TW200846336A - A production method and production intermediates for asymmetrically tetra-substituted quinolon-carboxylic acid - Google Patents

Description

200846336 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關抗菌活性及安全性高之喹喏酮羧酸之製、法、 其製法所用之製造中間體、及彼等之製法。 . 【先前技術】 ^ 近年，臨床上確認θ -內醯胺系抗生物質非感受性之黄色 葡萄球菌（MRSA)和肺炎球菌（PRSP)等耐性革蘭陽性球菌， 對喹喏酮系合成抗菌劑也變成低感受性。故殷望開發對革蘭 • 陽性球菌呈示高坑菌活性之喹喏酮系合成抗菌劑。他方面， 於已上市之喹喏酮系合成抗菌劑之一部分，有明確QT或 Q Τ c延長作用（心電圖異常）之報告，於一部分有重病症例（誘 發致死心律不整之心電圖異常）之報告等安全性堪慮之化合 • 物有多見（非專利文獻1-3)。 故殷望開發不只有強力抗菌活性，且安全性也優之喹喏酮 系合成抗菌劑。 於如此狀況下，如下式（I)喹喏酮化合物、其鹽、或彼等 ®之水合物：

(式中η爲2〜5之整數；R1爲可有取代基之碳數1〜4之烷 基或可有取代基之芳基；R4爲氫原子或氟原子；R5爲可有 200846336 取代基之胺基、可有取代基之碳數1〜4之烷氧基、氫原子、 或羥基） 不只對革蘭陰性菌，且對以往之喹喏酮系合成抗菌劑變成 低感受性之革蘭陽性球菌也有強抗菌活性，期待爲具有優異 安全性和體內動態之抗菌藥（專利文獻1、2)。 【專利文獻1】國際公開WO2006/1 23792號小冊 【專利文獻2】國際公開WO2006/123767號小冊 【非專利文獻1】小林宏行編，新喹喏酮劑之臨床應用 ，醫藥雜誌社（2001年） 【非專利文獻2】藥物，第62卷，1號，13頁（2002年） 【非專利文獻3】毒物學通信，第127卷，269頁（2002 年） 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 式（I)化合物可依如下方法製造。即令如下式（11)不對稱四 取代之螺胺基吡咯啶化合物：

(式中η爲2~5之整數；R!爲可有取代基之碳數1〜4之烷 基或可有取代基之芳基；R2爲可有取代基之烷氧羰基或氫 原子） 與如下式（III)化合物： 200846336

[式中R3爲氫原子或式：-B(X2)2 (式中X2爲氟原子、碳數1〜6之烷氧基、或碳數2〜7之院 羰氧基）；R4爲氫原子或鹵原子；R5爲可有取代基之胺基、 碳數1〜4之烷氧基、氫原子、或羥基；X1爲脫離基]。 反應後，實施如下工程之一方或兩方： (1) 脫硼化工程 (2) 去除R2之工程。 故式（I)化合物之製造中式（II)化合物較重要。此式（II)化 合物中’例如R1爲甲基，R2爲氫原子，且η爲2之化合物 之製法，有含司特列嘉（Strecker)反應之如下方法之提案（專 利文獻2)。

NHBoc C〇2Et

C02Et

nh2

y Me

-9- 200846336 但於此方法，爲防止於司特列嘉生成物之逆反應而導入之 胺基保護基，必須於後段之光學分割時去除而原子效率低。 其光學分割必須於低溫（內溫-10°C )條件實施，於分割效率 也有問題。且其光學分割爲於醯胺羰基之還原後實施，故還 原劑之使用量增加，有成本和廢棄物之問題。而得知上述工 程之最終化合物二鹽酸鹽爲吸濕性，使用時和保存時之水分 管理必須注意。 如此，上述之方法作爲工業製法有課題須改良之必要。故 ® 本發明之目的爲省略保護基之保護-脫保護操作而改善原子 效率，施行改善還原前之吡咯啶酮化合物中光學產率之光學 分割，且還原劑之使用量大幅減低，也減少廢棄物量等，確 立對地球優良製法。更確立得無吸濕性之上述工程之最終化 合物，於操作性面優異之工業製法。 (解決課題之手段） 本發明者等致力硏究之結果，發現令司特列嘉反應生成物 中胺基變換爲亞胺構造後，令氰基還原成胺甲基，由胺甲基 ® 之胺基與酯基之分子內之內醯胺化而迅速進行向吡咯啶酮化 合物之環化反應，且亞胺之還原也同時進行而一舉生成目的 之胺基吡咯啶酮化合物。 又發現只要爲如上述所得胺基吡咯啶酮化合物，無須施行 吡咯啶酮之還原而可光學分割，且此分割也爲無須於低溫實 .施之必要之分割效率高（>40%)之光學分割。 更得知光學分割後實施之吡咯啶酮化合物之醯胺羰基之還 原反應中，必要之還原試劑可大幅減低（約1/4)。 -10- 200846336 由此等本發明者完成有效率合成光學活性之含有不對稱四 取代碳之螺胺基吡咯啶化合物之方法。 本發明者等更成功取得無吸濕性之（s)-7_苄胺基甲基-5_ 吖螺[2.4]庚烷· 2鹽酸鹽，並開發利用此光學活性化合物與 喹喏酮衍生物有效縮合之方法，提供工業上有利之合成抗菌 劑之製法。 即本發明爲有關如下者： [1 ] 一種式（1 5)化合物、其鹽、或彼等之水合物之製法，其 ® 特徴爲令如下式（1)化合物： NC R1

(CH2), (式中η爲2〜5之整數；R1爲可有取代基之碳數1〜4之烷 基或可有取代基之芳基；R6爲可有取代基之碳數1〜4之烷基 '可有取代基之芳烷基、或氫原子）與如下式（2)化合物··

(式中R71及R72爲各自獨立由可有取代基之碳數6〜20之 芳基、碳數1〜6之烷基、碳數2〜7之烯基、碳數1〜6之鹵化 烷基、碳數1〜6之烷基與可有取代基之碳數6〜20之芳基而 成之芳烷基、或氫原子，但R71及R72之一方爲可有取代基 之芳基），於酸及/或脫水劑之存在下處理而得如下式（3)化合 物： -11- 200846336

(CH2), (式中n、R1、R6、R71及R72同前定義），令此式（3)化合物 於金屬觸媒及氫源之存在下處理而得如下式（5)化合物：

«71

R72 (式中η、R1、R71及R72同前定義），令此式（5)化合物使用 光學活性之酸或光學活性之胺基酸衍生物施行光學分割後， 以鹼處理而得如下式（5-1)化合物；

(式中η、R1、R71及R72同前定義），令此化合物以金屬氫 化合物處理而得如下式（15)化合物：

(式中η、R1、R71及R72同前定義）。 -12 - 200846336 [2]—種式（5)化合物、其鹽、或彼等之水合物之製法，其 特徴爲令如下式（1)化合物： NC R1

(CH2), (式中η爲2〜5之整數；R1爲可有取代基之碳數1〜4之烷 基或可有取代基之芳基；R6爲可有取代基之碳數之烷基 、可有取代基之芳烷基、或氫原子）與如下式（2)化合物：

(式中R71及R72爲各自獨立由可有取代基之碳數6〜20之 芳基、碳數1〜6之鹵化烷基、碳數1〜6之烷基、碳數2〜7之 烯基、碳數1〜6之烷基和可有取代基之碳數6〜20之芳基而 成之芳烷基、或氫原子，但R71及R72之一方爲可有取代基 之芳基），於酸及/或脫水劑之存在下處理而得如下式（3)化合 物：

(CH2)n (式中η、R1、R6、R71及R72同前定義），此式（3)化合物於 金屬觸媒及氫源之存在下處理，得如下式（5)化合物： -13- 200846336

(式中η、R1、R71及R72同前定義）。 [3]—種式（3)化合物、其鹽、或彼等之水合物之製法，其 特徴爲令如下式（1)化合物：

(CH2), (式中η爲2〜5之整數；R1爲可有取代基之碳數1〜4之烷 基或可有取代基之芳基；R6爲可有取代基之碳數1〜4之烷基 、可有取代基之芳烷基、.或氫原子；R71及R72爲各自獨立由 可有取代基之碳數6〜20之芳基、碳數1〜6之鹵化烷基、碳 數1〜6之烷基、碳數2〜7之烯基、碳數1〜6之烷基與可有取 代基之碳數6〜20之芳基、或氫原子而成之芳烷基，但R71 及R72之一方爲可有取代基之芳基）於金屬觸媒及氫源之存在 下處理，得如下式（5)化合物：

(式中η、R1、R71及R72同前定義）。 -14- 200846336 [4] 如[1]至[3]中任一項記載之製法，其中R1爲甲基。 [5] 如[1]至[4]中任一項記載之製法，其中η爲2。 [6] 如[1]至[5]中任一項記載之製法，其中R71-C( = )-R72爲 Ph-C( = )-H 或 H-C( = )-Ph。 [7] —種如下式（3)化合物，

(CH2), (式中η爲2〜5之整數；R1爲可有取代基之碳數1〜4之烷 基或可有取代基之芳基；R6爲可有取代基之碳數1〜4之烷基 '可有取代基之芳烷基、或氫原子；R71及R72爲各自獨立由 可有取代基之碳數6〜20之芳基、碳數1〜6之鹵化烷基、碳 數1〜6之烷基、碳數2〜7之烯基、碳數1〜6之烷基與可有取 代基之碳數6〜20之芳基而成之芳烷基、或氫原子，但R71 及R72之一方爲可有取代基之芳基）。 [8] 如[7]項記載之化合物，其中R1爲甲基。 [9] 如[7]或[8]項記載化合物，其中η爲2。 [10] 如[7]至[9]中任一項記載之化合物，其中 R71-C( = )-R72 爲 Ph-C(=)-H 或 H-C(=)Ph 。 (發明之效果） 依本發明解明，欲得製造喹喏酮化合物所用之取代基構築 用光學活性化合物，可實施無須低溫之簡便且有效之光學分 割；爲於環狀醯胺或化合物之還原前實施光學分割，達成環 狀醯胺之還原所必要之還原劑之大幅減低；作爲取代基導入 15- 200846336 用之對掌體化合物，可取得不具有吸濕性之（S)-7-苄胺基-7-甲基-5-吖螺[2.4]庚烷.2鹽酸鹽；更利用此光學活性體與喹 喏酮衍生物有效縮合之方法。由這些得以高產率，簡便地工 業製造目的之式（I)化合物。 【實施方式】 (實施發明之最佳形態） 本發明製法之工程如下圖。次就各工程詳細説明。 ’

-16 - 200846336

先就反應工程中各化合物之取代基説明。 η爲2〜5之整數，其中以η爲2之化合物較佳。 -17- 200846336 R1爲可有取代基之碳數1〜4之烷基或可有取代基之芳基。 R1以烷基較佳，烷基可爲直鏈狀或分枝鏈狀。烷基以甲基 、乙基、丙基、或異丙基較佳。這些中以甲基及乙基較佳， 更以甲基較佳。 此烷基可有由胺基、羥基、鹵原子、碳數1〜6之烷硫基、 及碳數1〜6之烷氧基而成之群之基選擇之1或2以上之基爲 取代基。 胺基或羥基之場合，以於末端之碳原子上較佳，以胺甲基 # 、2-胺乙基、2-胺丙基、3-胺丙基、羥甲基、2-羥乙基、2- 羥丙基、3-羥丙基等較佳。 鹵原子爲取代基之場合，鹵原子以氟原子較佳。氟原子之 數可爲單取代至全親取代。單氟(甲基、一氣甲基、三氣甲基 、2,2,2-三氟乙基等。 以烷硫基或烷氧基爲取代基時，以烷硫甲基、烷硫乙基、 烷硫丙基、或烷氧甲基、烷氧乙基、烷氧丙基較佳，特以甲 硫甲基、乙硫甲基、甲硫乙基、甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧 β 乙基較佳。 R1爲可有取代基之芳基時，芳基可爲苯基或萘基，這些 中以苯基較佳。芳基上之取代基可有與R1爲烷基所述相同 之基1或2以上。 R4爲喹喏酮母核上之取代基，乃示氫原子或鹵原子，以 鹵原子較佳，特以氟原子較佳。 R5也同爲喹喏酮母核上之取代基，乃示可有取代基之月安 基、可有取代基之碳數1~4之院氧基、氫原子、或經基，j曰 -18- 200846336 以氫原子較佳。 R6爲可有取代基之碳數1〜4之烷基、可有取代基之芳烷基 、或氫原子。可有取代基之碳數1〜4之烷基可爲於R1表示 者。可有取代基之芳烷基以含有苯基之芳烷基較佳，更院.基 部分以甲基較佳。故芳烷基以苄基較佳。芳烷基之取代基中 芳基上之取代基可爲烷基、烷氧基、硝基、鹵原子等。這些 中以甲基、甲氧基、氯原子、硝基等較佳。烷基部分之取代 基可爲烷基’以甲基較佳。可有取代基之芳烷基可爲苄基、 ^ 對甲氧苄基、對硝苄基等、更可爲這些甲基成爲甲基取代之 α -甲基苯乙基型。R6以直鏈狀短鏈之烷基較佳，以甲基、 乙基、或丙基較佳，尤宜甲基或乙基。此乃因由於氰基之還 原工程而産生胺甲基之同時，成吡咯啶環之閉環反應也容易 進行。 R71及R72爲各自獨立由可有取代基之碳數6〜20之芳基、 碳數1〜6之鹵化烷基、碳數1〜6之烷基、碳數2〜7之烯基、 _ 碳數1〜6之烷基與可有取代基之碳數6〜20之芳基而成之芳 院基、或氫原子，但R71及R72之一方成爲可有取代基之芳 基。於此’芳基可有之取代基可爲氰基、硝基、碳數i〜6之 烷氧基、碳數1〜6之烷基、鹵原子、胺基、醯胺基等。這些 取代位置無限制，可有1種以上者1〜5個取代。1^1及1172以 R71及R72之一方爲氫原子，而他方爲可有取代基之碳數 6〜20之芳基之場合較佳。可有取代基之碳數6〜2〇之芳基以 苯基較佳。 X爲脫離基，以鹵原子較佳。本發明中，X以氟原子、氯 -19- 200846336 原子及溴原子較佳，特以氟原子較佳。 以下就本發明製法中各工程詳細説明。 首先，如下式（1)化合物： NC R1

(以下有時簡稱化合物（1)。其他編號式之化合物也同樣省 略），此化合物可令/3 ·酮酯與二溴乙烷、二氯乙烷等1，2-二 鹵乙烷（η爲2之場合。一般可爲對應n之大小之二鹵伸烷基 化合物）於鹼性條件下反應而得環狀酮酯化合物後，對此環 狀酮酯化合物由氨、氰化劑、及銨鹽等施行所謂之司特列嘉 反應則容易合成。這些2工程皆可依通常使用之方法製造。 環狀酮酯化合物之合成所用/3 -酮酯以乙醯乙酸甲酯、乙 醯乙酸乙酯等乙醯乙酸之低級酯類較佳。令二鹵伸烷基化合 物反應時之鹼只要爲碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等於/3 -酮 酯之烷基化通常使用之鹼則任何鹼皆可用。溶劑只要不阻礙 反應則任何溶劑皆可用、也可無溶劑。 對於如上述所得環狀酮酯化合物、氨與氰化劑反應則可得 化合物（1)。氰化劑可爲氰酸鈉、氰酸鉀、四丁基銨氰等。 此製造之際添加氯化銨和乙酸銨等銨鹽則反應顯著加速。溶 劑只要不阻礙反應則任何溶劑皆可用。 <工程（a)> 工程（a)爲由上述之化合物（1)得如下式化合物（3)之工程·· -20- (3) 200846336

即可對化合物（1)令如下式化合物（2) (2) VR72 ，於酸及/或脫水劑之存在下，處理而得。 此反應可於溶劑存在下施行，使用溶劑只要不阻礙反應則 ^ 任何溶劑皆可用。例如烴之正己烷、正戊烷、苯、甲苯、二 甲苯、氯苯、二甲苯等；醚之乙醚、二異丙基醚（IPE)、甲 基第三丁基醚（MTBE)、四氫呋喃（THF)、環戊基甲基醚、 1，2-二甲氧乙烷、1，4-二噚烷等；醯胺之二甲基甲醯胺（DMF) 、二甲基乙醯胺（DMAc)、N-甲基-2-吡咯啶酮（NMP)等；環狀 脲之 1，3-二甲基-2-咪唑啶酮（DMI)、1，3-二甲基-3,4,5,6-四 氫-2(1H)-嘧啶（DMPU)等；鹵化烴之氯仿、二氯甲烷、1,2-二 氯乙烷（EDC)等。此外，可用二甲亞颯（DMSO)、環丁楓、乙 腈、乙酸酯類等。這些溶劑可單獨也可複數種組合。這些溶 劑中，以甲苯、二甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系；甲基 第三丁基醚（MTBE)、四氫呋喃（THF)、環戊基甲基醚、1，2-二甲氧乙烷、1，4-二曙烷等醚系；及乙酸乙酯較佳，而以甲 苯、乙酸乙酯特佳。使用溶劑之量通常以1〜1 00重量倍，宜 2〜50重量倍程度之範圍。 酸以乙酸、丙酸、酪酸、草酸、丙二酸等羧酸類；對甲苯 磺酸、苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、三氟甲磺酸、莰磺酸、磺 -21 - 200846336 酸型陽離子父換樹脂寺磺酸類較佳。這些中以竣酸類更佳， 以乙酸特佳。使用量爲對化合物（1)，通常以〇1~5倍量（莫 耳比）較佳，以1〜2倍量（莫耳比）特佳。 脫水劑以硫酸鈉、硫酸鎂、分子篩、硫酸鎂較佳。使用量 爲對化合物（1)通常以0.1〜5倍量（莫耳比）較佳，以^〜2倍量（ 莫耳比）特佳。 反應溫度依使用溶劑而異，可爲-7 8 °C〜溶劑之沸點，宜室 溫〜100°C之範圍。

反應時間通常爲12〜96小時，宜24〜72小時。 本工程中使用之化合物（2)以使用R71或R72之一方爲氫原 子之醒較佳。 式（2)化合物之適宜具體例爲如下化合物（4)。

〈工程（b)> 工程（b)爲令化合物（3)還原而得如下式（5)化合物之工程

即化合物（3)於溶劑中，有金屬觸媒及氫源之存在下處理 ’使氰基變換爲胺甲基，而與羧酯部分施行分子內閉環反應 來構築環狀吡咯啶酮構造，並使亞胺之C = N雙鍵還原之工 程。 -22- 200846336 本工程中使用之溶劑只要不阻礙反應則任何溶劑皆可用。 例如煙系可爲正己院、正戊垸、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、 二甲苯等；醇系可爲甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇（IPA)、正 丁醇、第三丁醇等；醚系可爲乙醚、二異丙基醚（IPE)、甲 基第三丁基醚（MTBE)、四氫呋喃（THF)、環戊基甲基醚、 1，2-二甲氧乙烷、ι，4-二曙烷等；醯胺系可爲二甲基甲醯胺 (DMF)、二甲基乙醯胺（DMAc)、N-甲基-2-吡咯啶酮（NMP)等 ;環狀脲系可爲1,3-二甲基-2-咪唑啶酮（DMI)、1，3-二甲基-# 3,4,5,6-四氫-2(1H)·嘧啶（DMPU)等；鹵化烴系可爲氯仿、二 氯甲烷、1，2·二氯乙烷（EDC)等。此外可用水、二甲亞颯 (DMSO)、環丁颯、乙腈、乙酸酯類、丙酮等。這些溶劑可 單獨也可複數種組合。這些溶劑中，以甲苯、二甲苯、氯苯 、二甲苯等芳香族烴系；甲基第三丁基醚（MTBE)、四氫呋 喃（THF)、環戊基甲基醚、1，2·二甲氧乙烷、1，4-二噚烷等醚 系；及乙酸乙酯較佳，以甲苯、四氫呋喃（THF)、乙酸乙酯 特佳。使用之溶劑之量通常爲1〜100重量倍，宜50重量 ® 倍程度之範圍。 此工程可使用之金屬觸媒可爲於此種氫化分解通常使用之 金屬觸媒，如鈀-碳、阮來鎳、阮來鈷等，這些中以阮來鈷 較佳。使用量爲對化合物（3)，通常以0.05〜5倍量（重量比） 較佳，以0·1〜1·5倍量（重量比）特佳。 反應溫度依依使用之溶劑而異，通常爲-30〜170°C之範圍 ，宜60〜130°C之範圍。 反應以作爲氫源於氫大氣下施行反應較佳，氫壓通常爲常 -23- 200846336 壓〜100氣壓，以20〜50氣壓之範圍較佳。 反應時間於1〜72小時完了，通常於3〜24小時完了。 • 生成之化合物（5)可與酸形成酸加成鹽。形成酸加成鹽之 酸可爲無機酸或有機酸，宜鹽酸、硫酸等無機酸；甲酸、乙 酸、丙酸、酪酸、草酸、丙二酸等有機羧酸、對甲苯磺酸、 苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、三氟甲磺酸、莰磺酸等磺酸。這 些中，以對甲苯磺酸較佳。 形成與酸之鹽所用之溶劑只要不阻礙鹽之形成可用各種溶 • 劑。例如、烴系可爲正己烷、正戊院、苯、甲苯、二甲苯、 氯苯、二甲苯等；醇系可爲甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇 (IPA)、正丁醇、第三丁醇等；醚系可爲乙醚、二異丙基醚 (IPE)、甲基第三丁基醚（MTBE)、四氫呋喃（THF)、環戊基甲 基醚、1,2-二甲氧乙烷、1，4-二噚烷等；鹵化烴系可爲氯仿 、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷（EDC)等；此外，可用乙腈、乙 酸酯類、丙酮等。這些溶劑可單獨或複數種組合。這些溶劑 中以異丙醇較佳。 • 使甩之溶劑之量通常爲1〜100重量倍，宜2〜50重量倍程 度之範圍。 形成鹽之溫度依使用之溶劑而異，可爲-78°C〜溶劑之沸點 ，宜0°C ~60°C之範圍。 酸可對化合物（5)以1〜3倍量（莫耳比）程度之範圍使用。 〈工程（c)> 工程（c)爲施行化合物（5)之光學分割而得非對映體鹽後， 以鹼處理而得如下式自由體光學活性之化合物（5-1)之工程 -24- 200846336

即可令化合物（5)由光學活性之羧酸或光學活性之胺基酸 衍生物來光學分割。 光學分割所用光學活性之羧酸可爲苦杏仁酸、蘋果酸、乳 酸、酒石酸等。這些中特宜苦杏仁酸。欲得化合物（5)之對 掌體中之化合物（5 -1)可施行有利之鹽形成之光學活性羧酸 爲（D)-苦杏仁酸。 更由光學活性之胺基酸衍生物施行光學分割時，可用N_ 保護丙胺酸、N-保護苯基丙胺酸、N-保護甲硫胺酸、N-保護 纈胺酸及焦戊二酸。這些中特宜Boc-丙胺酸、Boc-苯基丙胺 酸、Ac-丙胺酸、Boc-甲硫胺酸、Boc-纈胺酸及焦戊二酸。 這些胺基酸衍生物中可令化合物（5-1)有利分割之光學活性 胺基酸衍生物可爲Boc-D-丙胺酸、Boc-D-苯基丙胺酸、Ac-D-丙胺酸、Boc-D-甲硫胺酸、Boc-D-纈胺酸及D-焦戊二酸。 光學活性羧酸或光學活性胺基酸衍生物中，宜光學活性羧 酸、光學活性羧酸中以苦杏仁酸較佳。 光學活性鹼之使用量可對酸通常使用當量以下。 由化合物（5 -1)與光學活性羧酸或光學活性胺基酸衍生物 形成之鹽予以晶析或再結晶時之溶劑可用各種溶劑。例如、 正己烷、正戊烷、苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶 -25- 200846336 劑；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇（IPA)、正丁醇、第三丁醇 等醇系溶劑；乙醚、二異丙基醚（IPE)、甲基第三丁基醚 (MTBE)、四氫呋喃（THF)、1，2-二甲氧乙院、ι，4-二曙院等醚 系溶劑；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷（EDC)等鹵化烴系 溶劑。這些之外、可用水、乙腈、乙酸酯類、丙酮等。這些 溶劑可單獨也可複數種組合。這些溶劑中，以乙腈或含水乙 腈較佳。使用之溶劑之量通常爲1〜100重量倍程度，宜 2〜50重量倍程度之範圍。 形成鹽之溫度依使用之溶劑而異，可爲- 78°C〜溶劑之沸點 ，宜 0〇C ~60〇C。 令目的之鹽晶析或再結晶時之溫度雖無一定，可爲通常使 用程度之溫度條件，具體而言爲冰冷〜使用之溶劑之沸點之 間之溫度。 如此形成’而由再結晶等來精製之鹽用酸或鹼處理後，以 萃取等而得自由之化合物（5-1)。此處理所用之酸可爲鹽酸 、硫酸等酸。欲施行鹼處理，可用氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼 金屬氫氧化物、碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽、碳酸氫鈉 、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽等鹼，這些鹼通常以水溶液使 用。 由化合物（5 -1)及光學活性羧酸或光學活性胺基酸衍生物 形成之氯化合物之具體例如下。 -26- 200846336

Η

Ο χ ΗΝ Me

PIT C02H ； Βη=苄基；ΤΜΒ=2, 4, 6-三甲氧苄基

式（5 - 1 )化合物之適宜具體例爲如下化合物。

Η Η 〈工程（d)> 工程（d)爲下式化合物乃於溶劑之存在令化合物（5 -1)以金 屬氫錯合物處理而得之工程：

此反應所用溶劑只要不阻礙反應則任何溶劑皆可用。這些 -27- 200846336 中烴系可爲正己烷、正戊烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二 甲苯等；醚系可爲乙醚、二異丙基醚（IPE)、甲基第三丁基 醚（MTBE)、四氫呋喃（THF)、環戊基甲基醚、1,2-二甲氧乙 烷、1,4-二噚烷等。這些溶劑可單獨也可複數種組合。這些 溶劑中，以烴系溶劑中之甲苯、二甲苯、氯苯、二甲苯等芳 香族烴系較佳，甲苯特佳。使用溶劑之量通常爲1〜100重量 倍程度，宜2〜50重量倍程度之範圍。 此工程中使用之金屬氫錯合物可爲氫化鋁錯合物、氫化硼 化合物，以氫化鋁錯合物較佳。尤以氫化鋰鋁（LiAlHO、氫 化雙（2-甲氧乙氧基）鋁鈉[NaAlH2(OCH2CH2〇CH3)2]較佳，而 以氫化雙（2-甲氧乙氧基）鋁鈉特佳。這些使用量爲對化合物 (5-1)通常以2~10倍量（莫耳比）較佳，以2.5〜5倍量（莫耳比） 特佳。 反應時間通常爲1〜72小時，宜3〜24小時之範圍。 反應溫度依使用之溶劑而異，通常爲-30〜170 °C之範圍， 宜 60〜1HTC。 化合物（15)中適宜者爲胺基有苄基取代之如下者：

更具體而言以如下化合物較佳：

-28 200846336 〈工程（e)> 工程（e)爲如下式化合物（20):

、乃令化合物（15)與如下式化合物（19):

，於溶劑中，有鹼之存在下反應而得之工程。 溶劑只要不阻礙反應則任何溶劑皆可用。這些中烴系可爲 正己烷、正戊烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二甲苯等；醇 系可爲甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇（IPA)、正丁醇、第三丁 醇等；醚系可爲乙醚、二異丙基醚（IPE)、甲基第三丁基醚 (MTBE)、四氫呋喃（丁1^)、環戊基甲基醚、1，2-二甲氧乙烷 、1,4-二噚烷等；醯胺系可爲二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基 乙醯胺（DMAc)、N-甲基-2-吡咯啶酮（NMP)等；環狀脲系可爲 1，3-二甲基-2-咪唑啶酮（DMI)、1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶（DMPU)等；鹵化烴系可爲氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷（EDC)等。此外，可用水、二甲亞颯（DMSO)、環丁 颯、乙腈、乙酸酯類、丙酮等。這些溶劑可單獨也可複數種 -29- 200846336 組合。這些溶劑中，以二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基乙醯胺 (DMAc)、N-甲基-2-吡咯啶酮（NMP)等醯胺系溶劑、此外以乙 腈較佳’以二甲基乙醯胺（DMAc)、乙腈特佳。使用之溶劑 之量通常爲1〜1〇〇重量倍程度，宜2〜50重量倍程度之範圍 〇 鹼可爲有機或無機者、鹼金屬或鹼土類金屬、例如鈉、鉀 、鋰、鎂、鈣等氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽及烷氧化物等 ;氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等金屬氫化物；正丁基鋰、甲基 ® 鋰、鋰二異丙醯胺等烷基鋰試藥；三甲胺、三乙胺、三丁胺 、N，N-二異丙基乙胺等三級胺類；此外可用丨，8_二吖雙環 [5.4.0] 十一碳-7-烯（DBU)、1，8-二吖雙環[4.3.0] -5-烯（DBN) 、二甲基苯胺、N_甲基嗎啉、吡啶等雜環化合物。這些鹼中 ，以三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二異丙基乙胺等三級胺 類及1，8—二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（〇：61])、1，8-二吖雙環 [4.3.0] -5-烯（DBN)、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶等雜 環化合物較佳，以三乙胺特佳。鹼之使用量爲對化合物（丨9) ® ，通常以1〜5倍量（莫耳比）較佳，以1.1〜3倍量（莫耳比）特 佳。 反應時間通常爲1〜72小時，宜3 ~24小時。 反應溫度依使用之溶劑而異，通常爲-30〜170°C，宜20〜80 X：之範圍。 化合物（20)中適宜者爲胺基成爲苄基取代之如下構造： -30- 200846336

〈工程⑴〉 工程⑴爲如下式化合物（22):

、乃於溶劑中，令化合物（20)加熱處理而去除硼酸鹽部分 而得之工程。 溶劑只要不阻礙反應則任何溶劑皆可用。這些中烴系可爲 正己烷、正戊烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二甲苯等；醇 系可爲甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇（IPA)、正丁醇、第三丁 醇等；醚系可爲乙醚、二異丙基醚（IPE)、甲基第三丁基醚 (MTBE)、四氫呋喃（THF)、環戊基甲基醚、1,2-二甲氧乙烷 、1，4-二曙烷等；醯胺系可爲二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基 乙醯胺（DMAc)、N-甲基-2-吡咯啶酮（NMP)等；環狀脲系可爲 1，3-二甲基-2-咪唑啶酮（DMI)、1，3·二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶（DMPU)等；鹵化烴系可爲氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷（EDC)等。此外，可用水、二甲亞颯（DMSO)、環丁 楓、乙腈、乙酸酯類、丙酮等。這些溶劑可單獨也可複數種 -31 - .200846336 組合。非質子性溶劑中施行反應時，須有醇及/或水存在。 這些溶劑中，以甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇（IPA)、正丁醇 、第三丁醇等醇系溶劑、水較佳，以甲醇、水特佳。使用之 溶劑之量通常爲〗〜：〇〇重量倍程度，宜2〜50重量倍程度之 範圍。 反應時間通常爲1〜72小時，宜3〜24小時。 反應溫度依使用之溶劑而異，通常爲-30〜170 °C ，宜 50〜120°C之範圍。 • 化合物（22)中適宜者爲胺基成爲苄基取代之如下構造··

〈工程（g)> 工程（g)爲如下式化合物（I) ··

、乃於溶劑中’令化合物（22)於金屬觸媒及氫源之存在下 ，有酸之存在下或非存在下，施行氫化分解而得之工程。 溶劑只要不阻礙反應則任何溶劑皆可用。這些中烴系可爲 正己烷、正戊烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二甲苯等；醇 -32- 200846336 系可爲甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇（IPA)、正丁醇、第三丁 醇等；醚系可爲乙醚、二異丙基醚（IPE)、甲基第三丁基醚 (MTBE)、四氫呋喃（THF)、環戊基甲基醚、1,2-二甲氧乙烷 、1，4-二噚烷等；醯胺系可爲二甲基甲醯胺（Dmf)、二甲基 乙醯胺（DMAc)、N-甲基-2-D比咯啶酮（NMP)等；環狀脲系可爲 1，3-二甲基-2-咪唑啶酮（DM1)、1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶（DMPU)等；鹵化烴系可爲氯仿、二氯甲烷、i，2-二氯乙烷（EDC)等。此外，可用水、二甲亞颯（DMs〇）、環丁 楓、乙腈、乙酸酯類、丙酮等。這些溶劑可單獨也可複數種 組合。這些溶劑中’以甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇（IPA)、 正丁醇、第三丁醇等醇系溶劑較佳，以甲醇、異丙醇（IPA) 特佳。使用之溶劑之量爲通常爲1〜1〇〇重量倍，宜2〜50重 量倍程度之範圍。 酸可爲無機酸或有機酸，宜鹽酸、硫酸等無機酸；甲酸、 乙酸、丙酸、酪酸、草酸、丙二酸等羧酸化合物；對甲苯磺 酸、苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、三氟甲磺酸、莰磺酸等磺酸 ;。這些中’以甲酸、乙酸較佳。使用量爲對化合物（22)， 通常以1〜5倍量（莫耳比）較佳，以2.2〜4倍量（莫耳比）特佳 〇 此製法可用之金屬觸媒爲此種氫化分解通常使用之金屬觸 媒’以銷-碳、阮來鎳、阮來銘、耙-碳較佳。使用量爲對化 合物（22) ’通常以O.ooiq倍量（重量比）較佳，以〇 〇1〜〇1 倍量（重量比）特佳。 氫壓通常爲常壓〜100氣壓，以常壓〜10氣壓較佳。 -33- 200846336 反應時間通常爲1〜72小時，宜3~24小時。 反應溫度依使用之溶劑而異，通常爲-30〜170°C，宜20〜60 °C之範圍。 <工程（h)> 工程（h)爲如下式化合物（18):

，於溶劑中，令化合物（15)有金屬觸媒及氫源之存在下， 施行氫化分解而得之工程。 溶劑只要不阻礙反應則任何溶劑皆可用。這些中烴系可爲 正己烷、正戊烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二甲苯等；醇 系可爲甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇（IPA)、正丁醇、第三丁 醇等；醚系可爲乙醚、二異丙基醚（IPE)、甲基第三丁基醚 (MTBE)、四氫呋喃（THF)、環戊基甲基醚、1，2-二甲氧乙烷 、1，4-二曙烷等；醯胺系可爲二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基 乙醯胺（DMAc)、N-甲基-2-吡咯啶酮（NMP)等；環狀脲系可爲 1，3-二甲基-2-咪唑啶酮（DMI)、1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶（DMPU)等；鹵化烴系可爲氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷（EDC)等。此外，可用水、二甲亞礪（DMSO)、環丁 颯、乙腈、乙酸酯類、丙酮等。這些溶劑可單獨也可複數種 組合。這些溶劑中，以甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇（IPA)、 正丁醇、第三丁醇等醇系溶劑較佳，以甲醇、異丙醇（IPA) 特佳。使用之溶劑之量通常爲1〜100重量倍，宜2〜50重量 -34- 200846336 倍程度之範圍。 此製法可用之金屬觸媒爲於此種氫化分解通常使用之金屬 觸媒，以鈀-碳、阮來鎳、阮來鈷、鈀-碳較佳。使用量爲對 化合物（22)，通常以0.001〜1倍量（重量比）較佳，以0·01〜0.5 倍量（重量比）特佳。 氫壓通常爲常壓〜100氣壓，以常壓〜10氣壓較佳。 反應時間通常爲1~72小時，宜3〜24小時。 反應溫度依使用之溶劑而異，通常爲-30〜170°C，宜20〜60 • °C之範圍。 [實施例] 以下舉實施例具體説明本願發明，但本發明不受這些限定 ，這些於任何意義中不爲限定解釋。 實施例1 : 1-(1-亞苄胺基-1-氰7,某）-1-環丙烷羧酸乙酯 於1-U-胺基-1-氰乙基）-1-環丙烷羧酸乙酯（1038g)之甲苯 溶液（10L)加苄醛（578mL)、乙酸（4981^)及硫酸鎂（6862)，於 室溫下攪拌15小時。反應終了後，濾除硫酸鎂後，減壓蒸 • 除溶劑，得標題化合物之粗體（1445g)。此粗體以矽膠柱層 析（乙酸乙酯/正己烷）精製。 1H-NMR(400MHz,CDCl3) 5 ppm ： 0.88-0.91(lH,m),1.21- 1.24(lH,m),1.29(3H,t,J = 7.1Hz),1.31-l>35(lH,m),1.5 2-1.60(lH，m)，：L75(3H，s)，4.22(2H，q，J = 7.1Hz)，7.41-7.50(3H，m)，7.7 4-7.76(2H，m)，8.63(lH，s) 實施例__ 2 : 7-苄胺基_7-甲_基-5-吖螺『2.41庚烷-4-酮·甲苯磺 酸鹽 •35- 200846336 於1-(1-亞卞胺基-1-氨乙基）-1-環丙院竣酸乙醋（1539g)之 甲苯溶液（12.3L)加阮來鈷（300g)，於3.5MPa、100°C攪拌11 小時。反應終了後，濾除阮來鈷，將有機層減壓濃縮，得濃 縮殘渣。於所得濃縮殘渣加乙腈（7.7L)，加熱溶解後，加甲 苯磺酸一水合物（1084g)，於60°C攪拌1小時後，更於室溫 下攪拌17小時。濾取所得結晶，乾燥後，得標題化合物 (1555g卜 lH-NMR(400MHz,D2〇) δ ppm ·· 1.02-1.1 0(1 Η,m), 1.2 1 -1.27 • (2H，m)，1.30- 1.3 8(4H，m)，2.39(3H，s)，3.74(iH，d，J = 12.4Hz)，4.05 (lH，d，J = 12.4Hz)，4.1 l-4.21(2H，m)，7.3 6(2H，d，J = 7.6Hz)，7.3 2· 7.40(5H，m)，7.69(2H，d，J = 7.6Hz) 元素分析：Calc.C; 62.66%、H; 6.51%、N; 6.96%

Obsd.C ; 62.62%、H ; 6.54%、N ; 6.94% 實施例3 : 7-苄胺基-7-甲基-5-吖螺「2.41 _烷-4-酮 於7-苄胺基-7-甲基-5·吖螺[2.4]庚烷-4-酮·甲苯磺酸鹽 ( 1 5 5 5g)加1N氫氧化鈉水溶液（10L)，以乙酸乙酯萃取。有機 • 層以硫酸鎂乾燥後，予以減壓，得標題化合物（890g)。 1H-NMR(400MHz,CDCl3) (5 ppm : 0.88-0.99(2H,m),l.〇5- 1.16(2H，m)，1.17(3H，s)，3.38(lH，d，J = 9.8Hz)，3.59(lH，d，J = 9.8Hz) ,3.7 5(2H,dd,J = 20.2,12.4Hz))6.04(lH,brs),7.24-7.32(5H,m) 實施例4: 7-8-苄胺基-_7-甲基-5-吖蟶『入41庚烷-4-酮·]^^ 杏仁酸鹽 於7-苄胺基-7-甲基-5-吖螺[2.4]庚烷-4-酮（517g)之97.5% 乙腈（5.2L)溶液加熱回流下’加D-苦杏仁酸（170g)，加熱回 -36- 200846336 流3 0分後，於40°C攪拌2小時。濾取結晶，得標題化合物 (353g、99.6%de) ° 1H-NMR(400MHz,D2〇) (5 ppm : 1 · 1 5 -1 ·22(1 Η，m)，1.28-1 ·3 8 (2H，m)，1.39- 1.48(4H，m)，3.74(lH，d，d=12.4Hz)，4.03(lH，d， J=12.4Hz)，4.17-4.31(2H，m)，7.3 6-7.46(5H，m)，7.4 6-7.53(5H，m) 元素分析：Calc.C; 69.09%、H; 6.85%、N; 7.32% 0 b s d. C ; 6 9.1 0 %、H ; 6 · 8 8 %、N ; 7 · 3 2 % 實施例5 : 7-S-苄胺基-7-甲基-5-卩丫螺『2.41南烷-4-酮·Ν-第 ❿ 三丁氯羰基·〇-丙胺酸鹽 將7-苄胺基-7 -甲基-5-吖螺[2.4]庚烷-4-酮（3OOmg)之乙腈 (6ml)溶液於室溫加N·第三丁氧羰基-D-丙胺酸（123.2mg)，就 此溫度擾件3小時。灑取結晶，得標題化合物（1 6 2.0 m g、 99.0%de)。 元素分析·· Calc.C ; 62.99%、Η ; 7.93%、N ; 10.02% 〇 b s d · C ; 6 2 · 5 8 %、H ; 8.0 3 %、N ; 1 〇 . 〇 〇 % 實施例6 : 7-S-苄胺基-7-甲基-5-卩丫螺「2.41甫烷-4-酮·Ν-第 # 三丁氣羰基*D··苯某丙胺酸釀 於7-苄胺基-7-甲基-5-吖螺[2.4]庚烷-4-酮（300mg)之乙腈 (6ml)溶液室溫力卩N-第三丁氧羰基-D-苯基丙胺酸（172.8mg)， 就此溫度攪拌3小時。濾取結晶，得標題化合物（244.8mg、 99.5%de) 〇 元素分析（依1/2水合物）：

Calc.C ; 66.64%、Η ; 7·59%、N ; 8.33%

Obsd.C ； 6 6.93% ' Η ； 7.58%、N ; 8.31% -37- 200846336 -^1^11螺『2.41庚烷-4-_.1第 實施例7 : 丁氧羰基_·Ρ-纈 將7-节胺基-7-甲基〜丫螺[2顧院·4·醒（3〇〇mg)之乙膳 (6ml)溶液於室溫加N — 第三丁氧_ 此溫度Μ彳半3小時。濾取結晶， 98.9%de)。 基-D-纈胺酸（141.5 mg)，就 得標題化合物（2 5 4.5 m g、 元素分析：Calc.C; 64 41%、H; 8 3 3 %、N; 9 39% Obsd.C； 64.19%> η； 8.43%^ Ν； 9.33%

_~^丁氧鑛基· D -甲硫胺酸鹽 於7-节胺基-7-甲基-5_卩丫螺[2·4]庚烷-4_酮（3〇〇mg)之乙腈 (6ml)溶液室溫加N_第三丁氧羰基_D_甲硫胺酸（i62_4mg)，就 此溫度攪拌3小時。濾取結晶，得標題化合物（27 1 6mg、 9 5 · 6 % d e) 〇 元素分析：Calc.C ; 60.10%、Η ; 7.78%、Ν ; 8.76%

Obsd.C ; 60.3 6%、Η ; 7.49%、Ν ; 8.69% 實7-S-苄胺基-7·甲基-5-吖螺f?ji串悖-4-酮· Ν•乙 醯基苯某丙胺酸醻 於7-苄胺基-7-甲基-5-吖螺[2.4]庚烷-4-酮（300mg)之乙腈 (6ml)溶液室溫加N_乙醯基-D_苯基丙胺酸（135 〇mg)，就此溫 度攪拌3小時。、濾取結晶，得標題化合物（263.3mg、 91.0%de) 〇 兀素分析·· Calc.C; 68·63%、Η; 7.14%、Ν; 9.60%

Obsd.C ； 68.48% ' Η ； 7.16% ^ Ν ； 9.50% -38- 200846336 實施例10 : 7-S-2,4,6-三甲氧苄胺基-7-甲基-5-吖螺「2.41庚 烷-4-酮· L-焦麩胺酸鹽 於7-2,4,6-三甲氧苄胺基-7-甲基-5-吖螺[2.4]庚烷-4-酮（2g) 之乙腈（40ml)溶液60°C加L-焦麩胺酸（403.1 mg)，就此溫度 攪拌20分後，徐冷至室溫冷却後，濾集析出結晶，得標題 化合物（1.15g、98.8%de)。 元素分析（依1水合物）：

Calc.C ; 56.52 %、Η ; 7.23%、N ; 9.16% • Obsd.C ； 56.29%、Η ; 7.11%、N ; 8.99% 實施例11 : 7-S-苄胺基-7-甲基-j-吖螺「2.41庚烷-4-酮 於7-S-苄胺基-7-甲基-5-吖螺[2.4]庚烷-4-酮·0-苦杏仁酸 鹽（35 3 g)加2N氫氧化鈉水溶液（3L)，以乙酸乙酯萃取。所 得有機層以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，得標題化合物（207g 、99.6%ee)。W-NMR數據與實施例3 —致。 實施例12 : 7-S-苄胺基-7-甲基-5-吖螺〖2.41庚烷·2鹽酸鹽 於氮氣流下，7-S-苄胺基-7-甲基-5-吖螺[2.4]庚烷-4-酮 • (197g)之甲苯溶液（1.7L)滴下65wt%氫化雙（2-甲氧乙氧基）鋁 鈉甲苯溶液（709mL)，於110°C攪拌3小時。反應終了後，於 冰冷下，力[]5N氫氧化鈉水溶液（1.5L)而洗淨。將有機層減 壓濃縮，於所得濃縮殘渣加1N鹽酸-乙醇溶液及乙酸乙酯， 冰冷下，攪拌1小時後，濾集析出結晶而乾燥，得標題化合 物（229g)。 1H-NMR(400MHz,CDCl3) 5 ppm ： 0.91 -1.29(4H,m), 1.52(3H,s), -39- 200846336 ' 3.38(lH,dJ=12.2Hz),3.81(2H,dd,J = 17.6,12.2Hz),4.08(lH,dd,J = 13.992.7Hz),4.40(2H,m),7.52(5H,s) 元素分析：C a 1 c · C ; 5 8 · 1 3 %、H ; 7 · 6 7 %、N ; 9 · 6 9 %

Obsd.C ； 5 8.08%、H ； 7.77%、N ; 9.60% 复施例13 : 7-S-胺基-7-甲基-5-卩丫螺『2.41庚烷· 2鹽酸鹽 於7-S-苄胺基-7-甲基，5-吖螺[2·4]庚烷·2鹽酸鹽（5g)之甲 醇溶液（50ml)加5%Pd-C(500mg)，於氫大氣下室溫攪拌16小 時。濾除觸媒後，將濾液減壓濃縮，於所得殘渣加異丙醇， • 將料漿攪拌，濾集析出結晶而乾燥，得標題化合物（3.27g)。 lH-NMR(400MHz,D2〇) ά ppm : 0 ·7 2-0 · 7 7 (1 Η，m), 0 · 8 8 · 1.0 1 (3H,m),1.40(3H,s),3.25(lH,d,J = 12.8Hz),3.61(lH,dJ = 12.8Hz),3 .62(lH,dJ = 13.6Hz),3.74(lH,d,J = 13.6Hz) 元素分析：Calc.C; 42.22%、H; 8.10%、N; 14.07%

Obsd.C ; 41.92%、H ; 8.27%、N ; 13.81% 實_施例 14 : 7-(S-7-苄胺基-7-甲基-5-吖螺[2.41庚-5-基）-6-氟·1-((1ΙΙ,23)-2-氟-環丙某）-8-甲氧基-1,4 -二氫-4·氧喹啉-3- • 竣酸·鹽酸鹽 於7-S-苄胺基-7-甲基-5-吖螺[2.4]庚烷·2鹽酸鹽（1.6g)、 三乙胺（2.31ml)之乙腈溶液（l〇ml)室溫加 6,7-二氟-1-[(111，23)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸· 二氟硼烷錯體（2g)，就此溫度攪拌3小時。減壓蒸除溶劑後 ，於所得殘渣加30%含水異丙醇（10ml)，加熱回流2小時。 於冰冷下以5N鹽酸將反應液調整爲pHl .5、濾集析出結晶 而乾燥，得標題化合物（2.92g)。 -40- 200846336 1H-NMR(400MHz，DMS〇-d6) ά ppm ： 0.68-0.76(lH，m)，0.96- 1.10(2H，m)，1.35-1.61(6H，m)，3.50(lH，d，J = 10.4Hz)，3.6 4(3H，s)， 3.91(lH，d，J = 12.4Hz)，4.08-4.15(lH，m)，4.20(lH，d，J = 9.6Hz), 4.26(lH,dJ=12.0Hz),4.29-4.36(2H?m),5.09(lH,d,J = 64.0Hz), 7.3 6-7.46(3H，m)，7.66(2H，dd，J = 2.0,8.0Hz)，7.74(lH，d，J = 13.6Hz)，8.68(lH，s)，9.18(lH，brs)，9,70(lH，brs) 元素分析·· Calc.C ; 61.59%、H ; 5.54%、N ; 7.70%

Obsd.C ; 61.36%、Η ; 5·45%、N ; 7.59%

實施例 15 : 7“S-7-胺基-7-甲基-5-吖螺『2.41庚-5-基）-6-氟-l-((lR，2S)-2-氟-環丙基）-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸 • 2水合物 於 7-(S-7-苄胺基-7-甲基-5-吖螺[2·4]庚-5-基）-6-氟 氟-環丙基 ）-8-甲氧基 -1,4-二氫 -4-氧喹啉-3-羧酸· 鹽酸鹽（52)之甲醇溶液（511!11)加5%?(1-(：(5 0〇1112)，於氫大氣 下室溫攪拌16小時。於反應液加三乙胺（5ml)及水（12.5ml) ，於40°C攪拌1小時。濾除觸媒，將濾液減壓濃縮後，於 所得殘渣加80%含水甲醇（50ml)，更添加5N氫氧化鈉水溶 液（3.7ml)，於60°C攪拌2小時。就此溫度添加5N氫氧化鈉 水溶液，調整爲PH7，徐冷至室溫後，攪拌1小時。濾集析 出結晶而乾燥，得標題化合物（3.96g)。 1H-NMR(400MHz,0.1N-NaOD) δ ppm 0.48-0.56(2H,m),0.66-0.7 6(2H,m),1.12(3H,s),1.42-1.63(2H,m),3.5 5(3H,s),3.5 9-3.72 (4H,m),3.9 8-4.03( lH,m),4.79-5.03 (lH,m),7.65 (1H, dJ=13.9Hz),8.44(lH,s) -41 - 200846336 ' 元素分析：Calc.C ; 55.38%、Η ; 5·93%、N ; 9.07%

Obsd.C ; 55.19%、Η ; 5.98%、Ν ; 9.19% 實施例16: 7-(S-7·胺基-7-甲基-5-吖螺[2·4]庚-5·基）-6-氟-l-((lR，2S)-2-氟·環丙基）-8-甲氧基-M-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸 • 1/2水合物 於 7-(S-7-胺基-7-甲基-5-吖螺[2·4]庚-5-基）-6-氟-1-((111，23)-2-氟-環丙基）-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸· 2水合物（11.5g)加丁酮（180ml)，於70°C攪拌1小時後，就 此溫度添加活性碳（5 80mg)而攪拌1小時。濾除活性碳後， φ 蒸除溶劑至殘液量爲5ml之程度，加水（〇.5ml)而於室溫攪拌 16小時。濾集析出結晶而乾燥，得標題化合物（9.9g)。iH-NMR數據與實施例15 —致。 元素分析：Calc.C ; 58.87%、Η ; 5.65%、N ; 9.81%

Obsd.C ; 5 8.73 %、Η ; 5.65%、Ν ; 9.94% 參考例1 : 1-(1-胺基-1-氰乙基）-1-環丙烷羧酸乙酯 於1-乙醯基-1_環丙烷羧酸乙酯（1000g)之甲醇溶液（1.5L)加 氯化銨（17122)、28%氨水（3.01〇及氰化鈉（377§)，於30°〇攪 拌18小時。於反應液加水，以甲苯萃取後，將有機層減壓 • 蒸#，得標題化合物之粗體（1 038g)。所得粗體就此供實施 例1使用。將此粗體矽膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷）精製。 1H-NMR(400MHz,CDCh) (5 ppm ： 1 ·09-1 ·20(2Η，ιη)，1 ·27(3Η， tJ = 7.2Hz),1.22-1.3 3(2H,m),1.5 3(3H,s),4.18(qJ = 7.2Hz) 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 Μ 〇 y \ \\ -42-

Claims (1)

1. .200846336 十、申請專利範圍： 1.一種化合物、其鹽、或彼等之水合物之製法，其特徵爲令 如下式（1)化合物： NC R1

   (°η2), (式中η爲2〜5之整數；R1爲可有取代基之碳數1〜4之烷 基或可有取代基之芳基；R6爲可有取代基之碳數1〜4之烷 基、可有取代基之芳垸基、或氫原子）齊如下式（2)化合物

   (式中R71及R72爲各自獨立由可有取代基之碳數6〜20之 芳基、碳數1〜6之院基、碳數2〜7之嫌基、碳數1〜6之鹵 化烷基、碳數1〜6之烷基與可有取代基之碳數6〜20之芳 基而成之芳烷基、或氫原子，但R71及R72之一方爲可有 取代基之芳基），於酸及/或脫水劑之存在下處理而得如下 式（3)化合物：

   (ch2), (式中η、R1、R6、R71及R72同前定義），令此式⑶化合 物於金屬觸媒及氫源之存在下處理而得如下式（5)化合物： -43 - 200846336

   (式中η、R1、R71及R72同前定義），令此式（5)化合物使 用光學活性之酸或光學活性之胺基酸衍生物施行光學分割 後，以鹼處理而得如下式（5-1)化合物；

   (式中η、R1、R71及R72同前定義），令此化合物以金屬氫 化合物處理而得如下式（15)化合物：

   (式中η、R1、R71及R72同前定義）。 2·—種化合物、其鹽、或彼等之水合物之製法，其特徴爲令 如下式（1)化合物： NC R1

   •44- 200846336 (式中η爲2〜5之整數；R1爲可有取代基之碳數1〜4之 烷基或可有取代基之芳基；R6爲可有取代基之碳數1〜4之 烷基、可有取代基之芳烷基、或氫原子）與如下式（2)化合 物：

   (式中R71及R72爲各自獨立由可有取代基之碳數6〜20 之芳基、碳數1〜6之鹵化烷基、碳數1〜6之烷基、碳數 2〜7之烯基、碳數1〜6之烷基和可有取代基之碳數6〜20之 芳基而成之芳烷基、或氫原子，但R71及R72之一方爲可 有取代基之芳基），於酸及/或脫水劑之存在下處理而得如 下式（3)化合物：

   (叫丨 (式中η、R1、R6、R71及R72同前定義），此式（3)化合物 於金屬觸媒及氫源之存在下處理，得如下式（5)化合物：

   (式中η、R1、R71及R72同前定義）。 種化合物、其鹽、或彼等之水合物之製法，其特徴爲令 如下式（1)化合物： -45- 200846336

   (CH2), (式中n爲2〜5之整數；R1爲可有取代基之碳數1〜4之烷 基或可有取代基之芳基；R6爲可有取代基之碳數丨〜4之烷 基、可有取代基之芳烷基、或氫原子；R”及R72爲各自獨 立由可有取代基之碳數6〜20之芳基、碳數1〜6之鹵化烷 基、碳數1〜6之烷基、碳數2〜7之烯基、碳數1〜6之烷基 與可有取代基之碳數6〜20之芳基、或氫原子而成之芳烷 基’但R71及R72之一方爲可有取代基之芳基）於金屬觸媒 及氫源之存在下處理，得如下式（5)化合物：

   (式中η、R1、R71及R72同前定義）。 4·如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其中R1爲 甲基。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之製法，其中η爲2 〇 6 ·如申#專利範圍第1至5項中任一項之製法，其中R71 - C( = )-R72 爲 Ph-C( = )-H 或 H-C( = )-Ph。 7·—種如下式（3)化合物， -46- 200846336

   (式中η爲2〜5之整數；R1爲可有取代基之碳數 基或可有取代基之芳基；R6爲可有取代基之碳數 基、可有取代基之芳烷基、或氫原子；R71及R72 j 立由可有取代基之碳數6〜20之芳基、碳數1〜6 ; 基、碳數1〜6之烷基、碳數2〜7之烯基、碳數1〜 @可有取代基之碳數6〜20之芳基而成之芳烷基 子’但R71及R72之一方爲可有取代基之芳基）。 8·#申請專利範圍第7項之化合物，其中R1爲甲基 9·$α申請專利範圍第7或8項之化合物，其中η爲： 1Q’申請專利範圍第7至9項中任一項之化合! R7l-C〇)-R72 爲 或 H-C( = )Ph。 〜4之院 〜4之烷 t各自獨 :鹵化烷 之院基 或氫原 ，其中

   •47- 200846336 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明 200846336 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

   -6-