MX2011007612A - Aminopiridinas fusionadas para el tratamiento de tumores del cerebro. - Google Patents

Abstract

La presente invención es concerniente con el uso de compuestos con núcleo de aminopiridina fusionados para el tratamiento de malignidades asociadas con el cerebro y pulmón. La administración oral de compuestos de la presente invención da como resultado penetración al cerebro efectiva y provee tratamiento no invasivo de tumores del cerebro y pulmón.

Description

AMINOPIRIDI AS FUSIONADAS PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES DEL CEREBRO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A pesar de avances en el entendimiento de las causas y tratamiento de malignidad humana, un desafío persistente que enfrentan los investigadoras básicos y clínicos es como tratar apropiadamente tumores del cerebro primarios y metastásicos . La barrera sangre-cerebro es una obstrucción fisiológica a la administración de quimioterapia sistémica al parénquima del cerebro y sistema nervioso central (CNS) . (Deeken et. al., Clin Cáncer Res 2007; 13(6) 2007, 1663-1674). Los tumores del cerebro son protegidos de la quimioterapia sistémica por la barrera sangre-cerebro (BBB) y por las propiedades intrínsecas de los tumores. Se carecen de estudios farmacológicos de administración de quimioterapéuticos convencionales y nuevos terapéuticos que muestren concentraciones de tumor reales y efecto biológico. (Muldoon et. al. J Clin Oncol. 2007, 25 (16) : 2295-305. El glioblastoma es el tumor del cerebro humano más frecuente y más maligno. La prognosis sigue siendo muy deficiente, con la mayoría de los pacientes que mueren en el transcurso de 1 año después de la diagnosis. (Ohgaki et . al. American Journal of Pathology, 170(5), 2007, 1445-1453). Así, hay necesidad de desarrollar tratamientos de alteraciones relacionadas con el cerebro que puedan cruzar la barrera de sangre-cerebro .

Los pacientes con tumores del cerebro secundario también tienen prognosis de tratamiento deficiente debido a la dificultad de administrar fármacos a través de la barrera de sangre-cerebro . Los tumores del cerebro metastáticos son el neoplasma intracraneal más común en adultos, y aunque la incidencia exacta es desconocida, se ha estimado que es tan alta como 200,000 casos por año en los Estados Unidos de América solamente. La frecuencia de tumores de cerebro metastáticos parece estarse elevando como resultado de modalidades de formación de imagen superiores y detección prematura también como una sobrevivencia más larga después de una diagnosis de cáncer primario debido al tratamiento más efectivo de enfermedad sistémica. (Eichler et. al. The Oncologist, 12 (7), 884-898, 2007).

Los pacientes con cáncer de pulmón suman aproximadamente el 50% de casos de metástasis de cerebro. La mayoría de agentes citotóxicos activos (como taxanos) en el tratamiento de cáncer de pulmón, no son aptos de penetrar efectivamente la barrera de sangre-cerebro (BBB) . (Zarogoulidis et. al., Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I, 24(18S) 2006. Considerando el desafío en la penetración de la BBB y la metástasis del cerebro de agentes anti-cáncer de cáncer de pulmón que se pueden distribuir altamente al pulmón y cruzar las barreras de sangre-cerebro son altamente buscados en el tratamiento de cáncer de cáncer de cerebro y cáncer de pulmón con metástasis de cerebro.

HSP90 son proteínas de chaperona ubicuas que están involucradas en el plegado de proteína apropiado y estabilización de un amplio intervalo de proteínas, incluyendo proteínas clave involucradas en la transducción de señal, control del ciclo celular y regulación transcripcional . Los investigadores han reportado que las proteínas de chaperona de HSP90 están asociadas con proteínas de señalización importantes, tales como receptores de hormona de esteroide y cinasas de proteína, en las que se incluyen, por ejemplo, Raf-1, EGFR, cinasas de la familia de v-Src, Cdk4 , y ErbB-2, muchas de las cuales son sobreexpresadas o imitadas en varios cánceres (Buchner J. TIBS, 1999, 24, 136 141; Stepanova, L. et al. Genes Dev. 1996, 10, 1491 502; Dai, K. et al. J". Biol. Chem. 1996, 271, 22030-4). Los estudios indican adicionalmente que ciertas co-chaperonas , por ejemplo, HSP70, p60/Hop/Stil , Hip, Bagl, HSP40/Hdj2/Hsjl, inmunofilinas , p23, y p50, pueden ayudar a HSP90 en su función (Caplan, A. Trends in Cell Biol. 1999, 9, 262 68). HSP90 es. sobreexpresada en muchos cánceres y se ha convertido en un objetivo para terapia de cáncer. Los inhibidores de HSP90 poseen actividad anti-proliferativa potente, usualmente a intervalos nanomolares bajos, debido a sus características farmacológicas de enlace fuertemente a la proteína de choque térmico 90, acoplada con una velocidad de disociación lenta. (Newcomb et . al. Anticancer Drugs 2007 18(8) :875-82) . Se ha demostrado que HSP90 está presente en una variedad de tumores intracraneales primarios y metastáticos en los que se incluyen glioblastomas y meduloblastomas (Kato e.t al., Acta Neuropathol. 1995; 89(2): 184-8).

Estudios recientes también sugieren que las proteínas de choque térmico (HSP) juegan un papel importante en alteraciones neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson (PD) , enfermedad de Alzheimer (AD) , esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedad de Huntington (HD) (Luo, G-R. Int.J. Biol. Sci., 2007, 3 (1), .20-26; Dickey, C, J". Clin. Invest., 2007, 117(3), p. 648-658). Se ha demostrado que la manipulación de las HSP, tal como regulación descendente de HSP90 o regulación ascendente de HSP70, proporciona efectos benéficos en varias alteraciones neurodegenerativas ya sea al reducir la agregación de proteína o facilitar el plegado apropiado de proteínas para restaurar su función. Las enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer (AD) y enfermedad de Huntington (enfermedad de poliglutamina) son ' enfermedades típicas provocadas probablemente por la acumulación anormal de proteínas mal plegadas y agregadas y se piensa que estas enfermedades son inhibidas por la acción de Hsp70 como una chaperona. La apoptosis es una de las maneras en que las neuronas mueren después de isquemia. Se ha demostrado que la sobreexpresion de Hsp70 en neuronas CAI hipocampales reduce la evidencia de la agregación de proteína bajo condiciones en donde la sobrevivencia neuronal es incrementada (Giffard, R. G., et al., J. Exp. Biol. 207:3213-3220 (2004)).

Un cuerpo creciente de evidencia apoya la hipótesis de que la inhibición de HSP90 provee neuroprotección en varios modelos de animales de enfermedad neurológica. Se ha demostrado que HSP90 por análisis mutacional es necesaria para la supervivencia de células eucariónticas normales. Sin embargo, HSP90 es sobreexpresada en muchos tipos de tumor indicando que puede jugar un papel significativo en la sobrevivencia de células de cáncer y que las células de cáncer pueden ser más sensible a la inhibición de HSP90 que las células normales. Por ejemplo, las células de cáncer tienen comúnmente un gran número de oncoproteínas muta sello sobreexpresadas que son dependientes de HSP90 para el plegado. Además, debido a que el ambiente de un tumor es comúnmente hostil a hipoxia, privación de nutrientes, acidosis, etc., las células de tumor pueden ser especialmente dependientes de HSP90 para la sobrevivencia. Además, la inhibición de HSP90 provoca la inhibición simultánea de un número de oncoproteínas cliente, también como receptores de hormonas y' factores de transcripción haciéndolo un objetivo atractivo para un agente anti-cáncer. En efecto, las ansamicinas de benzoquinona, una familia de productos naturales que inhiben HSP90, ha mostrado evidencia de actividad terapéutica en pruebas clínicas. Varios inhibidores de HSP90 relacionados con ansamicina promisores están actualmente en estudio clínico, es decir, 17-alilamino 17-demetoxigeldanamicina (17-AAG) , 17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-DMAG) e IPI-504. Otra clase del inhibidor de HSP90 es el andamio de purina de molécula pequeña sintético. Actualmente, muchos de los inhibidores de HSP90 de andamio de purina están mostrando resultados preclínicos positivos; con el corredor frontal siendo CNF-2024, que está actualmente en estudio clínico de fase 1.

En años recientes, las terapias apuntadas molecularmente, tales como inhibidores de receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , ha ganado tremenda atención por su potencial para mejorar la sobrevivencia del paciente y reducir efectos secundarios tóxicos, en particular para el tratamiento de cáncer de pulmón. Todavía, estudios clínicos prematuros de estos inhibidores, tales como gefitinib y erlotinib, fueron modestamente alentadores, con una respuesta en solamente -10% de pacientes que portan mutaciones genéticas de EGFR (Bao et.' al., Mol. Cáncer. Ther. 2009; 8(12) 2009). Además, la resistencia casi invariablemente se desarrolla en estos pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) aunque responden a estos inhibidores de cinasa de tirosina de receptor (RTK) inicialmente . De estas instancias de la llamada resistencia "adquirida", se estima que, -50% son debidos al surgimiento de una mutación de EGFR adicional en el exon 20 (EGFRT790 ) , el residuo "cuidador de corte" dentro del dominio de cinasa (Kobayashi et . al, N. Engl . J. Med. 2005; 352: 786-92; Proc. Nati. Acad. Sci. 2005, 102 11011-6). El análisis estructural sugiere que la mutación de T790M impide esteáricamente el enlace de erlotinib al dominio de cinasa de EGFR al introducir un residuo de metionina voluminoso, confiriendo mediante esto resistencia a erlotinib (8, 9) . También hay evidencia para sugerir que la mutación de T790M provoca resistencia a fármaco al incrementar la afinidad de EGFR por ATP (Yun et. al., Proc. Nati. Acad. Sci. 2008, 105, 2070-5) . Para superar tal resistencia moderada por EGFRT790M, varios inhibidores de EGFR irreversibles son aptos de formar enlaces covalentes con Cys-797 en el borde del sitio de enlace de ATP son activamente probados en pruebas clínicas. Sin embargo, solamente se ha reportado eficacia moderada, que se cree que es en parte debida a la señalización de Pl3K/AKT/mTOR persistente enseguida del tratamiento (Bao et . al.).

Los fármacos que apuntan a la proteína de HSP90 son bastante nuevos en cáncer y terapias de enfermedad neurodegenerativa. Su presencia en muchos de los tumores asociados con CNS apuntan a la necesidad de fármacos HSP-relacionados aptos de cruzar la barrera de sangre-cerebro . Como tal, una terapia promisora para alteraciones relacionadas con el cerebro serían inhibidores de HSP90 que son efectivos para cruzar la barrera de sangre-cerebro. Esta invención es concerniente con compuestos de amino piridina fusionados útiles como inhibidor de HSP90 para el tratamiento de alteraciones relacionadas con el cerebro. La presente invención es concerniente además con el tratamiento de cánceres que son resistentes a otros inhibidores de receptor del factor de crecimiento epidérmico. Esta invención es concerniente además con la inhibición de HSP70 y con el tratamiento de enfermedades relacionadas con HSP70.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente con el descubrimiento inesperado de que ciertos inhibidores de HSP90 que contienen un núcleo de amino piridina fusionado tienen deposición de tejido del cerebro buena a excelente. El descubrimiento soporta el uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades y alteraciones relacionadas con HSP90 tales como cáncer asociado con cerebro y pulmón.

Asi, la presente invención provee un método para el tratamiento de alteraciones relacionadas con el cerebro y pulmón utilizando un compuesto que tiene la fórmula general I: o sus sales aceptables farmacéuticamente del mismo, en donde; n es 1 ó 2; Ri y R2 son independientemente H, Ci-C8 alquilo, Ci-Cg alquilo sustituido; R3 y R son independientemente H, Ci-Cg alquilo, Ci-C8 alquilo sustituido; R5 es halógeno, -SRe o -NR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente H, Ci-Cs alquilo, Ci-Cs alquilo sustituido, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquenilo sustituido, C2-C8 alquinilo, C2-C8 alquinilo sustituido o C3-C8 cicloalquilo ; y Y es Ci-Cs alquilo, Ci-Cs alquilo sustituido, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquenilo sustituido, C2-C8 alquinilo, C2-C8 alquinilo sustituido, C3-C8 cicloalquilo o C3-Ca cicloalquilo sustituido .

La invención también es concerniente con el uso de tales compuestos en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de alteraciones relacionadas con el cerebro, tales como glioblastoma multiforme, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, y alteraciones relacionadas con el pulmón tales como carcinomas del pulmón de células pequeñas y células no pequeñas .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Figura 1A: Concentraciones en el plasma . de los compuestos 2 y 15 en ratones portadores de tumor después de la administración IV (5 mg/kg) , obtenidas por medio de un estudio de dosificación de caset.

Figura IB: Concentraciones en el plasma de compuestos 2 y 15 en ratones portadores de tumor después de la administración oral (10 mg/kg), obtenidas por medio de un estudio de dosificación de caset.

Figura 1C: Valores fármacocinéticos en el plasma para los compuestos 2 y 15 después de la administración IV (5 mg/kg) y oral (10 mg/kg) .

Figura 2A: Concentraciones en el tumor de compuestos 2 y 15 en ratones portadores de tumor después de la administración IV (5 mg/kg) , obtenidas por medio de un estudio de dosificación de caset.

Figura 2B: Concentraciones en el tumor de los compuestos 2 y 15 en ratones portadores de tumor después de la administración oral (10 mg/kg) , obtenidas por medio de un estudio de dosificación de caset.

Figura 2C: Valores fármacocinéticos en el plasma para los compuestos 2 y 15 después de la administración IV (5 mg/kg) y oral (10 mg/kg) .

Figura 3A: Concentraciones en el cerebro de los compuestos 2 y 15 en ratones portadores de tumor después de la administración IV (5 mg/kg) .

Figura 3B: Concentraciones en el cerebro de los compuestos 2 y 15 en ratones portadores de tumor después de la administración oral (10 mg/kg).

Figura. 3C: Valores de AUC del cerebro para los compuestos 2 y 15 después de la administración IV (5 mg/kg) y oral (10 mg/kg) .

Figura 4: Concentraciones en el tejido del compuesto 15 en (a) plasma, (b) tumor, (c) cerebro, y (d) pulmón después la administración oral (30 mg/kg) , obtenidas por medio de un estudio de una sola dosis; (e) Perfil farmacocinético del compuesto 15 en plasma, tumor, cerebro y tejido de pulmón después de la administración oral (30 mg/kg) .

Figura 5: (a) Concentración en el plasma y (b) perfil farmacocinético del compuesto 15 después de la administración a ratones portadores¦ de tumor en la administración IV de 10 mg/kg, p.o. 30 mg/kg. y dosificaciones de p.o. de 160 mg/kg, que muestran biodisponibilidad y vida media en el plasma.

Figura 6: (a) Concentración en el tumor y (b) perfil farmacocinético del compuesto 15 después de la administración a ratones portadores de tumor en la administración IV de 10 mg/kg, .o. de 30 mg/kg y dosificaciones de p.o. de 160 mg/kg, que muestran biodisponibilidad y vida media en el tumor.

Figura 7: Concentración en el pulmón del compuesto 15 después de la administración oral (10 mg/kg) .

Figura 8A: Concentraciones en el plasma y el tejido del compuesto 2 después de la administración IV (5 gm/Kg) .

Figura 8B: Concentraciones en el plasma y en el del compuesto 2 después de la administración oral (10 gm/Kg) .

Figura 9 : Comparación de penetración en el cerebro de los compuestos 2 y 21 con los compuestos de referencia (VER-052296, Cmp42, S X-2112) después de la administración IV (5 mg/Kg) .

Figura 10: Comparación de penetración en el cerebro de los compuestos 2 y 21 con los compuestos de referencia (VER-052296, Cmp42, SNX-2112) después de la administración oral (10 mg/Kg) .

Figura 11: Estudio de eficacia del compuesto 2 en el modelo tMCAO de rata (una sola dosis IV, 4 horas postoclusión) .

Figura 12: Estudio de eficacia del compuesto 2 en el modelo de tMCAO de rata (una sola dosis IV (2.5 mg/Kg o 5 mg/Kg) , 4 horas post-oclusión) .

Figura 13: El compuesto 21 induce la regulación ascendente de HSP70 en cultivo de neuronas hipocampales primarias .

Figura 14: El compuesto 21 disminuye el nivel de PHF-tau en cultivos de neuronas hipocampales primarias .

Figura 15A: Comparación de células H1993 NSCLC testigo (C, tratadas con DMSO) y tratadas con el compuesto 15 (T) . Los resultados indican que EGFR, MET, AKT, y MAPK (ERK) fosforilados y totales son inhibidos durablemente por un tratamiento a corto plazo con el compuesto 15.

Figura 15B: Comparación de células H1975 NSCLC testigo (C, tratadas con DMSO) y tratadas con el compuesto 15 (T) . Los resultados indican que las EGFR, MET, AKT, y MAPK (ERK) fosforiladas y totales son inhibidas durablemente por un tratamiento a corto plazo con el compuesto 15.

Figura 16: Se hicieron análisis de enlace de competencia de polarización de fluorescencia con extractos de células de cáncer H1975 y H1993 NSCLC con competencia de geldamicina marcada con isotiocianato de fluoresceína en presencia de concentraciones variadas de compuesto 15.

Figura 17: Inhibición de proteínas cliente de HSP90 por el compuesto 15.

Figura 18A: Estudio de eficacia del compuesto 15 en el modelo de tumor subcutáneo de H1975 NSCLC.

Figura 18B: El peso corporal del animal cambia en relación con valores de pre-tratamiento en un estudio de eficacia en el modelo de tumor subcutáneo de H1975 NSCLC (n = 8 ) .

Figura 19A: Estudio de eficacia del compuesto 15 en el método de tumor de pulmón ortotopico de H1975 NSCLC en comparación con erlotinib.

Figura 19B: Eficacia dependiente de la dosis del compuesto 15 el modelo de tumor de pulmón ortotopico de H1975 de NSCLC.

Figura 19C: Estudio farmacodinámico del compuesto 15 en el modelo de tumor de pulmón ortotopico de H1975 NSCLC tumor .

Figura 19D: Estudio de eficacia del compuesto 15 en el modelo de tumor de pulmón ortotopico de H1975 NSCLC en comparación con lapatinib.

Figura 20A: Estudio farmacodinámico en tumores subcutáneos A549 K-ras-mutado (línea de célula epitelial de adenocarcinoma de pulmón humano) .

Figura 20B: Estudio de eficacia del compuesto 15 en el modelo de tumor subcutáneo A549.

Figura 20C: Estudio de eficacia en el modelo de tumor de pulmón ortotopico de A549.

Figura 20D: Estudio de eficacia del compuesto 15 en combinación con paclitaxel en el modelo de tumor de pulmón ortotopico de A549.

Figura 21A: Crecimiento del tumor después de la administración oral del compuesto 15 en varias dosis.

Figura 21B: Análisis farmacodinámico (Western Blot) de tumores en ratones tratados con 40, 80 ó 160 mg/kg (q2d) .

Figura 22A: Estudio de eficacia del compuesto 15 en el modelo de tumor s.c. de MV4-11 (línea de célula de linfoblasto humano) .

Figura 22B: Estudio de eficacia del compuesto 15 en el modelo de tumor s.c. de MV4-11 con volumen de tumor de pre-tratamiento de 146 mm3.

Figura 22C: Estudio de eficacia del compuesto 15 en el modelo de tumor s.c. de MV4-11 con volumen de tumor de pre-tratamiento de 380 mm3.

Figura 22D: Estudio de eficacia del compuesto 15 en el modelo de tumor s.c. de MV4-11 con volumen de tumor de pre-tratamiento de 835 mm3.

Figura 23A: Estudio de eficacia del compuesto 15 en el modelo de tumor s.c. de H1975 NSCLC.

Figura 23B: Estudio de eficacia del compuesto 15 en el modelo de tumor s.c. de H1975 NSCLC.

Figura 23C: Estudio de eficacia del compuesto 15 en combinación con paclitaxel en el modelo de tumor s.c. de H1975 NSCLC .

Figura 23D: Estudio de eficacia del compuesto 15 en combinación con camptotecina en el modelo de tumor s.c. de H1975 NSCLC.

La presente invención es concerniente con el uso de compuestos de Fórmula I para el tratamiento de alteraciones relacionadas con el cerebro, en las que se incluyen tumores del cerebro, malignidades, metástasis y enfermedades neurodegenerativas, también como para el tratamiento de alteraciones relacionadas con el pulmón en las que se incluyen alteraciones del pulmón neoplásicas tales como cáncer de pulmón de células no pequeñas . Los compuestos de fórmula I han sido descritos en las solicitudes co-pendientes No. 12 /045 , 509 (publicación de solicitud de patente estadounidense No. 20080234314 Al) y 61 / 015 , 288 , todo el contenido de las cuales es incorporado en la presente por referencia. Una primera modalidad es el uso de los compuestos representados por la fórmula (I) como se ilustra anteriormente, o su isómeros geométricos, enantiómeros , diastereómeros , racematos, sales, profármacos y solvatos aceptables farmacéuticamente de los mismos para el tratamiento de alteraciones relacionadas con el cerebro .

Compuestos representativos de acuerdo con la invención están en la tabla A a continuación o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son los compuestos 2 , 15 y 21 .

TABLA A Compuesto # Estructura 1 V 2 3 4 s 5 6 V 7 8 9 10 11 12 13 14 ~i 15 sx 16 "X 17 "X 18 19 S 20 ' 21 22 % NH, 23 V CH, Los compuestos de fórmula I con un valor de cLogP de aproximadamente 3.70 o más son considerados más efectivos para cruzar la barrera de sangre-cerebro y así son preferidos. Los compuestos preferidos tienen un valor de cLogP de por lo menos 4.00 y los más compuestos preferidos tienen un valor de cLogP de por lo menos 4.20.

La invención es concerniente además con un método para regular el nivel de HSP70 en el tejido del cerebro de un paciente mediante la administración oral de un compuesto de fórmula I a un paciente en necesidad del mismo.

La invención es concerniente además con un método para el tratamiento cáncer de pulmón en un paciente que falla en responder al tratamiento por un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . En particular la invención es concerniente con el tratamiento de cánceres de pulmón que han desarrollado resistencia a un inhibidor de EGFR seleccionado de gefitinib, erlotinib, vandetanib, AEE-788, P I-166, PTK787/ZK222584, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab, matuzumab, panitumumab, trastuzumab y pertuzumab mediante la administración de un compuesto de fórmula I. En una modalidad, la falla de los inhibidores de EGFR se refiere a la efectividad disminuida de un inhibidor de EGFR en un paciente debido mutaciones genéticas de EGFR. En una modalidad, la resistencia es resistencia adquirida debida a una mutación genética, por ejemplo, mutación T790M o D761Y o L858R del gen EGFR. En una modalidad, la resistencia es una resistencia primaria debida a una mutación genética, por ejemplo, una mutación genética de K-Ras .

El término "cáncer" se refiere a cualquier cáncer provocado por la proliferación de células neoplásicas malignas, tales como tumores, neoplasmas, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfornas y los semejantes. La presente invención es concerniente con el tratamiento de alteraciones del CNS o alteraciones del cerebro, en particular cánceres del cerebro, tales como tumores del cerebro (en los que se incluyen gliomas tales como ependimomas, astrocitomas , gangliogliomas , oligodendrogliomas y glioblastomas) , tumores pituitarios, neuroblastoma, retinoblastoma, meduloblastoma, y meningioma, y también incluyen metástasis de tumores primarios de un sitio original fuera del cerebro o CNS. La presente invención es concerniente con el tratamiento de alteraciones relacionadas con el pulmón tales como cáncer de pulmón de células pequeñas, cánceres del pulmón de células no pequeñas en las que se incluyen adenocarcinoma, carcinoma de pulmón de célula escamosa, carcinoma de pulmón de células grandes.

Se apreciará que el compuesto de la invención puede ser útil en el tratamiento de "enfermedades neurodegenerativas" en las que se incluyen enfermedad de Huntington, enfermedad de poliglutamina, enfermedad de Parkinson, .enfermedad de Alzheimer, ataques, degeneración etriatonigral , perlesía supranuclear progresiva, distonía de torsión, tort colis espasmódica y disquinesis, temblor familiar, síndrome de Gilíes de la Tourette, enfermedad de cuerpo de Lewy difuso, perlesía supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, hemorragia intracerebral, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, polineuropatía intersticial hipertrófica, paraplegia espástica hereditaria, ataxia progresiva y síndrome de Shy-Drager.

En una modalidad, la presente invención incluye el uso de uno o más compuestos de la invención en la manufactura de un medicamento que impide la proliferación aberrante adicional, diferenciación, o sobrevivencia de células. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles para impedir que los tumores se incrementen en tamaño o que lleguen a un estado metastático. Los compuestos presentes pueden ser administrados para detener el avance o progreso del cáncer. Además, la presente invención incluye el uso de los compuestos presentes para impedir una recurrencia de cáncer.

"Terapia de combinación" incluye la administración de los compuestos presentes en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos (tales como, pero no limitados a un segundo agente antineoplásico y diferente) y terapias sin fármaco (tales como, pero no limitados a, cirugía o tratamiento de radiación) . Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser usados en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, preferiblemente compuestos que son aptos de mejorar el efecto de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden ser administrados simultánea (como una sola preparación o preparación separada) o secuencialmente a la terapia de otro fármaco. En general, una terapia de combinación contempla la administración de dos o más fármacos durante un solo ciclo o curso de terapia.

En un aspecto de la invención, los compuestos presentes pueden ser administrados en combinación con uno o más agentes separados que modulan cinasas de proteína involucradas en varios estados de enfermedad. Ejemplos de tales cinasas pueden incluir, pero no están limitadas a: cinasas serina/treonina específicas, cinasas tirosina receptor específicas y cinasas sin tirosina receptor específicas. Las cinasas de serina/treonina incluyen cinasas de proteína activadas por mitógeno . (MAPK) , cinasa específica de meiosis (MEK) , RAF y aurora cinasa. Ejemplos de familias de cinasa del receptor incluyen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (por ejemplo, HER2 /neu, HER3 , HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); receptor del factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) (por ejemplo, FGF-Rl , GFF-R2/BEK/CE 3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGF-R) ; receptor del factor de crecimiento/dispersión de hepatocito (HGFR) (por ejemplo, MET, RON, SEA, SEL); receptor de insulina (por ejemplo, IGFI-R) ; Eph (por ejemplo, CEK5 , CEK8 , EBK, ECK, EEK, EHK-1, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MD 2 , MDK5 , SEK) ; Axl (por e emplo, Mer/Nyk, Rse) ; RET; y receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) (por ejemplo, PDGF -R, PDG -R, CSFl-R/F S, SCF-R/C-KIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1) . Familias de cinasa de tirosina sin receptor incluyen, pero no están limitadas a, BCR-ABL (por ejemplo, p43abl, ARG) ; BTK (por ejemplo, ITK/EMT, TEC) ; CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK y SYK.

En otro aspecto de la invención, los compuestos presentes pueden ser administrados en combinación con uno o más agentes separados que modulan objetivos o procesos biológicos sin cinasa. Tales objetivos incluyen desacetilasas de histona (HDAC) , ADN metiltransferasa (DNMT) , y proteosomas.

En una modalidad preferida, los compuestos presentes pueden ser combinados con agentes antineoplásicos (por ejemplo, moléculas pequeñas, anticuerpos monoclonales, ARN antisentido, y proteínas de fusión) que inhiben uno o más objetivos biológicos tales como Zolinza, Tarceva, Iressa, Tykerb, Gleevec, Sutent, Sprycel, Nexavar, Sorafinib, CNF2024, RG108, BMS387032, A.ffinitak, Avastin, Herceptin, Erbitux, AG24322, PD325901, ZD6474, PD184322 , . Obatodax, ABT737 y AEE788. Tales combinaciones pueden mejorar la eficacia terapéutica con respecto a la eficacia obtenida por cualquiera de los agentes solos y puede impedir o retardar la aparición de variantes mutacionales resistentes .

En ciertas modalidades preferidas, los compuestos de la invención son administrados en combinación con un agente quimioterapéutico . Los agentes quimioterapéuticos abarcan un amplio intervalo de tratamientos terapéuticos en el campo de oncología. Estos agentes son administrados en -varias etapas de la enfermedad por los propósitos de encoger tumores, destruir células de cáncer remanentes dejadas después de la cirugía, inducir remisión, mantener la remisión y/o aliviar síntomas concernientes con el cáncer o su tratamiento. Ejemplos de tales agentes incluyen, pero no están limitados a, agentes alquilantes tales como derivados de gas mostaza (Meeloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalana, ifosfamida) , etileniminas (tiotepa, hexametilmetamina) , alquilsulfonatos (Busulfana) , hidrazinas y triazinas (altretamina, procarbazina, dacarbazina y temozolomide) , nitrosoureas (carmustina, lomustina y estreptozocina) , ifosfamida y sales de metal (carboplatina, cisplatino, y oxaliplatino) ; alcaloides de plantas tales como podofilotoxinas (etoposide y teniposide) , taxanos (paclitaxel y docetaxel) , vinca alcaloides (vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina) , y análogos de camptotecana (irinotecana y topotecana); antibióticos anti-tumor tales como cromomicinas (dactinomicina y plicamicina) , antraciclinas (doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, mitoxantrona, valrubicina e idarubicina) , y antibióticos misceláneos tales mitomicina, actinomicina y bleomicina; anti-metabolitos tales1 como antagonistas de ácido fólico (metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, aminopterina) , antagonistas de pirimidina (5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, capecitabina, y gemcitabina) , antagonistas de purina (6-mercaptopurina y 6-tioguanina) e inhibidores de adenosina desaminasa (cladribina, fludarabina, mercaptopurina, clofarabina, tioguanina, nelarabina y pentostatina) ; inhibidores de topoisomerasa tales como inhibidores de topoisomerasa I (irinotecana, topotecana) e inhibidores de topoisomerasa II (amsacrina, etoposide, fosfato etoposide, teniposide) ; anticuerpos monoclonales (alemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, rituximab, trastuzumab, ibritumomab tioxetan, cetuximab, panitumumab, tositumomab, bevacizumab) ; y anti-neoplásicos misceláneos tales como inhibidores de ribonucleótido reductasa (hidroxiurea) ; inhibidor de esteroide adrenocortical (mitotano) ; enzimas (asparaginasa y pegaspargasa) ; agentes anti-microtúbulos (estramustina) ; y retinoides (bexarotene, isotretinoína, tretinoína (ATRA) .

En ciertas modalidades preferidas, los compuestos de la invención son administrados en combinación con un agente quimioprotector . Agentes quimioprotectores actúan para proteger el cuerpo o minimizar los efectos secundarios de quimioterapia. Ejemplos de tales agentes incluyen, pero no están limitados a, amfostina, mesna, y dexrazoxano.

En un aspecto de la invención, los compuestos presentes son administrados en combinación con terapia de radiación. La radiación es comúnmente administrada de manera interna (implante de material radioactivo cerca del sitio de cáncer) o externamente desde una máquina que emplea radiación de fotones (rayos X o rayo gamma) o radiación de partículas. En donde la terapia de combinación comprende además tratamiento de radiación, el tratamiento de radiación se puede llevar a cabo a cualquier tiempo apropiado en tanto que se obtenga un efecto benéfico de la có-acción de la combinación de los agentes terapéuticos y tratamiento de radiación. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto benéfico es todavía obtenido cuando el tratamiento de radiación es removido temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por días o aún semanas .

La invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la invención como se describe anteriormente. Sales preferidas incluyen clorhidratos, sulfonatos, alquilo sulfonatos inferiores (incluyendo metilsulfonatos) , fumaratos, maleatos, tartratos y citratos. La invención también abarca composiciones farmacéuticas que comprenden hidratos de los compuestos de la invención. El término "hidrato" incluye pero no está limitado a semi-hidratado, mono-hidratado, dihidratado, tri-hidratado y los semejantes. La invención abarca además composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier forma física sólida o líquida del compuesto de la invención. Por ejemplo, los compuestos pueden estar en forma cristalina, en forma amorfa, o tener cualquier tamaño de partícula. Las partículas pueden ser micronizadas , o pone ser aglomeradas, gránulos de partículas, polvos, aceites, suspensiones aceitosas o cualquier otra forma física sólida o líquida.

Los compuestos de la invención, y derivados, fragmentos, análogos, homólogos, sales aceptables farmacéuticamente e hidratos de los mismos pueden ser incorporados a composiciones farmacéuticas apropiadas para administración, junto con un' portador o excipiente aceptable farmacéuticamente. Tales composiciones comprenderán comúnmente una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos anteriores, y un portador aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, la cantidad efectiva cuando se trata cáncer es una cantidad efectiva para inducir selectivamente diferenciación terminal de células neoplásicas apropiadas y menor que una cantidad que provoca toxicidad en un paciente. Se apreciará que los compuestos de la invención pueden venta osamente ser usados con uno o más de otros agentes terapéuticos .

Ejemplos. de agentes apropiados para terapia adjunta incluyen un agonista de . 5???, tal como un triptano (por ejemplo, sumatriptano o naratriptano) ; Un agonista de adenosina Al; un ligando de EP; un modulador de MDA, tal como un antagonista de glicina; un bloqueador de canal de sodio (por ejemplo, lamotrigina) ; un agonista de sustancia P (por ejemplo, un antagonista de ???) ; un canabinoide; un acetaminofeno o fenacetina; un inhibidor de 5-lipoxigenasa; un antagonista de receptor de leucotrieno; un DMARD (por ejemplo, metotrexato) ; gabapentina y compuestos relacionados; un antidepresor tricíclico (por ejemplo, amitriptilina) ; un fármaco antiepiléptico estabilizante de neuronas; un inhibidor de absorción mono-aminergico (por ejemplo, venlafaxina) ; un inhibidor de metaloproteinasa de matriz; un inhibidor de sintasa de óxido nítrico (NOS) , tal como un iNOS o un inhibidor de nNOS; un inhibidor de la liberación o acción de factor de necrosis de tumor .alfa. ; una terapia de anticuerpo, tal como una terapia de anticuerpo monoclonal; un agente antiviral, tal como un inhibidor de nucleósido (por ejemplo, lamivudina) o un modulador del sistema inmune (por ejemplo, interferón) ; un analgésico · opioide; un anestésico local; un estimulante, incluyendo cafeína; un antagonista de H2 (por ejemplo, ranitidina) ; un inhibidor de bomba de protones (por ejemplo, omeprazol) ; un antiácido (por ejemplo, hidróxido de aluminio o magnesio; un antiflatulante (por ejemplo, simeticona) ; un descongestionante (por ejemplo, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina) ; un antitusivo (por ejemplo, codeína, hidrocodona, carmifen, carbetapentano, o dextrametorfano) ; un diurético; o un antihístaminico sedante o no sedante.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas son administradas oralmente, y son así formuladas en una forma apropiada para administración oral, esto es, como una preparación sólida o líquida. Formulaciones orales sólidas apropiadas incluyen tabletas, cápsulas, pildoras, gránulos, pelotillas, sacos y polvos efervescentes y los semejantes. Formulaciones orales líquidas apropiadas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y los semejantes. En una modalidad de la presente invención, la composición es formulada en una cápsula. De acuerdo con esta modalidad, las composiciones de la presente invención comprenden además del compuesto activo y el portador o diluyente inerte, una cápsula de gelatina dura.

Cualquier excipiente inerte que es usado comúnmente como portador o diluyente puede ser usado en las formulaciones de la presente invención, tales como por ejemplo, una goma, un almidón, un azúcar, un material celulósico, un acrilato, o mezclas de los mismos . Un diluyente preferido es celulosa microcristalina. Las composiciones pueden comprender además un agente desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sodio) y un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) , y además pueden comprender uno o más aditivos seleccionados de un aglutinante, una solución reguladora del pH, un inhibidor de proteasa, un surfactante, un agente solubilizante, un plastificante, un emulsificante, un agente estabilizante, una agente que incrementa la viscosidad, un endulzante, un agente formador de película o cualquier combinación de los mismos. Además, las composiciones de la presente invención pueden estar en forma de formulaciones de liberación controlada o liberación inmediata.

Para formulaciones líquidas, los portadores aceptables farmacéuticamente pueden ser soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones o aceites. Ejemplos de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol , y ásteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen agua, soluciones alcohólicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, incluyendo solución salina y medios de pH regulado. Ejemplos de aceites son aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de soya. aceite mineral, aceite de oliva, aceite de girasol, y aceite de hígado de bacalao. Las soluciones o suspensiones pueden también incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles , glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; . agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabenes; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetraacético (EDTA) ; soluciones reguladoras del pH tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ser ajustado con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio.

Además, las composiciones pueden comprender además aglutinantes (por ejemplo, acacia, almidón de maíz, gelatina, carbómero, etil celulosa, goma guar, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, povidona) , agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, dióxido de silicio, croscarmelosa sodio, crospovidona, goma guar, almidón glicolato de sodio, Primogel) , soluciones reguladoras del pH (por ejemplo, tris-HCL, acetato, fosfato) de varios pH y fuerza iónica, aditivos tales como albúmina o gelatina para impedir la absorción a superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácido biliar) , inhibidores de proteasa, surfactantes (por ejemplo, « lauril sulfato de sodio) , me oradores de permeación, agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilen glicerol), un agente de deslizamiento (por ejemplo, dióxido ' de silicio coloidal) , anti-oxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado) , estabilizadores (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa) , agentes que incrementan la viscosidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de silicio coloidal, etil celulosa, goma guar) , endulzantes (por ejemplo, sacarosa, aspartame, ácido cítrico) , agentes saborizantes (por ejemplo, menta, salicilato de metilo, o saborizante de naranja), conservadores (por ejemplo, Timerosal, alcohol bencílico, parabenes) , lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de' magnesio, polietilenglicol , lauril sulfato de sodio) , auxiliares de flujo (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal) , plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo) , emulsificantes (por ejemplo, carbómero, hidroxipropil celulosa, lauril sulfato de sodio) , recubrimientos poliméricos (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas) , agentes de recubrimiento y formadores de películas (por ejemplo, etil celulosa, acrilatos, polimetacrilatos) , ciclodextrinas tales como alfa- (a) , beta-(ß) y gamma- (?) ciclodextrinas, preferiblemente beta-ciclodextrinas, (por ejemplo, hidroxipropil beta-ciclodextrinas y sulfoalquil éter beta-ciclodextrinas (especialmente sulfobutil éter beta-ciclodextrinas) ) y/o adyuvantes.

En una modalidad, los compuestos activos son 1 preparados con portadores que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como una formulación de liberación controlada, en los que se incluyen implantes y sistemas de administración microencapsulados . Se pueden . usar polímeros biodegradables , biocompatibles tales como etileno acetato de vinilo, polianhídridos , ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Métodos para la preparación de tales formulaciones serán evidentes para aquellos experimentados en el arte. Los materiales pueden también ser obtenidos comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposomales (incluyendo liposomas apuntados a células infectadas con anticuerpos monoclonales a antígenos virales) pueden también ser usadas como portadores aceptables farmacéuticamente. Estas pueden ser preparadas de acuerdo con métodos conocidos para aquellos experimentados en el arte, por ejemplo, como se describe en la patente estadounidense No. 4,522,811.

Es especialmente ventajoso formular composiciones orales en forma unitaria de dosificación por facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma unitaria de dosificación, como se usa en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosificaciones unitarias para el sujeto a ser tratado; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas unitarias de dosificación de la invención son determinadas por y directamente dependientes de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular a ser obtenido y las limitaciones inherentes en el arte de composición de tal compuesto activo para el tratamiento de individuos .

Las composiciones farmacéuticas pueden estar incluidas en un recipiente, paquete o surtidor junto cón instrucciones para administración.

La administración diaria puede ser repetida continuamente por un período de varios días a varios años. El tratamiento oral puede continuar por entre una semana y la vida del paciente. Preferiblemente, la administración puede tomar lugar por cinco días consecutivos después de lo cual el paciente puede ser evaluado para determinar si se requiere administración adicional. La administración puede ser continua o intermitente, por ejemplo, el tratamiento por un número de días consecutivos seguido por un período de reposo o en un horario de dosificación de un día sí y un día no que puede ser seguido por un período de reposo. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados intravenosamente en el primer día de tratamiento, con administración oral en el segundo día y todos los días consecutivos después de esto.

La preparación de composiciones farmacéuticas que contienen un componente activo es bien entendida en el arte, por ejemplo, mediante el proceso de mezcla, granulación o formación de tabletas . El ingrediente terapéutico activo es frecuentemente mezclado con excipientes que son aceptables farmacéuticamente y compatibles con el ingrediente activo. Para administración oral, los agentes activos son mezclados con aditivos acostumbrados para este propósito, tales como vehículos, estabilizadores o diluyentes inertes y convertidos mediante los métodos acostumbrados a formas apropiadas para administración, tales como tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas y los semejantes como se detalla anteriormente.

La cantidad del compuesto administrado al paciente es menor que una cantidad que provocaría toxicidad en el paciente. En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto que es administrado al paciente es menor que la cantidad que provoca que una concentración del compuesto en el plasma del paciente sea igual o exceda el nivel tóxico del compuesto. Preferiblemente, la concentración del compuesto en el plasma del paciente es mantenida a aproximadamente 10 nM. En una modalidad, la concentración del compuesto en el plasma del paciente es mantenida a aproximadamente 25 nM. En una modalidad, la concentración del compuesto en el plasma del paciente es mantenida a aproximadamente 50 nM. En una modalidad, la concentración del compuesto en el plasma del paciente es mantenida a aproximadamente 100 nM. En una modalidad, la concentración del compuesto en el plasma del paciente es mantenida a aproximadamente 500 nM. En una modalidad, la concentración del compuesto en el plasma del paciente es mantenida a aproximadamente 1000 nM. En una modalidad, la concentración del compuesto en el plasma del paciente es mantenida a aproximadamente 2500 nM. En una modalidad, la concentración del compuesto en el plasma del paciente es mantenida a aproximadamente 5000 nM. La cantidad óptima del compuesto que debe ser administrado al paciente en la práctica de la presente invención dependerá del compuesto particular usado y el tipo de cáncer que es tratado.

DEFINICIONES A continuación se enlistan definiciones de varios términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos como son usados en toda esta especificación y reivindicaciones, a no ser que sea limitado de otra manera en instancias específicas, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.

El término "alquilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y los semejantes.

El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono de dos a ocho átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo . Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" abarcan radicales que tiene orientaciones "cis" y "trans" o alternativamente orientaciones "E" y "Z".

El término "alquinilo" abarca, radicales lineales o ramificados que tienen por lo menos un triple enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente ocho átomos de carbono. E emplos de radicales alquinilo incluyen propargilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butino, 2-butinilo y 1-pentinilo.

El término "cicloalquilo" abarca radicales carbocíclicos saturados e insaturados que tiene tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo .

El término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado, en los que se incluyen pero no limitados a: halo, ciano, nitro, hidroxi, tiol, grupos alifáticos (tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo , alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo y aminoalquilamino) y grupos aromáticos (tales como arilamino, arilaminoalquil, arilo, y heteroarilo) . Se comprenderá que el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente . Preferiblemente, el sustituyente no es un grupo oxo o acilo.

Por simplicidad, las porciones químicas son definidas y se hace referencia en la presente pueden ser porciones químicas univalente (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) o porciones multivalentes bajo las circunstancias estructurales apropiadas claras para aquellos experimentados en el arte. Por ejemplo, un porción "alquilo", puede ser referida a un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2-) o en otras instancias, una porción enlazante bivalente puede ser "alquilo" , en cuyo caso los experimentados en el arte entenderán que el alquiló es un radical divalente (por ejemplo -CH2-CH2-), que es equivalente al término "alquileno" .

Como se usa en la presente, el término "proliferación aberrante" se refiere al crecimiento anormal de las células.

La frase "terapia adjunta" abarca el tratamiento de un sujeto con agentes que reducen o evitan efectos secundarios asociados con la terapia de . combinación de la presente invención, en los que se incluyen pero no limitados a, aquellos agentes, por ejemplo, que reducen el efecto tóxicos de fármacos anticáncer, por ejemplo inhibidores de resorción de hueso, agentes cardioprotectores , impiden o reducen la incidencia de náusea y vómito asociados con quimioterapia, radioterapia u operación, o reducen la incidencia de infección asociada con la administración de fármacos anticáncer mielosupresores .

El término "cáncer" como se usa en la presente denota una clase de enfermedades o alteraciones caracterizadas por la división incontrolada de las células y la habilidad de estas células para invadir otros tejidos, ya sea por crecimiento directo al tejido adyacente, por medio de invasión o por medio de implante a sitios distantes mediante metástasis.

El término "compuesto" es definido en la presente para incluir sales, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros , diastereoisómeros , racematos y los semejantes aceptables farmacéuticamente de los compuestos que tienen la fórmula como resume en la presente.

El término "dispositivo" se refiere a cualquier artefacto, usualmente mecánico o eléctrico, diseñado para llevar a cabo una función particular.

El término "inhibición", en el contexto de neoplasia, crecimiento del tumor o crecimiento de células de tumor, pueden ser determinada por la aparición retardada de tumores primarios o secundarios, desarrollo frenado de tumores primarios o secundarios, presencia disminuida de tumores primarios o secundarios, severidad frenada o disminuida de efectos secundarios de enfermedad, crecimiento de tumor detenido y regresión de tumores, entre otros. En el extremo, inhibición completa es denominada en la presente como prevención o quimioprevención .

El término "metástasis", como se usa en la presente, se refiere a la migración de células de cáncer desde el sitio de tumor original a través de la sangre y vasos linfáticos para producir cánceres en otros tejidos. Metástasis también es el término usado para un cáncer secundario que crece en un sitio distante.

El término "neoplasma", como se usa en la presente, se refiere a una masa anormal de tejido que resulta de la división celular excesiva. Los neoplasmas pueden ser benignos (no cancerosos) o malignos (cancerosos) y pueden también ser llamados tumor. El término "neoplasia" es el proceso patológico que da como resultado la formación de tumor.

Como se usa en la presente, el término "pre-canceroso" se refiere a una condición que no es maligna, pero es probable de volverse maligna si se deja sin tratar.

El término "proliferación" se refiere a células que sufren mitosis.

La frase "agente radioterapéutico" se refiere al uso de radiación electromagnética o de partículas en el tratamiento de neoplasia.

El término "recurrencia" como se usa en la presente, se refiere al regreso de cáncer después de un período de remisión. Esto puede ser debido a la remoción incompleta de · células del cáncer inicial y puede ocurrir localmente (el mismo sitio del cáncer inicial) , regionalmente (en la vecindad del cáncer inicial, posiblemente en los nodos linfáticos o tejidos), y/o distantemente como resultado de metástasis.

El término "tratamiento" se refiere a cualquier proceso, acción, aplicación, terapia o los semejantes, en donde un mamífero, incluyendo un ser humano, es sometido a auxilio médico con el objeto de mejorar la condición del mamífero, directa o indirectamente.

Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva de los compuestos presentes" con respecto al método de tratamiento presente, se refiere a una cantidad del compuesto presente que, cuando es administrada como parte de un régimen de dosificación deseado, efectúa por ejemplo un cambio en la. velocidad de proliferación celular y/o estado de diferenciación y/o proporción de sobrevivencia de una célula a estándares clínicamente aceptables. Esta cantidad puede aliviar además a alguna extensión uno o más de los síntomas de una alteración de neoplasia, incluyendo pero no limitado a: 1) reducción en el número de células de cáncer; 2) reducción en tamaño de tumor; 3) inhibición (esto es, frenado a alguna extensión, preferiblemente retención) de infiltración de células de cáncer a órganos periféricos; 4) inhibición (esto es, frenado a alguna extensión, preferiblemente retención) de metástasis de tumor; 5) inhibición, a una extensión del crecimiento del tumor; 6) alivio o reducción a alguna extensión de uno o más de los síntomas asociados con la alteración y/o 7) alivio o reducción de los efectos secundarios asociados con la administración de agentes anticáncer.

Como se usa en la presente, el término "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico firme, apropiadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y los semejantes y son conmensuradas con una proporción de beneficio/riesgo razonable. Sales aceptables farmacéuticamente son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen las sales aceptables farmacéuticamente en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o separadamente al hacer reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico o ácido inorgánico apropiado. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas aceptables farmacéuticamente incluyen pero no son limitadas a, sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido lactobiónico o ácido malónico o al utilizar otros métodos usados en el arte tal como intercambio iónico. Otras sales aceptables farmacéuticamente incluyen pero no son limitadas a sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canfprsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, iodhidrato 2-hidroxi-etansulfonato , lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulf to, 3-penolpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-oluenesulfonato, undecanoato, valerato y los semejantes. Sales de metal alcalino o alcalinotérreo representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y los semejantes. Sales aceptables farmacéuticamente adicionales incluyen, cuando sea apropiado, cationes amonio no tóxico, amonio cuaternario y amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato y arilsulfonato .

El término "profármacos aceptables farmacéuticamente", como se usa en la presente se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico firme, apropiados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y los semejantes, conmensurado con una proporción de beneficio/riesgo razonable y efectivos para su uso propuesto, también como las formas supersónicas , en donde sea posible, de los compuestos de la presente invención. "Profármaco", como se usa en la presente, significa un compuesto que es convertible in vivo mediante medios metabólicos (por ejemplo, mediante hidrólisis) a un compuesto de la invención. Varias formas de profármacos son conocidas en el arte, por ejemplo como se discute en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol . 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed) . "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191(1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Berriard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).

Como se usa en la presente, "portador aceptable farmacéuticamente" pretende incluir cualesquier y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungales, agentes isotónicos y agentes retardadores de absorción y los semejantes, compatibles con la administración farmacéutica, tal como agua libre de pirógenos estéril. Portadores apropiados son descritos en la edición más reciente de Remington's Pharmaceutical Sciences, un texto de referencia estándar en el campo, que es incorporada en la presente por referencia. Ejemplos preferidos de tales portadores o diluyentes incluyen pero no están limitados a, agua, solución salina, soluciones de finger, solución de dextrosa y albúmina de suero humano al 5% . Liposomas y vehículos no acuosos tales como aceites fijos pueden también ser usados. El uso de tales medios y agentes por sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en el arte. Excepto ya que cualquier medio o agente convencional es incompatible con el compuesto activo, se contempla el uso de los mismos en las composiciones . Compuestos activos complementarios pueden también ser incorporados a las composiciones.

Como se usa en la presente, el término "pre-canceroso" se refiere a una condición que no es maligna, pero es probable que se convierta en maligna si se deja sin tratar.

El término "sujeto", como se usa en la presente ' se refiere a un animal. Preferiblemente, el animal es un mamífero, más preferentemente, el mamífero es un humano. Un sujeto también se refiere por ejemplo a perros, gatos,' caballos, vacas, puercos, conejillos de indias, peces, aves y los semejantes.

Los compuestos sintetizados pueden ser separados de una mezcla de reacción y purificados adicionalmente mediante un método tal como cromatografía en columna, cromatografía líquida de alta presión o recristalización. Como se apreciara por el experimentado en el arte, métodos adicionales para sintetizar los compuestos de las fórmulas de la presente serán evidentes para aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Adicionalmente, las varias etapas de síntesis pueden ser efectuadas en una secuencia alternativa u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Transformaciones de química de síntesis y metodología de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos en la presente son conocidas en el arte e incluyen por ejemplo aquellas descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989); T.W. Greene and 5 ·?.T.?. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. , John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and . Fieser, Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paguette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones subsecuentes de las mismas .

Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y así dar surgimiento a enantiómeros , diasteriomeros y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas en términos de estereoquímica absoluta como (R) - o (5)-, o como (D) - o (L)- para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos de tales isómeros posibles, también* como sus formas racémicas y formas ópticamente puras. Los isómeros ópticos pueden ser preparados a partir de sus precursores ópticamente activos respectivos mediante los procedimientos descritos anteriormente o mediante resolución de las mezclas racémicas. La resolución se puede llevar a cabo en presencia de un agente de resolución, mediante cromatografía o mediante cristalización repetida o mediante alguna combinación de estas técnicas que son conocidas para aquellos experimentados en el arte. Detalles adicionales con respecto a resoluciones se pueden encontrar en Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981) . Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefínicos, otra instauración, u otros centros de asimetría geométrica, a no ser que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z y/o isómeros cis y trans . Así mismo, se pretende que todas las formas tautoméricas también sean incluidas . La configuración de cualquier doble enlace carbono-carbono que aparece en la presente es seleccionada por conveniencia solamente y no pretende designar una configuración particular, a no ser que el texto así lo afirme; así, un doble enlace carbono-carbono o doble enlace de carbono-heteroátomo ilustrado arbitrariamente en la presente como trans puede ser cis, trans o una mezcla de los dos en cualquier proporción.

Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más portadores o excipientes aceptables farmacéuticamente.

Como se usa en la presente, el término "portador o excipiente aceptable farmacéuticamente" significa un material o formulación no tóxico, sólido inerte, semisólido o relleno líquido, diluyente, encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores aceptables farmacéuticamente son azúcares como lactosa, glucosa y sacarosa; ciclodextrinas tales como alfa (a), beta (B) y gamma (y) dextrinas ; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata, celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cocoa y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles tales como propilenglicol ; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores de pH tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de ringer; alcohol etílico y soluciones de pH regulado de fosfato, también como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y . estearato de magnesio, también como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, endulzantes, saborizantes y agentes de perfume, conservadores y antioxidantes pueden también estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oral, parenteralmente, mediante atomización de inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente o vía un deposito implantado, preferiblemente mediante administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualesquier portadores, adyuvantes o portadores aceptables farmacéuticamente no tóxicos convencionales . En algunos casos, el pH de la formulación puede ser ajustado con ácidos, bases o soluciones reguladoras de pH aceptables farmacéuticamente para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral, como se usa en la presente, incluye técnica de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneales.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables farmacéuticamente. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en el arte, tales como por ejemplo agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, nuez molida, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos . Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes y de perfume.

Preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden ser formuladas de acuerdo con el arte conocido utilizando agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril, en un diluyente o solvente aceptable parenteralmente no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3-butandiol . Entre los portadores y solventes aceptables que pueden ser empleados están agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites fijos estériles son empleados convencionalmente como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono-o di-glicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico son usados en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana o mediante incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.

Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es frecuentemente deseable frenar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con solubilidad en agua deficiente. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, que a su vez puede depender del tamaño cristalino y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado parenteralmente se lleva a cabo al disolver o suspender el fármaco en un vehículo de aceite. Formas de depósito inyectables son elaboradas al formar matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactato-poliglicólato . Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación de fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros •polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres ) y poli (anhídridos) . Formulaciones inyectables de depósito son también preparadas al atrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.

Composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden ser preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes apropiados tales como manteca de cocoa, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por consiguiente se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos . En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo es mezclado con por lo menos un excipiente inerte o portador aceptable farmacéuticamente inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) relleno o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede también comprender agentes reguladores del pH.

Composiciones sólidas de un tipo similar pueden también ser empleadas como rellenos en cápsulas de gelatina blanda y duras-rellenas, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche también como polietilenglicoles de alto peso molecular y los semejantes.

En formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden también ser de una composición que liberan el (los) ingrediente (s) activo (s) solamente o preferiblemente, en una cierta parte del sistema intestinal, opcionalmente de manera retardada. Ejemplos de composiciones de indivisión que pueden ser usadas incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, atomizaciones, inhalantes o parches. El componente activo es mezclado bajo condiciones estériles con un portador aceptable farmacéuticamente y cualesquier conservadores necesarios soluciones reguladoras del pH como se pueda requerir. Formulación oftálmica, colirios, pomadas para los ojos, polvos y soluciones son también contemplados por estar dentro del alcance de esta invención.

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles , siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de los mismos. Los polvos y atomizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Las atomizaciones pueden contener adicionalmente propelentes acostumbrados tales como clorofluorohidrocarburos .

Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proveer administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden ser elaboradas al disolver o surtir el compuesto en el medio apropiado. Me oradores de absorción pueden también ser usados para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada ya sea al proveer una membrana de control de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz polimérica o gel.

Para administración pulmonar, una composición terapéutica de la invención es formulada y administrada al paciente en forma de partículas sólidas o líquidas mediante administración directa, por ejemplo mediante inhalación al sistema respiratorio. Las formas de partículas sólidas o líquidas del compuesto activo preparadas para llevar a la práctica la presente invención incluyen partículas de tamaño respirable: esto es, partículas de un tamaño suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y laringe después de la inhalación y a los bronquios y alvéolos de los pulmones . La administración de terapéuticos en aerosol, particularmente antibióticos en aerosol, es conocida en el arte (véase, por ejemplo, patente estadounidense Ne 5,767,068 expedida a Van Devanter et al; Patente estadounidense N2 5,508,269 e'xpedida a Smith et al y WO 98/43650 por Montgomery, todas las cuales son incorporadas a la presente por referencia) . Una discusión de la administración pulmonar de antibióticos es también encontrada en la Patente estadounidense Na 6,014,969, incorporada en la presente por referencia.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención significa una cantidad del compuesto que confiere un efecto terapéutico sobre el sujeto tratado, a una proporción de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.

El efecto terapéutico puede ser objetivo (esto es, mensurable por alguna prueba o marcador) o subjetivo (esto es, el sujeto da una indicación de o siente un efecto) . Una cantidad efectiva del compuesto descrito anteriormente, puede variar de aproximadamente 0.1 mg/Kg a aproximadamente 500 mg/kg, preferiblemente de alrededor de 1 a aproximadamente 50 mg/Kg. Las dosis efectivas también variarán dependiendo de la ruta de administración, también como la posibilidad de co-uso con otros agentes. Sin embargo, se comprenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención serán decididos por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico firme. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, en los que se incluyen la alteración que es tratada y la severidad de la alteración; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, el sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración,- ruta de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o contemporáneamente con el compuesto específico empleado y factores semejantes bien conocidos en las artes médicas.

La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un humano u otro animal en una sola dosis o en dosis divididas puede ser en cantidades, por ejemplo de 0.01 a 50 mg/kg de peso corporal o más usualmente 0.1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para componer la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo la presente invención comprenden la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg del (los) compuesto (s) de esta invención por día en una sola dosis o múltiples dosis.

Los compuestos de las fórmulas descritas en la presente puede por ejemplo ser administrados mediante inyección, intravenosa, intraarterial , subdérmica, intraperitoneal, intranuascular o subcutáneamente u oral, bucal, nasal, transmucosal , tópicamente en una preparación oftálmica o mediante inhalación, con una dosificación que varía de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosificaciones de entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas o de acuerdo con los requerimientos del fármaco particular. Los métodos en la presente contemplan la administración de una cantidad efectiva de compuesto o composición de compuesto para obtener el efecto deseado o afirmado. Comúnmente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán administradas de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración puede ser usada como una terapia crónica o terapia aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinada con excipientes o portadores aceptables farmacéuticamente para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (peso/peso) . Alternativamente, tales preparaciones pueden contener de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo.

Dosis más bajas o más altas que aquellas citadas anteriormente pueden ser requeridas . Los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estatus de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la severidad y curso de la enfermedad, condición o síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, condición o síntomas y el juicio del médico que atiende.

Después de la mejora de una condición del paciente, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención puede ser administrada, si es necesario. Subsecuentemente, .la dosificación o frecuencia de administración, o ambos, puede ser reducido, como función de los síntomas, a un nivel al cual la condición mejorada es retenida . cuando los síntomas han sido aliviados al nivel deseado. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente en una base a largo plazo después de cualquier recurrencia de síntomas de la enfermedad.

Métodos de síntesis Los compuestos de la invención o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, pueden ser preparados mediante cualquier proceso conocido al ser aplicable a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Procesos apropiados para publicar ciertos intermediarios incluyen, por ejemplo aquellos ilustrados en los números de publicación de PCT WO 2008/115719, WO 2002/36075, 2003/037860 y WO 2006/084030. Los materiales de partida necesarios pueden ser obtenidos mediante procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida es descrita en los ejemplos no limitantes adjuntos. Alternativamente, los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a aquellos ilustrados que están dentro de la habilidad ordinaria de un químico.

Los compuestos y procesos de la presente invención serán entendidos mejor en relación con los siguientes esquemas de síntesis representativos que ilustran los métodos mediante los que los compuestos de la invención pueden ser preparados, que pretenden ser una ilustración . solamente y no limitante del alcance de la invención. 62 Esquema de reacción 2 0201 0109 0202 Esquema de reacción 3 CS2, KOH 0301 NaNHj, NH, N M n NaBHjC ^ Hj 0303 Vr*8 0304 - 0305 R1^- . R2 NH2 R_^ o' '¡f^J^-s NaOtBu,neocuproina, Cul l¡T^I^ ''s S/'^N- - i · i C Coommppuueessttoo 00110022 N' \ i ] in NH Nt L .

En donde cada uno de n y m pueden ser independientemente 0, 1 o 2.

Ejemplos Los compuestos y procesos de la presente invención se entendidos mejor en relación con los siguientes ejemplos, que pretenden ser una ilustración solamente y no limitantes del alcance de la invención. Varios cambios y modificaciones a las modalidades reveladas serán evidentes para aquellos experimentados en el arte y tales cambios y modificaciones, incluyendo, sin limitación, aquellos concernientes con las estructuras químicas, sustituyentes , derivados, formulaciones y/o métodos de la invención se puede hacer sin desviarse del espíritu de la invención y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1: preparación de 2- (6-bromobenzo [d] [1, 3]dioxol-5-iltio) -1- (2- (neopentilamino)etil) lh-imidazo [4, 5-c]piridin-4 amina (compuesto 1) Etapa la. 5-bronto-6-yodobenzo [d] [l,3]dioxol (Compuesto 0102-1) Una solución de 5-bromobenzo [d] [1 , 3] dioxol (10.0 g, 50.0 mmol) , acetonitrilo anhidro (150 mL) , TFA (11.4 g, 100.0 mmol) y (33,7 g, 150,0 mmol) fue agitada a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente fue removido bajo presión reducida y el producto crudo purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (petróleo) para producir el compuesto del título 0107-1 como un sólido blanco (18.5 g, 91%): RMN XH (DMSO-d6) 5 5.99(s,2H), 7.10(s,lH), 7.26(s,lH) .

Etapa Ib. 2-cloro-N- (4-metoxibencil) -3-nitropiridin-4-amina (Compuesto 0104) A una solución de 2 , 4-dicloro-3-nitropiridina (0103) en DMF (1 g, 5.18 mmol) (8.6 mL) se agregó (4-metoxifenil) metanamina (0.71 g, 5.18 mmol) y trietilamina (0.644 mL) . La solución fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas . La mezcla fue evaporada para remover la DMF. La mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/petróleo a 10:1) para obtener el compuesto de título 0104 como un sólido amarillo (1.32 g, 87%); RMN ?? LCMS : 294[M+1] (DMS0d6) 53.72 (s,3H) , 4.40 (d, 2H, J=6.3Hz) , 6.81 (d, 1H, J=5.7H z) , 6.91(d,2H, J=9.0Hz) , 7.25 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.95 (d, 1H, J=5.4Hz) ,8.0 2 (t, 1H, J=5.7Hz) .

Etapa le. 2-Cloro- 4- (4-metoxibencil)piridin-3,4-diamina (Compuesto 0105) A una mezcla de compuesto de 0104 (1.32 g, 4.49 mmol) en metanol (66 mi) y agua (6.6 mi) se agregó polvo de hierro (2.51 g, 44.9 mmol) y una solución de HC1 concentrada (1 mi). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 30 minutos y luego a reflujo de la noche a la mañana. La mezcla fue ajustada a H 11 con NaOH 6N y filtrada. El precipitado fue lavado con metanol (10 mi) . El filtrado y la solución de lavado combinados fueron concentrados y purificados mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/petróleo a 2:1) para obtener el compuesto del título 0105 como un sólido verde claro (712mg, 60%):LCMS: 264 [M+l] ; RMN XH (DMSO-d6)5 3,73 (s,3H), 4.31 (d,2H, J=5.7Hz) , 4.81 (s , 2H) , 6.33 (m, 2H) , 6.90 (d, 2H, J=8 , 7Hz) ,7.2 6(d,2H,J9.0Hz) ,7,34 (d, 1H, J=5.1 Hz) .

Etapa Id. 4-cloro-l- (4-metoxibencil) -lH-imidazo [4, 5-c]piridin-2(3H)-tiona (Compuesto 0106) Una mezcla del compuesto 0105 (2 g, 7,6 mmol) , disulfuro de carbono (2,88 g, 37,9 mmol), hidróxido de potasio (2.12 g, 37.9 mmol) en etanol (11.5 mi) y agua (1.5 mi) fue calentada a reflujo durante la noche. Se agregó agua (100 mi) después se permite que la mezcla se enfrié a temperatura ambiente. La mezcla fue ajustada a pH 7 con ácido acético y luego extraída con dos porciones de cloruro de metileno . La capa orgánica fue recolectada y concentrada a presión reducida para dejar un residuo que fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtoÁc/petróleo a 5:1) para obtener el compuesto del título en 0106 como un sólido blanco (2 g, 86%): LCMS : 306 [M] ; RMN XH (DMSO-d6) 53.68 (s,3H) ,6.41(s,2H) , 6.86 (d, 2H, J=8.7Hz ) ,7.36(m,3H) ,8.07(d, 1H, J=5.4Hz) , 13.74 (s, 1H) .

Etapa le. 4-amino-i- (4-metoxibencil) -lH-imidazo [4,5-c]piridina-2 (3H)-tiona (Compuesto 0107) Una mezcla del compuesto 0106 (1 g, 3.25 mmol) y amida de sodio (3 g, 77 mmol) en 25 mi de amoníaco líquido fue cargada en un tubo sellado libre de aire. Luego la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 30 horas. La mezcla fue enfriada a -40°C y luego el tubo fue abierto. Se agregó c idadosamente etanol para terminar la reacción hasta que ningún gas fue generado. Se agregó agua (200 mi) y la mezcla fue ajustada a pH 7 con ácido acético. El sólido resultante fue filtrado para obtener el producto crudo que fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol a 50:1) para obtener el compuesto del título 0107 como un sólido blanco (718 mg, 77%) : LCMS: 287 [M] ; RMN XH (DMSO-d6) d 3.68 (s , 3H) , 5.31 (s, 2H) , 6.06 (s,2H) , 6.59 (d, 1H, J=6.3Hz) , 6.85 (d, 2H, J=9.0Hz) ,7.33 (d, 2H, J=8.4Hz , 7.64 (d, 1H, J=5.7Hz) , 12.53 (s , 1H) .

Etapa lf. 2- (6-bramobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-iltio) -1 (4-metoxibencil) -lH-imidazo [4, 5-c]piridin-4-amina (Compuesto 0108- 1) Una mezcla del compuesto 0107 (700 mg, 2.44 mmol), 5-bromo-6-iodobenzo [d] [1 , 3] dioxole (1.20 g, 3.66 mmol), neocuproina hidratada (51 mg, 0.244 mmol), (46 mg , 0.244 mmol) y Naot-Bu (234 mg, 2.44 mmol) en DMF anhidra (31 mL) fue agitada por 24 horas a 110°C (baño de aceite) bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente fue removido bajo alto vacío y el producto crudo purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2C12/MeOH a 100/1) para obtener el compuesto del título 0108-1 como un sólido café (584 mg, 49%) : LCMS: 485 [M 1]; RMN XH (DMS0-d6) d 3.69 (s , 3H) , 5.35 (s , 2H) , 6.04 (s,2H) , 6.54 (s, 1H) , 6.81 (m,4H) ,7.06 (d, 2H, J=8.7Hz) ,7.29 (s, 1H) .

Etapa lg. 2-(6-bromobenzo[d] [l,3]dioxol-5-iltio)-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-4-amina (Compuesto 0109-1) Una solución del compuesto 0108-1 (557 mg, 1.15 mmol) y TFA (4 mL) fue agitada durante 2 horas a 80SC. Luego el TFA fue evaporado y el aceite resultante fue ajustado a pH 7 con NaHC03 saturado. El precipitado resultante fue recolectado mediante filtración y purificado adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2C12/MeOH a 30/1) para dar el compuesto del título 0109-1 como un sólido amarillo (308 mg, 74%): LCMS: 365 [M 1]; RMN XH (DMSO-d6)56,07{s,2H) ,6.58(S,2H) , 6.69 (d, 1H, J=6.0Hz ) , 6.98 (s , 1H) , 7.34 (s , 1H) ,7.47(d,lH, J=6.0Hz) .

Etapa lh. 2-(2-(4-amino-2-(6-bramobenzo[d] [1,3] dioxol-5-iltio) -1H-imidazo [4, 5-c]piridina-l-il)etil) isoindolin-1, 3-diona (Compuesto 0111-1) Una mezcla del compuesto 0109-1 (975 mg, 2.67 mmol) , 2- (2-bromoetil) isoindolin-1 , 3-diona (1.017 g, 4.00 mmol) , Cs2C03 (1.475 g, 4.54 mmol) en DMF anhidra (38 mL ) fue agitado a 502C por 4 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura y filtrada. El filtrado fue evaporado bajo alto vacío para dar un producto crudo como un sólido anaranjado que fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2C12/MeOH=100/l) para proveer el compuesto del título 0302-32 como un sólido amarillo pálido (720 mg, 50%): LCMS : 538 [M +1] .

Etapa li. 1- (2-aminoetil) -2- (6-bromobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-iltio) -lH-imidazo [4, 5-c]piridin-4-amina (Compuesto 0112-1) Una mezcla del compuesto '0111-1 (720 mg, 1.337 mmol) y N2H4-H20 (886 mg, 14.71 mmol) en CH2C12 (27 mi) y EtOH (3 mL) fue agitada a 50eC por 2 horas. El sólido fue removido mediante filtración y el filtrado fue lavado con salmuera (100 mi x 2), secado sobre Na2S04 filtrado y evaporado para dar el compuesto del título 0112-1 sólido amarillo pálido (495 mg, 91%): LCMS: 408 [M +1] .

Etapa lj. 2- (6-bromobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-iltio) -1- (2- (neopentilamino)etil) -lH-imidazo [4, 5-c]piridin-4-amina Compuesto 1) A una solución del compuesto 0112-1 (150 mg, 0.613 mmol) en metanol (10 mi) se agregó pivalaldehido (63 mg, 0.736 mmol) . Después que la mezcla fue agitada por 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó lentamente NaBH3CN (154 mg, 2.452 mmol) y la mezcla fue agitada por 30 minutos adicionales. La reacción fue terminada al agregar NaHC03 saturado (10 mi) y la mezcla resultante fue diluida con agua (100 mi) y extraída con diclorometano (50 x 2). La capa orgánica combinada fue concentrada para dejar un residuo que fue purificado mediante pre-HPLC para dar el compuesto del título 1 como un sólido blanco (60 mg, 20%): punto de fusión 181~187°C. LCMS: 478 [M+l] ; RMN ¾ (DMSO d6) d 0.76 (s , 9H) , 1.61 (S,1H), 2.18 (s,2H), 2.76 (t, 2H, J=6.3Hz) ,4.24 (t , 2H, J=6.3Hz) , 6.06 (s,2H) , 6.31 (s, 2H) ,6.6 2 (S,1H) , 6.83 (d,lH, J=5.7Hz) ,7.34 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H, J=5.7Hz) .

Ejemplo 2; preparación de 2- (6-iodobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-iltio) -1- (2- (neopentilamino) etil) -lh-imidazo [4, 5-c]piridin-4-amina (compuesto 2 ) Etapa 2a. 5, 6-diiodobenzo [d] [l,3]dioxol (Compuesto 0102-2) Una solución de 5 , 6-diiodobenzo [d] [1 , 3 ] dioxole (1,0 g, 8,19 mmol), acetonitrilo (51 mi) TFA (1,867 g) y NIS (4,05 g, 18,02 mmol) fue agitada a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente fue removido bajo alto vacío y el producto crudo purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (petróleo) para producir el compuesto del título 0102-2 como un sólido blanco (1,48 g, 48%): RMN XH (DMSO-d6) d 6.05 (S,2H) ,7.46 (s,2H) .

Etapa 2b. 2- ( 6-iodobenzo [d] [l,3]dioxol-5-iltio)-l- (4-metoxibencil) -lH-imidazo [4 , 5-c] iridin-4-amina (Compuesto 0108-2).

Una mezcla del compuesto 0107 (725 mg, 2.53 mmol) , 5, 6-diiodobenzo [d] [1, 3]dioxole (0102-2) (1,89 g, 5.06 mmol), neocuproina hidratada (53 mg, 0.253 mmol), Cul (48 25 mg, 0.253 mmol) y Naot-Bu (365 mg, 3,80 mmol) en DMF anhidra (32 mL) fue agitada por 24 'horas a 110°C (baño de aceite) bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente fue removido bajo alto vacío y el producto crudo purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2C12/MeOH a 100/1) para obtener el compuesto del título en 0108-2 como un sólido café (734 mg, 55%): LCMS: 533 [M +1] . b; RMN ½ (DMSO-d6) d 3.69. (s , 3H) , 5.5 (s,2H) , 6.01 (s, 2H) , 6.47 (s, 1H) , 6.80 (d, 2H, J=9.0Hz) ,7.06 (d, 2H, J=8.7 Hz) ,7.41(s,lH) ..

Etapa 2c. 2- ( 6-iodobenzo [d] [1 , 3 ] dioxol-5-iltio) -lH-imidazo [4 , 5-c]piridin-4-amina (Compuesto 0109-2) Una solución del compuesto 0108-2 (730 mg, 1,37 mmol) en TFA (4.8 mL) fue agitada por 2 horas a 80 aC. Luego el TFA fue evaporado y el aceite resultante fue ajustado a pH 7 con NaHC03 saturado. El precipitado resultante fue recolectado mediante filtración y purificado adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2C12/MeOH a 30/1) para dar el compuesto del título 00109-2 como un sólido amarillo (526 mg, 93%): LCMS : 413 [M +1]; RMN XH (D SO-d6) d 6.09 (s,2H) ,6.73 (m,3H) ,7.03 (s,lH) ,7.52 (m,2H) , 12.45 (s,lH) Etapa 2d. 2- (2- (4-amino-2- (6-iodobenzo [d] [l,3]dioxol 5-iltio)-lH-imidazo [4 , 5-c] iridin-l-il) etil ) isoindolin-1 , 3-diona (Compuesto 0111-2) Una mezcla del compuesto 0109-2 (500 mg, 1,2 mmol) , 2 - (2-bromoetil) isoindolin-1 , 3-diona (0301) (457 mg, 1,8 mmol) y Cs2C03 (672 mg, 2,1 mmol) en DMF anhidra (8 mL) fue agitada a 50SC por 4 horas. La mezcla reacción fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El filtrado fue evaporado bajo alto vacío para dar un producto crudo como un sólido anaranjado que fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2C12/MeOH = 100/1) para proveer el compuesto del título 0111-2 como un sólido amarillo pálido (390 mg, 56%) : LCMS: 586 [M +1]. RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) d 3.92 (t,2H, J=5.3 Hz) ,4.50(t,2H, J=5.3Hz) , 6.00 (s , 2H) , 6.38 (s , 2H) , 6.49 (s , 1H) , 6.75 (d, lH,J=6.0Hz) ,7.19(S,1H) , 7.64 (d, 1H, J=6.0Hz) ,7.73 (m,4H) .

Etapa 2e. 1- (2-aminoetil) -2- (6-iodobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-iltio) -lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-4-amina (Compuesto 0112-2) Una mezcla del compuesto de 0111-2 (5 g, 8,55 mmol) y N2H4-H20 (4.28 g, 85.5 mmol) en CH2C12 (150 mi) y EtOH (15 mL) fue agitada a 50aC por 2 horas. El sólido fue removido mediante filtración y el filtrado fue lavado con salmuera (100 mi x 2), secado sobre Na2S04, filtrado y evaporado para dar el compuesto 32 como un sólido blanco (3 g, 77%) : punto de fusión 111 121°C. LC-MS: 456 [M +1] b. RMN ¾ (300 MHz , DMSO-d6) d 1.46(s, 2H) ,2.80(t,2H, J=6.3Hz) , 4.16 (t, 2H, J=6.6Hz) , 6.05 (s , 2H) , 6.29 (s , 2H) ,6.69(s,lH) , 6.84(d,lH,J=6.0Hz) ,7.46(s,lH) , 7.70 (d, 1H, J=5.7 Hz) .

Etapa 2f. 2- (6-iodobenzo[d] [1, 3]dioxol-5-iltio) -1- (2- (neopentilamino) etil) -lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-4-amina .

El compuesto del título 2 fue preparado como un sólido blanco (2.718 g, 26%) a partir del compuesto 0112-2 (9.1 19.9 mmol), pivalaldehido (2,06 g, 24 mmol) y NaBH3CN (5.027 g, 80 mmol) utilizando un procedimiento similar a aquel descrito para el compuesto 1 (Ejemplo 1) : punto de fusión 203-207°C. LCMS : 526 [M +1] RMN ½ (DMSO-d6) d 0.77 (s,9H), 1.60(s,lH), 2.18( S,2H) ,2.75(t,2H, J=5.7Hz) , 4.23 (t , 2H, J=5.4Hz ) , 6.04 (s, 2H) , 6.3 3(s,2H) ,6.58(s,lH) , 6.83 (d, 1H, J=6.0Hz) ,7.46(s,lH) , 7.77 (d, 1H, J=5. 7Hz) .

Ejemplo 3; preparación de 2- (7-yodo-2#3-dihidroben2o[b] [l,4]dioxin-6-iltio) -1- (2- (neopentilamino) e il) -lh-imidazo [4, 5-c]piridin-4-amina (compuesto 5) Etapa 3a. 6 , 7-Diiodo-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, ] dioxina (compuesto 0102-5) A una solución de 6-yodo-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxina (2 g, 14.7 mmol) en acetonitrilo (60 mi) se agregó NIS (9.92 g, 44.1 mmol) seguido por CF3C00H (3.35 g, 29.4 mmoDLa mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada y purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título 0102-5 como un sólido blanco (0,7 g, 12%): RMN XH (DMS0-d6j d 4,21 (s , 4H) , 7.34 (s , 2H) .

Etapa 3b. 2- (7-yodo-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxina-6-iltio) -1- (4-metoxibencil) -lH-imidazo [4, 5-c]piridina-4-amina (Compuesto 0108-5) .

Una mezcla del compuesto 0107 (3 g, 10.5 mmol), 6.7-diyodo-2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxina (0102-5) (8,1 g, 21 mmol), neocuproina hidratada (0,2 1,05 mmol), Cul (0,2 g, 1.05 mmol) y Naot-Bu (1,5 g, 15.7 mmol) en DMF anhidra (100 mi) fue agitada a 110eC durante la noche. La mezcla fue concentrada y purificada mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2C12/MeOH = 100/1) para dar el compuesto del título 0108-5 como un sólido café (2,2 g, 38%): LCMS : 547 [M +1]; RMN ?? (DMSO-ds) d 3,69 (s , 3H) , 4.19 (m, 4H) , 5.49 (s,2H), 6.68(s,lH), 6.83 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.11 (d,.2H, J=8.7Hz) , 7.28 (d, 1H, J=7.2Hz) ,7.35 (s, 1H) ,7.71(d,lH,J=7.2Hz) ,8.42(s,2H) ,13.36 (s, 1H) .

Etapa 3c. 2- (7-yodo-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-6-iltio) -1H-imidazo [4 , 5-c] piridin-4-amina (Compuesto 0109-5).

Una mezcla del compuesto de 0108 a 5 (2,2 g, 4 mmol) , ácido trifluoroacético (20 mL) fue agitada a reflujo por 2 horas. El solvente fue removido y el residuo fue suspendido en solución NaHC03 acuosa saturada. El sólido resultante fue recolectado y secado para dar el compuesto del título 0206-37 como un sólido blanco (1,5 g, 88%): LCMS: 427 [M +1]; RMN XH (DMSO-d6) d 4.29(m,4H) , 6.96 (d, 1H, J=6.9Hz ) , 7.20 (s,lH), 7.50 (S,1H) ,7.63 (d, 1H, J=6.9Hz) , 8.42 (s , 2H) , 13.36 (s , 1H) Etapa 3d. 2- (2- (4-amino-2- (7-yodo-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxia-6-iltio) -lH-imidazo [4, 5-c] iridin-l-il) etil) isoindolin -1 , 3-diona (Compuesto 0111 a 5) Una mezcla del compuesto 0109-5 (1,5 g, 3,5 mmol), 2- (2-bromoetil) isoindolin-1 , 3-diona (1,34 g, 5,3 mmol) y CS2CO3 (1.94g, 6.0 mmol) en DMF anhidra (50 mL) fue agitada a 50 SC por 4 horas . La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El filtrado fue evaporado bajo alto vacío para dar un producto crudo como un sólido anaranjado que fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH=100/l) para proveer el compuesto del título 0111-5 como un sólido blanco (1,2 g, 57%): LCMS: 600 [M+l]+; RMN XH (DMSO-de) d 3. 2 (t , 2H, J=5.7Hz ) , 4.16 (m, 4H) , 4.48 (t, 2H,J=4.8Hz) , 6.38 (s,2H) ,6.41 (S,1H) , 6.75 (d, 1H, J=6Hz ) , 7.15(S,1H) , 7.64(d,lH,J5,7Hz) ,7,77 (m,4H) .

' Etapa 3e. 1- (2-aminoetil) -2- (7-yodo-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxina-6-iltio) -lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-4-amina (Compuesto 0112-5) Una mezcla de compuesto de 0111-5 (5 g, 8,55 mmol) y N2H H20 (28 mi) (1 g, 20 mmol) en CH2C12 y EtOH (3 mL) fue agitada a 502C por 2 horas. El sólido fue removido mediante filtración y el filtrado fue lavado con salmuera (100 mi x 2), secado sobre Na2S04< filtrado y evaporado para dar el compuesto 0112-5 como un sólido amarillo (790mg, 84%) : LC-MS: 470 [M +1] . RM ¾ (300 Hz, DMSO-d6) d 1,51 (m,2H), 2.77(t,2H,J= 6.6Hz) , 4.16 (m, 6H ) , 6.27 (s, 2H) , 6.53 (s, 1H) , 6 .81 (d, 1H, J=6Hz) , 7.35 (s ,1H) ,7,67(d,lH,J=5.7Hz) .

Etapa 3f. 2- (7-yodo-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxina-6-iltio) -1 - (2- (neopentilamino) etil) -lH-imidazo [4 , 5-c]piridin-4-amina (Compuesto 5) El compuesto de título 5 fue preparado como un sólido blanco (128 mg, 14%) del compuesto 0112-5 (790 mg, 1,7 mmol), pivalaldeido (217 mg, 2,5 mmol) y NaBH3CN (423 mg, 6,7 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 1 (Ejemplo 1): punto de fusión 193~200°C. LCMS: 540 [M +1] RMN ½ (DMSO-de) d 0.793 (s , 9H) , 2.32 ( s , 2H) , 2.88 ( t , 2H, J= 6.3Hz) ,4.18 (m, 4H) ,4.32 (t, 2H, J=6.6Hz) , 6.50 (s , 1H) , 6.76 (s , 2H) , 6.94 (d,lH, J=6Hz) , 7.37 (s, 1H) ,7.73 (d, 1H, J=6 , 3Hz) .

Ejemplo 4; preparación de 1- (2- (ter-butilamino)etil) -2- (6-iodobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-iltio) -lh-imidazo [4, 5-c]piridin-4-amina (compuesto 8) Etapa 4a. 2- (4-amino-2- ( 6-iodobenzo [d] [1 , 3 ] dioxol-5-iltio) -1H-imidazo [4 , 5-c] iridin-l-il) etanol (Compuesto 0202-8) Una mezcla del componente 0109-2 (300 mg, 0.728 mmol), acetato-2bromoetilo (182 mg, 1.092 mol) y Cs2C03 (402 mg, 1.24 mmol) en D F (10 mL) fue agitado a 85°C por 2 horas. La DMF fue evaporada bajo vacio y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol a 100:1) para producer el compuesto de título 0202-8 como un sólido blanco (188 mg, 50.4%): LCMS : 499 [?+ljb;· MR ¾ (DMSO-d6) d 1.86 ( s , 3H) , 4.26 (t, 2H, J=4.8Hz ) , 4.45 (t,2H, J=4.8Hz) ,6.03 (s,2H) ,6.35(s,2H) , 6.68 (s , 1H) 6.81 (d, 1H, J=6. OH z) ,7.76 (S,1H) , 7.71 (d, 1H, J=6.0Hz) .

Etapa 4b. 2- (4-amino-2- ( 6-iodobenzo [d] [1 , 3 ] dioxol-5-iltio) -1H-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il) etanol (Compuesto 0203-8) Una suspensión del compuesto 0202-8 (180 mg, 0,36 mmol) en MeOH (3 mL) fue tratada con K2CO3 (60 mg, 0,43 mmol) a 50°C por 1 hora. La mezcla fue diluida con agua (15 mi) y filtrada para proveer el compuesto del título 0203-8 como un sólido blanco (150 mg, 91%): LCMS: 457 [M.+l] b; RM XH (DMSO-d6) d 3.63 (m,2H) ,4.27(t,2H, J=5.4Hz) ,4.98(t,2H, J=5.7 Hz),6.05 (s,2H) ,6.31 (s,2H) ,6.69 (S,1H) , 6.80 (d, 1H, J=6.0Hz ) , 7.46 (s , 1H) , 7.69 (d,lH, J=5.7Hz) .

Etapa 4c. Metansulfonato de 2- (4-amino-2- (6-iodobenzo [d][l,3] dioxol-5-iltio) -lH-imidazo [4 , 5-c]piridina-l-il) etilo (Compuesto 0204-8) El Compuesto 0203-8 (133 mg, 0,292 mmol) fue disuelto en dioxano anhidro caliente (4 mL) . La solución fue enfriada a 40°C y luego fue tratada con NEt3 (89 mg, 0,876 mmol) y MSC1 (50 mg, 0,438 mmol) por 20 minutos. La mezcla fue concentrada y purificada mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/ eOH=50/l) para proveer el compuesto del título 0204-8 como un sólido blanco (122 g, 78,3%): LCMS: 535 [M +1] . R XH (DMSO-d6) d 3.07 (s , 3H) , 4.46 (t , 2H, J=45. Hz) , 4.9 ( t , 2H, J=5.1Hz) , 6.05(S,2H) , 6, 59 (S,2H) , 6.71 (s, 1H) , 6.90 (d, 1H, J=6Hz) ,7.48 (S,1H) , 7, 73 (d, 1H, J=6, 6Hz) .

Etapa 4d. 1- (2- (ter-butilamino) etil) -2- (6-iodobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-iltio) -lH-imidazo [4 , 5-c]piridin-4-amina (Compuesto 8) Una solución del compuesto 0204-8 (250 mg, 0,47 mmol) en ter-butilamina (30 mi) fue agitado a 60°C por 24 horas en un recipiente a presión. El solvente fue removido y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH=50/l) y seguido por pre-HPLC para proveer el compuesto del título 8 como un sólido blanco (34 mg, 15%): punto de fusión 194 197°C. LCMS: 512 [M+l] ; RMN XH (DMSO-d6) d 0,88 ( s , 9H) , 1.60 (s , 1H) , 2.70 ( t , J=6.0Hz, 2H) , 4.20 (t , J=6, 0Hz,2H) , 6.05 (s, 2H) , 6.35 (s, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 6.83 (d, J=6, OHz 1H) ,7.48 (S,1H) ,7.72 (d, J=6. OHz , 1H) .

Ejemplo 5: Preparación de 2- ( 6-iodobenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-iltio) -1- (2- (isopropilamino) etil) -lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-4-amina (Compuesto 9 ) El compuesto del título 9 fue preparado como un sólido blanco (40 mg, 17%) a partir del compuesto 0204-8 (252 mg, 0,47 mmol) en isopropilamina (30 mi) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 8 (Ejemplo 4): punto de fusión 170~172°C. LCMS: 498 [M+l] RMN XH (DMSO-d6) 0.86 (d, J= 6.3 Hz, 6H) , 1.68 (s, 1H) , 2.62 (m, 1H) , 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.04 (s, 2H) , 6.36 (s, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.47. (s, 1H) , 7.71 (d, J 6.0 Hz, 1H) . , Etapa 6: Preparación de 2- ( 6-iodobenzo [d] [1, 3]dioxol-5-iltio) -1- (3- (neopentilamino)propil) -lH-imidazo [4, 5-c] piridin-4-amina (Compuesto 11) Etapa 6a. 2- (3- (4-amino-2- ( 6-iodobenzo [d] [1, 3 ] dioxol-5-iltio) -lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-l-il)propil) isoindolin-1 , 3-diona (Compuesto 0111-11) El compuesto del título 0111-11 fue preparado como un sólido amarillo pálido (410 mg, 57%) a partir del compuesto 2- (6-iodobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-iltio) -lH-imidazo [4 , 5-c]piridin-4 amina (Compuesto 0109-2) (500 mg, 1,2 mmol) , 2- (3-bromopropil) isoindolin-1 , 3-diona (610 mg, 2,4 mmol) y CS2CO3 (652 mg, 2,0 mmol) en DMF anhidra (8,5 mi) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0111-2 (Ejemplo 2) : LC-MS: 599,7 [M+l] . RMN XH (DMSO-d6) : d 1.93 (m,2H),3.61 (t, J6.6.25Hz, 2H) , 4.1 (t, J=8.1Hz, 2H) , 6.04 (s , 2H) , 6.40 (s , 2H) , 6.50 (s ,1H) ,687(d,J6.0Hz,lH) ,7.21(s,lH) , 7.70 (d, J6.0Hz , 1H) ,7,85(s,4-H) .

Etapa 6b. 1- (3-aminopropil ) -2- ( 6-iodobenzo [d] [1 , 3 ] dioxol-5-iltio) -lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-4-amina (Compuesto 0112-11) El compuesto del título 0112-11 fue preparado como un sólido amarillo pálido (200 mg,30 74%) del componente 0111-11 (350 mg, 0,58 mmol) y N2H4-H20 (580 mg, 11,6 mmol) en CH2C12 (7,0 mi) y EtOH (0,6 mi) utilizando un procedimiento similar a aquel descrito para el compuesto 0112-2 (Ejemplo 2) : LC-MS: 469,7 [M +1]+.

Etapa 6c. 2- (6-iodobenzo [d] [1, 3 ] dioxol-5-iltio) -1- (3- (neopentilamino)propil) -lH-imidazo [4, 5-c] piridin-4^amina (compuesto 11) El compuesto del 'título 11 fue preparado como un sólido blanco (110 mg, 37%) a partir del compuesto 0112-11 (257 mg, 0,55 mmol) y pivalaldehido (60 mg, 0,70 mmol) mediante un procedimiento similar a aquel descrito para el compuesto 1 (Ejemplo 1): punto de fusión 170~174°C. LCMS : 540 [M+l]+ RM ¾ (DMS0-d6) : d 0.84 (s , 9H) , 1.76 (m, 2H) , 2.14 (s2H) , 2.43 (t , J=6.9 Hz,2H) ,4.23(t, J=7.2Hz,2H) , 6.04 (s , 2H) , 6.36 (s , 2H) , 6.63 (s , 1H) , 6.80 (d,J=6.0Hz,lH) ,7.4:7(s,lH) ,7.71(d,J=6.0Hz,lH) .

Ejemplo 7; preparación de 2- (6- (dimetilamino)benzo [d] [1,3] dioxol-5-iltio) -1- (2- (neopentilamino)etil) -lh-imidazo [4, 5-c] piridin- -amina (compuesto 15) Etapa 7a. 6-yodo-N,N-dimetilbenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-amina (compuesto 0102-15) A una solución de 3 , 4- (metilendioxi) anilina (8 g, 58,3 mmol) en AcOH (120 mi) se agregó AC20 (48 mi). La mezcla fue agitada por toda la noche. Después de reacción, la mezcla fue vertida a una solución NaHC03 saturada y luego filtrada. El filtrado fue extraído con acetato de etilo para dar N- (venzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) cetamida (registro, 95%). LCMS: 180 [M+l]+, RMN XH (DMSO-d6) d 2,0 (s , 3H) , 5.96 (s , 2H) , 6.82 (d,lH, J=8.1Hz) , 6.91(d,lH,J2.lHz) , 7.30 (d, 1H, Jl .8Hz ) ,9.84(s,lH) .

Una solución 1.0 M de monocloruro de yodo en cloruro de metileno (72.6 mi) fue agregada gota a gota a una solución de N- (benzo [d] [1 , 3 ] dioxol-5-il) acetamida (10 g, 55.8 mmol) en cloruro de metileno (66 mL) y ácido acético (11 mi) . La mezcla fue agitada bajo nitrógeno por toda la noche y luego lavada con tiosulfato de sodio saturado (2 x 150 mi) y salmuera (150 mi) .

La solución de cloruro dé metileno fue secada (MgS04) y evaporada y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/petróleo a 20/1) para obtener la N- ( 6-iodobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il ) acetamida (3,7 g, 22%) como un sólido blanco. LCMS : 306 [M+l]+ RMN ½ ( D SO-d6)2.00(s,3H) ,6.06 (s,2H) ,6.95 (s,lH) ,7.37 (s,lH) , 9.34s, 1H) .

Una solución de N- (6-yodobenzo [d] [1, 3]dioxol-5-il) acetamida (200 mg, 0.656 mmoles) y NaOH (1.31 g, 32.8 mmoles) en etanol (26 mi) y agua (6 mi) fue calentada a reflujo con agitación por 4 horas . La mezcla fue enfriada y el solvente fue removido bajo vacío. El residuo fue repartido entre cloruro de metileno (100 mi) y agua (100 mi) . La capa orgánica fue lavada con agua (2 x 100 mi), secada (MgS04) y evaporada bajo vacío para dar 6-yodobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-amina (170 mg, 98%) como un sólido anaranjado. LCMS: 264 [M+l]+; XH MMR (DMSO-d*) d 4.88 (s, 2H) , 5.87 (s, 2H),' 6.47 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) .

A una solución de 6-yodobenzo [d] [1 , 3 ] dioxol-5-amina (1 g, 3.8 mmoles) y paraformaldehído (1.14 g, 38 mmoles) en metanol (10 mi) se agregó NaBH3CN (2.39 g, 38 mmoles) lentamente con agitación. La mezcla fue calentada a 50°C por 4 horas. Se agregó agua (100 mi) y fue extraída con cloruro de metileno (100 mi) . La capa orgánica fue lavada con salmuera (100 mi) , secada (MgSC y evaporada bajo vacío para dar el compuesto del título crudo 0102-15 (1.16 g) como un aceite café que fue usado directamente a la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: 292 [?+1]\· ¾ NMR (DMSO-d ) d 2.56 (s, 6H) , 6.02 (s, 2H) , 6.96 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) .

Etapa 7b. 2- (2-cloro-3-nitropiridin-4-ilamino) etilcarbamato de ter-butilo (Compuesto 0301-15) Una mezcla de 2 , 4-dicloro-3-nitropiridina (0103) (55 g, 0.285 mol), N- (2-aminoetil ) carbamato de ter-butilo (59.3 g, 0.37 mol) y Et3N (43.2 g, 0.427 mol) en DMF (450 mi) fue calentada a 65°C y agitada por 2.5 horas. La DMF fue removida bajo presión reducida y el residuo fue vertido en salmuera, extraído con EtOAc, secado y concentrado. El residuo fue luego recristalizado con EtOH-agua para proveer el compuesto del título 0301-15 (65 g, 72%) como un sólido amarillo: LCMS: 317 [M+l] + ; XH NMR (DMSO-d6) d 1.36 (s, 9H) , 3.10(q, 2H, Jx = 8.0 Hz, J2 = 16 Hz) , 3.30 (q, 2H, Jx = 8.0 Hz, J2 = 16 Hz) , 6.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.38 (t, 1H, J- = 7.2 Hz) , 8.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz) .

Etapa 7c. 2- (3 -amino-2-cloropiridin-4-ilamino) etilcarbamato de ter-butilo (Compuesto 0302-15) Una mezcla de compuesto 0301-15 (70 g, 0.221 mol), polvo de hierro (62 g, 1.105 mol) y FeSO* 7H20 (18.5 g, 66 mmoles) en solución acuosa de NH4C1 saturada (750 mi) y MeOH (1400 mi) fue calentada a 80°C por 3 horas. La reacción fue luego filtrada y lavada con MeOH. El filtrado fue concentrado y el residuo fue disuelto en diclorometano. La solución de diclorometano fue lavada con agua y concentrada para dar el compuesto del título 0302-15 (55 g, 87%) como un sólido rojo.

LCMS: 287 [M+l]+; XH NMR (DMSO-d6) d 1.37 (s, 9H) , 3.13 (m, 4H) , 4.69 (s, 2H) , 5.76 (d, 1H, J = 5.2 Hz) , 6.45 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 5.2 Hz).

Etapa 7d. 2- (4-cloro-2-tioxo-2 , 3-dihidroimidazo [4 , 5-c]piridin-1-il) etilcarbamato de ter-butilo (Compuesto 0303-15) Una mezcla del compuesto 0302-15 (55 g, 0.192 mol), KOH (54 g, 0.959 mol), CS2 (73 g, 0.959 mol) en EtOH (500 mi) y H20 (50 mi) fue agitada por 12 horas a 85°C. Luego, la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua. La mezcla fue ajustada a pH7 con AcOH, filtrada para dar el compuesto del título 0303-15 (54.5 g, 87%) como un sólido amarillo: LCMS: 329 [M+l]+;. XH NMR (DMSO-d6) d 1.20 (s, 9H) , 3.33 (s, 2H) , 4.24 (t, 2H, J = 4.8 Hz) , 6.89 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 5.2 Hz) , 8.14 (d, 1H, J = 5.2 Hz) , 13.59 (S, 1H) .

Etapa 7e. sal de 1- (2-aminoetil ) -4-cloro-lH-imidazo [4 , 5-c]piridin-2 (3H) -tiona (Compuesto 0304-15) Una mezcla del compuesto 0303-15 (63.8 g, 0.194 mol) y TFA (150 mi, 1.94 mol) en diclorometano (750 mi) fue agitada por 2 horas a 25°C. El solvente fue removido y secado para dar el compuesto del título 0304-15 (163 g) como un sólido amarillo que fue usado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: LCMS: 229 [M+l] + ; XH NMR (DMSO-d5) d 3.27(q, 2H, Ji = 5.2 Hz,' J2 = 11.2 Hz) , 4.47 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 7.55 (d, 1H, J = 5.2 Hz) , 7.92 (s, 2H) , 8.20 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 12.22 (s, 2H) , 13.78 (s, 1H) .

Etapa 7f. 4-cloro-l- (2- (neopentilamino) etil) -lH-imidazo [4, 5-c]piridina-2 (3H) -tiona (Compuesto 0305-15) Una suspensión del .compuesto 0304-15 (163 g, 0.194 mol) en MeOH (1300 mi) fue ajustada a pH 8 con NEt3 (~ 100 mi) en un baño de hielo. Luego, se agregó pivalaldehído (33.4 g, 0.388 mol) a la mezcla y la mezcla fue agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó NaBH3CN (48.76 g, 0.776 mol) a la mezcla y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido resultante fue filtrado para dar el compuesto del título 0305-15 (38.6 g, rendimiento total de dos etapas: 67%) como un sólido amarillo: LCMS: 299 [M+l]+; XH NMR (DMSO-de) d 0.79 (s, H) , 2.36 (s, 2H) 2.95 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 4.32 (t, 2H, J = -6.0 Hz) , 7.49 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 8.07 (d, 1H, J = 5.6 Hz) .

Etapa 7g. 4-Amino-l- (2- (neopentilamino) etil) -lH-imidazo [4, 5-c]piridin-2 (3H) -tiona (Compuesto 0306-15) Una mezcla del compuesto 0305-15 (11.4 g, 38.2 moles) y amida de sodio (30 g, 769 mmoles) en 400 mi de amoníaco líquido fue agitada a 25°C por 24 horas en una autoclave. El amoníaco fue volatilizado antes de abrir la autoclave. Se agregó agua cuidadosamente hasta que todos los sólidos estuvieron disueltos. Esta solución fue ajustada a pH 7 con ácido acético y filtrada para obtener el compuesto del título 0306-15 (9 g, 84%) como un sólido gris: LCMS : 280 [M+l]+; ¾ MR (DMSO-d6) d 0.792 (s, 9H) , 2.27 (s, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 4.19 (m, 2H) , 6.06 (s, 2H) , 6.77 (m, 1H) , 7.71 (m, 1H) .

Etapa 7h. 2- ( 6- (dimetilamino)benzo [d] [1 , 3 ] dioxol-5-iltio) -1- (2-(neopentilamino) etil) -lH-imidazo [4 , 5-c]piridin-4-amina (Compuesto 15) Una mezcla del compuesto 0306-15 (100 mg, 0.36 mmoles), 0102-15 (200 mg, 0.68 mmoles), neocuproía hidratada (14 mg, 0.068 mmoles), Cul (12 mg, 0.068 mmoles) y NaOt-Bu (66 mg, 0.068 mmoles) en DMF anhidra (6 mi) fue agitada por 12 horas a 110°C (baño de aceite) bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente fue vertido en agua, luego la mezcla fue extraída con acetato de etilo. Los solventes fueron removidos y el producto crudo fue purificado mediante prep-TLC (CH2Cl2/MeOH a 20/1) para obtener el compuesto del título 15: LCMS: 443 [M+l]+; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.748 (s, 9H) , 2.16 (s, 2H) , 2.63 (s, 6H) , 2.74 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 4.21 (t, 2H, J = 6.0 Hz) 5.94 (s, 2H) , 6.16 (s, 1H) , 6.38 (s, 2H) , 6.84 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.01 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H, J = 5.6 Hz) .

Análisis Biológico; Como se afirma anteriormente en la presente, los derivados definidos en la presente invención poseen actividad anti-proliferación. Estas propiedades pueden ser determinadas, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos resumidos a continuación: (a) Un análisis in vitro que determina la habilidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de chaperona de Hsp90.

El análisis de chaperona Hsp90 fue efectuado para medir la habilidad de la prote na de HSP90 para replegar la proteína de luciferasa desnaturalizada por calor. HSP90 fue primero incubada con diferentes concentraciones de compuestos de prueba en solución reguladora del pH de desnaturalización (Tris 25 mM, pH7.5, MgS04 8 mM, gamma globulina bovina al 0.01% y glicerol al 10%) a temperatura ambiente por 30 minutos. La proteína de luciferasa fue agregada a la mezcla de desnaturalización e incubada a 50°C por 8 minutos. La concentración final de HSP90 y luciferasa en la mezcla de desnaturalización fueron de 0.375 uM y 0.125 µ respectivamente. Una muestra de 5 µ? de la mezcla desnaturalizada fue diluida a 25 µ? de la solución reguladora del pH de renaturalización (Tris 25 mM, pH 7.5, MgS04 8 m , gamma globulina bovina al 0.01% y glicerol al 10%, ATP 0.5 mM, DTT 2 mM, KC1 5 mM, HSP70 0.3 µ? y HSP40 0.15 µ?) . La reacción de renaturalización fue incubada a temperatura ambiente por 150 minutos, seguida por dilución de 10 µ? de la muestra renaturalizada a 90 µ? de reactivo de luciferina (Luclite, PerkinElmer Life Science) . La mezcla fue incubada en la oscuridad por 5 minutos antes de leer la señal luminiscente en un lector de placa de TopCount (PerkinElmer Life Science) . (b) Análisis de Enlace de Competencia de HSP90 (Polarización de Fluorescencia) Una GM marcada con isotiocianato de fluoresceína (FITC) fue comprada de InvivoGen (ant-fgl-1) . La interacción entre HSP90 y GM marcada forma la base para el análisis de polarización de fluorescencia. Un GM FITC marcado libre y de tamboreo rápido emite luz aleatoria con respecto al plano de polarización de la luz excitada, dando como resultado un valor de grado de polarización (mP) más bajo. Cuando GM es enlazado a HSP90, el complejo tamborea más lento y la luz emitida es polarizada, dando como resultado un valor de mP más alto. Este análisis de enlace de competencia fue efectuado en la placa de 96 cavidades y con cada análisis que contenía 10 y 50 nM de GM marcado y proteína de HSP90 purificada (Assay Design, SPP- 776F) , respectivamente. La solución reguladora del pH de análisis contenía HEPES 20 mM (pH 7.3), KCl 50 mM, DTT 1 mM, MgCl2 50 mM, Na2Mo04 20 mM, NP40 al 0.01% con gamma-globulina bovina de 0.1 mg/ml. Los .compuestos son diluidos en DMSO y agregados al análisis final antes de la GM marcada con un intervalo de concentración de 20 µ? a 2 nM. El valor de mP fue determinado mediante BioTek Synergy I I con sustracción de fondo después de 24 horas de incubación a 4°C.

La siguiente tabla B enlista compuestos representativos de la invención y su actividad en análisis de HSP90. En estos análisis, la siguiente gradación fue utilizada: I > 10 µ?, 10 uM > I I > 1 uM, 1 µ? > II I > 0.1 µ?, y IV < 0.1 uM para IC5o - TABLA B Compuesto No. Chaperona de HSP90 Enlace de HSP90 (IC50) (IC50) 1 m 2 ?? IV 3 ?? 5 IV 8 III 9 m 10 m 11 m 15 IV T Intravenosa: Ratones atímicos hembra (CD-1 nu/nu) fueron , obtenidos de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) . Fueron alojados en jaulas de micro-aislador ventiladas en equipos de animales Curis acondicionados a temperatura de 23 ± 1°C, humedad de 50 -70%, y un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. Los animales fueron alimentados con dieta de roedor de laboratorio irradiada ad líbitum y provistos con agua esterilizada. Células de cáncer colorrectal humanas HCT116 fueron cultivadas en medio RPMI-1640 más FBS al 5% (suero bovino fetal) en una incubadora a 5% de CO2. Cuando las células llegaron a aproximadamente 70-90% de confluencia, fueron cosechadas mediante tratamiento con tripsina-EDTA (Tripsina al 0.25%, EDTA 1 mM) . La pelotilla celular fue diluida en HBSS (solución de sal equilibrada de Hank) para implante. Para implante de tumor subcutáneo (s.c), 5 millones de células fueron inyectadas a la región del flanco posterior derecho de cada ratón. Cuando los tumores llegaron a aproximadamente 200 mm3, los ratones fueron dosificados oralmente con una solución que contiene los compuestos que necesitan ser evaluados. La concentración de cada compuesto en la solución fue mantenida menor de 5 mg/ml. El número máximo del compuesto en un caset fue de 6. Se usó Captisol al 30% (Cydex) para toda la formulación. A varios puntos en el tiempo (3 ratones per punto en el tiempo) enseguida de la administración del compuesto, los ratones fueron eutanizados con CO2, la sangre y tejidos fueron recolectados. La sangre fue recolectada en tubos que contienen heparina de sodio. El plasma fue separado vía centrifugación y almacenado a -40°C antes del análisis. Los tejidos que incluyen tumores fueron homogenizados en 0.8 mi de agua. Un estándar interno fue agregado a los homogenados de tejido. Los homogenados fueron extraídos con 1 mi de acetato de etilo por tres veces. Después de la evaporación, el residuo fue reconstituted en 0.1 mi de acetonitrilo para el análisis de LC/MS/MS (Agilent HPLC 1100 Series) . Las Figuras 1-3 muestran la concentración de tejido y perfiles farmacocinéticos de estudios de dosis de caset de los compuestos 2 y 15 como se determina por medio de estudios adicionales .

Tabla C: Compuestos de HSP90 en Cerebro de Ratón (ng/g) después de la administración i.v. (Estudio de Caset de 5 mg/g) Tiempo (horas) 21 2 20 15 0.08333 4076.8 4405.4s 588.4 3236.8 0.5 1913.2 2510.2 327.5 1449.8 2 968.4 1323.0 252.4 773.3 6 245.9 392.0 67.6 177 24 39.7 47.9 6.7 27.0 48 6.0 0.1 2.3 4.8 Tabla D: Compuestos de HSP90 en Cerebro de Ratón (ng/g) después de la administración oral (Estudio de Caset de 10 mg/g) Tiempo (horas) 21 2 20 15 0.5 108.9 148.0 22.2 61.2 2 409.0 792.7 74.9 255.6 6 373.6 33.9 83.9 217.9 24 10.8 8.2 4.0 5.9 48 1.4 1.1 0.8 0.7 Tabla E: Valores de AUC de compuestos de HSP90 en el cerebro Compuesto No. 21 2 20 15 AUC i.v. (h*ng/g) 8956.3 12281.1 2041.8 6761.3 AUC p.o. (h*ng/g) 5587.4 11686.8 1243.7 3293.9 F (%) 31.2 47.6% 30.5% 24.4% perfil PK del compuesto 15 fue medido después de la administración oral de la dosis de 30 mg/Kg en un estudio de una sola dosis. A Ty2 de 3.30 horas, una Tmax de 2.00 horas, una Cmax de 1378 ng/ml, una AUC0-24 de 10414 h*ng/ml, y una AUCinf de 10480 h*ng/ml fueron medidos. Las Figuras 4-7 muestran las concentraciones y perfiles farmacocinéticos del compuesto 15 en tejidos de plasma, tumor, cerebro y pulmón de estudios separados .

Un procedimiento similar como el anterior fue efectuado en ratones desnudos con xenoinjertos de U87MG. El estudio mostró resultados buenos a excelentes para el cruce de todos los compuestos probados con resultados superiores observados para el Compuesto 15 (Tabla F) . Un procedimiento similar como el anterior con xenoinjertos de U87MG fue usado para estudiar los efectos farmacodinámicos de la dosificación oral de 40 mg/Kg, 80 mg/Kg y 160 mg/Kg (un día si y un día no), del compuesto 15 . (Figuras 21A y B ) . La Figura 21B muestra resultados analizados mediante Western blot en. tumores s.c. U87MG tratados con el Compuesto 15 por 3 semanas en comparación con el testigo de vehículo (n = 4 ) . Después de un período de dosificación de 21 días ( 40 , 80 ó 160 mg/Kg un día si y un día no) , los ratones fueron sacrificados y 4 tumores de cada grupo fueron recolectados para análisis de Western blot utilizando anticuerpos como se indica. Los resultados mostraron inhibición dependiente de la dosis de múltiples proteínas cliente de HSP90 , correlacionándose con resultados de eficacia (Figura 21B) .

Tabla F: Contpuestos HSP90 en Cerebro de Ratón (ng/g después de la administración oral 30 mg/Kg Tiempo (horas) 22 15 20 23 0 0 0 0 0 0.5 2.5 66.4 29.3 5.4 1 2.2 124.1 56.6 13.6 3 3.7 257.1 109.3 21.5 6 0.9 77.8 37.9 9.1 24 1.3 3.2 1.8 3.0 AUC (h*ng/g) 36.7 1692.2 782.7 231.8 Penetración de barrera sangre-cerebro y valores de clogP; Los valores de coeficiente de partición de octanol/agua (cLogP) para varios compuestos de la invención fueron calculados utilizando el programa de ACD/ChemSketch disponible de Advanced Chemistry Development Inc. (Tabla G) . Los valores de cLogP calculados mostraron una correlación al cruce efectivo de la barrera de sangre-cerebro. En base a los resultados, los compuestos de formula I con un valor de clogP de aproximadamente 3 . 70 o más son considerados efectivos para cruzar la barrera de sangre-cerebro. Los compuestos preferidos tienen un valor de cLogP de por lo menos 4 . 00 y los compuestos más preferidos tienen un valor de cLogP de por lo menos 4 . 20 .

Tabla G: Valores de cLogP Compuesto No. cLogP 2 5.59 " 15 4.32 20 3.46 21 4.85 22 3.24 23 2.98 La literatura de patentes y científica a la que se hace referencia en la presente establece el conocimiento que está disponible para aquellos de habilidad en el arte. Todas las patentes estadounidenses y solicitudes de patente publicadas o sin publicar citadas en la presente son incorporadas por referencia. Todas las patentes extranjeras publicadas y solicitudes de patente citadas en la presente son incorporadas en la presente por referencia. Todas las otras referencias publicadas, documentos, manuscritos y literatura científica citadas en la presente son incorporadas en la presente por referéncia.

Actividad del compuesto 15 contra NSCLC resistente a erlotinib Células NSCLC H1993 y H1975 fueron incubadas con 1 µ????/litro del Compuesto 15 por 7 horas y cultivados en un medio libre de compuesto por 0, 17 ó 24 horas adicionales y analizados mediante Western blot . (Los resultados son mostrados en las Figuras 15A y B) . El tratamiento con el compuesto 15 redujo los niveles de MET fosforilado también MET total, la amplificación del cual es responsable para resistencia a erlotinib en NSCLC. Además, el tratamiento con el compuesto 15 suprime la señalización de PBK/AKT y RAF/ERK corriente abajo tal como se muestra por los niveles de p-AKT/AKT y p-ERK/ERK reducidos (Figuras 15A y B) .

Análisis de Enlace de HSP90/compuesto 15: La habilidad del compuesto 15 para interactuar con HSP90 derivado de células NSCLC resistentes a erlotinib, el análisis de polarización de fluorescencia fue llevado a cabo con competencia de geldanamicina utilizando extractos celulares preparados a partir de las líneas de células NSCLC H1975 y H1993 cultivadas, que se volvieron resistentes a erlotinib debido a la mutación 'de EGFRT790M y amplificación de c-MET, respectivamente.

El compuesto 15 se enlaza fuertemente al complejo de HSP90 derivado de cáncer con una IC50 de 61.2 nmol/L en H1975 y 74.2 nmol/L en H1993, respectivamente (Figura 16).

Inhibición de Proteínas Cliente de HSP90 por el- Compuesto 15: Un estudio farmacodinámico en tumores subcutáneos de H1975 mostró inhibición potente de múltiples proteínas cliente de HSP90 e inducción de apoptosis enseguida de una sola dosis del compuesto 15 a 160 mg/Kg (Figura 17). Más importantemente, el compuesto indujo la degradación de EGFR mutante, el gen que confiere oncogenicidad y resistencia a erlotinib en la línea de células H1975. La degradación de EGFR fue acompañada por inhibición de sus moléculas de señalización corriente abajo de las rutas de proliferación celular (RAF, p-ERK) y sobrevivencia (p-AKT) , con inducción concurrente de HSP70, un marcador de inhibición de HSP90. Además, el compuesto 15 indujo robustamente apoptosis en ambos de los puntos en el tiempo de 6 y 24 horas tal como es medido mediante escisiones de PARP y caspasa-3.

Estudio de eficacia en el modelo de tumor subcutáneo de H1975: Las células (3.5 x 106) fueron implantadas subcutáneamente en ratones desnudos. El tratamiento con testigo de vehículo o el compuesto 15 a 80, 120 ó 160 mg/Kg (oralmente, una vez cada 2 días) inició cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de 118 mm3. Se observó inhibición del crecimiento de tumor dependiente de la dosis (Figura 18A) , sin pérdida significativa de peso corporal (Figura 18B) .

Estudio de eficacia en el modelo de tumor de pulmón ortotópico (NSCLC) H1975: Células H1975 células (2 x 106) fueron implantadas ortotópicamente al pulmón izquierdo de ratones desnudos. Iniciando cuatro días después del implante del tumor, los ratones fueron tratados con el compuesto 15 (120 mg/Kg, oralmente, una vez cada dos días) , erlotinib (50 mg/Kg, oralmente, una vez al día), o testigo de vehículo. El tratamiento con el compuesto 15 por 5 semanas prolongó significativamente la sobrevivencia del animal (P = 0.001), mientras que erlotinib no mostró ningún beneficio terapéutico (P > 0.05) (Figura 19A) . El estudio de eficacia dependiente de la dosis del compuesto 15 en el modelo de tumor de pulmón ortotópico de H1975 (n = 11) : Los ratones fueron tratados con el compuesto 15 (20, 40, 80, y 120 mg/Kg) iniciando 4 día después del implante del tumor. El compuesto 15 extendió dependiendo de la dosis la sobrevivencia del animal enseguida de un régimen de dosificación de 5 semanas (Figura 19B) .

Estudio farmacodinámico en tumores de pulmón ortotópicos H1975: Animales portadores de tumor de pulmón ortotópico H1975 fueron tratados con el compuesto 15 a 160 mg/Kg una vez. Los tumores fueron recolectados a varios puntos en el tiempo (n = 2-3) y sometidos a análisis de Western blot . Se observó la inducción sostenida de HSP70 y apoptosis e inhibición de AKT fosforilado de oncoprote na (Figura 19C) .

Estudio de eficacia en el modelo de metástasis intracraneal de H1975 (n = 10): Células H1975 (5 x 105) fueron implantadas intracranealmente a ratones desnudos . Iniciando 5 días después del implante del tumor, los ratones fueron tratados con el compuesto 15 (120 mg/Kg, oralmente, una vez cada dos días), lapatinib (75 mg/Kg, oralmente, dos veces al día) , o testigo de vehículo. El tratamiento con el compuesto 15 por 4 semanas provocó significativamente la sobrevivencia del animal (P = 0.001) en contraste con la carencia de eficacia de lapatinib (P > 0.05) (Figura 19D) .

Estudio de eficacia en modelo de t CAO de rata: Ratas Wistar macho fueron sometidas a 90 minutos de tMCAO seguido por administración de una sola dosis del compuesto 2 a 4 horas post-inicio de tMCAO mediante I.V. Las ratas fueron sometidas a eutanasia 48 horas post-tMCAO y el tamaño del infarto fue analizado mediante teñido de TTC (Figuras 11 y 12).

Inducción de regulación ascendente de HSP70 en cultivo de neuronas hipocampales primarias : Neuronas hipocampales fueron cultivadas de ratas E17. Cultivos a DIV 5 fueron tratados con el compuesto 21 por 24 horas. El compuesto 21 indu-jo un incremento de nivel de HSP70 (Figura 13 ) .

El efecto del compuesto 21 en el nivel de PHF-tau en cultivos de neuronas hipocampales primarias: El alto nivel de PHF-tau endógeno es debido a la naturaleza del cultivo embriónico El compuesto 21 y el oligómero ?ß fueron coadministrados al cultivo a DIV 5. El tratamiento con el oligómero ?ß induce un ligero incremento del nivel de PHF-tau. El compuesto 21 disminuyendo significativamente el nivel de PHF-tau (Figura 14) .

Estudio farmacodinámico en tumores subcutáneos A549 K-ras-mutados (línea de célula epitelial de adenocarcinoma de pulmón humana) : El compuesto 15 fue dosificado a 160 mg/Kg, y los tumores fueron recolectados a los puntos en el tiempo de 6 y 24 horas (n = 4) y sometidos a análisis de Western blot utilizando anticuerpos como se indica. Se observó inhibición potente de HER2 también como componentes clave de las rutas de señalización de PI3K/AKT y RAF/MEK/ERK, junto con . inducción concurrente de HSP70 a ambos de los puntos en el tiempo de 6 y 24 horas (Figura 20A) .

El Estudio de eficacia fue llevado a cabo en modelo de tumor subcutáneo de A549 (n - 7) . Las células (5 x 106) fueron implantadas subcutáneamente a ratones desnudos . El tratamiento con vehículo o el compuesto 15 (160 mg/Kg, oralmente, una vez cada dos días) inició cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de 84 mm3. La estasis del tumor fue observada en el grupo de tratamiento (T/C 9.5%, P < 0.001). Los volúmenes de tumor fueron expresados como media ± Desviación Estándar. (Figura 20B) El estudio de eficacia fue llevado a cabo en el modelo de tumor de pulmón ortotópico A549 (n = 10) . Células A549 (1 x 106) fueron implantadas ortotópicamente al pulmón izquierdo de ratones desnudos. Comenzando 4 días después del implante del tumor, los ratones fueron tratados con el compuesto 15 (120 mg/Kg, oralmente, una vez cada dos días) , erlotinib (50 mg/Kg, oralmente, una vez al día), o testigo de vehículo por 4 semanas. El tratamiento con el compuesto 15 prolongó significativamente la sobrevivencia del animal (P=0.001), mientras que erlotinib no exhibió ningún efecto antitumor (P>0.05) (Figura 20C) . El estudio de eficacia del compuesto 15 fue llevado a cabo en combinación con paclitaxel en el modelo de tumor subcutáneo de H1975 (n=9) . Células H1975 (4 x 106) fueron implantadas subcutáneamente a ratones desnudos. Cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de 150 mm3, los animales fueron tratados ya sea con el compuesto 15 (160 mg/Kg, oralmente, una vez cada dos días) , paclitaxel (12.5 mg/Kg, i.p., dos veces a la semana), o una combinación de los dos agentes. Se observó un efecto antitumor mejorado en el grupo combinado (P<0.05) (Figura 20 D) .

Estudio de eficacia del compuesto 15 en tumores s.c. MV4-11 (línea de célula de linfoblasto humana) : Después de una sola dosificación oral del compuesto 15 a 160 mg/Kg, los tumores fueron recolectados a 6 y 24 h (n=3), homogeneizados y analizados mediante Western blot (Figura 22A) . En un estudio de eficacia utilizando el modelo de tumor s.c. de MV4-11 (n=8) , las células de tumor de AML MV4-11 (20 x 106) fueron implantadas s.c. a varios ratones inmunodeficientes combinados. El tratamiento con el compuesto 15 (160 mg/Kg, oralmente, q2d) inició cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de 146 mm3. El tratamiento con el compuesto 15 por tres semanas, q2d (un día si y un día no) , mostró regresión completa del tumor (Figura 22B) . El estudio de eficacia fue llevado a cabo en ratones más grandes con tumores de tamaño más grande, con un volumen de pre-tratamiento de 380 y 835 mm3, Figuras 22C y 22D respectivamente .

Estudio de PD después de una sola dosificación oral del compuesto 15 en tumores s.c. (NSCLC) de H1975: Después una sola dosificación oral dé CUDC-305 a 80 mg/Kg, los tumores fueron recolectados a 8 horas (n = 3), homogeneizados y analizados mediante Western blot utilizando anticuerpos como se indica. EGFR y múltiples moléculas de señalización fueron inhibidos (Figura 23 A) .

Estudio de eficacia en el modelo de tumor H1975 s.c. (n = 9) : Células NSCLC H1975 (5 x 106) fueron implantadas s.c. a ratones desnudos. El tratamiento con el compuesto 15 (160 mg/Kg, oralmente, q2d) inició cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de 160 rain3. La dosificación del compuesto 15 por 3 semanas inhibió significativamente el crecimiento del tumor en comparación con el testigo del vehículo (T/C, 15.4%; P < 0.001) (Figura 23B) .

Estudio de eficacia en el modelo de tumor ortotópico MDA-MB-468 (n = 8) : Células de cáncer de pecho MDA-MB-468 (20 x 106) fueron implantadas ortotópicamente a ratones desnudos. El tratamiento inició cuando el tamaño del tumor llevó a un volumen promedio de 113 mía3. El compuesto 15 fue dosificado a 120 mg/Kg oralmente q2d; paclitaxel fue dosificado a 12.5 mg/Kg i.p. dos veces a la semana. El compuesto 15 administrado como un solo agente indujo la regresión del tumor por 3.4% (P < 0.001). Se observó un efecto antitumor mejorado cuando el compuesto 15 fue combinado con paclitaxel (regresión del tumor de 36.6%, P < 0.001) (Figura 23C) .

Estudio de eficacia en el modelo de tumor Colo205 s.c. (n = 10) : Células de cáncer colorrectal Colo205 (5 x 106) fueron implantadas s.c. a ratones desnudos. El tratamiento con el compuesto 15 inició cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de 120 mm3. El compuesto 15 fue dosificado a 120 mg/Kg oralmente q2d. Camptotecina-11 fue dosificado a 15 mg/Kg i.p. dos veces a la semana. El compuesto 15 administrado como un agente inhibió significativamente el crecimiento del tumor (T/C, 14.2%; P < 0.001). Sin embargo, se observó una actividad antitumor mejorada en el grupo tratado con el compuesto 15 y camptotecina-11 combinado . (P < 0.05) (Figura 23D) . La actividad de penetración al cerebro de los Compuestos 2 y 21 fue comparada con los compuestos de referencia VER-052296, Cmp42, SNX-2112 que son conocidos por la actividad inhibidora de HSP90 (Figuras. 9 y 10) .

Cmp42 VER-52296 SNX-2122 En tanto que esta invención ha sido mostrada y descrita particularmente con referencias a modalidades preferidas de la misma, se comprenderá por aquellos experimentados en el arte que varios cambios en forma y detalle se pueden efectuar en la misma sin desviarse del alcance de la invención abarcada por las reivindicaciones adjuntas .

Claims (29)

REIVINDICACIONES

1. Un método de tratamiento de cáncer de pulmón caracterizado porque comprende la administración oral de un compuesto de fórmula I: o sus sales aceptables farmacéuticamente del mismo, en donde; n es 1 ó 2 ; Ri y R2 son independientemente H, Ci-C8 alquilo, o Ci- C8 alquilo sustituido; R3 y R4 son independientemente H, Ci-C8 alquilo, o Ci- C8 alquilo sustituido; R5 es halógeno, -SR6 o -NRgR7, en donde R6 y R7 son independientemente H, Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alquilo sustituido, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquenilo sustituido, C2-C8 alquinilo, C2- C8 alquinilo sustituido o C3-C8 cicloalquilo; y Y es CI-CB alquilo, Ci-C8 alquilo sustituido, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquenilo sustituido, C2-C8 alquinilo, G2-C8 alquinilo sustituido, C3-C8 cicloalquilo o C3-C8 cicloalquilo sustituido.

2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células pequeñas .

3. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas .

4. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el cáncer de pulmón de células no pequeñas es seleccionado de adenocarcinoma, carcinoma de pulmón de célula escamosa y carcinoma de pulmón de células grandes .

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de Fórmula I tiene un valor de cLogP de más de 3.70.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque el valor de cLogP es de más de aproximadamen e 4.00.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el valor de cLogP es de más de aproximadamente 4.20.

8. Un método para el tratamiento de cáncer de pulmón en un paciente que falla en responder al tratamiento por un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) seleccionado de gefitinib, erlotinib, vandetanib, AEE-788, PKI-166, PTK787/ZK222584, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab, matuzumab, panitumumab, trastuzumab y pertuzumab caracterizado porque comprende la administración de un compuesto de fórmula I.

9. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque el paciente alberga una mutación al gen de EGFR.

10. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque dicho paciente ha adquirido resistencia a inhibidores de EGFR.

11. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque la resistencia adquirida resulta de una mutación de T790M del gen de EGFR.

12. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque la resistencia adquirida resulta de la mutación de D761Y del gen de EGFR.

13. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque la resistencia adquirida resulta de la mutación de L858R del gen de EGFR.

14. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque el paciente alberga una mutación al gen de K-Ras .

15. El método de la reivindicación 14, caracterizado porque la mutación vuelve al paciente resistente al tratamiento mediante erlotinib y/o lapatinib.

16. Un método de tratamiento de una alteración relacionada con el cerebro caracterizada porque comprende la administración oral de un compuesto de Fórmula I: Y R3¾ o sales aceptables farmacéuticamente del mismo, en donde ; n es 1 ó 2; Rx y R2 son independientemente H, Ci-C8 alquilo, o Ci-Ce alquilo sustituido; R3 y R son independientemente H, Ci-C8 alquilo, o Ci-Ce alquilo sustituido; R5 es halógeno, -SR6 o -NR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente H, Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alquilo sustituido, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquenilo sustituido, C2-C8 alquinilo, C2-Ce alquinilo sustituido o C3-C8 cicloalquilo; y Y es Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alquilo sustituido, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquenilo sustituido, C2-Cs alquinilo, C2-C8 alquinilo sustituido, C3-C8 cicloalquilo o C3-C8 cicloalquilo sustituido .

17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque Y es -CH2CH2-.

18. El método de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque R3 es H y R4 es -CH2C(CH3)3.

19. El método de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque R5 es - R6R7, en donde R6 y R7 son CH3.

20. El método de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque Ri y R2 son H.

21. El método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es seleccionado de: o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos .

22. El método de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque la alteración relacionada con el cerebro es un tumor de cerebro primario .

23. El método de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque el tumor de cerebro primario es glioblastoma multiforme.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto de Fórmula I tiene un valor de cLogP de más de 3.70.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque el valor de cLogP es más de aproximadamente 4.00.

26. El método de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado porque el valor de cLogP es de más de aproximadamente 4.20.

27. Un método para regular el nivel de HSP70 en el tejido del cerebro del paciente caracterizado porque comprende la administración oral de un compuesto de Fórmula I a un paciente en necesidad del mismo.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado porque el paciente está sufriendo de enfermedad de Alzheimer.

29. El método de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado porque el nivel de HSP70 es incrementado.