TW200900403A - Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof - Google Patents
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Description
200900403 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於嘧啶酮衍生物，包含嘧啶_衍生物之組合 物，及使用嘧啶酮衍生物以在病患中治瘆 胸〜τ /口縻或預防肥胖、糖 尿病、新陳代謝病症、心血管疾病或與0蛋白質偶合受體 119 ("GPR119")之活性有關聯病症之方法。 、 【先前技術】 雖然許多受體種類存在於人類中，但顯然最豐富且治療 ( 上有關聯者係以G蛋白質偶合受體（GPCR或GPCRs)種類表 示。據估計約有100,000個基因在人類基因組内，而其中， 據估計大約2%或2,000個基因會對（^^尺進行編碼。一些受 體，包括GPCR，其内源配位體已被確認者，係被稱為"已 知”受體，然而其内源配位體尚未被確認之受體，係被稱為 "孤兒"受體。GPCR代表一項關於發展醫藥產物之重要領 域，如藉由以下事實所証實，醫藥產物已從1〇〇種已知GpcR 之大約20種中發展出。此特點並非僅只是字義上，特別是 ί 在0?01之情況中。因此，孤兒〇卩〇1對於醫藥工業，就像黃 金對於19世紀晚期之加州（California) —樣---個驅動生長、 擴張、增強及發展之機會。 GPCR係共用一個共同結構主體。所有此等受體具有介於 22至24個疏水性胺基酸間之七種順序，其係形成七種〇螺 旋結構，其每一個係跨越細胞膜（各跨距係藉由數目確認， 意即跨膜-1 (ΤΜ-1)、跨膜-2 (ΤΜ-2)等）。跨膜螺旋結構係藉由 跨膜-2與跨膜-3、跨膜-4與跨臈-5及跨膜-6與跨膜-7間之胺 130681 200900403 基酸股鏈，在細胞膜之外部或”胞外”側面上接合（此等係個 別被稱為”胞外”區域1、2及3 (EC-1、EC-2及EC-3))。跨膜螺 旋結構亦藉由跨膜_1與跨膜_2、跨膜_3與跨膜_4及跨膜_5與 跨膜-6間之胺基酸股鏈，在細胞膜之内部或"胞内"側面接 σ (此·#係個別被稱為”胞内”區域1、2及3 (ic-i、ic-2及 IC-3))。χ體之"缓基"（"c")末端係位於細胞内之胞内空間 中，而受體之"胺基"（"Ν”）末端係位於細胞外部之胞外空間 中。 一般而言，當内源配位體與受體結合時（經常被稱為受體 之”活化作用"），於胞内區域之構形上有變化，其允許在胞 内區域與胞内"G-蛋白質”間之偶合。已報告GpcR關於G蛋 白質係為"混雜"，意即GPCR可與超過一種G蛋白質交互作 用。參閱Kenakin，T_，至命存學痨对43 : 1〇95 (1988)。雖然有 其他G蛋白質存在，但目前叫、Gs、⑶及洳係為已被確認 之G蛋白質。與G_蛋白偶合之内源配位體活化GpcR會開始 一種發出訊息階式反應過程（被稱為”訊息轉導”）。在正常 條件下’訊息轉導最後會造成細胞活化或細胞抑制。一般 認為IC-3圈環以及受體之羧基末端會與G蛋白質交互作用。 在生理學條件下，GPCR係存在於細胞膜中，在兩種不同 構形之間呈平衡：”不活性”狀態與”活性"狀態。呈不活性 狀悲、之受體不能夠連結至胞内發出訊息轉導途徑以產生生 物回應。改變受體構形至活性狀態，允許連結至轉導途徑 (經由G·蛋白質）’並產生生物回應。受體可藉由内源配位 體或化合物’譬如藥物，被安定化呈活性狀態。 130681 200900403 G-蛋白質偶合受體之調制已被充分研究，以控制各種代 謝病症。受體GPR119，一種被描述於例如基因銀行（GenBank) 中之G-蛋白質偶合受體（參閱，例如收受號碼XM.sub.-_ 066873 與AY288416)，其小分子調制劑已被証實可用於治療或預防 某些代謝病症。GPR119為選擇性地被表現於胰/3細胞上之 G蛋白質偶合受體。GPR119活化作用會導致胞内cAMP含量 之升高，與被偶合至Gs之GPR119 —致。對GPR119之催動劑 係於活體外刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌，及於活體内降 低經提高之血糖含量。參閱，例如國際公報案號WO 04/065380與WO 04/076413，及歐洲專利申請案案號EP 1338651， 其中每一案之揭示内容係以其全文併於本文供參考。 美國專利7,132,426揭示吡唑并[3,4-d]嘧啶醚類及相關化合 物，作為GPR119受體之調制劑，其可用於治療各種代謝相 關病症，譬如第I型糖尿病、第II型糖尿病、不適當葡萄糖 容許度、胰島素抗藥性、高血糖、血脂肪過多、血三酸甘 油酯過多、高膽固醇血症、脂血症障礙或徵候簇X。此等 化合物亦被報告為可在哺乳動物中用以控制體重增加，控 制食物攝取及引致饜足。此等GPR119調制劑之有希望性質， 於此項技藝中，顯示對於具有經改良之功效與安全性作用 形態之其他小分子GPR119調制劑之需求。本發明係訴求此 項需求。 【發明内容】 於一方面，本發明係提供式（I)化合物： 130681 200900403 R R\° R11
(!) 及其藥學上可接受之_ <風、>谷劑合物、酯類及前體藥物， 其中 為單鍵 _C(R 〇 )(R11 )或-CXR1 〇 )(Rl 1 )((111 0 XR1 1)-;
G 為單鍵、_qRi 〇 )(R1 i)_ 或 _C(R1。)(Ri 1 )_c(Ri。)(Rl i)_，以致： (1)右 J 為-C(R )(R")_ ’ 則 G 為你m_ 或 _c(Ri〇)(R")_ C(R )(R )-，與⑻若 j 為 _c(Rl 〇 )(r1 】)_c(Ri 〇 价！ )_，則 鍵； ， R為不存在或R為氧，以致當r為氧時，應明瞭其係表示 R所連接氮原子之N-氧化物形式； R1 為-H、烷基、鹵烷基、_n(r9)2、_sr9、_s(〇)qN(R6)2、 -S(0)pR7、-〇R9、_(次烷基）n_芳基' _(次烷基）n_環烷基、（次烷 基)11-¾烯基 ' -(次烷基）n-雜環烷基、_(次烷基雜芳基、七欠 烷基)n-雜環烯基、-C(o)-芳基、_C(〇)-烷基、_次烷基_〇_芳基、 -次烷基-0-烷基或-C(〇)NH2，其中芳基、環烷基、環烯基、 雜環烧基、雜環烯基或雜芳基可視情況被至高3個取代基取 代’取代基可為相同或不同，且係選自烷基、鹵烷基、羥 烧基、芳基、鹵基、-OH、-〇-齒燒基、-〇_院基、次院基·〇· 烧基、-S(0)p R7、-CN、-N(R6 )2、-C(0)R5、-C(0)0R5、-C(0)N(R6 )2、 -NHC(0)R5、-NHS(0)qR7 及-S(0)qN(R6)2 ; R2為烧基、-稀基、-炔基、-(次炫1基）n-芳基、_(次烧基）n_ 130681 -9- 200900403 環烷基、-(次烷基）(1_環烯基、_(次烷基I雜環烷基、_(次烷基乂_ 雜芳基、-(次烷基）n-雜環烯基、_(次烷基）n_〇c(〇)N(R6)2、羥 烷基、鹵烷基、-次烷基-烯基、_C(〇)_芳基、_c(〇)_烷基、_c(〇)_ 雜環烷基、-C(O)-雜芳基、-次烷基_〇_芳基、次烷基_〇_烷基、 -次烷基-0-鹵烷基、-C(0)0R5或-C(0)N(R6)2，其中芳基、環烷 基、ί衣烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可視情況被至 问3個取代基取代，取代基可為相同或不同，且係選自烷 基、鹵烷基、羥烷基、芳基、鹵基…〇Η、_〇鹵烷基、-〇_ 烷基、-次烷基-〇-烷基、-Si(烧基)3、_s(0)pR7、_CN ' _n(r6)2、 -C(0)R5、_C(〇)〇R5、_C⑼N(R6)2、_nhc(〇)r5、棚⑽〆及 -S(〇)qN(R6)2，且其中環烷基可與雜環烷基或與另一個環烷 基形成螺％，或R2與R3和彼等兩者所連接之碳原子合併而 形成芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳 基，其中任何此等基團係為未經取代，或被至高3個取代基 取代，取代基可為相同或不同，且其係選自烷基、鹵烷基、 羥烷基、#基、-OH、-〇-函烷基、_〇_烷基、芳基、次烷 基-0-烷基、-CN、-N(R6 )2、_c(0)R5、_C(0)0R5、_c(〇)n(r6 )2、 -NHC(0)R5、_NHS(0)qR7、-S(〇)pR7 及 _s(〇)qN(R6)2 ; R3為烷基、-(次烷基）n_芳基、_(次烷基）n_環烷基、-(次烷基乂_ %烯基、-(次烷基）n_雜環烷基、_(次烷基乂_雜芳基、_(次烷基）。_ 雜環烯基、-c(0>芳基、-C(0)_烷基、_次烷基_〇_芳基、_次烷 基-0-烷基、-C(0)0R5或Τ(0)Ν(Κ6)2，其中芳基、環烷基環 烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可視情況被至高3個取 代基取代，取代基可為相同或不同，且係選自烷基、彘烷 130681 •10- 200900403 基、羥烷基、芳基、_基、_〇H、-〇_齒烷基、-〇-烷基、-次 炫基-0-烷基、-S(0)pR7、-CN、-N(R6)2、-C(0)R5、-C(0)0R5、 -c(o)n(r6)2、-nhc(o)r5、_NHS(〇)qR7 及-S(0)qN(R6)2，或圮與圮 和彼等兩者所連接之碳原子合併而形成芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基，其中任何此等基團 係為未經取代’或被至高3個取代基取代，取代基可為相同 或不同，且其係選自烷基、鹵烷基、羥烷基、鹵基、_〇H、 -〇-#烷基、-〇-烷基、_〇·芳基、·次烷基_〇_烷基、_CN、_N(R6)2、 -C(0)R5、-C⑼OR5、-C(〇)N(R6)2、-NHC(0)R5、-NHSCOXjR7、-S(0)pR7 及-S(〇)qNCR6)2 ; R4為H、烷基、晞基、_C(〇)R5、_S(〇)ciR7、_次烷基_〇_烧基、 -次烷基芳基、-次烷基各烷基、_次烷基_s_芳基、_次烷基 -NH-烷基、-次烷基_NH_芳基、-次烷基_NC(〇)〇_烷基、 •C(0)0R5、_C(0)N(R6)2、_c(〇)nh_〇r8、次烷基 _〇 鹵烷基、-(次 烧基）η-芳基、-(次烷基）n-環烷基、_(次烷基）n_環稀基、_(次燒 基）η-雜環烧基、-(次烷基雜環烯基、_(次烷基)。_雜芳基、 _(次烯基)n_芳基、-(次烯基）n-環烷基、_(次烯基)n-環烯基、-(次 稀基）n_雜環烷基、·(次烯基）n_雜環烯基或-(次烯基）n_雜芳 基’其中任何次烷基或次烯基可視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、羥烷基、烷基、 芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基， 且其中任何芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基 或雜芳基可視情況被至高3個取代基取代’取代基可為相同 或不同，且係選自··烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、- 130681 -11 - 200900403 次烷基-Ο-次烷基-Si(烷基)3、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、_0H、 -經烷基、-S(0)pR7、-Ο-烧基、-〇_芳基、_c(〇)〇_烷基…c(〇)〇_ 鹵烷基、鹵基、-N〇2、-CN、雜芳基、鹵烷基、鹵烷基及 -(次炔基）n-芳基； R5為烧基、烯基、炔基、齒烷基、_烯基、_次烷基 芳基、-次烷基-S-芳基、-次烷基-N(R8)C(0)0-烷基、-(次烷基）n_ 芳基、-(次烷基）n-環烷基、-(次烷基）n_環烯基、_(次烷基）n_ 雜環烧基、-(次烧基）n -雜環烯基或_(次烧基）n _雜芳基，其中 環烧基可與雜環烧基或與另一個環烧基形成螺環，且其中 芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯 基或雜芳基可為未經取代，或被至高4個取代基取代，取代 基可為相同或不同，且係選自烧基、鹵烧基、經烧基、鹵 基、-OH、-0-函烧基、-〇_烧基、_〇_芳基、名-函烧基、_次烧 基-0-烷基、-CN、-N(R9 )2、-C(0)H、-C⑼R9、-C(〇)〇R9、 -c(o)n(r9)2、-nhC(0)R9、视砂)〆、_s(〇)pRi _s(〇)qN(R9)2 ; R6之各存在處係獨立為Η、烷基、-(次烷基）n_芳基、_(次 烷基)Π-環烷基、-(次烷基^環烯基、_(次烷基）n_雜環烷基、 -(次烧基）n-雜環烯基或_(次烷基）n_雜芳基，其中排除Η之任 何上述基團可為未經取代，或被1至3個取代基取代，取代 基可為相同或不同，且其係選自烷基、齒烷基、羥烷基、 函基、-ΟΗ、-〇-鹵烷基、烷基、_〇_芳基、_次烷基_〇_烷基、 -CN、-N(R9)2、_C(0)H、_c(〇)R9、_c(〇)〇r9、_c(〇)n(r9)2、 -NHC(0)R9 ' -NHS^R9、_s(0)pR9 及-S(0)qN(R9)2 ; R7之各存在處係獨立為烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基 130681 -12- 200900403 或環烷基，其中任何上述基團可為未經取代，或被1至3個 取代基取代，取代基可為相同或不同，且其係選自烷基、 鹵烷基、羥烧基、鹵基、-OH、-0-_烷基、-0-烷基、-〇-芳 基、-次烷基-Ο-烷基、-CN、-N(R9 )2、-C(0)H、-C(0)R9、-C(0)0R9、 -C(0)N(R9)2、-NHC(〇)R9、-NHS(0)qR9、-S(0)pR9 及-S(0)qN(R9)2 ; R8之各存在處係獨立為H或烷基； R9之各存在處係獨立為Η、烷基、-(次烷基)n-芳基、雜環 烷基、雜芳基或環烷基；
R10之各存在處係獨立為Η、烷基、-(次烷基）n-芳基、雜 環烷基、雜芳基或環烷基； R11之各存在處係獨立為H、烷基、_(次烷基）n_芳基、雜 環烷基、雜芳基或環烷基； η之各存在處係獨立為〇或1; ρ之各存在處係獨立為〇、1或2;且 q之各存在處係獨立為1或2。 式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類或 岫體藥物(於本文中稱為”嘧啶酮衍生物，可在病患中用於 治療或預防肥胖、糖尿病、代謝徵候冑、心血管疾病或與 GPR119之活性有關聯之病症（各為一種"症狀"）。 亦藉本發明所提供者為在病患中治療或預防症狀之方 法’其包括對該病患投予有效量之—或多種㈣酮衍生物。 本發明進—步提供㈣組合物，其包含有效量之-或多 種㈣㈣生物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑 或前體藥物’㈣學上可接受之載劑。此組合物可在心 130681 -13- 200900403 中用於治療或預防症狀。 本發明之細節係在隨文所 汀附之下文坪細說明中提出。 與雖以類似本文中所述之任何方法與物質可用於本發明之 广或測試，但現在係描述說明性方法與物質。本發明之 ，、他特徵、目的及優點將自說明文與請求項而明瞭。本專 利說明書中所引用之所有專利與公報均併於本文供參考。 發明詳述 在—項具體實施例中，本發明係提供式㈣相衍生 物，包含一或多種鳴㈣街生物之醫藥組合物，及在病患 中使用嘧啶酮衍生物以治療或預防症狀之方法。 定義與縮寫 當於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除 非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： ’’病患"為人類或非人類哺乳動物。於—項具體實施例中， 病患為人類。於另一項具體實施例中，病患為非人 動物’包括但不限於狼子、狗 '狒狒、恒河猴、老鼠、大 白鼠、馬、I苗或兔子。於另一項具體實施例中，病 倍動物，包括但不限於狗、猫、兔子、馬或雪紹。 具體實施例t，病患為狗。於另—項具體實施例中，'、 為貓。 儀 於本文中使用之"肥胖丨丨一詞，係指過重且具有 指數(酬為25或更大之病患。於-項具體實施例中，二 病患具有眶為約25或更大。於另-項具體實施例中二 胖病患具有麵在約25與約30之間。於另-項具體實施例 130681 -14- 200900403 中’肥胖病患、具有雇在約35與約4〇之間。於又另一項具 體實施例中，肥胖病患具有BMI大於4〇。 於本文中使用之"肥胖相關病症”_詞係指：〇)由於具有 疆為約25或更大之病患所造成之病症；與⑼進食病症及 其他與過量食物攝取有關聯之病症。肥胖相關病症之非限 制性實例包括水腫、呼吸短促、睡眠窒息、皮膚病症及高 血_壓。 於本文中使用之"代謝徵候箱"一肖，係指一組使得病患 r更容易罹患心血管疾病及/或第2型糖尿病之危險因素。如 本文定義，病患係被認為是具有代謝徵候襄，若該病患具 有下列五個危險因素之—或多個時： 1) 中樞/腹部肥胖，當藉由腰圍度量時，在男性中大於⑽ 英吋，而在女性中大於35英吋； 2) 大於或等於150毫克/公合之斷食三酸甘油酯含量； 3) HDL膽固醇含量在隸中低於⑽毫克/公合，或在女性 中低於50毫克/公合； ( 4)血壓大於或等於130/85毫米Hg ;及 5)斷食葡萄糖含量大於或等於11〇毫克/公合。 於本文中使用之"有效量”一詞，係指式⑴化合物及/或另 -種治療劑或其組合物’當被投予患有症狀之病患時，有 效產生所要之治療、改善、抑制或預防作用之量。在本發 明之組合療法中，有效量可指各個別藥劑或整體組合，其 中所投予全部藥劑之量係一起有效，但其中該組合之成份 藥劑可能不會個別地以有效量存在。 130681 •15- 200900403 於本文中使用之"烷基"一詞，係指脂族烴基，其可為直 鏈或分枝狀，且其含有約1至約20個碳原子。於一項具體實 施例中，烷基含有約1至約12個碳原子。於另一項具體實施 例中，烷基含有約1至約6個碳原子。烷基之非限制性實 例，包括曱基 '乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第二_ 丁基、異丁基、第三-丁基、正-戊基、新戊基、異戊基、正 -己基、異己基及新己基。烧基可為未經取代，或被一或多 個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包 括鹵基、院基、芳基、環烧基、氰基、經基、-〇-烧基、_〇_ 芳基、-次烷基-Ο-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基）、-N(烷基)2、 -NH(環烷基）、-O-C(O)-烷基、_〇-C(〇)-芳基、-〇-C(0)-環烷基、 -C(0)0H及-C(O)0-烷基。於一項具體實施例中，烷基為未經 取代。於另一項具體實施例中，烷基為線性。於另一項具 體實施例中，烷基為分枝狀。 於本文中使用之n烯基"一詞’係指含有至少一個碳-碳雙 鍵之脂族烴基’且其可為直鏈或分枝狀，及含有約2至約15 個碳原子。於一項具體實施例中，烯基含有約2至約12個碳 原子。於另一項具體實施例中，烯基含有約2至約6個碳原 子。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正_丁烯基、 3-甲基丁 -2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可為 未經取代，或被一或多個可為相同或不同之取代基取代， 各取代基係獨立選自包括_基、烷基、芳基、環烷基、氰 基、烷氧基及-S(烷基）。於一項具體實施例中，烯基為未經 取代。 130681 -16 - 200900403 於本文中使用+ 鍵之脂族煙基係指含有至少—個碳-碳參 個碳原子。於_/ 鏈或分枝狀’及含有約2至約15 、；、具體貫施例中，炔基含有約2至約12個碳 '、：另項具體實施例中，炔基含有約2至約$個碳原 子块基之非限制性實例包括乙块基、丙块基、丁块基 及3甲基丁炔基。炔基可為未經取代，或被-或多個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括烧
基、芳基及環烷基。於-項具體實施例中，炔基為未經取 代。 於本文中使用之”次烧基”一詞，係指如上文定義之烧基， 八中烧基氫原子之—已被鍵結置換。次烧基之非限制性實 例包括·αι2·、_ch2ch2- ' _ch2ch2ch2•、-ch2ch2ch2ch2-、 CH(CH3 )CH2 CH2 -及-CH2 ch(ch3 )ch2 -。次烧基可為未經取代， 或被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係 獨立選自包括_基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基 及-S(烷基）。於一項具體實施例中，次烷基為未經取代。於 另一項具體實施例中，次烷基具有丨至約6個碳原子。於另 一項具體實施例中，次烷基為分枝狀。於又另一項具體實 施例中，次烷基為線性。 於本文中使用之"次烯基”一詞，係指如上文定義之烯基， 其中稀基氫原子之一已被鍵結置換。次烯基之非限制性實 例包括-CH=CH- 、-CH2 CH=CH- 、-CH2 CH=CHCH2 -、 -CH=CHCH2 ch2 - ' -CH2 CHCH=CH- 、-CH(CH3 )CH=CH-及 -CH=C(CH3 )CH2 -。於一項具體實施例中，次烯基具有2至約 130681 -17- 200900403 6個碳原子。於另—項具體實施例中，次稀基為分枝狀。於 另一項具體實施例中，次烯基為線性。 於本文中使用之”次快基”-詞，係指如上文定義之块基， 其中快基氫原子之-已被鍵結置換。次块基之非限制性實 例包括-㈣…CH2bC-、_CH2CsccH2_、_Cscch2ch2、 -CH2dC_、_CH(CH3)C = C_ 及-Μ% 。於—項具體實施 例中，次炔基具有2至約6個碳原子。於另_項具體實施例 中，次炔基為分枝狀。於另—項具體實施例中，次快 線性。 土‘ ”芳基’’係意謂包含約6至約14個碳原子之芳族單環狀或 多環狀環系統。於-項具體實施例中，芳基含有約6至約 個奴原子。芳基可視情況被—或多個"環系統取代基"取代， 取代基可為相同或不同，且均如下文定義。芳基之非限制 性實例包括苯基與茶基。於-項具體實施例中，芳基為未 經取代。於另-項具體實施例中，芳基為苯基。 於本文中使用之"環烧基,，一詞，係指包含約3至約10個 壞碳：子之非芳族單-或多環狀環系統。於一項具體實施例 中’環烷基含有約3至約7個環碳原子。於另一項且 例中’環院基含有約5至約7個環原子。單環狀環二非 限制性實例包括環丙基'環丁基、環戊基、環己基、環庚 基及環辛基。多環狀㈣基之非限制性實例包括氫关 基、正福基及金剛烧基。環燒基可視情況被—或多個: 統取代基取代，取代基可為相同或不同，且均如下文二 義。壞烧基亦可且右一 5^夕乂1^>»+ 疋 八有或夕個其被羰基置換之環碳原子， 130681 •18- 200900403
以形成例如環戊醯A 虫 土次％己酿基。於一項具體實施例中， 王衣娱^基為未、纟里取代j。 於本文中使用之"畔以# m 衣烯基"一詞，係指非芳族單-或多環狀 環系統，包含約3至灼,„ '勺0個％碳原子，且含有至少一個内環 雙鍵。於一項具體每说y丨丄 、體只施例中，環烯基含有約5至約1〇個環碳 原子。於另一項具髀普 〇〇 、 也例中，壞烯基含有5或ό個環原子。 單環狀環稀基之非[JP 土，+ 非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、 環庚-1,3-二烯基等。 砰 謂基可視情況被—或多個"環系統取 土 Γ取代基可為相同或不同，且均如下文定義。於 -項具體實施例中’環烯基為未經取代。於另實 施例中，環烯基為5_員環稀基。 …體貝 :本=用之”5_員環烯基"一詞，係指如上文定義之環 烯基，其具有5個環碳原子。 於本文中使用之"雜公I ^ 以 '、土一詞，係指包含約5至約14個 %原子之方族單環狀或多 係獨立為o、Nsts，而二/系、'先’其中1至4個環原子 實施例中，雜芳基具有5至1〇個 胃 口衣项千。於另_項呈體膏絲 例中，雜芳基為單環狀，且具有5或6個環原子。雜： 或多個”環“取代基，，取代，取代基可為㈣ 騎-某=如下文定義。雜芳基係經由環碳原子接合， 物雜芳:何氮原子可視情況被氧化成其相應之氧化 :至苯/雜：詞亦涵蓋如上文定義之雜芳基，其已被祠 呋喃基、嘧吩基、。密0定A p井土、 $疋基”线酮（包括N-取代之峨咬酮）、 130681 -19- 200900403 異噚唑基、異嘧唑基、噚唑基、噻唑基、吡唑基、呋咕基、 吡咯基、三唑基、1，2,4-噻二唑基、吡畊基、嗒畊基、喳喏 啉基、呔畊基、崎吲哚基、咪唑并Ha]吡啶基、咪唑并[2，讣] 嘧唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮吲哚基、笨并咪唑基、 苯并噻吩基、哇啉基、咪唑基、嘍吩并吡啶基、喳唑啉基、 嘍吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喳啉基、 苯并氮喇哚基、1，2,4-三畊基、苯并嘧唑基等。”雜芳基"一 詞亦指部份飽和雜芳基部份基團，例如四氫異嗜琳基、四 氫喳啉基等。於一項具體實施例中，雜芳基為未經取代。 於一項具體實施例中，雜芳基為5-員雜芳基。 於本文中使用之"5-員雜芳基"一詞，係指如上文定義之雜 芳基’其具有5個環原子。 於本文中使用之”雜環烷基"一詞’係指包含3至約1〇個 環原子之非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，其中丨至4個 %原子係獨立為〇、S或N ,而原子之其餘部份為碳原子。 於一項具體實施例中，雜環烷基具有約5至約1〇個環原子。 於另一項具體實施例中，雜環烷基具有5或6個環原子。沒 有相鄰氧及/或硫原子存在於此環系統中。雜環基環中之任 何-NH可以被保護成例如_N(B〇c)、_N(CBz)、_N(T〇s)基團等而 存在；此種經保護之雜環烷基係被視為本發明之一部份。 雜環烷基可視情況被一或多個”環系統取代基，，取代，其可 為相同或不同，且均如本文定義。雜環烷基之氮或硫原子 可視情況被氧化成其相應之义氧化物、8_氧化物或s，s-二氧 化物。單環狀雜環烷基環之非限制性實例，包括六氫吡啶 130681 -20- 200900403 基、四氫料基、六氫則基、嗎福録、硫代嗎福琳基、 ⑽基、M-二氧陸園基、四氫咳喃基、四氫硫苯基、内 醯胺、内醋等。雜環烷基之環碳原子可被官能基化為数基。 此種雜環烷基之說明例為四氫吡洛酮美·
於-項具體實施例中，雜環燒基為未經取代。於另一項 具體實施例中，雜環烷基為5_員雜環烷基。 於本文中使用之”5-員雜環烷基”一 ^ 雜環烧基，其具有5個環原子。 ί 文疋義之 於本文中使用之，，雜環烯基"—詞，係指如上 環院基，其中雜環烧基含有3至1〇個環原子，及至> 雜 =炭-碳或碳·氮魏H體實施例 = 5至10個環原子。於另一 讀基具有 狀，且具有5或6個環原子:雜二:：，雜環稀基為單環 %系統取代基取代，其中"環系統取代 次夕個 雜環烯基之氮或硫原子可視 土 ’、上文定義。 物、S-氧化物或s，s-二氧:=她成其相應之-氧化 括1,2,3,4, H定基、！ 2 :基之非限制性實例包 ，Z —虱吡啶基、1 4 -与， . 1,4,5,6-. ^ '1,23,6- 咯基、2-二氫咪唑基、2_ _ 飞〗咯基、3_二氫吡 。坐基坐基、二輪基、二氣今 一虱％ —唑基、二氫嘧唑 A ^ 土 3,4·二氫_2H-哌喃基、 130681 •21 - 200900403 二氫呋喃基、氟取代之二氫呋喃基、7-氧雙環并[2.2.1]庚烯 基、二氫硫苯基、二氫硫代哌喃基等。雜環烯基之環碳原 子可被官能基化成羰基。此種雜環烯基之說明例為：
於一項具體實施例中，雜環烯基為未經取代。於另一項 具體實施例中，雜環烯基為5-員雜環烯基。 於本文中使用之"5-員雜環烯基” 一詞，係指如上文定義之 雜環烯基，其具有5個環原子。 亦應注意的是，互變異構形式，例如以下之部份基團：
Η 與
在本發明之某些具體實施例中，係被視為等效。 於本文中使用之'’環系統取代基''一詞，係指經連接至芳 族或非芳族環系統之取代基，其例如係置換環系統上之可 取用氫。環系統取代基可為相同或不同，各獨立選自包括 烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-次烷基-芳基、-次烷 基-雜芳基、-次烯基-雜芳基、-次炔基-雜芳基、羥基、羥烷 基、鹵烷基、-Ο-烷基、-次烷基-0-烷基、-Ο-芳基、芳烷氧基、 醯基、芳醯基、鹵基、硝基、氰基、羧基、-C(0)0-烷基、-C(0)0-芳基、-c(o)o-次烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(0)2-烷基、-S(O)-芳基、-s(o)2-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(0)2-雜芳基、-S-烷基、 -S-芳基、-S-雜芳基、-S-次烷基-芳基、-S-次烷基-雜芳基、環 烷基、雜環烷基、-o-c(o)-烷基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-環烷 130681 -22- 200900403 基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基）、Υι y2N_、 丨Y2 N-烷基-' γ〗γ2 NC(0)_及Υι γ2 NS〇2 _，其中與' 可為相 同或不同，且獨立選自包括氫、烷基、芳基、環烷基及 次烷基-芳基。”環系統取代基，，亦可意謂單一部份基團，其 係同時置換環系統之兩個相鄰碳原子上之兩個可取用氫 (一個Η在各碳上）。此種部份基團之實例為亞甲二氧基、 -人乙一氧基、-C(CH3 )2 -專，其係形成例如以下部份基團··
於一項具體實施例中 "鹵基"係意謂-F、-Cl、-Br或_1。 鹵基係指-C1或-Br。 於本文中使用之’’ i烷基"一詞，係指如上文定義之烷基， 其中烷基氫原子之一或多個已被鹵素置換。於一項具體實 施例中’ ifi炫基具有1至6個碳原子。於另一項具體實施例 中，函烷基係被1至6個F原子取代。於另一項具體實施例 中，鹵烷基係被1至3個F原子取代。_烷基之非限制性實 例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2C1 及-CC13。 於本文中使用之”鹵烯基”一詞，係指如上文定義之烯 基，其中一或多個烯基氫原子已被_素置換。於一項具體 實施例中，齒烯基具有1至6個碳原子。於另一項具體實施 例中，鹵烯基係被1至6個F原子取代。於另一項具體實施 例中，鹵烯基係被1至3個F原子取代。鹵烯基之非限制性 實例包括-ch=cf2 與-CH=CHCF3。 於本文中使用之”羥烷基"―詞，係指如上文定義之烷 130681 -23- 200900403 基，其中一或多個烷基氫原子已被_0H基團置換。於一項 具體實施例中，羥烷基具有1至6個碳原子。羥烷基之非限 制性實例包括-CH2〇H、-CH2CH2〇H、-CH2CH2CH2〇H 及 -CH2CH(OH)CH3。 於本文中使用之"烷氧基”一詞，係指_〇_烷基，其中烷基 係如上文定義。烷氧基之非限制性實例包括曱氧基、乙氧 基、正-丙氧基、異丙氧基、正_丁氧基及第三_丁氧基。烷 氧基係經由其氧原子結合。 "經取代"一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫係被 選自所指不之基團置換，其條件是，不會超過所指定原子 於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合 物下才可允許。所謂"安定化合物"或”安定結構，，，係意指 化合物足夠強健而自反應混合物中留存著’單離至有用純 度’及調配成有效治療劑。 關於化合物之”經純化"、"呈純化形式”或"呈單離與純 化形式”術語，係指該化合物在自合成方法（例如自反應混 合物）或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於 化合物之"經純化"、"呈純化形式"或"呈單離與純化形式” 術語，係指該化合物在得自純化方法或本文中所述或熟練 ㈣所習知之方法（例如層析、再結晶作料）後之物理狀 二〃係呈充刀、，屯度，可藉由本文中所述或熟練技師所習 知之標準分析技術特徵鑒定。 亦應注意的是’在本文之内文、圖式、實例及表格中， 130681 •24· 200900403 彳n未滿足價鍵之碳以及雜原子，係被假^為具有足 夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。 田化合物中之官能基被稱為，，經保護"時，這意謂該基團 、’二改質形式，以在化合物接受反應時，排除該經保護 =置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一 α術者以及參考標準教科書而明瞭，例如等 人，芳襪合成之窈« (顧)，Wiley，New York。 f :任何變數(例如芳基、雜環、R2等)在任何組成或式⑴ 出現超過-切，其在各存在處之定義係與其在每一個 〃他存在處之定義無關，除非另有指明。 ，發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 二_物之討論係提供於Τ· ^祕與V·錄，侧 ㈣料相⑽7) A.c.s•論集系列之i4，及在㈣ 二:Γ# ㈣#/，(1987)Edward Β·—編著，美國醫 内轉二：ΡΓ_出版社。”前體藥物"―詞係意謂會在活體 睡、二：生嗜唆酮衍生物或此化合物之藥學上可接受 物或溶劑合物之化合物(例如藥物先質)。此轉變 血例如藉由代謝或化學過程)發生，例如在 與W· st : 用。前體藥物用途之討論，係由T. Higuchi 第· e a’ W體藥物作為新穎傳輸系統，，，a.c s.論集系列之 編著卷盖及在藥物設計中之生物可逆載劑，驗心.她 ,、國醫樂協會與Perg_n出版社，咖中提供。 水：：：：物衍生物或此化合物之藥學上可接受鹽、 °或洛劑合物含有鲮酸官能基， 別則體樂物可包括經 130681 -25- 200900403 由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例 如（q-c：8)烷基、（C2_Cl2)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子 之Η烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之u甲基小(燒醯 氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基曱基、具 有4至7個碳原子之1_(烧氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原 子之1-甲基-1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之 N-(烷氧羰基）-胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之卜⑼乂烷氧羰 基）胺基）乙基、3·酞基、4-巴豆内酯基、r_丁内酯斗基、二 _N，N-(Cl -C2)烷胺基（a _c：3)烷基（譬如尽二甲胺基乙基）、胺曱 醢基-(C〗-C2)烧基、N，N-二（Ct -C2)院基胺甲醯基-(q _c2)烧基， 及六氫吡啶并- ' 四氫吡咯并-或嗎福啉并（C2_c3)烷基等。 同樣地，若嘧啶酮衍生物含有醇官能基，則前體藥物可 經由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 (Ci-Q)烷醯氧基曱基、l-((c丨-C6)烷醯氧基）乙基、^甲基 -i-((Ci-C6)烷醯氧基）乙基、（q-c：6)烷氧羰基氧基甲基、 N-^-C6)览氧羰基胺基甲基、琥涵醯基、（Ci_C6)烷醯基、仏 胺基（Ci -C4)烷基、芳基醯基及α-胺醯基或胺醯基_ α-胺醯 基’其中各胺醯基係獨立選自天然生成之L_胺基酸類、 Ρ(0)(ΟΗ)2、-Ρίρχο% -Q)烧基h或糖基（由於移除碳水化合物 半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 若嘧啶酮衍生物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一 種基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如R_^ 基、RO-羰基、NRR’-数基，其中R與R|各獨立為（Ci_Ci〇)烧基、 (C3 -〇7)環烷基、苄基，或R-羰基為天然α_胺醯基或天然α_ 130681 - 26 - 200900403 胺醯基、-CXOHXXCOOY1，其中Y1為Η、（C! -C6)烷基或苄基， -C(OY2)Y3，其中Y2為（q-q)烷基，且Y3為（CVC6)烷基、羧基 (q -C6)烧基、胺基（C! -C4)烧基或單-Ν-或二-Ν,Ν-Α -C6)烧胺基 烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4為Η或曱基，且Y5為單-N-或二 -Ν,Ν-ί^ -C6)烧胺基嗎福琳基、六氫υ比咬-1-基或四氫？比洛-1-基等。 一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。''溶劑 合物"係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締 合作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價 鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例 如，當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。" 溶劑合物”係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。溶劑合物之 非限制性實例包括乙醇化物、曱醇化物等。”水合物”為溶 劑合物，其中溶劑分子為H20。 一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人，*/ 93(3), 601-611 (2004)係描述抗真菌劑氟康 °坐 (fluconazole)在醋酸乙酯中以及來自水之溶劑合物之製備。溶 劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E .C· van Tonder 等人，乂P/zormiSWTfec/z., 5(1),論文 12 (2004);與 A. L. Bingham 等人，CTzem. Cowmw?.，603-604 (2001)描述。一種典型非 限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所 130681 -27- 200900403 要量之所要溶劑(有機或水或其混合物)中，並使溶液在足 以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技 術，例如I.R.光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中: 溶劑合物（或水合物）。 卜馬 心定酮衍生物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。於本 文中指稱㈣ig衍生物’應明瞭係包括指稱其帛，除非另 有指出。當於本文中採用時，”鹽”一詞係表示以無機及/或 有機酸類形成之酸性鹽’以及以無機及/或有機鹼類形成之 鹼性鹽。此外’當嘧啶酮衍生物包含鹼性部份基團，譬如 但不限於吡啶或咪唑’與酸性部份基團，譬如但不限於羧 酸兩者時’可形成兩性離子(”内鹽”)，且係被包含在如本文 中使用之"鹽，，-詞内。藥學上可接受（意即無毒性、生理學 上可接受)之鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。式⑴化合物之 鹽可以下述方式形成，例如使㈣酮衍生物與—數量之酸 或驗反應，譬如等量’在媒質中，譬如鹽會沉殿於其中者， 或在水性媒質中’接著為冷凍乾燥。 舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲„、 苯磺酸鹽、酸性硫酸gg、 ^硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、应τ & 夂丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽 '順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、莕磺酸 孤肖酉文# #酉义鹽、碟酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥拍酸 鹽、硫酸鹽、酒石_ _ k ·»«、硫氰酸鹽、曱苯績酸鹽 (toluenesulfonate)(亦稱為 γ本石頁酸鹽（tosylate))等。此外，一般 認為適用於自驗性醫銥 #化合物形成藥學上可使用鹽之酸 130681 •28- 200900403 類，係例如由P. Stahl等人，Camille G·(編著）髻秦邊手册性 貧、選 # 及房遂·（2002) Zurich : Wiley-VCH ; S_ Berge 等人醫 Μ0Ψ^^{19Π) 66(1) 1-19； P. Gould, S ^ Μ M ^ ^ f，mu) 33 201-217 ; Anderson等人，醫濞允學實務（1996)，大學出版社 New York ;及在#龙# (食品藥物管理局，Washingt〇n，D c在其 網站上）所討論者。此等揭示内容係併於本文供參考。 舉例之鹼性鹽，包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鐘及钟 鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，具有有機鹼之鹽（例如有 機胺類），譬如二環己基胺類、第三_丁基胺類及與胺基酸 之鹽’該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可 以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物（例如甲基、乙基及 丁基氣化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二甲 基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈_化物（例如癸基、月 桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基_化物（例 如卞基與苯乙基漠化物）及其他。 所有此種酸鹽與驗鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接文鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被認 為相當於相應化合物之自由態形式。 本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：⑴藉 由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之羧 酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基（例如 甲基、乙基、正-丙基、異丙基、第三_ 丁基、第二丁基或 正-丁基）、烷氧烷基（例如甲氧基甲基）、芳烷基（例如芊 基）、芳氧基烷基（例如苯氧基甲基）、芳基（例如，苯基， 130681 -29- 200900403 視情況被例如鹵素、C!·4烷基或Ci4烷氧基或胺基取代）；（2) %酸酯類，譬如烷基-或芳烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）； (3)胺基酸酯類（例如L-異纈草胺醯基或L_異白胺醯基）；⑷ 膦酸酯類，及（5)單_、二-或三磷酸酯類。磷酸酯類可進一 步被例醇或其反應性衍生物，或被2,3_二（(：6_24)醯基 甘油酯化。 V: 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟 諳此藝者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，被分 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構 $合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適 當光學活性化合物（例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或 Μ。-氏氣化醯)反應，分離非對映異構物，及使個別非對 映異構物轉化(例如水解)成其相應之純對掌異構物。立體 化學上純化合物亦可利用對掌性起始物質，或藉由採用鹽 解析技術製成。一些哺啶，衍生物亦可為非向性異構物⑼ 如經取代之聯芳基類）’且被認為是本發明之-部份。對掌 異構物亦可利用對掌性HPLC管柱分離。 嘧啶_衍生物亦可以不同互 種W b a 褥小式存在，且所有此 :式係被包含在本發明之範圍内，如 所有嗣基料與亞胺姻形式亦被包含在掉口物之 =之化合物(包括此等化合物之鹽、溶劑 别體樂物以及前體藥物之鹽、溶劑及 構物(例如幾何異構物、光學異構物等)，：)：所有立體異 取代基上之不對稱碳所玆而六―土 言如可由於不同 不對稱奴所致而存在者，包括對掌異構形式（其 130681 -30- 200900403 甚至可於不對稱碳不存在下存在）、旋轉異構形式、非向性 異構物及非對映異構形式，係意欲涵蓋在本發明之範圍 内’位置異構物（例如切卜定基與3_咐口定基）亦然⑷如，若 ^定酮衍生物併入雙鍵或祠合環，則順式_與反式·形式兩 者，以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。例如，化 合物之所有縣姻與亞胺彻形式亦被包含在本發明 内)。 x 本發月化合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他 ”冓物4可例如經混合成為外消旋物，或與所有其他或 其他經選擇之立體異構物混合。本發明之對掌中心可具有 如由侧C 1974建議所定義之S或R組態。"鹽，，、·，溶劑人物" :"醋"、”前體藥物”等術語之使用，係意欲同樣地適用於 互==物Γ對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、 ^構物、位置異構物、外消旋物或前體藥物之鹽、溶 劑合物、酯及前體藥物。 本發明亦包以p*| * 匕3以冋位素方式標識之本發明化合物，1 者！同’惟以下事實除外’-或多個原子係被 原子質旦：：！量或質量數不同於通常在天然上所發現之 中之同 =之原子所置換。可被併入本發明化合物 同位音！，、實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之 素，』個別為 2H，3H，13c，14c，1518 35ς ’ ^， r， r， b， F 及 36C1 〇 某些以同位夸》t 4
"c所標識者）可使用?;識之錢酮衍生物（例如以W 使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。 130681 -31 · 200900403 經氚化（意即3H)與碳-14 (意即14C)同位素係為特佳，因其 易於製備與可偵測性。再者，以較重質同位素譬如氘（意即 2H)取代，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利 益（例如，增加活體内半生期或降低劑量需要量），且因此 在一些情況中可能較佳。以同位素方式標識之嘧啶酮衍生 物一般可使用類似本文中關於製造式（I)化合物所揭示之合 成化學程序製成，其方式是以適當同位素方式標識之起始 物質或試劑取代未以同位素方式標識之起始物質或試劑。 嘧啶酮衍生物之多晶形式，與嘧啶酮衍生物之鹽、溶劑 合物、水合物、酯及前體藥物之多晶形式，係欲被包含於 本發明中。 下列縮寫係被使用於下文，且具有下述意義：
AcOH 為醋酸，Boc 或 BOC 為-C(0)0-(第三-丁基），n-BuLi 為 正-丁基鋰，t-丁基為第三丁基，DAST為三氟化二乙胺基硫， dba為二笨亞曱基丙酮，DCE為二氣乙烷，DCM為二氣曱烷， DIAD為偶氮二羧酸二異丙酯，DIEA為二異丙基乙胺，DMEM 為Dulbecco氏變性Eagle培養基，DMF為Ν,Ν-二曱基甲醯胺， DMSO為二甲亞颯，dppf為1，1'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯 鐵，EtOAc為醋酸乙I旨，EtOH為乙醇，Et3 N為三乙胺，EtNH2 為乙胺，HOBt為1-羥基-苯并三唑，LCMS為液相層析法質量 光譜法，LDA為鋰二異丙基胺，mCPBA為間-氯過氧苯甲酸， MeOH為曱醇，NaOEt為乙醇鈉，NaOtBu為第三-丁醇鈉，NMM 為N-甲基嗎福啉，NMR為核磁共振，Ph為苯基，PhMe為甲 苯，PLC為製備層層析法，PS-EDC為以EDC-1-(二曱胺基丙 130681 -32- 200900403 基）-3-乙基碳化二亞胺官能基化之聚苯乙烯-可得自聚合體 實驗室，PS-DIEA為以二異丙基乙胺官能基化之聚苯乙烯， TBAF為氟化四_正_丁基-銨，thf為四氫呋喃，及ΤΙχ為薄層 層析法。 式⑴嘧啶酮衍生物 本發明係提供式⑴嘧啶酮衍生物：
及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類及前體藥物， 其中J，Q R，R1，R2, R3，R4, R1 0及Ri 1均於上文關於式①化合物 所定義。 於一項具體實施例中，j為單鍵。 於另一項具體實施例中’ J為（(R^XRi 1)_，且G不為單鍵。 於另一項具體實施例中’ J為 G 為-C(R! 0 )(R")-或 _C(Ri 〇 )(RU )_C(Rl 〇 )(Rl i)_。 於又另一項具體實施例中，j為-。 於另一項具體實施例中，G為{(R1 〇)(Ri 1)_。 於另一項具體實施例中，G為_c(Rl 0)(Rl! )_c(Rl 0)(Rl丨）_。 於又另一項具體實施例中，G為_CH2_。 於一項具體實施例中’ J與G各為-CXR1 0)(Ri 1)-。 於一項具體實施例中，J與G各為-C(Ri〇)(Rii)_，且Rl0與 R11之各存在處為Η。 130681 -33· 200900403 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， 各存在處為Η。 J與G各為單鍵。 J與G各為單鍵，且尺1〇與1111之 J 為單鍵，且 G 為 _C(R1 0 )(R1 1 )_。 j 為單鍵，G 為-C(R10)(Rn)-，且 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中， ，J為單鍵，且G為-CH2 -。 ’ J為單鍵，G為-CH2 -，且R10
Ri〇與Rii之各存在處為Η。 於又另一項具體實施例中 於又另一項具體實施例中 與R11之各存在處為Η。 於一項具體實施例中，R為不存在。 於另一項具體實施例中，R為氧。 於一項具體實施例中，R1為_H。 於一項具體實施例中，R〗不為_H。 於另一項具體實施例中，R1為烷基。 於另一項具體實施例中，Ri為-N(r9)2。 於又另一項具體實施例中，Ri為_〇r9。 於又再另一項具體實施例中，Rl為_sr9。 於一項具體實施例中’ Rl為_Nh2。
一項具體實施例中，R1為-N(烷基）2。 另一項具體實施例中，R1為-0-烧基。 於又另 為芳基。 R1為環烷基。 於進一步具體實施例中，R1為各烷基 於另一項具體實施例中，…為芳基。 於又另一項具體實施例中， 130681 -34- 200900403 於又再另一項具體實施例中，R1為環烯基。 於進一步具體實施例中，R1為雜環烷基。 於另一項具體實施例中，R1為雜環烯基。 於另一項具體實施例中，Ri為雜芳基。 於另一項具體實施例中，R1為-(次烷基）-芳基。 於又另一項具體實施例中，R1為-(次烷基）-環烷基。 於又再另一項具體實施例中，R1為-(次烷基）-環烯基。 於進一步具體實施例中，Ri為-(次烷基）-雜環烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-(次烷基）-雜環烯基。 於另一項具體實施例中，R1為-(次烷基）-雜芳基。 於又另一項具體實施例中，R1為i烷基。 於另一項具體實施例中，R1為氟基甲基。 於另一項具體實施例中，R1為二氟甲基。 於進一步具體實施例中，R1為環丙基。 於另一項具體實施例中，Ri為烯基。 於另一項具體實施例中，Ri為炔基。 於又再另一項具體實施例中，R1為丙炔基。 於一項具體實施例中，R1為甲基。 於另一項具體實施例中，R1為乙基。 於另一項具體實施例中，R1為正-丙基。 於又另一項具體實施例中，R1為異丙基。 於進一步具體實施例中，Ri為芊基。 於另一項具體實施例中，Ri為苯基。 於一項具體實施例中，R2為芳基。 130681 -35· 200900403 於另一項具體實施例中，R2為雜芳基。 於又另一項具體實施例中，R2為烷基。 於另一項具體實施例中，R2為苄基。 於又再另一項具體實施例中，R2為環烷基。 於另一項具體實施例中，R2為環丙基、環丁基、環戊基 或環己基。 於另一項具體實施例中，R2為雜環烷基。 於進一步具體實施例中，R2為-C(O)-芳基。 C 於另一項具體實施例中，R2為-次烷基-芳基。 於另一項具體實施例中，R2為-次烷基-〇-芳基。 於另一項具體實施例中，R2為-次烷基-〇-烷基。 於又另一項具體實施例中，R2為甲基。 於另一項具體實施例中，R2為苯基。 於又再另一項具體實施例中，R2為4-三氟甲基-苯基。 於一項具體實施例中，R2為4-氟苯基。 於另一項具體實施例中，R2為2-(4-氟苯基）乙基。
I % 於另一項具體實施例中，R2為吡啶基。 於又另一項具體實施例中，R2為2-吡啶基。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)NH2。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)OR5。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)N(R6)2。 於一項具體實施例中，R2為C(0)0-烷基。 於另一項具體實施例中，R2為c(o)o-環烷基。 於另一項具體實施例中，R2為C(0)0-次烷基-環烷基。 130681 -36- 200900403 於又另一項具體實施例中，R2為C(0)0-CH2-苯基。 於一項具體實施例中，R2為C(0)NH-烷基。 於另一項具體實施例中，R2為C(0)NH-環烷基。 於另一項具體實施例中，R2為C(0)NH-次烷基-環烷基。 於又另一項具體實施例中，R2為C(0)NH-CH2-苯基。 於另一項具體實施例中，R2為三氟甲基。 於又再另一項具體實施例中，R2為環丙基。 於又另一項具體實施例中，R2為環丁基。 於另一項具體實施例中，R2為環戊基。 於一項具體實施例中，R2為環己基。 於另一項具體實施例中，R2為-次烷基-N(R9)2 於另一項具體實施例中，R2為-CH2-Ο-苯基。 於一項具體實施例中，R3為芳基。 於另一項具體實施例中，R3為雜芳基。 於又另一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中，R3為苄基。 於又再另一項具體實施例中，R3為環烷基。 於一項具體實施例中，R3為苯基、吡啶基、4-氟苯基、3-氟苯基、環丙基甲基、乙氧基甲基、三氟乙氧基曱基、正-丁基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 於另一項具體實施例中，R3為環丙基、環丁基、環戊基 或環己基。 於另一項具體實施例中，R3為雜環烷基。 於進一步具體實施例中，R3為-C(O)-芳基。 130681 -37- 200900403 於另一項具體實施例中，R3為-次烷基-芳基。 於另一項具體實施例中，R3為-次烷基-0-芳基。 於另一項具體實施例中，R3為-次烷基-0-烷基。 於又另一項具體實施例中，R3為甲基。 於另一項具體實施例中，R3為苯基。 於又再另一項具體實施例中，R3為4-三氟甲基-苯基。 於一項具體實施例中，R3為4-氟苯基。 於另一項具體實施例中，R3為2-(4-氟苯基）乙基。 f 於另一項具體實施例中，R3為吡啶基。 於又另一項具體實施例中，R3為2-吡啶基。 於另一項具體實施例中，R3為_C(0)NH2。 於另一項具體實施例中，R3為-C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，R3為-C(0)N(R6)2。 於又另一項具體實施例中，R3為三氟甲基。 於又再另一項具體實施例中，R3為環丙基。 於又另一項具體實施例中，K3為環丁基。 (於另一項具體實施例中，R3為環戊基。 於一項具體實施例中，R3為環己基。 於另一項具體實施例中，R3為-次烷基-N(R9)2。 於另一項具體實施例中，R3為-CH2-0-苯基。 於一項具體實施例中，R4為Η。 於另一項具體實施例中，R4為烷基。 於另一項具體實施例中，R4為-S(0)qR7。 於另一項具體實施例中，R4為-C(0)R5。 130681 -38- 200900403 於又另一項具體實施例中，R4為-次烷基-Ο-烷基。 於又再另一項具體實施例中，R4為-次烷基-Ο-芳基。 於另一項具體實施例中，R4為-次烷基-S-烷基。 於另一項具體實施例中，R4為-次烷基-S-芳基。 於另一項具體實施例中，R4為-次烷基-ΝΗ-烷基。 於又再另一項具體實施例中，R4為-次烷基-ΝΗ-芳基。 於進一步具體實施例中，R4為C(0)OR5。 於一項具體實施例中，R4為C(0)0-(第三-丁基）。 ί 於另一項具體實施例中，R4為-(：(0)风1^)2。 於另一項具體實施例中，R4為-(次烷基）-芳基。 於另一項具體實施例中，R4為-(次烷基）-環烷基。 於又另一項具體實施例中，R4為-(次烷基）-環烯基。 於又再另一項具體實施例中，R4為-(次烷基）-雜環烷基。 於進一步具體實施例中，R4為-(次烷基）-雜環烯基。 於另一項具體實施例中，R4為-(次烷基）-雜芳基。 於另一項具體實施例中，R4為芳基。 / ^ 於另一項具體實施例中，R4為苄基。 於另一項具體實施例中，R4為環烷基。 於又另一項具體實施例中，R4為環烯基。 於又再另一項具體實施例中，R4為雜環烷基。 於進一步具體實施例中，R4為雜環烯基。 於另一項具體實施例中，R4為雜芳基。 於另一項具體實施例中，R4為-CH2-雜芳基。 於又另一項具體實施例中，R4為苯基。 130681 -39- 200900403 於又再另一項具體實施例中，R4為嘧啶基。 於進一步具體實施例中，γ為4_三氟曱基-苯基。 於另一項具體實施例中，R4為-C(0)0-2,2,3,3-四氟基環 基。 於另一項具體實施例中’ R4為_c(〇)〇_反式本(三氟甲基）環 己基。
於一項具體實施例中，R4為_C(〇)OR5，其中R5為烷基、芳 基、A烧基、-次炫基-芳基、-環烷基、-次烷基次烷基 芳基、-次烷基-〇-烷基或炔基。 於另一項具體實施例中，R4為-C(0)0R5，其中R5為曱基、 乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第三-丁基、-新戍基、 -CH2 CH(-CH2 CH3 )-(CH2 )3 CH3、-CH2 CH(CH3 )2、正-己基或-CH2 -C 三 CCH3。 於另一項具體實施例中，R4為-C(0)0R5，其中R5為-第三-丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、
-CH2 CH(CF3 )2
ocf3
130681 -40- 200900403
於又另項具體實施例中，R4為_c(〇)〇R5，其中R5為環内 基、環丁基、環戊基或環己基。 於又再另-項具體實施例中，R4為_C(〇)〇r5，其中R5為， 基或2-氯芊基。 下
於另-項具體實施例中，r、_c(〇)〇r5，其中 -(CH2 )2 基或 _(Ch2 )2 _〇偶。 ’、、 於另一項具體實施例中，r4^c(0)nhr5。 於又另-項具體實施例中，為_C(0)NH-烷基。 於另一項具體實施例中，R4為·2r7。 於另一項具體實施例中，r4為·厂烧基。 於又另一項具體實施例中，圮為-_2-芳基。 於又另-項具體實施例中，R4為卻)2苯基。 於一項具體實施例中，R1G之各存在處為H。 於另-項具體實施例中，R11之各存在處為H。 於另一項具體實施例中，Rl0與R11之各存在處為h。 於另一項具體實施例中，R1G或R11之—個存在處不為氣。 於又再另-項具體實施例中，r1〇或r11之至少 處為烷基。 俘在 於又另一項具體實施例中 為曱基。 R10或R11之至少一個存在處 130681 41 - 200900403 於另-項具體實施例中’以爷基，其K基之苯環可 為未經取代’或被至高3個取代基取代，取代基可為相同或 不同’且係選自：F、Br、α、_Ν〇2、％、_%、％、 -c(o)a烧基、七各基、違。坐基、_Csc_苯基、_〇cHf2、六氫 ，比咬基”比唆基、四氫咐洛基”比唾基、甲氧基' 六氯吨 吨基、嗎福琳基、-〇CF2 chf2、π-三唾基、_CH(〇H)cH3、_〇H、 -S02CH3、-C(0)0H 或-苯基。 於-項具體實施例中，RKH2_雜芳基，其中雜芳基為 嗔吩基、苯并喝吩基”塞嗤基、苯并心坐基、咬喃基、苯 并呋喃基、吡啶基、異噚唑基或苯并咪唑基。 於-項具體實施例中，η之一或多個存在處為丄。 於另一項具體實施例中，η之-或多個存在處為〇。 於另一項具體實施例中，Ρ之-或多個存在處為〇。 於又另—項具體實施例中1之-或多個存在處為卜 於又再另一項具體實施例中，ρ之一或多個存在處為2。 於一項具體實施例中，q之-或多個存在處為b 於另一項具體實施例中，q之一或多個存在處為2。 於-項具體實_ t，RqR3各獨立為芳基 環烷基。 雜方基或 於另—項具體實施例中，^與尺3各為芳基。 於又再另-項具體實施例令，_R3各為雜芳基 於另—項具體實施例中，R2與R3各為苯基。土 於另-項具體實施例中，R2為芳基，且r3為雜 於又另-項具體實施例中，R2 ^土。 且尺為雜芳基。 130681 -42- 200900403 於又再另一項具體實施例中’ R2為苯基，且R3為吡啶基。 於進一步具體實施例中，R2為苯基，且R3為2_吡啶基。 於另—項具體實施例中，R2與R3各為4-三氟曱基苯基。 於另一項具體實施例中，R2與R3各為4-氯苯基。 於一項具體實施例中，R2與R3各為4_氟苯基。 於另一項具體實施例中，R2為芳基，且R3為環烷基。 於又另—項具體實施例中，R2為苯基，且R3為環烧基。 於進一步具體實施例中，R2為苯基，且R3為環戊基。 於另-項具體實施例巾，r2為苯基，且r3為環丁基。 於又另一項具體實施例中，R2為苯基’且R3為4-氟苯基。 於又再另一項具體實施例中，R2為苯基，且R3為嘧啶基。 於又另一項具體實施例中’ R2為苯基，且R3為噻吩基。 於另一項具體實施例中，尺2為_c(〇)〇r5，且R3為苯基。 於另一項具體實施例中’ r2為_c(0)n(r6)2，且r3為苯基。 於另一項具體實施例中，R1為烧基，r2為芳基，且r3為 雜芳基。 於又另一項具體實施例中，R1為烷基，R2為苯基，且R3 為雜芳基。 於又再另—項具體實施例中，R1為烷基，R2為笨基，且 R3為'^咬基。 於另-項具體實施例中，Rl為燒基，r2為苯基，且r3為 2-吡啶基。 ’ 於進一步具體實施例中，Rl為烷基，且圮與汉3各為芳基。 於另一項具體實施例中，R1為烷基’且R2與R3各為雜芳 130681 -43- 200900403 基。 於又再另一項具體實施例中，R1為烷基，且R2與R3各為 苯基。 、 Μ 於另一項具體實施例中，R1為烷基，且R2與R3各為4-三氣 甲基苯基。 於進—步具體實施例中，R1為烷基，且R2與R3各為4-氯苯 基。 ' 於一項具體實施例中，R1為烷基，且R2與R3各為4_氟苯基。 於又另一項具體實施例中’ R1為烷基，R2為苯基，且R3 為4-氟苯基。 於另一項具體實施例中，R1為苄基，R2為芳基，且R3為 雜芳基。 於又另一項具體實施例中’ R1為芊基，R2為苯基，且R3 為雜芳基。 於又再另一項具體實施例中，R1為苄基，R2為苯基，且 R3為吡啶基。 於另一項具體實施例中，R1為苄基，R2為苯基，且R3為 2-*1比σ定基。 於另一項具體實施例中’ R1為芊基，R2為苯基，且R3為 苯基。 於進一步具體實施例中’ R1為苄基，且R2與R3各為芳基。 於另一項具體實施例中，R1為苄基，且”與尺3各為雜芳 基。 " 於又再另一項具體實施例中’ R1為苄基，且尺2與R3各為 130681 -44 - 200900403 苯基。 於另一項具體實施例中 甲基苯基。 為苄基，且R2與R3各為4-三氟 於進一步具體實施例中， 基。 為苄基，且R2與R3各為4-氣苯 於一項具體實施例中，R1 於一項具體實施例中，R卞基，且R4R3各為4-氟苯基。 雜芳基。 為'N(R )2，R2為芳基，且R3為
於另一項具體實施例中， 為雜芳基。 為娜)2，R2為苯基，且r3 於又再另一項具體實施例 且定基。 KN(R)2，以苯基， 於另一項具體實施例中，·^ 為2+定基。 為罐9)2, R2為苯基，且R; 於又再另-項具體實施例中， 且R3為4-氟苯基。 6 ( )2 K為本基’
基 於進-步具體實施例中’ R1為罐^，且_r3各為芳 於另一項具體實施例中， ^ R 4-N(R9)2，且R2與R3各為雜 芳基。 於又再另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2, JLR2與以 為苯基。 於另一項具體實施例巾，RU_n(r9)2，以糾各為心 三氟甲基苯基。 130681 •45· 200900403 於另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2，且R2與R3各為4- 氯苯基。 於又另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2，且R2與R3各為4- 氟苯基。 於一項具體實施例中，R1為-NH2，R2為芳基，且R3為雜 芳基。 於另一項具體實施例中，Ri為-NH2，R2為苯基，且R3為 雜芳基。 於又再另一項具體實施例中，R1為-NH2，R2為苯基，且 R3為？比α定基。 於另一項具體實施例中，Ri為-NH2，R2為苯基，且R3為 2-峨σ定基。 於另一項具體實施例中，R1為-NH2，R2為苯基，且R3為 4-氟苯基。 於進一步具體實施例中，Ri為-ΝΗ2，且R2與R3各為芳基。 於另一項具體實施例中，R1為-ΝΗ2，且R2與R3各為雜芳 基。 於又再另一項具體實施例中，R1為-ΝΗ2，且R2與R3各為 苯基。 於另一項具體實施例中，Ri為-ΝΗ2，且R2與R3各為4-三氟 甲基苯基。 於進一步具體實施例中，R1為-ΝΗ2，且R2與R3各為4-氯苯 基。 於另一項具體實施例中，R1為-ΝΗ2，且R2與Ε3各為4-氟苯 130681 -46- 200900403 基。 於一項具體實施例中，R1為甲基’ R2為芳基，且R3為雜 芳基。 於又另一項具體實施例中’ R1為甲基，R2為苯基，且r3 為雜芳基。 於又再另一項具體實施例中，R1為甲基’ R2為笨基，且 R3為吡啶基。 〆 於另一項具體實施例中’ R1為曱基，R2為苯基，且R3為 比 基。 於另一項具體實施例中，R1為甲基，R2為苯基，且R3為 4-氟苯基。 於進一步具體實施例中，R1為甲基，且R2與R3各為芳基。 於另一項具體實施例中’ R1為曱基’且R2與R3各為雜芳 基。 於又再另一項具體實施例中，R1為烷基，且R2與R3各為 笨基。 於另一項具體實施例中，R1為甲基，且R2與R3各為苯基。 於另一項具體實施例中，R!為甲基，且尺2與R3各為4_三氣 甲基苯基。 於進一步具體實施例中，Rl為甲基’且圮與汉3各為4_氣苯 基。 R1為曱基，且R2與R3各為4_氟苯 於另一項具體實施例中 基。 於一項具體實施例中 R1為甲基，R2與R3各為未經取代 130681 -47- 200900403 或經取代之苯基，且R4為_C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各為未經取 代或經取代之苯基；且R4為_c(0)0_芳基，其中_c(〇)〇芳基之 苯基部份基團係為未經取代，或被至高2個取代基取代，取 代基獨立選自：烷基、_C(0)0_烷基、鹵基、鹵烷基、_〇_齒 烷基、-S-烷基或_〇_烷基。 於另一項具體實施例中，Ri為烷基；以與尺3各為未經取 代或經取代之苯基；且R4為_C(0)0R5，其中R5為_第三_丁基、 -CH2 CC13、-C(Ch3 )2 CC13、-CH2 CF2 CF3、-CH(CF3 )2、-CH2 ch(cf3 )2，
於一項具體實施例中，Rl為烷基；R2為苯基；尺3為4_氟苯 基；且 R4 為 _C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2為苯基；R3為4_ 氟苯基；且圮為-c(〇)〇-芳基，其中-c(〇)〇-芳基之苯基部份基 130681 • 48· 200900403 團係為未經取代’或被至高2個取代基取代，取代基獨立選 自.烧基、-C(0)0-烧基、鹵基、鹵烧基、_〇_鹵炫基、_s-垸 基或-0-烷基。 於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2為苯基；R3為4, 氟苯基；且R4為-C(0)0R5，其中Μ為-第三-丁基、_CH2CC13、 -c(ch3)2cci3、-ch2cf2cf3、-ch(cf3)2、-CH2CH(CF3)2 〆
ocf3
Br 丨 scf3
於一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各獨立為環戊 基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為-C(〇)〇R5。 於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各獨立為環 戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為-C(〇)〇-苯基， 其中-c(o)o-苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2 個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、-C(0)0_烷基、齒 基、鹵炫> 基、·〇-函院基、-S-烧基或-〇-烧基。 130681 -49- 200900403 於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各獨立為環 戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為_c(〇)qr5，| 中 R5 為-第三-丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、_CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2，
於一項具體實施例中’ R1為烷基；R2與R3各為4_氟苯基； 且 R4 為-C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各為‘氟苯 基；且R4為-C(0)0-苯基，其中-c(0)0-苯基之苯基部份基團係 為未經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自： 烷基' -C(0)0-烷基、_基、！|烷基、烷基、_s_烷基或 •〇_烧基。 於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各為4_氟苯 基；且R4為_C(0)0R5，其中汉5為_第三-丁基、·CH2CC13、 130681 •50- 200900403 -C(CH3)2CC13 ' -CH2CF2CF3 ' -CH(CF3)2 ' -CH2CH(CF3)2 >
或經取代之苯基；且R4為-C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，“為甲基；圮與尺3各為未經取 代或經取代之苯基；且芳基，其中_c(0)0芳基之 苯基部份基團係為未經取代，或被至高2個取代基取代，取 代基獨立選自：烷基、_c(0)0_烷基、^基、齒烷基、-0 A 烷基、-S-院基或_〇_烧基。 於另—項具體實施例中，R1為甲基；尺2與尺3各為未經取 代或經取代之苯基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為_第三_丁基、 -CH2 CC13 ^ -C(CH3 )2 cci3' -ch2 cf2 cf3 > -CH(CF3 )2 ^ -CH2 CH(CF3 )2 > 130681 •51 - 200900403
於-項具體實施财’ Rl為甲基；R、R3各為苯基；且 R4 為-C(0)0R5。
於另一項具體實施例中，Ri為甲基；^與尺3各為笨基； 且R4為-C(0)0-芳基，其中_C(0)〇芳基之苯基部份基團係為未 經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、 -C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、-〇-鹵烷基、_s_烷基或_〇_烷基。 於另一項具體實施例中，R1為甲基；R2與R3各為苯基； 且 R4 為-C(0)〇R5，其中 R5 為-第三-丁基、-CH2 CC13、-C(CH3 )2 CC13 、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -52- 200900403
於一項具體實施例中，R1為甲基；R2為笨基；R3為冬氟苯 基；且 R4 為-C(0)OR5。 於另一項具體實施例中，R1為甲基；R2為苯基；尺3為4_ 氟苯基；且R4為-C(0)0-芳基，其中_c(〇)〇_芳基之苯基部份基 團係為未經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選 自.烷基、-C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、_〇_函烷基、-s-烷 基或-0-烷基。 於另一項具體實施例中，R1為曱基；R2為苯基；R3為4_ 氟苯基；且R4為-C(0)OR5，其中R5為_第三_丁基、_ch2CC13、 -C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、_CH2CH(CF3)2， 130681 -53 - 200900403
f 於一項具體實施例中，R1為甲基；R2與R3各獨立為環戊 基％ 丁基、3·氟苯基或^氟苯基；且R4為_c(〇)〇r5。 於另一項具體實施例中，R1為曱基；R2與R3各獨立為環 戊基、環丁基、3_氟苯基或1氟苯基；且尺4為_c⑼〇_苯基， 其中-c(0)0-苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2 個取代基取代，取代基獨立選自：烧基、_C(〇)〇_院基、鹵 基、鹵烷基、-0-鹵烷基、-S-烷基或-Ο-烷基。 於另一項具體實施例中，R1為曱基；R2與R3各獨立為環 戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為-C(0)0R5，其 中 R5 為-第三-丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -54· 200900403
於一項具體實施例中，R1為曱基；R2與R3各為4-氟苯基； 且 R4 為-C(0)0R5。
於另一項具體實施例中，R1為甲基；R2與R3各為4-1苯 基；且R4為-C(0)0-苯基，其中-C(0)〇-苯基之苯基部份基團係 為未經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自： 烷基、-C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、-〇_鹵烷基、_s-烷基或 _〇燒基。 於另一項具體實施例中’ R1為甲基；R2與R3各為4-氟苯基； 且 R4 為-C(0)OR5，其中 R5 為-第三-丁基、_Ch2 CCi3、_C(CH3 )2 ccl3 ' -CH2CF2CF3 ' -CH(CF3)2 λ -CH2CH(CF3)2 » 130681 -55- 200900403
、於—項具體實施例中’ r、_n(r9)2 ; r^r3各為未經取 代或經取代之苯基；且R4為-C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，…為—:^尺9)2 ;汉2與圮各為未經 取代或經取代之苯基；且R4為-c(0)0-芳基，其中_c(0)0_芳基 之本基部份基團係為未經取代，或被至高2個取代基取代， 取代基獨立選自：烷基、_C(0)0_烷基、齒基、鹵烷基、_〇_ 鹵烷基、-S-燒基或-〇-烧基。 於另一項具體實施例中’ R1為-N(R9)2 ; R2與R3各為未經 取代或經取代之苯基；且R4為-C(0)OR5，其中R5為·第三-丁 基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、_CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2 CH(CF3)2， 130681 -56- 200900403
於一項具體實施例中，R1為_N(R9)2 ;尺2與圮各為苯基； 且 R4 為-C(0)0R5。
於另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2與R3各為苯基； 且R4為-C(0)0-芳基’其中-C(0)0-芳基之苯基部份基團係為未 經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、 -C(0)0-烧基、鹵基、鹵烧基、烧基、炫*基或-Ο-烧基。 於另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2與R3各為苯基； 且 R4 為-C(0)0R5，其中 R5 為-第三-丁基、-CH2CC13、 C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -57- 200900403
於一項具體實施例中，Rl為-N(R9)2 ; R2為苯基；R3為4_ 氟苯基；且R4為·qopRS。
於另一項具體實施例中，111為_风尺9)2 ; R2為苯基；以為冬 氟苯基；且R4為-C(0)0-芳基，其中-(^0)0·芳基之苯基部份基 團係為未經取代’或被至高2個取代基取代，取代基獨立選 自：烧基、-C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、_〇,烷基、_s_烷 基或-0-烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2為苯基；R3為4-氟苯基；且R4為-C(0)OR5，其中R5為-第三-丁基、-CH2CC13、 -C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -58- 200900403
於一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2與R3各獨立為環 戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為_C(〇)〇R5。 於另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2與R3各獨立為 環戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為_c(〇)〇-苯基， 其中-C(0)0-苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2 個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、_c(0)0-烷基、_ 基' _烧基、-〇-鹵烧基、-S-烧基或-〇-烧基。 於另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2與R3各獨立為 環戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為_C(0)0R5， 其中 R5 為-第三-丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -59- 200900403 攀
於一項具體實施例中’ R1為-N(R9)2 ; R2與R3各為4_氟苯 基；且 R4 為-C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2與R3各為4_氟苯 基；且R4為-C(0)0-苯基，其中-C(0)0-苯基之笨基部份基團係 為未經取代’或被至高2個取代基取代’取代基獨立選自： 院基、-C(0)0-烧基、鹵基、鹵烧基、-〇_鹵烧基、_s_烧基或 -0-烧基。 於另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2與R3各為4_氟苯 基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為-第三-丁基、-CH2 CCi3、 -C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -60- 200900403
^項具體實施例中，各為未經取代 5、、生取代之笨基；且R4為-C(0)〇R5。 .於另-項具體實施例中’ Rl為姻2 ;以糾各為未經取 :或經取代之苯基；且r4為_c(〇)〇_芳基，其中_C__芳基之 苯基部份基團係為未經取代，或被至高2個取代基取代，取
代基獨立選自：烷基、-C⑼〇-烷基' A基、_烷基、-㈣ 炫基、烧基或-0·烧基。 於另一項具體實施例中’ R1為-NH2 ; ^與汉3各為未經取 代或經取代之苯基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為-第三-丁美 -CH2CC13 ' -C(CH3)2CC13 ' -CH2CF2CF3 ^ -CH(CF3)2 -CH2CH(CF3)2 ’ 130681 -61 - 200900403
於一項具體實施例中，Rl為_ΝΗ2 ;圮與ρ3各為苯基；且 R4 為-C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，R1為_NH2 ; R2與R3各為苯基； 且R4為-C(0)0-芳基，其中_C(0)0·芳基之苯基部份基團係為未 經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、 -C(0)0-烧基、鹵基、鹵烧基、烧基、-S-烧基或烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-NH2 ; R2與R3各為苯基； 且 R4 為-C(0)0R5，其中 R5 為-第三-丁基、-CH2 CC13、-C(CH3 )2 CC13 、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 •62- 200900403
於一項具體實施例中，Rl為福2;圮為苯基；R3為4-氟苯 基；且 R4 為-C(0)0R5。 於另-項具體實施例中，以為娜；汉2為苯基；^為4_ II苯基；且R4為-C(0)〇-芳基，其巾_c(〇)〇_芳基之苯基部份基 團係為未經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選 自.烷基、-C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、_〇處烷基、各烷 基或-0-烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-NH2 ; R2為苯基；R3為4-氟苯基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為-第三-丁基、-CH2 CC13、 -C(CH3)2CC13、-ch2cf2cf3、-ch(cf3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -63- 200900403
於一項具體實施例中’ Ri為·ΝΗ2 ; R2與R3各獨立為環戊 基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為_c(〇pR5。 於另一項具體實施例中，Ri為—NH2 ;以與以各獨立為環 戍基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且圮為/⑼仏苯基， 其中-c(o)〇-苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2 個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、_c(〇)〇_院基、齒 基、鹵烷基、-0-鹵烷基、-S-烷基或-〇-烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-NH2 ; R2與R3各獨立為環 戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟笨基；且R4g_C(0)0R5，其 中 R5 為-第三-丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、_CH2CF2CF3、 -ch(cf3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -64- 200900403 丨~〇, HQ·-。h^_CF3
於一項具體實施例中，R1為-NH2 ; R2與R3各為4_氟苯基 且 R4 為-C(0)OR5。 於另一項具體實施例中，R1為-NH2 ; R2與r3各為4_氟苯 基；且R4為-C(0)0-苯基，其中-C(0)0_苯基之笨基部份基團係 為未經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自 或 烷基、-C(0)0-烧基、_基、4烷基、烧基、各烧基 -0-烷基。 於另一項具體實施例中，尺1為_;^2;圮與113各為冬氟苯基； 且W為-C(0)OR5，其中以為_第三.丁基、_cH2cci3、 -C(CH3)2CC13 ' -ch2cf2cf3 ^ -CH(CF3)2 ^ -CH2CH(CF3)2 > 130681 -65- 200900403
於一項具體實施例中，j為單鍵；G為-qR1 0)(1111 )- ; Ri為 曱基；R2與R3各為未經取代或經取代之苯基；且R4為 -C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，j為單鍵；G為-C^R10)(Rn )- ; ri 為曱基；R2與R3各為未經取代或經取代之苯基；且R4為 -C(0)0-苯基’其中_C(0)〇_苯基之苯基部份基團係為未經取 代’或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、 -C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、_〇_鹵烷基、_s_烷基或_〇_烷基。 於另一項具體實施例中，j為單鍵；〇為_c(Ri 〇)(Ri 1; R1 為甲基；R2與R3各為未經取代或經取代之苯基；且R4為 -C(0)0R5 ’ 其中 R5 為-第三_ 丁基、_CH2CCl3、_C(CH3)2CC13、 -CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -66- 200900403
於一項具體實施例中’ J為單鍵；G為_C(R1 〇 )(R1 1 )_ ; R1為 甲基；R2與R3各為苯基；且R4為-C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，j為單鍵；G為_c(Rio)(Ru)· ; Ri 為甲基；R2與R3各為苯基；且圮為_c(〇)〇_苯基，其中_c(〇)〇_ 笨基之笨基部份基團係為未經取代，或被至高2個取代基取 代，取代基獨立選自：烷基、_C(0)〇_烷基、鹵基、鹵烷基、 -0-鹵烷基、-S-烷基或-〇-烧基。 於另一項具體實施例中’ J為單鍵；G為-CXR1 0 XR11)- ; R1 為甲基；R2與R3各為苯基；且R4為-C(0)OR5，其中R5為-第三 -丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2， 130681 -67- 200900403
於一項具體實施例中，J為單鍵；G為{(R1 0 XR11)- ; R1為 甲基；R2為苯基，R3為4-乳苯基；且尺4為_c(〇)〇r5。
於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-(^(R1 0 XR11)- ; R1 為甲基；R2為苯基；R3為4-氟苯基；且r4為_c(〇)〇_苯基，其 中-C(0)0-苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2個 取代基取代，取代基獨立選自：烷基、-C(0)0-烷基、_基、 鹵院基、-0-鹵炫基、-S-烧基或-0-烧基。 於另一項具體實施例中’J為單鍵；G為-CXR10 XR11)- ; 為甲基；R2為苯基；R3為4-氟苯基；且R4為_c(0)0R5，其中 R5 為-第三-丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2 ’ 130681 -68· 200900403
於項具體實施例中’ J為單鍵；G為-QR1 0)(1111)- ; R1為 甲基，R與R3各獨立為環戊基、環丁基、>氟苯基或4_氟苯 基；且 R4 為-C(〇)〇R5。 於另—項具體實施例中，J為單鍵；^為_C(R1 0 )(Rl 1 )· ; Rl 為甲基；R2與R3各獨立為環戊基、環丁基、3_氟苯基或4_ 氟笨基，且R4為-C(0)0-苯基，其中_c(〇p·苯基之苯基部份基 團係為未經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選 自·烷基、_C(〇)〇-烷基、鹵基、鹵烷基、_〇_鹵烷基、_s_烷 基或-0-烧基。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-CXR10 XR11)- ; R1 為甲基；R2與R3各獨立為環戊基、環丁基、3_氟苯基或4_ 氟苯基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為_第三· 丁基、_Ch2 CCi3、 -C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、_CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 •69- 200900403
於一項具體實施例中，j為單鍵；G為_c(Rl 〇 )(Rl丨）_ ; Rl為 甲基；R2與R3各為4-氟苯基；且R4為_c(〇)〇R5。 於另一項具體實施例中，j為單鍵；G為_c(Ri 〇 )(Ri 1)_ ; Ri 為甲基，R2與R3各為4-氟苯基；且尺4為_c(〇)〇_苯基，其中 -C(0)0-苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2個取 代基取代’取代基獨立選自：烷基、_c(〇)〇_烷基' 產基、 鹵烷基、·0-鹵烷基、-S-烷基或-〇-燒基。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-QR10)(1111)- ; R1 為甲基；R2與R3各為4-氟苯基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為-第三-丁基、_CH2CC13、_C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2， 130681 70- 200900403
,ch3 CHn 或 於一項具體實施例中 R2與R3各為未經取代早鍵；G為偶_;Rl為曱基； ^ . g M 或！取代之苯基；且114為<(〇)〇115。 R24kR3. . , J為早鍵；G為-CH2-;R1為甲基； 契各為^取代或經取代之苯基；且尺4為綱0苯基，
'、中（）〇苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2 個取代基取代’取代基獨立選自：烷基、-C(0)0-烷基、鹵 基、齒烧基、-0-_燒基、-S烧基或_〇烧基。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為_ch2_; R1為甲基； R2與R3各為未經取代或經取代之苯基；且R4為-C(0)0R5，其 中 R5 為-第三-丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、 •CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -71 - 200900403
OCF；
於一項具體實施例中’ J為單鍵；G為-CH2- ; R1為甲基； R2與R3各為苯基；且R4為-CCCOOR5。
於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-CH2 -; R1為曱基； R2與R3各為苯基’且R4為-C(0)〇-苯基，其中_(^(〇)〇_苯基之苯 基部份基團係為未經取代，或被至高2個取代基取代，取代 基獨立選自：烧基、-C(0)0-院基、鹵基、鹵烧基、_〇_鹵炫 基、-S-烷基或-〇-烷基。 於另一項具體實施例中’ J為單鍵；G為-CH2-; R1為曱基； R2與R3各為本基，且R4為-C(〇)〇R5，其中R5為-第三-丁基、 -CH2 CC13、-C(CH3 )2 CC13、-CH2 CF2 CF3、-CH(CF3 )2、-CH2 CH(CF3 )2， 130681 -72- 200900403
cf3
於一項具體實施例中’ J為單鍵；G為-CH2 - ; R1為甲基； R2為苯基；R3為4-氟苯基；且R4為_c(〇)〇R5。 於另一項具體實施例中’J為單鍵；G為-CH2 -; R1為甲基； R2為苯基；R3為4-氟苯基；且R4為_c(0)0-苯基，其中-q〇)〇_ 苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2個取代基取 代，取代基獨立選自：烷基、-C(0)0-烷基、鹵基、！|燒基、 -0- _烧基、-S-烧基或-0-烧基。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-CH2·; R1為甲基 R2為苯基；R3為4-氟苯基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為第三 -丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-ch(cf3)2、 CH2CH(CF3)2， 130681 -73 - 200900403
於一項具體實施例中’ J為單鍵；G為-CH2 - ; R1為甲基； R2與R3各獨立為環戊基、環丁基、3_氟苯基或4_氟苯基；且 R4 為-C(o)〇r5 〇 於另一項具體實施例中’ J為單鍵；G為-CH2-; R1為曱基； R2與R3各獨立為環戊基、環丁基、3_氟苯基或4_氟苯基；且 R4為-c(0)0-苯基，其中_(：：(0)0_苯基之苯基部份基團係為未經 取代’或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、 -C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、_〇_鹵烷基、_s_烷基或_〇_烷基。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-CH2-; R1為甲基； R2與R3各獨立為環戊基、環丁基、3_氟苯基或4_氟苯基；且 R4 為-C⑼OR5 ’ 其中 R5 為-第三·丁基、_ch2CC13、-C(CH3 )2CC13、 -ch2cf2cf3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 •74- 200900403
於一項具體實施例中’ J為單鍵；G為-CH2- ; R1為甲基； R2與R3各為4-氟苯基；且R4為_c(〇)〇r5。 於另一項具體實施例中’J為單鍵；G為-CH2 -; R1為曱基； R2與R3各為4-氟苯基；且R4為_c(〇)〇_苯基，其中_c(〇)〇_苯基 之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2個取代基取代， 取代基獨立選自：烷基、-C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、_〇_ 鹵烧基、-S-烧基或-0-燒基。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-CH2-; R1為甲基； R2與R3各為4-氟苯基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為-第三-丁基、 CH2CC13 、-c(ch3)2cci3 、-ch2 cf2 cf3 、-ch(cf3)2、 -ch2ch(cf3)2， 130681 -75- 200900403
於一項具體實施例中，j為單鍵；G為_c(Ri 〇 )(Ri 1)_ ; Rl為 -NH2 ; R2與R3各為未經取代或經取代之苯基；且R4為 -C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為_C(R10)(R11 )_ ; Rl 為·ΝΗΖ ; R2與R3各為未經取代或經取代之苯基；且R4為 -C(0)0-苯基，其中_c(〇)〇_苯基之苯基部份基團係為未經取 代’或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、 -C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、_〇_鹵烷基、_s_烷基或_〇_烷基。 於另一項具體實施例中，j為單鍵；G為_C(Ri 〇)(Ri 1; Ri 為-NH2 ; R2與R3各為未經取代或經取代之苯基；且R4為 -C(0)0R5，其中尺5為_ 第三 _ 丁基、_CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， ]3〇681 -76- 200900403
於一項具體實施例中，J為單鍵；G為-QR1 0)(1111)- ; R1為 -NH2 ; R2與R3各為苯基；且尺4為<(〇)〇汉5。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-CXR1 0)(111丨）-;R1 為-NH2 ; R2與R3各為苯基；且R4為_c⑼〇_苯基，其中_c(〇)〇_ 苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2個取代基取 代’取代基獨立選自：烷基、-C(〇)〇烷基、鹵基、鹵烷基、 -0-鹵烷基、-S-烷基或-0-烷基。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-CXR1 0 XR11)- ; R1 為-NH2 ; R2與R3各為苯基；且je^_c(〇)〇R5，其中尺5為_第三 -丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2， 130681 •77- 200900403
於一項具體實施例中，τ或。β & J為早鍵；G為-qR1 0)(111丨;R1為 -NH2 ; R2 為苯基；R3 為 既本基，且R4為_C(〇)〇R5。 於另一項具體實施例中，τ盔„ Μ | J 甲，J 為早鍵；G 為 _c(Ri 0)(Rl 丨）_ ; Ri 為權2 ; R2為苯基；R3為4-氟苯基；且R4為-c(o)o-苯基，其
中-C(0)0-苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2個 取代基取代，取代基獨立選自：烷基、_c(〇)〇_烷基、鹵基、 鹵烧基、-0-鹵烧基、-S-烧基或烧基。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-QR1 0 XR11)- ; Ri 為-NH2 ·’ R2為苯基；R3為4-氟苯基；且R4為_c(〇)〇R5，其中 R5 為-第三-丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、 •CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -78- 200900403
cf3 scf3
於一項具體實施例巾，j為單鍵；g^c(r10)(r11)_; ^為 -NH2，R2與R3各獨立為環戊基、環丁 I、3_氟苯基或^氣苯 基；且 R4 為-C(0)0R5。
於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為·ε(κ10χκ11)_; r1 為-NH2 ; R2與R3各獨立為環戊基、環丁基、3_氟苯基或4_氟 笨基；且R4為-C(0)0-苯基，其中_C(0)0_笨基之苯基部份基團 係為未經取代’或被至高2個取代基取代，取代基獨立選 自：烷基、-C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、烷基、_s•烷 基或-0-烧基。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-CXR1 0 XR11)- ; R1 為-NH2 ; R2與R3各獨立為環戊基、環丁基、3-氟苯基或4_氟 苯基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為-第三-丁基、_CH2CC13、 -C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -79- 200900403
於一項具體實施例中’ J為單鍵；G為-QR1 0 XR11 )- ; Ri為 -NH2 ; R2與R3各為4-敗苯基；且為_c(〇)〇r5。 於另一項具體實施例中’ J為單鍵；G為-CXR1 0 XR11)- ; R1 為-NH2 ; R2與R3各為4-氟苯基；且r4為_c(〇)〇_苯基，其中 -C(0)0-苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2個取 代基取代’取代基獨立選自：烷基、_C(〇)〇_烷基、鹵基、 鹵烧基、-Ο- ώ烧基、-S-炫基或-〇-烧基。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為_C(R1 0)(R11; R1 為-NH2 ; R2與R3各為4-氟苯基；且R4為_C(0)0R5，其中R5為-第三·丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2， 130681 -80- 200900403 f
R2與R3各為未經取代或經取代之苯基；且圮為<(〇)〇115。
於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為_CH2_; Rl為_NH2 ; R2與R3各為未經取代或經取代之苯基；且R4為_c(〇)〇·苯 基’其中-C(0)0-苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被 至高2個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、_c(〇)〇_烷基、 鹵基、鹵烷基、-0-鹵烷基、-S-烧基或-Ο-烧基。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-CH2 -; R1為-NH2 ; R2與R3各為未經取代或經取代之苯基；且R4為_C(〇)〇R5，其 中 R5 為-第三-丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、 -ch(cf3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -81- 200900403
於一項具體實施例中，】為單鍵；（^為名％·; Rlg_NH2; R2與R3各為苯基；且R4為_C(〇)〇r5。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為_CH2_ ; R1為; R2與R3各為苯基；且R4為_C(0)0-苯基，其中_c(〇)〇_苯基之苯 基部份基團係為未經取代，或被至高2個取代基取代，取代 基獨立選自：烷基、-C(0)0-烷基、鹵基、_烷基、_〇_鹵烷 基、-S-烷基或-0-烷基。 於另一項具體實施例中’J為單鍵；G為-CH2-; R1為-NH2 ; R2與R3各為苯基；且R4為-C(0)OR5，其中r5為-第三-丁基、 _CH2CC13 、-C(CH3)2CC13 、-CH2CF2CF3 、-CH(CF3)2 、 -CH2CH(CF3)2， 130681 -82- 200900403
於一項具體實施例中，J為單鍵；G為-CH2- ; Ri為_Nh2 ; R2為苯基；R3為4-氟苯基；且R4為-C(0)OR5。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-CH2 -; Ri為_仰2 ; R2為本基’ R3為4-乱本基，且R4為-C(0)〇-苯基，其中_c(〇)〇. 苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2個取代基取 代，取代基獨立選自：烷基、-C(0)0-烷基、鹵基、齒烧基、 -0-鹵烷基、-S-烷基或-0-烷基。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-CH2 -; R1為_仰2 ; R2為苯基；R3為4-氟苯基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為_第三 -丁 基、-CH2CC13 ' -C(CH3)2CC13、-CI^CFsCFs、-CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2， 130681 -83- 200900403
於項具體實施例中，j為單鍵；G為偶_ ; r1為视2 ; R與R各獨立為環丁基、3-氟苯基、環戊基或4-氟笨基；且 R4 為-C(0)OR5 0
於另一項具體實施例中為單鍵；G為-CH2-; R1為_NH2 ; R2與R3各獨立為環丁基、3_氟苯基、環戊基或4氟苯基；且 R4為-C(0)0-苯基，其中（(〇)〇_苯基之苯基部份基團係為未經 取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、 -C(0)0-烧基、鹵基、鹵烷基、_〇_鹵烷基、_s烷基或_〇烷基。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-CH2-; R1為-NH2 ; R2與R3各獨立為環丁基、3-氟苯基、環戊基或4-氟苯基；且 R4 為-C(0)OR5，其中 R5 為-第三-丁基、-Ch2 CCl3、_c(CH3 )2 CC13、 -CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 • 84- 200900403
於一項具體實施例中，4單鍵；G為_Ch2_;以攝； R2與R3各為4-氟苯基；且r4為_c(〇)〇r5。
於另一項具體實施例中，j為單鍵；G為_CH2_; Rl為_NH2 ; R2與R3各為4-氟苯基；且圮為<(〇)〇_苯基，其中_c(〇)〇-苯基 之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2個取代基取代， 取代基獨立選自：烷基、-C(〇)〇-烷基、鹵基、鹵烷基、_〇_ 鹵烷基、-S-烷基或-0-烷基。 於另一項具體實施例中，J為單鍵；G為-CH2 -; R1為-NH2 ; R2與R3各為4-|l苯基；且R4為_c(0)0R5，其中R5為-第三-丁基、 _CH2 CC13、-C(CH3 )2 CC13、-CH2 cf2 CF3、-CH(CF3 )2、-CH2 CH(CF3 )2， 130681 -85- 200900403 丨Ό. KZ^-〇cF3 KD^scf3 KI}~Br KD-'
於一項具體實施例中，關於式（I)化合物，變數J, G，R, R1， R2,R3，R4,R1G及R11係互相獨立地經選擇。 於另一項具體實施例中，式（I)化合物係呈純化形式。 於一項具體實施例中，式（I)化合物具有式（la):
及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類及前體藥物，其 中R1，R2, R3，R4，R1 G及R11均於上文關於式（I)化合物所定義。 於一項具體實施例中，R1為-H。 於一項具體實施例中，R1不為-H。 於另一項具體實施例中，Ri為烷基。 130681 -86- 200900403 於另一項具體實施例中，Ri為-N(R9)2。 於又另一項具體實施例中，R1為-OR9。 於又再另一項具體實施例中，R1為-SR9。 於一項具體實施例中，R1為-NH2。 於另一項具體實施例中，R1為-NH-烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-N(烷基）2。 於又另一項具體實施例中，R1為-〇-烷基。 於進一步具體實施例中，R1為-S-烷基。 ί 於另一項具體實施例中，R1為芳基。 於又另一項具體實施例中，Ri為環烷基。 於又再另一項具體實施例中，R1為環烯基。 於進一步具體實施例中，Ri為雜環烷基。 於另一項具體實施例中，R1為雜環烯基。 於另一項具體實施例中，R1為雜芳基。 於另一項具體實施例中，R1為-(次烷基）-芳基。 於又另一項具體實施例中，R1為-(次烷基）-環烷基。 ί I 於又再另一項具體實施例中，R1為-(次烷基）-環烯基。 於進一步具體實施例中，R1為-(次烷基）-雜環烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-(次烷基）-雜環烯基。 於另一項具體實施例中，R1為-(次烷基）-雜芳基。 於又另一項具體實施例中，R1為i烷基。 於另一項具體實施例中，R1為氟基甲基。 於另一項具體實施例中，R1為二氟曱基。 於進一步具體實施例中，R1為環丙基。 130681 -87- 200900403 於另一項具體實施例中，R1為烯基。 於另一項具體實施例中，Ri為炔基。 於又再另一項具體實施例中，R1為丙炔基。 於一項具體實施例中，R1為甲基。 於另一項具體實施例中，Rl為乙基。 於另一項具體實施例中，R1為正-丙基。 於又另一項具體實施例中，R1異丙基。 於進一步具體實施例中，Ri為苄基。 於另一項具體實施例中，R1為苯基。 於一項具體實施例中，R2為芳基。 於另一項具體實施例中，R2為雜芳基。 於又另一項具體實施例中，R2為烷基。 於另一項具體實施例中，R2為芊基。 於又再另一項具體實施例中，R2為環烷基。 於另一項具體實施例中，R2為環戊基或環己基。 於另一項具體實施例中，R2為雜環烷基。 於進一步具體實施例中，R2為-C(O)-芳基。 於另一項具體實施例中，R2為-次烷基-芳基。 於另一項具體實施例中，R2為-次烷基-〇-芳基。 於另一項具體實施例中，R2為-次烷基-〇-烷基。 於又另一項具體實施例中，R2為甲基。 於一項具體實施例中，R2為苯基、吡啶基或4-氟苯基。 於另一項具體實施例中，R2為苯基。 於又再另一項具體實施例中，R2為4-三氟甲基-苯基。 130681 -88- 200900403 於一項具體實施例中，R2為4-氟苯基。 於另一項具體實施例中，R2為2-(4-氟苯基）乙基。 於另一項具體實施例中，R2為吡啶基。 於又另一項具體實施例中，R2為2-吡啶基。 於一項具體實施例中，R2為苯基、吡啶基、4-氟苯基、3 氟苯基、環丁基、芊基或3,4-二氟苯基。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)NH2。 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)0R5。 C 於另一項具體實施例中，R2為-C(0)N(R6)2。 於又另一項具體實施例中，R2為三氟甲基。 於又再另一項具體實施例中，R2為環丙基。 於又另一項具體實施例中，R2為環丁基。 於另一項具體實施例中，R2為環戊基。 於一項具體實施例中，R2為環己基。 於另一項具體實施例中，R2為-次烷基-N(R9)2 於另一項具體實施例中，r2為-CH2-Ο-苯基。
C 於一項具體實施例中，R3為芳基。 於另一項具體實施例中，R3為雜芳基。 於又另一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中，R3為芊基。 於又另一項具體實施例中，R3為烷基。 於又再另一項具體實施例中，R3為環烷基。 於另一項具體實施例中，R3為環戊基或環己基。 於另一項具體實施例中，R3為雜環烷基。 130681 -89- 200900403 於進一步具體實施例中，R3為-c(o)-芳基。 於另一項具體實施例中，R3為-次烷基-芳基。 於另一項具體實施例中，R3為-次烷基-〇-芳基。 於另一項具體實施例中，R3為-次烷基-〇-烷基。 於又另一項具體實施例中，R3為甲基。 於另一項具體實施例中，R3為苯基。 於又再另一項具體實施例中，R3為4-三氟曱基-苯基。 於一項具體實施例中，R3為4-氟苯基。 ί 於另一項具體實施例中，R3為2-(4-氟苯基）乙基。 於另一項具體實施例中，R3為吡啶基。 於又另一項具體實施例中，R3為2-吡啶基。 於另一項具體實施例中，R3為-C(0)NH2。 於另一項具體實施例中，R3為-C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，R3為-C(0)N(R6)2。 於又另一項具體實施例中，R3為三氟甲基。 於又再另一項具體實施例中，R3為環丙基。 € 於又另一項具體實施例中，R3為環丁基。 於另一項具體實施例中，R3為環戊基。 於一項具體實施例中，R3為環己基。 於另一項具體實施例中，R3為-次烷基-N(R9)2 於另一項具體實施例中，R3為-ch2-o-苯基。 於一項具體實施例中，R4為Η。 於另一項具體實施例中，R4為烷基。 於另一項具體實施例中，R4為-S(0)qR7。 130681 -90- 200900403 於另一項具體實施例中，R4為-C(0)R5。 於又另一項具體實施例中，R4為-次烷基-〇-烷基。 於又再另一項具體實施例中，R4為-次烷基-0-芳基。 於另一項具體實施例中，R4為-次烷基-S-烷基。 於另一項具體實施例中，R4為-次烷基-S-芳基。 於另一項具體實施例中，R4為-次烷基-NH-烷基。 於又再另一項具體實施例中，R4為-次烷基-NH-芳基。 於進一步具體實施例中，R4為C(0)OR5。 於另一項具體實施例中，R4為-C(0)N(R6)2。 於另一項具體實施例中，R4為-(次烷基）-芳基。 於另一項具體實施例中，R4為-(次烷基）-環烷基。 於又另一項具體實施例中，R4為-(次烷基）-環烯基。 於又再另一項具體實施例中，R4為-(次烷基）-雜環烷基。 於進一步具體實施例中，R4為-(次烷基）-雜環烯基。 於另一項具體實施例中，R4為-(次烷基）-雜芳基。 於另一項具體實施例中，R4為芳基。 於另一項具體實施例中，R4為苄基。 於另一項具體實施例中，R4為環烷基。 於又另一項具體實施例中，R4為環烯基。 於又再另一項具體實施例中，R4為雜環烷基。 於進一步具體實施例中，R4為雜環烯基。 於另一項具體實施例中，R4為雜芳基。 於另一項具體實施例中，R4為-CH2-雜芳基。 於又另一項具體實施例中，R4為苯基。 130681 -91 - 200900403 於又再另一項具體實施例中，R4為嘧啶基。 於另一項具體實施例中’ R4為1,2,4-吟二唑基。 於進—步具體實施例中’ R4為4-三氟曱基-苯基。 於另一項具體實施例中’ R4為_c(〇)〇 2,2,3,3_四氟基環丁 基。 於另一項具體實施例中，R4為_C(〇)〇-反式-4-(三氟甲基）環 己基。
ί 於一項具體實施例中’ R4為-C(0)0R5 ’其中R5為烷基、芳 基、_烷基、-次烷基-芳基、-環烷基、_次烷基_〇·次烷基_ 芳基、-次烷基-0-烷基或炔基。 於另一項具體實施例中’ R4為-C(0)OR5，其中R5為曱基、 乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第三-丁基、-新戊基、 -CH2 CH(-CH2 CH3 )-(CH2 )3 CH3、-CH2 CH(CH3 )2、正-己基或-CH2 C = CCH3。 於另一項具體實施例中，R4為-C(0)0R5，其中R5為-第三- 丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-ch(cf3)2、 -CH2CH(CF3)2，
130681 -92- 200900403
頁’、體實施例中’ R4為-C(0)0R5，其中R5為環丙 基、環丁基、環戊基或環己基。 ^
於又再另-項具體實施例中，r、_c⑼〇r5，其中r5為子 基或2-氯苄基。 於另一項具體實施例中，R4為_c(〇)〇r5，其中R5為 _(CH2)2-0·苄基或-(ch2)2-〇-ch3。 於另項具體貫施例中，R4為_c(〇)NHR5。 於又另一項具體實施例中，R4為_c(〇)NH_烷基。 於另一項具體實施例中，圮為_s(〇)2R7。 於另一項具體實施例中，尺4為_s(〇)2_烷基。 於又另一項具體實施例中’ R4為·S(〇)2 _芳基。 於又另一項具體實施例中’ R4為_S(〇)2 -苯基。 於一項具體實施例中’ R10之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中，R11之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中’ R10與R11之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中’ R10或R11之一個存在處不為氫。 於又再另一項具體實施例中’ R10或R11之至少一個存在 處為烧基。 130681 -93· 200900403 於又另一項具體實施例中，R1 0或Rl 1之至少一個存在處 為甲基。 於另一項具體實施例中，R4為苄基，其中芊基之笨環可 為未經取代，或被至高3個取代基取代，取代基可為相同或 不同，且係選自：F、Br、C卜-N02、-CH3、-CF3、-SCF3、 -c(0)0-烷基、吡咯基、嘧唑基、_CsC_笨基、_〇CHF2、六氫
\ 吡啶基、吡啶基、四氫吡咯基、吡唑基、甲氧基、六氫吡 畊基、嗎福啉基、_OCF2 CHF2、I,3,4-三唑基、_CH(〇H)CH3、_〇H、 _S02CH3、-C(0)0H或-苯基。 於一項具體實施例中，R4為-CH2·雜芳基，其中雜芳基為 嘧吩基、苯并嘧吩基、嘧唑基、苯并嘍唑基、呋喃基、笨 并呋喃基、吡啶基、異呤唑基或苯并咪唑基。 於一項具 於另一項 於另一項 於又另一 於又再另 於一項具 於另一項 於另一項 於又再另 於另一項 於另一項 於又另一 體實施例中，η之一或多個存在處為i。 具體實施例中，n之一或多個存在處為〇。 具體實施例中，Ρ之一或多個存在處為〇。 項具體實施例中，ρ之—或多個存在處為卜 一項具體實施财，ρ之-或多個存在處為2。 體實施例中，q之一或多個存在處為卜 具體實施例中，q之-或多個存在處為2。 具體實施例中，R2與R3各為芳基。 一項具體實施例中’圮與R3各為雜芳義。 具體實施例中，反2與尺3各為苯基。土 具體實施例中，R2 Aw 為方基，且R3為雜芳基。 項具體實施例中，R2A絮且 万巷 為本基，且R3為雜芳基。 130681 -94- 200900403 ::再：-項具體實施例中，R2為苯基，且W基 於進一步具體實施例中，R2為苯基，且尺3為2♦定基。 於另一項具體實施例中，以以以三氟？基苯基。 於另-項具體實施例令’R、R3各為4_氯苯基。 於一項具體實施例中，R2與R3各為4-氣苯基。 於另一項具體實施例中，R2為芳基，且R3為環炫基。 於又另-項具體實施例中，R2為苯基，且R3為環燒基。 於進一步具體實施例中，R2為苯基’且R3為環戍基。 於另-項具體實施例中，R2為苯基，且R3為環丁基。 於又另項具體實施例中，R2為苯基，且R3為4_氟苯基。 於又再另一項具體杳*a , 體實％例中，R2為苯基，且R3為嘧啶基。 於又另項具體實施例中，r2為苯基，且r3為喧吩基。 於另-項具體實施例中，R1為炫基^
雜芳基。 A 於又另一項具體竇姑, 貫知例中，R1為烷基，R2為苯基，且R3 為雜芳基。 於又再另一項具體眚&, , 體實鼽例中，R1為烷基，R2為苯基，且 R3為吡啶基。 於另-項具體實施例中，Rl為烷基，r2為苯基，且 4-氟苯基。 於另項具體實施例中，Rl為烷基，r2為苯基，且r3為 2-ρ比咬基。 _ 於進-步具體實施例中，Rl為炫基，且㈣r3各為芳基。 於另一項具體實施例中’ RW，且R2與R3各為雜芳 130681 -95· 200900403 基 於又再另一項具體實施例中，R〗為烷基，且R2與R3各為 苯基。 氟 於另1員具體實施例中，R1為烧基’且r2與r3各為4 ' 甲基苯基。 於進步具體實施例中，Rl為烧基，且&2與r3各為4-氯苯 基。 於項具體實施例中，R1為烧基，且R2與R3各為4-1苯基。 於又另一項具辨杳+1« 、 貢她例中，R1為烷基R2為苯基，且R3爲 4-氟苯基。 马 於另項具體實施例中，r1為， 雜芳基。 q乃土且κ马 於又另一項呈體香 為雜芳基。 施例中，Rl為竿基，R2為苯基，且R3 於又再另一項呈㈣杳 ^ W為，比。定基。〃實施例中，R1K基，R2為苯基，且 於另一項具體實施 2·吡啶基。 巾R為下基’ R2為苯基’且R3為 於另一項具體實施例十 4-氟苯基。 ‘，’、下土，R為苯基，且R3為 於進一步具體實施例中， 於另-項且體〜 為下基’且R4R各為芳基。 基。 〃 4例中^為辛基，且㈣R3各為雜芳 於又再另一項目 實施例中，R1為芊基，且R2與R3各為 130681 -96- 200900403 苯基。 於另一項具體實施例中’ R1為苄基，且¥與汉3各為4_三氟 曱基苯基。 於進一步具體實施例中’ R1為苄基，且尺2與R3各為4_氯苯 基。 ' 於一項具體實施例中，R1為苄基，且R2與R3各為4_氟苯基。 於一項具體實施例中，R1為-N(R9)2，R2為芳基，且R3為 雜芳基。 ί 於另一項具體實施例中，R1為-n(r9)2，R2為苯基，且R3 為雜芳基。 於又再另一項具體實施例中，Rl為_N(R9)2，R2為苯基， 且R3為p比咬基。 於另一項具體實施例中，Ri為-N(R9)2，r2為苯基，且R3 為2-p比咬基。 於又再另一項具體實施例中，尺1為_]^(119)2，R2為苯基， 且R3為4-氟苯基。 ( 於進一步具體實施例中，以為_风於)2，且圮與尺3各為芳 基。 於另一項具體實施例中，r、_n(r9)2，xr^r3各為雜 芳基。 於又再另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2，且R2與R3各 為苯基。 於另—項具體實施例中，1^-障9)2,且R2與R3各為4_ 三氟甲基笨基。 130681 -97- 200900403 4- 氣於笨二項具體實施例中，R1為娜9)2，iR2_各為 =另-項具體實施例中，R1為-响2’且咖各“ 於一項具體實施例中，R1為 芳基。 R2為芳基，且R3為 雜 且R3為 於另—項具體實施例中I1為-nh2，r2為苯基’ 雜芳基。 / 於又再另-項具體實施例中，R1為顺2, r2為苯基，且 R3為吡啶基。 於另一項具體實施例中，R1 p2 , 八马-NH2，R2為苯基，且R3為 2-吡啶基。 ％ 於另一項具體實施例中， 4-氟苯基。 W為-ΝΗ2，R2為苯基，且R3為 於進一步具體實施例中，Ri為 基。 於另—項具體實施例中’ R1 【2 ’且R2與R3各為芳基。 為-ΝΗ2，且圮與尺3各為雜芳 笨:又再另-項具體實施例中，…Η2，且_各為 於另厂項具體實施例中，，且r^r3各為‘三氣 曱基本基。 於進一步具體實施例中，Ri為_】 基。 且 R2與R3各為4_氯 苯 於另一項具體實施例中，Ri 為 ，且R2與R3各為4_ 氟苯 130681 -98. 200900403 基。
Rl為甲基R2為芳基，且R3為雜芳 於一項具體實施例中 基。 於又另-項具財施例巾，RI❹基R2為苯基，且汉3為 雜芳基》 … 苯基，且R3 於又再另-項具體實施例中，RI_基反2為 為p比喘基。 於另一項具體實施例中，丨
K馬笮基尺2為苯基，且R3為孓 ^唆基。 於另-項具體實施例中’ R]為甲基R2為苯基，且R、4_ 氟苯基。 於進-步具體實施例中，Rl為甲基，且r^r3各為芳基。 於另-項具體實施例中，Rl為甲基，且⑷^各為雜芳 基。 於另-項具體實施例中，Rl為甲基，且R^R3各為苯基。 於另一項具體實施例中，Ri為曱基’且^與汉3各為4_三氟 甲基苯基。 於進一步具體實施例中，R1為甲基，且尺2與尺3各為4_氣苯 基。 於另一項具體實施例中，R1為曱基，且R2與R3各為4_氟苯 基。 於一項具體實施例中，Ri為甲基，^與尺3各為未經取代 或經取代之本基’且R4為-c(o)or5。 於另一項具體實施例中’ r1為甲基，R2與R3各為苯基， -99- 130681 200900403 且 R4 為-C(〇)〇R5。 於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各為未經取 代或經取代之苯基；且R4為-C(0)0·芳基，其中-C(0)〇-芳基之 苯基部份基團係為未經取代，或被至高2個取代基取代，取 代基獨立選自：烷基、-C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、鹵 烷基、-S-烷基或-0烷基。 於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各為未經取 代或經取代之苯基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為-第三-丁基、
-CH2 CC13、-c(ch3 )2 CC13、-CH2 CF2 CF3、-CH(CF3 )2、-CH2 CH(CF3 )2，
於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各為苯基； 且R4為-C(0)0-芳基，其中-C(0)0-芳基之苯基部份基團係為未 經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、 -C(0)0-烧基、鹵基、函烧基、-Ο- _烧基、-S-烧基或-〇-烧基。 130681 -100- 200900403 於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各為苯基； 且R4為-C⑼0R5 ’其中R5為-第三-丁基、-CH2CC13、 -C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2，
於一項具體實施例中，R1為甲基；R2為苯基；R3為4_氟苯 基；且 R4 為-C(0)OR5。 於另一項具體實施例中，Rl為烷基；R2為苯基；R3為4-氣苯基；且R4為-C(0)0•芳基，其中_C(〇p_芳基之苯基部份基 團係為未經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選 自；烷基、-C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、-〇-函烷基、-S-烷 基或-0-烧基。 於另一項具體實施例中，Rl為烷基；R2為苯基；R3為4-氟苯基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為-第三-丁基、-CH2CC13、 -C(CH3)2CC13 > -CH2CF2CF3 ' -CH(CF3)2 ' -CH2CH(CF3)2 » 130681 •10卜 200900403
於一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各獨立為環戊 基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為-C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各獨立為環 戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為-C(0)0-笨基， 其中-c(o)o-苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2 個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、-c(o)o-烷基、自 基、鹵烧基、-0-齒烧基、-S-烧基或-0-烧基。 於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各獨立為環 戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為-C(0)〇R5，其 中 R5 為-第三-丁基、_CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、 -ch(cf3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -102- 200900403
於一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各為4-氟苯基； 且 R4 為-C(0)0R5。
於另一項具體實施例中，R1為烷基；R2與R3各為4_氟苯 基；且R4為-c(0)0-苯基，其中·(：(0)0-苯基之苯基部份基團係 為未經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自： 烧基、-C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、·〇_鹵烷基、各烧基或 -0-烷基。 於另一項具體實施例中’ R1為烷基；R2與R3各為4-氟苯 基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為-第三_ 丁基、-Ch2 ccl3、 -C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -103- 200900403
於一項具體實施例中’ Rl為甲基；尺2與尺3各為苯基；且 R4 為-C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，R1為曱基；R2與R3各為苯基； 且R4為-C(0)0-芳基，其中_c(〇)〇-芳基之苯基部份基團係為未 經取代’或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、 -C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、_〇__烷基、-S-烷基或_〇_烷基。 於另一項具體實施例中，R1為甲基；R2與R3各為苯基； 且 R4 為-C(0)0R5，其中 R5 為-第三-丁基、-CH2CC13、 -C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -104· 200900403
於一項具體實施例中，R1為甲基；R2為苯基；尺3為4氟苯 基；且 R4 為-C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，R1為曱基；R2為苯基；R3為4-氟苯基；且R4為-C(〇)〇-芳基，其中-CXOP-芳基之苯基部份基 團係為未經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選 自·烷基、-C(〇)〇-烷基、鹵基、鹵烷基、烷基、_s_烷 基或-0-烷基。 於另一項具體實施例中’ R1為甲基；R2為苯基；R3為4_ 氟苯基；且R4為_C(0)OR5，其中尺5為_第三· 丁基、_CH2CCl3、 -C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-ch2CH(CF3)2， 130681 -105- 200900403
於一項具體實施例中’ R1為曱基；R2與R3各獨立為環戊 基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為_C(〇)〇R5。
於另一項具體實施例中，R1為甲基；R2與R3各獨立為學 戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為_c(0)〇-笨基， 其中-c(0)0-苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2 個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、_c(〇)〇_烷基、_ 基、鹵烷基、-〇-鹵烷基、-S-烷基或-Ο-烷基。 於另一項具體實施例中，R1為甲基；R2與R3各獨立為環 戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為-C(0)0R5，其 中 R5 為-第三-丁基、-CH2CC13、_C(CH3)2CC13、_CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、_CH2CH(CF3)2， 130681 -106- 200900403
於一項具體實施例中，R1為甲基；R2與R3各為4_氟苯基； 且 R4 為-C(0)〇R5。 於另一項具體實施例中，R1為甲基；R2與R3各為4_氟苯 基，且R4為-c(0)0-苯基，其中-C(〇)〇_苯基之苯基部份基團係 為未經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自： 烷基、-c(o)〇烷基、鹵基、鹵烷基、豳烷基' _s_烷基或 -0-烧基。 於另一項具體實施例中，R1為曱基；R2與R3各為4_氟苯 基；且R4為-C(0)0R5，其中尺5為_第三_丁基、_CH2CC13、 -C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -107- 200900403
…員具體實施财’ Rl為谭9)2 ; r2^r3各為未經取 代或經取代之苯基；且R4為-C(0)0R5。
於另—項具體實施例中，Ri為-N(R9)2 ;圮與以各為未經 取代或經取代之苯基；且R4為_c(〇)〇_芳基’其中_c(〇)〇芳基 之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2個取代基取代， 取代基獨立選自：烷基、_c(0)o_烷基、鹵基、鹵烷基、-0_ 鹵烷基、-S-烧基或·〇_烧基。 於另一項具體實施例中，Ri為_N(R9 )2 ; R2與R3各為未經 取代或經取代之苯基；且R4為-C(〇)〇R5，其中R5為-第三_丁 基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、_CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2， 130681 -108- 200900403 丨"^^。听 KD~scf3 KD^Br KD^3 » >
於一項具體實施例中，R1為-N(R9 )2 ; R2與R3各為苯基； 且 R4 為-C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2與R3各為苯基； 且R4為-C(0)0-芳基’其中-C(0)0-芳基之苯基部份基團係為未 經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、 -C(0)0·烷基、鹵基、鹵烷基、-〇-鹵烷基、-S-烷基或-〇-烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2與R3各為苯基Γ 且 R4 為-C(0)0R5，其中 R5 為-第三-丁基、-CH2CC13、 -C(CH3)2CC13 ' -CH2CF2CF3、-ch(cf3)2、-ch2ch(cf3)2， 130681 •109· 200900403
氟苯基；且R4為-C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，Ri為_N(R9)2 ; R2為苯基；r3為4_ 氟苯基；且R4為-C(0)0-芳基，其中_C(0)〇_芳基之苯基部份基 團係為未經取代’或被至高2個取代基取代，取代基獨立選 自：烷基、-C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、_〇_鹵烷基、_s_烷 基或-0-烷基。 於另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2為苯基；r3為4_ 鼠苯基；且R4為-C(0)〇R5，其中R5為-第三_丁基、_ch2 CC13、 -C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 •110- 200900403
於一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2與r3各獨立為環 戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且r4為_c(〇)〇R5。 於另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2與r3各獨立為 環戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為_c(〇)a苯基， 其中-C(〇)〇-苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2 個取代基取代’取代基獨立選自：烷基、_c(〇)〇_烷基、. 基、i烷基、-〇-鹵烷基、-S-烷基或_〇_烧基。 於另一項具體實施例中，Rl為_N(R9)2 ; R2與R3各獨立為 環戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為-C(0)0R5， 其中 R5 為-第三-丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-ch2cf2cf3、 _CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -Ill - 200900403
於一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2與R3各為4氟苯 基；且 R4 為-C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2與R3各為4_說苯 基；且R4為-C(0)0-苯基’其中-C(〇)〇-苯基之苯基部份基團係 為未經取代’或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自： 烷基、-C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基、-〇_鹵烷基、_s_烧基或 -0-院基。 於另一項具體實施例中，R1為-N(R9)2 ; R2與R3各為4-氟苯 基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為-第三-丁基、-CH2 CC13、 -C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 •112· 200900403
於一項具體實施例中，Ri為-ΜΑ ; r2與r3各為未經取代 或經取代之苯基；且R4為_C(〇)〇R5。 於另一項具體實施例中，R1為_NH2 ; R2與R3各為未經取 代或經取代之苯基；且R4為_C(0)0_芳基，其中_c(〇)〇_芳基之 苯基部份基團係為未經取代’或被至高2個取代基取代，取 代基獨立選自：烷基、-C(0)0-烷基、齒基、_烷基、_〇_齒 炫基、-S-烧基或-0-烧基。 於另一項具體實施例中’ R1為-NH2 ; R2與R3各為未經取 代或經取代之苯基；且R4為-C(0)0R5，其中r5為_第三丁武 -CH(CF3 )2 、 -CH2CC13 、 -C(CH3)2CC13 、-CH2CF2CF3 -ch2ch(cf3)2， 130681 -113- 200900403
於一項具體實施例中，R1為_^2 ; R2與R3各為苯基；且 R4 為-C(0)0R5 〇 於另一項具體實施例中，R1為_nh2 ; R2與R3各為苯基； 且R4為-C(0)0-芳基，其中_C(0)0_芳基之苯基部份基團係為未 經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自：烷基、 -c(o)o-烧基、_基、鹵院基、〇__烷基、_s_烧基或_〇烧基。 於另一項具體實施例中，Ri為_Nh2 ; R2與R3各為苯基； 且 R4 為-C(0)0R5，其中 R5 為-第三-丁基、_CH2 ccl3、 -C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 •114- 200900403
基；且 R4 為 _C(0)0R5。 於另一項具體實施例中，Rl為-NH2 ; R2為笨基；R3為4· 氟苯基；且R4為-C⑼0-芳基，其中_c⑼〇_芳基之苯基部份基 ( 團係為未經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選 自：烧基、-c(o)o-烧基、蟲基、_烷基u烧基、各院 基或-〇·烷基。 於另一項具體實施例中，R1為_NH2 ; R2為苯基；R3為4_ 氟笨基’且R4為-C(0)0R5，其中R5為-第三_丁基、_CH2 ccl3、 -C(CH3)2CC13 ' -CH2CF2CF3 ' -CH(CF3)2 ^ .CH2CH(CF3)2 > 130681 -115- 200900403
於一項具體實施例中，Ri為_ΝΗ2 ; ^與尺3各獨立為環戊 基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且r4為_c(〇)〇r5。
於另一項具體實施例中，Ri為-NH2 ; R2與R3各獨立為環 戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為_c(〇)〇_苯基， 其中-c(o)o-苯基之苯基部份基團係為未經取代，或被至高2 個取代基取代’取代基獨立選自：烷基、·〇：(〇)〇_烷基、南 基、函炫基、-〇-齒烧基、-S-烧基或-〇-烧基。 於另一項具體實施例中，R1為-NH2 ; R2與R3各獨立為環 戊基、環丁基、3-氟苯基或4-氟苯基；且R4為-C(0)0R5，其 中 R5 為-第三-丁基、-CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、 -ch(cf3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -116- 200900403
於一項具體實施例中，R1為-NR〗；R2與R3各為4_氟苯基； 且 R4 為-c(o)or5。 於另一項具體實施例中’ R1為-NH2 ; R2與R3各為4-氟苯 基，且R4為-C(0)0-苯基，其中-c(0)0-苯基之苯基部份基團係 為未經取代，或被至高2個取代基取代，取代基獨立選自. 烷基、-C(0)0-烷基、鹵基、鹵烷基…〇_鹵烷基、各燒基咬 -0-院基。 於另一項具體實施例中，R1為-NH2 ; R2與R3各為4_氟笨 基；且R4為-C(0)0R5，其中R5為-第三-丁基、_CH2Cci3、 -C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2， 130681 -117- 200900403 卜O, ^^)^〇cF3 卜0^scF3 ^0~Br
於一項具體實施例中，關於式（la)化合物，變數R1, R2, R3, R4，R1G及R11係互相獨立地經選擇。 於另一項具體實施例中，式（la)化合物係呈純化形式。 式⑴^淀酮衍生物之非限制性實例包括下列化合物：
130681 -118- 200900403
125
126 127 128 129
130 131
130681 119- 200900403
f \
C 15 16 17
137 138 139
130681 120 200900403
20 f
142
143
130681 -121 - 200900403
27
149
f \
30 31 32
152 153 154
33
130681 -122- 200900403 34
40
162
130681 • 123 - 200900403
130681 124, 200900403
175 176
177
56
178
130681 -125- 200900403 57
179 58 59 ί 60
180 181
182
183
64
186 130681 -126- 200900403 65
187 66 67
188
N. Boc N. Boc 'Boc 189
68
190
h3c" -ch3 CH, 69
191
70
192
130681 127· 200900403
193
\
130681 •128- 201200900403 79 c
203 異構物2
204 205 206 207
Ο
130681 -129- 200900403
90
212
ί
130681 130- 2〇〇9〇〇4〇3 93
215 Η \ V//吒
"O'® Μ
94
216
MJ
217
95
\3〇68^ -131- 200900403 100
222 101 102
223 224
/ 103
225
104
105
226 227
106
130681 -132- 200900403 107 108
f 109
231 110
232 111
233
112
234
130681 -133 200900403
117
119
130681 -134- 200900403
及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類及前體藥物。 式（I)嘧啶酮衍生物之其他非限制性實例包括下列化合物： 編號 结構 編號 結構 244 γ nh2 F€ClX f^f 〇 287 f nf 245 nh2 o,CF3 〇 288 130681 135- 200900403
246 V nh2 〇-cf3 289 Q,〇 如Y右 247 cg^CK' 290 F 248 291 J nh2 cf3 F0〇V，ψο, ^Nr〇 〇 249 292 y nh2 cf3 k^Nr〇 o 250 F F 293 y nh2 cf3 Π 251 Cg^> 294 F 130681 136- 200900403 \ 252 實〜: 295 s^/ h3c 253 296 F 254 〜丫〇各 〇 297 255 f]^V^N々N /=\ kNY〇^>CF3 〇 298 QNH2 [TV^n^n cf3 UcAfS Af3 k^N^O 〇 256 PsMe 0¾ ^Ν·Ρπ, 299 0. 257 ^91 Λ2 l^y^N^N u〇vs ^N'Boc 300 Q. 如X, 258 NHMe r^V^N^N ^Ν·Βοο 301 >r nh2F3C,o Ο〇ώ Φ 〇 130681 -137- 200900403 / \ 259 NMe2 b.Boc 302 F 260 P NHEt U〇<ys ^N-Boc 303 y nh2 ch3 k.Nr〇 〇 261 C^XH 文f 304 0T 你他 F 262 0 NH2 Br OtvsO ^NY° o 305 263 QNH2 〇rii fVCF3 n 306 〇Tn 0 、CH, 264 y nh2 cf3 (XV, φ 〇 307 Q. 130681 138- 200900403 / 265 °^υΛ0 小 308 qNH2 o^3Cro 〇 266 F^O^VS _/=\_ kNY0O~CF3 〇 309 qNH2 0 267 Pnh2 〇 310 氣、 268 FiXvs ^NY°^ 0 ch3 311 y nh2 cf3 o〇4s^ Me 九1V〇 0 269 nh2 Fxj ^•N.Boc 312 ^T2 Uo^S VN-B〇c Me 270 313 y nh2 cf3 a〇4s^ TNr° _Me Q_ 130681 139· 200900403 f \ 1 271 314 y nh2 cf3 〇〇4s^f 〇 272 QNH2 0¾ prCF3 〇 315 M NH2F3C-S 〇 273 9^3 ^NvjX\_/~CF3 ch3 對掌異構物1 316 nh2 cf3 〇 274 k^N 十U>-CF3 CHS 對掌異構物2 317 o 275 φ SMe F^O^VS ^N-Boc 318 276 0nh2 ίί^Τ'Ν^Ν F^O^VS ^N,Rnr. 319 9sMe ^N'Boc 130681 -140- 200900403
130681 141 - 200900403 283 9nh2 ^Νγο 〇 326 Γ ；^rT 〆 284 c?A χ 327 NH2 CF3 0¾¾ ^Nr° 〇 285 J nh2 cf3 〇 328 nh2 o.CF3 οςφ,Φ 〇 286 329 r?又 hxx + 化合物編號 結構
330 331 130681 -142- 200900403 130681 332 334 335
337
-143 - 200900403 338 / 4 339 340 341 342 343
130681 144- 200900403 344
345
346
347
348
349
130681 145 - 200900403 \ 350 351 352 353 354 355
130681 146- 200900403 f % \ 356 357 358 359 360 361
130681 147 200900403
C 362 363 364 365 366 367
130681 -148- 200900403 368
369
370 f
371 372 373
130681 149- 200900403 130681 374 375 376 377 378 379
150- 200900403
ί
382 383
384 385
130681 -151 - 200900403 / 130681 386 387 388 389 390 391
152- 200900403 392 393 f 394 395 ( 396 397
130681 -153 - 200900403 398
399
400
401
\ 402
403
130681 -154- 200900403 130681 404 405 406 407 408 409
CH,
155- 200900403 410 411
412 413 ( 414 415
130681 156- 200900403 130681 416 417 419 420
157- 200900403 422 423
f 424 425
( 426
427
130681 -158- 200900403 130681 428 429 430 431 432 433
H3C.
n,c入
159- 200900403 130681 434 435 436 437 438 439
160- 200900403 130681 440 441 442 443 444 445
-161 - 200900403 f 130681 446
448 449 450
-162- 200900403 c 130681
454 455 456 457
163 - 200900403 130681 458 459 460 461 462 463
-164- 200900403 130681 467 468 469
-165 - 200900403 130681 470 471 472 473 474 475
-166- 200900403 476
477
478
479
480
130681 167- 200900403 130681 482 483 484 485 486 487
F
-168- 200900403 488 489 490 491 492 493
130681 169- 200900403 \. 494 495 496 497 498 499
130681 -170- 200900403 500
501
f 502
ϊ°1ί PH3 503 CH3
504
505
130681 171 - 200900403 f 130681 506 507 508 509 510
172 - 200900403 512
513
f \ 514
515
516
517
130681 • 173 - 200900403 130681 518 519 520 521 522 523
h3
-174- 200900403 524
525
526
527
( 528
529
130681 175 · 200900403 k 130681 530 531 532 533 534 535
CH,
-176- 200900403 £ 130681 536 537 538 539 540
-177- 200900403 542 543
547
130681 -178 - 200900403 130681 548 549 550 551 552 553
-179- 200900403 554
555 556 557 558 559
130681 -180 200900403 560
561 562
F 563 ( 564 565
130681 -181 - 200900403 130681 566 567 568 569 570 571
-182- 200900403 f \
130681 572 573 574 575 576 577
-183 - 200900403 578 579
/ 580
581
582
583 584
-184- 130681 200900403 八” 可接受之鹽、溶劑合物、酯類及前體藥物。 製造嘧啶酮衍生物之方法 可用於製造嘧啶酮衍生物之方法係於下文實例中提出， 圖式1-12中一般化。替代合成途徑與類似結構將 。日此藝或有機合成者所顯而易見。 ’'、、’、、、 圖式1係顯示一種可用於製造化合物€之方法，其 於製造”酮衍生物之有用中間物，其中為1 為單鍵。
圖式1
=A 4’基_Nj基六氫料基化合物可使用舰，經由催 化虱化作用去除保護’以提供‘酮基-六氫吡啶基化合物 B。然後’可使用齡奸與三乙胺，使化合物B之環狀胺基 團再保護成其第三.丁氧幾基(職）料物，以提供中間化 V. 圖式2係顯示-種製造式η中間物六氫心鹽酸鹽化合 物之方法’其係為關於製造㈣酮衍生物之有用中間物， 其中J為單鍵’且G為_ctj2_。 130681 •185- 200900403 囷式2
其中J為單鍵，G為-CH2 - ’且Ri，r2及r3均於上文關於式⑺ 化合物所定義。 可使化合物C與式D鹽酸脒化合物反應，以提供式e嘧咬 并-六氫吡啶化合物’然後，可使其與式F化合物，於碳酸 驗存在下反應’以提供式G之經取代嘴σ定酮化合物。接 著’可使用HC1移除式G化合物之b〇C保護基，以提供式η 六氫吡啶鹽酸鹽化合物。 圖式3係說明一種製造式G化合物之替代方法，其係為關 於製造嘧啶酮衍生物之有用中間物，其中】為單鍵，且〇為 "CH2 ' ° 130681 200900403 圖式3
其中J為單鍵，G為-CH2-，且R1, R2及R3均於上文關於式（I) 化合物所定義。 可使酮化合物J與醋酸銨或氨，在溶劑中，譬如乙醇， 於環境或高溫下反應，以提供烯胺K。然後，可使化合物 K醯基化，使用式R1 C(0)C1氯化醯，典型上於胺存在下，譬 如N-曱基嗎福啉（NMM)，在惰性溶劑中，譬如二氯曱烷。可 將所形成之式L醯胺化合物以三甲基鋁，在惰性溶劑譬如 1 二氯曱烷/庚烧中處理，以提供式Μ苯并哼畊酮化合物，接 著，可使其與式r2r3CHNH2胺反應，以提供式G中間化合物。 或者，可在單鍋程序中，使式L化合物與三甲基鋁反應， 且直接以式R2R3 CHNH2胺處理所形成之反應混合物，以提 供式G化合物。 圖式4係說明一種可用於製造式T化合物之方法，其係為 關於製造嘧啶酮衍生物之有用中間物，其中J為單鍵，G為 -CH2-，且 R1 為 NH2、NH-烷基、N(烷基）2、SH、S-烷基或 S(0)p- 130681 -187- 200900403 烧基。 圖式4
其中J為單鍵；G為-CH2 - ; R1，R2及R3均於上文關於式⑴化 合物所定義；且Rb與Re各獨立為Η或烷基。 可將中間物Κ以硫代光氣，於鹼譬如Ν-甲基嗎福啉（ΝΜΜ) 存在下處理，以提供異硫氰酸酯Ν。與式R2R3 CHNH2胺之反 應係提供式P硫脲化合物，然後，可使用強鹼譬如NaO-tBu 使其環化，以提供式Q雙環狀中間物。接著，可使式Q化 合物烷基化，使用例如烷基鹵化物，與鹼，譬如K2C03，以 提供式R化合物，然後，使其氧化成其相應之式S亞颯或颯 化合物，依氧化條件之選擇而定。式S颯與氨、烷基胺或 二烷基胺之反應，係提供式T胺類。 圖式5係說明一種可用於製造式W化合物之方法，其係 為關於製造嘧啶酮衍生物之有用中間物，其中J為單鍵，G 為-CH2 -，且 R1 為-OR9。 130681 -188- 200900403 囷式5
其中J為單鍵，g為-αν，且r2, R^R9均於上文關於式① 化合物所定義。 將中間物κ以光氣’於驗譬如三乙胺存在下處理，接著 添加式R2R3C_2胺，以提供式U脲化合物。然後，可使式 1化〇物在以強鹼譬如Na0Et處理時被環化，以提供式V化 σ物，其係相應於嘧啶_衍生物，其中Rl為_〇H。式V化合 物可進—步使用習知方法衍化，以提供式W化合物，其係 ( 相應於嘧啶酮衍生物，其中R1為-OR9，且R9不為Η。 圖式6係說明一種可用於製造式ΑΑ之經取代六氣吡啶酮 化口物之方法，其係為關於製造嘧啶酮衍生物之有用中間 物其中J為單鍵，G為-CH2 _，且R11不為H。 130681 -189- 200900403 圖式6
EtOOC、 HN. COOEt Bn
NaBH(OAc)3 R11
AcOH, CICH2CH2CI
EtOOC Et〇〇S CH2 H NaOEt, PhMe T Bn - '11
Y
EtOOC
1. H2, Pd/C 2. Boc2〇
EtOOC
Boc R11 AA 其中J為單鍵，G為-CH2 -，且R11係於上文關於式（I)化合物 所定義。 式X之yS-酮酯，容易使用已知方法取得，其係以N-苄基甘 胺酸酯，使用NaBH(OAc)3與AcOH，以還原方式胺化，以提 供式Y胺基二酯化合物。然後，可使式Y化合物，利用強鹼， 譬如NaOEt，在非極性溶劑譬如甲苯中環化，以提供式Z六 氫吡啶酮化合物。自Z移除芊基保護基，接著為所形成胺 之BOC保護，係提供式AA六氫吡啶酮中間物。 圖式7係說明一種可用於製造式EE之經取代六氳吡啶酮 化合物之方法，其係為關於製造嘧啶酮衍生物之有用中間 物，其中J為單鍵，G為-CH2-，且R1 0不為Η。 圖式7
EtOOC
cc Y丫 COOEt HN,r 'Bn K2C〇3 二氧陸圜
EtOOC
NaOEt, PhMe
EtOOC
其中J為單鍵，G為-CH2 -，且R1 G係於上文關於式（I)化合物 所定義。
使4-溴丁酸乙酯與式CC之α-苄胺基-S旨反應，以提供式DD 130681 -190- 200900403 胺基-二酯類。然後，可使用鹼所媒介之縮合，使式dd化 合物環化成式EE化合物。 圖式8係顯示一種使式Η中間化合物轉化成式GG嘧啶酮 衍生物之方法，其中J為單鍵，G為-CH2-，且R4係經由亞曱 基接合。 圖式8
其中J為單鍵；G為-CH2- ; R1，R2及R3均於上文關於式⑴化 合物所定義；且-CH2Ra為如關於式（I)化合物所定義，經由 亞甲基連接之所有R4取代基之代表例。 可使式Η胺鹽酸鹽化合物與式Ra_CH〇醛反應，接著為所 形成亞胺使用NaBH(OAc)3之還原作用，以提供式GG化合 物，其係相應於式（I)化合物，其中R4為經由亞甲基所連接 之取代基。 圖式9係顯示一種使式Η中間化合物轉化成式HH嘧啶酮 衍生物之方法’其中J為單鍵，G為-CH2-，且R4係經由-S02-基團接合。 囷式9
其中J為單鍵；G為-CH2，R1，R2及R3均於上文關於式⑺化合 物所疋義，且-S(O)2 Ra為如關於式⑴化合物所定義，經由 130681 -191 · 200900403 -S(0)2 -基團連接之所有R4取代基 土、代表例。 可使式Η胺鹽酸鹽化合物與式Ra奶2Q氯化石黃酿，於非親 核性驗譬如Et3N存在下反應，以提供式冊化合物，立係相 應於式（1)化合物，其中經由都)2•基團所連接之取代 基。 圖式10係顯示-種使式Η中間化合物轉化成切。密錢 衍生物之方法，其中j為單鍵，〇為偶，且r4係經由 -C(0)NH-基團接合。 ί \ 囷式10
又 其中J為單鍵；（^為/]^2-; Ri，圮及尺3均於上文關於式⑺化 合物所定義；且-C(0)NHRa為如關於式⑴化合物所定義，經 由-C(0)NH-基團連接之所有R4取代基之代表例。 可使式Η胺鹽酸鹽化合物與式Ra_NC〇異氰酸酯，於非親 核性驗譬如EtsN存在下反應，以提供式jj化合物，其係相 應於式（I)化合物’其中R4為經由_c(〇)NH_基團所連接之取代 基。 圖式11係顯示一種使式Η中間化合物轉化成式KK嘧。定 酮衍生物之方法，其中j為單鍵，G為_CH2·，且r4係經由 -C(O)-基團接合。 130681 -192- 200900403 圖式11
其中J為單鍵；G為-CH2_; Ri，圮及r3均於上文關於式⑴化 5物所疋義；且_C(〇)Ra為如關於式⑺化合物所定義，經由 -C(〇)-基團連接之所有R4取代基之代表例。 可使式Η胺鹽酸鹽化合物與式Ra_c(〇)cl氯化醯或適當混 α酐’於非親核性驗譬如段3 N存在下反應，以提供式KK化 合物，其係相應於式（I)化合物，其中R4為經由_c(〇)_基團所 連接之取代基。 圖式12係顯示一種使式Η中間化合物轉化成式LL嘧啶 酮衍生物之方法，其中j為單鍵，G為_Ch2_，且r4係經由 -C(0)0-基團接合。 囷式12
其中J為單鍵；G為-CH2_ ; R1，R2及R3均於上文關於式⑺化 合物所定義；且-C(0)0-Ra為如關於式（1)化合物所定義，經 由-C(0)0-基團連接之所有R4取代基之代表例。 可使式Η胺鹽酸鹽化合物與式Ra_〇c(〇)cl氯甲酸酯，於非 親核性驗譬如EbN存在下反應，以提供式LL化合物，其係 相應於式⑴化合物’其中R4為經由-C(0)0_基團所連接之取 130681 -193 - 200900403 代基。 作為此方法之一種變型，可首先使式Η化合物與光氣， 然後與式Ra-〇H化合物反應。或者，可使Ra-OH首先與光氣 反應，且此反應之產物係接著與式Η化合物反應。碳酸二 琥珀醯亞胺醯酯亦可替代光氣使用。 圖式1-12中所描述之起始物質與試劑係為無論是可得自 市售供應商，譬如Sigma-Aldrich (St. Louis，ΜΟ)與Acros有機物 質公司（Fair Lawn, NJ)，或可使用熟諳有機合成技藝者所習知 《 之方法製成。 熟諳此藝者將明瞭的是，式（I)化合物之合成可能需要保 護某些官能基（意即衍化作用，以達成與特定反應條件之化 學相容性之目的）。關於式（I)化合物之各種官能基之適當保 護基，及其安裝與移除之方法，可參閱Greene等人，有襪合 成之保護基，Wiley-Interscience, New York (1999)。 【實施方式】 實例 / & 下述實例係舉例說明本發明化合物之說明例，而非欲被 解釋為限制揭示内容之範圍。在本發明範圍内之替代機制 途徑與類似結構，對熟諳此藝者可為顯而易見。 一般方法 市購可得之溶劑、試劑及中間物係以剛收到時之情況使 用。不能市購取得之試劑與中間物係以下文所述之方式製 備。1 H NMR光譜係在Gemini AS-400 (400 MHz)上獲得，且係 以距Me4 Si低磁場之ppm報告，伴隨著以括弧方式顯示之質 130681 -194- 200900403 子數、多重性及偶合常數（以赫茲表示）。在呈現LC/MS數據 之情況下，分析係使用應用生物系統（Applied Biosystems) API-100 質譜儀與 Shimadzu SCL-10A LC 管柱進行：Altech 鉑 C18， 3微米，33毫米x 7毫米内徑；梯度液流量：0分鐘-10% CH3 CN，5 分鐘-95% CH3 CN，7 分鐘-95% CH3 CN，7.5 分鐘-10% CH3 CN，9分鐘-停止。給予滯留時間與所發現之母離子。 實例1 化合物1之製備
溴化二苯 甲烷， CS2CO3
步驟A -中間化合物1B之合成 使起始物質1A (5.0克，16.8毫莫耳）在乙醇（50毫升）與Pd/C (0.5克，10°/。w/w)中之溶液於1大氣壓及室溫下氫化15小 時。然後，將（B0C)20 (4.0克，18.3毫莫耳）與三乙胺（2.6毫升， 18.6毫莫耳）添加至反應混合物中。將所形成之溶液在室溫 下攪拌約3小時，接著經過矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液， 並使所形成之殘留物再溶於CH2C12中，且以水洗滌。收集 有機相，以Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供1B， 130681 -195 - 200900403 為褐色油（4.0克，88%)。 步驟B -中間化合物1C之合成 ^將化合物1B (4.0克’ R7毫莫耳）與K2C〇3(2 96克，214毫 莫耳）之混合物以乙脒鹽酸鹽（1·67克，丨 毫升m甲醇（8毫升）中之溶液稀釋。將所形m = 6(TC下攪拌約15小時’然後冷卻至室溫。使用in腦使反 應混合物中和，並以CH2%^毫升）萃取有機相。使有機萃 液以N^SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供粗產物， f 其係在以己烷研製時固化，以提供化合物1(：，為淡黃色固 體（3·〇 克，77%)。 步驟C -中間化合物1之合成 將化合物1C (3.0克，11.3耄莫耳）與漠化二苯曱烧（4 7克， 19.02毫莫耳）及Csz CO3 (7.6克，23·3毫莫耳）以(18〇毫升） 稀釋’並將所形成之反應物加熱至回流，且將其在此溫度 下擾拌約15小時。使反應混合物冷卻至室溫，以ch2 Cl2 (100 宅升）稀釋，並經過石夕藻土過遽所形成之溶液。在真空中濃 1 縮濾液’及將所形成之殘留物於矽膠上，使用急驟式管柱 層析純化（20%丙酮-己烷），以提供化合物i (3_5克，72%)。 實例2 化合物6之製備 於化合物1A (4.00克，13·4毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）中之溶 液内，添加乙脒鹽酸鹽（1.43克，15.1毫莫耳）在乙醇（5毫升） 中之懸浮液，接著為NaOEt之剛製成溶液（0.93克鈉，在10毫 升乙醇中）。將反應物在l〇〇°C下攪拌約15小時，然後冷卻 130681 -196- 200900403 並在真工中/辰縮’以提供粗製殘留物，使其溶於 水中。將水溶液使用1ΝΗα調整至pHn，且固體係自溶液 "匕澱析出。接著過渡溶液，以提供粗製殘留物，然後，使 用實例1步驟c中所述之方法，使其與漠化二苯甲烧反應， 以提供化合物6。 實例3 化合物2 (HC丨鹽）之製備 ό。 2 (HC1 鹽） 於化合物1 (3.5克，8.1毫莫耳）在醋酸乙酯（14 〇毫升）中之 溶液内，添加二氧陸圜中之4Ν Ηα (7〇毫升）。將反應物在 室溫下攪拌過夜，且產物係沉澱析出，為白色固體。然後 過濾所形成之懸浮液，以提供化合物2，為其Η。鹽（2 7克， 91%)。 實例4 化合物3之製備 使化合物2之HC1鹽（0.15〇克，ο"毫莫耳）、對_三氟甲基 苯甲醛（0.073毫升，0.533毫莫耳）及醋酸（〇12〇毫升，2〇毫莫 耳）溶於1，2-二氯乙烷（3.0毫升）中，並攪拌3〇分鐘。然後添 加二乙醯氧基硼氫化鈉（0.3克，1.4毫莫耳），並將反應混合 物攪拌過夜。以稀釋反應混合物，以NaHC〇3洗滌’ 並使用預備之TLC純化（3-5〇/。甲醇/Cicely，以提供化合物3 130681 • 197- 200900403 (0_16 克，80%) ° 實例5 化合物14之製備 於化合物2之HC1鹽（0.020克，0.054毫莫耳）與二異丙基乙 胺（0.028毫升，0·16毫莫耳）在CH2%中之溶液内，添加^化 異丙基磺醯（0.009毫升，〇.〇8毫莫耳），並攪拌3小時。以飽 和NI^Cl使反應混合物淬滅，並以ct^Cl2萃取，及在真空中 濃縮。將反應物使用預備之TLC，以3%甲醇/CH2C12純化， 以提供化合物14 (0.021克，90%)。 實例6 化合物13之製備 於化合物2之HC1鹽（0.020克，〇.〇54毫莫耳）、異氰酸第三· 丁酯（0.009毫升，0.078毫莫耳）在Ch2C12中之溶液内，添加三 乙月女（0.017宅升，0·12宅莫耳），並授拌4小時。以飽和nh4c1 使反應混合物淬滅，並以CI^Cl2萃取，及在真空中濃縮。 將反應物使用預備之TLC純化（3%曱醇/CH2 Cl2 )，以提供化 合物 I3 (0.021 克，90%)。 實例7 化合物15之製備 於化合物2之HC1鹽（0.020克，0.054毫莫耳）與三乙胺（0.017 毫升’ 0.12毫莫耳）在CH2C12中之溶液内，添加氣化三曱基 乙醯（0.008毫升，（X065毫莫耳），並將所形成之反應物攪拌4 小時。以飽和NH4 C1使反應混合物淬滅，且以ch2 Cl2萃取， 然後在真空中濃縮。將所形成之殘留物使用預備之TLC純 130681 -198- 200900403 化（3%曱醇/CH2C12)，以提供化合物15 (0.021克，95%) 實例8 化合物16之製備 於化合物2之HC1鹽（0.020克，0.054毫莫耳）與三乙胺（0.017 毫升，0.12毫莫耳）在CH2C12中之溶液内，添加氯甲酸乙酯 (0.0054毫升，0.059毫莫耳），並將所形成之反應物攪拌4小 時。然後’以飽和NH4 C1使反應混合物淬滅，以CH2 Cl2萃取， 並使有機層脫水乾燥，及在真空中濃縮。將所形成之殘留 物使用預備之TLC純化（3%甲醇/CH2C12)，以提供化合物16 (0.020 克，94%)。 實例9 化合物157之製備 於化合物64 (0.020克’ 〇·〇38毫莫耳）在DMF (1.0毫升）中之 溶液内’添加NaH (0.008克，0.19毫莫耳，60%)，並將所形 成之反應物攪拌15分鐘。接著添加Mel (0.005毫升，0_076毫 莫耳），並將其攪拌約15小時。使反應混合物溶於醋酸乙酯 (5.0毫升）中，並以飽和Nh4C1、鹽水及水洗滌，且以Na2s〇4 脫水乾燥，及使有機物質在真空中濃縮。將所形成之殘留 物使用預備之TLC純化（3%甲醇/CH2C12)，以提供化合物157 (0.0165 克，80°/。）。 實例10 化合物1郃之製備 在可密封管件中’於化合物41 (0.020克，0.038毫莫耳）在 DMF/H2〇 (0.5毫升/0.012毫升）中之溶液内，添加pd2(dba)3 130681 -199· 200900403 (0.0018克，1.9微莫耳，5莫耳％)、dppf (0.0026 克，4.75微莫 耳，12.5 莫耳 ％)、Zn(OAc)2 (0.0018 克，0.011 毫莫耳）、Zn 粉(0.008 克，0.011毫莫耳）及Zn(CN)2 (0.0032克’ 0.027毫莫耳）。以氬使 反應混合物起泡，並在可密封管件中，於100°c下加熱4小 時。然後’使反應混合物冷卻至室溫，並以CH2C12稀釋。 將有機相以水洗滌’脫水乾燥，及在真空中濃縮。將所形 成之殘留物於矽膠上，使用急驟式管柱層析純化（2〇%丙酮/ 己烷），以提供化合物158 (0.0144克，80%)。 1 實例11 化合物1S9之製備 在可密封管件中’於化合物41 (〇.〇5克，〇_〇94毫莫耳）在 DMF (2.0毫升）中之溶液内，添加Cul (0.0054克，0.028毫莫耳）、 Pd(PPh3 )4(0.011 克，0.0095 毫莫耳）、TBAF (0.095 毫升，1〇M， 在THF中）、三甲基矽烷基丙炔（〇 〇22毫升，〇 14毫莫耳）及三 乙胺（0.044毫升，0.31毫莫耳）。使反應混合物脫氣，接著加 熱至65 C ’並將其在此溫度下擾拌約3小時。然後，使反應 混合物冷卻至室溫，並添加Pd(cl)2(pph3 )2(1〇莫耳％)，且將 所形成之反應物攪拌約15小時。接著，過濾反應混合物， 在真空中濃縮，及將所形成之殘留物於矽膠上，使用急驟 式管柱層析純化（20%丙酮/己烷），以提供化合物159 (〇 〇276 克，60%)。 實例12 化合物162與167之製備 在已溶於CH3CN (4.0毫升）中之4·三氟苯基環己醇（〇 225 130681 •200· 200900403 克，1.34毫莫耳）之溶液内，添加三乙胺（〇.56毫升，4 〇2毫莫 耳）’接著為礙酸二琥珀醯亞胺醯酯（〇·3〇7克，161毫莫耳）。 於所形成之混合物中，逐滴添加化合物2之HC丨鹽（〇15克， 〇_41毫莫耳）在CH2C12(3_0毫升）與三乙胺（〇丨毫升）中之溶液 。將所形成之反應物在室溫下攪拌約3小時，然後以CH2Cl2 稀釋，以水洗滌，及使有機物質在真空中濃縮。將所形成 之殘留物使用急驟式管柱層析純化（2〇0/〇丙酮/己燒），以提 供個別異構化合物162與167 (0.183克，合併之產率為85%)， 其中異構物167作為主要產物。 實例13 化合物108之製備 於氬氣下’將2-氣基苯并$ η坐（0.025克，〇 163毫莫耳）在無 水THF (1.0毫升）中之溶液逐滴添加至化合物2之hci鹽（0.066 克，0.179毫莫耳）與三乙胺（〇_〇5毫升）在THF (1..〇毫升）中之〇 °C預冷卻溶液内。將所形成之反應物在〇。〇下搜拌1小時， 然後在室溫下再2小時，接著過濾。在真空中濃縮濾液，並 將所形成之殘留物於矽膠上’使用管柱層析純化（2〇%丙_ / 己烷），以提供化合物168 (0.0437克，54%)。 實例14 化合物177之製備 於1-(4-甲氧苯基)-1-氰基環丙烧（1.〇克，5.78毫莫耳）在二氯 甲烷（10毫升）中之(TC溶液内，逐滴添加BBi*3 (1〇毫升，〇M , 在CHZ (¾中）。將所形成之反應物授拌2小時，然後添加水， 並以0¾ CL萃取反應混合物’且使有機相脫水乾燥，及在 130681 -201 · 200900403 真空中濃縮。將所形成之殘留物使用管柱層析純化（3〇% EtOAc/己烷），以提供粗製中間產物（〇·85克，92%)，接著， 使用實例12中所述之方法，使其與碳酸二琥珀醯亞胺醯酯 反應，以提供化合物177。 實例15 化合物178之製備 在可密封管件中，於化合物2之HC1鹽（0.100克，0.272毫莫 耳）在DMF (2.0毫升）中之溶液内，添加三乙胺（〇 2毫升，丨43 *莫耳），接著為2-氯基-6-氟基-5-三氟甲基小(2-三甲基矽烷 基-乙氧基甲基)-1Η-苯并咪唑（0.105克，〇 28毫莫耳），並將所 形成之反應物加熱至1〇〇它’且將其在此溫度下攪拌2小時。 然後，使反應混合物冷卻至室溫，溶於醋酸乙酯（5 〇毫升） 中，並將有機相相繼以飽和nh^ci、鹽水及水洗滌，接著以 N^SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。將所形成之殘留物使 用預備之TLC純化（3〇/〇甲醇/CH2 Cl2)，以提供化合物178 (〇 〇9〇 克，50%)。 實例16 化合物179之製備 使化合物178 (0.020克，0_03毫莫耳）溶於1毫升_顶从溶 液中，並將其攪拌約丨5小時。然後，將反應混合物使用預 備之TLC純化（20%丙酮/己烷），以提供化合物179 (〇 〇13克， 80%)。 實例17 化合物I95之製備 130681 -202. 200900403 於化合物192 (0.050克，0.1毫莫耳，根據實例12中所述之 方法，經由使化合物2與4_羥基環己酮反應而製成）在 CH2Cl2(l.〇毫升）中之溶液内，添加氧基_DAST(〇 12克，毫 莫耳）在CI^Cl2(0.5毫升）中之溶液，並將所形成之反應物在 室溫下攪拌2小時。然後，將乙醇（0.0012毫升，〇.〇2毫莫耳） 添加至反應混合物中，並將所形成之反應物在室溫下授拌， 直到藉TLC監測顯示完成為止。於完成時，將反應混合物 倒入飽和NaHC〇3中，且在Co?釋出停止後，將有機物質以 C^Cl2萃取，以Ν%8〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。將所形 成之殘留物使用急驟式管柱層析純化（2〇%丙酮/己烷），以 提供化合物195 (0.025克，50%)。 實例18 化合物193與19<4之製備 ( 於化合物：192 (0.010克，〇_〇2毫莫耳，根據實例12中所述之 方法，經由使化合*22HC1鹽與4_羥基環己酮反應而製成） ，甲醇（1.〇毫升）中之溶液内，添加删氫化納（_克，〇16 毫莫耳），並將所形成之反應物置於氬大氣下，且將其在室 皿:授拌1小日T。然後，以水稀釋反應混合物，並以二氯甲 烧萃取。使合併之有機物f脫水乾燥（Mgsc>4)，過遽，及在 真空中濃縮，以提供粗製殘留物，將其使用預備之TLC， 使請甲醇/ch2 α2純化，以提供異構化合物193與叫〇 〇〇9 克’合併之產率95°/〇)。 實例18a 中間化合物1¾2之製備 130681 200900403
OH
使l-環丁基-i-對-氟苯基甲醇（18al，1_0克，5 55毫莫耳）溶 於醚中，並將ΡΒι·3(0·7毫升，7·44毫莫耳）逐滴添加至被保持 在〇t下之溶液中，且將反應物攪拌】小時。然後，將反應 混合物傾倒在冰上，並以醚萃取。分離有機物質，並以飽 和NaHC〇3、鹽水洗滌，且以K2C〇3脫水乾燥，以提供化合物 18a2 ’使用之而無需進一步純化。 熟§日有機合成技藝者將明瞭如何使用此方法，以製備實 例1中所述之N-烷基化作用程序内所使用之所有非市購演 化物。 實例19 化合物199之製備 於化合物2之HC1鹽（0.1克，0.27毫莫耳）在c^c^lo毫升） 中之經攪拌溶液内，添加NaHC〇3 (0·07克，0.82毫莫耳）在水 (0.5毫升）中之溶液。將所形成之反應混合物激烈攪拌至〇 °C。將溴化氰（0.035克’ 0.324毫莫耳）在1.〇毫升ch2C12中之 溶液逐滴添加至上述反應物中，並將所形成之反應物授摔 約15小時’然後添加Naz CO3 ’直到達成中性pH為止。過渡 所形成之懸浮液，將已收集之固體以CI^Cl2沖洗，接著使 用急驟式管柱層析純化（40%丙酮/己烧），以提供化合物199 (0.085 克，86%)。 實例20 130681 -204- 200900403 化合物200之製備 步驟A-氯化N_羥基_2_甲基-丙醯亞胺之合成 在氬氣下，於異丁醛（2.〇毫升，〇〇22莫耳）在曱醇（67〇毫 升）中之/谷液内，慢反添加Napjc〇3 (3·7克，0.044莫耳）與經胺 -酉夂鹽(3.1克’ 〇.〇5莫耳)之混合物。將混合物加熱至回流， 並將其在此溫度下攪拌45分鐘，然後冷卻至室溫，並於此 溫度下再攪拌1小時。以醚稀釋反應混合物，且以水洗滌。 ( 在真空中濃縮醚萃液，提供粗製殘留物，將其以二氧陸圜 中之4Ν HC1 (6.5毫升）稀釋。於所形成之溶液中，添加DMF (3〇 毫升），接著為生氧劑（oxone) (8 〇克），並將反應混合物在室 溫下攪拌約15小時（發現稍微放熱）。然後，將反應混合物 倒入冷水中，並以醚萃取。將有機層以1ΝΗα、鹽水洗滌， 以NaJO4脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供以克氯化ν_ 羥基-2-f基-丙醯亞胺，將其直接使用於下一步驟。 步驟β -化合物2QQ之合成 {, 於化合物199 (〇·04克，0.11毫莫耳）與氯化Ν-羥基-2-曱基_ 丙醯亞胺（0.04克，0.33毫莫耳）在醚（4 〇毫升）中之溶液内， k u添加二乙胺，並將反應混合物在室溫下攪拌約15小 夺然後以CH2 Cl2萃取有機物質，以水洗滌，以Na2 S04脫水 乾燥’及在真空中漠縮。將所形成之殘留物使用急驟式管 柱層析純化（25%丙朗/己烷），以提供化合物2〇〇 (48克， 10%) 〇 實例21 化合物235之製備 130681 -205 - 200900403 化合物235係使用實例20步驟b中所述之方法，使用相同 之對-漠苯基氣-妨，但在微波條件（1〇(rc , 1〇分鐘）下以U 二甲氧基乙烧作為溶劑而製成。 實例22 化合物210之製備 於化合物199 (0.04克，0.11毫莫耳）在乙醇（4〇毫升）中之溶 液内，添加羥胺鹽酸鹽（0.021克，0.3毫莫耳），接著為K2C〇3 (0.028克，0.2耄莫耳），並將反應物於回流下攪拌約i6小時。 使反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，及將所獲得之 殘留物在0°C下，以三甲基醋酸酐（3·〇毫升）處理，然後於回 流下攪拌3小時，並冷卻至室溫。接著，使殘留物於cH2ci2 與飽和K2C〇3水溶液之間作分液處理，並使有機物質脫水乾 燥及在真空中》辰縮。將所形成之殘留物使用急驟式管柱 層析純化（20%丙酮/己烷），以提供化合物21〇(〇〇〇5克，1〇%)。 實例23 化合物55、229及23〇之製備 步驟A -苯基-p比<7定-2-基-甲醇之合成 在〇°C下，於吡啶-2-羧醛（1.07克，1〇毫莫耳）在5〇毫升無 水THF中之溶液内，添加苯基漢化錤（3M，在_中，$毫升， 15毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫，並將其攪拌3小時。以 醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以飽和氯化銨溶液使反應淬 滅。分離有機層，且以水與鹽水洗滌。藉管柱層析純化（在 己烷中之50%醋酸乙酯），提供苯基_峨啶_2_基-甲醇，大約 75%產率。 130681 -206- 200900403 步驟B - 2-苯基-2-吡啶基溴甲烷之合成 於苯基-被啶-2-基-甲醇（5〇〇毫克，2.7毫莫耳）在15毫升無 水二氯曱烷中之冰冷溶液内，添加二溴化亞硫醯（〇·27毫升， 3.5毫莫耳）。移除冰浴，並將溶液在室溫下攪拌4小時，然 後於減壓下移除溶劑。使所形成之油溶於二氯甲院中，並 以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次。以鹽水洗滌有機相，脫水乾 燥（硫酸鎂）’過濾’及在真空中濃縮，以提供2_笨基_2_峨咬 基溴甲炫·，定量產率。
步驟C -化合物55之合成 化合物55係使用實例i中所述之程序，經由使化合物… 與2-苯基-2-吡啶基溴甲烷（於步驟35中製成）反應，合成而 得。 步驟D -化合物55之分離成化合物229與23〇 利用Chiralpak AD管柱（在己烷中之丨〇%異丙醇，於流率= 75毫升/分鐘下）’…匕合㈣分離，以提供個別對掌^構 化合物229 (滯留時間〜37分鐘）與23〇 (滞留時間〜44分鐘卜 實例24 化合物56與57之製備 化合物56與57係使用實例3中所述之方法，藉 物55去除保護，妷後，# 匕& ▲ 1 '、“曼使用實例8中所述之方法，將 之自由態胺以其相應之衰$ _ # /成 子應之氯甲酸酯處理，合成而得。 實例25 化合物58之製備 使用實例3中所述之方法 自化合物55移除B〇c基
130681 •207· 200900403 所形成之胺（20毫克，0_05毫莫耳）在2毫升甲醇中之溶液内， 添加4 一氟曱基-本甲搭（2當量）、氰基蝴氫化鈉（2當量）及3 滴醋酸。將所形成之反應物在室溫下攪拌，同時藉TLC監 測。在消耗所有起始物質後，以1NNa〇H水溶液使反應混合 物淬滅。分離有機層，並將水層以二氣甲烷逆萃取兩次。 使合併之有機物質脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供殘 留物，將其使用急驟式管柱層析純化（在二氯曱烷中之5% 甲醇），以提供化合物58。 實例26 化合物I74與175之製備 步驟A-二-(吡啶-2-基)-甲醇之合成 於2-溴基p比咬（3.0克，19.0毫莫耳）在60毫升thF中之-78°C 溶液内’添加n-BuLi (2.5M，在己烷中，7.6毫升，19.0毫莫耳）。 將所形成之反應物在-78°C下攪拌約15分鐘，然後在_78°c 下’逐滴添加2-吡啶羧醛（2.17毫升，22.8毫莫耳）。將所形成 之反應混合物在-78 C下擾掉30分鐘，接著在室溫下2小 時’於此段時間後，以飽和NH4C1水溶液使反應淬滅。將反 應混合物以醋酸乙醋稀釋後’分離有機層，及將水層以醋 酸乙醋逆萃取兩次。以鹽水洗條合併之有機離份，脫水乾 燥（硫酸鎂），過濾，及在真空中濃縮，以提供二_吡咬_2_基 -甲醇，70%產率，為黃色油。 步驟B -二-(π比σ定-2-基）-溴甲烧之合成 於二-(吡啶·2·基）-曱醇（0_64克’ 3.44毫莫耳，於步驟a中製 成）在10毫升二氯曱烷中之0°C溶液内，添加三乙胺（丨92毫 130681 -208 - 200900403 升’ 13.76宅莫耳）’接著為氯化曱烧確酿（0.32毫升，4.13毫 莫耳）。將所形成之反應物在〇。(：下攪拌15分鐘，然後以醋 酸乙酯稀釋’並以水洗滌❶使有機層脫水乾燥（硫酸鎂）， 過渡’及在真空中濃縮，以提供中間物甲烧績酸酯化合物。 將中間物甲烷磺酸酯化合物以7毫升DMF稀釋，並於所形成 之溶液中，添加LiBr (2.5克，28_7毫莫耳），且將混合物在室 溫下攪拌約16小時。接著，以水使反應淬滅，並以醋酸乙 酉曰稀釋。分離有機層，及將水層以醋酸乙酯逆萃取兩次。 以鹽水洗滌合併之有機離份，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾， 及在真空中濃縮’以提供500毫克二_p比啶_漠曱烷’將其使 用於下一步驟無需純化。 步驟C-化合物174之合成 使用實例1中所述之程序，使化合物與二_(峨唆基）_ 凜甲烷反應，以提供BOC-保護之中間物，然後，使用實例3 中所述之方法，使其去除保護。接著，使用實例8中所述之
方去，使所形成之自由態胺與適當氯甲酸酯反應，以提供 化合物174。 步驟D -化合物175之合成 化合物175係按實例23與25中所述，以二七比啶丨基）淳甲 境取代實例23步驟C中之職甲基_苯基㈣合成。 實例27 化合物183係使用實例丨φ $ 只U中所述之方法，並以丙脒鹽酸璧 取代乙脒鹽酸鹽合成。 130681 200900403 實例28 化合物5之製備
步驟A -化合物28A之合成 於化合物1B (14.0克，52毫莫耳）在EtOH (60毫升）中之溶液 内，添加NH4OAc(10.0克，130毫莫耳）。將所形成之反應物 f 加熱至50°C，並將其在此溫度下攪拌1小時，然後冷卻至室 溫。接著，使反應混合物在真空中濃縮，並以DCM與水分 配。收集有機相，以鹽水洗務，脫水乾燥（MgS04)，及在真 空中濃縮，以提供化合物28A，為白色固體。 步驟B -化合物28B之合成 使化合物28A (0.224克，0.83毫莫耳）、氯化苯乙醯（0.13毫 升，0_99毫莫耳）及吡啶（0.13毫升，1.7毫莫耳）溶於THF (3毫 升）中。將反應物加熱至50°C，並將其在此溫度下攪拌18小 i 時，然後冷卻至室溫。接著，使反應混合物在真空中濃縮， 並使用製備層之層析法純化，以提供化合物28B，為油狀物。 步驟C -化合物28C之合成 於化合物28B (0.103克，0.27毫莫耳）在DCM (1_0毫升）中之 溶液内，添加Me3 A1 (2.0M，在甲苯中，0.40毫升=0.8毫莫 耳）。將所形成之反應物加熱至40°C，並將其在此溫度下攪 拌18小時，然後冷卻至室溫。使反應混合物在真空中濃縮， 並以醚與IN HC1水溶液分配。收集有機相，脫水乾燥 130681 -210- 200900403 (MgS04) ’在真空中濃縮，並將所獲得之殘留物使用製備層 之層析法純化’以提供化合物28C，為黃色固體。 步.化合物S之合成 再色^
於化合物28C (0.040克，0.12毫莫耳）在甲苯（2〇毫升）中之 溶液内，添加苄胺（0.025克，〇.23毫莫耳）。將所形成之反應 物加熱至90 C，並將其在此溫度下攪拌7〇小時，然後冷卻 至至溫，及在真空中濃縮。將所獲得之殘留物使用製備層 之層析法純化，以提供化合物5，為黃色固體。 實例29
EtOOC ys2
28A 化合物9之製備 Boc
步驟A -化合物29A之合成
於化合物28A (4.0克，15毫莫耳）與NMM (4·1毫升，37毫莫 耳）在DCM (50毫升）中之〇°C溶液内，添加硫代光氣（14〇毫 升’ 18毫莫耳）。將所形成之反應物在〇°c下攪拌1小時，然 後在真空中濃縮，並將所形成之殘留物於珍膠上，使用急 驟式管柱層析純化（MeOH/CI^Cl2)，以提供化合物29A，為黃 色油。 步驟B -化合物29B之合成 將化合物29A (0.85克，2.7毫莫耳）、三乙胺（0·38毫升，2.77 毫莫耳）及二苯曱基胺（0_61毫升，3.5毫莫耳）在乙腈（20毫 130681 -211 - 200900403 升）中之溶液加熱至8〇°C，並將其在此溫度下攪拌18小時。 使反應物冷卻至室溫，在真空中濃縮，並將所形成之殘留 物以己烷洗滌，以提供化合物29B，為黃色固體。 步驟C -化合物9之合成 於化合物29B (得自步驟b之整體產量）在乙腈（2〇毫升）中 之溶液内’添加NaO-tBu (0.46克，4_8毫莫耳）。將所形成之 反應物加熱至60。(： ’並將其在此溫度下攪拌1小時，然後， 使反應混合物冷卻至室溫，且以Et〇Ac與1Ν Ηα分配。收集 有機相’脫水乾燥（MgS04 ) ’在真空中濃縮，及將所形成之 殘留物於矽膠上，使用急驟式管柱層析純化（Me〇H/CH2Cl2) ’以提供化合物9，為黃色固體。 實例30 化合物218之製備 化合物218係使用實例丨中所述之方法合成。所需要之溴 基中間物係根據實例23十所述之方法，經由使適當市購可 得之醇與二溴化亞硫醯反應，合成而得。 實例31 化合物189之製備 化合物189係使用實例24中所述之方法，自化合物5合成。 實例32 化合物196之製備 化合物m係、使用實例24中所述之方法，自化合物183合 成0 實例33 130681 212- 200900403 化合物197之製備 ’並以2-氣基-4-二 化合物183合成。 化合物197係使用實例25中所述之方法 氟曱基苯曱醛取代4-三氟甲基苯甲醛，自 實例34 化合物198係使用實例1步驟C中所述之方法合成。所需 要之漠化物係使用實例26步_中所述之方法製成，且醇
先質係使用實例23中料之方法，使㈣戊基純鎮與说 啶-2-鲮醛合成而得。 實例35 化合物256之製備 P-e ^Ν·Βο〇 256 *於化合物9(0.22克，〇.49毫莫耳）與K2C〇3(〇〇68克，〇49毫 '耳）在THF (2.0毫升）中之溶液内，添加阳j (〇规毫升，〇 % 毫2耳）。將所形成之反應物授拌3 +時，然後過滤，並在 真空中濃職液。將所獲得之殘留物使用製備層之層析法 純化’以提供化合物2% ’為白色固體。 實例36 化合物2S7之製備 130681 -213- 200900403
步驟A -化合物36A之合成 使化合物256 (0.74克，1.6毫莫耳）在DCM (2〇毫升）中之溶 液冷卻至(TC，並添加mCpBA(7〇% , 〇47克，19毫莫耳p將 所形成之反應物在or下攪拌丨小時，並添加&(:〇3(1〇克）。 將反應物在室溫下攪拌30分鐘，然後過濾，及在真空中濃 縮’以提供化合物36A，為白色固體。 步驟B -化合物257之合成 將化合物256 (得自步驟A之整體產量）與異丙醇中之2〇M NHS (4.0毫升）之溶液置於密封管中，並將管件置於肋它油浴 中。將反應物在浴液中攪拌7〇小時，然後冷卻至室溫並 使反應混合物在真空中濃縮。將所獲得之粗製殘留物使用 製備層之層析法純化，以提供化合物257，為白色固體。 實例37 化合物208之製備 於化合物1 (0.1克，〇·23毫莫耳）在3毫升二氯曱烷中之溶 液内，添加間-氣基過氧苯甲酸（0.1克，0.46毫莫耳），並將 所形成之反應物在室溫下攪拌24小時。以飽和碳酸氫鈉溶 液使反應淬滅’且分離有機層，脫水乾燥（硫酸鈉），過濾， 及在真空中濃縮。將所形成之殘留物使用預備之TLC純化 (在二氯甲烷中之3%甲醇），以提供化合物2〇8 (4〇0/〇產率）。 實例38 130681 -214- 200900403 製備 B〇c 258 使用實例36中所述之方法，並以ΤΗρ中 醇中之，製成化合物258。 實例39
化合物258之
之MeNH2取代異丙 化合物211之製備 化合物m係使用下文實例51中所述之方法合成。所需要 之漠化物係使用實例23步驟B中所述之方法，#由其相應 之市購可得醇之溴化而製成。 實例40 化合物212之製備 化合物212係使用上文實例】中所述之方法合成。所需要 之演化物係使用實例23步驟B中所述之方法，藉由其相應 之市購可得醇之溴化而製成。 實例41 化合物215之製備 步驟A-2-芊基吡畊之合成 於2-甲硫基比畊（1.26克，10毫莫耳）在15毫升ΤΗρ中之溶 液内’添加苄基溴化鋅（0.5M，在THF中，40毫升，20毫莫 耳）’接著為Pd(Ph3P)4(1.16克’ 1毫莫耳）。將所形成之反應 物加熱至60°C，並將其在此溫度下攪拌2小時，於此段時間 130681 -215- 200900403 後，使反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，且以飽 和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機離份脫水乾燥（硫酸鈉），過 濾，及在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，將其使用急驟 式管柱層析純化（在己烷中之15%醋酸乙酯），以提供2_芊基 吡畊（0.76克，45%產率）。 步驟B_ 1-苯基小(2-吡畊基)_溴甲烷之合成 於2-芊基吡畊（100毫克，〇·59毫莫耳）在5毫升乙腈中之溶 液内，添加1,3-二溴基-5,5-二甲基乙内醯脲（183毫克，〇 64毫 莫耳），並將反應物在65t下加熱3天。蒸發溶劑，及將粗 產物使用預備之TLC純化（在己烷中之2〇%丙酮），以提供 2-(1-演苯基甲基）-吡畊（50毫克，35%產率），將其直接使用於 下一步驟。 步驟C -化合物之合成 化合物215係使用實例51中所述之方法合成，使用丨_笨義 -1-(2-吡畊基）-溴曱烷作為溴基中間物。 實例42 化合物216之製備 化合物216係使用實例51中所述之方法合成。所需要之溴 基中間物係使用實例23中所述之方法，使用嘧啶_5_羧醛與 苯基漠化鎂合成。 ~ 實例43 化合物259之製備 130681 -216- 200900403
使用實例36中所述之方法，並以THF中之Me2NH取代異丙 醇中之NH3，製成化合物259。 實例44 化合物219、223及232之製備
化合物219、223及232係使用實例1中所述之方法合成。 關於製造各此等化合物所需要之溴基中間物係根據實例23 中所述之方法，經由使適當市購可得之醇類與二溴化亞硫 酸反應，合成而得。 實例45 化合物260之製備
C 使用實例36中所述之方法，並以THF中之EtNH2取代異丙 醇中之NH3，製成化合物260。 實例46 化合物224之製備 步驟A -苯基-嘧吩-2-基-甲醇之合成
於苯基-嘍吩-2-基-甲酮（1.5克，7.98毫莫耳）在17毫升THF 130681 -217- 200900403 中之洛液内，添加硼氫化鈉（〇 38克，1〇毫莫耳），接著為0.5 毫升玛0。將所形成之反應物加熱至回流，並將其在此溫 度下攪拌3小時，然後冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，並以 水洗滌。使有機離份脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在真空 中濃縮，以提供苯基吩_2_基_甲醇，定量產率，將其使用 於下一步驟’無需進一步純化。 步驟B -化合物224之合成 於二苯膦（150毫克，〇·57毫莫耳）在3毫升THF中之〇<>c溶液 内，添加DIAD (0.1毫升，〇·53毫莫耳），並將此溶液在〇。〇下 攪拌30分鐘，然後冷卻至_78〇c。於所形成之經冷卻黃色懸 浮液中，逐滴添加化合物1C (50毫克’ 〇19毫莫耳）與苯基_ 嘧吩-2-基-甲醇（36毫克，0.19毫莫耳）在2毫升ΤΗρ中之溶液。 將反應物攪拌4小時，接著以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯 萃取。使合併之有機溶離份脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及 在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，將其使用預備之tlc 純化（在己烷中之20%丙酮），以提供化合物224，35%產率。 實例47 化合物225、226及231之製備 化合物225、226及231係使用實例51中所述之方法合成。 關於製造各此等化合物之所需要之溴基中間物係根據實例 23中所述之方法，經由使適當市購可得之醇類與二漠化亞 硫醯反應，合成而得。 實例48 化合物24*7之製備 130681 -218- 200900403 將BFS · Eh Ο (3.23克，22.8毫莫耳）在乙醚（6.0毫升）中之第 一種溶液與重氮基醋酸乙酯（3 〇克，26 3毫莫耳）在乙醚（6 〇 毫升）中之第二種溶液同時且個別地添加至N_乙氧羰基-4_ 六氫吡啶酮（3.0克，17.3毫莫耳）在乙醚卩〇 〇毫升）中之溶液 内，歷經20分鐘期間。在添加期間，反應溫度係使用乾冰_ 異丙醇/谷，被保持在_25至-30°C下。在添加完成後，將所形 成之反應物在-25°C下攪拌1小時，然後，使其溫熱至室溫。 ( 將反應混合物以30°/° K2C〇3(1〇〇毫升）洗滌，並以EtOAc (3 X X 1〇0笔升）萃取。使合併之有機物質以Na2S04脫水乾燥，及 在真二中丨辰縮，以提供粗製橘色油，將其在石夕膠上使用急 驟式管柱層析純化（3〇% Et〇Ac/己院），以提供中間產物（37 克82/〇產率）。接著，將所獲得之中間產物以被採用於製 備ό中之相同條件處理，以提供化合物247。 實例49 化合物248之製備
248 使用實例1步驟Β與C中所述之方法，並以4_g同基四氣说 咯-1,3-二羧酸μ第三_丁基_3_乙酯（49A)取代化合物岱， 化合物248。 & 實例50 化合物241、242及243之製備 化合物24卜242及斯系使用實例24 +所述之方法，個別 130681 -219- 200900403 自化合物229、230及223合成。 實例51 化合物 211、215、216、225、226 及 231 之製備 化合物211、215、216、225、226及231係使用下文所述之 方法製成。 步驟八-7-苄基-2-甲基-5,6,7,8-四氫-3心比啶并[3,4-(^嘧啶-4-酮 之合成
ΧΓ 斤。
•HCI
K2C03 H2〇 / MeOH 77%
於卜苄基-3-酮基-六氫吡啶冰羧酸乙酯鹽酸鹽（5 〇克，丨6 8 毫莫耳)在8〇毫升乙醇中之溶液内’添加乙脒鹽酸鹽(2.4 克，25.2毫莫耳）’接著為乙醇鈉（21%，在乙醇中，I"毫升， 33_6毫莫耳）。將所形成之反應物加熱至回流，並將i 溫度下授拌16小時。然後，使反應物冷卻至室溫，:;二氣
I:::验且將有機相以水與鹽水洗務’脫水乾燥，及在 ^二中農鈿。將所形成之殘留物 (在二氯甲院中之5”醇)，以提供‘基驟 -3H-峨咬并[3,4,。定_4_酮，77%產率。 土 -，6,7,8_四氫 步驟B - (2-甲基_4•酮基_4 5,6 8_四 酸心漠苯基醋）之合成 以并⑽撕顿
Bn
a) 10% Pd-C, H2 MeOH, AcOH b) Et3N, CH2CI2
130681 •220 - 200900403
酸，接著為 10% Pd-C (0_25 克，10% w/w)。 内’添加0.6毫升醋 使所形成之反應物 在1大氣壓下氫化16小時，然後經過矽藻土過濾。在真空中 濃縮濾液，並使所形成之殘留物（4.9毫莫耳）溶於5〇毫升二 氯甲烷中。於此溶液中，添加三乙胺（7〇毫升，5〇毫莫耳）， 接著為氣甲酸4-溴苯酯（1.〇毫升，7·〇毫莫耳）。將所形成之 反應物在室溫下搜拌4小時’然後添加水，並分離有機層。 將水層以一氣甲娱逆萃取兩次，且使合併之有機物質脫水 乾燥（硫酸鎂）’過濾’及在真空中濃縮。將所形成之殘留 物使用急驟式管柱層析純化，以提供（2_甲基_4_酮基_4,5,6,8-四氫-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸4-溴苯基酯），大約62%產 率 〇 步驟C -化合物211、215、216、225、226及231之製備 使用實例1中所述之操作法，使（2-曱基-4-酮基-4,5,6,8-四氫 -3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羧酸4-溴苯基酯）與適當溴基中間物 反應，以提供化合物211、215、216、225、226及231。 實例52 化合物331與332之製備
使用實例1中所述之方法，使用α-溴苯基醋酸乙酯，使化 合物1 Ν-烷基化，以提供化合物332。於化合物332 (220毫克， 130681 •221 - 200900403 0.52毫莫耳）在2毫升乙醇與2毫升THF中之溶液内，添加氫 氧化鋰單水合物（120毫克，2.85毫莫耳）。將反應物攪拌20 小時後，添加10°/。khso4水溶液，並以醋酸乙酯萃取反應物。 使有機離份脫水乾燥，及濃縮，而得粗製酸52A。於化合物 52A在1毫升DMF中之溶液内，添加12毫克HOBT與7毫克環 丁基胺，接著為17毫克EDCI。將反應物攪拌20小時，然後， 以水使其淬滅。以醋酸乙酯萃取，接著濃縮，及純化（在己 烷中之20%丙酮），造成最後化合物331。 實例53 化合物334、335及336之製備 化合物334、335及336係使用實例52中所述之方法，製自 化合物332。 實例54 化合物337-356之製備（經由化合物庫合成）
將PS-EDC樹脂（意即以EDC - 1-(二甲胺基丙基）-3-乙基碳化 二亞胺官能基化之聚苯乙烯-可得自聚合體實驗室）（0.082 克，1.42毫莫耳）添加至深井聚丙烯微滴定板之96井中，接 著為酸52A (0.021毫莫耳）與HOBt (意即1-羥基苯并三唑水合 物）（0.031毫莫耳）之MeCN/THF (3:2)儲備溶液（1毫升）。將各個 別胺類（Ri R2NH) (0,042毫升，0.042毫莫耳）之1M儲備溶液添 加至井中，然後，將其密封，並於25°C下振蘯18小時。使 130681 -222 - 200900403 溶液經過聚丙烯玻料過濾至含有PS_異氰酸酯樹脂（3當量， 0.07耄莫耳）與PS_緩血酸胺樹脂（8當量，〇 17毫莫耳）之第二 個微滴定板中。將頂板以MeCN (〇·5毫升/井）洗滌後，移除 板，將底部微滴定板密封，接著於25〇c下振盪16小時。使 溶液經過聚丙烯玻料過濾至96_井收集板中。然後，將頂板 之井以MeCN (0.5毫升/井）洗滌，並移除板。將收集板中之 所形成溶液轉移至小玻瓶，且在真空中使用spEEDVAC移除 /谷劑。所形成之試樣係藉由LCMS評估，且使>7〇%純者接受 測試。 實例55 化合物35*7之製備 於化合物52A (30毫克，0.075毫莫耳）在2毫升DMF中之溶 液内，添加DIEA (33微升，0.19毫莫耳）、醋酸醯胼（14毫克， 0·19毫莫耳），接著為HATU (72毫克，0.19毫莫耳）。將反應 物攪拌4小時，然後以飽和氯化銨溶液使其淬滅。以醋酸乙 酯萃取，接著濃縮，造成暗黃色油。於粗製物質在2毫升THF 中之溶液内，添加PS-BEMP (170毫克，0.37毫莫耳）與氯化曱 苯磺醯（18毫克，0_09毫莫耳）。將反應物在12〇t下微波15 分鐘，然後，將其過濾，及濃縮。純化（在己烷中之2〇%丙 _ ) ’以提供化合物357。 實例56 化合物359之製備 於化合物332在1.5毫升THF與0.5亳升Me0H中之溶液内’ 添加4毫克硼氫化鈉。將反應物加熱至65〇c，並將其在此溫 130681 • 223 200900403 度下授掉16小時。使反應混合物在真空中濃縮，並將所獲 得之殘留物使用急驟式管柱層析純化（在己燒中之2〇%丙 酮），以提供化合物359。 實例57 化合物360之製備· 於化合物52A (20毫克，0.05毫莫耳）在2毫升甲苯中之溶 液内，添加N，N-二甲基f醯胺二·第三-丁基縮醛（〇〇5毫升， 0.20毫莫耳）。將反應物加熱至1〇〇。(：，並將其在此溫度下攪 拌30分鐘。於此段時間後，使反應混合物在真空中濃縮。 將所形成之殘留物使用急驟式管柱層析純化（在己烷中之 30%丙酮），以提供化合物360。 實例58 化合物362之製備 於化合物361 (20毫克，0.046毫莫耳）在1毫升DMp中之溶 液内，添加NBS(11毫克，0.062毫莫耳）。將反應物在室溫下 攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將所形成之殘留物使用急 驟式管柱層析純化（在己烷中之2〇%丙酮），以提供化合物 362。 實例59 化合物3W之製備 使用實例3中所述之方法，使化合物332去除保護，並使 用實例12中所述之方法，使經去除保護之產物經由與冬三 氣曱氧基酚偶合’轉化成化合物363。 實例60 130681 -224- 200900403 化合物364與365之製備 化合物364係使用實例1中所述之方法合成。其相應之溴 化物係按Tetrahedron 1999, 55, 10155中所述製成。364使用 TBAF/THF之TBS去除保護，提供化合物365。 實例61 化合物367之製備 化合物367係使用實例59中所述之方法，製自化合物335。 實例62 化合物368之製備 於化合物365在2毫升二氯曱烷中之溶液内，添加2,6-二-第三-丁基吡啶（17微升，0.078毫莫耳）、三氟甲烷磺酸銀（20 毫克，0.078毫莫耳）及碘化乙烷（6微升，0.078毫莫耳）。將 反應物在室溫下攪拌20小時，於此段時間後，使反應混合 物在真空中濃縮。將所獲得之殘留物使用急驟式管柱層析 純化（在己烷中之20%丙酮），以提供化合物368。 實例63 化合物370之製備 化合物370使用實例59中所述之方法，製自化合物368。 實例64 化合物371之製備 按實例1中所述，所需要之溴化物係使用實例23 (步驟B) 中所述之方法，製自市購可得之醇。 實例65 化合物374與375之製備 130681 225 · 200900403 化合物374係以類似實例62中所述之方法製成 375係使用實例12中所述之方法，製自化合物37/。化合物 實例66 化合物377之製備 化合物377係使用實例7中所述之方法，製自化合物^ 實例67 ° 化合物381之製備 f 〖合物381係使用實例12中所述之方法，製自化合物371。 實例68 化合物383之製備
步驟A -化合物68B之合成 化合物68A係使用實例18中所述之程序，製自市構可得之 1-苯基-3-丁稀小醇。使用實例】中所述之方法，化合H 之N-院基化作用造成化合物68B。 步驟B -化合物犯$之合成 在〇C下，於1_甲基_3_硝基小亞硝基胍（52毫克，ο.%毫莫 耳）在3毫升醚中之溶液内，逐滴添加40% KOH水溶液（3毫 升）。將反應物攪拌30分鐘。於此段時間後，將醚層逐滴添 加至68B(20毫克，〇_05毫莫耳）與Pd(OACM5毫克）在3毫升醚 中之冰冷溶液内。將反應物在室溫下攪拌20小時，然後在 真空中濃縮，以提供粗製殘留物，將其使用急驟式管柱層 130681 -226- 200900403 析純化（在己烷中之20%丙酮），以提供化合物383。 實例69 化合物389之製備 化合物389係使用實例12中所述之方法，製自化合物371。 實例70 化合物390之製備
步驟A -化合物70B與70C之製備 於化合物70A (1.0克，8.78毫莫耳）在65毫升甲苯與16毫升 甲醇中之溶液内，添加TMS-CH2N2(2M，在己烷中，6.6毫升， 13.2毫莫耳）。將反應物攪拌1小時，然後在真空中濃縮， 並將所獲得之殘留物以40毫升無水苯稀釋。於所形成之溶 液中，添加1,3-丙二醇（1.1毫升，14.1毫莫耳）與對-甲苯磺酸 (0.18克，0.94毫莫耳），並將所形成之反應物加熱至回流， 且將其在此溫度下攪拌3小時，接著在真空中濃縮。以醋酸 乙酯稀釋所獲得之殘留物，收集有機層，以飽和碳酸氫鈉 水溶液與水洗滌，然後脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提 供暗黃色油(7〇B與70C)，將其使用於下一步驟無需純化。 步驟化合物7QD之製備 於得自上文在80毫升THF中之粗製暗黃色油（70B與70C) 130681 - 227- 200900403 内，添加LAH (1M，在THF中，17.56毫升，17.56毫莫耳）’ 並將反應物攪拌16小時，然後，以2.0毫升水使其小心地泮 滅。將所形成之溶液以2.0毫升IN NaOH，接著以6 〇毫升水 處理。將混合物在0°C下攪拌30分鐘，然後，將其在真空下 過濾。以己烷洗滌殘留物，並使所形成之濾液濃縮。純化（在 己烷中之5%丙酮），獲得醇70D (1.1克）。 步驟C-化合物7QE之製備 於化合物70D (1.1克，6.96毫莫耳）在80毫升二氯曱烧中之 溶液内，添加碳酸氫鈉（2_34克，27_84毫莫耳），接著為 Dess-Martin過碘烷(4.45克，10.45毫莫耳）。在搜拌16小時後， 以飽和NaHC〇3與飽和Na2 S2 〇3使反應淬滅。於再授拌後3〇分 鐘。以二氣甲烷萃取反應物。使合併之有機離份脫水乾燥， 及濃縮’而得醛70E，將其使用於下一步驟無需純化。 步驟D -化合物70F之製備 於得自上文在40毫升THF中之粗製7〇E (〜3.5毫莫耳）之溶 液内，添加苯基溴化鎂（3M ,在醚中，2 35毫升，7 〇毫莫耳）。 將反應物攪拌3小時，然後以水使其淬滅，並以醚萃取。使 合併之有機離份脫水乾燥，濃縮，及純化（在己烷中之3〇% 丙酮）。收集純溶離份，獲得醇7〇F (28〇毫克）。 步驟E-化合物39Q之製備 於化合物70F (280毫克，1.2毫莫耳）在2〇毫升二氣甲烷中 之溶液内，添加三苯膦（470毫克，18毫莫耳）。將反應物攪 拌ίο分鐘，然後，逐滴添加四溴化碳（6〇〇毫克，18毫莫耳） 在3毫升一氯曱烷中之溶液。將反應物在室溫下攪拌1小 130681 •228· 200900403 時，接著移除溶劑。純化（在二氯甲烷中之20%丙酮），造成 溴化物70H，將其使用於實例1中所述之N-烷基化作用，獲 得 390。 實例71 化合物391之製備
步驟A-化合物71B之製備 於酮71A (85毫克，0.66毫莫耳）在2毫升THF與1.0毫升 MeOH中之溶液内，在0°C下，添加硼氫化鈉（24毫克，0.66 毫莫耳）。將反應物攪拌15分鐘，然後以水使反應淬滅，並 以醋酸乙酯萃取。使醋酸乙酯層脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮，以提供化合物71B，將其使用於下一步驟，無需 進一步純化。 步驟B-化合物391之製備 使用實例12中所述之方法，使化合物71B轉化成化合物 391。 實例72 化合物393之製備 化合物297係使用實例23步驟A-C中所述之方法，自苯甲 醛與對-氟苯基溴化鎂合成。化合物297之N-Boc去除保護（使 用實例3中所述之方法），接著為使用實例12中所述方法之 胺基甲酸酯形成，提供化合物393。 實例73 130681 -229 - 200900403 化合物396之製備 於化合物392(!5毫克，0_03毫莫耳，使用實例3與12中所 述之方法，製自化合物390)在3毫升二氯甲烷中之溶液内， 添加DAST(15毫克，0.09毫莫耳）’並將反應物攪拌如小時。 在以水使反應淬滅後，將反應物以二氯甲烷萃取，並使有 機相脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供粗製殘留 物，將其使用急驟式管柱層析純化（在己烷中之3〇%丙酮）， 以提供化合物396。 實例74 化合物397之製備 於化合物394 (110毫克，0·22毫莫耳，使用實例69中所述 之方法製成）在5宅升THF中之溶液内，添加棚氫化鐘（0.33 毫升’ 2Μ，在THF中，0_66毫莫耳）。將反應物攪拌2〇小時， 於此段時間後’以水使其淬滅’然後以醋酸乙酯萃取。使 有機相脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供粗製殘 邊物將其使用急驟式管柱層析純化（在二氣甲烧中之5% 甲醇）’以提供化合物397。 實例75 化合物399、400、401及403之製備 130681 -230- 200900403 ο
1. TMS-CH2N2,Tol-MeOH 2. NaBH4, MeOH, -10 °C
TBDPSO c〇2h 70Α
3. TBDPSCI, lmt DMF 4. LAH, THF
75A OH
1. o-N02PhSeCN, Bu3P THF, 0°C
TBDPSO
2. mCPBA, CH2CI2, 〇°C 3. /Pr2NH,曱苯，90°C
75B
1.RuCI3'H2〇, Nal04 CH2CI2-CH3CN-H2O
TBDPSO 2. NaBH4l MeOH -10 °c
75C 1. DSC, Et3N,CH3CN 2. 嘧啶核心，Et3N ch2ci2
TBDPSO
AT
Ph DAST, CH2CI2 步驟A-化合物75A之合成 於化合物70A (1.0克，8.78毫莫耳）在65毫升曱苯與16毫升 甲醇中之溶液内，添加TMS-CH2N2(2M，在己烷中，6.6毫升， 13.2毫莫耳）。將反應物攪拌1小時，然後在真空中濃縮， 並將所獲得之殘留物在60毫升甲醇中稀釋，且使所形成之 溶液冷卻至-l〇°C，及添加硼氫化鈉（350毫克，9.66毫莫耳）。 在攪拌1小時後，以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，並以醋 酸乙酯萃取。使有機相以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮， 以提供黃色油，將其在80毫升DMF t稀釋，並於所形成之 -231 · 130681 200900403 溶液中，添加TBDPSC1 (3·62克，13_2毫莫耳）與咪唑（1.5克， 22.0毫莫耳）。將反應物攪拌16小時，接著，以水使反應淬 滅，並以醋酸乙酯萃取。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，將其在1⑻毫升 中稀釋，且於所形成之溶液中，添加LAH (1M，在THF中， 13.26毫升’ 13.26毫莫耳），並將反應物攪拌16小時，然後以 2.0毫升水小心地使反應淬滅。將所形成之溶液以2 〇毫升w NaOH處理，接著以6_0毫升水稀釋。使混合物冷卻至， 並將其在此溫度下攪拌30分鐘，然後過濾，及在真空中濃 縮濾液。將所獲得之殘留物以己烷洗滌，並使所形成之遽 液在真空中濃縮，且將粗產物使用急驟式管柱層析純化（在 己烷中之10〇/〇丙酮）’以提供化合物75A (2.4克）。 步驟B-化合物75B之合成 於化合物75A (200毫克，〇·58毫莫耳）在8毫升ΤΗρ中之溶 液内，添加硒基氰醆2-硝基苯酯（395毫克，174毫莫耳），接 著逐滴添加三丁基膦（0.43毫升，1;74毫莫耳）。將反應物攪 拌1小時，然後在真空中濃縮，並以1〇毫升二氣曱烷稀釋。 於此溶液中，在〇°C下添加mcPBA (430毫克，1.74毫莫耳）。 在攪拌1小時後，使反應物濃縮，並以12毫升甲苯稀釋。於 此溶液中，添加二異丙基胺（〇25毫升，174毫莫耳），並將 反應物在90。。下加熱16小時。在移除溶劑後，使粗製物質 純化（100%己烷），而得烯烴7紐〇4〇毫克）。 步驟C -化合物75C之合成 於化合物75B(140毫克，〇·44毫莫耳）在2毫升CH2%、2毫 130681 -232 - 200900403 升CHsCN及3毫升水之混合物中之溶液内，添加過碘酸鈉 (530毫克，2.46毫莫耳）’接著為三氣化釕單水合物（3毫克）。 將反應物攪拌20小時，然後在真空中濃縮，並經由實例沾 中所述之方法，使用硼氫化鈉，使所獲得之粗產物還原成 化合物75C。 化合物399、400、401及403之合成 化合物399係使用實例60中所述之程序，製自化合物75D。 化合物400係使用實例70中所述之方法，製自化合物399。 化合物401係使用實例73中所述之方法，製自化合物4〇❶。 化合物403係使用實例73中所述之方法，製自化合物399。 實例76 化合物402之製備 於化合物399 (18毫克，〇_〇4毫莫耳）在1毫升乙腈中之溶液 内’添加AgaO (40毫克，0.17毫莫耳），接著為MeI (〇 〇15毫升， 0.24毫莫耳）。將反應物加熱至回流，並將其在此溫度下授 拌20小時，然後，使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中 濃縮。將所形成之殘留物使用急驟式管柱層析純化（在己烧 中之20%丙酮），獲得402 (15毫克）。 實例77 化合物4〇4與4〇5之製備 130681 . 233 · 200900403
步驟Α-化合物77Α之合成 / ί 使化合物390接受實例3中所述之方法，然後，此反應之 產物係根據實例12中所述之方法反應，以提供化合物77A。 化合物404與405之合成 化合物404係使用關於合成396之實例73中所述之方法， 製自化合物77A。使用實例71中所述之方法，77A之還原作 用，提供化合物405。 實例78 化合物406之製備 化合物406係使用實例76中所述之方法，藉由化合物405 之0-曱基化作用製成。 實例79 化合物407之製備
TBDPSO
Hz, 10%Pd-C MeOH-EtOAc 79A
TBDPSO 79B
TBAF THF
407 79C 於化合物79A在3毫升甲醇與1毫升醋酸乙酯中之溶液 内，添加10°/。Pd-C (30毫克）。使反應物在1大氣壓力下氫化 2小時，然後，將其經過矽藻土過濾，及在真空中濃縮，以 提供化合物79B，接著，使用實例60中所述之方法，使其轉 化成化合物79C。化合物407係使用實例12中所述之程序， 130681 -234 - 200900403 製自化合物79C。 實例80 化合物447之製備
於化合物80A (30毫克，0·08毫莫耳）中，添加3_(氯基甲 基）-5-苯基-1，2,4-崎二嗤(20毫克，〇.1〇毫莫耳）、& c〇3 (17毫克， 0·12毫莫耳）、KI (14毫克，〇.〇8毫莫耳）及CN (〇 3毫升）。 將洛液加熱至80 C ’並將其在此溫度下攪拌μ小時。使反 應混合物冷卻至室溫，然後在真空中濃縮，及將所形成之 殘留物使用預備薄層層析純化（30%Et〇Ac/己烷），以提供化 合物447 (14毫克，36%產率）。 實例81 化合物410之製備
使用實例24中所述之方法，使化合物257去除保護。在密 封官中，使經去除保護之產物溶於曱苯（3毫升）中，並於所 形成之溶液中’添加4_溴基氟基苯（〇 〇5克，4_5當量）、 Pd2dba3 (0.05當量）、BINAp (〇 1〇當量）及他〇_伽（丨5當量），且 將反應物加熱至110它，及將其在此溫度下攪拌18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，….然後在真空中濃縮，並將所獲 130681 -235 - 200900403 得之殘留物使用PLC純化（20% EtOAc/己烷），以提供化合物 410。 實例82 化合物411之製備
使用實例3中所述之方法，使化合物257去除保護。然後， 使經去除保護之產物（0.041克，0.12毫莫耳）溶於乙醇（4毫 升）中，並於所形成之溶液中，添加2-(4-氟苯基）、;臭乙烷（0.034 克，0.17毫莫耳）與K2C03(0.024克，0.17毫莫耳），且將反應 物加熱至l〇〇°C，及在此溫度下攪拌18小時。濃縮與PLC (3% MeOH/CH2Cl2)，提供化合物411，為白色薄膜。 實例83
EtOOC、 化合物415之製備 BOOC&Nboc
步驟A -化合物83B之合成 將化合物83A (8·00克，24.9毫莫耳）與Na (0.86克，37.4毫莫 耳）及EtOH (0.20毫升）在甲苯（100毫升）中合併，並於回流下 加熱18小時。使反應物冷卻，然後以HOAc (10毫升）酸化， 以醚與水分配，以IN NaHC03洗滌，脫水乾燥，濃縮，及在 130681 -236 - 200900403 矽膠上層析（20% EtOAc/己烷），而產生化合物83B，為黃色 油。 步驟B ·化合物83C之合成 將化合物83B (2.00克，7.3毫莫耳）使用10% Pd/C (0_70克）， 在EtOH (20毫升）中，以IN HC1水溶液（10毫升）氫化16小時， 並過濾混合物，及濃縮。將殘留物以Et3N (2.0毫升）與Boc20 (2.06克，9.4毫莫耳）在EtOH (30毫升）中處理。18小時後，使 溶液濃縮，以醚與水分配，並以IN HC1洗滌。使醚脫水乾 1 燥，及濃縮，而產生粗製化合物83C，為黃色油。 步驟C-化合物415之合成 根據實例28、29、35及36之程序’使化合物83C轉化成 415，白色固體。 實例84 化合物429之製備
使用實例29與35中所述之方法，使（±)-苯基甘胺醇轉化成 化合物429。 實例85 化合物430之製備
130681 -237- 200900403 將化合物429 (0.35克，〇·84毫莫耳）與EtI (0.27毫升，3,35毫 莫耳）、2,6-二（第三-丁基 >比啶（〇 64克，3 35毫莫耳）及Ag〇Tf (0.86克’ 3.35毫莫耳）在Ch2C12(2〇毫升）中合併。將混合物攪 拌64小時，過濾’濃縮，及藉由pLC純化（2〇% Et〇Ac/己烷）， 獲得化合物430，為白色固體。 實例86 化合物44〇之製備
步驟A -化合物86B之合成 將DMF (40毫升）中之化合物86Α (3·74克，32毫莫耳）以三 氟乙醇（15毫升，20.6克，206毫莫耳）與NaO-tBu (0.60克，6.3 笔莫耳）處理。將反應物在密封管中，於1〇〇。〇下加熱18小 時，以醚與水分配，脫水乾燥，及濃縮，而產生化合物86b， 為黃色油。 步驟β -化合物86C之合成 於化合物86Β(2·54克，11.5毫莫耳）在CH2Cl2(2〇毫升）中之 溶液内在〇C下，添加MsCl (1.58克，13.8毫莫耳）與Et3N (丨4〇 克，13·8毫莫耳）’並將所形成之反應物在〇£>c下攪拌3小時。 使反應物濃縮，以醚處理，過濾，及在真空中濃縮。使所 形成之油狀殘留物溶於THF(1〇毫升）中，以濃水溶液（2〇 毫升）稀釋，並將所形成之溶液置於密封管中，且在7〇艽下 加熱18小時。使反應混合物冷卻，以醚與水分配，並以以 130681 -238- 200900403 HC1萃取。以NaOH使萃液驗化，以萃取，且使醚相脫水 乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，以提供化合物86C， 為黃色油。 步驟C -化合物440之合成 使用實例29與35之程序，使化合物86C轉化成化合物440。 實例87 化合物443之製備
步驟A -化合物87A之合成 使用實例36之程序，使化合物440轉化成87A。 步驟B -化合物443之合成 使用實例3中所述之方法，使化合物87A去除保護。將 CH2C12(12毫升）中之所形成HC1鹽（0.030克，0.086毫莫耳）以 曱苯中之20% COCl2 (0.055毫升）及Et3 N (0.036毫升）處理。2小 時後，使混合物濃縮，以醚處理，過濾，濃縮，及溶於THF (2毫升）中。於溶液中，添加六氟-2-丙醇（0.043克，0.26毫莫 耳）與NaO-tBu (0.025克，0.26毫莫耳）。2小時後，使混合物 濃縮，及藉由PLC純化（3% MeOH/CH2Cl2)，以提供化合物 443，為黃色固體。 實例88 化合物457之製備 130681 -239 - 200900403
使用實例3中所述之方法，使化合物257去除保護。將 MeCN (1·5毫升）中之經去除保護產物（0.020克，0.054毫莫耳） 以異氰酸4-(三氟甲氧基）苯酯（〇 〇13克，〇 〇64莫耳）與Et3N (0.022毫升）處理。將混合物在8(rc下加熱18小時。濃縮，並 藉由PLC純化（3〇/。MeOH/CH2Cl2)，產生標題化合物，為白色 固體。 實例89 化合物458之製備
使用實例3中所述之方法’使化合物257去除保護。將 CH2C12(2毫升）中之經去除保護之Boc_化合物（0.〇5〇克’ 〇 19 毫莫耳）以甲苯中之20% COC12(0.086毫升）處理1小時。添加 4-(二氟甲基）苯曱醯肼（0.033克，0.16毫莫耳）與Et3N (0.050毫 升）。4天後’使反應物濃縮，並藉由pLC純化（4% Me〇H/ 0¾¾) ’以獲得白色固體。將其以P〇ci3(〇〇46毫升）與吡啶 (0.025耄升）在C1CH2 CH2 C1 (2毫升）中，於8〇。〇下處理3小時。 ί辰細及PLC產生標題化合物，為白色固體。 實例90 130681 -240- 200900403 化合物486之製備
類似實例89 ’將經去除保護之b〇c-化合物（0.020克，0.054 毫莫耳）以COC〗2處理1小時，濃縮，並溶於THF (2毫升）中。 添加4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽（〇 〇17克）與Et3N (〇 〇4〇毫升）。
將反應物在60。(：下加熱3小時。濃縮及PLC產生標題化合 物，為黃色固體。 利用4-(二氟甲基）六氫峨咬鹽酸鹽，導致化合物，白 色固體。利用4-(三氟曱基）苯胺（加熱18小時期間），導致化 合物495，白色固體。 實例91 化合物496之製備
步驟A -化合物91B之合成 將化合物91A (5.0克，22莫耳）添加至Mg镟屑（0.7〇克，29 毫莫耳）與醚中之催化用碘（3〇毫升）内。丨小時後，使反鹿 冷卻至〇°C，並以苯甲醛（2.08克，20毫莫耳）處理。i小時後， 添加飽和M^Cl (1〇〇毫升）。使醚濃縮，留下黃色油，溶於 CHAGO毫升）中’並以pcc (12 〇克，56毫莫耳）處理4小 時。添加己烷（30毫升），過濾固體，及濃縮，而得粗製化 130681 -241 · 200900403 合物91B，為黃色固體。 步驟B -化合物91C之合成 將化合物91B (2_80克，13.8毫莫耳）在曱酸（20毫升）與曱醯 胺（50毫升）之混合物中，於150°C下加熱4小時。將粗產物藉 由醚萃取而被單離，並於回流下與濃HC1 (20毫升）一起加熱 1小時。使混合物濃縮，以醚與水分配，以NaOH使水溶液 驗化，以醚萃取，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，而產生化合 物91C，為無色油。 步驟C -化合物496之合成 使用實例29、35及36之程序，使化合物91C轉化成496。 實例92 化合物502之製備
步驟A -化合物92B之合成 類似實例90步驟A，使化合物92A轉化，而產生粗製92B， 為黃色油。 步驟B -化合物92C之合成 類似實例90步驟B，使化合物92B轉化，而產生化合物 92C，為黃色油。 步驟C -化合物502之合成 使用實例29、35及36之程序，使化合物92C轉化成化合物 502。 130681 -242 - 200900403 實例93 化甘物之製備
使用實例3中料之方法，使化合物放去除保護。將腳 (1毫升）中之HC丨鹽（〇·㈣克，咖毫莫耳）以㈣基·4甲基戍 酸（〇施克，0.12毫莫耳）、腿（〇 〇24克，〇 12毫莫耳）、_ 水合物（(U7克）及ΝΜΜπ^ο毫升）處理。2〇小時後，使反應 物濃縮，並藉由PLC純化，產生標題化合物，為自色固體。 實例94
94A
化合物518之製備 f3c 94B
518
Boc
步驟A -化合物94B之合成 於〇°C下，將化合物94A (3.7〇克17毫莫耳）與段# 口別毫 升）在丙酮（40毫升）中之溶液’以Et〇c〇a (1幻毫升）處理。2 小時後，逐滴添加水（2〇毫升）中之NaN3 (188克，29毫莫耳）。 3小時後，使反應物於醚與水之間作分液處理。使醚相脫水 乾燥過濾，及在真空中濃縮，以提供油狀物，將其以曱 本（20毛升）稀釋，並在8〇。〇下加熱π小時。添加濃hq (2〇 毫升），並將混合物攪拌18小時。然後，使反應混合物於醚 與水之間作分液處理。水溶液以NaOH之鹼化，以醚萃取， 130681 -243 - 200900403 脫水乾燥，及濃縮，獲得化合物94B，為黃色油。 步驟B -化合物518之合成 使用實例29、35及36之程序，使化合物94B轉化成化合物 518。 實例95 化合物528之製備 化合物528係經由化合物丨在實例丨中之製備所使用之方 法’並以氟乙脒取代乙脒製成。 實例96 化合物529之製備 化合物529係使用實例12中所述之方法，自藉由纪8之去 除保護（使用f例3中之方法）所獲得之胺，並經由使經去除 保護之物質與2,2,3,3-四氟基環丁醇反應而製成。 實例97 化合物530之製備 化合物530係經由實例12中所述之方法，自藉由化合物 S28之去除保護（使用實例3中所述之去除保護方法）所獲得 之fe，經由將此胺以4-三氟曱基盼處理而製。 實例98 化合物5M之製備 於化合物199 (0.06克，0.168毫莫耳）與N，_羥基冰(三氟甲氧 基）苯醯亞胺醯胺（0.048克，0.22毫莫耳）在扮〇仏（1〇毫升）中 之溶液内，逐滴添加ZnCl2之溶液（ιΝ，在醚中，〇·22毫升）。 沉澱物係在添加時形成。將反應物攪拌15小時，並傾析上 130681 -244- 200900403 層清液’過濾’及將所形成之殘留物以醚沖洗兩次。使已 收集古之沉殿物在真空下乾燥，並溶於濃Ηα(〇5毫升）與乙醇 (1.0¾升)中。將所形成之反應物加熱至回流，並將此 溫度下㈣1小時。然後，使反應混合物冷卻，並添力:固體 2C03’以使溶液鹼化。將所形成之溶液以二氯甲貌萃取， 使有機相脫水乾燥’ _，及在真空中濃縮。使所獲得之 殘留物經由急驟式管柱層析純化㈣％6酮/己貌），錢用
實例:,驟C中所it之方法，使所獲得之產物與Cs仰及演 化一苯甲烷反應’以提供化合物531 (12 0毫克，抓產率）， 為主要產物β 實例99 化合物幻4與535之製備 化合物534與535係類似化合物531，利用實例％中所述之 方法，並使用其相應之市購可得醛肟製成。 實例100 化合物584、54〇、5*41及542之製備 步驟A -化合物584之合成 化合物584係使用實例48中所述之方法，製自4•酮基一氮 七園烧-1-缓酸第三-丁醋。 步驟B -化合物540之合成 使用實例3中所述之方法，使化合物584去除保護，並使 所形成之胺（0.15克，Ο·%毫莫耳）、2,2,6,6_四甲基六氫吡啶 (0.097克’ 0.69毫莫耳）及甲烧確酸ι_(4_(三氟甲基）苯基）乙酯 (〇·311克，1.16毫莫耳）溶於乙腈中，且將所形成之反應物加 130681 •245 · 200900403 熱至回流，及將其在此溫度下攪拌3小時。然後，使反應混 合物冷卻至室溫，並在標準處理係藉管柱層析純化（4% MeOH/CH2Cl2)後，提供化合物 540 (0.025 克，8.3%產率）。 步驟C -化合物541與542之合成 使外消旋化合物540在ChiralPak AD管柱上，使用5%異丙醇 /庚烷解析，以提供對掌異構化合物541與542。 實例101 化合物408、465、466、475及508之製備 C 使用實例36與103步驟C中所述之方法，使化合物109 (使 用實例29與35中所述之方法，製自1-胺基-1-苯基環丁基甲 烷）轉化成化合物408。 使用實例36與12中所述之方法，亦使化合物109轉化成化 合物465與466及508。藉由相同程序，製成化合物508。 使用實例36與93中所述之方法，亦使化合物109轉化成化 合物475。 實例102 ' 化合物409之製備 使用實例87步驟Β中所述之方法，使化合物257轉化成化 合物409。 實例103 化合物412之製備 130681 -246 - 200900403
cf3 步驟A -化合物203B之合成 於化合物203A (3.0克，14.1毫莫耳）與TMS-CF3 (3.24毫升）在 THF (10毫升）中之溶液内，添加THF中之1ΌΜ TBAF溶液（14.2 毫升，14.2毫莫耳）。將反應物攪拌18小時，然後添加己烷， f 並將有機相以2NHC1洗滌3次。使有機相脫水乾燥（MgS04)， 及在真空中濃縮，以提供化合物203B，為黃色固體。 步驟B -化合物203C之合成 於化合物203B (3.2克，11.3毫莫耳）在甲苯（60毫升）中之溶 液内，添加SOCl2(L65毫升）與吡啶（0.10毫升）。將反應物加 熱至70°C，並將其在此溫度下攪拌3小時，然後冷卻至室 溫，及在真空中濃縮。接著，使所獲得之殘留物溶於醚中， 以IN HC1洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，以提 C 供黃色固體殘留物，使其溶於1:1 MeOH/EtOAc (30毫升）中， 然後添加10% Pd/C (0.3克），並使反應物在45°c下氫化6小 時。過濾反應混合物，及在真空中濃縮濾液，以提供化合 物203C，為黃色固體。 步驟C -化合物412之合成 使用實例3中所述之方法，使化合物257去除保護，並將 所獲得之產物（0.030克，0.082毫莫耳）以CH2C12(2毫升）稀 釋，且於所形成之溶液中，添加甲苯中之20% COCl2 (0.086毫 130681 • 247 · 200900403 升）與Et3N (0.025毫升）。將反應物攪拌1小時，然後添加化 合物103C (0.029克，0_16毫莫耳）與Et3N (0.050毫升）。將所形 成之反應物攪拌18小時，接著在真空中濃縮，及使用PLC 純化（3% MeOH/CH2Cl2)，以提供化合物412，為白色固體。 實例104 化合物413之製備 以類似實例101之方式，採用化合物109與103C，以產生 化合物413，白色固體。 實例105 化合物414、516及517之製備 使用實例101中所述之方法，並採用1-(4-氟苯基）-1-胺基苯 基甲烷與化合物103C，製成化合物414，為白色固體。利用 1-(4-氟苯基）-1-胺基苯基甲烷及實例12中所述之方法，製成 化合物516與517。 實例106 / \. 化合物416之製備
cf3 步驟A -化合物206B之合成 將化合物 206A (2.14 克，8.3 毫莫耳）與 PdCl2(dppf) (0.20 克， 0.25毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（2.52克，9.9毫莫耳）及KOAc (2.43克，24毫莫耳）在DMSO (10毫升）中合併。將混合物置 130681 -248 - 200900403 於n2大氣下，加熱至贿，並將其在此溫度下擾拌4小時， 然後以水與1:1Et〇Ac/己烧分配。使有機相脫水乾燥（MgS〇4) ’及在真空中濃縮’並將所形成之殘留物於㈣上，使用 急驟式管柱層析純化_ Et0Ac/己烷），以提供化合物 206B ’為白色固體。 步驟β -化合物2Q6C之合成 、，使化合物2娜（0.79克，2.6毫莫耳）溶於Et〇H (1〇 毫升）中， 並於所形成之溶液中，添加娜叫㈣毫升）。將反應物 搜拌〇·5小時’然後在真空中濃縮。使所獲得之殘留物藉 純化，獲得化合物206C ,為黃色油。 步驟C -化合物4U之合成 以類似實例203步驟C之方式，採用化合物57與化合物 106C，以產生化合物416，為白色固體。 實例107 化合物417與418之製備 以實例203步驟C中所述之程序，採用化合物257與4_(三氟 甲基）爷醇，提供化合物417，為黃色固體。以類似方式， 使用相同程序，以4·(三氟甲氧基序醇，提供化合物418，為 白色固體。 實例108 化合物419、420及422之製備 使用實例3中所述之方法，使化合物257去除保護，並於 產物中，添加甲苯中之20% COC12(0.051毫升）與Et3N (0.034毫 升）。將所形成之反應物攪拌30分鐘，在真空中濃縮，並以 130681 -249- 200900403 1:1 EtOAc/醚處理，過濾，及再一次濃縮。使所獲得之殘留 物溶於THF (1.5毫升）中，且於所形成之溶液中，添加（三氟 甲基）芊醇（0.043克，0.24毫莫耳）與NaO-tBu (0.024克，0.24毫 莫耳）。將反應物攪拌30分鐘，在真空中濃縮，並將所獲得 之殘留物使用PLC純化，以獲得化合物419，為黃色固體。 使用上述方法，並以4-(三氟甲氧基）爷醇取代化合物257， 提供化合物420，為黃色固體。以類似方式，1-苯基乙醇係 用以取代化合物257，以提供化合物422，為黃色固體。 實例109 化合物421之製備
步驟A -化合物209B之合成 於THF (40毫升）中之化合物209A (4.00克，27毫莫耳）内， 添加Mg鏃屑（0.64克，27毫莫耳），並將溶液加熱至70°C，且 將其在此溫度下攪拌2小時。然後添加苯甲腈（2.28毫升）與 CuCl (0.046克），並將反應物再攪拌2小時。接著添加LiAlH4 (1.0M，在THF中，27毫升），並將反應物再攪拌5小時。使 反應混合物冷卻至室溫，並將其攪拌18小時，然後，將水 逐滴添加至反應混合物（5毫升）中，接著添加IN NaOH (50毫 升）。將所形成之混合物以EtOAc萃取，且以IN HC1 (3 X 25 毫升）洗滌萃液。以NaOH使水溶液鹼化至pH 10，並以醚萃 取。使含醚層脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，以提供 130681 -250 - 200900403 化合物209B，為黃色油。 步驟B-化合物421之合成 使用實例29、35及36中所述之方法，化合物421，白色固 體，係製自化合物209B。 實例110 化合物423之製備 採用實例103步驟C之方法，化合物423，白色固體，係製 自化合物421。 C 實例in 化合物424與425之製備 使用實例29、35及36中所述之方法，化合物424係製自1,2-二苯基丙烷。然後，使用實例103步驟C中所述之方法，使 其轉化成化合物425。 實例112 化合物426與428之製備
212B
〇-CN 212A 步驟A -化合物212B之合成 使用實例209步驟A中所述之方法，並使用化合物212A (2.50克，31毫莫耳）與芊基溴化鎂（1.0M，37毫升），獲得化 合物212B，為褐色油。 步驟B -化合物426之合成 使用實例29、35及36中所述之方法，化合物426，黃色固 130681 -251 - 200900403 體，係製自化合物212B。採用實例103步驟C之方法，使其 轉化成化合物428，白色固體。 實例113 化合物 427、434、445、446、454、459、489、 501、509、510 及 524 之製備 採用實例103步驟C之方法，化合物427，黃色固體，係製 自環丁醇。以類似方式製成者為：化合物434得自4-(二氟甲 氧基）酚，化合物445得自4,4,4-三氟丁 -2-烯-1-醇，化合物446 f 得自1,3-二氟丙-2-醇，化合物454得自2,4,4,4-四氟基丁 -2-烯-1- 醇，化合物459得自（2,2-二氟環丙基）曱醇，化合物489得自順 式-(3-三氟曱基）環己醇，化合物501得自4,4-二曱基環己醇， 化合物509得自4,4-雙（三氟甲基）環己醇，化合物510得自4-反式-(曱磺醯基）環己醇，及化合物524得自3,3-二甲基環丁 醇。 實例114 化合物 431、432、433、441、442、444、463 及 464 之製備
C 使用實例36中所述之方法，化合物431與432係製自化合 物430。使用實例103步驟C中所述之方法，化合物433，白 色固體，係製自化合物431。 以類似方式，使化合物440轉化成化合物441與442 ;使化 合物441轉化成化合物444。 使用實例12中所述之方法，亦使化合物441轉化成化合物 463 與 464。 實例115 130681 -252 - 200900403 化合物519、520及521之製備 使用實例12中所述之方法，使化合物518轉化成化合物 519 與 520。 使用實例103步驟C中所述之方法，製成化合物521。 實例116 化合物 435、436、439、449、451、461 及 462 之製備 使用實例29與35中所述之方法，化合物435係製自1,1-二 (環丁基）胺基曱烷。使用實例103步驟C中所述之方法，使 其轉化成化合物436。使用實例87步驟B中所述之方法，使 化合物435轉化成化合物451，及使用實例12中所述之方法， 使化合物435轉化成化合物461與462。 以類似方式，化合物439係以（S)-2-胺基-1-甲氧基-3-苯基丙 烷開始而製成，接著轉化成化合物449。 實例117 化合物497、498、499及500之製備 使用實例12中所述之方法，使化合物496轉化成化合物 498與499 ;使用實例87步驟B中所述之方法，使化合物496 轉化成化合物500 ;及使用實例93中所述之方法，使化合物 496轉化成化合物497。 實例118 化合物503、504、505、506及507之製備 使用實例12中所述之方法，使化合物502轉化成化合物 503與504，並使用實例103步驟C中所述之方法，轉化成化 合物507。使用實例87步驟B中所述之方法，使化合物502 130681 - 253 - 200900403 轉化成化合物506 ;及使用實例93中所述之方法，使化合物 502轉化成化合物505。 實例119 化合物455、476、514及515之製備 使用實例201中所述之方法，並採用1-胺基-1-(4-氟苯基）環 丁基甲烷作為起始物質，製成化合物455。 採用經使用於製備化合物455之胺鹽酸鹽與試劑，及實例 12之操作法，製成化合物514與515。使用此相同胺與3-三氟 甲基_4,4,4_三氟丁酸，利用實例93之方法，製成化合物476。 實例120 化合物444、463、464及477之製備 使用實例12中所述之方法，使化合物441轉化成化合物 463與464。亦使用實例103步驟C，使化合物441轉化成化合 物444化合物。使用實例93中所述之方法，使化合物441轉 化成化合物477。 實例121 化合物491之製備 使用上文實例29、35及36中所述之方法，使1-胺基-1-苯 基-2-環丙基乙烷（按W02004/033440中所述製成）轉化成化合 物 491。 實例122 化合物492、494、511及512之製備 使用實例12中所述之方法，使化合物491轉化成化合物 511與512 ;使用實例87步驟B中所述之方法，使化合物491 130681 -254 - 200900403 轉化成化合物494 ;及使用實例93中所述之方法，使化合物 491轉化成化合物492。 實例123 化合物522與523之製備 使用實例29、35及36中所述之方法，使丨_胺基_丨_(4_氟苯基） 環丙基甲院（使用實例120中所述之方法，製自（4_氟苯基）環 丙基酮）轉化成化合物522。使用實例12中所述之方法，使 化合物522轉化成化合物523。 實例124 化合物485之製備 使用實例3中所述之方法’使化合物257去除保護，並使 所獲得之產物（0.100克，0.27毫莫耳）溶於Thf (1毫升）中，且 於所形成之溶液中，添加甲苯中之20% c〇Cl2 (0.0.17毫升）與 Ε^Ν (0_23毫升）’並將反應物攪拌30分鐘。然後添加如^醯 胼（0.071克’ 0·53毫莫耳），並將反應物再攪拌2〇小時，接著 在真空中濃縮。將所形成之殘留物使用PLC純化，以獲得 白色固體’將其以二氧陸圜中之4Μ HC1 (2.0毫升）稀釋。將 所形成之溶液攪拌2小時’然後在真空中濃縮，以提供黃色 固體殘留物。 使黃色固體殘留物（0.025克’ 0.056毫莫耳）溶於CH2C12(1毫 升）中’並於所形成之溶液中’添加氯化異丁醯（0 010毫升） 與Et3 N。將反應物授拌1小時，然後在真空中濃縮，以提供 殘留物’將其以C1CH2 CH2 C1 (3毫升）稀釋。於所形成之溶液 中，添加POCI3 (0.050毫升）與吡啶（〇_〇25毫升），且將所形成 130681 - 255 - 200900403 之反應物在70°C下加熱，並將其在此溫度下攪拌丨8小時。 使反應混合物冷卻至室溫，接著在真空中濃縮，以提供粗 製殘留物’將其使用PLC純化，以提供化合物明5。 實例125 化合物448、450、452、及45ό之製備 使用實例80中所述之方法’使化合物8〇A與適當鹵化反應 物（取代3-(乳基甲基）-5-苯基-1’2,4-ρ号二嗤）反應，以提供化合 物 448 、 450 、 452 、 453 及 456 。 實例126 醯胺類自化合物257之製備 使用實例93中所述之方法，化合物係使用所指示之羧酸 類取代1-酮基-4-甲基戊酸而製成： 環丁烧緩酸，以產生化合物437 ; 3-環戊基丙酸，以產生化合物438 ; 3- 二氣曱基-4,4,4-三I 丁酸，以產生化合物460 ; 2,2-—氟壞丙烧缓酸，以產生化合物467 ; 反式-4-(三氟甲基）環己烧缓酸，以產生化合物4沾； 2-(三氟甲基）環丙烷羧酸，以產生化合物469 ; 4_(三氟曱基）苯曱酸，以產生化合物470 ; 4- (三氟曱氧基）苯甲酸，以產生化合物471 ; 1- (三氟曱基）環丙烷羧酸，以產生化合物472 ; 2- (1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙氧基）醋酸，以產生化合物473 ; 4,4,4-三氟丁酸，以產生化合物474 ; 130681 -256 * 1 _氟基_4_(三氟曱基）苯甲酸，以產生化合物478 ; 200900403 3,5-雙（三氟甲基）苯甲酸，以產生化合物479 ; 2- 氟基-4-(三氟曱氧基）苯甲酸’以產生化合物48〇 ; 3- (三氟甲氧基）苯甲酸，以產生化合物481 ; 3- (三氟甲基）苯甲酸，以產生化合物482 ; 4- (1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯甲酸’以產生化合物483 ; 3-氟基-4-(三氟曱基）苯甲酸，以產生化合物484 ; 3-苯基-4,4,4-三氟丁 _2_烯酸’以產生化合物488 ; 3-苯基-4,4,4-三氟ι 丁酸，以產生化合物49〇 ; " 3_甲基_4,4,4·三氟丁酸，以產生化合物493 ;及 2-酮基-4’-(二氟甲基）苯基醋酸，以產生化合物525。 實例127 關於製造在R4上之醯胺類化合物庫之程序 以三級胺樹脂（二乙胺基甲基聚苯乙稀），使化合物2之 HC1鹽（0.64克，1.93毫莫耳）中和，接著，儲備溶液係經由使 樹脂混合物溶於MeCN:THF(3:2, 100毫升）中而製成。然後， (將PS_EDC樹脂_8克，0·058毫莫耳）添加至深井聚丙烯微 滴疋板之96井中，接著為化合物2 (〇 毫莫耳）與 _9毫莫耳)之儲備溶液(1毫升）。將用以自化合物2製備 各種醯胺類之各個別緩酸偶合配對物之1M儲備溶液(〇〇23 毫升，_毫莫耳）添加至井中，然後，將其密封，並於25 C下振盪20小時。使所獲得之溶液經過聚丙烯破料過濾至 含有PS:異氰酸醋樹脂（3當量，_毫莫耳）與烈·緩血酸胺 樹月曰（6虽里，0.116¾莫耳）之第二個微滴定板中。將頂板以 MeCN (0.5毫升/井）洗務後，移除頂板，並將底部微滴定板 130681 -257- 200900403 密封’接著於25°C下振盪16小時。然後，使所形成之溶液 經過聚丙烯玻料過濾至96-井收集板中。將頂板之井以MeCN (0·5毫升/井）洗滌，並移除頂板。將收集板中所形成之溶液 轉移至小玻瓶，及使用SpeedVac在真空中濃縮。所形成之醯 胺類係使用LCMS分析，且使>7〇%純者接受進一步分析。 實例128 關於製造在R4上之胺基甲酸酯類化合物庫之程序 儲備溶液係經由使化合物2 (0.280克，0.76毫莫耳）溶於n 二氯乙烷（35.0毫升）中而製成。然後，將化合物2儲備溶液 (1.0毫升，0.022毫莫耳）添加至深井聚丙烯微滴定板之32_井 中，接著添加PS-DIEA (3.51毫莫耳/克，0,042克）至各井中。 將用以與化合物2製造胺基曱酸酯類之各個別氯甲酸酯偶 口配對物之1M儲備溶液G.OM ,在DCE中，2.0當量，〇·〇5毫 升）添加至井中，然後，將其密封，並於25°C下振盪20小時。 使，谷液經過聚丙烯玻料過濾至含有PS-異氰酸酯樹脂（3當 里，〇·066毫莫耳）與PS_緩血酸胺樹脂（6當量，0.132毫莫耳） 之第二個微滴定板中。將頂板以MeCN (〇5毫升/井）洗滌 後移除頂板，並將底部微滴定板密封，且於25°c下振盪 16小時。使溶液經過聚丙烯玻料過濾至收集板之笠-井中。 接著，將頂板之井以MeCN(〇_5毫升/井）洗條，並移除頂板。 真:集板中所形成之溶液轉移至小玻瓶，及使用加抓如在 … 辰縮所开》成之粗製胺基甲酸酯類係使用LCMS分 析，且使>70%純者接受進一步分析。 實例129 130681 -258- 200900403 關於經選擇化合物之LCMS數據 關於經選擇嘧啶酮衍生物之LCMS數據係在下文提供於 表1中，其中化合物編號係相應於上文本專利說明書中所提 出之化合物編號。 表1 經選擇嘧啶酮衍生物之LCMS數據 化合物 LCMS [M+1] 化合物 LCMS [M+1] 1 432 302 520 2 332 303 501 3 490 304 537 4 360 305 553 6 422 306 523 7 500 307 551 8 423 308 534 10 467 309 498 11 475 310 531 12 418 311 552 13 431 312 446 14 438 313 552 15 416 314 556 16 404 315 552 17 390 316 526 18 418 317 526 19 422 318 438 20 428 319 481 21 432 320 477 22 432 321 450 23 434 322 556 24 444 323 554 130681 -259 - 200900403 25 446 324 446 26 452 325 574 27 460 326 519 28 466 327 552 29 466 328 550 30 470 329 570 31 482 330 520 32 486 331 453 33 488 332 428 34 497 333 432 35 500 334 482 36 506 335 442 37 510 336 454 38 511 337 439 39 514 338 453 40 520 339 457 41 530 340 469 42 534 341 481 43 554 342 495 44 554 343 507 45 490 344 413 46 450 345 427 47 520 346 453 48 540 347 467 49 504 348 469 50 490 349 471 51 480 350 493 52 447 351 495 53 544 352 503 54 424 353 515 55 433 354 544 130681 -260- 200900403 56 507 355 427 57 531 356 455 58 491 357 438 59 508 358 434 60 478 359 414 61 414 360 456 62 442 361 438 63 436 362 516 64 529 363 532 65 400 364 500 66 414 365 386 67 420 366 498 68 426 367 546 69 426 368 414 70 428 369 526 71 430 370 518 72 430 371 412 73 430 372 518 74 437 373 404 75 439 374 432 76 442 375 526 77 442 376 526 78 450 377 504 79 455 378 506 80 456 379 508 81 456 380 508 82 461 381 506 83 464 382 506 84 464 383 410 85 466 384 525 86 466 385 527 130681 -261 - 200900403 87 466 386 448 88 466 387 443 89 468 388 471 90 470 389 466 91 470 390 482 92 476 391 482 93 476 392 478 94 476 393 544 95 478 394 502 96 480 395 480 97 480 396 500 98 482 397 460 99 482 398 544 100 482 399 446 101 492 400 444 102 494 401 466 103 504 402 460 104 504 403 448 105 504 404 540 106 517 405 520 107 517 406 534 108 518 407 444 110 543 408 533 111 503 409 503 112 571 410 426 113 571 411 454 114 418 412 535 115 404 413 513 116 416 414 553 117 428 415 447 118 430 416 569 130681 -262 - 200900403 119 430 417 491 120 430 418 507 121 444 419 535 122 444 420 551 123 446 421 425 124 446 422 481 125 456 423 547 126 456 424 461 127 468 425 583 128 470 426 425 129 480 427 431 130 484 428 547 131 484 429 418 132 484 430 446 133 464 431 415 134 466 432 416 135 480 433 537 136 484 434 519 137 484 435 389 138 493 436 511 139 506 437 415 140 518 438 457 141 534 439 415 142 492 440 500 143 492 441 469 144 524 442 470 145 518 443 563 146 476 444 591 147 550 445 485 148 528 446 455 149 466 447 491 130681 -263 - 200900403 150 512 448 471 151 529 449 510 152 502 450 491 153 519 451 483 155 480 452 559 156 459 453 457 157 543 454 503 158 477 455 451 159 490 456 559 160 548 457 536 161 500 458 545 162 526 459 467 163 520 460 525 164 508 461 483 165 476 462 483 166 502 463 563 167 526 464 563 168 449 465 505 169 473 466 505 170 472 467 437 171 566 468 511 172 522 469 469 173 424 470 505 174 532 471 521 175 492 472 469 176 522 473 541 177 517 474 457 178 664 475 503 179 534 476 521 180 460 477 547 181 470 478 523 130681 264 - 200900403 182 472 479 573 183 446 480 539 184 470 481 521 185 462 482 505 189 530 483 553 190 430 484 523 191 472 485 443 192 472 486 480 193 474 487 512 194 474 488 531 195 494 489 527 196 544 490 533 197 522 491 411 198 425 492 503 199 357 493 471 200 442 494 505 201 460 495 520 202 502 496 453 203 502 497 545 204 534 498 547 207 510 499 547 208 448 500 547 210 456 501 487 211 598 502 473 212 500 503 567 213 410 504 567 214 508 505 565 215 532 506 567 216 532 507 507 218 466 508 465 219 500 509 595 130681 -265 · 200900403 220 450 510 537 221 396 511 505 222 494 512 505 223 468 513 445 224 438 514 523 225 566 515 523 226 564 516 545 227 382 517 545 228 480 518 439 229 433 519 533 230 433 520 533 231 566 521 493 232 468 522 415 233 418 523 509 234 432 524 459 235 554 525 533 236 550 526 460 237 428 527 446 238 526 528 450 239 466 529 520 240 498 530 554 241 503 531 560 242 503 532 528 243 538 533 401 247 417 534 456 248 417 535 468 249 485 536 559 250 493 537 545 251 317 538 518 252 492 539 550 253 516 540 518 130681 -266 - 200900403 256 463 541 518 257 432 542 518 258 446 543 554 259 460 544 550 260 460 545 490 261 487 546 488 262 531 547 544 263 508 548 490 264 520 549 490 265 447 550 502 267 502 551 504 268 405 552 504 269 374 553 382 270 445 554 520 271 500 555 524 272 520 556 542 273 503 557 522 274 503 558 510 275 499 559 510 276 468 560 504 277 469 561 520 278 556 562 436 279 567 563 410 280 538 564 410 281 479 565 502 282 526 566 504 283 531 567 504 284 565 568 485 285 554 569 504 286 597 570 504 287 535 571 526 130681 -267 - 200900403 288 455 572 526 289 525 573 564 290 555 574 454 291 590 575 488 292 538 576 488 293 574 577 486 294 477 578 540 295 535 579 562 296 515 580 516 297 449 581 510 298 540 582 604 299 547 583 604 300 487 584 446 301 536 實例130 cAMP檢測 。密咬酮衍生物活化GPR119及刺激cAMP含量增加之能力， 係使用LANCEtmcAMP套件（Perkin Elmer)測定。使表現人類 GPR119之HEK293細胞在培養燒瓶中，於37〇C /5% C02下，保 持在含有10%牛胎兒血清、1〇〇 U/毫升青霉素/鏈霉素及0.5 毫克/毫升基因素之DMEM中。將培養基改變成Optimem，並 將細胞在37°C /5% C02下培養過夜。然後，將Optimem吸出， 並使用室溫Hank氏平衡之鹽水溶液（HBSS)自燒瓶移除細 胞。使用離心分離（1300 rpm，7分鐘，室溫）使細胞粒化， 接著於2.5 X 106個細胞/毫升下，再懸浮於刺激緩衝劑 (HBSS、0.1%BSA、5 mMHEPES、15 //MRO-20)中。然後，將 Alexa Fluor 647-抗cAMP抗體（1 : 100)添加至細胞懸浮液中，並 130681 -268 · 200900403 培養30分鐘。接著，將含有2% DMSO之刺激緩衝劑中之代 表性式（1)化合物（6微升，在2X濃度下）添加至白色384井 Matrix板中。添加細胞懸浮液混合物（6微升）至各井中，且 與式（I)化合物-起培養3G分鐘。eAMP標準曲線亦在各檢測 中，根據套件擬案產生。將刺激緩衝劑（6微升）中之標^濃 度CAMP添加至白色384井板中。接著，添加6微升1: 1〇〇抗 _CAMP抗體至各井中。在3G分鐘培養期之後，添加12微升债 測混合物（被包含在套件中）至所有井中，並在室溫下培養 2 3小時。螢光係在板上使用Envisi〇n儀器偵測。cAMp於各井 中之含量係從cAMP標準曲線藉外推法測得。 使用此項檢測，關於本發明之各種說明性嘧啶_衍生物 之EC5 〇值係經计算，且涵蓋範圍從約5〇 nM至約1如〇〇 口厘。 實例131 嘧啶酮衍生物在口服葡萄糖容許度試驗中之作用 使雄性C57B1/6NCrl老鼠（6_8週大）斷食過夜，且經由口腔灌 艮法（η 8隻老鼠/組）隨機地服用無論是媒劑（2〇%羥丙基-尽 環糊精）或本發明之代表性化合物（在3、1〇或3〇毫克/公斤 下）。服藥後30分鐘，將葡萄糖投予動物（3克/公斤口服）。 血糖係在待測化合物與葡萄糖投藥之前，及在葡萄糖投藥 後20分鐘下，使用手握式葡萄糖計（八扣⑽匕现把，…度量。 使用此擬案，度量本發明各種說明性嘧啶酮衍生物之作 用，且顯示該嘧啶酮衍生物係有效降低葡萄糖激發後之血 糖含量。 實例132 130681 -269- 200900403 喊咬酮衍生物在糖尿病之動物模式中之作用 四週大雄性C57B1/6NCM老鼠係按以前所述用以產生第2 型糖尿病之非基因模式（舞摩奸欹作届…⑹：663 668, 1998)。 簡吕之，係藉由高脂肪餵食（千卡之6〇%作為脂肪）使得老鼠 成為胰島素抗藥性，且以低劑量之鏈霉亞硝基素（1〇〇毫克/ 公斤，腹膜腔内）誘發高金糖。於鏈霉亞硝基素投藥後八 週，將老鼠置入接受下列治療藥品之4組（n=13/gp)之一中： 媒劑（20%羥丙基―分環糊精，口服）、本發明之化合物（3〇毫 克/公斤，口服）、葛利皮再得（glipizideX2〇亳克/公斤，口服） 或乙先素（exendin>4(10微克/公斤，腹膜腔内）。使老鼠每日 服藥一次，歷經13個連續天，且每日使用手握式葡萄糖計 (Ascensia Elite, Bayer)度量血糖。 使用此擬案，已証實本發明之說明性嘧啶酮衍生物會產 生血糖上之持續降低。因&，本發明化合物可用於治療糖 尿病。 嘧啶嗣衍生物之用途 嘧啶S同衍生物可用於人類與獸醫醫藥中，以在病患中治 療或預防症狀。根據本發明，嘧啶酮衍生物可被投；需^ 症狀之治療或預防之病患。 肥胖與肥胖相關病症之治療 嘧咬_衍生物可在病患中用於治療肥胖或肥坪相關病 症。因此，於一項具體實施例中，本發明係提供在病串中 ^療肥胖或肥胖相關病症之方法，其中此方法包括對:病 患投予有效量之一或多種嘧啶_衍生物，或其藥學上可= 130681 • 270- 200900403 受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。 糖尿病之治療 •定酮衍生物可在病患中用於治療糖尿病。因此，於一 項具體實施例中，本發明係提供一種在病患中治療糖尿病 之方法，其包括對該病患投予有效量之一或多種 生物。 q 可使用嘲相衍生物治療或預防之糖尿病之實例包括但 不限於第I型糖尿病（騰島素依賴性糖尿病）、第㈣糖尿病 (非胰島素依賴性糖尿病）' 原發性第㈣糖尿病（類型叫、 於成人中之潛伏自身免疫糖尿病、早期展開第2型糖尿病 (E〇D)、年輕時展開之非典型糖尿病_)、年輕人之成孰 期展開糖尿雜咖）、營養不Μ目關之糖尿病、㈣糖尿 病'自身免疫糖尿病、胰島病、由於胰疾病所致之糖尿病、 與其他内分泌疾病（譬如Cushi·徵候鎮、肢端肥大病、親 鉻細胞瘤、胰高血糖瘤、原發性路留酮過多症或生長激素 釋放抑制因子瘤）有關聯之糖尿病、類型錢島素抗㈣徵 候箱、類型B胰島素抗藥性徵候簇、脂肪萎縮糖尿病及因万 •細胞毒素所引致之糖尿病。 糖尿病併發症之治療 ㈣酮衍生物可在病患中用於治療糖尿病併發症。因 此，於-項具體實施例中，本發明係提供—種在病患中治 療糖尿病併發症之方法，其包括對該病患投予有效量之一 或多種°密11 定ig衍生物。 可使用物衍生物治療或預防之糖尿病併發症之實 130681 -271 · 200900403 例，包括但不限於糖尿病患者之白内障、 病、神經病（譬如糖尿病患者 、視賴 、广ώ + ^ 病、多神經病、單神經 病、自主神經病、微紹尿及進行性 _、， 瞥、虑、職♦域卜 w冰届患者之神經病）' 月病腳之壞疽、免疫複徵脈 動脈粥瘤硬化性冠肤動晰以 性紅斑狼瘡（SLE)、 留更化性冠狀動脈疾病、末梢動 血糖-滲透過速昏迷、腳邱.、眚瘟J^^ 發广…“ 1節問題、皮膚或黏臈併 發症（言如《、脛骨斑、假絲酵母屬感染或 :尿苔肥胖)、血脂肪過多、白内障'高血壓、胰島:::： ，之徵候族、冠狀動脈疾病、真菌感染、細菌感染 病。 新陳代謝病症之治療 她衍生物可在病患中用於治療新陳代謝病症。因 此，於一項具體實施例中，本發明係提供在病患中治 陳代謝病症之方法，其中此方法包括對該病患投予有效量 之一或多種㈣㈣生物，或其藥學上可接受之鹽、溶= 合物、酯或前體藥物。 可治療之代謝病症之實例包括但不限於代謝徵 稱為”徵候蔟減弱之葡萄糖容許度、減弱之斷食葡萄 糖、高膽固醇血症、血脂肪過多、血三酸甘油西旨過多、低 狐含量、高血壓、苯丙_酸尿症、正餐後脂血症、糖原 儲存疾病、咼歇氏病、泰薩氏幼年型黑矇白癡病、 Niemann-Pick疾病、酮症及酸毒症。 於一項具體實施例中，代謝病症為高膽固醇血症。 於另一項具體實施例中，代謝病症為血脂肪過多。 130681 -272- 200900403 於另一項具體實施例中，代謝病症為血三酸甘油醋過多。 於又再另一項具體實施例中’代謝病症為代謝徵候簇。 於進一步具體實施例中，代謝病症為低HDL含量。 心血管疾病之治療 鳴啶_衍生物可在病患中用於治療心血管疾病。因此， 於一項具體實施例中，本發明係提供在病患中治療心血管 疾病之方法中此方法包括對該病患投予有效量之一或 多種物衍生物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 酯或前體藥物。 便用本發明方法治療或預防之心血管疾病之實例包括 但不限於動脈粥瘤硬化、鬱血性心衰竭、循環性休克、冠 狀動脈疾病、左心室肥大、心狡痛、心肌病、心肌梗塞及 心臟節律不齊。 於一項具體實施例中，心血管疾病為動脈粥瘤硬化。 於另-項具體實施例中，心血管疾病為鬱血性心衰竭。 組合療法 =項具體實施射’本發„提供在病患中治療症狀 二’此方法包括對該病患投予—或多種哺料衍生物， :二樂學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前體藥物，及至 一種以㈣㈣生物之其他治_，以所投予之詈 糸一起有效治療或預防症狀。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之其他 非限制性㈣，包括抗肥胖劑、抗糖 於 徵候族之任何㈣、可用於治療心血管疾病之任何^ 130681 -273 - 200900403 齊卜膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸 多價螯合齊卜普洛布可（pr〇bUCol)倚生物、IBat抑制劑、於驗 酸受體（NAR)催動劑、ACAT抑制劑、膽固醇基醋轉移蛋白 質(CETP)抑制劑、低密度脂蛋白陶活化劑、魚油、水溶 性纖維、植物固醇、植物史坦醇(stan〇1)、植物史坦醇之脂 肪酸醋類或兩種或多種此等其他治療劑之任何組合。 可用於本發明方法巾以治療症狀之抗肥胖劑之非限制性 實例，包括CB1枯抗劑或逆催動劑，譬如利夢那班（ri_abant) ί 、神經肽Υ拮抗劑、MCR4催動劍、MCH受體拮抗劑、組織 胺％受體枯抗劑或逆催動劑、代謝速率增強劑、營養物吸 收抑制劑、勒帕茄鹼、食慾抑制劑及脂肪酶抑制劑。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之食慾抑制劑之 非限制性實例，包括類大麻菩受體i (CBi)结抗劑或逆催動 劑（例如利夢那班（rimonabant));神經肽γ 、Νργ2、观料 及ΝΡΥ5) #抗劑；代謝移變麵胺酸酯亞型$受體（mGluR5)拮抗 劑（例如2-甲基-6-(苯基乙炔基）_吡啶與3[(2_甲基]，4_嘧唑_4· (.； 基）乙快基]吡啶）；黑色素聚集激素受體(MCH1R與MCH2R)拮 抗劑；褪黑激素受體催動劑（例如曬黑素_Π與Mc4r催動 劑），血清素攝取抑制劑（例如造芬弗拉胺（dexfenfluramine)與 氟西汀（fluoxetine));血清素（5HT)輸送抑制劑（例如帕西汀 (paroxetine)、氟西；丁（fluoxetine)、芬弗拉胺（fenfluramine)、1 伯 斯胺（fluvoxamine)、捨塔林（Sertaline)及丙咪畊）；正腎上腺素 (NE)輸送子抑制劑（例如去鬱敏（desipramine)、塔蘇普蘭 (talsupram)及諾米吩辛（nomifensine));葛瑞林（ghrelin)拮抗劑； 130681 -274- 200900403 勒帕％驗或其衍生物；類阿片结抗劑（例如那美吩（nalmefene) 、3-甲氧基那瑞克松（naltrexone)、那諾松（naloxone)及那特松 (nalterxone));奥瑞辛（orexin)拮抗劑；朋貝辛（bombesin)受體亞 型3 (BRS3)催動劑；縮膽囊肽-A (CCK-A)催動劑；睫狀神經 營養因子（CNTF)或其衍生物（例如布它賓代（butabindide)與約 克索活素（axokine));單胺再攝取抑制劑（例如希布拉胺 (sibutramine));似胰高企糖素肽1 (GLP-1)催動劑；托皮拉美 (topiramat);及植物醫藥（phytopharm)化合物 57。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之代謝速率增強 劑之非限制性實例，包括乙醯基-CoA羧化酶-2 (ACC2)抑制 劑；石腎上腺素能受體3 (戾）催動劑；二醯基甘油醯基轉移 酶抑制劑（DGAT1與DGAT2);脂肪酸合成酶（FAS)抑制劑（例如 淺藍菌素）；構酸二酯酶（PDE)抑制劑（例如茶驗、己酮可可 豆驗、札普那斯特（zaprinast)、席塾那費（sildenafil)、安利農 (amrinone)、米爾利農（milrinone)、席若塔醯胺（cilostamide)、羅 利普蘭（rolipram)及西若米拉斯特（cilomilast));曱狀腺激素/5催 動劑；解偶聯蛋白質活化劑（UCP-1、2或3)(例如植烷酸、 4-[讲)-2-(5,6,7,8-四甲基_2-茬基）-1-丙烯基]苯甲酸及視黃酸）；醯 基-雌激素（例如油醯基-雌酮）；類皮質糖拮抗劑；11-沒羥基 類固醇脫氫酶類型1 (11 /3HSD-1)抑制劑；褪黑激素-3受體 (Mc3r)催動劑；及硬脂醯基-CoA去飽和酶-1 (SCD-1)化合物。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之營養物吸收抑 制劑之非限制性實例，包括脂肪酶抑制劑（例如奥麗斯特 (orlistat)、制脂菌素、四氫制脂素、提沙朋寧（teasaponin)及填 130681 -275- 200900403 酸二乙基香豆素基酯）；脂肪酸輸送子抑制劑；二羧酸鹽輪 送子抑制劑；葡萄糖輸送子抑制劑；及磷酸鹽輸送子抑制 劑。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之膽固醇生物合 成抑制劑之非限制性實例，包括腿①^還原酶抑制劑、 角I烯合成酶抑制劑、角t烯環氧化酶抑制劑及其混合物。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之膽固醇吸收抑 制劑之非限制性實例，包括也吉提麥伯（ezetimibe)❶於一項 具體實施例中’膽固醇吸收抑制劑為也吉提麥伯㈣他）。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之還原 酶抑制劑，包括但不限於制菌素，譬如洛伐制菌素 (lovastatm)、普拉伐制菌素(prav_in)、弗伐制菌素、 辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（at〇rvastatin)、些利伐 制菌素㈣猶atin)、CI_981、瑞蘇伐制菌素（麵㈣祿）、利伐 制菌素（rivastatin)、皮塔伐制菌素(p-η)、洛蘇伐制菌素 扣suVastatin)或 L_659,699 ((E EH1_[3，R_(羥基 _ 曱基）酮基 _2況_環 氧丙烷基]-3,5,7R-三甲基-2,4_十一碳二烯酸）。 可用於本發明方法中以、冶療或預防症狀之角f、稀合成抑 制劑’包括但不限於角紫烯合成酶抑制劑；角裳烯制菌素 1;及角鯊烯環氧化酶抑制劑，譬如NB_598 (⑹_N_乙基如，6_ 一甲基-2-庚烯斗炔基）-3-[(3,3，_雙嘧吩_5_基）甲氧基]苯-甲胺鹽 酸鹽）。 入可用於|發明Μ中以.冶療或預防症狀之膽汁酸多價餐 s切匕括但不限於消膽胺（cholestyramine)(苯乙烯-二乙烯基 130681 -276- 200900403 苯共聚物，含有能夠結合膽汁酸類之四級銨陽離子性基 團，譬如QUESTRAN®或QUESTRAN LIGHT®消膽胺，其可得自 Bristol-Myers Squibb)、可列斯替保（colestipol)(二乙三胺與 1-氯基 -2,3-環氧丙烷之共聚物，譬如COLESTID®片劑，其可得自 Pharmacia)、可列西威蘭（colesevelam)鹽酸鹽（譬如WelChol®片劑 (以環氧氯丙烷交聯，且以1-溴基癸烷及（6-溴基己基）-三甲基 溴化銨烷基化之聚（烯丙基胺鹽酸鹽）），其可得自Sankyo)， 水溶性衍生物，譬如3,3-愛爾恩（ioene)、N-(環烷基）烷基胺類 及波利葛散（poliglusam)、不溶性四級化聚苯乙烯、皂角嘗， 及其混合物。適當無機膽固醇多價螯合劑包括柳酸鉍加上 蒙脫土、氳氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之普洛布可 (Probucol)衍生物，包括但不限於AGI-1067及其他揭示於美國 專利案號6,121，319與6,147,250中者。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之BAT抑制劑， 包括但不限於苯并硫七圜烯類，譬如包含2,3,4,5-四氫-1-苯并 硫七圜烯1,1-二氧化物結構之治療化合物，譬如係揭示於國 際公報WO 00/38727中者。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之菸鹼酸受體催 動劑，包括但不限於具有吡啶-3-羧酸酯結構或吡畊-2-羧酸 酯結構者，包括酸形式、鹽、酯類、兩性離子及互變異構 物，在可得到之情況下。可用於本發明方法中之菸鹼酸受 體催動劑之其他實例包括於驗酸、於酸戊四醇S旨、於驗吱 α南糖及阿西皮莫克斯（acipimox)。適當於驗酸產物之實例為 130681 -277 - 200900403 NIASPAN®(尼克酸長期釋出片劑），其可得自Kos醫藥公司 (Cranbury, NJ)。可用於本發明方法中以治療或預防症狀之其 他菸鹼酸受體催動劑，包括但不限於美國專利公報案號 2006/〇264489 與 2007/0066630，及美國專利申請案號 11/771538 中 所揭示之化合物，其每一件均併於本文供參考。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之ACAT抑制劑， 包括但不限於亞發西米貝（avasimibe)、HL-004、列西米拜 (lecimibide)及 CL-277082 (N-(2,4-二氟苯基）-N-[[4-(2,2-二曱基丙基） ( 苯基]-曱基]-正-庚基脲）。參閱P. Chang等人，•’於脂血症障礙 與動脈粥瘤硬化上之現行、新穎及未來治療法"，藥物2000 Jul ; 60(1) ; 55-93，其係併於本文供參考。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之CETP抑制 劑，包括但不限於國際公報WO 00/38721與美國專利6，147,090 中所揭示者，其係併於本文供參考。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之LDL-受體活化 劑’包括但不限於HOE-402，一種四氫咪唑基-嘧咬衍生物， 其係直接刺激LDL受體活性。參閱M. Huettinger等人， ”HOE-402之血脂肪過少活性係藉由LDL受體途徑之刺激所 媒介 ”，TTzramh 1993 ; 13 : 1005-12 〇 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之天然水溶性纖 維包括但不限於葉蝨蠟、瓜爾膠、燕麥及果膠。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之植物史坦醇之 脂肪酸酯類，包括但不限於BENECOL®人造酪中所使用之二 氫谷留醇醋。 130681 -278- 200900403 可用於本發明方法中以治療症狀之抗糖尿病劑之非限制 性實例包括胰島素敏化劑、分葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-IV 抑制劑、胰島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物、抗 高血壓劑、鈉葡萄糖吸收輸送子2 (SGLT-2)抑制劑、胰島素 與含胰島素之組合物及如上文所提出之抗肥胖劑。 於一項具體實施例中，抗糖尿病劑為胰島素促分泌素。 於一項具體實施例中，胰島素促分泌素為磺醯脲。 可用於本發明方法中之磺醯基脲類之非限制性實例包括 葛利皮再得(glipizide)、甲苯績丁脉、葛來布賴得(glyburide)、 葛利美皮利得（glimepiride)、氯磺丙脲、醋磺環己脲、葛利米 來得（gliamilide)、葛利可拉再（gliclazide)、葛利奎東（gliquidone)、 優降糖（glibenclamide)及甲石黃氮萆脲。 於另一項具體實施例中，胰島素促分泌素為美革里汀奈 (meglitinide)。 可用於本發明方法中以治療症狀之美革里汀奈 (meglitinide)之非限制性實例，包括瑞巴葛奈（repaglinide)、米 提葛奈（mitiglinide)及拿貼葛奈（nateglinide)。 於又再另一項具體實施例中，胰島素促分泌素為GLP-1或 GLP-1擬似物。 可用於本發明方法中之GLP-1擬似物之非限制性實例，包 括拜塔-外那肤（Byetta-Exanatide)、利拉葛提奈（Liraglutinide)、 CJC-1131 (ConjuChem，外那肽（Exanatide)-LAR (Amylin)、BIM-51077 (Ipsen/LaRoche)、ZP-10 (Zealand 醫藥）及揭示於國際公報 WO 00/07617中之化合物。 13068] -279- 200900403 可用於本發明方法中之胰島素促分泌素之其他非限制性 實例，包括乙先素（exendin)、GIP及分泌活素。 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為胰島素敏化劑。 可用於本發明方法中之胰島素敏化劑之非限制性實例， 包括PPAR活化劑或催動劑，譬如卓葛塔宗（troglitazone)、若 西葛塔宗（rosiglitazone)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)及恩葛塔宗 (englitazone);雙縮胍，譬如二甲雙胍（metformin)與苯乙雙胍 (phenformin) ; PTP-1B抑制劑；及葡萄糖激酶活化劑。 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為/3-葡萄糖苷酶抑 制劑。 可用於本發明方法中之/5-葡萄糖甞酶抑制劑之非限制性 實例，包括米葛利妥（miglitol)、阿卡糖（acarbose)及沃葛利糖 (voglibose)。 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為肝葡萄糖輸出降 低劑。 可用於本發明方法中之肝葡萄糖輸出降低劑之非限制性 實例，包括 Glucophage 與 Glucophage XR 0 於又另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為胰島素，包括 胰島素之所有配方，譬如胰島素之長效與短效形式。 可口服投藥之胰島素與含有胰島素之組合物，其非限制 性實例包括AL-401，得自Autoimmune，與揭示於美國專利案 號 4,579,730 ; 4,849,405 ; 4,963,526 ; 5,642,868 ; 5,763,396 ; 5,824,638 ; 5,843,866 ; 6,153,632 ; 6，191，105 ;及國際公報 WO 85/05029 中之組 合物，其每一件均併於本文供參考。 130681 -280 - 200900403 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。 可用於本發明方法中之DPP-IV抑制劑之非限制性實例， 包括西塔葛菌素（sitagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin) (JanuviaTM, Merck)、登那葛菌素（denagliptin)、威達葛菌素 (vildagliptin)(GalvusTM，Novartis)、阿洛葛菌素（alogliptin)、阿洛葛 菌素（alogliptin)苯甲酸鹽、ABT-279 與 ABT-341 (Abbott)、 ALS-2-0426 (Alantos)、ARI-2243 (Arisaph)、BI-A 與 BI-B (Boehringer Ingelheim)、SYR-322 (Takeda) ' NP-513 (Mitsubishi)、DP-893 (Pfizer)、 RO-0730699 (Roche)或西塔葛菌素（sitagliptin)/ 二甲雙胍 (metformin) HC1 之組合（JanumetT M, Merck) 〇 於進一步具體實施例中，抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。 可用於本發明方法中之SGLT-2抑制劑之非限制性實例， 包括達巴葛弗 p井（dapagliflozin)與色葛弗 p井（sergliflozin)、AVE2268 (Sanofi-Aventis)及 T-1095 (Tanabe Seiyaku) 〇 可用於本發明方法中以治療症狀之抗高血壓劑之非限制 性實例，包括/3-阻斷劑與4弓通道阻斷劑（例如迪耳替阿簡 (diltiazem)、異博停（verapamil)、石肖苯 ρ比 °定（nifedipine)、安洛比 定（amlopidine)及麥貝弗拉迪(mybefradil))、ACE抑制劑（例如卡 普脫普利（captopril)、利辛諾普利（lisinopril)、安那拉普利 (enalapril)、史 p比拉普利（spirapril)、謝拉諾普利（ceranopril)、吉 吩普利（zefenopril)、弗新諾普利（fosinopril)、西拉坐普利 (cilazopril)及奎那普利（quinapril))、AT-1受體拮抗劑（例如若沙 坦（losartan)、愛貝沙坦（irbesartan)及法沙坦（valsartan))、腎浩素 抑制劑及内皮肽受體拮抗劑（例如西塔仙坦（sitaxsentan))。 130681 -281 - 200900403 於一項具體實施例中，抗糖尿病劑為一種會減緩或阻斷 澱粉與某些糖類分解之藥劑。 會減緩或阻斷澱粉與某些糖類分解且適用於本發明組合 物與方法中之抗糖尿病劑之非限制性實例，包括α-葡萄糖 嘗酶抑制劑’及用於增加胰島素生產之某些肽。〇：-葡萄糖 苷酶抑制劑係幫助身體降低血糖，其方式是延遲所攝取碳 水化合物之消化，於是造成三餐後血糖濃度上之較少上 升。適當α-葡萄糖苷酶抑制劑之非限制性實例包括阿卡糖 (acarbose);米葛利妥（miglitol);卡蜜葛利糖（camiglibose);某些 多胺類，如在WO 01/47528中所揭示者（併於本文供參考）；沃 葛利糖（voglibose)。增加胰島素生產之適當肽之非限制性實 例包括安林太得（amlintide)(CAS登入號122384-88-7，得自 Amylin ;普拉林太（pramlintide)、乙先素（exendin)，某些具有似 胰高血糖素肽-1 (GLP-1)催動劑活性之化合物，如在國際公 報WO 00/07617中所揭示者。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之其他特定其他 治療劑，包括但不限於利夢那班（rimonabant)、2-曱基-6-(苯基 乙快基）_p比11定、3[(2-曱基-l，4-p塞嗤-4-基）乙快基]p比咬、囉黑素 -II、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、氟西、;丁（fluoxetine)、帕西、;丁 (paroxetine)、芬弗拉胺（fenfluramine)、氟伯斯胺（fluvoxamine)、 捨塔林（sertaline)、丙°米呼、去鬱敏（desipramine)、塔蘇普蘭 (talsupram)、諾米吩辛（nomifensine)、勒帕茄驗、那美吩 (nalmefene)、3-甲氧基那瑞克松（naltrexone)、那諾松（naloxone)、 那特松（nalterxone)、布它賓代（butabindide)、約克索活素 130681 -282 - 200900403 (axokine)、希布拉胺（sibutramine)、托皮拉美（t〇piramat)、植物醫 藥（phytopharm)化合物57、淺藍菌素、茶鹼、己酮可可豆鹼、 札普那斯特（zaprinast)、席墊那費（sildenafn)、安利農（amrin〇ne)、 米爾利農（miW_e)、席若塔醯胺（cil〇stamide)、羅利普蘭 (rolipram)、西若米拉斯特（cn〇milast)、植烷酸、4_[(e)_2_(5,6,7,8_ 四甲基-2-莕基）小丙烯基]苯甲酸、視黃酸、油醯基-雌酮、 奥麗斯特（orlistat)、制脂菌素、四氫制脂素、提沙朋寧 (teasaponin)及磷酸二乙基香豆素基酯。 於一項具體實施例中，用於治療或預防糖尿病之本發明 組合療法係包括投予式（I)化合物、抗糖尿病劑及/或抗肥胖 劑。 於另一項具體實施例中，用於治療或預防糖尿病之本發 明組合療法係包括投予式⑴化合物與抗糖尿病劑。 於另一項具體實施例中，用於治療或預防糖尿病之本發 5療法係包括投予式⑴化合物與抗肥胖劑。 於項具體實施例中，用於治療或預防肥胖之本發明組 =療法係包括投予式⑴化合物、抗糖尿病劑及/或抗肥胖 於另一 八一項具體實施例中，用於治療或預防肥胖之本發明 σ療去係包括投予式（I)化合物與抗糖尿病劑。 於另〜 項具體實施例中，用於治療或預防肥胖 组合勝、土 > ^ '、’係包括投予式（I)化合物與抗肥胖劑。 —— jg 、、體實施例中，用於治療或預防代謝徵 發明紐入* ^ ^ 、Q療法係包括投予式（I)化合物，及一或多種其他治 130681 200900403 :之:自：抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用於治療代謝徵 、：任何樂劑、可用於治療心血管疾病之任何藥劑、膽 :醇：物合成抑制劑、固醇吸收抑制劑、膽汁酸多價螯‘ 劑、普洛布可（probucol)衍生物、騰τ抑制劑、於驗酸受: (NAR)催動劑、ACAT抑制劑、膽固醇基自旨轉移蛋自質（⑶叮) 抑制劑、低密度脂蛋白(LDL)活化劑、魚油、水溶性纖維、 植物固醇、植物史坦醇(stan〇1)及植物史坦醇之脂肪酸醋類。 於一項具體實施例中，該其他治療劑為膽固醇生物合成 抑制劑。於另一項具體實施例中，膽固醇生物合成抑制劑 為角！烯合成酶抑制劑。於另一項具體實施例中，膽固醇 生物合成抑制劑為角鯊烯環氧酶抑制劑。於又再另一項具 體實施例中，膽固醇生物合成抑制劑為^心以八還原酶抑 齊1於另項具體實施例中，HMG-CoA還原酶抑制劑為 制囷素。於又另一項具體實施例中，制菌素為洛伐制菌素 (lovastatm)、普拉伐制菌素(ρΓ_ίώη)、辛伐制菌素 或阿托瓦制菌素（atorvastatin)。 於一項具體實施例中，該其他治療劑為膽固醇吸收抑制 劑。於另一項具體實施例中，膽固醇吸收抑制劑為也吉提 麥伯（ezetimibe)。 於—項具體實施例中，該其他治療劑包括膽固醇吸收抑 制劑與膽固醇生物合成抑制劑。於另一項具體實施例中， 5亥其他治療劑包括膽固醇吸收抑制劑與制菌素。於另一項 '、 實.施例中’ 6亥其他治療劑包括也吉提麥伯（ezetimibe)與 制菌素。於另一項具體實施例中，該其他治療劑包括也吉 130681 •284 - 200900403 提麥伯（ezetimibe)鱼！ & ^ . 一、千伐制菌素（simvastatin)。 於一項具體眚π ,, M列中，用於治療或預防代謝徵# # 發明組合療法係包括机 ' 以政候族之本 肥胖劑。 予式ω化合物'抗糖尿病劑及/或抗 於另-項具體實施例 本發明組合療代谢徵候簇之 '、係包括投予式（I)化合物與抗糖尿 於另一項具體眘 本發明組合療法ΓΓ用於治療或預防代謝徵候簽之 ’、’、匕括投予式（I)化合物與抗肥胖劑。 於項具體實施例令’用於治療或預防心血管疾病之本 發明組合療法係自缸机2 胃疾病之本 、匕括扠予一或多種式①化合物，及另一 可用於治療或預防 m 只々。血管疾病之藥劑。 當對需要此種投藥之&虫Μ γ Α ^ 樂之病患投予組合療法時，在組合中之 >口療劑’或包含該治療劑 席剜之一或多種醫樂組合物， 何順序投予，例如相繼地、丘 任 活性物質在此種組合療法中 種 丁<置了為不同置（不同劑量 相同量（相同劑量）。 一 广項具體實施例中，—或多種物衍生物係當另一 種治療劑施加其預防或治療作用時之期間投予，或反之。 於另一項具體實施例中，—澎夕 A 、 τ 或多種嘧啶酮衍生物與另一 種治療劑’係以當此種藥劑 4作為早—錢心治療症狀 時所常用之劑量投予。 於另一項具體實施例中，— 4夕種嘴啶酮衍生物與另一 種治療劑係以低於當此種藥劑係 、 作為早一療法用以治療症 狀時所常用劑量之劑量投予。 130681 200900403 於又另—n 員具體實施例中，—或 一種治療劍在说 ^ 種街°定_衍生物與另 縻J係增效地發生作用 ，、另 作為單一療法 且係以低於當此種藥劑係 戍用以治療症狀時所赍 於一項具體實施財’一或多* $之劑量投予。 治療劑係存在於相同組合物中。/::街生物與另-種 組合物係適用於口服投藥。於另；c例中，此 合物係適用於靜脈内投藥。 、體實施例中，此組 或多種喷咬酮衍生物與另 地發生作用。掸 。療劑可加成地或增效 B 可允許利用組合療法^ +、π 劑之較低劑量及/或—< Μ Μ $丨 I法之一或多種藥 ^ Α夕種藥劑之較不斗百敏m # 種藥劑之較低南丨旦彳蚨 ^ 頻繁杈樂。一或多 -月里或車乂不頻繁投藥、^ ^ ^ 不會減少療法之功效。 幸低療法之勢性，而 於—項具體實施例中，一或 治療劑之投藥… &夕種喷相衍生物與另-種 奴樂了抑制症狀對此等藥劑之抗藥性。 於-項具體實施例中，當病患係關於 展病併發症時，另一種治療劍 在關於搪尿病或撼 _衍生物。於g '、二 :劑，其不為嘧啶 王物於另-項具體實施例中 可用於減少喷。定抑生物夕“ I療劑為—種 可能副作… 可能副作用之藥劑。此種 ^作用包括但不限於惡心、嘔吐 肌肉疼痛、腊、、g 發”，、、嗜睡、 於一項… 疼痛及在注射位置上之疼痛。 有效劑量下使用療劑係在其已知治療上 係在心二：另一項具體實施例中，另-種治療劑 —種治療劑係在低於其正常開中另 乂具已知治療上有效 130681 200900403 劑量下使用。 使用於本發明組合療法 之劑量與劑量服用法，可以治療或預防症狀之其他藥劑 …之經許可劑量與剩量=床=定’考慮包裝說 一般健康狀態；及病毒感 /，“之年齡、性別及 .. ''、或相關疾病或病症之類型盘麗 重性。當合併投藥時，用热、A 敢 —; b療上文列示之疾病或症狀之 吻、。疋酮衍生物與另一種藥 樂劑可同時或相繼地投藥。 別可用於當、la合之絲心τ 樂此係特 成係在不同服用進度下給予時，例如 一種成份係每日一次，而 ^ 而另一種母六小時投予，或當較佳 醫藥組合物為不同時，例如一 J如種為片劑，而一種為膠囊。 包含個別劑型之套件係因此為有利。 -般而言，-或多種嘧啶酮衍生物與另一種 日服劑量，當以組合療法投予時，可涵蓋範圍為每天約〇·；： 至約2_毫克，惟偏差必定會發生，n療之標的、病患 及投藥途徑而定。於一項具體實施例中，劑量為約〇·2至約 100毫克/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於另一 項具體實施例中，劑量為約丨至約5〇〇毫克/天，以單一劑量 或以2-4個分離劑量投予。於另一項具體實施例中，劑量為 約1至約200毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投 予。於又另—項具體實施例中’劑量為約1至約1〇〇毫克/ 天’以单一劑量或以2-4個分離劑量投予。於又再另一項具 體實施例中’劑量為約1至約50毫克/天，以單一劑量或以 2-4個分離劑量投予。於進一步具體實施例中，劑量為約丄 至約20毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。 130681 -287* 200900403 組合物與投藥 :項具體實施例中，本發明係提供組合物，其包含有 效里之《夕種式（1)化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、醋或前體藥物，及藥學上可接受之載劑。 對於從式⑴化合物製備㈣組合物而言，㈣㈣上可 接又之載y可為無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉 末片劑可刀散顆粒、膠囊、扁囊劑及检劑。粉末與片 劑可包含約5至約95百分々、工k丄
刀比之活性成份。適當固體載劑為此 項技藝中已知，例如瑞舻拉 厌酉文錢、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。 片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體劑 型使用。藥學上可接 十予上』接又载劑之實例及各種組合物之製法， σ /閱· Gennaro (編著），Remingt〇n氏醫藥科學，第18版 (1990)，Mack 出版公司，East〇n，pA。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 實例’可指出水或水-丙二醇溶液用於非經腸注射，或添加 曰甜U光劑1於口服溶液、懸浮液及乳化液。液體 形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 適用於吸人之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體， 例如氮。 亦包括固體形式制_，甘αt i ❿八I劑’其係意欲在使用之前不久，被轉
化成液體形式製劑，盔执B # 1 nn j L m 無。1(9疋供口服或非經腸投藥。此種液 體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 發月化口物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 130681 200900403 並可被包含在基 中習用於此項目 乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式， 質或儲器型之經皮貼藥中，如同此項技藝 的之方式。 於-項具體實施例中，嘯咬酮衍生物係以口服方式投藥。 於-項具體實施例中，此醫藥製劑係呈單位劑型。在此 種形式中’製劑係被再分成適當大小之單位劑量，含有適 當量之活性成份，例如達成所要目的之有效量。 r
活性化合物在單位劑量製劑中之量為約至約薦毫 克。偏差必定會發生，依治療之標的、病患及投藥途徑而 定。於一項具體實施例中，單位劑量服用t為約〇 2至約画 窀克。於另一項具體實施例中，單位劑量服用量為約丨至約 500毫克於另項具體實施例中，單位劑量服用量為約1 至約_毫克/天。於又再另—項具體實施例中，單位劑量 服用量為約i至約50毫克。於又另一項具體實施例中，單位 劑量服用量為約1至約1〇毫克。 所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 重性而改變。敎對於特定狀況之適當劑量服法，係在此 項技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總日服劑量區分， 並在一天期間内分次投予，按需要而定。 本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率 係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素，譬如 病患之年齡、症狀及大小以及被治療病徵之嚴重性。對口 服投藥之典型建議每日劑量服法，可涵蓋範圍從約1毫克/ 至、,¾ 300毫克/天，較佳為i毫克/天至75毫克/天，在二至 130681 -289- 200900403 四份分離劑量中。 當本發明包括一或多種嘧啶酮衍生物與另一種治療劑之 組合時’此兩種活性成份可同時或相繼地共同投予，或可 投予單一醫藥組合物’其包含一或多種„密咬酮衍生物與另 一種治療劑，在藥學上可接受之載劑中。組合之成份可個 別或一起以任何習用劑型投予，譬如膠囊、片劑、粉末、 扁囊劑、懸浮液、溶液、栓劑、鼻噴霧劑等。另一種治療 劑之劑量可自已發表之資料決定，且可涵蓋每劑量從約工 至約1000毫克之範圍。於一項具體實施例中，當使用於組 合中時，個別成份之劑量程度係低於所建議之個別劑量， 此係由於組合之有利作用所致。 於-項具體實施例中，組合治療服心之成份係欲被同 時投予’纟可在㈣著藥學上可接受载劑之單—組合物中 投予。 於另一項具體實施例中，當組合治療服用法之成份係欲 個別或相繼地投予時，其可在個別組合物中被投予，各含 有藥學上可接受之載劑。 組合療法之成份可個別地或一起以任何習用劑型投予， 譬如膠囊、片齊卜粉末、爲囊劑、懸浮液、溶液、检劑、 鼻喷霧劑等。 於一方面，本發明係提供-種套件，其包含有效量之一 =種2化合物，或該化合物之藥學上可接受鹽或溶劑 及樂學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 130681 200900403 方面，本發明係提供-種套件，其包含—數量之 相街生物，或該化合物之藥學上 =合：，及-數量之至少一種上文列示之其他治；二 病併^併之量係有效治療或預防病患中之糖尿病、糖尿 * 減弱之葡萄糖容許度或減弱之斷食葡萄糖。 田’.且”合療服用法之成份係欲以超過一種組合物投予 可被提供於一種套件令，其在單-包裝中包含一或 夕：：益’各包含一或多種嘧啶酮衍生物在藥學上可接受 :之二由而另一個容器包含另一種治療劑在藥學上可接 又之載劑中，其中各組合物 治療上有效之量存在。u成^以致使該組合為 =發明並不受限於實例中所揭示之特殊具體實施例，直 糸：=為本發明少數方面之說明，且於功能上相當之任 :具體實施例係在本發明之範圍内。事實上，除了本文中 =所述者以外’本發明之各種修正，將為熟諳 所明瞭，且係意欲落在隨文所附請求項之範圍内。 已在本文中引用許多參考資料， 本文供參考。 、--部揭示内容均併於 130681 -291 -
Claims (1)
- 200900403 十、申請專利範圍： ι_ 一種具有下式之化合物：=藥學上可接受之鹽、溶劑合物、_或前體藥物， *11 J為單鍵、-咖。)(Rn)_或娜0)(R11)观。欣厂， (1)若 J 為-C(R10)(Rii)_，則 〇 Α r^1〇VDU ㈣為（⑻、11)·或 _C(Ri〇XRll> =脒與⑼mc(Ru)(Rll)_c(R1GxRii)，. 鍵； 應明瞭其係表 R為不存在或R為氧’以致當R為氧時 示R所連接氮原子之N-氧化物形式； I R1為m 烧基、_N(R9)2、观9、娜响2、 S(〇)pR、-OR、-(次烷基）n_芳基、_(次烷基乂-環烷基、（次 院基)n-環烯基、.(次院基)n 雜環烧基、(次烧基^雜芳基、 -(次烷基）n-雜環烯基、_c(0)_芳基、_c(om基、次烷基_0_ 方基、-次烷基-0-烷基或_C(0)NH2，其中芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可視情況被至高3個 取代基取代，取代基可為相同或不同，且係選自烷基、鹵 烷基、羥烷基、芳基、鹵基、_〇H、_〇蝻烷基、_〇_烷基、 -次烷基-0-烷基、-S(〇)pR7、_CN、-N(R6)2、-C(0)R5、-C(〇)OR5、 J30681 200900403 -C(0)N(R6)2、-NHC(0)R5、-NHS(0)qR7 及-S(0)qN(R6)2 ; R2為烷基、·烯基、-炔基、_(次烷基）n_芳基、_(次烷基^_ 壞烧基、-(次烷基）n-環烯基、-(次烷基）n_雜環烷基、_(次烷 基）η-雜芳基、-(次烷基）n-雜環烯基、-(次烷基）n_〇C⑼N(R6)2、 羥烷基、鹵烷基、-次烷基-烯基、_q0)_芳基、_c(〇)_炫基、 -c(o)-雜環烷基、-c(o)-雜芳基 ' -次烷基_〇_芳基、-次烷基 烷基、-次烷基-〇-鹵烷基、-c(〇)〇r5或_c(o)n(r6)2，其中芳 基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可視 情況被至高3個取代基取代，取代基可為相同或不同，且 係選自烷基、鹵烷基、羥烷基、芳基、鹵基、_〇H、_〇_鹵 烷基、-Ο-烷基、-次烷基_〇_烧基、_si(烧基）3、_s(〇)pR7、_CN、 -N(R6)2、-C(0)R5、-C(0)OR5' -C(〇)N(R6)2、-NHC(0)R5、-NHS(0)qR7 及-S(〇)qN(R6)2，且其中環烷基可與雜環烷基或與另一個環 烷基形成螺環，或R2與R3和彼等兩者所連接之碳原子合併 而形成芳基環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳 基’其中任何此等基團係為未經取代，或被至高3個取代 基取代，取代基可為相同或不同，且其係選自烷基、函境 基、羥烷基、鹵基、·0Η、-0·鹵烷基、_〇_烷基、芳基、 -次烷基-Ο-烷基、_CN、-N(R6)2、-CX〇)R5、、 -C(0)N(R6)2、-NHC(0)R5、-NHS(0)qR7、-S(0)pR7 及-S(0)qN(R6)2 ; R3為烷基、-(次烷基）n_芳基、·(次烷基）n_環烷基、（次烷 基)η-環烯基、·(次烷基）n _雜環烷基、_(次烷基）n_雜芳基、-(次 烷基)n-雜環烯基、_C(〇)_芳基、_C(〇)_烷基、_次烷基_〇_芳基、 -次烷基-〇-烷基、_C(0)0R5或_c(〇)N(R6)2，其中芳基、環烷 130681 200900403 基、環《、雜環縣、雜環稀基或雜芳基可視情況被至 高3個取代基取代，取代基可為相同或不同，且係選自烷 基、i烷基、羥烷基、芳基、自基、_OH、_〇_鹵烷基、_〇_ 院基、-次烧基-〇-烧基、_S(〇)pR7、_CN、_n(r6\、_c(〇)r5、 -C(0)0R5，-C(0)N(R6)2 , -NHC(0)R5 > -NHS(0)qR^ -S(0)qN(R^)2， 或R2與R3和彼等兩者所連接之碳原子合併而形成芳基環 烷基、環烯基'雜環烷基、雜環烯基或雜芳基，其中任何 此等基團係為未經取代，或被至高3個取代基取代，取代 基可為相同或不同，且其係選自烷基、齒烷基 '羥烷基、 鹵基、-OH、-α鹵烧基、烧基、_〇_芳基、_次烧基_〇_烧 基、-CN、-N(R6)2、_C(0)R5、七⑼⑽、_c(〇)n(r6)2、_nhc(〇)r5、 -NHS(0)qR7、-S(0)pR7 及-S(〇)qN(R6)2 ; R4為H、烷基、烯基、_c(0)r5、_s(〇XiR7、_次院基_〇烧 基、-次烷基-O-芳基、-次烷基各烷基、_次烷基_s_芳基、_ 次烷基-NH-烷基、-次烷基_nh_芳基、_次烷基_NC(〇)〇_烷基、 -C(0)OR5、-C(0)N(R6)2、_C(0)NH-〇R8、_次烷基 _〇__ 烷基、（次 烷基)n-芳基、-(次烷基）n-環烷基、_(次烷基)η _環烯基、（次 烷基）η-雜環烷基、-(次烷基）η-雜環烯基、次烷基）η·雜芳 基、-(次烯基）η-芳基、-(次烯基)η_環烷基、_(次烯基）η_環烯 基、-(次烯基）η-雜環烷基、_(次烯基)η_雜環烯基或_(次烯基 雜芳基’其中任何次烷基或次烯基可視情況被一或多個取 代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、羥烧基、_〇 烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜 芳基，且其中任何芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜 130681 200900403 環烯基或雜芳基可視情況被至高3個取代基取代，取代基 可為相同或不同’且係選自：烷基、芳基、雜環烷基、雜 芳基、-次烷基-0-次烷基-Si(烧基h、-NH2、-NH-烷基、_N(院 基)2、-OH、-經烷基 ' -S(0)pR7、-Ο-烧基、-〇-芳基、_c(〇)〇_ 烷基、-C(0)0-鹵烷基、鹵基、-N02、-CN、雜芳基、鹵烷基、 -〇-鹵烷基及-(次炔基）n-芳基； R5為院基、浠基、炔基、_烧基、函稀基、-次烧基_〇_ 芳基.、-次烷基-S-芳基、-次烷基-N(R8)C(0)0-烷基、-(次烷基)n_ 芳基、-(次烷基)n-環烷基、-(次烷基)n-環烯基、·(次烷基)n_ 雜環烧基、-(次烷基)n-雜環烯基或_(次烷基)n_雜芳基，其中 環烧基可與雜環烷基或與另一個環烷基形成螺環，且其中 芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯 基或雜芳基可為未經取代，或被至高4個取代基取代，取 代基可為相同或不同，且係選自烧基、鹵炫基、經燒基、 鹵基、-OH、-〇-鹵烧基、烧基、芳基、鹵烧基、_ 次烷基-Ο-烷基、_CN、-N(R9)2、-C(0)H、-C(0)R9、-C(0)0R9、 -C(0)N(R9)2、-NhC(0)R9、-.8(〇)£^9、_s(〇)pR9 及-S(〇)qN(R9)2 ; R6之各存在處係獨立為H、烷基、-(次烷基)n_芳基、_(次 烧基)Π-環烷基、-(次烷基）n-環烯基、_(次烷基）n_雜環烷基、 -(次烧基)n-雜環烯基或_(次烷基)η·雜芳基，其中排除Η之任 何上述基團可為未經取代，或被1至3個取代基取代，取 代基可為相同或不同，且其係選自烷基、鹵烷基、羥烷基、 i基、-ΟΗ、-0_鹵烷基、烷基、〇_芳基、_次烷基_〇_烷 基、-CN、-N(R9)2、-C(0)H、-C(0)R9、-C(0)0R9、-C(0)N(R9)2、 130681 -4- 200900403 -NHC(0)R9、-NHS(0)qR9、_s(〇)pR9 及 _s(0)qN(R9)2 ; R7之各存在處係獨立為烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基 或環烧基’其中任何上述基團可為未經取代，或被1至3 個取代基取代’取代基可為相同或不同，且其係選自烷 基、鹵烷基、羥烷基、鹵基、_〇H、_〇_鹵烷基、_〇_烧基、 -0-芳基、-次烷基-〇-烷基、_CN、_N(R9)2、_C(〇)H、-C(〇)R9、 -C(0)〇R9、-C(〇)N(R9)2、-NHC(〇)R9、-NHS(0)qR9、-S(0)pR9 及 -S(0)qN(R9)2 ; R8之各存在處係獨立為H或烷基； R9之各存在處係獨立為Η、烷基、_(次烷基）n-芳基、雜 環烧基、雜芳基或環烷基； Rl 0之各存在處係獨立為Η、烷基、-(次烷基）n-芳基、雜 環炫•基、雜芳基或環烷基； R之各存在處係獨立為Η、烷基、-(次烷基）n-芳基、雜 環院基、雜芳基或環烷基； n之各存在處係獨立為〇或1 ; Ρ之各存在處係獨立為〇、1或2;且 q之各存在處係獨立為1或2。 2·如明求項1之化合物，其中J為單鍵，且G為-QR1 0 )(Ri 1)-。 3. 如請求項2之化合物’其中G為-CH2-。 4. 如請求項1之化合物，其中R1為烷基。 5·如請求項4之化合物，其中Rl為曱基。 6_如呀求項1之化合物，其中R1為氟基甲基。 7.如。月求項1之化合物，其中R1為-N(R9 )2。 130681 200900403 8. 如凊求項7之化合物，其中Ri為_；(^2。 9. 如請求項2之化合物，其中圮與r3各獨立為芳基、雜芳基 或環烷基。 & 10. 如請求項9之化合物，其中r2為苯基”比α定基、4氟笨基、 3-氟苯基、環丁基、苄基或3,4_二氟苯基。 U_如請求項9之化合物，其中r3為苯基、吡啶基、孓氟苯基、 3-氟苯基、環丙基甲基、乙氧基曱基、三氟乙氧基甲基、 正-丁基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 "I2·如請求項11之化合物，其中r2與r3各為苯基。 13_如請求項丨丨之化合物，其中尺2與尺3各為4_氟苯基。 14. 如請求項丨丨之化合物，其中r2為苯基，且y為屯氟苯基。 15. 如請求項9之化合物，其中R4為_c(〇)R5或_c(⑺〇r5。 ^如μ求項2之化合物，其中R2為苯基或吡啶基；R3為苯基、 比疋基、j衣丙基、環丁基、環戊基或環己基；且R4為 或-C(〇)〇R5。 (如請求項16之化合物，其中R2為苯基或吡啶基。 18.如請求項17之化合物，其中R3為苯基。 !9.如請求項16之化合物，其中Ri為甲基。 2〇·如請求項18之化合物，其中Ri為曱基。 21.如請求項16之化合物，其中R4為_c(〇)〇R5。 22_如請求項21之化合物，其中R5為烷基、_烷基、芳基、_ 次烷基-芳基、雜芳基、環烷基或_CH2_環烷基。 23. 如明求項22之化合物，其中R5為七幵2 ch(CF3 )2。 24. 如請求項9之化合物，其中R4為雜芳基。 130681 200900403 25. 如請求項24之化合物，其中R4為丨又4^号二哇基。 26. 如請求項22之化合物’其中R5為鹵烷基。 27·如請求項16之化合物，其中R1為_nh2。 28. 如請求項18之化合物，其中Ri為_Nh2。 29. 如請求項27之化合物，其中R4為_c(〇)〇r5。 30. 如請求項29之化合物，其中R5為烷基、鹵烷基、芳基、-次烷基-芳基、雜芳基、環烷基或_Ch2 _環烷基。 31. 如請求項22之化合物’其中Ri為甲基或_nh2，R2為苯基， ( R3為苯基或環烷基，R4為-C(0)0R5，且R5為-第三-丁基、 -CH2CC13、-C(CH3)2CC13、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，32.如請求項21之化合物，其中R2與R3各為苯基。 33_如請求項22之化合物’其中R2與R3各為4-氟苯基。 130681 200900403 34.如請求項22之化合物，其中R2為苯基’且R3為4-氟苯基。 35. —種具有以下結構之化合物：130681 200900403F130681 200900403130681 -10- 200900403130681 • 11 - 200900403130681 -12- 200900403130681 -13 - 200900403v°i^"tF1或 … 「 或其藥學上可接受之鹽 36. -藉騄誠 初転或前體藥物。 杂組合物，其包含一或多種如請求 或其藥學上可接受之_ 員1之化合物， 少-種藥學上可接受之載劑。 』體樂物’及至 37. 種醫藥組合物，其包含一或多種如請求 或宜筚L 之化合物’ …、可接夂之鹽、溶劑合物、酯或 少一種藥學上可接受之载劑。 杂物及至 女明求項36之組合物，其進一步包含至少一 a / jl, _ 種抗糖尿病劑 物或至少一種抗肥胖劑，其係不同於如請求項！之化合 39.如請求項38之組合物，其包含至少—種不同於如請求項工 之化合物之抗糖尿病劑。 、 4〇·如請求項29之組合物，其包含至少一種不同於如請求項1 之化合物之抗肥胖劑。 、 41. 一種在病患中治療糖尿病之方法，此方法包括對該病串浐 予有效量之一或多種如請求項】之化合物，或其藥學:: 130681 -14- 200900403 接受之鹽、溶劑合物、酸或前體藥物。 42.-種在病患中治療糖尿病之方法，此方法 予有效量之一或多種如$ 祜對垓病患投 ^明求項35之化合物，或 接受之鹽、溶劑合物、 4，、樂學上可 切S日或前體藥物。 43· —種在病患中治療肥脾 席肥胖之方法，此方法包括 有效量之一或多種如請求項k化合物，或㈠^投予 受之鹽、溶劑合物、醋或前體藥物。〜、干上可接 f 机-種在病患中治療肥胖之方法，此方法 有效量之一或多種如請求 t忒病患投予 . 如吻衣項35之化合物，或其 文之鹽、溶劑合物1或前體藥物。 ”干可接 45.1種在病患中治療代謝徵候蔟之方法，此方法 夕種如請求項1之化合物，或盆藥風 上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前體藥物。桌予 種在病患中治療代謝徵候箱之方法，此方 患投予有效量之一或多種hH病 ,A 種如印未項35之化合物，戋盆蘿Μ 上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前體藥物。梁千 47.如請求項41之方法’ 糖尿病劑及/或至少二Γ括對病患投予至少-種抗 之^ ㈣肥㈣卜其係不㈣如請求項i 4“ 其中所投予之量係-起有效治療糖尿病、 後如請求項43之方法， ㈣尿病。 _ nJi ，、進V包括對病患投予至少一插p 肥胖劑，其係不同於如請求们之化A物，…種抗 之量係-起有效治療肥胖。 -中所投予 49.如請求項45之方 糖尿病劑及/… 括對病患投予至少-種抗 扃劑及/或至少-種抗肥胖劑，其係不同於如請求们 130681 •15- 200900403 之化合物叙0 且其中所投予之量係— 起有效治療代謝徵候 士 α月求項41之方法，其包括投予 ^ ⑽—種*同於如請求項 心化合物之抗糖尿病劑。 I:求項Μ之方法，其中抗糖尿病劑為胰島素敏化劑、尽 二糖誓酶抑制劑、鹏㈣制劑1夷島素促分泌素、肝 二搪輪出降低化合物、抗高血壓劑、鈉葡萄糖吸收輸送 劑崎獅劑、胰島素、含胰島素之組合物及抗肥胖 二求項51之方法’其中抗糖尿病劑為胰島素敏化劑。 :求項52之方法，其中胰島素敏化劑為ppAR活化劑。 士°:求項53之方法’其中PPAR活化劑為嘧唑啶二酮。 θ求項52之方法’其中胰島素敏化劑為二甲雙胍 (metformin) 〇 月夂項51之方法，其中抗糖尿病劑為Dpp_iv抑制劑。 57.如凊求項56之方法’其中Dpp_IV抑制劑為西塔葛菌素 (sitagllptm)、沙克沙葛菌素(咖昭1㈣、登那葛菌素(」㈣ 、威達葛菌素（vildagliptin)或阿洛葛菌素（al〇gliptin)。 月求項51之方法，其中抗糖尿病劑為胰島素促分泌素。 月求項58之方法，其中胰島素促分泌素為磺醯脲、美革 里汀奈（meglitinide)、GLP-1 或 GLP-1 擬似物。 月长項59之方法，其中騰島素促分泌素為GLp_丨擬似物。 61·如叫求項50之方法，其中GLP-1擬似物為拜塔_外那肽 CByetta_Exanatide)或利拉葛提奈（Liraglutinide)。 130681 •16· 200900403 62. 如„月求項51之方法，其中抗糖尿病劑為犯取抑制气 63. 如請求項62之方法，其中驗_2抑制劑為達巴葛片 (dapaglifl0zin)或色葛弗畊（serglifl〇zin)。 如請求項47之方法’其包括投予至少—種不同於如請求項 1之化合物之抗肥胖劑。 、65·如請求項64之方法’其中抗肥胖劑為神經肽γ拮抗巧、 4催動劑、MCH受體拮抗劑、蛋自f》數素、撕激酶 活化劑、㈣拮抗劑、哪催動劑或脂肪酶抑制劑。 66·如請求項65之方法，其中抗肥胖劑為奥麗斯特㈣伽）、勒 帕茄鹼或脂結合素。 67.如請求項41之方法，其中糖尿病為第!型糖尿病。 队如請求項41之方法，其中糖尿病為“型糖尿病。 攸如請求項48之方法，以抗肥胖劑為神㈣γ拮抗劑、 MCR4催動劑、MCH受體拮抗劑、蛋白質激素、_激酶 活化劑、㈤拮抗劑、⑽催動劑或脂肪酶抑制劑。 川如請求項69之方法，其中抗肥胖劑為奥麗斯特㈣_、勒 帕祐鹼或脂結合素。 71·如請求項49之方法，其包括投予至少—種不同於如請求項 1之化合物之抗糖尿病劑。 72·如請求項71之方法，其中抗糖尿病劑為騰島素敏化劑、尽 葡萄糖菩酶抑制劑、DPP-IV抑制劑、胰島素促分泌素、肝 葡萄糖輸出降低化合物、抗高血壓劑、鈉葡萄糖吸收輸送子 2(_2)抑制劑、騰島素、含胰島素之組合物及抗肥胖劑。 73.如叫求項72之方法，纟中抗糖尿病劑為胰島素敏化劑。 130681 •17· 200900403 74. 如請求項73之方法，其中胰島素敏化劑為PPAR活化劑。 75. 如請求項74之方法，其中PPAR活化劑為嘧唑啶二酮。 76. 如請求項73之方法，其中胰島素敏化劑為二曱雙胍 (metformin)。 77. 如請求項71之方法，其中抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。 78. 如請求項77之方法，其中DPP-IV抑制劑為西塔葛菌素 (sitagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin)、登那葛菌素（denagliptin) 、威達葛菌素（vildagliptin)或阿洛葛菌素（alogliptin)。 C ： 79.如請求項72之方法，其中抗糖尿病劑為胰島素促分泌素。 80. 如請求項79之方法，其中胰島素促分泌素為磺醯脲、美革 里汀奈（meglitinide)、GLP-1 或 GLP-1 擬似物。 81. 如請求項80之方法，其中胰島素促分泌素為GLP-1擬似物。 82. 如請求項81之方法，其中GLP-1擬似物為拜塔-外那肽 (Byetta-Exanatide)或利拉葛提奈（Liraglutinide)。 83. 如請求項72之方法，其中抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。 ' 84.如請求項83之方法，其中SGLT-2抑制劑為達巴葛弗畊 / I ’ （dapagliflozin)或色葛弗 11 井（sergliflozin)。 85. 如請求項49之方法，其包括投予至少一種不同於如請求項 1之化合物之抗肥胖劑。 86. 如請求項85之方法，其中抗肥胖劑為神經肽Y拮抗劑、 MCR4催動劑、MCH受體拮抗劑、蛋白質激素、AMP激酶 活化劑、CB1拮抗劑、GLP-1催動劑或脂肪酶抑制劑。 87. 如請求項86之方法，其中抗肥胖劑為奥麗斯特（orlistat)、勒 帕茄鹼或脂結合素。 130681 -18- 200900403 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：130681 2009004034371號專利申請案 中文說明書替換頁(97年9月） 三、發明人：（共9人） 姓名：（中文/英文） 1. 克瑞格D柏爾 BOYLE, CRAIG D. 2. 珊紹奇法蘭西斯尼蘭卡維 NEELAMKAVIL, SANTHOSH FRANCIS 3. 山姆爾加卡拉曼尼爾 CHACKALAMANNIL, SAMUEL 4. 柏納德R紐斯塔特 ： NEUSTADT； BERNARD R. 5. 郝勁松 HAO, JINSONG 6. 安梅許G夏 SHAH, UNMESH G. 7. 喬爾Μ哈里斯 HARRIS, JOEL Μ. 8. 劉宏 LIU, HONG f 9.安德魯W史丹佛 STAMFORD, ANDREW W_ 國籍：（中文/英文） 1. 美國 U.S.A. 2. 印度 INDIA 3-4.均美國 U.S.A. 5. 美國 U.S.A. 6. 印度 INDIA 7. 美國 U.S.A. 8. 中華人民共和國 P.R.C. 9. 澳大利亞 AUSTRALIA 130681-970903.doc
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