TW200906803A - Heteroarylamide pyrimidone derivatives - Google Patents

Heteroarylamide pyrimidone derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW200906803A
TW200906803A TW097118184A TW97118184A TW200906803A TW 200906803 A TW200906803 A TW 200906803A TW 097118184 A TW097118184 A TW 097118184A TW 97118184 A TW97118184 A TW 97118184A TW 200906803 A TW200906803 A TW 200906803A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
dihydro
atom
oxy
Prior art date
Application number
TW097118184A
Other languages
English (en)
Inventor
Nathalie Chereze
Thierry Gallet
Alistair Lochead
Mourad Saady
Corinne Veronique
Philippe Yaiche
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp, Sanofi Aventis filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of TW200906803A publication Critical patent/TW200906803A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Description

200906803 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用作預防性及/或治療性治療由GSK3p 異常活性所引起之神經退化性疾病之藥劑的活性成份的化 合物。 . 【先前技術】 _ GSK3P(糖原合成酶激酶3β)為脯胺酸指導之絲胺酸 '蘇 胺酸激酶，其在控制代謝、分化及存活中發揮重要作用。 (: 其最初確定為能夠將糖原合成酶磷酸化且因此抑制該酶之 酶。隨後認識到GSK3P與將抗原決定基中之τ蛋白磷酸化 之酶一τ蛋白激酶1(ΤΡΚ1)相同，在阿兹海默氏症 (Alzheimer’s disease)及一些τ蛋白病變中亦發現^蛋白被超 磷酸化。 有趣的是，GSK3P之蛋白激酶Β(ΑΚΤ)磷酸化使得其喪 失激酶活性’ 1已假設該抑制可介導一些神經營養因；效 應。此外，由GSK3P錢化β_索烴素（一種涉及細胞存活之 蛋白）使得β-索烴素藉由泛素化依賴性蛋白酶體路徑降解。
因此，似乎抑制GSK3p活性可產生神經營養活性。實際 上，有證據說明GSK3P之非競爭性抑制劑—鐘經由誘導諸 如BcI-2之存活因子及抑制諸如p53及Β&χ之促凋亡因子表 現而增強一些模型中之神經突生成以及增加神經元存活 率 〇 最近研究已展示卜;殿粉樣蛋白增加GSK3P活性及τ蛋白磷 酸化。此外’ β-澱粉樣蛋白之該超磷酸化作用以及毒害神 131424.doc 200906803 經效應藉由氣化鐘且藉由GSK3P反義mRNA阻斷。該等觀 察結果有力地表明GSK3P可為阿茲海默氏症中之兩個主要 病理過程（異常APP(澱粉樣前驅蛋白）加工及τ蛋白超磷酸 化）之關鍵。 儘管τ超鱗酸化使得神經元細胞骨架不穩定，但異常 GSK3P活性之病理學結果很可能不僅僅歸因於1蛋白之病 理學填酸化’因為，如上所述，該激酶之過度活性可經由 調卽細胞〉周亡及抗細胞调亡因子表現而影響存活。此外， 已展示β-殿粉樣蛋白誘導GSK3 β活性增加使得丙酮酸脫氫 酶（能量產生及乙醯膽鹼合成中之關鍵酶）磷酸化且因此抑 制該酶。 s玄荨實驗觀察結果一起表明G S Κ 3 β可用於治療神經病理 學結果及阿茲海默氏症相關之認知及注意力不足以及其他 急性及慢性神經退化性疾病及GSK3P脫調節之其他病變 (Nature reviews，第 3 卷，2004 年 6 月，第 479-478 頁； Trends in Pharmacological Sciences，第 25 卷，第 9期， 2004 年 9 月’第 471-480 頁；Journal of Neurochemistry， 2004 ’ 89 ’ 1313-1317 ; Medicinal Research Reviews，第 22卷，第 4期，373-384，2002)。 神經退化性疾病以非限制性方式包括帕金森氏症 (Parkinson's disease)、τ蛋白病變（例如額顳葉癡呆、皮質 基底核退化症、畢克氏症（Pick’s disease)、進行性核上眼 神經麻療症）、威爾森氏症（Wilson's disease)、亨廷頓氏症 (Huntington's disease)(The Journal of biological 131424.doc 200906803 chemistry，第277卷，第37期，2002年9月13曰發行，第 3379^33798 頁）、朊病毒疾病（Bi〇chem ; 372，第 i29_i36 頁，2003年）及包括血管型癡呆之其他癡呆；急性中風及 其他創傷性損傷；腦血管意外（例如年齡相關之黃斑退 化）；腦脊髓及脊髓（spinal cord)創傷；肌萎縮性側索硬化 (European Journal of Neuroscience，第 22卷，第 301-309 頁，2005);周邊神經病；視網膜病及青光眼。最近研究 亦已展示抑制GSK3P使得胚胎幹細胞（ESC)神經元分化且 支持人類及小鼠ESC更新及其多能性維持。此表明GSK3p 之抑制劑可應用於再生醫學（Nature Medicine 10,第55-63 頁，2004)。 GSK3P抑制劑亦可應用於諸如雙極性病症（躁狂抑鬱疾 病）之其他神經系統病症之治療中。舉例而言，鋰已作為 情感穩定劑及雙極性病症初步治療而使用超過5〇年。鋰之 治療性作用係在其中其為GSK3 β之直接抑制劑的劑量（1 _2 mM)下觀察到。儘管鋰作用之機制尚不清楚，但GSK3p之 抑制劑可用於模擬鋰之情感穩定效應。Akt-GSK3p信號轉 導變化亦與精神分裂症之發病機制有關。 此外’抑制GSK3 β可適用於治療癌症，諸如結腸直腸 癌、前列腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、Τ或Β細 胞白也病及若干病毒誘發之腫瘤。舉例而言，已展示 GSK3p之活性形式在結腸直腸癌患者之腫瘤中增加，且抑 制結腸直腸癌細胞中之GSK3P活化p53依賴性細胞凋亡且 枯抗腫瘤生長。抑制GSK3p亦增加前列腺癌細胞株中 131424.doc 200906803 TRAIL誘發之細胞凋亡。GSK3P亦在有絲分裂紡錘體動態 學中發揮作用’且GSK3β抑制劑阻礙染色體移動且使微管 穩定且引起類似於使用低劑量紫杉酚所觀察到的前中期樣 停頓（prometaphase-like arrest)。GSK3p抑制劑之其他可能 應用包括治療非胰島素依賴型糖尿病（諸如Η型糖尿病）、 肥胖症及脫髮。 人類GSK3P之抑制劑亦可抑制pfGSK3，在惡性瘧原蟲 (户/α謂〇心謂中發現之GSK3p之直系同源物， 因此其可用於治療瘧疾（Biochimica et Biophysica Acta 1ό97，181-196，2004)。近年來，人類遺傳學與動物研究 均指出Wnt/LPR5路徑作為骨質增生（b〇ne mass accrual)之 主要調節者之作用。抑制GSK3p使得典型Wnt信號轉導隨 之活化。因為Wnt信號轉導不足與骨質減少病症有關，故 GSK^制劑亦可詩治療骨f減少病症、f相關之病 變、骨質疏鬆症。 根據目前的資料，GSK3Nip制劑可用於治療或預防尋常 天痕瘡（Pemphigus vulgaris)。 最近研究展示GSK3 β抑制劑治療改良嗜中性白血球及巨 核細胞恢復。因此，GSK3p抑制劑將適用於治療由癌症化 學療法誘發之嗜中性白血球減少症。 前述研《已展示GSK3活性降低LTp—記憶輩固之電生理 學相關者’表明該酶之抑制劑可具有原認知（pr_gnitive) 活性。該化合物之原認知效應可應用於治療以下疾病之記 憶缺失特徵：F可兹海默氏症1金森病、年齡相關之記憶 131424.doc 200906803 ，丨场、猾砷分裂症及觀察 障礙、輕度認知障礙 缺失之其他病狀。 GSK3P之抑制劑亦可用於治療實質性腎病（Neis〇n pj， Kidney International Advance online publication > 2007^ 12月19日）及預防或治療肌肉萎縮（J出〇1 （283) 2008 ， 358-366) ° 【發明内容】 本發明之一目的在於提供可用作預防性及/或治療性治 療由異常GSK3P活性引起之疾病，更特定言之神經退化性 疾病之藥劑的活性成份的化合物。更特定言之，目的在於 提供可用作能夠預防及/或治療諸如阿兹海默氏症之神經 退化性疾病之藥劑的活性成份的新穎化合物。 因此，本發明之發明者已確定對於ΜΚ3β具有抑制活性 之化合物。因此，其發現由下式⑴表示之化合物具有所需 活性且適用作預防性及/或治療性治療上述疾病 活性成份。 μ 因此，作為本發明之一目的，本發明提供由式⑴表示 嘧啶酮衍生物或其鹽、其溶劑合物或其水合物：不 其 R2
131424.doc 200906803 一個硫原子 χ表示兩個氫原子 烧基及一個氫原子； 個氣原子或一個C 1 - 氫原子“μ基取代之 乙衣不 子，硫原子，視情況經—或兩個'…取代之^ 或胺基； &基C4乳基、k全幽化烧』 該環視情況經Cw R1表示2、4或5-嘧啶環或4_吡啶環 烷基、Ci·6烷氧基或鹵素原子取代； R2表示4_15員雜環基團，該基團視情況經1至*個選自以 下基團之取代基取代：Cl_6烧基、歯素原子、。全齒化院 基、&幽化院基、經基、&烧氧基、&全自化院氧 基、Cm自化烷氧基、硝基、氰基、胺基、cm烷基胺 基、〇2」2二烷基胺基、S_(C|·6烷基）基團、雜環基團、芳 基、雜芳基、Ο-芳基或S_芳基’上述基團視情況經丨至4個 選自以下基團之取代基取代：Cl·6烷基、鹵素原子、^6烷 氧基、C(0)0(CV6烷基）或c(〇)〇(芳基）基團，該芳基視情 況經1至4個選自以下基團之取代基取代：Cl_6烷基、齒素 原子、Ci_6烷氧基； R3表示氫原子、Cl_6烷基或鹵素原子； R4表示氫原子或Cw烷基； R5表示氫原子、Cw烷基； R6表示氫原子、c,.6烷基； R·7表示氫原子或Cm烷基；且 η表示0至3，且m表示0，其係呈游離驗或酸加成鹽之形 131424.doc 12 200906803 式。 根據本發明之另—態樣，提供_種藥劑，其包含作為活 〖生成份之選自由由式⑴表示之嘧啶酮衍生物及其生理上可 f受之鹽及其溶劑合物及其水合物組成之群之物質。作為 藥：之較佳實施例，提供用於預防性及/或治療性治療由 異常GSK3P活性引起之疾病的上述藥劑，及用於預防性及/ 或治療性治療神經退化性疾病以及諸如以下疾病之盆他疾 病的上述藥劑：非胰島素依賴型糖尿病（諸如_糖尿幻 :肥胖症；癌疾、雙極性病症(躁鬱症)；精神分裂症；脫 髮或癌症，諸如結腸直腸癌、前列腺癌、乳癌、非小細胞 肺癌、甲狀腺癌、丁❹細胞白企病、若干病毒誘發之腫 7。該藥劑亦可用於再生醫學、尋常天癌瘡、嗜中性白血 球減少症及骨病。 作為本發明之其他實施例，提供上述藥劑，其中該等疾 病為神經退化性疾病且係選自由以下疾病組成之群厂阿兹
U 海默氏症、帕金森氏症1蛋白病變（例如額顳葉癡呆、皮 :基底核退化症、畢克氏症、進行性核上眼神經麻癖 -)、威爾森氏症、亨廷頻氏症、朊病毒疾病及包括血管 =呆之其他癡呆；急性中風及其他創傷性損傷；腦血管 广例如年齡相關之黃斑退化)；腦脊趟及脊髓創傷；肌 萎縮性側索硬化’·周邊神經病；視網膜病及青光眼，及呈 =作為活性成份之以上物質以及一或多種醫藥添加劑之 醫樂組合物形式之上述藥劑。 作為本發明之其他實施例，提供上述藥劑，其中骨病為 I31424.doc -13- 200906803 骨質疏鬆症。 本發明進-步提供-種GSK3p活性抑制劑，其包含作為 活性成份之選自由式⑴之嘧㈣衍生物及其鹽及其溶劑合 物及其水合物組成之群之物質。 σ
、根據本發明之其他態# ’提供一種預防性及/或治療性 治療由異常GSK3P活性引起之神經退化性疾病之方法，其 包含以下步驟：向患者投與預防及/或治療有效量之選自 由式⑴之t定酮衍生物及其生理上可接受之鹽及其溶劑合 物及其水合物組成之群之物f;及—種選自由式⑴之鳴咬 鯛何生物及其生理上可接受之鹽及其溶劑合物及其水合物 組成之群之物質用於製造上述藥劑之用途。 汝本文中所使用之C】6烷基表示具有1至6個碳原子之直 鏈或支鏈或我基，例如甲m正丙基、異丙基、 正丁基'異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊 基新戊基、1,1-二甲基丙基、正己基、異己基及其類似 團4 15員雜環基團表示含有碳原子及一至七個選自 〇及S之雜原子的不飽和、完全飽和或部分飽和的單環 或多每基團（例如4至15員）。雜環基團之實例包括対基、 夫南基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁 坐基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑 土比啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃并 夫鳴基。塞吩并°塞吩基、吼洛并n比洛基、咬喃并吼σ各基、 塞刀并％咯基、吡咯并咪唑基、呋喃并咪唑基、噻吩并咪 土 It D各并吡唑基、呋喃并吡唑基、噻吩并吡唑基、吡 131424.doc -14- 200906803 咯并三唑基、呋喃并三唑基、噻吩并三唑基、咪唑并咪唑 基、°夫喃并四唾基、嗟吩并四嗤基、喃。坐并α比峻基、β比洛 并鳴坐基、吼嘻并嘆。坐基、味唾并三唾基、咪唾并嗔唾 基、咪唑并噻唑基、三唑并三唑基、吡唑并噁唑基、吡唑 并0塞°坐基、吼洛并四vj坐基、三嗤并β惡。坐基、三。坐并嚷唆 基、Ρ米唾并四峻基、咬β南并嗯。坐基、咬π南并。塞吐基、。比〇坐 并四唾基' η惡唾并鳴α坐基、。惡。坐并α塞σ坐基、三β坐并四〇坐 基、噁唑并異噁唑基、噁唑并異噻唑基、吡咯并異噁唑 基、吡咯并異噻唑基、咪唑并異噁唑基、咪唑并異噻唑 基、吡唑并異噁唑基、吡唑并異噻唑基、三唑并異噁唑 基、三唾并異β塞嗤基、異„惡唑并異噁唾基、異嚼„坐并異嚷 唑基、呋喃并異噁唑基、呋喃并異噻唑基、異噁唑并噁二 唑基、異°惡嗤并嚷二嗤基、。比略并鳴二嗤基、。比略并嗟二 嗤基、咪唾并η惡二Π坐基、喃唾并σ塞二D坐基、吼。坐嚼二咏 基、吡唑并噻二唑基、三唑并噁二唑基、三唑并噻二嗤 基、13夫喃并°惡二峻基、呋喃并嘆二吐基、異噁唾并《τ惡二咏 基、異°惡唾并嗟二σ坐基、噁唑并噁二唾基、噁嗤并嘆二咬 基、異噻唑并噻二唑基、吲哚基、異吲哚基、笨并咪峻 基、吲唑基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯 并噻吩基、苯并[C]。塞吩基、。比咯并°比咬基、咪唑并吡啶 基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、四唑并吡啶基、吡咯 并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并„密啶 基、四峻并°密°定基、°比17各并°比°秦基、咪β坐并11比嗪基、吼咬 并0比唤基、三σ坐并。比噃基、四η坐并吼唤基、η比洛并璉0桊 131424.doc 15 200906803 基、°米。坐并噠嗓基、。比。坐并噠嗪基、三嗤并噠嗪基、四。坐 并噠嗪基、°比咯并三°秦基、咪°坐并三嗪基、吼σ坐并三°秦 基、三唑并三嗓基、四唑并三嗓基、呋喃并吡啶基、呋喃 并嘧啶基、。夫喃并°比嗪基、呋喃并°連嗓基、呋喃并三嗪 基、°惡°坐并°比咬基、噁°坐并鳴咬基、°惡唾并°比嗓基、噁0坐 - 并噠嗓基、。惡σ坐并三°秦基、異°惡°坐并°比°定基、異°惡σ坐并嘴 啶基'異噁唑并吡嗪基、異噁唑并噠σ秦基、異噁唑并三嗪 基、嗯二嗤并吼咬基、噁二嗤并嘴咬基、噁二α坐并吼喚 f 基、噁二唑并噠嗪基、噁二唑并三嗪基、苯并噁唑基、苯 \ 并異嗯°坐基、苯并°惡二唾基、π塞吩并吼咬基、嗟吩并哺σ定 基、°塞吩并°比嗓基、°塞吩并噠嗪基、°塞吩并三σ秦基、°塞°坐 并°比17定基、°塞。坐并°密σ定基、°塞σ坐并D比嗓基、°塞°坐并噠唤 基、°塞峻并三σ秦基、異°塞α坐并°比σ定基、異°塞σ坐并°密σ定基、 異°塞σ坐并°比α秦基、異嗔σ坐并噠°秦基、異α塞。坐并三嗪基、嗟 二唑并吡啶基、嗟二唑并嘧啶基、噻二唑并吡嗓基、噻二 唑并噠嗪基、噻二唑并三嗪基、苯并噻唑基、苯并異噻唑 〇 基、苯并°塞二。坐基、喹淋基、異唾琳基、吟琳基、酿唤 基、噎°若琳基、喧σ坐琳基、峰咬基、苯并三σ秦基、°比σ定并 . °密。定基、°比咬并D比嗓基、°比σ定并°連σ秦基、σ比咬并三σ秦基、 。密σ定并喊σ定基、°密°定并°比α秦基、嘴σ定并噠°秦基、嘴σ定并三 °秦基、D比嗓并°比°秦基、°比σ秦并噠°秦基、α比嗓并三唤基、噠 σ秦并噠嗪基、達嗪并三嗪基、三嗪并三嗪基、苯并三唑 基、苯并二氧呼基、苯并二噁烷基、苯并二氧雜環己烯 基、二氮雜環庚烷基。該等雜環亦可以部分飽和或完全飽 131424.doc -16- 200906803 矛之形式存在’.例如如二氫苯并呋喃、四氫喹琳等所説 明。 雜芳基為不飽和4-15員雜環基團； 雜％基團為飽和或部分飽和之4_15員雜環基團； 6 10員雜環基團表示含有碳原子及一至七個選自n、〇 及S之雜原子的不飽和、完全飽和或部分飽和的單環或多 ϊ衣基團（例如6至1〇員）。雜環基團之實例包括吡啶基、嘧啶 基、°比嗪基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并 咪唑基、吲唑基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃 基、笨并噻吩基、苯并⑷噻吩基、吼咯并吼啶基、咪唑并 吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、四唑并吡啶基、 比各并密〇疋基、！7米〇坐并0密咬基、〇比〇坐并鳴〇定基、三〇坐并嗯 〇疋基、四唾并嘧啶基、α比咯并吡嗓基、咪唑并d比嗪基、〇比 峻并。比嗪基、三唑并。比嗪基、四唑并吼嗪基、吼咯并噠嗪 基、咪嗤并噠嗪基、β比唑并噠嗪基、三唑并噠嗪基、四唑 并噠嗓基、吼咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、„比唑并三嗪 基、三唑并三嗪基、四唑并三嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃 并'唆基、咬喃并。比嗪基、咬喃并建嗓基、咬喃并三嗪 基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑 并噠°秦基、嗯嗤并三唤基、異嗯嗤并π比咬基、異。惡唾并喷 咬基、異嚼嗤并α比唤基、異„惡β坐并璉唤基、異嚼α坐并三。秦 基、噁二唑并吡啶基、噁二唑并嘧啶基、噁二唑并吡嗪 基、噁二唑并噠嗪基、噁二唑并三嗪基、苯并噁唑基、笨 并異噁唑基、苯并噁二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶 131424.doc 17 200906803 基、嘆吩并η比唪基、， , ”土噻力开噠嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑 :。比Ά坐并”基、㈣并d比嗪基…塞。坐并噠嗪 土…塞唾开三嗓基、異嗟唾并吼咬基、異嘆哇并嘴。定基、 異°塞°坐并吼嘻基、異嘆 g 签生开璲秦基、異噻唑开三嗪 一唑并吡啶基、嗟二 王开&疋基、噻二唑并吡嗪基' 二 ΐ并！嗪基、嘆二嗤并三嗪基、苯…基、苯并異嗟： I :开噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、啐啉基、酞嗪 土 琳基、喹嗤琳基、嗜口定基、苯并三嗓基、吼咬并 嘧啶基、吡啶并吡嘻基、 井噠嗪基、吡啶并三嗪基、 街σ定并喷〇定基、喷咬并0比喊其 , 升比秦基、嘴啶并噠嗪基、嘧啶并三 秦基、。比嗪并D比嗪基、。比嗪# I , ^桑并噠嗪基、吡嗪并三嗪基、噠 嗪开噠嗪基、噠唪并= _ ., —, 奈开—秦基、二嗪并三嗪基、苯并三唑 二苯并_氧呼基、苯并二噪烧基、苯并二氧雜環己烤 土、，氮雜環庚烧基。該等雜環亦可以部分飽和或完全飽 和之形式存在，例如如二急, —虱本并呋喃、四氫喹啉等所說 明。 C|-6院氧基表示具有1至6個碳屌子夕饮糞 > 甘 " 丨口厌原千之烷基氧基，例如甲 乳基、乙氧基、丙氧基、異丙氣美、 技 开四孔基丁氧基、異丁氧基、 丁氧基、第二丁氧基及其類似基團； 鹵素原子表示氟、氣、溴或碘原子； k全齒化烧基或烧氧基表示所有氫原子已㈣基取代 之院基或烧氧基，例如CF3或c2F5 ; 〇心3或〇以5 ;
Ci·6鹵化烧基表示至少—個± 個虱未經函素原子取代之烷 基； 131424.doc -18- 200906803 C 1 -6鹵化烧氧基表示至少一個氫未經鹵素原子取代之院 氧基； c 1 _6單烷基胺基表示經一個c,·6烷基取代之胺基，例如 甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺 基、異丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺基 及其類似基團； C2-12二烧基胺基表示經兩個C,_6烧基取代之胺基，例如 二曱基胺基、乙基甲基胺基、二乙基胺基、曱基丙基胺基 及一異丙基胺基及其類似基團； 芳基表示芳族單環或雙環（例如6至10員），諸如苯基、 蔡基、幷環戊二烯基、甘菊環基、庚搭烯基、二環戊二烯 幷苯基、危烯萘基、苯并環辛四烯基、雙環[4 2〇]辛_ l3,5,7·四烯基、雙環[5.1，〇]辛-1,3,5,7-四烯基、雙環 [6.2.0]癸_1，3,5,7,9_五烯基。 離去基L表示可易於分解且經取代之基團，該基團可為 (例如）甲苯磺醯基、甲磺醯基、溴及其類似基團。 由上述式（I)表示之化合物可形成鹽。當酸基存在時，鹽 之實例包括諸如鋰、鈉、鉀、鎂及鈣之鹼金屬及鹼土金屬 之鹽’氨及諸如曱基胺、二甲基胺、三曱基胺、二環己基 胺、參（經基曱基）胺基曱烷、Ν，Ν-雙（羥基乙基）哌嗪、2-胺基-2-曱基-丨_丙醇、乙醇胺、Ν_曱基葡糖胺及L_葡糖胺 之私之鹽’或與諸如離胺酸' δ-羥基離胺酸及精胺酸之驗 性胺基酸之鹽。酸性化合物之鹼加成鹽係藉由此項技術中 熟知之標準程序來製備。 131424.doc 200906803 當驗性基團存在時，實例包括與諸如鹽酸、氫漠酸、炉 酸、硝酸、碟酸之無機酸之鹽；與諸如甲續酸、苯續酸二 對甲苯績酸、乙酸、丙酸、酒石酸、反丁稀二酸、順丁缔 二酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃 酸、肉桂酸、乳酸、乙醢酿、μ i & & 乙知酉夂、匍糖醛酸、抗壞血酸、菸鹼 酸及水楊酸之有機酸之越.今、ώ3 & , ^ 、 饵奴您鹽，或與诸如天冬胺酸及麩胺酸之 酸性胺基酸之鹽。 鹼性化合物之酸加成鹽係藉由此項技術中熟知之標 序來製備，該等程序包括以日 外匕栝（但不限於）將游離鹼溶解於 適當酸之醇水溶液中；5兹+ 千及藉由4發溶液分離鹽，或藉由 離驗與酸在有機溶劑中及旌 风合釗平反應，在該情況下直接分離鹽， 以第二有機溶劑將鹽沈殿或可藉由濃縮該溶液獲得。可用 於製備酸加成鹽之酸較佳包括彼等當與游離驗 醫藥學上可接受之赜·»** ^ ^ 1，亦即醫藥劑量之該等鹽中之险 離子對於動物有機體相料么 ^ 执體相對無害以使游離鹼中所固有之右划
特性不會由歸因於該等P /寺陰離子之副作用損害之 性化合物之醫學上可接為+碰 ® s驗 於本發明之範疇内。 取1均處 人，、由上述式⑴表不之嘧相衍生物及其鹽之外，盆 a物及水合物亦屬於本發明之㈣内。 … 由上述式⑴表示之嘧啶 X山/5 2 卞 W j W 或多個不對猶 石厌原子。至於該等不對 丁稱 地呈（R)及（S)構型，且, /、了靶獨立 ,,.s ^ ^ 亥何生物可以諸如光學異構物哎非 對映異構物之立體里 仰奶·^非 '、構物形式存在。任何純淨 131424.doc -20· 200906803 外消紅體及其類似物 異構物、立體異構物之任何混合物 均屬於本發明之範疇内。 本發明之一目的亦包括由式⑴表示之化合物，其中⑺為 〇，且由獨立或混合採用之不同子集（1)至（1〇)定義： (1) R1表不4-或5-嘧啶環或4_吡啶環；該環視情況經 烷基、Cw烷氧基或鹵素原子取代；及/或
(2) R2表示6-10員雜環基團，該基團視情況經1至4個選 自以下基團之取代基取代：Cw烷基、_素原子、〇12全_ 化烷基、C,·6鹵化烷基、羥基、Cl 6烷氧基、Ci 2全幽化烷 氧基、C〗·6鹵化烷氧基、硝基、氰基 '胺基、Ci6單烷基胺 基、C2.〗2一烧基胺基、S-(C!_6烧基）基團、雜環基團、芳 基、雜^•基、0-¾基或S -芳基，上述基團視情況經1至4個 選自以下基團之取代基取代：C〗·6烷基、鹵素原子、Cl-6烷 氧基、（:(0)0((^-6烷基）或c(o)o(苯基）基團，該苯基視情 況經1至4個選自以下基團之取代基取代：Cl_6烷基、鹵素 原子、C^6烷氧基； (3) R3表示氫原子、Cn6烷基或鹵素原子；及/或 (4) R4表示氫原子或cN6烷基；及/或 (5) R5表示氫原子、d-6烷基；及/或 (6) R6表示氫原子、Cw烷基；及/或 (7) R7表示氫原子或cN6烷基；及/或 (8) X表示兩個氫原子、一個氧原子或一個cN2烷基及一 個氫原子；及/或 (9) Z表示一鍵，氧原子，經氫原子或（^_3烷基取代之氮 131424.doc -21 - 200906803 一或兩個選自以下基團之基團取代之亞甲 二::基、Cl_3貌氧基、c…化院基或胺 (10)n表不〇至3，其係呈游離鹼或酸加成鹽之形式。 本發明之另—目的包括由式⑴表示之化合物其中 且由獨立或混合採用之不同子集⑴至⑽定義： 0 為 (1) Ri表示未經取代之4_嘧啶環；及/或 (2) R2表示苯并二氧雜環己稀環、㈣環、料環”奈 疋％比啶裱、二氫苯并二氧雜環己烯、苯并呋喃、二氫 苯并呋喃環、苯并噻唑環、苯并噻吩環、苯并二噁茂、二 虱苯开二嚼茂環、_ 4并σ定環；該等環視情況部分或完 全飽和及/或視情況經丨至4個選自以下基團之取代基取 代.羥基、胺基、Cl 6烷基、s_(Ci 6烷基）基團、鹵素原 子、C!.2全鹵化烷基、Ci_6烷氧基、C〗2全鹵化烷氧基或視 情況經_素原子取代之芳基；及/或 (3) R3表示氫原子；及/或 (4) R4表示曱基；及/或 (5) R5表示氫原子或甲基；及/或 (6) R6表示氫原子；及/或 (7) R7表示氫原子；及/或 (8) X表示氧原子；及/或 (9) Z表示一鍵或經氫原子取代之氮原子；及/或 (10)n及m表示〇，其係呈游離鹼或酸加成鹽之形式。 下文表1中展示本發明之化合物之實例。然而，本發明 131424.doc -22- 200906803 之範疇並非由該等化合物 々 限制。根據IUPAC規則進行命 名0 本發明之另一目的包括且 A t 合物之鮮： ，、有如下文所定義之式的表1化 1' 8~胺基-7-氯-2,3-二氫·龙、， & <田缺 本开[1，4]二氧雜環己烯_5_甲酸 甲基6側氧基l6·—氫'[4,4']聯峨咬-2-基甲基）_醯胺 • 5J氣-2-甲基硫基-嘧啶{甲酸(ι甲基冬側氧基“，6_二 乳~[4,4，]聯喷咬-2-基甲基）_酿胺 3’ 3，6、二曱氧基-噠嗪-4-甲酸f 6 -奇 | 1(1_甲基_6_側氧基_1，6-—虱_ [4,4’]聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 4.
[1，5]喑啶_2_甲酸（1_甲基_6_側氧基汔卜二氫-[4,4,]聯嘧 °t-2-基甲基）-醢胺 2甲氧基-Ν·(1-甲基-6-側氧基_丨，6_二氫-[4,4」聯嘧啶_ 2·基甲基）-菸鹼醯胺 6·比啶-2-甲酸（1-甲基-6-側氧基二氫-[4,41]聯嘧啶_2_ 基曱基）-醯胺 7. 8. 6~氣-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯_8_甲酸（1曱基_6_側氧 基、1，6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基甲基）_醯胺 [1，6]喑啶-5-曱酸（1-曱基-6_側氧基_1，6_二氫_[4,41]聯嘧 咬、2-基曱基）-醯胺 9· Νγκ甲基_6_側氧基_〗，6_二氫-[4 4，]聯嘧啶_2_基曱基 終驗醯胺 10· 6'氣-吡啶-2-曱酸（1-甲基_6_側氧基q，6·二氫_[4,4，；]聯嘧 啶-2-基曱基）-醯胺 131424.doc -23. 200906803 11. 2,3-二氯-苯弁咬喃-7 -甲酸（1-曱基-6-側氧基-1，6-二鼠-[4,4’]聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 12. 2,2-二曱基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-甲酸（1-曱基-6-側氧 基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 13. 5-'/臭-苯并π夫喃-2 -曱酸（1-甲基-6-側乳基-1,6 -二風-[4,4'] 聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 14. 苯并噻唑-2-甲酸（1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧 啶-2-基曱基）-醯胺 15. 苯并[b]噻吩-2-曱酸（1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯 嘧啶-2-基曱基）-醯胺 16· 2,2-二氟-苯并[1，3]二噁茂-4-曱酸（1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 17. (+/-)[1,5]咕啶-2-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 18· 3-羥基比啶-2-曱酸（1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯 嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 19. (+/-)6-氣比啶-2-曱酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 20. (+/-)5-氯-2-曱基硫基-嘧啶-4-甲酸[1-(1-曱基-6-側氧 基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 21. 4-甲氧基-吡啶-2-曱酸（1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’] 聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 22. (+/-)吡啶-2-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4']聯 嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 131424.doc -24- 200906803 23. (+/-)6-(2-氟-苯基）-°比啶-2-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 24. (+/-)3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二 氫-[4,41]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 25. (+/-)2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-側氧基-1,6-二氫 _[4,4’]聯 • 嘴°定-2 -基）-乙基]-於驗酿胺 _ 26. (+/-)苯并[b]噻吩-2-曱酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫- [4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 (. 27. 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-曱酸（1-曱基-6-側氧基-1，6-二 氫-[4,41]聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 28. (+/-)4-甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二 氫-[4,41]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 29. ( + )-4-曱氧基-吼啶-2-曱酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二 氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 3〇. (-)-4-曱氧基-吡啶-2-甲酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二 氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 31. 6-氟-4Η-苯并[1,3]二氧雜環己烯-8-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4」聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 3 2. 8-胺基-7-氣-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-5-曱酸 [1-(1-曱基-6-側氧基-1,6 -二鼠-[4,4·]聯〇密。定-2 -基）-乙 基]-醯胺 33. 5-溴-2-甲基硫基-嘧啶-4-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 34. (+)-2-曱氧基-N-[1-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4']聯 131424.doc -25 - 200906803 嘧啶-2-基）_乙基]-菸鹼醯胺 35· (-)-2-曱氧基-N-[l-(l-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4，]聯 咳啶-2-基）_乙基]-菸鹼醯胺 36. 2,6~二曱氧基-N-(l-甲基-6-側氧基-1，6·二氫-[4,4，]聯嘧 °定_2~基曱基）-菸鹼醯胺。 作為另一目的’本發明亦關於製備由上述式⑴表示之喷 啶酮化合物之方法。 該等化合物可（例如）根據以下說明之方法製備。 製備方法 由上述式（I)表示之嘧啶酮化合物可根據流程1中所述之 方法製備。
流程1 (在以上流程中 ’ ΪΠ、R2、R3、R4、R5、R6、、仿 n、X及z之定義係與彼等已對於式（I)化合物所述之定義相 同）。 根據該方法，使得由上式（111)表示之嘧啶酮衍生物（其中 Rl、R3、R4、R5、R6&m係如對於式⑴化合物所定義）與 諸如二乙基、碳酸鈉或碳酸卸之驗在介於〇至之合 131424.doc -26- 200906803 適溫度下，在-般空氣中’在諸如四氫咬鳴、n_甲基_ ㈣、n’n-二甲基乙醯胺、：甲基甲酿胺或氯仿之溶劑中 反應，隨後與式（Π)化合物（其中R2、x、z^係如對 ⑴化口物所疋義且L表示離去基，較佳為氣、溴)反應以 得上式（I)之化合物。 或者’根據熟習此項技術者熟知之方法，式⑴化合物 U中X表不兩個氫原子）可藉由將式（11)化合物（其中χ表矛 乳原子且L表示氣原子）藉由式即)化合物（其中R1、R3、 R4、R5、R6&m係如對於式⑴化合物所定義且 原胺基化來製備。 ，式（II)化合物可市t或可根據熟習此項技術者熟知之方 法合成。 式⑽化合物可根據流程2中所定義之方法製備
流程2 (在以上流程中 已述者相同）。 HI、R3、R4、R5、尺6及m之定義係與 根據該方法，4/ 、 便侍式（IV)之3-酮酯（其中R1及R3係如對 於式（I)化合物所$ A ^ 疋義，R為烷基，諸如甲基或乙基）與式 (v)化合物（其中心 尺5、R6及m係如對於式⑴化合物所
Pg為合適保護其 ^ 奴 土，诸如酞醯亞胺基或烷氧基羰基）反應。 131424.doc -27- 200906803 該反應可在諸如碳酸鉀或氫氧化鈉之鹼存在下，在諸如甲 醇、乙醇及其類似物之醇溶劑中或在無溶劑存在的情況 下’在介於25°C至140°C之合適溫度下，在—般空氣中進 行以獲得上述式（VI)化合物。可將式（VI)化合物在諸如碳 酸鉀或氫化鈉之鹼存在下，在諸如二噁烷或二甲基甲醯^ 之溶劑中，以式R4L化合物（其中R4係如對於式⑴化合物 所定義，L表示離去基，較佳為氣或溴）烷基化以在移除保 護基（Pg)之後獲得式（III)化合物。 此外，R3表示氫原子之式（111)化合物可經南化以產生们 為鹵素原子（諸如演原子或氯原子）之式（111)化合物。該反 應：在諸如乙酸或丙酸之酸性介質中’在演代琥拍醯亞 、 或乳代號ίέ酿亞胺或漠存在下進行。 此外’ R3表不氟原子之式（IV)化合物可藉由類似於 Tetrahedron Letters，第 3〇卷’第 45期，第 6ιΐ3 川6 頁， 1 989中所述之方法獲得。 卜R3表不氫原子之式（IV)化合物可藉由類似於專利 DE 2705 5 82中所述之方法獲得。 作為另一目的，本發明亦關於作為式（I)化合物中間物之 式（ΠΙ)化合物。 或可根據熟習此項技術者熟知之方 式（IV)化合物可市售 法合成。 举例而言 ^ )化合物（其中R1表示視情況經c, 6烷 二暢原子取代…環)可藉由使視情況 "1-6烷巩基或鹵素取代之異菸酸或嘧啶·甲酸 131424.doc -28- 200906803 分別與相應丙二酸單酯反應來製備。該反應可使用熟習此 項技術者所热知之方法進行，諸如在諸如丨，丨羰基雙_ i Η 咪唑之偶合劑存在下，在諸如四氫呋喃之溶劑中，在介於 20°C至70°C之溫度下進行。 '
式（V)化合物可根據熟習此項技術者熟知之方法合成。 舉例而&，式（V)化合物（其中m、R5AR6係如對於式（I) 化合物所定義且合適保護基Pg諸如酞醯亞胺基或烷氧基羰 基）可根據流程3中所定義之方法，由式（νπ)化合物開始製 備。在化學實例中給出可使用之條件。
式(vn)化合物可市售或可根據熟習此項技術者所熟知之 方法合成。
式（νπυ化合物可根據滅etin 〇f加以⑽㈤s〇— 〇fJapan(1979)，52(1G) 2938_41 中所述之方法合成。 式（V)化合物可根據w〇 96/1484^Wnai 〇f 〇哪仏
Chemistry⑽υ，46(12)，2455_65中所述之方法合成。 或者式（I)化合物（其中m表示〇，其中Μ及尺6係如對 於式⑴化合物所定義）可根據流程4中所定義之方法製備。 13J424.doc -29- 200906803
(在以上流程中，、
鹵化 R1
R3 0 L I 7 R6 R4 (XII) 者相同） R3、R4、R5及R6之定義係與已 述 或可根據熟習此項技術者熟知之方 式（IX)化合物可市售 法合成。
式（XII)化合物可 頁，DD 238974中所 藉由類似於Ger. (East) (1986)，第3 述之方法合成。 在以上反應中，有時可能需要官能基之保護或去保護。 合適保護基Pg可視官能基類型而選擇，且可應用文獻中所 述之方法。保護基之實例、保護及去保護方法之實例係 (例如）在 Protective groups in 0rganic Synthesis，（^以加等 人’第三版（John Wiley & Sons，Inc·，New Y〇rk)1999 中給 出0 本發明之化合物對於GSK3 β具有抑制活性。因此，本發 •30· 131424.doc 200906803 明之化合物適用作划供滅杰， 、 t備樂劑之活性成份，該藥劑能夠預防 性及/或治療性治療由異常 田共T GSK3P活性引起之疾病且更特定 言之神經退化性疾减 、病诸如阿茲海默氏症。此外，本發 之化合物亦可用作π „ ^ 備預防性及/或治療性治療以下疾病 之藥劑的活性成份：袖飽 、 神厶退化性疾病，諸如帕金森氏症、 T蛋白病變(例如額顳葉癡呆、皮質基底核退化症、畢克氏 症、進行性核上眼神經麻痒症）、威爾森氏症、亨廷頓氏 症、朊病毒疾病及包括血管型癡呆之其他療呆；急性中風 及其他創傷性損傷.日《< i &土， ，貝傷’ 意外（例如年齡相關之黃斑退 化），腦脊髓及脊髓創傷 聰钔煬，肌萎縮性側索硬化、周邊 病’·視網膜病及青来眼.β甘+ ’ 月九眼’及其他疾病，諸如非胰島素依賴 型糖尿病（諸如II型糖尿病） ” 肥胖症，瘧疾、躁鬱症；精 t分裂症；脫髮；癌症’諸如結腸直腸癌、前列腺乳癌、 ::肺癌、甲狀腺癌、丁❹細胞白血病、若干病毒誘 毛之腫瘤；及骨相關病變。該藥劑亦可用於再生醫學。 71本發明另外係關於一種治療由GSK3P異常活性引起之神 ^退化性疾病及上述疾病之方法，其包含向有需要之哺乳 動物有機體投與有效量之式⑴化合物。 作為本發明之藥劑的活性成份，可使料自由上述式⑴ 二=物及其藥理學上可接受之鹽及其溶劑合物及其 水合物組成之群之物質。該物質 身了作為本發明之藥劑 才又與，然而’合意地投與包含作 一 + β 3邛為活性成份之上述物質及 一或多種醫藥添加劑之醫藥組合 ΒΗ ^ 卿心式之樂劑。作為本發 月之樂劑的活性成份，可組合使 仗用兩種或兩種以上上述 131424.doc -31 - 200906803 物質。上述醫藥組合物可以治療上述疾病之另一藥劑之活 性成份補充。醫藥組合物之類型並不特別限制，且組合物 可以用於經口或非經腸投與之任何調配物形式提供。舉例 而言，醫藥組合物可(例如)以用於經口投與之醫藥組合物 之形式調配，諸如顆粒、微粒劑、散劑、硬膠囊、軟勝 囊:糖漿劑、乳液、懸浮液、溶液及其類似物；或以用於 非經腸投與之醫单έ且人必j犯4·、μ ^ 樂、口㈣式凋配，諸如用於靜脈内 '肌 肉内或皮下投與之注射劑，點滴輸注劑，經皮製劑，經黏
膜製劑’滴鼻劑’吸入劑，拴劑及其類似物。注射劑或點 滴輸注劑可製備為粉狀製劑’諸如呈冷凍乾燥製劑之形 式’且可在即將使用前藉由溶解於諸如生理鹽水之適當水 性介質中使用。持續釋放型製劑(諸如以聚合物包衣者)可 直接經大腦内投與。 用於製w1藥組合物之醫藥添加劑的類型、醫藥添加劑 相對於活性成份之含量比率及製備醫藥組合物之方法可由 熟習此項技術者適當地選擇。無機或有機物質或固體或液 體物質可用作醫藥添加劑。通常，以活性成份之重量計， 醫藥添加劑可以介於!重量％至9〇重量％之比率併入。 用於製備固體醫藥組合物之賦形劑之實例包括(例如)乳 糖、蔬糖、殿粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳_ 及其類似物。為製備用於經口投與之液體組合物，可使用 諸如水或植物油之習知惰性稀釋劑。除惰性稀釋劑之外， «亥液體組合物可含有諸如濕潤劑、懸浮助劑、甜味劑、芳 香劑著色齊]及防腐劑之助劑。液體組合物可填充於由諸 131424.doc -32· 200906803 ㈣膠之可吸收材料製成之膠囊中。用於製備用於非經腸 投與之組合物(例如注射劑、栓劑)之溶劑或懸浮介質 例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙輯 脂及其類似物。用於栓劑之基質材料之實例包括 可脂、乳化可可脂、月桂脂類、witeps〇i。 投與本發明之藥劑之劑量及頻率並不特別限制，且盆可 視條件而適當地選擇’料條件諸如預防性及/或治療性 治療之㈣、疾病類型、患者之體重或年齡、疾病嚴重程 度及其類似條件。通常’向成人經口投與之日劑量可為 0.01 mg至1,000 mg(活性成份之重量），且該劑量可一日一 次或以分開之部分—日數次投與或數日—次投與。當藥劑 以注射劑形式使用時’投藥較佳可以〇〇〇1叫至1〇〇叫（活 性成份之重量）之日劑量連續或間歇地對成人執行。 【實施方式】 化學實例 實例1(表1之第5號化合物） 2-曱氧基-N-(l-曱基_6_側氧基二氯-[4,4,]聯。密。定_2_基 甲基）-柊驗醯胺 1.1 2-曱基-1H_[4,4，]聯嘧啶基_6_酮 向2〇〇 g(2.11 mol)鹽酸乙脒（丨：”於丨2 l乙醇中之懸浮液 中添加84 g(2.11 mol)氫氧化鈉及41〇 g(2 u m〇1)3_(4_嘧啶 基）3氧代丙酸乙酯（藉由類似於專利DE 27〇5582中所述之 方法來製備）。在回流下攪拌所得混合物丨2 h。蒸發冷卻之 溶液以移除溶劑。將混合物以水處理且將沈澱物過濾’以 131424.doc -33- 200906803 一乙謎及乙酸乙醋洗滌。將沈澱物於比例為2/ι之乙醇/水 混合物中搜掉30分鐘以提供2〇〇 棕色粉末狀之所需 化合物。
Mp: 320-322。。。 RMN H (DMSO-d6； 200 MHz) δ (ppm): 12.70 (br s, 1H); 9.30 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.20 (d，1H); 7.15 (s, 1H); 2_40 (s, 3H)。 1.2 1，2-二甲基_1H_[4,4，]聯嘧啶基_6-酮 向 96 g(〇.51 m〇i)2_ 甲基_1H_[4,4，]聯嘧啶基_6酮於 48〇 mL無水二甲基甲醯胺中之懸浮液中添加77 55 g(〇.56 ^οΐ) 碳酸鉀。將所得混合物在室溫下攪拌丨5分鐘，在〇〇c下冷 卻，且逐滴添加31.78 mL(0.51 mol)曱基碘。將混合物在 室溫下變溫且攪拌3 h。添加冷卻之水且將混合物以比例 為90/10之氯仿/曱醇混合物萃取，乾燥且蒸發。將殘餘物 以二異丙醚濕磨且過濾以提供8丨g(78%)棕色粉末狀之純 淨產物。 j Mp: 179-1811。 RMN ]H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.30 (s5 1H); 9.00 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.20 (s? 1H); 3.55 (s，3H); 2.60 (s, 3H)。 1.3 2-碘曱基-1-甲基_ih-[4,4’]聯嘧啶基-6-酮 向 17 g(0.084 mol)l，2-二曱基-1Η-[4,4，]聯嘧啶基-6-酮於 45 mL水中之懸浮液中添加8.5 mL硫酸、25 mL四氯化碳及 9.6 g(0.037 mol)碘化物。將所得混合物回流且逐滴添加 131424.doc • 34- 200906803 16.38 mL過氧化氫（35%於水中之溶液）。將混合物在回流 下攪拌5 h且在室溫下冷卻，添加1〇〇 „^氯化銨飽和水溶 液及100 mL氯仿。將所得沈澱物濾除，將濾液以氣仿萃 取，乾燥且瘵發以提供13.6 g產物，其原樣用於下一步驟 中〇 1.4 2-(卜甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,41]聯嘧啶_2_基曱基 異吲哚-1，3-二酮 向14.80 g(45.11 mmol)2-碘曱基曱基_1h_[44，]聯嘧啶 基-6-酮於30 mL無水二甲基曱醯胺中之溶液中添加16 71 g(90.21 mmol)酞醯亞胺鉀。將所得混合物於13〇<χ：下攪拌3 h。冷卻之後，添加水且在〇°C下攪拌所得混合物12 h。將 沈澱物過濾’於乙酸乙酯中加熱且將沈澱物過濾。將產物 乾燥以產生5 ·3 g(30%)椋色固體狀之純淨化合物。
Mp: 273-275。。。 rMN 'H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm)： 9.40 (s, 1H); 8.85 (d, 1H); 8.20 (m, 4H); 7.50 (d，1H); 7.40 (s，1H); 5.35 (s，2H); 3.80 (s, 3H)。 1.5 2-胺基甲基-1-甲基-1Η-[4,4']聯嘧啶基_6-酮 向 5.3 g(15,26 mmol)2-(l-曱基 _6_ 側氧基二氫 _[4,4,] 聯嘧啶-2-基曱基）-異吲哚-1，3-二酮於40 ml乙醇中之溶液 中添加2.3 7 mL(76.30 mmol)水合肼，且將所得混合物在回 流下加熱3 h。將混合物過濾且將所獲得之固體以二氣甲 炫《濕磨24 h ’過濾’且將所得濾液蒸發至乾燥，將殘餘物 以二乙醚濕磨且過濾以產生1.8 g固體狀之純淨化合物。 \3\424.doc -35- 200906803
Mp: 153-155。。。 RMN Ή (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9·40 (s，1H); 9.10 (d，1H); 8.50 (d，1H); 7.30 (s, 1H); 3.95 (s, 2H); 3.50 (s，3H); 2.15 (br d, 2H)。 1.6 2-曱氧基-N-(l-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基曱基）-菸鹼醯胺
向0_08 g(0.37 mm〇l)2-胺基甲基-1-甲基-lH-[4,4’]聯哺咬 基-6-酮於7.37 mL二曱基甲醯胺中之溶液中添加0.056 g(0.37 mmol)2-甲氧基-菸鹼酸及70 pL(0.44 mmol)氰基磷 酸二乙酯（DEPC)。將所得混合物在〇°C下冷卻且添加60 μί(0.41 mmol)三乙基胺。在室溫下攪拌反應混合物1 h。 添加水且將混合物以二氣甲烷萃取。將萃取物乾燥且蒸 發。將殘餘物以二乙醚濕磨且過濾以提供0 〇88 g(68%)白 色粉末狀之所需化合物。
Mp: 269-271〇C。 RMN ]Η (DMSO-d6; 200 MHz) δ (PPm)： 9.35 (s, 1H); 9.10 (m, 2H)； 8.50-8.20 (m, 3H); 7·35 (s, 1H); 7.20 (m, 1H); 4.80 (d, 2H)； 4.10 (s, 3H); 3.60 (s, 3H)。 實例2(表1之第19號化合物） (仏)6-氣“比^2_甲酸仆甲基·6·側氧基.π二氯_[4,4|] 聯"密啶-2-基）_乙基]-醯胺 2·1 2-乙基-1Η_[4,4，]聯嘧啶基-6-1)1) 法，使用鹽酸丙 藉由類似於實例1(步驟1.1)中所述之方 131424.doc -36- 200906803 肺（1:1)替代鹽酸乙脒（1:1)，獲得棕色粉末狀之化合物。 Mp: 227-229〇C 0 RMN !H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H); 9.10 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 3.50 (brs，1H); 2.70 (q，2H); 1.35 (t，3H)。 2.2 2-乙基-1-甲基-1Η-[4,4']聯哺咬基-6_酮 藉由類似於實例1(步驟1_2)中所述之方法，使用2_乙基 1Η-[4,4’]聯嘧啶基-6-_替代1，2-二曱基_ih-[4,4，]聯嘧唆
基-6-酮’獲得棕色粉末狀之化合物。
Mp.: 150-152。(：。 RMN lH (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.40 (s, 1H); 9.1〇 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 3.00 (q, 2H); 1.40 (t, 3H) 〇 2.3 (+")2-(1-碘-乙基甲基“H_[44,]聯嘧啶基相 藉由類似於實例1(步驟1·3)中所述之方法，使用2_乙基 !-甲基-m_[4,4,胸m酮替代甲基.[4,4]聯 ㈣基·6·_ ’將化合物原樣用於下—步驟中。 2.4 (+/-)2-[1-(1_ 甲基 _6_側氢 * j虱基_1，6-二虱-[4,4，]聯嘧啶_2_ 基）_乙基]-異°引°朵-1，3-二_ 1 ·4)中所述之方法，使用（+/-)2-4 ]聯嘧啶基-6-酮替代2_碘甲基_ -6-酮，將化合物原樣用於下一 藉由類似於實例1 (步驟 (1-碘-乙基）-1-甲基 1-曱基-1Η-[4,4']聯嘧啶基 步驟中。 U 胺基·乙基）小甲基_叫4,4,_絲_6_嗣 131424.doc • 37 · 200906803 藉由類似於實例1(步驟1.5)中所述之方法，使用（+/-)2-[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6 -二氮-[4,4J聯哺。定-2-基）-乙基]-異 吲哚-1，3-二酮替代2-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧 啶-2-基甲基）-異吲哚-1,3-二酮，獲得棕色粉末狀之化合 物。 - Mp·: 158-160〇C。 RMN ]H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.40 (s, 1H); 9.20 (d，1H); 8.70 (d，1H); 8.50 f (brs, 2H); 7.35 (s, 1H); 4.90 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 1.55 (d, 3H)。 2.6 (+/-)6-氯-吼啶-2-曱酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫 [4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 藉由類似於實例1(步驟1.6)中所述之方法，使用（+/-)2-(1-胺基-乙基）-1-曱基-1Η-[4,4’]聯嘧啶基-6-酮替代2-胺基 曱基-1-甲基-1Η-[4,4']聯嘧啶基-6-酮，獲得白色粉末狀之 化合物。 ϋ Mp.: 254-256〇C 0 RMN ]H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.50 (d, 1H); 9.40 (s, 1H); 9.10 (d, 1H); 8.50 (m, 1H); 8.10 (m, 2H); 7.80 (m, 1H); 7.30 (s, 1H); 5.40 (m, 1H); 3.60 (s，3H); 1.60 (d，3H)。 實例3(表1中之第29號化合物） (+)-4-甲氧基-吡啶-2-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4·]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 131424.doc -38- 200906803 將 0.147 g(0.40 mmol)(+/-)_4_ 甲氧基_吡啶-2_ 甲酸 〇_甲 基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4，]聯嘧啶_2_基甲基）_醯胺（表1中 之第28號化合物）藉由chirale製備型HPLC(Daieel CHIRALCEL OD-H 20 μιη 50x220)以比例為 30/70之異丙醇/ 正庚院混合物溶離來分離以產生以游離驗形式獲得之 0.0 5 2 g純淨產物。 i；?: 29.65 min。 Μρ·: 178.2〇C。[a]D20=+39.02o (c=0.174, DMSO)。
RMN *H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.35 (d, 1H); 9.08 (d, 1H); 9.04 (d, 1H)； 8.42 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.30 (s, 1H); 5.42 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.62 (s, 3H). 1.60 (Sj 3H)。 ’ 實例4(表1中之第30號化合物） (-)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-(1•曱基_6_側氧基_丨，6·二氫_ [4,4']聯嘧啶_2_基）-乙基]-醯胺 將0.147 g(〇.4〇 mmol)(仏)·4甲氧基_π比咬·2_甲酸⑴甲 基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4，]聯嘧啶_2_基甲基）_醯胺（表j中 之第28號化合物）藉由chirale製備型HPLC(Daicel CHIRALCEL OD-H 2〇 _ Μ·)以比例為3咖之異丙醇/ 正庚烷混合物溶離來分離以產生以游離鹼形式獲得之 0 · 0 5 8 g純淨產物。 43· 1 8 min 〇 (c = 0_224, DMSO)。
Mp.: 176.2T： 0 [a]D20=-44.96° 131424.doc -39. 200906803 RMN >h (DMSO-d6; 200 MHz) 5 (ppm): 9.35 (d，1H); 9.08 (d，1H); 9 〇4 (d，旧）；8·22 (d，1H); 7.60 (m，1H); 7,5〇 (仿（d，lH); 8.42 1H); 5.42 (m，1H); 3 85 (s，3H); 3 ’ 1H); 7.30 (s， 3H)。 (S> 3H>； 1.60 (s? 表i中給出說明本發明之上述式（I)化合 物：數據的列表。該等化合物係根據實例之匕:二構及 在表1中，Ph表示苯基，（Rot.)表明鏡像異構化合物之左 紅或右旋特性且m為〇。
R2
R3 表1
131424.doc •40· 200906803 5 ίΗ> oc 鍵 ch3 H H H 〇 H 0 269-271 游離驗 6 α 鍵 ch3 H H H 0 H 0 274-276 游離驗 7 NH ch3 H H H 0 H 0 273-275 游離驗 8 NH ch3 H H H 0 H 0 301-303 游離鹼 9 cx 鍵 ch3 H H H 0 H 0 200-202 游離驗 10 Cl ix 鍵 ch3 H H H 0 H 0 317-319 游離驗 11 0c° 鍵 $ ch3 H H H 0 H 0 282-284 游離驗 12 鍵 $ ch3 H H H 0 H 0 231-233 游離驗 13 Br 鍵 $ ch3 H H H 0 H 0 287-289 游離鹼 14 Rk 鍵 ch3 H H H 0 H 0 290-292 游離驗 15 Qx 鍵 $ ch3 H H H 0 H 0 258-260 游離驗 16 0C 鍵 ch3 H H H 0 H 0 287-289 游離鹼 17 (+/-) ca 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 257-258 游離驗 18 OC 鍵 9 ch3 H H H 〇 H 0 266-268 游離驗 131424.doc -41 · 200906803 19 (+/-) c,XX. 鍵 9 ch3 ch3 H H 0 H 0 254-256 游離驗 20 (+/-) N^N Ci 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 249-251 游離鹼 21 鍵 ch3 H H H 0 H 0 268-270 游離驗 22 (+/-) Ok 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 258-260 游離驗 23 (+/-) 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 240-242 游離驗 24 (+/-) oc° 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 223-225 游離鹼 25 (+/-) 〇c、 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 197-199 游離驗 26 (+/-) 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 254-256 游離驗 27 to、 鍵 ch3 H H H 〇 H 0 303-305 游離驗 28 (+/-) VCH3 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 212-214 游離鹼 29 ㈩ 〇^h3 ΐχ 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 178 游離鹼 30 (-) 0，ch3 ix 鍵 9, ch3 ch3 H H 0 H 0 176 游離驗 131424.doc -42- 200906803
31 (+/·) 0^0 鍵 9 ch3 ch3 H H 0 H 0 230-232 游離鹼 32 (+/-) 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 277-279 游ϊί'' 33 (+/-) c-CH3 Br 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 244-246 游離f 34 ㈩ 〇：v 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 201-202 游 35 ㈠ 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 201-202 游 ϋ''' 36 °tx° 鍵 $ ch3 H H H 0 H 0 284〇C dec. 游離鹼 ---J 測試實例·•本發明之藥劑對於GSK3P之抑制活性： 可使用兩種不同方案。 在第一方案中··在室溫下’在GSK3P存在下，將7.5 μΜ 預磷酸化之 GS1 肽及 10 μΜ ATP(含有 300,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ) 在 25 mM Tris-HCl(pH 值 7.5)、〇·6 mM DTT、6 mM 〇 MgCl2、0.6 mM EGTA、0.05 mg/ml BSA緩衝液中培育丄小 時（總反應體積：100微升）。 在第一方案中.在室溫下’在GSK3 β存在下，將4.1 μΜ 預磷酸化之681肽及42 4河八丁？（含有260,000 〇卩11133?-八丁1})
在 80 mM Mes-NaOH(pH值 6.5)、1 mM 乙酸鎂、0.5 mM EGTA、5 mM 2-酼基乙醇、〇 〇2%吐溫20、10%甘油緩衝 液中培育2小時。將抑制劑溶解於dmSO中（反應介質中最 終溶劑濃度為1 %)。 131424.doc -43- 200906803 將反應以1 00微升之溶液中止，該溶液由25 g多磷酸 (85% P205)、126 ml 85% H3P〇4，添加 H20 至 500 ml 製成且 隨後在使用之前以1:100稀釋。隨後將反應混合物之等分 試樣轉移至Whatman P81陽離子交換過濾器且以上述溶液 沖洗。藉由液體閃爍光譜法測定所併入之33P放射能。 磷酸化之GS-1肽具有以下序列： NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH 。 (Woodgett，J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180， 237-241)。 本發明之化合物之GSK3P抑制活性係以IC5Q值表示，且 作為說明，表1中之化合物之IC5〇值範圍係介於1奈莫耳至3 微莫耳濃度之間。 舉例而言，表1中之第4號化合物展示0.005 μΜ之IC50 值。 調配物實例 (1)錠劑 J 藉由一般方法混合以下成份且使用習知裝置將其壓縮。 實例1之化合物 30 mg 結晶纖維素 60 mg 玉米澱粉 100 mg 乳糖 200 mg 硬脂酸鎂 4 mg (2)軟膠囊 藉由一般方法混合以下成份且將其填充於軟膠囊中。 131424.doc -44 - 200906803 實例1之化合物 30 mg 撖欖油 300 mg 卵填脂 20 mg (3)非經腸製劑 藉由一般方法混合以下成份以製備1 ml安瓿中所含之注 射劑。 實例1之化合物 3 mg 氯化納 4 mg 注射用蒸餾水 1 ml 工業應用 本發明之化合物具有GSK3 β抑制活性且適用作預防性及/ 或治療性治療由GSK3P異常活性引起之疾病且更特定言之 神經退化性疾病之藥劑的活性成份。 131424.doc -45-

Claims (1)

  1. 200906803 十、申請專利範圍： 1. 一種由式（I)表示 其水合物： 之°密。定_衍生物或其鹽 或其溶劑合物或 R1
    (0
    其中： 一個硫原子、一個氧原子或一個 X表示兩個氫原子、 C 1 _2烧基及—個氫原子 Z表不一鍵，氧原子，經氫原子或C,·3烷基取代之氮原 子石瓜原子，視情況經—或兩個選自以下基團之基團取 代之亞甲基_ c“烷基、羥基、。〗_6烷氧基、Cu全鹵化 烷基或胺基； R1表示2 4或5-嘧啶環或4_吡啶環，該環視情況經Cl — 烷基、Ci-6烷氧基或鹵素原子取代； R2表示4-15員雜環基團，該基團視情況經丨至4個選自 以下基團之取代基取代：Cl·6烷基、齒素原子、Cw全鹵 化烧基、化烷基、羥基、c,—6烷氧基、cN2全齒化 烷氧基、Cw鹵化烷氧基、硝基、氰基、胺基、c16單燒 基胺基、Cm二烷基胺基、S-CC,-6烷基）基團、雜環基 團、芳基、雜芳基、0-芳基或S-芳基，上述基團視情況 經1至4個選自以下基團之取代基取代：Cl 6烷基、鹵素 13I424.doc 200906803 原子、C,-6烷氧基、（:(0)0((:,-6烷基）或c(o)o(芳基）基 團，該芳基視情況經1至4個選自以下基團之取代基取 代·· cK6烷基、鹵素原子、Cl_6烷氧基； R3表示氫原子、c〗_6烷基或鹵素原子； R4表示氫原子或c,_6烷基； R5表示氫原子、cK6烷基； R6表示氫原子、CU6烷基； R7表示氫原子或C|-6烧基；且 η表示〇至3 ’且m表示〇，其係呈游離鹼或酸加成鹽之 形式。 2.如請求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 合物’其中R1表示未經取代之4-嘧啶環。 3 ·如請求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 合物，其中： R1表示4-或5-嘧啶環或4-吡啶環；該環視情況經C!_2烷 基、ci-2院氧基或鹵素原子取代；及/或 R2表示6_丨〇員雜環基團，該基團視情況經1至4個選自 以下基團之取代基取代：Cl-6烷基、鹵素原子、Cl_2全鹵 化烧基、Cl_6鹵化烷基、羥基、Ci6烷氧基、Cl_2全鹵化 烷氧基、C,·6鹵化烷氧基、硝基、氰基、胺基、Cl.6單烷 基胺基、Cm二烧基胺基、s_(Ci 6烷基）基團、雜環基 團、芳基、雜芳基、〇_芳基或s_芳基，上述基團視情況 經1至4個選自以下基團之取代基取代：C16烷基、鹵素 ig -γ ’、、Cl·6烧氧基、CiCOOCCw烷基）或c(o)o(苯基）基 131424.doc 200906803 團’該苯基視情況經1至4個選自以下基團之取代基取 代：Cw烷基、鹵素原子、6烷氧基； R3表示鼠原子、cN6烧基或卤素原子；及/或 R4表示氫原子或Cl.6烷基；及/或 R5表示氫原子、Cl_6烷基；及/或 ' R6表示氫原子、C,_6烷基；及/或 R7表示氫原子或Cl_6烷基；及/或 X表示兩個氫原子、一個氧原子或一個Cl_2烷基及一個 ('： 氫原子；及/或 Z表示一鍵’氧原子，經氫原子或C】·3烷基取代之說原 子’視情況經一或兩個選自以下基團之基團取代之亞甲 基.Cm烧基、羥基、Ci·3烷氧基、化烷基或胺 基；及/或 n表示0至3 ’其係呈游離鹼或酸加成鹽之形式。 4.如請求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 合物，其中： Iy R1表示未經取代之4-嘧啶環；及/或 R2表示苯并二氧雜環己烯環、嘧啶環、噠嗪環、嗉啶 ' 裱、吡啶環、二氫苯并二氧雜環己烯、苯并呋喃、二氫 .苯并呋喃環、苯并噻唑環、苯并噻吩環、苯并二噁茂、 -氫苯并二。惡茂環、味唾并吼淀環；該等環視情況部分 或凡王飽和及/或視情況經〗至4個選自以下基團之取代基 取代：羥基、胺基、（:,_6燒基、S_(C| 6院基）基團、_素 原子、c]_2全齒化院基、Ci.々氧基、Ci_2全函化烷氧基 131424.doc 200906803 或視情況經_素原子取代之芳基；及/或 R3表示氫原子；及/或 R4表示甲基；及/或 R5表示氫原子或甲基；及/或 R6表示氫原子；及/或 R7表示氫原子；及/或 X表示氧原子；及/或 Z表示一鍵或經氫原子取代之氮原子；及/或 及表示〇，其係呈游離驗或酸加成鹽之形式。 5.如明求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 a物，其係選自由以下各物組成之群： • 8-胺基-7、氯_2,3_二氫_苯并[M]二氧雜環己稀酸 〇-甲基_6-側氧基]，6_二氫-[4,4’]聯嘧啶·2-基 醯胺 1 • 5-氣-2-甲基硫基酸〇_甲基_6_侧氧基从 二氫-[4,4’]聯嘧啶_2_基甲基）·醯胺 • 3/-二甲氧基·噠噃_4_甲酸（"基_6，氧基二 氫-[4,4’]聯嘧啶_2_基甲基）_醯胺 • Π，咐n甲酸（1•甲基·6_側氧基姑二氫似]聯 嘧啶-2-基甲基）_醯胺 -2-基甲基）-菸鹼醯胺 •终2-甲酸（1_甲基冬側氧基]，6_二氫似胸咬 -2-基甲基）_酿胺 131424.doc 200906803 • 6-氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯-8-甲酸（1-甲基-6-側 氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 • [1,6]嗜啶-5-曱酸（1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4」聯 嘧啶-2-基曱基）-醯胺 • N-(l-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基甲基） • -於驗醯胺 . · 6-氣-吼啶-2-曱酸（1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4」聯 嘧啶-2-基甲基）-醯胺 ζ - · 2,3 -二氮-苯弁咬喃-7-曱酸（1-曱基-6-側氧基-1，6 -二鼠 -[4,4’]聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 • 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-甲酸（1-曱基-6-側氧 基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 • 5 -漠-苯弁。夫喃-2-甲酸（1-甲基-6-側乳基-1,6 -二鼠 -[4,4’]聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 • 苯并噻唑-2-甲酸（1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯 嘧啶-2-基甲基）-醯胺 ί ^ · 苯并[b]噻吩-2-曱酸（1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’] 聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 . · 2,2-二氟-苯并[1,3]二噁茂-4-甲酸（1-曱基-6-側氧基 -1，6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 9 • ( + /-)[1，5]嗉啶-2-甲酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫 -[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 • 3-羥基比啶-2-甲酸（1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4'] 聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 131424.doc 200906803 • ( + /-)6-氯-吡啶-2-甲酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫 -[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 • (+/-)5-氯-2-曱基硫基-嘧啶-4-甲酸[1-(1-曱基-6-側氧 基-1,6 -二氮-[4,4']聯^^-2 -基）-乙基]-S盘胺 • 4 -曱氧基-。比咬-2-曱酸（1-甲基-6-側氧基-1,6 -二鼠 -[4,4']聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 • (+/-)吡啶-2-甲酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’] 聯喂π定_ 2 -基）-乙基]-酸胺 • ( + /-)6-(2-氟-苯基）-吼啶-2-甲酸[1-(1-甲基-6-側氧基 -1，6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 • (+/-)3-曱氧基-吡啶-2-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氮-[4,4」聯鳴17定-2-基）-乙基]-酿胺 • (+/-)2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’] 聯嘧啶-2-基）-乙基]-菸鹼醯胺 • (+/-)苯并[b]噻吩-2-曱酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二 氫-[4,41]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 • 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸（1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基曱基）-醯胺 • (+/-)4-曱氧基-吡啶-2-曱酸[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,41]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 • (+)-4-曱氧基比啶-2-甲酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 • (-)-4-甲氧基-吡啶-2-曱酸[1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二 氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-醯胺 131424.doc 200906803 ,6_氟-4H-苯并[1，3]一氣雜環己烯_8_曱酸曱基_6_ 側氧基-1，6-二氫-[4,4，]聯嘧啶_2_基）_乙基]_醯胺 • 8-胺基·7_氣_2,3_二氫-笨并[M]二氧雜環己婦《甲酸 Π 0-曱基-6-側氧基-1，6_二氫_[4,4,]聯嘧啶基卜乙 基]-醯胺 • 5-漠-2_甲基硫基_嘴唆_4_曱酸•甲基_6_側氧基 -1’6-二氫-[4,4，]聯嘧啶_2_基）_乙基]_醯胺 • (+)士甲氧基冬側氧基-U6二氣_[44] 聯嘧啶-2-基）-乙基]•菸鹼醯胺 • (·)·2-甲氧基仰_(1•甲基冬側氧基-二氫仏 聯嘧啶-2-基）-乙基]_菸鹼醯胺 ， 2,6-一曱氧基_Ν_(卜甲基側氧基山6二氫屮, 嘧啶-2-基甲基）_菸鹼醯胺。 6. -種藥劑’其包含作為活性成份之選自由如請求項1至$ 之由式⑴表不之嘧啶嗣衍生物或其鹽或其溶 水合物組成之群之物質。 初次其 7. 8. 二種咖柳制劑，其選自Μ求項旧式⑴表示之 啶酮何生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物之群。 9. ==5之化合物，其係用於預防性及/或治療性治 療由4GSK3P活性引起之疾病。 如請求項1至5之化厶礼 ^ ^ 療神經退化性疾病;^ ，其係用於預防性及/或治療性治 10 ·如請求項9之化合物， 以下疾病組成之群 神經退化性疾病係選自由 碎♦阿兹海默氏症（Alzheimer,s 131424.doc 200906803 dlsease)、帕金森氏症（Parkinson’s disease)、τ 蛋白病 變、血管型癡呆；急性中風、創傷性損傷；腦血管意 外、腦脊髓創傷、脊髓創傷；周邊神經病；視網胰病: 青光眼。 / 11. 如請求項丨至5之化合物，其係用於預防性及/或治療性治 療非胰島素依賴型糖尿病；肥胖症；躁鬱症；精神分裂 症；脫髮；癌症；實質性腎病或肌肉萎縮。 12. 如明求項11之化合物’其中癌症為乳癌、非小細胞肺 癌、甲狀腺癌、Τ或Β細胞白血病或病毒誘發之腫瘤。 士明求項1至5之化合物’其係用於預防性及/或治療性治 療瘧疾^ 14. 如請求項丨至5之化合物，其係用於預防性及/或治療性治 療骨病。 15. 如請求項丨至5之化合物，其係用於預防性及/或治療性治 療哥常天疮瘡（Pemphigus vulgaris)。 16. 如請求項丨至5之化合物’其係用於預防性及/或治療性治 療由癌症化學療法誘發之嗜中性白血球減少症。 1 7·如請求項1至5之化合物，其係用於治療性治療以認知及 δ己缺失為特徵之疾病。 1 8. —種由式（III)表示之嘴咬酮衍生物，其中 R1
    】31424.doc 200906803 R1、R3、R4、R5、R6及m係如對於如請求項1之式（I) 化合物所定義。 19. 一種合成如請求項1至5之通式（I)之化合物之方法，其係 使用如請求項18之中間物。 ( 131424.doc -9- 200906803 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    131424.doc
TW097118184A 2007-05-16 2008-05-16 Heteroarylamide pyrimidone derivatives TW200906803A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07290627A EP1992621A1 (en) 2007-05-16 2007-05-16 Heteroarylamide-substituted pyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200906803A true TW200906803A (en) 2009-02-16

Family

ID=38261656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097118184A TW200906803A (en) 2007-05-16 2008-05-16 Heteroarylamide pyrimidone derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8598175B2 (zh)
EP (2) EP1992621A1 (zh)
JP (1) JP5508256B2 (zh)
KR (1) KR20100016510A (zh)
CN (1) CN101679306B (zh)
AR (1) AR066605A1 (zh)
AU (1) AU2008264898A1 (zh)
BR (1) BRPI0811094A2 (zh)
CA (1) CA2687255A1 (zh)
EA (1) EA200971060A1 (zh)
IL (1) IL201449A0 (zh)
MX (1) MX2009012376A (zh)
NZ (1) NZ581162A (zh)
TW (1) TW200906803A (zh)
WO (1) WO2008155666A2 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2282735B1 (en) 2008-04-21 2019-01-16 Signum Biosciences, Inc. Pp2a modulators for treating alzheimer, parkinson, diabetes
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
SG11201908569QA (en) * 2017-03-21 2019-10-30 Arbutus Biopharma Corp Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145423A (en) 1976-02-10 1979-03-20 Rhone-Poulenc Industries Pyrimidinyl-1,2-dithiole compounds and anti-bilharzia compositions thereof
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
AR023052A1 (es) 1998-09-25 2002-09-04 Mitsuharu Yoshimura Milton Derivados de pirimidona
IL160397A0 (en) * 2001-09-21 2004-07-25 Sanofi Synthelabo Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido{1,2-a} pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo {1,2-a} pyrimidin-5 (1h) one derivatives for neurodegenerative disorders
KR100956052B1 (ko) 2002-12-16 2010-05-06 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 3-치환-4-피리미돈 유도체
NZ542136A (en) * 2003-03-07 2008-07-31 Sanofi Aventis Substituted 2-(diaza-bicyclo-alkyl)-pyrimidone derivatives
EP1454909B1 (en) * 2003-03-07 2008-08-20 Sanofi Aventis 8'-pyridinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) -pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6-one and 8'-pyrimidinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6 derivatives -one and their use against neurodegenerative diseases
EP1790649A1 (en) 2005-11-21 2007-05-30 Sanofi-Aventis Substituted bicyclic pyrimidone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EA200971060A1 (ru) 2010-04-30
BRPI0811094A2 (pt) 2014-12-09
EP2162443A2 (en) 2010-03-17
WO2008155666A3 (en) 2009-04-09
JP2010526864A (ja) 2010-08-05
JP5508256B2 (ja) 2014-05-28
AR066605A1 (es) 2009-09-02
CA2687255A1 (en) 2008-12-24
US8598175B2 (en) 2013-12-03
CN101679306B (zh) 2011-12-28
WO2008155666A2 (en) 2008-12-24
NZ581162A (en) 2011-10-28
KR20100016510A (ko) 2010-02-12
IL201449A0 (en) 2010-05-31
MX2009012376A (es) 2009-12-03
US20100081677A1 (en) 2010-04-01
AU2008264898A1 (en) 2008-12-24
EP2162443B1 (en) 2013-07-31
CN101679306A (zh) 2010-03-24
EP1992621A1 (en) 2008-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200906803A (en) Heteroarylamide pyrimidone derivatives
JP5501353B2 (ja) 置換されたピリミドン誘導体
RU2578608C2 (ru) Новое имидазооксазиновое соединение или его соль
US12030896B2 (en) PIKfyve inhibitors
KR20180042368A (ko) 축합 피리미딘 화합물 또는 그의 염
MX2012004846A (es) Inhibidores de cinasa.
TW200900395A (en) Heteroarylamide pyrimidone compounds
KR101923852B1 (ko) 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TW201004935A (en) Substituted triazinone derivatives
TW200817410A (en) Triazolotriazines as kinase inhibitors
TW201004952A (en) Substituted pyrimidin-4-one derivatives
TW200936140A (en) Substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives
TW200936588A (en) Substituted heteroarylamide diazepinopyrimidone derivatives
EP3019493A1 (de) Modifizierte bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone und dihydropyridopyrazinone
TW201006814A (en) Substituted N-oxide pyrazine derivatives
TW201014854A (en) Substituted pyrimido isoquinoline derivatives
TW200948802A (en) Arylamide pyrimidone compounds
TW200835495A (en) Substituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
TW200904436A (en) Arylamide pyrimidone derivatives
TW201004959A (en) Substituted tricyclic derivatives
WO2020046975A1 (en) Methods of treating neurodegenerative diseases
JP6093485B2 (ja) 免疫疾患の予防及び／又は治療剤
WO2013143466A1 (zh) 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物
KR101990739B1 (ko) 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP2367827A1 (de) 3-(3-pyrimidin-2-yl-benzyl)- ý1,2,4¨triazolo ý4,3-b¨pyridazin-derivate