TW200844435A - Analyte sensors and methods of use - Google Patents

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200844435 九、發明說明： 發明領域 本發明係有關於數種用於檢測樣本中之分析物的分析 5感測器以及製造及使用該等感測器的方法。 L 前 1 發明背景 也被稱作分析感測器或簡稱感測器的生物感測器一般 是用來測定樣本中之生物分析物的存在與濃度。此類生物 ίο 感測器例如可用來監視糖尿病患者的血糖水平。 隨著感測器的繼續使用，人們也會繼續關注容易製造 以及對患者而言也容易使用的感測器。 【發明内容】 發明概要 15 本揭示内容提供數種用來偵測及量化樣本中之分析物 的感測器及方法。該等感測器有一通至該樣本室能使樣本 (例如，血液)容易吸入該室的入口。該等感測器包含一元件 用以提供一開放路徑至該樣本室以及防止患者的皮膚阻塞 該入口。 20 一般而言，本發明的一些具體實施例係包含用以分析 樣本(例如，小容積樣本）中之分析物的感測器，例如，使用 電量分析法（coulometry)、電流分析法（amperometry)、及/ 或電位測定法(potentiometry)。該等感測器包含至少一工作 電極與一輔助電極(counter electrode)，彼等可在同一基板 5 200844435 上（例如，共面）或可在不同的基板上(例如，面對面）。感、則 化學（Sensing chemistry)可在該（等）電極上進行。該等残則 器也包含一可使該樣本與該工作電極保持電解接觸 (electrolytic contact)的樣本室。一在該感測器之邊緣中的入 5 口係與該樣本室流體相通。可將該等感測器組態成為側面 填充式(side-fill)或尖端填充式(tip_fill)。此外，在一些具體 實施例中，該感測器可為樣本擷取及分析物測量整合裝置 的一部份。一樣本擷取及分析物測量整合裝置可包含一感 測器與一皮膚穿刺構件，使得該裝置可用來穿刺使用者的 1〇皮膚以使液體樣本(例如，血液)流出，然後可用該感測器收 集之。 在一特定方面中，本揭示内容提供一種用於測定樣本 中之分析物濃度的分析物感測器，該感測器包含：一樣本 室，其係有一具一寬度的入口；以及，一由該感測器之邊 15 緣伸出的元件（例如，凸出物），該凸出物係具有高度與寬 度。該凸出物的寬度可與該入口寬度相同或大些，或者可 小於該入口寬度，例如，大約不大於該入口寬度的80%， 例如，大約不大於該入口寬度的75%或50%。凸出物平均寬 度（average projection width)可大約不大於該入口寬度的 20 50%，或大約不大於該入口寬度的40%。該凸出物的高度至 少約有0· 1毫米或至少約有0.2毫米。該凸出物可由該基板之 一側邊伸出或由該基板之一末端邊緣伸出。在一些具體實 施例中，該感測器包含第二凸出物。 在另一特定方面中，本揭示内容提供一種分析物感測 6 200844435 器，其係具有：第一基板、第二基板以及一在其間的間隔 層（spacer layer)，以及一界定於該第一基板與該第二基板之 間且以該間隔層為邊界的樣本室。該樣本室有至少一入 口，以及一在該入口處由該第一基板伸出的突出。該感測 5 器可包含第二、第三及/或第四突出。 在另一特定方面中，本揭示内容提供一種用於測定樣 本中之分析物濃度的分析物感測器，該感測器係具有：各 有第一側邊及第二側邊的第一基板與第二基板；一界定於 该弟一基板與该苐二基板之間的樣本室，其中該樣本室係 10由該第一側邊延伸到該第二側邊；第一開孔與第二開孔， 彼等係各在該第一側邊與該第二側邊且位於該第一基板與 該第二基板之間；以及，第一凸出物與第二凸出物，彼等 係各自從該第一基板的第一側邊與該第一基板的第二側邊 伸出且靠近該等開孔，該等凸出物各有小於靠近開孔之寬 15度的寬度。另外，該感測器可具有第三凸出物與第四凸出 物’彼等係各自從該第二基板的第一側邊與該第二基板的 第二側邊伸出且靠近該等開孔。該凸出物的最大寬度可大 約不大於開孔寬度的80%，例如，大約不大於開孔寬度的 75%或50%。凸出物平均寬度可大約不大於該入口寬度的 20 50%，或大約不大於40%。該等凸出物的高度至少約有〇1 毫米或至少約有0.2毫米。 該等感測器可具有大約不大於1微升的樣本室容積，而 在一些具體實施例中，是有大約不大於0.5微升的樣本室容 積0 7 200844435 使用該等感測器的方法均包含測定葡萄糖的濃度。 本發明上述以及其他的各種特徵會特別陳述於隨附的 專利申請項。參考以下圖解說明及描述本發明較佳具體實 施例的附圖及說明可更加瞭解本發明及其優點和在使用時 5 可獲致的目標。 圖式簡單說明 請參考附圖，其中類似的元件都用相同的元件符號表 不· 第1A圖為本發明感測器試片之第一具體實施例的示意 10 透視圖； 第1B圖為第1A圖感測器試片的展開圖，其係個別圖示 每一層以及處於第一組態的電極； 第2A圖為本發明感測器試片之第二具體實施例的示意 圖， 15 第2B圖為第2A圖感測器試片的展開圖，其係個別圖示 每一層以及處於第二組態的電極； 第3A圖為本發明感測器試片之第三具體實施例的示意 上視圖， 第3B圖為本發明感測器試片之第四具體實施例的示意 20 上視圖；以及， 第4圖為本發明感測器試片的部份放大俯視平面圖。 【實施方式3 較佳實施例之詳細說明 本揭示内容提供數種感測器以及製造和使用該等感測 8 200844435 器的方法，其係以防止患者皮膚與樣本入口接觸的方式使 液體樣本(例如，血液）容易吸入該感測器。 請參考附圖，特別是第1A圖與第1B圖，其係示意圖示 感測器10的第一具體實施例’其係圖示成條帶狀。應瞭解， 5 該感測器可為任一合適的形狀。感測器試片（sensorstrip)1〇 具有第一基板12、第二基板14、以及位於其間的間隔物Μ。 感測器試片10為一層狀構造。 感測器試片10包含至少一工作電極22與至少_辅助電 極24。儘管未圖示，感測器試片10也可包含視需要的填充 10 指示電極(fill indicator electrode)及/或視需要的插入監視器 (insertion monitor) 0 感測器試片10有第一遠端10 A以及在對面的近端 10B。在遠端10A，感測器10塗上待分析樣本。可稱遠端1〇A 為填充端、‘樣本接受端’、或類似者。感測器10的近端10B 15係經組態成可操作地(一般是可釋放地)連接至一裝置，例如 儀表。在一些具體實施例中，感測器試片10大體為矩形， 亦即，長度大於寬度，然而其他的形狀也有可能，如上述。 感測器試片10有4邊，分別為在遠端10A的末端邊緣16、在 近立而10B的末端邊緣18、以及在其間延伸的側邊17、19。 20 可改變感測器的尺寸。在一些具體實施例中，感測器 試片10的全長（由末端邊緣16至末端邊緣18)，可不小於約1〇 毫米以及不大於約50毫米。例如，該長度可在約3〇至45毫 米之間；例如，約30至40毫米。不過，應瞭解，可製作較 短或較長的感測器試片1〇。在一些具體實施例中，感測器 9 200844435 試片10的全寬（由側邊17至側邊19)可不小於約3毫米以及不 大於約15毫米。例如，該寬度可在約4至1〇毫米之間，在約 5至8毫米之間、或在約5至6毫米之間。在一特定的實施例 中，感測器試片10有約32毫米的長度以及約6毫米的寬户。 5在另一特定的實施例中，感測器試片10有約40毫米的長戶 以及約5毫米的寬度。在另一特定的實施例中，感測器試片 10有約34毫米的長度以及約5毫米的寬度。 該感測器包含一樣本室用以接受一定體積的待分析樣 本；在圖示的具體實施例中，特別是第1A圖，感測器試片 10 1〇包含樣本室20，其係具有供進入樣本室2〇的入口 21。在 圖不的具體實施例中’感測裔试片1 〇為一側面填充式咸、、貝ij 器試片，其係具有在試片10側邊17上的入口21。在此具體 實施例中，感測器試片10有在側邊19(圖中看不見）的第二入 口。尖端填充式感測器（其係具有在例如末端邊緣16的入口） 15 以及轉角填充式(corner fill)感測器也是在本揭示内容的範 疇内。 在最接近入口21處，感測器試片1〇包含一可以防止患 者皮膚與樣本入口21接觸的方式使液體樣本(例如，血液) 容易吸入感測器試片10的元件。感測器試片1〇包含一在入 20 口 21處由基板12、14中之至少一個向外延伸的凸出物3〇。 在此具體實施例中，在兩片基板(基板12與基板14)的兩側邊 (邊緣17、19)上都有凸出物30。下文有更多關於凸出物30 的討論。在一些具體實施例中，通過毛細管流體流動機構 (capillary fluid flow mechanism)，該元件（例如，凸出物30) 10 200844435 可使液體樣本(例如，血液)容易吸入感測器試片10。 請參考第2A圖與第2B圖，圖中感測器試片110為感測 器的另-具體實施例。與感測||試片職似，感測器試片 110有第一基板112、第二基板114、以及位於其間的間隔物 5 I15。感測器試片110包含至少一工作電極122以及至少一輔 助電極124，在此具體實施例中，兩種都是在基板114上。 感測裔試片110有第一遠端丨1〇A以及在對面的近端 110B。在遠端110A，感測器110塗上待分析樣本。可稱遠端 110八為‘填充端’、‘樣本接受端，、或類似者。感測器11〇的近 10端110B係經組態成可操作地（可釋放為較佳）連接至一裝 置，例如儀表。與感測器試片1〇類似，感測器試片11〇為一 層狀構造，在一些具體實施例中，它大體為矩形，由第一 及第二基板112、114形成而且以末端邊緣Π6、118及側邊 117、119為界。以上關於基板12、14及間隔物15以及各種 15 特徵的描述適用於基板112、114及間隔物115以及各種特 徵。 與感測器試片10的樣本室20類似，感測器試片110包含 用基板112、基板114及間隔物115界定的樣本室120。樣本 室120包含供進入樣本室120的入口 121。感測器試片11〇為 20 一尖端填充式感測器，末端邊緣116在末端110A處有入口 121。由樣本室120延伸穿過基板112的是排氣口 125。以上 關於樣本室20及其測量區的描述也適用於樣本室120。 在最接近入口 121處’感測器試片110包含一可以防止 患者皮膚與樣本入口 121接觸的方式使液體樣本(例如，血 11 200844435 液)容易吸入感測器試片110的元件。感測器試片110包含一 在入口 121處由基板112、114中之至少一個向外延伸的凸出 物130。在此具體實施例中，只有一個基板(基板112)有凸出 物130。下文會有更多關於凸出物130的討論。 5 第3A圖與第3B圖的感測器試片210、210f分別為感測器 的其他替代具體實施例。與上述的感測器試片10、110類 似，感測器試片210、210’都有第一基板、第二基板、以及 位於其間的間隔物。感測器試片210、210’都包含至少一工 作電極以及至少一輔助電極。 10 感測器試片210、210’都有第一遠端210A、210AW及 在對面的近端210B、210B’。與感測器試片10、110類似， 感測器試片210、210’均為層狀構造，在此具體實施例中， 它大體為有在近端210B、210B’之寬度的矩形，然而在靠近 遠端210A、210A’的地方有較小的寬度。感測器試片210、 15 210’的形狀係由末端邊緣216、216’，218、21义以及側邊 217、217’，219、219,界定。與由邊緣217Β、217Β，，219Β、 218Β’界定的第二部份（它的寬度為感測器的全寬)相比，側 邊217、217，，219、219，各有邊緣217八、217八，，219八、219八， 是凹陷或縮減的第一部份(例如，第一部份有減少的感測器 2〇 寬度）。 在第一部份的邊緣217Α、217Α’，219Α、219Α，大體可 為任一形狀，例如線狀、弓形（例如，凹或凸形）、或不規則 形。此部份的小段可具有相互傾斜(例如，成錐形）或平行的 側邊217Α、217Α’，219Α、219Α’。第3Α圖的試片21〇在第 12 200844435 一部份有不平行、呈弓形的邊緣217A、219A，而第3B圖的 試片210’有大體平行、大體線性的邊緣217B’、219B1，以及 緊鄰於邊緣217A1、219Af的弓形過渡區。具有凹陷或縮減 的部份(例如由邊緣217A、217A，，219A、219A，界定的）有 5 助於遠端210A，210A與近端210B、210B’的區分。 與前述感測器具體實施例類似，感測器試片210、210’ 包含由基板及間隔物界定的樣本室220、220’。樣本室220、 220’包含供進入它的入口 22卜221’。感測器試片210、210’ 均為側面填充式感測器，在緊鄰末端210A、210A’處，各有 1〇 雨個入口 221、22Γ，一個是在邊緣217A、217A’而另一個 是在邊緣219A、219A’。 在最接近入口22卜22Γ處，感測器試片210、210’包含 一可以防止患者皮膚與樣本入口 22卜22Γ接觸的方式使液 體樣本(例如，血液)容易吸入感測器試片210、210’的元件。 15 感測器試片210、210’包含一在入口 22卜22Γ處由基板中之 至少一個向外延伸的凸出物230、230’。在此具體實施例 中，只有一個基板在兩個入口 221處有凸出物230、230’。 下文會有更多關於凸出物230、230’的討論。 以下的詳細討論適用於感測器試片10和感測器試片 2〇 110、210、210’以及彼等的各種元件及特徵。雖然以下的討 論通常是用感測器試片1〇(例如，基板12、14、樣本室20、 入口 21、等等）的元件符號表示，應瞭解此一討論適用於其 他的具體實施例，亦即，感測器試片10、感測器試片110、 以及感測器試片210、210’。 13 200844435 基板與間 如以上所提供的，感測器試片10有不導電惰性的第_ 及第基板12、14 ’彼等係形成感測II試片1G的全部形狀 及大小。该等基板可具實質剛性或實質撓性。在一些具體 實施例中’"亥等基板為撓性或可變形。基板的合適材料之 例子包a (但不党限於）聚醋、聚乙稀、聚碳酸醋、聚丙稀、 匕龍X及其他的‘塑料，，或聚合物。在一些具體實施例中， A基板材料Hlinex”聚_。也不使用其他不導電的材料。 10 15 20 斤士上述，在基板12、基板14之間可配置間隔物15以隔 開第/基板U與第二基板M。在一些具體實施例中，間隔 物係由感测為減片的末端·延伸到末端贈，或延伸達 不到-端或兩端。該間隔物為惰性不導電基板，通常至少 跟基板有i的撓性（或剛性）或可變形。在一些具體實施例 中，《隔物為連續田比連的膠黏層或雙面膠帶或膜。用於 間隔物的黏著劑應選擇不會擴散或釋出會干擾分析物量測 值之準確度的材料。 在一些具體實施例中，該間隔物可具有整個不變的厚 度，而且可至少約〇·〇1毫米（1〇微米）以及不大於約 約0.5毫米。例如，哕戶疮叮士 ^ΛΑ，丄 μ;度可在約0.02宅米（2〇微米 毫米（200微米）之間。在苹一呈 J · 某具體•例中，該厚度約為〇·〇5 =(5㈣），而在另—具體實施财物微 米）。 樣本室該感測器包含_ 用於接受一定體積 之待分析樣本的樣 14 200844435 本至，以及進入δ亥樣本室係經由一入口。該樣本室係經組 態成當該室有樣本時，該樣本會與工作電極、輔助電極兩 者電解接觸’這使得電流可在電極之間流動而使分析物電 解(電氧化或電還原）。 5 樣本室20係由基板12、基板14及間隔物15界定；在許 多具體實施例中，樣本室2〇是在基板12、基板14之間沒有 間隔物15的地方。通常是以去除一部份的間隔物以在基板 之間沒有間隔物的地方提供一容積；間隔物被去除的容積 就是樣本室。對於在基板之間有間隔物的具體實施例，樣 10本至的厚度大體等於間隔物的厚度。 該樣本室有足以容納生物流體之樣本於其中的容積。 在一些具體實施例中，例如當感測器為小容積感測器時， 該樣本室有大約不大於丨微升的容積，例如約不大於0.5微 升’以及例如約不大於0.25微升。約不大於0.1微升的容積 15也適用於該樣本室，約不大於0.05微升以及約〇·〇3微升也適 用。 測里區疋在該樣本室内而且是在化驗分析物時樣本室 含有受測之部份樣本的區域。在有些設計中，該測量區的 容積大約等於該樣本室的容積。在有些具體實施例中，該 20測量區為80%的樣本室，在其他具體實施例中為90%，而在 其他具體實施例中約為1〇〇%。 如以上所提供的，該樣本室的厚度一般對應至任何間 隔物的厚度。特別是面對面電極組態，如圖示於第1Β圖的 感測器’此一厚度是小到可促進分析物快速電解，因為在 15 200844435 給定樣本容積下有較多的樣本會與電極表面接觸。此外， 薄蓴的樣本至有助於在分析物化驗期間減少源自分析物的 &差由樣本室的其他部份擴散賴量區，因為擴散時間會 比約5秒或更少的測量時間長。 5 ^ X感'則器包含一工作電極與至少一輔助電極。該辅助 電極可為辅助/參考電極。如果有多個輔助電極，輔助電極 之可為辅助電極而一或更多可為參考電極。 就感測器10而言，至少一工作電極是在第一基板12與 10第二基板14中之一個的測量區及/或樣本室。在第1B圖中， 工作電極22是在基板12上。工作電極22由樣本室20(靠近遠 & 10A)延伸到感測器的另一端（末端1QB)成為被稱作“跡 線”的電極延伸部份。該跡線設有一接觸墊用來電氣連接至 一儀表或其他裝置以便收集資料及測量。 就感測器110而言，至少一工作電極是在第一基板112 與第二基板114中之一個的測量區及/或樣本室。在第2B圖 中，工作電極122是在基板114上。工作電極122由樣本室（靠 近遠端110A)延伸到感測器110的另一端（末端11〇B)成為被 稱作“跡線”的電極延伸部份。該跡線設有一接觸塾用來電 20 氣連接至一儀表或其他裝置以便收集資料及測量。 工作電極22、122可為一層導電材料，例如金、碳、白 金、二氧化釕、把、或其他不腐#的導電材料。該工作電 極可為兩種或更多種導電材料的組合。合適導電環氧樹脂 的例子為ECCOCOAT CT5079-3碳填充導電環氧樹脂塗料 16 200844435 (售自美國麻州沃本的W.R· Grace公司）。在操作期間，工作 電極的材料通常有相對低的電阻而且在感測器的電位範圍 通常有電化學惰性。 可用各種方法中之任何一種來施加工作電極於基板 5上，這包括沉積法，例如氣相沉積或真空沉積或以其他方 式濺鍍、印製於平面上，或於浮凸或者凹陷表面中，由個 別的載具(carrier)或劃線器（liner)轉印，蝕刻，或模造。印 製法包括網版印刷、壓電印刷、喷墨印刷、雷射印刷、光 刻（photolithography)、以及繪圖法。 10 δ亥感測器也包S至少一位在測I區及/或樣本室内的 輔助電極。在第1Β圖中，輔助電極24是在基板14上。輔助 電極24由樣本室20(罪近第一末端ι〇Α)延伸到感測器1〇的 另一端（末端10Β)成為被稱作“跡線”的電極延伸部份。該跡 線設有一接觸墊用來電氣連接至一儀表或其他裝置以便收 15集資料及測量。在第2Β圖中，輔助電極124是在基板114上。 輔助電極124由樣本室（靠近第一末端11〇Α)延伸到感測器 110的另一端（末端110Β)成為被稱作“跡線，，的電極延伸部 份。該跡線設有一接觸墊用來電氣連接至一儀表或其他裝 置以便收集資料及測量。 2〇 辅助電極24、124的構造方式可與工作電極22、122的 類似。輔助/參考或參考電極的合適材料包含在不導電基材 上的銀/氣化銀或銀/溴化銀或在銀金屬基底上的氯化銀。用 ；作電極的材料及方法同樣可用於輔助電極，然而也可 使用不同的材料及方法。該輔助電極可包含多種導電材料 17 200844435 的混合，例如銀/氯化銀與碳。 工作電極_助電财位於相職置且面對面以形成 面對面的電極。例如，請參考第1B圖，基板12上的工作電 極22=基板14上的辅助電極24是形成面對面的電極。在此 、且心中樣本至通常是在兩個電極22、24之間。在其他 〃體實把例中’工作電極與辅助電極大體可位於同一平面 上，例，在同-基板上，以形成共面或平面電極。例如， 明參考第2B圖’工作電極122與輔助電極124都在基板“斗 上而形成平面電極。 ί〇 纟某些情況下，最好能夠判定何時感測 器的樣本室充 分填滿樣本。在樣本室2〇填充流體時，可通過觀察視需要 的指不（或填充）電極與工作電極22或輔助電極24中之一或 兩者之間的訊號來顯示感測器試片10填滿或實質填滿。當 流體到達指示電極時，源於該電極的訊號會改變。適合觀 15察的訊號包含，例如指示電極與例如工作電極22之間的電 壓、電流、電阻、阻抗、或電容。替換地，在填充後可觀 察違感測器以判定訊號(例如，電壓、電流、電阻、阻抗、 或電容)是否到達顯示樣本室已填滿的數值。 就側面填充式感測器（例如，第1Α圖與第1Β圖的感測器 20 10以及第3圖的感測器210)而言，在輔助電極兩側上各有指 示電極。這使得使用者由左側或者是右側填充樣本室時有 配置於上游的指示電極。這種三個電極的組態並不是必要 的。側面填充式感測器也可具有單一指禾電極，而且可包 含一些顯示有關於那一邊應與樣本流體接觸的指示。 18 200844435 肩才曰示電極也可用來改善分析物量測值的精度。該指 不電極的插作可作為工作電極或輔助電極或輔助/參考電 極。指示電極/工作電極與第一辅助/參考電極/工作電極的 量測值可結合(例如，加上或取平均）以得収加準確的量測 5 值。 該感測器或連上感測器的設備(例如，儀表)可包含隨著 才曰示電極激活而激活的訊號(例如，可見符號或可聽到的聲 调）以警告使用者想要的區域已填滿。可將該感測器或設備 組態成可啟動讀數以警告使用者該指示電極顯示測量區是 10否已填滿。例如，藉由使工作電極與輔助電極之間有電位 以及開始監視工作電極所產生的訊號可啟動該讀數。 感測化學 除了工作電極22以外，樣本室20中有用來分析分析物 的感測化學材料（或數種)為較佳。感測化學材料可促進電子 15在工作電極22與樣本的分析物之間轉移。該感測器可使用 任何感測化學；該感測化學可包含一或更多材料。 該感測化學可為可擴散或可濾取者，或者是不可擴散 或不可濾取者。就本文而言，術語“可擴散，，是用來表示“可 擴政或可渡取’而術语不可擴散”是用來表示“不可擴散 20或不可濾取”及其變異。數種感測化學組份的配置可取決於 彼等是否可擴散。例如，不可擴散及/或可擴散的組份可在 工作電極上形成感測層（sensing layer)。替換地，在導入待 分析樣本之前，樣本室中之任一表面上可存在一或更多種 可擴散組份。作為另一實施例，在導入樣本於樣本室之前， 19 200844435 可配置一或更多可擴散組份於樣本中。 該感測化學大體包含可促進電子轉進或轉出分析物的 電子轉移劑（electron transfer agent)。該電子轉移劑可為可 擴散或不可擴散者，而且可在工作電極22上成為一層。合 5適電子轉移劑的例子之一為可催化分析物之反應的酵素。 例如，在分析物為葡萄糖時，可使用葡萄糖氧化酶(glucose oxidase)或葡萄糖脫氫酶(giuc〇se dehydrogenase)，例如吼略 口圭琳親葡萄糖脫氫酶（pyrroloquinoline quinone glucose dehydrogenase (PQQ))。其他的酵素可用於其他的分析物。 10 不論是否可擴散，該電子轉移劑可促進工作電極與分 析物之間的電流而且使得電化學分析數種分子成為有可 能。該劑可促進電子在電極與分析物之間轉移。 除了電子轉移劑以外或替換地，此一感測化學可包含 氧化還原媒質(redox mediator)。有些具體實施例使用的氧 15 化還原媒質為過渡金屬化合物或複合物。合適過渡金屬化 合物或複合物的例子包含：餓、釕、鐵、及鈷化合物或複 合物。在這些複合物中，過渡金屬係與一或更多配位基(通 常為單、二、三或四配位基）配位結合(coordinatively bind)。 該氧化還原媒質可為聚合氧化還原媒質或氧化還原聚合物 2〇 (亦即’有一或更多氧化還原種類的聚合物）。美國專利第 6,338,790號、美國專利第6,605,200號以及第6,605,201號有 揭示合適氧化還原媒質及氧化還原聚合物的例子。 如果氧化還原媒質為不可擴散者，則該氧化還原媒質 可在工作電極上成為一層。在具有氧化還原媒質及電子轉 20 200844435 移劑的具體實施例中，如果氧化還原媒 為不可爐取，則兩種組份在 成子轉_均 以組合並塗上成為單層。在作妨上成為個別層，或加 不論是否可擴散，該氧化還原媒質可媒介工作電極盘 分析物之間的電流而且使得電化學分析數種不適合在電極 上直接進仃電化學反應的分子成為有可能。該媒質的作用 為可使電子在電極與分析物之間轉移的介質。 根據本揭示内容，感測器（例如，感測器試片10、110， 210、210，)係包含凸出物3〇、13〇，23〇、23〇,用以防止患者 10 15 皮膚與樣本入口接觸的方式使液體樣本(例如，血液)容易吸 入感測器。凸出物30為一在樣本室入口 21處由基板12、14 中之至少一個向外延伸的元件。凸出物3〇是從有入口的邊 緣向外延伸。例如，凸出物30從基板12、14的邊緣17與19 向外延伸；凸出物130從基板112的邊緣116向外延伸；以及 凸出物230、230’從邊緣217A、217A，，219A、219A，向外延 伸。 第4圖係圖示一通用凸出物。它可為由邊緣17或邊緣19 伸出的凸出物30,由邊緣116伸出的凸出物130,由邊緣217A 或邊緣219A伸出的凸出物230,或由邊緣217A’或邊緣219Af 20 伸出的凸出物230’。不過，為了便於討論，第4圖的凸出物 會被稱作由邊緣17伸出的凸出物30，然而應瞭解，該凸出 物及邊緣可為任一提及於本文的。同樣’為了便於討論’ 該入口會被稱作入口 21。 凸出物30在入口 21處由邊緣17伸出。另外或替換地， 21 200844435 凸出物30可被稱作向外槽口、突出、垂懸部份、懸臂、舌 片、或其他能描述由感測器向外伸出之元件的類似術語。 凸出物30能防止入口 21被感測器使用者的皮膚阻塞或封 閉。凸出物30由邊緣17突出的小部份可防止使用者的皮膚 5阻塞入口而且使皮膚與入口21有通路供液體樣本流到樣本 至。另外，關於入口 21的位置，凸出物3〇對於使用者可起 視覺及/或觸覺指示器的作用。 就層狀的感測器（例如，感測器試片1〇、丨1〇、21〇)而言， 在兩片基板(例如，基板12、14)或只有一片基板上有凸出物 10 30 〇 凸出物30的形狀及大小係經選定成在凸出物3〇四周不 各易與使用者的皮膚共形而阻塞在基板之間的入口 21。 凸出物30有寬度W，測量方向與入口 21的寬度χ相同。 在此具體實施例中，入口21與樣本室有相同的寬度X。在一 15些具體實施例中，凸出物30可延伸超過入口 21的全寬χ;亦 即，寬度W等於或大於寬度χ。不過，在其他具體實施例中， 凸出物30的最大寬度W小於入口21的寬度χ，而且在此具體 實施例中，也小於樣本室的寬度。應瞭解，在一些具體實 知例中’樣本室的寬度可大於或小於入口 21的寬度χ。在一 20些具體實施例中，凸出物30的最大寬度W是不大於8〇%的入 口 21寬度X，常常是不大於75%。在一些具體實施例中，最 大寬度W不大於70%的寬度χ。在其他具體實施例中，最大 寬度W不大於60%的寬度χ。在其他的具體實施例中，最大 寬度W不大於50%的入口 21寬度X。在其他具體實施例中， 22 200844435 凸出物30的平均寬度W不大於50%的寬度X。例如，平均寬 度W不大於45%的寬度X，而且在有些具體實施例中，它不 大於40%的寬度X。在一些具體實施例中，最大寬度w不大 於約1·5毫米，例如，不大於約1毫米，例如，不大於約〇.5 5 毫米。 凸出物30也有高度，是凸出物30由側邊17伸出的距 離。凸出物30的高度Η至少有〇·1毫米，常常至少有〇.2毫米， 例如，至少〇.3毫米。通常高度Η愈大，凸出物3〇所產生的 通道越佳。 10 在一些具體實施例中，寬度W與高度Η的比例約為2: i 至約1 · 2。在其他具體實施例中，寬度w與高度1^的比例約 為 1.5 : 1 至約 1 : ι·5。 在第4圖的具體實施例中，凸出物3〇為底部與邊緣17 齊平、了頁點遠離入口 21的三角形。在一些具體實施例中， 15頂點可用一半徑來界定。其他的凸出物30組態也適合，例 士矩幵>(包含方形）、弓形(例如，半圓形）、多邊形、等等。 幾何形狀可具有弓形邊；例如，實質為三角形或類似三角 形的凸出物可具有弓形邊(例如，凹邊或凸邊）；另外，其他 的形狀可具有弓形邊（或數個）。凸出物30可呈對稱或不對 20 .寺肖ζ、ϋ 過，在一些具體實施例中，凸出物30有一遠離入口 Μ的頂點或點；該頂點可具有與它相關的半徑。諸如三角 形、多邊形之類的幾何形狀都有頂點。諸如凸出物3〇之類 的、且心可提供用來與感測器使用者之皮膚接觸的小區域 (例如，點）。 23 200844435 在一些具體實施例中，凸出物30由邊緣π伸出的延伸 部份或懸臂可使樣本容易吸入入口 21及樣本室。在共審杳 中之申請案第11/237,447號（申請日：2005年9月27日）中有關 於使用可促進樣本流動之懸臂式感測器的細節。 5 在一特殊的示範具體實施例中，三角形凸出物3〇有約 0-38毫米（15密耳）的高度Η以及約〇·5毫米（20密耳）的寬度 W，而入口 21有約1毫米（4〇密耳）的寬度X。在此具體實施 例中，凸出物30的寬度約為50%的入口寬度。寬度w與高度 Η的比例為4 : 3或約1.33 : 1。 10 美國設計專利申請案第29/275,392號中有圖解說明帶 有凸出物之感測器的各種特定組態，此一申請案的全部内 容都併入本文作為參考資料。 — 般方法 上述的感測器試片10、110、210、210,都是有基板12、 15 14'112、114用例如間隔物15、115隔開的夾層或層狀構造。 可以任何合適方式層壓不同之層來製成此一構造。在層壓

乏一、，L 則可在基板丨2、14、等等上形成凸出物30、130、等等， 或在層壓不同之層後，可形成(例如，衝壓)有完整形狀的感 7則号★式]4 1 Π σ、力川、11〇、等等。根據本發明，另一種用於製造感 2〇 測态域片10、U〇、210、210,以及其他感測器的方法是植造 該等感測器。 可包含在模子中配置至少兩個隔開的導電電極 (例如，雷綠、 、、i)’以及在該等電極四周模造絕緣材料的太轉， 而且該本體之 ^ 末端内有用於接受液體樣本的構件。更特 24 200844435 別的疋^去可包含在模子中配置至少兩個隔開的導電 電極(例如“ f線），在模造之前或之後，用一或更多化學物 處理。亥等電極中之至少一個以改變被處理之電極在與液體 樣本接觸日守的電氣性質，以及在該等電極四周模造絕緣材 5料的本體’而且該本體之一末端内有用於接受液體樣本的 構件叮將。玄本體模造成數片（例如，兩片），而每片在模造 完成後有本體和用來相互連接的端蓋(end eap)，或模造成 單片。 可藉由在一或更多基板上配置電極來製成感測器，該 10荨基板έ有第一基板，視需要使至少一電極的至少一部份 與感測材料（或數種)接觸，以及藉由在兩個基板之間配置一 間隔物來組悲該感測器以使該等基板彼此保持層狀的固定 方位。 該等感測器的應用 15 本發明感測器（例如，感測器試片10、110、210、210，) 的一般用返疋用來測定患者或其他使用者中之生物流體的 分析物濃度，例如血液的葡萄糖濃度、間質性流體 (interstitial fluid)及其類似者。其他可測定的分析物包含(但 不受限於）：例如，乙醯膽驗（acetyl choline)、：澱粉酶 20 (amylase)、膽紅素(bilirubin)、膽固醇(cholesterol)、絨毛膜 促性腺（激）素（chorionic gonadotropin)、肌酸激酶（creatine kinase)(例如，CK-MB)，肌酸酐（creatine)、DNA、果糖胺 (fructosamine)、葡萄糖、麩醯胺酸(glutamine)、生長激素 (growth hormones)、荷爾蒙（hormones)、酉同、乳酸鹽 25 200844435 (lactate)、過氧化物、前列腺特異性抗原（pr〇state-specific antigen)、凝血原（prothrombin)、RNA、甲狀腺促進激素 (thyroid stimulating hormone)、以及肌鈣蛋白（tr〇p〇nin)。也 可測定藥物的濃度，例如，抗生素（例如，慶大黴素 5 (gentamicin)，萬古黴素(vancomycin)、及其類似物），毛地 黃毒甘(digitoxin)、長葉毛地黃甘(digoxin)，禁用藥物、茶 驗(theophylline)、以及華法林(warfarin)。 可由在藥房、醫院、診所的醫生或其他醫療器材的來 源購得感測器。多個感測器可包裝在一起以一個單位來出 10 售；例如，一包有約25個、約50個、或約1〇〇個感測器，或 任何其他合適的數目。一套可包含一或更多個感測器，以 及附加組份(例如，比對溶液及/或採血裝置及/或儀表、等 等）。 感測器可用於電化學化驗，或用於光度試驗 15 (Photometric test)。感測器一般係經組態成可使用於能連接 至各種電子裝置的電子儀表。儀表一般可在出售感測器的 地方購得，而且有時是與感測器包裝在一起而成為例如套 件。 可連接至儀表的合適電子裝置例子包含：資料處理終 20 端機，例如個人電腦(PC)、可攜電腦，例如，膝上或手持 裝置（例如，個人數位助理(PDA))、及其類似物。該等電子 裝置係經組態成可經由有線或無線連接方式來與接收器通 訊資料。另外，該等電子裝置可進一步連接至資料網路(未 圖示）用來儲存、擷取及更新對應至使用者之測得葡萄糖位 26 200844435 準的資料。 連接至儀表的各種裝置可與伺服器裝置無線通訊，例 如’使用諸如802.11或藍芽紅外線協定或IrDA紅外線協定 之類的共同標準。該伺服器裝置可為另一可攜裝置，例如 5個人數位助理(pda)或筆記電腦，或較大的裝置，例如桌上 電腦、電器、等等。在一些具體實施例中，該伺服器裝置 有顯示器（例如，液晶顯示器（LCD))以及輸入裝置（例如，按 紐、鍵盤、滑鼠或觸控榮幕）。用這種配置，通過與伺服器 裝置的使用者界面互動，該伺服器裝置接著通過無線鏈路 10與該儀表互動，使用者可間接控制該儀表。 該伺服器裝置也可與其他的裝置通訊，例如用來傳送 儀表及/或網路服務設備（service device)的資料至資料儲存 所或電腦。例如，該網路服務設備可傳送及/或接收來自醫 療保健提供者之電腦的指令(例如，胰島素泵浦協定）。此類 15通訊的例子包含pDA資料與個人電腦(ρ〇同步，行動電話 通過蜂巢網路與另一端的電腦通訊，或家用電器與内科醫 生辦公室的電腦系統通訊。 可由患者或使用者得到的生物流體(例如，血液)樣本的 採血裝置或其他機構通常也可從出售感測器及儀表的地方 20購得，而且有時是與感測器及/或儀表包裝在一起而成為例 如套件。 該等感測器特別適合内含於整合裝置，亦即，有感測 器的裝置以及在該裝置之中的第二元件(例如，儀表或採血 裝置）。該整合裝置可以提供電化學化驗或光度化驗為依 27 200844435 在外殼《的切可保衫滅卿，在制者啟動時， 卡g可分配出單-感測器使得它至少有—部份伸出外殼供 使用。 據。在-些具體實施例中，感測器可與儀表和 合。在-裝置中有多個元件在一起可減少取得分析物位準 所=裝置:而且對取樣過程有利。例如，具體實施例 可外设用來谷納-或更多感測器試片、皮膚穿刺元件 以及用於収塗上試片的樣本中之分析物丨農度的處理器。 感測器試片的撫作 1〇 使用時，挺供生物流體的樣本進入感測器的樣本室以 在其中測定分析物的位準。分析可以提供電化學化驗或光 度化驗為依據。在許多具體實施例中，是測定葡萄糖在血 液之中的位準。此外，在許多具體實施例中，生物流體的 來源為一滴由患者抽出的血液(例如，在用採血袭置穿刺患 15 者的皮膚後），它會與感測器試片一起在整合裝置中。 在感測器接受樣本後，樣本肉的分析物會在工作電極 處被例如電氧化或電還原，而且在輔助電極得到的電流位 準會與分析物濃度相關連。可以施加於該等電極的電位或 不施加電位來操作該感測器。在一具體實施例中，電化學 20反應是自發地發生而在工作電極與輔助電極之間不需施加 電位。在另一具體實施例中，會在工作電極與輔助電極之 間施加電位。 已用各種特定及較佳具體實施例和技術來描述本發 明。不過，本技藝一般技術人員會明白可做出許多變體及 28 200844435 修改而仍在本發明的精神與範疇内。應瞭解，描述於上述 之一具體實施例的元件或特徵可用於其他的具體實施例。 本專利說明書所參考的所有專利及其他引文在本發明 為本技藝一般技術人員的水準。所有專利及其他引文併入 5 本文作為參考資料的方式係等同於將個別的專利或引文以 特別及個別方式併入本文作為參考資料的情形。 I：圖式簡單說明3 第1A圖為本發明感測器試片之第一具體實施例的示意 透視圖； 10 第1B圖為第1A圖感測器試片的展開圖，其係個別圖示 每一層以及處於第一組態的電極； 第2A圖為本發明感測器試片之第二具體實施例的示意 圖； 第2B圖為第2A圖感測器試片的展開圖，其係個別圖示 15 每一層以及處於第二組態的電極； 第3A圖為本發明感測器試片之第三具體實施例的示意 上視圖， 第3B圖為本發明感測器試片之第四具體實施例的示意 上視圖；以及’ 20 第4圖為本發明感測器試片的部份放大俯視平面圖。 【主要元件符號說明】 10…感測器 12…第一基板 10A···第一遠端 14…第二基板 10B…近端 15…間隔物 29 200844435 16…末端邊緣 124···輔助電極 17、19…側邊 125…排氣口 18…末端邊緣 130···凸出物 20…樣本室 210、210’…感測器試片 21…入口 210A、210A，…第一遠端 22…工作電極 210B、210B’ …近端 24…輔助電極 216、216’、218、218，…末端 30…凸出物 邊緣 110···感測器試片 217、217,、219、219,…側邊 110A···第一遠端 217A、217A，、219A、219A、·· 110B···近端 邊緣 112···第一基板 217B、217B，、219B、219B，… 114···第二基板 邊緣 115···間隔物 220、220’…樣本室 116、118···末端邊緣 22卜221，…入口 117、119…側邊 230、230’…凸出物 120···樣本室 Η…高度 121…入口 W…寬度 122…工作電極 X…寬度 30

Claims (1)

1. 200844435 十、申請專利範圍： 1· 一種用於測定樣本中之分析物濃度的分析物感測器，該 感測器包含··一樣本室，其係有一具一寬度的入口；以 及’一凸出物，其係由該感測器靠近該入口的邊緣伸 出’該凸出物的寬度係小於該入口寬度。 2·如申請專利範圍第丨項的感測器，其中該寬度大約不大 於該入口寬度的80%。 3. 如申請專職圍第1項的感㈣器，其中該寬度大約等於 該入口寬度的50%。 4. 如申請專利範圍第1項至第3項中之任—項的感測器，其 中該凸出物的高度至少約有〇·2毫米。 5·如申請專利範圍第i項至第4項中之任一項的感測器，盆 中該感測器包含第-基板與第二基板，—在該第—基板 與該第二基板之間的間隔物，該第—基板、該第二基板 及該間隔物係-起界賴人口，以及其中該凸出物係由 該第一基板與該第二基板中之至少一個界定。 6·如申請專利範圍第5項的感測器，其中該凸出物係㈣ 基板之一側邊伸出。 7·如申請專利範圍第5項的感測器，其中該凸出㈣由該 基板之一末端邊緣伸出。 8·如申請專利範圍第5項至第7項中之任-項的感測器，其 中該凸出物係由該第-基板界定，而且該感測器更包含 由該第二基板界定的第二凸出物。 )·如申請專利範圍第1項至第+ + y 弟8項中之任一項的感測器，其 31 200844435 中該樣本室有不大於約1微升的容積。 10. —種用於測定樣本中之分析物濃度的分析物感測器，該 感測器包含： 第一基板、第二基板、以及一在其間的間隔層； 一界定於該第一基板與該第二基板之間且以該間 隔層為邊界的樣本室，該樣本室有至少一入口；以及， 一在該入口處由該第一基板伸出的突出。 11. 如申請專利範圍第10項的感測器，其更包含一在該入口 處由該第二基板伸出的第二突出。 12. 如申請專利範圍第10項至第11項中之任一項的感測 器，其更包含一通至該樣本室的第二入口以及一在該第 二入口處由該第一基板伸出的第三突出。 13. 如申請專利範圍第12項的感測器，其更包含一在該第二 入口處由該第二基板伸出的第四突出。 14. 一種用於測定樣本中之分析物濃度的分析物感測器，該 感測器包含： 第一基板與第二基板； 第一側邊、第二側邊、以及一末端邊緣； 一界定於該第一基板與該第二基板之間的樣本 室，該樣本室係由該第一側邊延伸至該第二側邊； 第一開孔與第二開孔，彼等係各在該第一側邊與該 第二側邊且位於該第一基板與該第二基板之間；以及， 至少一突出，其係由該第一側邊或者是該第二側邊 伸出且靠近該等開孔。 32 200844435 15·如申請專利範圍第14項的感測器，其係包含由該第一側 邊伸出的第一突出以及由該第二側邊伸出的第二突出。 16·如申請專利範圍第15項的感測器，其更包含由該第一側 申出的弟二突出以及由該第二側邊伸出的第四突 出，彼等係靠近該等開孔。 汝申明專利範圍第14項至第16項中之任一項的感測 器，其中該等突出中之每一個的寬度都小於靠近之開孔 的寬度。 18.如申請專利範圍第i 4項至第丨6項中之任一項的感測 器其中δ亥等突出中之每一個的寬度大約不大於靠近之 開孔寬度的80%。 19·如申請專利範圍第14項至第18項中之任一項的感測 器，其中該等突出都有至少約〇·2毫米的高度。 如申凊專利範圍第14項i第19項中之任一項的感測 器，其中該等突出均為由該等基板伸出的三角形。 L種用於分析樣本中之分析物濃度的方法，其係包含： 使一樣本與一感測器接觸； 通過一以至少一突出為邊界的入口轉移該樣本進 入一樣本室，該至少一突出的寬度係小於該入口寬度； 以及， 測定該樣本中之分析物的濃度。 如申明專利範圍第21項的方法，其中該轉移包含··通過 一以兩個突出為邊界的入口轉移該樣本進入該樣本 至，a亥兩個突出的寬度都小於該入口的寬度。 33 200844435 ' 23. —種用於分析樣本中之分析物濃度的方法，其係包含： 使一樣本與一感測器接觸，該感測器係具有第一基 板、第二基板以及一在其間的間隔層，以及至少一由該 等基板中之一個伸出的突出； 通過一以該等基板以及該至少一突出為邊界的入 口轉移該樣本進入一樣本室；以及， 測定該樣本中之分析物的濃度。 24. 如申請專利範圍第23項的方法，其中該轉移包含：通過 一以兩個突出為邊界的入口轉移該樣本進入該樣本室。 34