
-血清IgG水平，和/或
-不良事件。
在本发明的一个优选实施方案中，血清IgG水平在治疗期间被维持在500至1800mg/dl的范围内。在一个优选的实施方案中，如果血清IgG水平降至低于900mg/dl、850mg/dl、800mg/dl、750mg/dl、700mg/dl、650mg/ml、600mg/dl、550mg/dl或500mg/dl的浓度，则使用奥法木单抗。
在一个优选的实施方案中，如果血清IgG水平低于正常值下限(下文中称为“LLN”)，则使用奥法木单抗。一般来说，IgG、IgA和IgM的正常值下限(LLN)可被定义为IgG＝700mg/dl或565mg/dl，IgM＝40mg/dl和IgA＝70mg/dl。
在本发明的一个优选实施方案中，奥法木单抗被用于治疗MS，其中该治疗是长期治疗。术语长期治疗表示在较长时间段内使用奥法木单抗。例如，可使用奥法木单抗超过2年、3年、4年、5年或10年。奥法木单抗可以被使用长达5年、10年、15年、20年或终生。
在本发明的一个优选实施方案中，奥法木单抗以每4周10至30mg、优选每4周20mg的剂量施用。
优选地，奥法木单抗经肠胃外，如通过表皮、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、腱内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、颅内、胸内、硬膜外或胸骨内注射或输注施用。优选的施用途径是皮下注射(sc)。
在本发明的一个优选的实施方案中，以负荷剂量施用奥法木单抗。术语负荷剂量定义如下。在一个优选的实施方案中，优选在开始奥法木单抗疗法后的第0周和第1周和第2周施用三个负荷剂量。这意味着第0周内的首次负荷剂量构成疗法的开始。在一个可替代的优选实施方案中，在开始奥法木单抗疗法后的第1天、第5-9天(优选第7天)和第12-16天(优选第14天)施用三次负荷剂量。这意味着第1天的首次负荷剂量构成疗法的开始。
在本发明的一个优选的实施方案中，在第0、1和2周时，负荷剂量为10-30mg，优选20mg奥法木单抗。
在本发明的一个可替代实施方案中，奥法木单抗在没有负荷剂量的情况下施用。
在本发明的一个优选实施方案中，在施用首剂奥法木单抗之前向患者施用前驱用药(premedication)。优选地，前驱用药包含选自对乙酰氨基酚、抗组胺药和类固醇的化合物。甲基泼尼松龙可能是优选的类固醇。100mg iv可能是优选剂量。优选地，在奥法木单抗注射之前30至60分钟施用前驱用药。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，在首剂奥法木单抗之前不施用前驱用药。
在本发明的一个优选实施方案中，复发型多发性硬化症是临床孤立综合征(CIS)或复发型缓解性多发性硬化症(RRMS)或继发进行性多发性硬化症(SPMS)。这些术语定义如下。
在本发明的一个优选实施方案中，多发性硬化症选自原发进行性多发性硬化症(PPMS)或进行性复发型多发性硬化症(PRMS)。
在本发明的一个优选实施方案中，奥法木单抗作为用于治疗MS的唯一活性成分施用。换句话说，奥法木单抗优选是唯一施用的疾病改良药物。
在一个优选的实施方案中，奥法木单抗的施用可以与体重、性别、年龄、种族或基线B细胞计数无关。例如，优选的是体重为60kg的35岁女性接受与体重为90kg的50岁男性相同的剂量。特别地，体重、性别、年龄、种族或基线B细胞计数对奥法木单抗的药代动力学没有临床上有意义的影响。
MSIS-29(参见下面的定义)是一种从患者的角度来看的MS影响的临床上有用且科学上合理的量度，适于临床研究及流行病学研究。它被认为是一种可靠、有效且有响应的PRO(患者报告结果)量度，其补充了用于提高我们对MS影响的理解的其他疾病严重程度指标。
在本发明中，意外地发现向亚洲患者施用奥法木单抗导致如下文定义的MS影响量表MSIS-29的有利降低。
在这方面，本发明的进一步主题是用于治疗或预防复发型多发性硬化症的奥法木单抗，其中奥法木单抗降低MSIS-29评分，优选在亚洲患者中。优选地，奥法木单抗在24个月内使MSIS-29评分降低了至少1.5，更优选至少2.0，还更优选至少2.5。该降低可能高达3.0或3.5或4.0。
在本发明的一个实施方案中，奥法木单抗组合物根据常规程序被配制为适合于静脉内施用给人类的药物组合物。通常，用于静脉内施用的组合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。当合适时，组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂，诸如利多卡因，以减轻注射部位处的疼痛。一般而言，这些成分例如作为干燥的冻干粉末或无水浓缩物，在指示活性剂的量的气密密封容器诸如安瓿或小袋中以单位剂量形式单独提供或混合在一起。
当组合物通过输注、特别是通过皮下注射(s.c.)施用时，其可以用含有无菌药物级水或盐水的输注瓶来分配。
当组合物通过注射施用时，可以提供无菌注射水或盐水的安瓿，以便可以在施用之前混合成分。
在一个实施方案中，用于奥法木单抗的制剂可根据WO 2009/009407公开的配方配制。
在一个实施方案中，奥法木单抗以抗体制剂配制，其中奥法木单抗以约20-300mg/mL、50-300mg/mL、100-300mg/mL、150-300mg/mL、200-300mg/mL或250-300mg/mL，优选50mg/ml的量存在。
在一个实施方案中，奥法木单抗以抗体制剂配制，其中该制剂包含10至100mM醋酸钠、25至100mM氯化钠、0.5％至5％精氨酸游离碱、0.02至0.2mM EDTA、0.01％至0.2％聚山梨醇酯80，并且被调整至pH 5.0至7.0。优选地，奥法木单抗制剂包含50mM醋酸钠、51mM氯化钠、1％精氨酸游离碱、0.05mM EDTA、0.02％聚山梨醇酯80，并且被调整至pH 5.5。
奥法木单抗的优选剂量是：
·在第0、1和2周(或在第1天、在第5-9天(优选在第7天)和在第12-16天(优选在第14天))通过皮下注射进行20mg的初始给药，随后
·随后从第4周开始通过每月皮下注射一次进行20mg的后续给药。
如果错过了奥法木单抗的注射，应优选尽快施用，无需等到下一次排定的剂量。后续剂量应按建议的间隔施用。
在一个实施方案中，奥法木单抗制剂提供于预填充注射器中或自动注射器中，优选单剂量预填充注射器或单剂量预填充自动注射器中。优选地，使用经设计用于皮下施用的预填充自动注射器。
在一个优选的实施方案中，奥法木单抗注射是用于皮下使用的无菌、不含防腐剂的溶液。优选地，每个20mg/0.4mL预填充笔或预填充注射器递送0.4mL溶液。优选地，每0.4mL含有20mg奥法木单抗和精氨酸(4mg)、依地酸二钠(0.007mg)、聚山梨醇酯80(0.08mg)、三水合乙酸钠(2.722mg)、氯化钠(1.192mg)和注射用水，USP，pH为5.5。可以添加盐酸来调整pH。
在一个优选的实施方案中，奥法木单抗制剂旨在供患者自施用，优选通过皮下注射自施用。
在一个优选的实施方案中，所述制剂在腹部、大腿或外上臂皮下施用。在一个优选的实施方案中，所述制剂不被施用到痣，疤痕或皮肤柔软、瘀伤、发红、坚硬或不完整的区域中。
在一个实施方案中，所述奥法木单抗制剂的首次注射可以在医疗保健专业人员的指导下进行。如果出现注射相关反应，建议对症治疗。在施用之前，优选将笔或预填充注射器从冰箱中取出并让其达到室温，如保持约15至30分钟。在一个优选的实施方案中，本发明的奥法木单抗制剂是透明至微乳白色且无色至微棕黄色的溶液，可如下获得：
·注射液：20mg/0.4mL，于单剂量预填充笔(如)笔中
·注射液：20mg/0.4mL，于单剂量预填充注射器中。
在一个优选的实施方案中，每4周一次20mg的皮下奥法木单抗剂量导致平均AUCtau为约400至550，更优选450至500，如483mcg h/mL并且/或者导致在稳态下平均Cmax为1.0至2.5，更优选1.2至1.7，如1.43mcg/mL。在一个优选的实施方案中，在皮下施用重复的奥法木单抗20mg剂量后，稳态下的分布体积可以是4.5至6.5，更优选5.0至6.0，如为5.42L。
皮下施用后，奥法木单抗可经由淋巴系统吸收。
在本发明的一个优选实施方案中，施用的奥法木单抗在患有活动性感染(如COVID-19)的患者中被延迟，直到感染得以消退。因此，治疗在COVID-19感染期间中断，并在克服感染后继续。
可替代地，奥法木单抗可以在感染期间，如在COVID-19感染期间施用。因此，奥法木单抗施用可在感染期间，如在COVID-19感染期间继续。在一个特别优选的实施方案中，用奥法木单抗治疗急性感染或先前感染COVID-19的患者。
在本发明的另一个优选实施方案中，按照临床指示监测奥法木单抗治疗开始时、期间和停止后的免疫球蛋白水平，直至B细胞补充(repletion)。如果患者出现严重的机会性感染或复发性感染，那么如果免疫球蛋白水平指示免疫受损，则应考虑停止奥法木单抗治疗。
本发明的进一步主题是用于治疗多发性硬化症的方法，所述治疗包括向有需要的患者施用奥法木单抗，其中所述患者是亚洲种族。
本发明的进一步主题是用于治疗多发性硬化症的方法，所述治疗包括向有需要的患者施用奥法木单抗，其中所述治疗在族裔上不敏感。
本发明的进一步主题是用于制造用于上述治疗的药物的方法。
上述的所有优选实施方案通常适用于这些受试者。
定义
种族可以被定义为共同祖先的后裔，或者具有独特的身体和遗传特征或通过出生而被遗传的特征的一群人。
亚洲种族可以包括具有远东、印度亚大陆(包括柬埔寨、中国、印度、日本、韩国、马来西亚、巴基斯坦、菲律宾群岛、泰国、越南、赫蒙族、印度东部、老挝、孟加拉国、印度尼西亚、斯里兰卡、尼泊尔、不丹、锡克、缅甸及其他南亚及东南亚)的任何原住民的祖先的人。
中国人-包括称其种族为中国人的人。
菲律宾人-包括称其种族为菲律宾人(Filipino/Pilipino/Philipine)的人。
日本人-包括称其种族为日本人(Japanese)、日本人(Nipponese)或日裔美国人的人。
韩国人–包括称其种族为韩国人或韩裔美国人的人。
越南人–包括称其种族为越南人或越南裔美国人的人。
其他东南亚人–包括东南亚国家或群组(包括老挝、赫蒙族(Hmong)、老蒙族(Laohmong)、蒙族(Mong)、柬埔寨、泰国、暹罗人、马来西亚人)的人。
南亚人–包括来自南亚国家(包括阿富汗、印度、巴基斯坦、孟加拉国、尼泊尔及斯里兰卡)中的一个国家的人。
其他亚洲人–包括来自或自称为缅甸人、印度尼西亚人、孟加拉国人、巴拉特人、德拉威人、东印度人、果阿人或亚裔印度人的人。
高加索人是指源自欧洲高加索山脉地区的人类“白种人”。目前，美国国家医学图书馆(United States National Library of Medicine)已不再使用这个过时的种族术语，取而代之的是术语“欧洲人”。为了本申请的目的，采用术语“西方人”来涵盖欧洲人及英国和北美的白人。
术语“在族裔上不敏感”优选意指不同种族、族裔或表型之间不存在治疗上相关的差异。奥法木单抗的族裔不敏感性特别涉及这样的奥法木单抗，其具有
-种族不敏感的药代动力学(PK)，
-RMS的亚洲和非亚洲患者之间的相当的功效概况，
-RMS的亚洲和非亚洲患者的相当的安全性概况。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”可以被定义为施加或施用如奥法木单抗给患者，其中目的是消除、减少或缓和诸如多发性硬化症(MS)的疾病的症状。具体地，术语“治疗”包括对患者实现临床上有意义的效果，例如在治疗RMS时实现年复发率的临床上有意义的降低。
如本文所用，如果此类患者将从此类治疗中获得医学上或在生活质量方面的益处，则该患者可以“需要”治疗。
如本文所用的术语“患者”可以是指哺乳动物，如灵长类动物，优选高等灵长类动物，尤其优选人类(如具有患本文所述的病症的风险或处于患本文所述的病症的风险中的患者)。优选地，患者是成人。一般来说，也包括老年患者，然而优选18至60岁的患者。如本文所用，术语奥法木单抗的“施用(administering)”或“施用(administration)”可以意指向需要治疗的患者提供奥法木单抗。与一种或多种此外的治疗剂“组合”施用包括以任何顺序和以任何施用途径同时(并行)和连续施用。
如本文所用，“治疗有效量”可以是指有效的，即实现临床上有意义的效果的奥法木单抗的量。
术语“不良事件”(AE)可以涉及患者或临床研究中的任何不幸的利医学事故(occurrence)，其中受试者被施用不一定与此治疗具有因果关系的药物产品。因此，不良事件(AE)可以是与医疗(研究)产品的使用暂时相关的任何不利和非预期的体征(包括异常实验室发现)、症状或疾病，无论是否与该医疗(研究)产品相关。
短语“治疗方案”可以意指用于治疗疾病或预防疾病状况或疾病发展的方案，如使用的给药。治疗方案可包括诱导方案、负荷方案和维持方案。
RRMS
复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的特征可能是复发，复发定义为新的神经功能缺损或神经功能恶化发作持续超过24小时，优选在没有发烧或感染的情况下。
在缓解时段期间，疾病可能没有明显的进展。在不同的时间点，RRMS可能进一步被表征为活动性的(有复发和/或新的MRI活动证据)或无活动性的，以及恶化(在复发后的指定时间段内确认失能增加)或没有恶化。可参考Lublin,Neurology.2014年7月15日；83(3):278–286。
RMS
术语RMS(复发型多发性硬化症)涵盖RRMS、SPMS和临床孤立综合征(CIS)。
原发进行性MS(PPMS)
PPMS的特征可以是从症状发作时神经功能恶化(失能积聚)，无早期复发或缓解。PPMS可以在不同时间点进一步表征为活动性的(具有偶尔复发和/或新MRI活动的证据)或无活动性的，以及具有进展(疾病随时间变化的客观量度恶化的证据，具有或不具有复发或新的MRI活动)或没有进展。参考Lublin 2014。
每个人在PPMS方面的经历都是独一无二的。PPMS可具有疾病稳定时的短暂时段(具有或不具有复发或新的MRI活动)，以及发生失能增加时的时段(在MRI上具有或不具有新的复发或病灶)。
继发进行性MS(SPMS)
SPMS遵循最初的复发缓解过程。大多数被诊断患有RRMS的人最终会过渡到继发进行性过程，其中随着时间的推移，神经功能进行性恶化(失能积聚)。SPMS可以在不同时间点进一步表征为活动性的(具有复发和/或新MRI活动的证据)或无活动性的，以及具有进展(疾病随时间变化的客观量度恶化的证据，具有或不具有复发)或没有进展。参考Lublin2014。
每个人在SPMS方面的经历都是独一无二的。SPMS在复发-缓解性MS之后发生。随着时间的推移，无论有或没有疾病活动的证据(复发或MRI变化)，失能都逐渐增加。在SPMS中，可能会发生偶尔复发，也可能会出现稳定时段。
复发
复发可以被定义为新的神经功能缺损或神经功能恶化发作，优选持续超过24小时。换句话说，复发可以被视为神经功能障碍的离散发作(在本领域中也称为“发作”、“突发”或“恶化”)，优选地持续至少24小时。通常，复发之后是完全或部分恢复及没有症状进展或失能之积聚的时段(缓解)。
如本文所用的“B细胞抑制剂”通常可以涉及消除、减少或减弱生物B细胞功能的任何物质。B细胞抑制剂可能会中断生物B细胞功能所必需的信号转导途径，如细胞因子分泌或对顺式和/或反式刺激的响应。B细胞抑制剂还可能干扰干细胞/祖细胞生成B细胞或对B细胞的成熟产生负面影响。此外，B细胞抑制剂可以通过抑制与其他细胞群体(诸如T细胞)的串扰来发挥作用。可替代地，B细胞抑制剂可以通过隔离(如至淋巴样组织，诸如脾脏中)或通过裂解(如通过CDC、ADCC、吞噬作用或其他过程)来耗竭B细胞。B细胞的几个亚群可能表达CD20。
如本文所用的B细胞可以涉及淋巴细胞亚型的白细胞类型。B细胞通过分泌诸如免疫球蛋白(如IgG)的抗体而在适应性免疫系统的体液免疫组分中发挥作用。此外，B细胞可以呈递抗原并分泌细胞因子。与T细胞和自然杀伤细胞不同，B细胞在它们的细胞膜上表达B细胞受体(BCR)。BCR允许B细胞结合至特定抗原，对抗于该特定抗原，它将启动抗体反应。
在本发明的一个优选实施方案中，奥法木单抗的使用维持了基本上在与如未治疗的患者中的范围、优选如未治疗的亚洲患者中的范围相同的范围内的IgG水平。在本发明的上下文中，“未治疗的患者”是指诊断患有MS或临床孤立综合征(CIS)并且未施用B细胞和/或T细胞抑制剂的患者。在一个优选的实施方案中，未治疗的患者范围出在500至1800mg/dl，特别是700至1600mg/dl，更特别是900至1400mg/dl范围内的IgG水平。特别地，未治疗的患者呈现出从500mg/dl、550mg/dl、600mg/dl、650mg/dl、700mg/dl、750mg/dl、800mg/dl、850mg/dl、900mg/dl至高达1400mg/dl、1500mg/dl、1600mg/dl、1700mg/dl、1800mg/dl的IgG水平。
临床孤立综合征(CIS)：
临床孤立综合征(CIS)可以是指提示多发性硬化症(MS)的中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘症状的单次临床发作。CIS表现可以是单灶或多灶性的，并且通常可能涉及视神经、脑干、小脑、脊髓或大脑半球。参考Miller等人，Clinically isolated syndromes,Lancet Neurol.2012；11:157–169。
多发性硬化症影响量表(MSIS-29)
MSIS-29第2版是一份29项自我管理问卷，其包括2个领域：身体及心理。基于自1(完全不)至4(极其)范围之4分序数量表来捕获反应，其中较高的分数反映于日常生活的较大影响。MSIS-29需要约5分钟才能完成，并且问题被设计成确定患者的关于在过去2周内MS对于其日常生活之影响的看法。参考Hobart J和Cano S(2009),“Improving theevaluation of therapeutic interventions in multiple sclerosis:the role of newpsychometric methods”,Health Technol Assess；13(12):iii,ix-x,1-177。NS RO,Hobart J,Lamping D,Fitzpatrick R,等人(2001),“The Multiple Sclerosis ImpactScale(MSIS-29):a new patient-based outcome measure”,Brain；124(Pt 5):962-73。
奥法木单抗：
奥法木单抗是针对CD20蛋白的人单克隆抗体。奥法木单抗可以特异性地结合至CD20分子的小细胞外环和大细胞外环。奥法木单抗的Fab结构域可以与CD20分子结合，并且Fc结构域介导免疫效应功能从而导致体外B细胞裂解。具体而言，奥法木单抗是一种重组人单克隆免疫球蛋白G1(IgG1)抗体，其结合至表达于如B细胞上的人CD20。奥法木单抗在鼠NS0细胞系中产生，并且由两条IgG1重链和两条κ轻链组成，分子量约为146kDa。
奥法木单抗描述于EP 1 558 648 B1和EP 3 284 753 B1中。进一步参考drugbank.ca，登录号DB06650，和WHO Drug Information,第20卷，第1期，2006中的描述。在一个实施方案中，蛋白质化学式为C6480H10022N1742O2020S44并且蛋白质平均重量为约146100Da。在US和EP，奥法木单抗以商品名出售。
奥法木单抗的代谢途径可以被普遍存在的蛋白水解酶降解为小肽和氨基酸。奥法木单抗可能通过两种方式被消除：与其他IgG分子一样的靶标独立途径和与B细胞结合相关的靶标介导途径。
奥法木单抗在稳态下的半衰期可以约为16天，特别是在皮下施用重复的20mg剂量后。
奥法木单抗优选不与由细胞色素P450系统或其他药物代谢酶代谢的化学药物共享共同的清除途径。优选地，奥法木单抗不参与药物代谢酶的表达的调控。
负荷剂量
负荷剂量是药物的初始剂量，优选初始较高剂量，其可以在治疗(如DMT)开始时在过渡到维持剂量之前给予，维持剂量优选低于负荷剂量。
免疫球蛋白(Ig)和亚型IgG、IgA、IgM、IgD和IgE是众所周知的，并如描述于Berg/Tymoczko/Stryer“Biochemie”，第5版，第1015-1018页中。本申请集中于IgG和IgM、特别是IgG的血清水平。
血清免疫球蛋白(Ig)水平可以在临床实践中常规测定。在本申请中，血清Ig水平可优选通过免疫比浊法测定。优选使用Roche分析仪，尤其是/>分析仪的模块c。在一个优选的实施方案中，Ig水平可以通过使用/>c 311分析仪来测定。进一步优选的是，IgG测量如/>传单“IGG-2Tina-quant IgG Gen.2”(优选2016-02日期的11.0版)中所述的那样进行，并且IgM测量如传单“IGM-2Tina-quant IgM Gen.2”(优选2018-11日期的13.0版)所述的那样进行。
将血清样品优选在测量之前保存在2–8℃下。
附图简述：
图1是OMB长期群组中按访视窗口及48周、96周和144周完成者的IgG参数的绝对值的曲线图
图2是OMB长期群组中按访视窗口及基线值的四分位数的IgG参数的绝对值的曲线图
图3是OMB长期群组中按访视窗口及48周、96周和144周完成者的IgM参数的绝对值的曲线图
图4是OMB长期群组中按访视窗口和基线值的四分位数的IgM参数的绝对值的曲线图
图5显示了施用现有技术的抗CD20抗体(奥瑞珠单抗)后IgG水平降低。图5最初作为T.Derfuss等人：“Serum immunoglobulin levels and risk of serious infectionsin the pivotal Phase III trials of ocrelizumab in multiple sclerosis andtheir open-label extensions”,ECTRIMS Online Library.Derfuss T.09/11/19；279399；65的一部分被发表。
图6显示，在两年(96周)后，奥瑞珠单抗治疗使IgG水平降低了约5％，而奥法木单抗则导致约3％的增加。
本发明可通过以下实施例说明。
实施例1
在1882名RMS患者中由相同设计的两项相同III期随机化、双盲、双模拟(double-dummy)、活性比较物对照、平行组、多中心研究(研究I及研究II)来研究奥法木单抗。将患者随机分组以接受奥法木单抗、OMB(在第1天、第7天及第14天进行3次注射的初始负荷方案之后每4周20mg s.c注射液)、或特立氟胺、TER(每天一次14mg p.o.)作为活性比较物。为了简洁起见，特立氟胺数据在下文中未示出。
单个患者的最大治疗持续时间为30个研究月(约2.5年)。这两项研究包括总共71名亚洲种族患者(36名患者在奥法木单抗治疗组中及35名患者在特立氟胺治疗组中)。本实施例也在需要的情况下包括来自肿瘤学研究(研究A及研究B)的亚洲患者数据作为支持数据。
表1总结了亚洲受试者入组的已完成RMS研究。
表1：用于族裔比较的相关RMS临床研究的表格列表
a)年化的复发率(ARR)
ARR是枢纽性III期研究的主要功效终点。在亚洲亚群组中，奥法木单抗及特立氟胺的治疗均与相对低的ARR相关，其中在任何治疗组中都有4至5例确认的复发(ARR为0.08至0.09)(表2)。在世界其他(ROW)亚群组及总体群体中，奥法木单抗的治疗使经调整的ARR与特立氟胺相比分别显著降低了53.3％及52.6％(对于所有，p<0.001)(表2)。
表2：年化复发率(ARR)(基于时间)-确认的复发，按亚群组(FAS)
N：分析中包含的患者总数。
确诊的复发是指伴随扩展失能状态量表(EDSS)中的临床相关变化的那些。
*指示在0.05水平下的统计学显著性(2侧)。
b)确认失能恶化(3mCDW,6mCDW)
达到3mCDW和6mCDW的时间是枢纽性III期研究中关键的次要功效终点。在总体群体中，奥法木单抗的治疗使3mCDW(风险降低＝33.0％,p＝0.004)和6mCDW(风险降低＝31.0％,p＝0.017)的风险与特立氟胺相比显著降低。在所有分析的亚群组中，奥法木单抗的治疗与特立氟胺的治疗相比在确认的失能恶化方面(对于3mCDW和6mCDW两者)展现出数值更大的减少(表3和表4)。
表3：至3mCDW的时间，按亚群组(OMB 20mg对比TER 14mg)(FAS)
3mCDW被定义为EDSS相对于基线的增加持续至少3个月。在至事件的时间的分析中，时间对于发生事件的患者被计算为(事件发生时的EDSS评估日期-首次施用研究药物的日期+1)；对于截尾的(censored)患者被计算为(治疗时期期间最后一次EDSS评估的日期-首次施用研究药物的日期+1)。
n：分析中包含的患者总数。
N：分析中包含的患者总数。
*指示在0.05水平下的统计学显著性(2侧)。
表4：至6mCDW的时间，按亚群组(OMB 20mg对比TER 14mg)(FAS)
6mCDW被定义为EDSS相对于基线的增加持续至少6个月。在至事件的时间的分析中，时间对于发生事件的患者被计算为(事件发生时的EDSS评估日期-首次施用研究药物的日期+1)；对于截尾的(censored)患者被计算为(治疗时期期间最后一次EDSS评估的日期-首次施用研究药物的日期+1)。
n：分析中包含的事件总数。
N：分析中包含的患者总数。
*指示在0.05水平下的统计学显著性(2侧)。
c)Gd-增强T1病灶
每次扫描的Gd-增强T1病灶数是枢纽性III期研究中的关键次要功效终点。在总体群体中，奥法木单抗的治疗使每次扫描的Gd-增强T1病灶平均数目与特立氟胺相比显著降低了95.8％(p<0.001)(表5)。在按种族及地区的亚洲亚群组中，奥法木单抗的治疗与特立氟胺相比在每次扫描的Gd-增强T1病灶数目方面展现出更大的减少。这些结果与ROW亚群组及总体群体中的结果一致(表5)。
表5：每次扫描的Gd-增强T1病灶(按亚群组)
类固醇疗法终止后30天内收集的扫描中的Gd-增强T1病灶计数被排除在分析之外。
*指示在0.05水平下的统计学显著性(2侧)。
d)新的或扩大的T2病灶
新的或不断扩大的T2病灶的年化率是枢纽性III期研究中的关键次要功效终点。在总体群体中，奥法木单抗的治疗使新的或不断扩大的T2病灶率与特立氟胺相比显著降低了82.9％(p<0.001)(表6)。在按种族及地区的亚洲亚群组中，奥法木单抗的治疗与特立氟胺相比在新的或不断扩大的T2病灶的年化率方面展现出更大的降低。这些结果一般与世界其他地方亚群组及总体群体中的结果一致(表6)。
表6：新的或不断扩大的T2病灶的年化率(按亚群组)
*指示在0.05水平下的统计学显著性(2侧)。
e)不良事件(AE)
对于本报告的安全性分析，考虑了直至并包括安全性截止值(即最后一次研究药物施用后100天)的非严重治疗突发不良事件(TEAE)和无论安全性截止值如何的严重TEAE(如果在研究I和II的数据截止之前被报告)。不良事件通用术语标准(CTCAE)分级被用于记录每种AE的严重程度。使用了TEAE报告时可用的最新版本的CTCAE。按种族的亚群组的AE概况(包括系统器官类别(SOC)和那些具有至少一种AE的患者)(亚洲：奥法木单抗66.7％对比特立氟胺82.9％；ROW:奥法木单抗84.4％对比特立氟胺84.2％)与总体患者群体中的情况(奥法木单抗83.6％对比特立氟胺84.2％)相当。按SOC的三种最频繁报告的AE是按种族的亚洲和ROW亚群组的“一般病症和施用部位状况”、“感染和侵染”以及“损伤、中毒和手术并发症”(表7)。对根据种族定义的亚群组进行的AE分析并未表明治疗群组中按主要SOC和优选项(Preferred term,PT)的AE类型或发生率存在任何有意义的差异。在亚洲亚群组中，奥法木单抗组有1名患者经历了尿道感染、尿脓毒症和睾丸梗塞的SAE，并且特立氟胺组有1名患者报告了肾结石的SAE(表8)。由于按种族和地区的亚洲患者数目少，因此应谨慎解释结果。
表7：治疗突发不良事件(无论研究治疗关系如何)，按主要系统器官类别和亚群组-种族(安全性集)
/>
-具有主要系统器官类别内的多种AE的患者仅在总行中被计数一次。
-在1次治疗下多次发生AE的患者仅在该治疗的此AE类别中被计数一次。
-系统器官类别按字母顺序呈现，优选项在亚洲奥法木单抗20mg治疗组中按AE频率降序排列在系统器官类别内。
-MedDRA 22.0版已经被用于报告AE。
表8：严重治疗突发不良事件(无论研究治疗关系如何)，按主要系统器官类别和亚群组-种族(安全性集)
/>
-具有主要系统器官类别内的多种AE的患者仅在总行中被计数一次。
-在1次治疗下多次发生AE的患者仅在该治疗的此AE类别中被计数一次。
-系统器官类别按字母顺序呈现，优选项在亚洲奥法木单抗20mg治疗组中按AE频率降序排列在系统器官类别内。
-MedDRA 22.0版已经被用于报告AE。
1.治疗突发不良事件(TEAE)
总体而言，在按种族的亚洲亚群组中，在奥法木单抗组中按主要SOC的TEAE的数目少于特立氟胺组，如下列出的几个SOC除外。在ROW亚群组中跨各治疗组按主要SOC的AE并无显著差异。按SOC的三种最频繁报告的AE是亚洲和ROW亚群组的“一般病症和施用部位状况”、“感染和侵染”以及“损伤、中毒和手术并发症”(表7)。
按PT的3种最频繁报告的AE是热病(奥法木单抗：12名患者，33.3％；特立氟胺：5名患者，14.3％)，接着是注射相关反应(奥法木单抗：7名患者，19.4％；特立氟胺：3名患者，8.6％)，接着是上呼吸道感染(奥法木单抗：4名患者，11.1％；特立氟胺：2名患者，5.7％)。按PT的3种最频繁报告的AE是注射相关反应(奥法木单抗：188名患者，20.7％；特立氟胺：140名患者，15.5％)，接着是鼻咽炎(奥法木单抗：168名患者，18.5％；特立氟胺：155名患者，17.2％)，接着是脱发(奥法木单抗：52名患者，5.7％；特立氟胺：138名患者，15.3％)。
2.严重不良事件(SAE)
按种族的亚洲亚群组中报告SAE的患者的总数总体低且在亚洲及ROW亚群组中在奥法木单抗与特立氟胺组之间相似(亚洲人：奥法木单抗：1名患者，2.8％；特立氟胺：1名患者，2.9％及ROW：奥法木单抗：85名患者，9.3％；特立氟胺：73名患者，8.1％)(表8)。在按种族的亚洲亚群组中，在奥法木单抗组中，1名患者经历了尿道感染、尿脓毒症及睾丸梗塞的3种SAE。在特立氟胺组中，1名患者报告了肾结石的SAE。
在ROW亚群组中，在这两个治疗组中按SOC的最频繁报告的SAE(患者的发生率＞2％)是“感染和侵染”(奥法木单抗：23名患者，2.5％；特立氟胺：17名患者，1.9％)。在各治疗组中，按PT的SAE率大体上相似。每个PT和治疗组均未报告发生率≥1％的SAE。奥法木单抗组有8名患者(0.9％)报告了阑尾炎，而特立氟胺组有2名患者(0.2％)报告了阑尾炎。在奥法木单抗组及特立氟胺组之间，按PT的SAE并无临床上有意义的差异。除阑尾炎之外，在奥法木单抗组及特立氟胺组之间仅观测到小的数值差异(<0.5％)。
3.特别关注的AE(AESI)
特别关注的AE按风险名称、PT和治疗进行总结。此外，满足如eCRS中定义的搜索术语的任何AE的发生率均按风险名称、级别和最高CTCAE等级进行总结。在本节中，首先描述按种族的亚群组的AESI，然后描述按地区的亚群组的AESI。在按种族的亚群组和按地区的亚群组之间只有少数患者存在差异，并且因此在按种族的亚群组和按地区的亚群组中的AESI数目上没有观察到有意义的差异。特别关注的AE的定义对应于奥法木单抗及其药物类别的已识别或潜在风险以及比较物(特立氟胺)的那些已识别或潜在风险。基于奥法木单抗、比较物和其他抗-CD20 mAB的安全性概况的AESI：
-注射相关反应，包括注射全身反应和注射部位
-反应
-感染，包括机会性感染、HBV感染再激活和PML
-恶性和癌前病症
-肝脏安全性
-嗜中性粒细胞减少
风险的标准评估
-自杀意念和行为
-药物滥用和依赖性
-妊娠
-肾脏安全性
在RMS患者中，亚洲和ROW亚群组之间，在上面提到的特别关注的AE的类型或发生率上没有观察到有意义的差异。AESI的“感染”类别是亚洲和ROW亚群组的奥法木单抗组和特立氟胺组中被最频繁报告的(表9)。
表9：治疗突发不良事件，按风险名称和优选项和亚群组-种族(安全性集)
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-N为因注射相关反应而接受指定注射的患者数；％＝n/N。
-仅包括注射后24小时内的全身反应/症状(即至反应发作的时间≤24小时)。
-包括开始日期在首次研究治疗日期当天或之后的AE。
-E＝事件数。对除注射相关反应之外的所有风险提到了E。
-具有多种AE/SAE的患者在“至少1种AE'/’至少1种SAE’行中仅被计数一次。
-MedDRA 22.1版已经被用于报告AE。
f)地区
不同外在因素亚群组中的AESI模式与总体群体中观察到的模式大致一致。亚群组之间不存在治疗差异模式，并且该模式大致上与在总体群体中观察到的模式相当(表10)。
表10：不良经历的总结，按亚群组-地区(安全性集)
识别出事件并使用CRS确定SOC
仅报告了目标安全性主题：“感染”和“赘生物”的主要SOC
实施例2：长期治疗及对Ig水平的影响
患者接受了长期治疗。患者每4周接受奥法木单抗20mg皮下注射(在第0、1和2周皮下20mg剂量的初始负荷方案后)。
暴露的持续时间如下：
人口统计数据如下：
结果：
IgG和IgM水平的结果在图1-4中示出。
图1显示了IgG水平在>4年的长期随访中稳定。这对于下四分位尤为重要，参见图2。
随着持续时间的延长，看到IgM水平的降低；然而，水平仍高于正常值下限，参见图3和4。
实施例3：
接受奥法木单抗的患有复发型多发性硬化症的患者中COVID-19的特性和结果
目的：报告每4周皮下接受奥法木单抗20mg的患有MS(pwMS)的患者的COVID-19感染的临床特性
方法：
对开放标签扩展研究ALITHIOS中接受奥法木单抗的患者中COVID-19感染的确认或疑似的病例(数据截止日：2020年12月21日)进行了审查
如果SARS-CoV2阳性检测结果可得或者报告患者被诊断为患有COVID-19，则将COVID-19病例归类为已确认的
如果没有阳性SARS-CoV2测试或明确诊断，则将COVID-19疑似病例归类为疑似的
评估了以下COVID-19病例特性：
患者人口统计
COVID-19严重程度类别*
奥法木单抗治疗持续时间和与奥法木单抗一起采取的行动(治疗中断)
干预和COVID-19结果
*严重标准是基于出于监管报告义务的目的由ICH制定的监管报告定义，并且由以下组成：致命、危及生命、住院和医学上显著的
患者特性：总体群体
患者人口统计数据和药物暴露在下表中示出：
长期组中的45％(466/1026)的患者具有3-4年的药物暴露
新切换组中超过90％(614/677)的患者具有1-2年的奥法木单抗暴露
结果：COVID-19病例综述
截至2020年12月21日，在奥法木单抗的持续性开放标签、扩展ALITHIOS临床试验中，1703名患者中的35名具有确认的COVID-19感染及/或COVID-19肺炎(表)
所有非严重病例均被报告为完全康复
对于21个病例，无需改变奥法木单抗治疗，并且对于5个病例，因确认的COVID-19感染而暂时中断治疗
在6个严重病例当中，5个已完全康复，并且在1名患者中，COVID-19结果是致命的(详情如下)。
在约3年7个月的奥法木单抗治疗之后，没有相关风险因子*(*相关并发症，诸如慢性肺疾患、糖尿病、高血压或恶性肿瘤)的48岁患者报告COVID-19的症状(肺炎、发热、虚弱、咳嗽及呼吸困难)。该患者住院并接受了类固醇、抗病毒药物、抗生素和COVID-19恢复期血浆。该COVID-19结果被报告为与奥法木单抗治疗无关。
结果：COVID-19严重病例
下面列出了接受奥法木单抗的患者中6个严重的COVID-19病例的特性：
■两名COVID-19患者继续进行奥法木单抗治疗，并且三名COVID 19患者暂时中断奥法木单抗治疗
■除了信息未被报告的一个病例外，所有病例都具有被识别为一般群体中严重COVID-19结果的风险因子的预先存在的共病(即呼吸疾病和高血压)
■在所有六个病例中，奥法木单抗治疗被报告为与COVID-19病程或结果无关
COVID-19，2019年冠状病毒病；d，天；H/O，历史；m，月；OMB，奥法木单抗；f，女性；m，男性；y，年；
*最后可用信息最近一次随访时可用的结果
结论：
在进行性ALITHIOS研究中的总共1703名患者当中，已报告了35名确认的COVID-19感染和/或COVID-19肺炎的病例。在34个病例中完全康复；一个病例具有致命结果。无一病例因奥法木单抗治疗为疑似。
基于对所报告病例的审查，接受奥法木单抗疗法的pwMS中的COVID-19病例的临床呈现和结果与关于MS群体(Richadson S等人JAMA.2020；323:2052–2059；Sormani MP等人Lancet Neurol.2020年6月；19(6):481-482；Montero-Escribano P等人Mult Scler RelatDisord.2020；42:102185；Safavi F,等人Mult Scler Relat Disord.2020；43:102195；Barzegar M,等人Mult Scler Relat Disord.2020；45:102276)和一般群体(Bchetnia M,等人J Infect Public Health.2020；13(11):1601-1610)的其他报告相似。

Claims (25)

1.用于治疗多发性硬化症的奥法木单抗，其中治疗属于亚洲种族的患者。
2.根据权利要求1所述的用于治疗多发性硬化症的奥法木单抗，其中治疗这样的患者，其：
-以小于10％、优选小于5％、更优选小于4.5％、甚至更优选小于4.4％、最优选小于4％的频率携带细胞色素P450(CYP)的CYP 2C9*2等位基因，和/或
-具有表皮生长因子受体(EGFR)突变，和/或
-具有VKORC1低华法林剂量单倍型，和/或
-具有染色体易位t(15:17)的早幼粒细胞白血病蛋白(PML)基因断点簇区域1亚型(bcr1)。
3.根据权利要求1或2所述的用于治疗多发性硬化症的奥法木单抗，其中所述患者
-患有视神经脊髓炎(NMO)，和/或
-患有NMO谱系病症，和/或
-在其家族中具有猝死(布鲁格达综合征)史，和/或
-患有由SCN5A功能丧失突变导致的心脏钠通道病伴致心律失常易感性，
-患有甲亢性周期性麻痹，和/或
-肥胖(优选中心性肥胖，其特征在于女性腰围>80cm及男性腰围>90cm，更优选与“外瘦内胖(TOFI)”特征性肥胖表型相组合)，和/或
-患有2型糖尿病，和/或
-患有糖尿病性肾病，和/或
-患有侵袭性三阴性或基底乳腺癌(ER、PR、Her2/neu阴性)，和/或
-具有腔隙性卒中史，和/或
-具有脑内出血史，和/或
-患有系统性红斑狼疮(SLE)，和/或
-罹患阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，和/或
-患有鼻咽癌(NPC)，优选分化型非角化癌(WHO 2型组织学)，和/或
-具有胰岛素抗性。
4.用于治疗多发性硬化症的奥法木单抗，其中所述治疗在族裔上不敏感。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的奥法木单抗，其中发生在亚洲种族患者中的不良事件与奥法木单抗的总体安全性概况一致。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的奥法木单抗，其中所述不良事件选自注射相关反应、感染、恶性和癌前病症、肝损害或功能障碍以及嗜中性粒细胞减少。
7.根据权利要求6所述的用于治疗的奥法木单抗，其中所述感染选自呼吸道感染、尿道感染、疱疹病毒感染、水痘-带状疱疹感染、机会性感染、肺结核、HBV感染再激活和进行性多灶性白质脑病(PML)。
8.根据权利要求6或7所述的用于治疗的奥法木单抗，其中所述感染是严重感染，优选选自机会性感染、HBV感染再激活、耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)和PML。
9.根据前述权利要求中任一项所述使用的奥法木单抗，其中将所述患者从早期的疾病改良治疗(DMT)切换至奥法木单抗，其中优选地在存在以下项的变化时进行切换：
-早期DMT的Cmax，和/或
-早期DMT的AUC，和/或
-B细胞和/或T细胞抑制或耗竭，和/或
-血清IgG水平，和/或
-不良事件。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的奥法木单抗，其中血清IgG水平在所述治疗期间被维持在500至1800mg/dl的范围内。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的奥法木单抗，其中所述治疗是长期治疗。
12.根据前述权利要求中任一项所述使用的奥法木单抗，其中奥法木单抗以每4周10至30mg、优选每4周20mg的剂量施用。
13.根据前述权利要求中任一项所述使用的奥法木单抗，其中奥法木单抗皮下施用。
14.根据前述权利要求中任一项所述使用的奥法木单抗，其中奥法木单抗以负荷剂量施用。
15.根据权利要求14所述使用的奥法木单抗，其中20mg奥法木单抗在第0周、第1周和第2周作为负荷剂量施用。
16.根据前述权利要求中任一项所述使用的奥法木单抗，其中多发性硬化症选自复发型多发性硬化症，特别是临床孤立综合征(CIS)、复发型缓解性多发性硬化症(RRMS)和继发进行性多发性硬化症(SPMS)。
17.根据前述权利要求中任一项所述使用的奥法木单抗，其中多发性硬化症选自原发进行性多发性硬化症(PPMS)或进行性复发型多发性硬化症(PRMS)。
18.根据前述权利要求中任一项所述使用的奥法木单抗，其中在施用首剂奥法木单抗之前向所述患者施用前驱用药。
19.根据权利要求18所述使用的奥法木单抗，其中所述前驱用药包括对乙酰氨基酚、抗组胺和/或类固醇。
20.根据权利要求18或19所述使用的奥法木单抗，其中所述前驱用药在奥法木单抗注射之前30至60分钟施用。
21.根据权利要求1至17中任一项所述使用的奥法木单抗，其中在首剂奥法木单抗之前不施用前驱用药。
22.根据前述权利要求中任一项所述使用的奥法木单抗，其中治疗急性感染或先前感染COVID-19的患者。
23.根据前述权利要求中任一项所述使用的奥法木单抗，其中所述治疗在COVID-19感染期间继续。
24.根据权利要求1至22中任一项所述使用的奥法木单抗，其中所述治疗在COVID-19感染期间中断，并且在克服所述感染后继续。
25.根据任一前述权利要求所述使用的奥法木单抗，其中治疗属于中国、日本或韩国种族的患者。
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