TW200904446A

TW200904446A - Antidepressant heteroaryl derivatives of heterocycle-fused benzodioxans

Info

Publication number: TW200904446A
Application number: TW097119860A
Authority: TW
Inventors: Amedeo Failli; Deborah Evrard; Yan-Fang Li; Nicole T Hatzenbuhler; Juliann Mogish; Iwan S Gunawan; Antonina Nikitenko; Ping Zhou
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2007-05-30
Filing date: 2008-05-29
Publication date: 2009-02-01
Also published as: WO2008150848A1; US20090042874A1; AR066760A1; PE20090759A1; PA8781801A1; CL2008001563A1

Description

200904446 九、發明說明：【項^明所屬控:術·句|域^】本案請求美國臨時專利申請案第60/940,765號，申請曰 2007年5月30曰之優先權，該案全文以引用方式併入此處。 5 發明領域本發明係關於聚雜環稠合苯并二噚烷之抗憂鬱性雜芳基衍生物、其製備方法、其使用方法及含有該等化合物之藥學組成物。 10 發明背景重度憂鬱症病人超過人口數之5%，具有15-20%之生命期盛行率。憂鬱症是最常被診斷的精神病症，根據世界衛生組織(WHO)，憂鬱症為第四大公共衛生問題。若憂鬱症任其不治療，則影響重大，剝奪人們從事日常活動的能量 15 或動力，某些情況下，甚至導致自殺。疾病症狀包括哀傷感或空虛感、幾乎對全部活動皆缺乏興趣或愉悅感，以及無價值感或不當的罪惡感。除個人憂鬱症所耗費之成本外，單獨美國每年由於過早死亡、喪失生產力、及曠課曠職，估計造成的損失超過4百億美元。 20 選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)用於憂鬱症及相關疾病之治療上顯著成功，已經變成最廣為處方的藥物。若干最廣為人知之SSRI為富魯歐西汀（fluoxetine)、瑟差林 (sertraline)、帕洛西汀(paroxetine)、浮佛沙明（fluvoxamine) 及希塔洛旁(citalopram)。雖然其比較三環抗鬱劑(TCA)之副 5 200904446 作用較為有利，但由於血清素激性部位之非選擇性刺激， SSRI也有其本身的特定副作用。SSRI典型作用開始緩慢，經常需耗時數週來產生完整療效。此外，通常發現ss=有效之病人少於三分之二。 5 相信SSRI係經由阻斷神經元再吸收血清素，提高於突觸空間之企清素濃度，如此增加突觸後血清素受體的活化來發揮效果。雖然單劑SSR][可抑制神經元血清素通報子，如此預期增加突觸血清素，但通常只有於長期治療後才可觀察得臨床改善。曾經提示SSRI之抗鬱劑作用開始的延遲 10係由於血清素激性細胞本體附近之血清素濃度增高的結果。相信此種過量血清素可活化體樹自身受體，亦即5_HT1A 文體，降低細胞發射活性，又降低於主要前腦區之血清素釋放。此種負回饋限制藉抗鬱劑快速誘導突觸血清素的增加。隨著時間的經過，體樹自身受體變成脫敏化，允許 15之完整效果於前腦表現。發現此種時間週期係與抗费劑活性開始的潛伏期相對應[Perez，V_等人，刺胳針，1997， 349:1594-1597]。自1981年發現血清素5_HTia受體（Pedig〇等人，j Neurochem. 1981，36，220)及隨後於1988年選殖該受體 2〇㈣抑等人，自然1988，335，358)以來，已經產生許多有關血清素5-町^受體亞型之資訊。與SSRI相反，5_HTia激動劑或部分激動劑直接作用於突觸後血清素受體

，於 SSRI 效果的伏期期間增加血清素激性神經傳遞。如此，5-HT1A 邻刀激動劑布斯皮隆(buspir〇ne)及哲皮隆⑽e) [Feiger, 6 200904446 A_，Psychopharmacol. Bull.，1996，32(4):659-665 ; Wilcox, C.，Psychopharmacol. Bull.，1996，32(93):335-342]，及 5-HT1A激動劑芙雷希諾桑（fjesinoxan) [Grof，P.，國際臨床精神藥理學，1993, 8(3):167-172]已經於臨床實驗中顯示用於 5 憂鬱症之治療功效。此外，相信此等藥劑可興奮體樹自身受體，如此加速其脫敏化且縮短SSRI潛伏期。大量臨床前期研究提示5-HT]八拮抗劑可能可用於中樞神經系統(CNS)之多種疾病及病症’特別為焦慮症及憂鬱症之治療。臨床前期資料及臨床資料今日指示拮抗5_11丁1八受 10 體之化合物可用於中樞神經系統疾病及病症之治療、預防及改善’包括焦慮症、憂鬱症、精神分裂症、及由於神經退化病症例如阿茲海默氏病所導致之認知缺陷；抗鬱劑活性的提升；攝護腺癌之治療及改善；及戒煙與尼古丁戒斷之治療[K_ Rasmussen及V.P. Rocco，「i〇·清素（5-ΗΤ\α受體調 15控劑之晚近進展」，醫藥化學年報vol_30，J.A.Brist〇1編輯， 1_9 (1995) ; L_E. Schechter及M.G_ Kelly，體拮抗劑之综論：歷史透視與治療目標」，流行藥物血清素ID研究警報1997，2，299-309]。5-HT1A拮抗劑限制負回饋，也改良血清素再吸收機轉之功效[Perez, V.等人，刺胳針， 20 349:1594-1597 (1997)]。如此期望發展出可結合至5_111'1八受體且拮抗其活性之新穎化合物。具有雙重抗鬱劑作用機轉之藥劑預期具有較大效果，如此可減少復發疾病病人數目。確實布斯皮隆增強標準 SSRI治療，顯示於最初對標準抗鬱劑治療物反應之病人產 7 200904446 生顯著臨床改善[Dimitriou, E., J. Clinical Psychopharmacol., 1998, 18(6):465-469]。仍然需要有具有雙重抗鬱劑作用機轉之單一藥劑，亦即該藥劑不僅可抑制或阻斷血清素的再吸收（提高突觸之 5 血清素濃度）同時也可拮抗5-HT1A受體（縮短潛伏期）。本發明係針對此等及主要目標。 L發明内容3 發明概要於一個面相，本發明提供具有式[之化合物：

>CV"°N

或其藥學上可接受之鹽；其中： G為附接有氫原子之碳原子’其中該碳原子具有尺或8 組態；

Ri為羥基、函基、氰基、羧醯胺基、含2至6個碳原子之烷氧羰基 '三氟甲基、含丨至6個碳原子之烷基、含2至6 個碳原子之烷醯氧基、胺基、一烷基胺基或二烷基胺基其中各個烷基含1至6個碳原子、含2至6個碳原子之烷醯胺基或含1至6個碳原子之烧續醢胺基；基團 X—Y】為-N = C(R2)-C(R3)=N- ，-N = 200904446 C(R2)-C(R4)=CH-，-N=C(R2)-N = CH-，或-N=C(R2)-0-; R2及R3分別為氫、海基、Ci-12炫*氧基、lil基、Ci_6烧基、胺基或一烷基胺基或二烷基胺基其中各個烷基含1至6個碳原子； 5 R_4為氮或Ci_6烧基； A為-Q1-Q2-， (^為-零8)-，

10 其中： J 為 NH ; k為0或1 ; LI為N或CH ; L2為N或CH ; 15 為氮或Cm2烧基； Κ·8為氣、Ci_i2烧基、匚4-20极烧基炫*基、或C3-8環炫》基； η為1、2或3 ; y為1或2，但限制條件為當y為2時，η為1 ; 限制條件為當k為1時，; 20 Q2具有式III或式IV: 200904446

c

X1

IV

III 其中：各個R6a及各個R"6b分別為鼠或Ci_12烧基， 5 各個R>7分別為鼠或Ci_i2炫•基， 1!為0、NH或-(CH2)V-此處v為卜2、3或4 ; r為 0、1、2、3或4; s為0或1 ; t為 0、1、2或 3 ; 10 但限制條件為當Q2具有式IV此處XiSO或（CH2)V時， (^為汛118)-; B具有式： R10

其中： 15 R1G為氫、（^_12烷基或(CH2)X-環烷基，此處X為4-20 ; L3 為-C(=W’)-或 CH2 ; W’為Ο、或S ; W為 Ο、CH2 或 0 ; 10 200904446 z為 Ο、CH2、S或so2;

Rn為氫、c!.丨2烷基、氰基或齒基；但限制條件為z及W並非皆為ο ;及限制條件為當Ζ為S或so2時，w非為〇。 5 於若干實施例中，评為匸!!2。於若干實施例中，w為CH2 及z為0。於若干實施例中，L3為-c(=w，)_其中w，為〇。於若干貫施例中，Rl〇為H或Cl-6烷基。於若干實施例中，R10 為Η、CH3或QH5。於若干實施例中，z為〇。於若干實施例中，z為s。於若干實施例中，2為5〇2。於若干實施例中， 1〇 Z為CH2。於若干實施例中，2為〇; w為Ch2 ;及^為_c(=w，)_ 其中W’為0。於若干實施例中，Z為0 ; w為ch2 ; L3為-C(=w，)-其中 w’為Ο ;及R1G為氫或Ci_6烷基。於若干此等實施例中，其中Rn為氫。 15 於若干實施例中，基團X—。於若干實施例中，基團X—Yl為_N = C(R2)-C(R4)=CH-。於若干實施例中，基團X—Yl&_N=c(R2)_N=CH_。於若干實施例中’基團x—Y4_n=：c(r2)-〇_。於若干實施例中，Z為CK w為CH2 ; L3為-cpw，)-其中 20 W為〇 ;及基團X—Υ丨為-N = C(R2)-C(R4)=CH-。於若干此等實施例中，R1()為氫或Ck烷基；及Rll為氫。於若干實施例中，R_2為甲基及I為氫。於若干實施例中，為氫或Cu 烷基；Rn為氫；R2為甲基；及&為氫。於若干實施例中，

Qi具有式II ;及Q2具有式ΙΠ。於若干實施例中，; Li 200904446 為N ; L2為CH-;各個Re為氫；r及t各自為〇 ; s為1 ;及父丨為 0或CH2。於若干實施例中，k為0 ; L^N ; L2為CH-;各個 Κ·6為風，r為1 ’ t為〇，s為1，及X]為〇或CH〗。於若干實施例中，k為0 ; L^N ; La為N ; η為1或2 ;各個R6為氫；r為1 ; 5 8為〇 ;及❾0。於若干實施例中，k為0 ; L^N ; L2為N ; η 為1或2 ’ r為1 ’ s為Ο，及t為〇。於若干實施例中，R6b各自為氫；Rea中之一者為氫及R0a中之另一者為CN6烧基。於若干實施例中，k為0，1^為1<[ ; L2為N ; η為1或2 ;各個尺6為氣，及r為0，s為0，及t為〇。於若干實施例中，k為1 ; Lj 10為CH，1^為1^ ’ η為1，R6為氫；Γ為1、2或3 ;各個R6a及各個Reb為氫，s為0，及t為0。於若干實施例中，让為〇 ; ^為]^ ; L2為 CH，η為 1 或2 ’ R6為氫；！*為〇 ; s為 1 ; χθνη ; t為 1、 2或3 ;及各個R7為氫。 15 20 於若干實施例中，其中Q!為-n(R8)-。於若干此等實施例中，Q2具有式IV，其中vgo或Ch2。於若干實施例中， Q2具有式III，其中Γ為2、3或4 ; S為1 ; XANH ;及t為1。於若干實施例中，Q2具有式m，其中1>為3 ; §為丨；&為〇 ; 及t為0。於若干實施例中，q2具有式m，其中^為2;⑷； XAO;及t為0。於若干實施例中，&具有式m，其中⑷； s為0 ’及t為0。於若干實施例中’ q2具有式m，其中犷為2、 3或4 ; s為〇 ;及t為〇。於若干實施例中，&具有式出，其中r為3或4 ; s為1 ; Xigo ;及1為〇。其中Qi具有式於右干實施例中 12 200904446

於右干實施例中，Q2為〇、CH2或 CH2CH2。於若干實施例中，Rig為氫或Ci 6絲。於若干實施例中，R2為曱基及尺4為氫。

於若干實施例中，其中具有式 5於若干實施例中，Q4〇、CH2或CH2CH2。於若干實施例中’ R1〇為氫或Cw烧基。於若干實施例卜R2為甲基及仏為氫。於若干實施例中，其中Qi具有式。於若干實施例中，Q2為〇、CH2或 10 ch2ch2。於奸實施例中，Riq為氫或Ci 6烧基。於若干實施例中，R2為甲基及r4為氫。於若干實施例中，Q2具有式m，其中鸿3 ; ; Χι 為0 ;及{為〇。於若干實施例中，Ri〇為氫或C! 6烷基。如申請專利範圍第52項之化合物’其中&為甲基及仏為氫。 5 於若干實施例中，Q2具有式HI，其中r為^^為丨；Χι 為〇 ;及t為〇。於若干實施例中，RlG為氫或Ci 6烷基。於若干實施例中，112為甲基及r4為氫。於若干實施例中，該G之碳原子具有S組態。於若干實 13 200904446 施例中，該等化合物實質上不含該化合物之R對映異構物。

14 200904446

d

O

iilllO. Π o e 15 10 200904446

，…ι\ι〇

g 16 200904446

γ^Ύ〇、、/

h 17 200904446

Ο k 18 200904446

、入入r

19 200904446

F

o 20 200904446

P

q 於若干實施例中，揭示一種治療患有選自於下列之病症之個體之方法：憂鬱症、焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症、經前煩躁症、注意力缺陷症、強迫症、社交焦慮症、 10 廣泛性焦慮症、肥胖症、飲食障礙、血管舒縮性潮紅、古柯鹼及酒精成癮、及性功能障礙，該方法包含下述步驟：對患有該病症之個體投予治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽。於若干實施例中，該病症為憂鬱症。於若干實施例中， 21 200904446 該病症係選自於由強迫症、恐慌症、廣泛性焦慮症、及社交焦慮症所組成之組群。於若干實施例中，一種藥學組成物包含有效量之如此處所述之化合物或其藥學上可接受之鹽；及藥學上可接受 5 之載劑或賦形劑。於若干實施例中，一種製造本發明化合物之方法包含下列步驟： a)式S1化合物： R1

其中·’ G為附接有氫原子之碳原子，其中該碳原子具有R或S 組態； R為經適當取代之苯基部分； 15 心為羥基、i基、氰基、羧醯胺基、含2至6個碳原子之烷氧羰基、三氟曱基、含1至6個碳原子之烷基、含2至6 個碳原子之烧酿氧基、胺基、一烧基胺基或二烧基胺基其中各個烷基含1至6個碳原子、含2至6個碳原子之烷醯胺基或含1至6個碳原子之烷磺醯胺基； 20 基團 X—Y!為-N = C(R2)-C(R3)=N- ， -N = C(R2)-C(R4)=CH-，-N = C(R2)-N = CH-，或-N=C(R2)-0-; 22 200904446 尺2及1^3分別為氮、輕基、匚1-12炫1氧基、_基、（^1.6烧基、胺基或一烷基胺基或二烷基胺基其中各個烷基含1至6個碳原子； Κ·4為氮或Ci.6烧基； 5 與式S2化合物：

S2 其中：

Rio為氮、Ci_i2烧基或(CH2)x-i^烧基’此處X為4-20， 10 L3為-C(=W’)-或 CH2 ; W’為Ο、或S ; W為 0、ch2 或 / ; Z為 Ο、CH2、S或so2;

Rll為氫、Cm2炫基、氰基或鹵基； 15 但限制條件為Z及W並非皆為0 ;及限制條件為當Z為S或S02時，W非為〇 ; 於有效條件下反應經歷可有效形成式S3化合物之時間：

S3。 23 200904446 於若干實施例中，Z為Ο ; W為CH2 ;及L3為-c(=w’)-其中W’為Ο。於若干實施例中，X—Y!為-N = c(r2)-c(r4)=ch-。於若干實施例中，Z為Ο ; W為ch2 ; l3 為-C(=W’)-其中 W，為 Ο，及X—Y!為-n = c(r2)-c(r4)=ch-。 5 於若干實施例中，式S2化合物係經由一種方法製備，該方法包含下列步驟： (al)式S4化合物：

S4 10 或其鹽；與式S5化合物： P〆

S5 oso2r 其中P為胺基保護基； 15 經歷一段時間且於可有效形成式S6化合物之條件下反應：

S6 以及 20 (a2)去除保護基P來提供式S2化合物。於若干實施例中，式S4化合物之鈉鹽與式S5化合物於 24 200904446 質子惰性溶劑反應。於若干實施例中，式S4化合物與式S5 化合物於質子惰性溶劑内於無機鹼(碳酸铯)存在下反應。於

若干實施例中，式S4化合物係經由式S7化合物 PIFA於TFA反應而製備。於若干實施例中，式S5化合物係經由式S8化合物

與甲苯磺醯氯或壬磺醯氯反應而製備。於若干實施例中，式S2化合物係經由一種方法製備，該方法包含：

OH (b2)式S9化合物與式S8化合物 10 其中P為胺基保護基，反應歷一段時間且於可有效形成式S6 化合物之條件下反應：

以及 (a2)去除保護基P來提供式S2化合物。於若干實施例中，式S9化合物係經由一種方法製備， 15 該方法包含下述步驟： (bl)式S7化合物

與Br2於乙酸反應來形成式 S9化合物。於若干實施例中，式S9化合物係經由一種方法製備，該方法包含下列步驟：以溴乙酸甲酯烷化4-溴-2-硝基酚； 25 200904446 來製造中間物醚，及還原及環化中間物醚為期望之式S9化合物。於若干實施例中，式S2化合物係經由一種方法製備，該方法包含下列步驟：

OH 5 (cl)式S4化合物與式S8化合物〆反應歷一段時間且於可有效形成式S6化合物

之條件下反應以及 (c2)去除保護基P來提供式S2化合物。於若干實施例中，式S4與S8化合物之反應係於米資諾 10 普（Mitsunobu)條件下進行。於若干實施例中，式S4與S8化合物之反應係於威廉森 (Williamson)條件下進行。於若干實施例中，一種製造本發明化合物之方法包含下列步驟： 15 a)式S10化合物：

X

Ύι ,G、

S10 其中：

G為附接有氫原子之碳原子，其中該碳原子具有R或S 26 200904446 組態；心為羥基、lS基、氰基、羧醯胺基、含2至6個碳原子之烷氧羰基、三氟甲基、含1至6個碳原子之烷基、含2至6 個碳原子之烷醯氧基、胺基、一烷基胺基或二烷基胺基其 5 中各個烷基含1至6個碳原子、含2至6個碳原子之烷醯胺基或含1至6個碳原子之烷磺醯胺基；基團 X—Yi 為-N = C(R2)-C(R3)=N- ， -N = C(R2)-C(R4)=CH-，-N=C(R2)-N=CH-，或-n=c(r2)-o-; R2及R3分別為氫、羥基、（^_12烷氧基、鹵基、Cm烷基、 10 胺基或一烷基胺基或二烷基胺基其中各個烷基含1至6個碳原子； Κ·4為鼠或Ci_6烧基，與式S11化合物：

其中： R1〇為氫、烷基或(CH2)X-環烷基，此處X為4-20 ; L3 為-C(=W’)-或 CH2 ; W’為Ο、或S ; W為 o、ch2 或、； Z為Ο、CH2、S或so2; 27 200904446

Rll為鼠、Cm2院基、亂基或_基；但限制條件為Z及W並非皆為0 ;及限制條件為當Z為S或S02時，W非為〇 ; 於有效條件下反應經歷可有效形成式S12化合物之時 5 間：

S12。於若干實施例中，Z為Ο ; W為CH2 ;及L3為-c(=w’)-其中W，為Ο。於若干實施例中，X—Y,為-N = 10 c(r2)-c(r4)=ch-。於若干實施例中，Z為Ο ; W為ch2 ; l3 為-C(=W’)-其中W’為0,及X—丫丨為…二匚㊉士“仏户匸!!-。於若干實施例中，式S10化合物係經由一種方法製備，該方法包含下列步驟： (dl)式S1化合物：

,0S02R 其中R為經適當取代之苯基部分；與4 -羥基哌啶經歷一段時間且於可有效形成式S10化 28 15 200904446 合物之條件下反應。於若干實施例中，一種製備式I化合物之方法 Ri

或其藥學上可接受之鹽； 5 其中： G為附接有氫原子之碳原子，其中該碳原子具有R或S 組態， R!為氫、羥基、鹵基、氰基、羧醯胺基、含2至6個碳原子之烷氧羰基、三氟甲基、含1至6個碳原子之烷基、含2 10 至6個碳原子之烷醯氧基、胺基、一烷基胺基或二烷基胺基其中各個烷基含1至6個碳原子、含2至6個碳原子之烷醯胺基或含1至6個碳原子之烷磺醯胺基；基團 X—Yi 為-N = C(R2)-C(R3)=N- ， -N = C(R2)-C(R4)=CH-，-N=C(R2)-N=CH-，或-n=c(r2)-o-; 15 R2及R3分別為氫、羥基、CM2烷氧基、鹵基、Cw烷基、胺基或一烧基胺基或二烧基胺基其中各個烧基含1至6個石炭原子； R4為氫或Ci_6烷基； A為-Q1-Q2··， 20 Qi為式II基團’ 29 •-2" •-2"200904446

II 其中： J 為 NH ; 5 k為 1 ; L^CH ; L2為 N ; Κ·6為氮， R8為氫、Cm2烷基、C4_2G烷基環烷基、或C3_8環烷基； 10 η為 2 ; y為1 ; Q2具有式III :

各個R6a及各個R6b分別為氮或Ci_!2烧基，各個R7分別為氮或Ci_i2烧基，义1為0、NH或-(CH2)V-此處V為卜2、3或4 ; 30 200904446 r為0 ; s為0 ; t為0 ; 但限制條件為當Q2具有式IV此處乂1為0或(CH2)V時， 5 Qi 為N(R_8)-; B具有式：

其中： Rio為氳、Q-n烷基或(CH2)X-環烷基，此處X為4-20 ; L3為-C(=W’)-或 CH2 ; 10 W’為Ο、或S ; W為 Ο、CH2 或 0 ; Z為 Ο、CH2、S或so2;

Rll為氫、C卜12烧基、氰基或鹵基； 15 但限制條件為Z及W並非皆為0 ;及限制條件為當Z為S或S02時，W非為〇 ; 包含下列步驟：

Cp ^NH 〇與反應獲得

31 200904446 所得產物獲得

進行還原胺化而製造式1化合物。於右干實施例中，-X-Y-為-N=C(R2)-C(R4)=CH-。於若干實施例中，【實施冷 -X-Y-為-N=C(R2)-C(R4)=CH-及R2為曱基。 t實雄》冷式】較佳實施例之詳細說明本發明之若干實施例提供新穎式I化合物：

或其藥學上可接受之鹽其中： G為附接有氫原子之碳原子，其中該碳原子具有尺或^ 組態；

Ri為羧基、鹵基、氰基、敌醯胺基、含2至6個碳原子之燒氧幾基、三氟甲基、含1至6個碳原子之烧基、含2至6 15 個碳原子之烧醯氧基、胺基、一烧基胺基或二烧基胺基其中各個烷基含1至6個碳原子、含2至6個碳原子之烷醯胺基或含1至6個碳原子之烧績醯胺基； 32 200904446 基團 X—Y,為 _N = C(R2)_C(R3)=N_ ，_N = C(R2)-C(R4)=CH- ’ -N=C(R2)-N = CH-，或-N = C(R2)-〇-; R2及R3分別為氫、羥基、Cl 12烷氧基、鹵基、Cw烷基、胺基或一烷基胺基或二烷基胺基其中各個烷基含丨至6個碳 5 原子； R4為氫或C!_6烧基； A為-Qj-Qj-;

Qi 為-N(R8)-，

10 其中： J 為 NH ; k為〇或1 ; 1^為>^或 CH ; 15 L2為N或CH ; R6為氫或(：丨_丨2烷基；為氫、CM成基、c4_2q環絲烧基、或c3 8環院基； η為1、2或3 ; y為1或2，但限制條件為當丫為2時，11為1 ; 限制條件為當k為1時，]^為(^11 ; Q2具有式m或式IV : 33 20 200904446

c

III

IV 其中= 各個尺63及各個1^615分別為氮或匚1-12烧基， 5 各個R~7分別為氮或Ci_i2烧基，乂1為0、NH或-(CH2)V-此處V為卜2、3或4 ; r為0、1、2、3或4 ; s為0或1 ; t為0、1、2或 3 ; 10 但限制條件為當Q2具有式IV此處或(CH2)V時， QAN(R8)-; B具有式：

其中： 15 Riq為氮、Ci_i2烧基或(CH2)X-^烧基’此處X為4-20， L3 為-C(=W’)-或 CH2 ; W’為Ο、或S ; W為 Ο、CH2 或 0 ; 34 200904446 2為〇、ch2、s或so2;

Ru為氫、CM2烷基、氰基或鹵基；但限制條件為Z及W並非皆為ο ;及限制條件為當Ζ為S或S02時，W非為〇。 5 於若干實施例中，w為ch2。於若干實施例中，w為ch2 及2為〇。於若干實施例中，l3為-C(=W，)-其中W，為0。於若干額外實施例中，R1()為H4CN6烷基例如CH34C2H5。於若干實施例中，Z為Ο。於若干實施例中，Z為S。於若干實施例中’ Z為CH2。於若干額外實施例中，Z為0，W為ch2 10及1^3為-C(=W，)-其中W，為0。於若干額外實施例中，2為〇， W為CH2，L3為-C(=w，)-其中W，為〇 ’及R10為氫或ct-6烷基。於若干前述實施例中，Rn為氫。於若干實施例中，Z為〇，w為CH2，L3為-C(=w，)-其中 W為Ο及基團X—y^_n=c(R2)-C(R4)=CH-。於若干此等 15實細*例中，Rio為氫或Ci_6娱:基，及Ru為氫。於若干此等實施例中’ R2為曱基及114為氫。於若干實施例中，Q〗具有式II，及(^2具有式m。於若干此等實施例中，k為0，1^為]^，L2為CH-，各個R6為氫， r及t各自為〇, s為1，及乂1為〇或CH2。於若干額外實施例中， 2〇让為〇，Ll為N，L2為CH-，各個R6為氫，r為卜t為〇 , s為1，及Χι為Ο或CH2。於若干額外實施例中，让為〇，^為^^，為N，η為1或2，各個R6為氯，r為1，8為〇，。於若干額外實施例中，其中具有式Η，及仏具有式 III ’ k為〇，L^N ’ L2為Ν，η為2，r為 1，s為0及t為〇。於 35 200904446 若干此等實施例中，各個^為氫，及一個I為氮及另—個 R6a為Ci_6烧基。於若干額外實施例中其中Qi具有式Π，及Q2具有式 III ’ k為0，LAN，1^2為>^，！1為1或2 ,各個r6為氫及r、s 5及〖各自為〇(亦即Q2為鍵結）。於更進一步此等實施例中，k 為〇 ’ L丨為N ’ L^CH ’ n為卜r6為氫，…&為 NH ’ t為1、2或3，及各個R7為氫。於若干實施例中，Q^_N(R8)-，及仏具有式IV，其中 Χι 為 0或CH2。 0 於若干實施例中，卩1為屮(118)-，及仏具有式hi。於若干此等實施例中：r為2、3或4 ’ s為1，χ^ΝΗ，及t為1 ; 或r為3，s為1，X丨為Ο ’及t為0 ;或r為2，s為1 , XA〇及t 為〇;或r為3’ s為0,及t為0;或r為2、3或4; s為0;及t為0 ; 或r為3或4，s為1，Χι為〇，及t為0。 5 於若干實施例中，Qi具有下式中之一者：

36 200904446 或

於若干此等實施例中，Q2為ο、ch2或ch2ch2。於若干實施例中，（^為-州118)-，及Q2具有式III，其中： 5 r為3，s為1，Χι為〇 ’及t為0 ;或r為4，S為1，XA〇，及t 為0。於若干此等實施例中，R1G為氫或CU6燒基。於若干進 —步此等實施例中，R2為甲基及R4為氫。於前述實施例之若干例中，G之碳原子具有s組態。於若干額外實施例中’該化合物實質上不含該化合物之R對映 10異構物。本發明化合物可用於治療多種病症包括憂鬱症、焦慮症、恐’bit症、創傷後壓力症、經煩躁症、注意力缺陷症、強迫症、社交焦慮症、廣泛性焦慮症、肥胖症、飲食障礙、血管舒縮性潮紅、古柯鹼及酒精成瘾、及性功能障礙。 15 如此本發明提供此等病症之治療方法，包括將本發明化合物或含有本發明化合物之藥學組成物投予患有此等病症之各體。於若干較佳實施例中，S亥病症為憂鬱症。於其它較佳實施例中，該病症為強迫症、恐慌症、廣泛性焦慮症或社交焦慮症。 2〇若干本發明之實施例進一步提供藥學組成物其包括有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽；及一種或多種樂學上可接受之載劑或賦形劑。多個本發明之實施例係有關式I化合物個別以及s立體 37 200904446 異構物，及R及S立體異構物之混合物。本案全文令，除非特別指示本發明化合物之絕對組態，否則本發明化合物之名稱及結構式意圖包括叹⑽種組態及二者之混合物。於本發明之若干實施例中，以其中式標示為「g」之碳原 5子具有S組態之化合物為佳。若干本發明化合物含有兩個立體產生中心，如此可呈非對映異構物存在。本發明係關於兩種非對映異構物及非對映異構物之混合物。於若干實施例中，本發明化合物係以實質上不含一種對映異構物存在或提供。如此處使用，「實質上不含」一種 10給定之#映異構物表示該期望之對映異構物之存在量至少占該化合物之約90%重量比。於若干實施财，該較佳對映異構物之存在量至少占該化合物之約95%重量比；或至少占該化合物之約98%重量比；或至少占該化合物之約99% 重量比。較佳對映異構物可藉熟諳技藝人士已知之任—種 15方法而分離自外消旋混合物，包括高效液相層析術(HPLC) 及對掌鹽類之形成及結晶或藉此處所述方法之製備。例如參考Jacques等人，對映異構物、外消旋物及光學分割（威利科技公司，紐約，1981) ; Wilen，S.H·等人，四面體函件33:2725 (1977) ’ Eliel，E.L.礙化合物之立體化學（麥克羅希爾公司， 20 NY ’1962); Wilen，S·Η·光學分割劑表及光學分割，268頁（E丄 Eliel編輯，諾特丹大學出版社，印第安那州諾特丹1972)。於若干實施例中，本發明化合物及本發明化合物之藥學上可接受之鹽可呈互變異構物存在。此種互變異構物可為短暫性或可呈穩定產物分離。此等互變異構物係屬於此 38 200904446 處所述之化合物之範圍。舉例言之，當，為〇及R1Q為氫時，式I化合物之兩種互變異構形式；二者皆屬於本發明之範圍及二者之混合物。「炫基」一 5s]用於此處係指脂肪族烴鏈且包括直鏈及 5分支姓諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基'第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、及異己基。於若干實施例中，烧基含1至20，或1至 12，或1至6個破原子。「低碳烷基」一詞係指含1至3個碳原子之烷基。 10 如此處使用「烷醯胺基」一詞係指基團R-C(=0)-NH- 此處R為含1至5個碳原子之烷基。如此處使用「烧醯基」一詞係指基團R-C(=〇)-此處R 為含1至5個碳原子之烧基。如此處使用「烷醯氧基」一詞係指基團R-C(=0)-0-此 15 處R為含1至6個碳原子之烷基。如此處使用「烷磺醯胺基」一詞係指基團R-S(0)2-NH-此處R為含1至6個碳原子之烷基。如此處使用「烷磺醯基」一詞係指基團r-S(0)2-此處R 為含1至6個碳原子之烷基。 2〇如此處使用「炫氧基」一詞係指基團R_〇-此處R為含1 至20或1至12或1至6個碳原子之烷基。如此處使用「烷基環烷基」係指旁出一個或多個烷基之環烷基。於若干實施例中，烷基環烷基含4至20個碳原子或4至12個碳原子。 39 200904446 「環烷基烷基」一詞如此處使用，係指附接一個環烷基之烷基。於若干實施例中，環烷基烷基含4至20個碳原子，或4至12個碳_原子。「羧醯胺基」如此處使用係指基團NH2-C(=0)-。

5 「烧氧域基」一詞如此處使用係指R-0-C(=0)-此處R 為含1至5個碳原子之烷基。「環烷基」如此處使用係指含3至8個環碳原子之環狀烷基，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 10 「鹵素」（或「鹵基」）如此處使用係指氣、溴、氟及碘。「藥學上可接受之鹽」一詞如此處使用係指衍生自此處所述化合物之有機酸及無機酸之鹽類。鹽類之實例包括但非限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、氫氯化物、漠化物、氫漠化物、蛾化物、梢酸鹽、硫酸氫 15 鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸炎、水楊酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、桂皮酸鹽、乙醇酸鹽、丙酮酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、糖精酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸 20 鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、萘磺酸鹽、丙酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、蘋果酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、及巴姆酸鹽(pamoate)。「藥學上可接受之鹽」一詞也包括此處所述化合物之水合物。於若干實施例中，使用反丁烯二酸鹽。 40 200904446 如此處使用「威廉森條件」一詞係指於H.C. Aspinall 等人「藉15-冠-5及氫氧化鈉加強之經封阻醇類之改良式威廉森醚化」，四面體函件第38卷，第26期，第4679-4682頁， 1997年所陳述的條件，全文以引用方式併入此處。 5 式I化合物之特定實例包括化合物a-q :

b， 41 200904446

r^V"0、

MllllO, ^0 42 10 0, 200904446

g 43 200904446

丫 44 200904446

丫 rr

,NH V^r-N 1/

• NH、 Νγ^νΝ

45 200904446

46 200904446

η

ο 47 200904446

Ν \〇

Ρ

q 及其藥學上可接受之鹽。類似抗鬱劑富魯歐西汀、帕洛西汀及瑟差林，本發明化合物可阻斷腦神經傳遞物質血清素的再吸收。如此本發 ίο 明之若干實施例可用於治療常見藉投予血清素選擇性再吸收抑制劑（SSRI)抗誉劑來治療的疾病，諸如憂鬱症（包括但非限於重度憂鬱症、兒童憂鬱症及心情低落）、焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症、經前煩躁症（也稱作為經前症候群）、注意力缺陷症（帶有及未帶有過動症）、強迫症（包括但非限 48 200904446 於拔毛癖）、強追觀念-強迫行為範圍病症（包括但非限於孤獨症）、杜父焦慮症、廣泛性焦慮症、肥胖症、飲食障礙諸如神經性厭食症、神經性貪食症、血管舒縮性潮紅、古柯驗及酒精成瘾、性魏障礙（包括但非限於H)、失禁（包 5括仁非限於排便失禁、迫切型失禁、溢流型失禁、被動型失禁、反射型失禁、應力型尿失禁、排尿用力型失禁及尿失禁）、及細（包括但非限於偏顧、慢性下背痛、幻肢痛、神經病變性疼痛諸如糖尿病性神經病變、及范珍後神經病變）及相關病症。此外，本發明化合物對腦部5叩八血清素 10丈體具有強力親和力及拮抗活性。晚近採用藥物混合物(例如虽魯歐西汀及平多洛(pind〇1〇1))進行臨床研究，驗證抗鬱劑用於SSRI活性與5HT, A拮抗活性組合之治療功效開始更為快速(Blier及Bergeron，j. Clin Psych〇pharmac〇1 ，1995 ， 15(3).217-222 ’ F. Artigas等人，神經科學趨勢，1996，19(9); 15 378-383 ; Μ·Β· Tome 等人，J. Affec. Disord.，1997， 44(2-3):101-109)。如此，本發明化合物用於治療憂鬱症極為令人感興趣且有用。如此，若干本發明之實施例提供於哺乳動物體較佳為人體治療、預防、抑制或減輕前文列舉之各種病症之方法， 20 該等方法包含對有需要之哺乳動物提供藥學上有效量之本發明化合物。本發明之若干實施例也涵蓋用於治療或控制中樞神經系統之疾病狀態或病症之藥學組成物，包含至少一種式I化合物、其混合物及或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受 49 200904446 之載劑。此等組成物係根據一般為人所接受之製藥程序製備，例如說明於雷明頓製藥科學，第】7版，編者Alf〇n〇s〇 r Gennaro ’默克出版公司，賓州伊斯頓（⑽5年）。藥學上可接受之載劑係與調配物中之其它成分為可相容性且為生物 5 上可接受性。於若干實施例中，化合物或此處所述化合物之藥學上可接受之鹽為組成物之-個組分，該組成物包含一種或多種藥學上可接受之載媒劑、載劑、賦形劑或稀釋劑。此等藥學組成物可使用-種方法製備，該方法包含將化合物或 10化合物之藥學上可接受之鹽與生理上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合。混合可使用眾所周知之用於混合化合物或化合物之藥學上可接受之鹽與生理上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之方法完成。此等載劑、賦形劑及稀釋劑之實例為熟諳技藝人士眾所周知且根據一般為人所接受之製 15藥程序製備’例如說明於雷明頓製藥科學，第17版，編者 Alfonoso R· Gennaro，默克出版公司，賓州伊斯頓（1985 年），全文以引用方式併入此處。藥學上可接受之載劑、賦形劑及稀釋劑為與調配物中之其它成分可相容且為生物上可接受。 20 生理上可接受之賦形劑之實例包括但非限於液體諸如水及油類，油類包括石油、動物、植物或合成來源之油類，諸如花生油、大豆油、礦油、芝麻油等。生理上可接受之賦形劑之其它非限制性實例為食鹽水、金合歡膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠體二氧化矽、尿素等。此外， 50 200904446 視需要可使用刪、安㈣、增稠劑、潤賴、及著色劑。於—個實施例中，生理上可接受之賦形劑當投予動物體時為無囷。生理上可接受之_形劑於製造及儲存條件下須安定’且須可减免於微生物的污染。#化合物或化合物之藥學上可接受之㈣經靜脈投予時，以水為特別有用之職形劑。食鹽水溶肢錢__減甘油毅也可用作為液體賦糊，特㈣料叫聽_。適當生理上可接受之職形劑也包括但非限•粉、«糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、鈉、一硬脂酸甘油酯、滑石白堊、二氧化矽凝膠、硬脂酸、氯化鈉、乾脫脂乳、甘油、 10 丙烯、甘醇、水、乙醇等。若有所需，本組成物視需要可含有小量濕潤劑或乳化劑或阳緩_。適#生理上可接受之賦形劑之實例係說明於雷明頓製藥科學i447_i676 (AlfonsoR. Gennaro編輯，第 19版，1995年） 15 本組成物可呈溶液劑、懸浮液劑、乳液劑、錢劑、丸刻、片劑、膠囊劑、含液體膠囊劑、散劑、持續釋放調配物、㈣、乳㈣、喷_、喷_、懸浮液劑劑型或任何其它適合使用之咖。於—個實施例中，組成物係呈膠囊劑劑型。 20 &處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可㈣威經腸道外淨投予或與如前文說明之習知藥學載劑組合投予。此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽也可藉任何習知途徑投予，例如經口、藉輸注或藉大劑量注射、通過上皮或黏膜内襯(例如口腔、直腸、陰道及腸道黏膜等) 51 200904446 吸收且可與其它治療劑共同投予。其它投藥方法包括但非限於皮内、肌肉、腹内、靜脈、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、腦内、陰道内、經皮、直腸、藉吸入或局部投藥，特別係投予耳、鼻、眼、或皮膚。投藥可為系統性或局部性。 5 可使用多種已知遞送系統，包括囊封於微脂粒、微粒、微囊、及膠囊。例如，於一個實施例中，此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可於囊包特別為微脂粒中遞送 (參考Langer，科學249:1527-1522 (1990)及Treat等人，微脂粒於傳染病及癌症之治療317-327及353-365 (1989))。於若 10 干情況下，投藥導致化合物或化合物之藥學上可接受之鹽釋放入血流。投藥模式係由執業醫師之裁斷決定。於一個實施例中，化合物或化合物之藥學上可接受之鹽係經口投予。於另一個實施例，化合物或化合物之藥學上可接受之 15 鹽係經靜脈投予。於另一個實施例中，期望局部投予此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽。例如可經由於手術期間局部輸注來達成、局部施用例如結合手術後之傷口敷料投予、藉注射、利用套管、利用栓劑或浣腸劑或利用植體投藥， 20 該植體為多孔、無孔、或明膠狀材料包括膜諸如唾液酸膜或纖維。於若干實施例中，可能期望將此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽藉任一種途徑導入中樞神經系統、循環系統或胃腸道，該等途徑包括藉腦室内注射、鞘内注 52 200904446 射、脊柱周圍注射、硬膜外注射、浣腸、及藉注射至周邊神經附近。腦室内注射可藉腦室内套管協助，例如附接至貯槽諸如歐瑪亞（Ommaya)貯槽。於一個實施例中，化合物或化合物之藥學上可接受之 5 鹽係根據例行程序調配成適合用於經口投予人體之組成物。經口遞送之組成物例如可呈錠劑、口含錠、頰用劑型、喉片、水性或油性懸浮液劑或溶液劑、粒劑、散劑、乳液劑、膠囊劑、糖漿劑、酏劑、口服液劑、口服懸浮液劑、或口服溶液劑等劑型。口服投藥之組成物可含有一種或多 10 種添加劑，例如甜味劑諸如果糖、阿斯巴甜或糖精；橋味劑例如薄荷、冬綠油、或櫻桃；著色劑；及保藏劑來提供藥學上美味可口之製劑。口服調配物可利用標準延遲釋放或定時釋放調配物來變更化合物或化合物之藥學上可接受之鹽之吸收。口服調配物也包含於水或果汁，視需要可含 15 有適當增溶劑或乳化劑來投予該化合物或化合物之藥學上可接受之鹽。可施用之固體載劑包括一種或多種物質其也可用作為繞味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、滑動劑、壓縮助劑、黏結劑、錠劑-崩散劑或囊封材料。該等載劑係以 20 習知方式調配，例如以類似用於已知之抗高血壓劑、利尿劑、及β-阻斷劑之方式調配。於散劑中，載劑為精細分割固體，載劑為與精細分割化合物或化合物之藥學上可接受之鹽之混合物。於錠劑中，於若干實施例中，化合物或化合物之藥學上可接受之鹽以適當比例混合具有所需壓縮性 53 200904446 質之载劑，且緊壓成為期望之形狀及尺寸。於若干實施例中’散劑及錠劑含有高達99%化合物或化合物之藥學上。接受之鹽。可 5 10 15 20 膠囊劑可含有化合物或化合物之藥學上可接受之峰與惰性填充劑及/或稀釋劑之混合物，該等填充劑或稀釋劑諸如藥學上可接受之澱粉(例如玉米澱粉、馬鈐薯歟粉或樹薯澱粉）、糖類、人工甜味劑、粉化纖維素（諸如結晶纖維素及微晶纖維素）、麵粉、明膠、樹膠、及熟諳技藝人士已知之其匕藥學上可接受之填充劑及/或稀釋劑。錠劑調配物可藉習知壓縮法、濕造粒法或乾造粒法製造，且利用藥學上可接受之稀釋劑、黏結劑、潤滑劑、崩散劑、表面改性劑（包括界面活性劑）、懸浮劑或安定劑包括但非限於硬脂酸鎂'硬脂酸、硫酸月桂酯鈉、滑石 '糖類、乳糖、糊精 '殿粉、明膠、纖維素、曱基纖維素、微晶纖維素、羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯基吡咯啶酮、褐藻酸、金合歡膠、黃膠、檸檬酸鈉、錯合矽酸鹽、石反酸鈣、甘胺酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、礼糖、南嶺石、甘露糖醇、氣化鈉、低熔蠟及離子交換樹脂。於若干實施例巾’表面雜劑包括_縣及陰離子性表面改性劑。表面改性劑之代表例包括但非限於波洛薩莫㈣㈣歷）188、氣化节燒鑽、硬脂賴、㈣基硬脂醇、鯨躐基聚乙二醇乳彳卜祕 %、山梨聚糖酷、膠體二氧化矽、填酸鹽類、硫酸十二烷氧灭鈉、矽酸鎂鋁及三乙醇胺。化&物或化合物之藥取^ '、予上可接受之鹽可藉控制釋放裝 54 200904446 置或持續釋放装置投予，或藉熟諳技藝人士已知之遞送裝置投予（例如參考Goodson，控制釋放之醫藥應用，第2期， 115-138頁（1984年)）。此種劑型可用來使用例如羥基丙基甲基纖維素、其它聚合物基體、凝膠類、滲透膜、滲透系統、 5多層塗層、微粒、微脂粒、微球或其組合提供一種或多種化合物或化合物之藥學上可接受之鹽之控制釋放或持續釋放來以各種不同比例提供期望之釋放輪廓資料。熟諳技藝人士已知之適當控制釋放或持續釋放調配物包括此處所述，可方便選擇來用於此處所述化合物或化合物之藥學上 10可接受之鹽。如此，於若干實施例中，化合物或化合物之藥學上可接受之鹽係呈適合口服投藥之單一單位劑型提供，諸如但非限於適合控制釋放或持續釋放之錠劑、膠囊劑、凝膠膠囊劑及橢圓藥片。可使用於Langer，科學 249:1527-1533 (1990)討論之其它控制釋放或持續釋放系 15 統。於一個實施例中可使用幫浦（Langer，科學 249:1527-1533 (1990) ； Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. V 14:201 (1987);Buchwald等人，手術88:507 (1980);及Saudek 等人，N_ Engl. J. Med. 321:574 (1989))。於另一個實施例中，可使用聚合物料（參考控制釋放之藥物應用（Langer及 20 Wise編輯1974);經控制之藥物生物利用率、藥品設計與效能（Smolen及Ball編輯，1984); Ranger及Peppas，J. Macromol. Sci. Rev· Macromol. Chem. 2:61 (1983) ; Levy等人，科學 228: 190 (1935); During等人，Ann. Neural. 25:351 (1989); 及Howard等人，J. Neurosurg. 71:105(1989))。 55 200904446 同理，當呈錠劑劑型或丸劑劑型時，組成物可經包衣來延遲於胃腸道之崩散或吸收，藉此提供一段長時間之持續作用。包圍滲透活性主動驅動化合物或化合物之藥學上可接受之鹽之選擇性通透膜也適合用於口服投予之組成 5 物。於此等後述平台，得自膠囊周圍環境之流體也可由驅動化合物所攝取，驅動化合物溶脹來通過孔口而置換出藥劑或藥劑組成物。與即刻釋放型調配物之尖峰輪廓資料相反，此等遞送平台提供大致上零級之遞送輪廓資料。也可使用時間延遲材料諸如一硬脂酸甘油自旨或硬脂酸甘油醋。 10 口服組成物包括標準賦形劑諸如甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素及碳酸鎂。於一個實施例中，賦形劑屬於藥物級。液體載劑可用於製備溶液劑、乳液劑、糖漿劑及酏劑。此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽也可溶解於 15 或懸浮於藥學上可接受之液體載劑諸如水、有機溶劑、二者之混合物或藥學上可接受之油類或脂肪。液體載劑可含有其它適當藥學添加劑諸如增溶劑、乳化劑、緩衝劑、保藏劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、黏度調節劑、安定劑、或滲透壓調節劑。經口及經腸道外投藥 20 之液體載劑之適當實例包括水(特別含有前述添加劑，例如纖維素衍生物諸如羧甲基纖維素鈉溶液）、醇類（包括一元醇類及多元醇類例如甘醇類）及其衍生物及油類（例如分餾椰子油及花生油）。供腸道外投予，載劑也可為油性S旨例如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載劑用於供腸道外投 56 200904446 藥之無菌液體劑型組成物。加壓組成物用之液體載劑可為鹵化烴或其它藥學上可接受之推進劑。屬於無菌溶液劑或懸浮液劑之液體藥學組成物例如可藉肌肉注射、腹内注射或皮下注射使用。無菌溶液劑也可 5 經靜脈投藥。口服投藥用組成物可呈液體劑型或固體劑型。也可採用經肺部投藥，例如使用吸入器或喷霧器，以及具有氣霧化劑之調配物投藥，或透過於烴或合成肺部用界面活性劑經灌注投藥。於若干實施例中，化合物或化合物之藥學上可接受之鹽係呈喷霧劑劑型直接投予呼吸道。 10 藉鼻内吸入或支氣管吸入投藥，化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可調配成水性溶液劑或部分水性溶液劑。此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可經腸道外或經腹内投予。此等化合物呈自由態鹼或呈藥學上可接受之鹽之溶液劑或懸浮液劑可於水中適當混合界面活性 15 劑諸如羥基丙基纖維素製備。分散液劑也可於甘油、液體聚乙二醇類及其於油類之混合物製備。於尋常儲存及使用 i 條件下，此等製劑含有保藏劑來抑制微生物的生長。 ' 適合供注射用之藥物劑型包括無菌水性溶液劑或分散液劑及臨時準備無菌注射用溶液劑或分散液劑之無菌粉 20 末。於若干實施例中，該劑型為無菌且為流體至容易注射的程度。此等劑型通常於製造與儲存條件下為安定，且可保藏免於受微生物諸如細菌及真菌的污染。於若干實施例中，載劑為溶劑或分散介質例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體丙二醇）、其適當混合物及植物油。 57 200904446 於另一個實施例中，化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可調配供靜脈投藥。典型地，靜脈投藥用組成物包含無菌等張水性緩衝劑。若有所需，組成物也包括增溶劑。靜脈投藥用組成物視需要可包括局部麻醉劑諸如李諾卡因 5⑽露—來減輕注射部位林痛。大致上，該等成分係分開供應或一起混合成單位劑型供應，例如呈無水康乾粉末或不含水濃縮物於氣密密封容器諸如安瓶或藥包指示化合物或化合物之藥學上可接受之鹽之數量包裝供應。當化 σ物或化合物之藥學上可接受之鹽欲藉輸注投藥時，例如 10可使用含有無菌藥物及水或食鹽水之輸注品配送。當化合物，化合物之藥學上可接受之鹽係藉注射投予時可提供無菌注射用水或食鹽水之安覲劑，因而各成分可於投藥前事先混合。 ^處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可使用 =皮貼布而經皮投^。經皮投藥包括通過體表以及身體通 ^之内襯包括上皮及黏膜組織投藥。此種投藥可使用此處料化合物或其化合物之藥學上可接受之鹽於洗劑、乳膏別、發’泡劑、貼片劑、懸浮液劑、溶液劑、及栓劑（直腸用及陰道用栓劑）進行。 ~° 經皮投藥可經由使用含有化合物或化合物之藥學上可接文之鹽及載劑之經皮貼片劑進行，該載劑對該化合物為 fa it ’對皮膚為無毒’且允許透過皮膚遞送化合物供系統收入血〃IL。載劑可呈任一種劑型，諸如乳膏劑及軟膏 ^、糊劑、膠漿劑及封阻裝置。乳膏劑及軟膏劑為水包油 58 200904446 型或油包水型黏稠液體狀或半固體狀乳液劑。糊劑包含吸收性粉末分散於含有該化合物或化合物之藥學上可接受之鹽之石蠟或親水性石蠟也適合使用。可使用多種封阻裝置來將化合物或化合物之藥學上可接受之鹽釋放入血流，諸 5 如半透膜覆蓋一個貯槽其中含有化合物或化合物之藥學上可接受之鹽，含有或未含有載劑或基體其中含有該化合物或化合物之藥學上可接受之鹽。其它封阻裝置由參考文獻為已知。此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可經直 10 腸或經陰道呈習知栓劑劑型投藥。栓劑調配物可由習知黏結劑及賦形劑包括可可脂及三酸甘油酯類，添加或未添加堪來變更栓劑之溶點，及甘油。水溶性栓劑基劑諸如各種分子量之聚乙二醇也可使用。須了解此等化合物之投藥劑量、用法用量及投藥模式 15 將取決於欲治療之疾病及個體而改變且係由臨床醫師的裁斷決定。於若干實施例中，此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽中之一者或多者之投予係始於低劑量，然後提高劑量至達到期望的效果。當投予用於治療或抑制特定疾病狀態或病症時，須了 20 解有效劑量將隨所使用之化合物或化合物之藥學上可接受之鹽、投藥模式、病情及其嚴重程度、接受治療的病情以及與接受治療之個體相關之多種理學因素而改變。於治療用途中，此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽係以足夠治癒或至少部分改善疾病及其併發症症狀之數量提 59 200904446 供予已、纟患病病人。適合達成此項目的之數量定義為「治療上有效量」。用於治療特定病例之劑量將依臨床醫師決疋。涉及之變數包括特定病情及病人身材、年齡及吸收樣式。 5 於一個實施例中，控制釋放或持續釋放組成物包含於最短時間治療或預防中樞神經系統病症之最小量化合物或化合物之藥學上可接受之鹽。控制釋放或持續釋放組成物之優點包括藥物活性延長、給藥頻率減少、及接受治療動物之遵從性提高。此外，控制釋放或持續釋放組成物可有 10利地影響作用開始時間或其它特性，諸如化合物之血中濃度，如此可減少不良效應的發生。 15 20 一控制釋放或持續釋放組成物初步釋放定量化合物或化合物之藥學±可接受之鹽，其即刻產线望的治療效果或文果徐緩連續釋放其它量之化合物或化合物之藥學上可接焚之絲長時間維持此種治療效果或預防效果。為了維持化合物或化合物之藥學上可接受之鹽於體内之惶定漢度’化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可以補充化合物或化合物之藥學上可接受之鹽從體内代謝且排液之速率而攸劑型中釋放。化合物或化合物之藥學上可接受之鹽之控制釋放或持續釋放可•種條件扉，包括但非限二Η 之改支、溫度之改變、•濃度鱗利纽、生或其它生理條件或化合物。 "、七丁頁狐例 ,从％ a〜’义r；T逆4匕合物或J匕合物之藥學上可接受之鹽之前驅藥。多種形式之前驅藥為 200904446 技藝界所已知，例如討論於Bundgaard(編者）’前驅藥之設計，愛斯維爾（Elsevier) (1985) ; Widder等人(編輯），酶學方法，第4集，學術出版社（1985); Kgrogsgaard-Larsen等人(編輯），「前驅藥之設計與應用」，藥物設計及發展教科書，第 5章，113-191 (1991); Bundgaard等人，藥物遞送綜論期刊， 8:1-38 (1992) ; Bundgaard等人，製藥科學期刊，77:285及其後（1988);及Higuchi及Stella (編輯），前驅藥作為新穎藥物遞送系統，美國化學會（1975)。 15 20 化合物或化合物之藥學上可接受之鹽之遞送量為可有效治療或預防中樞神經系統病症之劑量。此外，試管内檢 =分析或賴内蚊分析可視需要用來輔助朗最佳劑量犯圍。所採用之精確劑量也取決於投藥途徑、病情 '接受治療之病情嚴重域及接受治狀個體之㈣身體因素，且可根據健康照護從業人M之判斷來決^。相等劑量可投予經歷=等時間長度，包括但非限於約每兩小時，約每6小约/母8小時’約每12小時，約每24小時，約每36小時，約小時’約每72小時，約每週，約每兩週，約每三週，及劑量每兩则。與完整療程相對狀劑量數目指總r劑量:換言之，若投予超過-種化總投予劑量。之樂干上可接文之鹽’則有效劑量係相當於合物rtr療或預时樞神㈣統病症之化合物或化 μ予可接受之鹽之數量典型為每日約ο·οοι毫克/ 61 200904446 千克至約600毫克/千克體重之範圍；於一個實施例中，由每曰約1毫克/千克至約600毫克/千克體重之範圍；於一個實施例中，由每日約1毫克/千克至約250毫克/千克體重之範圍；於另一個實施例中，由每曰約1〇毫克/千克至約4〇〇毫 5克/千克體重之範圍；於另一個實施例中，由每曰約1〇毫克 /千克至約200毫克/千克體重之範圍；於另一個實施例中，由每日約10毫克/千克至約1〇〇毫克/千克體重之範圍；於一個實施例中，由每曰約10毫克/千克至約25毫克/千克體重之範圍，於另一個實施例中，由每日約1毫克/千克至約1〇毫 10克/千克體重之範圍；於另一個實施例中，由每曰約0.001 毫克/千克至約100毫克/千克體重之S圍；於另一個實施例中，由每曰約0.001毫克/千克至約1〇毫克/千克體重之範圍，及於另一個實施例中，由每曰約0 001毫克/千克至約i 毫克/千克體重之範圍。 15 於一個實施例中，藥學組成物係指單位劑型例如呈錠劑、膠囊劑、散劑、溶液劑、懸浮液劑、乳液劑、粒劑或检劑。於此等劑型，組成物被再分成含有適量化合物或化 a物之藥子上可接文之鹽之單位劑量；單位劑型可為包裝組成物，例如包裝散劑、小瓶、安瓶、預填充注射器或含有液劑之藥包。單位劑型可為膠囊或錢劑本身，或可為呈包裝形式之適量任-種組成物。此等單位劑型含有約〇〇1 毫克/千克至約250毫克/千克’於一個實施例中，由約1毫克 /千克至約250毫克/千克，於另—個實施例中，由約1〇毫克/ 千克至約25毫克/千克，且可以單劑投予或平分二劑或多劑 62 200904446 投予。劑量變化必然係依據接受治療之病人之種屬、體重及情況以及病人個別對藥物之反應決定。於一個實施例中，單位劑型為約0.01至約1000毫克。於另一個實施例中，單位劑型為約0.01至約500毫克；於另 5 一個實施例中，單位劑型為約0.01至約250毫克；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01至約100毫克；於另一個實施 ' 例中，單位劑型為約0.01至約50毫克；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01至約25毫克；於另一個實施例中，單位劑型為約0.01至約10毫克；於另一個實施例中，單位劑型 10 為約0.01至約5毫克；及於另一個實施例中，單位劑型為約 0.01至約10毫克。化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可於用於人體之前於試管内或於活體内進行期望之治療活性或預防活性之檢定分析。動物模型系統可用來驗證安全性及效果。 15 治療或預防中柩神經系統病症之此等方法進一步包含將另一種治療劑投予接受化合物或化合物之藥學上可接受 ** 之鹽投藥之動物體。於一個實施例中，另一種治療劑係以 ' 有效量投予。有效量之其它治療劑為熟諳技藝人士眾所周知。但於 20 熟諳技藝人士之技巧範圍内可容易地決定其它治療劑之最佳有效量範圍。化合物或化合物之藥學上可接受之鹽及其它治療劑可發揮加成作用，或於一個實施例中，發揮協同性作用。於一個實施例中，此處另一種治療劑投予動物，有效量之化合物或化合物之藥學上可接受之鹽係低於若未 63 200904446 u其匕化合物時該化合物之有效量。於此種情況下，不欲又理’所限’相信化合物或化合物之藥學上可接受之鹽與該其它治療劑係發揮協同性效果。於某些情況下，需要療之病人係使用_種或多種其它治療劑治療。於某些情 5况下’需要治療之病人係使用至少兩種其它治療劑治療。於個實她例中，其它治療劑係選自於由一種或多種抗營劑（例如SSRI、單胺氧化姆抑制劑、正腎上腺素再吸收抑制劑、及血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑、抗焦慮劑（例如苯并一吖呼類、血清素1A (5-HT1A)激動劑或拮抗劑（例如 10 5-HT1A部分激動劑）、或促皮質激素釋放因子）、抗精神作用 (例如費塞0井(phethiazine)、派潤兹（piperainze)、啡0塞啡類 (phethiazine)、苯丁酮類、經取代之苯甲醯胺類、席歐桑行 (thioxamhine)、哈洛沛里多（hal〇perid〇1)、歐蘭哲平 (olanzapine)、克洛哲平(ci〇zapine)、里沛里東⑺啊如咖）、 15皮摩載(Pimozide)、阿里皮帕佐（adpiprazol)、或吉帕席東 (ziprasidone)、或認知提升劑（例如乙醯膽鹼酯酶或膽鹼自旨酶抑制劑）、膽鹼激性受體激動劑或血清素受體拮抗劑、可溶性Αβ類澱粉蛋白原纖維形成或類澱粉蛋白斑塊負荷程度之調控藥物或神經元活性保護藥物）所組成之組群。 20 於一個實施例中，化合物或化合物之藥學上可接受之鹽係與另一種治療劑同時投予。於一個實施例中，可投予一種組成物包含有效量之化合物或化合物之藥學上可接受之鹽及有效量之另一種治療劑於同一組成物内。 64 200904446 於另一個實施例中，可同時投予一種包含有效量之化合物或化合物之藥學上可接受之鹽之組成物及一種包含有效量之另一種治療劑之分開組成物。於另一個實施例中，有效量之化合物或化合物之藥學上可接受之鹽係於有效量 5 之另一種治療劑之前或之後投予。於本實施例中，化合物或化合物之藥學上可接受之鹽係於另一種治療劑發揮療效時投予，或另一種治療劑係於化合物或化合物之藥學上可接受之鹽發揮其用於治療或預防中樞神經系統病症之預防功效或治療功效之時投予。 10 如此，於一個實施例中，提供一種包含有效量之本發明化合物或化合物之藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載劑之組成物。於另一個實施例中，該組成物進一步包含第二治療劑。於若干實施例中，該第二治療劑包括一種或多種其它抗鬱劑、抗焦慮劑、抗精神作用劑或認知提升劑。 15 於另一個實施例中，藥學上可接受之載劑係適合用於經口投藥，該組成物包含口服劑型。 V 於一個實施例中，此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可用作為5-HT1A受體活性之調控劑。例如，於一個實施例中，此處所述化合物或化合物之藥學上可接受 20 之鹽結合至5-HT1A受體。於一個實施例中，此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可用作為5-11丁1八受體拮抗劑。熟諳技藝人士使用多種技藝界認可之方法包括標準藥理試驗程序諸如本文所述之程序容易識別可調控5-11丁1八受體之活性例如結合該受體或拮抗該受體之化合物。如此， 65 200904446 於若干實施例中，此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可用於治療患有經由5 - Η Τ, A徑路媒介之中樞神經系統病症之哺乳動物。中樞神經系統病症包括但非限於焦虞相關病症、認知相關障礙、憂鬱症及憂鬱症相關病症及精 5神分裂症及其它精神病症。如此，於一個實施例中，作為 5-11丁^受體調控劑之此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可用於治療患有認知相關障礙、焦慮相關病症、憂鬱症或精神分裂症之哺乳動物。認知相關障礙(例如認知功能異常）之實例包括但非限 10於輕度認知受損(MCI)、失智症、譫妄、睡眠障礙、阿茲海默氏病、巴金生氏病、杭丁頓氏病、記憶力障礙包括憂鬱症相關之記憶力缺陷、老年失智症、阿茲海默型失智症、神經病症例如包括巴金生氏病（PD)、杭丁頓氏病（HD)、阿茲海默氏病、憂鬱症及精神分裂症(及其它精神病症諸如偏 15執狂及躁鬱症）；相關之認知缺陷或認知功能異常；精神分裂症之認知功能異常、注意力及學習障礙諸如注意力不足症（例如注意力缺乏障礙（例如注意力缺乏過動症（adhd)) 及閱讀障礙、與發育障礙相關之認知功能異常諸如唐氏症候群及脆性X染色體症候群、喪失執行功能、喪失已習得的 20資訊、血管性失智症、精神分裂症、認知降低、神經退化症、及其它失智症例如因HIV病、頭部創傷、巴金生氏病、杭丁氏病皮克氏病、庫賈氏病（腦軟化症、狂牛症）或因多重病因⑽的失智症。認知相關病症包括但非限於與 MCI之失智症相關聯之認知功能異常諸如路威體氏失智 66 200904446 症企I性失智症及撞擊後失智症。與手術程序、創傷性腩傷或中風相關聯之認知功能異常也可根據此處所述實施例治療。焦慮相關病症之實例包括但非限於廣泛性焦慮症、注 5思力缺乏症、注意力缺乏過動症、強迫症、物質成癮、藥物/酉精或尼古丁成瘾戒斷症、恐慌症、恐慌發作、創傷後壓力症候群、經前煩躁症、社交焦慮症、飲食障礙諸如神經性厭食症及神經性貪食症、血管舒縮性潮紅及恐懼症 i括社父恐懼症、廣場恐懼症及特殊恐懼症。物質成癮包 10括但非限於藥物、酒精或尼古丁成瘾。於一個實施例中，此處所述化合物或化合物之藥學上可接又之鹽可用作為血清素再吸收調控劑。例如於若干實施例中it匕處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可阻斷月匈。[5神經傳遞物質血清素的再吸收。如此，此處所述 15化：物或化合物之藥學上可接受之鹽可用於治療或預防常見藉由彳X予血清素·性再吸收抑·⑻叫抗鬱劑治療病症諸如憂營症（包括但非限於重度憂费症、兒童憂變症及。It低洛）、焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症、經前煩躁症(例如經前雜群）、料力缺難（帶有及未帶有過動 20症）、強迫症（包純非限於拔蝴、強迫觀念-強迫行為範圍病症(包括但非限於孤獨症）、社交焦慮症、廣泛性焦慮 ;胖症飲食障礙諸如神經性厭食症、神經性貪食症、血管舒縮性潮紅、古刼汰、了驗及酒精成瘾、性功能障礙（包括但非限於早洩）、失禁（包括但非限於排便失禁、迫切型失禁、 67 200904446 溢流型失禁、被動型失禁、反射型失禁 I”型失禁及尿失禁)、及疼痛(包括但非限於:：、 =下=、幻肢痛、神經病變性疼痛諸如糖病變、及疱疹後神經病變）及相關病症。 f，、、二 5 10 2〇此處所述化合物或化合物之於透過5馬受體媒介之疾病(例:常:藉抗劑治:之疾病)之治療或預防’諸如憂繫症，諸如單二作型《症或復發型重度憂#症、心情低落症二經症、及神經性憂鬱症、憂型㈣症包括食欲缺體重減輕、失眠、早醒或精神運動〜' 反應型憂鬱症包括食慾增加 7，〃 51憂鬱症(或焦躁不安、季節―、二=運=激動或憂繁症及產後憂鬱症；兩極症切 &卩里誘發的症、第二型兩極症及循環情感症注意力二=礙諸如注意力缺乏過動症⑽，及:讀障礙…曰自閉症、全面性發育障礙及傳導障礙相關之行為干擾；焦慮症諸如帶有或未帶有廣場恐懼症之恐慌症、無恐慌症病史之廣場恐懼症、特殊恐懼症例如特殊動物恐懼症、社交焦慮症、社交恐懼症、強迫症、壓力疾包括創傷後壓力症及急性壓力症、及廣泛性焦慮症；邊緣人格症；精神分裂症及其它精神病症例如精神分裂型病症、分裂情感性病症、妄想症、短期精神症、分享型精神症、帶有妄想或幻覺之精神症、焦慮症之精神性發作、精神病相關之焦慮症、精神性情緒障礙諸如嚴重重度憂營 68 200904446

症精神症相關之情緒障礙諸如兩極症相關之急性躁攀症’精神分裂相關之情緒障礙、物質誘發之精神症、分享型精神症、及因全身性醫療病情引發之精神症；譫妄、失智症、及健忘症及其它認知障礙或神經退化病症諸如巴金 5生氏病（PD)、杭丁頓氏病（HD)、阿茲海默氏病、老年失智症、阿茲海默型失智症、輕度認知受損(MCI)、記憶力障礙、喪失執行功能、血管性失智症、及其它失智症例如因HIV 15

20 頭部創傷、巴金生氏病、杭丁頓氏病、皮克氏病、庫貝氏病（腦軟化症、狂牛症）或因多重病因引發的失智症；與 :經病症例如包括巴金生氏病(pD)、杭丁頓氏病陶、阿 H默氏病相關之認知缺陷；運動障礙諸如運動不能'運動困難&括家族型陣發性運動困難、痙攣狀態、妥瑞氏症候群 <考特症候群(Scott syndrome)、癍疾及運動不能僵直症候群；錐體外運動障礙諸如藥物誘發之運動障礙例如神經安定劑誘發之巴金生氏症、神經安定劑、惡性症候 ^、神經安㈣騎之急性肌肉無力、神經安定劑誘發之急性靜坐不能、神經安定劑誘發之遲發型運動障礙及藥物誘發之姿勢性震顫；化學依祕及成舰(例如酒精、海洛二:二驗、笨并二叮呼類、尼古丁、或笨巴比妥之依賴及行為成麟如賭博成叙眼科病症諸如青光眼議視網膜病變；與藥物治療相關之性功能與SSRI相關聯之性功能障礙）。 7若干實施例中，此處所述化合物或化合物之藥學上可接欠之鹽具錢4仙機轉。亦即化合物統合物之藥 69 200904446 予上可接文之鹽可調控血清素之再吸收以及可調控a 文體（例如經由結合或拮抗）。於一個實施例中，提供一種調控5-HT1A受體之活性之方法。该方法包括受體接觸一種或多種此處所述化合物或 5化口物之藥學上可接受之鹽。於一個實施例中，提供一種、° 0病人體之5-HT1A受體之方法。該方法包括對病人投予量之種或多種如此處所述化合物或化合物之藥學上可接定之鹽。於一個實施例中，提供一種拮抗5-HTia受體 1 =方法。該方法包括投予有效量之一種或多種此處所述化〇物或化合物之藥學上可接受之鹽。於若干實施例中，該法I括投予患有5_1^丁〗八相關病症之病人。於一個實施例提供種調控病人體之血清素再吸收之方法。該方法 =括彳又予有效量之一種或多種此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽。 15 你 ;一個實施例中，提供一種治療憂鬱症之方法，包含藏要之f乳動物以可有效治療憂鬱症之數量投予化合物或化合物之藥學上可接受之鹽或如此處所述之化合物之 » 丁 . ^ 父之鹽。於一個實施例中，治療憂鬱症之方法 2〇包括技予第二治療劑。於若干實施例中，該第二治療劑為鬱劑焦慮劑、抗精神病劑、或認知提升劑。於若干實施例中，提供藥學組成物或藥物。該等藥學、:成物或藥物包括—種或多種此處所述化合物或化合物之 =學上可接受之鹽。於若干實施例中，該等藥學組成物也匕括一種或多種藥學上可接受之載劑。於若干實施例中， 70 200904446 該藥學組成物可用於調控5_HTu受體之活性（例如經由結合受體或拮抗受體）。於若干實施例中，該藥學組成物可用於調控病人體之血清素之再吸收。於若干實施例中，該藥學組《可用於治療中樞神經系統病症。於—個實施例 5中’提供-種治療憂鬱症之藥學組成物。該組成物包括此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽。此處所述化合物或化合物之藥學上可接受之鹽可使用多種方法’始於市售化合物、已知化合物或藉已知方法製備之化合物而製備。此處所述多種化合物之大致合成途徑 10係含括於如下反應圖。熟諳技藝人士須了解對此等合成可能要求反應圖中未顯示之保護步驟及脫保護步驟，且各步驟順序可變更來調整適合目標分子之官能基。保護及脫保護之需求及適當保護基之選擇方便由熟諳技藝人士決定。保護基之化學例如可參考Greene等人，有機合成保護基第2 15版，威利父子公司，1991年，該書籍全文以引用方式併入此處。下列實例舉例說明本發明之代表性化合物之製備。本發明化合物係根據後文大致說明及特定實例製備。除非另行註明’否則所使用之變數係如式〗定義。 20 由反應圖1可知，通式I化合物其中Q,具有式II及Q2具有

式III其中r及t各自為〇, s為1及χ^〇或Ch2可經由將經適當取代之式(2)哌啶（自由態鹼)與式經適當取代之苯并二崎烷甲磺酸鹽（例如R為4-甲基苯基、4-溴苯基或2-硝基苯基）於溶劑諸如二甲亞飆或脂肪族醇諸如正丁醇’於50-150°C 71 200904446 溫度組合經歷數小時時間而製備，說明如下。

反應圖1 如此，本發明提供製造此等化合物之合成方法。該方 5 法包含下述步驟： a) S1化合物：

oso2r 其中：

10 G為附接有氫原子之碳原子，其中該碳原子具有R或S 組態； R為經適當取代之苯基部分； R!為羥基、鹵基、氰基、羧醯胺基、含2至6個碳原子之烷氧羰基、三氟甲基、含1至6個碳原子之烷基、含2至6 15 個破原子之烧酿氧基、胺基、一烧基胺基或二烧基胺基其中各個烷基含1至6個碳原子、含2至6個碳原子之烷醯胺基或含1至6個碳原子之烷磺醯胺基； 72 200904446 基團 X—Y,為-N = C(R2)-C(R3)=N- ， -N = C(R2)-C(R4)=CH-，-N = C(R2)-N=CH-，或-N=C(R2)-0-; 112及113分別為氳、羥基、CM2烷氧基、鹵基、Q_6烷基、胺基或一烷基胺基或二烷基胺基其中各個烷基含1至6個碳 5 原子； r4為氫或cK6烷基；與式S2化合物：

Rio

S2 10 其中： R1〇為氫、<^_12烷基或(CH2)X-環烷基，此處X為4-20 ; L3 為-C(=W’)-或 CH2 ; W’為Ο、或S ; W為Ο、（:氏或·^ ; 15 Z為 Ο、CH2、S或 so2;

Rll為氫、Ci-12炫•基、氰基或1¾基；但限制條件為Z及W並非皆為0 ;及限制條件為當Z為s或so2時，W非為〇 ; 於有效條件下反應經歷可有效形成式S3化合物之時 20 間： 73 200904446

Ri x

S3. 於若干實施例中，Z為〇 ; W為CH2 ; &L3g_c(=w 其中W’為〇。 5 10 15 於右干實施例中，χ—Y^_N=c(R2)_c(R4)=ch_。，於若干實施例中，Z為〇 ; WJi?CH2 ; L4_c(=w，)_其中

Wg〇HY^-N = C(R2)-C(R4)=CH-。另外，式⑵呢咬之鹽（氫氯酸鹽、氫演酸鹽等）可藉下劑:式2 ’於諸如二甲亞颯或脂肪族醇諸如正丁醇之溶於有機驗諸如N，m基〔基胺或三乙基胺存在，於有或無4-(二曱基胺基)吡啶存在下加熱。別式(叫之經取代之〇底〇定其中χ1為氣，可如反應圖2所示製備。式3(其中Ρ為胺基保護基，較佳為第三丁氧麻、节氧幾基等)之適當經保護之(例如Μ4_甲基苯基、4- >臭苯基或2-硝基苯基）與6-羥基苯并。号畊_3(4H)-酮（5)之鈉鹽於質子惰性溶劑諸如N,N_二曱基甲醯胺，於50-100°C反應提供式(4)經保護之中間物。另外，反應可於100-150 C於微波進行較短時間。隨後(4)脫保護獲得期望之式(2a)經保護之哌啶。 74 200904446

反應圖2 另外，6-羥基-2H-M-苯并噚畊-3(4H)-酮(5)與式（3a)磺酸鹽之偶合可於質子惰性溶劑諸如Ν,Ν-二甲基甲醯胺及於無機鹼諸如碳酸铯等存在下於30-50°C進行，提供前述式(4) 中間物，如反應圖2a所示。

N TEAtCH2C|2 N P P 3a 反應圖2a 如此本發明提供前述合成方法，其中式S2化合物係經由 10 一種方法製備，包含下列步驟： (al)式S4化合物：

S4 75 200904446 或其鹽；與式S5化合物：

a〇S02R 厂 S5 5 其中P為胺基保護基；經歷一段時間且於可有效形成式S6化合物之條件下反應：

S6 10 以及 (a2)去除保護基P來提供式S2化合物。於若干實施例中，式S4化合物之鈉鹽與式S5化合物於質子惰性溶劑反應。於若干實施例中，式S4化合物與式S5化合物於質子惰性 15 溶劑内於無機鹼(碳酸鉋)存在下反應。於若干實施例中，式S4化合物與式S5化合物於質子惰性溶劑内於無機鹼(碳酸鉋)存在下反應。於若干實施例中，式S4化合物係經由式S7化合物：

20 S7 與PIFA於TFA反應而製備。 76 200904446 於若干實施例中，式S5化合物係經由式S8化合物：

rr0H S8 與甲苯磺醯氣或壬磺醯氣反應而製備。 5 另外，反應圖2之式（4)經保護之哌啶可由6-溴-2H-1，4- 苯并°号°井-3(411)-酮（6，參考Mazharuddin Μ.等人，印度J. Chem. 7，658 (1969); J. Chem. Res. ’ 分類綱領 ’ 681，Μ 1120 (2003) ; J. Nat.產物63，480 (2000))及式（7)經保護之哌啶醇藉 I巴催化偶合（參考 Torraca K.E.J. Am. Chem. Soc. 123, 10 10770 (2001))製備，如反應圖3所示。丫。

Ο

4

0

反應圖3 如此，本發明提供如前文說明之合成方法，其中式S2化合物係經由一種方法製備，包含下列步驟： 15 (bl)式S7化合物：

S7 77 200904446 與溴於乙酸反應形成式S9化合物： μ

以及 5 (b2)式S9化合物與式S8化合物反應：

^〇H S8 形成式S2化合物。另一種6-溴-2H-1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮（6)之較佳製法 10 包含反應圖3a舉例說明之二步驟式方法。如此，於丙酮與 N，N-二甲基甲醯胺之混合物及於碘化鈉及無機鹼諸如碳酸鉋存在下於室溫或低於室溫，以溴乙酸甲酯將4-溴-2-硝基酚烷化。然後中間物醚經還原，以及同時於乙醇與乙酸之混合物於室溫或低於室溫使用鐵粉處理來環化成期望之 15 (6)。 N〇2 、co2ch3

BrCH2C02CH3

Fe.AcOH, EtOH 反應圖3a 78 200904446 反應圖2之式（4)經保護之D底啶之另一種較佳製法包含式（5) 6-羥基-2H-1，4-苯并噚畊_3(4H)-酮與式⑺經保護之哌啶醇於質子惰性溶劑諸如四氫呋喃之光延偶合反應，如反應圖4所示（參考四面體函件39，8751 (1998) ; Bioorg. Med. 5 Chem. Lett. 13, 855 (2005))。

反應圖4 如此’本發明提供如前述之合成方法，其中式S4化合物係經由一種方法製備，包含下列步驟： (cl)式S4化合物：

與式S8化合物：

反應經歷一段時間且於可有效形成式S6化合物之條件下反應；

79 200904446 以及 (c2)移除保護基P來提供式S2化合物。於若干實施例中，式S4與S8化合物之反應係於光延條件下進行。 5 另一種獲得目標化合物（4)之方法係仰賴酚(5)與哌啶醇（7)之威廉森型偶合反應，如反應圖5所示（參考Aspinall H.C.等人，Tetr. Lett· 38，4679 (1997))。

反應圖5 10 如此，本發明提供如前文說明之合成方法，其中式S4 與S5化合物之反應係於威廉森條件下進行。另外，期望之式la化合物可透過6-羥基-2H-1，4-苯并噚讲-3(4H)-酮（5)與經適當取代之式（69)哌啶-4-醇於質子惰性溶劑諸如四氫呋喃之光延偶合反應方便地製備，如下反 15 應圖5a所示。

反應圖5a 80 200904446 如此，本發明提供用於製備式i化合物之合成方法，包含下述步驟： a)式S10化合物：

S10 0' ,ΟΗ

其中該碳原子具有R或S G為附接有氫原子之碳原子組態； R!為羥基、鹵基、氰基、羧醯胺基、含2至6個碳原子 10 之烷氧羰基、三氟曱基、含1至6個碳原子之烷基、含2至6 個碳原子之烷醯氧基、胺基、一烷基胺基或二烷基胺基其中各個烷基含1至6個碳原子、含2至6個碳原子之烷醯胺基或含1至6個碳原子之烷磺醯胺基；

基團 X—Y,為-N = C(R2)-C(R3)=N- ， -N = 15 C(R2)-C(R4)=CH-，-N=C(R2)-N = CH-，或-N=C(R2)-0-; R2及R3分別為氫、羥基、Ci_12烷氧基、鹵基、Cm烷基、胺基或一炫*基胺基或二烧基胺基其中各個炫*基含1至6個石炭原子； R4為氩或Cw烷基； 20 與式S11化合物： 81 200904446

S11

其中：

Rio為氫、CM2烷基或(CH2)X-環烷基，此處X為4-20 ; L3 為-(：(=1^，)_或(：112 ; W’為Ο、或s ; W 為〇、（：112或^ ; z為Ο、CH2、s或so2;

Ru為氫、CM2烧基、氰基或_基；但限制條件為Z及W並非皆為0 ;及限制條件為當Z為S或S02時，w非為〇 ; 於有效條件下反應經歷可有效形成式8丨2化合物之時

於若干實施例中，Z為Ο ; W為ch2 ;及L3為-C(=w，)-其中W，為〇。於若干實施例中，X—Υι為-n=c(r2)-c(r4)=ch-。 82 200904446 於若干實施例中，Z為Ο ; W為CH2 ; L3為-c(=w’)-其中 W’為Ο，及X—丫1為^ = (：(112)-(：(114)=(：11-。於若干實施例中，式S10化合物係經由一種方法製備，該方法包含下列步驟： (dl)式S1化合物：

其中R為經適當取代之苯基部分；與4-羥基哌啶經歷一段時間且於可有效形成式S10化 10 合物之條件下反應。式（5) 6-羥基-2Η-Μ-苯并哼讲-3(4Η)-酮可根據WO 2004/089915 Α1所述程序，始於6-乙醯基-2Η-1,4-苯并哼畊-3(4Η)-酮（8)製備，如反應圖6所示。

反應圖6 另外，式（5)化合物可根據Itoh等人(J. Org. Chem. 67， 7424 (2002))之程序由2H-1,4-苯并噚_-3(4H)-酮製備，如反應圖7所示。 83 200904446

反應圖7 式2b之經取代之°底°定此處就式I而言，q2具有式hi其中 Χι為CH2 ’ v為1，s為1，r及t各自為0，及p1為胺基保護基(較 5 佳為苄氧羰基或苄基)可始於4-曱氧基-5-硝基甲苯製備，如反應圖8所示。

反應圖8 另外’於反應圖8之程序中，於威提氏(wittig)反應之 10 瓦茲沃伊蒙（Wadsworth-Emmons)型修改反應（參考j March ’進階有機化學，第3版，約翰威利父子公司，紐約 1985年’ 848頁），鱗鹽可藉適當膦酸鹽替代，如反應圖8a 所示’用來製備式2h及2i之經取代之哌啶，此處於式I中， Q2具有式III其中X^CH2，v為2 ’ s為1 , r及t各自為0，及 15 P2為胺基保護基(較佳為第三丁氧羰基），及R1G為烷基或氫。 84 200904446

〇=P(OEt)3

1· NaH, -5°C, THF —- 2. OHC-Q^—Pi

p2

2h 反應圖8a ==T於式1中，Q2具有式111其中x 1為ch2，v為i， s為1，r及t各自為〇， 2 2 ^ 1 5 及係如别文定義，及R丨、 85 200904446

反應圖8b 另外，式（2b)經取代之哌啶可如反應圖9所示製備，經由2H-1,4-苯并崎>#-3(4H)-酮之醯化（參考印度j. chem. 5 28B，882 (1989);印度J· Chem. 27B，871 (1988);雜環通訊6，477 (2000):雜環通訊9，51 (2003))獲得式（10)中間物酮，其又被還原成（11)，可脫去保護獲得(2b)。？2為選擇與反應圖9之合成順序可相容性之胺基保護基。 86 200904446

反應圖9 式（2c)化合物此處於式I中，Q2具有式III其中r及s各自為0，t為1，及R7為烷基，始於反應圖9之中間物酮（10)之另 5 一種製法顯示於反應圖10。

式I化合物其中Q!具有式II，k為0, η為2,各個R6為氫， L為CH，义1為0，W為CH2，Z為Ο，R1()為烷基，Y為CH及 10 W’為0(參考實例5)，可根據反應圖1製備，根據反應圖1經由以式（70) 4-烷基-6-(哌啶-4-基氧基）-2Η-1，4-苯并哼畊-3(4H)-酮替代其中乂1為0之式(2)中間物可製備，如反應圖10a所示。 87 200904446

Rl〇l_CS2C〇q DMF, 40°C P 一

反應圖10a 式I化合物其中仏為^(118)-，及仏具有式III其中r為4， S及t各自為0 ’ Χι為Ο ’各個R_6a及Κ·61)為氮’ W為CH2 ’ Z為Ο ’ 5 Υ為CH , W，為Ο，及R10為氫可經由式(72)之胺與式(71)之 6-(4-溴丁氧基)-2Η-1，4-苯并哼讲-3(4H)-酮偶合製備，如反應圖10b所示。

反應圖l〇b 10 式I化合物其中Q^-N(R8)-，及Q2具有式III其中r為4， S及t各自為0 ’ Χι為Ο ’各個R_6a及R6b為氮’ W為CH2 ’ Z為Ο， Y為CH，W，為Ο，及尺1()為氫可根據反應圖10b製備，但以相對應之6-(4-溴丙氧基)-2Η-1,4-苯并噚畊-3(4H)-酮置換式 88 200904446 (71)之漠化物。式I化合物其中Q,具有式II，k為0，η為1，R6為氫，L 為CH或CH2，r及t各自為0，XA〇，W為CH2，Z為Ο，Y為 CH，W’為Ο，及111()為氫(參考實例8)可根據反應圖1製備，經由以式（73) 6-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-2H,1,4-苯并哼讲-3(4H)-酮置換其中X^O之式(2)中間物，如反應圖10c 所示。

η NosC!, DMAP TEA, CH2CI2

Bo〆

OH

反應圖l〇c 10 反應圖1 〇c中經由以式（73)胺之對映異構物（74)置換該胺(73)，可製備式If化合物，如反應圖11所示。 89 200904446

反應圖11 式I化合物其中Q!具有式II其中J為NH及k為1，1^為 CH，L2為N，R6為氫及η為2，及Q2具有式III其中r、s及t各 5 自為0可如反應圖12所示方便地製備。

In 反應圖12 90 200904446 適合用於反應圖1之化學之該2,3_二氫_丨,4_二噚畊并 [2,3-f]喳啉-2-基甲基甲笨磺酸酯其中I為氫(11為4_甲基苯基)可如下反應圖13所示製備。特定言之，經適當取代之硝基癒創木酴（19)於適當驗諸如氫化鈉存在下，以丙稀基溴烧 5化製造(2〇)，然後藉試劑諸如氫氧化鈉去甲基化。然後所得 4石肖基-2-丙烯氧基盼(21)於驗諸如氫化納存在下，以甲苯續酸縮水甘油酯或表氯醇烷化製造(22)，及於高沸溶劑諸如三甲苯或二甲苯加熱來執行丙烯基之重排及環化成為二哼燒環。所得第一醇(23)經由於第三胺存在下，與對甲笨磺醯氯 10 反應轉成甲烷磺酸酯；或另外，經由與四溴化碳或四氯化碳及三苯基膦之組合反應轉成_化物。然後經由使用催化貳-乙腈氣化把(II)於回流二氯甲炫或苯處理進行異構化反應來製造(24)。於回流二噚烷/水以二氧化硒進行丙烯系氧化反應獲得鄰硝基桂皮酸，其當於乙酸使用鐵還原時，環 15 化成為2,3-二氫-1,4-二π号β丼并[2,3-£]°奎琳-2-甲基-甲笨項酸酯(25)。 200904446

02N Λ-γ〇εΗ3

Br

DMF

OCH3 NaOH, DMSQ/H20 80 EC o2n

Ts〇^y<?

三甲笨， 145 EC

NaH

2,3-二氫-1,4-二谔畊并[2,3-η喳啉-2-基甲基甲苯磺酸酯其中R2為烷基可以反應圖14所述方式’由前述硝基烯烴 5 製備。經重排的烯烴(24)循序以臭氧及第三胺，或使用四氧化餓及過碘酸鈉處理獲得鄰硝基苯甲醛(26)。於威提氏條件下與適當三苯基亞磷烷基甲酮縮合，獲得鄰硝基苯乙烯基曱酮(27) ’其當於乙酸藉鐵還原時，環化成為相對應之2,3_ 二氫-1,4-二噚畊并[2,3-fl喳啉_2_甲基甲苯磺酸酯(28)。曱笨 10 續酸s旨以經適當取代之胺類置換，獲得本發明之標題化合物。 92 200904446

反應圖14 三甲基膦基乙酸酯取代前述威提氏程序中之三苯基亞磷烷基甲酮，接著以氣化錫（11)還原硝基且於酸環化，獲得 5本發明化合物其中尺2為羥基。此羥基衍生物於鹼存在下，藉適當炫基_或曱苯績酸酯烧化，獲得本發明化合物其中 R2為烧氧基。备基衍生物以無機酸鹵化物諸如麟醯氣或碟醯溴處理獲得本發明化合物其中尺2為鹵基。氰基甲基膦酸二乙酯取代前述威提氏反應中之三苯基亞磷烷基甲酮，接 10著以氣化錫(11)還原硝基且於酸環化，獲得本發明化合物其中R2為胺基。反應圖14所述威提氏化學所使用之鄰硝基苯曱醛(26) 另外可如反應圖15所示製備。適當一丙浠化兒茶酚(29)如前文s兒明使用甲苯磺酸縮水甘油酯後續處理製造(3〇)，及於回 15流二甲苯重排。經由使用碳酸氫鈉於乙醇處理執行環化成為笨并二噚烷甲醇，醇(31)轉成甲苯磺酸酯。經由使用催化貳乙腈氯化鈀於回流二氣甲烷處理，雙鍵重排而製造(32)，且如前文說明使用臭氧或四氧化餓/過碘酸鈉裂解後，所得 93 200904446 醛（33)以硝酸與氣化錫（IV)之組合區域選擇性硝化而製造 (26)。

NaH Ri

1)三甲苯，回流

2) NaHC03, EtOH

Xc 1)TsCI, pyr

Ri 30

2) (CH3CN)2PdCI2 CH2CI2 II 31 I 32 X〇Ts

〇3，CH2CI2 Et3N

Ri

H，\〇：X〇Ts HN03( SnCI4 33

Ri

X〇Ts 26 反應圖15 5 本發明化合物其中RI係附接至2,3-二氫-1,4-二噚畊并 [2,3-f]喹啉之位置6另外可根據反應圖16，藉史瓜普 (Skraup)e奎琳合成之變化法製備。經適當取代之苯并二σ号烧曱基曱苯磺酸酯（34)於標準條件下使用硝酸於溶劑如二氯乙烷硝化，所得硝基化合物（35)於催化劑諸如鉑/硫化物碳 10 存在下，以氫處理還原。所得苯胺(36)於氣化氫及氧化劑諸如對氯醌或嘹醌存在下，以丙烯醛處理，獲得相對應之2,3-二氫-1,4-二哼畊并[2,3-f]喳啉(37)。以前述經適當取代之胺置換甲苯磺酸酯，獲得本發明化合物。 94 200904446

反應圖16 本發明之2,3-二氫-1,4-二哼畊并[2,3-f]喳唑啉-2-基甲基胺類可如後文說明製備（反應圖17)。經由於適當鹼諸如乙 5 酸鈉存在下，以羥基胺鹽酸鹽處理，經由以鈀/碳氫化將硝基還原成為胺，前述鄰硝基苯甲醛（26)轉成肟(38)根據 Ostrowski之方法(雜環，第43卷，第2期，第389頁，1996年），經由於回流使用適當原酸酯處理，執行環化成為喳唑啉N-氧化物。然後σ奎α坐琳N-氧化物藉適當還原劑例如氫/阮尼鎳 10 還原成為喳唑啉(39)。另外，於原酸酯長時間回流，直接透過重分配反應獲得還原喳唑啉，藉管柱層析術分離2，3 -二氫 -1，4-二噚讲并[2,3-f]喳唑啉-2-甲基甲苯磺酸酯。於某種高沸溶劑如二曱亞颯，以適當經取代之胺置換曱苯磺酸酯或鹵化物，獲得本發明之標題化合物。 95 200904446

反應圖17 經由後文反應圖18摘述之方法，另外可由前述經重排之烯烴製備本發明之2,3-二氫-1,4-二噚讲并[2,3-f]喳唑 5 啉-2-基曱基胺類。經由使用適當還原劑如氣化亞錫二水合物於回流中之乙酸乙酯處理，所得胺以適當醯iS或酐醯化，首先將硝基烯烴(24)還原成為苯胺。然後於過量過碘酸鈉存在下，經由使用催化四氧化餓裂解，將烯烴(40)轉成醛 (41)。直接環化成為2,3-二氳-1,4-二哼畊并[2,3-f]喳唑啉-2-10 甲基甲苯磺酸酯（39)或鹵化物之執行方式，係經由以氨處理醯胺醛(41)，於前述某種高沸溶劑如二曱亞颯，使用適當經取代之胺置換甲苯磺酸酯或鹵化物，獲得本發明之標題化合物。 96 200904446

n SnC%

O

Os〇4, Nal〇4

2) R2COCI Et3N

NHa

39 反應圖18 2,3-二氫-1,4-二噚讲并[2,3-f]喳唑啉-2-基甲基胺類係如下反應圖19之說明製備。前述鄰-硝基苯曱醛(26)藉適當 5 氧化劑諸如三氧化鉻（瓊斯(Jones’）氧化）或次氯酸鈉氧化成為鄰硝基苯甲酸(42)，於第三鹼諸如二異丙基乙基胺存在下，該酸使用二苯基磷醯疊氮（DPPA)轉成鄰-硝基苯胺 (43)。所得硝基苯胺以氫及鈀/碳還原成為二胺（44)，經由使用適當二羰基化合物（例如乙二醛、2,3-丁二酮、3,4-己 10 二酮）處理環化，獲得2,3-二氫-1,4-二噚畊并[2,3-f]喳唑啉-2-曱基甲苯磺酸酯（45)。於某種高沸溶劑諸如二甲亞颯，甲苯磺酸根以適當經取代之胺置換，獲得本發明之標題化合物。 97 200904446

Ph2PON3

Cr〇3, H2SO4 丙酮

(i-Pr)2EtNr2A o

OTs 反應圖19 本發明之7,8-二氫[1,4]二噚畊并[2,3-g][l，3]苯并哼唑 -8-基甲基胺類係如下反應圖20之說明製備。反應圖18所述 5 之鄰-醯胺基苯甲醛(41)於拜耳-維雷哲（Baeyer-Villager)反應中經由以間氣過氧基苯甲酸處理，轉成酚(46)，以及經由於回流下使用適當脫水劑諸如原酸酯或酸催化劑諸如對甲苯磺酸處理，環化成為7,8-二氳[1,4]二噚畊并[2,3-g] [1，3] 苯并噚唑(47)。於某些高沸溶劑諸如二甲亞颯，以經適當取 10 代之胺置換甲苯磺酸根，獲得本發明化合物。 R2

1) m-CP8A

2) «2〇3,ΜβΟΗ

98 200904446 另外（反應圖21)，硝基烯烴(24)可如前文反應圖18所述，以氣化錫（II)還原且以適當保護基諸如苄酯基(Cbz)保護，隨後烯烴經由以四氧化锇/過碘酸鈉處理而裂解成醛 (49)，以及藉拜耳-維雷哲程序將醛轉成酚(50)。以氫使用鈀 5 /碳處理脫去保護，獲得鄰-胺基酚(51)，經由以適當原酸醋、羧酸或羧酸酐處理而環化成7,8-二氫[1，4]二噚畊并 [2,3-g] [1，3]苯并噚唑(47)。以溴化氰或氣化氰或經適當取代之胺基甲醯氯處理鄰-胺基酚，結果導致本發明化合物其中R2為胺基。以羰基二咪唑處理鄰-胺基酚，獲得噚唑酮， 10 經由使用無機酐諸如磷醯氯或磷醯溴處理，結果導致本發明化合物其中R2為鹵基。如上已經適當取代之胺置換甲苯磺酸根，獲得本發明之標題化合物。

反應圖21 99 200904446 本發明化合物其中R!為氫及R2為烷基最方便地根據如下反應圖22製備。適當2’,3’,4’-三羥基醯基苯甲酮(52)於鹼如碳酸鈉存在下，以甲苯磺酸縮水甘油酯或表li醇進行區域選擇性烷化，獲得相對應之7-醯基-8-羥基苯并二噚烷-2-5 甲醇(53)。於經由與羥基胺鹽酸鹽及乙酸鈉反應而將酮轉成肟（54)後，經由於適當二曱基烷酸醯胺，以磷醯氯處理執行環化成為哼唑（55)。所得7,8-二氫-1，6,9-三噚-3-吖-環戊 [a]萘-8-甲醇經由以對-甲苯磺醯氯於吡啶處理轉成曱苯磺酸酯（56)，與如前述之適當胺組合獲得本發明之標題化合 10 物。

反應圖22 於又另一種方法中，本發明化合物可根據反應圖23製備。化合物I之合成包含多個步驟，始於以反應劑諸如N-鹵 15 丁二醯亞胺於乙腈齒化57此處R’為含1-6個碳原子之烷基獲得58 (此處Hal為i基諸如溴、氣或碘）。以路易士酸諸如 100 200904446

二漠化ί朋、二氣化/5朋、二乳化銘、氣化鐵、或三甲基碎烧基碘於適當溶劑如二氯甲烷，或使用強質子酸諸如氫溴酸及氫氣酸將58脫保護獲得鹽59。經由以安伯李斯特 (Amberlyst) Α-21樹脂漿液於極性溶劑諸如乙醇或甲醇中 5和，獲得自由態鹼59。以經节基保護之或經取代之苄基保護之縮水甘油醚類此處R”為节基、經取代之苄基諸如4-溴苄基、3,4-二曱氧基苄基、2_或4_硝基苄基、或4_ 甲氧基苄基)於適當極性溶劑諸如二曱亞颯、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，於驗如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙基胺存在 10下烷化59 ’呈自由態鹼或呈鹽而獲得6〇。使用鈀催化劑諸如參(二亞苄基丙酮）二鈀、肆（三苯基膦)鈀、或乙酸鈀帶有選自於由（±) BINAP及其分開對映異構物、（土）Tol-BINAP 及其分開對映異構物、1-1，-貳（二笨基膦基)鐵茂、丨,3_貳（二笨基膦基）丙烧、及1,2-貳（二苯基-膦基）乙烧所組成之組群 15中之配體’於驗諸如NaH、LiH、KH、碳酸鉀、碳酸納、碳酸鈦、碳酸鉋、第三丁氧化鉀或三鹼基磷酸鉀存在下，於適當溶劑諸如曱苯；或另外，使用酮催化劑諸如碘化酉同於鹼諸如NaH、LiH、KH存在下，於適當溶劑諸如甲苯環化化合物60獲得61。使用路易士酸諸如三溴化硼、三氯化 20硼、三氣化鋁、氯化鐵、或三甲基矽烷基碘於適當溶劑如二氣甲燒’或使用強質子酸諸如氫溴酸及氮氯酸；或於環原性裂解條件下使用鈀催化劑及氫轉移劑諸如氫、環己烯、甲基環己烯或甲酸銨將61脫去保護獲得62。於驗諸如三乙基胺或吡啶存在下，於適當溶劑諸如二氣甲烷、THF 101 200904446 或甲苯，使用芳基磺醯氯或烷基磺醯氯諸如對甲苯磺醯氣、甲磺醯氣、2-、3-或4-硝基苯磺醯氣或2-或4-溴苯磺醯氣活化62之羥基部分獲得63，此處R”’為磺酸根諸如對甲苯績酸根、曱績酸根、2-、3-、或4-硝基苯續酸根或2-或4->臭 5 苯續酸根。於驗諸如二異丙基乙基胺、碳酸鉀、或碳酸納存在下，於極性溶劑諸如THF、二烧、DMSO、DMF、或DMA及其混合物，63與適合用於本發明之哌啶類最終偶合，獲得式I化合物。

.OR"

路易士酸，ch2ci2i 或強質子酸1 鈀或銅催化劑鹼，甲笨路易士酸，CH2CI2 0

61

62 芳基-或疾*基-確酿氣丨」| 或強質子酸鹼，ch2ci2 'X 或氫解

反應圖23 經由此處所述之任一種方法或熟諳技藝人士已知之任一種方法可製造化合物2及化合物63，用於最末步驟來製造式la或lb化合物。雖然反應圖23係以式2於最末步驟做說 102 10 200904446 明，但本發明包括使用其它經取代之哌啶類諸如式2b、2c、 2h、2i、2j及2k之哌啶類之方法及其它方法。例如參考實例 15及16其分別使用式2j及2k化合物。本發明化合物對血清素轉運子之親和力 5 類似於Cheetham等人（Neuropharmacol. 32:737，1993) 所使用之方案用來測定本發明化合物對血清素轉運子之親和力。化合物由雄大鼠前額葉膜置換3H-帕洛西汀之能力係使用湯泰克(Tom Tech)過流裝置分開與自由態3H-帕洛西汀之結合以及使用瓦蠟克(Wallac) 1205 (貝它板)計數器來定 10 量結合的放射性測定。對標準臨床抗鬱劑如此測得之Ki值為富魯歐西汀1.96 nM、伊米帕明14.2 nM及吉美里定 (zimelidine) 67.6 nM。於大鼠前額葉之3H-帕洛西汀結合作用與3H-血清素吸收抑制作用間發現有強力交互關係。經由遵照Hall等人，J. Neurochem. 44，1685 (1985)之 15程序之修改方法，利用以人511丁^受體穩定地轉移感染之 CHO細胞’經由測試本案所請化合物由5111^ A血清素受體置、' 換[3H] 8-OH-DPAT (二丙基胺基-四氫萘）之能力，確定對血清素受體具有尚度親和力。本發明化合物之親和力係以Ki值報告如下。 20 5HT! a受體之枯抗劑或枯抗活性之測定經由使用類似於Lazareno及Birdsall (Br· J. Pharmacol 109:1120, 1993)所使用之35S-GTPyS結合檢定分析，其中測定試驗化合物影響35S-GTPyS對含有經選殖之人5HT] a受體之膜的結合能力，確定於5HT1A受體之拮抗劑或拮抗活性。 103 200904446 激動劑造成結合的增加，而括抗劑未造成結合的增加，反而逆轉標準激動劑8-OH-DPAT的效果。試驗化合物之最大抑制活性係以Imax表示，而其強度係藉IC5〇定義。前三段中說明三種標準實驗試驗程序之結果如下： 5-HT轉運子親和力 5HT1A受體親和力 5HT1A功能化合物 Ki(nM) Ki(nM) IC50 (nM) (Imax) 實例1 9.5 0.26 59.3(97) 實例2 8.9 0.16 實例5 11.0 0.54 實例6 11.9 0.25 實例7 0.10 實例8 18.2 1.49 實例9 4.5 3.53 實例10 58.5 實例11 81.0 實例12 6.65 0.29 實例13 13.85 0.63 實例14 2.66 0.59 實例15 82.0 0.68 實例16 5.0 0.40 實例17 38.15 0.28 實例18 35.20 0.93 實例化合物20-26於5HT!a受體之拮抗劑或拮抗劑活性係使用如下方案測定。 104 200904446 試驗化合物抑制丨3H]-希塔洛旁結合至人血清素轉運子 (h5HT-T)之親和力之測定》材料及方法： A·細胞培養(h5HT-T/HEK293) 5 1.培養基試劑：杜別可氏(Dulbecco’s)改性鷹式培養基 (DMEM)含高葡萄糖、L-麩胺、1〇〇毫克/升丙酮酸鈉、吡哆鹽酸鹽含有： a) 10%胎牛血清，經加熱鈍化及透析（i〇,〇〇〇MolWt.) b) 1 % 青黴素(Pennicillin)-鏈黴素(streptomycin) 10 c) 100微克/毫升見它黴素(Geneticin)/G418 2.繼代培養基細胞規模擴大之程序： a) 細胞於T-175燒瓶生長至80-90%融合。 b) 為了分裂細胞，抽吸培養基，以杜別可氏磷酸鹽緩衝食鹽水(D-PBS)不含氯化鈉及氣化鎂洗滌細胞。從細胞抽 15 吸PBS。 c) 使用5毫升胰蛋白酶-EDTA (0.05%胰蛋白酶，〇 53 mMEDTA-4Na)藉胰蛋白酶消化細胞歷約1分鐘。 d) 細胞於T-175燒瓶生長至80-90%融合。 e) 藉輕敲燒瓶或從塑膠濕磨細胞來鬆脫細胞。即刻添 20 加15毫升細胞培養基來鈍化胰蛋白酶及徹底混合。若有所需’使用血球計來計算細胞數目。 f) 添加1毫升細胞懸浮液至含30毫升新鮮細胞培養基之新的T-175培養瓶（至原先瓶約1__20倍稀釋）及溫和混合(例如1個T175培養瓶可播種20個ΤΠ5培養瓶） 105 200904446 g)於37°C5%二氧化碳於濕化孵育器内培養細胞。注意·細胞將於3-4日内生長至融合。膜製備： h細胞再懸浮於3倍體積5〇 mM Tris-HCl (pH 7.4)對1 5 倍體積初細胞分量 2·藉渦旋或使用轉移滴量管部分均化細胞，讓細胞溶液變成更均勻，將溶液平分入4個透明5〇毫升聚丙烯離心管内 3.離心管經平衡，使用HS_4轉子（轉子代碼8)於4。〇於 10 2,000 rpm離心1〇分鐘 4_拋棄上清液，丸粒再懸浮於4根離心管各自之額外乃毫升50 mM Tris-HCl (pH 7.4)->〜18 ml Tris 5·使用HS-4轉子於4。〇於5,000 rpm再度離心細胞數分鐘及傾析上清液 15 6.最終丸粒再懸浮於適量50 nM Tris獲得約6毫克/毫升蛋白質濃度添加10 0毫升Tri s至3 5毫升原先細胞懸浮液添加約72毫升Tris至25毫升原先細胞懸浮液 7.添加適量終體積，細胞平分入2/3 50毫升菲爾肯 20 (FalC〇n)聚丙烯管内。徹底渦旋管内之細胞懸浮液來確保平分懸浮液之前為均質。 8·將得自50奈升管之試樣匯集入一個大型平底容器，於冰(4°C)上恆定攪拌。 9.於攪拌中，將每份1毫升平分入15毫升低溫小瓶内。 106 200904446 10.小瓶儲存於-70°C至隨後之檢定分析。於開始使用新的一批細胞進行實驗前，保留一整份用於蛋白質濃度、 Kd及Bmax之測定。蛋白質濃度係使用勞瑞(Lowry)方法測定。 C·結合檢定分析 5 1.所需緩衝液：檢定分析緩衝液；50 mM Tris HC1，120 mM NaCl及5 mM Κα，pH 7.4 2.結合方案：初步篩檢分析係於兩次重複實驗孔板上使用單次重複本進行。劑量-反應結合檢定分析係使用0.1 10 ηΜ至3 μΜ試驗藥物，於重複實驗歐提普雷（〇ptiPiates)(伯金愛瑪公司（Perkin Elmer))上於單一重複本進行。 a) 於各孔内添加1〇微升試驗化合物、空白化合物（1〇 μΜ富魯歐西汀）、或檢定分析緩衝液(5〇mMTrisHCl，120 mMNaCl及5mMKC卜pH7.4)。然後各孔補充40微升檢定 15 分析緩衝液。 b) 於各孔添加50微升4 ηΜ [3H]-希塔洛旁（獲得終檢定分析濃度1 ηΜ)。同位素溶液也溶解於5〇 mMTris HC1，120 mM NaCl及5 mM KC1，pH 7.4 c) 膜丸粒再懸浮於結合緩衝液，獲得含5微克蛋白質之 2〇 50微升溶液。如此獲得終蛋白質濃度5微克/孔。 d) 於各孔内添加0.5毫克小麥胚芽植物血球凝集素 (WGA) SPA珠粒於50微升50 mM Tris HQ，120 mM NaCl 及5 mM KC卜 pH 7.4 e) 培養孔板同時溫和振搖歷至少1小時達成平衡。若任 107 200904446 其培養隔夜’仍然可讀取孔板而信號並未喪失。〇於桌面計數器（TopCount)上計數孔板。結果之分析 3H-希塔洛旁之結合係以比結合百分比表示，JC50值及 5 Kj值係使用活性基礎(Activity Base)套裝軟體藉非線性迴歸分析測定。於10 μΜ富魯歐西汀存在下觀察得之總結合來定義比結合。此外，使用3Η-希塔洛旁於0.1 ηΜ至10 ηΜ範圍進行h5HT-T/HEK293膜之飽和分析，顯示kd值為1 ηΜ +/-l·3(SEM)及Bmax為5.8皮莫耳/毫克+/-0.7(SEM)。 1〇使用閃爍鄰近檢定分析（SPA)技術測定化合物於血清素 5HT1A受體亞型之抑制活性材料及方法：細胞：表現血清素5HT1A受體亞型之CHO細胞於10升生物反應器中於懸浮液内生長且呈濕細胞丸粒供給。 15 結合實驗係使用96孔微效價孔板格式（派克公司 (Packard)歐提普雷）於總量200微升進行。檢定分析當天，膜解凍，以足量50 mM Tris (HC1) pH 7.5，10 mM MgCl2， 0.2 mM EDTA，10 μΜ巴吉林(pargyline)，及0.1%抗壞血酸酯（檢定分析緩衝液）再懸浮，獲得蛋白質濃度800微克/毫 20 升。於微效價孔板之各孔内，組合20微升10x試驗化合物於含3.3% DMSO之水，3 nM [3H]-OH DPAT (阿莫杉公司 (Amersham) ’ SA : 200西弗/毫莫耳），80微克細胞膜及檢定分析緩衝液’獲得150微升體積。檢定分析緩衝液及10 μΜ 冷5-ΗΤ取代各孔内之試驗化合物來分別定義「總結合」及 108 200904446

藉添加50微升之10毫克/毫升 PVT WGA

「非特異性」結合。箱孔板經密職後使用轨道魏器（設定机5)溫和振搖至達到平衡(2小時至隔攸培養）。藉派克桌面計數器（1分鐘計數時間/孔）測定放射性(CPM)。結果之分析. 比結合係疋義為總放射活性結合減於10 存在下之結合’稱作為非特異性結合(nsb)。於各種濃度之試驗 10 化合物存在下之結合係以於無該化合物存在下之比結合之百分比表示。 {(結合-NSB)/(總-NSB)} X 1〇〇=%總於GraphPad Prism、XL Fit或相當的軟體進行得自1〇種濃度之％結合資料之迴歸分析。IC50值係使用四參數邏輯 15 曲線匹配模型計算，而Ki值係藉Cheng-Prusoff方程式計算如下：

Ki = -iC5〇_ R 1 + L/Kd 此處L為所使用之放射性配體之nM濃度，及Kd為配體對受體之解離常數。於SPA結合格式中對[3H]_0H DPAT之 20 Kd 為 3 nM。單劑

抑制百分比：藉試驗化合物於h5-HTlA置換[3H]5-HT 係藉下式測定：[(總DPM-化合物DPM)/(總DPM-NSB DPM)]xl00。 109 200904446 濃度：試驗化合物之濃度；NBS :非特異性結合；DPM : 每分鐘衰變參考文獻：Roberts C.、Price G.W.、Middlemiss D.N· 5-HT自體受體功能之研究用之配體，腦研究公報，56 (2001) 5 463-469 閃爍鄰近檢定分析手冊，阿莫杉生科公司（奇異健康照護公司）先前各段所述之此等實驗性試驗程序結果如下：人SERT SPA h-5HTlA 實例結合檢定分析結合檢定分析 Ki (nM) Ki (nM) 20 5.88 1.15 21a 68.16 15.53 21b 1.74 1.12 22a 60.74 14.8 22b 2.79 0.54 23 12.43 2.42 24 9.77 2.33 25 146.38 13.78 26 375.85 360.91 10 本發明化合物之製備下列實例舉例說明本發明之代表性化合物之製造。經由類似方法可製造額外化合物。實例1 6-[(l-U(2S)-8-甲基-2,3-二氩[1,4】二哼讲并[2,3-f】喳啉- 110 200904446 2-基】甲基}哌啶-4-基)氧基】-2H-1，4-苯并噚讲-3(4H)-酮二鹽酸鹽步驟A.4-{[(4-甲基苯基)磺醯基】氧基}哌啶-1-羧酸第三丁酯

5 於1-第三-丁氧羰基-4-羥基哌啶(3克，14.9毫莫耳)於無水吡啶(8毫升）之冰冷溶液内，以10分鐘時間逐滴添加4-甲基苯基磺醯氯(3.36克，17.6毫莫耳)於無水吡啶(6毫升)之溶液。讓黃色溶液達到室溫及攪拌隔夜。添加額外量（0.3克) 磺醯氯及催化量之4-(二曱基胺基)吡啶，於室溫持續攪拌5 10 小時。混合物於冰水浴中冷卻，以冰水(60毫升）淬熄及以乙酸乙酯萃取。萃取物以1 N硫酸氫鉀、水、5%碳酸氫鈉及水洗;條，及以無水硫酸鎮脫水。無色溶液經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈稠厚油，油於真空靜置時固化(5.2克）。 HRMS [(+)ESI，m/z]: 356.1543 [M+H]+。C17H26N05S之 15 計算值：356.15262。步驟B· 4-(3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并丨1,4】噚畊-6-基氧基)-哌啶-1-羧酸第三-丁酯

6-羥基-211-1,4-苯并哼讲-3(411)-酮(0.514克，3.11毫莫 20 耳，根據WO 2004/089915 A1所述程序始於6-乙醯基 111 200904446 -2H-1，4-苯并噚畊-ΒΟΗ)-酮製備）分成數份添加至維持於氮下之經授拌之冰冷氫化鈉懸浮液(6〇%於油之懸浮液，3 ^工毫莫耳）。於室溫攪拌60分鐘後，逐滴添加步驟八之4_{[(4_ 曱基苯基)確醯基]氧基}。底。定_1_敌酸第三丁酯（1克，3 “ 5毫莫耳)於無水N，N-二甲基甲醯胺(5毫升）之溶液。混合物加熱至55-60°C歷24小時。混合物傾倒至冰（15毫升）上及以乙酸乙酯萃取。萃取物以食鹽水洗兩次及以無水硫酸鎂脫水。去除溶劑獲得淺褐色油。殘餘物使用由9〇:1〇至65.35 己烷/乙酸乙酯之梯度於二氧化矽默克（Merck)-60進行層 10析’獲得0.306克未反應之酚連同期望之標題化合物（〇 337 克’ 32% ;以回收之未反應起始物料為基準為76%)。MS [(-)ES, m/z]: 347.1 [M-H]' 册1^(：(潘斯菲爾（？1^11^卩1^6)0^，2\15厘米管柱，檢測254奈米，試樣溶解於乙醇，動相5%乙醇於己烧，室溫）· 15 Rt=4.1 分鐘。步称C. 6-(°辰咬-4-基氧基)-4Η·苯并[1，4】4讲-3-_躉酸鹽

於步驟Β之4-(3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚啡_6-基氧基)-哌啶-1-羧酸第三-丁酯（0_238克，0.683毫莫耳)於含小 20 量二氯甲烷之乙酸乙酯（2.5毫升）之溶液内，添加丨N鹽酸於乙醚（15毫升）。混合物於氮下溫熱至40°C90分鐘。於90分鐘及於19小時添加額外量1 N鹽酸於乙醚(5毫升）。於4〇°c經20 112 200904446 小時後，反應混合物經冷卻及遭縮成小量體積。殘餘物以乙醚及小量己烷處理，超音波振盪處理獲得灰白色固體。固體經收集，以乙醚洗滌及於減壓下乾燥，獲得期望之找題化合物之鹽酸鹽(0.160克）。 5 MS [(+)ES, m/z]: 249.1 [M+H]+ MS [(-)ES, m/z]: 247.1 [M-H]' 10

ΗΟ 步称D. 6_丨(1-{【(2S)_8_甲基-2,3-二氩[1，4】二噚哄并丨2 3_幻嗜琳 2-基]甲基}e底咬-4-基)氧基】-2H-1，4苯并味0井_3(犯)_綱一里酸鹽

於步驟C之6-(°底啶-4-基氧基)_4Η-苯并ρ，4]崎啡_3綱鹽酸鹽（0.140克，0.491毫莫耳）於含Ν，Ν_:異丙基乙美胺 (1.2當量）之無水二甲亞礙(3毫升）維持於ι下之經攪拌:: 液内，以30分鐘時間分成數份添加[(2R)_8_甲基_23•一: 15 [1川二十㈣[2,3-映林-2_基]甲基4，苯糾酿（〇: 克，0.540¾莫耳）。反應混合物於75_8(Γ(：約攪拌24小時，冷卻，倒入飽和水性碳酸氫鈉。混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物以食鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。去除溶劑殘餘物於二氧化石夕默克_60上使用己烧_乙酸乙酉旨Η接著1 20由50:49:1至50:46:4己烧/乙酸乙甲醇性氨之梯度層柯: 獲得標題化合物，呈無色玻璃狀物，於減壓下靜置^化 (〇·〇79克）。自由態驗溶解於乙酸乙醋，藉添加2當量上2 113 200904446 酸於乙醚轉成二鹽酸鹽。黃色沈澱以乙醚及己烷洗滌及於減壓下乾燥（0.070克），m.p. 216-219°C(分解）。 MS (ES) m/z 460.2。 [a]D25 = -57.2。（c = 1，MeOH) MS [(+)ES, m/z]: 462.2 [M+H] MS [(-)ES，m/z]: 460.2 [M-H]— HRMS [(+)ESI，m/z]: 462.2023 [M+H]+。C26H28N305之計算值：462.2029。 HPLC (層析塊(Chromolith)單塊(Monolith)，0.46x10厘 10 米管柱，梯度：乙腈於水(0.01%TFA):Rt=1.056 min。實例2 6-[(l-{[(2S)-8-甲基-2,3-二氫[1，4]二吃啡并[2,3-f]邊琳-2-基】甲基}*底咬-4-基）甲基】-2H-1，4-苯并β井_3(4H)_明二盥酸里步驟A· (4-甲氧基-3-硝基苄基)(三苯基)溴化鑄

於4-(溴甲基)-1-甲氧基-2-硝基苯(5.80克，23.77毫莫耳) 於甲苯（180毫升）之溶液内於室溫添加三苯基膦（6 23克， 23.77毫莫耳）。反應混合物回流5小時及冷卻至室溫。料過濾收集所得固體及於減壓下乾燥，獲得標題化合物（8 6克， 2〇 71%)，mp: 255-257。。。步称B. 4-(4-甲氡基-3-硝基亞苄基)》辰咬叛酸苄酯 114 200904446

於步驟Α(3·75克，7.4毫莫耳)於四氫呋喃（35毫升)之溶液内於-78°C添加正丁基鋰(2_96毫升，2·5 M)。於所得橙色懸浮液内添加4-酮基哌啶-1-羧酸苄酯。混合物回流攪拌2 5 小時，冷卻至室溫，以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機層經收集，以水及食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮至乾。殘餘物以二氧化矽凝膠使用由5%至15%乙酸乙酯於己烷之梯度藉層析術純化，獲得標題化合物(0.57克，21%)呈黃色固體，m.p. 107-108°C。 10 MS [(+)ES, m/z]: 383 [M+H]+ 步驟C. 4-(4-羥基-3-硝基亞苄基)哌啶-羧酸苄酯

於步驟B之4-(4-甲氧基-3-硝基亞节基)哌啶-1-羧酸苄醋（2毫莫耳，0·77克)於二氯甲烷(20毫升）之溶液内於 15添加二溴化硼。混合物於室溫攪拌40分鐘，以甲醇(5毫升) 處理’授拌數分鐘及濃縮至乾。於殘餘物，於01添加四氣夫南（10¾升），水性飽和碳酸氯納⑽毫升）及氯甲酸节醋一克4毫莫耳）。於室溫攪拌丨小時後，添加β底啶(2.5 一吧。物於室溫攪拌3〇分鐘，酸化約Η 4及以乙酸 20 乙酯萃取_。士 u 物於_卜。有機層以水及食鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘 ;氧化石夕凝膠藉層析術純化(35%乙酸乙醋於己烧），獲 115 200904446 得標題化合物(0.3克，41%)。 MS [(-)ES, m/z]: 367 [M-H]' 步驟D. 4-丨4-(2-甲氧基-2-輞基乙氧基)_3_硝基亞苄基】哌啶 -1-羧酸苄酯

於步驟C之4-(4-經基-3-石肖基亞节基户底α定小叛酸节醋 (1.1毫莫耳，0.46克）於乙腈（5毫升）之溶液内添加溴乙酸曱酯（U毫莫耳，〇_1毫升)及碳酸鉀（1.32毫莫耳，〇.18克）。混合物回流加熱15分鐘，冷卻至室溫，以水處理及以乙酸乙 10 _(2χ30毫升）萃取。有機層以水及食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，濃縮及以二氧化矽凝膠藉層析術純化(40%乙酸乙酯於己烷），獲得標題化合物(〇·15克，31%)。 MS [(+)ES, m/z]: 441 [M+H]+ 步驟E. 6-(哝啶-4-基甲基)-2H-l，4_苯并噚畊_3(4H)_嗣

步驟D之4-[4-(2-甲氧基-2-酮基乙氧基）-3-硝基亞苄基]哌啶-1-羧酸苄酯（0.090克)於甲醇〇5毫升）之溶液加熱至 65°C，加入Pd/C (0.015克）。混合物於50 psi氫化18小時，過濾及濃縮，獲得標題化合物’呈灰白色固體（0.060克， 20 100%)，mp: 105-109 C。 116 200904446 MS [(+)ES ,m/z]: 247 [M+H]+ MS [(-)ES ,m/z]: 245 [M-H]' 步驟F. 6-({l-[(8·甲基-2,3-二氫[1,4】二噚讲并丨2,3-f】喳啉-2-基）甲基]哌啶-4-基}甲基)-2Η-1,4-苯并哼讲-3(4H)-酮二鹽酸鹽

於[(2R)-8-甲基-2,3-二氫[1,4]二噚畊并[2,3-f]喳啉-2-基] 曱基4-溴苯磺酸酯（0.119克，0.26毫莫耳)於二甲亞颯（1毫升) 之溶液内添加步驟E之6-(哌啶-4-基甲基）-2Η-1，4-苯并 10 噚畊-3(4H)-酮（65毫克，0.26毫莫耳)及Ν,Ν-二異丙基乙基胺 (0.040克，0.312毫莫耳）。反應混合物於80°C攪拌隔夜，冷卻至室溫’以二氮甲烧1稀釋及以水性石炭酸鼠納驗化。有機層以水及食鹽水洗務，以無水硫酸镁脫水及濃縮成殘餘物，殘餘物於二氧化矽凝膠(5%甲醇性氨於二氯甲烷)藉層 15 析術純化，獲得期望化合物。藉添加1 N鹽酸於醚至自由態鹼之甲醇性溶液，二鹽酸鹽製備成黃色固體，mp:215°C (分解）。 MS [(+)ES, m/z]: 460 [M+H]+ MS [(-)ES, m/z]: 458 [M-H]' 20 HRMS: [(+)ESI, m/z]: 460.2234。C27H30N3O4之計算值：460.2236 [M+H]+。 117 200904446 實例3 6_[(l_{[(2S)-8-甲基-2,3-二氩[1，4]二哼啡并【2,34喹啉-2-基] 甲基}*底啶-4-基)氧基】-2H-1，4-苯并哼啡_3(4H)_嗣二鹽酸鹽步驟A. 6-羥基·2Η-1，4_苯并噚畊·3(4Η)，

於室溫於氮下，於2Η-1，4-苯并噚畊-3(4Η)-酮（4·5克，〇.〇3莫耳）於三氟乙酸(90毫升）全部一次添加[武（三氟乙醯氧基)碘基]苯(PIFA) (1.2當量，0.036莫耳，15.5克)於三氟乙酸(8 0毫升）之溶液。反應混合物快速調整至回流及於回流 10 下授拌20分鐘。趁反應混合物仍然極為溫熱，傾倒至冰-水 (600毫升）上，所形成的沈澱經過濾出，溶解於Et〇Ac_MeOH 及濃縮而產生略微不純的產物。濾液以乙酸乙酯萃取（2 次）。有機萃取物經匯集，以食鹽水處理，以無水硫酸鎂脫水’過濾及濃縮產生期望之粗產物1。由EtOAc-EtOH沈澱 15 產生一批純質期望的產物。其餘粗產物使用（19:1) CH2Cl2-MeOH接著為（14:1) CH2Cl2-MeOH作為洗提溶劑藉急速管柱層析術純化。共分離3.5克(70%產率）期望產物，呈灰白色至灰褐色固體。 LC-MS:[M+H]+ m/z=166.1 及[M-Η]- m/z=164.1 ; 20丨HNMR/DMSO-d6:符合期望的產物。步驟B.4-{[(2-硝基苯基)磺醯基】氧基}哌啶-1-羧酸第三丁酯 118 200904446

於4_經基小。底錢酸第三丁酿（10.0克，0.049莫耳）， 2_硝基苯績I氯（1.2當量，12.9克，〇〇59莫耳)及4_(二甲基胺基㈣咬(〇.〇5當量’0.3克，〇〇〇24莫耳)於無水二氣甲邮〇 5毫升)之冰冷溶液β，以20分鐘時間逐滴添加三乙基胺(25 當量，17.4¾升’ 〇」24莫耳）。溶液溫熱至室溫及攪拌隔夜。沈澱經過濾出，以二氣曱烷洗滌，濾液經濃縮。殘餘物以醚萃取，以飽和碳酸氫鈉洗滌(3次），以無水硫酸鎂脫水，過滤及濃縮，獲仔粗產物呈淺褐色油。粗產物於二氧化石夕 10默克使用（9:1)至（3:1) Hex/EtOAc之梯度層析，獲得12.75 克(66%產率）期望之粗產物，呈稠厚黃色油，於靜置時固化。 WNMR/DMSO-ds:符合期望之產物。步驊C. 4_【(3-_基-3,4-二氩-211-1，4-苯并哼蟒-6_基)氧基1〇底啶-1-羧酸第三丁酯

15 於步驟A之6-羥基-2H-1,4-苯并噚讲-3(4H)-酮(2.5克， 0.015莫耳）於無水DMF (20毫升）於室溫於氮下添加碳酸鉋 (1.8當量，0.027莫耳，8.8克）。反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘及於40-45〇C又攪拌30分鐘。然後步驟8之4-{[(2-硝基 20苯基)磺醢基]氧基}哌啶-1-羧酸第三丁酯（1·8當量’ 0.027莫 119 200904446 耳’ 10_6克)溶解於無水DMF (30毫升）以45分鐘時間逐滴添加（約溶液之3/4)。反應混合物於40°C攪拌30分鐘，以15分鐘時間逐滴添加剩餘之硝基磺酸酯溶液。反應混合物又於 40°C攪拌3小時，此時加入更多量碳酸鉋(〇·2當量，0.003莫 5 耳，0_97克）。反應混合物隨後於40°C攪拌隔夜。冷卻至室溫及傾倒於冰-水(500毫升）上。以飽和氣化銨調整為中性及以乙酸乙酯萃取(2次）。有機萃取物經匯集，以食鹽水處理，以無水硫酸鎂脫水’過瀘、及濃縮獲得粗產物。粗產物於伊斯可(Isco)康比(Combi)-急速獲取系統上，使用120克二氧化 10 矽凝膠管柱及（1:1) Hex-EtOAc作為洗提溶劑純化。2.48克 (48%產率）期望產物分離呈淺黃色固體。發現產物與實例i 步驟B之產物相同。 LC-MS:[M-H]' m/z=347.1 LC (10至 100% CH3CN):>96%純質 15 hNMR/DMSO-dy符合期望產物步驟D. 6-(哌啶-4-基氧基)-4H-苯并[1，4】哼啡-3-酮鹽酸鹽

步驟C之4-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并哼畊-6-基）氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.45克，0.007莫耳）及1.25 N鹽酸 20 於乙醇(25當量，〇·175莫耳，140毫升)之混合物於氮下回流 45分鐘。反應混合物經冷卻及濃縮至乾。黃色殘餘物以乙醚及小量己烷濕磨’及超音波振盪處理獲得灰白色固體。 120 200904446 固體經收集，以乙醚及己烷洗滌，於減壓下乾燥獲得期望之標題化合物之鹽酸鹽，m.p. 186°C。 MS [(-)ES? m/z]: 247.1 [M-H]'

Anal. (C13H16N2O3 1 HC1 〇·25 H20) c，H，N。 5步驟E. 6-【(H[(2S)-8-甲基-2,3-二氩[1，4】二噚啡并[nfj啥琳· 2-基】f基}哌啶-4-基)氧基]-2H-1，4-苯并噚畊”相)·明二鹽酸盥

步驟D 6-(哌啶-4-基氧基)-4H-苯并[1，4]噚呌_3_酮鹽酸 10鹽根據實例1步驟D之程序轉成標題化合物。 [a]D25 = _49.6(c=l%溶液，DMSO) 1 HNMR/DMSO-d6:符合期望產物 MS (APPI) m/z 462

C26H27N3O5.1.90 ΗΟΗ2〇之分析計算值：C，56.90 ; H 15 5.68; N，7.66。實測值：C，57.36 ; H，5.58; N，7.81。實例4 6-【(l-{【(2S)-8-甲基-2,3·二氫[1，4]二噚畊并[2,3-f]喳琳_2_基】甲基}哌啶-4-基)氧基】-2H-1，4-苯并噚啡_3(4H)-綱二逢竣鹽步驟A· l-{[(2S)-8·甲基·2,3-二氩丨1，4】二嘮讲并[2,3_幻嗜琳_ 20 2-基】甲基}哌啶-4-醇 121 200904446

•OH

[(2R)-8-甲基-2,3-二氫[1，4]二啊并[2 3♦奎琳_2_基] 甲基4-溴、苯項酸醋(45克，100毫莫耳）及4_經基呢咬(2=3 克，250毫莫耳）於無水DMSO(15〇毫升）之混合物於87。〇於 5氮下攪拌2小時，藉肌C監視(於約15小時後硝基苯續酸隨之尖蜂消失）。所得紅褐色澄清溶液冷卻至室溫，於授掉中θ 傾倒入L3升水性NaHC〇3 (1升濃縮以及3〇〇毫升水）。所得為混濁溫熱溶液(混合略微放熱)於室溫授掉3小時，此^ 現結晶沈殿。固體經過渡，以水洗膝，懸浮於乙骑，過慮

10及風乾隔夜，獲得27.4克(87%)標題化合物，呈嗶嘰色晶體7 發現1HNMR符合期望的產物。 S 步称Β·6·|(1·{[叫8-甲基办二氩_二啊并【23_叫琳_ 2-基】甲基}"底咬_4·基)氧基卜姐从苯并啊々々Η)蜩

15 於步驟A之H[(2S)-8-甲基·2,3·二氫[M]二„号畊并 [2,3-f>奎琳-2_基]甲基}呢咬_4_醇(12 5克，4〇毫莫耳），實例 3步驟A之6-經基-2H-1，4-笨并十井·3(4Η)_酮(4·4克，27毫莫耳），及三苯基膦（10.48克，4〇毫莫耳辦⑼毫升無水咖 122 200904446 之混合物内，於室溫於氮下逐滴添加偶氮二鲮醆二乙酯p 〇克，40毫莫耳)於30毫升無水THF之溶液。視需要藉冷卻控制放熱反應。於添加結束時，初懸浮液轉成深褐色澄清溶液。於該溶液内添加5〇毫升2 N鹽酸於異丙醇。黃色沈澱經 5過濾出，以異丙醇洗滌，溶解於1〇〇毫升30%水性乙酸，溶液以二氯曱烷(50毫升）萃取，以i〇NNaOH鹼化至pH5_6，及於該pH以二氯甲烷(3xH)0毫升）萃取。組合有機萃取物以水性NaHC〇3 (2x50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，蒸發及於石夕氧凝膠上純化’載荷於二氯曱烷，以二氯甲烷/乙酸乙醋1:1 10 (1升）、乙酸乙酯（1升）、及乙酸乙酯/曱醇/三乙基胺95:5:1 升）洗滌。含產物之洗提分經組合，蒸發，由乙酸乙，/mtbe 4:1結晶化，白色晶體以MTBE/庚烷1:1洗滌獲得標題化合物 (6.5克，52%) ’ m.p. 149-150°C。此種材料相當於實例1及3 所述鹽酸鹽之自由態鹼。 15實例5 4-甲基-6-丨(l-{[(2S)-8-甲基-2,3-二氫丨1，4]二噚畊并丨2,3-fj喳琳_ 2-基】甲基}”底咬-4-基)氧基]-2H-1，4-苯并吃啡-3(4H)-綱二躉酸鹽步麻A. 4-丨(4-甲基-3-明基·3,4-二氮-2H-1，4-苯并基） 20 氧基】哌啶-1-羧酸第三丁酯

123 200904446 於實例3步驟C之4-[(3-酮基_3,4-二氫-2H-1，4-笨并 0号°井-6-基)氧基]旅啶-1-羧酸第三丁 g旨(0.33克，0.94毫莫耳) 於無水DMF (6.5毫升）於室溫於氮下，添加碳酸绝（丨二當量’ 1_03毫莫耳’ 0.33克）。反應混合物於室溫攪拌15分鐘 5及於40°C攪拌15分鐘。加入碘曱烷（ι·2當量，1.13毫莫耳， 70微升），反應混合物於40°C攪拌2小時。又加入更大量碘甲烧(0.2當篁’ 0.11¾莫耳，7微升）及反應混合物又於4〇。〇攪拌30分鐘。反應混合物以水淬熄，以飽和氣化銨調整為中性。以乙酸乙酯萃取(2次）。有機萃取物經匯集，以水回 1〇洗一次，以食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得粗產物。粗產物於伊斯可康比急速獲取系統使用4〇克二氧化矽凝膠管柱及(3:2) Hex-EtOAc作為洗提溶劑純化。分離0.267克(78%產率）期望產物，呈膠狀物。 MS [M+H]+m/z: 363.1 ^NMR/DMSO-d6發現符合期望產物。步称B. 4-甲基-6十底咬_4-基氧基)_411苯并[14】啊_3嗣鹽酸鹽

於步驟A之4-[(4·甲基_3_酮基_3,4_二氫_2IM，4-苯并

124 200904446 混合物調整至回流及維持回流1小時。冷卻至室溫及濃縮。殘餘物以乙醚/己烷濕磨，沈澱經過濾及以乙醚/己烷徹底洗滌。然後於減壓下乾燥獲得標題化合物之鹽酸鹽，m.p. 215°C(分解）。 MS (ES) m/z 263.1 iHNMRpMSO-dd發現符合期望產物。 C14H18N203.1.10 HC1之分析計算值：C, 55.60 ; H, 6.37 ; N, 9.26。實測值：C，55.32 ; H, 6.04 ; N，9.28。步驟<：.4-甲基-6-丨(1-{丨(28)-8-甲基-2,3-二氫[1，41二哼讲并 10丨2,3-f】喳啉-2-基]甲基}哌啶-4-基）氧基】-2H-1,4-苯并哼讲-3(4H)-酮二鹽睃鹽

於步驟B之4-甲基-6-(哌啶-4-基氧基）-4H-苯并 [1，4]哼啡-3-酮鹽酸鹽（0·19克，0.63毫莫耳）於正丁醇（5毫 15 升），於室溫於氮下添加Ν,Ν-二異丙基乙基胺（3當量，1.89 毫莫耳，0.33毫升）。反應混合物調整至118-120°C及以15 分鐘時間分成數份添加4-甲基-6-(哌啶-4-基氧基）-4H-苯并[1,4]噚畊-3-酮鹽酸鹽（1·2當量，0.75毫莫耳，0.34克）。反應混合物隨後於118-120°C攪拌隔夜。冷卻至室溫後， 20 以乙酸乙酯稀釋及以水洗一次。水層又以乙酸乙酯萃取一 125 200904446 次。有機萃取物經匯集，以食鹽水處理，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得粗產物。粗產物於伊斯可康比急速獲取系統上，使用40克二氧化矽凝膠管柱及（6:3:^ Hex-EtOAc-MeOH (1% NH4〇H)作為洗提溶劑純化。標題化 5 合物(0.170克，57%產率）分離呈黃色泡沫體。然後經由溶解於THF轉成二鹽酸鹽，添加1 M HCl/EtW (2_4當量）產生黃褐色固體，mp 164°C(分解）。 [ot]D25 = -34.2(c=l%溶液，DMSO) bNMRpMSO-de)發現符合期望產物 10 MS (ES) m/z 476.1 C27H29N3O5.2.OO HC1.1.20 H2O 之分析計算值：c, 56.89 ; Η, 5·91 ; N，7.37。實測值：C, 56.86 ; Η，6·07 ; N， 7.21。實例6 15 6-丨 4-({[(2S)-8-甲基-2,3-二氫[1，4]二嘮畊并 P，3-f]喳啉 _2_ 基】甲基}胺基)丁氧基]-2Η-1，4-苯并噚讲-3(4H)-酮二鹽酸鹽步麻A. 6-(4·淡丁氧基)-2Η-1，4-苯并吃讲-3(4H)_網

6-經基-2H-1，4-苯并噚。井_3(4H)-酮(0.25克’ 1.51毫莫耳) 20於無水乙腈（8毫升）’於室溫於氮下加入碳酸鉀（1當量，1.51 毫莫耳，208毫克)及1，4-二溴丁烷（1.1當量，1.66毫莫耳， 0.2毫升）。漿液調整至回流（8〇_82。〇及於該溫度攪拌隔夜。 126 200904446 反應混合物冷卻至室溫及以飽和氯化銨淬熄。以乙酸乙酿萃取(2次），有機萃取物經匯集，以食鹽水處理，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得粗產物。粗產物於伊斯可康比急速獲取系統上使用40克二氧化矽凝膠管柱及（3-1) 5 HEx-EtOAc作為洗提溶劑純化。分離標題化合物(〇〖π克， 40%產率）呈白色固體。 ^NMR/DMSO-de :符合期望產物。步称B· 6-[4-({[(2S)-8-甲基-2,3-二氩[1,4]二十井并[2,3-fj啥琳_ 2-基]甲基}胺基)丁氧基]-2H_1,4-苯并十井-3(4H)-網二逢酸里

於 l-[(2S)-8-甲基-2,3-二氫[1，4]二噚畊并[2,3-f]喳啉 _2_ 基]甲胺（1_4當量，0.348毫莫耳，80毫克)於正丁醇(3毫升），於室溫於氮下添加N，N-二異丙基乙基胺(3當量，〇·747毫莫耳，0.13毫升）及步驟Α之6-(4-溴丁氧基）-2Η-1,4-苯并 15噚啡-3(4Η)-酮（1當量，0.249毫莫耳，75毫克)於正丁醇(3亳升）之溶液。反應混合物調整至118-12(TC，於該溫度維持過週末。然後反應此合物冷卻至室溫及以飽和氣化錢淬熄。以乙酸乙酯萃取(2次）’有機萃取物經匯集，以食鹽水處理，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得粗產物。粗產物於伊斯可康比急速獲取系統使用40克二氧化矽凝膠管柱及 127 20 200904446 (5:4:1) EtOAc-Hex-MeOH (1% NH4OH)作為洗提溶劑純化。分離純質標題化合物(0.058克，51%產率），呈黃色膠狀物連同0.024克貳烷化產物。標題化合物經由溶解於乙酸乙酯及添加1 M HCl/Et〇2 (2.4當量），轉成二鹽酸鹽，獲得 5 黃褐色固體，m.p. 143°C(分解 ”[(x]D25 = -46_4°(c=l% 溶液， DMSO) 】HNMR(DMSO-d6)發現符合期望產物 MS [(-)ES m/z]: 448.2 [M-H]' C25H27N3〇5.2.00 HC1.H20之分析計算值：C, 55.56 ; H， 10 5.78 ; N，7.78。實測值：c，55.55 ; H，5.66 ; N，7_62。實例7 6-【3-({[(2S)-8-甲基-2,3-二氩[l，4]二噚》井并[2,3-f】喳琳-2-基] 甲基}胺基)丙氧基]-2H-1，4-苯并«#-3(4Η)_嗣二塱酸盥步称A. 6-(3·溴丁氧基)-2Η·1，4-苯并噚》井-3(4Η)-網

6-羥基-2Η-Μ-苯并噚啡_3(4Η)_酮(545毫克，3 3毫莫耳) 及碳酸鉀（1當量，3_36毫莫耳，465毫克）於無水乙腈（34.5 毫升）之混合物於室溫於氮下攪拌15分鐘。然後以15分鐘時間逐滴添加1，3-一漠丙燒（1·2當量，3.96毫莫耳，〇_4毫升）。 20然後所得混合物加熱至82t及於該溫攪袢隔夜。反應混合物冷卻至室溫及倒入冰水中。然後以乙酸乙酯萃取(4次），有機萃取物經匯集，以食鹽水處理，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得粗產物。粗產物於二氧化矽默克_6〇上使用 128 200904446 (1:1) Hex-EtOAc作為洗提〉谷劑層析’獲得純質標題化人物 (0.183克，16%產率）。 4 NMR/DMSO-d6發現符合期望產物 MS [(-)ES, m/z]: 284 [M-H]' 5步称B. 6_丨3_({[(2S)-8.甲基_2,3_二氩丨i，4]二噚啡并[nq嗜琳-2_基]甲基}胺基)丙氧基]-2H-1，4-苯并哼畊七姐),二鹽酸農

於步驟A之6-(3-溴丁氧基)_2H-1，4-苯并噚畊_3(4H)_酮 (182.9毫克’ 0.639¾莫耳)於無水二甲亞礙(2 21毫升)於室溫 10於氮下添加l-[(2S)-8-甲基_2,3-二氫[M]二呤畊并 [2,3-f]喳啉-2-基]甲胺（191.3毫克，0.831毫莫耳)於無水二甲亞礙(2.21¾升）及二乙基胺(〇 72毫升）。然後反應渡合物加熱至90 C及於β玄/BZL維持隔夜。反應混合物冷卻至室溢及以乙酸乙酯（40毫升）稀釋。以水洗滌(3次），以食鹽水處理， 15以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得粗產物。粗產物於二氧化矽默克-60上使用95:5 CH2Cl2/MeOH層析，獲得純質標題化合物，呈蓬鬆嗶嘰色固體(〇〇7〇克，25%產率广後者經由溶解於乙酸乙酯及添加丨M HCl/Et2〇 (2當量）轉成二鹽酸鹽’獲付貫色固體，m.p· i84°C(分解）。 20 lHNMR(DMSO-d6)發現符合期望產物。 129 200904446 MS [(+)ES, m/z] = 436.1 [M+H]+ C24H25N3〇5.2_00 HC1.1.6 H20 之分析計算值：p ^ 9 53.66 ;H，5.67; N, 7.82。實測值：C，53.26 ;H，5.52; N, 7.61。實例8 5 6-{[(3S)-l-{[(2S)-8-甲基 _2,3-二氫[1,4】二 π并并[2,3-f]峻琳 _ 2_基】甲基咯啶_3_基】氧基}·2Η·1，4_苯并十井_3(4H), 二鹽酸鹽步琢A. (3R)-3-{[(2-確基苯基)續雄基】氧基丨咐略咬_ι_叛酸第三丁酯 10 r>〇H Boc〆

〇 Nos 於（3R)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁醋（ι·〇克，5 34毫莫耳）、2-硝基苯磺醯氯（1.42克，6_41毫莫耳)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.032克)於無水二氯甲烷(6.44毫升）之冰冷溶液内，以20分鐘時間逐滴添加三乙基胺（1_86毫升，13 35毫莫 15 耳）。然後任溶液溫熱至室溫及攪拌隔夜。沈澱經過渡，以二氣曱烧洗滌及滤液經濃縮。殘餘物攝取於Et〇Ac/H2〇及以EtOAc萃取。有機萃取物以飽和碳酸氫鈉洗滌(3次），以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮，獲得粗產物。殘餘物於二氧化矽默克-60上使用（1:1)己烷/乙酸乙酯層析，獲得純質 20標題化合物，呈稠厚黃色油（1·46克，73%產率）。 ^NMR/DMSO-de發現符合期望產物。步称B. (3S)-3-丨(3-_基-3,4-二氩-2H-1,4-苯并十并-6-基)氧 130 200904446 基I吡咯啶-1-羧酸第三丁酯

6-羥基-2H-1，4-苯并噚啡部H)_a同(88 7毫克，^州毫莫耳）及碳酸鉋(350毫克，1·074毫莫耳）於室溫於氣下於無 5水D]V[F(2.31毫升)攪拌30分鐘。然後以1〇分鐘時間逐滴添加步驟A之(3R)-3-{[(2-硝基笨基)磺醯基]氧基}吡咯啶_丨_羧酸第三丁酯（0.2克，0.537毫莫耳）於無水DMF(2 32毫升”反應混合物調整至40°C及於該溫攪拌隔夜。然後混合物冷卻至室溫及倒入冰水中。以乙酸乙酯萃取(4次），有機萃取物 10以水洗蘇，以食鹽水處理，以無水硫酸鎂脫水，過遽、及濃縮獲得粗產物。殘餘物於二氧化矽默克-60上使用（1:1) hex/EtOAc作為洗提溶劑層析，獲得標題化合物（〇〇79克， 44%產率），呈無色油。 NMR/DMSO-d6發現符合期望產物 15 MS [(-)ES, m/z]: 333 [M-H]' 步驟C. 6-[(3S)-吡咯啶_3-基氧基卜2H-1，4-苯并噚讲_3(4H)-鲷之合成

於步驟B之（3S)-3-[(3-酮基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 20丼-6-基)氧基]吡咯啶-1-叛酸第三丁醋（462毫克，1.38毫莫 131 200904446 耳）添加1·25 N HCl/EtOH (5·52毫升）。混合物調整至回流及維持回流45分鐘。冷卻至室溫及濃縮去除乙醇。灰白色殘餘物以乙醚及小量己烷濕磨。然後蓬鬆灰白色沈澱經過濾及以乙醚/己烷洗滌。於減壓下乾燥獲得標題化合物之鹽酸 5 鹽(330毫克，92%產率）。 1 NMR/DMSO-d6發現符合期望產物 MS [(+)ES, m/z]: 235 [M+H]+ ； MS [(-)ES, m/z]: 233 [M-Η]' 於6-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-2H-1，4-苯并噚讲-3(4H)-10 酮鹽酸鹽（343毫克，1.267毫莫耳）於無水甲醇(2.58毫升）添加兩勺安伯李斯特(Amberlyst) 21離子交換樹脂。然後混合物於室溫攪拌隔夜。樹脂經過濾出及以甲醇接著以 CH2Cl2/iPrOH (4:1)洗滌。濾液經濃縮獲得標題化合物（自由態鹼），呈灰白色固體（159.9毫克，53%產率）。 15 4 NMR/DMSO-d6發現符合期望產物 MS [(+)ES, m/z]: 235 [M+H]+ ； MS [(-)ES, m/z]: 233 [M-H]' 步驟 D. 6-{[(3S)-l-{[(2S)_8-甲基-2,3-二氫[1,4]二哼畊并 [2,3-f]喳啉-2-基]甲基}吡咯啶-3-基]氧基}-2Η-1,4-苯并 20 噚畊-3(4H)-酮二鹽酸鹽 132 200904446

於步驟C之6-[(3S)-a比洛°定-3-基氧基]-2H-1，4-苯并噚啡-3(4H)-酮（自由態鹼）（159.9毫克，0.683毫莫耳)於正丁醇(4.01毫升）於室溫於氮下加入Ν,Ν-二異丙基乙基胺（〇.36 5 毫升）。混合物加熱至120°C，分成數份以35分鐘時間加入 [(2R)-8-曱基-2,3-二氫[1，4]二哼畊并[2,3-f]啥啉-2-基]甲基 4-溴苯磺酸酯（307.6毫克，0.683毫莫耳）。反應混合物於 120°C維持48小時。冷卻至室溫，傾倒於飽和碳酸氫鈉溶液上及以乙酸乙酯萃取(3次）。有機萃取物經匯集，以食鹽水 10 洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得粗產物。殘餘物於二氧化矽默克_6〇上使用（3:1)乙酸乙酯/己烷接著己烷_EtOAc-MeOH (1% NHWH)層析，獲得純質標題化合物’呈白色固體(200毫克，68%產率）。約80毫克自由態驗藉溶解於乙酸乙酯及添加1 M HCl/Et20 (2當量）轉成二晻 15酸鹽，獲得黃色固體，m.p. 183°C(分解）。 [a]D25 = _37.8 (c=l%溶液，DMSO) 4 NMR(DMSO-d6)發現符合期望產物 MS[(-)ES，m/z]:446.2 [M-H]_ C25H25N3〇5.2.090 HC1.1.4 h20 之分析計算值：c 2〇 55.03 ; Η，5·50; N，7.70。實測值：C, 55.24 ; H，5.50 ; N, 7.37。 133 200904446 實例9 6-{[(3R)-l-{[(2S)-8-甲基-2,3-二氩【1，4]二井并【2,3·ί]喳琳_ 2-基】甲基}吡咯啶-3-基]氧基}-2Η-1，4-苯并噚讲-3(4Η)-_ 二鹽酸鹽 5步驟A. (3S)-3-{[(2-項基苯基)磺醯基】氧基}吡咯啶小叛酸第三丁酯

^N^ONos N j Boc 於(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（500毫克，267 毫莫耳）、2-硝基苯磺醯氣(709毫克，3·20毫莫耳)及4-(二甲 10基胺基)吡啶（16毫克）於無水二氣曱烷(3.22毫升）以20分鐘時間逐滴添加三乙基胺(0.93毫升，6.68毫莫耳）。然後任溶液溫熱至室溫及攪拌隔夜。沈澱經過濾，以二氣甲烧洗滌及濾液經濃縮。殘餘物攝取於Et〇Ac/H2〇及以Et〇Ac萃取(2 次）。有機萃取物以飽和碳酸氫鈉洗滌(3次），以無水硫酸鎂 15脫水，過濾及濃縮，獲得粗產物。殘餘物於二氧化矽默克 _60上使用（1:1)己烧/乙酸乙酯層析，獲得標題化合物，呈稠厚汽色油（662.8毫克，67%產率）。ifiNMR/DMSO-c^發現符合期望產物。步驟B. (3R)-3-[(3-_基·3,4-二氩-2H-1，4-苯并噚啡_6_基)氧 20 基】吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 134 200904446

ό_羥基-2H-1，4-苯并噚__3(4Η)_酮(539 7毫克，3·268毫莫耳）及碳酸鉋(2.13克，6.536毫莫耳)於室溫於氮下於無水 DMF (14.1¾升)攪拌3〇分鐘。然後以1〇分鐘時間逐滴添加 5步驟A之(3S)-3_{[(2-硝基苯基)磺醯基]氧基}吡咯啶羧酸第二丁酯（1.24克，3.286毫莫耳)於無水DMF (14丨毫升）。反應混合物調整至4(TC及於該溫攪拌隔夜。然後混合物冷卻至至溫及倒入冰水中。以乙酸乙酯萃取(4次），有機萃取物經匯集，以水洗滌，以食鹽水處理，以無水硫酸鎂脫水， 1〇過濾及濃縮獲得粗產物。殘餘物於二氧化矽默克_6〇上使用 (1:1) hex/EtOAc作為洗提溶劑層析，獲得純質標題化合物 (267毫克，25%產率），呈無色油。 4 NMR/DMS0-d6發現符合期望產物 MS [(-)ES, m/z]: 333 [M-H]' 15步称C· 6·丨(3R)-咕咯啶-3-基氧基】·姐-以苯并噚啡_3(4H)_ _鹽酸鹽

於步驟B之（3R)-3-[(3-顧J基-3,4-二氫_2H-l 4-苯并 °号°井-6-基）氧基]比洛咬-1-叛酸第三丁酯（267 2毫克，〇799 20毫莫耳）添加1.25 N HCl/EtOH (3.20毫升）。混合物調整至回 200904446 流及維持回流45分鐘。冷卻至室溫及濃縮去除乙醇。然後殘餘物以醚及己烧濕磨。所得灰白色沈澱經過渡及以醚/己烷洗滌。於減壓下乾燥獲得標題化合物之鹽酸鹽（172.6毫克，80%產率）。mp 180°C(分解）。 5 [oc]D25 = +18.00。（c=l%溶液，DMSO) MS [(+)ES, m/z]: 235.1 [M+H]+ iHNMR/DMSO-i發現符合期望產物。 C12H14N203· HC1.0.30 H20之分析計算值：C，52.20 ; Η, 5·69 ; N, 10.15。實測值：C, 52.52 ; Η, 5.22 ; N, 10.07。 10 步驟0.6-{[(31〇-1_{【(28)-8-甲基-2,3-二氫【1,4】二哼啡并 [2,3-f】喳啉-2-基]甲基}吡咯啶-3-基】氧基}-2Η-1,4-苯并噚畊-3(4H)-酮二鹽酸鹽

於步驟C之6-[(3R)-吡咯啶-3-基氧基]-2H-1,4-苯并 15 噚畊-3(4H)-酮鹽酸鹽（172.6毫克，0.638毫莫耳）於正丁醇 (3.75毫升）於室溫於氮下加入Ν,Ν-二異丙基乙基胺（0.33毫升）。混合物加熱至回流(〜118°C)，分成數份以35分鐘時間加入[(211)-8-甲基-2,3-二氫[1,4]二哼讲并[2,3-：{1喳啉-2-基] 甲基4-溴苯磺酸酯（287.3毫克，0.638毫莫耳）。反應混合物 136 200904446 於120°C維持48小時。冷卻至室溫，傾倒於飽和碳酸氫鈉溶液上及以乙酸乙酯萃取(3次）。有機萃取物經匯集，以食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得粗產物。殘餘物於二氧化矽默克-60上使用（3:1)乙酸乙酯/己烷接著 5 (6:3:1)己烷-EtOAc-MeOH (1 % NH4OH)層析，獲得純質標題化合物，呈嗶嘰色固體（143毫克，52%產率）。約75毫克自由態鹼藉溶解於乙酸乙酯及添加1 M HCl/Et20 (2當量）轉成二鹽酸鹽，獲得黃色固體，ηΐφ. 183°C(分解）。 [a]D25 = -77.4 (c=l%溶液，DMSO) 10 1H NMR(DMSO-d6)發現符合期望產物 MS [(-)ES, m/z]: 446.2 [M-H]' C25H25N3O5.2.00 HC1.1.8 H2〇之分析計算值：C, 54.32 ;H，5.58; N, 7.60。實測值：C, 53.87 ;H，5·42;Ν, 7.34。實例10 15 6_【4_(甲基胺基)丁氧基]-2Η·1，4·苯并嘮<#-3(4H)-酮鹽酸盥

於實例6步驟A 6-(4-溴丁氧基）-2Η-1,4-笨并哼讲-3(4Η)-酮（125毫克’ 0.416毫莫耳）於絕對乙醇(2毫升）添加 40%甲基胺水溶液(〇.8毫升）。反應於室溫攪拌48小時。經 20 濃縮，殘餘物攝取於EtOAc/1 N NaOH。有機層經分離，水層以乙酸乙酯再萃取1次。有機萃取物經匯集，以食鹽水處理，以無水硫酸鎂脫水，過濾及濃縮獲得粗產物。粗產 137 200904446 物使用（9:1) CH2Cl2-MeOH (1% NH4OH)接著為（4.i) CH/VMeOH (1 % NHWH)作洗提溶劑。藉急速管柱層析術純化。分離標題化合物(72毫克’ 70%產率）呈膠狀固體，然後經由溶解於乙醇及添加1.25 N HCl/EtOH (1.2當量）轉成 5 鹽酸鹽而獲得白色固體，m.p. 210-212。〇。 MS [(+)ES, m/z]: 251.1 [M+H]+ hNMR/DMSO-A發現符合期望產物。 C13H18N203_ HC1 之分析計算值：c，54.45 ; H，6.68 ; N, 9.77。實測值：C，54.16 ; Η, 6.67 ; N, 9.70。 10 實例11 6-[3-(甲基胺基)丙氧基】-2H-1，4-苯并噚畊·3(4Η)_鋼Μ酸鹽

於貫例7步驟A 6-(3-演丁氧基）-2Η-1,4-笨并$。井_ 15 3(4Η)-酮（127毫克’ 0_447毫莫耳)於絕對乙醇（1.4毫升）添加 40%曱基胺水溶液(0_72毫升）。反應於室溫攪拌4曰。如實例10所述後續處理。粗產物使用（9:1) CH2Cl2-MeOH接著為 (4:l)CH2Cl2_MeOH作洗提溶劑，藉急速管柱層析術純化。分離標題化合物3.5克(40毫克，38%產率呈膠狀物，然後經 20 由溶解於乙醇及添加1.25NHCl/EtOH (1_2當量）轉成鹽酸鹽，獲得白色固體，m.p. 193-194°C。 MS [(+)ES, m/z]: 237.1 [M+H]+ 138 200904446 hNMR/DMSO-iU發現符合期望產物。

C12H16N2〇r HC1.0.60 H20之分析計算值：C, 5〇 83 ; H 6.47 ; N，9.88。實測值：C, 50.85 ; Η, 6.22 ; N, 9.91。實例12 5 4-甲基-6-[(l-{【(2S)-8-甲基-2,3-二氩【1，4]二ρ并并嗅琳 _ 2_基1甲基}"底啶-4·基）曱基】-2H-1，4·苯并十并_3(4H)_綱二逢酸鹽

10 15 於實例2之6-[(l-{[(2S)-8-甲基-2,3-二氫[L4]二哼畊并 [2,3-f]喳啉-2-基]甲基底啶_4_基）甲基]jhk笨并噚啡_ 3(4Η)·酮二鹽酸鹽（143毫克，0.31毫莫耳，自由態鹼）於 DMF(2毫升）之溶液内添加NaH (60%分散液，14.8毫克，0 37 毫莫耳）。攪拌30分鐘後，加入甲基碘(0.31毫莫耳，〇.〇19 毫升）此合物經攪拌隔夜，然後加水，水性混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，過遽及濃縮。藉二氧切凝膠層析術純化[CH2Ci2職和以氨阳]，獲得⑽克⑽)標題化合物呈自由態驗。經由 ==於乙，自由態驗於甲醇之溶液製備二鹽酸孤王汽巴固體，ni.p· 205-208°C。 20 實例13 139 200904446 2-基]甲基}哌啶-4-基）乙基Ι-2Η-1,4-苯并哼讲-3(4H)-酮二鹽酸鹽步驟A. 4-丨2-(4-甲基-2-酮基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噚讲-6-基）乙基】哌啶-1-羧酸第三丁酯

使用大致如實例15步驟A之相同程序，由實例14步驟F 之4-[2-(2-酮基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噚畊-6-基）乙基]哌啶 -1-羧酸第三丁酯，獲得標題化合物，99%產率，呈白色泡沐體。 10 MS [(+), m/z]: 397.2 [M+Na]+ 步驟Β· 4-甲基-6-(2-哌啶-4-基乙基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噚畊-2-酮鹽酸鹽

BOC HHCI

。工;：

Me 使用大致上如實例14步驟G之相同程序，由步驟A之 15 4-[2-(4-甲基-2-酮基-3,4-二氳-2H-M-苯并哼畊-6-基）乙基]哌啶-1-羧酸第三丁酯獲得標題化合物，88%產率，呈白色泡洙體，m.p. 232-233°C。 MS [(+)ES, m/z]: 275 [M+H]+ 140 200904446 步驟C. 4-甲基-6-[2-(l-{【(2S)-8-甲基-2,3-二氫[1,4】二哼畊并【2,3-f]喳啉-2-基】甲基}哌啶-4-基）乙基]-2H-1,4_苯并噚讲-3(4H)-酮二鹽酸鹽

5 使用大致上如實例14步驟Η所述相同程序，由步驟B之 4-甲基-6-(2-哌啶-4-基乙基）-3,4-二氳-2Η-1,4-苯并哼。井-2-酮（自由態鹼)獲得標題化合物，呈黃色固體，65%產率，m.p. 185-189°C。 MS [(+), m/z]: 488 [M+H]+ 10 實例14 6-【2-(l_{[(2S)-8-甲基-2,3-二氫[1,4]二噚讲并[2,3-f】喳啉-2-基I甲基}哌啶-4-基）乙基】-2H-1,4-苯并哼讲-3(4H)-酮二鹽酸鹽步驟A. (4-甲氧基-3-硝基节基)膦酸二乙酯 15

Ο Ji-OEt P、0Et 於4-(溴甲基)-1-曱氧基-2-硝基苯(10克，40.9毫莫耳)添加磷酸三乙酯（10.5克，63毫莫耳）。反應於120°C加熱3小時，藉層析術純化獲得期望之化合物，呈無色油（9.0克， 72%)。 141 200904446 MS [(+), m/z]: 304 [M+H]+。步驟B. 4-[2-(4-甲氧基-3-硝基苯基）乙烯基]哌啶_1-羧酸苄酯

Sbz 使用大致上如實例16步驟A所述程序，由步驟A之(4-5 甲氧基-3-硝基苄基)膦酸二乙酯及4-甲醯基-N-苄氧羰基-哌啶獲得標題化合物，呈無色油，47%產率。 MS [(+), m/z]: 397 [M+H]+ 步驟C. 4-[2-(4-羥基-3-硝基苯基）乙烯基]哌啶-1-羧酸第三丁酯

使用大致上如實例16步驟B所述相同程序，由步驟B之 4-[2-(4-甲氧基-3-硝基苯基）乙烯基]哌啶-1-羧酸苄酯獲得標題化合物，69%產率，呈黃色泡沫體。 MS [(-), m/z]: 347 [M-H]' 15 步驟D. 4-{2-[4-(2-甲氧基-2-酮基乙氧基)-3-硝基苯基]乙烯基}哌啶-1-羧酸第三丁酯 142 200904446

soc 使用大致上如實例16步驟C所述相同程序，由步驟C之 4-[2-(4-經基-3-石肖基苯基）乙稀基]α底咬-1-叛酸第三丁醋獲得標題化合物，92%產率，呈黃色泡沫體。 MS [(+), m/z]: 443 [M+Na] 步驟Ε· 4-[2-(2-酮基-3,4-二氫-2Η-1,4-苯并噚畊-6-基）乙烯基】哌啶-1-羧酸第三丁酯

使用大致上如實例16步驟D所述相同程序，由步驟D之 10 4-{2-[4-(2-曱氧基-2-嗣基乙氧基)-3-石肖基苯基]乙婦基丨旅。定 -1-羧酸第三丁酯獲得標題化合物，76%產率，呈白色固體， m.p_ 182-183°C。 MS [(-), m/z]: 359 [M-H]' 步驟F. 4-[2-(2-酮基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并哼讲-6-基）乙 15 基]哌啶-1-羧酸第三丁酯

143 200904446 使用大致上如實例16步驟E所述相同程序，由步驟E之 4-[2-(2-酮基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并哼畊-6-基）乙烯基]哌啶 -1-羧酸第三丁酯獲得標題化合物，89%產率，呈白色泡沫體。 5 MS [(-), m/z]: 359 [M-H]' 步驟G. 6-(2-哌啶-4-基乙基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噚畊-2-酮鹽酸鹽

於步驟F 4-[2-(2-酮基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噚啡-6-基) 10 乙基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（0.65克，1.8毫莫耳)於乙醇(5毫升）之溶液内添加HC1 (1 N於Et20，9毫升）。於40°C攪拌3小時後，混合物冷卻至室溫及放置於冰箱隔夜。藉真空過濾收集標題化合物0.46克（87%)。 MS [(+), m/z]: 261 [M+H]+ 15 步驟 H·6-[2-(l-{丨(2S)-8-甲基-2,3-二氫[l,4】二噚啡并[2,3-f]喳啉-2-基】甲基}哌啶·4-基）乙基】-2H-l,4-苯并噚畊-3(4H)-酮二鹽酸鹽

144 200904446 於步驟G之6-(2-哌啶-4-基乙基l·3,4-二氫-2H-1,4-苯并噚畊-2-酮鹽酸鹽（0.296克，1毫莫耳）於正丁醇（8毫升）之懸浮液内添加[(2R)-8-甲基-2,3-二氫[1，4]二噚讲并 [2,3-f]喳啉、2_基]曱基4-溴苯磺酸酯（〇.54克，1.2毫莫耳）’ 5及义乙基-义異丙基丙-2-胺(0.46克，3.6毫莫耳）。所得混合物回流加熱18小時，冷卻至室温，於減壓下去除正丁醇。於所得殘餘物加水及水性碳酸氫鈉，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。藉二氡化矽凝膠層析術純化[CH2ci2/MeOH(飽和以氨） 10 95:5]獲得標題化合物，呈自由態鹼(0.28克，59%)。製備二鹽西文鹽，添加鹽酸（1 N於乙醚）至自由態驗之甲醇性溶液，呈黃色固體，m.p. 202-205°C。 MS [(-), m/z]: 472 [M-H]' 實例15 15 4-甲基-6-【(l-{[(2S)-8-甲基-2,3-二氫[i，4]二噚讲并[23_幻喳琳_ 2_基I甲基}旅啶各基）甲基】_2Η_1，4·苯并嘮__3(4jj)_綱二鹽酸盥步驟A. 3·丨(4-甲基-2-酮基-3,4_二氫_2H-1，4-苯并噚啡-心基) 甲基】哌啶-1-羧酸第三丁酯

於實例16步驟E之3-[(2-酮基_3，4_二氫-2H-1,4-笨并，讲-6-基）甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（〇 17克’ 〇49毫莫耳) 145 200904446 於N，N-二甲基曱醯胺(2.5毫升）之溶液内添加氫化鈉（60%於油之分散液，39毫克，0.98毫莫耳）。混合物於室溫攪拌0.5 小時及加入甲基碘(0.061毫升，0.98毫莫耳）。於室溫攪拌5 小時後，加水及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及食 5 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮。藉二氧化矽凝膠層析術純化，獲得0.16克(91%)標題化合物，呈無色油。 MS [(+), m/z]: 361 [M+H]+ 步驟Β· 4-甲基-6-(哌啶-3-基甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噚讲-2-酮鹽睃鹽

1〇 Me Me 使用大致上如實例14步驟G所述之相同程序，由步驟A 之3-[(4-甲基-2-酮基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噚畊-6-基）甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯獲得期望化合物，呈白色泡沫體。 MS [(+), m/z]: 261 [M+H]+ 15 步驟C. 4-甲基-6-[(l-{[(2S)-8-甲基-2,3-二氫丨1,4]二哼讲并 [2,3-f]喳啉-2-基】甲基}哌啶-3-基）甲基】-2H-1,4-苯并噚讲-3(4H)-酮二鹽酸鹽

使用大致上如實例14步驟Η所述相同程序，由步驟B之 146 200904446 4-曱基-6-(哌啶-3-基甲基)-3,4-二氫-2H-1，4-笨并噚畊_2酉同 (自由態鹼)獲得標題化合物，43%產率，呈黃色固體， 249-251°C。資例16 5 6_【(M[(2s)-8_甲基_2,3_二氫[M】二噚啡并[2,3-f]唆琳-2_基】甲基}旅啶-4-基）甲基I-2H-1，4-苯并噚+3(4H)_綱二逢酸農步称A. 3-(4-甲氧基-3-硝基亞苄基)》底咬_ι_叛酸第三丁酯

於(4-曱氧基-3-硝基苄基)膦酸二乙酯（6.06克，20毫莫 10耳）及15-冠-15(0.4毫升，2毫莫耳)於50毫升THF之-5°C溶液内添加氫化納（60%分散液’ 1克，24毫莫耳）。於室溫授拌 30分鐘後，加入3-酮基°底。定-1-叛酸第三丁酯（4.〇克，20毫莫耳)於THF(10毫升）之溶液。反應攪拌隔夜，然後以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及食鹽水洗滌，以硫酸鎮 15 脫水’過濾及濃縮。藉二氧化矽層析術純化，獲得2.4克(49%) 標題化合物，呈白色泡沫體。 MS [(+), m/z]： 349 [M+H]+ 步驟B. 3-(4-羥基-3-硝基亞节基)"辰啶·1_羧酸第三丁酯

於步驟Α之3-(4-甲氧基-3-梢基亞苄基)°底咬-1-幾酸第 147 200904446 三丁酯(2_4克，6.89毫莫耳)於二氯甲烷(50毫升）之_78。(3溶液内，逐滴添加三溴化硼（1.3毫升，13.78毫莫耳）。反應溫熱至室溫及攪拌1小時。於再度冷卻至-78°C後，逐滴添加甲醇（15毫升）。讓反應再度溫熱至室溫及攪拌1小時，然後經 5 濃縮。殘餘物溶解於20% H20/THF及(BOC)2〇 (1·5克，6,89 毫莫耳）及加入三乙基胺（1.725毫升，12·4毫莫耳）。於室溫攪拌2小時後，水性混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。藉二氧化矽凝膠層析術純化’獲得〇_52克(22%)標題化合物，呈黃色油。 10 MS [(-), m/z]: 333 [M-H]' 步驟C. 3-丨4-(2_甲氧基-2-酮基乙氧基)_3_硝基亞苄基】哌啶 -1-羧酸第三丁酯

於步驟B之3-(4-羥基-3-硝基亞苄基)哌啶-1-羧酸第三 15 丁酯（0.52克’ 156毫莫耳)於丙酮（1〇毫升)及DMF (1.2毫升) 之混合物内添加溴乙酸甲酯（〇_44毫升，4.67毫莫耳）、碳酸绝（1.54克，4.67毫莫耳)及碘化鈉(〇.η克，0 78毫莫耳）。於室溫攪拌1小時後’加水及於減壓下去除丙酮。所得水性混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及食鹽水洗滌，以硫酸 20鎂脫水，過濾及濃縮。藉二氧化矽凝膠層析術純化，獲得〇-5克(79%)標題化合物，呈黃色油。 MS [(+), m/z]： 429 [M+H]+ 148 200904446 步驟D. 3-[(2-酮基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噚"井-6-基）亞甲基】哌啶-1-羧酸第三丁酯

Η 於步驟C之3-[4-(2-甲氧基-2-酮基乙氧基)-3-硝基亞苄 5 基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（0.5克，1.23毫莫耳)於乙酸(7毫升) 及乙醇（7毫升）之混合物之溶液内添加鐵（0.2克，3.69毫莫耳）。於90°C加熱2小時後，混合物冷卻至室溫及經西萊特 (celite)過濾。滤液濃縮成殘餘物，殘餘物藉層析術純化，獲得0.32克(76%)標題化合物，呈白色泡沫體。 10 MS [(+), m/z]: 343 [M+H]+ 步驟E. 3-丨(2-酮基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并哼讲_6_基）甲基】哌啶-1-羧酸第三丁酯

於步驟0之3-[(2-剩基-3,4-二氮-211-1，4-苯弁11号11井-6-基) 15 亞甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（0.32克，0·93毫莫耳）於乙醇 (15毫升）之溶液内添加10% Pd/C (40毫克）。於40 psi氫化4.5 小時後，藉過濾去除催化劑，濾液經濃縮，獲得0.27克(84%) 標題化合物呈白色泡沫體。 MS [(-)E m/z]: 345 [M-H]' 149 200904446 步称F. 6-("底咬-3·基甲基)-2Η-1，4-苯并噚啡-3(4H)-酮鹽酸鹽

HCI 使用大致上如實例14步驟G所述相同程序，由步驟e之 3-[(2-酮基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并噚啡-6-基）曱基]〇底咬小緩 5 酸第三丁酯以定量產率獲得標題化合物，呈白色泡床體。 MS [(-)，m/z]: 245 [M-H]- 步播G. 6-【(l-{[(2S)-8-甲基-2,3-二氩[1,4]二十井并[2,3-fj嗅琳_ 2_基1甲基}"辰咬_4_基）甲基]-2H-1，4-苯并»井-3(4H)-明二農酸鹽

使用大致上如實例14步驟Η所述相同程序，由步驟1?之 6-(°底咬-3-基甲基)-2H-l，4-苯并哼畊-3(4Η)-酮鹽酸鹽以5〇% 產率獲得標題化合物，呈非對映異構物之混合物，呈黃色固體，m.p. 200-205°C。 15 MS [(+), m/z]: 460 [M+H]+ 非對映異構物藉對掌性HPLC分離及轉成其二鹽酸鹽：非對映異構物1 :黃色固體，m.p. 200-205。(：。 MS [(+), m/z]: 460 [M+H]+ [α] = -72·0° (1% EtOH)。 150 200904446 非對映異構物2 :黃色固體，m.p. 200-205°C。 MS (+) 460 [M+H]+ [α] = -119.0。（1% EtOH)。實例Π 5 7-[(l-{[(2S)-8_甲基_2,3_二氫11，4]二噚畊并Of】唆琳_2基】甲基}"底啶-心基)氡基】·3,4-二氫喳琳_2(1H)-明二盥酸鹽步驟A. 3-氯-N_(3-羥基苯基)丙醢胺

3_氯丙醯氣(9.6克，99毫莫耳）添加至3_胺基酚（1〇克， 10 92毫莫耳)及碳酸氫鈉（10克，120毫莫耳)於曱醇(5〇毫升)及水（10¾升）之此合液之經授拌之混合物内，添加係於〇它以 30分鐘時間逐滴添加。於添加完成後，讓混合物達到室溫及又攪拌4小時。然後以濃鹽酸酸化，產物於靜置時結晶化獲得標題化合物（12.5克，67%)。 15 步驟B. 7_羥基-3,4_二氫喳琳_2(!11)_酮

步驟A之3-氣-N-(3-羥基苯基）丙醯胺(3〇克，15毫莫耳) 及氯化鋁（6.01克，45毫莫耳）之混合物以攪拌加熱至21〇它歷30分鐘至氣體之逸出停止為止。然後混合物冷卻至室溫 151 200904446 及以水淬熄。水相以乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發去除溶劑，留下桃色固體，固體以冷乙酸乙酯處理獲知純質$示靖化合物（1.9克，76%)，m.p. 218-220°C [(+) ESI, m/z]: 164 [M+H]+ 步味C. 4-[(2-酮基4,2,3,4-四氫喳啉-7-基）氧基】哌啶-1-羧狻第三丁酯

〇4

II Ο 實例3步驟B 7-羥基-3,4-二氫喹琳-2(1H)-酮（15.4克，40 毫莫耳)於N，N-二曱基甲醯胺(20毫升）之溶液於5〇。〇以60分鐘時間逐滴添加至步驟B之7-經基-3,4-二氫唆琳-2(1 H)-酮 (3·3克’ 20毫莫耳)及碳酸鉋（13.0克，40毫莫耳)於ν,Ν-二甲基曱醯胺（80毫升）之經授拌之混合物内。於添加完成後，讓 ’吧合物又攪拌6小時隨後冷卻至室温。冷卻後之混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機相經分離及以無水硫酸鎂脫水。產 15 物以乙酸乙酯/己烷洗提藉急速層析術純化，獲得標題化合物，呈白色固體(6克，87%)，m.p. 158-16(TC。 MS [(+), m/z]: 347 [M+H]+ 步驟D. 7-(哌啶-4-基氧基)-3,4-二氩喳啉-2(1H)-鲷

152 200904446 2M鹽酸於醚溶液(34毫升，68毫莫耳）添加至步驟c之 4-[(2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-7-基）氧基愧啶小羧酸第三丁酯（6.0克，17.3毫莫耳)於二氯曱烷之溶液内。溶液於室溫攪拌隔夜。攪拌期間沈澱之鹽酸鹽藉過濾收集，以鍵洗務獲 5得標題化合物’呈白色固體，m.p· 255-257X：。（4_6克，9〇〇/0 產率）。 MS [(+) ESI, m/z]: 247.1 [M+H]+ 步驟E. 7-[(l-{[(2S)-8-甲基·2,3_二氫【1，4]二噚畊并【2,3_幻唆琳 2_基】甲基}*底啶-4-基)氧基】_3,4-二氩喹琳_2(111)__二逢酸鹽

使用大致上如實例14步驟Η所述之相同程序，由步驟d 之7-(哌啶-4-基氧基)-3,4-二氫喳琳-2(1Η)-綱獲得標題化人物，52%產率’呈黃色固體。 13 MS [(+)ESI, m/z]: 460 [M+H]+ 15實例18 6-(4_{[(8-甲基-2,3-二氩[1，4】二噚啡并【2 3_η喳啉2基）甲基】胺基}旅啶小基)_2H-1，4苯并十丼_3(4H)_明二盥酸鹽步驊A. (4-淡_2_硝基苯氧基）乙酸甲酯

Br Br

co2ch； 153 200904446 於4-溴-2-確基酚(6.54克，30毫莫耳）於丙酮(90毫升）及 Ν,Ν-二甲基曱醯胺（10毫升）之溶液内，於室溫添加溴乙酸甲酯(4.26毫升，45毫莫耳），碳酸铯（14.60克，45毫莫耳）及碘化鈉(2.25克，15毫莫耳）。於60°C攪拌2小時後，於減壓下 5 去除溶劑。殘餘物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。組合有機萃取物以水、食鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）及濃縮至乾獲得粗產物，粗產物以己烷濕磨獲得標題化合物（8.2〇克，94%)呈固體。 MS [El, m/z]: 289 [M]+ 10步驟Β· 6-溴-2Η-1，4·苯并十井·3(4Η)-明

於步驟Α所得之(4-溴_2_硝基笨氧基）乙酸甲酯（8」克， 7’9毫莫耳）於乙酸(75毫升）及乙醇（乃毫升）之溶液内於室溫添加鐵粉(94_7克，83.8毫莫耳）。回流隔夜後，反應混合 15物於_下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酿(3〇〇毫升），混合物經西萊特襯塾過濾及據餅以乙酸乙賴洗蘇。濾液經濃縮至乾，獲得標題化合物(5·9克，㈣呈固體。 MS t(')ESI, m/z]： 226 [M-H]' 步称c.心(1，4_二吃切螺【彳习癸{基My苯并十丼_ 154 200904446

步驟B之6-溴-2H-1,4-苯并哼畊-3(4H)-酮(0.912克，4毫莫耳）、1,4-二哼-8-吖螺[4.5]癸烷(0.62毫升，4.8毫莫耳）、 2_(二環己基膦基)-2’-(N，N-二甲基胺基）聯苯(0.038克）、參 5 (一亞苄基丙酮）二把(〇) (〇·〇37克）、及武（三甲基石夕炫基）醯胺鋰(8.8毫升，1.0 Μ於四氫呋喃，8.8毫莫耳）於四氫呋喃（15 毫升)之混合物回流隔夜。於冷卻後，反應以飽和水性氣化録淬熄及以乙酸乙酯稀釋。分離二層，水層以乙酸乙酯萃取。組合有機萃取物以水、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及濃 10縮。粗產物藉層析術純化（二氧化矽凝膠，乙酸乙_/己烷 1:1)，獲得標題化合物（0.780克，67%)呈固體。 MS [(+)ESI, m/z]: 291 [M+H]+ 步称D. 6-(4-嗣基"底咬-1-基)-2H-l，4-苯并b^__3(4h)_網

步驟C之6-(l，4-二噚-8-吖螺[4·5]癸_8_基)_2Η_14·苯并十井_3(4Η)_酮(0.770克，2.66毫莫耳)於丨ν鹽酸(15毫升)及

應混合物以乙酸乙醋稀釋及分離二層。水層以固體碳酸氯鈉中和（至pH約為8)及以乙酸乙酯萃取 '组合有機萃取物以 155 200904446 水、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎮）及濃縮至乾，獲得標題化合物(0.555克，85%)呈固體。 MS [(+)ESI, m/z]: 247 [M+H]+ 步称E. 6-(4-{[(8-甲基-2,3-二氩丨1,4】二噚e井并[2,3_f】唆琳_2_ 5基）甲基】胺基}*底咬基)-2H-l，4-苯并__3(4H)-嗣二逢酸鹽

於 l-[(2S)-8-甲基-2,3-二氫[1，4]二哼畊并[2,3-f]喹啉-2- 基]甲胺二鹽酸鹽（0.21克，〇.4毫莫耳）於乙腈（1〇毫升）之溶 10液内添加步驟D之6-(4-酮基哌啶小基）_2H_M•苯并噚畊-3(4H)-酮(0.1克，4毫莫耳），乙酸(0.23毫升，4毫莫耳）， N-乙基二異丙基胺(0.15毫升，〇84毫莫耳），及三乙醯氧基爛氫化納(0.128克’ 〇.6毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌隔仪，以水性碳酸鈉鹼化，以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有 15機層以水及食鹽水洗務，以無水硫酸鎂脫水及濃縮至乾。殘餘物於二氧切凝膠上使用洗提劑：二氣甲烧/甲醇(飽和以氨)95:5藉層析術純化獲得期望化合物(〇崩克）。經由以1 N鹽酸於醚處理自由態驗之甲醇性溶液，製備二鹽酸鹽呈黃色固體，m.p. 240°C(分解）。 2〇 MS [(-)ES, m/z]： 459.2 [M-H]' 資例19 6 [1-(8-甲基-2,3-二氫[14】二十并并[2 3 f】峻琳_2基）甲 156 200904446 基]哌啶-4-基氧基]-4H-苯并丨1，4】噚:

步称A. 6-("底咬_4·基氧基)-4H-苯并【1，4】β^β丼_3_酮盥酸盥

5 6-羥基-2士苯并[1)][1，4]噚畊-3(411)-酮（10.0克，60.55毫莫耳)於氮下溶解於THF(150毫升）。加入1-BOC-4-羥基哌啶 (14.62克，72.66毫莫耳)及三苯基膦(20.96克，79.93毫莫耳) 及溶液冷卻至0°C。DIAD (16.16克，79_93毫莫耳）溶解於15 毫升THF及以1·5小時時間逐滴添加。讓反應於冰浴中以3 10 小時時間溫熱至室溫。於4小時後加入5-6 Ν鹽酸於異丙醇溶液(50毫升)及反應攪拌24小時。於此時間後，溶液經過據及固體以2x20毫升乙酸乙酯洗蘇。遽液於40°C於真空爐内乾燥3小時，獲得1128克(65%)白色固體。 157 200904446 步騍Β. 6-[1·(8-甲基-2,3-二氩丨1，4】二噚峤并[2,3-f】喳淋-2-基）甲基】"底咬-4-基氣基】-4H-苯并丨吨-3-洞

得自步驟A之6-(哌啶-4-基氧基)-4H-苯并[1,4]磚啫士 5 酮鹽酸鹽（3.16克，11.1毫莫耳）溶解於DMS0/H20 (1:1 v/v ’ 6毫升）。然後添加10 N NaOH (1.1毫升)獲得褐色漿液。加入（8-甲基-2,3-二氫[1，4]二噚讲并[2,3-f]喳啉_2_基）甲基4-溴苯確酸醋於DMSO (4.4毫升）連同漢寧氏鹼（1_58 克，12.2毫莫耳）。反應加熱至70°C6小時。冷卻至40°C後’ 10 加入含碳酸氫鈉(2.64克）及碳酸鉀(0.7克）之水(30毫升）。由所得膠狀固體傾析水及加入乙醇(20毫升）。攪拌1小時後’ 所得灰白色固體經過濾出及乾燥獲得6-[1-(8-曱基-2,3-二氫 [1，4]二噚畊并[2,3-f]喳啉-2-基）曱基]哌啶_4_基氧基]-2H-苯并[1，4]噚讲_3-酮，2.06克(46%)° 15 實例20 7-【(l-{[(2S)-8-甲基-2,3-二氩 U，41 二噚讲并喳啉 _2_ 基] 甲基底啶-4-基）f基】二氫峻琳-2(1H)_闲

158 200904446 使用大致上如實例14步驟Η所述之相同程序，獲得標題化合物，呈黃色固體，43%產率。 MS (+) 458 (M+H)+ 實例21 5 8-氟-6-[(1-{[(28)-8-甲基-2,3-二氫[1,4】二哼讲并[2,3-£]喳啉- 2-基]甲基}哌啶-4-基）甲基】-2H-1,4-苯并哼讲-3(4H)-酮

步驟A. 1-氟-2-甲氧基-5-甲基-3-硝基苯

10 於4-溴-2-氟-6-硝基苯基曱基醚（18克，72毫莫耳）於 Ν,Ν-二甲基曱醯胺（30毫升）之溶液内添加四甲基錫（6.26毫升，38.16毫莫耳），乙酸鈀(93毫克，0.43毫莫耳），參(4-甲 159 200904446 氧基苯基)膦(0.53克，1.73毫莫耳），及-乙基^_(1_甲基乙基) 丙-2-胺(36毫升，步驟A(L37290-97) 223毫莫耳）。混合物於 85°C加熱3日，冷卻至室溫及經西萊特過濾。濾液以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機層濃縮成殘餘物，於其中加入水 5 性碳酸鈉溶液。攪拌數分鐘後，混合物以乙醚萃取。有機層以水然後以食鹽水洗滌’脫水(硫酸鎂），過濾及濃縮獲得 7.0克(52%)標題化合物呈油。MS (+) 186 (M+H)+。步驟Β· 4-(溴甲基)-2-氟-6-硝基苯基甲基醚

於1-氟-2-甲氧基-5-甲基-3-硝基苯(6.96克，37.62毫莫耳）於四氣化碳(200毫升）之回流溶液内以2小時時間分成4 份添加NBS (8克，45.1毫莫耳^AIBN (0.185克，1.12毫莫耳）。又回流2小時後’混合物冷卻至室溫及通過二氧化矽凝膠柱塞以50%乙酸乙酯於己烷過濾。濾液經濃縮及以10% 15乙酸乙酯於己烷濕磨。所得沈澱藉減壓過濾收集，獲得4.0 克(4〇%)標題化合物呈灰白色固體。MS (+) 265 (M+H)+。步驟C. (3-氟-4-甲氧基-5-項基节基)牌酸二乙酯

4-(溴曱基)-2-氟-6-硝基苯基甲基醚(4 〇克，15 15毫莫耳)於磷酸二乙酯（4¾升）之溶液於12〇它加熱2小時，然後冷 160 20 200904446 卻至室溫。藉二氧化矽凝膠層析術純化，獲得41克（84〇/0) 標題化合物’呈黃色油。MS (+) 321 。步称D· [(3_氟-4-子氧基-5-硝基苯基)亞f基丨哌啶_ι_羧酸第三丁酯

使用大致上如實例16步驟A所述之相同程序，獲得標題化合物呈油(2.3克，49%) ; MS (+) 367 (M+H)+。步驟E. [(3-氟-4_羥基-5-硝基苯基)亞甲基丨《辰啶小羧酸第三丁酯

使用大致上如實例22步驟G所述相同程序，以定量產率獲得標題化合物，呈黃色泡沫體。MS (+) 353 (M+H丨+。步称F. 3-{丨5-氟-4-(2-甲氧基-2-明基乙氧基)-3-確基苯基】亞甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯

使用大致上如實例16步驟C所述之相同程序，獲得標題化合物呈無色油(2.3克，85%) ; MS (+) 425 (M+H)+。步称G. 3-丨(8-氟-3_嗣基-3,4-二氣-2H-1，4-苯并基)亞 161 200904446 甲基】哌啶-1-羧酸第三丁酯

使用大致上如實例16步驟D所述之相同程序，獲得標題化合物呈白色泡沫體（1.9克，97%) ; MS (+) 363 (M+H)+。 5 步驟Η· 3-[(8-氟-3-酮基-3,4-二氩-2H-1，4-苯并哼畊-6-基）甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯

使用大致上如實例16步驟E所述相同程序，以定量產率獲得標題化合物，呈灰白色泡沫體；MS (+) 365 (M+H)+。 10 步驟I. 8-氟-6-(哌啶-3-基甲基)-2Η-1，4-苯并哼畊-3(4H)-酮鹽酸鹽

使用大致上如實例14步驟G所述相同程序，以定量產率獲得標題化合物，呈白色固體。MS (+) 265 (M+H)+。 15 步驟1.8_氟-6-[(1-{丨(28)-8-甲基-2,3-二氫丨1,4]二哼畊并 [2,3-f]喳啉-2-基]甲基}哌啶-4-基）甲基】-2H-1，4-苯并哼畊-3(4H)-酮 162 200904446

使用大致上如實例14步驟Η所述之相同程序，以54%產率獲得標題化合物，呈非對映異構物混合物，呈灰白色泡沫體；MS (+) 478 (Μ+Η)+。 5 非對映異構物藉對掌性HPLC分離及轉成其二鹽酸鹽： 21a.非對映異構物1 :黃色固體，m.p. 23(TC(分解）； [α] = -3.0。（1% EtOH) 21b.非對映異構物2 :黃色固體，m.p. 23(TC(分解）； [a] = -108.0° (1% EtOH) 10 實例22 5·氟-6-[(l-{[(2S)-8-甲基-2,3-二氫[1，4】二噚口井并[2,3-f]喳啉· 2-基]甲基}哌啶-4-基）甲基]-2H-1,4-苯并噚讲-3(4H)-酮

163 200904446 步称A. 5-氣-2-氟-4-甲氧基苯甲搭

於2-氟-4-甲氧基苯甲醛(3.08克，20毫莫耳)於乙酸(6毫升）之溶液内加入磺醢氯(3.36毫升，40毫莫耳）。於室溫攪 5 拌隔夜後，反應混合物倒入冰水中。藉減壓過濾收集所得白色固體沈澱，以水洗滌，及風乾，獲得3.8克（定量產率）標題化合物。MS (+) 189 (M+H)+。步驟B. 5-氣-2-氟-4-甲氧基-3-硝基苯甲醛

於濃硝酸(6.43毫升，100毫莫耳)於濃硫酸(60毫升）之溶液内，於-25°C分成數份添加5-氣-2-氟-4-甲氧基苯甲醛 (18.86克，100毫莫耳）。混合物攪拌30分鐘同時維持内溫低於-15°C。混合物倒入冰水中及以二氯甲烷萃取。有機層以水性碳酸氫鈉溶液、水及食鹽水洗滌，然後經脫水（硫酸 15 鎮），過濾及濃縮。於二氧化碎凝膠上藉層析術純化，獲得 9.6(41%)標題化合物。MS (+) 234 (M+H)+。步驟C. (5-氣-2-氟-4-甲氧基-3-硝基苯基）甲酵

164 200904446 於5-氯-2·氟·4·甲氧m肖基苯甲則96克，41」毫莫耳）於甲醇（100毫升）之〇c溶液内添加石朋氯化納（⑸克， 4U毫莫耳）。反應於〇°C授拌3〇分鐘，然後以1 N鹽酸酸化 jpH=4。於減壓下去除甲醇，所得水性懸浮液以乙酸乙醋 5萃取。有機層財然後以切水絲，接著經脫水(硫酸鎂），過渡及濃縮。於二氧化秒凝膠上藉層析術純化，獲得 4.5克(46%)標題化合物。MS (+) 235 (m+h)+。步称D. 1-(淡甲基)-5-氯_2-氟·4_甲氣基_3_確基苯

10 於(5_氯_2_氟·4-甲氧基-3-確基苯基）甲醇(3_8克，16.13 毫莫耳）於四氫呋喃（7〇毫升）之-5。(：溶液内，加入Ν-溴丁二 S!亞胺(3.45克，19.36毫莫耳)及三苯基膦(5〇7克，19 36毫莫耳）。於0 C擾拌20分鐘後，反應經二氧化石夕凝膠柱塞(3·5 吋x2吋）以20%乙酸乙酯於己烷過濾，濾液經濃縮獲得定量 15產率之標題化合物。MS (+) 299 (M+H)+。步驟Ε· (5-氣-2-氟-4-甲氡基_3_硝基苄基)膦酸二乙酯 Ρ6897-208

F

Η漠甲基)_5-氣-2-氟-4-甲氧基-3-硝基苯(4.02克，13.5 165 200904446 毫莫耳）及亞磷酸三乙酯之混合於12〇t加熱2小時，冷抑至室溫及於矽氧凝膠上層析，獲得4.39克(91%)標題化合物呈無色油。MS(+) 356 (M+H)+。步称F. 3-(5-氱-2-氟_4_甲氧基-3-确基节基)《>辰咬小叛竣第 5 三丁酯

使用大致上如實例16步驟Α所述之相同程序，獲得伊、題化合物呈無色油（1.8克，30%) ; MS (+) 401 (Μ+Η)+。步称G· 3-(5-氯-2-氟-4-經基-3-确基节基)"底咬小竣竣第_ 10 丁酯

F F

於3-(5-氯-2-氟-4-曱氧基-3-石肖基节基)°底11定-1-羧酸第= 丁酯（1.8克，4.5毫莫耳）於N，N-二甲基曱醯胺（15毫升）之溶液内加入氯化鋰（1_ 13克，27毫莫耳）。混合物回流加熱隔夜 15 然後冷卻至室溫。加水，混合物使用飽和水性碳酸氫納溶液驗化至pH約8-9及以乙醚洗務。然後水層酸化至pH=4，及以乙醚萃取。有機層以水然後以食鹽水洗滌，接著經脫水(硫酸鎂），過濾及濃縮成橙色泡沫體，其未經純化即用於 166 200904446 次一步驟。MS (+) 387 (M+H)+。步驟Η· (3E)-3-{[5-氣-2-氟-4-(2-甲氧基-2-酮基乙氧基)-3-硝基苯基】亞甲基}哌啶-1-羧睃第三丁酯

5 使用大致上如實例16步驟C所述之相同程序，獲得標題化合物呈無色油（1.5克，78%) ; MS (+) 459 (M+H)+。步驟 Ι· (3E)-3-丨(8-氯-5-氟-3-酮基-3,4-二氩·2Η-1,4-苯并噚啡-6_基)亞甲基】哌啶-1-羧酸第三丁酯

10 使用大致上如實例16步驟D所述之相同程序，以定量產率獲得標題化合物呈白色泡沫體。MS (+) 3973 (Μ+Η)+。步驟J 3-[(5-氟-3-酮基-3,4-二氫-2Η-1,4-苯并噚畊-6-基）甲基】哌啶-1-羧酸第三丁酯

15 使用大致上如實例16步驟Ε所述相同程序，獲得標題化合物呈白色泡沫體（1.1克，92%) ; MS (+) 401 (Μ+Η)+。 167 200904446 步驟Κ· 5-氟-6-(哌啶-3-基甲基)_2Η·1，4-苯并噚畊-3(4H)-酮

jbE

使用大致上如實例16步驟F所述相同程序，以定量產率 5 獲得標題化合物；MS (+) 265 (M+H)+。步驟 L. 5-氟 _6_[(l-{【(2S)-8_ 甲基-2,3-二氫[1,4]二噚讲并 [2,3-f】喳啉-2-基1甲基}哌啶-4-基）甲基]-2H-1，4-苯并噚讲-3(4H)·酮

10 使用大致上如實例14步驟Η所述之相同程序，以52%產率獲得標題化合物，呈非對映異構物混合物，呈灰白色泡沫體；MS (+) 478 (Μ+Η)+。非對映異構物藉對掌性HPLC分離及轉成其二鹽酸鹽： 22a.非對映異構物1 :黃色固體，m.p. 231t(分解）； 15 [a] = -57.0° (1% EtOH) 22b.非對映異構物2 :黃色固體，m.p_ 231t(分解）； [α] = -79.0° (1% EtOH) 實例23 7-[(8-{[(2S)-8-甲基-2,3-二氩[1,4]二哼讲并[2,3-f】喹啉-2-基I 20 甲基}8-吖二環[3.2.1]辛-3-基）甲基]-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮 168 200904446 Ο.

使用大致上如實例14步驟Η所述之相同程序，獲得標題化合物呈黃色固體’ 41°/〇產率；MS (+) 484 (Μ+Η)+。實例24 5 7_[(l-{[(2S)-8-甲基-2,3-二氩丨μ二十井并喳琳_2•基】甲基}°底咬·3·基）甲基】_3,4-二氩峻琳-2(1H)-嗣

使用大致上如實例14步驟Η所述之相同程序，獲得標題化合物呈黃色固體，51%產率；MS (+) 458 (Μ+Η)+。 10 實例25

6-{【(3R)-l-{[(2S)-8-甲基-2,3-二氩[1,4]二噚畊并[2,3-f]喳琳-2-基]甲基}β底啶-3-基】氧基}-2Η-1,4-苯并畊-3(4H)·酮

169 200904446 步驟A (3R)-3-{[(2-硝基苯基)磺醢基】氧基}哌咬小叛竣第三丁酯

使用大致上如實例3步驟B所述之相同程序，獲得伊、題 5 化合物呈黃色油(60%) ; MS(+) 387 (M+H)+。步称B. (3R)-3-[(3-網基_3,4_二氮-2H-1，4-苯并吟啡基)氧基】哌啶羧酸第三丁酯

使用大致上如實例3步驟C所述之相同程序，化合物呈無色油（36%) ; MS (+) 349 (M+H)+。獲得標題 10 步驟C· 6-[(3R)-”辰啶-3-基氧基】-2Η·1，4·苯并噚__3(4 ’ ***« 鹽酸鹽

使用大致上如實例3步驟D所述之相同程序，獲得#題 15 化合物呈白色固體；MS (+) 249 (Μ+Η)+。步驟 D. 6-{[(3R)-l-U(2S)-8-甲基-2,3·二氫[14】二吟啡并 170 200904446 [2,3-幻喳啉-2-基】甲基}哌啶-3-基】氧基卜211-1，4-苯并哼0丼-3(4H)-嗣

使用大致上如實例1步驟D所述之相同程序，獲得標題 5 化合物呈白色固體；HRMS: [C26H27N3〇3+H+]之計算值 462.20235 ;觀察值（ESI，M+H+) 462.2029 ; [α] = -101.0。 (c=l% EtOH) 實例26 6-{[(3SH-{【(2S)-8-甲基-2,3-二氩丨 1，4】二噚啡并[2,3-f]喹啉-1〇 2_基I甲基}哌啶-3-基】氧基}-2Η-1，4-苯并噚啡_3(4H)_酮

使用大致上如實例25所述之相同程序，獲得標題化合物呈黃色固體·，HRMS: [C26H27N3〇3+H+]之計算值 462.20235 ;觀察值（ESI，Μ+Η+) 462 2〇23 ; [α]= 36〇〇 15 (c=l% EtOH) 當於此處使用範圍來表示物理性質諸如分子量或化學性質諸如化學式時，意圖含括該範圍之全部組合及小組合之特定實施例。本文件所引述或所述之各個專利案、專利申請案及公 171 200904446 開文獻之揭示全文以引用方式併入此處。熟諳技藝人士了解可對本發明所揭示之實施例做出多項變化及修改且可未悖離本發明之精髓做出此等變化及修改。因此預期隨附之申請專利範圍涵蓋落入於本發明之精 5 髓及範圍内之全部此等相當變化。【圖式簡單說明3 (無）【主要元件符號說明】 (無） 172

Claims

200904446 十、申請專利範圍： 1. 一種具有式I之化合物： Ri x

Υι Zva\b 或其藥學上可接受之鹽； 5 其中： G為附接有氫原子之碳原子，其中該碳原子具有R 或S組態； Ri為氫、羥基、鹵基、氰基、羧醯胺基、含2至6個碳原子之烷氧羰基、三氟曱基、含1至6個碳原子之烷 10 基、含2至6個碳原子之烷醯氧基、胺基、一烷基胺基或二烷基胺基，其中各個烷基含1至6個碳原子、含2至6個碳原子之烷醯胺基或含1至6個碳原子之烷磺醯胺基；基團 X—Y!為-N = C(R2)-C(R3)=N- ，-N = C(R2)-C(R4)=CH-，-N = C(R2)-N= CH-，或-N= C(R2)-0-; 15 及R3分別為氯、起基、Ci_i2烧氧基、1¾基、Ci_6 烷基、胺基或一烷基胺基或二烷基胺基，其中各個烷基含1至6個碳原子； R4為氮或Ci_6烧基； A為-Qi-Q〗-， QA-N(R8)-， 173 20 200904446

II V 其中： J 為 NH ; k為0或1 ; LjgN或CH ; L2為N或CH ; Κ·6為氮或Cl.12烧基； Κ·8為氫、Ci_i2烧基、C4-2G烧基環烧基、或C3-8環烧 10 基； η為1、2或3 ; y為1或2，但限制條件為當y為2時，η為1 ; 限制條件為當k為1時，1^為(：11 ; Q2具有式III或式IV :

III

IV 其中： 174 15 2〇〇9〇4446 各個R0a及各個R6b分別為氫或C|12烷基；各個R7分別為氫或CM2烷基； Χι為0、NH或-(CH2)V-此處v為1、2、3或4 ; r為0、1、2、3或4 ; s為0或1 ; t為0、1、2或 3 ; 但限制條件為當Q2具有式IV此處1為〇或（CH2)v 時 ’ Q^N(R8); B具有式：

其中： RlG為氫、Ciu烷基或Qa烷基環烷基、（CH 烷基； L3 為-C(=w，)-或 CH2 ; w’為〇、或s ; w 為〇、〇12或％^ ; z為 0、CH2、S或so2; Ri丨為氫、Ci-12烷基、氰基或南基；但限制條件為z及w並非皆為〇 ;及限制條件為當Z為S或so2時，w非為〇 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學i可接受之 175 200904446 10 鹽，其中： -X_γ1_為_N = C(R2)-C(R4)=CH-; Ri為氮， -X-Y!-為-N = C(R2)-C(R4)=CH-; R2為氮或Ci_4烧基； R4為氮或Ci_4烧基； A為Q1-Q2 ’此處

Qi 為 -N(R8K

此處1^8為鼠或^^_4烧基， Q2為-0-，或-(CH2)V- ’ 此處v為 1 或2， R10

176 200904446 l3 為 c=o ; w為 CH2 ; z為c或〇 ;及 Rll為氫或鹵基。 3·如申請專利範圍第2項之鹽，其中Q】為N(R8)。物成其樂學上可接受之 4.如申請專利第2項之化合物或其藥學上可接受之

10 15 鹽，其中Qi為 k為1 〇 5·=申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可接受之 6 ^由其中Ll為CH’y為1,L湘，1^，及„為2。踏#專利範圍第5項之化合物或其藥學上可接受之现’其中Q2之r、s及t各自為〇。 7.:申請專利範圍第2項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中此處J為NH ^申請專利範圍第7項之化合物或其藥學上可接受之鹽’其中Q2為-0-。如申請專利範圍第7項之化合物或其藥學上可接受之 177 200904446 鹽，其中Q2為-CH2-。 10·如申晴專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中藥學上可接受之

10 u·如申請專利範圍第10項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中卩2為-〇-。又 12.如申料利|謂第_之化合物或其藥學上可接受鹽’其中Q2為-(CH2)V-，此處鸿i或2。 13:申：專利範圍第2項之化合物或其藥學上可接受其中之之之

15 QA Y 。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物或鹽，其中仏為-〇-。接又 15. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中、藥學上可接受之之

178 200904446 16.如申請專利範圍第15項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Q2為-CH2-。 17·如申請專利範圍第i項之化合物，其中以⑴㈣阳；及L3為-C(=W，)-其中W，為0。 5 18·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為0;w為ch2; L3為-C(=W，)_其中W，為〇;及Ri〇為氫或Ci6烷基。 19·如申請專利範圍第i項之化合物，其令基團X —^為^ 20·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中基團乂_1為小 10 == c(r2)-c(r4)=ch-。 1 ·如申β月專利範圍第1項之化合物，其中基團X—Υι為_N —C(R2)-N=CH_。 22.如申凊專利範圍第丨項之化合物，其中基團X 一 γι為_n 15 23.如申請專利範圍第20項之化合物，其中2為〇 ;评為 CH2 ; L3為-C(=w，)-其中 W，為 0。 24·如申請專利範圍第23項之化合物，其中Ri〇為氫或ci 6烷基；Ru為氫；R2為甲基；及R4為氫。 25.如申睛專利範圍第Μ項之化合物，其中a具有式η ;及 2〇 _ ' Q2具有式hi。 26·如申请專利範圍第23項之化合物，其中Qi為_n(r8)_。 27’如申請專利範圍第26項之化合物，其中q2具有式iv，其中Χι為0或CH2。 28.如申請專利範圍第26項之化合物，其中q2具有式in，其 179 2〇〇9〇4446 中Γ為2、3、或4 ; S為1 ; XANH ;及t為1。 29·如申請專利範圍第26項之化合物，其中Q2具有式III，其中r為3 ; s為1 ; XA〇 ;及t為0。 3〇.如申請專利範圍第26項之化合物，其中q2具有式III，其中r為2 ; s為1 ; X^O ;及t為0。 3!·如申請專利範圍第26項之化合物，其中q2具有式III，其中r為3 ; s為0 ;及t為0。 32·如申請專利範圍第26項之化合物，其中Q2具有式in,其中r為2、3或4 ; s為〇 ;及t為0。如申請專利範圍第26項之化合物’其中q2具有式hi，其中r為3或4 ; s為1 ; 乂1為〇 ;及t為0。 34·如申請專利範圍第25項之化合物，其中(^具有下式：

35. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中仏為〇、〇出或 15 CH2CH2。 36. 如申請專利範圍第35項之化合物，其中Ri〇為氫或ci 6烷基。 37. 如申請專利範圍第36項之化合物，其中心為甲基及& 為氧。 2〇 38.如申請專利範圍第25項之化合物，其中a具有下式· 180 200904446

39.如申請專利範圍第38項之化合物，其中〇2為0、CH2或 CH2CH2。 40.如申請專利範圍第25項之化合物，其中(^具有下式：

5 41. 如申請專利範圍第40項之化合物，其中卩2為0、（:出或 CH2CH2。 42. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該G之碳原子具有 S組態。 10 43.如申請專利範圍第42項之化合物，其中該化合物為實質上不含該化合物之R對映異構物。 44.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式中之一者： Η

a 181 15 200904446

182 10 200904446

Γ^Τ"〇、 Ό

.IIIIIUIO \^-r .0 10

M、ll\|〇 N、 /O r"^V"〇、

〇. 183 1 200904446 r^V"。、

r N、 z〇

ί^Ύ"0、、〆 g

、〆 g，

184 200904446

ί^Υ"0'

ο 185 10 200904446

k，

186 200904446

η 10 187 200904446

188 200904446

或其藥學上可接受之鹽。 45. —種治療患有選自於下列之病症之個體之方法：憂鬱 5 症、焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症、經前煩躁症、注意力缺陷症、強迫症、社交焦慮症、廣泛性焦慮症、肥胖症、飲食障礙、血管舒縮性潮紅、古柯驗及酒精成癃、及性功能障礙，該方法包含下述步驟：對患有該病症之個體投予治療有效量之如申請專 10 利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽。 46. —種藥學組成物，包含：有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽；及藥學上可接受之載劑或賦形劑。 15 47. —種方法，包含下列步驟： a)將一式S1化合物： Ri

Ύι

0S02R S1 189 x 200904446 其中： G為附接有氫原子之碳原子，其中該碳原子具有R 或S組態； R為經適當取代之苯基部分； R!為羥基、鹵基、氰基、羧醯胺基、具2至6個碳原子之烷氧羰基、三氟甲基、具1至6個碳原子之烷基、具 2至6個碳原子之烷醯氧基、胺基、一烷基胺基或二烷基胺基，其中各個烷基具1至6個碳原子、具2至6個碳原子之烷醯胺基或含1至6個碳原子之烷磺醯胺基； 10 基團 X—Υι 為-N = C(R2)-C(R3)=N-，-N = C(R2)-C(R4)=CH-，-N = C(R2)-N = CH-，或-N = C(R2)-0-; 尺2及尺3分別為氮、1^1基、匚1-6烧基、胺基或一烧基胺基或二烷基胺基，其中各個烷基具1至6個碳原子； Κ·4為氮或Ci_6炫基； 15 與一式S2化合物：

其中： Rio為氫、Cm2烷基或(CH2)X-環烷基，此處X為4-20 ; L3為-C(=W’)-或 CH2 ; W’為Ο或S ; 190 20 200904446 W為 ο、ch2 或1^ ; Z為 Ο、CH2、S或so2; Ru為氮、Ci-12烧基、鼠基或鹵基，但限制條件為z及w並非皆為ο ;及 5 限制條件為當Ζ為S或S02時，W非為0 ; 於有效條件下反應一段時間以形成一式S3化合物： ./

Rio

48. —種方法，包含下列步驟： 10 a)將一式S10化合物：

X

'Vi ,G、

S10 其中： G為附接有氫原子之碳原子，其中該碳原子具有R 或S組態；心為羥基、ifi基、氰基、羧醯胺基、具2至6個碳原子之烷氧羰基、三氟曱基、具1至6個碳原子之烷基、具 191 15 200904446 2至6個碳原子之烷醯氧基、胺基、一烷基胺基或二烷基胺基，其中各個烷基具1至6個碳原子、含2至6個碳原子之烷醯胺基或含1至6個碳原子之烷磺醯胺基； 5 基團 X—Y!為-N = C(R2)-C(R3)=N- ，-N = C(R2)-C(R4)=CH-，-N = C(R2)-N = CH-，或-N = C(R2)-0-; R_2及R3分別為氮、_基、Ci_6炫基、胺基或一烧基胺基或二烷基胺基，其中各個烷基具有1至6個碳原子； R4為氫或CU6烷基；與一式S11化合物： 10

其中： RlO為氮、Ci-i2烧基或C4-2Q烧基環烧基； L3 為-C(=W’)-或 CH2 ; 15 W’為0或S ; W為 Ο、CH2 或 0 ; Z為 Ο、CH2、S或so2; Rn為氫、C1-12烧基、氰基或鹵基；但限制條件為Z及W並非皆為0 ;及限制條件為當Z為S或S02時，W非為0 ; 於有效條件下反應一段時間以形成式S12化合物 192 20 200904446

S12。 49_ 一種製備式I化合物之方法 1Kx^〇\

或其藥學上可接受之鹽；其中： G為附接有氫原子之碳原子，其中該碳原子可具有 R或S組態； 10 Rl為減、_基、氰基、㈣胺基、具2至6個碳原子之烧氧幾基、三氟甲基、具個碳原子之烧基、具 2至6個碳原子之院醯氧基、胺基、一烧基胺基或二院基胺基，其中各個烷基具有丨至6個碳原子、具2至6個碳原子之烷醯胺基或具1至6個碳原子之烷磺醯胺基； 15 基團 X—Υι 為-N = C(R2)-C(R3)=N- ，-N = C(R2)-C(R4)-CH- ’ -N= C(R_2)-N= CH- ’ 或-N= C(R2)-〇-; R_2及R3分別為氫、羧基、Ci_12院氧基、鹵基、（^.6 193 200904446 烷基、胺基或一烷基胺基或二烷基胺基，其中各個烷基具有1至6個碳原子； I為氫或Ci-6烧基； a^-q,-q2.; Qi為一具式π之基團，

其中： 10 J 為 NH ; k為1 ; l々ch ; L2 為 N ; R6為氫； Rs為氫、CM2烷基、C4_2〇烷基環烷基或c3_8環烷基； η為2 ; y為1 ; Q2具有式in :

194 III 200904446 其中：各個R6a及各個R6b分別為氫或C“12烧基；各個R7分別為氫或q 12烧基； Χι為Ο、NH或-((1：112\-此處乂為1、2、3或4 ; r為〇 ; s為〇 ; t為〇 ; 但限制條件為tQ2具有式IV此處&為〇或（CH2)v 時 ’ QAN(R8)-; B具有式：

其中： Rio為氫、CM2烷基或C4_2G烷基環烷基、（CH2)X-環烷 L3為-C(=W’)-或 CH2 ; w’為〇或s ; w為 0、〇12或0 ; z為 0、ch2、s或 so2; Rii為氫、C丨-12烷基、氰基或鹵基；但限制條件為Z及W並非皆為〇 ;及 195 200904446 限制條件為當Z為S或so2時，W非為ο ; 其包含下列步驟： - Η

以酸處理所得產物以獲得 N^O

Ο nh2 以一具式之化合物進行還原性胺化反應以製造一具式I之化合物。 196 200904446 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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