KR101670454B1

KR101670454B1 - 항체 제제

Info

Publication number: KR101670454B1
Application number: KR1020157019741A
Authority: KR
Inventors: 찰린 이. 브리스베인; 아몰 샤라드 켓카르; 울라 토브 라슈마르
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2007-07-06
Filing date: 2008-07-03
Publication date: 2016-10-31
Also published as: HRP20170033T1; PE20090738A1; SI2170388T1; BRPI0814003A2; CY1120047T1; UA107557C2; ES2610821T3; CN101820912A; US20110020328A1; WO2009009407A1; CR11249A; ES2663504T3; EP2889310B1; EP2170388A1; TWI612060B; MA31471B1; TWI515204B; TR201802928T4; AR067455A1; CN101820912B

Abstract

본 발명은 표준 제제 (예를 들어, 30 mM 시트레이트, 100 mM NaCl, pH 6.5)와 비교하여 더욱 안정한 전단-안정성 및 온도-안정성 항체 제제에 관한 것이다. 본 발명의 전단-안정성 및 온도-안정성 항체 제제는 스트레스 조건에 처했을 때 감소된 침전을 나타냈으나, 표준 제제는 응집하였다. 그의 DSC (시차 주사 열량계) 프로필로 나타난 것과 같이, 두 제제는 열역학적으로 유사하여 이러한 결과를 예측할 수 없었다.

Description

항체 제제 {ANTIBODY FORMULATIONS}

본 발명은 전단-안정성 및 온도-안정성 항체 제제에 관한 것이다.

단백질은 전통적인 유기 및 무기 약물보다 더 크고 복잡하여 (즉, 복잡한 3차원 구조에 추가하여 다중 관능기를 포함함), 이러한 단백질의 제제화는 특수한 문제점들을 내포한다. 단백질이 생물학적으로 활성을 유지하기 위해서, 제제는 단백질의 다중 관능기가 분해하지 않도록 보호하는 동시에, 최소한 단백질 아미노산의 코어 서열의 손상되지 않은 구조적 완전성을 보존하여야 한다. 단백질의 분해 경로는 화학적 불안정 (즉, 클리비지 (cleavage) 결합 형성에 의한 단백질의 변형으로 인한 새로운 화학적 개체의 생성과 관련된 임의의 과정) 또는 물리적 불안정 (즉, 고차원 단백질 구조에서의 변화)과 연관될 수 있다. 화학적 불안정은 탈아미드화, 라세미화, 가수분해, 산화, 베타 제거 또는 디술피드 교환으로 인한 것일 수 있다. 물리적 불안정은, 예를 들어 변성, 응집, 침전 또는 흡착으로 인한 것일 수 있다. 가장 보편적인 단백질 분해 경로 3가지는 단백질 응집, 탈아미드화 및 산화이다. (문헌 [Cleland et al. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 10(4): 307-377 (1993)]).

CD20 분자 (또한, 인간 B-림프구-제한 분화 항원 또는 Bp35로 지칭됨)는 pre-B 및 성숙 B 림프구 상에 위치한 대략 35 kD의 분자량을 갖는 소수성 막횡단 단백질이다 (문헌 [Valentine et al. (1989) J. Biol. Chem. 264(19):11282-11287] 및 [Einfield et al. (1988) EMBO J. 7(3):711-717]). CD20은 말초 혈액 또는 림프성 기관으로부터 90% 초과의 B 세포 표면상에 존재하고, 초기 pre-B 세포 발생 중 발현되고, 형질 세포 분화까지 유지된다. CD20은 정상 B 세포뿐만 아니라 악성 B 세포 모두에서 존재한다. 특히, CD20은 90% 초과의 B 세포 비-호지킨 림프종 (NHL)에서 발현되나 (문헌 [Anderson et al. (1984) Blood 63(6):1424-1433]), 조혈 줄기 세포, pro-B 세포, 정상 형질 세포 또는 기타 정상 조직상에서는 발견되지 않는다 (문헌 [Tedder et al. (1985) J. Immunol. 135(2):973-979]).

CD20 단백질의 85개의 아미노산 카르복실-말단 영역은 세포질 내에 위치한다. 이 영역의 길이는 다른 B 세포-특이적 표면 구조의 길이, 예컨대 각각 3개, 3개, 28개, 15개 및 16개의 아미노산의 비교적 짧은 세포질내 영역을 갖는 IgM, IgD 및 IgG 중쇄, 또는 조직 적합성 항원 클래스 II 알파 또는 베타 쇄의 길이와 대조된다 (문헌 [Komaromy et al. (1983) NAR 11:6775-6785]). 마지막 61개의 카르복실-말단 아미노산 중, 21개는 산성 잔기이고, 단지 2개만 염기성으로, 이는 이 영역이 강한 음성의 총 전하를 갖는다는 것을 나타낸다. 진뱅크 (GenBank) 등록 번호는 NP.sub.--690605이다.

CD20은 B 세포의 활성화 및 분화 과정에서의 초기 단계(들)을 조절하는데 관여할 수 있고 (문헌 [Tedder et al. (1986) Eur.J. Immunol. 16:881-887]), 칼슘 이온 채널로서 기능할 수 있는 것으로 생각된다 (문헌 [Tedder et al. (1990) J. Cell. Biochem. 14D:195]).

B 세포의 증식 및/또는 분화를 촉진하는데 있어서 CD20의 실제 기능에 대한 불확실성에도 불구하고, 이는 암 및 자가면역 장애에 연관된 B 세포를 제어하거나 사멸시키기 위한 항체 매개 요법에 대한 중요한 표적을 제공한다. 특히, 종양 세포, 예를 들어 NHL 상의 CD20의 발현은 이를 CD20-양성 신생물성 세포에 대한 치료제를 특이적으로 표적화하기 위한 항체 매개 요법에 대해 중요한 표적으로 만든다.

WO2004/035607에서 2F2 항체로서 기술된 HuMax-CD20™ (오파투무맙)은 B-세포의 세포막에서 CD20 분자에 표적화된, 완전히 인간 IgG1, κ 고-친화성 항체이다. HuMax-CD20™은 비-호지킨 림프종 (NHL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 류마티스성 관절염 (RA)의 치료를 위해서 임상 개발 단계에 있다. 또한, 문헌 [Teeling et al., Blood, 104, pp 1793 (2004)] 및 [Teeling et al., J. Immunology, 177, pp 362-371 (2007)]을 참조한다.

치료 용도에 적합한 항체를 포함하는, 전단-안정성 및 온도-안정성 제약 제제의 제제화에 대한 필요성이 존재한다. 일 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 항체는 항-CD20 항체일 수 있으며, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 오파투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 오크렐리주맙 (2H7.v16), 11B8 또는 7D8 (WO2004/035607에 개시됨), WO 2005/103081에 개시된 항-CD20 항체, 예컨대 C6, WO2003/68821에 개시된 항-CD 항체, 예컨대 IMMU-106 (이뮤노메딕스 (Immunomedics)로부터), WO2004/103404에 개시된 항-CD20 항체, 예컨대 AME-133 (어플라이드 몰리큘러 이볼루션/릴리 (Applied Molecular Evolution/Lilly)로부터) 및 US 2003/0118592에 개시된 항-CD20 항체, 예컨대 TRU-015 (투르비온 파마슈티컬즈 인크 (Trubion Pharmaceuticals Inc)로부터)를 포함한다.

본 발명은 전단-안정성 및 온도-안정성 수성 항체 제제에 관한 것이다.

본 발명은 본원에 기술된 특정 실시양태의 범위에 한정되지 않는다. 실제로는, 본원에 기술된 특정 실시양태의 범위에 추가하여, 상기 설명으로부터 본 발명의 다양한 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 부가된 청구 범위 내에 들어가는 것으로 의도된다.

비록 일 실시양태가 전장 모노클로날 항-CD20 항체 제제에 맞추어진 것일지라도, 여타 부류의 항체 제제, 예를 들어, 폴리클로날 항체, 또는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체의 단편 제제에 대해 사용될 수도 있을 것이다.

일 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항-CD20 항체를 포함하는 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 제제는 10 내지 100 mM 아세트산나트륨, 25 내지 100 mM 염화나트륨, 0.5 내지 5% 아르기닌 유리 염기, 0.02 내지 0.2 mM EDTA, 0.01 내지 0.2% 폴리소르베이트 80을 추가로 포함하고, pH 5.0 내지 7.0으로 조정된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 20 내지 300 mg/mL의 농도 범위로 항-CD20 항체를 포함하는 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 제제는 50 mM 아세트산나트륨, 51 mM 염화나트륨, 1% 아르기닌 유리 염기, 0.05 mM EDTA, 0.02% 폴리소르베이트 80을 추가로 포함하고, pH 5.5로 조정된다. 또다른 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체 단편과 같은 항-CD20 항체 단편이다. 바람직한 항-CD20 항체는 오파투무맙이다.

일 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 오파투무맙을 포함하는 오파투무맙 제제에 관한 것이고, 여기서 제제는 10 내지 100 mM 아세트산나트륨, 25 내지 100 mM 염화나트륨, 0.5 내지 5% 아르기닌 유리 염기, 0.02 내지 0.2 mM EDTA, 0.01 내지 0.2% 폴리소르베이트 80을 추가로 포함하고, pH 5.0 내지 7.0으로 조정된다.

일 실시양태에서, 본 발명은 20 내지 300 mg/mL의 농도 범위로 오파투무맙을 포함하는 오파투무맙 제제에 관한 것이고, 여기서 제제는 50 mM 아세트산나트륨, 51 mM 염화나트륨, 1% 아르기닌 유리 염기, 0.05 mM EDTA, 0.02% 폴리소르베이트 80을 추가로 포함하고, pH 5.5로 조정된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 제제는 2년 이상 안정하다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 제제는 적어도 55 ℃의 온도까지 안정하다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 제제는 약 5 ℃의 온도에서 2년 이상 안정하다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 제제는 약 25 ℃의 온도에서 3개월 이상 안정하다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 제제는 약 40 ℃의 온도에서 1개월 이상 안정하다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 제제는 약 55 ℃의 온도에서 1일 이상 안정하다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 제제는 대략 5 내지 25 ℃, 5 내지 35 ℃, 5 내지 45 ℃, 10 내지 25 ℃, 10 내지 35 ℃, 10 내지 45 ℃, 10 내지 55 ℃, 20 내지 35 ℃, 20 내지 45 ℃, 또는 20 내지 55 ℃의 온도 범위에서 진탕시 1일 이상 안정하다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 항체는 약 20 내지 300 mg/mL, 50 내지 300 mg/mL, 100 내지 300 mg/mL, 150 내지 300 mg/mL, 200 내지 300 mg/mL 또는 250 내지 300 mg/mL의 양으로 존재한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 아세트산나트륨은 약 50 mM, 40 mM, 45 mM, 55 mM 또는 60 mM의 양으로 존재한다. 또다른 실시양태에서, 아세트산나트륨은 10 내지 100 mM, 20 내지 100 mM, 30 내지 100 mM, 40 내지 100 mM, 50 내지 100 mM, 60 내지 100 mM, 70 내지 100 mM, 25 내지 80 mM, 또는 30 내지 70 mM의 양으로 존재할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 아세트산 (약 100 mM 아세트산)은 제제를 약 pH 5.5로 조정하기 위해서 존재한다. 또다른 실시양태에서, pH는 pH 5.0, 5.5, 6.0, 6.5 또는 7.0으로 조정될 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, pH를 5.0, 5.5, 6.0, 6.5 또는 7.0으로 조정하기 위해서 NaOH 또는 HCl이 사용된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 염화나트륨은 약 51 mM, 45 mM, 46 mM, 47 mM, 48 mM, 49 mM, 50 mM, 52 mM, 53 mM, 54 mM, 55 mM의 양으로 존재한다. 또다른 실시양태에서, 염화나트륨은 25 내지 100 mM, 35 내지 90 mM, 45 내지 80 mM, 25 내지 70 mM, 또는 45 내지 70 mM의 양으로 존재할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 아르기닌 유리 염기는 약 1%, 0.7%, 1.3% 또는 2.0%의 양으로 존재한다. 또다른 실시양태에서, 아르기닌 유리 염기는 0.5와 5.0% 사이에서, 0.5 내지 2.0%, 0.5 내지 2.5%, 0.5 내지 3.0%, 0.5 내지 3.5%, 0.5 내지 4.0%, 또는 0.5 내지 4.5%로 존재할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 EDTA는 약 0.05 mM, 0.03 mM, 0.04 mM 또는 0.06 mM의 양으로 존재한다. 또다른 실시양태에서, EDTA는 0.02 mM 내지 0.2 mM, 0.02 mM 내지 0.1 mM, 0.02 mM 내지 0.15 mM, 0.04 mM 내지 0.1 mM, 0.03 mM 내지 0.15 mM, 또는 0.03 mM 내지 0.2 mM의 양으로 존재할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 항-CD20 항체 제제에 관한 것이고, 여기서 폴리소르베이트 80은 약 0.02%, 0.015% 또는 0.025%의 양으로 존재한다. 또다른 실시양태에서, 폴리소르베이트 80은 0.01 내지 0.2%, 0.01 내지 0.15%, 0.02 내지 0.2%, 0.02 내지 0.15%, 0.01 내지 0.25%, 또는 0.01 내지 0.05%의 양으로 존재할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항-CD20 항체를 포함하는 본 발명의 항-CD20 항체 제제를 포유류에 투여하여 CD20을 발현시키는 세포와 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 제제는 10 내지 100 mM 아세트산나트륨, 25 내지 100 mM 염화나트륨, 0.5 내지 5% 아르기닌 유리 염기, 0.02 내지 0.2 mM EDTA, 0.01 내지 0.2% 폴리소르베이트 80을 추가로 포함하고, pH 5.0 내지 7.0으로 조정된다. 치료하거나 (예를 들어, 개선시키거나) 또는 예방할 수 있는 "CD20을 발현시키는 세포와 관련된 질환"의 예로는, 여기에 한정되는 것은 아니나, 발암성 질환 및 면역 질환, 예를 들어, 자가면역 질환이 포함된다. 치료하고/거나 예방할 수 있는 발암성 질환의 예로는 NHL과 같은 B 세포 림프종, 예를 들어, 전구체 B 세포 림프아세포성 백혈병/림프종 및 성숙 B 세포 신생물, 예컨대 B 세포 만성 림프구성 백혈병 (CLL)/소 림프구성 림프종 (SLL), B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종, 맨틀 세포 림프종 (MCL), 여포 림프종 (FL) (저-등급, 중간-등급 및 고-등급 FL을 포함), 피부 여포 중심 림프종 (cutaneous follicle center lymphoma), 변연부 B 세포 림프종 (MALT 유형, 결절 유형 및 비장 유형), 모발상 세포성 백혈병, 미만성 대형 B 세포 림프종, 버킷 (Burkitt) 림프종, 형질세포종, 형질 세포 골수종, 이식 후 림프 증식성 장애, 발덴스트롬 (Waldenstrom) 마크로글로불린혈증 및 역형성 대형-세포 림프종 (ALCL)이 포함된다. CD20 발현 B 세포가 관련되어 있는, 치료하고/거나 예방할 수 있는 면역 장애의 예로는 건선, 건선성 관절염, 피부염, 전신성 경피증 및 경화증, 염증성 장 질환 (IBD), 크론 (Crohn) 질환, 궤양성 대장염, 호흡 곤란 증후군, 수막염, 뇌염, 포도막염, 사구체 신염, 습진, 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 백혈구 부착 결핍증, 다발성 경화증, 레이노 (Raynaud) 증후군, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군, 연소성 발병 당뇨병, 라이터 (Reiter) 질환, 베체트 (Behcet) 질환, 면역 복합 신염, IgA 신증, IgM 다발성신경병증, 급성 특발성 혈소판 감소성 자반증 및 만성 특발성 혈소판 감소성 자반증과 같은 면역-매개 혈소판감소증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 루푸스 신염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염 (RA), 아토피성 피부염, 천포창, 그레이브스 (Graves) 질환, 하시모토 (Hashimoto) 갑상선염, 베게너 (Wegener) 육아종증, 오멘 (Omenn) 증후군, 만성 신부전, 급성 전염성 단핵구증, HIV 및 헤르페스 바이러스 관련 질환이 포함된다. 추가적인 예로는 중증 급성 호흡 곤란 증후군 및 맥락망막염이 있다. 더욱 추가적인 예로는 엡스타인-바 (Epstein - Barr) 바이러스 (EBV)와 같은 바이러스에 의한 B-세포의 감염에 의해 유발되는 질환 및 장애가 있다. 더욱더 추가적인 예로는 COPD가 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항-CD20 항체를 포함하는 본 발명의 항-CD20 항체 제제를 포유류에 투여하여 CD20을 발현시키는 세포와 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 제제는 10 내지 100 mM 아세트산나트륨, 25 내지 100 mM 염화나트륨, 0.5 내지 5% 아르기닌 유리 염기, 0.02 내지 0.2 mM EDTA, 0.01 내지 0.2% 폴리소르베이트 80을 추가로 포함하고, pH 5.0 내지 7.0으로 조정되며, 안정한 항체 제제는 포유류에 경구로, 비경구로, 비강내로, 질내로, 직장내로, 혀로, 설하로, 협측으로, 경피로, 정맥내로 또는 피하로 투여된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 20 내지 300 mg/mL의 농도 범위의 항-CD20 항체를 포함하는 본 발명의 항-CD20 항체 제제를 포유류에 투여하여 CD20을 발현시키는 세포와 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 제제는 50 mM 아세트산나트륨, 51 mM 염화나트륨, 1% 아르기닌 유리 염기, 0.05 mM EDTA, 0.02% 폴리소르베이트 80을 추가로 포함하고, pH 5.5로 조정된다. 바람직한 항-CD20 항체는 오파투무맙이다.

상기 발명의 요약 및 하기 발명의 상세한 설명은 모두 예시 및 설명하기 위한 것이고, 청구된 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것으로 의도된다는 것을 이해하여야 한다.

수반되는 도면은, 본 발명에 대한 추가적인 이해를 제공하기 위해 포함되었고, 본 명세서에 혼입되어 본 명세서의 일부를 구성하고, 본 발명의 여러 실시양태를 예시하며, 발명의 기술내용과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.

본 발명의 일 실시양태는 전단-안정성 및 온도-안정성 항체 제제에 관한 것이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 승온 및 55 ℃에서의 진탕의 동시적 스트레스 조건 하에서 제제에 대해서 나타난 예상하지 못한 안정성을 제공한다.

본 발명의 추가적인 실시양태는 표준 제제 (예컨대, 30 mM 시트레이트, 100 mM NaCl, pH 6.5)와 비교하여 더욱 안정한 제제이다. 본 발명의 제제는 스트레스 조건에 처했을 때 감소된 침전을 나타냈으나 (투명하게 유지됨), 표준 제제는 응집하였다. 그들의 DSC (시차 주사 열량계) 프로필로 나타낸 것과 같이 두 제제는 열역학적으로 유사하였으므로, 이 결과는 예측할 수 없었다.

본 발명의 설명에서, 특정 용어들은 하기 정의된 것과 같이 사용되었다.

용어 "단백질 제제" 또는 "항체 제제"는 활성 성분의 생물학적 활성이 명백하게 효과적일 수 있는 형태이고, 제제가 투여되는 대상체에 독성인 어떠한 추가적인 성분도 함유하지 않는 제제를 가리킨다.

"제약상 허용되는" 부형제 (비히클, 첨가제)는 대상 포유류에 합리적으로 투여되어, 효과적인 복용량의 활성 성분을 제공할 수 있는 부형제이다. 예를 들어, 부형제의 농도는 또한 주사 허용성과 관련이 있다.

"안정한" 제제는 그 안의 단백질이 보관 중 그의 물리적 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 본질적으로 유지하는 제제이다. 단백질 안정성 측정을 위한 다양한 분석적 기술이 당업계에서 이용가능하며, 예를 들어 문헌 [Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs (1991)] 및 [Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)]에서 검토되었다. 안정성은 선택된 온도에서, 선택된 기간에 대해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 제제는 상온 또는 40 ℃에서 1달 이상 안정하고/거나, 2 내지 8 ℃에서 1년 내지 2년 이상 안정하다. 더구나, 제제가 생성물의 냉동 (예를 들어, -70 ℃ 까지) 및 해동 후 안정한 것이 바람직하다.

단백질은 색 및/또는 투명도의 육안 검사로 관찰시, 또는 UV 광산란 (보이는 응집체를 측정함) 또는 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)로 측정시, 응집, 침전 및/또는 변성에 있어서 거의 내지 전혀 변화를 보이지 않는 경우 생제약 제제에서 "그의 물리적 안정성을 유지한다". SEC는 반드시 보이는 응집체에 대한 전구체인 것은 아닌 가용성 응집체를 측정한다.

단백질은 주어진 시간에서의 화학적 안정성으로 인해 단백질이 하기 정의된 것과 같은 그의 생물학적 활성을 유지하는 것으로 여겨지는 경우, 생제약 제제에서 "그의 화학적 안정성을 유지한다". 화학적으로 분해된 종류는 생물학적으로 활성이고, 화학적으로 불안정할 수 있다. 화학적 안정성은 단백질의 화학적으로 변형된 형태를 감지하고 정량화하여 평가할 수 있다. 화학적 변형은, 예를 들어 SEC, SDS-PAGE 및/또는 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화/비과시간 (time-of-flight) 질량 분광법 (MALDI/TOF MS)을 사용하여 평가할 수 있는 크기 변형 (예를 들어, 클리핑 (clipping))을 포함할 수 있다. 기타 유형의 화학적 변형으로는, 예를 들어, 이온-교환 크로마토그래피로 평가할 수 있는 하전 변형 (예를 들어, 탈아미드화의 결과로서 발생함)이 포함된다.

항체는 주어진 시간에서의 항체의 생물학적 활성의 변화가, 예를 들어 항원 결합 분석에서 측정시 제약 제제가 제조된 시간에 발휘되는 생물학적 활성의 약 10% 이내 (분석의 오차 범위 내)인 경우, 제약 제제에서 "그의 생물학적 활성을 유지한다". 기타 항체에 대한 "생물학적 활성" 분석은 하기 본원에 상술되어 있다.

용어 "등장성"은 관심 제제가 본질적으로 인간 혈액과 동일한 삼투압을 갖는 것을 의미한다. 일 실시양태에서, 본 발명의 등장성 제제는 일반적으로 250 내지 350 mOsm 범위의 삼투압을 갖는다. 여타 실시양태에서, 본 발명의 등장성 제제는 약 350 내지 450 mOsm의 삼투압을 가질 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 등장성 제제는 450 mOsm을 초과하는 삼투압을 가질 것이다. 등장성은, 예를 들어, 증기압 또는 제빙 유형의 삼투압계를 사용하여 측정할 수 있다.

본원에서 사용된 것과 같은 "완충액"은 그의 산-염기 콘쥬게이트 (conjugate) 성분의 작용에 의한 pH의 변화를 견디는 완충된 용액을 가리킨다. 일 실시양태에서, 본 발명의 완충액은 약 4.5 내지 약 6.0 범위의 pH를 갖고; 또다른 실시양태에서, 약 4.8 내지 약 5.8 범위의 pH를 갖고; 추가의 실시양태에서, 약 5.5의 pH를 갖는다. 이러한 범위 내로 pH를 제어하는 완충액의 예로는 아세테이트 (예를 들어, 아세트산나트륨), 숙시네이트 (예컨대, 숙신산나트륨), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 기타 유기산 완충액이 포함된다. 냉각-해동에 안정한 형태가 바람직한 경우, 완충액은 바람직하게는 포스페이트가 아니다.

약리학적인 면에서, 그리고 본 발명의 맥락에서, "치료적 유효량"의 항체는 항체가 치료에 효과적인 장애의 예방 또는 치료에 효과적인 양을 가리킨다. "장애"는 항체를 이용한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 임의의 상태이다. 여기에는 포유류가 관심 장애에 걸리기 쉽게 하는 병리학적 상태를 비롯한 만성 및 급성 장애 또는 질환이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, "장애"는 CD20을 발현시키는 세포와 관련된 질환이다.

"보존제"는, 예를 들어, 제제에 포함되어 본질적으로 그 안의 박테리아의 작용을 감소시켜, 다용도 제제의 생성을 용이하게 할 수 있는 화합물이다. 잠재적인 보존제의 예로는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 (알킬벤질디메틸암모늄 클로라이드의 혼합물, 여기서 알킬기는 장쇄 화합물임) 및 벤젤토늄 클로라이드가 포함된다. 기타 유형의 보존제로는 페놀과 같은 방향족 알코올, 부틸 및 벤질 알코올, 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤, 카테콜, 레조르시놀, 시클로헥산올, 3-펜탄올 및 m-크레졸이 포함된다. 본원에서 가장 바람직한 보존제는 벤질 알코올이다.

용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로는, 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한, 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체를 포함), 폴리클로날 항체, 다중 특이적 항체 (예컨대, 이중 특이적 항체) 및 항체 단편을 포괄한다.

"항체 단편"은 전장 항체의 일부, 일반적으로 그의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')₂ 및 Fv 단편; 디아바디 (diabody); 선형 항체; 단일쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중 특이적 항체가 포함된다.

본원에서 사용된 것과 같은 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 수득된 항체, 즉, 집단을 구성하는 개별 항체가 소량 존재할 수 있는, 가능한 자연 발생적 돌연변이를 제외하고는 동일한 항체를 가리킨다. 모노클로날 항체는 고도로 특이적이며, 단일 항원 부위에 대해 지정된다. 또한, 전형적으로 상이한 결정자 (에피토프)에 대해 지정된 상이한 항체를 포함하는, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제와 대조적으로, 모노클로날 항체는 각각 항원 상의 단일 결정자에 대해 지정된다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득되므로 항체의 특성을 나타내고, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생성을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al., Nature 256:495 (1975)]에서 처음 기술된 하이브리도마 방법에 의해서, 또는 재조합 DNA 방법에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호 참고). "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al., Nature 352:624-626 (1991)] 및 [Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991)]에 기재된 기술을 사용하여, 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다.

비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화된" 형태는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 대부분, 인간화된 항체는 수용자의 초가변 영역으로부터의 잔기가 비-인간 종 (공여자 항체), 예컨대 바람직한 특이성, 친화성 및 용량을 갖는 마우스, 랫트, 토끼 또는 비-인간 영장류의 초가변 영역으로부터의 잔기로 대체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 경우, 인간 이뮤노글로불린의 FR 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화된 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체의 성능을 더 개량하기 위해서 이루어진다. 일반적으로, 인간화된 항체는 하나 이상 및 전형적으로는 2개의 가변 도메인 모두를 실질적으로 포함하고, 여기서 모든, 또는 실질적으로 모든 초가변 영역은 비-인간 이뮤노글로불린의 초가변 영역에 상응하고, 모든, 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 FR 영역이다. 인간화된 항체는 또한 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc), 전형적으로 인간 이뮤노글로불린 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 것이다. 보다 상세한 내용은 문헌 [Jones et al., Nature 321:522-525 (1986)], [Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988)] 및 [Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)]을 참고한다.

"단일쇄 Fv" 또는 "sFv" 항체 단편은 항체의 V_H 및 V_L 도메인을 단일 폴리펩티드 쇄 내에 존재하는 형태로 포함한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 sFv가 항원 결합에 대해 바람직한 구조를 형성할 수 있도록 하는 V_H 및 V_L 도메인간 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. sFv에 대해서는, 문헌 [Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, N.Y., pp. 269-315 (1994)]을 참고한다.

용어 "디아바디"는 2개의 항원-결합 부위가 있는 작은 항체 단편을 가리키고, 여기서 단편은 동일한 폴리펩티드 쇄 (V_H 및 V_L) 중 경쇄 가변 도메인 (V_L)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (V_H)을 포함한다. 너무 짧아서 동일 쇄 상의 2개의 도메인간 쌍형성을 허용하지 않는 링커를 사용하여, 도메인이 또다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍형성하도록 하여 2개의 항원-결합 부위을 생성한다. 디아바디에 대해서는, 예를 들어 EP 404,097; WO 93/11161; 및 문헌 [Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993)]에 보다 충분하게 기술되어 있다.

"선형 항체"의 표현은, 본 출원 전반에 걸쳐 사용되는 경우, 문헌 [Zapata et al. Protein Eng. 8(10):1057-1062 (1995)]에 기술된 항체를 가리킨다. 요약해서, 이러한 항체들은 1쌍의 항원 결합 영역을 형성하는 1쌍의 탠덤 (tandem) Fd 절편 (V_H--C_H--V_H1--C_H1)을 포함한다. 선형 항체는 이중 특이적 또는 단일 특이적일 수 있다.

제제화되는 항체는 바람직하게는 본질적으로 순수하고, 바람직하게는 본질적으로 균일하다 (즉, 단백질 오염 등이 없음). "본질적으로 순수한" 항체는 조성물의 총 중량에 기초하여 약 90 중량% 이상의, 바람직하게는 약 95 중량% 이상의 항체를 포함하는 조성물을 의미한다. "본질적으로 균일한" 항체는 조성물의 총 중량에 기초하여 약 99 중량% 이상의 항체를 포함하는 조성물을 의미한다.

"치료"는 치료 및 예방 또는 방지 방법 모두를 가리킨다. 치료가 필요한 대상체로는 이미 장애가 있는 대상체뿐만 아니라 장애가 예방되어야 하는 대상체가 포함된다.

치료 목적의 "포유류"는 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원용, 스포츠용, 또는 애완용 동물, 예컨대, 개, 말, 고양이 및 소를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 포유류로서 분류되는 임의의 동물을 가리킨다.

"스트레스 조건"은 단백질에 대해 화학적 및 물리적으로 바람직하지 않은 환경을 가리키며, 용인할 수 없는 단백질 안정성을 갖도록 할 수 있다 (예를 들어, 열, 전단, 화학적 스트레스).

크기 배제 크로마토그래피는 입자들을 그의 크기 또는 유체역학적 부피에 기초하여 분리하는 크로마토그래피 방법이다.

동적 광산란은 단백질 산란광의 시간 의존성을 측정하는 방법이다. 전통적으로, 이러한 시간 의존성을 처리하여 분자의 유체역학적 반지름을 산출한다.

"DSC"는 시차 주사 열량계를 가리킨다: DSC 획득 매개변수: 이에 제한되는 것은 아니지만, 1 mg/mL 단백질, 5 내지 80 ℃에 대해 1시간 당 70 ℃의 스캔율 및 15분간의 사전-대기의 스캔일 수 있다. 완충액-완충액 스캔을 먼저 획득하고, 미가공 데이타로부터 공제할 수 있다. 데이타를 완충액에 대해 보정하고, 단백질 농도에 대해 표준화한 후, 플로팅한다. 응집은 기저 보정을 방지할 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명을 추가로 예시하는 것이다. 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니고, 본 발명에 대한 추가적 이해를 제공하기 위한 것으로 의도되어야 한다.

도 1은 2벌의 20 mg/mL의 항-CD20 항체 (30 mM 시트레이트, 100 mM NaCl, pH 6.5)의 표준 제제 (RefMat)를 설명한다.
도 2는 2벌의 20 mg/mL의 항-CD20 항체 (50 mM 아세트산나트륨, 염화나트륨 (51 mM), 1% 아르기닌 유리 염기, 0.05 mM EDTA, 0.02% 폴리소르베이트 80, HCl로 pH 5.5로 조정됨)의 본 발명의 일 실시양태 (플랫폼 (PlatForm))의 제제를 설명한다.
도 3은 DCS에 의한 본 발명의 일 제제 실시양태 (플랫폼) 및 표준 제제 완충액 (RefMat)에서 항-CD20 항체 열적 안정성의 비교를 도식적으로 설명한다. 제제들간의 겉보기 Tm에서의 변화가 0.5 ℃ 미만이므로, 그의 DCS 프로필로 나타난 것과 같이 2개의 제제는 열역학적으로 유사하다.

본 발명은 본 발명을 명료하게 하기 위한 하기 실시예들에 의해 추가로 설명된다. 이러한 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니며, 또한 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서도 안된다. 본원의 교시의 관점에서 본 발명의 수많은 변형 및 이형이 가능하고, 따라서 이들도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 하기 실시예들은 표준 기술을 사용하여 실시하였고, 이러한 표준 기술들은 공지되어 있으며, 세부적으로 다르게 기술되는 경우를 제외하고는 당업자에게 일상적인 것이다.

실시예 1.1: 플랫폼 제제 완충액의 제조

본 발명의 일 실시양태에서, 4 리터의 아세테이트 완충액을 제조하였다. 이러한 실시양태에서, 최종 완충액은 50 mM 아세트산나트륨, 0.05 mM EDTA, 51 mM NaCl, 1.0% 아르기닌, 0.02% 폴리소르베이트 80 (pH 5.5)로 구성되었다. 완충액을 아세트산나트륨 삼수화물, 에데테이트 이나트륨 (EDTA), 폴리소르베이트 80 및 L-아르기닌 유리 염기를 3.5 L의 탈이온수에 용해시켜서 제조하였다. 3 N HCl을 사용하여 pH가 5.5로 조정되면, 부피를 4.0 L로 하고, 0.45 μm 필터 유닛을 사용하여 완충액을 여과하였다. 이후, 완충액을 사용시까지 2 내지 8 ℃에서 보관하였다. 본 출원에 기술된 서식 "%"는 "부피 %"를 가리킨다.

실시예 2.1: 플랫폼 제제 완충액 중 오파투무맙의 제조

본 발명의 일 실시양태에서, 오파투무맙을 플랫폼 제제 (50 mM 아세트산나트륨, 51 mM NaCl, 0.05 mM EDTA, 0.02% 폴리소르베이트 80 및 1.0% 아르기닌 (유리-염기))로 투석여과하고, 안정성을 위해 농축시켰다. 오파투무맙을 3개의 막이 있는 실험실-규모의 접선 흐름 시스템을 사용하여 플랫폼 제제로 투석여과하였다. 플랫폼 완충액으로 투석여과한 후, 오파투무맙을 179 mg/mL의 최대 농도로 농축시켰다. 반응을 완결시키기 위한 전체 과정에 대략 3 작업일이 소요되었고, 수율은 96.1%이었다. 179 mg/mL 중 일부를, 약 20 내지 179 mg/mL의 농도 범위를 연구할 수 있도록 플랫폼 제제 완충액으로 희석하였다.

실시예 3.1: 일반적인 외관 (GA) 직접 비교를 위한 표준 및 플랫폼 제제 중 오파투무맙의 제조

12주의 기간에 걸친 직접 비교에서의 일반적인 외관 및 진탕 실험을 위해서 항-CD20 항체 (오파투무맙)를 20 mg/mL의 농도로 표준 제제 및 플랫폼 (본 발명의 일 실시양태) 제제에서 제조하였다. 표준 및 플랫폼 제제 중 항-CD20 항체를 저 단백질 결합 0.2 μm 막 필터를 사용하여 여과하였다. 여과한 후, 각각의 제제를 5 cc의 바이알에 3 mL씩 충전하고, 마개를 하고, 깨끗한 후드 하에서 멸균 기술을 사용하여 크림핑하였다 (crimp). 각각의 제제의 2개의 바이알을 온도 제어가 되는 진탕기 상에 두었다. 바이알을 55 ℃의 온도에서 325 RPM으로 진탕시켰다. 열로 진탕시키는 동안, 42 시간에 걸쳐 주기적으로, 실시예 3.2에 기술된 것과 같이, 일반적인 외관을 관찰하였다. 도 1 및 2는 각각 18.5 시간 동안 열로 진탕시킨 후의 표준 및 플랫폼 제제를 나타낸다. 진탕 연구의 일반적인 외관 결과는 플랫폼 제제보다 더 빠르게 55 ℃ 온도에서 진탕시키는 경우, 시간이 지남에 따라 표준 제제가 입자를 발생시킨다는 것을 보여주었다.

실시예 3.2: GA, 18.5 시간의 진탕 연구-일반적인 외관 오파투무맙 , 20 및 100 mg/mL

항-CD20 mAb 진탕 연구 샘플의 일반적인 외관 (GA)이 하기 표에 제시되어 있다. 색, 투명도 및 눈에 보이는 입자상 물질을 묘사하는, IgG 항체 용액에 대해 사용될 수 있는 일반적인 방법을 사용하여 GA를 완료하였다.

실시예 4: 시차 주사 열량계 ( DSC )에 의한 표준 및 플랫폼 완충액 중 오파투무맙 용액의 열적 안정성 측정

DSC에 의한 테스트를 적절하게 완료하기 위해서, 완충액 단독의 스캔 및 단백질을 포함한 경우의 스캔을 획득하였다. 실시예 4.1에 제시된 것과 같이 표준 및 플랫폼 제제 중 단백질을 1 mg/mL로 희석하였다. 5 내지 80 ℃에 대해 1시간 당 70 ℃의 스캔율 및 각 스캔 전 15분간 평형을 유지하면서 스캔하도록 DSC를 설정하여 데이타를 획득하였다. DSC 샘플 세포의 부피는 약 0.5 mL이었다. 완충액 및 단백질의 스캔을 입수한 후, 완충액 스캔을 단백질 스캔으로부터 제할 수 있었다. 샘플 중 단백질의 농도를 구하여 각각의 스캔 중 농도에 대해 보정하였다 (실시예 4.2 참고). T_un (℃, 풀림 시작), T_m (℃, 변성 온도) (최대 전이에서) 및 T₁ _/2 (℃, 절반-높이에서 피크의 폭) (3차 구조의 변화 및 전이의 협동성을 반영함)의 값을 제제 각각의 오파투무맙에 대해 입수하였다 (실시예 4.3 참조). 실제 DSC 스캔은 도 3에서 볼 수 있다. DSC의 결과에 기초해서, 표준 제제 또는 플랫폼 제제 중 오파투무맙은 유사한 DSC 프로필을 가졌고, 이로 인해 유사한 열적 안정성을 가질 것으로 예상되었다.

실시예 4.1: 오파투무맙 pH 연구의 생물리적 특성화를 위한 샘플 준비

1. 희석

실시예 4.2: A280 측정

실시예 4.3: DSC 결과

더욱 상세한 실시양태에서, 본 발명의 항-CD20 항체 제제는, 예를 들어, NHL과 같은 B 세포 림프종을 비롯한 CD20을 발현시키는 종양 세포의 존재에 의해 특징화되는 발암성 장애를 가진 대상체를 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 치료하고/거나 예방할 수 있는 발암성 질환의 예로는 NHL과 같은 B 세포 림프종, 예를 들어 전구체 B 세포 림프아세포성 백혈병/림프종 및 성숙 B 세포 신생물, 예컨대 B 세포 만성 림프구성 백혈병 (CLL)/소 림프구성 림프종 (SLL), B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종, 맨틀 세포 림프종 (MCL), 여포 림프종 (FL) (저-등급, 중간-등급 및 고-등급 FL을 포함), 피부 여포 중심 림프종, 변연부 B 세포 림프종 (MALT 유형, 결절 유형 및 비장 유형), 모발상 세포성 백혈병, 미만성 대형 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 형질세포종, 형질 세포 골수종, 이식 후 림프 증식성 장애, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 역형성 대형-세포 림프종 (ALCL)이 포함된다.

B 세포 비-호지킨 림프종의 추가적인 예로는 림프종모양 육아종증, 원발성 삼출성 림프종, 혈관내 대형 B 세포 림프종, 종격동 대형 B 세포 림프종, 중쇄 질환 (감마, 뮤 및 알파 질환을 포함), 시클로스포린-유발 림프종 및 메토트렉세이트-유발 림프종과 같은 면역억제제를 이용한 요법에 의해 유발되는 림프종이 있다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 항-CD20 항체 제제는 호지킨 림프종의 치료에 사용될 수 있었다.

본 발명의 항-CD20 항체 제제로 치료하고/거나 예방할 수 있는, CD20을 발현시키는 세포의 면역 장애 (질환)의 예로는 자가면역 장애, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 피부염, 전신성 경피증 및 경화증, 염증성 장 질환 (IBD), 크론 질환, 궤양성 대장염, 호흡 곤란 증후군, 수막염, 뇌염, 포도막염, 사구체 신염, 습진, 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 백혈구 부착 결핍증, 다발성 경화증, 레이노 증후군, 쇼그렌 증후군, 연소성 발병 당뇨병, 라이터 질환, 베체트 질환, 면역 복합 신염, IgA 신증, IgM 다발성신경병증, 면역-매개 혈소판감소증, 예컨대 급성 특발성 혈소판 감소성 자반증 및 만성 특발성 혈소판 감소성 자반증, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 루푸스 신염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염 (RA), 아토피성 피부염, 천포창, 그레이브스 질환, 하시모토 갑상선염, 베게너 육아종증, 오멘 증후군, 만성 신부전, 급성 전염성 단핵구증, HIV 및 헤르페스 바이러스 연관 질환이 포함된다. 추가적인 예로는 중증 급성 호흡 곤란 증후군 및 맥락망막염이 있다. 또한, 엡스타인-바 바이러스 (EBV)와 같은 바이러스에 의한 B-세포의 감염에 의해 유발되거나 또는 매개되는 기타 질환 및 장애가 포함된다.

자가항체 및/또는 지나친 B 림프구 활성이 두드러지고, 본 발명의 항-CD20 항체 제제로 치료하고/거나 예방할 수 있는 염증성의, 면역 및/또는 자가면역 장애의 추가적인 예로는 하기가 포함된다:

혈관염 및 기타 혈관 장애, 예컨대 현미경적 다발성 혈관염, 척-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군 및 기타 ANCA-연관 혈관염, 결절성 다발성 동맥염, 본태성 한성글로불린혈성 혈관염, 피부 백혈구파괴 혈관염, 카와사키 (Kawasaki) 질환, 타카야수 (Takayasu) 동맥염, 거대 세포 관절염, 헤노흐-쉔라인 (Henoch-Schonlein) 자반증, 원발성 또는 고립성 대뇌 혈관염, 결절성 홍반, 폐색성혈전혈관염, 혈전성 혈소판감소성 자반증 (용혈성 요독 증후군을 포함), 및 피부 백혈구파괴성 혈관염을 비롯한 속발성 혈관염 (예를 들어, 간염 B, 간염 C, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, B-세포 신생물, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군 또는 전신성 홍반성 루푸스에 속발성임); 추가적인 예로는 결절성 홍반, 알레르기성 혈관염, 지방층염, 베버-크리스챤 (Weber-Christian) 질환, 자반증 고글로불린혈증 및 버거 (Buerger) 질환; 피부 장애, 예컨대 접촉성 피부염, 선형 IgA 피부병, 백반증, 괴저성 농피증, 후천성 수포성 표피박리증, 심상성 천포창 (흉터 유사천포창 및 수포성 유사천포창을 포함), 원형 탈모증 (전신 탈모증 및 전두 탈모증을 포함), 헤르페스양 피부염, 다형 홍반 및 만성 자가면역 두드러기 (혈관신경성 부종 및 두드러기성 혈관염을 포함); 면역-매개 혈구감소증, 예컨대 자가면역 호중구감소증 및 진성 적혈구 무형성증; 결합조직 장애, 예컨대 CNS 루푸스, 원반상 홍반성루푸스, CREST 증후군, 혼합 결합조직 질환, 다발성근염/피부근염, 봉입체 근염, 속발성 아밀로이드증, 한성 글로불린혈증 유형 I 및 유형 II, 섬유근육통, 인지질 항체 증후군, 속발성 혈우병, 재발성 다발성 연골염, 사르코이드증, 근육강직 증후군 및 류마티스 열; 추가적인 예로는 호산구성 근막염; 관절염, 예컨대 강직성 척추염, 소아 만성 관절염, 성인 스틸 (Still) 질환 및 SAPHO 증후군이 있고; 추가적인 예로는 천골장골관절염, 반응성 관절염, 스틸 질환 및 통풍; 혈액 장애, 예컨대 재생불량성 빈혈, 원발성 용혈성 빈혈 (한랭응집 증후군을 포함), CLL 또는 전신성 홍반성 루푸스에 속발성인 용혈성 빈혈; POEMS 증후군, 악성 빈혈 및 발뎀스트롬 자반증 고글로불린혈증이 있고; 추가적인 예로는 무과립세포증, 자가면역 호중구감소증, 프랭클린 (Franklin) 질환, 셀리그만 (Seligmann) 질환, 뮤-쇄 질환, 흉선종 및 림프종에 속발성인 부신생물 증후군, 및 인자 VIII 억제제 형성; 다내분비이상과 같은 내분비이상 및 애디슨 (Addison) 질환이 있고; 추가적인 예로는 자가면역 저혈당증, 자가면역 갑상선기능저하증, 자가면역 인슐린 증후군, 드 쿼베인 (de Quervain) 갑상선염 및 인슐린 수용체 항체-매개 인슐린 내성; 간-위장 장애, 예컨대 셀리악 (celiac) 질환, 휘플 (Whipple) 질환, 원발성 담즙성 간경변증, 만성 활성 간염 및 원발성 경화성 담관염이 있고; 추가적인 예로는 자가면역 위염; 신증, 예컨대 급속 진행성 사구체 신염, 연쇄 상구균 후 사구체신염, 굿패스쳐 (Goodpasture) 증후군, 막성 사구체 신염 및 한성글로불린혈증 신염이 있고; 추가적인 예로는 미세 변화 질환; 신경 장애, 예컨대 자가면역 신경병증, 다발성 단일신경병증, 램버트-이튼 (Lambert-Eaton) 근무력 증후군, 시덴함 (Sydenham) 무도병, 척수로 및 길랭-바르 (Guillain-Barr) 증후군이 있고; 추가적인 예로는 척수병증/열대성 경직 하반신 마비, 중증 근무력증, 급성 염증성 탈수초성 다발신경병증 및 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증; 심장 및 폐 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 섬유성 폐포염, 폐색성 기관지염, 알레르기성 아스페르길루스증, 낭포성 섬유증, 로플러 (Loffler) 증후군, 심근염 및 심막염이 있고; 추가적인 예로는 과민성 폐렴, 및 폐암에 속발성인 부신생물 증후군; 알레르기성 장애, 예컨대 기관지 천식 및 과-IgE 증후군이 있고; 추가적인 예로는 일과성 흑내장; 특발성 맥락망막염과 같은 안과 장애; 파보바이러스 B 감염과 같은 감염성 질환 (손-및-양말 (hands-and-socks) 증후군을 포함); 및 산부인과 장애, 예컨대 습관성 유산, 반복적 태아 손실 및 자궁내 발육 지연이 있고; 추가적인 예로는 부인과 신생물에 속발성인 부신생물 증후군; 남성 생식 장애, 예컨대 고환 신생물에 속발성인 부신생물 증후군; 및 이식-유래 장애, 예컨대 동종이식편 및 이종이식편 거부, 및 이식편-대-숙주 질환이 있다.

일 실시양태에서, CD20을 발현시키는 세포와 연관된 질환은 궤양성 대장염, 크론 질환, 연소성 발병 당뇨병, 다발성 경화증, 면역-매개 혈소판감소증, 예컨대 급성 특발성 혈소판 감소성 자반증 및 만성 특발성 혈소판 감소성 자반증, 용혈성 빈혈 (자가면역 용혈성 빈혈을 포함), 중증 근무력증, 전신성 경화증 및 심상성 천포창으로부터 선택되는 감염성의, 면역 및/또는 자가면역 장애이다.

본 발명은 본원에 기술된 특정 실시양태의 범위 내에 제한되어서는 안된다. 실제로는, 본원에 기술된 변형을 비롯한 본 발명의 다양한 변형은 하기 기술 내용으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 부가된 청구 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

20 내지 300 mg/mL의 오파투무맙을 포함하며, 10 내지 100 mM 아세트산나트륨, 25 내지 100 mM 염화나트륨, 0.5 내지 5 부피% 아르기닌 유리 염기, 0.02 내지 0.2 mM EDTA, 0.01 내지 0.2 부피% 폴리소르베이트 80을 추가로 포함하고 pH가 5.0 내지 7.0로 조정된 것인 항-CD20 항체 제제.
제1항에 있어서, 제제가 5 ℃의 온도에서 2년 이상 안정한 것인 항-CD20 항체 제제.
제1항에 있어서, 제제가 25 ℃의 온도에서 3개월 이상 안정한 것인 항-CD20 항체 제제.
제1항에 있어서, 제제가 40 ℃의 온도에서 1개월 이상 안정한 것인 항-CD20 항체 제제.
제1항에 있어서, 제제가 55 ℃의 온도에서 1일 이상 안정한 것인 항-CD20 항체 제제.
제1항에 있어서, 제제가 5 내지 55 ℃의 온도 범위에서 진탕시 1일 이상 안정한 것인 항-CD20 항체 제제.
제1항에 있어서, 아세트산나트륨이 50 mM의 양으로 존재하는 것인 항-CD20 항체 제제.
제1항에 있어서, 항-CD20 항체 제제가 pH 5.5인 항-CD20 항체 제제.
제1항에 있어서, 염화나트륨이 51 mM의 양으로 존재하는 것인 항-CD20 항체 제제.
제1항에 있어서, 아르기닌 유리 염기가 1 부피%의 양으로 존재하는 것인 항-CD20 항체 제제.
제1항에 있어서, EDTA가 0.05 mM의 양으로 존재하는 것인 항-CD20 항체 제제.
제1항에 있어서, 폴리소르베이트 80이 0.02 부피%의 양으로 존재하는 것인 항-CD20 항체 제제.
20 내지 300 mg/mL의 농도 범위로 오파투무맙을 포함하며, 50 mM 아세트산나트륨, 51 mM 염화나트륨, 1 부피% 아르기닌 유리 염기, 0.05 mM EDTA, 0.02 부피% 폴리소르베이트 80을 추가로 포함하고 pH 5.5로 조정된 것인 항-CD20 항체 제제.
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