TW200845958A - Method of treating or preventing tissue deterioration, injury or damage due to disease of mucosa - Google Patents
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Description
200845958 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於黏膜疾病治療之領域。 本申请案主張2GG7年2月13日中請之美國臨時中請案案 號60/900,977之權利。 【先前技術】 腔/貝瘍1*生黏膜炎係一種由藥物劑量限制毒性及癌症輕 射療法引起的常見疼痛性疾病。該病症之特徵在於口腔黏 膜破壞而形成潰癌性傷口。在粒細胞減少患者中，伴隨黏 膜炎之潰癌係經常造成敗企症或菌企症之本土 頻繁入口。在某種程度上，黏膜炎可發生於三分之二上 之接受抗腫瘤藥物療法之患者中。在經白血病誘導療法治 療或經許多骨髓移植調理療法治療之患者中，其頻率及嚴 重性明顯更大。在此等個體中，在四分之三以上之患者中 常見中度至嚴重黏膜炎。中度至嚴重黏臈炎實際上：生於 所有接受頭及頸腫瘤輻射療法之患者中且通常在累積曝光 為15 Gy時開始且隨後在達成6〇 Gy或以上之總劑量時惡 化。 在臨床上’黏膜炎發展經過三個階段·· 1. 伴隨疼痛性黏膜紅斑之炎症，其可能對局部 產生反應。 ^ 2. 具有假膜形成之疼痛性潰瘍及在骨髓抑制治療之情 形’’可能危及生命之敗血症，需要抗微生物療法。疼』 經常具有需要非經腸投予麻醉性鎮痛藥之強度。 、 129045.doc
200845958 3·自然癒合，在抗腫瘤療法停止後約2_3周出現。 黏膜炎之標準療法主要為姑息治療，包括施用諸如利多 卡因⑽_ine)等局部麻醉劑及/或全身投^麻醉品及抗生 素。目前’僅有一種用於口腔黏膜炎之批准治療，凱望斯 (Kepiv_e)(Palifemin)，其僅准予在用於治療血液惡性腫 瘤之造A幹細胞移植之前在經受調理療法之患者中治療口 腔黏膜炎。 ,最近’人們才將複雜的黏臈炎作為一生物過程來理解。 冒有人提出該病況表示口腔黏膜細胞及組織、活性氧、促 炎細胞因+、細胞社介質及諸如唾液及π腔微生物叢等 局部要素之依序相互作用。儘管上皮變性及破壞最終會導 致黏膜潰癌’但與輻射誘導之黏膜毒性相關之早期變二似 乎可發生於内皮及黏膜下層之結缔組織内。在輕⑴周内 對黏膜實施電子顯微鏡評定，顯示内皮及結締組織二者而 非上皮受到損害。此損傷可能受自由基形成介導。對於 射及化學療法-去^ -X- ^ 縻 者而S，黏膜炎發展之總體機制似乎為類 似的。 此項技術仍需要改良用於治療或預防黏膜疾病之方法。 【發明内容】 / 按照一個態樣，一種用於治療、預防、抑制或減輕個體 因黏膜疾病之組織劣化、損傷或損害或用於恢復個體受該 疾病不利影響之組織的治療方法包括對該目標個體投予 效量之式A免疫調節劑化合物·· 129045.doc 200845958
R—NH CH—^(ch,).—^c_x COOH !
在式A中，咖或2，R係氫、酸基、炫基或肽片段 X係芳族或雜環狀胺基酸或其街生物，其中將該免疫财 劑化合物投予該目標個體而非對該目標個體投予該至少二 種干擾素。較佳地，色胺酸或D·色胺酸。本發^亦 係關於式A化合物在製備用於治療黏膜疾病之藥物中的用 3^ ° 【實施方式】 本發明可應用於黏職病或其疾録現。在較佳實施例 中，該黏膜疾病係由個體（較佳為人類患者）之輻射及/或化 學療法引起。該韓射可為急性或分次。該黏膜疾病可由輕 射及化學療法之組合弓丨起。在某些實施例中，該疾病屬: 口腔及/或食道黏膜疾病，例如，黏膜炎及/或潰瘍性傷口。
按照一個實施例，本發明係關於藉由對哺乳動物個體 (較佳為人類患者）投予免疫調節劑化合物來治療黏膜炎。 在某些實施例中，本發明之免疫調節化合物可在對患者 投予輻射及/或化學治療劑之前、期間及/或之後投予。輻 射工《以夕劑里投予’且黏膜疾病實際上發生於所有接受 頭及頸腫瘤輻射療法之患者中，通常以15 Gy輻射之累積 曝光開始且隨後在總累積劑量達6〇 Gy輻射或更大時惡 化。在較佳實施例中，在對患者投予7-8 Gy (例如，7.5 Υ)幸田射’對患者投予1 5 Gy、40 Gy、60 Gy或更多輻射之 129045.doc 200845958 所、期間或之後投予本發明之免疫調節劑化合物。 亦可投予本發明之免疫調節劑化合物以治療或預防因諸 如順鉑等化學治療劑投予而引起的黏膜疾病，例如，可以 約〇.l_5〇mg/kg之劑量範圍（例如，約5mg/kg)投予。 本發明所用免疫調節劑化合物包括式A之免疫調節劑··
• R-NH--CH-(0¾)^——C——X COOH 〇 • (A) 在式A中，n係1或2，R係氫、醯基、烷基或肽片段，且 X係芳族或雜環狀胺基酸或其衍生物。較佳地，又係L_色 胺酸或D-色胺酸。對於”x”而言，芳族或雜環狀胺基酸之 適當衍生物係：醯胺、單-或二_(Ci_c6)烷基取代之醯胺、 芳基fefe、及（C】-C6)烧基或芳基酯^ ’,R”之適當醯基或烧 基部分係：具有1個至約6個碳之具支鏈或不具支鏈之烷基 基團、具有2個至約1〇個碳原子之醯基基團及諸如苄氧羰 • 基及第三-丁氧基羰基等阻斷基團。較佳地，當時， 在式A中所示CH基團之碳具有不同於χ之立體組態的立體 組態。 較佳實施例利用諸如下列等化合物·· 丫-；〇_麩胺醯基色 胺酸、γ-L-麩胺醯基-L·色胺酸、Y_L•麩胺醯基_Νγ甲醯基_ L-色胺酸、N-甲基个L_麩胺醯基_L_色胺酸、N_乙醯基_丫_ L-麩胺醯基-L-色胺酸、丫4_麩胺醯基_D_色胺酸、p_L-天 冬胺醯基-L-色胺酸、及天冬胺醯基_L_色胺酸。特別 佳的實施例利用時常稱作SCV_〇7之y_D_麩胺醯基_L_色胺 129045.doc 200845958 酸。此等化合物、用於製備此等化合物、此等化合物之醫 藥上可接受之鹽及其醫藥調配物的方法揭示於以引用方式 倂入本文之美國專利第5,916,878號中。 SCV-07，γ-D-麩胺醯基丄_色胺酸係擁有γ_麵胺醯基或卜 天冬胺醯基部分之免疫調節藥類別的一個成員，其由俄國 科子豕毛現且在美國由SciCi〇ne pharmaceut：icais&司在若 干適應症中檢查其功效。在活體内及在活體外，scv_〇7擁 有許多免疫調節活性。SCV_〇7可增加c〇n_A_誘導之胸腺 細胞及淋巴細胞增生，增加c〇n=冬誘導之介白素_2 (IL_2) 生成及IL-2受體表現（藉由脾淋巴細胞），並刺激骨髓細胞 上Thy-1.2表現。在活體内，免疫抑制動物 及在具有羊紅血細胞之免疫化模型中具有強免疫刺激作 用。 該式A化合物可以約〇 〇〇1·2〇〇〇毫克（更佳為約〇 〇ι_ι〇〇 宅克）之劑量範圍投予。劑量可每周投予一次或多次，較 佳地，以天計，劑量可每天投予一次或多次。可藉由任一 適宜方法投藥，包括經口、經鼻、經皮、經舌下、藉由注 射、定期輸注、連續輸注、及諸如此類。該等劑量可藉由 肌内注射投予，但可利用其他形式之注射及輸注，且可採 用諸如經口或經鼻吸入或經口攝入等其他投藥形式。 劑里亦可以微克每公斤量測，劑量可介於約〇. 1 - 1 〇,〇〇〇 ug/kg之間，更佳地，在約1.0-1000 ug/kg之範圍内。 本發明包括與SCV-07擁有實質類似生物活性且具有經 取代、刪除、拉長、置換或以其他方式經修飾之部分的生 129045.doc -10 - 200845958 物活性類似物，你I ‘ 你m 只1 W例如，與svc_07具有足夠同源性以便於其 以與SCV-07實質相回古+ β者Μ丄 ^ 不目问方式及只質相同活性起作用的SCV- 07衍生肽。 在某些實施例中 液體載劑中，例如 ’該式Α化合物可存於醫藥上可接受之 ，注射用水、生理濃度之鹽水，或類似 物，或王具有適宜乾燥載劑及賦形劑之片劑形式。 可藉由常規劑量滴定實驗測定式A化合物之有效量。
貝j scv 07在冶療倉鼠因急性輻射誘導之口腔黏膜炎 中的第一研究。 1.目標 此研究之目標係使用患口腔黏膜炎之急性輻射誘導之倉 乳柄51對SCV_G7在治療口腔|έ膜炎中之功效進行初步評 定。藉由皮下注射連續18天以每日一次，丄、1〇或1〇〇 ug/kg之劑量給予SCV_07，在輕射前一天開始且持續直至 在輪射後16天m餘巾均未觀測到死亡^沒有觀 測到增長速率在統計學上有明顯變化，表明在此等劑量 下，SCV-07耐文良好。在第」至16天經1〇 ug/kg scv_〇7治 療之動物顯示在第22天黏膜炎評分在統計學上明顯減少 (Ρ=0·024)。在第-1至16天經1〇〇 ug/kg scv 〇7治療之動物 顯示在第14天«炎評分在統計學上明顯減少（p=〇〇25)， 另外，具有3或更高之評分的動物天數在統計學上明顯減 少==0.029)。此等數據表明SCV_〇7對輻射誘導之黏膜炎 的嚴重性及過程表現出劑量依賴性益處。 急性輻射模型 129045.doc 200845958 已經證實倉鼠急性輻射模型係—種可提供抗黏膜炎化 合物之初步評定的精確、有效且有成本效益之技術。黏祺 炎在此模型中之過程已經良好界定且在輻射後大約14_16 天產生峰值評分°該急性模型具有很小全身性毒性，導致 極少數倉鼠死亡，因此可使用較小分組（N=7_8)進行初始 功效研究。在黏膜炎發病機制中，其亦可用於研究特定機 制因素。在急性輕射模型中顯示功效之分子可在分次轄 射、化學療法、或合併療法之更複雜模型中進一步評定/ 在此研究中，在第〇天投予4〇 Gyi急性輻射劑量。在第 12天至第28天期間在臨床上觀測到明顯的黏膜炎。 2·研究目標及概況 研究目標 此研究之目標係評定藉由皮下注射所投予SCV-07對不 同方案（自輕射前一天至輻射後第16天）、對由急性輻射誘 導之口腔黏膜炎之頻率、嚴重性及期程的作用。 研究概況 在第〇天，給予三十二（32)隻敍利亞金色倉鼠40 Gy之急 性輻射劑ϊ，达至其左側口腔頰囊。藉由每日皮下注射一 t來給予測試材料。在輻射前一天（第“天）開始給藥且持 續至第16天。在臨床上評定黏膜炎，在第6天開始且隔日 持續至第28天。 3·評定 黏膜炎評定 對黏膜炎之等級進行評分，在第6天開始且此後每隔一 I29045.doc -12 · 200845958 。按照下列參量評估每種 之作用： 天進行評分直到（且包括）第28天 藥物治療與安慰劑相比對黏膜炎 每個分組具有潰瘍性（評分⑼黏膜炎之倉鼠天數的差異。 在每個評定日，比較每個藥物治療組與對照组之具有〉 3之盲法黏膜炎評分的動物數量。比較累積差異並藉由卡 方分析測定統計顯著性。在此分析中，藉由在與對心且比 較時一組動物具有潰瘍（評分⑼之天數明顯減少來界定功 效0
每日黏膜炎評分之秩和差異 對於每個#疋日，使用非參量秩和分析比較對照組與治 療組之評分。#治療組在第6天至第28天期間有2天或更多 天之評分在統計學上明顯降低時，視為成功治療。 重量及存活率 :曰稱重所有動物並記錄其存活率以評估各治療組動物 重量之可能差異，作為黏膜炎嚴重性及/或該等治療可能 產生的毒性之指示。 4. 研究設計 將二十一隻敍利亞金色倉鼠分成四（4)個分組，每個分 :八(8)隻動物。在第〇天，所有動物接受4〇办之單一劑量 …、一射送至其左側口腔頰囊。此藉由麻醉該等動物並 外翻左側口腔頰囊同時用鉛屏保護該等動物之其餘部分來 兀成藉由按照在表1中所詳述每曰皮下注射一次來給予 測忒材料。在臨床上評定黏膜炎，在第6天開始且隔曰持 續至第28天。 129045.doc -13- 200845958 表ι·研究設計 分組編號 動物數量 治療 治療時間方案* 體積(mL) 1 8隻雄性 媒劑(PBS)，sc，qd 第-1至16天 0.1 mL/100 g 2 8隻雄性 SCV-07, sc，qd 1 Mg/kg? 第-1至16天 0.1 mL/100g 3 8隻雄性 SCV-07, sc，qd 10 pg/kg 第-1至16天 0.1 mL/100 g 4 8隻雄性 SCV-07, sc，qd 100 pg/kg 第-1至16天 0.1 mL/100 g *在第0天，應在輻射之前30分鐘實施給藥 5.材料及方法 進行研究之位置 用 Biomodels AAALAC 特級設備（Cambridge ΜΑ)進行該 研究。由Biomodels IACUC批准進行此研究。 動物 在研究開始時，使用5至6周大，平均體重為85.3克之雄 性LVG敍利亞金色倉鼠（Charles River Laboratories)。使用 耳部打洞器對各動物進行編號且以每籠8隻動物之小組圈 養該等動物。在研究開始之前，使動物適應環境。在此5 天時間内，每曰觀測該等動物以避免動物出現不良狀況。 圈養 在70°F+/-5°F之溫度及50% +/-20%相對濕度下，在具有 過濾空氣之動物室中實施該研究。將動物室設為維持在每 小時最少換氣12至1 5次。該室設置有用於明/暗循環之自 動定時器，每一循環由無光線情況下之12小時明及12小時 129045.doc -14- 200845958 暗& #又組成。使用如‘〜仏心⑧墊層。最少每周更換一次 塾層。用市售清潔劑洗滌籠、鋪蓋、瓶等，並風乾。、使二 市售消毒劑消毒送人護罩中之表面與材料。每日清掃地面 且用市售清潔劑最少每周拖洗兩次。用稀漂白溶液最少每 月擦拭-次牆壁及籠具。用具有識別研究、劑量、動物編 號及治療組所需適當資訊之籠卡或標籤標記所有籠。在研 究期間記錄溫度及相對濕度並保留該等記錄。 飲食 用Purina Labdiet® 5061齧齒動物飲食飼養動物且該等動 物可隨意飲水。 動物隨機化及分配 在輻照之前，將動物隨機地按照期望分成四（4)個治療 組。藉由對應於個別編號之耳部打洞器標識每一動物。為 了更連貫地標識，使用耳部打洞器編號而非加標籤，此乃 因標籤在研究過程中可能會被移去。使用標記有研究編號 (SCI-01)、治療組編號及動物編號之標籤或籠卡來標識每 個籠。 皮下給藥及藥物應用 提供呈粉末形式之測試化合物，SCV-07並在即將實施 才又藥之刖將其溶於無菌PBS中。製備三份稀釋液：ι〇〇 gg/mL、10 pg/mL及1 pg/mL。使用具有27G針之結核菌素 注射器以0.1 mL體積每1〇〇 g體重給予藥物，每個分組使用 SCV-07之適當稀釋液。在背部或腹部實施皮下注射。 黏膜炎誘導 129045.doc •15· 200845958 使用標準化急性輻射實驗方案誘導黏膜炎。在第〇天對 所有動物投予單劑量輻射（4〇 Gy/劑）。用16〇千伏特電壓 (15-ma)源以30 cm焦距產生輻射，用〇35 mm Cu過濾系統 硬化。輻照部位係左頰側口腔黏膜，輻照率為3·2 Ο"分 鐘。在輻照之前，用氯胺_(1^1^111111€)(16〇111§/1^)及賽拉 嗪（Xylazme)(8 mg/kg)之腹腔内注射液麻醉動物。將左頰 側口腔外翻、固定並使用鉛屏隔離以保護倉鼠身體之所有 其他部分。 黏膜炎評分 在如上文所述研究過程中量測黏膜炎評分、重量變化及 存活率為了 δ平疋黏膜炎，動物藉由吸入麻醉藥而受到麻 醉’並將其左側口腔外翻。藉由與經鐾定之圖片等級相比， 對黏膜炎實施目測評分，評定範圍介於0(正常）至5(嚴重潰 瘍）之間（臨床評分）。在描述性術語中，此等級界定如下： 表2 :黏膜炎評分 評分： 說明： ^ ----—, 0 頻囊元王健康。無紅斑或血管舒張。 1 至嚴笔jx斑及A官舒沒有黏膜糜爛。 2 嚴重紅斑及血官舒張。黏膜之淺表外觀糜爛，出現 點彩減少。 3 在一個或多個位置形成米黃色潰瘍。潰瘍可因假膜而具有黃色/灰 色。潰瘍之累積大小應等於頰囊之約％。巖看么辦芬介夢碎带 4 —-------------v >ΛΧ jiLL· ψί τ5^ ° ^廣之累積大小應等於頰囊之約γ。柔祕喪失。嚴重紅斑及血^^ 張。 5 實際上，全部頰囊潰瘍。柔喪失(頰曇^_二、一' -—-—-二-、勿目，狎 aw 〇 129045.doc 16 200845958 1:2評分被視為表示該疾病之輕度階段，而η評分被視 為指示中度至嚴重黏膜炎。在 化……“測評分後，使用標準 =一黏膜拍照。在實驗結束時，沖洗所有 “機編號。由至少兩名單獨接受培訓之觀測 二在表不知u狀況下制上料級對料照片實施分級 (盲法評分）。 6 ·結果與討論 6 · 1存活率
在此研究過程中沒有觀測到死亡。 6.2重量變化 評定平均每曰重量變化百分比數據。經鹽水(PBS)處理 之對照倉a在該研究期賴得其初始重量之7()4%的平均 值。在第-1至16天接受i ug/kg scv_〇7之分組的倉鼠在該 研究期間獲得其初始重量之68·4%的平均值。在第“至“ 天接又10 ug/kg SCV-07之分組的倉鼠在該研究期間獲得其 初始重量之70.3%的平均值。在第-丨至^天接受i〇〇 ug/kg SCV-07之分組的倉鼠在該研究期間獲得其初始重量之 82.0%的平均值。藉由計算每一動物重量獲得之曲線下面 積（AUC)且隨後使用單因子ANOVA測試比較不同治療組來 °平疋此專差異之顯著性。此分析之結果指明在不同治療組 之間沒有明顯的差異（P=0.191)。 6·3黏膜炎（表3 & 4) 計算每個分組之平均每日黏膜炎評分。在經鹽水處理之 對組中’在第20天’當該平均評分達3 · 8時，發現黏膜 129045.doc -17· 200845958 炎之峰值程度。在第-1至16天接受1 ug/kg SCV-07之分組 在第16天具有3 ·8之峰值平均黏膜炎評分。在第-1至16天接 受10 ug/kg SCV-07之分組在第16天具有3.7之峰值平均黏 膜炎評分。在第」至16天接受100 ug/kg SCV-07之分組在 第18天具有3·4之峰值平均黏膜炎評分。藉由計算每個分 組具有3或更高之評分的天數並使用卡方測試比較該等數 量來評定在不同治療組間所觀測到差異之顯著性。此分析 之結果示於表2中。經鹽水處理對照組之倉鼠在所評定動 物天數之46.9%中具有3或更高之評分。在第„1至16天接受 1 ug/kg SCV-07之分組中，在所評定動物天數之46.9%中觀 測到3或更南之黏膜炎評分。在第_ 1至16天接受1 〇 ug/kg SCV_07之分組的倉鼠在動物天數之37·5%中分別具有3或 更南之评分’此與對照在統計學上沒有明顯差異 (Ρ = 0·079)。在第-1至16天接受1〇〇 Ug/kg SCV-07之分組在 動物天數之3 5 ·4%中具有3或更高之評分，此與對照有明顯 差異（P = 0.029)。 使用Mann-Whitney秩和分析對該等黏膜炎評分實施進一 步分析以比較每個分組在每天之評分。此分析之結果示於 表4中。在此分析中，在將黏膜炎評分視為富有意義之黏 膜炎減輕之前’通常需要有2天黏膜炎評分明顯減少。在 第-1至16天接受1 ug/kg SCV-07之分組在該研究之任一天 相對於鹽水對R?、在統计學上並未顯示任何明顯改良。在 第-1至16天經1〇 ug/kg SCV-07治療之分組相對於對照在第 22天顯示明顯改良（Ρ=0·024)。在第4至16天經i〇〇 %/kg 129045.doc -18- 200845958 SCV-07治療之分組相對於對照在第14天顯示明顯改良 (Ρ=0·025)。 分組 天數 >=3 天數 <3 總天數 %天數 >=3 卡方 分析 P值 對照 90 102 192 46.9 - - SCV-07 1 ug/kg sc 第-1至16天. 90 102 192 46.9 0.0105 0.919 SCV-07 10 ug/kg sc 第-1至16天. 72 120 192 37.5 3.0860 0.079 SCV-07 100 ug/kg sc 第-1至16天, 68 124 192 35.4 4.7420 0.029
表3每個分組具有3或更多評分之動物總天數的卡方分析。 此統計量係潰瘍嚴重性之量度，在臨床上係重要的結果。 天 分組對比 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 對照與 SCV-07 1 ug/kg 第-1至16天 0.555 0.775 0.069 0.531 0.234 0.145 0.557 0.373 0.230 0.558 0.554 0.733 對照與 SCV-07 10 ug/kg 第_-1至16天 0.985 0.775 0.372 0.554 0.117 0.265 0.374 0.116 0.024 0.316 0.608 0.361 對照與 SCV-07 100 ug/kg 第-1至16天 0.555 0.985 0.776 0.261 0.025 0.061 0.112 0.100 0.461 0.192 0.484 0.531 表4使用Mann-Whitney秩和測試測定在每日黏膜炎評分中 所觀測得各分組差異之顯著性。此非參數統計量適用於目 測黏膜炎評分等級。顯示每次計算之p值。強調顯示明顯 改良。 結論 L在此基於死亡率及重量獲得之觀測的研究中證實SCV-07 不具 有任何 毒性。 2.在第-1至16天經10 ug/kg SCV-07治療之動物在第22天 129045.doc •19- 200845958 顯示與劑量相關之黏膜炎評分的統計學明顯減少 (P=0.024) 〇 3·在第-1至16天經100 ug/kg SCV-07治療之動物在第14天 顯示黏膜炎評分在統計學上明顯減少（Ρ=0·025)，另外，具 有3或更高之評分的動物天數在統計學上明顯減少 (Ρ=0·029) 〇 4·發現SCV-07對黏膜炎 • ,利的劑量
==性仙。增加給藥頻率或加倍單—日劑量可増強所述
129045.doc •20- 200845958 榮銮 #侧荽«-1黎#!
129045.doc -21 - 200845958 附錄2-黏膜炎評分
天 分組 動物 6 8 10 12 14 16 18 I 20 22 24 26 28 1 1 0 1 1 1 2 3 4 4 3 2 2 1 1 2 0 1 1 1 2 3 4 3 3 3 2 1 1 3 0 1 2 2 3 3 4 3 2 2 2 1 1 4 1 1 1 2 2 3 4 3 3 3 2 1 1 5 0 1 1 2 2 3 4 3 2 2 1 1 1 6 0 0 1 2 2 3 4 3 3 3 3 1 1 7 0 0 1 3 2 3 4 3 3 2 1 1 1 8 0 0 1 2 3 4 4 3 2 2 1 1 2 9 0 1 2 2 3 4 4 3 3 3 2 0 2 10 1 1 1 2 2 3 4 3 3 3 3 1 2 11 0 1 1 2 3 3 4 3 3 2 2 1 2 12 0 0 2 3 3 3 4 3 2 3 2 1 2 13 1 1 3 2 3 3 3 2 2 2 2 1 2 14 0 1 1 2 2 3 4 3 3 3 2 1 2 15 0 1 1 1 2 3 4 4 2 2 2 1 2 16 0 1 1 2 2 3 4 3 2 2 1 1 3 17 1 1 1 2 2 3 4 3 2 2 2 1 3 18 0 0 1 2 3 3 4 3 2 2 2 2 3 19 1 1 1 2 3 3 4 3 2\ 3 2 1 3 20 1 1 1 2 2 3 3 2 1 2 1 1 3 21 1 1 1 2 2 3 4 3 3 3 3 1 3 22 0 1 1 1 2 3 4 3 2 2 2 1 3 23 0 1 1 2 2 3 4 3 1 2 2 1 3 24 1 1 1 2 2 3 3 3 2 2 1 0 4 25 0 1 1 1 2 3 4 4 4 3 3 1 4 26 0 1 1 2 2 3 4 3 3 2 2 1 4 27 0 0 2 2 2 3 4 3 3 2 3 2 4 28 1 1 1 2 2 3 3 3 2 2 3 3 4 29 0 0 1 2 3 3 4 3 2 2 1 1 4 30 1 1 1 2 2 2 2 1 2 2 1 1 4 31 0 0 1 2 2 3 3 2 1 2 1 1 4 32 1 0 1 2 3 4 4 3 3 2 1 1 實例2 : SCV-07在治療倉鼠由急性輻射誘導之口腔黏膜 炎中的第二研究 此研究之目標係使用急性輻射誘導之患病倉鼠模型在口 腔黏膜炎治療中對SCV-07之功效實施初步評定。藉由連續 22天母日一次或兩次實施皮下注射以1 mg/kg或100 pg/kg 之劑量給予SCV-07，在輻射前一天開始且持續至在輻射後 第20天。在任一治療組中沒有觀測到死亡且生長速率在統 計學上明顯增加，表明此等劑量之SCV-07耐受良好且實際 -22- 129045.doc 200845958 上可減少與黏膜炎相關之重量損失。對照倉鼠在此研究中 在所評定動物天數之28.1%中具有3或更高之黏膜炎評分。 在第-1天至第20天每日一次經1〇〇 pg/kg SCV-07治療之動 物顯示具有3或更高之評分的動物天數在統計學上明顯減 少至 6.3% (Ρ<0·001)，且在第 14 天（Ρ=0·011)、第 16 天 (Ρ=0·002)及第18天（Ρ=0·001)個別每曰評分在統計學上明 顯減少。在第-1天至第20天每曰兩次經1〇〇 pg/kg SCV-07 治療之動物顯示具有3或更高之評分的動物天數在統計學 上明顯減少至8·9% (Ρ<0·001)，且在第18天（Ρ<0·〇〇1)及第 20天（Ρ = 〇·〇〇3)個別每日評分在統計學上明顯減少。在第-1 天至第20天每日兩次經1 mg/kg SCV-07治療之動物顯示具 有3或更高之評分的動物天數在統計學上明顯減少至12 5〇/〇 (Ρ<0·001)，且在第 16 天（Ρ=〇·〇43)、第 18 天（Ρ=0·009)及第 20天（Ρ=〇.〇〇7)個別每日評分在統計學上明顯減少。在第 天至第20天每日兩次經1 mg/kg SCV-07治療之動物尚未顯 示任何明顯的黏膜炎評分減少。在每日一次經丨〇〇 pg/kg SCV-O7治療之分組與每日兩次經i mg/kg SCV-07治療之分 組之間具有3或更高之評分的動物天數在統計學上沒有明 顯的差異（Ρ = 0·054)。當比較此兩個分組之個別每日評分 時’在第14天觀測到單一天之明顯差異（ρ=〇 〇〇5)。此等觀 測表明每曰一次用i 00 pg/kg scν_〇7進行治療較每日兩次 用1 mg/kg SCV-07進行治療將會明顯更佳。此觀測表明 gg/kg(每曰一次）係最接近在此研究中及在先前研究 SCI-0 1中所測試各劑之最佳劑量的劑量。 129045.doc -23- 200845958 介紹 背景 口腔潰瘍性黏膜炎係-種由藥物之劑量限制毒性及癌症 輻射療法引發之常見疼痛性疾病。該病症之特徵在於可形 成潰瘍性傷口之口腔㈣破壞。絲細胞❹患者中，伴 隨黏膜炎之潰癌係經常造成敗血症或菌血症之本土口腔細 菌的頻繁人“在某種程度上，黏臈炎可發生於三分之一 以上之接受抗腫瘤藥物療法之患者中。在經白▲病誘導療 法治療或經許多骨髓移植調理療法治療之患者中，其頻率 及嚴重性明顯更大。在此等個體中，在四分之三以上之电 者中常見中度至嚴重黏膜炎。中度至嚴重黏臈炎實際上發 生於所有接受頭及頸腫瘤_療法之患者中且通常在累積 曝光為15 開始且隨後在達成6Q ^或以上之 時 惡化。 可 在臨床上，黏膜炎發展經過三個階段： 1·伴隨疼痛性黏膜紅斑之炎症，其可能對 生反應。 度 2广：膜形成之疼痛性潰瘍及在骨髓抑制治療之情形 /可^及生命之敗血症，需要抗微生物療法。疼痛經 韦/、有而要非經腸投予麻醉性鎮痛藥之強度。 自^癒σ，在抗腫瘤療法停止後約2-3周出現。 =炎之標準療法主要為姑息治療，包括施用諸如利多 :因荨局部麻醉劑及/或全身投予麻醉品及抗生 jaif > yf# jL· 日 一種用於口腔黏膜炎之批准治療，凱望斯 129045.doc -24- 200845958 (Palifermin)，其僅准予在用於Λ 、σ療血液惡性腫瘤之造血幹 細胞移植之前在經受調理療法之患者中治療口腔黏膜炎。 ,最近’人們才將複雜的黏臈炎作為—生物過程來理解。 冒有人提出該病況表示口腔勒腺纟的 紅粕胰細胞及組織、活性氧、促 炎細胞因子、細胞〉周亡介^ l "貝及老如唾液及口腔微生物叢等 局部要素之依序相互作用。儘f上皮變性及破壞最終會導 致黏m但與㈣料之„毒性相關之早期變化似 乎可發生於内皮及黏膜下層之結締組織内。在輻射丨周内 實施黏膜之電子顯微鏡評定，顯示内皮及結締組織二者而 非上皮叉到損害。此損傷可能受自由基形成介導。對於輻 射及化學療法二者而言，黏膜炎發展之總體機制似乎為類 似的。 1.2急性輻射模型 已經證實由Principle Investigat〇I^發之倉鼠急性輻射模 型係一種可提供抗-黏膜炎化合物之初步評定的精確、有 效且有成本效益之技術。黏膜炎在此模型中之過程已經良 好界定且在輻射後大約14-16天產生峰值評分。該急性模 型具有很小全身性毒性，導致極少數倉鼠死亡，因此可使 用較小分組（N=7-8)進行初始功效研究。在黏膜炎發病機 制中’其亦可用於研究特定機制因素。在急性輻射模型中 顯示功效之分子可在分次輻射、化學療法、或合併療法之 更複雜模型中進一步評定。 在此研究中，在第〇天投予40 Gy之急性輻射劑量。在臨 床上’在第12天至第28天期間觀測到明顯的黏膜炎。 129045.doc -25- 200845958 2.研究目標及概況 2.1研究目標 此研究之目標係評定藉由皮下注射所投予scv_〇7對不 同方案(_前-天至輕射後第20天）、對由急性輻射誘 導之口腔黏膜炎之頻率、嚴重性及期程的作用。先前 〇7研究（研究SCMH ’實例i)表明在第·丨天至第16天每曰一 次給予100 pg/kg之劑量產生抵抗黏膜炎之一定活性。在此 研究中，在第-丨天至第20天每日—次或兩次以⑽吨心及 1 mg/kg投予SCV_07a驗證是否可延長在先前研究中所見 之部分作用。 2·2研究概況 在第〇天，給予四十（40)隻敍利亞金色倉鼠4〇 Gy之急性 輻射劑量，送至其左側口腔頰囊。藉由每日以1〇〇响或 1 mg/kg皮下注射一次或兩次來給予測試材料。在 輻射前一天（第-1天）開始給藥且持續至第2〇天。在臨床上 評定黏膜炎，在第6天開始且隔日持續至第28天。 3·評定 3 · 1黏膜炎評定 對黏膜炎之等級進行評分，在第6天開始且此後每隔一 天進灯评分直到（且包括）第28天。按照下列參量評估每種 藥物治療與安慰劑相比對黏膜炎之作用： 3·1 ·1母個分組具有潰瘍性（評分黏膜炎之倉鼠天數的差 異 在每個5平疋曰’比較每個藥物治療組與對照組之具有> 129045.doc -26 - 200845958 3之盲法黏膜炎評分的動物數量。比較累積差異並藉由卡 方分析測定統計顯著性。在此分析中，藉由在與對日: 較時-組動物具有潰瘍（評㈣）之天數明顯減少來^定功 政。此相同測試亦可用於評定不同藥物治療組之差異。 3 · 1.2母日黏膜炎評分之秩和差異 對於每個評定曰’使用非參量秩和分析比較對照組與治 。、組之評分。當治療組在第6天至第28天期間有2天或更多 天之评分在統計學上明顯降低時，視為成功治療。 3.2重量及存活率 :日稱重所有動物並記錄其存科崎估各治療組動物 里之可能差異’作為黏臈炎嚴重性及/或由該等治療可 能產生的毒性之指示。 手化厣了 4·研究設計 二四十隻敍利亞金色倉鼠分成五（5)個組，每個分組八 X動物。在第〇天’所有動物接受40 Gy之單-劑量条性 送至其左側口腔頰囊。此藉由麻醉該等動物並外翻 :則口腔頰囊同時用鉛屏保護該等動物之其餘部分來完 材=由按照在表5中所詳述每曰皮下注射一次來給予測 至第28天。 ’、火’在弟6天開始且隔日持續 129045.doc -27- 200845958 表5 SCI-02.研究設計 分組編號 動物數量 治療 治療時間方案* 體積 (mL) 1 8隻雄性 媒劑(PBS)，sc5 qd 第-1天至第20天 按體重調節 2 8隻雄性 SCV-07, sc，qd 100 pg/kg， 第-1天至第20天 按體重調節 3 8隻雄性 SCV-07, sc，bid 100 pg/kg， 第-1天至第20天 按體重調節 4 8隻雄性 SCV-07, sc? qd 1.0 mg/kg 第-1天至第20天 按體重調節 5 8隻雄性 SCV-07, sc，bid 1.0 mg/kg 第-1天至第20天 按體重調節 *在第0天，應在輻射之前30分鐘實施給藥 5.材料及方法 5 · 1研究實施之位置 用 Biomodels A A ALAC特級設備（Watertown Μ A)進行該 研究。由Biomodels IACUC批准此研究。 5.2動物 在研究開始時，使用5至6周大，平均體重為81.9克之雄 性LVG敍利亞金色倉鼠（Charles River Laboratories)。使用 耳部打洞器對各動物進行編號且以每籠8隻動物之小組圈 養該等動物。在研究開始之前，使動物適應環境。在此5 天時間内，每日觀測該等動物以避免動物出現不良狀況。 5.3圈養 在70°F +/-5°F之溫度及50% +/-20%相對濕度下在具有過 濾空氣之動物室中進行該研究。將動物室設為維持在每小 129045.doc -28 - 200845958 犄最少換氣12至15次。該室設置有用 定時器，每—循環由A 、9循環之自動 …、元踝【月况下之12小時明及12小時暗 P白段組成。使用如心如⑧墊 臂取少母周更換一次墊 售清潔劑洗蘇籠、鋪蓋、瓶等並風乾。使用市售 用^來#毒达人護罩中之表面與材料。I日清掃地面且 潔劑最”周拖洗兩次。用稀漂白溶液最少每月 -人牆壁及龍具。用具有識別研究、劑量、動物編號
及>。療組所需適當資訊之籠卡或標籤標記所有籠。在研究 期間記錄溫度及相對濕度並保留該等記錄。 5.4飲食 且該等動 用Purina Labdiep 5〇61齧齒動物飲食飼喂動物 物可隨意飲水。 5.5動物隨機化及分配 在輻照之前，將動物隨機地按照期望分成五個治療 組。藉由對應於個別編號之耳部打洞器標識每—動物。為 了更連貫地標識，使用耳部打洞器編號而非加標籤，此乃 因標籤在研究過程中可能會被移去。使用標記有研究編號 (SCI-02)、治療組，編號及動物職之標籤或籠卡來標識每 個籠。 5 · 6皮下給藥及藥物應用 提供呈粉末形式之測試化合物，scv_〇7並在即將實施 投藥之前將其溶於無菌PBS中。製備三份稀釋液：ι〇〇 Pg/mL、10 pg/mL及1 Rg/mL。使用具有27(3針之結核菌素 庄射器以0.1 mL體積每100 g體重給予藥物，每個分組使用 129045.doc -29- 200845958 SCV-07之適當稀釋液。在背部或腹部實施皮下注射 5.7黏膜炎誘導 使用標準化急性輻射實驗方案誘導黏膜炎。在第〇天對 所有動物投予單一劑量輕照（40 Gy/劑）。用ι6〇千伏特電壓 (15-ma)源以30 cm焦距產生輻射，用〇·35 mm Cu過濾系統 硬化。幸田知部位係左頻側口腔黏膜，轄照率為3 2 八 鐘。在輻照之前，用氯胺酮（160 mg/kg)及賽拉嗪（8 mg/kg) 之腹腔内注射液麻醉動物。將左頰側口腔外翻、固定並使
用鉛屏隔離以保護倉鼠身體之所有其他部分。 5.8黏膜炎評分 在如上文所述研究過程中量測黏膜炎評分、重量變化及 存活率。&了評定黏膜炎’動物藉由吸入麻醉藥而受到麻 醉，並將其左側口腔外翻。藉由與經鑒定之圖片等級相比， 對黏膜炎實施目測評分，評定範圍介於〇(正常）至5(嚴重潰 瘍）之間（臨床評分）。在描述性術語中，此等級界定如下·
評分：說明：
嚴重紅斑及血管舒張。黏膜之淺表外觀糜爛，出現裸露區。黏膜之 點彩減少。
貫％ 潰瘍。j物性喪失(頰囊僅可部分*喈柚出）。 fT 一 ----- 表6 SCI-02 ··黏膜炎評分 129045.doc -30- 200845958 1-2評分被視為表*該疾病之輕度階段，而w評分被視 為指示中f至嚴重黏媒炎。在實施目測評分後，使用標準 化技術為母一動物之龜腔拍奶 , ㈣拍照°在實驗結束時，沖洗所有 底片並將照片隨機編號。由$小 口 现由至少兩名單獨接受培訓之觀測 貝在不知情之狀況下利用卜抽、榮 r旧用上逃荨級對該等照片實施分級 (盲法評分）。 - 6 ·結果與討論 6 · 1存活率 _ 在此研究過程中沒有觀測到死亡。 6.2重量變化 評定平均每日重量變化百分比數據。經鹽水處理之對照 倉鼠在遠研究期間獲得其初始重量之44· 1 %的平均值。在 第-1天至第20天每日一次接受ι〇〇吨/kg scv_〇7之分組的 倉鼠在該研究期間獲得其初始重量之49·9%的平均值。在 第-1天至第20天每日兩次接受1〇〇SCV-07之分組的 倉鼠在該研究期間獲得其初始重量之61.3%的平均值。在 ⑩ 第-1天至第20天每日一次接受1 mg/kg SCV-07之分組的倉 鼠在該研究期間獲得其初始重量之63.4%的平均值。在 第-1天至第2〇天每日兩次接受1 mg/kg SCV-〇7之分組的倉 ， 鼠在該研究期間獲得其初始重量之69.1%的平均值。藉由 計算每一動物重量獲得之曲線下面積（AUC)且隨後使用單 因子ANOVA測試比.較不同治療組來評定此等差異之顯著 性。此分析之結果指明在SCV-07治療組與對照組之間有明 顯的差異（Ρ=〇·〇12)。每日兩次經100 gg/kg SCV-07治療之 129045.doc -31 - 200845958 义組、母日一次及兩次經1 mg/kg SCV-07治療之分組較鹽 水對照均具有明顯更大的重量獲得（分別為P=〇〇14、 Ρ=0·009及 Ρ=0·004)。 6·3黏膜炎（表7 & 8) 測定每個分組之平均每日黏膜炎評分。在經鹽水處理之 對照組中’在第1 8天，當該平均評分達3 · 0時觀測到黏膜 炎之峰值程度。在第-1天至第20天每曰一次接受100 gg/kg SCV-07之分組在第16天具有2.2之峰值平均黏膜炎評分。 ⑩ 在第-1天至第20天每日兩次接受1〇〇 pg/kg SCV_07之分組 在第14天及第16天具有2.5之峰值平均黏膜炎評分。在第q 天至第20天每日一次接受1 mg/kg SCV-07之分組在第14天 具有2.9之峰值平均黏膜炎評分。在第天至第2〇天每曰兩 次接受1 mg/kg SCV-07之分組在第14天具有2.6之峰值平均 黏膜炎評分。藉由計算每個分組具有3或更高之評分的天 數並使用卡方（2)測試比較該等數量來評定在不同治療組 間所觀測到差異之顯著性。此分析之結果示於表7中。經 _ 鹽水處理對照組之倉鼠在所評定動物天數之28.1%中具有3 或更高之評分。在第-1天至第20天每日一次接受1〇〇 gg/kg SCV-07之分組中，在所評定動物天數之6·3〇/〇中觀測到3或 * 更咼之黏膜炎評分，此與對照在統計學上有明顯差異 (Ρ<0·001)。在第-1天至第20天每日兩次經1〇〇 gg/kg SCV-07治療之分組的倉鼠在動物天數之8·9%中分別具有3或更 高之評分，此與對照在統計學上有明顯差異（ρ<〇·〇〇1)。在 第-1天至第20天每日一次經1 mg/kg SCV-07治療之分組在 129045. doc •32- 200845958 動物天數之2 8 · 1 %中具有3或更高之評分，此與對照沒有明 顯差異（Ρ=1·〇〇〇)。在第天至第20天每日兩次經i mg/kg SCV-07治療之分組在動物天數之12·5%中具有3或更高之 評分，此與對照有明顯差異（Ρ<〇·〇〇1)。在每日一次經1〇〇 Pg/kg SCV-07治療之分組與每日兩次經1 mg/kg SCV-07治 療之分組之間在具有3或更高之評分的動物天數方面在統 計學上沒有明顯差異（Ρ = 0β054)。 使用Mann-Whitney秩和分析對該等黏膜炎評分實施進一 步分析以比較每個分組在每天之評分。此分析之結果示於 表8中。在此分析中，在將黏膜炎評分視為富有意義之黏 膜炎減輕之前，通常需要有2天黏膜炎評分明顯減少。在 第-1天至第20天每日一次經1〇〇 pg/kg SCV-07治療之分組 在研究之第14天（Ρ=〇·〇ΐ 1)、第16天（P=〇,〇〇2)及第18天 (Ρ = 0·001)相對於鹽水對照顯示在統計學上明顯改良。在 第-1天至第20天每日兩次經100 pg/kg SCV-07治療之分組 在第18天（Ρ<0·001)及第20天（P=0.003)相對於對照顯示明 顯改良（Ρ=0·024)。在第-1天至第20天每曰一次經1 mg/kg SCV-07治療之分組在該研究之任一天相對於對照未顯示黏 膜炎明顯改良。在第·1天至第20天每曰兩次經1 mg/kg SCV-07治療之分組在第16天（Ρ = 0·043)、第18天（Ρ=〇·〇〇9) 及第20天（Ρ=0.007)相對於對照顯示明顯改良。比較每曰一 次經100 gg/kg SCV-〇7治療之分組與每日兩次經1 mg/kg SCV-07治療之分組，在第14天顯示單一天之統計學明顯差 異（Ρ=0·005) 0 129045.doc -33- 200845958 表7. SCI-Q2.每個分組具有3或更多評分之動物總天數的
分組 天數 >=3 天數 <3 m 天孜 %天數 >=3 P值 媒劑（PBS>, qd，sc 54 138 192 28.1 - - SCV-07 100 ug/kg, qd, sc 12 180 192 6.3 27.828 <0.001 SCV-07 100 ug/kg，bid，sc 17 175 192 8.9 21.4010 <0.001 SCV-07 1 mg/kg, qd, sc 54 138 192 28.1 0.0000 1.000 SCV-07 1 mg/kg, bid, sc 24 168 192 12.5 12.7360 <0.001 卡方分析。此統計量係潰瘍嚴重性之量度，在臨床上係重 要的結果。 天 分組對比 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 對照與 SCV-7 100 ug/kgf qd, sc 第-1至20天 0.558 0,985 0.985 0.425 0.011 0.002 0.001 0.092 0.413 0.436 0.555 0.374 對照與 SCV-7 100 ug/kg, bid, sc 第-1天至第20天 0.558 0.554 0.985 0.581 0.664 0.204 <0.001 0.003 0.279 0.805 0.775 0.558 射照與 SCV-7 1 mg?kg, qd, sc 第-1天至第20天 0.233 0.985 0.985 0.775 0.218 0.662 0.116 0.405 0.404 0.298 0.774 0.895 對照與 SCV-7 1 mg/kg, bid, sc 第-1天至第20天 0.072 0.985 0.985 0.805 0.925 0.043 0.009 0.007 0.581 0.985 0.774 0.777 SCV-7 100 ug/kg, qd, sc 與 SCV-7 1 mg/kg, bid, sc 第-1天至第20天 0.233 0.985 0.985 0.279 0.005 0.232 0.335 0.371 0.775 0.370 0.370 0.557 表8. SCI-02. 使用Mann-Whitney秩和測試測定在每日黏膜 炎評分中所觀測得各分組差異之顯著性。此非參數統計量 適用於目測黏膜炎評分等級。顯示每次計算之p值。強調 顯示明顯改良。 7.結論 1 ·在此基於死亡率及重量獲得之觀測的研究中證實 SCV-07不具有任何毒性。 2·每日兩次經100 pg/ml SCV-07治療之分組或每日一次 -34- 129045.doc 200845958 或兩次經1 mg/ml SCV-07治療之分組相對於鹽水對照在重 量獲得方面顯示明顯增加（分別為Ρ=0.014、Ρ=〇·〇〇9及 Ρ=0.0Ό4) 〇 3·在第-1天至第20天每曰一次經loo pg/kg SCV-07治療 之動物顯示具有3或更高之評分的動物天數在統計學上明 顯減少（ρ<0·001)且在第 14 天（Ρ=0·011)、第 16 天（Ρ = 0·002) 及第18天（ρ=〇·〇〇ι)顯示個別每日評分在統計學上明顯減 少〇 • 4.在第-1天至第20天每日兩次經1〇〇吨/kg SCV-07治療 之動物顯示具有3或更高之評分的動物天數在統計學上明 顯減少（Ρ<0·001)且在第18天（ρ<〇·〇〇ι)及第2〇天（p = 〇 〇〇3) 顯示個別每日評分在統計學上明顯減少。 5·在第-1天至第20天每日兩次經1 mg/kg SCV-07治療之 動物顯示具有3或更高之評分的動物天數在統計學上明顯 減少（Ρ<〇·〇〇1)且在第 16天（P=0 〇43)、第 18天（p=〇 〇〇9)及 第20天（ρ=〇·007)顯示個別每日評分在統計學上明顯減少。 _ 6·在第-1天至第20天每日兩次經1 mg/kg SCV-07治療之 動物未顯示任何明顯的黏膜炎評分減少。 7·在每日一次經1〇〇 gg/kg SCV-07治療之分組與每曰兩 次經1 mg/kg SCV-07治療之分組之間，在具有3或更高之 评分的動物天數方面在統計學上沒有明顯差異（P=〇.054)。 當比較此兩個分組之個別每曰評分時，在第14天觀測到單 一天之明顯差異（p==〇 〇〇5)。此等觀測表明每日一次用1〇〇
Kg/kg SCV·07進行治療較每日兩次用1 mg/kg SCV-07進行 治療將會明顯更佳。 129045.doc -35- 200845958
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天 分組 動物 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 I 28 1 1 0 1 2 2 2 3 4 3 2 2 2 2 1 1 0 1 1 2 2 3 4 3 2 2 2 1 1 2 0 1 2 3 3 3 3 2 2 1 1 1 1 2 0 1 1 3 3 3 3 2 2 2 2 1 1 3 0 1 2 2 3 3 3 3 2 2 2 2 1 a 0 1 1 2 3 3 3 3 2 2 2 1 1 4 0 1 2 2 1 1 2 1 1 1 2 2 1 4 0 1 1 1 2 1 2 2 2 2 2 1 1 5 0 1 2 2 3 3 3 3 2 2 2 2 1 5 0 1 1 2 3 3 3 3 2 2 2 1 1 6 1 1 2 2 2 3 3 3 2 2 2 2 1 6 1 1 1 2 2 3 3 3 2 2 2 1 1 7 1 1 2 2 3 3 3 2 2 2 2 2 1 7 1 1 1 2 3 3 3 2 2 2 2 1 1 8 1 1 2 2 3 3 3 3 3 3 2 2 1 8 1 1 1 2 3 3 3 3 3 3 2 2 2 9 1 1 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 2 9 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 10 1 1 2 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 10 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 11 1 1 2 2 2 2 3 3 2 2 1 2 2 11 1 1 1 2 2 2 3 3 2 2 2 1 2 12 0 1 2 2 2 2 1 2 2 1 2 1 2 12 0 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 13 0 1 2 2 2 2 1 1 1 1 2 1 2 13 0 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 1 2 14 0 1 2 2 3 3 3 3 2 2 2 2 2 14 0 1 1 1 2 3 3 3 2 2 2 1 2 15 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 15 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 16 0 1 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 2 16 0 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 1 3 17 0 1 2 2 2 3 2 2 1 2 2 1 3 17 0 1 1 2 2 3 2 2 2 2 2 1 3 18 1 1 2 2 3 3 3 2 2 2 2 2 3 18 1 1 1 2 3 3 2 2 2 2 2 1 3 19 1 1 2 1 2 1 1 1 1 1 1 1 3 19 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 1 3 20 1 1 2 2 3 3 2 2 2 2 2 2 3 20 1 1 1 2 3 3 2 2 2 2 2 1 a 21 1 1 2 2 2 3 2 1 1 2 2 2 3 21 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 1 3 22 0 1 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 3 22 0 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 1 3 23 0 0 2 2 3 2 2 2 2 2 2 2 3 23 0 0 1 2 3 2 2 2 2 2 2 1 3 24 0 1 2 2 3 3 2 2 2 2 2 2 3 24 0 1 1 2 3 3 2 2 2 2 2 1 129045.doc -37- 200845958 天 分組 動物 6 丨8 10 12 14 I I 16 I I 18 20 22 24 26 28 4 25 1 1 2 2 3 3 3 3 3 3 3 厂 4 25 1 1 1 2 3 3 3 3 3 3 2 1 4 26 0 1 2 2 3 3 3 3 3 3 2 2 4 26 0 1 1 2 3 3 3 3 3 3 2 1 4 27 1 1 2 2 3 3 3 3 3 3 2 2 4 27 1 1 1 2 3 3 3 2 2 2 2 1 4 28 0 1 2 2 3 3 3 2 2 2 2 2 4 28 0 1 1 2 3 3 3 3 2 2 2 1 4 29 1 1 2 2 3 3 3 3 2 2 2 2 4 29 1 1 1 2 3 3 3 2 2 2 2 1 4 30 0 1 2 2 3 2 2 2 2 2 2 2 4 30 0 1 1 2 3 2 2 2 2 2 2 1 4 31 1 1 2 2 3 3 2 2 2 2 2 2 4 31 1 1 1 2 3 3 2 2 2 2 2 1 4 32 1 1 2 2 2 2 2 1 1 1 1 2 4 32 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 1 5 33 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 5 33 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 1 5 34 1 1 2 2 3 2 2 2 2 2 2 2 5 34 1 1 1 2 3 2 2 2 2 2 2 1 5 35 1 1 2 2 3 3 3 2 2 2 2 2 5 35 1 1 1 2 3 3 3 2 2 2 2 1 5 36 0 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 5 36 0 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 1 5 37 0 1 2 2 3 2 2 2 2 2 2 2 5 37 0 1 1 2 3 2 2 2 1 2 2 1 5 38 1 1 2 2 3 2 2 2 2 2 2 2 5 38 1 1 1 2 3 2 2 2 2 2 2 1 5 39 1 1 2 2 2 3 3 2 2 2 2 2 5 39 1 1 1 2 2 3 3 2 2 2 2 1 5 40 1 1 2 3 3 3 3 2 2 2 2 2 5 40 1 1 1 3 3 3 3 2 2 2 2 1
實例3:在治療倉鼠由分次輻射誘導之口腔黏膜炎中 SCV-07作用之功效的研究。 1·介紹 1.1背景 KGF-1及其他FGF家族成員已顯示在BDF—i中可誘導 腔及食道黏膜表面之表皮增厚 取夂曰与據信，SCV-07及衍 SCV-07肽具有可與KGFq重疊 ^ . Τ用機制且顯示在黏膜 之其他模型中可給予保護。 口腔潰瘍性黏膜炎係一種由藥 、之蜊ϊ限制毒性及癌 129045.doc • 38 - 200845958 輻射療法引發之常見疼癌把& & ^ ;痛〖生疾病。该病症之特徵在於可形 成潰瘍性傷口之口腔黏蹬姑墙 .t 、破权。在粒細胞減少患者中，伴 隨黏膜炎之潰瘍係經常诰忐目々‘产+ — 士 乂成敗血症或囷血症之本土 口腔細 囷的頻繁入口。在萆錄4口 ώ： 1 ^ 呆種％度上，黏膜炎可發生於三分之一 以上之接受抗腫瘤藥物療法之患者中。在經白血病誘導療 法治療或經許多骨髓移植調理療法治療之患者中其頻率 及嚴重性明顯更大。在此等個體中，在四分之三以上之患
者中常見中度至嚴重黏膜炎。中度至嚴重黏膜炎實際上： 生於所有接受頭及頸腫瘤輻 、股屑知射療法之患者中且通常在累積 曝光為1 5 Gy時開始且隨德扁查士 現俊在達成60 Gy或以上之總劑量時 惡化。 在臨床上，黏膜炎發展經過三個階段： 1.通常可藉由局部麻醉劑戎 叶d取#麻醉性止痛劑管控之疼痛 十生紅斑。 經常具有假膜形成之疼痛性潰瘍。在並發性骨髓抑制 之情形中’常見源於Π腔之菌血症或敗血症。疼痛經常具 有需要頻繁地非經腸投予麻醉性鎮痛藥之強度。 3.自然癒合，在抗腫瘤療法停止後約2_3周出現。 目前，凱望斯㈣ifermin)係用於黏膜炎預防及/或治療 之唯-批准生物製劑或藥物。飢望斯用途限於因血液惡性 腫瘤而接受幹細胞移植之患者之口腔黏膜炎。因此，黏膜 炎之標準療法係由諸如鹽水、碳酸氫鹽溶液、漱口劑等姑 息劑沖洗液、諸如利多卡因等局部麻醉劑及/或麻醉品之 全身性投藥構成。 129045.doc -39- 200845958 最近’人們才將複雜的黏膜炎作為一生物過程來理解。 冒有人提出該病況表示口腔黏膜細胞及組織、活性氧、促 炎細胞因子、細胞凋亡介質、衆多信號傳導途徑及諸如唾 液及口腔微生物叢等局部要素之依序相互作用。儘管上皮 變性及破壞最終會導致黏膜潰瘍，但與輻射誘導之黏膜毒 性相關之早期變化似乎可發生於内皮及黏膜下層之結締組 織内。對於輻射及化學療法二者而言，黏膜炎發展之總體 機制似乎為類似的。 1.2分次輻射模型 已經證實由Principal lnvestigat01^發之倉鼠分次輻射模 型係一種可提供抗-黏膜炎化合物之初步評定的精確、有 效且有成本效益之技術。在此模型中，在第〇天、第丨天、 第2天、第3天、第7天、第8天、第9天及第1〇天，倉鼠在 左側頰囊接受8個劑量（每個劑量為7·5 Gy)，而在急性輻射 研究中於第0天使用單個劑量（40 Gy)D使用此輻射程序之 基本原理在於其更近似於給予癌症患者之輻射療法的臨床 過程。黏膜炎在此模型中之過程已經良好界定且在輻射後 大約14-16天產生峰值黏膜炎評分。在該分次輻射模型中 死亡率（通常由麻醉之副作用引起）較在急性輻射模型中所 見者稍微更高且因此應增加分組大小（至1〇隻每組）。 2·研究目標及概況 2·1研究目標 此研究之目標係評定藉由皮下注射所投予scv_07對由 分次輻射實驗方案誘導之口腔黏膜炎之頻率、嚴重性及期 129045.doc •40- 200845958 程的作用。 2·2研究概況 在第〇天、第1天、第2天、第3天、第6天、第7天、第8 天及第9天，給予四十（40)隻雄性敍利亞金色倉鼠8個輻射 劑量（每個為7.5 Gy)，送至其左側口腔頰囊。此藉由麻醉 該等動物並外翻左側口腔頰囊同時用鉛屏保護該等動物身 體之其餘部分來完成。藉由按照在表9中所詳述每日一次 實施皮下注射來給予測試材料。在臨床上評定黏膜炎，在 第7天開始且隔曰持續至第35天。按照在表9中所概述給予 測試商品，在第-1天至第29天對分組！及分組2實施給藥， 僅在輪射日對分組3實施給藥，在未給予輻射之第_丨5天與 第29天期間之若干天（第」天、第4天、第5天及第1〇天至第 2 9天）對分組4實施給藥。 3·評定 3.1黏膜炎評定 對黏膜炎之等級進行評分，在第6天開始且此後每隔一 天進行評分直到（且包括）第34天。按照下列參量評估每種 藥物治療與安慰劑相比對黏膜炎之作用·· 3· 1·1每個分組具有潰瘍性（評分>3)黏膜炎之倉鼠天數的 差異 在每個評定日，比較每個藥物治療組與對照組之具有> 3之盲法黏膜炎評分的動物數量。比較累積差異並藉由卡 方分析測定統计顯著性。在此分析中，藉由在與對照組比 較時一組動物具有潰瘍（評分23)之天數明顯減少來界定功 129045.doc -41 - 200845958 效。 3 ·1 ·2每日黏膜炎評分之秩和差異· 料每㈣定日，使㈣參量秩和分㈣較對· 療組之評分。當治療組在第6天至第28天_有2天或^多 天之汗分在統計學上明顯降低時，視為成功治療。 3.2重量及存活率 細稱重所有動物並記錄其存活率以評估各治療組動物 里之可“異’作為黏膜炎嚴重性及/或該等治療可能 產生的毒性之指示。 # j此 4·研究設計 在第〇天、第丄天、第2天、第3天、第6天、第7天第8 天及第9天’給予四十(4〇)隻雄性敍利亞金色倉氣8個輻射 J里(母個為7.5 Gy)，送至其左側口腔頰囊。此藉由麻醉 該等動物並外翻左側σ腔頰囊_隸屏保護該等動物身 體之其餘部分來完成°藉由按照在表9巾料述每日一次 在8.00 am Λ施皮下注射來給予測試材料。在臨床上評定 黏膜κ在第6天開始且隔日持續至第34天。按照在表9中 所概述給予測試商品，在第·1天至第29天對分組！及分組2 實施給藥，僅在輻射日（第〇_3天及帛㈣天）對分組3實施 給藥，在未給予輻射之第-1天及第29天期間之若干天（第」 天、第4天至第5天及第1〇天至第29天）對分組4實施給藥。 129045.doc -42- 200845958 表9· SCI-03·研究設言十 分組編號 動物數量 治療 -=—====== 治療時間方案 -----------^ 劑數晋 1 10隻雄性 媒劑對照 第-1天至第29天 31 2 10隻雄性 SCV-07 100 pg/kg 第-1天至第29天 '_----- 31 3 10隻雄性 SCV-07 100 pg/kg 第0天至第3天 及第6天至第9天 8 4 10隻雄性 SCV-07 100 pg/kg 第-1天、第4天、第5天 第10天至第29天 ------- 23 ^=*=*—-- 在第〇天、第1天、第2天、第3天、第6天、第7天、第8 天及第9天，在輻射之前大約30分鐘注射SCV-07。 5.材料及方法 5·1研究實施之位置 用 Biomodels AAALAC -特級設備（Watertown，ΜΑ)實施 研究。 5.2動物 在研究開始時，使用5至6周大，平均體重為81.0克之雄 性LVG敍利亞金色倉鼠（Charles River Laboratories)。使用 耳部打洞器對各動物進行編號且以大約10隻動物每籠之小 組圈養該等動物。在研究開始之前，使動物適應環境5天 且在此期間，每日觀測該等動物以避免動物存在不良狀 況。 5.3圈養 在70°F +/-5°F之溫度及50% +/-20%相對濕度下在具有過 濾空氣之動物室中實施該研究。將動物室設為維持在最少 12至15次換氣每小時。該室設置有用於明/暗循環之自動 129045.doc -43- 200845958 疋時裔，每一循環由無光線情況下之12小時明及12小時暗 階段組成。使用如⑧墊層。最少每周變換一次墊 層。用市售清潔劑洗膝籠、鋪蓋、瓶等並對該等實施空氣 乾综。使用市售消毒劑來消毒表面並將材料導人護罩中。 每日清掃地面且用市售清潔劑最少每周拖洗兩次。用稀漂 白溶液最少每月擦拭-次牆壁及籠具。用具有識別研究、 劑ΐ、動物編號及治療組所需適當資訊之籠卡或標籤標記 所有龍。在研究期間記錄溫度及相對濕度並保留該等記 錄。 、 5·4飲食 用Purina Labdiet® 5061齧齒動物飲食飼喂動物且該等動 物可隨意飲水。 5·5動物隨機化及分配. 在輻照之财，將動物隨機地按照期望分成四（句個治療 組。藉由對應於個別編號之耳部打洞器標識每一動物。為 了更連貫地標識，使用耳部打洞器編號而非加標籤，此乃 因標籤在研究過程中可能會被移去。使用標記有研究編號 (Sd-03)、治療組編號及動物編號之標籤或籠卡來標識每 個籠。 5.6皮下給藥及藥物應用 類SCV-07肽並在即 使用具有27G針之 。在背部或腹部實 提供呈粉末形式之測試化合物，人 將實施投藥之前將其溶於無菌pBS中。 結核菌素注射器以0· 1 體積給予藥物 施皮下注射。 129045.doc •44- 200845958 5.7黏膜炎誘導 用Philips 160 kVp(千伏特電壓）（18.75-ma)X-射線源以30 cm焦距產生輻射，並用3 〇 A1過濾系統加以硬化。輻 照部位係左頰側口腔黏膜，輻照率為3·32 Gy/分鐘。用 Victoreen 530型輻射量計校準此源，表明投藥率為28 57 nC/min。藉助此校準，在每個輻射劑量下，每一動物每次 所接受月匕里係大約64.5 nC (nanoCoulombs)。在輻照之 前’用氣胺酮（160 mg/kg)及賽拉嗪（8 mg/kg)之腹腔内注射
液麻醉動物。將左頰側口腔外翻、固定並使用鉛屏隔離。 5·8黏膜炎評分 在如上文所述研究過程中量測黏膜炎評分、重量變化及 存活率。為了評定黏膜炎，動物藉由吸入麻醉藥而受到麻 醉，並將左側口腔外翻。藉由與經鑒定之圖片等級相比， 對黏膜炎實施目測評分，評定範圍介於〇(正常)至嚴重潰 癌）之間（臨床評分）。^描述性術語中，此等級界定如下：
2 3 在一個或多個成米黃色潰-洛、主命*伊n ，貝靖可因假膜而具有黃色/灰 .^ 紅斑:汉血官舒張。 >貝瘍之累積大小應等於頰囊之約％。一~二^ I ^^ 艰靭性喪失。嚴重紅斑及血管 舒張。 1。>貝瘍之累積大小應箄於頰嚢之約ν ~；--~--~~土匕及重紅斑及血管舒張 、、甚、命-审 H ， 士》…"-------- 5 表10 SCI-03 :黏膜炎評分 129045.doc -45- 200845958 I2評分被視為表示該疾 為井-丄 届之麵度階段，而3-5評分被視 中度至嚴重 4h ^ ^ 、火。在實施目測評分後，使用標準 付為每一動物 ^ y ^ 鄱膜拍妝。在實驗結束時，沖洗所有 尼片並將照片隨機編號。 口 由至J兩名皁獨接受培訓之觀測 貝在不知情之狀況下利 i 卜才j用上返荨級對該等照片實施分級 (目法評分）。 6·結果 6.1存活率 由於輻射麻醉，在此研究期間，對照組在第8天有一隻 動物出現死亡。 6·2重量變化 在各研九分組之間於重量變化方面沒有明顯的差異。評 定每日平均重量變化百分比數據。經鹽水（pBs)處理之對 照倉鼠在該研究期間獲得其初始重量之76·3%的平均值。 在第-1至29天接受1〇〇 ^/kg scv_〇7之分組的倉鼠在該研 究期間獲得其初始重量之80·7%的平均值。僅在輻射曰接 受1 00 pg/kg SCV-07之分組的倉鼠在該研究期間獲得其初 始重量之66.3%的平均值。在第-1天、第4天、第5天及第 10-29天接受100 pg/kg SCV-07之分組的倉鼠在該研究期間 獲得其初始重量之69.7%的平均值。藉由計算每一動物重 量獲得之曲線下面積（AUC)且隨後使用單因子AN〇Va測試 比較不同治療組來評定此等差異之顯著性。此分析之結果 指明在不同治療組之間沒有明顯的差異（P=0.490)。 6.3黏膜炎（表11 & 12) 129045.doc -46- 200845958 在對照動物中黏膜炎發展之動力學及嚴重性與所預期情況 一致0 評定每個分組之平均每日黏膜炎評分。在經鹽水處理對 照組中’平均峰值黏膜炎評分係3·2,此評分在第19天出 現。在第·1天至第29天接受SCV-07之分組具有3.3之峰值 平均黏膜炎評分，此評分在第19天出現。在輻射日（心3及 6-9)接文SCV-07之分組具有3·〇之峰值平均黏膜炎評分， 此評分在第17天出現。在第1天、第4天、第5天及第1〇至 29天接受SCV-07之分組具有2.9之峰值平均黏膜炎評分， 此在第17天、第19天及第23天出現。藉由計算每個分組具 有3或更咼之評分的天數並使用卡方（2)測試比較該等數 量來評定在不同治療組之間所觀測到差異之顯著性。此分 析之結果示於表11中。經鹽水處理對照組之倉鼠在所評定 動物天數之3 6%中具有3或更高之評分。在第」天至第29天 接叉SCV-07之分組中，對所評定動物天數之32//%觀測到 3或更高之黏膜炎評分，此與對照在統計學上沒有明顯差 異（Ρ=〇.448)。在第0-3天及第6-9天接受SCV-07之分組中， 在所評定動物天數之24%中觀測到3或更高之黏膜炎評 分，此與對照在統計學上有明顯差異（p=〇 〇〇2) ^在第4 天、第4天、第5天及第1〇天至第29天接受SCV-07之分組 中’在所評定動物天數之30.7%中觀測到3或更高之黏膜炎 評分’此與對照在統計學上沒有明顯差異（ρ==〇·2〇4)。使用 Mann-Whitney秩和分析實施黏膜炎評分之進一步分析以比 較母個分組在每天之評分。此分析之結果示於表丨2中。在 129045.doc -47· 200845958
此分析中，在將黏膜炎評分視為富有意義之前，通常需要 有2天黏膜炎評分明顯減少。在第-1至29天經SCV-07治療 之分組在第29天（P-0.004)、第31天（Ρ = 0·017)及第33天 (Ρ=0·002)較鹽水對照明顯更佳。在第0天至第3天及第6天 至第9天經SCV-07治療之分組在第21天（Ρ=0·047)、第23天 (Ρ<0·001)、第 25 天（Ρ=0.009)、第 29 天（Ρ<0·001)、第 31 天 (Ρ = 0·015)及第33天（Ρ<0·001)較鹽水對照明顯更佳。第-1 天、第4天、第5天及第10至29天經SCV-07治療之分組在第 29 天（Ρ<0·001)、第 31 天（Ρ=0·004)及第 33 天（Ρ<0·001)較鹽 水對照明顯更佳。 分組 天數 >=3 天數 <3 總天數 Days %天數 >=3 卡方 斜照 P值 媒劑(PBS), qd，sc 第-1至29天 98 174 272 36.0 - - SCV-07 100 ug/kg，qd，sc 第·1至29天 98 202 300 32.7 0.575 0.448 SCV-07 100 ug/kg, qd, sc 第0至第3及6至9天 72 228 300 24.0 0.3160 0.002 SCV-07 100 ug/kg, qd, sc 第·卜4、5、10至29天 92 208 300 30.7 0.2300 0.204 表11 SCI-03.每個分組具有3或更多評分之動物總天數的卡 方分析。此統計量係潰瘍嚴重性之量度，在臨床上係重要的 結果0 天 分组對比 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 對照組與 SCV-7 100 ug/kg, qd, sc 第-1至29天 0.989 0.295 0.526 0.297 0.490 0.988 0.608 0.129 0.062 0.781 0.526 0.004 0.017 0.002 0.872 射昭组鱼 SCV-7 100 ug^g, qd, sc 第0至3及6[9天 0.989 0.296 0.244 0.080 0.490 0.988 0.115 0.047 <0.001 0.009 0.224 <0.001 0.015 <0.001 0.872 對照組與 SCV-7 100 ug/kg, qd, sc 第-1、4、5、10至 29天 0.989 0.605 0.918 0.406 0.164 0.605 0.115 0.129 0.648 0.420 0.528 <0,001 0.004 <0.001 0.490 -48- 129045.doc 200845958 表12· SCI-03.使用Mann-Whitney秩和測試測定在每曰黏 膜炎评分中所觀測得各分組差異之顯著性。此非參數統計 量適用於目測黏膜炎評分等級。顯示每次計算之p值。強 調顯示相對於對照之黏膜炎評分之明顯減少。 7.結論 1 ·在此基於死亡率及重量獲得之觀測的研究中證實 SCV_07不具有任何毒性。 2. 在投予輻射之曰（第〇-3天及第天）經1〇〇 pg/kg人類 SCV-07治療之動物顯示具有3或更高之黏膜炎評分的天數 在統計學上明顯減少（Ρ=〇·〇〇2)及在第21天（Ρ=〇·〇47)、第 23 天（Ρ<0·001)、第 25 天（Ρ=〇·〇〇9)、第 29 天（Ρ<〇·〇〇1)、第 31天（Ρ=0.015)及第33天（Ρ<0·001)黏膜炎評分明顯減少。 此結果表明SCV-07可有效地降低黏膜炎之總體嚴重性，因 此，SCV-07可促進黏膜損傷消退。 3. 在第-1天至第29天或在未施與輕射之曰（第_ι天、第4 天、第5天及第10-29天）經SCV-07治療之倉鼠未顯示具有3 或更高之評分的動物天數明顯減少但確實顯示在第29天、 第3 1天及第3 3天之黏膜炎評分明顯減少。 4. 基於輻射投予方案比較SCV-07作用，可洞察其作用 機制，但需要進行進一步評定。事實上，其中在非輻射曰 投予該藥物之SCV-07方案並非如同期望那般有效，尤其是 對於經連績數日治療之動物而言。進而言之，觀測到所有 經SCV-07治療之動物在研究末期具有相同反應，此可表明 SCV-07對輻射誘導之黏膜炎的總體發病機制及消退的多重 作用。 129045.doc •49- 200845958 缴銮·6 #*#«, S#Ι·6
m imEzEi ^rcolslls 二 6H
129045.doc -50- 200845958 9.2附錄6 -黏膜炎評分
天m 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 分fe 動物 7 9 11 1 1 0 1 1 1 2 3 4 3 3 3 3 2 2 2 1 1 1 0 1 1 1 2 3 4 3 3 3 3 2 2 2 1 1 2 0 死亡丨 1 2 0 1 3 0 1 1 2 3 3 4 3 3 2 2 2 2 2 1 1 3 0 1 1 2 3 3 4 3 3 2 2 2 2 2 1 1 4 0 1 1 2 3 3 3 3 3 2 2 1 1 2 1 1 4 0 1 1 2 3 3 3 3 3 2 2 1 1 2 1 1 5 0 1 2 2 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 1 1 5 0 1 2 2 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 1 1 6 0 1 1 2 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2 1 1 6 0 1 1 2 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2 1 1 7 0 1 1 2 3 3 3 3 3 2 2 1 1 1 0 1 7 0 1 1 2 3 3 3 3 3 2 2 1 1 1 0 1 8 0 1 1 1 2 3 3 4 4 3 2 2 1 1 0 1 8 0 1 1 1 2 3 3 4 4 3 2 2 1 1 0 1 9 0 1 1 1 2 3 3 3 3 2 2 1 0 1 0 1 9 0 1 1 1 2 3 3 3 3 2 2 1 0 1 0 1 10 0 1 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 1 1 10 0 1 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 1 2 11 0 1 1 2 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 1 2 11 0 1 1 2 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 1 2 12 0 0 1 3 3 3 3 3 3 2 2 1 0 1 0 2 12 0 0 1 3 3 3 3 3 3 2 2 1 0 1 0 2 13 0 1 1 2 3 3 4 3 2 2 2 1 1 ' 1 0 2 13 0 1 1 2 3 3 4 3 2 2 2 1 1 1 0 2 14 0 1 1 2 3 3 4 3 3 3 2 1 1 1 1 2 14 0 1 1 2 3 3 4 3 3 3 2 1 1 1 1 2 15 0 1 1 2 2 3 3 3 2 3 2 1 1 1 1 2 15 0 1 1 2 2 3 3 3 2 3 2 1 1 1 1 2 16 0 1 1 2 3 3 4 3 3 3 2 1 1 1 1 2 16 0 1 1 2 3 3 4 3 3 3 2 1 1 1 1 2 17 0 1 1 1 3 3 2 2 3 2 2 1 0 0 0 2 17 0 1 1 1 3 3 2 2 3 2 2 1 0 0 0 2 18 0 1 1 1 2 3 3 3 2 3 2 0 1 1 1 2 18 0 1 1 1 2 3 3 3 2 3 2 0 1 1 1 2 19 0 0 2 2 3 3 3 3 3 2 2 1 1 1 1 2 19 0 0 2 2 3 3 3 3 3 2 2 1 1 1 1 2 20 0 1 1 2 3 3 4 2 2 2 2 1 1 1 1 2 20 0 1 1 2 3 3 4 2 2 2 2 1 1 1 1 129045.doc -51 - 200845958
分組 天» 動物 7 9 11 « 1S 17 19 21 23 25 27 ο i Λ 3 21 0 1 1 ? 3 3 3 3 2 2 2 1 2 1 Ί Λ 3 21 0 1 1 ? 3 3 3 3 2 2 2 1 2 1 1 Λ 3 22 0 2 1 ? 3 3 3 2 2 2 2 0 υ 0 U π 3 22 0 2 1 ? 3 3 3 2 2 2 2 0 U 0 U Λ 3 23 0 0 1 7 λ 3 3 2 2 2 2 1 υ 1 Ί Λ 3 23 0 0 1 ? λ 3 3 2 2 2 2 1 υ 1 Ί A 3 24 0 1 1 7 3 3 3 3 2 2 2 1 1 1 1 4 3 24 0 1 1 ? λ 3 3 3 2 2 2 1 1 1 Ί 4 3 25 0 1 1 ? 3 3 3 3 2 2 2 1 1 1 1 Λ 3 25 0 1 1 ? λ 3 3 3 2 2 2 1 1 1 Ί A 3 26 0 0 1 ? ? 3 3 3 2 2 2 1 1 1 1 Λ 3 26 0 0 1 ~Τ ? ? 3 3 3 2 2 2 1 1 1 Ί Λ 3 27 0 1 ? 3 3 3 3 3 2 2 1 1 I \ Λ 3 27 0 1 1 ? 3 3 3 3 3 2 2 1 1 1 1 π 3 28 0 1 1 ? λ 3 3 3 3 2 2 1 U 1 U π 3 28 0 1 1· ? 3 3 3 3 3 2 2 1 υ 1 U Λ 3 29 0 0 1 ~Τ ? λ 3 3 3 2 2 2 1 2 1 Ί Λ 3 29 0 0 ? λ λ 3 3 2 2 2 1 2 I 1 π 3 30 0 1 1 ~Τ ~Τ ~Τ ~Τ ? ? 3 2 2 2 1 2 0 ϋ 0 U π 3 30 0 1 ? ? 3 2 2 2 1 2 0 U 0 U π 4 31 0 0 ? λ 3 3 3 3 2 2 1 υ 1 υ π 4 31 0 0 ? 3 λ 3 3 3 2 2 1 υ 1 U 4 32 0 1 ? ? 3 3 2 2 3 2 0 1 1 1 Λ 4 32 0 1 1 ? ? 3 3 2 2 3 2 0 1 1 Ί 4 4 33 0 1 1 ? ? 3 3 3 3 2 2 0 1 1 τ 峭 4 33 0 1 1 ~Τ ? ? λ 3 3 3 2 2 0 1 1 I Λ 4 34 0 1 1 ? ? 3 3 3 3 2 2 2 2 〇 1 Λ 4 34 0 1 1 ~2 ~2 1 ? ? 3 3 3 3 2 2 2 2 1 Λ 4 35 0 1 ? λ 3 3 3 3 3 2 1 υ 1 1 Λ 4 35 0 1 ? λ 3 3 3 3 3 2 1 0 1 1 Λ 4 36 0 1 1 ~Τ ? ? λ 3 3 3 3 2 1 1 1 Ί Λ 4 36 0 1 ? ? λ 3 3 3 3 2 1 1 1 Ί Λ 4 37 0 1 1 ~ί" ~? ~2 ~2 1 ? 3 3 3 3 3 2 0 1 1 1 Λ 4 37 0 1 1 ? 3 3 3 3 3 2 0 1 1 Ί Λ 4 38 0 1 ? ? λ 3 3 3 3 3 1 1 1 Ί Λ 4 38 0 1 ? ? λ 3 3 3 3 3 1 1 1 1 η 4 39 0 1 ? λ λ 3 3 3 2 2 1 U 0 υ π 4 39 0 1 ? 3 λ 3 3 3 2 2 1 υ 0 U Λ 4 40 0 1 ? 3 3 ? 2 3 2 2 1 υ U U π 4 40 0 1 2 3 3 2 2 3 2 2 1 U 0 U 實例4 : SCV-07在治療倉鼠由順鉑與急性輻射之組合誘 導之口腔黏膜炎中的研究· 介紹 先前SCV-07研究已顯示其可有效地治療患由急八 次輻射二者誘導之疾病的倉鼠模型口腔黏膜炎。 刀 中，在患由化學療法及輕射之組合（且具體 *研九 δ ，由順鉑 129045.doc -52- 200845958 及輻射之組合）誘導之口腔黏膜炎的倉鼠模型中評定scv_ 〇7之功效。 方法 將四十隻金色敍利亞倉鼠按期望隨機分成四個大小等同 之分組。藉由在第-1天以5 mg/kg給予單一劑量之順鉑且在 第〇天以35 Gy之劑量投予單一劑量之輻射來在金色敍利亞 倉鼠之左側頰囊黏膜上誘導黏膜炎。在第天開始且每曰 一次持續至第20天，藉由以1〇 pg/kg、1〇〇叫/“或i mg/kg 之劑量經皮下注射100 pL體積來給予ScV-07。每曰評定動 物活性及重量。在第6天開始且隔日持續該研究過程，使 用標準評分六分等級評定口腔黏膜炎。在該研究期間使用 β評分之卡方測試評定潰瘍性黏膜炎之天數且藉助秩和測 试評估個別分組每日評分。 結果 在所有測試分組中經SCV-07治療之動物均以有利及持 續的方式抗擊黏膜炎。嚴重黏膜炎自50%之所評定動物天 數（在媒劑對照中）減少至大約30%(在經scv_〇7治療動物 中）。在黏膜炎峰值之後，在疾病過程之後期發現最明顯 的抗擊。在各分組中，尚未觀測相對於重量變化有明顯差 異。在該實驗過程中沒有動物死亡。 結論 i在此基於死亡率及重量獲得之觀測的研究中證實scv_ 07不具有任何毒性。 2·在第-1天至第20天經10 pg/kg SCV-07治療之動物顯示 129045.doc -53· 200845958 具有3或更高之黏膜炎評分的天數在統計學上明顯減少 (Ρ<0·001)且在第 22 天（P=0.010)、第 24 天（ρ=0·022)、第 26 天（Ρ=0·015)及第28天（Ρ<0·001)顯示黏膜炎評分明顯減 少 〇 3·在第-1天至第20天經100 pg/kg SCV-07治療之動物顯示 具有3或更面之黏膜炎評分的天數在統計學上明顯減少 (Ρ<0·001)且在第 6天（Ρ = 0·015)、第 22 天（Ρ=〇·〇〇3)、第 24 天 (Ρ = 0·005)、第26天（？<〇.0〇1)及第28天（？<〇,〇〇1)顯示黏膜 炎評分明顯減少。 4.在第_1天至第20天經1 mg/kg SCV-07治療之動物顯示具 有3或更南之黏膜炎評分的天數在統計學上明顯減少 (Ρ<0·001)且在第 6天（Ρ=0·015)、第 2〇 天（p=〇〇29)、第 22天 (P —0.012)、弟 24 天（Ρ = 0·001)、第 26 天（Ρ=〇·〇〇3)及第 28 天 (Ρ<0·001)顯示黏膜炎評分明顯減少。 1.1 背景 KGF-1及其他FGF家族成員已顯示在bdfj中可誘導口 腔及食道黏膜表面之表皮增厚。據信，scv_〇7及衍生 scv-om具有可奸叫重疊之作用機制且顯示在黏膜損 傷之其他模型中可給予保護。 口腔潰瘍性黏膜炎係一種由藥物之劑量限制毒性及癌症 輻射療法引發之常見疼痛性疾病。該病症之特徵在於;形 成潰瘍性傷口之口腔黏膜破壞。在粒細胞減少患者中伴 隨黏膜炎之潰瘍係經常造成敗血症或g血症之本土口腔細 囷的頻繁入口。在某種程度上，黏膜炎可發生於三分之一 129045.doc -54- 200845958 受抗腫瘤藥物療法之患者中。在經白血病誘導療 :療或經許多骨髓移植調理療法治療之患者中，其頻率 ^嚴重性明顯更h在此等個體中，在四分之三以上之秦 :=中度至嚴重黏膜炎。中度至嚴重黏膜炎實際二 光接X頭及㈣瘤輻射療法之患者中且通常在累積 曝先為15 Gy時開始且隨後在達成60外或以上之總劑量時 惡化。
在臨床上，黏膜炎發展經過三個階段·· 1·通常可藉由局部麻醉劑或非麻醉性止痛劑管控之疼痛 十生紅斑。 2·經常具有假膜形成之疼痛性潰瘍。在並發性骨髓抑制 之情形中’常見源於口腔之菌血症或敗血症。疼痛經常具 有需要頻繁地非經腸投予麻醉性鎮痛藥之強度。 3·自然癒合，在抗腫瘤療法停止後約2_3周出現。 目前，飢望斯（Palifermin)係用於黏膜炎預防及/或治療 之唯-批准生物製劑或藥物。凱望斯用途限於因血液惡性 腫瘤而接受幹細胞移植之患者之口腔黏膜炎。因此，黏膜 炎之標準療法係由諸如鹽水、碳酸氫鹽溶液、漱口劑等姑 心d冲洗液、諸如利多卡因等局部麻醉劑及/或麻醉品之 全身性投藥構成。 最近，人們才將複雜的黏膜炎作為一生物過程來理解。 冒有人提出該病況表示口腔黏膜細胞及組織、活性氧、促 炎細胞因子、細胞凋亡介質、衆多信號傳導途徑及諸如唾 液及口腔微生物叢等局部要素之依序相互作用。儘管上皮 129045.doc -55- 200845958 變性及破壞最終會導致黏膜潰瘍，但與輻射誘導之黏膜毒 性相關之早期變化似乎可發生於内皮及黏膜下層之結締組 織内。對於輻射及化學療法二者而言，黏膜炎發展之總體 機制似乎為類似的。 1 ·2使用順鉑之口腔黏膜炎化學-輻射模型· 已經證實由Pnncipal Investigat〇1^發之倉鼠口腔黏膜炎 化學-輻射模型係一種可提供抗_黏膜炎化合物之初步評定 的精確、有效且有成本效益之技術。在此模型中，倉鼠在 第· 1天以5 mg/kg接受單一劑量之順始，隨後在第〇天於左 側頰囊接受3 5 Gy之單一劑量輻射，而在急性輻射研究中 於第〇天使用40 Gy之單一劑量。黏膜炎在此模型中與在急 性輻射模型中之過程極為相似且在輻射後大約16_丨8天產 生峰值黏膜炎評分。 2.研究目標及概況 2·1研究目標 此研究之目標係評定藉由皮下注射投予SCV-07對由分 次輻射實驗方案誘導之口腔黏膜炎之頻率、嚴重性及期程 的作用。 2·2研究概況 倉鼠在第-1天藉由以5 mg/kg進行腹膜腔内注射來接受單 一劑量之順鉑，隨後在第0天在左側頰囊接受35 Gy之單一 劑3：輪射。此藉由麻醉該等動物並外翻左側口腔頰囊同時 用鉛屏保護該等動物身體之其餘部分來完成。藉由按照在 表13中所詳述每曰一次實施皮下注射來給予測試材料。在 129045.doc -56- 200845958 臨床上評定黏膜炎，在第6天開始且隔日持續至第28天 自第-1天至第20天給予測試商品。 3.評定 3 · 1黏膜炎評定 對黏膜炎之等級進行評分，在第6天開始且此後每隔一 天進行e平分直到（且包括）第28天。按照下列參量評估每種 藥物治療與安慰劑相比對黏膜炎之作用：
3·1·1每個分組具有潰瘍性（評分黏膜炎之倉鼠天數的 差異 在每個評定日’與對照組比較每個藥物治療組之具有^ 3之盲法黏膜炎評分的動物數量。比較累積差異並藉由卡 方分析測定統計顯鳥。在此分析中，# —組動物羅患潰 瘍（評分天數與對照組比較有顯著減少時，即界定為有 功效。 3·1·2每日黏膜炎評分之秩和差異 對於每個敎日，使轉參量秩和分析法比較對照組與 冶療組之评分。當治療組在第6天至第以天期間有2天或更 多天之評分在統計學上明顯降低時，視為成功治療。 3.2重量及存活率 ==動物並記錄其存活率以評估各治療組動物 產生的毒Γ之指示為黏膜炎嚴重性及/或該等治療可能 在第 4. -1天藉由腹腔内注 研究設計 射給予四十(40)隻雄性敍利 亞金 129045.doc •57- 200845958 色倉鼠5 mg/kg順鉑。在第0天，給予所有動物35 Gy之急 性輻射劑量，送至其左側口腔頻囊。此藉由麻醉該等動物 並外翻左側口腔頰囊同時用鉛屏保護該等動物之其餘部分 來完成。藉由按照在表13中所詳述每日一次實施皮下注射 來給予測試材料。在臨床上評定黏膜炎，在第6天開始且 隔曰持續至第28天。 表13 SCI-04.研究設計
分組 動物數量 順始 輻射 治療 治療時間方案* 體積 (mL) 1 10隻雄性 5 mg/kg5 第-1天 35Gy，第0天 媒劑(PBS), sc， qd 第-1天至第20天 按體重 調節 2 10隻雄性 5 mg/kg， 第-1天 35Gy，第0天 SCV-07, sc，qd 10 pg/kg， 第-1天至第20天 按體重 调即 3 10隻雄性 5 mg/kg， 第-1天 35Gy，第0天 SCV-07，sc，qd 100 pg/kg， 第-1天至第20天 按體重 調節 4 10隻雄性 5 mg/kg， 第-1天 35Gy，第0天 SCV-07, sc，qd 1 ·0 mg/kg 第-1天至第20天 按體重 调即 *在第0天，應在輻射之前30分鐘實施給藥 5.材料及方法 5.1研究實施之位置 用 Biomodels AAALAC-特級設備（Watertown，MA)實施 該研究。自Biomodels IACUC獲得用於此研究之IACUC批 准編號 07-0620-01。 5.2動物 在研究開始時，使用5至6周大，平均體重為90克之雄性 129045.doc -58 - 200845958 LVG敍利亞金色倉鼠（Charies River Lab〇ratc^ieS)。使用耳 部打洞|§對各動物進行編號且以大約i 〇隻動物每籠之小組 圈養該等動物。在研究開始之前，使動物適應環境5天且 在此期間，每日觀測該等動物以避免動物存在不良狀況。 5·3圈養 在70°F +Λ5Τ之溫度及50% +/_20%相對濕度下在具有過 濾空氣之動物室中實施該研究。將動物室設為維持在最少 12至15次換氣每小時。該室設置有用於明/暗循環之自動 疋時态，每一循環由無光線情況下之12小時明及12小時暗 严白#又組成。使用墊層。最少每周變換一次墊 層用市售清潔劑洗滌籠、鋪蓋、瓶等並對該等實施空氣 乾。使用市售消毒劑來消毒表面並將材料導入護罩中。 每日清掃地面且用市售清潔劑最少每周拖洗兩次。用稀漂 白=液最少每月擦拭-次牆壁及籠具。用具有識別研究 劑ϊ、動物編號及治療組所f適# f訊之籠卡或標鐵標記 斤有Λ在研九期間記錄溫度及相對濕度並保留該等記 錄。 5·4飲食 用Purina Labdiet 5061齧齒動物飲食飼喂動物且該等動 物可隨意飲水。 5 ·5動物隨機化及分配 在輻知、之4，將動物隨機地按照期望分成四（句個治療 組。藉由對應於個別編號之耳部打洞器標識每一動物。為 了更連貫地標識’❹耳部打洞器編號而非加標籤，此乃 129045.doc -59· 200845958 因標籤在研究過程中可能會被移去。使用標記有研究編號 (SCI-04)、治療組編號及動物編號之標籤或籠卡來標識每 個籠。 5 _ 6皮下給藥及藥物應用 提供呈粉末形式之測試化合物，人類SCV-07並在即將 實施投藥之前將其溶於無菌剛中叫吏用具有27g針之結 核菌素注射器以(^體積給予藥物。在背部或腹部實施皮 下注射。 5 · 7黏膜炎誘導 在此研究中’使用順鉑及輻射之組合誘導黏膜炎。在 第-1天以5 mg/kg之單次注射（IP)給予順鉑。在第〇天以35 Gy之單一局竈劑量給予輻射。用phiHps i6〇 kVp(千伏特電 壓）（18.75-ma)X-射線源以30 cm焦距產生輻射，並用3〇 mm A1過濾糸統加以硬化。輻照部位係左頰側口腔黏膜， 輻照率為3·32 Gy/分鐘。用Victoreen 530型輻射量計校準 此源，表明投藥率為28.57 nC/min。藉助此校準，在每個 輻射劑量下，每一動物每次所接受能量係大約688.6 nC (nanoCoulombs)。在輻照之前，用氣胺酮（丨60 mg/kg)及赛 拉嗪（8 mg/kg)之腹腔内注射液麻醉動物。將左頰側口腔外 翻、固定並用鉛屏隔離。 5·8黏膜炎評分 在如上文所述研究過程中量測黏膜炎評分、重量變化及 存活率。為了評定黏膜炎，動物藉由吸入麻醉藥而受到麻 醉，並將其左側口腔外翻。藉由與經鑒定之圖片等級相 129045.doc -60- 200845958 比，對黏膜炎實施目測評分，評定〜 重潰癌）之間（臨床評分）。在描述:圍”於〇(正常）至5(嚴 下： T語中’此等級界定如 評分： 說明： ^^ 0 頰囊完全健康。無紅斑或血管舒張了^^-——U 1 嚴重紅斑及今复梦張。沒有~ 2 嚴重紅斑及血管舒張。麵之淺^^ 著潰瘍。黏膜之點彩減少。 出見稞路區，但無_ 3 在-個或多個位置形成米黃色潰瘍L可因假 色。潰瘍之累積大小應等於頰囊之約％。嚴重紅斑及血瞢备=/灰 4 ---- —-----& ° 潰瘍之累積大小應等於頰囊之約y2。柔韌性喪失。嚴 舒張。 5 f際上，全部頰囊潰瘍。柔韌性喪失(頰囊僅可部分自嘴抽出）。 表14 SCI-04 :黏膜炎評分.
1_2評分被視為表示該疾病之輕度階段，而3_5評分被視 為指示中度至嚴重黏膜炎。在實施目測評分後，使用標準 化技術為每一動物之黏膜拍照。在實驗結束時，沖洗所有 底片並將照片隨機編號。由至少兩名單獨接受培訓之觀測 員在不知情之狀況下利用上述等級對該等照片實施分級 (盲法評分）。 6·結果舆討論 6·1存活率 在此研究中未見死亡 6 _ 2重量變化 在各研究分組之間於重量變化方面沒有明顯的差異。評 129045.doc -6!- 200845958 定每日平均重量變化百分比數據。經鹽水（1>]38)處理之對 &倉鼠在該研究期間獲得其初始重量之46· 5%的平均值。 在第-1天至第20天接受1〇 pg/kg SCV-07之分組的倉鼠在該 研究期間獲得其初始重量之51.3%的平均值。在第天至 第20天接受1〇〇 pg/kg SCV-07之分組的倉鼠在該研究期間 獲得其初始重量之46·7%的平均值。在第-1天至第2〇天接 受1 mg/kg SCV-07之分組的倉鼠在該研究期間獲得其初始 重置之48.8%的平均值。藉由計算每一動物重量獲得之曲 線下面積（AUC)且隨後使用單因子ANOVA測試比較不同治 療組來评定此等差異之顯著性。此分析之結果指明在不同 治療組之間沒有明顯的差異（P=0.663)。 6·3黏膜炎（表15 & 16) 在對照動物中黏膜炎發展之動力學及嚴重性與所預期情 況一致。 評定每個分組之平均每日黏膜炎評分。在經鹽水處理對 照組中，平均峰值黏膜炎評分係31，此評分在第18天出 現。在弟-1天至第20天接受l〇pg/kg SCV-07之分組具有 2.9之峰值平均黏膜炎評分，此評分在第16天出現。在第d 天至第20天接受1〇〇 pg/kg SCV-07之分組具有2·8之峰值平 均黏膜炎評分，此評分在第14天及第16天出現。在第q天 至第20天接受1 mg/kg SCV-07之分組具有3.2之峰值平均黏 膜炎評分，此評分在第16天出現。藉由計算每個分組具有 3或更高之評分的天數並使用卡方（2)測試比較此等數量 來評定在不同治療組之間所觀測到差異之顯著性。此分析 129045.doc -62- 200845958 之結杲示於表15中。經鹽水處理對照組之倉鼠在所評定動 物天數之50%中具有3或更高之評分。在第j天至第2〇天接 受10 gg/kg SCV-07之分組中，在所評定動物天數之34 2〇/〇 中觀測到3或更高之黏膜炎評分，此與對照在統計學上沒 有明顯差異（Ρ<0·001)。在第-1天至第2〇天接受1〇〇0名/]^ SCV-07之分組中’在所評定動物天數之29·2%中觀測到3 或更高之黏膜炎評分，此與對照在統計學上有明顯差異 (Ρ<0·001)。在第-1天至第20天接受1〇〇 pg/kg SCV-07之分 組中’在所評定動物天數之30.8%中觀測到3或更高之黏膜 炎評分，此與對照在統計學上沒有明顯差異（p<〇〇〇1)。使 用Mann-Whitney秩和分析實施黏膜炎評分之進一步分析以 比較每個分組在每天之評分。此分析之結果示於表16中。 在此分析中，在將黏膜炎評分視為富有意義之前，通常需 要有2天黏膜炎評分明顯減少。在第_丨天至第2〇天經j 〇 pg/kg SCV_07治療之分組在第22天（P=0,010)、第24天 (Ρ = 0·022)、第 26 天（Ρ=〇·〇15)及第 28 天（Ρ<0·001)時較鹽水 對照具有明顯減輕之黏膜炎。在第天至第2〇天經1〇〇 pg/kg SCV-07治療之分組在第6天（Ρ=0·015)、第22天 (Ρ = 0·003)、第 24 天（Ρ=〇·〇〇5)、第 26 天（Ρ<0·001)及第 28 天 (Ρ<0·001)時較鹽水對照具有明顯減輕之黏膜炎。在第“天 至第20天經1 mg/kg SCV-07治療之分組在第6天 (Ρ=0·015)、第 20 天（ρ=〇·〇29)、第 22 天（Ρ=0·012)、第 24 天 (Ρ=0·001)、第 26 天（Ρ=〇·〇〇3)及第 28 天（Ρ<0.001)時較鹽水 對照具有明顯減輕之黏膜炎。 129045.doc -63- 200845958 表15 SCI-04.每個分組具有3或更多評分之動物總天數的卡 方分析。此統計量係潰瘍嚴重性之量度，在臨床上係重要的
結果。 天 分組對比 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 對照與 SCV-7 10 ug/kg,qd,sc 第-1至20天 0.296 0.422 0.393 0.560 0.271 0.488 0.179 0.100 0.010 0.022 0,015 <0.001 對照與 SCV-7 100 ug/kg,qd,sc 第-1至20天 0.015 0.422 0.510 0.957 0.506 0.248 0.100 0.455 0.003 0.005 <0.001 <0.001 對照與 SCV-7 1 mg/kgsqd,sc 第-1至20天 0.015 0.282 0.146 0.924 0.506 0.634 0.112 0.029 0.012 0.001 0.003 <0.001 表16. SCI-04· 使用Mann-Whitney秩和測試測定在每日黏
分組 天敦 >=3 天錾 <3 總 天數 %夫數 卡方 對照 P值 媒劑，qd，sc 第-1至20天 120 120 240 50.0 - - SCV-07 10 ug/kg, qd, sc 第-1至20天 82 158 240 34.2 11.702 <0.001 SCV-07 100 ug/kg, qd, sc 第-1至20天 70 170 240 29.2 20.9160 <0.001 SCV-07 1 mg/kg, qd, sc 第-1至20天 74 166 240 30.8 17.5190 <0.001 膜炎評分中所觀測得各分組差異之顯著性。此非參數統計 量適用於目測黏膜炎評分等級。顯示每次計算之p值。強 調顯示相對於對照之黏膜炎評分的明顯減少。 7.結論 1 ·在此基於死亡率及重量獲得之觀測的研究中證實 SCV-07不具有任何毒性。 2.在第-1天至第20天經10 pg/kg SCV-07治療之動物顯 示具有3或更高之黏膜炎評分的天數在統計學上明顯減少 (P<0.001)且在第 22 天（Ρ=0·010)、第 24 天（Ρ = 0.022)、% 26 天（Ρ=0·015)及第28天（PC0.001)顯示黏膜炎評分明顯減 •64- I29045.doc 200845958 少 ο 3·在第-1天至第20天經100 pg/kg SCV-07治療之動物顯 示具有3或更高之黏膜炎評分的天數在統計學上明顯減少 (P<0.001)且在第 6天（Ρ=0·015)、第 22 天（Ρ = 0·〇〇3)、第 24 天 (Ρ=0.005)、第 26 天（Ρ<0·001)及第 28 天（Ρ<0·〇〇1)顯示黏膜 , 炎評分明顯減少。 4·在第-1天至第20天經1 mg/kg SCV-07治療之動物顯示 具有3或更高之黏膜炎評分的天數在統計學上明顯減少 _ (Ρ<0·001)且在第 6天（Ρ = 0·015)、第 20 天（Ρ=0·029)、第 22 天 (Ρ = 0·012)、第 24 天（Ρ=0·001)、第 26 天（Ρ=0·003)及第 28 天 (Ρ<0.001)顯示黏膜炎評分明顯減少。
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3 T 11 ΤΓ互 1F互 1Γ 〇 129045.doc 14 1Γ 1?" 1F 互 ΊΓ ΎΓ 18" 1F 互 1F ~2〇" "2〇· 67-
Claims (1)
- 200845958 十、申請專利範圍： 種用於/σ冑、預防、#制或減輕個體黏膜疾病之組織 劣化、知傷或損害或用於恢復個體受該疾病不利影響之 、气的處理方法，其包括對該個體投予有效量之式Α免 疫調節劑化合物 免 _ ΓΗ-(〇Η2)ή——〇-χ COOH 〇 (A) 其中n係1或2，R係氫、醯基、烷基或肽片段，且χ係芳 族或雜環胺基酸或其衍生物。 •如明求項1之方法，其中X係L-色胺酸或色胺酸。 3·如明求項1之方法，其中該化合物係％^…。 如明求項1之方法，其中該化合物之投藥量在約〇 〇〇卜 2GG0 mg範圍内。 如明求項1之方法，其中該化合物之投藥量在約〇 〇 1 _丨〇〇 mg範圍内。 士明求項1之方法，其中該化合物之投藥量在約〇卜 l〇,〇〇G Ug/kg個體體重之範圍内。 7.如明求項1之方法，其中該化合物之投藥量在約biooo ug/kg個體體重之範圍内。 月求項1之方法，其中該疾病係由施與個體之輻射或 化學療法中的至少一種引起。 9·如明求項1之方法，其中該黏膜包括口腔黏膜或食道黏 129045.doc 200845958 膜中的至少一種。 1 〇·如明求項1之方法，其中該疾病包括黏膜炎或潰瘍性傷 口中的至少一種。 "月求項8之方法，其中該輻射之累積投與劑量為至 約 1 5 Gy。 •如明求項8之方法，其中該輻射之累積投與劑量 約40 Gy。 夕13.::求項8之方法，#中該輻射之累積投與劑量為至少 14·如請求項8之方法，其 1 5 ·如請求項丨4之方法， mg/kg範圍内。 16·如請求項14之方法 mg/kg 〇 中化學療法包括順鉑。 其中該順鉑之投藥劑量在0.1-50 ，其中該順鉑之投藥劑量為約5129045.doc 200845958 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無元件符號說明） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：R——NH— CH—— (€Η2)έ——-C-X COOH Ο 129045.doc
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