TW200906805A - Piperazine compounds having herbicidal action - Google Patents

Description

200906805 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以下所定義之通式I之哌畊化合物及其用 作除草劑之用途。此外，本發明係關於用於作物保護的組 合物及防治非所需植被的方法。 【先前技術】 植物病原瘡癌鏈黴菌（S. scabies)所產生的瘡恭菌素 (thaxtomin)A及 B(King R. R.等人，J. Agric, Food Chem, 〇 (1992) 4〇，834-837)為具有中心哌畊-2,5-二酮環的天然產 物’該中心環在3-位置具有4-硝基吲哚-3-基甲基且在2-位 置具有視需要經ΟΗ取代之苄基。由於此類化合物具有植 物破壞活性’因此亦檢查其用作除草劑之可能性（King R. R.等人 ’ J. Agric. Food Chem. (2001) 49, 2298-2301)。 EP-A 181152及EP-A 243122描述結構類似的哌畊化合物 及其用作血小板活化因子之拮抗劑的用途。 WO 99/48 8 89、WO 01/53290及 WO 2005/01 1699描述 2,5- 二酮基略畊化合物’該等化合物在3-位置與6-位置中之一 位置具有經由亞曱基或次甲基連接的4-咪嗤基，且在另一 - 3_位置或6·位置具有苄基或亞苄基。該等化合物具有抗腫 . 瘤活性。 US 2003/0171379 A1 描述馬克醯胺（mactanamide)(式 a之 抑真菌性二酮基哌畊）在醫學中用作抗炎活性化合物之用 途， 131750.doc 200906805

(A) 其中R為H或甲基。 早期專利申請案 PCT/EP2006/070271(=WO 2007/077201) 描述2,5-二酮基哌啡化合物，該等化合物在3_位置及6_位 置均具有經由次曱基連接的芳基或雜芳基。 【發明内容】 本發明之一目的為提供具有除草作用的化合物。特定而 言，提供具有高除草活性（尤其即使在低施用量下亦具有 咼除草活性）且與作物充分相容以便於商業利用的化合 物。 該等及其他目的係由以下所定義之式丨化合物及其農業 上適當之鹽達成。 因此’本發明提供通式I之哌畊化合物：

其中 R1 、氰基、硝 2、3或4個選 環原子的5員 係選自由以下各者組成之群：函素 基、Z-C(=0)-R12、苯基，及具有！、 自由〇、N及S組成之群之雜原子作為 13I750.doc -10· 200906805 或6員雜環基，其中苯基及雜環基未經取代或可具 有1、2、3或4個彼此獨立地選自由以下各者組成 之群的取代基Rla :鹵素、CN、N〇2、C丨-C4烷 基、CVC4鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧 基，且其中 2 為一共價鍵或ch2基團； R 2為氫、CVC6烷基、c3-C6環烷基、C2-C6烯 基、C5-C6環烯基、C2-C6块基、羥基、CVC6 烧氧基、C3_C6烯氧基、c3-C6炔氧基、胺基、 cvc6烷基胺基、[二_(Cl_C6)烷基]胺基、 Ci-C：6烷氧基胺基、烷基磺醯基胺基、 C^-C：6烷基胺基磺醯基胺基、[二_(Ci_c6)烷基 胺基]磺醯基胺基、C3-C6烯基胺基、（：3-(：6炔 基胺基、N-(C2-C6烯基烷基）-胺 基、N-(C2-C6炔基hN-CCVCe烷基）-胺基、 n-ccvq 烷氧基烷基）-胺基、 N-(C2-C6烯基hN-CCVCe烷氧基）-胺基、 N-(C2-C6炔基烧氧基）-胺基、苯 基、苯氧基或苯基胺基； 其中R12項下所列之基團中的烧基部分可部分 或完全經_化且R12項下所列之基團中的苯基 部分可具有1、2、3或4個選自由以下各者組 成之群的取代基R〗2a :鹵素、CN、N〇2、 C〗-C4烷基、CVC4鹵烷基、Ci-C4烷氧基及 131750.doc -11 - 200906805

Ci-C4 _烷氧基； R2 為氫、鹵素、硝基、氰基、Ci_c4烷基、Ci_Cj 烷基、（VC4烯基、C]_C4烷氧基、Ci_c4鹵烷氧 - 基、苄基或基團scow!，其中R2、Ci_c4烷基或 Ci-C4鹵烧基且η為〇、1或2; - R3 為氫或鹵素； R4 為c丨-C4烷基、c3_c4烯基或C3_C4炔基； 〇 R5 為氫、CVC4烷基、CVC4烯基、C3_C4炔基或基團 c( 0)R ，其中R為氯、Ci_C4烧基、幽烧 基、c丨-C4烷氧基或C丨_c4鹵烷氧基； R6 為^-匕烷基、Cl_C4羥基烷基或Ci_C4函烷基； R7 > R8 彼此獨立地為氫、0H、Ci-C4烷氧基、Cl_c4函烷 氧基、C,-C4烷基或Cl_c4i烷基； R9、R丨( >彼此獨立地選自由以下各者組成之群：氫、_ 素、CN、N02、CVC4院基、Cl_c4_ 貌基、C2_C4 烯基、CVC4烷氧基及（^-(^齒烷氧基；且 R11 為氫或c^c4烷基； 及該等化合物之農業上適用之鹽。 或式ί之哌畊化合物之 亦即用於防治有害植 本發明亦提供通式I之哌畊化合物 農業上適用之鹽作為除草劑的用途， 物。 。發明亦提供組合物，其包含至少一種式f之哌啼化合 ::或式I之農業上適用之鹽及常用於調配作物保護劑的： 13I750.doc -12-

200906805 =外，本發明提供—種防治非所需植被的方法，其中使 :睡有效量之至少一種式…"化合物或其農業上適用 之1作用於植物、其種子及/或其生境。 此外，本發明係關於製備幻化合物的方法及中間物。 本發明之其他實施例由申請專利範圍、說明及實例可顯 而易見。應瞭解本發明標的之上述特徵及尚待於下文中說 明的特徵不僅可以各種特定情況下所給定之組合形式加二 應用’而且可在不脫離本發明範圍之情況下以其他組合形 式加以應用。 就3-位置及6_位置之兩個节基之構型而言，式“匕合物可 具有順式或反式構型。本發明提供純順式異構體及純反式 異構體及其混合物。 在哌畊環之3-位置與6·位置，式I化合物各具有一個對掌 中心。因此，化合物I以四種不同構型異構體（S，SH、 (R’R) I、（R，S)-I及（s，R)-i之形式存在，其中如下圖中所 示，在各種情況下該等構型異構體中之兩者彼此互為相似 影像及鏡像。因此，化合物Ϊ可以如下形式存在：純對映 異構體；及對映異構體混合物，例如之混 合物或（R，S)-I與（S,R)-I之混合物；或非對映異構體混合 物’例如所有四種非對映異構體之混合物。

131750.doc 13 - 200906805 R1 η

R9 ,10 (R,S)-I

R1 R

本發明提供純對映異構體 物 。 屯非對映異構體及其混合 式I化合物亦可以其農業上適用之 之性質-般無關緊要。適當的鹽-般為對：二鹽 作用無不利影響之彼等陽離 口 I之除卓 別對化合物I之除草作用無不;;響陰離子分 鹽。 〜響的彼4酸之酸加成 (,, 適當的陽離子尤其為以下各者之離子：鹼金屬，較佳 裡、鈉及鉀；驗土金屬，較㈣及鎂；過渡金屬，較佳 猛、銅、鋅及鐵；以及銨（其中，需要時，可將14個氫 原子置換為C,-C4烷基、羥基_Ci_C4烷基' Ci_C4烷氧 基-CVC4烷基、羥基_Cl_C4烷氧基_Ci_C4烷基、苯基或苄 基）’較佳敍、二甲敍、二異丙銨、四甲銨、四丁銨、 2-(2-羥基乙-1-氧基）乙_1_基銨、二（2_羥基乙_丨_基）銨、三 曱基苄銨；此外，鱗離子、鎳離子（較佳三（Ci_C4烷基）鎳） 及氧化銃（sulfoxonium)離子（較佳三（Cl_C4烷基）氧化鏽）。 適用之酸加成鹽之陰離子主要為氯離子、溴離子、氟離 子、硫酸氫根、硫酸根、磷酸二氫根、磷酸氫根、硝酸 根、碳酸氫根、碳酸根、六氟矽酸根、六氟磷酸根、笨甲 131750.doc -14- 200906805 酸根，及c〗-C4鏈烷酸之陰離子，較佳甲酸根、乙酸根、 丙酸根及丁酸根。 針對本發明化合物之取代基提及的有機部分為個別列舉 特定群組成員的集合術語。所有烴鏈，諸如烷基、鹵烷 基、烯基、炔基，以及以下基團中之烷基部分及烯基部 分：烷氧基、鹵烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、N_烷基 磺醯基胺基、烯氧基、炔氧基、烷氧基胺基、烷基胺基磺 醯基胺基、二烷基胺基磺醯基胺基、烯基胺基、炔基胺 基、N-(烯基）·Ν-(烷基）-胺基、N-(炔基）-N-(烷基）-胺基、 N-(烷氧基）-N-(烷基）-胺基、N-(烯基）-N-(烷氧基）-胺基或 N-(快基）-N-(烧氧基）_胺基，可為直鏈或分支鏈。 字首Cn_Cm指示烴部分之相應碳數。除非另有指示，否 則_化取代基較佳具有1至5個相同或不同的鹵原子，尤其 氟原子或氣原子。 術語i素在各種情況下表示氟、氯、溴或碘。 其他含義之實例為： 烷基以及例如烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、N_烷基 磺醯基胺基、烷基胺基磺醯基胺基、二烷基胺基磺醯基胺 基、N-(烯基）-N-(烷基）-胺基、N-(炔基）-N-(烷基）-胺基、 N-(烧氧基）-N-(烷基）_胺基中之烷基部分：具有一或多個 碳原子（例如1至2、1至4或1至ό個碳原子）的直鏈或分支鏈 飽和烴基，例如Cj-C6烷基，諸如曱基、乙基、丙基、^曱 基乙基、丁基、1-曱基丙基、2_甲基丙基、曱基乙 基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2_ 131750.doc -15- 200906805 二曱基丙基、丨_乙基丙基、己基、u_二甲基丙基、丨，2-二 曱基丙基、1_曱基戊基、2_甲基戊基、3_甲基戊基、4_甲 基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、込弘二甲基丁 基、2,2-二曱基丁基、2,3_二甲基丁基、3,3_二曱基丁基、 1- 乙基丁基、2-乙基丁基、1，1,2-三甲基丙基、υ，。三甲 基丙基、1-乙基-1-曱基丙基、1-乙基-2-甲基丙基。在本發 明之實施例中，院基表示低碳烧基，諸如c^_c4烧基。 在本發明之另一實施例中，烷基表示相對高碳烷基，諸如 C5-C6烷基。 _烧基：氫原子部分或完全經鹵原子（諸如I、氯、漠 及/或碘）取代的如上所述之烷基，例如氯甲基、二氣曱 基、三氯甲基、氟曱基、二氟曱基、三氟甲基、氣氟甲 基、二氯氟甲基、氯二氟曱基、2-氟乙基、2_氣乙基、2_ 漠乙基、2-碘乙基、2,2_二氟乙基、2,2,2_三氟乙基、2_氯- 2- 氟乙基、2_氣_2,2_二氟乙基、2,2_二氣_2_氟乙基、2,2,2_ 二氣乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2_二氟丙 基、2,3-二氟丙基、2_氯丙基、3_氣丙基、2 3二氣丙基、 2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3_三氟丙基、3,3,3三氯丙基、 2,2,3,3,3-五氟丙基 '七氟丙基、丨_(氟曱基氟乙基' (氣甲基）-2-氣乙基、丨_(溴曱基）_2_溴乙基、氟丁美、4 氣丁基、4-溴丁基及九氟丁基。 環烷基以及例如環烷氧基或環烷基羰基中之環烷基部 分：具有3個或3個以上碳原子（例如3至6個喊環成不請單 環飽和烴基，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己某。 131750.doc •16· 200906805 烯基以及例如烯基胺基、烯氧基、N_(烯基）_N_(烷基）_ 胺基、N-(烯基）_N-(烷氧基）_胺基中之烯基部分：具有兩 個或兩個以上碳原子（例如2至4、2至6或3至6個碳原子）及 處於任何位置之雙鍵的單不飽和直鏈或分支鏈烴基，例如 Cz-C6烯基，諸如乙烯基、丨_丙烯基、2_丙烯基、丨_曱基乙 烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3_ 丁烯基、丨_甲基丙烯 基、2 -甲基-1-丙浠基、1-甲基_2_丙烯基、2_甲基丙埽 基、丨-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、丨_甲基 1- 丁稀基、2-曱基-1-丁烯基、3 -曱基-1-丁稀基、丨_曱基 丁烯基、2-曱基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、κ甲基_3_ 丁烯基、2-曱基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、la_二甲基 2- 丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、I，2-二甲基_2-丙烯基、 1- 乙基-1-丙稀基、1-乙基-2 -丙稀基、1-己烤基、2_己稀 基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-曱基-丨_戊稀基、 2- 甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-曱基-1·戊稀基、^ 曱基-2-戊浠基、2-甲基-2-戊稀基、3 -曱基-2-戊稀基、4_ 曱基-2 -戊稀基、1-曱基-3-戊浠基、2-甲基-3-戊稀基、3 甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-曱基_4_戊稀基、2_ 甲基-4-戊稀基、3 -甲基-4-戊烯基、4-曱基-4-戊稀基、j ^ 二曱基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基_丨_ 丁 烯基、1,2-二甲基-2 -丁稀基、1,2-二甲基-3-丁烯基、I] 二曱基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁稀基、1，3_二甲基丁 稀基、2,2-二曱基-3-丁稀基、2,3-二甲基-1-丁稀基、23 二曱基-2-丁烯基、2,3-二曱基-3-丁烯基、3,3-二甲基_丨_丁 131750.doc -17- 200906805 烯基、3,3-二曱基_2_烯其 埽基1_乙基-1-丁烯基、ι —乙Α 7 丁烯基、1-乙基-3-丁烯Α、2己其, 基_2_ 沛暴2-乙基-1-丁烯基、2-乙其9 丁烯基、2-乙基_3_ 丁烯美 乙基·2_ 烯土 Μ，2·二甲基-2-丙烯基、^乙 基-1-曱基-2-丙烯基、b乙基 土 TU丙稀基、1-乙其, 曱基-2-丙烯基。 乙基_2_ 環烯基：具有5至6、較 一 平住主6個石灰王哀成員的單環單不飽 和烴基，諸如環戊烯_i_ 土 衣叹邱-3-基、環己烯_丨_基、 環己埽-3-基' 環己稀_4_基。 Ο 炔基以及例如块氧基、炔基胺基、N-(快基）_N_(院基）_ 胺基或N_(炔基）_N•(烧氧基）_胺基中之炔基部分：具有兩 個或兩個以上碳原子（例如2至4、2至6或3至6個石炭原子）及 處於任何位置之參鍵的直鏈或分支鏈烴基，例如。/^炔 基’諸如乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基、丨_丁炔基、2_丁 炔基、3-丁炔基、i_甲基_2_丙炔基、}_戊炔基、2_戊炔 基、3-戊炔基、4-戊炔基、丨_曱基_2_丁炔基、丨曱基_3_丁 快基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、u_二甲基_2_ 丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、ι_己炔基、2-己炔基、3-己炔 基、4-己炔基、5-己炔基、1_甲基_2-戊炔基、i_曱基_3_戊 炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-曱基-3-戊炔基、2 -曱基-4-戊 炔基、3-曱基-1-戊炔基、3-曱基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊 炔基、4-甲基-2-戊炔基、l，l-二甲基-2-丁炔基、l，l-二曱 基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔 基' 3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁 炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。 131750.doc -18- 200906805 烷氧基：經由氧原子連接的如以上所定義之烷基，例如 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、卜甲基乙氧基、丁氧基、^ 甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或ι，ι_二曱基乙氧基、戊氧 基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3_甲基丁氧基、丨，^ 一甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2,2_二甲基丙氧基、^ ·- 乙基丙氧基、己氧基、1-曱基戊氧基、2-甲基戊氧基、3_ • 甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、丨，2_二甲 基丁氧基、丨，3_二甲基丁氧基、2,2-二曱基丁氧基、2,3_二 ； ?基丁氧基、3,3_二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基 丁氧基、1，1，2-三曱基丙氧基' ι，2,2_三甲基丙氧基、丨^ 基曱基丙氧基或乙基_2_甲基丙氧基。 =基：具有6至14個碳原子的單環或多環芳族烴基，諸 如苯基、萘基、蒽基或菲基，較佳苯基或萘基。 5貝或6員雜環基：具有5或6個環原子（1、2、3或*個環 原^為選自由〇、S&N組成之群之雜原子）的雜環基其 。巾:亥雜環基為飽和 '部分不飽和或芳族基團。雜環基之實 由石反連接的5員飽和環，諸如四氫呋喃-2-基、四氫 °夫D南t ^ 。 -基、四虱噻吩_2_基、四氫噻吩_3_基、四氫吡 基四氫吡咯-3-基 '四氫吡唑_3_基、四氫吡唑_4_ 土四氫異噁唑_3_基、四氫異噁唑基、四噁

口坐-5 - A 土、丨，2·氧硫雜環戊烷-3·基、丨，2·氧硫雜環戊烷_4_ 土丨，2·氧硫雜環戊烷_5_基、四氫異噻唑_3_基、四氫異 嗟。坐·Ί A 、 土 四氫異σ塞嗤基、1，2-二硫雜環戊烧_3· 131750.doc •19- 200906805 基、1，2-二硫雜環戊烷_4_基、 唑-4-基、四氫噁唑基、 里咪唑基、四氫咪 基、四氫噻唑四―風噁唑I基 '四氫噁唑I 签里A基、四氫噻唑 二氧雜環戊燒_2_基一四風塞0坐I基、 乳硫雜％戊烷_2_基、1 ^ _ 土 1,3~ 雜％戊烷-5-基、]3 -访μ 丨，3·乳石爪 ,-一嶮雜環戊烷_2_基、丨夂_ 戊烷_4-基、1 3 2 -备’ 一硫雜環 ，，2·—氧硫雜環戊烧-4-基；

經由碳連接的6員飽和環， 虱哌喃-3-基、四氫哌喃 南2-基、四 南4基 '哌啶-2-基、哌,，甘 哌啶-4-基、四氫硫哌 疋-3-基、 汰 < 用二-基、四氫硫哌喃、3_α 卜 石爪哌喃-4-基、1，3_二氧 基、四氣 乳雜i衣己烷·2_基、1 — “基、U3-二氧雜環己 ，夕雜環己 基、二硫雜環己烷_2 U〜乳雜環己燒-2- 以二硫雜環己燒I基、；4:广二，雜環己燒+基、 氧硫雜環己烷_2_基 、雜％己烷'2'基、1，3_ 雜卢 ’％乳硫雜環己烷-4-基、,， 己ΓΛ5-基、Μ硫雜環己燒-基、“丄 ^基、丨，心氧硫雜環己燒…/I硫雜環 烷-3-基、1，2-二硫雜環 土 ，〜硫雜環己 氫嘧岭4 ,衣匕烷-私基、六氫嘧啶_2装 〜、六…_4广六氮…基、六氫健 氫十3刺-4-基、四四氣-1，3」惡，义基、四 ^基、四一塞其3“惡朴基、^ 氣W井-5-基、四二、四氮-1，3〜-基、四 畊2 A 虱十3“塞啩-6-基、四 开2-基 '四氫虱_1，4-噻 开-3-基、四氫_丨，4_噁 131750.doc 上'暴、四 -20. 200906805 氫-1，4-°惡畊-3-基、四氫-1,2-噁畊-3-基、四氫-1，2-噁 口井-4 -基、四鼠-1，2 -。惡p井-5 -基、四氮-1，2 - °惡p井-6 -基， 經由氮連接的5員飽和環，諸如：四氫。比0各-1 -基、四 氫0比。坐-1 -基、四氫異α惡。坐-2-基、四氫異嗟。坐-2-基、四 氫咪峻-1 -基、四氫噁吐-3 -基、四氫σ塞唾-3 -基； 經由氮連接的6員飽和環，諸如：派咬-1 -基、六氫嘴 σ定-1 -基、六鼠σ底17井-1-基、六氮健11井-1 -基、四氮-1，3 -α惡 口井-3 -基、四氮-1，3 - °塞17井-3 -基、四鼠-1，4 -σ塞ρ井-4 -基、四 氮-1，4 -α惡11井-4 -基、四氮-1，2 - °惡11丼-2 -基， 經由碳連接的5員部分不飽和環，諸如：2,3-二氫呋 喃-2 -基、2,3 -二氮咬喃-3 -基、2,5 -二氮α夫喃-2 -基、2,5-二氮咬喃-3 -基、4,5 -二氮°夫喃-2 -基、4,5 -二鼠α夫喃-3-基、2,3-二氫噻吩-2-基、2,3-二氫噻吩-3-基、2,5-二氫 °塞吩-2 -基、2,5 -二氮σ塞吩-3 -基、4,5 -二氫°塞吩-2 -基、 4,5-二氫噻吩-3-基、2,3-二氫-111-吡咯-2-基、2,3-二 氫-1Η-吼咯-3-基、2,5-二氫-1Η-。比咯-2-基、2,5-二 氮-1Η-Π比嘻-3 -基、4,5 -二氮- 基、4,5 -二 氫-1H-。比咯-3-基、3,4-二氫-2H-吡咯-2-基、3,4-二 氫-2H-吡咯-3-基、3,4-二氫-5H-吡咯-2-基、3,4-二 氯-5 Η - °比洛-3 -基、4,5 -二鼠-1H- °比。坐-3 -基、4,5-·— 氫-1Η-吡唑-4-基、4,5-二氫-1Η-吡唑-5-基、2,5-二 氫-1Η-吼唑-3-基、2,5-二氫-1Η-吼唑-4-基、2,5-二 氫-1Η-吡唑-5-基、4,5-二氫異噁唑-3-基、4,5-二氫異噁 。坐-4-基、4,5-二氫異°惡。坐-5-基、2,5-二氫異°惡。坐-3-基、 -21 - 131750.doc 200906805 2,5-二氫異噁唑_4_基、2 5_二 異噁唑基、2 ， 異噁唑基、2,3_二氫 2,3·—氧異噁唑基、 虱 基、4,5_二氫異噻唑_3_基、4 5二―，3'二氫異噁唑-5-一風異噻唑_5_基、2,5-二氫異嘍唑I其塞唑-4-基、4,5_ 唑I基、2,5_二氫異噻。坐-5·基、2 •土、2,5二氫異噻 2,3-二氫異噻唑_4_ 厂，、一氣異噻唑-3-基、 硫雜環戊稀-3、基、δ3〗；異嘴唾么基、，ά: 二硫雜環戊〜4 4’5 —:雜環戊〜·基、δΜ2· | 〇 卷、4,5-二惫 _1tr 1 氫-1H-味唑·4_基、45_ 咪唑'2-基、4,5_二 氫-1H-咪唑_2美，一 & ~1H_咪唑·5-基、2 5二 氫-1H呻也 土、，5_二氫~1Η·咪唑-4美 ’— ^ 1HH% 基、2,3•二氫] 4·基、2,5_ 二 氫-1Η-咪。坐_4 Α '卡唑基、2 q 卫 4-基、4,5_ 二氫噁唑 土 2,3-二 基4,5_二氫噁唑_5-基、2,5_ _ & 4,5'二氫。惡唾_4- 噁唑_4·基、2,5_二氫噁唑'基A惡唑心基、2,5_二氫 2,3_二氫°惡唾I基、2,3_二氣，3_二氣。惡^2_基、 Ο 唑_2_基、4,5_二氫噻唑-4-基、4 5 %基、4,5·二氫噻 二氫嗟。坐·2-基、m坐：：氫嗔嗤I基、2,5_ 基、2,3·二氫嗟唾 _2、基、2,3__ /、2,5·二氫噻 H 噻唑-5-基、〗1 _ _ 一氧噻唑-4-基、2 5 一氧雜環戊稀_2_其 ，_ 一氫 稀_4-基、1，3-二硫雜環戊烯_2_基、:3、^〈氧雜環戊 基、仏氧硫雜環戍稀-2-基，碟：;：環戍“ 氧硫雜環戊烯_5_基； 衣戍烯-4-基、 餐由碳連接的6員部分不飽和環，諸如. 哌喃基、2H-3,4-二氫哌喃-5-基、2 H'3,4-二氧 zH-3,4- - ^ 〜虱哌嗝-4. 131750.doc -22- 200906805 基、2 Η - 3，4 -.一 氮略喃-3 -基、2 Η - 3，4 -二氣味·喃-2 -基、 211-3,4_二氮略喃-6-基、21^-3,4-二氮硫派喃-5-基、21-1-3，4 _ 二氮硫略喃-4 -基、2 Η - 3，4 -二氣派喃-3 -基、2 Η - 3，4 二氫°辰喃-2·基、1，2,3,4-四氫吼啶-6-基、1，2,3,4-四氳吡 口定_5 _基、1，2,3,4-四氮°比°定-4基、1，2,3,4·四氮°比π定-3-基、1，2,3,4·四氮。比σ定-2 -基、2 Η - 5，6 二鼠略喃-2 -基、 2Η-5,6-二氫哌喃-3-基 ' 2Η-5,6_二氫哌喃-4-基、2Η-5,6-二氣娘喃-5 -基、2 Η - 5，6 -二氮派喃-6 -基、2 Η - 5，6 -二氮硫 略喃 2 -基、2 Η - 5，6 -二鼠硫派喃-3 -基、2 Η - 5，6 -二鼠硫派 喃-4 -基、2 Η - 5，6 -二鼠硫派ϋ南-5 -基、2 Η - 5，6 -二氣硫旅 喃-6-基、1，2,5,6 -四歲1 °比°定-2-基、1，2，5，6-四鼠°比σ定-3-基、1，2,5,6-四鼠°比°定-4-基、1，2,5,6 -四鼠吼^定-5-基、 1，2，5，6-四氮口比口定-6-基、2,3,4,5-四鼠°比σ定-2-基、 2，3，4，5-四氮0比ϋ定-3-基、2,3,4,5-四氮0比口定-4-基、 2,3,4,5-四氫°比17定-5-基、2,3,4,5-四氫。比。定-6-基、411-口底 喃-2 -基、4 Η -略►喃-3 -基-、4 Η -派喃-4 -基、4 Η 硫略·喃-2 -基、4 Η -硫派喃-3 -基、4 Η -硫派喃-4 -基、1，4 -.«—氮σ比 啶-2-基、1，4-二氫吡啶-3-基、1，4-二氫吡啶-4-基、2Η-派喃-2 -基、2Η -略喃-3 -基、2Η -旅喃-4 -基、2Η-σ辰喃-5-基、2 Η -ϋ底喃-6 -基、2 Η -硫略喃-2 -基、2 Η -硫喃-3 · 基、2 Η -硫略喃 4 -基、2 Η -硫派喃-5 -基、2Η -硫略喃-6 -基、1，2 -二鼠°比°定-2 -基、1，2 -二氮°比^定-3 -基、1，2 -—鼠 σ 比。定-4 -基、1，2 -二 。比 °定-5 -基、1，2 --—氮。比。定-6 ·基、 3,4-二氮°比11定-2-基、3,4-二氫°比'7定-3-基、3,4-二氫口比 131750.doc -23 - 200906805 σ定-4-基、3,4-二氮吼17定-5-基、3,4 -二氮 π比 d定-6-基、2,5-二氫吡啶-2-基、2,5-二氳吡啶-3-基、2,5-二氫吡啶-4-基、2，5 -.一氮σ比σ定-5 -基、2，5 -二鼠α比σ定-6 -基、2，3 -二鼠 °比α定-2 -基、2，3 -二氮σ比σ定-3 -基、2，3 -二氮°比°定-4 -基、 2.3- 二氫吡啶-5-基、2,3-二氫吡啶-6-基、2Η-5,6-二 氫-1,2-噁畊-3-基、2Η-5,6-二氫-1,2-噁畊-4-基、2Η-5,6-二氫-1，2-噁畊-5-基、2Η-5,6-二氫-1,2-噁畊-6-基、2Η- 5.6- 二氫-1,2-噻畊-3-基、2Η-5,6-二氫 d，2-噻畊-4-基、 21^5,6-二氫-1，2-噻畊-5-基、211-5,6-二氫-1,2-噻畊-6-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁啡-3-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁 畊-4-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁畊-5-基、4H-5,6-二氫-1,2-噁畊-6-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻畊-3-基、4H-5,6-二 氫-1,2-噻畊-4-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻畊-5-基、4H-5,6-二氫-1，2-噻畊-6-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁 11 井-3-基、2H- 3.6- 二氫-1，2-噁畊-4-基、2H-3,6-二氫-1,2-噁畊-5-基、 2 Η - 3，6 -二氮-1，2 -。惡 13并-6 -基、2 Η - 3，6 -二鼠-1，2 -π塞 p井-3 基、2H-3,6-二氫-1，2-噻畊-4-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻 畊-5-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻畊-6-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁畊-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噁畊-4-基、2H-3,4-二 氫-1,2-噁畊-5-基、2H-3,4-二氫-1，2-噁畊-6-基、2H-3,4-二氫-1，2-噻畊-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻畊-4-基、2H- 3.4- 二氫-1,2-噻畊-5-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻畊-6-基、 2,3,4,5-四氫噠畊-3-基、2,3,4,5-四氫噠畊-4-基、2,3,4,5-四氫建畊-5-基、2,3,4,5-四氫°連畊-6-基、3,4,5,6-四氫噠 131750.doc -24- 200906805 畊-3-基、3,4,5,6-四氫噠畊-4-基、1,2,5,6-四氫噠畊-3-基、1,2,5,6-四氫噠畊-4-基、1,2,5,6-四氫健畊-5-基、 1.2.5.6- 四氫噠畊-6-基、1,2,3,6-四氫噠畊-3-基、1，2,3,6-四氫噠畊-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁畊-2-基、4H-5,6-二 氫-1,3-噁畊-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁畊-5-基、4H-5,6-二氫-1,3-噁畊-6-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻畊-2-基、4H- 5.6- 二氫-1,3-噻畊-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻畊-5-基、 4H-5,6-二氫-1,3-噻畊-6-基、3,4,5-6-四氫嘧啶-2-基、 3.4.5.6- 四氫嘴°定-4-基、3,4,5,6-四氳°密。定-5-基、 3.4.5.6- 四氫嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氫哌畊-2-基、1，2,3,4-四氮α底17井-5-基、1,2,3,4 -四氮D密σ定-2-基、1，2,3,4 -四鼠0密 口定-4-基、1，2,3,4 -四鼠嘴π定-5-基、1，2,3,4 -四鼠17密α定-6-基、2,3 -二鼠-1，4-σ塞 ρ井-2-基、2,3 -二鼠-1，4 - °塞 ρ井-3-基、 2，3 -二氮-1，4 -σ塞 ρ井-5 -基、2，3 -二鼠-1，4 -π塞 17井-6 -基、2 Η _ 1，2-噁畊-3-基、2Η-1，2-噁畊-4-基、2Η-1，2-噁畊-5-基、 2Η-1，2-噁畊-6-基、2Η-1，2-噻畊-3-基、2Η-1，2-噻畊-4-基、2H-1,2-噻畊-5-基、2Η-1,2-噻畊-6-基、4Η-1,2-噁畊-3-基、4Η-1,2-噁畊-4-基、4Η-1，2-噁呼-5-基、4Η-1，2-噁 畊_6_基、4Η-1,2-噻畊-3-基、4Η-1,2-噻畊-4-基、4Η-1，2-噻畊-5-基、4Η-1，2-噻畊-6-基、6Η-1，2-噁畊-3-基、6Η-1，2-噁畊-4-基、6Η-1,2-噁畊-5-基、6Η-1,2-噁畊-6-基、 6Η-1,2-噻畊-3-基、6Η-1,2-噻畊-4-基、6Η-1,2-噻畊-5-基、6Η-1，2-噻畊-6-基、2Η-1，3-噁畊-2-基、2Η-1，3-噁 畊-4-基、2Η-1,3-噁畊-5-基、2Η-1，3-噁畊-6-基、2Η-1，3- 131750.doc -25 - 200906805 噻畊-2-基、2H-1,3-噻畊-4-基、2H-1，3-噻畊-5-基、2H-1，3-噻畊-6-基、4H-1，3-噁畊-2-基、4H-1,3-噁畊-4-基、 4H-1,3-噁畊-5-基、4H-1，3-噁畊-6-基、4H-1，3-噻畊-2-基、4H-1，3-噻呼-4-基、4H-1,3-噻畊-5-基、4H-1,3-噻畊-6-基、6H-1,3-噁畊-2-基、6H-1，3-噁畊-4-基、6H-1,3-噁 畊-5-基、6H-1，3-噁畊-6-基、6H-1，3-噻畊-2-基、6H-1,3-噁畊-4-基、6H-1,3-噁畊-5-基、6H-1，3-噻畊-6-基、2H-1，4-噁畊-2-基、2H-1,4-噁畊-3-基、2H-1，4-噁畊-5-基、 211-1，4-噁畊-6-基、211-1,4-噻畊-2-基、211-1,4-噻畊-3-基、2H-1，4-噻畊-5-基、2H-1,4-噻畊-6-基、4H-1,4-噁 畊-2-基、4H-1,4-噁畊-3-基、4H-1,4-噻畊-2-基、4H-1，4-嗟_-3-基、1,4-二氫缝p井-3-基、1,4-二氫健11井-4-基、 1，4-二氫°達畊-5-基、1,4-二氫噠畊-6-基、1,4-二氫哌畊-2-基、1,2-二鼠π辰p井-2-基、1，2-二鼠略ρ井-3-基、1,2-二鼠 旅ρ井-5 -基、1，2 -二鼠派11井-6 -基、1，4 -二氮。密π定-2 -基、 1,4 -二氮 °密°定-4 -基、1,4 -二氮定-5 -基、1,4-二鼠 σ密 。定-6-基、3,4-二鼠0^°定-2-基、3,4-二氮 σ密咬-4-基、3,4_ 二鼠哺σ定-5-基或3,4 -二氮°密D定-6-基， 經由氮連接的5員部分不飽和環，諸如：2,3-二氫-1H-口比咯-1 -基、2，5 -二氮-1Η -α比咯 _ 1 -基、4，5_ 二鼠 _ 1Η_ 0比 。坐-1-基、2,5 -二氮基、2,3-二氮-1Η-0比 α坐-1 -基、2,5-二氫異噁唑-2-基、2,3-二氫異噁唑-2-基、2,5-二氫異噻唑-2-基、2,3-二氫異噁唑-2-基、4,5-二氫-1Η-咪唑-1-基、2,5-二氫-1Η-咪唑-1-基、2,3-二氫-1Η-咪 131750.doc -26- 200906805 唑-1-基、2,3-二氫噁唑-3-基、2,3-二氫噻唑-3-基、 1，2,4-八4-噁二唑啉-2-基、1,2,4名2-噁二唑啉-4-基、 1，2,4-六3-噁二唑啉-2-基、1,3,4-八2-噁二唑啉-4-基、 1,2,4-A5-噻二唑啉-2-基、1,2,4-Δ3-噻二唑啉-2-基、 1，2,4-Α2-噻二唑啉-4-基、1,3,4-Δ2-噻二唑啉-4-基' 1，2,3-Α2-三唑啉-1-基、1，2,4-Δ2-三唑啉-1-基、1,2,4-Δ2-三唑啉-4-基、1，2,4-Δ3-三唑啉-1-基、1,2,4-Δ1-三唑 啉-4-基； 經由氮連接的6員部分不飽和環，諸如：1,2,3,4-四氫 口比σ定_ 1 -基、1，2，5，6 -四鼠。比σ定-1 -基、1，4 -二鼠°比°定-1 -基、1,2-二氫吡啶-1-基、2Η-5,6-二氫1,2-噁畊-2-基、 2Η-5,6-二氫 1，2-噻畊-2-基、2Η-3,6-二氫 1，2-噁畊-2-基、 2Η-3,6-二氫 1,2-噻啡-2-基、2Η-3,4-二氫 1,2-噁畊-2-基、 2Η-3,4-二氫 1,2-噻畊-2-基、2,3,4,5 -四氫噠畊-2-基、 1,2,5,6-四氫噠畊-1-基、1,2,5,6-四氫噠畊-2-基、1,2,3,6-四氫噠畊-1-基、3,4,5,6-四氫。密°定-3-基、1,2,3,4-四氫旅 11井-1 -基、1,2,3,4-四氮♦ α定-1 -基、1,2,3,4-四氮嘴咬-3_ 基、2,3-二氫1，4-噻畊-4-基、211-1，2-噁畊-2-基、21^-1,2-噻畊-2-基、4H-1，4-噁畊-4-基、4H-1,4-噻畊-4-基、1,4-二氫建畊-1 -基、1，4 -二氫旅畊-1 -基、1,2 -二氫旅畊-1 -基、1,4 -二氮°密°定-1-基或3,4 -二鼠°密°定-3-基， 經由碳連接的5員雜芳族環，諸如：2-呋喃基、3-呋 0南基、2 -11塞吩基、3 -11塞吩基、咯-2 -基、ati - 3 -基、°比 嗤-3 -基、α比β坐-4 -基、異°惡。坐-3 -基、異嗯。坐-4 -基、異°惡 131750.doc -27- 200906805 唑I基、異噻嗤_3_基、異。塞唾_4基、異嗟哇j基 唑-2-基…米嗤_4_基、。惡唑_2_基、。惡。坐冬基…惡唑^ 基、噻唑-2·基、噻唑_4_基、噻唑_5_基、^夂噪二 唑_4·基、1，2,3-喔二唑_5_基、丨二“惡二唑小基 噁二唑-5-基、噁二唑_2·基、1)2,3_噻二唑_4基4'

二嗤_5_基、…塞…·基、口，‘嘆二心 基、1，3,4-噻二唑基 _2_ 基、U2,3_ 三唑 _4_ 基、^4、=' 唑·3-基、[1H卜四唑_5_基及[2H]_四唑基； 〜 經由碳連接的6員雜芳族環，諸如：吡啶_2_基、 啶_3'基 '吼啶_4_基、噠畊_3-基、噠畊_4_基、嘧啶j 基、嘧啶-4·基、嘧啶_5_基、哌畊基、丨'5·三咔々 基、1，2,4-三__3_基、三，井基及丨，2,4_三^ 基； 〜开~6~ 經由氮連接的5員雜芳族環，諸如：吡咯基、 唑-1-基、咪唑-i-基、^2,3-三唑_κ基、12,4_三唑、|匕 基、[1Η]-四唑-1-基及[2Η]-四唑-2-基。 上述雜環可以規定方式取代。上述雜環中的硫原子可& 化為 s=o或 s(=o)2。 其他含義為： -稀氧基：經由氧原子連接的如上所述之稀基； -炔氧基.經由氧原子連接的如上所述之炔基； -烧基胺基：基團NHR，其中R為如以上所定義的烧基； -[二烷基]胺基：基團NR|R，其中R及R1為如以上所定義 的烷基； 131750.doc 28- 200906805 -烷氧基胺基：基團NH(OR)，其中R為如以上所定義的烷 基； -烷基磺醢基胺基：基團nhs(o)2r; -烷基胺基磺醯基胺基：基團nhs(o)2nhr，其中R為如 以上所定義的烷基； -[二烷基胺基]磺醯基胺基：基團NHS(0)2NR'R，其中r 及R'為如以上所定義的烷基； -烯基胺基：基團NHR，其中R為如以上所定義的烯基； 1 -炔基胺基：基團NHR ’其中R為如以上所定義的炔基； -N-(烯基）-N-(烷基）-胺基：基團NR'R，其中R為如以上所 定義之烯基且R，為如以上所定義之烷基； -N-(炔基）-N_(烷基）_胺基：基團Nr，r，其中R為如以上所 定義之炔基且R'為如以上所定義之烷基； -N-(烧氧基）_N_(烷基胺基：基團nr，R，其中r為如以上 所定義之烷基且R，為如以上所定義之烷氧基； y _ N_(烯基）_Ν·(烷氧基）-胺基：基團NR’R，其中R為如以上 所定義之烯基且R'為如以上所定義之烷氧基；及 -N_(炔基）-N-(烷氧基）-胺基：基團NR，R，其中R為如以上 所定義之炔基且R，為如以上所定義之烷氧基。 .在一特定實施例中，式I化合物之變數具有以下含義， 該等含義（單獨及彼此組合）為式I化合物之特定實施例： Κ尤其為氰基、硝基，或如以上所定義的5員或6員雜芳 族基團，該雜芳族基團較佳具有1、2、3或4個氮原子，或 1個軋原子或丨個硫原子及適當時丨或2個氮原子作為環成員 131750.doc -29· 200906805 且未經取代或可具有1或2個選自Rla的取代基。 在本發明之第一較佳實施例中，R 1為氰基或石肖基。 Ο u 在本發明之另一較佳實施例中，R1為如以上所定義的5 員或6員雜芳族基團，其較佳具有1、2、3或4個氮原子， 或1個氧原子或1個硫原子及適當時1或2個氮原子作為環成 員且未經取代或可具有丨或2個選自Ru的取代基。較佳雜 方族基團之實例為噠畊_3_基、噠畊_4_基、嘧啶基、嘧 啶基、嘧啶基、哌呼-2-基、2-咬喃基、3-咳喃基、2_ 噻吩基、3-噻吩基、％唑_卜基、吡唑_3_基、吡唑基、 異噁唑-3-基、異噁唑基、異噁唑_5_基、異噻唑|基、 異噻唑_4_基、異噻唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑_2_基、咪 11坐-4 -基、味。坐-5 -甚、？b 卞生 > 基、噁唑_2_基、噁唑_4_基、噁唑_5-基、

噻唑-2-基、噻唑I n A 4基及°塞唾-5-基’尤其經由碳連接的雜 方知基團，諸如口比唾3 A „ ,〇 , 主-3-基、咪唑-5_基、噁唑-2-基、噻 唑-2-基、噻唑_4_基、 塞唑-5-基、吡啶-2-基、匕吩3美、 吡啶_4_基、嘧。定_2 定-3-基 基、嘧啶-4-基、嘧啶_5_基、噠吨_4_ 基、哌畊-2-基、[iHl加， 土遷开 處以示範性方式提^ ^基及[叫四唾-5·基，其中此 硝基、曱基 甲氧基、三氟甲氧基及三氟甲 基。較佳的基團RU尤雜％可具有1或2個選自RU的取代 Λ、甲童其7卜 為F、a、CN、硝基、甲&、乙 暴、曱軋基、乙氧基、二 基。 佳 素（尤其I以）之通式^化合物 及其鹽同樣較 基團R2較佳為氫、氣 虱、Q-C2烷基、Ci_C2氟烷基 131750.doc •3〇- 200906805 乙烯基、（^-(：2烷氧基咬 基、乙基 “戈，c㈣氧基’尤其氧、氣、甲 氫、1¾氣。i 縣或二鼠甲氧基°R2尤其較佳為 R不為氫的式I化合物 的彼等化合物較佳。中’民位於苯環連接點之鄰位 於苯严遠接^佳實施例中’ R2為鹵素(尤其氣或氟)，其位 於本環連接點之鄰位。 m 的式1化合物中—之對位的彼等 佳…素的式1化合物中，R3為氣或氣的彼等化合物較 佳。在另-同樣較佳的實施例中，r3為氣。 R4較佳為甲基。

Rj較佳為氫、甲基或乙基，尤其甲基。 R5為基團C(=0)R51的式I化合物同樣較佳，盆中呈有 以上所指^之含義之-且尤其為氫、Ci_q基（尤其甲、基 或乙基rCi-C4齒貌基（尤其Ci_C2m，諸如三氣〒 基）。 R6較佳為q-c：3烷基或Cl_C2氟烷基，尤其甲基、乙基、 正丙基或三氟甲基，且尤其為f基或乙基。 土 較广地，基團R7與RV至少一者且尤其兩者為氫。 R9為不為氫之基團的式J化合物當中，R9位於基團CR7RS 之對位的彼等化合物較佳。 R為不為氫之基團的式j化合物當中，R9為鹵素（尤其氟 或氯）的彼等化合物較佳。在另一同樣較佳的實施例中， 131750.doc • 31 200906805 R9為氫。 R1 G較佳為氫。 R較佳為氫、Ci_C4烷基或C〗_C4齒 R11較佳為氫。 在基團C(〇)R12中 烧基。 以下通式la之化合物及其農業上 式I化合物及其鹽當中 適用之鹽較佳：

其中 R 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 r6 9 R及R具有以上所指定之含義 之一，尤其指定為較佳之含義。在式Ia中，基團Rl、R2、 R R R、R及R彼此獨立地（但較佳組合）具有以下特 定含義： R1為氰基或硝基； R為氫、氟、氣、Cl_C2烷基、乙烯基或C〗-C2烷氧基， 尤其氫、氟或氯； R 為氟或氫； R4為甲基； R5為氫、曱基或乙基，尤其曱基； R 為甲基或乙基；且 r9為氫或鹵素，尤其氫或氟。 131750.doc -32- 200906805 如以上已说明，式1化合物在哌畊環之3-位置與6-位置之 碳原子處各具有一個對掌中心。3_位置與6_位置處之苄基 相對於底畊環具有順式構型的彼等式I化合物較佳，亦 即，S，S型對映異構體（S，S)-I及R，R型對映異構體（r，r)_Ux 及其混合物較佳。順式化合物與反式化合物之混合物（其 • 中順式化合物存在超量）同樣較佳，尤其具有至少2:丨、尤 其至少5 :1之順/反比率之順/反式混合物。

本發明之一特別較佳實施例係關於式（S，S)-I之s,s型對 &異構體；以及s，s型對映異構體為主要組分且以化合 之較佳至少70%、尤其至少8〇%且特別至少9〇%之量存在 的式I之對映異構體混合物及非對映異構體混合物。對映 異構體（S，S)-I之農業上適當之鹽及s，s型對映異構體為主要 組分且以化合物I之較佳至少70%、尤其至少80%且特別至 v 90 /〇之里存在的該等鹽之對映異構體混合物及非對映異 構體混合物同樣較佳。另一同樣較佳的實施例係關於IS Q 型對映異構體（S’S)-1與R，R型對映異構體（R，R)-I之外消旋 混合物。 本發明之另一實施例係關於式^，^―丨之r，r型對映異構 體；以及R，R型對映異構體為主要組分且以化合物〖之較佳 至少70%、尤其至少80%且特別至少9〇%之量存在的式I之 對映異構體混合物及非對映異構體混合物。本發明之另一 實施例係關於對映異構體（R’RW之農業上適當之鹽；以及 R，R型對映異構體為主要組分且以化合物1之較佳至少 70%、尤其至少80%且特別至少9〇%之量存在的該等鹽之 131750.doc •33- 200906805 對映異構體混合物及非對映異構體混合物。 尤其較佳為以下所示之式（S，S)-Ia之純對映異構體，其 中R1、R2、R3、R4、r5、尺6及r9具有以上所指定之含義之 一，尤其指定為較佳或特別較佳之含義之一；以及u之對 映異構體混合物及非對映異構體混合物，其中s，s型對映 異構體為主要組分且以化合物Ia之較佳至少7〇%、尤其至 / 80/。且特別至少9〇%之量存在。對映異構體（s，s)_ia之農 業上適當之鹽及S，S型對映異構體之鹽為主要組分且以“之 鹽之較佳至少70%、尤其至少8〇%且特別至少9〇%之量存 在的該等鹽之對映異構體混合物及非對映異構體混合物同 樣較佳。另一同樣較佳的實施例係關於s，s型對映異構體 (S，S)-Ia與R，R型對映異構體（R，R)_Ia之外消旋混合物。 本發明之另一實施例係關於以下所示之式（R,R)-Ia之純 對映異構體’其中R1、R2、R3、r4、r5、尺6及尺9具有以上 所指定之含義之一，尤其指定為較佳或特別較佳之含義之 一；以及la之對映異構體混合物及非對映異構體混合物， 其中R，R型對映異構體為主要組分且以化合物。之較佳至 少70。/。、尤其至少8〇%且特別至少嶋之量存在。本發明 之另一實施例係關於對映異構體（R，R)_Ia之農業上適當之 鹽’以及^亥等鹽之對映異構體混合物及非對映異構體混合 物’其中S，S型對映異構體之鹽為主要組分且以“之鹽之較 佳至少70%、尤其至少8〇%且特別至少9〇%之量存在。 131750.doc -34- 200906805

(S.S)-la (R,R)-ia 在式（S，S)-Ia或（R，R)-Ia 中，基 c. R6及R9彼此獨立地（但較佳組合）具有以T料含義： R1為氰基或硝基； 為氫氟氣、Ci-C2烷基、乙烯基或— 氧基， 尤其氫、氟或氣； 為氣或氫； 為甲基； 為氫、甲基或乙基，尤其甲基； 為甲基或乙基；且 為氫或齒素，尤其氫或氟。 本發明之較佳化合物之 2-[5 ^ Λ 1 4 c - 為下述化合物及其鹽： 2 L5-苄基 _l，4,5-二曱基·3,6_ 甲腈； ~ 2-[5-苄基-1，4,5-三甲基ί 氟苯甲腈； ^ 2_[5-苄基-1，4,5-三甲基 _3,6_: 甲氧基苯甲腈； 基-Μ，5_三甲基_3，心 3，4-一氟苯甲腈； R2 R3 R4 R5 R6

R 9 13I750.doc 側氧基哌畊-2-基甲基]笨 側氧基哌啼-2-基甲基]·3_ 側氧基哌畊-2-基甲基]_3_ 二側氧基哌ρ井-2-基甲基]_ -35· 200906805 2-[5-苄基-1,4,5-三曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]-3-曱基苯甲腈； 2-[5-苄基-1,4,5-三曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲基]-3-乙烯基苯甲腈； 2-[5-苄基-1,5-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲基]苯曱 腈； 2-[5-苄基-1,5-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]-3-氟 苯甲腈； 2-[5-苄基-1,5-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]-3-曱 氧基苯甲腈； 2-[5-苄基-1，5-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]-3,4-二氟苯甲腈； 2-[5-苄基-1,5-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲基]-3-曱 基苯曱腈； 2-[5-苄基-1,5-二曱基-3，6-二側氧基哌畊-2-基曱基]-3-乙 烯基苯甲腈； 2-[5-苄基-5-乙基-1，4-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱 基]苯甲腈； 2-[5-苄基-5-乙基-1,4-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲 基]-3-氟苯曱腈； 2-[5 -节基-5 -乙基-1,4-二甲基-3,6-二側氧基旅*1井-2-基甲 基]-3-曱氧基苯曱腈； 2-[5-苄基-5-乙基-1,4-二甲基-3，6-二側氧基哌畊-2-基曱 基]-3,4-二氟苯甲腈； 131750.doc -36- 200906805 2-[5-苄基-5-乙基-1,4-二甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲 基]-3 -曱基苯甲猜； 2-[5-苄基-5-乙基-1，4-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲 基]-3 -乙稀基苯曱猜； 2-[5-苄基-5-乙基-1-甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]苯 曱腈； 2-[5-卞基-5-乙基-1-甲基-3,6-二側氧基〇底':1井-2-基曱基]-3-氟苯曱腈； Γ \ ' : 2-[5-苄基-5-乙基-1-曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]- 3-曱氧基苯曱腈； 2-[5-苄基-5-乙基-1-甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]-3,4-二氟苯甲腈； 2-[5-苄基-5-乙基-1-曱基-3,6-二側氧基哌啡-2-基曱基]-3-曱基苯曱腈； 2-[5-苄基-5-乙基-1-甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲基]-3-乙烯基苯曱腈；

U 2-[5-(4-氟苄基）-1,4,5-三甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱 基]苯曱腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1，4,5-三曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲 基]-3-氟苯曱腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1，4,5-三甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲 基]-3-曱氧基-苯曱腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1，4,5-三甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲 基]-3,4-二氟-苯曱猜， 131750.doc -37- 200906805 2-[5-(4-氟苄基）-1,4,5-三甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱 基]-3-曱基苯曱腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1，4,5-三甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱 基]-3 -乙稀基-苯甲猜， 2-[5-(4-氣卞基）-1，5-二曱基-3,6-二側氧基派'3井-2-基甲 基]苯甲腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1,5-二曱基-3,6-二侧氧基哌畊-2-基曱 基]-3-氟苯甲腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1,5-二曱基-3,6-二侧氧基哌畊-2-基曱 基]-3-甲氧基苯甲腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1，5-二甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱 基]-3,4-二氟-苯曱腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1，5-二甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱 基]-3-曱基苯曱腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1,5-二甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱 基]-3-乙烯基苯甲腈； 2-[5-(4-氟苄基）-5-乙基-1,4-二甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲基]苯甲腈； 2-[5-(4-氟苄基）-5-乙基-1,4-二甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]-3-氟-苯曱腈； 2-[5-(4-氟苄基）-5-乙基-M-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲基]-3-甲氧基-苯甲腈； 2-[5-(4-氟苄基）-5-乙基-1,4-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲基]-3,4-二氟-苯甲腈； I3I750.doc -38- 200906805 2-[5-(4 -鼠节基）-5 -乙基-1，4 -二曱基-3,6 -二側氧基旅^-2-基甲基]-3-甲基-苯曱腈； 2-[5-(4-氣卞基）-5-乙基-1，4-二曱基-3,6-二側氧基〇底'3井-2-基甲基]-3-乙烯基-苯甲腈； 2-[5-(4-氟苄基）-5-乙基-1-甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基 曱基]苯曱腈； 2-[5-(4-氣卞基）-5-乙基-1-曱基-3,6-二側氧基略'1井-2-基 甲基]-3 -氟-苯曱猜； 2-[5-(4-氟苄基）-5-乙基-1-甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基 曱基]-3-甲氧基-苯曱腈； 2-[5-(4-氟苄基）-5-乙基-1-甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基 甲基]-3,4-二氟-苯甲腈； 2-[5-(4-氟苄基）-5-乙基-1-曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基 曱基]-3-曱基-苯曱腈； 2- [5-(4-氟苄基）-5-乙基-1-甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基 曱基]-3-乙烯基-苯曱腈； 3- 苄基-6-(2-硝基苄基）-1,3,4-三甲基哌啼-2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-氟-6-硝基苄基）-1,3,4-三曱基哌畊-2,5-二 酮； 3-苄基-6-(2,3-二氟-6-硝基苄基）-1,3,4-三曱基哌畊-2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-曱氧基-6-硝基苄基）-1,3,4-三甲基哌畊-2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-曱基-6-硝基苄基）-1,3,4-三曱基哌畊-2,5-二 131750.doc -39- 200906805 酮； 3 -苄基-6-(2-乙烯基-6-硝基苄基）-1，3,4-三甲基哌畊-2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-硝基苄基）-1，3-二甲基哌畊-2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-氟-6-硝基苄基）-1，3-二曱基哌畊-2,5-二酮； 3-苄基-6-(2,3-二氟-6-硝基苄基）-1，3-二甲基哌畊-2,5-二 酮； 3-苄基-6-(2-曱氧基-6-硝基苄基）-1,3-二曱基哌畊-2,5-二 fT'\ ^ ' 酮； 3-苄基-6-(2-曱基-6-硝基节基）-1,3-二甲基哌畊-2,5-二 酮； 3-苄基-6-(2-乙烯基-6-硝基苄基）-1，3-二甲基哌畊-2,5-二 酮； 3 -苄基-6-(2-硝基苄基）-3 -乙基-1,4-二曱基哌畊-2,5-二 酮； 3-苄基-6-(2-氟-6-硝基苄基）-3-乙基-1,4-二甲基哌畊-2,5-

U 二酮； 3-苄基-6-(2,3-二氟-6-硝基苄基）-3-乙基-1,4-二曱基哌 畊-2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-甲氧基-6-硝基节基）-3-乙基-1,4-二曱基哌 畊-2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-曱基-6-硝基苄基）-3-乙基-1，4-二甲基哌畊-2,5-二酮； 3 -苄基-6-(2-乙烯基-6-硝基苄基）-3-乙基-1,4-二曱基哌 131750.doc -40- 200906805 畊-2,5-二酮； 3 -卞基-6 - ( 2 -硝基卞基）-3 -乙基-1 -甲基旅17井-2，5 -二嗣； 3-苄基-6-(2-氟-6-硝基苄基）-3-乙基-1-曱基哌畊-2,5-二 酮； 3-苄基-6-(2,3-二氟-6-硝基苄基）-3-乙基-1-甲基哌畊-2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-曱氧基-6-硝基苄基）-3-乙基-1-甲基哌畊- 2.5- 二酮； 3-苄基-6-(2-曱基-6-硝基苄基）-3-乙基-1-曱基哌畊-2,5-二酮； 3 -节基-6-(2-乙烯基-6-硝基苄基）-3-乙基-1-甲基哌畊- 2.5- 二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-硝基苄基）-1，3,4-三甲基哌畊-2,5-二 酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-氟-6-硝基苄基）-1，3,4-三甲基哌畊- 2.5- 二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2,3-二氟-6-硝基苄基）-1,3,4-三曱基哌 畊-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-曱氧基-6-硝基苄基）-1，3,4-三曱基哌 畊-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-甲基-6-硝基苄基）-1，3,4-三曱基哌畊- 2.5- 二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-乙烯基-6-硝基苄基）-1，3,4-三曱基哌 畊-2,5-二酮； 131750.doc -41 - 200906805 3-(4-氣卞基）-6-(2-石肖基卡基）-1，3-二曱基〇辰^-2,5-: 酮； 3-(4-氟节基）-6-(2-氟-6-硝基节基）-1,3 -二曱基0辰p井- 2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2,3-二氟-6-硝基苄基）-1,3-二曱基哌畊- 2.5- 二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-曱氧基-6-硝基苄基）-1,3-二甲基哌畊- 2.5- 二酮； D 3-(4-氟苄基）-6-(2-甲基-6-硝基苄基）-1,3-二甲基哌畊- 2.5- 二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-乙烯基-6-硝基苄基）-1,3-二甲基哌畊- 2.5- 二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-硝基苄基）-3-乙基-1,4-二甲基哌畊-2,5 -二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-氟-6-硝基苄基）-3-乙基-1,4-二曱基哌 畊-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2,3-二氟-6-硝基苄基）-3-乙基-1,4-二甲 基哌畊-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-曱氧基-6-硝基苄基）-3-乙基-1,4-二曱 基哌畊-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-曱基-6-硝基苄基）-3-乙基-1,4-二曱基 哌畊-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-乙烯基-6-硝基苄基）-3-乙基-1,4-二曱 基哌畊-2,5-二酮； 131750.doc -42 - 200906805 3-(4-氟苄基）-6-(2-硝基苄基）_3_乙基_丨—甲基哌畊-2,5-二 酮； ？ 3-(4-氟节基）-6-(2-氟_6_硝基节基）_3_乙基_ 1 _甲基派喷· 2,5-二酮； 3-(4-氟节基）-6-(2,3-二氟_6_硝基f基）_3·乙基小曱基旅 畊-2,5-二酮； 3-(4-氣节基）-6-(2_曱氧基冬硝基节基）_3_乙基+甲基哌 畊-2,5-二酮； Ο 3-(4-氟$基）-6-(2-曱基_6_硝基f基）_3_乙基小甲基旅 畊-2,5-二酮；及 3-(4-敗节基）-6-(2-乙烯基·6·硝基节基）_3_乙基小甲基旅 畊-2,5-二酮。 本文中以示範性方式提及的化合物及其鹽當中，較俨為 靖之3-位置與6_位置中之节基彼此為順式構型的：等 化合物及鹽，及順式化合物存在超量的順式化合物與反式 化合物之混合物，尤其具有至少2:1、尤其至少Μ之順/反 比率的順/反式混合物。 本文中以示範性方式提及的化合物及其鹽當中，在各種 情況下較佳為S，S型對映異構體及复 _ 、傅夂具鹽。同樣較佳為本文 中以示範性方式提及的化合物 ^ σ物1及其鹽之對映異構體混合 物及非對映異構體混合物，盆 ,、 八T S，S型對映異構體為主要 組分且以所述化合物 σΙ ^ , 权主夕70/。、尤其至少80%且特 別至少90%之量存在。 订 φ ^ 另冋樣較佳的實施例係關於本文 中以不乾性方式列舉 牛之化合物之所述s，s型對映異構體與 13l750.doc •43· 200906805 所述R,R型對映異構體的外消旋混合物。 該方法 本發明之化合物可藉由標準有機化學 例如包含以下步驟的方法(下文中稱為方法…:備 i) 提供通式II之化合物

0 R8 其中 生 , 具有上述含 義’且R 3具有針對R5所指 (II) 厅才θ疋之不為氫之含義之一或為 保蠖基； 11)使化合物11與尺6具有以上 才曰疋之3義且X為可經親核 性置換之離去基團的gR6 • 4 土®1 π式R -X之烷化劑在鹼存在下反 應；若R5a為保護基，則適當時移除該保護基； 及 Ο iii)將步驟Π)中所得之化合物氫化，得到Rll為氫的式⑽ 合物； 或 iia)將化合物丨丨氫化； 及 心）使步驟Ua)中所得之化合物與R6具有以上所指定之含 義且X為可經親核性置換之離去基團的式r6-x之烷化 劑在鹼存在下反應，且若Rsa為保護基，則適當時移除 131750.doc -44- 200906805 該保護基，得到R11為氫的式I化合物； iv)及適當時使R11為氫的式丨化合物與尺"為Cl_c4烷基且χ 為可經親核性置換之離去基團的烷化劑Ri 1 _χ在鹼存在 下反應。 步驟ii)或iiia)之烷基化可類似於標準烷基化方法進行， 例如根據以下文獻所述之方法：I.O. Donkor等人，Bioorg.

Med. Chem. Lett, 1 1 (19) (2001)，2647-2649, B.B· Snider等 人，Tetrahedron 57 (16) (2001)，3301-3307, I. Yasuhiro 等 人，Heterocycles，45, 1997, 1151, J· Am. Chem. Soc. 105, 1983, 3214, J. Am. Chem. Soc. 124(47) (2002), 14017- 14019，Chem. Commun. 1998，659 或 M. Falorni 等人， Europ. J. Org. Chem. (8) (2000)，1669-1675。 為此，在步驟ii)中，使式II之哌畊化合物與適當炫化劑 (下文中之化合物X-R6)反應，得到式I之派_化合物（參 見’例如 J. Am· Chem. Soc, 105, 1983，3214)。 在烧化劑X-R6中，X可為鹵素’尤其氯、溴或碘，或 0-S〇2_Rm，其中Rm具有視需要經鹵素、Ci_C4烷基或 鹵烷基取代之Crq烷基或芳基之含義。 該反應一般在-78°C至反應混合物之沸點、較佳·5〇τ：至 65°C、尤其較佳_3(rc至65t:之範圍内的溫度下進行。一般 而έ，反應在溶劑中、較佳在惰性有機溶劑中進行。 適當的溶劑為脂族烴，諸如戊烷、己烷、環己烧及 Cs-C8烧烴之混合物；芳族烴’諸如曱苯、鄰二甲苯、間 二甲苯及對二甲苯；鹵代烴，諸如二氯甲烷、二氣乙烷、 131750.doc •45- 200906805 二氯甲烧及氯笨；_ _ (類，诸如乙醚、二異 甲基醚、二噁烷 第一丁基 本甲鍵及四氫呋喃；腈 丙腈；酮類，諸如^ ㈣’老如乙腈及 女丙_、甲基乙基酮、二 基甲基酮；醇類，諸 土酮及弟二丁 丁醇、第三丁醇…乙醇、正丙醇、異丙醇、正 基甲醯胺及二甲心$ — 各㈣、二甲 '入物土乙酿胺；以及嗎琳及N-甲基嗎琳，及其 混合物。較佳溶劑為 _ Ο L) 蜂定酮或二甲… 乳甲烧、四虱°夫喃、Ν·甲基 暴甲醯胺，及其混合物。 一般而吕，步驟；i、彳_ ·.、丄 哪11)或⑴a)中化合物„之烷基化係在鹼存

在下、使用燒化杳彳；隹彡-、A A 仃。適§的驗為：無機化合物，諸如 驗f屬及驗土金屬氫氧化物’諸如氫氧健、氫氧化納、 風乳化鉀;氨水溶液；驗金屬或驗土金屬氧化 物諸如氧化鐘、氧化納、氧化約及氧化鎂；驗金屬及驗 土金屬氫化物’諸如氫化鐘、氫化納、氫㈣及氫化妈； 驗金屬胺化物，諸如胺化經（例如二異丙基胺化⑷、胺化 納及胺化鉀’驗金屬及驗土金屬碳酸鹽，諸如碳酸經、碳 酉文鉀、奴酸鉋及碳酸鈣；以及鹼金屬碳酸氫鹽，諸如碳酸 氫納’有機金屬化合物，尤其院基驗金屬，諸如甲基鋰、 丁基經及苯基鐘’ _化烷基鎂，諸如氯化曱基鎂；以及鹼 金屬及鹼土金屬烷醇鹽’諸如曱醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、 第一丁醇鉀、第二戊醇鉀及二甲氧基鎂；此外，有機鹼， 例如第三胺，諸如三曱胺 '三乙胺、二異丙基乙胺、2_羥 基比定及N-曱基π底啶、吡咬、經取代之。比。定，諸如三曱基 比定、—曱基吡啶及4_二甲基胺基吡啶，以及二環胺。鹼 131750.doc -46- 200906805 叙以4莫耳畺使用。其亦可過量使用或甚至作為溶劑使 用。在一較佳實施例中，驗以等莫耳量或以基本上等莫耳 之里使用。在另一較佳實施例中，所用鹼為氫化鈉。 適用作基團R5a的保護基尤其為上述基團，例如 乙醯基。該等保護基之引入法可類似於已知之保護基化學 處理方法，例如藉由與式（1^1(：(0))2〇之酸酐反應，例如根 據以下文獻令所述之方法進行：Green，Wuts，pr〇tective Groups in 0rganic Synthesis，第 3版，1999, j〇hn and Sons，第 553 頁。 保濩基1153之移除法可類似於已知之保護基化學處理方 法（參見 Green，Wuts，Pr〇tective Groups in 〇rganic

Synthesis，第 3版，1999, John Wiley and Sons，第 553 頁） 進行。 步驟lii)或步驟iia)之氫化反應可類似於已知之C = c雙鍵 還原方法進行（參見，例如j. March，Advanced 〇rganic

Chemistry ’ 第 3版 ’ John Wiley and Sons 1985，第 690-700 頁，及 Peptide Chemistry 17, 1980，第 59-64 頁，Tetrahedron Lett. 46，1979，第 4483-4486頁）。 氫化反應通常藉由在過渡金屬催化劑（例如包含pt、 Pd、Rh或Ru作為活性金屬物質的催化劑）存在下與氫反 應。非均相催化劑（諸如承載之Pd或Pt催化劑，例如pd/活 性碳；此外，Pt〇2)與均相催化劑皆適用。藉由使用立體 選擇性催化劑，可進行雙鍵之對映異構性選擇性氫化反應 (參見 Peptide Chemistry 17, 1980，第59_64 頁，丁价心心⑽ 131750.doc -47- 200906805

Lett· 46, 1979，第 4483-4486 頁）。 II之氫化反應可在II之燒基化之後（亦即在步驟Hi)中）或 在II之烷基化之前（亦即在步驟na)中）進行。 適當時’在步驟ii)或iiia)中移除保護基，得到r5 = h的化 合物I之後，可藉由烧基化或藉由醯化法，將不為氫的新 基團R5引入。用於將基團R5引入的後續烷基化或醯化法可 使用標準有機化學方法（例如以上針對步驟⑴及iiia)所述的 方法）進行。 R為匚厂匚4院基的化合物I製法宜由r"為氫的式I化合物 與R11為CrC4烷基且X為可經親核性置換之離去基團（例如 鹵素’尤其氣、溴或碘；或〇_S〇2_Rm，其中Rm具有視需 要經鹵素、C〗-C4烷基或C,-C4鹵烷基取代之C〗-C4烷基或芳 基之含義）的烷化劑R\X，在鹼存在下反應。該反應所需 要的反應條件類似步驟Π)或iiia)中所述烷基化反應所採用 之條件。 此外’式II之化合物已獲知於例如PCT/EP2007/050067 (=WO 2007/077247)，該文獻全文以引用方式併入本文 中。 式π化合物可如以下流程中所說明，例如藉由使式m之 苯甲路與娘畊化合物IV在醇醛縮合環境下反應來製備： 131750.doc •48· 200906805

在式 ΠΙ 及1V 中，變數 R1、R2、R3、、R?、R8、R9 及 R具有針對式11所指定之含義。R4a為保護基、G-C4烷 基、C3_C4烯基或Cs-C4炔基。適用於哌畊環之氮原子的保 護基尤其為醯基，例如式C(〇)R52之基團，其中R52具有針 對R所指定之含義之一且尤其為Ci_C4烷基，例如甲基。 该等醇醛縮合反應可類似於以下文獻中所述之方法進 仃.J. Org. Chem. 2000, 65 (24), 8402-8405, Synlett 2006, 677 及 J· Heterocycl. Chem. 1988, 25, 591，該等文獻全文以 引用方式併入本文中。 醇路縮合反應-般在適當驗存在下進行。適當的驗為醇 路縮合反應常用的彼等驗。較佳使用鹼金屬或驗土金屬碳 酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸铯或其混合物）作為鹼。 反應較佳在惰性（較佳非質子）有機溶劑中進行。適當溶 劑之實例尤其為二氯甲烷、二氯乙烷、氣苯 乙鍵、一異丙鍵、第二丁基甲基喊、二。惡境、 氫呋喃）、腈類（諸如乙腈及丙腈）以及二甲亞石風 、醚類（諸如 苯甲_及四 醯胺 N-曱基。比洛咬酮及二甲基乙醯胺 、二曱基甲 較佳溶劑尤其選 自由二曱基甲醯胺 之群。 、N-甲基吡咯啶酮及 二甲基乙醯胺 組成 131750.doc •49-

Ο 200906805 彳需m般在代至所用溶劑 範圍内且尤其在⑺勺至肋七範圍内。 ‘' 對於i_IV之反應，已發現化合物^中之基團_及^ 表示醯基（例如式R”C(0)_之基團，其中R52具有針對所 指定之含義之-且尤其為Cl_C4烧基，例如甲基）係有利 的。 將該等保護基引入化合物！ v _可類似於已知之保護基化 學處理方法，例如藉由使相應的無腿化合物（式ιν之化人 物’其中…、R、H)與式（R52C⑼)2〇之酸奸反應例^ 根據以下文獻中所述之方法進行：Green，Wuts，p崎ctive Groups in 〇rganic Synthesis，第 3 版，1999, j〇hn and Sons’第553頁。保護*R4a、R5a之移除可類似於已知 之保護基化學處理方法進行。 若化合物…中之基團及ya表示保護基’例如醯基， 則該等基團在醇醛縮合反應之後移除，得到式Η，之化合 物：

其中Ri、R2、V、R7、r8、R、Rl0具有以上針對幻之含 義Μ呆護基-般藉由水解移除，基團f已在醇酸縮 合反應條件下裂解。接著藉由烷基化將基團R4引入所得化 131750.doc -50- 200906805 合物ΙΓ中，且適當時藉由烷基化或醯化將基團R5引入所得 化合物ΙΓ中。 可類似於針對步驟ii)及步驟iiia)所指定之方法、例如根 據 Heterocycles，45, 1997，1151 及 Chem. Commun. 1998, 659中所述的方法進行式ΙΓ化合物之烷基化以便將基團R4 及R5或R5a引入。 為此’使式ΙΓ之哌畊化合物與適當烷化劑（下文中之化 合物X^R4及X^R53或Xi_R’反應。在烷化劑xi_R4、X〗_R5 及’ X1可為_素或〇_S〇2_Rm，其中具有視需要 經鹵素、Ci-C4烷基或鹵烷基取代之烷基或芳基 之含義。在烷化劑χΙ-R4、X^R5及Xl-R5af，R4、R5及R5a 彼此獨立地為CrG烷基、C3-C4烯基或C3-C4炔基。 化合物II與烷化劑X〗_R4、X]-R5及之反應較佳在 驗存在下進行。就溫度、鹼及溶劑而言，以類似方式應用 針對步驟ii)或iiia)所述的内容。 若式II中之R4與R5a或式I中之R4與R5相同，則π，與X〗_R4 及X -R5或xLr53之反應可同時進行或依任何次序連續進 行。若基團R4、R5及R6相同’則II·與X_r4及x1_r5或x】 _R5a 之反應可與本發明之方法步驟Π)同時進行。 右式Ϊ中之R為酿基’則在Π之風化反應之前或之後，藉 由醯化將該基團引入。為此，使r5=h的化合物〗與醯化劑 (下文中之化合物X2_r5)反應。在醯化劑r5_X2中，r5為基 團C(0)I^，其中！^具有上述含義。X2一般為鹵素，例如 氣，或基團0-C(0)-R51。該反應可類似於卩與烧化劑xi_R4 131750.doc 200906805 或xLR5之反應來進行。 之製Γ:1)::合物^之烧基化所得的化合物亦可類似於11 精由本甲醛化合物ΙΠ與化合物IVa反應來製備.

在此情況下 ’ R1、R2、R3、R4a、R5a、r6、、r8、V 及R具有上述含義，尤其敍述為較佳之含義之一。式以& 中之較佳基團Rh及Rh為上述SR52c(〇)之醯基，其中R52 具有針對R51所指定之含義之一且尤其為烷基，例如 曱基。 若式IVa中之及/或為保護基，例如式r52c(〇)之醯 基，則保護基1143及/或R5a較佳在本發明方法之步驟ni)氫 化反應之前移除。由此得到Rh及（適當時）R5a為氫的化合 物 Ila。 在氫化反應之前或之後，較佳在驗存在下，使R4a為氫 的化合物Ila與式R4-X>之烷化劑反應。若R5a為氫，則較佳 在鹼存在下，使化合物Ila與（適當時）SR5_xl之烷化劑或 醯化劑r5-x2反應。對於化合物IIa與烷化劑或醯化劑之反 應，類似地應用以上針對II’與烷化劑或醯化劑之反應所述 的内容。 131750.doc -52- 200906805 醛III可購得或可根據已知的醛製備方法合成。 式IV及IVa之化合物可分別藉由通式乂及Va之化合物之分 子内環化作用、類似於獲知於文獻的其他方法，例如根據 以下文獻之方法製備：T_ Kawasaki等人，〇rg Lett. 2〇9) (2000)，3027-3029，Igor L. Rodionov等人，Tetrahedron 58(42) (2002)，85 15-8523 或 A. L. Johnson 等人，

Tetrahedron 60 (2004)，961-965 ° 適當時在環化反應之後’將不為氫的基團或R5a引入 〇 (若式V及Va中之尺“或尺515為氫）。

在式V及Va中，變數R4a、r6、R7、R8、R9及R]0具有上 述含義。R5b為氫、C「C4烧基、C3-C4稀基或c3-C4炔基。 此處，Rx例如為Ci-C6烷基，尤其曱基或乙基，或苯 基-Ci-C6烷基，例如苄基。 式V或Va之化合物之環化反應可在鹼存在下進行。在此 -53- 131750.doc 200906805 情況下’反應_般在至反應混合物 。 至贼、特別較佳15。〇至35t之範圍内的溫度又佳1〇C 應可在溶劍中、較佳在惰性有機溶劑中進^ 仃。反 己有機溶劑包括脂族烴’諸如戊院、己院、環 〇氣及L5_CS炫烴之混合物.笔始的 之一物，方族扭’諸如甲笨、鄰二甲 本間一甲本及對二f苯；鹵代烴，法 „ 一 *如二氣甲烷、二氯

Ο 院及氯苯；_類’諸如乙鍵、二異丙峻、第 二丁基甲㈣、二苯甲峻及四氫。夫^腈類，諸如 乙腈及丙腈，·酮類，諸如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮及 第三丁基甲基酮；醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、里丙 醇、正丁醇、第三丁醇、水；以及二f亞石風、二甲基甲醯 胺及二甲基乙醯胺；以及嗎啉及Ν·甲基嗎啉。亦可使用所 述溶劑之混合物。較佳溶劑為具有1:1〇至1〇:1之混合比的 四氫呋喃/水混合物。 込田的驗為.例如，無機化合物，諸如驗金屬及驗土金 屬氫氧化物’諸如氫氧化鐘、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氯氧 化鈣；氨水溶液；鹼金屬或鹼土金屬氧化物，諸如氧化 鋰、氧化鈉、氧化鈣及氧化鎂；鹼金屬及鹼土金屬氫化 物’諸如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀及氫化鈣；鹼金屬胺化 物諸如胺化鋰（例如一異丙基胺化链）、胺化鈉及胺化 鉀，鹼金屬及鹼土金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鉀、碳 酸铯及碳酸鈣；以及鹼金屬碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鈉；有 機金屬化合物，尤其烷基鹼金屬，諸如甲基鋰、丁基鋰及 苯基鋰，函化烷基鎂，諸如氣化曱基鎂；以及鹼金屬及鹼 131750.doc «54- 200906805 二金：燒醇鹽，諸如曱醇鈉、乙醇納、乙醇钟、第三丁醇 =切鉀及：甲氧絲；此外，有機驗，例如第三 胺，諸如三甲胺、三乙胺、- Μ φ A 一異丙基乙胺、2-羥基吡啶及 N- T基哌啶、吡啶、铖 疋、、、工取代之吡啶，諸如三甲基吡啶、二 甲基吡啶及4-二甲基胺基吡。定， 乂及一 ％胺。當然，亦可 ㈣驗之混合物。尤其較佳為第三丁醇鉀'2·經基吼 2水溶液或該等驗之混合物。較佳地，使用該等驗中 之…一種。在一特別較佳實施例中，反應在氨水溶液存在 下進:，該氨水溶液滚度例如可為1〇至5〇%(_。在另一 特別車:佳實施例中’環化反應較佳在回流條件下、在包含 正丁醇或丁醇異構體混合物（例如正丁醇與丁醇及/或里 丁醇之混合物)及N_甲基嗎啉在内的混合物中進行。’、 V或Va之環化反應亦可在活化化合物存在下、在酸催化 下進行或加熱進行。V在酸存在下之反應一般在听至反 應混合物之彿點、較佳耽至沛點之範圍内的溫度下、特 別較佳在沸點下、在产 _ ’ 山± ，丨L下進仃。一般而言，反應在溶劑 中、較佳在惰性有機溶劑中進行。 ^田的原則上為亦可用於鹼式環化反 劑，尤其醇類。在—較俨眚浐如士 做寺，合 較仏實;例令，反應在正丁

丁醇異構體之混人鉍a, l 个J 、 〇物（例如，正丁醇與2-丁醇及/或異丁醇 之混合物）中進行。 、 適用於V或Va之c rfe 之衣化反應的酸原則上為㈣nstedt酸與路 易斯wsaeid)。特定而言，可使用無機酸 酸，諸如氫氟酴、# # 』π風國 虱虱酸、氫溴酸；無機含氧酸，諸如硫 I31750.doc -55- 200906805 酸及高氣酸；此外，盔撫欠且 …機路易斯酸，諸如三氟化硼、三 化鋁、氯化鐵（III)、氣化锡rTV、 ^ /L 机 (飞 虱化錫（IV)、虱化鈦（IV)及氣化鋅 (II)，以及有機酸，例如羧酿 以硬Θ支及羥基竣酸，諸如甲酸、乙 酸、丙酸、草酸、擰檨酴芬__备 早文耔铋敲及二氟乙酸；以及有機磺酸，諸 亦可 如甲苯石黃酸、苯石夤酸、樟腦績酸及其類似物。當然 使用不同酸之混合物。

在本發明方法之—實施财，反應係在有機酸存在下， 例如在羧酸（諸如曱酸、乙酸或三a乙酸或該等酸之混合 物）存在下進行。較佳地，僅使用該等酸中之一種。在一 較佳實施例中，反應在乙酸中進行。 在一特別較佳實施例中，酸式環化反應較佳在回流條件 下、在包含正丁醇或丁醇異構體混合物（例如正丁醇與2_丁 醇及/或異丁醇之混合物）、N-曱基嗎啉及乙酸在内的混合 物中進行。 在本發明之另一實施例中，V或Va之轉化係藉由在鹼存 在下、用活化劑處理來進行。在此情況下，Rx為氫。適當 活化劑之實例為二-(N-琥珀醯亞胺）碳酸酯。此外，適當活 化劑為聚苯乙烯或非聚苯乙烯支撐之二環己基碳化二醯亞 胺（DCC)、二異丙基碳化二醯亞胺、乙基-3-(二甲基胺基 丙基）碳化二醯亞胺（EDAC)、羰基二咪唑（CDI)、氯甲酸酯 (諸如氣甲酸甲酯、氣甲酸乙酯、氣甲酸異丙酯、氯甲酸 異丁酯、氯甲酸第二丁酯或氯甲酸烯丙酯）、三甲基乙醯 氯、多磷酸、丙烷膦酸酐、雙（2·側氧基-3-噁唑啶基）-磷醯 氣（BOPC1)或磺醯氯（諸如甲烷磺醯氯、甲苯磺醯氯或苯磺 131750.doc -56- 200906805 醯鼠）。適當的鹼為針對 τ對驗式環化反應所列舉的化合物。 在一實施例中，所用认Α _ 驗為二乙胺或Ν-乙基二異丙基胺或j： 混合物，尤其較佳為Ν_ 八 乙基二異丙基胺。 在本發明之另一會始；点丨丄 I知例中，V或Va之轉化係專門藉由將 反應混合物加熱來進行（熱環化）。此處，該反應一般在 ^至反應w α物之沸點、較佳抓至反應混合物之沸點 :^圍内的’皿度下、尤其較佳在反應混合物之沸點下在回

抓下進〃了。4反應—般在溶劑中、較佳在惰性有機溶劑中 進行。 適當的溶劑原則上為可用於驗式環化反應的彼等溶劑。 較佳為極性非質子溶劑，例如二甲亞颯或二甲基甲酿胺或 其混合物。在一較佳實施例中，反應在二曱亞碾中進行。 若化合物V或Va中之基團及/或R5b中之—者或兩者為 氫，則可將哌畊氮使用烷化劑R4a_xl或R5a_xl境美化，或 藉由與醯化劑R4a-X2或R\X2反應來使之得到保護基以便 將基團R4a或R5a引入。此處，R4a、R5a、χ, 二 久Α具有以上 所指定之含義。 對式V或Va之化合物而言，其可藉由以下所 1尸汀展不之流 程、類似於文獻方法’例如根據以下文獻之方法製備.

Wilford L. Mendelson 等人，Int. J. Peptide ^ ^ ue & Protein

Research 35(3)，（1990)，249-57，Glenn L. Stahl等人，j 〇rg. Chem. 43(11)，（1978)，2285-6 或 A. K. Gh〇sh 等人， 〇rg. Lett. 3(4)，（2001)，635-638。 131750.doc -57- 200906805

Ο 在該流程中，變數Rx、R4a、R5b、R6、R7、r8、尺9及尺1〇 具有針對式V所指定之含義。此合成包含在第一步驟中、 在活化劑存在下、式VII之甘胺酸酯化合物與經B〇c保護之 苯丙胺酸化合物VIII或Villa偶合。亦可使用另一種胺基保 護基替代B 〇 c。 式VII之化合物與式VIII或VIIIa之化合物的反應一般 在-30 c至反應混合物之沸點、較佳〇它至5(rc、尤其較佳 2〇。〇至35°C之範圍内的溫度下進行。反應可在溶劑中、較 ^ 佳在惰性有機溶劑中進行。 身又而。，反應需要活化劑之存在。適當的活化劑為縮 •纟劑’諸如聚苯乙烯或非聚笨乙烯支撐之二環己基碳化二 . S亞胺(DCC)、二異丙基碳化二醯亞胺、羰基二咪唑 (CDI)、1-乙基_3_(二甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺 (EDAC)、氣曱酸酯（諸如氣曱酸甲酯、氣甲酸乙酯、氣甲 酸異丙醋、氯甲酸異丁酿1甲酸第二丁醋或氣甲酸场兩 自曰）—甲基乙醯氯、多磷酸、丙烷膦酸酐 '雙⑵側氣 131750.doc -58. 200906805 基-3-噁唑啶基）_磷醯氯（BOPC1)4磺醯氯（諸如甲燒績酿 亂、甲本績醢氣或苯確醯氯）。根據一實施例，較佳活化 劑為EDAC或DCC。 VII與VIII或Villa之反應較佳在鹼存在下進行。適當的 驗為針對二肽V環化為哌畊IV所列舉的化合物。在一實施 例中’所用驗為三乙胺或N -乙基二異丙基胺或其混合物， 尤其較佳為N-乙基二異丙基胺。 將化合物VI或Via去保護以得到化合物V或Va可藉由常 用方法’諸如根據以下文獻之方法進行：Glenn L. Stahl等 人 ’ J· 〇rg. Chem. 43(11)，（1978), 2285-6 或 A. K. Ghosh 等 人，〇rg. Lett· 3(4)，（2001)，635-638。去保護一般藉由用 酉文處理來進行。適當的酸為Br0nstedt酸與路易斯酸，較佳 為有機羧酸’例如曱酸、乙酸或三氟乙酸或其混合物。在 一較佳實施例中，反應在三氟乙酸存在下進行。 反應一般在-30°C至反應混合物之沸點、較佳〇。〇至 50°C、尤其較佳2(TC至35°C之範圍内的溫度下進行。反應 可在 >谷劑中、較佳在惰性有機溶劑中進行。 適當的溶劑原則上為以上結合V鹼式環化為^所述的溶 劑，尤其為四氫呋喃或二氯甲烷或其混合物。在一較佳實 施例中’反應在二氣甲烷中進行。 右使用另一種保護基替代B〇c，則所用去保護方法當然 應適用於所述保護基。 若化合物1V及1〜中之基團尺43及尺53或114。及115。為氫，則 化合物IV及IVa亦可根據以下流程、藉由甘胺酸酯衍生物 131750.doc -59· 200906805

Vila與笨丙胺酸化合物Vlllb或VIIIc之分子間環化反應來 製備： 0

Rx-〇-

Rx-〇- 510 nh2 (Vila) NH2 (Vila)

〇

0 (IV： R4a = R5a = f-j)

(IVa: R牝=R5c = H) 在該等流程中，RX、R6、R7、R8、R9及Rl〇具有以上所 指定之含義。Ry為烷基，例如甲基或乙基。分子間環化反 應可藉由驗（例如氨）來實現。化合物及/或VlHb戋 VIIIc亦可以其酸加成鹽形式（例如鹽酸鹽）使用。 根據另一實施例（下文中稱方法B),化合物製備包 含： i) 提供通式IX之化合物

其5中111、112、113、114及1^具有上述含義且1^具有針對 R所指定之不為氫之含義之—或為保護基； 131750.doc -60- 200906805 ⑴使化合物！X與式X之节基化合物在驗存在下反應

(X) 其"7 U及Rl。具有以上所指定之含義且 經親核性置換的離去基團’反應得到化合

R9 R 10 FT (lib)

Hi)將所得化合物lib氫化； iv)若R5a為保護基，則移除該保護基。 在式IX中，R5a較佳具有針對R5所指定之不為氫之含義 之 在式X中，變數X較佳具有以下含義之一：函素（尤 其氯、漠或蛾）或〇-s〇2f，其中Rm具有視需要經齒素、

CVC4院基或CVC4㈣基取代之烧基或芳基之含義。 適用於1 x之°辰p井環中之氮原子的保護基尤其為上述基團 C(0)R52 ’例如乙醯基。 /驟11)中化合物Ιχ與化合物χ之反應可類似於方法A、 步驟1V)中所述的方法或根據例如Am. Chem. Soc 1〇5 1983,3214中所述的方法進行。 ， 步驟n)之氫化反應同樣可以上述化合物II或Ila之氫化方 法進行。 化合物IX可如w 〜 下//IL备所說明、藉由使化合物XI與苯甲 131750.doc 200906805 醛化合物XII反應獲得。

认。一一 IX R2 (XII) 此處，R1、R2、R3、^^及r6具有上述含義。R4a具有以 上所指定之含義之一或為保護基。適用於幻之哌畊環中之 〇 氮原子的保護基尤其為上述基團C(0)R51，例如乙醯基。 R及R尤其為上述基團C(〇)r52之一，例如乙醯基。 XI與XII之反應可在如已針對m與IV或IVa之反應所述的 醇醛縮合反應條件下進行。該等醇醛縮合反應可類似於以 下文獻中所述之方法進行：j. 〇rg chem. 2〇〇〇，65 (24)， 8402-8405, Synlett 2006, 677, J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 591，該文獻全文以引用方式併入本文中。 反應一般在鹼存在下進行。所用鹼較佳為鹼金屬或鹼土 金屬奴酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鉋，或其混合 物。 - 反應較佳在惰性（較佳非質子）有機溶劑中進行。適當溶 • 冑之實例尤其為二氯甲烧、二氣乙烧、氣苯、醚類（諸如 乙醚、二異丙醚、第三丁基甲基醚、二噁烷、$甲醚及四 氫呋喃）、腈類（諸如乙腈及丙腈）以及二曱亞砜、二甲基甲 醯胺、N-甲基吡咯啶酮及二曱基乙醯胺。 所反應的化合物較佳為R4a及RSa為保護基且尤其為醯基 131750.doc •62· 200906805 R 2C(0)-(R52=Ci-C4炫基）（例如乙酿基）的彼等化合物χι。 因此’縮合反應之後一般移除保護基。保護基R4a、Rh之 移除可類似於已知之保護基化學處理方法，例如藉由

Green，Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis 第 3 版’ 1999，John Wiley and Sons，第553頁中所述之方法進 行。由此得到114&及1153為氫的式IX化合物。 隨後藉由以上在方法A中針對π之烧基化所指定的方 法’例如根據 Heterocycles，45, 1997, 1151 及 Chem. Ο

Commirn· 1998, 659中所述的方法進行烷基化以便將基團 R4及/或R5引入。 化合物XI係已知的。其製備可根據以下所展示之流程、 類似於上述化合物V之製備進行.

〇 R\〇/^^NH2.HCI + HO〇C^.N-b〇c

R4a

Ο -

在此流程中，R4a、R5a& 曰士 ι Λ R具有上述含義。R較佳為

Ci-C4烧基或苄基。Boc為第： ~币一丁乳基羰基。 有關第一反應步驟之更各μ u . „ 乂又夕細响，可參考化合物VII與化 合物VIII或Villa之反瘅或灸土 死A參考Vila與Vlllb或VIIIc之反 131750.doc -63- 200906805 應。隨後Boc保護基之移除可類似於化合物VI轉化成化合 物V進行。所得去保護化合物之環化反應可使用針對化合 物V之環化反應所述之方法進行。若R4a及RSa為保護基， 例如基團C(0)R 1 ’則該等保護基可類似於已知之保護基 化學處理方法，例如藉由與式（R5lc(〇))2〇之酸酐反應，例 如藉由以下文獻中所述之方法引入：Green，物…

Protective Groups ίη 〇rganic Synthesis，第3版，1999, John Wiley and Sons，第 553 頁。 根據第三種方法，化合物I之製備係藉由使式XIII之相應 一肽削驅物環化、例如類似於以下文獻所述之方法進行： T. Kawasaki等人，〇rg. Lett. 2(19) (2000)，3027_3029, Igor L· Rodionov等人，Tetrahedr〇n 58(42) (2〇〇2)，8515 8523或 A.L. Johnson等人，Tetrahedr〇n 6〇 (2〇〇4)，。下文 气111之一狀丨衣化為本發明之化合物亦稱為方法C且 說明於以下流程中。

在式XIII中，變數Rl、r2、r 有針對式I所指定之含美。

Rz 、 Rj 、 R6 、 R7 、] 。R4e為氫或R4。R 、R、R,、R8、R9及 R】〇具 氫或R4。R5e為氫、Ci_C4 基團ORx為經由氧連接的 為氫、Cj-C6烧基，尤其甲 131750.doc -64· 200906805 基或乙基，或苯基-c^-c：6烷基，例如苄基。通式χπι之二 肽為新賴的且亦形成本發明之標的之部分。 環化反應可例如藉由使式ΧΙΠ之二肽在酸或鹼存在下反 應（酸式或鹼式環化反應）或藉由將反應混合物加熱（熱環化 反應）來進行。有關反應條件，請參考針對化合物▽環2為 化合物IV所述之内容。

較佳地，式ΧΠΪ中之Rk及為氫。在此情況下，環化 反應之後，進行烧基化或醯化以分別將基團R4及R5引入。 二肽化合物XIII之製備可類似於化合物V之製備進行。 製備說明於以下流程中：

R\ boc.

R9 —~^ (XIII) 欲進一步瞭解第一反應步驟之細節，請參看化合物VII 與化合物VIII之反應。隨後Boc保護基之移除可類似於化 合物VI轉化成化合物V進行。以此方式所得之去保護化合 物之環化反應可使用針對化合物V之環化反應所述之方法 進行。 R5古Η的式I化合物亦可藉由使式I之ο辰_化合物（其中R5為 131750.doc -65- 200906805 氫）與含有不為氫之基團R5之烷化劑或醯化劑反應來製 備。該等反應可類似於結合方法A步驟Π)、iiia)及iv)所述 之方法進行。 為此’使R5=氫的式I之旅畊化合物與適當烷化劑（下文中 之化合物X^R5)或醯化劑（下文中之化合物X2_R5)反應，得 到R5#氫的式I之哌畊化合物。 在院化劑X!-R5中，X1可為鹵素或〇_s〇2_Rm，其中Rm具 有視需要經鹵素、C「C4烷基或CrG鹵烷基取代之

基或芳基的含義。在醯化劑X2_R5中，X2可為鹵素，尤其 C1。此處，R5為基團（c〇)R51。 反應般在_78 C至反應混合物之沸點、較佳_5〇〇c至 65°(：、尤其較佳-30。(：至65。(：：之範圍内的溫度下進行。一般 而5，反應在溶劑中、較佳在惰性有機溶劑中進行。 適當溶劑為針對二肽V環化為哌畊IV所提及的化合物， 尤其f苯、m m南或二甲基甲醯胺或其混合 物。 在一較佳實施例中，使心的化合物m院化劑或醯化 劑在鹼存訂反應。適當驗為針心肽謂化為㈣而 提及的化合物。該等鹼一般以等莫耳量使用。其亦可過量 :用或甚至作為溶劑使用。在一較佳實施例中，鹼係以等 =耳置或以基本上等莫耳之量添加。在另—較佳實施例 中’所用鹼為氫化鈉。 或者，R5為Η之基團nr5 物進行。因此，舉例而言， 之烷基化或醯化亦可使用前驅 R或R為Η的化合物I〗、iv、 131750.doc -66 - 200906805

VI、VII烷基化。 式I化合物此外可在基團R丨處加以改 加以改質。因此，舉例而

332頁，J. 丁帅，〇rganic Synthesis whh ㈣祕麵 Chem. (14) (2005)，第 42，2001，第 7473 頁 (1980) ’ 第 207 頁，Tetrahedr〇n Lett 或 Org. Lett. 5, 2003, 1785。 為此，具有作為取代基Ri之鹵原子（諸如氣、溴或碘）的 式I之哌畊化合物可藉由與含有基團Rl之偶合搭配物（化合 物R -X )反應來轉化為另一種式j之哌畊衍生物。亦可以類 似方式使化合物la、II及na反應。 反應一般在催化劑存在下、較佳在過渡金屬催化劑存在 下進行。一般而言，反應在驗存在下進行。 適當的偶合試劑X3_Ri尤其為若…為苯基或雜環基則& 表示以下基團之一的彼等化合物： -Zn-R，其中R為鹵素、苯基或雜環基； _ B(ORm)2,其中烷基，其中兩個烷基取代 基可共同形成C2_C4伸烷基鏈；或 -SnRn3，其中1^為Cl-c6烷基。 a亥反應一般在-78°C至反應混合物之沸點、較佳_3〇。〇至 131750.doc -67- 200906805 尤』佳30 c至65t之範圍内的溫度下進行。一 r 而吕，該反應在惰性有機溶料、在驗存在下進行。 適當溶劑為結合-肤τν $ ^ , 肽1¥%化為哌喷ν所提及的化合物。 在本發明方法之一實施例中， 土 . ▲ σ催化置之水使用四氫呋 喃，在另一實施例中，僅使用四氫咬喃。 適當的鹼為針對二肽1¥環化為哌所提及的化合物。 該等驗m等莫耳量制。其亦可過量制或甚至作 為溶劑使用。 在本發明方法之-較㈣施财，以等莫耳量添加驗。 在另-較佳實施例中，戶斤用鹼為三乙胺或碳酸鉋，尤其較 佳為碳酸鉋。 適用於本發明之方法的催化劑原則上為過渡金屬Ni、

Fe、Pd、Pt、心或以之化合物。可使用有機或無機化合 物。可以Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pdcl”tNa2Pdcl^ 例。此處，Ph為苯基；Ac為乙醯基。 不同的催化劑可單獨使用或作為混合物使用。在本發明 之一較佳實施例中，使用Pd(PPh3)2Cl2。 為製備R1為CN的化合物I ’亦可類似於已知方法，使Ri 為氣、溴或埃的化合物I與氰化銅反應（參見，例如 Organikum，第 21 版，2001，Wiiey’ 第 404 頁 ’ Tetrahedr〇n

Lett. 42, 2001，第 7473 頁或 Org. Lett· 5, 2003, 1785 及其中 所引用之文獻）。 該等轉化一般在100。(：至反應混合物之沸點、較佳i00°c 至250°C之範圍内的溫度下進行。一般而言，該反應在惰 131750.doc -68· 200906805 性有機溶劑中進行。適當的溶劑尤 劑’例如二⑴醯胺、Ν·甲基…：子性極性溶 口米唾^酮及二甲基乙醯胺。▲各疋酮、㈣-二甲基 或者’亦可針對化合物】之前 因此，舉例而言 丁暴團R之轉化。 合物Η進行上述反;❹為㈣子(諸如氯、漠一

二用〜、Η之基團NR4、N〜基化或醯化 ==驅物進行。因此，舉例而言，〜 N醯化1V _ V ' VI、Vm可如上所述進行N•院基化或 物! iV同樣方式將稱為R4或R“之基團為氫的前驅 物II、IV、V、VI、VII燒基化。 呈異構體混合物之形式與純異構體之形式之化合物m 其農業上適用之鹽皆適用作除草劑。其適合呈原樣或呈經 適當调配之組合物。包含化合物1或la的除草組合物非常有 效地(尤其在高施用量下)防治非作物區域上之植被。其對 ★ J麥_ i米、大丑及棉花之作物中之闕葉禾草及 禾草起作用而不對作物產生任何明顯的損害。此作用主要 在低施用量下觀測到。 視所述施用方法而定 另外用於更大量作物中 之實例如下： ，化合物I或la或包含其的組合物可 以便清除非所需之植物。適當作物 洋蔥（Allium cepa)、鳳梨（Ananas c〇m〇sus) ' 花生 (Arachis hypogaea)、蘆筍（Asparagus 〇fficinaHs)、燕麥 (Αν_ Sativa)、甜菜高山種（Beta vulgaris spec 131750.doc -69 - 200906805 altissima)、甜菜蕪菁種（Beta vulgaris spec, rapa)、甘藍型 油菜（Brassica napus var. napus)、蕪菁甘藍（Brassica napus

var. napobrassica)、野生甘藍（Brassica rapa var. silvestris)、甘藍（Brassica oleracea)、黑芥（Brassica nigra)、中國茶（Camellia sinensis)、紅花（Carthamus tinctorius)、美國山核桃（Carya illinoinensis)、擰檬（Citrus limon)、甜橙（Citrus sinensis)、小果咖啡（Coffea arabica)(中果咖啡（Coffea canephora)、大果咖啡（Coffea liberica))、黃瓜（Cucumis sativus)、百慕達草（Cynodon dactylon)、胡蘿蔔（Daucus carota)、油棕（Elaeis guineensis)、歐洲草莓（Fragaria vesca)、大豆（Glycine max)、陸地棉（Gossypium hirsutum)(木本棉（Gossypium arboreum)、草本棉（Gossypium herbaceum)、葡萄葉棉 (Gossypium vitifolium)、向曰葵（Helianthus annuus)、巴西 橡膠樹（Hevea brasiliensis)、大麥（Hordeum vulgare)、啤酒 花（Humulus lupulus)、甘薯（Ipomoea batatas)、核桃 (Juglans regia)、扁豆（Lens culinaris)、亞麻（Linum usitatissimum)、番蘇（Lycopersicon lycopersicum)、蘋果種 (Malus spec.)、木薯（Manihot esculenta)、紫苜稽 (Medicago sativa)、芭蕉種（Musa spec.)、菸草（Nicotiana tabacum ； N.rustica)、油橄欖（Olea europaea)、稻（Oryza sativa)、金曱豆（Phaseolus lunatus)、菜豆（Phaseolus vulgaris)、歐洲雲杉（Picea abies)、松樹種（Pinus spec.)、 開心果（Pistacia vera)、婉豆（Pisum sativum)、甜櫻桃 131750.doc -70- 200906805 (Prunus avium)、桃樹（Prunus persica)、西洋梨（Pyrus communis)、杏仁（Prunus armeniaca)、酸樓桃（Prunus cerasus)、扁桃（Prunus dulcis)及歐洲李（Prunus domestica)、紅醋栗（Ribes sylvestre)、蓖麻（Ricinus communis)、甘蔗（Saccharum officinarum)、黑麥（Secale

cereale)、白芥（Sinapis alba)、馬鈴薯（Solanum tuberosum)、高樑（Sorghum bicolor ; s. vulgare)、可可樹 (Theobroma cacao)、紅車轴草（Trifolium pratense)、小麥 (Triticum aestivum)、黑小麥（Triticale)、杜倫小麥 (Triticum durum)、蠶豆（Vicia faba)、葡萄（Vitis Vinifera) 及玉米（Zea mays)。 較佳作物如下：花生、甜菜高山種、甘藍型油菜、甘 藍、檸檬、甜橙、小果咖啡（中果咖啡、大果咖啡）、百慕 達草、大豆、陸地棉（木本棉、草本棉、葡萄葉棉）、向曰 葵、大麥、核桃、扁豆、亞麻、番茄、蘋果種、紫苜蓿、 菸草、油橄欖、稻、金曱豆、菜豆、開心果、豌豆、扁 桃、甘蔗、黑麥、馬鈴薯'高樑、黑小麥、小麥、杜倫小 麥、蠶豆、歐洲葡萄及玉米。 此外，式I化合物亦可用於因育種（包括基因工程方法）而 耐受除草劑之作用的作物。 此外，式I化合物亦可用於因育種（包括基因工程方法）而 耐受昆蟲或真痛侵襲的作物。 此外，已發現式I化合物,亦適用於使植物部分脫葉及/或 脫水’因此適用於諸如棉花、馬鈴薯、油菜、向日葵、大 131750.doc -71 - 200906805 且或蠶旦（尤其棉花）之作物。馨 盼k男/志盼笹人 ；^ ’已發現用於使植物 脫水及/或脫葉的組合物、製備該 式I化合物使植物脫水及/或脫葉的方法。 次便用 作化合物不僅特別適用於使 著'油桌、向曰奏及大豆之作物之地上部分脫水，而且適 用於使穀類植物脫水。此使得 6 文侍了以元全以機械收穫該等重 要作物。 另一經濟利益為促進收獲

，.…〜叫b蛸不禾、撖欖及 其他植物種及品種之有毒果、枋 禾核果及堅果之開裂或對樹之 降低附著集中在—定時期内。相同機制(亦即，促進植物 之果實部分或葉部分與芽部分之間發展出脫落組織)亦為 控制有用植物（尤其棉花）之脫葉所必需。 此外，縮短個別棉花植物成熟之時間間隔可提高收穫後 的纖維品質。 \ 化合物I或包含化合物丨的除草組合物可例如以現成可噴 麗型水溶液、粉末、懸浮液，及高度濃縮之水性、油性或 其他懸浮液，或分散液、乳液、油性分散液、糊狀物、粉

劑、播撒物質或顆粒之形式，藉助於噴射、霧化、撒粉Y 撒播、噴淋或處理種子或與種子混合來使用。使用形I視 預定目的而定；在任何情況下，其應確保本發明之活性成 分儘可能最精細的分布。 除草組合物包含除草有效量之至少一種式〗化合物或式工 之農業上適用之鹽，及常用於調配作物保護劑的助劑。 常用於調配作物保護劑之助劑之實例為惰性助劑、固體 131750.doc •72- 200906805 載劑、界面活性劑（諸如分散劑、保護性膠體、乳化劑、 濕潤劑及增黏劑）、有機及無機增稠劑、殺菌劑、防凍 背J /肖泡％彳、視需要之著色劑，及用於種子調配物之黏著 劑。 增稍劑（亦即’賦予調配物以經改質之流動特性（亦即， 靜止狀態時黏度高且移動時黏度低）的化合物）之實例為多 釀’諸如二仙膠（Keico 之 Kelzan®)、Rhodopol® 23(Rhone oulenc)或Veegum⑨（獲自r.t. Vanderbilt)，以及有機及無 機層狀礦物質，諸如Attaclay®(獲自Engelhardt)。 消泡劑之實例聚矽氧乳液（諸如siHk〇n® sre、Wacker或 Rhodorsil®(獲自Rh〇dia))、長鏈醇、脂肪酸、脂肪酸鹽、 有機氟化合物及其混合物。 可添加殺菌劑以便使水性除草調配物穩定。殺菌劑之實 例為基於一氣笨及苄醇半曱縮搭之殺菌劑（JCJ之pr〇xei⑧或

Thor Chemie 之 Acticide® RS 及 Rohm & Haas 之 Kathon® MK)以及異噻唑啉酮衍生物，諸如烷基異噻唑啉酮及苯并 異0塞嗤琳 _ (Thor Chemie之 Acticide MBS)。 防凍劑之實例為乙二醇、丙二醇、尿素或甘油β 著色劑之實例為水難溶性顏料及水溶性染料。可提及之 實例為稱為以下名稱的染料··若丹明B(Rh〇damin B)、c丄 顏料紅112及C.I.溶劑紅1 ’以及顏料藍15:4、顏料藍15:3、 顏料藍1 5 :2、顏料藍1 5 :1、顏料藍8 〇、顏料黃1、顏料黃 1 3、顏料紅112、顏料紅48:2、顏料紅48:1、顏料紅57: j、 顏料紅53:1、顏料橙43、顏料橙34、顏料橙5、顏料綠 131750.doc -73- 200906805 顏料白6、顏料棕25、鹼性紫丨〇、鹼性紫 馱性紅52、酸性紅14、酸性藍9、酸性黃 鹼性紅108。 黏著劑之實例為聚乙烯吼咯啶酮 烯醇及填充體（tyl〇se：)。 適當的惰性助劑（例如）如下： 门弗點之礦物油德份，諸如煤油及柴油；此外，煤

焦油及植物或動物來源之油；脂族烴、環烴及芳族烴，例 如石蠟、四氫萘、烷基化萘及其衍生物、烷基化苯及其衍 /物醇類’諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及環己醇；酮 類諸如銥己酮；或強極性溶劑，例如胺，諸如N_曱基吡 咯啶酮；及水。

3 6、顏料綠7、 49、酸性紅51、 23、鹼性紅1〇、 聚乙酸乙稀酯、聚乙 "口體載背|為礦物土，諸如矽石、矽膠、矽酸鹽、滑石 叙同嶺土、石灰石、石灰、白堊、紅玄武土、黃土、黏 白S石、石夕藻土、硫酸的、疏酸鎂及氧化鎂、經研磨 之5成材料、肥料（諸如硫酸錢、磷酸銨、硝酸録及尿素） 植物來源之產物，諸如穀粉、樹皮粉、木粉及堅果殼 粉、纖維素粉或其他固體載劑。 適當界面活性劑（佐劑、濕潤劑、增黏劑、分散劑以及 乳化劑）為芳族磺酸之鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及銨鹽，芳 族磺酸例如木質磺酸（例如，Borrespers型，Borregaard)、 盼尹、S夂萘石尹、酸（Morwet型，Akzo Nobel)及二丁基萘石黃酸 (Nekal型，BASF AG);及脂肪酸之鹽，烷基磺酸鹽及烷基 芳基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、月桂基醚硫酸鹽及脂肪醇硫酸 131750.doc -74- 200906805 鹽；及硫化十六醇、十七醇及十八醇之鹽；以及脂肪醇二 醇醚之鹽；績化萘及其衍生物與甲搭之縮合物；蔡或蔡績 酸與苯紛及曱搭之縮合物；聚氧化乙歸辛基苯紛轉、乙氧 基化異辛基苯盼、乙氧基化辛基苯紛或壬基苯紛、烧基苯 基聚乙二醇輕或三丁基笨基聚乙二醇崎、院基芳基聚喊 醇、異十三烷基醇、脂肪醇/氧化乙烯縮合物、乙氧基化 蓖麻油、聚氧化乙烯烧基喊或聚氧化丙稀烧基謎、月桂醇 聚乙一醇喊乙s文s曰、山梨糖醇醋、木質素亞硫酸鹽廢液及 蛋白質、變性蛋白f、多_ (例如甲基纖維素）、疏水性改 質澱粉、聚乙烯醇（MowiolM Clariant)、聚竣酸醋（basf AG ’ Sokalan型）、聚院氧基化物、聚乙稀胺（basf aG，

Lupamine型）、聚伸乙基亞胺（basf ag，Lupas〇i型）、聚 乙烯吡咯啶酮及其共聚物。 粉末、播撒物質及粉劑可藉由將活性成分連同固體載劑 一起混合或研磨來製備。 Ο 顆米（例如包衣顆粒、浸潰顆粒及均質顆粒）可藉由將活 性成分與固體載劑黏結來製備。 "生使用形式可由乳液濃縮物、懸浮液、糊狀物、可濕 陡叙末或水可为散性顆粒藉由添加水來製備。為製備乳 液 '糊«或油性分散液’可藉助於濕潤劑、增黏劑、分 散劑或礼化劑將原樣或溶於油或溶劑中之式丨或“之化合物 於水中勾&。或者，亦可製備適於用水稀釋、包含活性化 合物、濕濁劑、增勒劍、八 — 刀政劑或乳化劑及需要時溶劑或 油的濃縮物。 131750.doc -75- 200906805 式i化合物在即用创制杰丨i Λ 11 η彳中的濃度可在寬範圍内變化。 一般而言，調配物肖各认Λ Λ Λ 曰 匕3約0.001至98重量％、較佳0 01至95 重里/〇之至乂種活性成分。活性成分以9㈣至1〇〇% '較 佳95〇/。至100%之純度（根據nmr光譜）使用。 本發明之化合物I例如可如下調配： 1 ·用水稀釋的產物 A 水溶性濃縮物 將10重量份之活性化合物溶於90重量份之水或水溶性溶 实J中或者添加濕潤劑或其他佐劑。活性化合物經水稀 釋後溶解。由此得到具有10重量％之活性化合物含量的調 配物。 B 可分散濃縮物 在添加1 0重量份之分散劑（例如聚乙烯吡咯啶酮）下，將 20重量份之活性化合物溶於7〇重量份之環己酮中。水稀釋 後得到分散液。活性化合物含量為20重量％。 C 可乳化濃縮物 在添加十二烷基苯磺酸鈣及蓖麻油乙氧基化物（各5重量 份）下’將1 5重量份之活性化合物溶於7 5重量份之有機溶 劑（例如烷基芳烴）中。水稀釋後得到乳液。該調配物具有 1 5重量％之活性化合物含量。 D 乳液 在添加十二烷基苯磺酸鈣及蓖麻油乙氧基化物（各5重量 份）下’將25重量份之活性化合物溶於35重量份之有機溶 劑（例如烷基芳烴）中。將該混合物藉助於乳化劑 131750.doc -76- 200906805 (Ultraturrax)引入 θ 釋後得到乳液。，=之水中且製成均質乳液。水稀 量。 調配物具有25重量。/❶之活性化合物含 在擾動式球磨機、φ 弋中，在添加1 〇重量份之分散 及70重量份之水戋右 又剎及濕潤劑 磨碎m、! ’將20重量份之活性化合物 磨碎以㈣活性化合物之精細懸浮液。水稀釋後 性化合物之穩定縣、Λ A 丨活

心子液。调配物中活性化合物的含量為20 董篁％。 F水可分散性顆粒及水溶性顆粒 在添加5〇重量份之分散劑及濕潤劑下，將50重量份之活 f生化5物精磨’且藉助於技術設備（例如掎出裝置、喷霧 塔Μ化床）製成水可分散性顆粒或水溶性顆粒。水稀釋 後付到活性化合物之穩定分散液或溶液。該調配物具有％ 重量°/〇之活性化合物含量。 G水可分散性粉末及水溶性粉末 在轉子-定子研磨機中，在添加25重量份之分散劑、濕 满劑及㈣下’將75重量份之活性化合物研磨。水稀釋後 得到活性化合物之穩定分散液或溶液。調配物之活性化合 物含量為75重量。/。。 Η 凝膠調配物 在一球磨機中，將20重量份之活性化合物、1〇重量份之 分散劑、1重量份之膠凝劑及70重量份之水或有機溶劑混 合，得到精細懸浮液。水稀釋後，得到具有20重量％之活 I31750.doc -77- 200906805 性化合物含量的穩定懸浮液。 2.未稀釋之待施用產物 I 粉劑 將5重量份之活性化合物精磨且與95重量份之細粉狀高 嶺土緊密混合。由此得到具有5重量％之活性化合物含量 的粉劑。 J 顆粒（GR、FG、GG、MG) 將0.5重量份之活性化合物精磨且與99·5重量份之載劑組 「 合。此處之通用方法為擠出、噴霧乾燥或流化床。由此得 到具有〇_5重量％之活性化合物含量、未經稀釋的待施用顆 粒。 K ULV溶液（UL) 將10重量份之活性化合物溶於90重量份之有機溶劑（例 如二曱苯）中。由此得到具有1〇重量％之活性化合物含量、 未經稀釋的待施用產物。 〇 式I化合物或包含其的除草組合物可在萌芽前或萌芽1 施用’或連同作物種子-起施用。亦可藉由施用經除草植 合物或活性化合物預處理之作物種子來施用除草 活性化合物。若某些作物對活性成分之耐受性不佳：可 使用如下施用技術：藉助於喷霧設備噴射除草組入 " 其儘可能不觸及敏感性作物之葉子，但活性成八。、勿乂使 生長之非所需植物之葉子戋裰霞 刀。達下部 朱卞次稞路土壤表面（萌芽 霧（post-directed)、中耕噴霧（lay_by))。 ° 噴 在另-實施例中，式:[化合物或除草組合 J稽由處理 13l750.doc •78- 200906805 種子來施用。 基於本發明之式I化合物或由其所製備之組合物種子 處理包含為熟習此項技術者所熟知的基本上所有程序（掉 種種子包衣、種子撒粉、浸種、種子塗膜、種子多層包 衣種子包驭、種子滴流及種子丸化）。本文令，除草組 合物可稀釋或未經稀釋而施用。 、 術語種子包含所有類型種子，諸如玉米、種子、果實、

塊莖、秧苗及類似形式。本文中，術語種子較佳描述玉米 及種子。 所用種子不僅可為上述有用植物之種子，而且可為轉基 因植物之種子或藉由常用育種方法所獲得之植物的種子。 視防冶目標、季節、目標植物及生長階段而定，活性化 合物之施用量為^ 馮0.001至3.〇、較佳0.01至1.0 kg/ha活性物 質（a.s.)。為處理 V..., 植子’化合物I 一般以每100 kg種子0.001 至10 kg之量使用。 為擴大作用範If； b、去 固及達成協同效應’可將式I化合物與大 量其他除草或峰 玍長調即活性成分群之典型活性成分混合且 接著一起施用。、、曰人 心合物之適當組分為例如，1，2,4-噻二 σ坐、1，3 4 _ 口塞一 α也 * 、酿胺、胺基填酸及其衍生物、胺基三 峻、笨胺、（雜、落知 'J方乳基烷酸及其衍生物、苯曱酸及其衍生 物，苯并D塞二Ρ并 可明、2-¾醯基4,3-環己二酮、2-雜芳醯 基-1，3 -環己二_ 雜方基芳基闕、节基異嗯σ坐烧酮、 間-CF；3 -苯基衍哇板 王物、胺基甲酸酯、喹啉甲酸及其衍生 物、乙醯氣苯胺、俨口 β & 乂己烯_肟醚衍生物、二畊、二氣丙酸 131750.doc •79· 200906805 及其衍生物、〕氫苯并咬。南、〔氯咬喃_3•剩、 —研暴本

胺、二確基苯酚、二苯H比咬、齒代幾酸及且衍生 物、尿素、3-苯基尿喂咬、味唾、味。坐” W 基切，四氫鄰苯二甲酿亞胺、。惡二唾、環氧乙院、苯 酚、方軋基苯氧基丙酸酯及雜芳氧基苯氧基丙酸酯、苯基 乙酸及其衍生物、2-苯基丙酸及其衍生物、 土 . . 土本I 口比 。坐、t井…比咬甲酸及其衍生物、哺咬基喊、續酿胺、石黃 Ο Ο _、三_、三相、三料酮、三唾甲醢胺、尿定、 苯基吡唑啉及異噁唑啉及其衍生物。 此外，將式I化合物單獨或與其他除草劑組合，或以與 =物保護劑之混合物形式(例如與防治害蟲或植物病 菌或細菌之藥劑之混合物形式)施用可為有益的。 容液之混溶性亦受關注，無機鹽溶㈣於處理營 養及痕量开π g _y. TL素不足。亦可添加其他添加劑，諸如非植 性油類及油濃縮物。 八卜將S 1化合物與安全劑組合施用可為適用的。安 王別為防止或減少對 # m + 有用植物之損害而對式I化合物針對 非所需植物之除草作用扭壬丄 Tft …重大影響的化合物。其可在播種 之刖（例如，用於種子虛 里 之萌芽前施用或萌芽二用牙或狭苗)施用或在有用植物 或依二欠施用。適牙^用。安全劑與式Η匕合物可同時 笼其 < 田文王蜊為例如，（喹啉-8-氧基）乙酸、工 本基幽烷基_1Η-1 2 Α ，，-二唑-3_ 甲酸、1-苯基-4,5-二氫 _5 烷基-1Η-吡唑·3,5_ 風5_ 甲酸、二患 、4,5·二氫-5,5-二芳基-3-異噁唑 ' 胺、α-羥亞胺基苯基乙腈、乙醯苯甲蜩 13I750.doc -80· 200906805 肟、4,6-二鹵基-2-苯基嘧啶、N-[[4-(胺基羰基）苯基]-磺醯 基]-2 -苯曱醯胺、1,8 -萘二甲酸肝、2-鹵基-4- (_烧基）-5_ 噻唑甲酸、硫代磷酸酯及N-烷基_〇_苯基胺基曱酸酯，及 其農業上可接受之鹽及其農業上可接受之衍生物，諸如醯 胺、酯及硫酯，其限制條件為其具有酸根。 式I化合物旅呼之製備在下文中以實例說明；然而本發 明之標的不限於所提供之實例。 【實施方式】

實例 以下所示之產物係藉由熔點測定、藉由NMR光譜法或由 HPLC-MS光譜法所測定之f量（[m/z])或由滯留時間（rt ; [min·])來表徵。 [HPLC-MS-同政液相層析法聯合質譜法；管柱： RP-18 管柱（Chr〇molith Speed R〇D，獲自KgaA,

Germany)，5〇x4.6 mm ;移動相：乙腈+〇 i%三氟乙酸 (TFA)/水+0.1% TFA，梯度：在机下歷經5分鐘，5:95 至100.0，抓速1.8 mL/min ; MS :四極電喷離子化，8〇 V(正性模式）]。 實例1 : 2-[5-苄基_丨，4,5_三 基]笨甲腈 甲基-3,6-二側氧基哌畊_2-基曱 CN η

131750.doc 200906805 1 ·1製備（2_第三丁氧基羰基胺基-3-苯基丙醯基胺基）·乙 酸曱酯 在〇°C下’將乙基二異丙基胺（259 g，2 〇 mol)、N_ 第三丁氧基羰基-L-苯丙胺酸（212 g，0.8 mol)及1-乙 基-3-(3'-二甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺（EDac，230 g ’ 1.2 mol)添加至甘胺酸甲酯鹽酸鹽（1〇〇 g，〇 8 mol)於四氫〇夫喊（THF，1 〇〇〇 ml)中之溶液中。接著將 反應混合物在室溫下攪拌24小時。將所得反應混合 物在減壓下除去揮發性組分，且將以此方式所得的 殘餘物溶解於水（1〇〇〇 ml)中。用CH2Cl2反覆萃取水 相。將以此方式獲得的有機相組合，用水洗滌，經 NadO4乾燥，過濾且在減壓下除去溶劑。獲得量為 3〇〇 g之呈黃色油狀之（2_第三丁氧基羰基胺基_3_苯基 丙醯基胺基）乙酸甲酯。使所得粗產物在未經進一步 純化下進一步反應。 I·2 製備3-苄基派畊_2,5-二酮 在至/皿下，將三氟乙酸（342 g，3 mol)逐滴添加至 (2第一丁氧基幾基胺基_3_苯基丙酿基胺基）乙酸曱 酯（300 g，約〇_8 mol)於CH2Cl2中之溶液中。將所得 反應混合物在室溫下攪拌24小時且接著在減壓下濃 縮。將所得殘餘物溶解於THF(500 ml)中，且緩慢添 加氨水洛液（25%濃度，500 ml)。將反應混合物在室 咖下再攪拌72小時。藉由過濾分離沈澱固體且用水 洗滌。獲得量為88 g(產率54%)的3-苄基哌畊_2,5-二 131750.doc •82· 200906805 酮。 1.3製備Μ-二乙醯基-3-苄基-哌畊·2,5_二酮 在回流條件下將3_苄基哌啩-2,5-二酮（20.4 g，0.1 mol)於乙酸酐（200 mi)中之溶液攪拌4小時。將所得 反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2 中，依次用NaHC〇3水溶液及水洗滌，經Na2S〇4乾 燥，過濾且在減壓下除去溶劑。獲得量為28 5 g(定 里）之呈頁色油狀的1,4_二乙醯基_3_苄基哌畊_2,5_二 _且使其以粗產物之形式進一步反應。 HPLC-MS [m/z]: 289.1 [M+l]+。 1.4製備1_乙醯基-6-苄基-3-(2,溴亞苄基）哌畊_2,5_二酮 將漠苯曱搭（5_55 g ’ 〇.〇3 m〇i)及 Cs2C〇3(9 8 g， 0.03 mol)添加至ι，4-二乙醯基_3_苄基哌畊_2,5_二酮 (17.4 g，〇.〇6 m〇l)於二曱基曱醯胺（DMF，1〇〇 ml)中 之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌36小時，接 著添加水（500 ml)及擰檬酸（1〇 g)且將混合物用 CHzCl2反覆萃取。將以此方式獲得的有機相組合， 用水洗滌，經NasSO4乾燥，過濾且在減壓下除去溶 劑。藉由管柱層析法（移動相：CEbClJ純化之後，獲 得量為12 g(產率48%)之呈黃色海狀之丨_乙醯基_6_苄 基-3-(2-溴亞苄基）派喷_2,5_二酮。 HPLC-MS [m/z]: 413.9 [M+l]+。 1_5 製備％苄基_6-(2_溴亞苄基）哌啡_2,5_二酮 將稀鹽酸水溶液（5。/。濃度，250 ml)添加至卜乙醯 131750.doc -83- 200906805 基-6-苄基-3-(2-溴亞苄基）哌畊_2,5_二酮（12 g，〇 〇3 mol)於THF(50 ml)中之溶液中。將反應混合物在回流 條件下攪拌8小時。將反應溶液冷卻之後，藉由過濾 分離沈殿固體《將以此方式獲得的固體用水及Thf 洗蘇。獲得量為8_3 g(產率75%)之呈無色固體狀之3-f基-6-(2->臭亞苄基）α底__2,5_二酮。 HPLC-MS [m/z]: 371.2 [Μ]+。 1.6

3-苄基-6-(2-溴亞苄基）-13,4-三甲基哌畊_2,5_二酮 在 0C 下’將 NaH(0.85 g，60%純度，21 mmol)添 加至3-苄基-6-(2-溴亞苄基）0底畊_2,5_二酮（2.00 g， 5.4 mmol)於DMF(50 mi)中之溶液中。將反應混合物 在〇°C下授拌2小時，且接著添加MeI(5.〇 g，35 mmol)。將反應混合物在室溫下再攪拌丨8小時，且接 著添加水。將混合物用甲基第三丁基醚反覆萃取。 將以此方式獲得的有機相組合，用水洗滌，經 NajO4乾燥，過濾且在減壓下除去溶劑。藉由管柱 層析法純化之後，獲得量為丨6 g(產率72%)的3_苄 基-6-(2-溴亞苄基）_1，3,4_三甲基哌畊_2,5_二酮。 HPLC-MS [m/z]: 413.0 [M]+。 1.7 製備2-(5-苄基-1,4,5-三甲基_3,6 基甲基）-苯甲腈 ' 一側氧基亞旅51井-2 - 將 CuCN(0.7 g ’ 7.8 mm〇l)添加至 3_ 节基 _6 (2 漠 _ 亞苄基）-1，3,4-三曱基哌畊_2,5_二_ (i 5 g , 3 6 mmol)於N-甲基吡咯啶（NMP，25出丨）中之溶液中。將 131750.doc •84· 200906805 反應混合物在15rc下攪拌16小時，且在冷卻至室溫 之後，引入乙酸乙酯巾。田^ 0θΤ用甲基第三丁基醚稀釋反 應混合物。將以此方式獲得的有機相用水洗務，經 . NkSCU乾燥，過滤、且在減屋下除去溶劑。藉由管柱 層析法純化’得到量為0.79 g(產率61%)的2.(5_节基_ 1，4,5-二甲基—3,6-二側氧基亞哌畊_2_基曱基）苯甲 腈。 HPLC-MS [m/z]: 360.5 [M+l]+。 ° I.8 製備 甲基）笨曱腈 在氮氣下，將Pd/活性碳（0.1 g)以於Me〇H(2 ml)中 之懸浮液形式添加至2-(5-节基-i，4,5_三曱基_3,6_二 側氧基亞哌啡-2-基甲基）苯甲腈（〇5 g，14 mm〇l)於 MeOH(甲醇’ 40 ml)中之溶液中。將所得懸浮液在h2 氣氛下氫化7小時。將所得反應混合物經由矽藻土過 (J 濾。將濾液在減壓下除去溶劑。將以此方式獲得的 粗產物藉由管柱層析法純化。由此得到2種異構體， 藉由HPLC-MS對其進行檢查。 主要異構體 1 : HPLC-MS: [m/Z] = 362.1 RT= 2.834 min ； 次要異構體 2 : HPLC-MS: [m/z] = 362.1 [M+H]*; RT= 2_657 min。 實例2 : 2-(5-苄基]，4,5_三曱基_3,6_二側氧基哌畊_2_基甲 基）苯甲腈之替代製法 131750.doc -85- 200906805 2.1製備N-(二苯基亞曱基）甘胺酸乙酯 將甘胺酸乙酯鹽酸鹽（37 g，〇·27 m〇1)溶於 K2C03(74.4 g，0.54 mol)於水（186 ml)中之溶液中。 將溶液攪拌15分鐘且接著用二氯甲烷（1〇xl5〇 m])萃 取。將以此方式獲得的有機相組合，經Mgs〇4乾燥 且在減壓（500毫巴）下除去溶劑（產率約5〇%)。將殘餘 物（9.5 g ’ 0.092 mol)連同二苯甲酮 〇 4.03 g，〇.077 mol)—起溶於二甲苯（76 ml)中。添加幾滴BIVEt2〇 之後，將反應混合物在回流條件下、在水分離器上 授拌5小時。反應混合物冷卻至室溫之後，在減壓下 移除溶劑。 藉由蒸餾（5.5x1 〇-2毫巴，8(TC)自所得殘餘物中分 離出N-(二苯基亞曱基）甘胺酸乙酯，產率為48〇/〇。 2.2製備N-(二苯基亞甲基）_心（2_氰基苯基）丙胺酸乙酯 將氫氧化鈉NaOH水溶液（10%濃度，4〇 ml)添加至 (一本基亞甲基）甘胺酸乙醋（5 g’ 18.7 mmol ;獲 自只例2.1 )、2-氰基苄基溴（4.1 g，20.7 mmol)及硫酸 四丁銨（320 m，0·9 mmol)於二氣甲烷（40 ml)中之溶 液中’且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將各相分 離且接著用一氯曱烧（2x50 ml)萃取水相。將所得 有機相組合，用水洗滌直至洗滌相保持中性，經 MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下除去溶劑。藉由急驟 層析（Si〇2 ;環己烷/乙酸乙酯）自所得殘餘物中分離 出N-(_笨基亞甲基）_α_(2_氰基苯基）丙胺酸乙酯，產 131750.doc • 86 · 200906805 率為83%。 2.3

製備α-(2-氰基苯基）丙胺酸乙酯鹽酸鹽 將阳水溶液（1 Μ，95⑹）添加至^( 基）w苯細胺酸乙_4§，29 8 =甲 獲自實例2_2)於丙酮（95 ml)中之溶液中。將混合物在 室溫下授拌3小時且接著在減壓下除去溶劑。將乙喊 (WO ml)添加至所得殘餘物中。將上清液傾出。剩 餘固體為α-(2-氰基苯基）丙胺酸乙醋鹽酸鹽（產率 87%)，該物質可在未經進一步純化下用於下—步 驟。 / 2.4製備Ν-(第三丁氧基羰基）_α_甲基苯丙胺酸

將氫氧化鈉水溶液（1 M，n〇 ml)添加至心甲基苯 丙胺酸（20 g，（Ml m〇i)於二噁烷/水（2:1，3〇〇如）中 之懸浮液中。在Ot：之溫度下，將二碳酸二-第三丁酯 (29.2 g，0.134 mol)於二噁烷（5〇…）中之溶液緩慢地 逐滴添加至該反應混合物中。添加結束之後，將反 應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LC_MS分析來監 測反應。在各種情況下添加一半當量之二碳酸二-第 三丁酯直至偵測不到起始物質。在各種情況下，使 用氫氧化鈉NaOH水溶液（1 M)將pH值調整至9。接著 使用10°/。濃度的鹽酸水溶液將反應混合物的pH值調 整至2且用乙酸乙醋举取。將所得有機相組合，用水 洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且在減壓下除去溶劑。 所得殘餘物N-(第三丁氧基羰基）-α-曱基苯丙胺酸（產 131750.doc -87- 200906805 率為88%)可在未經進一步純化下用於下一步驟。 製備（N-Boc-a-CH3-Phe)-(〇-CN-Phe)-OC2H5 CN Ο

^ 在〇°c及在氮氣氛下，將N-(第三丁氧基羰基）·α·甲 基苯丙胺酸（6.3 g，22.6 mmol)於四氫呋喃（THF，13 ml)中之溶液添加至n，N’-幾基二η米嗤（CDI，3.7 g， 27.1 mmol)於THF(34 ml)中之懸浮液中。將反應混合 物在室溫下攪拌8小時。接著一次性添加少量a_(2_氰 基苯基）丙胺酸乙酯鹽酸鹽（8·6 g，33.8 mm〇丨），繼之 添加二異丙基乙胺（DIPEA，8.7 g，67.6 mmol)。將 反應混合物在45°c下攪拌隔夜且接著在回流條件下 y 攪拌2小時。將反應混合物置於5%濃度的檸檬酸水溶 液上且接著用乙酸乙酯萃取。將所得有機相組合， 用飽和NaHC〇3水溶液洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且 在減壓下除去溶劑。藉由急驟層析（Si〇2，環己烷/乙 西夂乙西曰）自殘餘物中獲得（N_B〇c-a-CH3-PheX〇-CN-Phe)-OC2H5，產率為約 4〇〇/0。

2.6 製備（a_CH3-Phe)-(〇-CN-Phe)-〇H 131750.doc • 88 - 200906805 CN Ο

將一乱乙酸（TFA，8.20 g，71.9 mmol)添加至（>4-Boc-a-CH3-Phe)-(o-CN-Phe)-〇C2H5(4.1 8.5 mmol) 於二氣曱烧（14 ml)中之溶液中。將反應混合物在室 溫下攪拌2小時且接著在減壓下除去揮發性組分。將 殘餘物溶解於三氣曱烷中。用飽和Na2c〇3水溶液洗 務反應混合物。將有機相經MgS04乾燥，過濾且在 減壓下除去溶劑。將所得殘餘物（約1 g)在〇〇c之溫度 下溶解於四氫呋喃/氫氧化鈉水溶液（2 M)之混合物 (1:1，10 ml)中。將混合物在此溫度下攪拌2小時。 接著使用鹽酸（10%濃度）將pH值調整至7。用乙酸乙 酯洗滌混合物。在減壓下乾燥所得水相。殘餘物由 (a-CH3~Phe)-(o-CN-Phe)-OH及中和所產生之鹽組 成。產量：1.2 g(<40%)。 2·7 製備2-(5-苄基-3，6-二側氧基-5-甲基哌畊-2-基曱基） 苯曱腈 在氮氣氛下，將（tx-CH3-Phe)-(o-CN-Phe)-OH(0.92 g ’ 2.6 mmol)與二-(N-琥珀醯亞胺基）碳酸酯（0.8 g， 3.1 mmol)於無水乙腈（35 ml)中之懸浮液在室溫下授 拌12小時。接著將二異丙基乙胺（DIPEA，0.47 ml， 2.6 mmol)添加至反應混合物中。將反應混合物在室 131750.doc •89· 200906805 溫下再攪拌12小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物 冷解於水（2x5 ml)中且攪拌。藉由過濾分離沈澱固 體。藉由製備級HPLC層析法（RP ;移動相：水/乙腈） 自忒固體中分離出315 mg(產率36%)量之2-(5-苄 基-3,6-一側氧基_5_甲基派畊_2_基甲基）苯甲腈。 2.8 實例 二酮 製備2-(5-苄基_ι，4,5-三甲基-3,6-二側氧基哌畊_2_基 甲基）苯甲腈 在〇°C及在氮氣氛下’將NaH〇44 mg，3 6 mm〇1) 添加至2-(5-苄基-3,6_二側氧基_5_甲基哌畊·2_基甲 基）苯甲腈（0·3 g，0.9 mmol)於無水二甲基甲醯胺 (DMF)中之溶液中，且將混合物在此溫度下授拌工小 時。接著添加Mel(0.77 g，5.4 mm〇1p將反應混合 物在至溫下攪拌1小時，且接著在減壓下移除溶劑。 藉由製備級HPLC層析法（RP ;移動相：水/乙腈）將所 得殘餘物分離。獲得77 mg量之呈兩種非對映異構體 之混合物形式的2-(5-节基-l，4,5-三曱基_3,6_二側氧 基哌畊-2-基甲基）苯甲腈。藉由製備級薄層層析法 (Si〇2 ’ ％己烷/乙酸乙酯1:3)將非對映異構體分離。 獲得6 mg量之第一非對映異構體（R产〇.25)。獲得μ mg量之第二非對映異構體（Rf=〇12p此對應於ι〇% 之產率。 3.3-苄基_6-(2,3-二氯苄基）_1，3,4_三甲基哌畊_25_ 131750.doc -90- 200906805

3.1製備3-苄基-1，3,4_三曱基哌畊_2,5_二酮 在〇°C下，將NaH(3.96 g，60%，〇」m〇i)逐份添加 至 3-苄基-3-甲基哌畊_2,5-二_(9 8 g，〇 〇45 m〇1)於 二甲基甲醯胺（450 mL)中之溶液中。將反應混合物 在0C下搜拌30分鐘且添加峨甲烧（14〇5 g，〇1 mol)。將反應混合物在室溫下再攪拌1小時，且接著 添加ΝΗβΗ飽和溶液.將混合物用ch2ci2反覆萃 取。將以此方式獲得的有機相組合，用水洗滌，經 NajO4乾燥’過濾且在減壓下除去溶劑。用冷 CHaCh洗滌以此方式獲得的固體。獲得9 6 g量之呈 光亮固體狀之3 -苄基-1，3,4·三曱基哌畊_2,5-二酮（產 率 87%)。HPLC-MS [m/z]: 247.1 [Μ+Η]+。 3.2製備3-苄基-6-(2,3-二氣苄基）-l,3,4-三甲基哌畊-2,5- 二酮 在氬氣下，將35 mg NaH(60%)添加至170 mg(0.7 mmol)之3-苄基-l，3,4-三曱基哌畊-2,5-二酮於2 mL二 甲基甲醯胺（DMF)中之溶液中。將反應混合物在室溫 下攪拌10分鐘。添加167 mg(0.7 mmol)之1-溴甲 基_2,3·二氯苯且在室溫下繼續攪拌48小時。添加水 且用二氯曱烷萃取反應混合物。藉由製備級HPLC純 131750.doc -91 - 200906805 化粗產物之後，獲得標題化合物（產率為20°/。）。 表1中所彙集之式I化合物（實例4至39)類似於以上所示之 實例1、2及3製備。 表1 :通式I之化合物，其中R4為CH3且R7、R8、R9及R1G各 自為氫

編號 R1 R2 R3 R5 R6 R11 mp. [°C]及/或RT， [m/z] 1*) CN H H ch3 ch3 H 2.834 min m/z=362.1 [M+H] 1氺氺) CN H H ch3 ch3 H 2.657 min m/z=362.1 [M+H] 4 CN H H ch3 ch3 ch3 130-132〇C 2.968 min m/z-376.1 [M+H] 5 N〇2 H H ch3 ch3 H 3.245 min m/z-382.8 [M+H] 6 Cl H H ch3 ch3 H 3.635 min m/z=372.3 [M+H] 7 Cl 6-C1 H ch3 ch3 H 3.785 min m/z=406.1 [M+H] 8 N〇2 6-C1 H ch3 ch3 H 3.606 min m/z=416.12 [M+H] 131750.doc -92- 200906805 編號 R1 R2 R3 R5 R6 Rn mp. [°C]及/或RT， [m/z] 9 Cl 5-CF3 H ch3 ch3 H 3.580 min m/z=439.3 [M+H] 10 F 5-C1 H ch3 ch3 H 3.695 min m/z=390.9 [M+H] 11 Br 5-F H ch3 ch3 H 3.733 min m/z=436.12 [M+2] 12 F 3-C1 H ch3 ch3 H 3.700 min m/z=390.2 [M+H] 13 F 5-F 6-C1 ch3 ch3 H 3.642 min m/z=408.1 [M+H] 14 F 5-CH3 6-F ch3 ch3 H 3.686 min m/z=388.3 [M+2] 15 F 5-CF3 H ch3 ch3 H 3.758 min m/z=424.2 [M+2] 16 F 3-F H ch3 ch3 H 3.501 min m/z=474.2 [M+2] 17 F 5-CF3 3-C1 ch3 ch3 H 4.041 min m/z=458.3 [M+H] 18 F 3-CF3 H ch3 ch3 H 3.754 min m/z=424.2 [M+2] 19 F 5-CH3 6-C1 ch3 ch3 H 3.901 min m/z=:404.2 [M+2] 20 Br H H ch3 ch3 H 3.777 min m/z=415.8 [M+H] 21 F H H ch3 ch3 H 3.641 min m/z=355.9 [M+H] 131750.doc •93- 200906805 編號 R1 R2 R3 R5 R6 R11 mp. [°C】及/或RT， [m/z] 22 F 4-F H ch3 ch3 H 3.189 min m/z=372.9 [M+H] 23 N〇2 3-C1 H ch3 ch3 H 3.663 min m/z=416.9 [M+H] 24 Cl 3-CH(CH3)2 H ch3 ch3 H 4.346 min m/z=413.9 [M+H] 25 Cl 3-CF3 H ch3 ch3 H 4.024 min m/z=439.8 [M+H] 26 Cl 4-F H ch3 ch3 H 3.629 min m/z=390.2 [M+2] 27 F 5-F H ch3 ch3 H 3.014 min m/z-373.1 [M+H] 28 F 6-F H ch3 ch3 H 3.384 min m/z=373.8 [M+H] 29 Cl 4-OCH3 3-C1 ch3 ch3 H 3.161 min m/z=437.7 [M+2] 30 F 4-F 6-F ch3 ch3 H 3.483 min m/z=391.7 [M+H] 31 F 3-F 4-F ch3 ch3 H 3.539 min m/z=391.7 [M+H] 32 Cl 6-F H ch3 ch3 H 3.062 min m/z=388.8 [M+] 33 F 4-CF3 H ch3 ch3 H 3.746 min m/z=423.7 [M+H] 34 I H H ch3 ch3 H 3.235 min m/z=462.6 [M+H] 131750.doc -94- 200906805 mp. [°C]及/或RT， [m/z] 3.638 min =452.0 [M+2] 2.926 min m/z=388.7 [M] 3.134 min m/z=421.5 [M+H] Γ

除標記*)及**)的化合物外 異構體混合物。 4.006 min m/z=405.8 [M+H] 4.033 min 413.9 [M+H] 下獲得未經分離的 *) 主要異構體 **)(足5)-1(次要異構體2) mp.溶點 RT滯留時間，hplc 使用實例 藉由以下溫室實驗證明式〖化合物之除草活性： 所用培養容器為含有壤質砂土（含有約3 ()%之腐殖質作 為底質）的塑料花盆。各種測試植物之種子係獨立播種、。 對於萌芽前處理，播種之後’藉助於精細分配喷嘴直接 施用已懸浮或乳化於水中的活性成分。 &緩地澆灌容器以 促進發芽及生長’且隨後用透明塑料罩覆蓋容器直至植物 生根。此覆蓋促使測試植物均一發芽，已受活性成 13I750.doc -95- 200906805 分削弱。 對於萌發後處理，視植物生境而定，首先使測試植物生 長至3至15 cm之高度，且接著僅用已懸浮或乳化於水中的 活性成分處理。為達成此目的，將測試植物直接播種且於 相同容器中生長，或首先使其獨立生長為秧苗且將其移栽 至測試容器中幾天後再進行處理。 視植物物種而定，將植物維持在1〇_25£>(：42〇_35£!(：下。 測試期延續2至4週。在此期間，照管植物，且評價其對個 別處理的反應。 使用0至100之記分制進行評價。1〇〇意謂植物未萌芽， 或至少地上部分完全損毀，且〇意謂無損害，或生長過程 正常。至少70分的分值表明良好的除草活性且至少85分的 分值表明優良的除草活性。 溫室實驗中所用的植物屬於以下物種：

Bayer編碼 學名 俗名 AMARE Amaranthus retoflexus 紅根莧(redroot pigweed) ALOMY Alopecurus myosuroides 黑草(black grass) APESV Apera spica-venti 風草(windgrass) CHEAL Chenopodium album 黎(common lambsquarters) ECHCG Echinochloa crus-galli 稗草(barnyard grass) SETFA Setaria faberi 大狗尾草(giant foxtail) SETVI Setaria viridis 狗尾草(green foxtail) 藉由萌芽前方法施用的本發明化合物展示優良的除草活 131750.doc -96- 200906805 性。 在1 ·0 kg/ha之施用量下，藉由萌芽前方法施用的實例1 之化合物（主要異構體1)針對AMARE、ALOMY、APESV、 ECHCG及SETFA展示優良的除草活性。 在0.5 kg/ha之施用量下，藉由萌芽前方法施用的實例1 之化合物（次要異構體2)針對ALOMY、APESV及ECHCG展 示優良的除草活性。 藉由萌芽後方法施用的本發明化合物展示優良的除草活 〇 性。 在1.0 kg/ha之施用量下，藉由萌芽後方法施用的實例1 之化合物（主要異構體1)針對AMARE、CHEAL、ECHCG及 SETVI展示優良的除草活性。 在0.5 kg/ha之施用量下，藉由萌芽後方法施用的實例1 之化合物（次要異構體2)針對ALOMY、APESV及ECHCG展 示優良的除草活性。 〇 131750.doc -97-

Claims (1)

1. 200906805 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之哌畊化合物：

   其中： R1 Ο 〇 係選自由以下各者組成之群：南素、k 基、z-C(=0)_Rl2、苯基，及具有卜、2鼠基、硝 選自由0、N及S組成之群之雜原子作2為個 的5員或6員雜環基1中苯基及雜環 代或可具有1、2、3或4個彼此獨立地選自由、 下各者組成之群的取代基R〗a:自素、、c:: N〇2、CVC4炫基、cvcw烧基、Ci_c道氧基及 匸丨-匕鹵烷氧基，且其中 Z 為一共價鍵或CH2基團； Rl2為氫、CrC6烷基、c3-c6環烷基、c2-c6稀 基、C5-C6環浠基、C2-C6块基、經基、 氧基、C3-C6烯氧基' 〇：3-€6炔氧 基、胺基、心-(：6烷基胺基、[二_(Cl_C6)烷 基]胺基、C「C6烷氧基胺基、C「C6烷基磺 醯基胺基、CrCs烷基胺基磺醯基胺基、 [二-((^-(：6)烷基胺基]磺醯基胺基、C3-C6烯 基胺基、C3-C6块基胺基、N-(C2-C6稀 131750.doc 200906805 基）-N-fCi-Ce 烧基）-胺基、N-(C2-C6 炔基）·ν_ (CVC6 烷基）-胺基、N-A-Q 烷氧基）_N_(Ci_C6 烷基）-胺基、N-(C2-C6烯基）-N-(C〗-C6燒氧 基）-胺基、N-(C2-C6炔基^-(cvc^烧氧基） 胺基、苯基、苯氧基或苯基胺基； 其中R12項下所列之基團中的烷基部分可部分或 完全經鹵化且R12項下所列之基團中的苯基部分 可具有1、2、3或4個選自由以下各者組成之群 的取代基R12a:鹵素、CN、N〇2、CVC4烧基、 (VC4鹵烷基、C〗-C4烷氧基及匕-^鹵烷氧基； R2 為氫、鹵素、硝基、氰基、CVC4烷基、CVCU鹵 烷基、c2-c4烯基、c,_c4烷氧基、Ci_c4鹵烷氧 基、苄基或基團S(0)nR21 ’其中R21為C|_C4院基 或C!-C4鹵烧基且η為〇、1或2; R3 為氫或鹵素； R4 為ci_c4烧基、C3-C4烯基或C3-C4块基； R5 為氫、C「C4烷基、C3-C4烯基、C3-C4炔基或基 團 C(=0)R51，其中 R” 為氫、Ci_C4烷基、Ci_C4 鹵烷基、Ci-C4烷氧基或(^-(：4鹵烷氧基； R6 為Ci_C4烷基' CVC4羥基烷基或鹵烷基； R7、R8彼此獨立地為氫、0H、氧基、CrQ _ 烧氧基、C^-C4烧基或c「C4鹵烧基； R9、R10彼此獨立地選自由以下各者組成之群：氫、鹵 素、CN、N〇2、C1-C4 烷基、CVC4 鹵烷基、 I31750.doc 200906805 "CyC4烯基、q-C4烷氧基及鹵烷氧基；且 R 為氫或cvc4烷基； 或該化合物之農業上適用之鹽。 2· ^ =項！之派喷化合物，其中r1為氰基、硝基或5員或6 貝雜方族基團，該5員或6員雜芳族基團具有1、2或3個 氮原子或1個氧原子或丨個硫原子及適當時丨或2個氮原子 作為％成員且未經取代或可具有丨或2個選自Rla的取代 基。 3.如叫求項丨之哌畊化合物，其中Rl為鹵素尤其為氯 溴。 4. 如上述請求項中任一項之哌畊化合物，其中若R2不為 氮’則R2係位於該苯環之連接點之鄰位。 5. 如上述請求項中任一項之哌畊化合物，其中R2為氣、 氣、氯、C丨-c2烷基、C丨-C2氟烷基、乙烯基、C丨-c2烧氧 基或Ci-C2氟烷氧基。 6. 〇 如請求項5之哌畔化合物，其中R2為氟或氣且係位於該苯 環之連接點之鄰位。 如上述請求項中任一項之哌畊化合物，其中R4為甲基。 8.如上述請求項中任一項之哌畊化合物，其中R5為氫、曱 基或乙基。 9·如請求項i至8中任一項之哌畊化合物，其中r5為 () 其中尺為氫、C1-C4烧基或C!-C4鹵燒基。 10.如上述請求項中任一項之哌畊化合物，其中R6為曱基或 乙基。 131750.doc 200906805 11.如上述請求項中任一項之哌畊化合物，其中R7及R8為 氫。 1 2.如上述請求項中任一項之哌畊化合物，其中若R9為鹵 素，則R9係位於基團CR7R8之對位。 1 3.如上述請求項中任一項之哌畊化合物，其中R9為鹵素或 .氫。 14.如上述請求項中任一項之哌畊化合物，其中R1Q為氫。 1 5.如上述請求項中任一項之哌畊化合物，其中R11為氫。 f 1 6.如上述請求項中任一項之派畊化合物，其具有通式la， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R9具有以上所指定之含 義之一： R1 η

   (la) 或該化合物之農業上適用之鹽。 1 7.如請求項1 6之哌畊化合物，其中： R1為氰基或硝基； R2 為氫、氟、氯、CVC2烷基、乙烯基或CVC2烷氧 基； R3 為氟或氫； R4 為曱基； R5 為氫、曱基或乙基； R6 為甲基或乙基；且 131750.doc 200906805 R9 為氫或鹵素。 1 8.如請求項1之哌畊化合物，其係選自由以下各者組成之 群： 2-[5-苄基-1，4,5-三曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲基] 苯曱腈； 2-[5-苄基-1,4,5-三曱基-3,6-二側氧基哌啡-2-基曱基]-3-氟苯甲腈； 2-[5-苄基-1,4,5-三甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]-(，. 3-曱氧基苯甲腈； 2-[5-苄基-1,4,5-三甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲基]- 3.4- 二氟苯曱腈； 2-[5-苄基-1,4,5-三甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]-3-甲基苯甲腈； 2-[5-苄基-1,4,5-三曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]-3-乙烯基苯甲腈； 2-[5-苄基-1，5-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]苯 〇 曱腈； 2-[5-苄基-1,5-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲基]-3- "氟苯曱腈； 2-[5-苄基-1,5-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]-3-曱氧基苯甲腈； 2-[5-苄基-1,5-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]- 3.4- 二氟苯曱腈； 2-[5-苄基-1,5-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基]-3- 131750.doc 200906805 甲基苯曱腈； 2-[5 -卞基-1,5-二曱基-3,6-二側氧基旅p井-2-基曱基]-3_ 乙烯基苯甲腈； 2-[5-苄基-5-乙基-1,4-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基 曱基]苯甲腈； 2-[5 -卞基-5-乙基-1,4-二曱基-3,6 -二側氧基派11 井-2-基 甲基]-3-氟-苯曱腈； 2-[5 -卞基-5 -乙基-1,4-二甲基-3,6 -二側氧基派11 井-2-基 曱基]-3-曱氧基-苯曱腈； 2-[5-苄基-5-乙基-1,4-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基 曱基]-3,4-二氟-苯曱腈； 2-[5-苄基-5-乙基-1,4-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基 曱基]-3-曱基-苯甲腈； 2-[5-苄基-5-乙基-1,4-二曱基-3,6-二側氧基哌哺-2-基 曱基]-3-乙烯基-苯曱腈； 2-[5-苄基-5-乙基-1-甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱基] 〇 苯甲腈； 2-[5-苄基-5-乙基-1-曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲 基]-3-氟苯甲腈； 2-[5-苄基-5-乙基-1-曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲 基]-3 -甲氧基-苯甲猜； 2-[5-苄基-5-乙基-1-曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱 基]-3,4-二氟-苯曱猜； 2-[5-苄基-5-乙基-1-甲基-3，6-二側氧基哌畊-2-基甲 131750.doc -6- 200906805 基]-3-甲基苯曱腈； 2-[5-苄基-5-乙基-1-甲基-3，6-二侧氧基哌畊-2-基甲 基]-3 -乙烯基苯曱腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1，4,5-三甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基 甲基]苯甲腈； .. 2-[5-(4-氟苄基）-1,4,5-三甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基 曱基]-3-氟苯甲腈； 2-[5-(4-氣卞基）-1,4,5-二甲基^/-二側氧基旅命-之-基 P 甲基]-3-甲氧基-苯甲腈； 2-[5-(4 -氣节基）-1,4,5-三甲基-3,6-二側氧基〇辰11井-2-基 甲基]-3,4-二氟-苯曱腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1，4,5-三甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基 甲基]-3-甲基-苯曱腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1,4,5-三曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基 曱基]-3-乙烯基-苯甲腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1,5-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲 基]苯甲腈； 2-[5-(4-氟节基）-1,5-二甲基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲 基]-3-氟苯曱腈； 2-[5-(4-氟节基）-1,5-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基曱 基]-3-曱氧基-苯曱腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1,5-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲 基]-3,4-二氟-苯甲腈； 2-[5-(4-氟苄基）-1,5-二曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基甲 131750.doc 200906805 基]_3-甲基-苯甲腈； [(4~氟苄基）-1，5_二甲其一 基]-3-乙烯基_苯甲腈； "，_ 一側氧基哌畊-2-基甲 2-[5-(4_氟节基)_5_乙基]，心二子基 & 2_基甲基]_苯甲腈； ，一側氧基11 底_- 2_[5-(4_氟 f 基）_5_ 乙基 _Μ_ 2-基甲基]-弘氟_苯甲腈； 土 ·3,6·二側氧基哝畊-

   2_[5_(4-氟 f 基）_5_ 乙基 _Μ_ 2-基甲基氧基苯甲猜； 土_，6_二側氧基哌口井- 2_[5-Η-氟苄基）_5_乙基_丨，4_二 2_基甲基]-μ-二a苯子猜；~~ Α-3,6-二側氧基哌畊_ 2_[5-(4-氟节基）_5_乙基十心二甲 2_基甲基]-31基苯f腈； &侧氧基哌畊-

   •L5-(4-氟苄基）·5-乙基_14 Τ 基-3,6- 側氧基旅11 井 2-基甲基]_3_乙烯基苯甲腈；2·[5-(4-氟苄基）-5-乙基_丨_甲Α 甲基]苯甲腈； 甲基从二側氧基…-基 2_[5-(4-氟苄基）-5-乙基·〗_甲美3 φ ^ ^基·3,6-二側氧基哌畊-2-基 T基]-3-虱-苯甲腈； 土 2-[5-(4-氟苄基）_5-乙基_丨_甲其 f Α], 甲基_3,6-二側氧基哌畊-2-基 甲丞j-3-甲巩基-苯甲腈； 2_[5-(4-氟苄基）·5·乙基甲具 甲其^ 4Τ基_3,6·二側氧基哌啡-2-基 甲基]-3,4-二貺-苯甲腈； 2-[5-(‘氟苄基）_5_乙基 Τ基_3,6_二側氧基哌畊_2_基 131750.doc 200906805 甲基]-3-曱基-苯曱腈； 2- [5-(4-氟苄基）-5-乙基-1-曱基-3,6-二側氧基哌畊-2-基 甲基]-3-乙烯基-苯曱腈； 3- 苄基-6-(2-硝基苄基）-1，3,4-三甲基哌畊-2,5-二酮； 3-节基-6-(2-氟-6-硝基节基）-1，3,4_三曱基派$-2,5·二 ； 酮； 3-卞基-6-(2,3 -二氣-6-硝基卞基）-1，3,4·二曱基派喷_ 2.5- 二酮； (5 3-苄基-6-(2-曱氧基-6-硝基苄基）-1,3,4-三甲基哌畊- 2.5- 二酮； 3-苄基-6-(2-曱基-6-硝基苄基）-1，3,4-三甲基哌畊-2,5-二酮； 3 -苄基-6-(2-乙烯基-6-硝基苄基）-1,3,4-三曱基哌畊-• 2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-硝基苄基）-1,3-二甲基哌畊-2,5-二酮； 3-节基-6-(2-氟-6-硝基节基）-1,3-二甲基哌畊-2,5-二 〇 酮； 3-苄基-6-(2,3-二氟-6-硝基苄基）-1，3-二甲基哌畊-2,5-二酮； - 3-苄基-6-(2-曱氧基-6-硝基苄基）-1,3-二曱基哌畊-2,5- 二酮； 3-苄基-6-(2-曱基-6-硝基节基）-1,3-二曱基哌畊-2,5-二 酮； 3-苄基-6-(2-乙烯基-6-硝基节基）-1，3-二甲基哌畊-2,5- 131750.doc 200906805 二酮； 3-苄基-6-(2-硝基苄基）-3-乙基-1,4-二曱基哌畊-2,5-二 酮； 3-卞基- 6- (2 -氣-6-瑣基卞基）-3-乙基-1，4-二曱基略喷· 2.5- 二酮； . 3 -卞基- 6- (2,3 -二氣-6-石肖基节基）-3 -乙基-1，4-二曱基口底 井-2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-甲氧基-6-硝基苄基）-3-乙基-1，4-二曱基哌 I， 畊-2,5-二酮； 3 -卞基- 6- (2-甲基-6-石肖基卞基）-3 -乙基-1,4-二曱基旅 畊-2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-乙烯基-6-硝基苄基）-3-乙基-1,4-二曱基哌 畊-2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-硝基苄基）-3-乙基-1-甲基哌畊-2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-氟-6-硝基苄基）-3-乙基-1-曱基哌畊-2,5-二 酮； 3-卞基-6-(2,3 -二氣-6-石肖基卞基）-3 -乙基-1 -甲基〇底呼- 2.5- 二酮； — 3-苄基-6-(2-曱氧基-6-硝基节基）-3-乙基-1-甲基哌畊- 2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-甲基-6-硝基苄基）-3-乙基-1-曱基哌畊-2,5-二酮； 3-苄基-6-(2-乙烯基-6-硝基节基）-3-乙基-1-曱基哌畊- 2.5- 二酮； -10- 131750.doc 200906805 3-(4-氟苄基）-6-(2-硝基苄基）-1,3,4-三曱基哌啡-2,5-二 酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-氟-6-硝基苄基）-1,3,4-三甲基哌畊- 2.5- 二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2,3-二氟-6-硝基苄基）-1,3,4-三曱基哌 畊-2,5-二酮； 3-(4-氟节基）-6-(2 -曱氧基-6-硝基节基）-1,3,4-三曱基口底 畊-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-甲基-6-硝基苄基）-1,3,4-三曱基哌 畊-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-乙烯基-6-硝基苄基）-1,3,4-三曱基哌 畊-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-硝基苄基）-1，3-二曱基哌畊-2,5-二 酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-氟-6-硝基苄基）-1,3-二甲基哌畊- 2.5- 二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2,3-二氟-6-硝基苄基）-1，3-二曱基哌 畊-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-曱氧基-6-硝基苄基）-1,3-二曱基哌 畊-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-甲基-6-硝基苄基）-1,3-二甲基哌畊- 2.5- 二酮； 3 - (4 -氣卞基）-6-(2-乙坤基-6-硝基卞基）-1,3-二曱基派 畊-2>5-二酮； 131750.doc -11 - 200906805 3-(4-氟苄基）-6-(2-硝基苄基）-3-乙基-1，4-二曱基哌畊- 2.5- 二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-氟-6-硝基苄基）-3-乙基-1，4-二甲基 °辰畊-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2,3-二氟-6-硝基节基）-3-乙基-1,4-二 甲基哌畊-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-甲氧基-6-硝基苄基）-3-乙基-1,4-二 曱基派p井-2,5-二酮； 3-(4-鼠卞基）-6-(2 -曱基-6 -石肖基节基）-3 -乙基-1,4 -二曱 基痕p井-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-乙烯基-6-硝基苄基）-3-乙基-1,4-二 甲基π辰11 井-2,5 -二嗣； 3-(4_氣卞基）-6-(2-硝基节基）-3 -乙基-1-甲基α底呼-2,5_ 二酮； 3-(4-鼠卞基）-6-(2 -鼠-6-硝基卞基）-3 -乙基-1-甲基〇底51井_ 2.5- 二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2,3-二氟-6-硝基苄基）-3-乙基-1-甲基 α底畊-2,5 -二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-甲氧基-6-硝基苄基）-3-乙基-1-曱基 派ρ井-2,5-二酮； 3-(4-氟苄基）-6-(2-曱基-6-硝基苄基）-3-乙基-1-甲基哌 畊-2,5-二酮；及 3-(4-鼠卞基）-6-(2 -乙;基-6-石肖基节基）-3 -乙基-1-曱基 派11井-2,5 -二酮。 131750.doc -12- 200906805 19. 如上述請求項中任一項之哌畊化合物，其中該等苄基在 該°底"井環之3_彳立置與6-位置具有相對於該哌畊環的順式 排列。 20. 如上述請求項中任一項之哌畊化合物，其係呈式（S，S)_I 之（S，s)型對映異構體之形式，其中R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R7、R8、r9、Rl。及Rll具有上述含義·

   R9 (S,S)-I 或該（s，s)型對映異構體呈具有對映異構體超量或非對映 異構體超量的對映異構體混合物或非對映異構體混合物 之形式。 21.種如印求項1至20中任一項之式丨或1&之哌畊化合物或 其農業上適用之鹽的用途，其係用作除草劑。

   11 ’種組合物，其包含除草有效量之至少一種如請求項1 至20中任一項之式之哌畊化合物或其農業上適用之 鹽及常用於調配作物保護劑的助劑。 23. 24. 種防治非所需植被的方法，其中使除草有效量之至少 一種如請求項1至2 0中任—項之式I或I a之派呼化合物或 其農業上適用之鹽作用於植物、其種子及/或其生境。 一種用於製備如請求項1至2G中任—項之通式I之艰呼化 合物的方法，該方法包含： 131750.doc •13- 200906805 i)提供通式II之化合物

   Ry ki〇 (Ό 其中 R1、R2、R3、R4、r7、r8 K R、R9及Rig具有卜a，人 義，且1153具有針對R5所指 "3 曰疋之不為虱之含義 為保護基； q Η)使化合物ImR6具有以上所指定之含義且X為可_ 核性置換之離S基團的式以之烧化劑，在驗存在 下反應；若以為保護基，則適當時移除該保護基； 及 iii)氫化步驟ii)中所得之化合物，得到Rn為氫的式丨化合 物； σ 或 iia)氫化該化合物π ; 及 iiia)使步驟iia)中所得之化合物與R6具有以上所指定之 含義且X為可經親核性置換之離去基團的式R6_x之烧 化劑在鹼存在下反應；且若R5a為保護基，則適當時 移除該保護基，得到Rn為氫的式I化合物； iv)及適當時使R11為氫的式I化合物與Rii為C|-c4烷基且 X為可經親核性置換之離去基團的烷化劑R11 _χ在鹼 存在下反應。 131750.doc -14- 200906805 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   131750.doc