TW200838863A

TW200838863A - HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety

Info

Publication number: TW200838863A
Application number: TW096133857A
Authority: TW
Inventors: Xiong Cai; Changgeng Qian; Stephen Gould; Hai-Xiao ZHAI
Original assignee: Curis Inc
Priority date: 2007-03-20
Filing date: 2007-09-11
Publication date: 2008-10-01
Also published as: WO2008115262A2; WO2008115262A3; US20080234297A1

Description

200838863 九、發明說明：【相關申請案】本申請案基於2007年3月2〇曰所提申之美國臨時申請案號60/895,915主張優先權。此中請案之完整教示納入於此作為參考。、【發明所屬之技術領域】本發明係關於-種含鋅結合位之HSp9〇抑制劑，並關於其使用m細胞增生性相關疾病，如癌症，此等衍生物更可作為HDAC抑制劑。【先前技術】 HSP90為無所不在的伴隨蛋白質，其涉及適當的蛋白夤折豐及包含參與訊息傳遞、細胞週期控制及轉錄調控的關鍵蛋白質在内之廣範圍的蛋白質之穩定化。研究已報告 HSP90伴隨蛋白質與重要的訊息蛋白質有關，例如，類固醇荷爾蒙受體及蛋白質激酶（例如：Raf 一i、EGFR、v — Src家族激酶、Cdk4及ErbB-2)，其中有許多在各種的癌症中被過度表現或突變（Buchner J. 77万戈1999，24，136 U1; Stepanova, L. et al. Genes Dev. 1996, 10, 1491 502； Dai， K· et al· /·方/〇/· 见 i996， 271， 22〇3〇 —4)。研究更進一步指出否些共同伴隨（c〇_chaper〇ne)，例如：HSP70、p60/Hop/StU、Hip、Bag卜 HSP40/Hdj2/Hsjl、親免素（immunophilin)、p23及p50，可能協助HSP90的功能（Caplan，A· //? Ce// 方/〇人 1999，9，262 68)。 HSP90已藉由突變分析而證明對於正常真核細胞之存 1150-9135-PF 5 200838863 活為必要的。然而，在許多類型之腫瘤中過度表現酬表示其在癌症細胞存活可能有重要角&，且癌細胞可能較正常細胞對於抑制HSP90更為敏感。事實上，癌細胞通 •具彳大量的突變的及過度表現之致癌蛋白，該等依賴閉〇以折疊。此外，由於腫瘤的環境由於組織缺氧、養分不足、駄化等通系疋不友善的，因此腫瘤細胞特別會依賴Hsp9〇以生存。再者，抑制HSP90會造成同時抑制一些客致癌蛋白，以及荷爾蒙受體以及轉錄因+，因而使其成為一具吸 ® 引力的抗癌藥劑。 - 目岫許多公司正在研發中的兩大主要類型的HSP90抑 .制劑，係基於天然抗生素膠達納黴素（geldanamycin)及合成的嘌呤-骨架。目前有數種具前景的膠達納黴素 (2〇1(1311&11^(^11)相關1^?90抑制劑已進入臨床試驗，即17 — 烯丙基胺基17-去甲氧基膠達納黴素（17_AAG)、17一二甲基胺基乙基胺基-17-去曱氧基膠達納黴素（17_DMAG)及 _ IPI-504。再者，許多嘌呤—骨架Hsp9〇抑制劑顯示正面的預臨床試驗結果。目前，在嘌呤—骨架的先驅為CNF_2〇24，其已進入第1期臨床試驗。對於複雜以及多因子本性的涉及多重致病途徑及許多分子成分之各種疾病的解明，啟示多標熱治療可能相較於單一治療更為有好處。最近在腫瘤學、傳染病、心血管疾病及其他複雜致病的利用2種以上藥劑組合療法，證明了組合的方式，相較於個別成分，可以提供克服抗藥性、減少毒性’及某些情形下，共效的療效的優點。

1150-9135-PF 200838863 某二癌症已能有效地以此種組用細胞毒性藥物之組合的治療療程，常合2二丨f而使毒性以及藥物交互作用。㈢又、悧里限制取近在分子性標靶寧已提供新方法來組合癌症治療 f x 你谷#多重標乾犖铷使用，或將新的療法與標準的化 …、、、卞人從潦組合，以改盖έ士果，而不會到達劑量限制毒性。然而， … 之能力，限制於顯示相容性筚荨組合 …“人 ☆性樂理及樂效性質之藥物。此外，療法之安全及效力的法令要求，可能較對應之 =::!=耗費成本及耗時。一旦核准，組合策略了月匕對病“來增加的花費，投藥實施，而使病人的配合度降低。為而要更為複雜的於蛋白質及多肽系治療的領域，製備包含2種不 :質/多肽之幾乎或所有胺基酸序列的結合物或融合蛋白貝，且能保留各別分離的蛋白質/多肽的結合能力已是平常 ▲的。，方法係藉由獨立地使成分蛋白質結構域折疊，以及月匕使仔成刀月匕以本質上獨立方式結合其細胞標乾之大結合體’而成為可能。然而此方式並不一律適用於小分子療法，〃中甚至微小的結構修飾亦可能造成標靶結合及/或得到分子之藥動/藥效性質的重大改變。 &使用HSP90抑制劑及組蛋白去乙醯基酶（舰c)已顯示月b產生、放效果。組蛋白乙醯化為一可逆的修飾，去乙醯化係由—家族的酵素所催化，稱為眶。隨，係由人類 @ 提7F ’並分成4個不同的類型2004，

338>1，17-31)。於哺乳動物類型 I HMC(HDACl-3 及 1150-9135-PF 7 200838863 HDAC8)，係相關於酵母菌 RPD3HDAC，類型 2(HDAC4-7、HDAC9 及HDAC10)相關於酵母菌HDA1，類型4(HDAC11)，及類型 3 (不同的類型，其包含與酵母菌Si r2a相關的s i rtuiη)。 Csordas，方/oc力e/z?· /·，1 990，286 : 23-38 教示組蛋 ' 白有關於N末端離胺酸殘基之ε-胺基之後轉譯乙醯化，、其係由組蛋白乙醯基轉移酶（ΗΑΤ1)所催化之反應。乙醯化中和離胺酸側鏈之正電荷，並且被認為影響染色質結構。的確，轉錄因子接近染色質模板，會由於組蛋白高度乙醯 ® 化而增進，且低度乙醯化組蛋白Η4之增加，已被發現在基 κ 因體之轉錄沉默區域（Taunton ei a/·，1 996， 2 7 2 : 4 0 8 - 41 1 )。於腫瘤抑制子基因之情形，由於組蛋白修飾造成之轉錄沉默，可能造成致癌性的轉形以及癌症。目前有數種類型的HDAC抑制劑，被臨床研究人員評估中。第1個FDA核准的HDAC抑制劑為辛二醯基醯替苯胺羥月亏酸 (Suberoylani1ide hydroxarai c acid)(SAHA, Zol inza®)用於治療皮膚性T細胞淋巴癌（CTCL)。其他的 HDAC抑制劑，包括羥肟酸衍生物；？1〇101、1^11589及 LAQ824，且目前正在臨床開發中。於苄醯胺類型之HDAC抑制劑，MS-275，MGCD0103及CI-994已到達臨床試驗階段。 Mourne #乂（Abstract #4725，AACR 2005)，證明苄酸胺之噻吩基修飾，會顯著地增進HDAC對抗HDAC1之抑制活性。目前的進展顯示HSP90抑制劑與HDAC抑制劑組合，可能提供治療癌症症之有利結果。例如，共同以HDAC抑制劑SAHA 及HSP90抑制劑17-AAG處理，會共效地誘發敏感性及耐受 1150-9135-PF 8 200838863 於811571(11113七11^13 11^3713七6)之8(：1'4131+細胞之細胞;周亡（Rahmani， Μ·， et al·， Mol Pharmacol, 2005, 67: 1 1 66 - 1 1 76)。此外，組合組蛋白去乙醯基酶抑制劑 LBH589及HSP90抑制劑17-AAG，被發現對於人類CML-BC細胞及具FLT-3活化突變之AML細胞具高度活性（(；eorge，p.， eis/·，似洲仏 2005，105(4)，1768-1 776)。目前在上述形式之療法，著重在以投予多重的藥劑來改善抗藥性問題。然而，多重藥劑因為標靶外的副作用造成之合併毒性以及藥物交互作用，常會限制此方法之效果。再者，通常難以將具有不同藥動學的化合物組合成單

【發明内容】一種含鋅結合位之

物’其具有增進及未預期之特性，如並關於其使用於治療HSP90 之H S P 9 0抑制劑衍生特性，如作為HSP90抑制劑，相關疾病及病症，如癌症。

1150-9135-PF 9 200838863 本發明之化合物尚可因其結合鋅離子之能力，而作為 HDAC或基質金屬蛋白酶（匪p)抑制劑。令人意外地，此等化&物對於多重治療標乾具活性，且治療疾病為有效。再者’於某些情形中，更意外地發現此化合物相較於將具 HSP90及HDAC活性之各分離分子組合時，具有增進之活性。換言之，將藥效團組合於單一分子，相較於個別的藥效團，可能提供共效作用。更具體而言，已有人發現能夠製備出一化合物，其同時包含該分子第1部分，結合於辞離子且因此能抑制HDAC及/或基質金屬蛋白酶（匪P)活性’以及包含至少該分子第2部分，其能結合於一分離且不同之標乾而抑制HSP90，因此提供療效。較佳地，本發明之化合物抑制HSP90及HDAC活性。因此’本發明提供一種化合物，具有通式（1):

V (I) 或其幾何異構物、體、藥學上可接受之鹽

、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消匕鹽、前驅藥及其溶劑合物，其中下所中斷递敛a .

1150-9135-PF 〇、S、S(0)、s(0)2、N(R8)、CF2 或 Ci-C6 烧 C2 - C6快基，其中^一或多個亞曱基可以被以 SO、S〇2、N(R〇 ;心為氫、醯基、 200838863 Y獨立地為氫、鹵素、N〇2、CN或低級燒基； Z為胺基、烷基胺基或二烷基胺基； Q為芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基或雜環烷基； v為氫、直鏈或分支鏈之經取代或未經取代之烧基、、”二取代或未經取代之炸基、經取代或未經取代之炔基，其中一或多個亞甲基可以被以下所中斷或終結：〇、s、s(〇)、

S〇2、N(R8)、C(0)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；經取代或未經取代之環烷基；且取代，其中其中Q及/或V進一步經 C擇自於

/ 、 I I

Ca) Re r? ;其中為0或S; Y!不存在、N或CH ; Ζ! 為N或CH ; R7及R9獨立地兔气，也為虱、0R 、脂肪族或經取代之脂肪族、其中R，為氫、月曰肪無、經取代之脂肪族或醯基；惟若R7及R9均存在，心七D ^ ^ ^ 牡κ?或Rg其中之一必為0R，，且若Y不存在，r9必為〇『 . ^ ，且R8為氩、醯基、脂肪族或經取代族； ruN Rio：Tt^ J ’其中Wl為0或S;J為〇、NH或NCH3 ; 及Rio為氫或低級烧基；七rH(C)；其中Wl為0或s;Yi及匕獨立地為N，C 或CH ;且

1150-9135-PF 200838863 及

;其中

Zi、γ!及i同前之定義

Rl2獨立地擇自於氫或脂肪族；Ri、R2及L獨立地擇自於氫、罗里基、胺基、鹵素、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基胺基、經取代之烧基胺基、二烧基胺基、經取代之二烧基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基石黃醯基、CF3、CN、N〇2、N3、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、及經取代之雜環； β為直接鍵結或直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環浠基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基方基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環烷基、烷基雜環烯基、 alkylherer0CyClyialkynyl、烯基雜環烷基、烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基、炔旯雜環炔基、院基芳基、烯基芳炔基芳基、㈣雜芳基土、

1150-9135-PF 12 200838863 % 烯基雜芳基、alkynylhe⑽aryl，其中丨個以上的亞甲其可以被以下所中斷或終結：0、s、s(〇)、s〇2、n(r8)、c = 經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳美 •經取代或未經取代之雜環；其中R8為氣、酿基、脂料或經取代之脂肪。於一具體例，該連結基B介於卜24個較佳為4-24個原子，較佳為4_i 8個原子，更佳為㈠、原子，最佳為約4-10個原子。【實施方式】於本發明化合物之-第1具體例，為如上以式⑴表干物1其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物^ 夕’旋體、樂學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物。 ”於本發明化合物之_第2具體例，為以下式⑴)及所不之化合物’或其幾何異構物'鏡像異構物、非铲像異構物、外消旋體、藥學上、兄劑合物·· #又之鹽 '則驅樂及其溶

Z

Z W人N， Z] 上述相同

7一匕之定義與於本發明化合物之一第3具體例，為以下式( 化合物，或其幾何異構物、不外消旋體、藥學上可接受之：像:=、非鏡像異構物、 ^ 刖驅樂及其溶劑合物：

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其中Χι及X2獨立地為CH或N ; Rn-R23獨立地擇自於氫、經基、胺基、函素、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烧基胺基、經取代或未經取代之二烧基胺基、 CF3、CN、N〇2、Ns、磺醯基、醯基、脂肪族及經取代之脂肪族；R22及R23可以與其所附著之碳一起形成一稠合之飽和或不飽和5-8員環，隨意地經〇-3雜原子取代；及Β、χ、 Y、Z、W、V、Υ!、R’ 、R?及R8之定義與上述相同。於本發明化合物之一第4具體例，為以下式（v )所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物：

其中Χι及X2獨立地為CH或N ; Ru-R23獨立地擇自於氫、經基、胺基、函素、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、 CF3、CN、N〇2、N3、磺醯基、醯基、脂肪族、及經取代之脂 1150-9135-PF 14 200838863 肪族；R22及R23可以與其所附著之碳一起形成一稠合之隨意地經0-3個雜原子取代之飽和或不飽和5 —8員環；不存在、Ci-C6烷基、&烯基、C2_C6炔基、環烷基、雜環烧基或芳基·，B2不存在、〇、s、so、S〇2、n(R8)或c〇; β3 不存在、0、s、so、so” N(R8)或 CO Cl-C6 烷基、c2 —(：6烯基、C2-C6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；^不存在、Ctc8烧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、環烷基、雜環烧基、芳基或雜芳基；X、Y、Z、W、R，及Rs同前之定義。於本發明化合物之第5具體例為以下式（VI)所示化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物··

M4—M3—1^2 其中羥基 (VI) 獨立地為N或CRZ1，其中Rzi獨立地擇自於氫、胺基、i素、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、CF3、CN、N〇2、N3、磺醯基、醯基、脂肪族及經取代之脂肪族；Ml不存在、Cl-C6烧基、C2_Ce烯基、C2_C6炔基；

存在、〇、S、SO、S〇2、N(R8w c = 〇;仏不存在、〇、s、 SO、S〇2、N(R8)、00、CrG 烧基、c2_c6 烯基、C2_Ce 快基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；不存在、〇、s、s〇、s〇2、 N(R8)、c = o、Cl-Cs 烷基、C2-Cs 烯基、C2_Ce 炔基、環烷基、 1150-9135-PF 15 200838863

雜環、芳基或雜芳基；B 義與上述相同D 、Y、Yi、R’ 、R7 及 R8 之定於本毛明化合物之第β具體例為以下式（V⑴所示化、一物或/、成何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物：、W〆Η

R1 μ4 - μ3—μ2 甘 α ν (VII) 二中Χ?5獨立地為以CR21，其中R21獨立地擇自於氫、 f工基、胺基、i素、經取代或未經取代之烧氧基、經取代或未經取代之烧基胺基、經取代或未經取代之二烧基胺基、CF3、CN、NO,、Ns、磺醯基、醯基、脂肪族及經取代之月·旨肪族；Bl不存在、Cl_Ce燒基、Μ稀基、μ炔基、 %燒基、雜環烧基每苦其T + , Μ, 飞方基，β2 不存在、0、S、SO、S〇2、N(R8) 或〇)4不存在、〇、s、so、s〇2、n(R8rc〇Ci_c6^、 C2 - C6稀基、C2_C6快基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； b4不存在、Cl-C8烷基、c2_C8烯基、C2_C8炔基、環烷基、雜環烧基、芳基或雜芳基；Μι不存在、Μ烧基、c2_ce 埽基、c2-c6炔基；m2不存在、0、s、s〇、s〇2、㈤或c=〇 ; Ms 不存在、0、S、S0、s〇2、N(R〇、。= 〇、ο —。烷基、c2_c6 烯基、c2-c6炔基、環烷基、雜、若基或雜芳I ; M4不存在〇 s SO、S〇2、N(R8)、c=〇、Cl_C4s、C2_C4s、 c2-c6炔基、環烧基、雜環、芳基或雜芳基；χ、z、y及R8

1150-9135-PF 16 200838863 同前之定義。依照本發明之代表性化合物有擇自於下表A之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物：

表A 化合物 # 結構 1 p Br_^y--〇 νΛ^ν )=/ 1 XN>-s N! N Λ H、〇H 2 丫H2 Br—/~V^° iX>-s N N\ 0 \0H 3 斗; 、工 fs K、〇H N O 4 0八。 Γ 〇 lX>-s Br N Nv 〇 'OH 5 r N 8 N{VVS ΒΓ 0 1150-9135-PF 17 200838863

1150-913 5-PF 18 200838863

14 ?h2 0 0 々Pm: 仁 hcT 15 ^ f\-〇 16 (XVs^ Άν /NH HO 17 ^ ΓΛ-〇 '^CH 18 Γ <f~V〇 St’ 0 19 ^ f~\-〇 20 K、〇H 21 X OH 1150-9135-PF 19 200838863

22 O八。 ύ：ΙζΗ ο 23 χνδ ” Br Η 24 Ο 25 H、OH 26 χνδ °ν Κ、〇Η 27 6：：^ \ OH 28 s〇V- ο 29 \>r 30 ο八。叙κ ο 1150-9135-PF 20 200838863

1150-9135-PF 21 200838863

1150-9135-PF 22 200838863

45 0、 H、oh 46 0、 NH, cx_T~\^〇 v° — 47 〇) NH, cl^~y^〇 ° V〇H 48 〇、 nh2 Cl / y,〇 νΛ^ν )=/ H° h'oh 49 χνδ X OH 50 r 8 ο 51 ο八。 r XS ϋ：νΗ S ΟΗ 52 Ο八。 Γ \\ &νΗ S ο

1150-9135-PF 23 200838863

1 53 S X . OH 54 s v° iJ'OH 本發明尚提供用於預防或治療涉及細胞異常增生、分化或生存之疾病或狀態的方法。於一具體例，本發明尚提供使用一種以上本發明之化合物於製造藥劑以終止或減少涉及細胞異常增生、分化或生存之疾病或狀態。於較佳具體例中，該疾病為癌症。於一具體例，本發明係關於一種 /口療系要治療之個體中的癌症的方法，包含對於該個體投予一治療上有效量的本發明之化合物。用語「癌症」係指任何由於惡性腫瘤細胞增生造成的癌症，該等細胞例如腫瘤（tumor)、腫瘍（neoplasms)，癌 (carcinomas)，肉瘤（sarcomas)、白血病（leukemias)，淋巴瘤（lymphomas)等。例如癌症，包括但不限於：間皮瘤、白血病和淋巴瘤，例如，皮膚τ—細胞淋巴瘤（CTCL)、祚皮膚性外周血T-細胞淋巴瘤、與人類τ-細胞嗜淋巴性病毒 (HTLV)相關的淋巴瘤，例如成人τ-細胞白血病/淋巴瘤 (ATLL)、B-細胞淋巴瘤、急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白血病，淋巴瘤、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma)、急性淋巴性白血病（ALL)、慢 24

1150-9135-PF 200838863 性淋巴性白血病（CLL)、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤 WurkUt lymph〇ffla)、成人τ細胞白血病淋巴瘤、急性髓系白血病（AML)、慢性粒細胞性白血病（CML)，或肝细

胞癌。進一步的例+，包括：骨趙發育不良症狀 •nyelodlspiastic syndr〇me)、童年固體腫瘤，例如，腦瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、Wilms &腫瘤、骨腫瘤及軟組織肉瘤，成人的普通固體腫瘤，例如頭部及頸部癌症(例如口腔癌、喉癌、鼻咽癌和食道癌）、消化泌尿癌症（例如前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、_巢癌、畢丸癌）肺癌（例如小細胞癌及非小細胞癌）、乳癌、胰臟癌、黑色素癌及其他皮膚癌、胃癌、腦腫瘤，與Gorlin氏症狀相關的腫瘤（例如髓母細胞瘤、腦膜瘤等），及肝癌。其他可藉由主題化合物治療的癌症形式例，包括但不限於：骨路肌或平滑肌癌、胃癌、小腸癌、直腸癌（reetum咖⑼小唾液腺癌、子宮内膜癌、腎上腺癌、肛門癌、直腸癌（rectal cancer)、副甲狀腺癌，及腦垂體癌。。其他此處所述化合物可以預防、治療及研究的額外的癌症，例如··結腸癌、家族性腺瘤息肉癌，及遺傳性非息肉結腸癌症，或黑色素癌。再者，癌症包括但不限於：唇癌^侯癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、曱狀腺$ (延髓和乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、睾丸癌、泌尿癌 carcinoma)、黑色素瘤、腦腫瘤，例如膠質母細胞瘤、星 $、、、田胞瘤（astrocytoma)、腦膜瘤、髓母細胞瘤及周圍神經

1150-9135-PF 25 200838863 外胚腫瘤、膽癌、支氣管癌、多發性骨髓瘤、基底細胞癌 (basalioma)、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤 (retinoblastoma)、脈絡膜黑色素瘤（ch〇r〇idea melanoma)、精母細胞瘤（seminoma)、橫紋肌肉瘤 (Rhabdomyosarcoma)、顱咽管瘤（craniopharynge〇ma)、骨

肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤（myosarcoma)、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文肉瘤（Ewing sarcoma)，及漿細胞瘤 (plasmocytoma)。於本發明之一態樣，本發明提供使用一或多種本發明之化合物於製造治療癌症之藥劑。於一具體例，本發明包括使用一種以上本發明之化合物於製造藥劑以預防進一步的細胞異常增生、分化或生存。例如本發明之化合物對於預防腫瘤大小變大或達到轉移狀態為有㈣。該主題化合物可以被投予以終止癌症的進展或者發展，或誘發腫瘤細胞凋亡或者抑制腫瘤血管生成。此外，本發明包括使用該主題化合物於預防癌症再發。本’X月尚包括治療或預防細胞增生性病症，例如過产增生（hyperPusias)、增生不良（dysplasia)及癌前病變二增生不良病變為能由病理學家從切片辨識之癌前病變最早期的形式。該主題化合物可以被投予以用來預防該增生、骨性及癌前病變以免擴張或變成癌化。癌前病變之例能發=^:食道癌組織中，乳房及子宮頸内上皮組織。組合療法」’包括將該主題化合物與其他生物活性成分（例如但不限於一非筚物瘆、、#m 、且不同的抗腫瘤藥劑），及 (例如，但不限於外科手術或放射治療）組合投

1150-9135-PF 26 200838863 予。例如，本發明之化合物物組合投予，較佳為能增強，、其他製藥上活性的化合之化人物τ与廿本兔明功效的化合物。本發明化口物可以與其他藥物療法同時m一一制離製備物)或依序地投予（製成早一製備物或分的單—循, X而言，組合療法展望在療法的早「“或療程，投予2種以上的藥物。組合療法」，包括將 Μ主碭化合物與其他生物學上活性成分（例如但不限於一第且不同的抗腫瘤藥劑），及非桌物療法（例如，但不限於 '卜科手術或放射治療）組合投予。例如，本發明之化合物可 ^ j Μ興其他製樂上活性的化合物組合投予，較佳為能增強本發明功效的化合物。本發明之化合物可以與其他藥物療法同時(製成單一製備物或分離製備物）或依序地投予。一妒而^ 汴Β仅丁叙而S，組合療法展望在療法的單一循環或療程，投予2種以上的藥物。於本發明之一態樣，該主題化合物可以與一或多種分離的藥劑組合投予，該等藥劑調節涉及各種疾病狀態的蛋白質激酶。此等激酶之例，可包括但不限於··絲胺酸/蘇胺酉义專性激酶、受體酪胺酸專一性激酶，及非受體酪胺酸專一性激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶，包括：絲裂原（mit〇gen) 活化蛋白質激酶（MAPK)、減數分裂專一性激酶（MEK)、RAF 及aurora激酶。受體激酶家族之例，包括表皮生長因子受體（EGFR)(例 HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、

ErbB4、Xmrk、DER、Let23);纖維母細胞生長因子（fgf) 受體（例 FGF-R1 、 GFF-R2/BEK/CEK3 、 FGF-R3/CEK2 、 FGF-R4/TKF、KGF-R);肝細胞成長/散布因子受體（HGFR)(你 1150-9135-PF 27 200838863 如夕 MET、RON、SEA、SEX);胰島素受體（例 IGF I-R) ; Eph (例 CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-：l、EHK-2、ELK、EPH、 ERK、HEK、MM2、MDK5、SEK) ; Axl (例 Mer/Nyk、Rse); RET ;及血小板衍生的生長因子受體（PDGFR)(例PDGF a -R、 * PDG/5-Έ 、 CSF1-R/FMS 、 SCF-R/C-KIT 、 VEGF-R/FLT 、 - NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1)。非受體酪胺酸激酶家族，包括但不限於 BCR-ABL(例 p43abl、ARG) ; BTK(例 ITK/EMT、 TEC) ; CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK 及 SYK 〇 0 於本發明另一態樣，該主題化合物可以與一或多分離的藥劑組合投予，該等藥劑調節非激酶之生物學標靶或程序。此等標靶包括組蛋白去乙醯基酶（HDAC)、DNA曱基轉移酶（DNMT)、熱休克蛋白質（例 HSP90)，及蛋白酶體 (proteosome) 〇於一較佳具體例，主題化合物可以與抗腫瘤藥劑組合 (例如··小分子、單株抗體、反義RNA及融合蛋白質），該等抗腫瘤藥劑抑制一或多個生物學標把，例如有Zo 1 i nza、 • Tarceva、Iressa、Tykerb、Gleevec、Sutent、Spryce 1、 Nexavar 、 Sorafinib 、 CNF2024 、 RG108 、 BMS387032 、 Affinitak 、 Avastin 、 Herceptin 、 Erbitux 、 AG24322 、 PD325901 、 ZD6474 、 PD184322 、 Obatodax 、 ABT737 及 AEE788。此種組合可能增強治療效力至大過將任一藥劑單獨使用時之效力，且能預防或延緩產生突變耐性變異體。於某些較佳具體例，本發明之化合物係與一化療藥劑組合投予。化療藥劑在腫瘤學領域中，包含廣泛的治療處 1150-9135-PF 28 200838863 m 理。該等藥劑在疾病的不同階段被投予，以使腫瘤萎縮、摧毁在外科手術後殘餘之癌症細胞、誘發緩解 (rem i ss i on)、維持緩解，及/或減輕與該癌症或其治療相關的症狀。該等藥劑之例，包括但不限於：烷基化劑，例如务子氣衍生物（Mechlorethamine、Cylophosphamide、 - Chlorambuci1 、 melphalan 、 ifosfamide)、次乙亞胺 (thiotepa 、 hexamethylmelanine)、烧基績酸醋 (Busulfan)、肼及三嗪（Altretamine 、 Procarbazine 、 _ Dacarbazine 及 Temozolomide)、亞石肖基脲（Carmustine、

Lomustine 及 Streptozocin)、異環磷醯胺（I fosfamide) 及金屬鹽（Carboplatin、Cisplatin 及 Oxaliplatin);植物驗’例如 Podophy1lotoxins(Etoposide 及

Tenisopide)、紫杉烷（Taxane)(Paclitaxel 及

Docetaxel) 、長春生物鹼（Vinca alkaloid)(Vincristine 、 Vinblastine 、 Vindesine 及

Vinorelbine)及 Camptothecan 類似物（Irinotecan 及 φ

Topotecan); 抗腫瘤抗生素，例如色黴素 (Chromomycin)(Dactinomycin 及 Plicamycin)、四環黴素 (Anthracycline)(Doxorubicin 、 Daunorubicin 、 Epirubicin 、 Mi toxantrone 、 Valrubicin and Idarubicin)，及其他抗生素，例如絲裂黴素（Mi tomycin)、放線菌素（Actinomycin)及博來黴素（Bleomycin);抗代謝物，例如葉酸拮抗劑（Methotrexate 、 Pemetrexed 、 Raltitrexed 、 aminopterin) 、口密口定拮抗劑 1150-9135-PF 29 200838863 (5-fluorouraci1 、 Floxuridine 、 Cytarabine 、 Capecitabine 及 Gemcitabine)、嘌呤拮抗劑 (6-Mercaptopurine 及 6-thioguanine)及腺苷去胺酶抑制劑（Cladribine 、 Fludarabine 、 Mercaptopurine 、 Clofarabine、硫 guanine、 Nelarabine 及 Pentostatin)；拓樸異構酶抑制劑，例如拓樸異構酶 I抑制劑 (I ronotecan、topotecan)及拓樸異構酶 II 抑制劑 (Amsacrine 、 etoposide 、 etoposide phosphate 、 teniposide);單株抗體（Alemtuzumab 、 Gemtuzumab ozogamicin 、 Rituximab 、 Trastuzimab 、 Ibritumomab Tioxetan 、 Cetuximab 、 Panitumumab 、 Tositumomab 、

Bevacizumab);及各種抗腫瘤劑，例如核苷酸還原酶抑制劑（·基脲），皮質類固醇抑制劑（jji t〇tane);酵素（天冬酸胺酸酶及Pegaspargase);抗微小管藥劑（Estramust：ine); 及矢員視色素（Retinoid)(Bexarotene 、 Isotretinoin 、 Tretinoin(ATRA) 〇於某些較佳具體例，本發明之化合物與一化學保護性藥劑組合投予。化學保護性藥劑之作用為保護身體或使化療的副作用極小化。此等藥劑之例，包括但不限於 amfostine 、 mesna ， dexraz〇xane 。 ;本叙明之一態樣，該主題化合物係與放射療法組合予放射線通常係以内部傳送（植入放線性材料在癌症部一付近）或攸外部由能放射光子（χ光或gamma射線）或粒子輻射之機器傳迗。當該組合療法尚包含放射療法，該放射

1150-9135-PF 30 200838863 療法可在此由於組合治療劑之共同作用而獲致有益效果及達成放射治療的任思適當時間實施。例如，於適當案例中，即使當放射處理從投予治療藥劑中移走數天或甚至數星期，仍保持有益的效果。應瞭解本發明之化合物可以與一免疫治療藥劑組合使用。免疫治療之一形式，為產生宿主起源的活化的全身性腫瘤專一性免疫反應，係藉由在遠離腫瘤之處投予一疫苗組合物而產生。已有各種疫苗被提出，包括隔離的腫瘤一抗原疫苗，及抗特形（anti-idiotype)疫苗。其他方法，係使用來自欲治療之個體的腫瘤細胞或該等細胞的衍生物細胞（參見 Schirrmacher 以3人（1 995) j· CancerRes. CUn·

Oncol· 121:487)。於美國專利號碼 5,484,596, HannaJr· 事乂#次一禮居於治療可切除癌症以預防再發或轉移之方法，包含以外科手術移除該腫瘤、將該細胞以膠原蛋白酶分散，照射該細胞，並且對於該病患以至少3種約丨〇?細胞之連續劑ΐ接種疫苗。應瞭解本發明之化合物與一或多種附屬之治療藥劑同時使用，可能會有好處。用於附屬療法之適當藥劑，包括：一 5ΗΤ丨協同劑，例如一 triptan(例sumatri扒抓或 naratriptan); —腺苷 A1 協同劑；一 Ep 配體；一 νμ])α 調節劑，例如一甘胺酸拮抗劑；一鈉通道阻斷劑（例 lamotrigine); —物質P拮抗劑（例如，一 ΝΚι拮抗劑、大麻；對乙醯胺基酚（acet胺基phen)或非那烯丁 (phenacetin)，5-脂氧化酶（iip0Xygenase)抑制劑；白二

1150-9135-PF 31 200838863 烯文體拮抗劑；DMARD(例，甲氨蝶呤）；gabapentin及相關化合物；三環抗抑鬱藥（例ami try pti 11 ine);神經安定抗癩癇樂物；單胺類攝取抑制劑（例venlaf axine);基質金屬蛋白酶抑制劑；一氧化氮合成酶（N0S)抑制劑，例如 iNOS或nNOS抑制劑；腫瘤壞死因子α釋出、作用之抑制 - 劑；抗體療法，例如單株抗體療法；抗病毒性藥劑，例如核苷抑制劑（例lamivudine)或免疫系統調節劑（例，干擾素），類鸦片麻醉劑；局部麻醉劑；刺激劑，包括咖啡因· ® Hr拮抗劑（例ranitidine);質子幫浦抑制劑（例 — omeprazole);制酸劑（例，氫氧化鋁或鎂；抗脹氣藥（例 simethicone)，充血劑（例，福林（苯基ephrine)、苯丙醇胺、偽麻黃驗（pseudoephedrine)、經曱口坐淋 (oxymetazoline)、腎上腺素、萘曱嘧啶唑啉 (naphazol ine)、赛洛哇（xy lometazol ine)、環己丙甲胺 (propylhexedrine) ’ 或 levo-desoxyephedrine);止咳劑 _ (例，可待因（codeine)、hydrocodone、Carmiphen、

Carbetapentane 或 dextramethorphan);利尿劑；或瀉或非ί寫抗組織胺。基質金屬蛋白酶（匪Ρ)為一鋅依存性中性内切肽解酶之家族，共同地能分解基本上的所有基質成分。於藥學發展有多於20種ΜΜΡ調節藥劑，幾乎一半為癌症指示。多倫多大學的研究人員已報告，於3Τ3細胞中，HDAC調節ΜΜΡ 之表現及活性。尤其，藉由trichostat in A(TSA)，已知能預防腫瘤新生及轉移，能抑制HDAC，減少明膠酶 1150-9135-PF 32 200838863 (gelat inase) A(MMP2 ; Type IV 膠原蛋白酶），一種基質金屬蛋白酶之uiRM以及明膠酶譜（zymographic)活性，該基質金屬蛋白酶本身暗示著腫瘤新生及轉移（Ai lenberg Μ. , Silverman Μ. , Biochem Biophys Res Commun. 2002 298:110-115)。另一討論HD AC及MMP關連性的最近文章， ♦ 3 t YomigH，a\·，Arthritis Research 20 05，7·· 5 03。再者，HDAC與MMPs抑制劑之共通點在於其辞結合功能。因此，於本發明之一態樣，本發明之化合物可使用於作為MMP抑制劑，且可用於治療與MMP失調相 - 關或關連的病症。過度表現及活化MMP，已知會引起組織，破壞，且與一些特定的疾病有關連，包括類風濕性關節炎、牙周病、癌症，及動脈硬化。該等化合物亦能用於治療涉及、關於或關連於組蛋白去乙醯基酶（HDAC)失調之病症。已有一些病症暗示或至少部分由HDAC活性所媒介，其中，HDAC活性已知扮演觸發 • 病發之角色，或者其症狀已知或已顯示能藉由於HDAC抑制劑而減輕。可期待以本發明之化合物治療之類型之病症，包括以下但不限於：抗增生性病症（例如癌症）；神經退化性疾病，包括：亨廷頓氏病（Huntingt〇n，s Disease)、聚麩醯胺病(P〇lyglutaminedisease)'帕金森症、阿爾茨海默氏症、癲癇、紋狀體黑質退化症（Striat〇ni^ai degeneration)、漸進性麻痺、扭轉性肌張力障礙、痙攣性斜頸及障礙、㈣性震顫、抽動穢語綜合症（Guies化& T〇Urette syndrome)、瀰漫路易體病（Diffuse b〇dy

1150-9135-PF 33 200838863 纛 disease)、漸進性核上神經麻痺（pr〇gressive supranuclear palsy)、皮克氏病（pick，s disease)、腦出血、原發性側索硬化症、脊髓性肌萎縮症、肌萎縮側索硬化症、肥大性間質性神經病、視網膜色素變性、遺傳性視 - 神經萎縮症、遺傳性痙攣性下半身麻痒（Hereditary . spastlc ParaPle§la)、漸進性運動失調，及 Shy-Drager 症狀，代a#性疾病，包括：第2型糖尿病；眼之退化性疾病，包括.青光眼、老年性黃斑變性、紅眼性青光眼齡（rubeotic Glaucoma);發炎性疾病及/或免疫系統病症，包括.類風濕性關節炎（RA)、關節炎、幼年型慢性關節炎、移植物抗宿主病、銀屑病、哮喘、脊柱關節病變 (Spondyloarthropathy)、克羅恩病（Cr〇hn，s Disease)、發炎性腸病潰瘍性結腸炎、酒精性肝炎、糖尿病，s j〇egrens 氏症候群、多發性硬化症、僵直性脊柱炎叩 spondylitis)、膜性腎病、椎間盤疼痛、全身性紅斑狼瘡； , 涉及血管生成的疾病，包括：癌症、銀屑病、類風濕關節炎；心理病症，包括雙極疾病、精神分裂症、躁狂症、抑營症和癡呆；心血管疾病’包括心臟衰竭、狹窄和動脈硬化；纖維化疾病包括治肝纖維化、囊性纖維化和血管纖維化（angiofibroma);傳染病包括真菌感染，例如念珠菌 (Candida Albicans)、細菌性感染、病毒性感染，例如皰療（Herpes Simplex)、原蟲感染，例如癔疾、利甚曼感染 (Leishmania infection)、布氏錐蟲感染（Trypan〇s〇ma

brucei infection)、弓漿蟲（T〇X〇plasmosis)及 1150-9135-PF 34 200838863 =c;dl°sis，、以及造金障礙性病症，包括地中海貧血 (thalassemia)、貧血和鐮狀細胞性貧血。於:具體例’本發明之化合物；用於誘發或抑制細胞 :亡種在正長發育及恒定上關鍵的生理細胞死亡程 f/細胞社的路徑改變會導致各種人類疾病的致病。本 =明之化合物，作為細胞〉周亡之調節子，對於冶療由於細胞^:異常導致的人類疾病為有用的’該等疾病包括癌症 (尤其，但不限於：渡泡性淋巴瘤、帶有P53基因突變之腫瘤、激素依賴性乳房腫瘤、前列線及即巢，以及癌前病變，例Γ族性腺瘤息肉病）、病毒性感染（包括但不限於皰療病，、痘病毒、依波⑽病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒）、自體免疫疾病（包括㈣限於系統性紅斑狼瘡（systemic 1聊s)、紅斑狼瘡（emhemat_s)、免疫調節性腎炎、類 U㈣f炎'銀屑病'發炎性腸病、自身免疫性糖尿病）、神經退化性病症(包括但不限於阿爾茨海默病、與愛滋病相關的癡呆症、帕金森氏症、肌萎縮側索硬化症、色素性視 2膜炎、脊髓肌肉萎縮症和小腦退化）、AIJ)s、骨髓增生異吊症狀：再生障礙性貧血，炔血性損傷合併心肌梗塞、中風、再灌注損傷、心律失常、動脈硬化、毒素誘導或酒精 ^起的肝病、血液系統疾病（包括但不限於慢性貧血和再生 f λ血）、月路肌系統的退化疾病（包括但不限於骨質疏鬆症和關節炎）、阿司匹林敏感鼻竇炎、囊性纖維化、多發性硬化症、腎病及癌症痛。於本發明之一態樣，提供使用本發明之化合物以治療

H50-9135-PF 35 200838863 及/或預防免疫反應或免疫調節之反應及疾病，例如預防或治療移殖合成或有機性移殖材料、細胞、器官或組織以取代部分或全部的組織功能，例如心、腎、肝、骨趙、皮膚角膜、血管、肺、胰腺、小腸、肢體、肌肉、神經組織、十一指腸、小腸、胰腺-胰島細胞，包括異種移植等後產生 * 的排斥；治療或預防移植物對抗寄主 (graft-Versus-h〇st disease)、自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺 ® 炎、多發性硬化症、重症肌無力、第I型糖尿病膜炎、幼 ‘ 年發病或最近發病糖尿病、膜炎（uveitis)，格雷夫斯病 (Graves disease)，銀屑病（pS〇riasis)，皮炎（at〇pic dermatitis)，克隆氏病（Crohn， s disease)、潰瘍性乡士腸炎、血管炎、自身抗體媒介的疾病、再生障礙性貧血、依文氏症狀（Evan’s syndrome)，自身免疫性溶血性貧血等；並進一步治療會導致異常免疫反應及/或活化之傳染病，例如外傷或病原誘導免疫失調，包括：例如B型及c型肝炎感染、ΗIV、金黃色葡萄球菌感染、病毒性腦炎、敗血症，寄生蟲病，其中損傷係由於發炎反應所引起（例如痲瘋）；以及預防或治療循環系統疾病，例如動脈硬化、動脈粥樣硬化、血管炎，多發性結節及心肌炎。此外，本發明可用於預防/抑制與基因治療處理相關連的免疫反應，例如將外來基因引入體細胞並表現此編碼的產物。因此，於_具體例’本發明係關於一種治療需要治療的個體的免疫反應疾病或病症或免疫調節性反應或病症的方法，包含對於該個 1150-9135-PF 36 200838863 體.又予/合療有效量之本發明之化合物。 ;本每月知樣，提供使用本發明之化合物治療各種神、’二退化性疾病，該神經退化性疾病之非窮舉的 (n〇n-exhaustiVe)列表，包括：L病症，沒有其他明顯的神經偵唬下，特徵為漸進性癡呆，例如，阿爾茨海默病； -阿爾茨海默型的老年性癡呆·，及皮克氏症（Pick，s disease)(腦葉萎縮）；π•結合其他明顯神經異常的漸進性癡呆症狀，例如Α)主要出現在成人的症狀（例如亨廷頓氏病、多系統萎縮合併癡呆及運動失調，及/或帕金森病的 - 表現、漸進性上眼神經核麻痒 (Steel-Richardson-Olszewski )、瀰漫性路易體病，及皮質基底節（(：01'1^(：0(161^31：01^忌『31)退化）；且8)主要出現在兒里或年輕人的症狀（例如jjal 1 ervorden-Spatz病及漸進性家族肌痙攣性癲癇）；1丨丨·逐漸發展異常姿勢和運動之症狀’例如震顫麻痺（帕金森氏病）、紋狀體黑質退化 _ 症（StriatoniSral degeneration)、漸進性麻痒、扭轉性肌張力障礙（扭轉痙攣；肌張力不全肌肉萎縮扭曲症 (Dystonia musculorum deformans))、痙攣性斜頸及其他 P早破豕族性晨顏’及抽動稳語綜合症（Giiies de Tourette syndrome) ; IV.漸進性運動失調之症狀，例如，小腦退化（例如小腦皮質退化及撖欖腦橋小腦萎縮 (0PCA));且脊髓小腦退化（Friedreich氏運動失調及相關病症）；V_中央自律神經系統衰退症狀（Shy-Drager症狀）；VI ·合併肌肉弱化及無知覺變化的荒廢的症狀（運動神 1150-9135-PF 37 200838863

經元疾病，例如肌萎縮性側索硬化症、脊髓性肌萎縮（例如小兒脊髓性肌肉萎縮症（Werdnig-Hof f man )、少年型脊肌萎縮症（Wohl f art-Kugelberg-Welander )和其他形式的家族性脊髓性肌萎縮）、原發性側索硬化症、遺傳性痙攣性下半身麻痒；VII.合併肌肉弱化及知覺變化的荒廢的症狀（漸進神經肌肉萎縮；慢性家族性多發性神經病變），例如排肌萎縮症（Charcot-Marie-Tooth)，肥厚性間質性神經病變（De j er ine —Sottas)，以及各種形式的慢性漸進性神經病文，V111漸進性視力喪失之症狀，例如視網膜色素性退化 (retinitis Pigment0sa)，以及遺傳性視神經萎縮氏病）。再者，本發明之化合物能用在核染質（chr〇matin) 重新模式化。本發明提供藥學組合物，包含如上所述本發明化合物之藥學上可接受之鹽。本發明尚提供藥學組合物，包含本發明化合物之水合物。用語「水合物」，包括但不限於. :水合物、單水合物、二水合物、三水合物等。本發明尚 =學組合物，包含本發明化合物之任意固體或液體物理形式。例如，該化合物马、口曰曰形、非晶形，並具有任 :粒住。該微粒可微粉碎化，或為經凝集之顆粒、粉末、油、油狀懸浮物’或任意其他固體或液體物理形式。本發明之化合物，及其衍生物物、藥璺μ π & ☆ ^ 门仅賴似物、同源樂予上可接受之鹽或水合物，可以與之載體或賦形劑，一同包 ’、予上了接受種組合物-般包含投予之藥學组合物。此般—，效量之以上任意化合物，以

1150-9135-PF 38 200838863 及一藥學上可接受之载體。較佳地，治療癌症之有效量，為 ^擇性引發適當腫瘤細胞之終端分化的有效量，且低於會對於病患造成毒性之量。本發明之化合物可以藉由任意適當方式投予，包括但不限於、非經口、經靜脈、肌内、皮下、植入、口服、舌下、頰、鼻、肺、穿皮、局部、陰道、直腸，透過黏膜投予等。局部投予亦可涉及使用穿皮投予，例如穿皮貼片或離子電滲透裝置（iontophoresis device)。製藥製備物，匕括3有本發明之化合物作為一有效成分的一固體、半固體或液體製備物(錠劑、丸粒、片劑、膠囊、栓劑、軟暮、藥膏\氣溶膠、粉末、液體、乳劑、料、糖漿，注㈣等），係適於以經選擇的模式投^。於—具體例，該藥學组合物係以口服投予，因此配方為適於口服投予之形式，亦即固體或液體製備物。適當之固體口服配方物，包括劑、膠囊、藥片、顆粒劑力代只了月J丸粒，小袋（sachet)及泡騰 (ef f erVeSGent)，粉末等。適當的液體Π服配方物，包括溶液、懸浮液、分散液、乳劑 4於本發明一具體例，该組合物配方為一膠囊。依昭 …此具體例，本發明之組合物除活性化合物以外，尚々人私α 1 口初卜尚包合鈍性的载體或稀釋劑，一膠膠囊。 f 4 硬明通常用作為載體或稀釋劑的私k i r 、释相鈍性賦形劑，例如，膠 (gum)、澱粉、糖、纖維辛性姑夕 l f生材枓、丙烯酸酯或苴混人你可用於本發明之配方物。較佳 “勿，該組合物可以進一步包含崩# 勹傲、、口日日纖維素。匕3朋散劑（例如交聯經甲纖維素

1150-9135-PF 39 200838863 鈉）、，及-潤滑劑（例如，硬脂酸鎮w乂及可額外地包含— 種以上擇自於以下的添加劑：黏結劑'緩衝劑、蛋白酶抑制」界面活性劑、溶解劑、增塑劑、乳化劑、穩定劑、 .黏度增加劑、甜味劑、成膜劑，或其任意的組合。再者，本电明之！且合物可為控制性釋放或立即釋放配方的形式。針對液體配方物，藥學上可接受之載體可為水性或非水，溶液、懸浮液、乳劑或油。非水性溶劑之例，有：丙 •—醇、聚乙二醇’以及可注射的有機酯，例如油酸乙酯。水性載體，包括水、醇性/水性溶液、乳劑或懸浮液，包括 -鹽水及經緩衝介質。油之例，有石油、動物、植物或合成來源的w如！匕生油、大丑油、礦物油、撖欖油、莫花油及魚肝油。溶液或懸浮液也可包括以下&分：纟菌稀釋劑，例如·注射用水、鹽液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，例如苯甲醇或對羥基苯曱酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，鲁例如，乙二胺四乙酸（EDTA);緩衝劑，例如，乙酸鹽二檸棣酸鹽或磷酸酯，及用於調整滲透壓的藥劑，例如氯化鈉或葡萄糖。pH可以用酸或鹼調整，例如鹽酸或氫氧化鈉。此外，該組合物可尚包含黏結劑（例如，刺槐豆膠 (acacia)、玉米澱粉、明膠、卡波姆（Carb〇mer)、乙基纖維素、瓜爾膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吼洛烧酮）、崩散劑（例如玉米澱粉、馬铃薯殿粉、藻酸、二氧化矽、交聯羥甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯咄咯烧酮、瓜爾豆膠，澱粉鈉乙醇酸、Prim〇gel)、各種pH及 1150-9135-PF 40 200838863 離子強度的緩衝劑（例如tris_HCI、乙酸鹽、填酸鹽），添加劑，例如，白蛋白或明膠，以防止吸附到表面，洗滌劑（例如 Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、膽酸鹽）、蛋白 .酶抑制劑、表面活性劑（例如月桂基硫酸納）、通透增強劑、溶解化劑（例如，甘油、聚乙二醇、環糊精）、流動助劑（例如，膠體一氧化矽）、抗氧化劑（例如，抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、T基化經基苯曱鱗）、安定化劑（例如經基丙基纖維素、羥基丙基曱基纖維素）、增稠劑（例如，卡波姆 ’ （Carbons)、膠體二氧化石夕、乙基纖維素、瓜爾膝）、甜味 _劑（例如，嚴糖、阿司巴甜（aSpartame)、檸檬酸）、風味劑 .(例如，薄荷、水揚酸曱S旨，或柳橙風味）、保存劑（例如，硫柳汞（Thimerosal)、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯 (parabens))、潤滑劑（例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉）、流動助劑（例如膠體二氧化矽）、塑化劑（例如，鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯）、乳劑（例如卡波姆（Carbomer)、羥基丙基纖維素、月桂基硫酸鈉）、聚合物覆膜（例如，洛沙姆（p〇1〇xamer)或洛沙明 (poloxamine))、覆膜及成膜劑（例如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯）及/或佐劑。於一具體例，該活性化合物，係與將保護此化合物免於迅速從身體消失的載體一起製備，例如控制性釋放的配方，包括植入物以及微膠囊化的遞送系統。可使用生物可 P条解、生體可相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚無水物、聚甘醇酸、膠原蛋白'聚原酯，及聚乳酸。製備此 1150-9135-PF 41 200838863 種配方物之方法，對於熟悉此技術之人士為明顯的。此等材料亦可由 Alza Corporation 及 N〇va pharmaceuticals，

Inc.購得。微脂體懸浮液（包括含有單株抗體以將目標朝向受感染細胞之病毒抗原的微脂體），亦可作為藥學上可接受之载體。此等可依熟悉此項技術之人士所知的方法製備，例如美國專利號4, 522, 811所敘述者。將口服用組合物配方為易投予及均句劑量之劑量單位尤為有益。此處使用之劑量單位形式，係指針對欲治療之個體之物理上分離之單一劑量；各單位包含既定量之活性化合物，經計算會與必需的製藥載體—起產生所望之療效。本發明之劑量單位形式的規格，係、由該活性化合物之獨特特性、欲達成、底4 、疋療效、>σ療個體時之活性化合物在配方技術上的固有限制，所指定並直接依存。该藥學組合物可以包含在一长谷為、袋或者分配器，並附加投予的說明書。每日投予于了以連續地重複數日至數年的期間。口服治療可連續進杆] , 逆貝進仃1週至該病患終身。較佳為技予連β 5天後，評估此病患 ^ Μ ^ 决疋疋否需要再投予。投予可以連績或間歇，例如連 Λ /〇療數天後，接著是休息期。〇 ^ ^ y ’ 弟1天以靜脈内投予，在第 2天及在後的所有連續的時曰以口服投予。製備含有活性成分之藥人知的，例如，藉由混合、造：；：物為該技術領域為人所成分，通常係與藥學上可；=錠的處理。該活性治療劑混合。針對口肝予 K、該活性成分相容的賦形服投予’活性藥劑係與本用途用之添加物

1150-9135-PF 42 200838863 混合，例如載體（vehicle)、安定化劑或鈍性的稀釋劑，並且以慣常的方法轉換成適於投予的形式，例如，錠劑、膜衣錠、硬或軟明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液等上所詳述者。 • 該化合物投予給病患之量，小於會對於病患造成毒性 - 的量。於特定具體例，該化合物對病患的投予量，小於會使病患血漿中之化合物濃度等於或超過該化合物毒性水平之量。較佳地，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約 I 1 〇 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持 -在約25 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約50 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約100 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度’維持在約500福。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約1〇〇〇 nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約25〇〇⑽。於一具，體例，在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約5〇〇〇龍1 在本發明實施時，該化合物對病患投予之最適量，取決於所使用之特定化合物，以及欲治療的癌症類型。定義以下列出用於敘述本發明之各種用語的定義。此等用語之定義’除非在個別或-較大群之一部分特殊情況中指明以外，定義適用於本份說明書及申請專利範圍。「脂肪族基團」或「脂肪族」為非芳香族結構，可為飽和（例如單鍵）或具有i個以上不飽和單元（例如雙鍵及/

1150-9135-PF 43 200838863 或三鍵）。脂肪族基團可為直鏈、分支鏈或環狀，包括碳、氫或隨意地包括1個以上雜原子，且可為經取代或未經取代的。脂肪族基團較佳為介於約i及約24個原子，更佳為介於約4至約24個原子，更佳為介於約4_12個原子，更一般為介於約4至約8個原子。 • 肖語「醯基」代表經取代以羰基之氫、烷基、部分飽和或兀全飽和環烷基、部分飽和或完全飽和雜環、芳基、及雜芳基。例如醯基包括以下基團：例如（Ci — C6)烧醯基^例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、 ‘第一丁基乙基等）、（Cs —Ce)環烧基羰基（例如環丙基羰基$ 了基.基玉衰戊基魏基、環己基幾基等）、雜環幾基 (例如吡咯啶基羰基、吡咯啶—2 —酮—5-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氫呋喃基羰基等）、芳醯基（例如苯甲醯基）及雜芳醯基（例如噻吩基—2 —羰基、噻吩基—羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基—3 —羰基、1H—吡咯基羰基、ih—吡咯 _ 基―3 —羰基、苯并[b]噻吩基-2-羰基等）。此外醯基之烷基、壞烧基、雜環、芳基及雜芳基部I，可為相對應定義中所述任一基團。當指明為，「隨意地經取代」，該酸基可為未取代或隨意地經1個以上取代基取代（通常為丨至3個取代基），取代基獨立地擇自於以下在「經取代」中之定義，或者醯基之烷基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基部分，可以於上列較佳及最佳取代基中列舉的基團。用語「烷基」代表具有i至約2〇個碳丨至…碳原子之直鍵或分支鍵基團。更佳之烧基:

1150-9135-PF 44 200838863 團’為具有1至約1 〇個碳原子之「低級烷基」基團。最佳者為具有1至約8個碳原子之低級炫基基團。此種基團之例包括.甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。用語「烯基」，代表具有至少1個碳碳雙鍵之2至約 20個石反原子’或更佳為2至約12個碳原子之直鍵或分支鏈基團更仏之烯基基團為具有2至約j 〇個碳原子n 為約2至約8個碳原子之「低級稀基」基團。稀基基團之例，包括4烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及[甲基丁稀基。用語「婦基」及「低級稀基」，代表具有「順式」及「反式」方向，或者rE」&「ζ」方向的基團。用語「快基」，代表具有至少！個碳碳參鍵之2至約 20個碳原子’或更佳為2至約12個礙原子之直鍵或分支鏈基團。更佳之炔基基團為具有2至約1〇個碳原子，較佳為約2至約8個碳原子之「低級炔基」基團。炔基基團之例，包括··炔丙基、1 -丙妙L美、9 $ Α甘内炔基2—丙炔基、1-丁炔基、2- 丁快基’以及1 -戊快基。用语「壞烧基」，代表呈右q 25 μ 1。代录具有3至約12個碳原子之飽和的碳環基團。用語「環烷基代表穴衣具有3至約12個碳原子之飽和的碳環基團。更佳的環烷基基 ^ 句兴有3至約 8個碳原子之「低級環烷基」基團。 G可里丞團之例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。用語「環烯基」，代表具有3至 K调衩原子之部分不飽和的礙環基團。具有2個雙鍵（可或十或不為共輛）之部分 1150-9135-PF 45 200838863 不飽和奴裱基團之環烯基基團，可稱為「環烷基二烯基」。」的衣烯基基團為具有4至約8個碳原子的「低級環烯基」基團。此種基團之例包括環丁烯基、環戊烯基，及環己細基。用π烷氧基」，代表直鏈或分支鏈含氧基團，各具 '有1至約20個碳原子’較佳地，1至約12個碳原子的烧基部分。更佳的烷氧基基團，為具有i至約1〇個，更佳為 _ 具有1至約8個碳原子的「低級燒氧基」基團。此種基團之例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，&第 , 基。 ' 用語「烷氧基烷基」為烷基基團，具有1個以上烷氧基基團附著於此烷基基團，以形成單烷氧基烷基及二烷氧基烷基基團。用語「芳基」單獨或組合，意指一碳環芳香族系統，包含了-、2或3個環，其中此等環可以突出的(卿⑽) 方式附著，或者稍合。用語「芳基」，代表芳香族基團，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基及聯苯基。卜用語「羰基」單獨或與其他用與組合使用，例如「烷氣基纟厌基」’代表（C=〇)。「—用語「carbanoyl」單獨或與其他用與組合使用，例如芳基carbanoy 1烧基」，代表c(〇)随。用語「雜環（雜環、雜chcle、雜環、雜環），代表飽和的、部分不飽和的，及不飽和的含雜原子的環狀基團，其亦可各稱為「雜環」、「雜環烯基」及「雜芳基」，其

1150-9135-PF 46 200838863

中雜原子可擇自於擇自於：氮、硫及氧。飽和的雜環基團例包括含1至4個氮原子之飽和的3至6員雜單環基團（例如比各啶基、咪唑啶基、六氫咯啶基、六氫吡嗪基等）；包括1至2個氧個原子及1至3個氮原子之飽和的3至β員雜單環基團（例如嗎啉基等）；包括1至.2個硫原子及1至 3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團（例如噻唑啶基等）。部Τ不飽和的雜環基團之例，包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃及二氫噻唑。雜環基團可包括i個五價的氮，例如四唑陽離子及吡啶陽離子基團。用言吾「雜環」亦包含雜環基團與芳基或環烷基基團稠合成的基團。此種稠合的二環基團，包括苯并吱喃、苯并嗟吩等。用語「雜芳基」，代表不飽和的雜環基團。雜芳基基團之例，包括不飽和的包含i至4個氮原子的3至6員之雜單環基團，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、 °比。疋基、吻啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三唑基（例如碰—1，2, “ 二唑基、1H-1，2,3-三唑基、2H—ns —三唑基等）、四唑基 (例如1H-四嗤基、2H—四唾基等）等；包括^ 5個氮原= 不飽和的縮合雜環基團，例如吲哚基、異吲哚基、吲πφ基、本开咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并嗒嗪基（例如四唑并π，5—…嗒嗪基等）等丨含一個氧原，之不飽和的3至6員雜單環基围，例如吼喃基"夫喃基等’含硫原子之不飽和3 i 6員雜單環基團，例如噻吩基等；含1至2個氧原子及u 3個氮原子的不飽和；至 6員雜單環基團，例如μ基、異^基1二嗤基（例如

1150-9135-PF 47 200838863 L，2,4—噁二唑基、1,3,4—噁二唑基、1，2, 5-噁二唑基等） =，含1至2個氧原子及！至3個氮原子不飽和的縮合雜環基團（例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等）；含丨至2個硫原子及1至3個氮原子的不飽和& 6員雜單環基團，例如㈣基…塞二嗤基（例# lu — 嗟二唾基、^，^塞二唾基、12,5-嗟二唾基等）等；含1JL 2個硫原子及a 3個氮原子的不飽和縮合雜環基團（例如苯并噻唑基、苯并

噻二唑基等）等。用語「雜環烧基」，代表經雜環取代之烧基基團。更佳的雜環烧基基團為具有i i 6個碳原子在雜環基團中的「低級雜環烷基」基團。用語「烷硫基」，代表包含將具有j至約1〇個碳原子之直鏈或分支鏈烧基基團附著於二價硫原子的基團。較佳的烧硫基基團’具冑i至約2G個碳原子或較佳地】至約12個碳原子的縣基團。更佳的料基基®，為具有! 至約10個碳原子之烷基基團的「低級烷硫基」基團。最佳的烧硫基基團具有i至約8個碳原子的低級烧基基團。此種低級烷硫基基團之例，為甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基，及己硫基。用語「芳烧基」或「芳基院基」，代表經芳基取代之院基基團，例如Μ、二苯基甲基、三苯基曱基、苯基乙基，及二苯基乙基。芳：基」’代表經由氧原子附著於其他基團的

1150-9135-PF 48 200838863 濂 # 用語「芳燒氧基」或「芳基烧氧基」，係指經由氧原子附著於其他基團的芳烷基基團。用語「胺基烷基」，代表經胺基基團取代之烷基基團。較佳的胺基烷基基團，具有包含約〗至約2〇個碳原子，較佳地1至約12個碳原子的烷基基團。更佳的胺基烷基基，團，為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級胺基烷基」。最佳的胺基烧基基團，具有1至8個碳原子之低級烷基基團。此種基團之例包括胺基甲基、胺基乙基等。 B 用語「烷基胺基」代表經丨或2個烷基基團取代的胺 • 基。較佳的烷基胺基基團具有約1至約20個碳原子，更佳地至約12個石反原子之烧基基團。更佳的烧基胺基基團，為具有1至約1 〇個碳原子之烷基基團的「低級烷基胺基」。取佳的烷基胺基基團，具有〗至約8個碳原子的低級烷基基團。適當的低級烷基胺基，可為單取代之N-烷基胺基或一取代之N，N-烧基胺基，例如N-甲基胺基、N-乙基胺基、 _ N’N-二甲基胺基、N，N—二乙基胺基等。用語「連結基團」意指一有機結構，其連接一化合物的2部分。連結基團一般而言包含一直接鍵結，或原子例如氧或硫、一單元例如職8、c(〇)、c(〇)NH、S0、s〇2、SO2NH 或一原子鏈’例如經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基稀基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜 N環燒基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷

1150-9135-PF 49 200838863 m Φ 基芳基块基、烯基芳基烧基、稀基芳基烯基、烯基芳基块基、—炔基芳基烧基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、院基，芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯二方基烧基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、块基雜芳基烧基、炔基雜芳基稀基、炔基雜芳基块基、烧基雜環院 •基、録雜環烯基、烧⑽環炔基、烯基雜環録、婦基雜裒烯基；If基雜環炔I、炔基雜環院I、快基雜環稀基、 2基雜環炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基雜芳基，其中丨個以上的亞曱基 -可以被以下所中斷或終結：0、S、S(0)、S〇2、N(R8)、c(0)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；其中Rs為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族。於一具體例，該連結基團B介於卜24 個原子，較佳為4-24個原子，較佳為4_18個原子，更佳為4-12個原子，最佳為約4-1〇個原子。 0 用語「經取代的」，係指將一給定構造中的一或多個氫取代為一特定取代基的基團，包括但不限定於··幽基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、硫醇基、烷硫基、芳硫基、烧基硫烷基、芳基硫烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烧基、芳基磺醯基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、胺基羰基' 烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、齒烷基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基胺基、芳基胺基、烷基胺基烷基、芳基胺基烷基、胺基烧基胺基、羥基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷

1150-9135-PF 50 200838863 基、胺基羰基烷基、醯基、芳烷氧基羰基、羧酸、績酸、磺醯基、膦酸、芳基、雜芳基、雜環，及脂肪族基。應瞭解此取代基可進一步經取代。

為求簡化，本說明書定義及指出之化學結構，在對於熟悉此項技術領域之人士明白的適當結構情形，可為單價化學結構（例如烷基、芳基等），或者多價。例如「烧基」結構可指單價基團（例如CHs-CH2-)，或於其他情形，「烧基」為一雙價連結構造，其中，熟悉此項技藝之人士將瞭解此烷基為一雙價基團（例如—CH2-CH2 —)，等同於用語「亞烷基」。同樣地，有些情形雙價結構是需要的並敘述為「烷氧基」、「烷基胺基」、「芳氧基」、「烷硫基」、「芳基」'「雜芳基」、「雜環」、「烷基」、「烯基「基」、「脂肪族」或瞭解用語「烷氧基」硫基」、「芳基」、「烯基」、「炔基」應的雙價構造。「環烧基」，熟悉此項技藝之人士將、「烷基胺基」、「芳氧基」、「烷「雜芳基」、「雜環」、「烷基」、、「脂肪族」或「環烷基」係指其對此處使用之用語「鹵素或鹵」，係指擇自於氟、氯溴及碘的原子。此處使用之用語「異常增生」係指不正常細胞生長。詞組「附屬療法」，包含以藥劑治療一個體，而減輕或防止與本發明之組合療法相關連的副作用，包括但不限於該等藥劑，例如減少抗癌藥物之毒性，例如骨再吸收抑制劑、心臟保護性藥劑；防止或減少發生與化療、放療或

1150-9135-PF 51 200838863 手術相關連之ΰ惡心及17區吐；或減少發生與投予骨髓抑制性 (myelosuppressive)抗癌藥物相關連的感染。此處使用之用語「血管生成」，係指形成血管。具體而言，血管生成為一多步驟過程，其中，内皮細胞於病灶分解並通過其基底膜侵入，通過腸基質朝向血管生成刺激 a 源遷移，在遷移尖端的近侧增生，組成血管，並再附著於新合成的基底膜（參見Folkman ei a人，Adv. Cancer Res Vol. 43，pp. 175-203(1985))。抗血管生成藥劑，妨礙此 ® 過程。妨礙此等步驟中之一些步驟的藥劑例，包括·· thr〇mbospondin-：l、angiostatin、endostatin、干擾素 α，及化合物，例如阻斷清除並建立新形成的血管遵循的路徑的酵素活性之基質金屬蛋白酶（醒ρ)抑制劑，及；化合物，例如· α . V·冷· 3抑制劑，其妨礙血管細胞用來橋接母血管及腫瘤間的分子；藥劑，例如特別的C0X-2抑制劑，其阻止形成新血管之細胞生長；及蛋白質系化合物，其同時地妨礙多個此等標靶。此處使用之用語「細胞凋亡」，係指計晝性的細胞死亡’係由當年齡或細胞健康狀態及情形支配，由正常功能的人類及動物細胞的細胞核發出信號。「細胞凋亡誘發藥劑」觸發計畫性化的細胞死亡的過程。此處使用之用語「癌症」，指一類疾病或病症，特徵為不受控制的細胞分裂及此等細胞入侵其他組織之能力，係藉由侵入而直接生長在鄰近組織内，或以轉移而植入到遠處的部位。

1150-9135-PF 52 200838863 督此處使用之用語「化合物」，包括具有此處所示之之化合物之藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、同: 異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物等。貝 . 此處使用之用語「裝置」，係指—種設備，通常為機械性或電性’用來實行一特定功能。 - 此處使用之用語「增生不良（dysplasia)」係指不正常細胞生長，且通常係指病理學家在切片中能認 ^产、、刼則病變早期形式。此處使用之用語「過度增生（hyperplasia)」，係指過 • 度的細胞分裂或生長。 θ 岡組「免疫治療藥劑」，係指利用接種，將用於轉送免疫提供者’例如，其他人或動物之免疫性，給宿主的藥劑。用扣包含使用含有其他個體或動物產生之抗體的血清或r球蛋白；非專一性全身性刺激；佐劑；活性專一性免疫療法，及過繼（a(jopt ive)免疫療法。過繼免疫療法，係 _ 指藉由包括對宿主接種經敏感化之淋巴球、轉送因子、免疫RNA，或血清或r球蛋白中之抗體，治療疾病的療法或藥劑。在瘤形成、腫瘤生長或腫瘤細胞生長上下文的用語「抑希J」了理解為尤其’使初級及次級腫瘤出現延遲，減緩初、、及及夂級腫瘤發育，減少發生初級及次級腫瘤、減慢或減 > 疾病之二次效果嚴重度、阻止腫瘤生長，及腫瘤退化。極鈿地，完全抑制，在此表示為防止（prevent ion)或化學防止（chemoprevention)。

1150-9135-PF 53 200838863 此處使用之用語「轉移」，係指癌細胞從原來的腫瘤部位經由血管及淋巴管而遷移到其他部分，而在其他組織產生癌症。轉移也用於指在遠處部位生長的二次癌症。此處使用之用語「腫瘍（neoplasm)」，係指由於過度細胞分裂造成的不正常組織。腫瘍可為良性（非癌化），或惡性（癌化），且亦可稱為腫瘤。用語「瘤形成」，為造成腫瘤形成的致病過程。

此處使用之用語「癌前」，係指非惡性的情形，但若放著不處理可能會變成惡性。用語「增生（proliferation)」意指細胞歷經有絲分裂。用語「HSP90相關疾病或病症」，意指一疾病或病症之特徵為不適4的HSP90活性或過度活性。不適當的活性，意指；（i) HSP90表現於正常不表現HSP9〇之細胞； (ii)增加之HSP90表現導致不欲之細胞增生、分化及/或生長，或（i i i )減少之HSP90表現導致不欲之細胞增生、分化及/或生長。過度表現HSP90意指編碼為一特定HSP90之基因被放大’或者產生一水平之HSP90活性，可能與細胞增生、分化及/或生長病症相關（即，當HSP90水平上升，細胞病症之一種以上症狀嚴重度增加）。詞組「放射治療藥劑」’係指使用電磁或粒子放射以治療瘤形成。此處使用之用语「再發」，係指一段時間的緩解 (rem i ss i on)後’癌症又再回復。此可能係由於未將起始癌症中的細胞完全移除，且可能發生於局部（與起始癌症相同 1150-9135-PF 54 200838863 部位）、區域性（起始癌症之鄰近，可能為淋巴結或組織），及/或由於轉移而在遠處。用語：治療」’係指任何過程、行為、應用、療法等，其中將哺乳動物，包括人類，施以醫療幫助，接地改善該哺乳動物的情況。丧次間用§吾「疫苗」，包括誘發病患之免疫系統藉現腫瘤關聯性抗原（Teas)之細胞以發動對抗 2 反應的藥劑。 %『又此處使用之用語關於治療之個體方法的「有效旦題化合物」，係指該主題化合物量，當以 : 傳遞時，會造成相關於臨床可接受 °刀背里療程较又您‘準的例如細胞增生及/或分化狀態及/或細胞生存率改變。此量可進一至某程度’-或多種瘤形成病症之症狀，包括但不限二見 :咸：癌細胞數;2)減少腫瘤大小；3)抑制( 至. 程度，較佳為停止)癌細胞渗透到周邊器 = 減慢至某個程度，較佳為铲μ# ρ制（亦即 _ 為分止）腫瘤轉移；5)抑制，到某個王又，的腫瘤生長；6)減輕或減 /、夕 · "、Α届症相關連之一或夕種症狀，及/或7 )減輕或減少盘於副作用。又予抗癌樂劑相關連的此處使用之用語「藥學上可接受之位於充分的醫學判斷之範圍内，適用於人類或的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激且合理的利益/風險比例為相稱。藥學上二反:等技術領域者為熟知的。例如：s 之规對本技 \ 1 Berge， a/.詳述藥

1150-9135-PF 55 200838863 瀘學上可接受之鹽於j· Pharmaceutical %隱“，66 卜1 9(1977)。該鹽可在最終單離及純化本發明化合物時原位地製備’或分開地藉由將游離驗與適當之有機酸反應而 .製備。藥學上可接受之鹽之例包括但不限於：無毒酸加成鹽，為胺基之鹽，係與無機酸，例如鹽酸、氯漠酸、鱗酸、 •硫酸及過氯酸，或有機酸，例如：乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸加成製備，或使用其他本技術領域之方法，例如離子交換製備。其他藥學上可接受之鹽，包括但不限於：己酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸 ‘ 鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己 k鹽、氫破酸鹽、2 -經基-乙磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、 I 甲—Sic鹽、2 -秦磺酸鹽、於驗酸鹽、補酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫊酸鹽、帕莫酸鹽（pam〇ate)、果酸鹽、過硫酸鹽、 3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三曱基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對曱苯績酸鹽、十一碳酸鹽、戍鹽等。代表的鹼或鹼土金屬鹽，包括：鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受之鹽’包括適當之使用平衡離子例如氯化物、氫氡化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烧基、續酸根及芳基磺酸根，形成的無毒性銨、四級|安

1150-9135-PF 56 200838863 及胺陽離子。此處使用之用語「藥學上可接少水解之醋，並包括在人體曰」’係指在體内豆越之酯。1 a 幸二易朋解而離開其母化合物或 —μ㈣之g旨包括例如：衍生自藥學上肪族羧酸者，尤其是烷酸又之曰 ^ ^ ^ L 咏況酸及烷二酸，直中各烷基或烯基結構較佳為多 ’、 7趴b個奴原子。特定之酯之例，匕括但不限於：甲酸酯、乙丙烯酸酯及琥珀酸乙酯。曰 *夂〜日、丁酸酯、此處使用之用語「藥學上可接受之前驅藥」，意指本發明之此等前驅藥，位於充分的醫學判斷之範圍内，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱，且對於其使用上為有效者，及當可能時，本發明化合物之兩 11離子此處使用之「前驅藥」，意指在體内藉由代謝（例如水解）可轉為本發明所示任何化合物者。許多形式之前驅樂在本技術領域為已知的，例如··討論於Bundgaard，（ed.)， ign of Prodrug， Elsevier(1985);Widder, e t al.(ed·)、 Methods in Enzymology， v〇l· 4， Academic Press(1 985);Krogsgaard-Larsen，et al·，(ed)、nDesign and Application of Prodrug, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5 > 113-191(1991);Bundgaard, et al·， Journal of Drug DeliverRevi ews, 8:1-38(1992);Bundgaard, J. of Pharmaceutical

Sciences, 77:285 et seq. ( 1988);Higuchi and 1150-9135-PF 57 200838863

Stella(eds.) Prodrug as Novel Drug Delivery System, American Chemical Society(1975);及 Bernard Testa & Joachimmayer, “Hydrolysis in Drug 及

Prodrugmetabolism: Chemistry, Biochemistry And

Enzymology, John Wiley and Sons，Ltd· (2002) 〇此處之用語「藥學上可接受之載體」，意欲包括任意及所有溶劑、分散介質、覆膜、抗細菌性及抗真菌性藥劑、等張及吸收延遲劑等與製藥投予相容者，例如，無菌無熱原水。適當之載體敘述於Remington，s Pharmaceuticai

Sciences的最新版本，為本領域的標準參考文件，引入於此作為參考。較佳之此種載體或稀釋劑之例，包括但不限於：水、鹽水、finger，s溶液、葡萄糖溶劑，以及5%人類血清白蛋白。微脂體及非水性載體，例如以油，也可使用。使用此種介質及藥劑在製藥上活性物質，在本技術領域係為人所知的。除非任意f知介f或藥劑與該活性物質不相容，可以考量1於兮έ入* 、於^組β物之使用。附帶的活性化合物也可包含於該組合物中。係指非惡性的情形，但若刖此處使用之用語「癌不治療可能變成惡性。此處使用之用語「個體立 Λ __ 〇i Λ| ^ . s 忍私—動物，該動物較佳為寿礼動物。更佳為該哺如：犬、猶、馬、為人類。-個體亦指例于豬、天竺鼠、魚、鳥等。本發明之化合物可藉由強選擇性的生物特性。此等二…能基來修飾以增此專修飾為此技術領域之人士所知

H50-9135-PF 58 200838863 "、括a加對於一既定生物系統（例如血液、淋巴系統、中樞神經系統）之生物穿透性、增力口口服性、增加溶解性以便月b 乂庄射投予、改變代謝性及改變排泄速率。 . 該經合成之化合物可從反應混合物分離，並進一步以 •例如官柱層析、高壓液體層析或再結晶等方法純化。熟悉項技術之人應可瞭解’其他合成此處結構式化合物之方法對於該技術領域之中具有通常知識者為明白的。此外，瞻各種a成步驟此以替換的順序或次序實施以得到所望之化合物。對於合成此處所述化合物為有用之合成化學轉換及、保護基方法學（保護及脫保護），為此技術領域之人士所周知，包括例如：敘述於 R· Larock，Comprehensive 〇rganic(

Transformations, VCH Publishers(1989);Τ·W. Greene 及 P. G· M· Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis， 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991)；L. Fieser andm. Fieser, Fieser and Fieser^ Reagents for Organic • Synthesis、John Wiley and Sons(1994);及 L· Paquette， ed·， En ί 衣 pedia of Reagents for Organic Synthesis,

John Wiley and Sons( 1 995)及之後的版本。此處所述化合物包含一或多個不對稱中心，故能產生鏡像異構物（enantiomer)、非鏡像異構物 (diastereomer)，及其他立體異構物形式，以絕對立體化學定義為（R) -或（S)-，或胺基酸，定義為（])) -或（l)-。本發明意欲包括所有這種可能的異構物，以及其消旋體以及光學上的純形式。光學異構物可藉由將其各自之光學活性 1150-9135-PF 59 200838863 前驅物以上述程序或將消旋混合物予以解析而製備。此解析可在解析藥劑存在下，藉由層析或反複地結晶或將一歧此技術領域之人士所知之技術之組合而實施。關於解析之更細節可見 Jacques，et al·，Enantiomers, Racemates 及 Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)。當此處所述化合物包含烯烴性雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱中心，且除非有特別指明，則意指化合物包含E及Z幾何異

構物或順式及反式異構物。同樣地，所有互變異構形式也包含在内。此處所示任何碳—碳雙鍵之構造，係就方便而選丄除非在本文中有如此敘述，Μ非用來指冑一特定的構仏，因此，此處任意碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵描繪為 :式者’可能為順式、及4、或此兩種以任意比例之混合物。藥學組合物治療上有效量之本發明之載體或賦形劑一起配本發明之藥學組合物，包含一化a物，與1種以上藥學上可接受方0 凡/处便用之用語意指一無毒性、拉以又〜執菔恧賦形劑」，月性固體、半固體或液體填充劑、# Μ π 膠囊化材料，式紅立相別 …稀擇劑、次任思類型之配方辅材。一歧可接受之恭朋一』作為樂學上接又之載體之例子，為糖類環糊精，例如“ Λ ”如礼糖《萄糖及蔗糖， α、07 —環糊精；澱粉及馬鈴薯澱粉· _ _I 玉米澱粉物，纖維素及其衍生物，例如，納、乙基输維ι 羧甲基纖維辛。丞纖維素及纖維素 μ京明膠；滑石m ^樹膠；麥芽； Η形劑，例如可可脂及栓劑既，，由，例如花

1150-9135-PF 200838863 …奉轩/由、紅化油、嚴油、撖欖油、玉米及黃豆油；一醇’例如丙二醇；舻 -曰例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊月旨；緩衝藥劑，例如氫氧化鎂及氫氧化銘；藻酸；無致熱 ::張鹽液’林袼氏液；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，及 :/、、母[生之可相谷的潤滑齊卜例如月桂基硫酸納及硬脂 •鎂以及著色劑、釋放藥劑、覆膜劑、甜味劑、風味劑及芳香藥劑、保存劑及抗氧化劑，視配方者之判斷，亦能存在於本組合物中。本發明之藥學組合物，可經由口服、非口服、吸入嗔 Γ局部、'經直腸、經鼻、經頷、經陰道，或經植入貯存車乂 l為l 口投予或經由注射投予。本發明之藥學組合物，可包含任意習知無毒性之藥學上可接受之載體、佐劑 adjuvant)或載體。於一些情形，配方之p"以用藥學上 :接受之酸：驗或緩衝液予以調整，以增強配方化合物或 ’、’、开v式之安定性。此處使用之用語非經口服 (parenteraD，包括：皮下、皮内、靜脈内、肌肖内、關節内、動脈内、關節滑液内、不連胸骨内、腱勒内、病灶内’及顱内注射或灌流技術。口服投予之液體劑型’包括藥學上可接受之之微乳劑、溶液、懸浮液、糖衆及驰劑。除活性化合物：該液體劑型可包含該技術領域常用的惰性稀釋劑，例如. 水或其他溶劑、溶解化劑，及乳化劑，例如乙醇 #、碳酸乙酉旨、乙酸乙酉旨、节醇、苯甲酸丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其’綿籽油、花生油、玉米

1150-9135-PF 61 200838863 油、胚芽油、撖欖油、箄聚乙… 甘油、四氫糠醇、承Ο —醇及山梨糖醇醉日匕奸说酐知肪酸§曰，及其混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組人铋 ’ 化劑及懸浮劑、甜味劑、^ ^ ，…化d 礼口不础、風味劑及芳香劑。注射用之製備物，例如·# ^ ^ 0, pA •…囷注射用水性或含油懸浮液可依々、已知技術，使用適^ % 1 献古#芝用通田刀政或濕化劑及懸浮劑來配方。該無囷之注射用製縣淬液my I㈣τ為-無囷之注射用溶液、心子液或礼化液，溶於盔喜水々λ , 、 …母之非口服之可接受的稀釋劑或 /合背]，例如：為1，3— 丁二溶劑之中，可採用者右k ☆液。於可接受之載體及鈉、，〜夜μ &有林格氏液、u.s.p.及等張氯化 μ ι知用作為溶劑或懸浮媒體。 L 了㈣各種品牌的ϋ定油’包括合成之單或一甘油酯。此外，脂肪酸 ’ 用物。 j如/由I，被用在製備注射該注射用之配方可藉由、、奮^ ^ , 、、田囷不月匕通過之過濾膜而、過

鬥…人讀的固體組合物中以除菌，該I 囷固體組合物可在使用前 …、 _ 、、囷水或其他無菌之注射用拔體溶解或分散。 /王耵用媒為了延長樂物作用，常希望咸_ ^ M ^ 减綾皮下或肌肉内注射對於樂物之吸收。此目的可蕻別对 ^ J精由使用對水溶解性不佳社曰仆 :::結晶性材料的液體懸浮液來達成。藥物之吸收：率，率而定’而又與結晶尺寸及結晶形者，可猎由將藥物溶解或懸浮 ^ 口服π名# t w丨王戰體，而達成延緩非技予樂物之吸收。注射用目^益及收庄射用貝丁滅物之形式，可藉由形成

1150-9135-PF 62 200838863 該藥物之微膠囊母體於生物可分解性聚合物，例如聚乳酸一 ^m^^^(p〇lylactide-p〇lyglyc〇lide)^^^〇^^ 與聚合物之比例，以及該特定聚合物之本質，可以控制藥物釋放速率。其他生物可分解聚合物之例子，包括聚（原酽、) 及聚（無水物）。貯藏物注射用配方，亦可藉由將藥物於與體組織相容之微脂體或微乳劑來製備。直腸或陰道投予用之組合物，較佳為栓劑，可藉由混

合本發明化合物以及適當之非刺激性賦形劑或載體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製備，栓劑蠟在常溫為固體但在體溫為液體，故能在直腸或陰道熔解而釋放活性化合物。口服投予用的固體劑型，包括膠囊、錠劑 '藥片、藥粉及顆粒。於此種固體劑型，係將該活性化合物與至少一種鈍性的藥學上可接受的賦形劑或載體混合，例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣’及/或·· a)充填劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糠、甘露醇以及矽酸（silicic acid)、 b)黏結劑，例如：羧基曱基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙稀基吼洛。定酮、蔗糖及阿拉伯樹膠（acac i a)、c )濕潤劑，例如甘油、d)崩散劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯殿粉（tapioca澱粉）、藻酸、某些矽酸鹽，及碳酸鈉、 e)〉谷液阻滯劑’例如石％、f )吸收加速劑，例如四級錢化合物、g)濕化劑，例如鯨蠟醇，以及甘油單硬脂酯、h )吸收劑’例如高嶺土及皂黏土（bentoni te c 1 ay )，及i )潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月

1150-9135-PF 63 200838863 桂基硫酸鈉，及該等之混合物。於膠囊、錠劑以及藥片之情形，該劑型尚可包含緩衝劑。相似類型之固體組合物，也可採用為軟及硬殼填充明膠膠囊之填充劑，此膠囊採用之賦形劑為乳糖，以及高分 ^ 子量聚乙二醇等。 • 該固體劑形錠劑、藥片（dragee)、膠囊、藥片（pill) 及顆粒’可以採用製藥配方技術領域中為人周知的方法，製成帶有覆膜及殼，例如腸覆膜及其他覆膜。其可任意地包含不透明藥劑，且亦可為僅釋放活性成分的組合物，或 ^ 較佳地，任意地以一延遲的方式，在某一部分的腸道釋放。可使用之嵌入組合物之例，包括聚合物質及堪。本發明化合物之局部或穿皮投予之劑型，包括：油膏 (ointment)、糊劑、乳霜（cream)、乳液（1〇ti〇n)、凝膠、粉末、溶液、喷霧劑、吸入劑或貼片。該活性成分於無菌條件與藥學上可接受之載體以及視需要的保存劑或緩衝液 _ /❿合。眼用配方、耳藥水、眼用油膏、粉末及溶液，也認為在本發明範圍以内。在本發明活性化合物以外，該油膏、糊劑、乳霜及凝膠可包括賦形劑，例如動物性脂肪及植物性脂肪、油、躐、石壤、殿粉、黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。在本發明化合物以外’粉末及喷霧劑可包括賦形劑，例如：乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣，及聚醯胺粉末或其混合物。喷霧劑可尚包含慣用的推進劑，例如氯 1150-9135-PF 64 200838863 m 氟碳氫化物。穿皮貼片的額外優點為，將化合物對身體以控制性傳遞。此種劑型可藉由將化合物溶解或分散在適當媒體中以製備。吸收增強劑可使用於增加化合⑯穿過皮膚之通量。其速率可由提供一速率控制膜或將該化合物分散於—聚合 ^ 物母體或凝膠而控制。。針對經肺的遞送，本發明之治療組合物，似固體或液體顆粒形配方並投予至該病患、，以#由直接投予，例如吸進呼吸系統。為實施本發明製備之固體或液體顆粒形式 •的活性化合物，包括可吸入大小的顆粒：即，小至足以在吸入時通過口及喉頭，並進入支氣管及肺泡的大小。傳送氣溶膠化治療物，尤其氣溶膠化抗生素，為本領域中為人所知的（例如，參見美國專利號碼5, 767, 〇68至 VanDevanter 4 a/.，美國專利號碼 5 5〇8 269 至让以a人，及W0 98/43, 650，Montgomery，全部引入於此籲作為參考）。討論抗生素的肺的運送，可見於美國專利號碼 014, 969，引入於此作為參考。此處所使用，本發明化合物「治療有效量」之用語，意指一化合物能提供欲治療個體一治療效果，於可適用於任意醫學治療之合理之利益/風險比例内。該療效可為客觀的（亦即，以某些測試或標記測量）或主觀的（亦即，個體指出徵狀或效果的感覺）。上述有效量之該化合物，可介於約〇.1 mg/Kg 至約 500 mg/Kg，較佳為約 i 至約 5〇 mg/Kg。有效劑量取決於投予途徑以及是否能與其他藥劑共同使用 1150-9135-PF 65 200838863 * 而=1然應瞭解到，本發明之化合物及組合物的每日總使用篁係由主治醫師在合理的醫療判斷範圍内決定。對任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，於醫學領域為人所4的包含·欲治療的病症以及該病症的嚴重度、所使用的特定化合物的活性、使用的特定組合物；病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投予時間、投予途徑，及該使用的特定化合物的排泄速率；處理的期間·，與所使用的特定化合物組合或同時使用的藥物等。 •本發明化合物對人類或其他動物之單次或分次投予的 •每日總劑量，例如為〇· 〇卜50 mg/kg體重，或更通常為〇1 至25 mg/kg體重。單一劑量組合物可包含此量或多次量以達到該每日劑量。一般而言，於本發明之治療療程，包含對於需要的病患每日以單次或多次劑量投予約1〇 mg至約 1 0 0 0 mg的本發明化合物。此處所述配方化合物，可藉由例如經靜脈内、經動脈 • 内、經皮下（subdermally)、經腹腔、經肌肉内，或經真皮下（subcutaneously)注射；或口服、經頜、經鼻腔、穿黏膜、局部，眼用製備物，或吸入，劑量為約〇1至約5〇〇mg/kg 體重’或者介於1 mg及1000 mg/劑量，各4至12〇小時，或依照特定藥物之需要投予。此處之方法，係投予有效量的化合物或化合物組合物，以達到所望的或所述效果。一般而言，本發明之藥學組合物，係每天投予約1至約6次，或者，連續灌流。此種投予可用作為慢性或急性療法。可以與製藥上賦形劑或載體組合以製程單一劑型之活性成分 1150-9135-PF 66 200838863

量，視欲治療之主體及特定的投予模式而定。 A 〜般的製備物包含約5%至約95%活性化合物（w/w)。或者，比^ 此等製備物可包含約20%至約80%活性化合物。較以上所指劑量較低或較高之劑量可能是 ΰ疋而要的。對任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子 τ ’包含：所使用的特定化合物的活性、病患的年齡、體會里一般健康、性別及飲食、投予時間、排泄速率、藥物纽人、Q、疾病的嚴

宣度及病程、病狀及症狀、病患對該疾病之意、、二較处w、主治醫師之判斷。當病患之情況改善，視需要，可投予維持劑量之本發明化合物、組合物或組合。接著，當症狀減輕至一所望^ 平，視症狀，可將投予劑量或頻率或兩者減少至保持改盖後之情況。然而’病患可能需要長期間歇的治療以防任; 病狀再發生。合成方法本發明之化合物式（I)及（11)或其藥學上可接受之 σ 乂用已知此製備化學相關之化合物的方法製備。製備某些中間體之適當程度，包括例如在PCT公開號 W〇〇2/36075 ^ W〇〇3/03786〇a W0 06/084030 ^ 所需之起始原料可由有機化學標轉序得到。關於製備起始材料，敘述於以上非限定的實施例中。或者，所須的起 D '、料可以使用具通常技能之化學技術人員所知之類序得到。

H50-9135-PF 67 200838863 本發明之化合物及虛神时物及處理，將以如下代表性合成流程更為明瞭，該等流程說明製備本發私d I化合物之方法且係僅用於說明’並不用於限制本發明範圍。

Scheme 1

Scheme 2

1150-9135-PF 68 200838863

Scheme 3

404 Scheme 5

1150-9135-PF 69 200838863

Scheme 6

實施例本發明之化合物及處理，將以如下實施例更為明瞭， a亥等係僅用於說明，並不用於限制本發明範圍。對熟悉領域之人士而言，對於所揭露之具體例，包括但不限二2 關的化學結構、取代基、衍生物、配方及/或本發明之方法

在不偏離本發明精神及附帶專利申請範圍之範躊内進行各種變化及修飾為明顯的。 T 實施例1:製備2-(6-胺基-8 —(6-溴苯并u][1，3]二噁茂 -5-基硫）-9#-嘌呤—9 —基）-於羥基乙醯胺（化合物〇步驟1a_ 5-溴-6-碘苯并[靡，3]二噁茂(化合物102) 將化。物1〇1 (10· 0 g，50· 〇随〇1)、無水乙腈（150 mL)、TFA(U.4g，WO.Ommol)及 NIS(33.7g，150_0mmol) 於之/奋液至益檀拌24小時。將溶劑於減壓下移除並將粗製產物以石夕膠官挺層析精製（石油）以得化合物102白色固體

1150-9135-PF 200838863 (18. 5 g, 91%) ： 4 NMR (MSO-A)汐 5· 99 (s，2H)，7· l〇 (s， 1H)， 7·26 (s， 1H)。步驟lb· 6-胺基-7#-嘌呤-8(9#)-硫酮（化合物104) 將 4,5,6-三胺基 pyfimidine 硫酸酯（50.0 g，223.0 mmo l)、NaOH (19·7 g，493.0 mmol )及水（500 mL)之混合物，加熱至80 X直到所有固體溶解。將溶液冷卻至〇〜5 ，並將pH以1N HC1調整為7· 0，此成為游離鹼結晶白色針狀物（27· 6 g，99%)。將4,5,6-三胺基嘧啶103(10.〇2, 80.0mmol)、硫脲（18.3g，240.0 mmol)於 1,2-二氯苯（6〇 mL)之混合物，於160。(：·攪拌14小時。冷卻至室溫並將混合物固化。倒出澄清的液體，將固體研磨並以濃鹽水稀釋。將混合物於室溫授拌2小時並過濾以得粗製產物。將粗製產物以濃鹽水及醚清洗，乾燥以得標題化合物104淡黃色固體（7· 35 g，54· 9%)· 4 NMR (DMS0-A)汐 6· 77 (s，2H)， 8.08 (s，1H)，12.06 (s，1H)，13.05 (s，1H)。步驟lc· 8-(6-溴苯并[θ] [1，3]二噁茂-5-基硫）-9#-嘌呤- 6 -胺（化合物1 〇 5 ) 將化合物 104 (5. 0 g，30. 0 mmol)、化合物 102 (14. 7 g，45_ 0 mmol)、新銅試劑（neocupr〇ine)水合物（〇· 625 g， 3. 0 mmol)、Cul (0· 571 g，3· 〇 mmol)及 NaO-i-Bu (3· 5 g， 36· 0 mmol)於無水DMF (100 mL)之混合物，於110 °C (油浴）於氮氣氛圍下攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除，並將粗製產物以矽膠管柱層析精製（ClhCh/MeOH: 30/1)以提供目標化合物105黃色固體（5. 3 g，48. 2°/〇): LCMS: 366 1150-9135-PF 71 200838863 [M] + ; ]H NMR (DMSO-d/s) δ 6.09 (s, 2H), 7. 〇2 (s, 1H), 7. 11 (s，2H)，7· 35 (s，1H)，8· 06 (s，1H)。步琢1 d· 2- (6-胺基-8- ( 6-溪苯并[J] [ 1，3 ]二n惡茂_5一基硫）-9及-嘌呤-9-基）乙酸乙酯（化合物l〇6-1)

將化合物 105(1.0g，2.73 mmol )、Cs2C〇3(1.5g，4 64 - mmol)、2-溴乙酸乙酯（0· 685 g，4· 1 mmol)及無水 dMF (40 mL)之混合物，於室溫攪拌6小時。將溶劑於高真空下移除並將粗製產物以石夕膝管柱層析精製（dCi2/jje〇jj: 瞻 100/1)以提供標題化合物106-1 (0.65 g，52.6%)白色固體.LCMS: 452 [M] +。步驟le· 2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[i/][l，3]二嚼茂—5-基硫）-9#-嘌呤-9-基）-#-羥基乙醯胺（化合物1) 溶於曱醇（24mL)之羥基胺氯化氫（4.67g，67.0mmol) 溶液’於0°C添加溶於甲醇（14 mL)之氫氧化鉀（5.61 g 100· 0 mmol)溶液。添加後，將混合物於οχ攪拌30分鐘，並在低溫靜置。將得到之沉澱物分離，並製備溶液以得游離經基胺。將化合物 106-1 (300 mg，0·66 mmol)及飽和 ΝΗ2ΟΗ 溶液（1·77Μ，5 mL)之混合物，於室溫攪拌3〇分鐘。將混合物以AcOH調整為PH 7. 0並將溶劑移除。將固體以水稀釋並過濾以提供化合物1白色固體（85 mg，29.2%). m.p. 230 °C (分解），LCMS: 439 [M] + ; 4 匪R (DMSO-A) J 4· 84 (s， 2H)，6·04 (s，2H)，7·00 (s，1H)，7.26 (s，1H)，8. 04 (s，2H)，8.24 (s，1H)，9.11 (s，1H)，10.98 (s，1H)。 1150-9135-PF 72 200838863 實施例2:製備4-(6-胺基-8 —(6-溴苯并U][l，3]二噁茂 -5-基硫）-9#-嘌呤-9-基羥基丁醯胺（化合物3) 步驟2a_ 4-(6-胺基-8-(6-溴苯并[θ][1，3]二噁茂-5-基硫）-9#-嘌呤_9-基）丁酸乙酯（化合物ι〇6 —3) • 標題化合物106一3白色固體（280 mg，21· 4%)，係從化 * 合物 105 (1·〇 g，2.73 mmol )、CS2CO3 (1.5 g，4.64mmol)、 4- 溴丁酸乙酯（800 mg，4·1 mol)使用類似於針對化合物 106-1 (實施例1)所述程序製備：LCMS: 480.34 [M] +。 _ 步驟2b· 4-(6-胺基-8-(6-溴苯并[ί/][ΐ，3]二噁茂-5-基硫）-9#-嘌呤-9-基）-#·羥基丁醯胺（化合物3) 標題化合物3白色固體（207 mg，76%)，係從化合物 1 06-3 (280 mg，0_ 58 mmol)及 NH2〇H 溶液（1.77M，5mL)使用類似於針對化合物1所述之（實施例1)程序製備：m. ρ· 164.7-181.0 °C, LCMS: 468 [M+l] + ； !h NMR (DMSO-^) δ 1.93 (s, 4H), 4.14 (t, 2H, J= 6. 3 Hz), 6.07 (s, 2H), 6. 84 (s, 1H), 7. 34 (s, 1H), 7. 35 (s, 2H), 8. 12 (s, 1H), ® 8.70 (s, 1H), 10.35 (s, 1H) 〇實施例3:製備5-(6-胺基-8-(6-溴苯并[^/][1，3]二噁茂 - 5-基硫）-9及-嗓呤-9-基）-於羥基戊醯胺（化合物4) 步驟/3a· 5-(6-胺基-8-(6-溴苯并[7][1，3]二噁茂-5 —基硫）-9#-嘌呤-9-基）戊酸甲酯（化合物1〇6-4) 標題化合物106-4淡黃色固體（463 mg，35. 3%)係從化合物 105 (1· 0 g，2· 73 mmol)、CS2CO3 (1. 5 g，4· 64 mmol )、 5- 溴戊酸乙酯（800 mg，4.1 mol)使用類似於針對化合物 1150-9135-PF 73 200838863 106-1 (實施例1)所述之程序製備·· LCMs ·· 480 [ΜΓ。步驟3 b· 5-(6-胺基-8-(6-溴苯并[^[丨，3]二噁茂_5 一基硫）-9及-嘌呤-9-基羥基戊醯胺（化合物4) 標題化合物4白色固體（i30 mg，28%)係從化合物 106-4 (463 mg，0.96 mmol)及 NH2〇H 溶液（1.77M，5mL)使 - 用類似於針對化合物1 (實施例1)所述之程序製備：m. ρ· 191· 8〜195. 7 °C，LCMS·· 481[M] + ;沱 NMR (DMSO—Α)汐 1· 43 (q，2H，/π 6·9 Hz，/2= 14·7 Hz)，1·68 (m，2H)，1.94 ® (t, 2H? /=7.5 Hz), 4.14(t, 2H, /=6.9 Hz)), 6.10(s, -2H), 6.86 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.39 (s5 2H), 8.15 (s，1H), 8·67 (s, 1H)，10.33 (s，1H)。實施例4 :製備6-(6-胺基-8-(6-溴苯并U][i,3]二噁茂 - 5-基硫）-9及-嘌呤-9-基）-羥基己醯胺（化合物5) 步驟4a· 6-(6-胺基-8-(6-溴苯并[αυ，3]二噁茂_5 一基硫）-9#-嘌呤-9-基）己酸乙酯（化合物106 — 5) 籲標題化合物1〇6 —5黃色固體（〇· 35 g，25· 2%}係從化合物 105 (1· 0 g，2· 73 mmol)、Cs2C〇3 (1· 5 g，4. 64 mmol)、 6-漠己酸乙i旨（914 mg，4·1 m〇l)使用類似於針對化合物 106-1 (實施例1)所述程序製備：LCMS: 5〇8 [M] +。步驟4b· 6-(6-胺基-8-(6-溴苯并[ί/][ι，3]二噁茂—5 一基硫）-9#-嘌呤-9-基羥基己醯胺（化合物5) 標題化合物5淡黃色固體（200 mg，57· 6%)係從化合物 106-5 (350 mg，0.7 mmol)及 NH2〇H 溶液（1.77M，5mL)使用類似於針對化合物1 (實施例1)所述之程序製備：m · p. 1150-9135-PF 74 200838863 159. 6-169 °C , LCMS: 496 [M+l] + ; lE NMR (DMSO-Λ) ^1.18 (q，2H，6· 3 Hz，Λ= 14· 7 Hz) 1· 48 (m，2H)，1· 65 (m， 2H), 1. 90 (t, 2H, J= 7. 5 Hz), 4. 14 (t, 2H, /= 6. 9 Hz), 6· 11 (s，2H)，6. 86 (s，1H)，7· 39 (s，1H), 7· 41 (s，2H)， 8·17 (s，1H)，8.68 (s，1H)，10.33 (s，1H)。實施例5:製備7-(6-胺基-8-(6-溴苯并[i/][l，3]二噁茂 - 5-基硫）-9#-嗓呤-9-基）-#-經基庚醯胺（化合物6) 步驟5a· 7-(6-胺基-8-(6-溴苯并[£/][1，3]二噁茂-5-基硫）-9#-嘌呤-9-基）庚酸乙酯（化合物106-6) 標題化合物106-6黃色固體（542 mg，43. 7%)係從化合物 105 (1. 0 g，2· 73 mmol)、Cs2C〇3 (1· 5 g，4· 64 mmol)、 7-溴庚酸乙酯（972 mg，4· 1 mol)使用類似於針對化合物 106-1(實施例1)所述之程序製備：LCMS: 522 [Μ] +。步驟5b· 7-(6-胺基-8-(6-溴苯并[〇η[1，3]二噁茂-5-基硫）-9#-嘌呤-9-基）-#-羥基庚醯胺（化合物6) 標題化合物6白色固體（130 mg，24. 8%)係從化合物 1 0 6-6 (542 mg，0· 66 mmol)及 NH2OH 溶液（1· 77M，5mL)使用類似於針對化合物1 (實施例1)所述程序製備·· m. ρ· 1 93.9- 1 93.9 °C, LCMS: 511 [M + l] + ; ]H NMR (DMSO-i/6) ^ 1.20 (m, 4H), 1.43 (m, 2H)? 1.62 (m, 2H), 1.90 (t, 2H, /= 7· 5 Hz)，4· 13 (t，2H，/= 6. 9 Hz)，6· 10 (s，2H)，7· 00 (s, 1H), 6, 83 (s, 1H), 7. 37 (s, 1H), 7.42(s, 2H), 8.16 (s, 1H)，8.65 (s，1H)，10.32 (s, 1H)。實施例6 :製備6-（6-胺基-8-（2-蛾-5-甲氧基苯基 1150-9135-PF 75 200838863 % 硫）-9#-嗓呤-9-基）-介-羥基己醯胺（化合物ii) 步驟6a· 8-(3-甲氧基苯基硫）-9於嘌呤-6-胺（化合物2〇1) 將化合物104 (2· 0 g，12 mmol)、1-碘-3-甲氧基苯 (4.21 g，18 mmol)、ΐ，ι〇-菲繞啉水合物（0.24 g，1.2 mmol)、Cul (〇· 23 g，1· 2 mmol)及 NaOi-Bu (1· 38 g，14· 4 ， _〇l)於無水DMF (20 mL)之混合物，於110 DC (油浴）於氮氣氛圍下攪拌24小時。將溶劑於高真空下移除並將粗製產物以砍膠管柱層析精製（CH2Cl2/Me〇H=3〇/1)以提供目標化合物 201 黃色固體（〇. 86 g，26%): LCMS: 274 [M+l]+。步驟6b. 8-(2-碘-5-甲氧基苯基硫）—9及-嘌呤-6-胺（化合物 202) 將化合物 201 (〇· 69 mg，2. 52 mmol)、NIS ( 3· 4 g， 15· 12 mmol)、三氟乙酸（ι· 44 g，12· 6 匪〇1)及乙腈（15〇 mL) 之混合物’於室溫攪拌4小時。將溶劑移除，並將殘渣懸浮於飽和NaHCCh水溶液。將得到之固體收集並乾燥，以得 _ 化合物 202 淡黃色固體（81〇 mg，80%): LCMS: 400 [M+l] +。步驟6c· 6-(6-胺基-8 -（2-填-5 -甲氧基苯基硫）-9 Η-嘌呤 -9-基）己酸乙酯（化合物203-1 1 ) 將化合物 202 ( 1 02 mg，0· 25 mmol)、Cs2C〇3 (98 mg，

0· 3 mmol)、6-溴己酸乙酯（56呢，〇· 25 mol)及無水DMF (5 mL)之混合物於60 °C攪拌2小時。將溶劑於高真空下移除並將粗製產物以矽膠管柱層析精製（乙酸乙酯/石油醚二 1/2)，以得化合物 203-1 1 黃色固體（52 mg，38%)· LCMS: 542 [M+1].。 1150-9135-PF 76 200838863 步称6d. 6-(6-胺基-8-(2n甲氧基苯基硫）督嗓吟 —9-基）-肸羥基己醯胺（化合物對於授拌中之經基胺氯化氣（4 67 g，6?随〇1)於甲醇⑵⑹溶液，於rc添加氫氧化卸（5 61g，1〇◦嶋υ 於甲醇(14 mL)之溶液。添加後，將混合物於〇〇c攪拌⑽ 刀鐘’並在低溫靜置。將得到之沉澱物分離，並製備溶液得游離羥基胺。

將化合物203-1 1 (50 mg，〇.09 mm〇1)及新鮮製備的 NH2〇H/MeGH (1·77 M，3 mL，5·3 mmoU之混合物於室溫授拌15分鐘。將反應混合物以Ac〇H中和，並將溶劑移除以得粗製產物。將粗製產物以製備HPLC精製，以得標題化合物 11 白色固體（15 mg，3U) : LCMS: 529 [M+1]+，lH Nmr (DMSO-A) ·· $ 1·18 (m，2H)，1.42 (m，2H)，1·64 (m， 2H)，1·86 (t，6.9 Hz，2H), 3·62 (s，3H)，4.12 (t J - ΊΛ Hz, 2H), 6.49 (d, J ^ 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, A = 3·0 Hz，8.4 Hz，1H)，7·51 (s，2H)，7. 78 (d， / - 8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.29 (s 1H)。 ’ 實施例7 :製備7-（6-胺基—8-（2-碘_5-甲氧基笨基硫）-9#-嘌呤-9-基）-#-羥基庚醯胺（化合物12) 步驟7a: 7-(6-胺基-8 -（2-碘-5-甲氧基苯基硫）— 9j7_嘌呤 -9-基）庚酸乙酯（化合物203-12) 標題化合物203-12黃色固體（72 rag，22%)係從化合物

202 (239 mg，〇·6 mmol)、CS2C〇3 (391 mg, 1.2 mmol)、 1150-9135-PF 77 200838863 7-溴庚酸乙酯（156 mg，0·66 mol)及無水 DMF (5 mL) 使用類似於針對化合物203-1 1 (實施例6)所述之程序製備·· LCMS: 556 [Μ+1Γ。步驟7b. 7-(6-胺基-8-(2-碘-5-甲氧基苯基硫）—9及-嘌呤 - 9-基）-#—羥基庚醯胺（化合物12) 標題化合物12淡白色固體（11 mg，16%)係從化合物 203-1 2 (71 mg, 0.13 mmol)及 NH2〇H/MeOH (1·77 M，3 mL，

5· 3 mmol)使用類似於針對化合物11 (實施例6)所述程序製備：LCMS: 543 [M+l]+，4 NMR (DMSO-A): J 1.16 (m， 4H), 1.37 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.87 (t, /= 7.8 Hz, 2H)，3.61 (s，3H)，4·12 (t，/= 6.9 Hz，2H)，6·49 (d， /=3.0 Hz, 1H), 6. 70 (dd, Ji - 2.1 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.78 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H)，8· 64 (s，1H)，l〇· 30 (s，1H)。實施例8:製備2-(3-(6-胺基_9 — (戊—4_炔基广嗓呤 - 8-基硫）苯氧基）—於羥基乙醯胺（化合物14) 步驟8a· 8-溴-9F嘌呤—6 —胺（化合物3〇2) 將溪（9.36 g，58.5關。1)於擾拌中添加至歸（25 •nL)’，然後將化合物3()1 (11 g，81随⑷添加至溶液中。將混合物於室溫騎整夜。將多餘的漠移除，並將溶劑条發以得化合物302淡黃色固體(l28g，叫將粗製產物直接使用而不經進—步精製：lc_ms:叫⑷ 步驟8b. 8-漠戊+块基）H : 303-14) 妝〈化口物

1150-9135-PF 78 200838863 * 秦將化合物302 ( 1· 7 g，8_ 1 mmol)、5-氯戊〜丨—块(1 7 g，16· 2 mmol)、Cs2C〇3 (5· 8 g，17· 8 mmol)及 25 社的 DMF之混合物，加熱至85。(：並攪拌整夜。然後，將於真空中移除。將殘渣以管柱層析精製（二氯甲燒：甲醇 40 :1 )，以得化合物303-14 (512 mg, 23%)白色固體· Lc—聽 - 280 [Μ+1Γ，AMR (MSO-A) θ 1· 91 (m，2H)，〇 0〇 * 乙.U Cm， 2H)，2.79 (t，/ = 2·4 Ηζ，1Η)，4·18 (t，/ = ’·Z Hz， 2H)，7· 36 (s，2Έ)，8· 11 (s，1H) 〇 _ 步驟8c· 3-(6-胺基_9-(戊-4-快基）-9万-嗓呤〜義碎）盼 (化合物304-14) 將 3-巯基酚（134 mg，1.1 mm〇l)及 ΝΗ3·Η2〇 (6〇 3. 5 mmol)溶於2 mL的甲醇，將混合物於70 擒仏 1 L攪拌0. 5 小日守。然後，將化合物30 3-14 ( 20 0 mg，0 · 7職〇 1)於3 ^ 的曱醇，添加至混合物中。將混合物於60 °C搜掉整夜將溶劑於真空中移除，並將殘渣以矽膠管柱層析精製 (CH2C12: MeOH = 4(hl)以得化合物 304-14 (17〇 mg，74%) •白色固體· LC-MS·· 326 [Μ+1Γ，VH NMR (DMS0-仏）；j i 8〇 (m，2H)，2· 22 (m，2H)，2· 76 (t，/ = 2. 4 Hz，1H)，4· 18 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 6.59-6.75 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7· 5 Hz，1H)，7· 44 (b，2H)，8· 15 (s，1H)，9· 66 (s，1H)。步驟8d· 2-(3-(6-胺基-9-(戍-4-炔基）-9及-σ票呤-8-基硫）苯氧基）乙酸曱酯（化合物305-14) 將化合物 304-14 (120 mg，0. 37 mmol )、K2CO3 (153 mg， 1 · 1 mmol )及2-漠乙酸乙酯（92 mg，0. 55 mmol )之混合物 1150-9135-PF 79 200838863 溶解於5 mL的DMF。將混合物加熱至70 °C並攪拌4小時。將溶劑於真空中移除，並將殘渣以矽膠管柱層析精製 (CH2C12: MeOH = 20:1)以得化合物 30 5-14 白色固體（86 mg 59%): LC-MS: 398 [Μ+1Γ 〇步驟8e· 2-(3-(6-胺基-9-(戊-4-快基）-9及-嘌呤〜8-基硫） • 苯氧基經基乙醯胺（化合物14) 標題化合物14白色固體（50 mg，57 %)係從化合物 305-14 (86 mg，0·22 mmol)使用類似於針對化合物u (實 • 施例6)所述程序製備：m. p. 165〜166 °C， LC-MS： 399 . [M + l].，4 NMR (DMS0-A): θ 1· 84 (m，2H)，2· 15 (m，2H)， 2.78 (t，2.4 Hz，1H)，4·19 (t，/= 7·2 Hz，2H) 4.44(s，2H)，6.84〜6.96(m，3H)，7.26(m，lH)，743 (b，2H)，8. 15 (s，1H)，8· 96 (s，1H)，10. 81 (s，1H) 實施例9:製備4-(3-(6-胺基-9-(戊_4-快基） -8-基硫）苯氧基）-#-羥基丁醯胺（化合物16) 籲步驟9a· 4-(3-(6-胺基-9-(戊-4-炔基）-9及票呤—g-基破）苯氧基）丁酸乙酯（化合物305-1 6) 標題化合物305-16白色固體（120 mg，64 %)係從化人物 304 ( 1 35 mg，0.42 mmol)，K2CO3 (165 mg, ι·2 _〇1) 及4-溴丁酸乙酯（123 mg，0· 63 mmo 1)使用類似於針對化合物305-14 (實施例8)所述程序製備：LC-MS: 440 [M+l] +。步驟9b· 4-(3-(6-胺基-9-(戊-4-炔基）-票呤—g —美石宁）苯氧基羥基丁醯胺（化合物16) 標題化合物16白色固體（50 mg，48 %)係從化合物 1150-9135-PF 80 200838863 w 305-16 (110 mg，0· 25 mmol)使用類似於針對化合物u (實施例6):所述程序製備m.p. 159〜162 〇c，lch 427 [Μ十 1]+，INMRCDMSO-乂）：汐 ^83(^ 4Η)，2·〇4〜2·ι8 (m, 4H) > 2. 77(t, /=2.4 Hz, 1H), 3. 90 (t? J - 6. 〇〇z 2H)，4. 20 (t，/= 8· 1 Hz，2H)，6· 80〜6· 90 (m，3H)，7. 24 ， (m，1H)，7· 42 (b，2H)，8· 14 (s，1H)，8· 68 (s，1H)，i0· 37 (s， 1H)。實施例10:製備6-(3-(6-胺基-9-(戊炔基）-嗓呤 ® -8-基硫）苯氧基）-#»羥基己醯胺（化合物ι8) • 步驟l〇a· 6-(3-(6-胺基-9-(戊-4-炔基）-9#-嘌呤-8 —基硫）本氧基）己酸乙醋（化合物305-18) 標題化合物305-18白色固體（238 mg，85· 4 %)係從化合物 304 ( 1 94 mg，0· 60 mmol)、K2C〇3 (247 mg，1· 8 mmol) 及6-溴己酸乙酯（143 mg，0· 89 mmol )使用類似於針對化合物305-14 (實施例8)所述程序製備：LC-MS·· 468 [M+l] +。 $ 步驟10b. 6-(3-(6-胺基-9-(戊-4-炔基）-9#-嘌呤-8-基硫）苯氧基羥基己醯胺（化合物18) 標題化合物18白色固體（50 mg，45. 8 %)係從化合物 305-18 ( 1 1 0 mg，0. 24 mmol)使用類似於針對化合物11 (實施例6)所述程序製備：

m.p· 169· ；1 〜172· 1 °C， LC-MS: 455 [M+l]+, 'H NMR (DMS0-A): θ 1· 33 (m，2H)，1· 49 (m，2H)，1· 63 (m，2H)， 1· 81 (m，2Η)，1· 95 (t，/ = 7· 2 Ηζ，2Η)，2· 17 (m，2Η)， 2.81(t，2·4 Ηζ，1Η)，3·89 (t，/= 6·0 Ηζ，2Η)，4·22 1150-9135-PF 81 200838863 (t，/= 7·5 Hz，2H)，6·82〜6·89 (m，3H)，7·24 (m，1H)， 7·48 (b，2H)，8·16 (s，1H)，8.69 (s，1H)，10.35 (s， 1H)。實施例11 :製備3-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[J] [ 1，3]二噁茂-5-基硫）-9及-嘌呤-9-基）乙基胺基羥基丙醯胺 (化合物20) 步驟11a· 2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[J] [1，3]二噁茂-5-基硫）-9#-嘌呤-9-基）乙酸乙酯（化合物401-20) 將化合物 105-1 (8.66 g，23.65 mmol)、CS2CO3 (11. 53 g，3 5 · 47 mmo 1 )、2- 漠乙酸乙酉旨（5. 9 2 g，35 · 47 mmo 1)及無水DMF (1 5 0 mL)之混合物於50。(：攪拌2小時。將溶劑於高真空下移除並將粗製產物以矽膠管柱層析精製 (ClhCl2/MeOH = 60/l )以提供目標化合物4〇 1 -20淡黃色固體 (7.0 g，65.4%): LCMS: 452 [M + 1]、步驟lib. 2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[d][l，3]二噁茂-5-基硫票呤-9 -基）乙醇（化合物402-20) 將化合物 401-20 (4.0 g，8.84 mmol)於 MeOH (80 mL) 之懸浮液，以 K2C〇3 (3. 67 g，26· 53 mmol)於 50 °C 處理 1 小時。將反應物過濾並濃縮以得標題化合物4〇2_2〇淡白色固體（1· 3 g，35· 7%)·· LCMS·· 410 [M+l] + ; 1 NMR (DMSO-A): ^ 3.72 (t, 2H, /= 5.4 Hz), 4.28 (t, 2H, /- 5.4 Hz), 5·02 (t，1H，/=5.4 Hz)，6· ι〇 (s，2H)，6·90 (s，1H)， 7. 35 (s，3H)，8· 16 (s, 1H)。步驟11c· 2-(6-胺基—8-(6-溴苯并rhu]二噁茂—5一基

1150-9135-PF 82 200838863 硫）-9及-票呤-9-基）乙基甲磺酸酯（化合物403-20) 將化合物402-20 (0.6 g，1·46 mmol)溶解於熱的無水二噁烷（35 mL)。將溶液冷卻至45 QC，並以NEt3 (〇· 61 mL， 4· 39 mmol)及 MsCl (251. 2 mg，2· 2 mmol)處理 20 分鐘。將混合物濃縮並以矽膠管柱層析精製（CH2Cl2/Me〇H=60/l ) 以得化合物403-20淡黃色固體（0.68 g，95.5%): LCMS: 487 [Μ+1Γ 步驟 lid· 3-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[d] [ 1，3]二噁茂-5-基硫）-9H-嘌呤-9-基）乙基胺基）丙酸甲酯（化合物404-20) 將3-胺基丙酸甲酯氯化氫（494. 5 mg，3.54 mmol)溶解於 DMF(4.8 niL) ’ 並將 NEt3 (0·74 mL，5.31 mmol)添加至上述溶液。將混合物於〇 °c攪拌〇· 5小時，然後添加化

合物403-20 ( 1 73 mg，0· 35 mmol)。將反應混合物於80 °C 攪拌12 h。將DMF於高真空下移除並將該粗製產物以石夕膠管柱層析精製（CH2Cl2/MeOH=50/l)以提供目標化合物 404 - 20 黏性黃色固體（121 mg, 69°/〇: LCMS: 495 [Μ + 1Γ。步驟 lie· 3-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[d][i，3]二噁茂-5- 基硫）- 9 #不呤~ 9 -基）乙基胺基）-經基丙醯胺（化合物 20) 標題化合物20淡白色固體（33 mg，16. 5 %)係從化合物 404-20 (200 mg，0.40 _〇ι)，及新鮮製備的 NH2OH 曱醇溶液（1. 77 M，1〇 mL)使用類似於針對化合物11 (實施例 6)所述程序製備：LCMS: 496 [M+l] + ; 4 NMR (DMS0-仏）： 2.05 (t, 2H, J= 6. 9 Hz), 2.69 (t, 2H, /= 6.9 Hz), 1150-9135-PF 83 200838863 2· 83 (t，2H，J= 6· 3 Ηζ)，4· 22 (t，2H，/二 6· 3 Ηζ)，6· 10 (s，2Η)，6.88(s，1Η)，7.36(s，1Η)，7.37(s，2Η)，8·16 (s， 1H)。實施例12 :製備6-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[^/] [ 1，3 ]二嗔茂-5-基硫）H嗓呤-9-基）乙基胺基）-爪—經基己醯胺 β (化合物23) 步驟 12a· 6-(2-(6-胺基-8 -(6 -溴苯并[d][l，3]二嗔茂-5-基硫）-9H-嘌吟-9-基）乙基胺基）己酸甲酯（化合物404-23) 標題化合物404-23黏性黃色固體（117 mg，23·6 0/〇) , 係從化合物403-20 (450 mg，0· 92 mmol )、6-胺基己酸甲酯氯化氫（1· 67 g，9· 21 mmol)及 K0H (〇· 52 g，9. 21 mmol) 於MeOH (1·5 mL)使用類似於針對化合物404-20 (實施例 11)所述程序製備：LCMS·· 537 [Μ+1Γ。實施例12b· 6-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[jhu]二嚼茂 -5-基硫）-9及-嘌呤-9-基）乙基胺基-羥基己醯胺（化合 0 物 23) 標題化合物23淡白色固體（22 mg，18· 8 %)係從化合物404-23 (1 1 7呢，0·22 mmol)及新鮮製備的NH2〇H甲醇溶液（1·7? M，4 mL)使用類似於針對化合物n (實施例6) 所述程序製備：LCMS: 538 [M+l] + ;沱 NMR (DMS0-七）：j 126 (m，4H)，h43 (m，2H)，1.70 (s，1Η)，ι·90 (t，2H A 7· 2 Hz)，2.44 (t，2H，/二 7.2 Hz)，2.81 (t，2H，/= 6·0 Hz)，4·22 (t，2H，/= 6.0 Hz)，6.08 (s，2H)，6·84 (S，1H)，7.34(s，1H)，7.35(s，2H)，8 l5(s，ih)，8·65

1150-9135-PF 84 200838863 (s， 1H)， 10·31 (s， 1H)。實施例13:製備7-(2-(6-胺基-8〜（6 —溴苯并i;⑺[u]二鳴茂-5-基硫）-9#-嗓吟-9-基）乙基胺基於羥基庚醯胺 (化合物24) 步驟 13a· 7-(2-(6-胺基 _8-(6-漠笨并[d][1，3]二噁茂—5 一 ’ 基硫）-9H-嘌呤-9-基）乙基胺基）庚酸乙酯（化合物 404-24) 標題化合物404-24黏性黃色固體（118 mg，27 %)係從化合物403-20 (373 mg，0· 76 mmol )、7-胺基庚酸乙酯氯 ‘化氫（1.6 g，7·6 _〇1)及 Κ0Η (0·43 g，7·6 _〇1)於 Me0H (1. 0 mL)使用類似於針對化合物404-20 (實施例11)所述程序製備：LCMS: 565 [Μ+1Γ。步驟13b· 7-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[jhu]二噁茂一5 一基硫）-9#-嘌呤-9-基）乙基胺基羥基庚醯胺（化合物 24) _ 標題化合物24淡白色固體（47 mg, 40·5 %)係從化合物404-24 (118 mg，0.21 mmol)及新鮮製備的ΝΗ2ΟΗ甲醇溶液（1·77 M，4 mL)使用類似於針對化合物11 (實施例6) 所述程序製備：m· ρ· 193〜197 T· LCMS: 552 [Μ + 1Γ; 4 NMR (龍S0一仏）··汐 1.17 (m，6H)，1.44 (m，2H)，1·91 (t，2H， /= 7·2 Hz), 2.43 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.82 (t, 2H, 6.0 Hz)? 4.22 (t, 2H, 6.0 Hz), 6.08 (s? 2H), 6. 83

(s，1H)，7.34 (s，1H)，7.36 (s，2H)，8.15 (s，1H)，8·65 (s， 1H)， ι〇·31 (s， 1H)。 1150-9135-PF 85 200838863 實施例14:製備6-(2-(6-胺基-8 - ( 6-蛾苯并3]二嗤茂-5-基硫）-9及-嗓呤-9-基）乙基胺基）-於經基己醯胺 (化合物38) 步驟14a· 8-(6-碘苯并[d][l，3]二噁茂-5-基硫）-9H-嘌呤 ^ -6-胺（化合物1 05-38) ' 將化合物 104 (0· 8 g，4· 78 mmol )、5, 6-二蛾苯并 [〇Π[1，3]二 σ惡茂（2.68 g， 7·18 mmol)、新銅試劑 (neocuproine)水合物（〇· 10 g，〇· 48 mmol)、Cul (0· 091 _ g，〇·48 mmol)及 NaO-i-Bu (0_55 g, 5.74 mmol)於無水 ‘ DMT (40 mL)之混合物，於11〇 °c (油浴）於氮氣氛圍下授拌24小時。將溶劑於高真空下移除並將粗製產物以矽膠管柱層析精製（CH2Cl2/MeOH = 30/l)以提供目標化合物105-38 黃色固體（0.35 mg，17·6°/〇)·· LCMS·· 414 [M+l] + ; 4 NMR (DMSO-t/e): ^ 6.09 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7·51 (s，1H)，8.08 (s，1H), 13.20 (s，1H)。 • 步驟14b· 2-(6-胺基-8-(6-碘苯并[i/][l，3]二噁茂-5-基硫）-9及-嘌呤-9-基）乙酸乙酯（化合物401 — 38) 將化合物 10 5- 38 (3.89 g，9· 41 mmol)、CS2CO3 (3· 68 g，11· 3 mmol)、2-溴乙酸乙酯（ι· 89 g， 11· 3 mmol)及無 • 水DMF ( 5 0 mL)之混合物，於50 QC攪拌2小時。將溶劑於高真空下移除並將粗製產物以矽膠管柱層析精製 (CH2Cl2/MeOH=60/l)以提供目標化合物4〇1 -38淡黃色固體 (2· 95 g，62· 8°/。）： LCMS: 500 [M+l]+。步驟14c· 2-(6-胺基-8-(6-碘笨并[j] [ 1，3]二噁茂-5-基 1150-9135-PF 86 200838863 硫）-9於嘌呤_9-基）乙醇（化合物402-38) 將化合物 401-38 (2· 95 g，5· 91 mmol)於 MeOH (70 mL) 之懸浮液，以 K2C〇3 (0.98 g，7.1 mmol)於 50 0C 處理 1 小時。將反應物過濾並濃縮以得標題化合物4〇2 —38淡白色固體（1· 33 g，49. 3%) ·· LCMS: 458 [M + 1 ] + ; 4 NMR (DMS0-A): ， J 3.72 (t, 21, 5.4 Hz), 4.27 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 5.02 (t, 1H, /-5.4 Hz), 6.07 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7·34 (s，2H)，7.47(s，1H)，8.15 (s，1H)。 ® 步驟14d· 2-(6-胺基-8-(6-碘苯并[d][i，3]二噁茂_5 一基 ▲ 硫）-9及-嘌呤—9-基）乙基甲磺酸酯（化合物403-38) 將化合物402-38 (0·52 g，1·13 mmol)溶解於熱的無水二噁烷（25 roL)·將溶液冷卻至45。(：以NEt3(0. 47 mL， 3·39 mmol)及 MsCl (194 mg, 1·70 mmol)處理 20 分鐘。將混合物濃縮並以矽膠管柱層析精製（CH2Cl2/MeOH = 60/l) 以得化合物403-38淡黃色固體（585 mg，96.7%): LCMS: 536 [M+1 ]+。 • 土步驟 14e· 6-(2-(6-胺基-8-(6-碘苯并[d][l，3]二噁茂-5^ 基硫）-9 Η-嘌呤-9-基）乙基胺基）己酸曱酯（化合物404-38) 將 Κ0Η (785 mg，14 mmol)於 MeOH (4 ml)之溶液，於〇°C滴加於6-胺基己酸甲酯氣化氫（2543 mg, 14 mmol) 於MeOH (4 ml)之溶液。將混合物於〇 Qc攪拌〇· 5小時，過濾並將滤液直接用在次一步驟。將化合物4 0 3- 3 8 (5 0 0 mg 〇· 934 mmol)及 NEt3 (472 mg，4· 67 mmol)添加於上述濾液。將得到之混合物攪拌於6 5 °C整夜。將溶液濃縮並以矽膠 1150-9135-PF 87 200838863 管柱層析精製（CH2Cl2/MeOH=150/l)以得化合物4〇4_38淡白色固體（77 mg，14%): LCMS: 585 [MH]+。步驟 I4f· 6-(2-(6-胺基-8-(6-碘苯并[d][13]二噁茂 _5 一 • 基硫）-9H-嘌呤-9-基）乙基胺基）羥基己醯胺（化合物 * 38) 標題化合物38淡白色固體（17 mg，22 %)係從化合物 404-38 (77 mg，0· 13 mmol)及新鮮製備的nh2〇H甲醇溶液 _ (1·77 M，3 mL)使用類似於針對化合物(實施例β)所述程序製備·· ιη·ρ· 154〜160 QC， LCMS： 586 [M+l] + ; !H NMR ‘ （DMS〇 —A): β 1·23 (m，4H) 1·44 (m，2H)，1·91 (t，2H， ^ 7 = 7· 4 Hz)，2· 45 (t，2H), 2· 81 (t，2H，/ = 6· 3 Hz)， 4-21 (t, 2H, J - 6.8 Hz), 6.06 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), U5(s，2H)，7.47(s，1H)，8.15(s，in)，8.64(s，1H)。實施例15:製備7-(2-(6-胺基-8-(6-蛾苯并[d][l，3]二 11惡茂-5-基硫）-9H-嘌呤-9-基）乙基胺基）—N-羥基庚醯胺 _ (化合物39) 步驟 15a· 7-(2-(6 -胺基- 8- (6 -填苯并[d][l，3]二°惡茂- 5-基硫）-9Η-ϋ票吟-9-基）乙基胺基）庚酸乙g旨（化合物404_39) 標題化合物404-39淡白色固體（1〇〇 mg，17%)係從化合物403-14 (500 mg，0·93 mmol)、7-胺基庚酸乙酯氣化氫（2936 mg, 14 mmol)及 K0H (785 mg，14 mmol)於 Me〇H (8· 0 mL)使用類似於針對化合物404-38 (實施例14)所述程序製備：LCMS: 613 [Μ+1Γ。步驟 15b. 7-(2-(6-胺基-8-(6-碘苯并[d][l，3]二噁茂-5 - 1150-9135-PF 88 200838863 鬌基石/a ) 9Η-嘌吟—9-基）乙基胺基）-N-經基庚酸胺（化合物 39) 標題化合物39淡白色固體（3〇呢，31 %)係從化合物 404一39 (1〇〇即，〇·ΐ6 mmol)及新鮮製備的NH2OH甲醇溶液（1. 77 M，3 mL)使用類似於針對化合物11 (實施例6) ^ 所述程序製備：m· ρ· 106〜115。(： LCMS: 600 [M + l] + ; 4 NMR (DMS〇—句：4 1·26 (m，6H) 1·47 (m，2H)，1·69 (s， _ 1Η),1.91 (t> 2Η, /= 7.4 Hz), 2.44 (t, 2Η), 2.81 (t, 2H, 6.6 Hz), 4.21 (t, 2H, /= 6.3 Hz), 6.06 (s, . 2H), 6.82 (s? in), 7.36 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 8.15 (s， 1H)， 8·65 (s， 1H)， 10·30 (s， 1H)。實施例16:製備8-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[^/][1，3]二噁茂-5-基硫）— 9H-嘌呤-9_基）乙基胺基）—於羥基辛醯胺 (化合物41) 步驟 16a· 8-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[d][l，3]二噁茂-5-φ 基硫）— 9H—嘌呤-9-基）乙基胺基）辛酸甲酯（化合物404-41) 標題化合物404-41黏性淡黃色固體（210 mg，44 %) 係從化合物40 3-2 0 (410 mg，0 · 8 4 mmo 1 )、8-胺基辛酸甲醋氣化氫（760 mg, 3· 63 mmol)及 K0H (203 mg, 3· 63 mmol) 於MeOH (6·〇 mL)使用類似於針對化合物404-20 (實施例 11)所述程序製備：LC-MS: 566.8 [M+l]+。步驟 16b· 8-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[d][l，3]二噁茂-5 - 基硫）—9H—嘌呤-9-基）乙基胺基）-N-羥基辛醯胺（化合物 41) 1150-9135-PF 89 200838863 餮標題化合物41淡白色固體（50 mg，24 %)係從化合物 404-41 (21 0呢，〇·37 mmol)及新鮮製備的NH2〇H曱醇溶液（U7 Μ，3·5 mL)使用類似於針對化合物u (實施例6) 所述程序製備：H 173〜175 °C，LC-MS: 567. 8 [Μ+1Γ; j NMR (300 MHz，DMSO-A): J 1· 18 (m，βΗ)，26 (m，2H)， * L45 (m，2H)，1.69 (s，1H)，1·91 (t，2H，/= 7.2 Hz)， 2· 44 (t，2H，/= 6· 3 Hz), 2. 82 (t，2H，/二 6· 3 Hz)，4· 22 • (t，2H，/= 6·3 Hz)，6· 〇8 (s，2H)，6.83 (s，1H)，7.34 • (s，1H)，7.35 (s，2H)，8.15 (s，1H)，8·64 (s，1H)， . 10·30 (S， 1H)。實施例17··製備4-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[i/][l，3]二噁茂-5-基硫）-9#—嘌呤_9_基）乙氧基）—趴羥基丁醯胺（化合物27) 步驟17a· 4〜（2-(6-胺基-8-(6-溴苯并二噁茂—5一基硫）—9#—嘌呤-9-基）乙氧基）丁酸乙酯（化合物501-27) φ 對於化合物 402-20 (82 mg, 〇· 2 mmol)於 DMS0 (1· 2 mL) 之溶液，添加KOH (13 mg，0·22随〇1)。將混合物於室溫攪拌1小時，並添加4-溴丁酸乙酯（39 mg，0.2 mmol)及 BmN I (3 mg)。將混合物加熱至5 5 γ並攪拌整夜。將溶液冷卻至室溫，並以CH2CI2 (10 niL)稀釋，以Η2Ο ( 3 mL X 5)清洗。將有機層分離並以Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮以得一殘渣’將其以矽膠管柱層析精製（CH2Cl2/Me〇H=18〇/1 with 0.5% Et3N)以得 50 卜 27 (64 mg，61%)淡黃色固體· LC-MS: 525· 7 [μ+1]+· 4 NMR (300 MHz，DMSO-A): J 1· 14

1150-9135-PF 90 200838863 (t，3H，/= 7·2 Ηζ)，1· 81 (m，2H)，2·35 (t，2H，/= 7 2 Ηζ)，3·29 (m，2Η)，4·00 (m，6Η)，6·08 (s，2Η)，6 61 (s，2Η)，7·16 (s，1Η)，7·19 (s，in), 8·〇ι (s，ijj)。 8 步驟 Hb· 4-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[d][l3]二噁茂—5 — a 基硫）-9H_嗓呤基）乙氧基）—N—羥基丁醯胺（化合物27) 標題化合物37白色固體（34 mg，35 %)係從化合物 501-27 (98 mg，0.19 mmol)及新鮮製備的nh2〇H甲醇溶液 ® (1· 77 M，4 mL)使用類似於針對化合物11 (實施例6)所述

程序製備：m.P· 209 〜211 °C，LC-MS: 512.8 [M+l] + ; 4 NMR (300 MHz, DMSO-^/e): δ 1.77 (m, 2H), 2.06 (t, 2H J-7. 2 Hz), 3.29 (in, 2H), 3.89 (t, 21, J= 7. 2 Hz), 3. Qg (t, 2H, J= 6.9 Hz), 6.08 (s, 2H), 6.77 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.46 (s， ih)。 $ 實施例18:製備5-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并U][l,3]二嗔茂-5-基硫）-9#-嘌呤-9-基）乙氧基）—#—羥基戊醯胺（化合物28) 步驟 18a. 5-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[^/][1，3]二噁茂-5- 基石危）-嘌呤-9_基）乙氧基）戊酸甲酯（化合物5〇1 —28) 標題化合物501-28淡黃色固體（180 mg，56 %)係從化合物 402-20 (250 mg，0·61 mmol)、K0H (38 mg，0·67 mm〇l) ' 5、填戊酸甲酯（119 mg，〇· 61 mmol )及 BiuNI (10 mg) 使用類似於針對化合物27 (實施例17)所述程序製備：

1150-9135-PF 91 200838863 * LC-MS: 525. 8 [Μ + 1Γ。步驟 18b· 5-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[ί/][ι，3]二噁茂-5- 基硫）-9及-嗓呤-9-基）乙氧基）-H里基戊醯胺（化合物28) 標題化合物28白色固體（120 mg，66 %)係從化合物 * 50卜28 ( 180 mg，0· 19 mmol)及新鮮製備的ΝΗ2ΟΗ甲醇溶 • 液（1. 77 Μ，β mL)使用類似於針對化合物π (實施例6) 所述程序製備：m.p. 18卜183 °C，LC-MS: 526·8 [Μ+1Γ; 1 NMR (300 MHz, DMSO-^e)： ά 1.49 (in, 4H), 1.94 (t, 2H, _ /二 6·9 Hz)，3.29 (m，2H)，3·96 (m，4H)，6.08 (s，2H)， 6. 59 (s5 2H), 7. 17 (s, 1H), 7. 19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8·67 (s， 1H)， 10·32 (s， 1H)。實施例19:製備6-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[i/][l，3]二噁茂-5-基硫）-9及-嘌呤-9_基）乙氧基）—於羥基己醯胺（化合物29) 步驟 19a. 6-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[^/][1，3]二噁茂-5-基硫）-9及-嘌呤-9-基）乙氧基）己酸乙酯（化合物501-29 ) _ 標題化合物501-29淡白色固體（2〇〇 mg，5Θ %)係從化合物 402-20 (250 mg，0.61 mmol)，K0H (38 mg，0.67 mmol )、6-溴己酸乙酯（136 mg，〇· 61 mmol)及 BiuNI (10 mg) 使用類似於針對化合物27 (實施例I?)所述程序製備·· LCMS: 552 [M+l]+。步驟 19b· 6-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[d][i，3]二噁茂-5_ 基硫）-9及-嘌呤-9-基）乙氧基經基己醯胺（化合物μ) 標題化合物29淡白色固體（45 mg，23 %)係從化合物 1150-9135-PF 92 200838863 501-29 (200呢，0.36 mmol)及新鮮製備的丽2〇11甲醇溶液（1·77 M，5 mL)使用類似於針對化合物11 (實施例6) 所述知序製備：111.?.168〜177。〇，[〇18:539 [1+1] + ;111匪1^ mso-d,)： d L21 (fflj 2H) 1.50 Cm, 4H), 1.90 (t, 2H, J= 7·3 Hz), 3.96 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 6. 57 (s, 2H)? 7· 17 (s，1H)，7· 21 (s，1H)，8· 01 (s，1H)，8. 64 (s，1H)， 10·31 (s， ih)。實施例20:製備7-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[^/][1，3]二嚼茂—5-基硫）—9#_嘌呤-9-基）乙氧基）—妗羥基庚醯胺（化合物30) 步驟 20a· 7-(2-(6-胺基-8-(6-溴苯并[ί/][ι，3]二噁茂一5- 基硫）一9及〜嘌呤-9 —基）乙氧基）庚酸乙酯（化合物5〇1_3〇) 標題化合物501-30淡白色固體（200 mg，58 %)係從化合物 402-20 (250 mg，0.61 mmol)、K0H (38 mg，0. 67 mmol)、7〜溴庚酸乙酯（145 mg，0_ 61 mmol)及 BiuNI (10 mg， 0 · 〇 2 7 mm〇 1)，使用類似於針對化合物2 7 (實施例17)所述程序製備：LCMS: 566 [M+l]+。步驟 20b· 7-(2 —(6 —胺基—8-(6 —溴苯并 u][13]二噁茂一5一基硫）—9仏嘌呤-9-基）乙氧基羥基庚醯胺（化合物30) 標題化合物30淡白色固體（45 mg，23 %)係從化合物 501-30 (200 mg，0.35 mmol)及新鮮製備的NH2〇H甲醇溶液（1·7? M，5 mL)使用類似於針對化合物11 (實施例6) 所述程序製備：m p· 1〇7〜m 〇C，LCMS: 553 [Μ+1] + ;NMR (DMSO-A): < 122 (m，4H) 146 (m，4h), 19〇 (t，2Η，

1150-9135-PF 200838863 / = 7·4Ηζ)，3.92 (m，4H)，6·08 (s，2H)，6·57 (s，2H) 7·16 (s，1Η)，7·20 (s，1Η)，8.01 (s，uj); ijj nmR (DMSO-i/6+D2〇):汐 1·20(ιη，4H) 1.45 (m，4H)，1 88 (t 2H, / = 7. 4 Hz), 3. 30(t, 2H) 3. 92 (m, 4H), 6. 06 (s 2H)，7· 13 (s，1H)，7. 18 (s，1H)，8· 02 (s，in)。實施例21:製備7 - ( 6 -胺基-8 - ( 6 -氣笨并[j] [ i，3 ]二嗔茂-5-基硫）-9皮-嘌呤-9-基）-#-羥基庚醯胺（化合物31) 步驟21 a · 8 - (6 -氯苯并[J] [ 1，3 ]二嗔茂-5 -基硫）-9及-嗓呤 -6-胺（化合物105-31) 將化合物104 (0· 5 g，3· 64 mmol)、5-氯-6-峨苯并 [7][1，3]二嚼茂（1.27 g， 5.47 mmol)、新銅試劑

(neocuproine)水合物（62· 3 mg，0· 36 mmol)、Cul (57 mg， 0.36 mmol)及 NaO-Bu (345 mg, 4.37 mmol)於無水 DMF (25 mL)之混合物於110。(：於氮氣氛圍下攪拌24小時（油浴）。將溶劑於高真空下移除並將粗製產物以矽膠管柱層析精製（CH2Cl2/MeOH = 30/l )以提供目標化合物1 〇5-31黃色固體（281 rag, 24%): LCMS: 322 [M+l] + ; 4 NMR (DMSO-A): 汐 6.12 (s，2H)，7.05 (s，1H)，7·22 (s，2H)，7·27 (s， 1Η)，8· 07 (s，1Η)，13· 23 (s，1Η)。步琢21b· 7-(6-胺基-8-(6-氣苯并[^/][1，3]二噁茂—5 一基硫）-9#-嘌呤-9-基）庚酸乙酯（化合物log —31) 將化合物 1 05-31 ( 403 mg, 1. 25 mmol)、Cs2C〇3 ( 692. 2 mg，2.13mmol)、7-漠庚酸乙酯（446ing，1.88mol)及無水DMF (25 mL)之混合物於85 QC攪拌6小時。將溶劑於高 94

1150-9135-PF 200838863 真空下移除並將粗製產物以石夕膠管柱層析精製 (CH2Cl2/MeOH=100/l)以提供目標化合物106_31黃色黏性固體（230 mg， 38·5%): LCMS: 478 [M+l] VH NMR (DMSO-A): J 1· 16 (m，7Η)，1· 44 (m，2Η)，1· 65 (m，2Η)， 2.24 (t，2H，/=7·2 Hz)，4.02 (q，2H, 6·9 Hz，/2 = 14.1 Hz), 4.14 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 6.11 (s, 2H), 6.88 (s，1H)，7.27 (s，ih)，7·4〇 (s，2H)，8.15 (s，1H)。步驟21c· 7-(6-胺基—8-(6_氣苯并二噁茂—5_基硫）-9及-嘌呤-9-基羥基庚醯胺（化合物31) 標題化合物31淡白色固體（75 mg，55· 5 %)，係從 compoundd 106-31 (14〇 mg，0.29 mmol)及新鮮製備的.2〇11 甲醇溶液（1 · 77 M，4 mL)，使用類似於針對化合物11 (實施例 6)所述程序製備：m.p. 128〜134 °C，LCMS: 465 + ; 4 NMR (DMSO-A): j 12〇 (m，4H)，14〇 (m，2H)，i 65 (m, 2H), 1.90 (t, 2H, /= 7.5 Hz), 4.13 (t5 2H, J= 6.9

Hz)，6·11 (s，2H)，6·89 (s，1H)，7.28 (s，1H)，7.40 (s，2H)，8·15 (s，1H)，8·66 (s，1H)，1〇·33 (s，ih)。實施例22·製備7〜（卜胺基(6-蛾苯并[^/][1，3]二鳴茂 -5-基硫）-9笋嘌呤〜9 —基）-於羥基庚醯胺（化合物32) 步驟22a· 8_(6〜碘苯并[^][1，3]二噁茂—5 —基硫）—9#—嘌呤 -6-胺（化合物1〇5〜32) 將化合物 104 (0·8 g，4·78 mraol)、56—二碘苯并 [ύΠ[1，3]二嚼茂（2·68 g， 718 咖〇1)、新銅試劑

(neocuproine)水合物（1〇〇 mg，〇· 48 _〇1)、CuI (9ι· ^ 啦 1150-9135-PF 95 200838863

0.48 mmol)及 NaO-ί-Bu (0.55 g，5·74 mmol)於無水 DMF (40 mL)之混合物，於110 °C於氮氣氛圍下攪拌24小時（油浴）。將溶劑於高真空下移除並將粗製產物以矽膠管柱層析精製（CEhC 12/MeOH=30 /1)以提供目標化合物1 05-32黃色固體（348 mg，17· 6%): LCMS: 414 [M+l] + ; 丽R (DMS0-仏）· 汐 6.09 (s，2H), 7·01 (s, 1H)，7.22 (s，2H), 7·51 (s， 1Η)，8· 08 (s，1Η)，13· 20 (s，1Η)。步驟22b· 7-(6-胺基-8-(6-碘苯并U][l，3]二噁茂-5 —基硫）-9#-嘌呤-9-基）庚酸乙酯（化合物1 06-32) 標題化合物1 06-32黃色黏性固體（250 mg，53· 5 %)，係從 compoundd 105-32(30 0 mg，0. 82 mmol)、Cs2C〇3 (454· 7 11^，1.4〇111111〇1)、7-溴庚酸乙酯（292.7 11^，1.23 111〇1)及無水DMF (1 5 mL)使用類似於針對化合物1〇6~_31(實施例 21)所述程序製備：LCMS: 570 [M+l] +。 4 NMR (DMS0-A): θ 1.20 (m，7H)，1.44 (m，2H)， 1·65 (m，2H)，2·23 (t，2H，>7. 2 Hz)，4.02 (q，2H，Λ。 6· 9 Hz，/2= 14· 1Hz)，4· 13 (t，2H，/= 6· 9 Hz)，6· 08 (s， 2H)，6.82.(s，1H)，7.44 (s，2H)，7.50 (s，1H)，8.16 (s，1H)。步驟22c· 7~(6-胺基-8-(6-碘苯并[απ^]二噁茂—5 一基硫）-9及-σ票呤-9 —基）-經基庚醯胺（化合物3 2 ) 標題化合物32淡白色固體（135 mg，36_ 8 %)係從化合物1 06-32 (244 mg，0.43 mmol)及新鮮製備的NH2〇H甲醇溶液（1· 77 M，6 mL)，使用類似於針對化合物丨丨（實施例 1150-9135-PF 96 200838863 6)所述程序製備：m.p· 200〜203 °C，LCMS: 557 [M + l]、4 NMR (DMSO-A):汐 1.20 (m，4H)，1·43 (m，2H)，1·62 (m， 2H)，1· 90 (t，2H，/= 7· 5 Hz)，4· 11 (t，2H，/= 6· 9 Hz)， 6·07 (s，2H)，7.00 (s，1H)，6.82 (s，ih)，7.42 (s，2H)， 7·50 (s，1H)，8.15 (s，1H)，8·66 (s，1H)，10.32 (s， 1H)。實施例23:製備7-(4-胺基-2-(6-氣苯并[an,3]二噁茂 -5-基硫）-1於咪唑[4, 5-c]吡啶-1 —基广於羥基庚醯胺（化合物34) 步驟23a· 2-氯-N-(4-甲氧基苄基）—3 —硝基。比啶—4_胺（化合物602)

對於攪拌中之化合物601 (1 g，5.18 mmol)於DMF (8· 6 mL)之溶液，添加（4-曱氧基苯基）甲胺（〇· 71 g， 5· 18 mmol)及三乙胺（〇· 644 raL)。將反應混合物於室溫攪拌2小時。將混合物蒸發以移除DMF並以石夕膠管柱層析精製 (EtOAc/石油於1〇:1)以得602黃色固體（i.32g， 87%): LCMS: 294 [M+l] + ； !H NMR (DMSO-^s): 3.72 (s, 3H), 4.40 (d, 2H, / = 6. 3 Hz), 6.81 (d, 1H, / = 5.7 Hz), 6. 91 (d, 2H, /=9.0 Hz), 7. 25 (d, 2H, /=8.4 Hz), 7·95 (d，1H，/= 5.4 Hz)，8_02 (t, 1H, /= 5·7 Hz)。步驟23b· 2-氯-yf-(4-甲氧基苄基）吼啶-3,4-二胺（603) 對於攪拌中之化合物602 ( 1.32 g，4.49 mmol)於甲醇（66 mL)之溶液，加入水（6. 6 mL)、鐵粉（2. 51 g，44. 9 mmol)及濃HC1溶液（1 mL)。將反應混合物於室溫攪拌30分 1150-9135-PF 97 200838863 鐘並加熱回流整夜。將混合物以6N NaOH調整為pH 11。將得到之固體過濾並以甲醇（1〇 mL)清洗。將合併的濾液濃縮以得一殘渣將其以矽膠管柱層析精製（Et〇Ac/石油=2: ^ 以得淡綠色固體（712 111忌，60%):1^18:264 [1|{+1] + ;111匪尺 (DMSO^s)： ^ 3.73 (s, 3H), 4.31 (d, 2H, J= 5.Ί Hz), 4.81 (s，2H)，6.33 (m, 2H)，6.90 (d，2H，/= 8.7 Hz)， 7.26 (d，2H，/= 9·0 Hz)，7·34 (d，1H，/= 5·1 Hz)。步驟23c· 4-氯-1-(4-甲氧基苄基一咪唑[4, 5 —c]吡啶 -2(3#)-硫酮（化合物604) 將化合物 603 (2 g，7·6 mmol)、二硫化碳（2· 88 g， 37· 9 mmol)、氫氧化鉀（2· 12 g，37· 9顏〇1)於乙醇 (11. 5 mL)以及水（1 · 5 mL)之混合物加熱回流整夜。將反應物冷卻至室溫，並加入1 〇〇 ‘水。將混合物以乙酸調整至pH 7，並以2部分二氯甲烷萃取。將萃取物減壓濃縮並以石夕膠管柱層析精製（EtOAc/石油=5 :1)以得化合物604白色

固體（2 g，86%)·· LCMS·· 306 [ΜΓ;1 NMR (DMSO-A): J 3.68 (s, 3H), 6.41 (s, 2H), 6.86 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7· 36 (m, 3H)，8· 07 (d，1H，5· 4 Hz)，13. 74 (s，1H)。步驟23d· 4-胺基-l-(4-甲氧基苄基一咪唑[4,5 —吡啶-2(3Z〇-硫酮（化合物605) 將化合物604 (1忌，3.25 111111〇1)及鈉醯胺（32，77職〇1) 於25 mL液態氨之混合物，放入無氣體之密封管，並室溫攪拌30小時。將混合物冷卻至—4〇 χ並將試管打開。7 心添加乙醇至無氣體產生，添加2〇〇 mL的水，並將混合物

1150-9135-PF 98 200838863 以乙酸pH 7。將得到之混合物過濾以得粗產物，將其以石夕膠管柱層析精製（二氯曱烷/甲醇=50:1)以得化合物6〇5白色固體（718 mg, 77%): LCMS: 287 [M] + ;沱 NMR (DMS0-仏）： ^ 3·68 (s，3H)，5.31 (s，2H), 6.06 (s，2H)，6. 59 (d， 1H, /= 6.3 Hz), 6.85 (d, 2H, / = 9. 0 Hz), 7.33 (d, 2H，8·4 Hz)，7·64 (d，1H，/= 5.7 Hz)，12.53 (s， 1H)。 ’ 步驟23e· 2-（6-氯苯并[i/][l，3]二噁茂-5-基硫）-卜（4—甲氧基苄基）-1#-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺（化合物606-34) 將化合物605 (543 mg, 1· 9 mmol)、5-氣-6-破苯并 [〇Π[ 1,3] 一嚼茂（1. 07 g， 3.79 mmol)、新銅試劑 (neocuproine)水合物（40 mg，0· 19 mmol)、Cul (36 mg，〇· 19 _〇l)及 NaOi-Βιι (273 mg, 2·84 mmol)於無水 DMF (24 mL)之混合物，於llox於氮氣氛圍下攪拌24小時（油浴）。將溶劑於高真空下移除並將粗製產物以矽膠管柱層析精製 (CH2Cl2/MeOH =100/1)以得目標化合物6〇6 —34棕色固體 (506 mg, 61%)： LCMS: 441 [M+l] + ； ^ NMR (DMSO-^)： ^ 3. 69 (s，3H)，5· 37 (s，2H)，6. 04 (s，2H)，6· 41 (s，2H)， 6.55 (s，1H)，6.80 (d，2H，8·7 Hz)，7.04 (d，2H， 9·3 Hz)，7·17 (s，1H), 7.73 (s，1H)。步驟23f· 2-(6-氯苯并[j][i，3]二噁茂—5 —基硫）—1#—咪唑 [4, 5-c]吡啶-4-胺（607-34) 化合物 606-34 (506 mg, 1· 14 mmol)溶解於 TF A (4 mL) 並於80 C攪拌2小時。將溶液蒸發並將殘渣以飽和NaHC〇3

1150-9135-PF 99 200838863 調整為pH 7並過濾。將沉澱物以矽膠管柱層析精製 (ClhCh/MeOH at 30/1)以得目標化合物607-34黃色固體 (300 mg, 82%): LCMS: 321 [M + l] + ; !H NMR (dlSO-ώ): δ 6· 11 (s，2H)，6· 56 (m，3H)，7· 04 (s，1H)，7. 26 (s，1H)， 7· 49 (s，2H)，12· 25 (s, 1H)。步驟23g· 7-(4-胺基-2-(6-氯苯并U][l，3]二噁茂-5-基硫）-1#-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基）庚酸乙酯（化合物608-34) 將化合物 607-34 (300 mg，0. 935 mmol )、7-溴庚酸乙醋（333 mg，1· 403 mmol)、CS2CO3 (517 mg, 1· 59 mmol) 於DMF (12 mL)之混合物於85 °C攪拌2小時。DMF於真空下蒸發並將殘渣以矽膠管柱層析精製（二氯甲烷/曱醇 = 100:1)以得化合物 608-34 白色固體（300 mg，67%): LCMS: 477 [M+l] + ; 4 NMR (DMSO-A):汐 1· 15 (m，7H)，1· 42 (m， 2H), 1. 58 (m, 2H), 2.21 (t, 21, / = 7. 2 Hz), 4.02 (q, 2H，/ 二 7.5 Hz)，4.16 (t，2H，/= 7.2 Hz)，6.08 (s， 2H)，6.37 (s，2H)，6.73 (s，1H)，6.80 (d，1H，/= 5·1 Hz)，7·25 (s，1H)，7. 70 (d，1H，/ = 6.0 Hz)。步驟23h· 7-(4-胺基-2-(6-氯苯并[J][l，3]二噁茂—5-基硫）-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基）-羥基庚醯胺（化合物 34) 標題化合物34白色固體（98 mg，34 %)係從化合物 608-34 (300 mg, 0.63 mmol)及新鮮製備的 NH2〇ii 甲醇溶液（1. 7 7 Μ，3 mL )使用類似於針對化合物11 (實施例6 ) 所述程序製備：H M4 〜148 X，LCMS: 464 [M+l] + ; 4 1150-9135-PF 100 200838863 NMR (DMSO-A): d 1·22 (m，4H)，1·42 (m，2H)，1·65 (m， 2H), 1.90 (t, 2H, /= 7.2 Hz), 4.29 (t, 2H, / = 6. 9 Hz), 6.14 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, /= 6. 9 Hz), 8. 51 (s, 2H), 10. 32 (s, 1H), 13. 04 * (s, 1H) 〇 • 實施例24:製備7-(4-胺基-2-(6-溴苯并[i/][l，3]二噁茂-5-基硫）-1#-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基）-#羥基庚醯胺 (化合物35) ® 步驟24 a. 2-(6-溴苯并[jhu；]二噁茂-5 —基硫）—卜“ 一甲 . 氧基苄基）-1於咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺（606-35) 標題化合物606-35棕色固體（584 mg，49 %)，係從化合物 605 (700 mg，2· 44 mmol)、5-溴-6-破苯并[¢/] [ 1，3 ] 一惡戊（1.20 g，3.66 mmol)、新銅試劑（neocuproine) 水合物（51 mg，0· 244 mmol)、Cul (46 mg，0· 244 mmol) 及 NaOi-Bu (234 mg，2.44 mmol)於無水 DMF (31 mL)，使 • 用類似於針對化合物6 〇 6 - 3 4 (實施例2 3)所述程序製備： LCMS: 485 [M+l] + ； jh NMR (dUSO-ώ): d 3.29 (s, 3H), 5· 39 (s，2H)，6· 04 (s，2H)，6· 54 (s，1H)，6· 81 (m，3H)， 6. 91 (d, 1H, /=5.4 Hz), 7. 06 (d, 2H, /=8.6 Hz), 7. 29 (s，1H)，7· 71 (d，1H，/ = 6· 0 Hz)。步驟24b· 2 —(6 —溴苯并k][l，3]二噁茂-5-基硫）-if咪唑 [4,5-吼咬—4 —胺（化合物6〇7 —35) 化 σ 物 6〇6 —35 (557 mg, 1· 15 mmol)溶解於 TFA (4 mL) 於8 0 C並攪拌2小時。將溶液蒸發並將殘渣以飽和

1150-9135-PF 101 200838863 Η 貧調整為pH 7，並過濾。將沉澱物以矽膠管柱層析精製 (CH2Cl2/MeOH at 30/1)以得目標化合物607-35白色固體 (308 mg, 74%): LCMS: 365 [M+l] + ； !H NMR (DMSO-^)： ^ 6.07 (s，2H)，6.58 (s，2H)，6·69 (d，1H，/= 6·0 Hz), ’ 6. 98 (s，1H)，7. 34(s，1H)，7· 47 (d，1H，/ = 5· 7 Hz)。 * 步驟24c· 7-(4-胺基-2-(6-溴苯并[^/][1，3]二噁茂-5-基硫）-1 咪唑[4, 5-c]吡啶-卜基）庚酸乙酯（化合物6〇8 —35) 標題化合物608-35白色固體（240 mg, 56%)，係從化 _ 合物 607-35 (302 mg，0.827 mmol )、7-溴庚酸乙酯（294 mg，1· 24 mmol)、Cs2C〇3 (457 mg，1· 406 mmol)於 DMF (12 mL)，使用類似於針對化合物608-34 (實施例23)所述程序製備：LCMS: 521 [M+l] + ;沱 NMR (DMSO-A): J 1· 16 (m， 7H)，1. 41 (m，2H)，1. 58 (m，2H)，2·21 (t，2H，/= 7·5

Hz), 4.02 (q? 2H, / = 6. 9 Hz), 4.16 (t, 2H, / = 6. 9 Hz), 6.07 (s, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = • 5·7 Hz)。步驟24d· 7-(4-胺基-2-(6-溴苯并[j][i，3]二噁茂—5 —基硫）-1及-咪唑[4, 5-c]吼啶-卜基）-#-羥基庚醯胺（化合物 35) 標題化合物35白色固體（182 mg，79%)，係從化合物 608 - 35 (236 mg，〇.453 mmol)及新鮮製備的 νη2〇Η 曱醇溶液（1.77 M，3 mL)使用類似於針對化合物11 (實施例6) 所述程序製備：m.p_ 179 〜181 °C，LCMS: 508 [Μ+1Γ; 4 1150-9135-PF 102 200838863 NMR (DMS0-Α): Θ 1·17 (m，4H)，1·36 (m，2H)，1·57 (m， 2H)，1.88 (t，2H，/= 6·9 Hz)，4.15 (t，2H，/= 7·2

Hz), 6.08 (s, 2H), 6.43 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6,81 (d，1H，/= 5·4 Hz), 7·36 (s，1H)，7.71 (d，1H，/ = 5. 7 Hz)，8· 66 (s，1H)，l〇· 32 (s，1H)。實施例25:製備7-(4-胺基-2-(6-填苯并[^/][i，3]二療茂-5-基硫）-1及-咪唑[4, 5-c]吡啶-卜基羥基庚醯胺 (化合物36)

步驟25a· 2-（6-碘笨并[£/][ l 3]二噁茂—5一基硫）4-(4一甲氧基苄基）-1#-咪唑[4, 5-c]吡啶-4-胺（化合物606-36) 標題化合物606-36棕色固體（734 mg，55%)係從化合物 605 (725 rag，2.53 mmol)、5, 6-二碘苯并[J][l，3]二口惡戊（1.89 g, 5.06 mmo 1)、新銅試劑（neocuproine)水合物（53 mg, 0.253 mmol)、 Cul (48 mg， 0.253 mmol)及 NaOi-Bu (365 mg，3_80 mmol)於無水 DMF (32 mL)，使用類似於針對化合物6〇6 —34 (實施例23)所述程序製備： LCMS: 533 [M+1].;沱 NMR (DMS0-A): Θ 3.69 (s，3H)， 5·35 (s，2H)，6·01 (s，2H)，6·47 (s，1H)，6.80 (d，2H， / = 9· 〇 Hz)，7· 06 (d，2H，/ = 8· 6 Hz)，7. 41 (s，1H)。步驟25b_ 2-(6-碘笨并二噁茂—5 —基硫）— Μ—咪唑 [4,5 —c]u比啶-4-胺（化合物 607-36) 化合物 60 6-36 (730 mg，1· 37 mmol)溶解於 TFA (4· 8 mL) 並於80。(：攪拌2小時。將溶液蒸發並並殘渣以飽和NaHC〇3 調整為pH 7，並過濾。將沉澱物以矽膠管柱層析精製

1150-9135-PF 103 200838863 (012〇12/%6〇11 = 30/1)以得目標化合物6〇7-36黃色固體（526 mg, 93%): LCMS: 413 [M + l] + ； !Η NMR (dISO-ώ)： δ 6.09 (s, 2Η), 6.73 (m, 3Η), 7.03 (s, 1Η), 7.52 (ra, 2H), 12· 45 (s，1H) 〇 … 步驟25c· 7-(4-胺基-2-(6-碘苯并二噁茂_5—基 • 硫）—1及—咪唑[4, 5-c]吡啶-卜基）庚酸乙酯（化合物6〇8-36) 標題化合物6 0 8-3 6白色固體（149 mg，61 %)，係從化合物 607-36 ( 1 78 mg，0.432 mmol)、7-溴庚酸乙酯 d 54 _ mg，〇.648 mmol)、Cs2C〇3 ( 239 mg，（K 734 mmol)於 DMF(6.3 mL) ’使用類似於針對化合物608-34 (實施例23)所述程序製備·· LCMS: 569 [Μ + 1Γ; 4 NMR (DMSO-A):汐 ΐ·16 (m， 7H), 1.42 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.22 (t, 2H, /-7 2 Hz), 4.03 (q, 2H, /= 7.5 Hz), 4.15 (t, 2H, /= 7.2 Hz), 6.04 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, / = 5·7 Hz) 〇步驟25d· 7-(4-胺基-2-(6-碘苯并[e][i，3]二噁茂—5一基硫）-l#-味哇[4, 5-c]吼啶-卜基）-舲羥基庚醯胺（化合物 36) 標題化合物36白色固體（45 mg，33%)，係從化合物 β〇8-36 (140 mg，〇· 246 mmol)及新鮮製備的丽2〇|1曱醇溶液（1·77 M，3 mL)使用類似於針對化合物^ (實施例6) 所述程序製備：IP. 191 〜193 °C，LCMS: 556 [M+l] + ; j NMR (DMS0-*c/6)； δ 1.18 (m, 4H), 1.37 (m, 2H), 1.57 (m, 1150-9135-PF 104 200838863 2H), 1.89 (t, 2H, /= 6.9 Hz), 4.14 (t, 2H, /-7.2 Hz), 6.04 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 5·7 Hz), 8.66 (s，1H)，10. 31 (s，1H)° 實施例26:製備6-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][l，3]二噁茂 -5 -基琉）-1 H-咪唑[4, 5-c]响咬-i —基）一n一經基己醯胺 (化合物4 2 ) 步驟26a. 6-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d] [ 1，3]二噁茂-5-基硫）-1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-1-基）己酸乙酯（化合物608-42) 標題化合物608-42白色固體（260 mg，64%)，係從化合物 6 0 7- 3 6 (3 0 0 mg，0 · 73 mmo 1)、6-溴己酸乙醋（243 mg， 1· 09 mmol)、Cs2C〇3 (404 mg，1· 24 mmol)於 DMF (4· 0 mL)，使用類似於針對化合物608-34 (實施例23)所述程序製備： LCMS: 555 [M + l] + ; 4 NMR (DMSO-A): J l14 (t，2H，/ =7·2 Ηζ)，1·19 (m，2H)，1·47 (m，2H)，1·57 (m，2H)， 2.19 (t，2H，/= 7·2 Hz)，4.01 (q，2H，/= 7.2 Hz), 4.16 (t，2H，/= 6.9 Hz)，6. 05 (s，2H)，6·55 (s，2H)， 6.68 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, /- 6.0 Hz), 7.48 (s, 1H), 7. 70 (d，1H，/ = 6· 0 Hz)。步驟26b· 6-(4-胺基-2-(6-碘苯并[d][l，3]二噁茂-5-基硫）-1Η-咪唑[4, 5-c]吡啶—卜基）—N—羥基己醯胺（化合物 42) 標題化合物42白色固體（107 rag，42%)，係從化合物 608-42 (260 mg，〇·47 _〇1)及新鮮製備的·2〇η甲醇溶

1150-9135-PF 105 200838863 液（1·77 M，6 mL)使用類似於針對化合物u (實施例6) 所述程序製備：m.p. 189 〜193。(：，LCMS: 542 + ; 1 NMR (DMSO-t/e)： ά 1.20 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1. 56 (ra, 2H)，1·87 (t，2H，/= 7·2 Hz)，4·13 (t，2H，/= 7·2

Hz), 6.05 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, /= 6.0 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, / = 5·7 Hz)。生物學試驗：

如同前述，本發明所定義的衍生物，具有抗增生活性。此等性質可例如使用一種以上下列程序評估： (a) 一體外（“ 試驗，決定受測化合物抑制

Hsp90分子伴倍活性之能力

Hsp90分子伴侣試驗被實施以測量jjSp9〇蛋白質將受熱k性之發光酶蛋白質再折疊之能力。jjSp9〇首先於變性缓衝液（25 mM Tris、ρΗ7· 5、8 mM MgS04、0. 01% 牛 γ 球蛋白及10%甘油）中，於室溫在各種濃度的受測化合物中溫育30分鐘。將發光酶蛋白質添加至變性混合物，並於 50 °C溫育8分鐘。最後HSP90及發光酶於變性混合物中之濃度各為0. 375 及0.125 //M。將變性混合物之5 # J 樣本以25 #丨復性緩衝液（25mMTris、pH7 5、8mMMgS〇4、〇·。牛 7 球蛋白及 1 甘油、〇· 5 mM ATP、2 mM DTT、 5 mM KC1、〇· 3 # M HSp7〇及〇· 15 从 Μ Η§ρ4〇)稀釋。該復性反應於室溫溫育15G分鐘，接著將心i已復性樣本於 90 的螢光素（luciferin)試劑（Luclite，PerkinElmer

1150-9135-PF 106 200838863

Life Science)中稀釋。將該混合物於黑暗中溫育5分鐘，之後於 TopCount 平盤讀取儀（PerkinElmer Life Science) 讀取發光信號。 (b) —體外（i/7 Fi 試驗’決定受測化合物抑制JJDAC 酵素活性之能力 HDAC抑制劑使用HDAC 螢光測量試驗套組 (AK-500, Biomol、Plymouth Meeting、PA)筛選。可將受試化合物溶於二甲基亞砜（DMS0)，以得到20 mM工作原濃度。螢光使用WALLAC Victor 2平盤讀取儀測定，並以相對螢光單位（RFU)報告。資料使用GraphPad Prism(v40a) 繪圖’並且使用S型（si gmo i da 1)拋物線劑量-回應曲線適合度演算法，計算IC50。各試驗設定如下：將所有的套組成分解凍，於使用前保持在冰上。將HeLa核萃取物以h 29稀釋於試驗缓衝液 (50 mM Tris/Cl、PH 8· 0，137 mM NaCl，2· 7 mM KC1，1 mM MgC12)。製備Trichostatin A(TSA，正控制組）及受測化合物於試驗緩衝液（5χ最終濃度）之稀釋物。將Fluor de LysTM基稀釋於試驗緩衝液成“ο uM(50倍=2χ最終）。將Fluor de LysTM顯影劑濃縮物（例5〇 " ! +95〇 # 1試驗緩衝液）於冷試驗緩衝液稀釋2〇倍。第二，將〇· 2 mM Trichostatin A 100-倍稀釋於ΐχ顯影劑（例i於1 m 1 ’袁、、冬Tr i chostat i η A濃度於1X顯影劑=2 // Μ ;添加 HDAC/文質反應後之最終濃度=# Μ)。添加試驗缓衝液、經稀釋irichostatin Α或受測抑制劑，至微滴定盤之適當

1150-9135-PF 107 200838863 的井添加經稀釋之HeLa萃取物或其他腿c樣本，至所有井除了負控制組。使經稀釋之Fluor de LysTM受質及樣本在微滴定盤中平衡至試驗溫度（例如25或37。〇。藉由添加經稀釋受質（25 β υ至各井並充份混合，以起始化 HDAC反應。使HDAC反應進行1小時，接著藉由添加Flu〇r de LysTM顯影劑（50 /z 1)使反應停止。將平盤在室溫（25。〇溫育10-15分鐘。在能於波長350— 38〇 nm之範圍激發的微滴定盤讀取螢光儀，讀取樣本，並偵測在440 —460 nm發射之光。以下表B列舉本發明代表性化合物及其於JJDAC及 HSP90分析之活性。於此等分析，ICsg使用以下分級：I & 1〇 "M，10 //Μ > II > 1 //Μ, 1 //Μ > III > 〇·ι 且 IV S 0· 1 // Μ。表Β

化合物編號 HDAC HSP90 5 III III 6 IV III 12 IV 13 I I 14 III 16 IV I 18 IV I 20 I III 23 IV III 24 IV III 27 I I 28 II I 1150-9135-PF 108 200838863

30

II

38

III

39

此處參照之專刹及科學性文獻建立對於熟悉此項技術之人士可得之知诉 , ^ δ 斤有美國專利及公開或未公開的美國申月案引入於此作為參考。所有此處引用的公開的卜國專利及專利中請案，係作為參考。所有此處引用之其

他公開的參考讀、文件、手稿及科學性文獻，係作為參考。雖。本叙明已具體地顯示並參照其較佳具體例說明，但應瞭解，對於热悉此象技術之人士而言，可在不偏離本發明附屬之專利申請範圍的範疇下，對本發明之形式及細節進^于各種改變。【圖式簡單說明】益【主要元件符號說明】 1150-9135-PF 109

Claims

200838863 十、申請專利範圍： 1· 一種化合物，以式（I)表示： Z

或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物，其中 • u為N或CH ; W為N或CH ; X 不存在、0、S、S(0)、S(0)2、N(R8)、CF2 或 Ci-C6 炫基、C2-C6細基、C2-C6炔基’其中1個以上的亞甲基可以被以下所中斷或終結：〇、s、SO、S〇2、N(R8)，r8為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族； Y獨立地為氫、鹵素、N〇2、CN或低級烷基； Z為胺基、烷基胺基或二烷基胺基； _ Q為芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烧基或雜環烧基； V為氫、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基，其中1個以上的亞曱基可以被以下所中斷或終結：〇、s、 S(0)、S〇2、N(Rs)、C(0)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；經取代或未經取代之環烷基； 1150-9135-PF 110 200838863 其中Q及/或V進一步經卜b—c取代，其中， C擇自於：

;其中I為〇或S ; Υι不存在、N或CH ; Zi 為N或CH ; R?及&獨立地為氫、〇R’ 、脂肪族或經取代之脂肪私、其中R’為氫、脂肪族、經取代之脂肪族或醯基；惟若1及R9均存在，則R?或R9其中之一必為〇R，，且若

Y不存在，Rs必為〇R’ ；及R8為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族；

;其中Wi為0或S;J為0、ΝΗ或nch3 ; 及R 1 〇為氫或低級燒基·， -Λλ (c) •，其中Wi為0或S ; Y!及Zi獨立地為N，c 或CH ;且 NH〇

Rl2 R” ;其中Z〗、Yi及Wi與上述定義相同； Rn及Ri2獨立地擇自於氫或脂肪族；Rl、L及匕獨立地擇自於氫、羥基、胺基、i素，烧氧基、經取代之燒氧基、烧基胺基、經取代之烷基胺基、二烷基胺基、經取代之二烷 (d) R2- 基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取代之烷基磺醯基、邙3、（^、仙2、^、磺醯基、醯基、脂肪族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、及經取代之雜環； 1150-9135-PF 111 200838863 β為一連結基團。 2·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中β為直接鍵結或直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烧基、經取 • 代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯 • 基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、 -烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜裱烷基、烷基雜環烯基、alkylherer〇cyclyalkynyl、烯基雜環烷基、烯基雜環烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環烯基 '炔基雜環炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔 _ 基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、alkynylhereroaryl，其中1個以上的亞甲基可以被以下所中斷或終結·· 〇、s、 S(0)、S〇2、N(R8)、c(0)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環；其中 L為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族。 3.如申請專利範圍第1項所述之化合物’係以式（11)或 (111)表示·· 1150-9135-PF 112 200838863 Z

或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物，其中γ、Z、W、 x Q v、B、Zl、Υι、Wi及之定義與申請專利範圍第 1項相同。

4·如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以式（丨v) 表不·

或其戍何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物，其中Xi及χ2獨立地為CH或Ν ; Rn-R23獨立地擇自於氫、羥基、胺基、鹵素經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、CF3、CN、N〇2、 $ I基、醯基、脂肪族、及經取代之脂肪族；R22及R23 可以與此等所附著之碳一起形成一隨意地經丨-3個雜原子取代之稠合雜環或稠合雜芳基；且B'xm'v'Yi、 R 、R?及Rs之定義與申請專利範圍第1項相同。 1150-9135-PF 113 200838863 5·如申請專利範圍第i項所述之化合物，係以式（v) 表示：

R 23 、β2—β3-β4 、R* (V) Re 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消鉍體、藥孥上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物，其中 Χι及χ2獨立地為CH或N ; R21_R23獨立地擇自於氮、羥基、胺基、i素、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、CF3, CN、N〇2、N3,❹基、醯基、脂肪族、及經取代之脂肪族； R22及R23可以與此等所附签夕z山 V 于W附者之奴一起形成隨意地經卜3個雜原子取代之一稠合雜環或稍合雜芳基；匕不存在、CA 烷基' c2-c6烯基、c2-c6块基、環烷基、雜環烧基或芳基； Bd 存在、0、S、SO、so” N(R〇或 c〇; β3 不存在 ' 〇、s、 SO、S〇2、N(R8)或 CO Cl-C6 燒基、C2_Ce 稀基、C2_Ce 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；B4不存在、C1_C8烷基、 C2-c8稀基、CZ-C8炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳義. X、Y、Z、W、R，及R8之定義與申請專利範圍第i項相；： 6一.如申請專利範圍第1項所述之化合物，係以式⑺）表不 · 1150-9135-PF 114 200838863

, (VI) —I獨立地Web，其中R21獨立地擇自於氫、、土一胺基、鹵素、經取代或未經取代之烷氧基、經取代 =未&取代之燒基胺基、經取代或未經取代之二烧基胺 CN N〇2、&、磺醯基、醯基、脂肪族、及經取代不存在、〇、S、S〇、肌、咖以㈣^不存在、〇、s、、一土雜i衣、芳基或雜芳基；m4不存在、〇 m〇2、 (R) c 〇、〇-c6烧基、C2—C6烯基、C2—Ce炔基烷基、 :環、芳基或雜芳基mY、Yl，R，，R7…定義與申請專利範圍第1項相同。一 ·如申明專利範圍第i項所述之化合物，係以式（VIJ) 表示：

Βγ~Β2-B3一\r· r8 Μ! μ4-μ3—Μ2 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外=體、樂學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物，其中^獨立地為Ν或Cr21，其"21獨立地擇自於氫、羥基、胺基、齒 1150-9135-PF 115 200838863 素、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基胺基、經取代或未經取代之二烷基胺基、CF3、CN、N〇2、 N3，磺酿基、醯基、脂肪族、及經取代之脂肪族；βι不存在、Ci-C6烷基、G-C6烯基、C2-C6炔基、環烷基、雜環烷基或芳基；B2不存在、〇、S、S0、S〇2、N(R8)或C0 ; Bs不存在、0、s、so、s〇2、N(R8)或 COCi-c6 烷基、c2、—c6 烯基、

C2-C6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；匕不存在、 Ci-G烧基、C2-c8烯基、C2-C8炔基、環燒基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Mi不存在、Ci-C6烷基、C2-c6烯基、c2-C6 炔基；M2不存在、0、S、so、s〇2、N(R8)或〇〇; 13不存在、 0、S、so、S〇2、N(R0、c:〇、Cl-C6 烧基、C2—C6 烯基、C2—C6 快基、環烧基、雜環、芳基或雜芳基；M4不存在、〇、s、 SO S〇2 N(R8)、〇〇、Ci-Ce 烧基、C2-c6 烯基、c2-C6 炔基、請專利範圍第1項相同環烧基、雜環、芳基或雜芳基；x、z、Y及R8^義與申

8.如申請專利範圍第i項之化合物，係擇自於表A 所示化合物或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外肩旋體、藥學上可接受之鹽、前驅藥及其溶劑合物：表A

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10 、气s ° V0H 11 ^ l-^TX-O \ 0^S H〜oh 12 x^° ° 'OH 13 r~~λ N-OH xvP^〇 lX>-s N V_^CH 14 、工仁 h/H 15 仁S cHh ^^CH 16 tXVs^W ''N NH HO， 17 ijh /~y_〇 '^CH 1150-9135-PF 118 200838863

18 〇 19 ^ (~\-〇 ' 、 20 χνδ : ^Λ{-8 ^ %。 h^°h 21 xvS 1NZN>… X OH 22 r 8 O 23 χνδ 24 ο 25 %。 Β、〇η 26 γ 8 ί^νΗ Κ-ΟΗ 1150-9135-PF 119 200838863

1150-9135-PF 120 200838863 〇 35 〇、 NHa NArN )=7 \ ° \0H 36 0 37 〇、 nh2 l-J~y^〇 νΛ^ν )=/ k 工 NVS Ν’ ° V0H 38 0、 nh2 X ° 'OH 39 〇、 nh2 (XV/ S\ V h~-〇h 40 0、 ^ Br-J~y-〇 n^VA / 7 iX>-s N 〇、 OH 41 ΝΛ Br—/~Λ^〇 \ 〇h' OH 1150-9135-PF 121 200838863

1150-9135-PF 122 200838863 50 51 S ----------OH 52 Γ H ----------O 53 \ OH 54 V h'〇h 9. -種藥學組合物，包含申請專利範圍第以之化合物作為活性成分，及一藥學上可接受之载體。〇 u)·-㈣療於—需要之個體中之由於需要或由於表現HSP9G蛋白質而促進之細胞增生性病症的藥學組合物，包括-治療上有效量之申請專利範圍帛8項之藥學組合物。 11.如申請專利範圍第10項之藥學組合物，其中該細胞增生性病症係擇自於以下所構成之族冑：乳頭狀瘤、神經膠母細胞瘤（blastoglioma)、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌 '印巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、星形細 1150-9135-PF 123 200838863 胞瘤、頭癌、頸部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、甲狀腺癌、姨臟癌、胃癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病（Hodgkin’s disease)及伯基特氏病（Burkiu，s di sease) ° 12· 種/σ療由HMC所媒介之疾病的藥學組合物，包含一有效量之申請專利範圍第8項之藥學組合物。 13·種冶療與表現HSP90蛋白質及HDAC相關之病症的藥學組合物，包含_亡从曰 .^ ^ 有效夏之申请專利範圍第δ項之筚學組合物。 1150-9135-PF 124 200838863 ‘ 七、指定代表圖： (一)本案指定代表圖為：無 .(二.）本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無

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