TW200902005A - Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof - Google Patents

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200902005 九、發明說明： 【先前技術】 類鴆片廣泛用於电古 、’以有晚期癌症及其他晚湘 以減輕病痛。類鴉片、 免'月疾病之患者’ 馬月為麻醉性藥物甘 系統中之類鸦片受體以、“"激活位於中枢神經 神料Μ H 片亦與中樞 神經糸統外之受妒 ' τ ^ 、、 …，從而導致副作用（包括便秘、噁 〜、口區吐、展激囟β D„丄山 嚴i疼。胃腸道（GI)中之作用最值 付關注’其中類鴉片办 . . 卩制月排二及腸之推進肌動活動 (propulsive motor activw'、 。, y)，错此降低腸内傳遞速率且導 致便秘。類鸦片對於疼痛之效應通常由於所產生的副作用 而又到㈣肖等副作用可使患者虛弱且通常導致患者停 止使用類鴉片止痛藥。 除止痛類鸦片誘發之副作用以外，研究表明内源性類鵪 片化合物及受體亦可影響胃腸（GI)道之活性且可能涉及動 物與人之腸活動力之正常調節及流體之黏膜輸送。（K〇ch, T, R等人，〇1§如—〇1咖奶奶(18(^11(^1991，36,712_ 728 ; Schuller, A.G.P.等人，s〇ciety 〇f Neur〇science Abstracts 1998，24，524 ; Reisine，τ·及 Pasternak，G， Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of

Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555 ;及 Bagnol，D.等 人，Regul. Pept. 1993，47，259-273)。因此，異常之内源 性化合物生理水平及/或受體活性可導致腸功能障礙。 舉例而言，經受手術程序（尤其為腹部手術）之患者通常 患有稱作手術後（或術後）腸塞絞痛之特定腸功能障礙，其 I30121.doc 200902005 天然類鸦片水平之波動所導致。類似地，新近生 患有產後腸塞絞痛，其據信係W娩屡力所 產生之類似天鈇_ n 痛相…眩 與術後或產後腸塞絞 哥之月腸功能障礙通常可持續3至5天，其中一些 :病例持續一週以上。在手術後對患者投予類鴆片止—痛率 :為幾乎通用之慣例)可能惡化腸功能障礙，藉此延緩正 书腸功能之恢復、延長住院時間且增加醫護成本。 已將諸如納洛酮（nal〇x〇ne)、納曲酮及納美 芬（nalmefene)之類鴉片受體拮抗劑作為括抗非所要_片 末梢性效應之方法來研究。然而，該等藥劑不僅作用於末 梢性類鴉片受冑，亦作用於中樞神經系統位點，以致苴有 時倒轉類鳩片之有益止痛效應，或導致類鳩片戒斷：症 狀。用於控制類鴉片誘發副作用之較佳方法包括投予不易 穿越金-腦障壁之末梢性類鴉片受體拮抗劑化合物。舉例 °已揭示末梢性μ類鴆片受體拮抗劑化合物甲基納曲 嗣及相關化合物可用於抑制患者體内類鴉片誘發副作用 (例如，便秘、瘙癢 '噁心及/或嘔吐）。例如，參看美國專 利第 5,972,954 號、第 5，1G2,887 號、帛 4,861,781 號及第 4’719,215號；以及Yuan，c _s 等人，Drug ㈣ Aic〇h〇i

Dependence 1998, 52, 161。類似地’已將末梢選擇性哌 定N烧基缓g文g曰及3,4-二曱基_4-^基- π辰咬類鸦片受體拮 抗劑描述為適用於治療類鴉片誘發副作用（便秘、嗯心或 ε吐）以及大腸急縣症及自發便秘。例如，參看美國專利 第 5,250,542 號、第 5,434，171 號、第 5，159,〇81 號及第 130121 .doc 200902005 5,270,328 號。 可需要提供末梢性μ類 投予需要治療上述病症中 μ類鴉片受體拮抗劑化合物 【發明内容】 中之任一者之患者。 以用於 其可用作末梢性

本發明提供一種化合物， 拮抗劑或其前藥’且因 類鴉片受體 治療、預防、改善、延緩 用的嚴重程度及發生率， 能障礙（例如，抑制腸活 、嗯心、σ區吐（e m e s i s， 能障礙、絞痛）、煩燥不 、沒攀、尿潑留、呼吸抑制、瞳孔收縮（papillary constriction)、心血管效應、胸壁僵直及止咳、應激反應 抑制及與麻醉痛覺缺失之投藥相關的免疫抑制等’或其組 合。所提供化合物之其他用途在下文中陳述。 【實施方式】 1匕合物及定義： 在特定實施例中，本發明提供式J化合物：

其中X-為合適陰離子； 且 R 為-0H或-〇S(〇)2〇h ; 130121.doc 200902005 R為-〇H ;且 R為氫；或R2及R2’共同形成側氧基； 其限制條件在於，若R2及R2,共同形成側氧基， -〇s(o)2〇h。 為 如本文中所用’ ”有效量，，之化合物或醫藥學上可接為 組合物可達成所要治療及/或預防效果。在—些每又之 中，"有效量”為至少最少量之化合物或含有化合物：：： 物，其足以治療與末梢性μ類鹤片受體之調節^ 或病狀相關的-或多種症狀，諸如與類鸦片止痛治療= 之田“乍用(例如腸胃功能障礙(例如蠕動異常便 」 心、嘔吐（例如噁心）等ρ J寻J在特疋實鈀例中，"有 合物或含有化合物之纟且人 里之化 心，、且《物足以治療與關於異 梢性類鴉片或μ類鹤片受 ’、末 又體活性之疾病相關的一 狀（例如，自發便秘、腸塞㈣等）。 /種症 士本文中所用之術語,,受檢者"意謂哺乳動物且 及動物受檢者，諸4 @ i 匕括人類 诸如馴養動物（例如馬、 如本文中所用# 細寺）° 虫女 々 術語”病痛，，係指患者經診斷击有或r 患有之一或多種病狀。 /螂心有或奴疑 如本文中所用> & β Η , 之街治療”係指部分八 制、延緩發作、預防、# ¥ 次疋王地緩解、抑 、改善及/或減輕病疔赤 、 症或病狀之一或多種症狀。 或病狀，或病 ”治療活性劑"瘁丨丨、、 治療之療法（例如人類系指適用於包括預防及治療性 性物们。治療活性劑包括有:刚 匕括有機分子’其為藥物化合物、 130121.doc 200902005 肽、蛋白、碳水化合物、單聽、塞醃 养醣、多醣、核蛋白、黏 蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、盥 /、蛋白相連接之小分 子、聽蛋白、類固醇、核酸、dna、rna、核苦酸、核 苦、寡核發酸、反義寡核苦酸、脂質、激素及維生素。治 療活性劑包括用作治療、預防、延 — 圪缓、減輕或改善疾病、 病狀或病症之藥物的任何物皙。洎 J mA適用於本發明調配物之治

療活性劑中包括類鹤片鲁體士士 h為丨A 月又體u劑化合物、類鴆片止痛化 合物及其類似物。下文提供適用作 <叩丨卜化療活性劑之化合物的 進-步詳細描述。治療活性劑包括（例如）藉由增強另一化 合物之效能或減少其反效應而增加另一化合物之效應或有 效性之化合物。 如本文中所用之表述„單 μ i係4曰適用於待治療受檢 者之本發明調配物的物理離 放早位。然而，應瞭解本發明 、且口物之母曰〜用里將由主治醫師在合理醫學判斷範疇内 決定。任何特定受檢者或有機體之特定有效劑量水平將視 多種因素而定，該箄闵去 '、已括所治療之病症及病症之嚴重 程度；所用特定活性劑 之活11 ’所用特定組合物，·受檢者 之年齡、體重、健康概況 .^ 注w及飲食，投樂時間及所用 特定活性劑之排泄率.、、Λ ，〜療持續時間；與所用特定化合物 組合或同時使用之荜物 '、勿及/或其他療法；以及醫學技術中 熟知之類似因素。 2.不範性化合物之描述： 如上文—般描述’本發明提供式I化合物·· 130121.doc 200902005

其中χ-為合適陰離子； R1 為-OH或-〇S(0)2〇h ;且 R2為-OH ;且 R2為氫；或R2及R2'共同形成側氧基； 其限制條件在於，若R2及Rr共同形成側氧基，則Rl為 -os(o)2oh。 一般技術者將瞭解，式Ϊ中描述之氮原子為對掌性中 心，且因此可以（R)或（S)構型存在。根據一態樣，本發明 提供式I化合物，其中該化合物關於氮呈（R)構型。在本發 明之特定實施例中，至少約99 6%、99 7%、99 、 99.85%、99.9%或99.95%之式I化合物關於氮呈（R)構型。 已發現所提供之化合物為末梢性mu類鵪片拮抗劑之代 謝研究的結果。不欲受理論所限，據信本發明化合物為末 梢性rmi類鴉片拮抗劑之代謝物，諸如國際專利申請公開案 第WO 2006/1 27899號中描述之（R)_AT-曱基納曲酮溴化物 (化合物1 )，其具有以下結構： 130121.doc 10 200902005

其中該化合物關於氮呈（R)構型。在本發明之特定實施例 中’至少約 99.6%、99.7%、99.8%、99 85〇/〇、99 9% 或

99.95%之化合物1關於氮呈（R)構型。用於確定存在於樣品 中之（RHV-甲基納曲酮溴化物之量相較於存在於同一樣品 中之（SHV-甲基納曲酮漠化物之量的方法詳細描述於w〇 2006Π27899中，該文獻之全文以引用方式併入本文中。 在其他實施例中，化合物1含有〇.15%或更少（s)_沁甲基納 曲酮溴化物。 在特定實施例中’本發明之化合物適用於生物及病理現 象中末梢性mu類鴉片拮抗劑之研究及末梢性11^類鴉片拮 抗劑之比較性評估。 在特定實施例中’本發明提供呈分離形式之任何本發明 化合物。如本文中所用之術語”分離"意謂化合物係以與可 能存在於該化合物之生物環境中之其他組份分離的形式而 提供。在特定實施例中，經單離化合物呈固體形式。1一 些實施例中，如藉由合適HPLC方法所測定，經單離化合 物為至少約50%純。在特定實施例中，如藉由合適帆二 法所測定，經單離化合物為至少約6〇%、7〇%、、 900/❶、95%、98%或 99%。 如上文一般定義 式I之X基團為合適陰離子。在特定 130121.doc 200902005 實施例中，χ·為合適布朗斯特酸（Br0nsted acid)之陰離 子。示範性布朗斯特酸包括鹵化氫、羧酸、確酸、硫酸及 磷酸。在特定實施例中，X·為氣離子、溴離子、碘離子、 氟離子、硫酸根、硫酸氫根、酒石酸根、硝酸根、檸檬酸 根、酒石酸氫根、碳酸根、磷酸根、蘋果酸根、順丁烯二 酸根 '反丁烯二酸根、績酸根、曱基項酸根、甲酸根、綾 酸根、硫酸根、甲基硫酸根或丁二酸根。根據一態樣，χ_ 為〉臭離子。

根據另一態樣，本發明提供式或I-b之化合物：

其中各X·為如上文所定義曰 吓疋義且如本文中所描述之合適陰離 子。 在特定實施例中，本發明提供式^之化合物：

如上文一般定義， 子。在特定實施例中 範性布朗斯特酸包括 X為合適布朗斯特酸之陰離子。示 鹵化風、鲮酸、磺酸、硫酸及磷醆。 13012I.doc 200902005 在特定實施例中，x_為氯離子、溴離子、碘離子、氟離 子、硫酸根、硫酸氫根、酒石酸根、硝酸根'檸檬酸根、 酒石酸氫根、碳酸根、填酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸 根、反丁烯二酸根、績酸根、甲基續酸根、甲酸根、叛酸 根、硫酸根、甲基硫酸根或丁二酸根。根據一態樣’ ^為 溴離子。 根據一實施例，本發明提供式II之化合物： _ Br

或其醫藥學上可接受之鹽。 式I之示範性化合物陳述於下表丨中。 表1.式I之示範性化合物

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除上述化合物以外，本發明亦提供式ΙΠ之化合物。該 等化合物具有通式111:

其中x_g合適陰離子； R1 為-OH、-OGlu 或-OS(0)2〇h ; R2為-OH或-OGlu，且R2為氫，或R2及R2,共同形成側氧 基；且 各Glu為葡糖醛酸基部分， 其限制條件在於’…及以中之至少一者含有葡糖醛酸基部 分。 如本文中所用之術語，，葡糖醛酸基部分"係指具有以下結 構之基團： ^

130121.doc •14· 200902005 其中波形線描述與式III化合物之指定連接點。 在特定實施例中，式III之R1基團為_0HAR2為_〇Glu。 在其他實施例中’式ni2Ri基團為_〇G丨11且112為_〇]9。 在特定實施例中，式III之R1基團為_〇GluiR2及R2.共同 形成側氧基。該等化合物具有式IV :

如上文一般定義，式III及IV之χ_基團為合適陰離子。 在特定實施例中，X·為合適布朗斯特酸之陰離子。示範性 布朗斯特酸包括鹵化氫、羧酸、續酸、硫酸及磷酸。在特 定實施例中’ x_為氯離子、溴離子、峨離子、氟離子、硫 酸根、硫酸氫根、酒石酸根、硝酸根、擰檬酸根、酒石酸 氫根、碳酸根、磷酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、反丁 稀二酸根、績酸根、甲基續酸根、甲酸根、叛酸根、硫酸 根、曱基硫酸根或丁二酸根。根據一態樣，x-為溴離子。 式III之示範性化合物陳述於下表2中。 表2.式III之示範性化合物

Br

13012l.doc .15· 200902005

在其他實施例中，本發明提供如以下流程1中所描述之 化合物： 流程1

在特定實施例中，本發明提供如以下流程2中所描述之 化合物： 130121.doc -16- 200902005 流程2

在一些實施例中，本發明提供如以下流程3中所描述之 化合物： 流程3

OH 葡萄糖苷酸 葡萄糖苷酸

如上文流程3中所描述，MNTX之一種代謝物為其異構 體。如本文中所用之術語”異構體”係指如質譜分析所測定 130121.doc -17- 200902005 具有與MNTX相同之質量但關於HPLC具有不同滞留時間的 化合物。 就前述流程1、2及3所預測化合物j之代謝物而士，一 口 J —邊又 技術者會瞭解以括號描述之葡糖醛酸基（_Glu)、麵耽甘狀 (-GSH或-HSG)或曱基將連接至帶括號結構之羥基部分。 應瞭解，羥基部分包括所描述之羥基部分及與烯醇（若存 在酮’則由酮形成）相關之羥基部分。 在其他實施例中’本發明提供如下表3至7中任—者所描 述之化合物，其中各X—基團獨立地為合適陰離子。在特定 實施例中’各X·為合適布朗斯特酸之陰離子。示範性布朗 斯特酸包括ii化氫、羧酸、磺酸、硫酸及磷酸。在特定實 施例中’各X-為氣離子、溴離子、碘離子、氟離子、硫酸 根、硫酸氫根、酒石酸根、硝酸根、檸檬酸根、酒石酸氣 根、碳酸根、磷酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、反丁稀 二酸根、磺酸根、甲基磺酸根、甲酸根、羧酸根、硫酸 根、甲基硫酸根或丁二酸根。根據一態樣，如下表3至7中 任一者所描述之各X·為溴離子。 表3

130121.doc • 18- 200902005 H0(0)2S0

ch3 OH 其中各*表示立體中心。在每一種情況下，取代基各可為 (R)或（S)構型。 表4

OGIu

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130121.doc -20- 200902005

130121.doc -21 - 200902005

/ V

OH OH

顯而易見，本發明之特定化合物含有季銨化氮基及酸性 部分（例如，酚羥基、硫酸酯或葡糖醛酸基羧酸酯）。一般 技術者將瞭解，該等化合物之酸性基團可與該等化合物之 130121.doc •22- 200902005 季銨化氮形成鹽。該等鹽可在兩分子之間經由分子間相互 作用而形成，或可在同一化合物之彼等基團之間經由分子 内相互作用而形成（例如在下文實例中陳述之化合物^ 3a)。本發明預期該兩種鹽形式。 在-些實施例中’本發明之較化合物可用作如本文中 所定義之末梢性μ類鴉片受體拮抗劑之前藥。在特定實施 例中，本發明之前藥包含葡糖搭酸基部分。如本文中所用 之術語"前藥’’係指母體藥物分子之衍生物，其需要在體内 進行轉化以釋放活性藥物，且具有相較於母體藥物分子經 改良之物理及/或傳遞特性。前藥係經設計以增強與母體 藥物分子相關之基於醫藥學及/或藥物動力學之特性。前 藥之優勢在於其物理特性，諸如對於在生理pH值下非經腸 投藥而言相較於母體藥物有所增強之水溶性，或其增強自 消化道之㈣，或其可增強長浦存之藥_^性。9近年 來’已開發多種類型之生物可逆衍生物以用於設計前藥。 使用酷作為含錢基❹基官能之藥物的前藥類型在此項 技術中為人所知’舉例而言，如在”The 〇吻心。―丫 of Drug Design and Drug Interaction'* Richard SiIvermanj

Academic Press 出版（1992)中所述。 3 .用途、調配及投藥 醫藥學上可接受之組合物 如上文所述，本發明提供化合物丨之新形式，直可用作 末梢性_類鴻片受體拮抗劑且在用於治療類鸦片誘發之副 作用之臨床相關模型中展示實用@。根據本發明之另一態 130I21.doc -23 ^ 200902005 樣’提供醫藥學上可接受之組合物 之化合物或如本文中所述 …式1、》細 藥學上可接受之載劑、佐劑赤谢# 視清況包含醫 . S茱洌。在本發明之特定眘 例中，該等醫藥學上可接受之組合物視情況進_二小 或多種額外治療劑0 '匕3 — 如上文所述，本發明之醫藥學上可接受之組 含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，如本文令所用。 其包括任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或 懸爾卜表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐 劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物，其適於所要之特定 #^〇Remingt〇n，S Ph-~〇al Sciences16^,e W-Martin_CkPublishingc〇-，-t〇n,Pa.，1980M_. 於調配醫藥學上可接净夕Α 、’、δ物之夕種載劑及用於其製備 之已知技術。除非任何習知載劑介質均不與式卜η或山 之化合物或本發明之其他化合物相容（諸如藉由產生任何 非所要生物效應，或者以不利方式與醫藥學上可接受之組 合物的任何其他組份反應），否則預期其用途處於本發明 之範疇内。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實 例包括（但不限於）離子交換劑、氧化|g、硬脂^、㈣ 脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白）、緩衝物質(諸如磷酸 孤甘胺馱、山梨酸或山梨酸鉀）、飽和植物脂肪酸之部 分甘油酯混合物、水、鹽或電解質（諸如魚精蛋白硫酸 鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氣化鈉、鋅鹽、矽膠、三矽 酸鎂）、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯_聚氧 130121.doc -24· 200902005 化丙婦-嵌段聚合物、羊毛 若 糖類（諸如乳糖 '葡萄糖及 ^4 粉及馬鈴m·纖維素及其 何生物’諸如羧甲基纖維 ..,v^ '、納乙基纖維素及乙酸纖維 素，叔末狀黃蓍；麥芽；明·、、典 矽，μ石粉；賦形劑，諸如可 可月日及拴劑蠟；油，諸如花4 生油、棉籽油、紅花籽油、芝 麻油1禮油、玉求油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚 :一私，:旨」諸如油酸乙醋及月桂酸乙醋；瓊脂；緩衝 β ’老如虱氧化鎂及氫氧化銘、褐藻酸、無熱原質水、等 Υ尺林格氏/奋液（Rlnger’s so】uti〇n)、乙醇及磷酸鹽緩 衝命液’以及其他無毒相容潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及 硬m以及著色劑'釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味 』及香化劑’根據調配者之判斷’防腐劑及抗氧化劑亦可 存在於組合物中。 術語"調配物"係指包括式卜miuil之化合物或本文中 料之其他化合物連同—或多種賦形劑以用於對受檢者投 藥之製劑。—般而t'’根據針對各應用致能式I、Π或ΠΙ 之化合物或本文中所述之其他化合物之最佳釋放、分布及 活性發展的目的來選擇特定醫藥添加劑。 根據本發明，式〗、11或111之化合物或本文中所述之其 他化合物可使用有效治療或降低與末梢性μ類鴉片受體之 凋節相關的病症之嚴重程度的任何投藥量及任何投藥途徑 來投予。所需之準確量將在受檢者之間變化，視受檢者之 物種、年齡及全身狀態、感染嚴重程度、特定藥劑、其投 藥椒式及其類似因素而定。然而，應瞭解式I、II或ΙΠ之 130121.doc -25- 200902005 化合物或本文中所述之其他化合物 巧的母日總用量將由主治 醫師在合理醫學判斷範疇内決定。彳 + 何特疋患者或有機體 之特定有效劑量水平將視多種因素而^ u京而疋，該等因素包括所 治療之病症及病症之嚴重程度；所用特定化合物之活性. 所用特定組合物；患者之年齡、體重、健康概況、性別及 飲食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之排泄率： 治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥 物，以及醫學技術中熟知之類似因素。 視所治療感染之嚴重程度而^，可將本發明之醫藥學上 可接受之組合物經口、經鼻、經直腸、非經腸、經腦池 内、經陰道内、經腹膜内、局部(如藉由散劑、軟膏或滴 劑）、經頰或以類似方式投丨人類及其他動物。在特定實 施例中’可將式；！、„或m之化合物或本文中所述之其他 化合物以每天約0.01 mg/kg受檢者體重至約5〇 mg/kg受檢 者體重且較佳約1 mS/kg受檢者體重至約25 mg/kg受檢者體 重之劑置水平每天一或多次經口或非經腸投予，以獲得所 要療效。 口或經鼻投藥之液體劑型包括（但不限於）醫藥學 上可接跫之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、氣溶膠、凝 膠、糖漿及酏劑。除式I、II或III之化合物或本文中所述之 其他化合物以外，液體劑型亦可含有常用於此項技術之惰 性稀釋劑’諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙 醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、 丙二醇、1，γ ^ 丨，3-丁二醇、二曱基曱醯胺、油（詳言之，棉籽 130121.doc -26- 200902005 油化生油、玉米油、胚芽油、撖欖油、蓖麻油及芝麻 )甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪 酸酯以及其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可 包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味 劑及香化劑。氣溶膠調配物通常包含活性物質於生理學上 I接受之水性或非水性溶劑中之溶液或精細懸浮液，且通 常以單次劑量或多次劑量之量以無菌形式呈現於密封容器 中該谷裔可採用渡筒之形式或再填充以與霧化裝置一同 $用。或者，該密封容器可為整體分配裝置，諸如單次劑 量鼻吸入器或配備計量閥之氣溶膠分配器，其預期在容器 内含物耗盡後進行處置。在劑型包含氣溶踢分配器之情況 Γ其將含有醫藥學上可接受之推進劑。氣溶膠劑型亦可 採用泵-霧化器之形式。 了根據已知技術使用合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調 =注射製劑（例如’無菌可注射水溶液或油狀懸浮液）。 ;、：二射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑 可注射溶液、懸浮液或乳液，諸如u-丁二醇令 之:广在可接受媒劑及溶劑中可採用水、林格氏溶液、 作:及等張氯化納溶液。另外，習知採 油作為溶劑或懸浮介質。因 ^ ., ^ y j鉍用包括合成單甘油酯 ^甘^之任何溫和轉發性油。料 肪酸用於製備可注射劑。 夂之月曰 舉例而言’藉由經細菌保留過濾器 可在使用前溶解或分散⑽菌水併入 他無菌可注射介質中 I30l21.doc -27· 200902005 之 行滅菌 呈無_固體組合物形式之滅函劑’可對可注射調配物進 Ά益。 為延長式I、II或III之化合物或本發明之其他化合物的 效應’通常需要減慢自皮下或肌肉内注射之化合物之吸 收。此可藉由使用具有不佳水溶性之結晶或非晶形材料之 液體懸浮液來達成。化合物之吸收速率又視其溶解速率而 定’而溶解速率接著可視晶體大小及結晶形式而定。或 者，藉由將化合物溶解或懸浮於油狀媒劑中來達成非經腸 投予之化合物形式之延時吸收。藉由在生物可降解聚合物 (諸如聚丙交酿-聚乙交醋)中形成化合物之微膠囊基質來製 造可注射儲槽形式。視化合物與聚合物之比率及所用特定 聚合物之性質而定，可控制化合物釋放之速率。其他生物 精由將化合物裹入與身體組織相容之脂質體或 微乳液中來製備。 令曰貝體或 典型非經腸組合物係由人 或非經腸可接受之油（例 、I囷:性载劑或非水性 卵填脂、花生油或芝麻油)中之、 者，可將溶液W著液或懸浮液組成。或 水。 σ在技樂前用合適溶劑使其復 用於直腸或陰道投 陰道㈣、發泡趙或灌勝；;Γ利地呈㈣卜子宫托、 組合物較佳為拾劑，其可藉"，用於直腸或陰道投藥之 文中所述之其他化合物與^由將式1 或in之化合物或本 /、D適之非刺激性賦形劑或載劑 130121.doc -28. 200902005 =如可可脂、聚乙二醇或在環境溫度下為固體而在體溫 ‘液體且因此在直腸或陰道穴中熔化且釋放活性化合物 之栓劑蠟）混合來製備。

用於經口投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑 及顆粒：在該等固體劑型中，式卜II或ΙΠ之化合物或本 文中所述之其他化合物與至少—種惰性、醫藥學上可接受 :賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下組份 此合· a)填充劑或增量齊卜諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄 ，、甘露糖醇及石夕酸；b)黏合劑，諸如竣甲基纖維素、褐 1酉文I明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保 濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈐薯 2木薯殺粉、褐藻酸 '特定料鹽及碳酸銅；e)溶液阻滞 ^諸如石蠟，f)吸收加速劑，諸如四級銨鹽；g)濕潤 4J諸如十/、烧醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高 領土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬 脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠 囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。 適於頰内或舌下投藥之組合物包括錠劑、口含劑及片 劑’其中活性成份與載劑（諸如糖及阿拉伯膠、黃蓍或明 膠及甘油）一起調配。 相似類型之固體組合物亦可用作軟質或硬質填充明膠膠 囊中之填充劑，其使用諸如以下各物之賦形劑：乳糖 (lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。 錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用塗層 130121.doc -29- 200902005 及殼（諸如腸溶衣及醫藥姻 ’、調配技術中熟知之其他塗層）製 備。其可視情況含有乳濁劑， 且亦可為僅在腸道特定部分 中或優先在腸道特定部分令視情況以延時方式釋放活性成 份之組合物。可用之嵌入式組合物之實例包括聚合物質及 增。相似類型之固體組合物亦 卿邛τ用作軟質或硬質填充明膠 膠囊中之填充劑，其伸用啼 、 老如以下各物之賦形劑：乳糖以 及尚分子量聚乙二醇及其類似物。 式I、II或III之化合物或本文中所述之其他化合物亦可 呈具有—或多種如上文所述的賦形劑之微囊封形式。鍵 劑糖衣樂丸、朦囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用塗層及 殼（諸如腸溶衣、釋放控制塗層及醫藥調配技術中熟知之 其他塗層）製備。在該等固體劑型中，式或出之化合 物可與至少一種惰性稀釋劑（諸如蔗糖、乳糖或殺粉）混 雜。在正常規範下’該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外 之其他物質’例如製錠潤滑劑及其他製旋助劑，諸如硬脂 酸鎮及微晶纖維素。在膠囊、疑劑及丸劑之情況下，劑型 亦可包含㈣劑°其可視情況含有乳濁劑’且亦可為僅在 腸道特定部分中或優先在腸道特定部分中視情況以延時方 式釋放活性成份之組合物。可用之嵌入式組合物之實例包 括聚合物質及蠟。 用於經口投藥之組合物可經設計以保護活性成份在通過 消化道時免於降解，例如藉由錠劑或膠囊上調配物之外部 塗層。 在另一實施例中，在擴展（或"延時"或”持續”）釋放組合 130121.doc -30- 200902005 物中提供式丨、π或ΠΙ之化合物或本文中所述之其他化合 物。該延時釋放組合物包含式I、II或III之化合物或本文 中所述之其他化合物，其與延時釋放組份組合。該組合物 允a午將式I、π或III之化合物或本文中所述之其他化合物 革巴向釋放至下部胃腸道中；例如釋放至小腸、大腸、結腸 及/或直腸中。在特定實施例中，包含式I、ΠΙ之化合 物或本文中所述之其他化合物的延時釋放組合物進一步包 含腸溶衣或pH值依賴性塗層，諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素 及其他鄰苯二甲酸酯（例如聚乙酸乙稀酯鄰苯二甲酸酯、 甲基丙烯酸酯（Eudragits))。或者，延時釋放組合物藉由供 應pH值敏感性甲基丙烯酸酯塗層、pH值敏感性聚合微球 體或經水解而降解之聚合物而對小腸及/或結腸提供受控 釋放。延時釋放組合物可與疏水性或膠凝賦形劑或塗層一 起调配。結腸傳遞可進一步藉由塗層來提供，該等塗層藉 由細菌酶（諸如葡哌喃聚醣或果膠）、藉由pH值依賴性聚合 物、藉由隨時間膨脹之水凝膠塞（Pulsincap)、藉由時間依 賴性水凝膠塗層及/或藉由與偶氮芳族鍵連接之丙烯酸塗 層來消化。 隹特定實施例中，本發明之延時釋放組合物包含羥丙曱 纖維素、微晶纖維素及潤滑劑。式卜miun之化^物或 本文中所述之其他化合物、經丙甲纖維素及微晶纖維素之 混合物可調配成錠劑或膠囊以用於經口由 樂在特疋實施 例中’將該混合物造粒且壓縮為鍵劑。 在其他實施例中，本發明之延時釋放組合物係以多顆粒 I30121.doc 200902005 物調配物形式提供。將式I、II或III之化合物或本文中所 述之〃他化δ物與合適聚合物之混合物造粒以形成經塗佈 之丸粒。在特定實施例中，用非功能性塗層將該等丸粒密 封塗佈。在其他實施例中，首先用非功能性塗層將丸粒密 封塗佈，且接著用功能性塗層塗佈。 如本文中所用之術語”非功能性塗層”為不影響藥物釋放 速率之塗層。非功能性塗層之實例包括經丙基纖維素、声 丙甲纖維素或聚乙稀醇。在特定實施例中，非功能性塗: 為―⑧Clear’其含有經丙基甲基纖維素及聚乙二醇： 如本文中所用之術語，，功能性塗層，,為影響來自劑型之 物的釋放速率之塗屛。# At ω a . 八 曰功犯性塗層之實例包括乙基纖維素 及聚甲基丙烯酸酯衍生物（Eudragits)。 用於本發明化合物之局部或經皮投藥的劑型包括軟膏、 糊狀物、乳膏、》'φ麻丨 〇33 …先制、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入 w Ή °在無菌條件下’將活性組份與醫藥學上可接受 之載劑及任何所需防腐劑或 人'J月匕南罟之欸衝劑混雜。眼用 調配物、耳滴劑及眼滴 同亦涵盍在本發明之範疇内。另 外，本發明涵蓋使用經皮貼 ^ 八具有對身體提供化合物 之又控傳遞之額外優勢。該 、 Γ藉由將化合物溶解或 勿配於適當介質中而製造。 及收&強劑亦可用於妗加化合 物穿過皮膚之通量。藉由楹徂、“ ^』用於、加化。 八$ 0 L速率控制臈或藉由將化合物 刀政於“物基質或凝膠中可控制速率。 視投藥方法而定，袓人榀 # 〇 ] , ,n〇/ 口物可含有〇.】％至99%(w/w)、較 佳 0.1 至 60%(w/w)、更佳 〇 2 王重里％且最佳〇.25至 13012J.doc 200902005 1 2%(w7w)之式 i 合物。 II或in之化合物或本 文中所述之其他化 組合產物及纪合投藥 在特定實施例中，本發明組合 以仏.& ;夂具調配物可早獨投予 以/口療一或多種如本文中 这之病症，或者可與適用於治 療或夕種如本文中所述之病 或多種其他活性劑組 σ才又予（同枯或連續）。因此， ^ j將本發明組合物或其調配 物”ϋ活性劑同時、在其之前或在其之後投予。 在特定實施例中，本發明組合物包括一或多種除式卜„ 或III之化合物或本文中所述之其他化合物以外之其他活性 劑’亦即並非式卜„或m之化合物或本文中所述之其他 化合物。在特定實施例中’本發明提供一種調配物，盆傳 遞式卜π或m之化合物或本文中所述之其他化合物及至 少一種額外活性劑。 在-些實施例中，本發明調配物包含類鸦片及式卜職 III之化合物或本文中所述之其他化合物。含有類鴉片及式 I、π或m之化合物或本文中所述之其他化合物的該等組 合產物將允許同時減輕疼痛且最小化與類鴉片相關之副作 用（例如胃腸效應（例如’延時胃排空、改變胃腸道活動力） 等）。 適用於治療痛覺缺失之類鴉片在此項技術中為已知的。 舉例而言，類鴉片化合物包括（但不限於）阿芬太尼 (alfentanil) >阿尼利定（anileridine)、阿西馬朵林 (asimadoline)、布馬佐辛（bremazocjne)、丁兩埃口非 130121.doc •33 - 200902005 (burprenorphine)、布托啡諾（butorphanol)、可待因 (codeine)、地佐辛（dezocine)、二乙^&嗎°非（海洛因）、二氫 可待因（dihydrocodeine)、苯乙旅σ定、乙基嗎啡、非多托秦 (fedotozine)、芬太尼（fentanyl)、 富馬納曲胺 (funaltrexamine)、氫可嗣（hydrocodone)、氫 4匕嗎啡 、左 洛啡烧（levallorphan)、左旋乙醯美沙嗣（levomethadyl acetate)、左啡諾（lev〇rphanol)、洛旅 丁胺（l〇peramide)、 °麥D定（π底替°定）、持殺酮（methadone)、嗎啡、嗎啡葡糖;g： 酸、納布啡（nalbuphine)、納洛芬（nalorphine) '尼可嗎啡 (nicomorphine)、鴻片、經可酮（OXyC〇d〇ne)、氧化嗎 〇非 嗣、阿片全鹼（PaPaVeretum)、戊唑星（pentaz〇cine)、丙吡 蘭（propiram)、丙氧吩（pr〇p〇xyphene)、瑞芬太尼 (emifentanyl)舒为、太尼（sufentanii)、替利定⑴碰叫、 尼 因 曲美布⑽―)及曲馬多。在一些實施例 中’類鴉片為選自以下各物之至少一種類鴉片：阿芬太 A::諾徘、布托啡諾、可待因、地佐辛、二氫可待 n尼、氫可酮、氫化嗎相、左啡諾、♦咬（旅替 嗎啡酮、阿片全驗、戊:星非丙::嗎啡:經可酮、氧化 及/或曲馬多。在H 丙氧吩、舒芬太尼 嗎啡、可待因、羥可酮 芬太尼、曲馬多及其混合物 丙氧吩 &疋實％例中，類鴉片係選自 、氫可_、二氫可待因 為洛0底丁脸 + ** 在特疋實施例中，類聽片 勹办辰丁 fe。在其他實施 τ頰揭月 如布托啡諾。在一此眚 、鴉片為混合促效劑，諸 牡些實施例中， 又k者投予一種以上類 130121 .doc 200902005 鴉片，例如嗎啡及海洛因或持殺酮及海洛因。 與本發明之組合物組合存在之額外活性劑之量通常將不 超過在包含彼活性劑作為唯—治療劑之組合物中所正常投 予的量。在本發明之特定實施例中’額外活性劑之量將介 於包含彼化合物作為唯一治療劑之組合物中正常存在之量 的約50%至loo%範圍内。 在特疋Λ施例中’本發明調配物亦可連同胃腸功能障礙 之習知療法或與之結合使用，以㈣改善便秘及腸功能障 礙。舉例而吕，習知療法包括（但不限於）腸道之官能刺 淺：糞便軟化劑、輪瀉劑(例如，二笨基曱烷輕瀉劑、瀉 藥、滲透”劑、鹽水㈣劑等）、整體成形劑及輕濱 劑、潤滑劑、靜脈内水合及鼻胃管減壓。 本發明調配物之用途及套級 士上文所述’本發明提供式1、ΪΙ或III之化合物或本文 :所述之其他化合物’以及其醫藥學上可接受之組合物及 調配物’其適用於拮抗類鴆片止痛療法之非所要副作用 ⑼如胃腸效應（例如’延時胃排空、改變胃腸道活動力） 等）此卜式I、II或III之化合物或本文中所述之其他化 合物以及其醫藥學上可接受之組合物及調配物可用於治療 患有藉由結合μ類鴉片受體來改善之疾病狀態的受檢：:、 或用於其中需要μ類鴉片受體系統之暫時抑制 (例如，腸塞絞痛辇、.,口條 肩仆在本發明之特定實施财，調配物 之使用方4在人類受檢者體内。 因此，投予式I、之化合物或本文中所述之其他 I3012l.doc -35- 200902005 化合物或其醫藥學上可接受之組合物或調配物可有利於治 療、預防、改善、延緩或減輕使用類鴉片之副作用，例如 胃腸功能障礙咖，抑制腸活動力、便秘、胃腸括約肌 收縮、噁心、嘔吐、膽痙攣、類鴉片腸功能障礙、絞 痛）、煩燥不安、瘙疼、尿潑留、呼吸抑Μ、瞳孔收縮、 心血管效應、胸壁僵直及止咳、應激反應抑制及與麻醉止 痛藥相關之免疫抑制等，或其組合。因此，就生活品質之 觀點而言，使用式卜IU1UII之化合物或本文中所述之其 他化合物或其醫藥學上可接受之組合物或調配物對於接受 類鴉片之受檢者係有益的，且有益於減少由慢性便秘產生 之併發症’諸如缚瘡、食慾不振、黏膜破壞、膿毒病、結 腸癌風險及心肌梗塞。 在二實施例中，式j、π或ΠΙ之化合物或本文中所述 之其他化合物以及其醫藥學上可接受之組合物及調配物適 用於投予接受急性類鴉片投藥之受檢者。在一些實施例 中’所提供之調配物谪田 、用於杈予患有術後胃腸功能障礙之 患者。 在其他實施例中，放 飞i、II或III之化合物或本文中所述 之其他化合物以及盆κ溢撕 /、W糸學上可接受之組合物及調配物亦 適用於投予接受愒，降 〖生類鴉片投藥之受檢者（例如，接受類 鹆片療法之末期病串 Μ 心 啫如aids患者、癌症患者、心血 官心者；接受慢性類 ^ %片療法以控制疼痛之受檢者；接受 類鴉片療法以維持類骑 . ^ 馬片戒斷之受檢者）。在一些實施例 中’受檢者為使用類德、 ％片以用於慢性疼痛控制之受檢者。 13012l.doc * 36 - 200902005 在一些實施例中 受檢者為接受類 文檢者為末期病患。 牙烏片戒斷維持療法之人 在其他實施例中 本文中所述之式1、11或111之化合物或本文中所述之其 他化合物以及其醫藥學上可接受之組合物及調配物之替： 或額外用途可為治療、減輕、抑制或預防使用類鴻片之效 應，其包括（例如）内皮細胞（例如血管内皮細胞）之異常遷 移或增殖、血管生成增多及來自機會性感染劑之致死因子 產生增多（例如，綠膿桿8的心__⑽响鬚））。式 :、II或III之化合物或本文中所述之其他化合物以及其醫 藥學上可接夂之組合物及調配物之額外有利用途包括治療 類鴉片誘發之免疫抑制、抑制血管生成、抑制血管增殖、 /口療疼痛/α療發炎病狀（諸如發炎性腸綜合症）、治療感 ^性疾病及肌肉骨料、統之疾病（諸如疏鬆症、關節 炎、骨炎、骨膜炎、肌病）及治療自體免疫疾病。 在特定實施例中’本發明之式卜„或m之化合物或本 文中所述之其他化合物以及其醫藥學上可接受之組合物及 調配物可用於預防、抑制、減輕、延緩、減少或治療胃腸 功能障礙之方法，該等胃腸功能障礙包括（但不限於）大腸 急躁症'類鴉片誘發之腸功能障礙、結腸炎、術後或產後 腸基纟人痛、"惡心及/或β區吐、腸活動力及排空降低、胃及 小腸及/或大腸之推進力抑制、非推進性區段收縮之振幅 增加、Oddi括約肌收縮、肛門括約肌伸縮性增加、直腸擴 張之反射鬆弛受損、胃、膽、胰腺或腸分泌減少、自腸内 容物吸收之水增多、胃-食道逆流、胃輕癱、抽筋、胃氣 130121.doc -37- 200902005 服、腹部或上腹部疼痛及不適、便秘、自發便秘、腹部手 術（例如，結腸切除術（例如，右部分結腸切除術，左部分 、”σ腸刀除術、榼向部分結腸切除術、結腸切除術拆線、低 $位切除術））後之術後胃腸功能障礙及經口投予藥物或營 養物質之延時吸收。 式I、II或III之化合物或本文中所述之其他化合物以及 其醫藥學上可接受之組合物及調配物之所提供形式亦可用 於治療包括涉及血管生成之癌症、錢抑制、鐮狀細胞貧 也、血管創傷及視網膜病的病狀，治療與炎症相關之病症 (例如大腸急躁症）、免疫抑制、慢性炎症。 在其他實施例中’提供式卜之化合物或本文中 所述之其他化合物以及其醫藥學上可接受之組合物及調配 物之用途的獸醫應用（例如治療馴養動物，例如馬、狗、 貓等）。因此，涵蓋所提供調配物在類似於上文所述關於 人類文檢者之應用的獸醫應用中之用途。舉例而言，馬胃 腸活動力之抑制（諸如絞痛及便秘）對於馬可能為致命的。 馬因絞痛所受之疼痛可導致誘發死亡之休克，而長期便秘 情況亦可能導致馬死亡。用末梢性類鴆片受體拮抗劑治療 馬已描述於（例如）2005年丨月20日公開之美國專利公開案第 20050124657號中。 亦應瞭解，式卜Π或m之化合物或本文中所述之其他 化合物以及其醫藥學上可接受之組合物及調配物可用於組 合療法’亦即式I、Π或m之化合物或本文中所述之其他 化合物以及其醫藥學上可接受之組合物及調配物可與一或 130121.doc •38. 200902005 J “他所要療法或醫學程序同時、在其之前或在其之後 予用於組合方案之特定組合療法（療法或程序）將考慮 斤要療法及/或程序與待達成之所要療效的相容性。亦應 瞭解，所用療法可能對同一病症達成所要效應（例如，可 將調配物與用於治療同—病症之另—化合物同時投予）， 可此達成不同效應（例如，控制任何反效應）。如本文 I所用’將通常經投予以治療或預防特定疾 他治療化合物稱為”適用於所治療之疾病或病狀”。 之施例中，式卜11或m之化合物或本文中所述 位:;匕5物及其醫藥學上可接受之組合物及調配物及單 位蜊型適用於製備藥物， 治療_使用之副作用(:上括(但不限於)適用於 動力之抑制、胃腸= 副作用(例如，腸活 躁不安'療人收、缩、便秘）、°惡心…區吐、煩 /京廣寺）或其組合之藥物。 其醫藥學上0Γ姐、< 、 發月之化合物以及 ’、 妾文之組合物及調配物適用於製備Μ π备 用於治療接受急性類鴆片療法之患者(例：=二，適 腸功能障礙的接受急性 心有術後胃 鵪片之受檢者⑽如，接患者)或慢性使用類 _患者、癌症患者或心血管患二期：患’諸如 法以控制疼痛之受檢者；或接受類:=類鵪片療 戒斷之受檢者）。另外，適用於以τ情开療之去:维持類鴻片 治療疼痛、治療發炎病狀(諸如發炎性腸:人樂物的製備： 染性疾病、治療肌肉骨絡系 ：:症)、治療感 闕節炎、骨炎、骨臈炎、肌病）、治療自體^广質疏鬆症、 ’、體免疫疾病及免 130J21.doc -39- 200902005 疫抑制、治療腹部手術（例如，結腸切除術（例如，右部分 結腸切除術、左部分結腸切除術、橫向部分結腸切除術、 結腸切除術拆線、低前位切除術））後之術後胃腸功能障 礙、自發便秘及腸塞絞痛（例如術後腸塞絞痛、產後腸塞 絞痛）及治療諸如涉及血管生成之癌症、慢性炎症及/或慢 性疼痛、鐮狀細胞貧血、血管創傷及視網膜病的病症。 本發明另外包含醫藥組合及/或套組，其包含式卜叫

in之化合物或本文中所述之其他化合物，或其醫藥學上可 接受之組合物或調配物，以及容器（例如，箱片或塑膠封 裝’或其他合適容器）。視情況在該等套組中額外提供使 用說明書。 為更完全地理解本文中所述之本發明，陳述以下實例。 應瞭解’該等實例僅為達 q疋取祝咧之目的，而不應視作以任 何方式限制本發明。 本發明之各態樣之所有特徵均適用於所有其他態樣（加 以必要之變更）。 舉例說明 一般程序 化合物1係根據國際鼻主 躲办_ '、專利申s月么開案苐WO2006/127899 號中砰細描述之方法制# 本文中 I備，该文獻係以引用方式全文併入 實例1 130121.doc -40- 200902005

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MNTX A =水中之甲脒亞績酸，其中具有過量氩氧化納 B = DMF中之蝴氫化納 一般方法 以實質上類似於 Chatterjie，N.等人，J. Med. Chem. 1 8, 1975，490-492中所述之方法使用曱脒亞磺酸在熱鹼性水溶 液中還原化合物1(”MNTX”）。β-醇及α-醇係以28:1之比率 形成。儘管在用氫溴酸處理經冷卻之反應混合物且將其濃 縮時形成大量固體，但具有較高純度之第二批提供β-醇（I-2)。 ΜΝΤΧ於鹼性水溶液中之硼氫化鈉還原產生1與2之混合 物，其中1占大部分。在合適溶劑（例如，二曱基甲醯胺或 甲醇）中之還原導致以1:4之比率形成上述醇。藉由製備性 逆相層析法獲得純α醇（1-1)。獲得呈碘化物鹽之99%純度 (HPLC)之固體樣品。 HPLC條件：

Hewlett Packard 11 00 系列。 管柱：Alltech Alltima 管柱（C18，5μ，250x4.6 mm) 130121.doc -41 - 200902005 流動速率：1.0 mL/min。 管柱溫度：40°C。 偵測器：在215、240、270及280 nm下監測之二極體陣列 4貞測器。 溶離：等度。水、緩衝劑*及甲醇之多種混合物。

* 700 ml水、3 00 mL曱醇、3 mL三乙胺及足量磷酸，以產 生3.4之pH值。 或者： 管柱：Phenomonex Intersil ODS 3 管柱（C1 8，5μ，1 5〇x4.6 mm) 流動速率：1 mL/min。 管柱溫度：50°C。 偵測器：在280 nm下監測之二極體陣列偵測器。 溶離：梯度。 時間(分鐘） 曱醇 水 混合物 0 0% 90% 10% 25 15% 75% 10% 30 45% 45% 10% 30.1 0% 90% 10% 35 0% 90% 10% a(49.5% 水、 49.5%甲醇 、1%三 氟乙酸） 線始性性持束 曲初線線保結 溴化（5ΐα，6α)-17-環丙基曱基-17-甲基-4,5-環氧基-3,6，14-三羥基-嗎啡烷Γ’α”Ι-1): 方法A : 在配備有磁力攪拌及氬氣包覆之燒瓶中將MNTX(8.72 g，0.020 mol)懸浮於200 mL DMF中。以單一丸粒形式向 130121.doc -42- 200902005 其中添加NaBHUl.O g，0.026 mol)。在 15分鐘後，HpL(^ 析確認不存在任何起始酮。醇⑶及幻係以18:81之比率存 在。 在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於水中。使用氫溴 酸使pH值達到2，且用玻璃棒用力刮擦混合物。未形成晶 體。再次將混合物濃縮，且再次將糖漿狀殘餘物溶解於水 中。用Na〇H使pH值達到10.5，且將混合物靜置隔夜。移 除蠟狀殘餘物，且用TFA將混合物調整至卩1^值5且濃縮至 約20 mL。沈積之晶體具有與上清液相同之組成。 使上清液樣品在則〇1吨6 65i C18管柱（65χΐ5〇爪⑷上分 餾。移動相為水、甲醇與打八之8〇:2〇:〇1混合物。將僅含 有所要產物之餾分組合且濃縮。將該溶液與大量過量之

Nal混合，且藉由萃取至2:1二氯甲院：異丙醇及2:1氯仿： 異丙醇中回收產物，繼而在真空中濃縮。在將殘餘物用沸 騰之異丙醇及乙酸乙酯濕磨後，獲得具有99%純度之固 體。 方法B : 向配備有冷凝器、溫度計及玻璃塞之3 L三頸燒瓶中添 加甲演化納曲酮（MN 丁 x)(1〇〇 g，〇23 及冰乙酸（12 L)。將燒瓶浸沒於室溫水浴中且以磁力攪拌漿料。向該漿 料中每次一個添加約1 g丸粒硼氫化鈉（30 g，〇.79 moI)， 等待/一個丸粒完全溶解後再添加下-冑。第-次添加20 g棚氯化納耗時4小時，且此後大多數mN丁X已溶解。藉由 HPLC對反應此合物之分析展示α_〇Η、27 9% I30121.doc •43 200902005 及0.4% β-0Η。如上文所述，藉由溫控加熱板將水浴加溫 至41°C，且經2小時之時段添加剩餘领氫化鋼。將反應混 合物在41 C下攪拌隔夜，此後該反應混合物呈黏稍白色塊 狀物。將反應物冷卻至室溫且向其中裝入濃氫漠酸(88 mL，0.79 mol)。固體緩慢溶解且將反應混合物過濾。接 著在旋轉式蒸發器上移除溶劑。將所得殘餘物溶解於 mL甲醇中，且在旋轉式蒸發器上移除曱醇。將該程序重 複3次，以移除呈硼酸甲酯形式之硼酸。接著將殘餘物置 於高度真空下’以產生2〇〇 g白色固體。將固體溶解於4〇〇 mL沸水中且熱過濾。藉由HpLC對濾液之分析展示 α-ΟΗ、〇·4% MNTX及〇.36% p_〇H。使用6α甲演化納曲醇 將濾液接種，使其冷卻至室溫，且儲存過週末。採集晶體 且空氣乾燥，產生80 g(80%)白色晶體。藉由Ηριχ對產物 之分析展示 99.78。/。產物與0.l0%MNTX及0.l2%β-OH。用 於該分析之HPLC方法陳述如下：

Hewlett Packard 11 00系列。 管柱：Phenomonex Synergi hydro RP 管柱（C18 , 5μ， 150x4.6 mm) 流動速率：1.5 mL/min。 管柱溫度：50°C。 偵測器：在220及280 nm下監測之二極體陣列偵測器。 溶離：梯度。 130121.doc •44- 200902005 時間(分鐘） 甲醇 水 混合物a 曲線 0 0% 90% 10% 初始 15 30% 60% 10% 線性 15.1 0% 90% 10% 線性 20 0% 90% 10% 保持 a(49.5% 水、 49.5%曱醇 、1%三 氟乙酸） 溴化（51α，6α)-17-環丙基甲基·17-甲基_45_環氧基-3,6,14-三羥基-嗎啡烷（"P，，I-2):

在配備有磁力擾拌及氬氣吹掃器之燒瓶中將MNTX (8.72 g，0.020 mol)溶解於 500 mL水中。添加 NaOH (6.4 g，0.16 mol)於500 mL水中之溶液中的甲脒亞磺酸64 g，0.080 mol)，且將燒瓶浸沒於8〇χ：浴槽中。持續加熱 (總計約2小時）直至HPLC分析指示僅存在痕量之起始酮。 用氫漠酸使混合物達到9.4之pH值，且在真空中將體積減 少至200 mL。緩慢形成固體。收集固體且用2χΐ〇 mL水洗 務0 —批晶體形成隔夜。 離子、1及2。後兩者 將濾液濃縮至約1 50 mL，且使第 2.1 g產物之HPLC分析展示僅存在演 之比率為99:1。 實例2

130121.doc 200902005 (5«)·17·環丙基曱基_17·甲基_4,5-環氧基_14_羥基嗎哪 垸-6-酮-3-硫酸鹽内鹽（i_3a) 藉由鹼處理將MNTX轉化為内鹽，繼而自水中結晶。將 該材料在真空乾燥器甲經由五氧化二磷乾燥數曰。 在配備有磁力攪拌及氬氣包覆之燒瓶中將内鹽（3.55 g， 0.010 mol)溶解於40 mL無水NMP中。一次性添加三氧化 硫-吡啶複合物（3.18 g，0.020 m〇1)。將燒瓶浸沒於油浴 中’且將油浴溫度緩慢提高至60°C。此時，HPLC分析（280 nm)展示產物··起始材料：雜質之84:8:8組成。將混合物冷 卻至室溫且用1 00 mL醚稀釋。丟棄液相，且將膠狀殘餘物 與1 0 mL飽和碳酸氫鈉水溶液及3〇 g冰混合。當材料自由 分散後’將其收集。將經單離之固體用沸騰乙醇-水及熱 1:1 NMP ’水連續濕磨。使所得固體之樣品自水中再結晶 且用NMP濕磨。產物大於99〇/〇純。 實例3 藉由以下所述之一般流程2來製備式Ιπ之化合物。 流程2 130121.doc -46- 200902005

以上抓程2描述用於製備式ιπ化合物之一般方法。如上 文所展$肖纟有合適離去基之經合適保護之尿甘酸鹽化 合物2來處理羥基化合物i，以致能所要偶合以形成3。對 於式2之化合物而言，PG2、pG3&pG4各自為合適羥基保護 基。合適經基保護基在此項技術中為人熟知，且包括

Protecting Groups in Organic Synthesis, Ύ. W, Greene反 G. M. Wuts ’ 第三版，John Wiley & Sons, 1999詳細描述之 彼等保護基，該文獻以引用方式全文併入本文中。合適羥 基保護基之實例進一步包括（但不限於）酯、烯丙基醚、 醚、矽烷基醚、烷基醚、芳烷基醚及烷氧基烷基醚。該等 酯之實例包括曱酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定實 例包括甲酸酯、苯曱醯基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸 酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸醋' 對氣苯氧基乙 酸酯、3-苯基丙酸酯、4_側氧基戊酸醋、4,4_(伸乙基二硫 基）戊酸酯、特戊酸_(三甲基乙酿基）、巴豆酸醋、4_甲氧 基-巴豆酸酯、苯曱酸酯、對苯曱酸苄酯、2,4,6_三曱基苯 -47- 130121.doc 200902005 曱酸酿、碳酸酯’諸如甲基、9_氟乙基甲基、乙基、 2,2,2-三氣乙基、2-(三甲基矽烷基）乙基、2_(苯基磺醯基） 乙基、乙烯基、烯丙基及對硝基苄基。該等矽烷基醚之實 例包括二甲基碎烧基鍵、三乙基梦院基鍵、第三丁基二甲 基石夕院基醚、第三丁基二苯基矽烷基醚、三異丙基矽烷基 醚及其他三烷基矽烷基醚。烷基醚包括甲醚、苄醚、對甲 氧基苄醚、3,4-二甲氧基苄醚、三苯甲醚、第三丁醚、烯 丙醚及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮 醛，諸如甲氧曱基醚、甲硫基甲醚、（2_甲氧基乙氧基）甲 醚、苄氧基曱醚、β-(三甲基矽烷基）乙氧基甲醚及四氫哌 喃基醚。芳烷基醚之實例包括苄醚、對甲氧基苄醚 (ΜΡΜ)、3,4-二甲氧基苄醚、鄰硝基苄醚、對硝基苄醚、 對鹵代苄醚、2,6-二氯苄醚、對氰基苄醚、2_吼啶甲基醚 及4-°比啶曱基醚。 應瞭解PG2、PG3及PG4各自可不同或相同。在特定實施 例中，PG2、PG3及PG4各自相同，以致其藉由相同條件經 移除。該等保護基之移除（亦稱為"去保護，，）係藉由此項技 術中已知之方法達成，該等方法包h 细 c T. W. Greene 及 P. G. M. Wuts，第三版，

John Wiley & Sons，1999中詳細描述之方法。 對於式2之化合物，pg1基團為合適羧酸酯保護基。該等 保護基在此項技術中為人熟知，且包括打〇化如％ π Org細c办祕⑺、，T w Greene&p G M w此第三 版，John Wiley & Sons，1999詳細描述之彼等保護基該 130121.doc -48 - 200902005 文獻以引用方式全文併入本文中。合適羧酸酯保護基進一 步包括（但不限於）經取代Cm脂族酯、視情況經取代之芳 基酯、矽烷基酯、經活化酯、醯胺、醯肼及其類似物。該 等酯基之實例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、苄基及苯基，其中各基團視情況經取代。 在將尿甘酸鹽化合物2與化合物1偶合後，獲得經保護化 合物3。接著，將該化合物去保護以形成式ΙΠ之化合物。 應瞭解在特定情況下，同時移除所有保護基係有利的。 在該等情況下，PG1、PG2、PG3及pg4之選擇將為如此以 致各保護基在相同條件下經移除，例如藉由用酸或鹼處 理、藉由還原或藉由紫外光等。該等保護基選擇為一般技 術者所熟知。 實例4 藉由大體上類似於Zhang等人，（1998) ”Dyn〇rphin A as a potential endogenous ligand f〇r f〇ur members of the opioid receptor gene family." J. Pharmacol. Exp. Ther., 286: 136-141中所述方法之方法來檢定本發明化合物對於人類〇^類 稿片受體之活性。 使用希爾（Hill)等式曲線擬合，藉由競爭曲線之非線性 回歸分析來測定ICS()值（導致控制特異性結合之半最大抑制 的濃度）及希爾係數（nH)。 由Cheng Prusoff等式計算抑制常數（Ki): (Ki=IC50/(l+(L/KD))，其中L=檢定中放射性配位體之濃 度，且KD =放射性配位體對於受體之親和力。 130121.doc -49- 200902005 將結果表示為在化合物6-α-甲基納曲醇、6_β_甲基納曲 醇及3-磺酸基-甲基納曲酮存在下所獲得之控制特異性結合 之百分比。個別值及平均值陳述於下表7中： 表7.結果 化合物 IC5〇 (Μ) Ki(M) ηΗ 6-α-曱基納曲醇(1-1) 1.1Ε-07 3.0E-08 0.8 6-β-曱基納曲醇(1-2) 2.3E-07 6.0E-08 0.9 3-磺酸基-甲基納曲酮(1-3) 8.3E-06 2.2E-06 0.8 關於化合物6-α-曱基納曲醇（ι_ι) 、6-β-曱基納曲醇（1-2) 及3-磺酸基-甲基納曲酮（1-3)所獲得之相應競爭曲線分別展 示於圖1、2及3中。 實例5 措由大體上類似於Hutchinson等人，（1975) "Assessment in the guinea-pig ileum and mouse vas deferens of benzomorphans which have strong antinociceptive activity but do not substitute for morphine in the dependent monkey." Br J Pharmacol. 1975年 12月；55(4):541-6 中所述 方法之方法來檢定本發明化合物對於μ _類鴆片受體在豚鼠 回腸中之官能活性。 藉由劑量反應曲線之非線性回歸分析來測定IC5G值（導致 DAMGO誘發之降低抽動收縮振幅之半最大抑制的濃度）。 將結果表不為在化合物6 - α -甲基納曲醇、6-β-甲基納曲 醇及3-磺酸基-曱基納曲酮存在下，導致DAMGO誘發之降 低豚鼠回腸的抽動收縮振幅之半最大抑制的濃度。個別值 陳述於表8中： 130121.doc •50- 200902005 表8.結果 IC50 值(Μ) 1.7Ε-07Μ 1.4Ε-07Μ 1.0Ε-05 Μ 化合物 6-α-曱基納曲醇 6-β-甲基納曲醇 3-磺酸基-甲基納曲酮 關於6-α-甲基納曲醇（1-1)、6-β-甲基納曲醇（1-2)及3-磺 酸基-曱基納曲酮（1_3)所獲得之相應抑制曲線分別展示於 圖4、5及6中。 【圖式簡單說明】 圖1描述關於6-α-曱基納曲醇（Ι·1)所獲得之競爭曲線。 圖2描述關於6-β-曱基納曲醇（1-2)所獲得之競爭曲線。 圖3描述關於3-磺酸基曱基納曲酮（1-3)所獲得之競爭曲 線。 圖4描述關於6·α-曱基納曲酮（1-1)對於在脉鼠回腸中 DAMCJO誘發之降低抽動收縮振幅所獲得之競爭曲線。 圖5描述關於6-β-曱基納曲醇（ι_2)對於在豚鼠回腸中 DAMGO誘發之降低抽動收縮振幅所獲得之競爭曲線。 圖6描述關於3-磺酸基甲基納曲酮（1_3)對於在豚鼠回腸 中DAMGO誘發之降低抽動收縮振幅所獲得之競爭曲線。 130121.doc

Claims (1)

1. 200902005 十、申請專利範圍： 1， 一種經單離之式I化合物：

   其中X·為合適陰離子； R1 為-OH或-〇S(〇)2〇H;且 R2為-OH ;且 R2為氫；或R2及R2’共同形成側氧基； 其限制條件在於，若R2,共同形成側氧基，則R1為 •〇S(0)2〇h。 2 ·如吻求項1之化合物’其中X為合適布朗斯特酸之陰離 子。 3. 如凊求項2之化合物，其中X·為氣離子、溴離子、蛾離 子、氟離子、硫酸根、硫酸氫根、酒石酸根、瑞酸根、 才宁檬酸根、酒石酸氫根、碳酸根、碟酸根、蘋果酸根、 順丁烯二酸根、反丁稀二酸根、續酸根、甲基確酸根、 甲酸根、叛酸根、硫酸根、甲基硫酸根或丁二酸根。 4. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式j_a或i_b :

   130121.doc 200902005 其中各X·為合適陰離子。 5. 如請求項4之化合物，其中各X·為氯離子、溴離子、碘 離子、氟離子、硫酸根、硫酸氫根、酒石酸根、硝酸 根、檸檬酸根、酒石酸氫根、碳酸根、磷酸根、蘋果= 根、順丁烯二酸根、反丁烯二酸根、績酸根、甲基續^ 根、甲酸根、羧酸根、硫酸根、甲基硫酸根或丁2 根。 —_文

   6.如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I-c : X'

   其中X·為合適陰離子。 7·如請求項6之化合物，其中各X·為氣離子、溴離子、碘 離子 '氟離子、硫酸根、硫酸氫根、酒石酸根、硝酸 根、#檬酸根、酒石酸氫根、碳酸根、填酸根、蘋果酸 根、順丁烯二酸根、反丁烯二酸根、磺酸根、曱基磺酸 根、甲酸根、羧酸根、硫酸根、甲基硫酸根或丁二酸 根。 8 ·如5月求項1之化合物，其中該化合物具有式η : 130121.doc 200902005 Br

   il ° ( 9.如請求項8之化合物，其中該化合物為： Br·

   巳r

   10.如請求項1之化合物，其中該化合物係選自 Br βγ

   OH

   1-2 Br Br

   1-4或 Br·

   1-5 130121.doc 200902005 11. 一種經單離之sni化合物：

   其中X-為合適陰離子； R1 為-OH、-〇Glu 或-OS(0)2〇h ; R為OH或-〇Glu，且R2為氫，或r2及r2_共同形成側氧 基；且 各Glu為葡糖醛酸基部分， 其限制條件在於，R1及R2中之至少一者含有葡糖醛酸基 部分。 12·如請求項11之化合物，其中該化合物具有式IV :

   13.如請求項丨2之化合物，其中X·為氣離子、溴離子、碘離 子、氟離子、硫酸根、硫酸氫根、酒石酸根、硝酸根、 檸檬酸根、酒石酸氫根、碳酸根、磷酸根、蘋果酸根、 順丁烯二酸根、反丁烯二酸根 '磺酸根、甲基磺酸根、 曱酸根、叛酸根、硫酸根、甲基硫酸根或丁二酸根。 130121.doc 200902005 14. 如請求項"之化合物’其中該化合物係選

   15. 16. 17. 18. 19. 20. 一種醫藥組合物，其包含： U)如請求項1之化合物；或 (b)如請求項丨丨之化合物； 及視情況，醫藥學上可接受 一 安又之載劑、佐劑或媒劑。 :種口服調配物，其包含如請求項卜之醫藥組合物。 #包含減少類鸦片療法對接受類鸦片治療之受檢者的 副作用之步驟的方法，盆句合 ，、匕3向該受檢者投予如請求項 1 5之醫藥組合物。 化其特—由類…㈣活 -種包含減少受檢者體内之内源性類鴉片活性之效應的 步驟之方法，其包含向該受檢者投予包含有效量之如請 求項1 5之醫藥組合物的組合物。 如。月求項19之方法，其中受治療影響之副作用包含選自 130121.doc 200902005 :下各項之至少-種效應：腸活動力之抑制、胃腸功能 P 早礙、便秘、腸運動不足、阻塞、胃運動不足、胃腸括 約肌收縮、括約肌伸縮性增加、胃腸活動力之抑制、胃 排空之抑制、延時胃排空、不完全排泄、噁心、嘔吐、 皮膚泛紅、胃氣脹、腹脹、發汗、煩躁不安、瘙癢及尿 瀦留。 21. 22. 23. 如請求項20之方法，其中該受檢者為接受短期類鴉片投 藥之患者或接受慢性類鴉片投藥之患者。 如請求項21之方法，其中受治療影響之效應包含選自以 下各項之至少一種病狀或病症：腸塞絞痛、術後腸塞絞 痛、麻痹性腸塞絞痛、產後腸塞絞痛、在腹部手術後形 成之胃腸功能障礙及自發便秘。 一種方法，其包含以下步驟： (a)提供化合物1 :

   化合物1 ; 及 (b)用NaBH4及乙酸處理化合物1以形成化合物1_；!及ι·2之 混合物： 130121.doc 200902005 巳r

   HO 其中該混合物係富含化合物1-1 ( \ t 130121.doc