TW200831484A - New compounds - Google Patents

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TW200831484A
TW200831484A TW096148136A TW96148136A TW200831484A TW 200831484 A TW200831484 A TW 200831484A TW 096148136 A TW096148136 A TW 096148136A TW 96148136 A TW96148136 A TW 96148136A TW 200831484 A TW200831484 A TW 200831484A
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alkyl
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phenyl
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methyl
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TW096148136A
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English (en)
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Stefan Berg
Sofia Karlstrom
Karin Kolmodin
Johan Lindstrom
Jan-Erik Nystrom
Fernando Sehgelmeble
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Astex Therapeutics Ltd
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Description

200831484 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物及其醫藥組合物。此外，本發 明係關於治療及/或預防諸如下列之修相關病變的治療^ 法：唐氏綜合症（Downs syndrome); β·殿粉樣血管病變， 例如（但不限於）腦澱粉樣血管病變或遺傳性腦出血；與認 知損傷相關之病症，例如(但不限於)MCI("輕度認知損 傷’’）、阿兹海默氏病（Alzheimer Disease)、失憶症、盘阿 兹海默氏病相關之注意力缺乏症候群、與諸如阿兹海默氏 病或癡呆症（包括混合的血管及變性源性之癡呆症）相關之 神經退行性疾病、早老性癡呆症、老年癡呆症及與帕金森 氏病（Parkinson’s disease)相關之癡呆症、進行性核上性麻 痹或皮層基底變性。 【先前技術】 一些小組已鑒定並分離出具有β-分泌酶活性之天冬胺酸 蛋白酶（Hussain等人，1999 ; Un等人，2〇〇〇 ; γ&η等人， 1999 ; Sinha 等人，1999 及 Vassar 等人’ 1999)。p 分泌酶 在文獻中亦稱為Asp2(Yan等人，1999)、β位APP裂解酶 (BACE)(VaSSar 等人，1999)或分泌酶 M2(memapsin 2)(un 等人，2000)。BACE係使用一些諸如下列之實驗方法來鑒 定·· EST數據庫分析（Hussain等人，i999);表現選殖 (Vassar等人，1999);自先前之秀麗線蟲（c elegans)蛋白 公共數據庫鑑別人類同源物（Yan等人，1999)及最終利用 抑制劑自人腦純化該蛋白（Sinha等人，1999)。因此，五個 127327.doc 200831484 採用三種不同實驗方法之小組鑒定出相同的酵素，此獲得 BACE為β-分泌酶之有利證據。亦可提及專利文獻：WO 96/40885、ΕΡ 871720、美國專利第 5,942,400 號及第 5,744,346號、ΕΡ 855444、US 6,3 19,689、WO 99/64587、 WO 99/31236 、ΕΡ 1037977 、WO 00/17369 、WO 01/23533、WO 0047618、WO 00/58479、WO 00/69262、 WO 01/00663、WO 01/00665、US 6,3 13,268 ° 已發現BACE為胃蛋白酶樣天冬胺酸蛋白酶，該成熟酵 ί、 素由Ν-末端催化功能部位、跨膜功能部位及小胞質功能部 位構成。BACE在pH值為4.0-5.0時具有最佳活性（Vassar等 人，1999)且被諸如胃酶抑素等標準胃蛋白酶輕微抑制。 據顯示，去除跨膜及胞質功能部位之催化功能部位具有抗 受質肽活性（Lin等人，2000)。BACE係1型膜結合蛋白，其 經合成作為具有部分活性之酶原，且大量表現於腦組織。 據認為其代表主要β -分泌酶活性，且認為其係殿粉樣β蛋 白（Αβ)產生之限速步驟。因此，其在阿茲海默氏病之病變 G 、 、 及治療阿茲海默氏病藥物之開發中尤為重要。 Αβ或澱粉樣β蛋白係腦斑塊之重要組份，該等腦斑塊係 阿兹海默氏病之特徵（De Strooper等人，1999)。Αβ係一種 ' 39·42殘基肽，其係藉由1型跨膜蛋白（稱為ΑΡΡ或澱粉樣前 體蛋白）之特異性裂解而形成。BACE裂解ΑΡΡ可產生胞外 可溶性ΑΡΡβ片斷及膜結合CTFp(C99)片斷，該膜結合CTFP 片斷隨後由γ-分泌酶裂解產生Αβ肽。 據估計全世界範圍内有2億以上人深受阿茲海默氏病 127327.doc 200831484
。據認為該 力下降的成 殺粉樣斑塊與神經原纖㈣結在腦中累積。據認為該
患阿茲海默氏病之可能性隨年齡增長而增長，且隨著發
題。除此之外，阿茲海默氏病具有家族遺傳性且因此任何 具有稱為Swedish突變之APP雙突變（其中突變App形成大 大改良的BACE受質）之個體具有發展ADa及在早期發展 該疾病之極高風險（亦參見關於包含App_Swedishi轉基因 齧齒動物之US 6,245,964及US 5,877,399)。因此，業内亟 需開發可用於該等個體預防疾病流行之化合物。 人們發現編碼APP之基因位於21號染色體上，該染色體 亦係唐氏症候群中額外拷貝所發現之染色體。唐氏症候群 患者在早期易患阿茲海默氏病，其中幾乎所有超過歲者 展示阿絲海默氏類型病變（Qyama等人，i994)。據認為係 由於在該等患者中所發現之App基因之額外拷貝引起App 過表現且因此增加Αβ濃度從而引起阿茲海默氏病在該人群 中更流行。因此，BACE抑制劑可用於降低唐氏症候群患 者中之阿茲海默氏類型病變。 因此，降低或阻斷BACE活性之藥物應當能夠降低八^濃 度及腦中或其他Αβ或其片斷沈積部位之Αβ片斷濃度，且 因此延緩殿粉樣斑塊之形成及AD或其他與Αβ或其片斷沈 127327.doc 200831484 積相關之疾病的發展（Yankner，1996 ; De StrooPer and Konig，1999)。因此，BACE係開發治療及/或預防諸如下 列Αβ-相關病變的重要候選者：唐氏綜合症；β_澱粉樣血 管病變，例如（但不限於）腦澱粉樣血管病變或遺傳性腦出 血；與認知損傷相關之病症，例如（但不限於）MCI(n輕度 認知損傷’’）、阿茲海默氏病、失憶症、與阿茲海默氏病相 關之注意力缺乏症候群、與諸如阿茲海默氏病或癡呆症 (包括混合的血管及變性源性癡呆症）相關之神經退行性疾 病、早老性癡呆症、老年癡呆症及與帕金森氏病相關之癡 呆症、進行性核上性麻痹或皮層基底變性。 因此，藉由藉助諸如本文所提供之化合物等抑制劑來抑 制BACE可抑制Αβ及其部分之沈積。
抑制Αβ沈積之治療潛力促使許多小組分離並鑒定了分泌 酶並鑒定了其可能的抑制劑（參見，例如WO 01/23533 Α2、ΕΡ 0855444、WO 00/17369、WO 00/58479、WO 00/47618、WO 00/77030 > WO 01/00665、WO 01/00663、 WO 01/29563 、WO 02/25276、US 5,942,400、US 6,245,884、US 6,221，667、US 6,211，235、WO 02/02505、 WO 02/02506、WO 02/02512、WO 02/02518、WO 02/02520 、 WO 02/14264 、WO 05/058311 、WO 05/097767 、 WO 06/041404 、WO 06/041405 、WO 06/0065204、WO 06/0065277、US 2006287294、WO 06/138265 、 US 20050282826 、 US 20050282825 、 US 20060281729 、 WO 06/138217 、 WO 06/138230 、 WO 127327.doc -10- 200831484
06/138264 、WO 06/138265 、WO 06/138266 、WO
06/099379 、WO 06/076284、US 20070004786、US 20070004730、WO 07/011833、WO 07/011810、US 20070099875、US 20070099898、WO 07/058601、WO 07/058581 、 WO 07/058580 、WO 07/058583 、WO
07/058582 、WO 07/058602 、WO 07/073284 、WO
07/049532、WO 07/038271 > WO 07/016012、WO 07/005366、WO 07/005404、WO 06/0009653)。 【發明内容】 在本發明之一態樣中，提供下式I之新穎B ACE抑制劑：
其中 A選自C!_6烷基、C2.6烯基、C2_6炔基、03_6環烷基、C5.7 環烯基、C6_8環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基 <：3_6環烷基、C 1-6 烷基芳基、Cw烷基雜芳基及Cw烷基雜 環基，其中該Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環烷 基、c5_7環烯基、c6_8環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 127327.doc -11 - 200831484
Cl·6烷基Cw環烷基、c!_6烷基芳基、C^6烷基雜芳基或6 烧基雜環基視情況經一或多個R5取代； B選自芳基及雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一 或多個R6取代； c選自芳基、雜環基及雜芳基，其中該芳基、雜環基或 雜芳基視情況經一或多個R7取代； R1選自氫、Cw烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、〇3-6環烷 基、C%7環烯基、C"環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 Cu烧基Cw環烷基、Cl_6烷基芳基、Cl_6烷基雜芳基及ci6 烧基雜環基，其中該Cw烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、c3_6 環烧基、C5-7環浠基、Cm環炔基、芳基、雜芳基、雜環 基、Ci-6烧基C3—6環烧基、Ci-6烷基芳基、Cw烷基雜芳基 或（^_6烷基雜環基視情況經一個、兩個或三個D取代； R2、R3及 R4 為 Si(R8)3 ; R5、R6及R7獨立選自鹵素、硝基、CHO、C〇_6烷基CN、 OC"烷基 CN、C"烷基 OR9、〇C2_6 烷基 OR9、C〇_6 烷基 nr9r10、oc2_6烷基nr9r10、oc2-6烷基oc2_6烷基nrV0、 NR9OR10、C〇_6 烷基 C02R9、OCu 烷基 C02R9、c〇_6 烷基 CONR9R10、OC!.6 烷基 CONR9R10、OC2.6 烷基 nr9(co)r10、c〇_6 烷基 nr9(co)r10、o(co)nr9r10、 NR9(CO)OR10、NR9(CO)NR9R10、0(C0)0R9、0(C0)R9、 C〇_6 烷基 COR9、OC"烷基 COR9、NR9(CO)(CO)R9、 NR9(CO)(CO)NR9R10 、 cG.6 烷基 SR9 、 cG_6 烷基 (S〇2)NR9R10、OCu 烷基 nr9(so2)r10、oc〇_6 烷基 127327.doc -12- 200831484 (so2)nr9r1g 、c〇.6 烷基（so)nr9r1g、0Cl_6 燒基 (s〇)nr9r1° 、〇s〇2R9 、so3R9 、c〇6 烷 ^ NR9(S〇2)NR9R1()、c〇-6 烧基 NR9(S〇)R1()、〇c2.6 烷基 NR9(SO)R9、〇C!_6烷基 S02R9、Cu烷基 s〇2R9、c“垸基 Γ
SOR9、C"烧基、c2.6烯基、C2.6炔基、c“燒基c36環烷 基、C〇·6烧基C5-7環烯基、cG·6烧基環快基、c〇·6烧基芳 基、Cw烷基雜芳基、cG_6烷基雜環基及〇C2 6烷基雜環 基，其中該Cw烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c〇6烷基Cu環 烷基、CG·6烷基C5·7環烯基、cG_6烷基Cw環炔基、Cw烷基 芳基、CG-6烷基雜芳基、Cg_6烷基雜環基或烷基雜環 基視情況經一或多個D取代，且其中c〇_6烷基芳基或c〇6烷 基雜芳基之個別芳基或雜芳基視情況與4、5、6或7員環烷 基、環烯基或雜環基稠合以形成二環系統，其中該二環系 統視情況經'一或多個D取代； ^選自氫、Cl-6烧基、c2.6婦基、c2-6块基、c〇6院基 OR 、CG_6烷基c3-6環烷基、cG6烷基C5 7環烯基、c㈣烷基 c6-8環炔基、cv6烧基芳基、c"烧基雜芳基、c"烧基雜 環基及C〇·6烧基NRllRl2，其中該k烧基、c2.6烯基、c2.6 快基、c〇-6烧基c3.6環燒基、c"烧基C5-7環稀基、c㈣烧基 C/8環炔基、c〇-6烧基芳基、c〇_6院基雜芳基或c〇6烧基雜 環基視情況經一或多個D取代；
RlRl°獨立選自氫、*素、Ci-6烷基、c2_6烯基、。2.6炔 基、C“烧基一環烧基、c"烧基C57環稀基、c"烧基 ^環炔基、C2·6烯基C3·6環院基、C2·6歸基&環烯基、 127327.doc -13- 200831484
Cw烯基c6-8環炔基、Cw烷基芳基、 烷昊雜與* G·6沉基雜方基、C0 6 芳：：：c°·6炫基0RU、c°-6燒基NR11R12、芳基及雜 土 、中該Ci-6烷基、C2_6烯基、c2炔A、 瑷、P萁广 丞Cg·6烷基C3 6 芙二、‘统基c5_7環婦基、C“貌基c“環块基、〜燒 二土： 烷基雜芳基、c“烷基雜環基、芳基或雜芳基 視丨月/兄經一或多個D取代；或 土 子二Rl°可一起形成包含一或多個選自N、〇或8之雜原 子的至6貝雜環，該雜環視情況經—或多個d取代； 當該結構中存在兩個r9基團時，其可視情況—起形 έ 一或多個選自N、〇或8之雜原子 視情況經—或多個D取代； 或6貝雜^，該雜環 、Rl1及R12獨立選自氫、齒素、cw基、C26稀基、c“ 炔基四、c〇·,燒基c3-6環烧基、c"燒基c”環烯基、c〇.6燒基 =-8¼炔基、cG_6烷基芳基、Cw烷基雜環基及Gw烷基雜 T基〃中^Cl-6烧基、C2·6烯基、炔基、C〇.6烧基C3_6 被烧基、c0.6燒基c5-7環烯基、“基c"環炔基、c〇-6烧 基方基、cG·6烷基雜芳基或Cg_6烷基雜環基視情況經一或多 個D取代；或 R11及R12可一起形成包含一或多個選自N、〇或s之雜原 子之4至6員雜環，該雜環視情況經一或多個d取代·， d選自 i 素、確基、C00H、CN、〇r13、6烧基、 烯基、C2-6炔基、CG·6烷基芳基、cG_6烷基雜芳基 ' (:“烷 基&環燒基、Cg_6烧基17環烯基、^烷基〇6·8環炔基、 C〇-6 烧基雜環基、〇C26 烧基 nr13r14、NR13R14、 127327.doc -14- 200831484 CONR13R14、NR13(co)R14、o(co)R13、（C0)0R13、 COR13、（S〇2)NR13R14、NS02R13、S02R13、SOR13、 (co)c〗-6烷基nr13r14、（s〇2)Cl-6烷基NRl3Rl4、〇s〇2Rl3及 so3R13，其中該Cw烷基、c2-6烯基、c2 6炔基、c〇 6烷基 芳基、CG_6烷基雜芳基、C()_0烷基雜環基、c㈡烷基環 烷基、CG_6烷基Cw環烯基或Cg_6烷基c6 8環炔基視情況經 鹵素、〇S02R13、S〇3Ru、硝基、CN、〇Rl3、Cw烷基取 代；
R及R獨立選自氫、鹵素、Cl·6烷基、Cw環烷基、芳 基、雜芳基或雜環基，其中該Gy烷基、Cw環烷基、芳 基雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個羥基、 CN、*素或Cl_3烷氧基取代；或 R13及n14可一起形 零形成包含一或多個選自N、0或S之雜原 子之4至6員雜環，▲— 遠雜環視情況經羥基、Cw烷氧基、氰 基或_素取代； m=0、1、2或3 ; n=0、1、2或 3 ; P' 其中…或ρ中之—至少為1; 溶劑合物或其鹽之溶 作為游離鹼或醫藥上可接受之鹽 劑合物。 本發明進一牛担# ν致仏包含作為活性成份之治療有效量的式 I化合物以及醫龜u 一果上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑的醫 藥組合物。 127327.doc 15- 200831484 本發明進一步提供調節B ACE活性之方法，其包括使 BACE酶與式1化合物接觸。 本發明進步提供在患者中治療或預防Αβ相關病變之方 法，其包括投與患者治療有效量之式〗化合物。 本發明進一步提供本文所述化合物，其用作藥物。 在本發明之另一態樣中，提供一種式〗化合物，其中Α選 自氫、Cw烷基、c2e6烯基、C2.6炔基、C3-6環烷基、7環 烯基、C6-8環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、Ci 6烷基q 6 環烷基、Cw烷基芳基、Cl_6烷基雜芳基及烷基雜環 基，其中該Cw烷基、c2_6烯基、C2-6炔基、（：3 6環烷基、 C%7環稀基、C"環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、匚"烧 基C3·6環烷基' Cw烷基芳基、Cl_6烷基雜芳基或Cw烷基 雜環基視情況經一或多個R5取代； B選自芳基及雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一 或多個R6取代； C選自氫、芳基及雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況 經一或多個R7取代； R1選自氫、Cw烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、c3-6環燒 基、Cs·7環烯基、Cw環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 Cl-6烧基Cw環烷基、C!-6烷基芳基、Ci·6烷基雜芳基及c16 烧基雜環基，其中該Ci·6烧基、Cw稀基、c2 6炔基、c3 6 %烧基、C%7環沐基、炔基、芳基、雜芳基、雜環 基、Ci_6院基Cwi哀烧基、Ci·6烧基芳基、c16烧基雜著夷 或Cl·6烷基雜環基視情況經一個、兩個或三個D取代； 127327.doc -16- 200831484 R2、R3及 R4為 Si(R8)3 ; R5、R6或R7獨立選自鹵素、硝基、CHO、C0_6烷基CN、 OCu 烷基 CN、C〇-6 烷基 OR9、OC2-6 烷基 OR9、C〇-6 烷基 NR9R10、OC2_6 烷基 NR9R10、OC2_6 烷基 OC2-6 烷基 NR9R10、 NR9OR10、C〇-6 烷基 C02R9、OC"烷基 C02R9、C〇-6 烷基 CONR9R10 、OCu 烷基 CONR9R10 、OC2-6 烷基 NR9(CO)R10、C〇-6 烷基 NR9 (CO)R10、0(CO)NR9R10、 NR9(CO)OR10、NR9(CO)NR9R10、0(C0)0R9、0(C0)R9、 C"烷基 COR9、OC"烷基 COR9、NR9(CO)(CO)R9、 NR9(CO)(CO)NR9R1G 、 cG_6 烷基 SR9 、 cG_6 烷基 (so2)nr9r1g、〇Cb6 烷基 NR9(so2)R1G、〇CG-6 烷基 (so2)nr9r1g 、CG_6 烷基（SO)NR9R1G、OCu 烷基 (so)nr9r10 、 oso2r9 、 so3R9 、 cG.6 烷基 nr9(so2)nr9r1g、C“ 烷基 NR9(so)R1G、〇c2-6 烷基 nr9(so)r9、〇Cl_6燒基 so2R9、c"烧基 S02R9、c〇-6烧基 SOR9、c"燒基、c2.6烯基、C2.6炔基、C(K6烷基c36環烷 基、c0_0烧基Cw環烯基、c“烷基k8環炔基、C(N6烷基芳 基、CG_6烷基雜芳基、Cw烷基雜環基及〇C2_6烷基雜環 基，其中任何Ch烧基、c2_6烯基、c2-6炔基、c〇6烧基c3 6 環烷基、CG_6烷基c：5·7環烯基、cG·6烷基〇68環炔基、Cg_6烷 基芳基、CG-6烷基雜芳基、CG_6烷基雜環基或〇C26烷基雜 環基視情況經一或多個0取代，且其中個別芳基或雜芳基 視情況可與4、5、6或7員環烧基、環稀基或雜環基稠合以 形成二環系統，其中該二環系統視情況經一至四個D取 127327.doc -17· 200831484 代； R8選自氫、Cw烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、Cg.6烷基 OR11、Co.6烷基C3_6環烷基、Co-6烷基C5-7環烯基、CG-6烷基 C6-8環炔基、Co-6烧基芳基、CG-6院基雜芳基、C〇.6炫基雜 環基及C〇-6烷基NR"R12，其中該Cb6烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、C〇_6烷基（：3_6環烷基、C〇-6烷基C5_7環烯基、CG.6烷基 C6-8環炔基、CG_6烧基芳基、C〇-6烧基雜芳基或C〇.6烧基雜 環基視情況經一或多個D取代； Γ
R9及R10獨立選自氫、鹵素、C16烷基、C2-6烯基、c2_6炔 基、CG-6燒基（：3-6環烷基、Cg 6烷基c5-7環烯基、cG_6烷基 C6·8環炔基、cG_6烷基芳基、cG_6烷基雜芳基、Cw烷基雜 環基、c0_6烷基0R"及C〇-6烷基NRnRl2，其中該烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、C〇_6烷基(：3_6環烷基、Cq-6烷基（^7環 烯基、Cw烷基Cw環炔基、烷基芳基、烷基雜芳 基或CG·6烷基雜環基視情況經一或多個〇取代；或 R9及R10可一起形成包含一或多個選自N、〇或8之雜原 子之4至6員雜環，該雜環視情況經-或多個D取代；當該 結構中存在兩個R9基團日夺，則其可視情況一起形成包含一 或多個選自N、0或S之雜原子之$十<0… 屌于之5或6貝雜環，該雜環視情 況經一或多個D取代； 广獨立選自氯、齒素、Ci_6燒基、c26稀基、L C快基广^基‘《基、c㈣基C5 7環縣、C"院基 iVc“烧基芳基、c°·6燒基雜環基及c“院基雜 h、中該基、C24基、c2 6炔基、C“院基c3 ( 127327.doc 200831484 % =基、Cw烷基Cs·7環烯基、Cw烷基G·8環炔基、烷 土芳基C〇-6烷基雜芳基或cG_6烷基雜環基視情況經一 個D取代；或 夕 R及R可一起形成包含一或多個選自N、〇或S之雜原 子之4至6員雜環，該雜環視情況經一或多個d取代； D選自鹵素、硝基、CN、〇Rl3、Ci 6烷基、C2 6烯基、
C2·6炔基、Cw烷基芳基、Cg 0烷基雜芳基、c〇·6烷基環 烷基、C〇-6烷基C57環烯基、烷基環炔基、Cw烷 基雜環基、OC2-6 燒基 nr13r14、nr13r14、conr13r14、 NR (C〇)R、〇(CO)ci-6烧基、（CCOOCu烧基、COR13、 (S〇2)NR Rl4、NS〇2R13、S02R13、SOR13、（CCOCh 烧基 NR R、（S〇2)Ci-6烧基NR13R14、0S02R13、S03R13，其中 该Cl·6烧基、C2-6烯基、〇2-6炔基、C〇-6烷基芳基、CG-6烷基 雜芳基、CG_6烧基雜環基、cG6烷基c36環烷基、Cw烷基 C5_7 ί辰稀基或Cq_6烷基c6 8環炔基視情況經鹵素、 〇S02R 、S03R13、硝基、CN、〇Rl3、C"烷基取代； R13及R14獨立選自氫、鹵素、C1-6烷基、c3-6環烷基、芳 基、雜芳基或雜環基，其中該C16烷基、c3_6環烷基、芳 基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個羥基、 CN、鹵素或Cw烷氧基取代；或
Rn及R14可一起形成包含一或多個選自N、〇或S之雜原 子之4至6員雜環，該雜環視情況經羥基、c13烷氧基、氰 基或鹵素取代； m=0、1、2或 3 ; 127327.doc -19- 200831484 η=0、1、2或 3 ; Ρ = 0、1、2或 3 ; 其中m、η或ρ之一至少為j ; 作為游離鹼或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或其鹽之溶 合物。 劑合物 Ο 在本發明之另-態樣中，提供以之化合物，其中Α為芳 〇 在本t月之另一恶樣中’提供式k化合物，其中A為笨 〇 在本發明之另一能揭φ 心樣中 &供式I之化合物，其中B為芳 〇 在本發明之另一能揭φ 心樣中 &供式I之化合物，其中B為笨 〇 在本發明之另一態樣中， ^ , 7 袄供式I之化合物，其中C為經 一或多個R7取代之芳基。 I 在本發明之另一態樣中，楹 k供式I之化合物，其中CA餘 一個R7取代之苯基且R7代表C卜甘9 為經 表甲氧基。 。-6烷基⑽且C“烷基or9代 在本發明之另一態樣中，接 芳基。 &供式化合物，其中C為雜 在本發明之另一態樣中，接 啶基。 ki、式1之化合物，其中C為嘧 在本發明之另一態樣中，接 _k供式1之化合物，其中C為缓 個R取代之t定基且表甲基或敗。 巧丄 基 基 基 基 127327.doc -20- 200831484 其中c為吼 在本發明之另一態樣中，提供式〗之化合物 嗓基。 其中c為經 在本發明之另一態樣中，提供式丨之化合物 一個R7取代之吡唑基且R7代表甲基。 其中C為經 在本發明之另一態樣中，提供式〗之化合物 一或多個R7取代之雜芳基。 其中C為經 在本發明之另一態樣中，提供式〗之化合物 一個R7取代之口比咬UR7為自素。在此態樣之一實施例 中’ A素代表氟。在此態樣之另—實施例中，_素代表 氣。 在本發明之另一態樣中，提供式工之化合物，其中c為經 個R取代之。比D疋基，該R^c “烧基〇r9且院基〇r9 代表甲氧基。 在本發明之另一態樣中，提供幻之化合物，其中r、 C!-6烷基。在此態樣之一實施例中，Cw烷基為甲基。 在本發明之另-態樣中，提供以之化合物，其中
Ci_6燒基。在此態樣之-實施例中，Cl-6炫基為甲基。 .在本發明之另—態樣中’提供式之I化合物，其中m為 1，η為〇;且p為〇。 在本發明之另—態樣中’提供式！化合物，其中Α為芳 :其B為广基；c為視情況經—或多個尺7取代之芳基或雜 =，R為_素或C0.6燒基OR9; R94Ci6烧基； 烧基；R8為r 岭a · 〇 4 6 ' 1-6元土， _ 1 ; n為0 ;且P為〇。在此態樣 知例中’ Α為苯基；3為苯基；c為視情況經一或多 127327.doc -21 · 200831484 個R7取代之苯基、σ比咬基或嘴咬基；R9為甲基；Ri為甲 基；且R8為甲基。在此態樣之另一實施例中，八為苯基； B為苯基；C為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡嗤 基，該苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吼唑基視情況經 一或多個R7取代；R9為甲基；R1為甲基；且R8為甲基。 在本發明之另一態樣中，提供選自下列之式I化合物： 2-胺基-5-(3’-甲氧基聯苯-3-基）-3·甲基-5-[4·(三甲基甲 矽烷基）苯基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-胺基-5-[3-(2-氟吼啶-3-基）苯基]-3-曱基-5_[4-(三甲基 甲矽烷基）苯基卜3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-胺基-3-甲基-5-(3-嘧啶-5-基苯基）-5-[4-(三甲基曱矽烷 基）苯基]-3,5·二氫-4H-咪唑-4-酮； 2-胺基-5-[3-(5-甲氧基吼啶-3-基）苯基]-3-甲基-5-(4-三甲 基甲矽烷基苯基）咪唑-4-酮乙酸鹽； 2-胺基-3-甲基-5-(3-吡啶-3-基苯基）-5-(4-三甲基甲矽烷 基苯基）咪唑-4·酮乙酸鹽； 2-胺基-5-[3-(5-氟口比啶_3_基）苯基]-3-甲基_5·(4-三曱基甲 矽烷基笨基）咪唑_4_酮乙酸鹽； 5-[3-[2-胺基·ι_甲基-5-氧代-4-(4-三甲基甲矽烷基苯基） 味嗤-4-基]苯基]吡啶-3-甲腈乙酸鹽； 2-胺基-5-[3_(6-氟批啶-3-基）苯基]-3-甲基-5-(4-三甲基甲 矽烧基苯基）咪唑酮乙酸鹽； 3 _[3_ [2-胺基-1-甲基-5-氧代-4-(4-三甲基甲矽烷基苯基） 味σ坐-4-基]苯基]吡啶-4-甲腈乙酸鹽； 127327.doc -22- 200831484 2-胺基-3-甲基-5_[；3-(i-甲基吡唑-4_基）苯基三甲基 甲矽炫基苯基）咪唑_4_酮乙酸鹽； 2-胺基-3-甲基-5-[3-(2-甲基嘧啶-5-基）苯基]-5-(4-三甲基 甲矽院基苯基）咪唑_4_酮乙酸鹽； 2-胺基·3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基）_5-(4_三甲基甲矽烷 基苯基）u米唾_ 4 - g同； 2-胺基-5-[3-(2-氟嘧啶-5-基）苯基]-3-甲基-5·(4-三甲基甲 石夕烧基苯基）咪唾_4_酮； 2-胺基-1-甲基_4-(3-(嘧啶_5_基）苯基）-4-(3-(三甲基曱矽 烧基）苯基）-1Η_咪唑_5(4H)_酮； 2-胺基-4-(3-(5-氣此啶-3-基）苯基）-1-甲基-4-(3_(三甲基 甲矽烷基）苯基）-1Η_咪唑-5(4H)-酮； 2-胺基-4-(3-(6-氟吼啶-3-基）苯基）-1-甲基-4-(3-(三甲基 曱矽烷基）苯基）_1H-咪唑-5(4H)-酮； 2-胺基-1-甲基_4-(3-(°比啶-3-基）苯基）-4_(3-(三甲基甲矽 烧基）苯基）-111_咪^1 坐-5(4H)-酮； 2-胺基-4-(3-(2-氟吡啶-3-基）苯基）-1-甲基_4-(3-(三甲基 甲石夕烧基）苯基）·1Η·味唾-5(4H)-酮； 2-胺基-4-(3-(6-甲氧基u比啶-2-基）苯基）-1_甲基_4_(3-(三 甲基甲矽烷基）苯基）-1Η-咪唑·5(4Η)-酮；及 2胺基1"·甲基-4- (3-(0比嗅-2-基）求基）-4-(3-(三曱基甲石夕 烷基）苯基）-1Η_咪唑-5(4H)1同； 作為游離鹼或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或其鹽之溶 劑合物。 某些式I化合物會具有立體中心及/或幾何異構中心（E_及 127327.doc -23 · 200831484 發明涵蓋所有此等光學_、 ./發明係關於上文所定義―及其Γ:用 述。用於醫藥組合物中之鹽應係醫藥上可接受之二：： 式I化合物之製造中可使用其他鹽。 I 一在
解本發明係關於任何及所有互變異構體形式之式Z 【實施方式】 Γ 本發明之化合物可用作藥物。在某些實施例 提供用作藥物之式!化合物或其醫藥上可接受之鹽、二: 錢體或活體内.可水解前體。在某些實施财，本發明 θ本文所述化合物，其用作治療或預防相關病變之藥 ，在另—些實施例中，Αβ相關病變為唐氏症候群、β還 ，樣血管病變、腦澱粉樣血管病、變、遺傳性腦出血、認知 相傷相關之病症、MCI(”輕度認知損傷，，）m默氏
病、失憶症、與阿茲海默氏病相關之注意力缺乏症候群' 與阿茲海默氏病相關之神經退行性疾病、混合的血管起因 之癡呆症、變性起因之癡呆症、早老性癡呆症、老年癡呆 症及與帕金森氏病相關之癡呆症、進行性核上性麻痹或皮 層基底變性。 在某些實施例中，本發明提供式I化合物或其醫藥上可 接文之鹽、互變異構體或活體内_可水解前體的用途，其 用於製造用於治療或預防Αβ相關病變之藥物。在另一些實 施例中’ ΑΡ相關病變包括例如唐氏症候群及β-澱粉樣血管 病’例如（但不限於）腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦出 127327.doc -24- 200831484 矣知知相關之病症，例如（但不限於）mci(”輕度認 、、:）阿⑵海默氏病、失憶症、與阿兹海默氏病相關 、 缺乏症候群、與諸如阿茲海默氏病或癡呆症（包 括混合的灰管及變性起因之癡呆症）相關之神經退行性疾 病、早老性癡呆症、老年癡呆症及與帕金森氏病相關之癡 呆症、進行性核上性麻痹或皮層基底變性。 在某些實施例中’本發明提供抑制BACE活性之方法， 其包純BACE與本發明化合物接觸。據認為bace代表主 要β刀必酶活性，且認為其係殿粉御蛋白⑽）產生之限 速/驟目此，糟助諸如本文所提供之化合物等抑制劑抑 制ACE可抑制八随其部分之沈積。由於^及其部分之沈 積與諸如阿兹海默氏病等疾病相關，所以BACE係用於開 發作為治療及/或預防諸如下列格相關病變之藥物的重要 候選者：唐氏综合症及卜澱粉樣血管病變，例如（但不限 於）腦殿粉樣血管病變或遺傳性腦出企；與認知損傷相關 之病症，例如（但不限於）MCI("輕度認知損傷"）、阿兹海默 氏病、失憶症、與阿兹海默氏病相關之注意力缺乏症候 群、與諸如阿兹海默氏病或癡呆症（包括混合的血管及變 !生起因之癡呆症）相關之神經退行性疾病、早老性療呆 广老年癡呆症及與帕金森氏病相關之療呆症、進行 上性麻痹或皮層基底變性。 變實：例中，本發明提供治療諸如下叫相關病 '•唐氏綜合症及卜澱粉樣血管病變，例如（但不ρρ 於W “樣血管病變或遺傳性腦出血；與認知損傷相關 127327.doc -25- 200831484 之病症，例如（但不限於）MCI(”輕度認知損傷”）、阿兹每默 氏病、失憶症、與阿兹海默氏病相關之注意力候 群、與諸如阿兹海默氏病或癡呆症（包括現合的血管及變 性起因之療呆症）相關之神經退行性疾病、早老性癡呆 症、老年癡呆症及與帕金森氏病相關之療呆症、進行 上性麻痒或皮層基底變性，其包括投與哺乳動物（包括二 類）治療有效量之式Ϊ化合物或其醫 人/、酋柰上可接受之鹽、 Γ 異構體或活體内可水解前體。 交 #在某些實施例中’本發明提供預防諸如下列格相關病 變之方法·唐氏綜合症及^ ^ ^ ^ /正汉P叔杨樣血官病變，例如 於）腦殿粉樣血管病變或遺傳性腦出A;與認知損傷相關 之病症，例如(但不限於)MCI(”輕度認知 氏病、失憶症、盥阿玆沲點味―丄 海默 一阿從海默氏病相關之注意力 ^與諸如阿茲海默氏病或癌呆症(包括混合的血管= 性起因之癡呆症）相關之神經退行性疾病、早老性2 症老年癡呆症及與帕金森氏病相關之癡呆症'進行性核 上性麻癖或皮層美戍㈣ 人 類）户療有1曰I /、包括投與哺乳動物（包括人 2療有效置之式1化合物或醫藥上可接受之鹽、互變里 構體或活體内可水解前體。 /、
在某些實施例φ，I W ^ ^ ▲ 本毛明提供治療或預防諸如下列Αβ_ 相關病變之方法·庵 卩 (但不限於⑽殿粉2;^及卜;殿粉樣血管病變，例如 傷相關之病症，例病變或遺傳性腦出血、與認知損 " /、阿鉍海默氏病相關之注意力缺乏 127327.doc • 26 - 200831484 症候群、與諸如阿兹海默氏病㈣呆（包括混合的血Μ 變性起因之癡呆症）症相關之神經退行性疾病、早老性癡 呆症、老年癡呆症及與帕金森氏病才目關之療呆症、進行性 核上性麻痒或皮層基底變性，該方法係藉由投與哺乳動物 (包括人類)式I化合物或醫藥上可接受之鹽、互變異構體或 活體内可水解前體及認知及/或記憶增強劑來實施。 在某些實施例中，本發明提供治療或預防諸如下列Αβ_ 相關病變之方法：唐氏综合症及卜殿粉樣血管病變，例如 (:旦不限於)賴粉樣血管病變或遺傳性腦出血、與認知損 ，相關之病症’例如（但不限於）MCI("輕度認知損傷"卜阿 兹海默氏病、失憶症、與阿茲海默氏病相關之注意力缺乏 症候群、與諸如阿兹海默氏病或癡呆（包括混合的血管及 k性起因之癡呆症)症相關之神經退行性疾病、早老性癡 呆症、老年癡呆症及與帕金森氏病相關之癡呆症、進行性 核上性麻療或皮層基底變性’該方法係藉由投與哺乳動物 (包括人類）式1化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體 =體内可水解前體（其中組成成員提供於本文中）及膽驗 酉曰酶抑制劑及消炎劑來實施。 在某些實施例中’本發明提供治療或預防諸如下列格 才關病炎之方法’ |氏綜合症及卜澱粉樣血管病變，例如 (但不限於）腦殿粉樣血f病變或遺傳性腦出血、與認知損 ，相關之病症，例如（但不限於）Mci("輕度認知損傷”卜阿 犬氏病H症、與阿兹海默氏病相關之注意力缺乏 症候群、與諸如阿茲淹 海Λ氏病或癡呆（包括混合的血管及 127327.doc -27- 200831484 性起因之癡呆症）症相關之神經退行性疾病、早老性癌 呆症、老年癡呆症及與帕金森氏病相關之癡呆症、進行性 核上性麻療或皮層基底變性或任何其他本文所述之疾病、 病症或病況’該方法係藉由投與哺㈣物（包括人類）本發 明化合物及非典型抗精神病劑來實施。非典型抗精神病劑 包括（但不限於）奥蘭紮平（〇lanzapine)(商品名為咖⑽）、 阿立哌唑（Aripipraz〇le)(商品名為Abiiify)、利哌酮 (Rispedd繼）（商品名為 RisperdaI)、切平（Quetiapine)(商 品名為seroquel)、氯氮平（Ci〇zapine)(商品名為d〇zar⑴、 齊拉西酮（Ziprasid〇ne)(商品名為Ge〇d〇n)及奥蘭紮平 (Olanzapine)/氟西汀（Fluoxetine)(商品名為 Symbyax)。 在某些實施例中’正用本發明化合物治療之哺乳動物或 人已t 4斷患有特定疾病或病症，例如彼等本文所述者。 在該等情況下，正治療之哺乳動物或人需要該治療。然 而’並不須提前進行診斷。 本發明亦包括包含作為活性成份之一或多種本文之本發 明化合物以及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦 形劑的醫藥組合物。 本申請案所闡述之定義意欲闡釋整個此申請案所用術 語。術語”本文，，意指整個申請案。 本發明之多種化合物可以特定幾何異構體或立體異構體 形式存在。本發明考慮到全部該等化合物，包括順式-及 反式-異構體、R-及S·對映異構體、非對映異構體、（£))_異 構體、（L)-異構體、其外消旋混合物及其其他混合物，該 127327.doc -28- 200831484 專白屬於本發明之範圍内。在 額外的不對稱碳燒基等取代基中可存在 含於本發明中。太、有该等異構體以及其混合物欲包 含以不對稱方文所述之化合物可具有不對稱中心。包 个司·％方式經取代 ^ 活性或外消旋形式：明化合物可分離成光學 例如藉由拆分外消旋形式何製備光學活性形式， 成、或使用光與、、 ；糟由自光學活性起始材料合
離可夢由章劑合成。若需要，外消旋材料之分 可存：稀Γ習知之方法來達成。本文所述之化合物中亦 张w 冑鍵及诸如此類之許多幾何異構體，且 ==異構體_於本發明中。本發明化合物： 構體混人物式：異構體在本發明中有所闡述且可分離成異 化學3卿钱的異構體形式。除非明確指出特定立體 予s /、 _形式，否則一種結構之所有對掌性、非對映 異^外消旋形式及所有幾何異構形式皆為所期望的。、 當至取代基之鍵顯示為與連接環中兩個原子之鍵交又 時，則該取代基可能鍵結至該環上任一原子。當列示取代 基而未指明該取代基經由哪個原子鍵結至所給式之化合物 之其餘^刀時’則該取代基可經由該取代基中任一原子鍵 、、口取代基、取代基位置及/或變量之組合僅在該等組合 獲得穩定化合物時才允許。 本申請案所用術語”視情況經取代”意指彼取代係可選 的，且因此指定原子或部分有可能不經取代。 在期望取代之情況下，該取代意指指定原子或部分之任 何數量的氫經選自指定基團之取代基所取代，條件是不超 127327.doc -29- 200831484 過指定原子或部分之正常價且該取代引起穩定化合物。舉 例而言，當取代基為甲基（即’ CH；3)時，碳原子上有3個氫 可經取代。該等取代基之實例包括（但不限於）：_素、 CN、NH2、OH、COOH、OCi-6 烧基、Cu 烧基 〇H、 S02H、Cb6烧基、〇Ci-6烧基、（^(COCu烧基、（^(COOCu烧 基、C(0)NH2、C^CONHCu 烷基、C^CONCCw 烷基）2、 SC^Cu 烧基、S〇2NHCi-6 烧基、S〇2N(C“6 燒基）2、 烷基）、N(Cb6 烷基）2、NHC^COCu 烷基、NC(0)(Ci 6 烧 基）2、芳基、〇芳基、c(0)芳基、c(0)0芳基、 基、C(〇)N(芳基）2、so2 芳基、so2NH 芳基、s〇2N(芳 基）2、NH(芳基）、N(芳基）2、NC(O)芳基、NC(0)(芳基）2、 雜方基、〇雜方基、C(〇)雜芳基、C(0)0雜芳基、C(0)NH 雜芳基C(0)N(雜芳基）2、s〇2雜芳基、叫丽雜芳基、 S〇2N(雜芳基）2、Nti(雜芳基）、N(雜芳基）2、NC(O)雜芳 基NC(〇)(雜芳基、〇5·6雜環基、OC5.6雜環基、C(0)C5_6 雜％基、c(〇)〇C5 6雜環基、c(〇)NHC5 6雜環基、 C(0)N(C5』％ 基）2、Sq2C5_6雜環基、sq2NhCw雜環基、 S〇2N(C5,6雜環基）2、nh(c%6雜環基）、Ν((：5_ό雜環基）2、 nc(o)c5_6雜環基、Nc(0)(C5 6雜環基）2。 本文所用之燒基”單獨使用或用作後綴或前綴時意欲包 括具有1至12個碳原子之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團 一者’或右提供碳原子之規定數量，則該規定數量係所期 望的。舉例而言，”Cq_6烧基，，代表具有〇、卜2、3、4、5 或6個喊原子之燒基。烷基之實例包括（但不限於）甲基、乙 127327.doc •30- 200831484 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二-丁基、第 二-丁基、戊基及己基。在其中下標為整數〇(零）之情況 下’涉及该下標之基團表明該基團可能不存在，即，該等 基團之間係直接鍵結。 本文所用之，，稀基”單獨使用或用作後綴或前綴時意欲包 括具有2至12個碳原子之包含脂肪族烴基團之具支鏈及直 鏈烯烴或烯，或若提供碳原子之規定數量，則規定數量係 所期望的。舉例而言，”C2·6烯基”代表具有2、3、4、5或6 個碳原子之烯基。烯基之實例包括（但不限於）乙烯基、烯 丙基、L丙烯基、丨_丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2_甲 基丁-2-烯基、3_甲基丁 _丨·烯基、丨_戊烯基、3_戊烯基及‘ 己烯基。 本文所用之”炔基”（單獨使用或用作後綴或前綴）意欲包 括具有2至12個碳原子之包含脂肪族烴基團之具支鏈及直 鏈炔烴，或若提供碳原子之規定數量，則規定數量係所期 望的。舉例而言，”C2_6炔基，，代表具有2、3、4、5或6個碳 原子之炔基。炔基之實例包括（但不限於）乙炔基、丨_丙炔 基、2-丙炔基、3_丁炔基、_戊炔基、己炔基及丨_甲基戊 炔基。 本文所用術語”環烷基”意欲包括具有規定碳原子數量之 飽和％、基團。該等可包括稠合或橋接多環系統。較佳之環 烷基在其環結構上具有3至10個碳原子，且更佳在環結構 亡具有3、4、5及6個碳原子。舉例而言，，，C3 6環烷基，，表 不諸如％丙基、ί辰丁基、環戊基或環己基等基團。 127327.doc -31- 200831484 本文所用之"環歸基"意欲包括在環中具有至少 雙鍵且具有4至12個碳原子之含環煙基。 個反， 本文所用之”環块基"意欲包括在環中具有至少 三鍵且具有7至12個碳原子之含環煙基。 個厌石厌 本文所用之彳族"係指具有—或多個具有芳族 如，4n+2個離域電子）之 w 寻丨（例 原子之《。此外，” 包括至多― 雑方私係指具有一或多個 ;或多個雜原子(諸如氮、氧或硫)並具有芳族特性(例：， 4n+2個離域電子)之不餘和環的基團。 （例如， 班本文所用術語，，芳基，•係指由5至14個碳原子構成 y構—a合5 I 6、7及8個碳原子之環結構係單環芳族基 之二α包含I I I Η、η、U或Μ個碳原子 之多環，例如萘基。該芳族環可在 置經該等如上所述之取代基衣位 兩個或以上環之多物，在該等環 鄰接環所共有（哕笙产人„ 口飞以上奴為兩 為关稠合環"）’其中至少該等環之― 以列）其他環可係環烧基、環烯基 及/或雜環基。術語鄰、間及對分別用於經二= =一取代之笨。舉例而言’名稱i 基苯同義。 不一㈣一甲 子之”雜芳基”或”雜芳族"係指具有至少-個雜原 括單r/,、氧、或氮）之芳族雜環。雜芳基基團包 之實^ 1%(例如，具有2、3或4個_合環）系統。雜蒡基 歹匕（位不限於）》比啶基（pyridyl，即pyridinyl)、嘧 127327.doc -32- 200831484 °定基、°比嗪基、塔嗪基、三嗓基、咬喃基（furyi，即 furanyl)、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑 基、::丨哚基、吡咯基、嘮唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩 基、苯并噻唑基、異呤唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
吲唑基、1，2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嗓呤 基、味哇基、㈣基、苯并_基、二氫㈣基及諸如此 類。在某些實施例中，該雜芳基具^至約2()個碳原子， 且在其他實施例中約3至約20個碳原子。在某些實施例 中’該雜芳基包含3至約14、4至約14、3至約7、或5至6個 環形成原+。在某些實施例中’該雜芳基或雜芳族基團具 有1至約4、丨至約3、或丨至2個雜原子。在某些實施例中， 或雜芳基或雜芳族基團具有1個雜原子。 本文所用之”鹵素（halo或halogen)”係指氟、氯、溴、及 碘。”抗衡離子"用於代表小的帶負電荷之物質，例如氣離 子、漠離子、氫氧根、乙酸根、硫酸根、甲苯續酸根、苯 石黃酸根及諸如此類。 本文所用術語"雜環基"或"雜環的”或"雜環”係指包含3至 20個原子(其中卜2、3、4或5個環原子選自氮、硫或氧)之 鮮、不飽和或部分飽和的單環、二環或三環（除非另有 呪明)’_非另有說明’否則其可為碳或氮連接，其 中-ch2•基團視情況經_明_取代；且除非說明相反情況:、 否則環氮或硫原子視情況經氧化以形成N_氧化物砂氧化 物或環氮視情況經四級化；#中環_腿視情況經醯基、甲 醯基、甲基或甲伽基取代：且環視情況經—或多個齒素 127327.doc -33- 200831484 取代。應瞭解當雜環基中8及〇原子之總數超過1時，該等 雜原子彼此不鄰接。若該雜環基基團為二或三環，則至少 個袠了視情況經雜芳族或芳族環取代，條件是至少該等 %之一為非雜芳族。若該等雜環基基團為單環，則其必須 為芳知雜環基之實例包括（但不限於）六氫吼唆基、Ν-醯 基/、氫吡啶基、Ν_甲基六氫吡啶基、Ν-甲醯基六氫吡嗪 基甲石頁醯基六氫σ比嗪基、高六氫吼嗪基、六氫^比嗪 基氮雜環丁基、氧雜丁環基、嗎琳基、四氫異喧琳基、 四氫圭啉基、吲哚啉基、四氫吡喃基、^氫—211_吡喃基、 四氫吱喃基及2,5-二氧咪唑啶基。 本文所用短語”保護基團”意指保護可能之反應性官能團 乂免么生不期望之化學轉化的臨時取代基。該等保護基團 之實例包括羧酸酯、醇之甲矽烷基酯及醛與酮之相應縮醛 及細酮。已經對保護基團化學領域進行了綜述（Greene， T.W.; Wuts5 P.G.M. Protective Groups in Organic 川，襄二版；Wiley:NewY〇rk，i999)〇 如本文所用’醫藥上可接受”用於本文中係指彼等在合 理地醫學診斷料内適於與人類及動物組織接觸使用而無 過度’性、刺激性、過敏反應或其它問題或倂發症、與合 理地效盈/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑 型。 本文所用”醫藥上可接夸夕踐”及& 一 接又之息係彳日所揭示化合物之衍生 物’ 2中母體化合物係藉由製造其酸或鹼加成鹽來修飾。 m藥上可接又之鹽的實例包括（但不限於）驗性殘基（例如 127327.doc -34- 200831484 胺）之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基（例如羧酸）之驗性鹽 或：機鹽，·及諸如此類。醫藥上可接受之鹽包括(例如)自 無毒無機酸或有機酸所形成之母體化合物之習用無毒鹽或 四級錢鹽。舉例而言’該等f用無毒鹽包括彼等自諸如鹽 酸等無機酸衍生者。 本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有 驗性或酸性部分之母體化合物來合成。—般而纟，可藉由 在水或有機溶劑或兩者之混合物中使該等化合物之游離酸 或鹼形式與化學計量之適宜鹼或酸反應來製備該等鹽類； 一般而言，使用非水介質，如二乙基醚、乙酸乙酯、乙 醇、異丙醇或乙腈。 本文所用”互變異構體”意指由氫原子遷移產生之平衡中 存在之其他結構異構體。舉例而言，所得化合物中之酮_ 烯醇互變現象具有酮及不飽和醇二者之特性。 本文所用之”穩定化合物，，及，，穩定結構，，意指一種健壯至 足以自反應混合物以有用的純度分離並調配成有效治療劑 之化合物。 本發明化合物進一步包括水合物及溶劑合物。 本發明進一步包括經同位素標記之本發明化合物。，，經 同位素標記”或”經放射性標記”之化合物係其中一或多個 原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中所發現 (即，天然存在）之原子質量或質量數之原子代替或取代之 本發明化合物。可納入本發明化合物之適宜放射核種包括 (仁不限於）H(對於氘亦寫作D)、3h(對於氚亦寫作丁）、 127327.doc -35- 200831484 UC、13C、14C、13N、15N、15〇、17〇、18〇、，、35s、 36C1、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、、1251及 I3ij。納 入本發明經放射性標記化合物中之放射核種將端視該經放 射性標記化合物之具體應用而定。舉例而言，對於活體外 受體標記及競爭分析而言，通常最有用者係納入3H、 C、 Br、 1 ' 1、^、之化合物。對於輻射成像應用而 言，％、％、⑴1、⑴1、124I、131I、75Br、76Br 或 77Br通 常最有用。
應瞭解，”經放射性標記之化合物”係至少納入一種放射 性核種之化合物。在某些實施例中，該放射性核種係選自 由3H、14C、⑴卜358及82汾組成之群。 上文所定義之抗癡呆治療可作為唯一療法應用或除本發 明之化合物外亦包括習用化學療法。該化學療法可包括一 或多種下列種類之藥劑··醯基膽鹼酯酶抑制劑、消炎劑、 認知及/或記憶增強劑或非典型抗精神病劑。
該等聯合治療可藉助同時、順序或分開投與治療之單獨 組份而達成。該等組合產物採用本發明之化合物。 本發明之化合物可口服、 吸入、注氣、經舌下、肌内 内、胸内、靜脈内、硬膜外 投與。 非經腸、口腔、陰道、直腸、 、皮下、局部、鼻内、腹膜腔 、勒内、腦室内及注射至關節 θ虽確疋"'特定患者之最適宜個體療程及劑量濃度時，劑 量可端視投與途徑、疾病的嚴重程度、患者的年齡及體重 及主治醫師通常所考慮之其它因素而定。 127327.doc -36- 200831484 、本t月化合物治療癡呆症之有效量為足以在溫血動物 (尤其人類）令有症狀地減輕癡呆症狀以延緩癡呆症之發展 或降低患有癡呆症狀之患者惡化風險的量。 就自本發明之化合物製備醫藥組合物而言，醫藥上可接 又之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉劑、錠 劑、可分散的顆粒、膠囊、藥丸及栓劑。 固怨載劑可為一或多種物質，其亦可作為稀釋劑、矯味 劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏結劑或錠劑崩解劑；其 亦可為包襞材料。 ^ 在粕劑中，載劑係與微細活性組份混合之微細固體。在 紅劑中，該活性組份與具有必要黏結性之載劑以適宜比例 混合並壓製成期望形狀及尺寸。 就製備栓劑組合物而言，首先將低熔點蠟（例如，脂肪 酉文甘油酯與可可油之混合物）熔化並藉由（例如）攪拌將該活 性成份分散於其中。然後，將該熔化之均勻混合物傾倒至 適宜尺寸之模具中，並使其冷卻並固化。 適宜載劑包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、 果膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素 納'低熔點蠟、可可油及諸如此類。 在某些實施例中，本發明提供用於治療性治療（包括預 防性治療）哺乳動物（包括人）之式I化合物或其醫藥上可接 X之鹽’其通常根據標準醫藥實踐調配成醫藥組合物。 除本發明化合物外，本發明醫藥組合物亦可包含一或多 種在本文所提及一或多種病況之治療中有價值的藥理學藥 127327.doc -37- 200831484 劑’或同時或依序地與之共投與。 :語組合物意欲包括活性組份或醫藥上可接受之鹽以及 醫藥：可接受之載劑之調配物。舉例而言，本發明；藉由 業内習知之方法調配成(例如)以下形式：錠劑、膠囊、水 性由性溶液、懸浮液、乳液、乳膏、軟膏、凝膠劑、鼻 喷務d &劑、用於吸入之細微粉劑或煙霧劑或噴霧劑、 及用於非經腸使用（包括靜脈内的、肌内或輸注）之血菌水 性或油性溶液或懸浮液或無菌乳液。 液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳液。作為適於非 經腸投與之液體製劑之實例可提及活性化合物之無菌水溶 液或H醇溶液。液體組合物亦可在聚乙二醇水溶液 中调配1於口服投與之水溶液可藉由將活性成份溶於水 中並添加所期望之適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑 來製備。用於口服投與之水性懸浮液可藉由將微細活性組 份與黏性材料(例如’天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維 素、缓甲基纖維素納及其它醫藥調配技術中所習知之懸浮 劑）一起分散於水中來製備。 “ 該等醫藥組合物可呈單位劑型。在該等形式中，該組合 物可分為包含適宜量活性組份之單位劑量。單位劑型可為 封裝製劑’該包裝含有分散量之製劑’例如在小瓶或安瓿 中之經包裝之片劑、膠囊及粉劑。該單位劑型本身亦可係 膠囊、丸劑或錠劑，或其可係適宜量之任何該等經封裝 式。 組合物可經調配以用於任何適宜之投與途徑及方法。 127327.doc 200831484 醫藥上可接受> # 栽蜊或稀釋劑包括彼等用於適於口服、 經直腸、經鼻、届邱^』 服 .卩（包括口腔及舌下）、陰道或非經腸（包 括皮下、肌内、囍脱士 你。#榮▲ 、、皮内、鞘内及硬膜外）投與之調 配物。该荨調配物可 便地以早位劑型存在且可藉由製藥 技術中習知之任何方法製備。 Μ 就固體組合物而+ 初而5 ，習用無毒固體載劑包括（例如 4級之甘露醇、乳糖、 _ ^ —、 、戰难京纖維素何生物、澱粉、砀 月旨酸鎂、糖精鈉、潛^;决八 ^ 月石叔、匍萄糖、蔗糖、碳酸鎂及諸如 、、員可使用纟’夜體醫藥上可投與組合物可(例如)藉由下 ^來製備：將如上所定義之活性化合物及視情況選用之醫 樂佐劑在载劑(例如，水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、甘 油、乙醇及諸如此類）中溶解、分散等，從而形成溶液或 分散液。若需要時’欲投與之醫藥組合物亦可包含少量諸 如潤濕劑或乳化劑、ρΗ緩衝劑及諸如此類等無毒輔助物， 例如乙酸鈉、山梨糖醇針單月桂酸醋、三乙醇胺乙酸納、 山梨糖醇肝單月桂酸醋、油酸三乙醇胺等。製備該等劑型 之實際方法為熟習此項技術者所習知或顯而易見；舉例而 口，參見 Remington 之 Pharmaceutical Sciences，Mack
Publishing Company，Easton，Pennsylvania，第 15版， 1975。 本發明化合物可以多種方式衍生。本文所用化合物之 "衍生物"包括鹽（例如，醫藥上可接受之鹽）、任何=合物 (例如，包括錯合物或與諸如環糊精等化合物形成之晶籠 化合物或與諸如Mn2+及Zn2+等金屬離子形成之配位 127327.doc •39- 200831484 物）、游離酸或驗、化合物之多晶型、溶劑合物（例如，水 口物）、則藥或脂f、偶合配偶體及保護基團。舉例而 。⑽藥’’意指在活體内轉化為生物活性化合物之任 合物。 b =發明化合物之鹽較佳為醫藥上对受良好且無毒。鹽之 許多實例為熟習此項技術者所習知。所有該等鹽皆屬於本 發明之範圍内且係指包括化合物之鹽形式之化合物。 當該等化合物包含胺官能團時，此等可（例如）根據熟習 此項技術者所習知之方法藉由與絲化試劑反應形成四級 銨鹽。該等四級銨化合物屬於本發明之範圍内。 包含胺官能團之化合物亦可形成N_氧化物。本文所提及 之包含胺官能團之化合物亦包括义氧化物。 當化合物包含若干胺官能團時，一個或一個以上氮原子 可經乳化以形成N_氧化物。N_氧化物之具體實例為三級胺 或含氮雜環之氮原子的N-氧化物。 N-氧化物可藉由用諸如過氧化氫或過酸（例如，過氧羧 酸）等氧化劑處理相應胺而形成，參見（例如）Jerry 之
Advanced Organic Chemistry > » Wiley Interscience, 多頁。更具體而言，N-氧化物可藉由L. W. Deady (办„. 1977, 7, 5〇9·514)之程序來製備，在該程序中胺化 合物與間過氧苯甲酸（MCPBA)在（例如）惰性溶劑（例如二氯 甲烷）中反應。 當該等化合物包含對掌性中心時，所有諸如對映異構 體、差向異構體及非對映異構體等個別光學形式以及該等 127327.doc -40- 200831484 化合物之外輪合物皆屬於本發明之範圍内。 化合物可以—些不同的幾何里構及互_甚德，』 係指包括所有”开…: 交異構形式存在且 入^ 亥4形式之化合物。為避免產生疑問，當化 二=Γ何異構或互變異構形式中的-種存在且僅 範圍内種時’所有其他形式仍涵蓋於本發明之 每ΓΐΓ之：合物之量視所治療之患者而有所變化且應自 «’、、〇〇笔微克/公斤體重至1〇〇毫克/公斤體重、且較佳 自母天皮克/公斤至10毫克/公斤變化。舉例而言，劑量 I由熟習此項技術者根據本發明及業内之知識容易地確 ^因此’熟習此項技術者可容易地衫組合物中及 二方法中擬投與化合物之量及可選添加劑、媒 载劑。 據顯示’本發明之化合物在活體外可抑制β分泌酶（包括 CE)活性。據顯示，吟泌酶抑制劑可用於阻斷Α陳之 =或聚集且因此在治療阿兹海默氏病及其他與Αβ肽濃度 同及/或沈積相關之神經退行性疾病中具有有利功效。 因此：吾人相信本發明之化合物可用於治療阿兹海默氏病 及伴隨有癡呆症之疾病。因此，本發明之化合物及其鹽有 望成為抗與年齡相關之疾病（例如阿茲海默氏病）以及其他 Αβ相關病變（例如唐氏症候群及_粉樣灰管病變沁活性 物。預計本發明之化合物最可能用作單獨藥劑，但亦可與 多種認知缺陷增強藥劑組合使用。 製備方法 127327.doc -41 - 200831484 f 本發明亦係關於製備作為游離鹼或其醫藥上可接受之鹽 之式I化合物的方法。貫穿此等方法之以下闡述，應瞭 解’適當時可以熟習有機合成技術者所容易瞭解之方式在 各種反應物及中間產物中加入適宜保護基團且隨後將之去 除。用於使用此等保護基團之習用程序以及適宜保護基團 之實例闡述於（例如）T.W· Greene之”Protective Groups in Organic Synthesis”，P.G_M. Wuts，第三版，^^^ Interscnence，New York，（1999)中。應瞭解可使用微波加熱 反應混合物。 中間體之製備 該方法（除非另有說明，否則其中A、b、c、D、Ri、 R2、R3、R4、R5、R6、r7、r8、r9、Rl0、Rll r12、Ri3 及R14如上文所定義）包括， ⑴轉化化合物11以藉助中間體III獲得式IV化合物，其中 R15如上文針對八所定義；
R15—= IV 八係藉由與適且四_化碳（例如四溴化碳）在適宜經取代 膦（例如三苯基膦）存在下在適宜鹵化溶劑（例如二氯甲烷） 中反應來貝知。對應於111之中間體與諸如正丁基鋰等適宜 鹼在適宜洛劑中(例如二乙基醚、THF或己烷醚或其混合 物)在-7代與室溫之間之溫度下轉化為化合物ιν。- 127327.doc -42- 200831484 (ii) 使式V化合物與式VI化合物交叉偶合以獲得式VII化 合物，其中Halo為諸如溴、氯或碘等鹵素；r!5如上文針 對A所定義且R16如上文針對b或三甲基甲矽烷基所定義。 R -f* 一------- ^ r15 —
IV VI VII 該反應係與適宜芳基鹵（例如式〗I化合物）及適宜炔烴（例 如（三甲基甲矽烷基）乙炔）在碘化銅⑴及適宜鈀觸媒（例如 二氯雙（苄腈）把（II)、雙（三苯基膦）二氯化鈀（11)、氯化鈀 (II)、四三苯基膦鈀存在下在使用或不使用適宜配體 (例如二-弟二-丁基膦或三苯基膦）及適宜驗（例如三乙胺、 二異丙基胺或六氫吡啶）之情況下實施。該反應可在諸如 四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺等溶劑中在20 °C與100 °c之 間之溫度下實施。 (iii) 將式VIII化合物脫矽烷基化至式IX化合物，其中R!7 如上文針對A所定義； R17—=—Sj(CH3)3 -^ R1L~=
VIII IX 其可使用硝酸銀（I)或適宜鹼（例如氫氧化鉀、氫氧化 納、氫氧化鋰或碳酸鉀）或使用氟離子引起之去甲矽烷基 化利用適宜化合物（例如四丁基氟化銨或氟化鉀）來實施。 5亥反應可在諸如四氫σ夫喃、曱醇、二氣甲烧或水或其混合 物等溶劑中在〇。〇與l〇〇°c之間之温度下實施。 127327.doc -43 - 200831484 (^)氧化式X化合物以獲得式幻化合物，其中RU及Rl9分 別如上文針對A及B所定義；
X 其可藉由與適宜試劑或試劑之混合物（例如高峨酸鈉及 二氧化舒、破及二甲基亞颯、氯化鈀（11)及二甲基亞砜、 臭氧、過氧化氫、氧、高錳酸鉀、四氧化釕或二氧化硒） 在諸如二甲基亞砜、二氯甲烷、乙腈、水、丙酮、氯仿或 四氯化碳等適宜溶劑中在—78。(：與15〇。(：之間之溫度下反應 來實施。諸如氯化釕（III)或氯化鐵（III)等觸媒之存在有助 於該反應。 (V)轉化式XI化合物以獲得式χπ化合物，其中尺以及r19 分別如上文針對八及8所定義，且以如上文所定義；
R1d^YR19 ——^ r: 0
XI XII 其可藉由與適宜沭經取代之硫脲（例如，队甲基硫脲）在 適宜鹼（例如氫氧化鉀或氫氧化鈉）存在下在適宜溶劑（例如 水、二甲基亞硬、乙醇或甲醇或其混合物）在20°c與回流 間反應來實施。 Οι)轉化式XII化合物以獲得式XIv化合物，其中r1S、 127327.doc •44- 200831484
Rl9分別如上文針對A及B所定義且r1如上文所定義；
其可藉由與氨或氨等價物連同烷基過氧化氫（例如第三_ 丁基過氧化氫）一起在諸如乙醇、甲醇或水或其混合物等 溶劑中在〇°C至50°C反應來實施。 (vii)轉化式XI化合物以獲得式XIV化合物，其中Ru及 R19分別如上文針對A及B所定義，且R1如上文所定義；
其可藉由與適宜經N-取代之硫脲（例如队甲基硫脲）在適 宜鹼（例如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鉀）存在下在諸如水、 二甲基亞硬、二氧雜環己烧、2_丙醇、乙醇或甲醇或其混 合物等適宜溶劑中在2(rc與回流之間反應來實施。 製備終產物之方法
乙醇、虱仿或二氯甲烷或其混合物等適宜溶劑 127327.doc -45 - 200831484 中用諸如_化氫（例如氯化氫）等酸處理游離驗，且該反應 可在-30°C至50°C之間發生。· (a)轉化式XV化合物以獲得式I化合物，其中Halo代表諸 如氯、溴或碘等鹵素；E為經鹵化之式XIV ; C、R4及R7如 上文所定義’且I如上文所定義；
方法（a)之反應可藉由利用適宜式χν化合物脫_素偶合 來實施。
該反應可藉由使式XV化合物與適宜芳基硼酸、硼酸酯 或式XVI之三烷基曱錫烷基偶合來實施，其中R2〇可係:: 圖!中所列之基團’其中諸如0H、C《基〇: CV3烷基〇等基團且R2〗及R22可稠合至一起以形成5或6員八 硼之雜環且該等縣、⑽基或芳基部分可視情況經二 127327.doc -46 * 200831484 代，其中R、R、r25為諸如Cn烧基等基團。該反應可 使用諸如肆（三苯基膦）⑽）、二苯基膦二茂鐵二氯化把或 乙酸鈀（II)等適宜鈀觸媒連同（或不連同）諸如三-第三丁基 料或2 (一環己基膦基）聯苯基等適宜配體一起來實施；或 使用諸如碳載鎳或L2·雙（二苯基膦基）乙烷二氯化鎳等鎳 觸媒連同鋅及二苯基膦三間磺酸鈉一起來實施。該反應中 可使用適宜鹼，例如氟化鉋、烷基胺（例如三乙基胺）、鹼 金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物（例如碳酸鉀、碳酸 鈉、碳酸鉋或氫氧化鈉），其係在介於汕它與“❾七之間之 溫度下在諸如甲苯、四氫呋喃、二氧雜環己烷、二甲氧基 乙烷、水、乙醇或N，N-二甲基甲醯胺或其混合物等適宜溶 劑中來實施。 一般方法 所用起始材料可自商業來源獲得或根據文獻程序來製 備。 在 Creator™、Initiator™ 或 Smith Synthesizer™單模式微 波腔中在2450 MHz下產生連續輻照來實施微波加熱。在指 定氘代溶劑中於400 MHz下記錄4 NMR譜。除非另有說 明，否則400 MHz譜係使用裝配有4核探頭及z梯度之
Bruker DPX400 NMR光譜儀在 400 MHz (對於 4)、376 MHz(對於19F)及100 MHz(對於13〇下作業來獲得。化學位 移係以低磁場及高磁場距TMS之ppm來給出。共振多重性 對於單峰、雙峰、三重峰、四重峰、多重峰及寬峰分別表 示為s、d、t、q、m及 br。 127327.doc -47- 200831484 LC-MS分析係在LC-MS系統上實施，該系統由Watas Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極體陣列檢測 器、Sedex 75 ELS檢測器及ZQ單四極質譜儀組成。該質譜 儀裝配有以正或負離子模式運作之電喷射離子源（Es)。分 別將毛細管電壓設定為3.2千伏且錐孔電壓為3〇伏。質譜 儀在m/z 100-700之間掃描且掃描時間為〇·3秒。二極體陣 列檢測儀在200-400奈米間掃描。將ELS檢測器之溫度調節 為40C且壓力設定為1_9巴。在X_Terra MS C8，3.0毫米;X； 50毫米，3·5微米（Waters)上以1毫升/分鐘之流速運行來實 施分離。施加線性梯度，其以1 〇〇% A(A :於5%乙猜中之 10 mM乙酸銨或於5%乙腈中之8 mM甲酸）開始以ι〇0% B(B :乙腈）終止。將管柱烘箱溫度設定為4〇ac。 GC-MS ·•在由 Agilent Technologies 提供之 GC-MS 系統 (GC 6890 ’ 5973N MSD)上實施化合物鑒定。所用管柱為 VF-5 MS，ID 0.25 毫米 xl5 米，〇·25微米（Varian公司）。施 加線性梯度，其以40°C開始（保持1分鐘）且在3〇〇°c終止（保 持1分鐘），25°C /分鐘。該質譜儀裝配有化學電離（CI)離子 源且反應物氣體為甲烷或該質譜儀裝配有電子碰撞（EI)離 子源且電子電壓設定為70電子伏特。質譜儀在m/z 50-500 之間掃描且掃描速度設定為3.25次掃描/秒。
Prep-HPLC ··在具有二極體陣列檢測儀之自動純化HpLC 上實施製備型層析。管柱：乂丁61^以8€8，19\300毫米， 10微米。利用乙腈/於5%乙腈中之〇·ι μ乙酸銨於MilliQ Water中之梯度，通常在13分鐘内自20%至60%乙腈。流 127327.doc -48- 200831484 速·· 20毫升/分鐘。或者，在半製備型Shimadzu LC_8 A HPLC上連同裝配有Waters Symmetry®管柱（C18，5微米， 100毫米χ19毫米）之Shimadzu SPD-10A UV-vis.檢測器上實 施純化。乙腈/0.1%三氟乙酸於MilliQ Water中之梯度，通 常在20分鐘内自35%至60%乙腈。流速：10毫升/分鐘。或 者，使用另一管柱；Atlantis C18 19x100毫米，5微米管 柱。利用乙腈/於5%乙腈中之0.1 Μ乙酸銨於MilliQ Water 中之梯度，在15分鐘内自0%至3 5-50%乙腈。流速：15分 鐘/分鐘。 在Merck TLC-板（矽膠60 F254)上實施薄層層析（TLC)且 UV觀察斑點。使用Merck矽膠60(0.040-0.063毫米）或採用 Combi Flash⑧Companion™系統使用RediSep™正相快速管 柱實施管柱層析。 使用 ACD/Name，9.0 版（得自 Advanced Chemistry Development 公司（ACD/Labs)， Toronto ON， Canada， www.acdlabs.com，2004之軟體）命名化合物。 實例 下列係一些本發明化合物之非限制性實例。 實例1 三甲基{4-[(三甲基甲矽烷基）乙炔基]苯基}矽烷
127327.doc -49- 200831484 在氬氣氣氛下將二氣雙（苄腈）鈀（11)(88毫克，〇·23毫莫 耳）、碘化銅（1)(29毫克，0.15毫莫耳）、三-第三丁基膦（〇,9 克’於己燒中之10重量。/〇溶液，0.4 59毫莫耳）及二異丙基 胺（1·3毫升，9.19毫莫耳）溶解於無水二氧雜環己烷（9毫升） 中。將1-漠-4-(三甲基甲石夕烧基）苯（1·5毫升，7.66毫莫耳） 及（三甲基甲矽烷基）乙炔（1.27毫升，9.19毫莫耳）添加至上 述溶液中並將該反應混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯（4〇毫 升）稀釋該混合物，藉助一小矽膠墊過濾，濃縮並藉由使 用正庚烷作為洗脫液之管柱層析來純化以獲得1〇3克（55〇/〇 產率）標題化合物：GC_MS (El) m/z 246 [Μ]+。 實例2 3_(三甲基甲矽烷基）苯曱醛
將（3-溴苯基）三甲基石夕烧（21克，91.63毫莫耳）溶解於二 乙基_(250毫升）並冷卻至。添加正丁基鋰（476毫 升’ 119.12毫莫耳）並在_78它攪拌該溶液3〇分鐘且隨後在 至溫下擾拌90分鐘。添加溶解於二乙基醚（8〇毫升）之 DMF(80毫升）並在室溫下將反應攪拌4小時。藉由添加4 M ^1(21(40¾升）來終止反應並用氯仿萃取兩次。用NaHc〇3及 鹽水洗務經合併有機相。蒸發掉溶劑並藉由急驟層析 (0-3 0%於庚烷中之Et〇Ac)純化粗產物以獲得3_(三甲基甲 石夕烧基）苯甲醛（10 克，61%)。iH-NMr (DMSO) δ 9.96- 127327.doc -50- 200831484 10.10 (s, 1 Η), 8.02-8.07 (s, 1 H)5 7.87-7.95 (d, 1 H)? 7.81-7.86 (d，1 H)，7.53-7.63 (t，1 H)，0·24-0_33 (s，9 H) GC-MS (Cl) m/z 179 [M+l] + 實例3 (4·乙炔基苯基）（三甲基）矽烷
將水（7.65毫升，419毫莫耳）及硝酸銀（71毫克，4.19毫莫 耳）添加至三甲基{4-[(三甲基甲矽烷基）乙炔基]苯基}矽烷 (1.03克，4.19毫莫耳）於丙酮（31毫升）中之溶液中並將所得 混合物避光並攪拌過夜。然後將其傾倒至飽和氣化鈉水溶 液中（50毫升）並用二乙基醚萃取（2χ4〇毫升）。用鹽水洗滌 有機萃取物’用硫酸鈉乾燥並在降低壓力下濃縮以獲得 0.63克（86%產率）粗製標題化合物：GC-MS (El) m/z 174 [M]+ 〇 實例4 (3_乙炔基苯基）三甲基梦燒
將三苯基膦（30.9克，117.78毫莫耳）溶解於DCM(50毫升） 中並冷卻至0°C。添加溶解於DCM(20毫升）之四溴化碳 (26.0克，78.52毫莫耳）並將反應擾拌1〇分鐘。緩慢添加溶 127327.doc -51 - 200831484 解於DCM(20毫升）之3-(三甲基甲矽烷基）苯甲醛（7克， 39.26毫莫耳）並將反應攪拌3〇分鐘。將反應用庚烷稀釋並 藉助二氧化矽塞過濾。在真空下濃縮溶液並將所得中間體 再次溶解於二乙基醚（50毫升）並冷卻至_78〇c。添加正丁基 • 鐘（26·9毫升，67.34毫莫耳）並使反應達成室溫，攪拌2小 時並用3 M HC1使其驟冷。萃取有機物並用飽和NaHC03及 鹽水洗滌。在真空下濃縮溶液以獲得4.5克（66_7%)產物 (3-乙炔基苯基）三甲基矽烷。ih_NMr (DMSO) δ 7.50-7.56 Γ、 (S，1 Η)，7.31-7.42 (t，2 Η)，7·14-7·25 ( t，1 Η)，2·88-3·05 (s，1 Η)，0.15-0.20 (s，9 Η) ; GC-MS (Cl) m/z 175 [Μ+1] + 實例5 {4-[(3·溴苯基）乙炔基]苯基三甲基）矽烷
Br 將雙（三苯基膦）二氣化鈀（II)(6毫克，81〇微莫耳）、（4_ 乙炔基苯基）（三甲基）矽烷（283毫克，U2毫莫耳）、碘化銅 (1)(2毫克，8.10微莫耳）及三乙基胺（1·3毫升）溶解於四氫呋 喃（2毫升）中。添加於四氫呋喃（2毫升）中之ι_溴-3_破苯 (0_21毫升’ 1.62毫莫耳）溶液並在氬氣氣氛下攪拌所得混 合物4小時。在真空下濃縮該混合物並將殘餘物重新溶解 於氣仿。用水及鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥並濃縮。 藉由使用正庚烧作為洗脫液之管柱層析來純化產物以獲得 0.44 克（82% 產率）標題化合物：iH-N]V[r (CDC13) δ 7.74- 127327.doc -52- 200831484 7.75 (m，1 H)，7.50-7.58 (m, 6 Η)，7·25·7.31 (m, 1 H)，0.34 (s，9 H) ; 13C-NMR (CDC13) δ 141.56、134.32、133.25、 131.33、130.69、130.14、129.74、125.33、122,95、 122，14、90.84、88.12、-1.25 ; GC-MS (El) m/z 329，331 [M]+。 實例6 {3-[(3-溴苯基）乙炔基】苯基κ三甲基）矽烷
將1-溴-3-碘苯（7.30克，25.82毫莫耳）、二氯雙（三苯基 膦）-鈀（11)(0.091克，0.13毫莫耳）、碘化銅（ι)(〇·〇25克， 0.13¾莫耳）及三乙基胺（1〇毫升）溶解於四氫吱喃（3〇毫升） 中。添加於四氫呋喃（5毫升）中之（3-乙炔基苯基）三甲基矽 烷（4·5克，25.82毫莫耳）溶液並在氬氣氣氛下攪拌所得混 合物4小時。在真空下濃縮該混合物並將殘餘物再次溶解 於氯仿。用水及鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥並濃縮。 藉由使用正庚烷作為洗脫液之管柱層析來純化產物以獲得 8.5克（94% 產率）標題化合物：GC-MS (Cl) m/z 329，331 [M+1]、 實例7 1-(3-漠苯基）-2-[4_(三甲基甲發燒基）苯基】乙烧-i，2-二酮 127327.doc -53 - 200831484
將於二甲基亞碾（3毫升）中之{4-[(3-溴苯基）乙炔基]苯 基}(三甲基）矽烷（203毫克，0.62毫莫耳）及氯化鈀（11)〇1毫 克，0.62毫莫耳）之混合物在12(TC攪拌過夜。添加水（7毫 升）並用一氣甲烧（20¾升）卒取水相。用1 jyj鹽酸（2毫升）、 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥並在真空 下濃縮。藉由使用庚烧/乙酸乙酯梯度作為洗脫液之管柱 層析來純化以獲得1 5 1.7毫克（67%產率）標題化合物： 13C-NMR (CDC13) δ 193.85、192.92、150.33、137.62、 134.73、133.89、132·63、132.47、130.53、128 69、 128.52、123.30、-1.461 ; MS (ESI) m/z 359及 361 [M-Ι]·。 實例8 1-(3_溴苯基）-2·[3·(三甲基甲矽烷基）苯基]乙烷-12-二酮
將於二甲基亞砜（40毫升）中之（3_((3_溴苯基）乙炔基）苯 基）三甲基矽烷（8克，24.29毫莫耳）及氯化鈀（π)(〇·2ΐ5克， 1.21毫莫耳）之混合物在12〇它攪拌過夜。添加水（8〇毫升） 並用二氯甲烷（40毫升）萃取水相。用1 μ鹽酸（20毫升）、飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥並在真空下 127327.doc •54- 200831484 濃縮。藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯度作為洗脫液之管柱層 析來純化以獲得8.7克（87%產率）標題化合物：MS (CI) m/z 363及 365 [M+l]+ 〇 實例9 5-(3-溴苯基）-3-甲基-2_硫代-5-[4_(三甲基甲矽烷基）苯基】 咪唑啶-4-酮
將1-(3_溴苯基）-2-[4-(三甲基曱矽烷基）苯基]乙烷-^孓二 酮（151·70毫克，（M2毫莫耳）及N-甲基硫脲（？6毫克，〇.84 毫莫耳）溶解於二甲基亞颯（3毫升）中。將所得混合物加熱 至100°C並添加氫氧化鉀（ι·2 Μ水溶液，〇·72毫升，〇 %毫 U 莫耳）。將反應混合物保持在loot達3分鐘並隨後藉由添 加冰（20毫升）將其冷卻至環境溫度。劇烈攪拌所得混合物 並用水性鹽酸（2 M)將pH值調至約4。用二氣甲烷（25毫升） 萃取水相，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌經合併有機相，用 硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮。藉由使用庚烷/乙酸乙酯梯 度作為洗脫液之管柱層析來純化以獲得132·2毫克產 率）標題化合物：4 NMR (CDC13) δ 7.82 (s，丄 m 7 5 / . J 1 - 7.55 (m，4 H)，7.25-7.29 (m5 4 H)? 3.33 (s5 3 H)? 〇.27 (s 9 H)，MS (ESI) m/z 432及 434 [M-Ι]·。 127327.doc -55 - 200831484 實例ίο 2·胺基-5-(3-溪苯基）冬甲基·5-[Μ三甲基甲錢基）苯 基]_3,5-二氫-4Η-咪嗤-4-酮 —sr*
nh2 Br 將％(3·溴苯基）_3_甲基_2_硫代_5_[4_(三甲基甲矽烷基）苯 基]咪唑啶-4-酮（118.6毫克，0.27毫莫耳）溶解於甲醇（38毫 升）中。添加含水第三-丁基過氧化氫（7〇%，〇·5〇毫升，41 耄莫耳）及氨水（30%，1.2毫升）並將所得混合物在環境溫度 下攪拌6小時。濃縮該混合物並將所得殘餘物重新溶解於 一氣甲烷（20毫升）。用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥並 在真空下濃縮。藉由使用氣仿（含0.1% 7 Μ於甲醇中之氨）/ 甲醇作為洗脫液之管柱層析來純化以獲得1〇3毫克（9〇%產 率）標題化合物：4 NMR (CDC13) δ 7.67 (t，J=i.8 Ηζ，！ H)，7·37-7·54 (m，6 H)，7·20 (t，J=8.0 Hz，1 H)，3.21 (s，3 H)，128 (s，1 h)，0.25 (s，9 H) ; MS (ESI) m/z 417及 419 [M+l]+ 〇 實例11 2_胺基-4_(3-溴苯基）-1甲基_4_(3-(三甲基甲矽烷基）苯 基）-1Η·咪唑-5(4H)·酮 127327.doc -56- 200831484
將1-(3-溴苯基）_2_(3_(三甲基甲矽烷基）苯基）乙烷-込孓二 酮（9克，24.91毫莫耳）及1_甲基胍鹽酸鹽（3 55克，32 38毫 莫耳）溶解於乙醇（50毫升）及二氧雜環己烷（30毫升）並加熱 至50°(：。添加溶解於水（50_0毫升）之碳酸鈉（3.96克，37.36 宅莫耳）並將㊂亥混合物加熱至8 0 C並擾摔2小時。在真空下 去除揮發物並用水及EtOAc稀釋殘餘物。移去水相並將有 機物用水洗滌一次並在真空下蒸發以獲得2克（19.3%產率） 標題化合物··1HNMR(DMSO)δ7·57_7·69(S，2H)，7·35-7.53 (m，4 Η)，7·20-7·35 (q，2 Η )，6.59-6.95 (寬 s，2 H)， 2.92-3.05 (s，3 Η)，0.10-0.28 (s，9 H);MS (ES) m/z 414及 416 [Μ-1Γ 0 實例12 2-胺基甲氧基聯苯-3-基）-3-甲基-5-[4-(三曱基甲矽 烷基）苯基]_3,5_二氩_4Η·咪唾-4-酮
127327.doc -57- 200831484 將於1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇（6:3:1，4毫升）中之2_胺 基-5-(3-溴苯基）-3-甲基-5-[4-(三甲基甲矽烷基）苯基]_3,5_ 二氫-4H-咪唑-4-酮（51毫克，〇·12毫莫耳）、3-甲氧基苯硼 酸（24¾克，0.16¾莫耳）、[丨，；^雙（二苯基膦基）二茂鐵]氯 化把（II)二氯甲烧加合物（1〇毫克，122〇微莫耳及碳酸鉋 (120宅克，0.37¾莫耳）之混合物在uot下在微波中輕照 15分鐘。當冷卻至環境溫度時，用水（5毫升）稀釋該混合物 並用一氯曱烧萃取水相。用硫酸納乾燥有機物，在真空下 浪縮並藉由製備型HPLC來純化。將經合併hplC部分濃 縮’用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並用二氯甲烧萃取。用硫 酸鈉乾燥有機層並在真空下濃縮以獲得39·8毫克（73%產 率）標題化合物：4 NMR (CDC13) δ 7.91-7.94 (m，1 Η)， 7.62-7.72 (m，6 H)，7.48-7.58 (m，2 H)，7.26-7.35 (m，2 H)， 7.03-7.11 (m，1 H)，4.02 (s，3 H)，3.29 (s，3 H)，0.42 (s，9 H) ; MS (ESI) m/z 444 [M+l]+ 〇 實例13 2-胺基_5-[3-(2-氟紙唆-3-基）苯基]_3_甲基-5-[4_(三曱基曱 梦燒基）苯基]-3,5-二氫- 4H-咪唾_4_酮 -3^
127327.doc -58· 200831484 4 &題化合物如實例丨2所述自2_氟吡啶•硼酸開始以 52%之產率合成·· 4 NMR (CDC13) δ 8.15-8.20 (m，1 H)， 7.80-7.87 (m，1 H)，7.70-7.74 (m，1 H)，7.55-7.61 (m，1 H)， 7.37-7.52 (m，6 H)，7.21-7.29 (m，2 H)，3.12 (s，3 H)，0.23 (s，9 H) ; MS (ESI) m/z 433 [m+1]+。 實例14 2-胺基·3·甲基-S_(3_嘧啶_5_基苯基）-5-[4-(三甲基甲矽烷 基）本基]-3,5-二氫-4H_咪嗤-4-酮
該題化合物如實例12所述自嘧啶基硼酸開始以3 9%
之產率合成：lH NMR (CDC13) δ 9.16 (s，1 H)，8.91 (s，2 Η)? 7.70-7.78 (m? 1 Η)5 7.58-7.66 (m? 1 Η), 7.41-7.50 (m, 6 Η), 3.11 (s? 3 Η), 0.22 (s5 9 Η) ； MS (ESI) m/z 416 [M+l]+ 〇 實例15 2-胺基甲基·5-(3-嘧啶-5-基苯基）-5-[4-(三甲基甲矽烷 基）苯基卜3,5_二氩_4h_咪唑酮之對映異構體的層析製備 127327.doc -59- 200831484
將2-胺基-3 -甲基- 5-(3-嘧啶-5-基苯基）_5_[4_(三甲基甲矽 烧基）苯基]-3,5 -二氫- 4H-咪唾-4 -酮（2.4克，4.96毫莫耳）溶 解於2-丙醇（150毫升）並將所得溶液分成1〇等份。對掌性分 離係在(：11^0&1<:八〇管柱（5〇\3〇〇毫米）上使用於庚烧中之 2-丙醇（20:80)以及0.1 %三氟乙酸作為洗脫液，以12〇毫升/ 分鐘之流速來實施，20分鐘後洗脫液換為1〇〇% 2-丙醇。 在254奈米處檢測該分離並在真空下收集並濃縮兩種異構 體。使用於二乙基醚中之1 Μ鹽酸將不同異構體轉化為鹽 酸鹽。 異構體1，所洗脫出之第一異構體（832毫克，62%產 率）：111丽11(。〇3〇〇”9.17(8，111)，9.05(8,2 11)，7.82-7.77 (m，1 Η)，7.70 (t，J=1.9 Ηζ，1 Η)，7.65-7.56 (m，3 Η)， 7.52-7.46 (m，1 Η)，7.36-7.32 (m，2 Η), 3·28 (s，3 Η)，〇·24 (s，9 Η) ; MS (ES) m/z 416 [Μ+1]+。異構體2，所洗脫出之 第二異構體（378毫克，28%產率）：4 NMR (CD3〇D) δ 9.17 (s，1 Η)，9.04 (s，2 Η)，7.85-7.78 (m，1 Η)，7.72 (t， J=1.9 Ηζ，1 Η)，7·67-7·58 (m，3 Η)，7.54-7.48 (m，1 Η), 7.37 (d，J=8.6 Ηζ，2 Η)，3·31 (s，3 Η)，0.27 (s，9 Η) ; MS (ES) m/z 416 [Μ+1]+。 127327.doc -60- 200831484 實例16 2-胺基-5_[3-(5-甲氧基σ比淀-3-基）苯基]-3-甲基-5_(4-三曱基 甲矽烧基笨基）咪唑-4_酮乙酸鹽
將於四氫呋喃/水（4:1，2毫升）中之2·胺基_5_(弘溴苯 基）-3-甲基-5-[4-(三甲基甲矽烷基）苯基]_3,5_二氫_4H_味 唑-4-酮（1〇〇毫克，〇.24毫莫耳）、3·甲氧基_5·(4,4,5,5-四甲 基-ι，3,2-二氧硼咮_2_基）吡啶（73毫克，〇31毫莫耳）、[丨，广 雙（二苯基膦基）二茂鐵]氣化鈀（π)二氣甲烷加合物（2〇毫 克，0.02¾莫耳）及碳酸鉀（1〇〇毫克，〇·72毫莫耳）之混合物 在13 0 C下在从波反應器中輪照2 〇分鐘。當冷卻至環境溫 度時分離有機相，用甲醇（1毫升）稀釋’過濾並藉由製備型 C、’、屯化在降低麼力下濃縮經合併之HPLC部分並將殘 餘水相束乾過夜以獲得35毫克（32%產率作為乙㈣<標 題化合物 1 NMR (DMS0.d6) s ppm 8 35·8 32 (m，】η) 8.31-8.28 (m, 1 Η) 7.80-7.75 (m, ! H) 7.62-7.57 (m, 1 H) 7-56-7.52 (m, 1 H) 7.49-7.41 (m, 6 H) 6.75 (br. s., 2 H)
9 (s, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 1.9〇 (Sj 〇.6 H) 〇.2〇 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 445 [M+l]+。 127327.doc -61 - 200831484 實例17 2胺基_3·甲基Ή3、唆-3·基苯基）-5-(4-三f基甲梦烧基 本基）蜂唾-4-酮乙酸里
該標題化合物如實例16所述自吡啶-3-基硼酸開始以51% 之產率合成：4 NMR (DMSO_d6) δ ppm 8.79-8.75 (m，1 Η) 8.60-8.55 (m，1 Η) 7.98-7.92 (m，1 Η) 7.81-7.77 (m，1 Η) 7.61-7.56 (m5 1 Η) 7.56-7.52 (m，1 Η) 7·52-7·41 (m，6 Η) 3·01 (s，3 Η) 1.91 (s，1·7 Η) 0·12 (s，9 Η) ; MS (ESI) m/z 4 1 5 [Μ+1 ]+。 實例18 2-胺基_5·[3·(5-氟吡啶-3-基）苯基】-3-甲基-5-(4-三甲基甲梦 烷基苯基）咪唑-4-酮乙酸鹽
127327.doc -62- 200831484 該標題化合物如實例16所述自3 —氟-5_(4,4,5,5 -四甲 基-1，3，2 -二氧蝴味-2 -基）ϋ比17定開始以3 8 %之產率合成：1 η NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.67-8.64 (m，1 Η) 8·61·8.58 (m，1 Η) 7.95-7.89 (m，1 Η) 7.84-7.81 (m，1 Η) 7.66-7.61 (m，1 Η) 7.59-7.55 (m? 1 Η) 7.51-7.42 (m, 5 Η) 2.99 (s5 3 Η) 1.89 (s，2 Η) 0·18 (s，9 H); MS (ESI) m/z 433 [M+l]、 實例19 5-[3-[2-胺基-1-甲基-5-氧代-4-(4-三甲基甲矽烷基苯基）咪 Ο 唑-4-基]苯基]吡啶-3-甲腈乙酸鹽
該標題化合物如實例16所述自5-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2- 二氧棚味-2-基比啶_3_甲腈開始以52%之產率合成：巾 NMR (DMS〇-d6) δ Ppm 9.06-9.03 (m，1 Η) 9.03-9.01 (m，1 H) 8·54-8·50 (m，1 Η) 7·88·7·83 (m，1 Η) 7.70-7.64 (m，1 H) 7·62-7·57 (m，1 H) 7.54-7.43 (m，5 H) 3.00 (s，3 H) 1.90 (S，1,85 H) 0.11 (s，9 H) ; MS (ESI) m/z 440 [M+l]+。 實例20 2·胺基-5-[3-(6-氟„比咬j基）苯基】_3_甲基冬(4e三甲基甲發 烧基苯基乙酸鹽 127327.doc -63 - 200831484
該標題化合物如實例16所述自（6-氟吡啶-3-基）硼酸開始 以 52%之產率合成：4 NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.42-8.38 (m, 1 Η) 8.17-8.10 (m? 1 Η) 7.78-7.74 (m5 1 Η) 7.58-7.53 (m，2 Η) 7·48·7·39 (m，5 Η) 7.33-7.21 (m，1 Η) 6.71 (br· s·， 2 Η) 2.97 (s，3 Η) 1.90 (s，0.85 Η) 0·18 (s，9 Η) ; MS (ESI) m/z 433 [Μ+1]+。 實例21 3-[3-[2-胺基-1-甲基-5-氧代-4-(4-三甲基曱矽烷基苯基）咪 唑-4-基】苯基]吡啶-4·甲腈乙酸鹽
該標題化合物如實例16所述自3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）吡啶-4-甲腈開始以29%之產率合成：屯 NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.88-8.81 (m? 2 Η) 8.00-7.95 (m? 1 Η) 7.84-7.78 (m，1 Η) 7.66-7.60 (m，1 Η) 7·57-7·47 (m，4 127327.doc -64- 200831484 Η) 7.46-7.42 (m，2 Η) 6.79 (br· s·，2 Η) 2.99 (s，3 Η) 1.91 (s，1·8 Η) 0.22 (s，9 Η) ; MS (ESI) m/z 440 [M+l]+ 〇 實例22 2-胺基_3_甲基-5-[3_(l_甲基。比嗤-4_基）苯基】_5_(4_三甲基甲 矽烧基苯基）咪唑_4_酮乙酸鹽
该標題化合物如實例16所述自1 -甲基-4-(4，4 5 5四甲 基-1，3,2-二氧硼咮_2_基）吡唑開始以65%之產率合成· 1h NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.04-7.97 (m，1 Η) 7.72-7.68 (m ! H) 7.64-7.59 (m，1 H) 7.47-7.38 (m，5 H) 7.34-7.24 2 H) 3.85 (s，3 H) 2.99 (s，3 H) 1.88 (s，6 Η) 〇·2〇 (s，9 H); MS (ESI) m/z 418 [M+l]+。 實例23 2-胺基-3-甲基-5-[3_(2·甲基嘧啶-5-基）苯基卜5-(4·三曱基甲 矽烷基苯基）咪唑-4_酮乙酸鹽 —Si
127327.doc -65- 200831484 忒私題化合物如實例16所述自（2_甲基嘧啶_5_基）硼酸開 始以 41%之產率合成：NMR (DMSO_d6) δ ppm 8.90 (s， 2 Η) 7.82-7.76 (m，1 Η) 7.65-7.59 (m，1 H) 7.59-7.54 (m，1 Η) 7.50-7.42 (m，5 Η) 2.99 (s，3 Η) 2·66 (s，3 Η) 1.90 (s，2 Η) 0·19 (s，9 H); MS (ESI) m/z 430 [Μ+1]+。 實例24 2-胺基·3_甲基-5_(3_0比嗪基苯基）_5-(4_三甲基甲矽烷基 本基）味嗤·4 -嗣
將於二甲基甲醯胺（3毫升）中之2-胺基-5-(3-溴苯基）-3-甲 基_5-[4-(三甲基甲矽烷基）苯基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮 (100¾克，0.24毫莫耳）、三丁基—吡嗪-2-基-錫烷（126毫 克’ 0.29毫莫耳）及肆（三苯基膦）鈀（〇)(28毫克，〇〇2毫莫 耳）之混合物在180°C下在微波反應器中輻照15分鐘。當冷 卻至環境溫度時用水稀釋該混合物並用乙酸乙酯萃取。將 經合併有機萃取物用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將所得殘 餘物溶解於曱醇（3毫升）中，過濾並藉由製備型HPLC純 化。在降低壓力下將經合併之Hplc部分濃縮並用飽和碳 酸氫納水溶液稀釋殘餘水相並用二氣甲烷萃取。用硫酸鈉 127327.doc -66 - 200831484 乾燥經合併有機物、過濾並濃縮以獲得25毫克（25%產率） 之標題化合物：b NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.20-9.14 (m，1 Η) 8.74-8.69 (m5 1 Η) 8.64-8.59 (m5 1 H) 8.35-8.29 (m5 1 H) 8.02-7.95 (m5 1 H) 7.66-7.59 (m5 1 H) 7.51-7.42 (m? 5 H) 6.73 (br· s·，2 H) 2.99 (s，3 Η) 〇·2〇 (s，9 h) ; MS (ESI) m/z 416 [M+l]+ 〇 實例25 2-胺基_5_[3-(2-氟嘧啶-5·基）苯基卜3-甲基-5-(4-三甲基甲矽 ( 燒基苯基）味嗤-4-酮
將於1，2-二甲氧基乙烷（3毫升）中之胺基-5_(3_溴苯 基）-3-甲基-5-[4-(三甲基甲矽烷基）苯基卜3,5•二氫-411_咪 唑-4-酮（200毫克，0.48毫莫耳）、乙酸鉀（141毫克，144毫 莫耳）、[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]氯化鈀（11)二氣曱烷加 合物（1:1)(39毫克，0.05毫莫耳）及雙（戊醯）二硼（134毫克， 〇·53宅莫耳）之混合物在13〇。〇下在微波反應器中輻照3〇分 鐘。然後添加5-溴-2-氟嘧咬（85毫克，〇·48毫莫耳）以及水 (1毫升）並再將該混合物於15〇艺下輻照2〇分鐘。當冷卻至 127327.doc •67- 200831484 環境溫度時用鹽水稀釋該混合物，分離有機相並用乙酸乙 酯萃取水相。濃縮經合併之有機相並藉由製備型HPLC將 其純化。在降低壓力下濃縮經合併HPLC部分並用飽和碳 酸氫鈉水溶液稀釋殘餘水相並用二氯甲烷萃取。將經合併 有機物用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以獲得25毫克（25%產 率）標題化合物；MS (ESI) m/z 434 [M+l]+。 實例26 2_胺基-1-甲基-4-(3-(嘧啶-5-基）苯基）-4-(3-(三曱基甲矽烷 基）苯基）-1Η·咪嗤-5(4H)-酮
將於四氫呋喃/水（4:1，25毫升）中之2_胺基_5_(3_溴笨 基）-3-甲基-5-[3_(三曱基甲矽烷基）苯基]-3,5-二氫_4H-咪 峻-4-酮（1〇〇毫克，〇·24毫莫耳）、嘧啶_5_硼酸（38.7毫克， 〇.31毫莫耳）、[l，lf-雙（二苯基膦基）二茂鐵]氯化鈀（π)二 氣甲烷加合物（19.8毫克，20微莫耳）及碳酸鉀（1〇〇毫克， 0.72¾莫耳）之混合物在13〇〇c下在微波中輻照2〇分鐘。當 冷卻至環境溫度時分離水相並用甲醇（1.5毫升）稀釋殘餘有 機相並藉由製備型HPLC將其純化。將經合併之hPLC部分 127327.doc -68- 200831484 凍乾以獲得30毫克（30%產率）標題化合物：ljj NMR (DMSO) δ 9.13-9.28 (s? 1 Η)5 8.91-9.05(s? 2 Η)5 7.76-7.83 (s，1 Η)，7.69-7.74 (s，1 η)，7.63-7.68 (d，1 Η)，7.54-7.60 (d，1 Η)，7.44-7.54 (m，2 Η)，7.35-7.43 (d，1 Η)，7.25-7.34 (t，1 Η)，3.00 ( s，3 Η)，〇·〇8_〇·33 (s，9 Η) ; MS (ESI) m/z 416 [M+l]+。 實例27 2-胺基-4-(3-(5-氣nb啶_3_基）苯基）_1β甲基三甲基甲 Γ 矽烷基）苯基）-1Η·咪唑_5(4H)-酮
NK / ‘ 該標題化合物如實 65%之產率合成：ih8·59·8·66 (s，1 H)，8 7.69-7.74 (s，！ H)，77·4卜7·53 (m，2 Η)， 3·00 (s，3 Η)，〇·0« 實例26所述自5-氯吡啶-3-基硼酸開始以 H NMR (DMSO) δ 8.67-8.74 1 m [M+l]、 實例28 Λ · Η NMR (DMSO) δ 8.67-8.74 (s，1 Η)， 1 Η)，8.02-8.11 (s，1 Η)，7.76-7.83 (s，1 Η)， L Η)，7.63-7.68 (d，1 Η)，·7.54-7.60 (d，1 Η)， 2 Η)5 7.34-7.41 (d5 1 Η)? 7.25-7.33 (t5 1 Η)? 0·〇8-〇·33 (s，9 H); MS (ESI) m/z 450 127327.doc -69- 200831484 2-胺基-4-(3-(6-氟吡啶-3_基）苯基）-1-曱基-4-(3-(三曱基甲 矽烷基）苯基）-1Η-咪唑-5(4H)-酮
該標題化合物如實例26所述自6-氟吡啶-3-基硼酸開始以 15.6%之產率合成：NMR (DMSO) δ 8.33-8.47 (s，1 H)， 8.02-8.14 (dt，1 Η)，7.72-7.77 (s，1 Η)，7.66-7.71 (s，1 Η)， 7.47-7.60 (m，3 Η)，7.40-7.47 (t，1 Η)，7·34-7·40 (d，1 Η)， 7.24-7.32 (m，2 Η)，3.00 (s，3 Η)，0·06-0·30 (s，9 Η) ; MS (ESI) m/z 431 [Μ-1]· 〇 實例29 2-胺基-1 -甲基-4_(3-(0比咬·3-基）苯基）-4-(3-(二·甲基曱砍烧 基）苯基）-1Η-咪唑-5(4H)-酮
Si(
127327.doc -70- 200831484 該標題化合物如實例26所述自吡啶-3-基硼酸開始以 17.2%之產率合成：1HNMR(DMSO)δ8·71-8·79(s，lH)， 8.52-8.65 (d，1 H)，7.89-7.97 (d，1 Η)，7·74-7·81 (s，1 H)， 7.67-7.73 (s，1 Η)，7.41-7.61 (m，5 Η)，7.35-7.41 (d，1 Η)， 7.25-7.34 (t，1 H)，3.00 (s，3 H)，0.08-0.28 (s，9 Η) ; MS (ESI) m/z 413 [M-l]-。 實例30 2_胺基_4-(3-(2·氣0比咬-3_基）苯基）-1 -甲基-4-(3-(二甲基曱 矽烷基）苯基）-1Η-咪唑-5(4H)-酮
該標題化合物如實例26所述自2-氟吡啶-3-基硼酸開始以 15·2%之產率合成：1HNMR(DMSO)δ8·19-8·27(d，lH)， 7.93-8.03 (t，1 H)，7.73-7.77 (s，1 H)，7.67-7.72 (s，1 H)， 7.34-7.59 (m? 6 H)5 7.24-7.33 (t? 1 H)? 3.00 (s5 3 H)5 0.09-0.30 (s，9 H) ; MS (ESI) m/z 431 [M-l]·。 實例31 2-胺基_4·(3-(6-甲氧基吡啶-2_基）苯基）·1_甲基_4-(3_(三甲 基甲矽烷基）苯基）-1Η-咪唑-5(4H)-酮 127327.doc -71 - 200831484
Si^l
該標題化合物如每 刃如實例26所述自2_甲氧基·6-(4,4,5,5-四甲 基·1，3,2-一氧硼味·2_基）吡啶開始以22·5%之產率合成巾 7.71-7.81 (m，2 Η)，7·5〇_7 57 (d，1 h)，7·35·7·50 (m，4 H)， 7.27-7.34 (t, 1 H), 6.74-6.79 (d5 1 H)? 3.90 (s? 3 H)3 3.00 (Sj 3 H)? 0.12-0.30 (Sj 9 H) ； MS (ESI) m/z 443 [M-l]- 〇 實例32 2-胺基·1_甲基-4-(3-(吨嗪-2·基）苯基）-4-(3_(三甲基甲矽烷 基）苯基）-1Η-咪唑-5(4H)-酮 、Si(
127327.doc -72- 200831484 將於DMF(3毫升）中之2-胺基-4-(3-溴苯基）_;μ甲基·4-(3_ (三甲基甲矽烷基）苯基）-1Η-咪唑-5(4Η)·酮（1〇〇毫克，〇·24 毫莫耳）、2-(三丁基甲錫烷基）吼嗪（1〇6毫克，〇.29毫莫耳） 及四（三苯基膦）鈀（0)(28毫克，0.02毫莫耳丨在}^^下在微 波反應器中幸s照1 5分鐘。當冷卻至環境温度時用水稀釋該 混合物並用二氯甲烷萃取。蒸發有機相並將所得殘餘物溶 解於甲醇中並藉由製備型HPLC將其純化，將經合併部分 凍乾以獲得2·胺基-1-甲基-4-(3-(吼嗪-2-基）苯基）-4-(3-(三 甲基甲石夕烧基）苯基）-1Η-咪峻·5(4Η)-酮（5毫克，5·0%): NMR (DMSO) δ 9.10-9.20 (s，1 H)，8.69-8.79 (s，1 H)， 8.56-8.64 (s，1 Η)，8.27-8.34 (s，1 Η)，7.94-8.02 (d，1 Η)， 7.66-7.77 (s，1 H)，7.56-7.64 (d，1 H)，7.42-7.52 (m，2 H)， 7.35-7.42 (d，1 H)，7.25-7.34 (t，1 H)，2.97-3.03 (s，3 H)， 0.09-0.30 (s，9 H) ; MS (ESI) m/z 416 [M+l]+。 分析 在至少一種下列分析中測試化合物： β-分泌酶 在IGEN裂解分析、螢光分析、TR_FRET分析及BiaC〇re 分析中所使用之酵素如下所述： 將人β_分泌酶（AA 1-AA 460)之可溶性部分選殖至aSP2_ FC10-l-IRES-GFP-ne〇K哺乳動物表現載體中。將該基因融 合至IgG1之Fc功能部位（親和標籤）並穩定選殖至ηεκ 2们 細胞中。純化之sBACE_Fc儲存在THs緩衝液中，pH值為 9.2且純度為95%。 127327.doc -73- 200831484 IGEN裂解分析 將酵素以1:30稀釋於40 mM MES(pH 5.0)中。將受質母 液在40 mM MES(pH 5.0)中稀釋至12 μΜ。將化合物在二 甲基亞砜中稀釋至期望濃度（分析中最終二甲基亞碱濃度 為5%)。該分析在得自Greiner之96孔PCR板（編號650201) 上進行。將含於二甲基亞颯中之化合物（3微升）添加至板 中，且隨後添加酵素（27微升）並與化合物一起預培育10分 鐘。以受質（30微升）啟動反應。酵素之最終稀釋度為1:60 Γ 且受質之最終濃度為6 μΜ。在室溫下反應20分鐘後，藉由 移出10微升反應混合物來終止該反應並將其以1:25稀釋於 0·2 M Trizma-HCl(pH 8.0)中。將化合物稀釋並藉由Biomek FX或手動添加至板中，然後用Biomek 2000儀器實施液體 處理之所有剩餘部分。 將所有抗體及經鏈黴抗生物素塗佈之珠粒於包含0.5% BSA及0.5% Tween20之PBS中稀釋。藉由添加50微升稀釋 1:5000之新抗原決定簇抗體添加至50微升稀釋1:25之反應 混合物中來定量產物。然後，添加100微升包含0.2毫克/毫 升IGEN珠粒（Dynabeads M-28 0)及稀釋1:5000之釕化山羊 抗兔（Ru-GaR)抗體之PBS(0.5% BSA，0.5% Tween20)。新 抗原決定簇之最終稀釋度為1:20,000，Ru-GAR之最終稀釋 度為1:10,000且珠粒之終濃度為0·1毫克/毫升。在室溫下邊 振蘯邊培育2小時之後，在IGEN Μ8分析儀（BioVeris)上讀 取混合物。將二甲基亞砜對照組定義為100%活性濃度且 0%活性係由不含酵素（使用40 mM MES(pH 5.0)之緩衝液代 127327.doc -74- 200831484 替）之對照組定義。 螢光分析 將酵素以1:25稀釋於40 mM MES(pH 5.0)中。受質母液 (Dabcyl)在40 mM MES(pH 5.0)中稀釋至30 μΜ。將酵素及 ， 受質母液保持在冰上直至將其放置於儲備板中。使用
Biomek FX儀器來實施所有液體處理。將酵素（9微升）連同 1微升於二甲基亞颯中之化合物一起添加至板中並預培育 10分鐘。當測試化合物之劑量反應曲線時，在純二甲基亞 (% 砜中進行稀釋。添加受質（10微升）並在室溫下在黑暗中使 反應進行25分鐘。該分析係在圓底、低容積、非黏附表面 之Corning 384孔板（Corning編號3676)中進行。酵素之最 終稀釋度為1:50，且受質之最終濃度為15 μΜ(Κιη為25 μΜ)。使用用於經標記Edans肽之方案在Wallac Victor II板 讀數器上用360奈米之激發波長及485奈米之發射波長來量 測產物之螢光。將二甲基亞砜對照定義為1〇〇°/。活性濃度 且0%活性係由不含酵素（使用40 mM MES(pH 5.0)緩衝液代 ί 、 替）之對照加以定義。 TR-FRET 分析 在反應緩衝液中（乙酸納、chaps、triton X-100、EDTA - pH 4.5)將酵素（截短型）稀釋至6微克/毫升（儲備液1.3毫克/ 毫升）並將受質（銪）CEVNLDAEFK(Qsy7)稀釋至200 nM (儲 備液60 μΜ)。使用Biomek FX進行所有液體處理並將酵素 及受質溶液保持在冰上直至將其放置於Biomek FX中。將 酵素（9微升）添加至板中，隨後添加於二甲基亞砜中之1微 127327.doc -75- 200831484 升化合物，將其混合並預培育10分鐘。然後添加受質（10 微升），混合並在室溫下在黑暗中實施反應15分鐘。藉由 添加終止溶液（7微升，乙酸鈉pH 9)來終止反應。在Wallac Victor II板讀數器上使用340奈米之激發光及615奈米之發 射光來量測產物之榮光。該分析係在圓底、低容積、非黏 附表面之Corning 384孔板（Corning編號3676)中進行。酵素 之最終濃度為〇·3 nM;受質之最終濃度為1〇〇 nM(Km為約 250 nM)。將二甲基亞颯對照定義為1〇〇°/。活性濃度且0%活 性係由不含酵素（僅使用反應緩衝液代替）之對照加以定 義。 分泌酶之全細胞分析 HEK293-APP695 之產生 根據製造商（Invitrogen)之方法使用Lipofectamine轉染試 劑將編碼人APP695全長之cDNA的pcDNA3.1質粒穩定轉染 至HEK-293細胞中。用0.1-0.5毫克/毫升26〇以11抗生素來選 擇純系。實施有限稀釋純系以產生均一細胞系。使用内部 開發之ELISA分析藉由條件培養基中之APP表現及Αβ分泌 濃度來鑒定純系。 細胞培養 穩定表現人野生型APP (ΗΕΚ293-ΑΡΡ695)之ΗΕΚ293細 胞在37°C在包含4500克/升葡萄糖、GlutaMAX及丙酮酸鈉 並補充有10% FBS、1%非必需胺基酸及0.1毫克/毫升選擇 抗生素zeocin抗生素之DMEM中生長。 Αβ40釋放分析 127327.doc -76- 200831484 在80-90%鋪滿時收穫細胞並以〇·2χ1〇6個細胞/毫升、loo 毫升細胞懸液/孔之濃度將其接種於經聚_D_離胺酸塗敷之 黑色透明圓底96孔板中。在37°C，5% C02下培育過夜之 後，用具有青黴素及鏈黴素（分別為1〇〇 U/毫升，1〇〇微克/ 毫升）包含二甲基亞礙最終濃度為1 %之測試化合物的細胞 培養基替換細胞培養基。在37°C，5% C02下，將細胞暴露 於測試化合物24小時。為定量所釋放Αβ之量，將1〇〇微升 細胞培養基轉入圓底聚丙烯96孔板（分析板）中。保存細胞 板以用於ΑΤΡ分析，如在下文Ατρ分析中所述。將5〇微升 包 & KDPBS(含 0.5% BSA 及 0.5% Tween-20)中之 〇·5 微克 / 宅升兔抗Αβ40抗體及〇·5微克/毫升生物素化單株小鼠6E1〇 抗體之一級檢測溶液添加至分析板之各孔中並在4它培育 過夜。然後，將50微升包含〇·5微克/毫升釕化山羊抗兔抗 體及0.2毫克/毫升經鏈黴抗生物素塗敷iDynabead的第二 檢測溶液添加至各孔中。將該板在室溫下劇烈振盪丨_2小 時然後在IGEN M8分析儀（Bi〇Veris)中量測該板之電化 學發光計數。Αβ標準曲線係使用標準物以濃度2〇、1〇、2 及〇·2毫微克Αβ/毫升在具有青黴素及鍵徽素（分別為1〇贤/ 耄升、100微克/毫升）之細胞培養基中獲得。 〇 ΑΤΡ分析 如上文所述，在自細胞板轉移出100微升培養基以用於 Αβ檢測之後，該板用於藉助得自Cambrex BioScience之量 測細胞總ATP之ViaLightTM pius細胞增殖/細胞毒性套組分 析細胞毒性。該分析係根據製造商之方法來實施。簡言 127327.doc -77- 200831484 之，每孔添加50微升細胞裂解試劑。在室溫下將該板培育 10分鐘。添加100微升重構ViaLightTM Plus ATP試劑，2分 鐘之後在Wallac Victor2 1420多標記計數器中量測螢光。 BACE Biacore 方案 傳感器晶片製備： BACE係在Biacore3000儀器上藉由將肽過渡態等排體 (TSI)或肽TSI之雜亂形式連至Biacore CM5傳感器晶片表面 來分析。CM5傳感器晶片表面具有4個可用於偶合肽之不 同通道。將擾亂肽KFES-抑制素-ETIAEVENV偶合至通道1 且TSI抑制劑KTEEISEVN-抑制素-VAEF偶合至同一晶片之 通道2。將該兩種肽以〇·2毫克/毫升溶解於20 mM乙酸鈉 (pH 4.5)中，並隨後將該等溶液以14K rpm離心以去除任何 顆粒。藉由以5微升/分鐘注射0.5 Μ N-乙基-N，（3-二曱基胺 基丙基）-碳化二亞胺（EDC)及0.5 Μ N-羥基琥珀醯亞胺 (NHS)之1:1混合物7分鐘來活化葡聚糖層上之羧基。然後 將對照肽之儲備溶液以5微升/分鐘注入通道1達7分鐘，且 隨後藉由以5微升/分鐘注射1 Μ乙醇胺7分鐘來使剩餘之經 活化羧基封端。 分析方案 BACE Biacore分析係藉由將BACE在pH為4.5之乙酸鈉緩 衝液（去除二甲基亞砜之電泳緩衝液）中稀釋至0.5 μΜ來進 行。將經稀釋BACE與二甲基亞颯或稀釋於二甲基亞颯（最 終濃度為5%二甲基亞砜）之化合物混合。將BACE/抑制劑 混合物在4°C培育1小時，然後以20微升/分鐘之速率將其 127327.doc -78- 200831484 注射至CM5 Biacore晶片之通道1及2上。當BACE結合至晶 片時，以反應單位（RU)量測信號。BACE結合至通道2上之 TSI抑制劑給出某一信號。BACE抑制劑之存在藉由結合至 BACE並抑制BACE與晶片上之肽TSI的相互作用來降低信 , 號。任何與通道1之結合為非特異性且自通道2反應中減 去。將二甲基亞砜對照定義為100%且化合物之作用以二 曱基亞碾對照之抑制百分率來報導。 hERG分析 ( 細胞培養 由（Persson、Carlsson、Duker及 Jacobson，2005)所述之 表現hERG之中國倉鼠卵巢K1 (CHO)細胞在37°C於加濕環 境（5% C02)下在包含L-麩胺醯胺、10%胎牛血清（FCS)及 〇·6毫克/毫升潮黴素（所有皆為Sigma-Aldrich)之F-12 Ham 培養基中生長至半鋪滿。使用之前，使用經預熱（37°C)之3 毫升Versene之1:5,000分液（Invitrogen)洗蘇該單層。吸去 該溶液，然後再用2毫升Versene 1:5,000將該瓶在培養箱中 在37°C下培育6分鐘。然後藉由輕拍使細胞自瓶底脫離並 隨後將1 〇毫升包含辦（〇·9 mM)及鎭（0.5 mM)之Dulbecco填 酸鹽緩衝鹽水（PBS ; Invitrogen)添加至瓶中並將其吸入1 5 毫升離心管中，然後離心（50 g，4分鐘）。棄去所得上清液 並將沉殿物輕輕重懸於3毫升PB S中。移出0.5毫升細胞懸 液之分液並在自動讀數器（Cedex ; Innovatis)中確定存活細 胞數（根據台盼藍排除法（trypan blue exclusion))以便可用 PBS調節細胞重懸體積從而獲得期望最終細胞濃度。在提 127327.doc -79- 200831484 及此參數時引用該分析中此時之細胞濃度。維持用於調節 IonWorks™ HT上之電壓偏移CHO-Kvl.5細胞並準備以相同 方式使用。 電生理學 該裝置之原理及操作由（Schroeder、Neagle、Trezise及 Worley，2003)闡述。簡言之，該技術係基於384孔板 (PatchPlate™)，其中在各個孔中藉由使用吸管將細胞放置 並保持於分成兩個隔離流體室之孔洞上來實施記錄。封接 後，將PatchPlateTMT側之溶液換成包含兩性黴素B者。此 覆蓋各孔中孔洞之細胞膜片具有滲透性且實際上容許進行 穿孔全細胞片箝記錄。 使用得自 Essen Instrument之 Αβ 測試 IonWorksTM HT。如 下所述，由於該裝置係在室溫下（約21°C )操作，故其不具 有加熱溶液之能力。將4毫升PBS裝載於π緩衝液”位置之儲 槽中且在’’細胞fl位置裝載上述CHO-hERG細胞懸浮液。將 包含欲測試化合物（為其最終測試濃度的3倍以上）之96孔板 (V-底，Greiner Bio-one)放置在 f’板 1”位置並將 PatchPlate™ 夾持在PatchPlate™工作臺中。將各化合物佈置於板上12 行中以便能夠構建10個8-點濃度-作用曲線；板上剩餘兩行 加入媒劑（終濃度0.33% DMSO)以界定該分析基線及超大 阻斷濃度之西沙必利（cisapride，終濃度為10 μΜ)以界定 100%抑制濃度。隨後IonWorks™ ΗΤ之流體探頭（F探頭（F-Head))將3.5微升PBS添加至PatchPlateTM之各孔中並用具有 下列組成（以mM計）之’’内部”溶液灌注其底側：葡萄糖酸鉀 127327.doc -80 - 200831484 100、KCl 40、MgCl2 3.2、EGTA 3及 HEP ES 5(所有皆來 自 Sigma-Aldrich ;使用 10M KOH將 pH調至 7.25-7.3 0)。在 塗底層及消除泡沫之後，使電子探頭（E探頭（E-head))沿 PatchPlateTM來回移動以實施孔洞測試（即，施加電壓脈衝 以確定各孔中之孔洞是否打開）。然後用F-探頭將3.5微升 上述細胞懸浮液分散於PatchPlate™之各孔中並給予細胞 200秒時間以到達並封接各孔中之孔洞。隨後，使E_探頭 沿PatchPlateTM來回移動以確定各孔所獲得之封接電阻。
f 接著，將PatchPlate™下側之溶液換成具有下列組成（以mM 計）之，’進入’’溶液：KC1 140、EGTA 1、MgCl2 1 及 HEPES 20(使用10 1^〖011將？11調至7.25-7.3 0)，加入100微克/毫升 兩性黴素B (Sigma-Aldrich)。實施片穿孔9分鐘後，使E-探 頭沿PatchPlateTM 48個孔來回移動，同時獲得前混合hERG 電流量測值。然後用F-探頭將3.5微升化合物板各孔之溶液 添加至PatchPlate™ 4個孔中（各孔中最終DMSO濃度為 0.3 3%)。此係藉由自最稀化合物板之孔移至最濃孔以使任 ( 何化合物產生之影響最小化來達成。培育約3.5分鐘之 後，使E-探頭沿PatchPlate™所有384個孔來回移動以獲得 後混合hERG電流量測值。以此方式，可產生非累積濃度- ' 作用曲線，其中假設在足夠百分率孔中達成接受準則（參 見下文），測試化合物各濃度之作用係基於1至4個細胞間 之記錄。 前及後混合hERG電流係藉由由下列組成之單電壓脈衝 來激發：在-70毫伏保持20秒鐘時期、160毫秒步長至-60毫 127327.doc -81 - 200831484 伏（以獲得漏電估計）、100毫秒步長返回至_70毫伏、i秒鐘 步長至+ 40毫伏、2秒鐘步長至_30毫伏及最後5〇〇毫秒步長 至·70毫伏。在前及後混合電壓脈衝之間不存在對膜電位 之箝位。根據在電壓脈衝方案開始之+1 〇毫伏步長期間所 激發電流之估計值對電流進行漏減（leak_subtracted)。以兩 種方法中的一種來調節I〇nWorksTM HT之任何電壓偏移。 當測定化合物效力時，將去極化電壓斜坡施加於CH〇_ Κν1·5細胞並在電流跡線拐點處（即，使用斜坡方案可看到 之通道激活點）記錄電壓。先前在傳統電生理學中已使用 相同電壓命令確定出現該拐點之電壓且發現其為—15毫伏 (數據未顯示）；因此可使用該值作為參考點將偏移電位輸 入IonWorks™ ΗΤ軟體。當測定hERG的基本電生理特性 時’藉由以下來調節任何偏移：在I〇nW〇rksTM HT中測定 hERG尾電流反轉電位，將其與在傳統電生理學中所發現 者（-82毫伏）相比並隨後在i〇I1WorksTM HT軟體中進行必要 的偏移調節。於2.5 kHz下對電流信號取樣。
IonWorksTM HT軟體藉由以下作業而自經漏減之跡線自 動地量測前及後掃描hERG電流量值：獲得在初始保持期 間在-70毫伏下之40毫秒電流平均值（基線電流）並自尾電流 響應之峰值減去該值。各孔中所激發電流之接受準則為： 鈾掃描封接電阻>60 ΜΩ，前掃描hERG尾電流幅值>ι 5〇 PA ;後掃描封接電阻>60 ΜΩ。藉由各孔中前掃描hERG電 流除以相應的後掃描hERG電流來估計hERG電流之抑制程 度0 127327.doc -82- 200831484 結果 本發明化合物之典型IC50值介於約1至約10,000 nM之 間。最終化合物之生物學數據在表1中列出。 表1 實例編號 TR-FRET 分析之 IC50 (nM) 12 84 13 81 14 107(外消旋異構體） 15 41(異構體1)>10.000(異構體2) 16 23 17 118 18 180 19 118 20 437 21 460 22 2742 23 2260 24 80 25 460 26 135 27 163 28 278 29 202 30 182 31 1530 32 86 127327.doc -83 -

Claims (1)

  1. 200831484 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物：
    其中 A選自Cb6烷基、C2_6烯基、c2-6炔基、C3 6環烷基、C5-7 %烯基、C6_8^炔基、芳基、雜芳基、雜環基、C16烷基 C3-6環烷基、Cl_6烷基芳基、Cl_6烷基雜芳基及C16烷基 雜環基，其中該Cl·6烷基、Cw烯基、C2-6炔基、C3-6環 烷基、Cw環烯基、C"環炔基、芳基、雜芳基、雜環 基、Cw烷基C3·6環烷基、Cw烷基芳基、Cl_6烷基雜芳 基或C i _6烧基雜環基視情況經一或多個R5取代； β選自芳基及雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經 一或多個R6取代； C選自芳基、雜環基及雜芳基，其中該芳基、雜環基 或雜芳基視情況經一或多個R7取代； R1選自氫、Cw烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、c3-6環烷 基、C5-7環烯基、c6_8環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、 127327.doc 200831484 Cb6烷基C3-6環烷基、Cl_6烷基芳基、Cw烷基雜芳基及 Cu6烷基雜環基，其中該Cw烷基、C2-6烯基、C2_6炔 基、C3 — 6環烷基、c5-7環烯基、c6_8環炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、Cw烷基C3_6環烷基、Cw烷基芳基、Cw 烷基雜芳基或Cw烷基雜環基視情況經一個、兩個或三 個D取代； R2、R3及 R4為 Si(R8)3 ; R5、R6及R7獨立選自鹵素、硝基、CHO、C〇-6烷基 CN、OCi_6 烧基 CN、C〇-6 院基 OR9、OC2-6 烧基 OR9、C〇-6 烷基 NR9R10、〇C2-6 烷基 NR9R10、OC2_6 烷基 0(：2-6烷基 NR9R10、NR9OR10、C〇-6烷基 C02R9、OCb6烷基 C02R9、 C〇-6 烷基 CONR9R10、OCu 烷基 CONR9R10、OC2-6 烷基 NR9(CO)R10、C〇_6 烷基 NR9 (CO)R10、0(CO)NR9R10、 NR9(CO)OR10 、 NR9(CO)NR9R10 、 0(C0)0R9 、 0(C0)R9、C〇_6 烷基 COR9、OCu 烷基 COR9、 NR9(CO)(CO)R9、NR9(CO)(CO)NR9R10、C〇-6 烷基 SR9、 c〇_6烷基（S〇2)NR9R10、OCu烷基nr9(so2)r10、〇(：0_6烷 基（so2)NR9R1G、CG_6 烷基（SO)NR9R1G、OCu 烷基 (SO)NR9R10 、 oso2r9 、 SO3R9 、 c〇.6 烷基 nr9(so2)nr9r10、c〇-6 烷基 nr9(so)r10、OC2-6 烷基 NR9(SO)R9、OCi_6 烧基 S02R9、Cu 烧基 so2r9、c〇_6^基 SOR9、Ci_6烧基、C2_6烯基、C2_6炔基、cG_6烧基(：3_6環燒 基、C〇-6烧》基C 5·7 席^基、C〇.6焼》基環快基、C〇_6燒》基 芳基、CG·6烷基雜芳基、CG-6烷基雜環基及〇c26烷基雜 127327.doc 200831484 環基’其中該Ci-6烧基、c2-6烯基、Γ 匕2-6块基、C〇-6烧基 C3-6環烧基、C〇-6烧基C5-7環稀基、r ^ %·6燒基Cw環炔基、 C〇·6烧基芳基、C〇_6烧基雜芳基、c 、κ>甘 烷基雜環基或oc2_6 烧基雜壞基視情況經一或多個£)取抑 n ’且其中C0_6烷基芳 基或Cw烷基雜芳基之個別芳基或雜芳基視情況與4、 5、6或7員環烷基、環烯基或雜環基稠合以形成二環系 統，其中該二環系統視情況經一或多個D取代； 义/'
    V選自基、C2.6稀基、C26炔基、’Gw烧基 OR11、cG_6烷基c3.6環烷基、cv6烷基c5 7環烯基、Cw烷 基Cu環炔基、cG-6烷基芳基' Cg_6烷基雜芳基、Cw烷 基雜環基及C〇·6燒基NRnR12，其中該Cl_6烷基、c2-6烯 基、c2.6炔基、cG_6烷基c3.6環烷基、Cg 6烷基c5 7環烯 基、C"烷基C0_8環炔基、cG_6烷基芳基、Cg-6烷基雜芳 基或C 〇 -6烧基雜ί展基視情況經一或多個d取代； R及R10獨立選自氫、鹵素、C1-6烷基、c2-6烯基、c2 快基、CG-6烧基c3_6環烷基、cG_6烷基c57環烯基、cG6燒 基Ch環炔基、C2·6烯基C3·6環烷基、Cw烯基c5_7環烯 基、Cw烯基C"環炔基、cG_6烷基芳基、cG_6烷基雜芳 基、CG_6烷基雜環基、cG 6烷基〇R"、Cq_6烷基NR"R12、 芳基及雜芳基，其中該Cl_6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、 c〇-6烷基c3_6環烷基、cv6烷基c5-7環烯基、C(K6烷基c68 環快基、C〇_6烷基芳基、Cg_6烷基雜芳基、cG_6烷基雜環 基、芳基或雜芳基視情況經一或多個D取代；或 R9及R1G可一起形成包含一或多個選自N、0或S之雜原 127327.doc 200831484 子之4至6員雜環，該雜環視情況經—或多 當該結構中存在兩個R9基困 戈， 4人 斗、0 ^可視情況一起形成 包含-或多個選自N、〇或8之 雜環視情況經-或多個D取代； 之5或“雜核’該
    :1及:、立選自氫、南素、Ci4基〜稀基〜 :基、，·峨·6環烧基、c“燒基C5•雜 基C6·8核炔基、C。-6烧基芳基、C-燒基雜環基及‘6烧 基雜芳基，其中該Cl.6燒基、C26稀基、C26块基、C" 烧基c3.6環烧基、C"烧基c57環烯基、c"院基c“環快 基、C"烧基芳基、c〇.6烧基雜芳基或c“烧基雜環基視 情況經一或多個D取代；或 R11及R12可一起形成包含一或多個選自N、〇或S之雜 原子之4至6貝雜ί展’該雜環視情況經一或多個d取代； D選自鹵素、硝基、COOH、CN、OR13、Cl-6院基、 CM烯基、C：2·6炔基、C〇_6烷基芳基、c〇-6烷基雜芳基、 C〇-6烷基C3_6環烷基、CG.6烷基C5_7環烯基、cG_6烷基c6-8 環炔基、CG-6烧基雜環基、〇C2_6烧基NR13R14、 NR13R14、CONR13R14、NR13(CO)R14、〇(CO)R13、 (CO)OR13、COR13、（S02)NR13R14、NS02R13、S02R13、 SOR13、（CCOCu 烷基 NR13R14、（SOdC"烷基 NR13R14、 〇S02R13 及 S03R13，其中該 Ci-6烷基、c2_6 烯基、c2_6炔 基、C〇-6烷基芳基、C〇-6烷基雜芳基、C〇_6烷基雜環基、 C〇-6烧基C3-6環烧基Cg-6烧基C5-7環稀基或Cg-6烧基c6_8環 炔基視情況經鹵素、0S02R13、S03R13、硝基、CN、 127327.doc 200831484 〇R13、cN6烷基取代； Rl3及Rl4獨立選自氫、_素、Ci_6烷基、C3-6環烷基、 芳基、雜芳基或雜環基，其中該^-6烧基、^6環烧基、 芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、雨個或三個羥 • 基、CN、鹵素或Cy烷氧基取代；或 • R及尺可一起形成包含一或多個選自N、0或s之雜 原子之4至6員雜環，該雜環視情況經羥基、Gy烷氧 基、氰基或鹵素取代； m=0、1、2或3; n=〇、1、2或 3 ; P = 0、1、2或 3 ; 其中m、n或P中之一至少為1 ; 呈游離鹼或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或其鹽之溶 劑合物。 2. 3. 4. 5. 6. 如請求項1之化合物，其中Α為芳基。 如請求項2之化合物，其中A為苯基。 如請求項1至3中任一項之化合物，其中B為芳基。 如請求項4之化合物，其中b為苯基。 叫求項1至3中任一項之化合物，其中c為經一或多個 R7取代之芳基。 如凊求項6之化合物，其中C為經一個汉7取代之苯基且R7 代表C0·6烷基0以9且（：〇·6烷基〇R9代表甲氧基。 8·如=求項⑴中任一項之化合物，其中c為雜芳基。 9·如請求項8之化合物，其中C為嘧啶基。 土 127327.doc 200831484 I 〇·如明求項8之化合物，其中c為經一個R7取代之嘧啶基且 R7代表甲基或氟。 II ·如凊求項8之化合物，其中c為π比嗪基。 12. 如明求項8之化合物，其中c為經一個R7取代之。比唑基且 R7代表甲基。 13. 如請求項丨至3中任一項之化合物’其中c為經一或多個 R7取代之雜芳基。 14. 如請求項13之化合物，其中c為經一個尺7取代之吡啶 基，該R7為鹵素。 15 ·如明求項14之化合物，其中鹵素代表氟。 16·如請求項14之化合物，其中鹵素代表氯。 17·如請求項13之化合物，其中c為經一個…取代之吡啶 基"亥R為C〇·6烧基OR9且C〇·6燒基OR9代表甲氧基。 I8·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為Cl_6烷基。 19·如請求項18之化合物，其中Ci6烷基為甲基。 20.如明求項1至3中任一項之化合物，其中R8為烷基。 21·如請求項2〇之化合物，其中Ci6烷基為甲基。 如月求項1至3中任一項之化合物，其中㈤為丨；^為〇 ;且 ρ為0。 23.如請求項丨之化合物，其中a為芳基；b為芳基；c為視 情況經—或多個r7取代之芳基或雜芳基；R7為鹵素或c〇 6 烷土 OR ，R為C丨_6烷基；R1為CK6烷基；Rs為c〗6烷 基’且m為1 ; η為0;且ρ為〇。 24·如睛求項23之化合物，其中Α為苯基；_苯基；c為視 127327.doc 200831484 情況經一或多個R7取代之苯基、吡啶基或嘧啶基；R9為 甲基；Rl為甲基；且R8為甲基。 25.如明求項23之化合物，其中a為苯基；b為苯基；c為苯 基、吼咬基、嘧啶基、吡嗪基或吡唑基，該苯基、吡啶 基、嘧啶基、σ比嗪基或σ比唑基視情況經一或多個R7取 代’ R9為甲基；Ri為甲基；且以8為甲基。 26·如請求項1之化合物，其選自： 2-fe：基·5-(3’_甲氧基聯苯-3-基）-3 -甲基_5·[4·(三甲基甲 石夕烧基）苯基]_3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮； 2-胺基_5-[3-(2-氟咕啶-3-基）苯基]-3-甲基_5·[4-(三甲 基甲砍统基）苯基]-3,5_二氫- 4Η-^ °坐-4 -酉同； 2-胺基-3 -甲基- 5-(3-嘧啶-5-基苯基）-5_[4-(三甲基甲矽 烧基）苯基]-3,5_二氫- 4H-P米嗤-4-酮； 2-胺基_5-[3-(5 -甲氧基吼啶_3_基）苯基]_3_甲基-5-(4-三 甲基甲矽烷基苯基）咪唑-4-酮乙酸鹽； 月女基-3-甲基- 5- (3 -0比咬-3-基苯基）-5-(4-三甲基甲碎 烷基苯基）咪唑-4-酮乙酸鹽； 2_胺基_5·[3-(5-氟口比啶-3_基）苯基]-3-甲基-5-(4-三甲基 甲矽烷基苯基）咪唑-4-酮乙酸鹽； 5-[3-[2-胺基-1-甲基-5-氧代-4-(4-三甲基曱矽烷基苯 基）咪唑-4-基]苯基]吡啶-3-甲腈乙酸鹽； 2- 胺基-5-[3_(6-氟吼啶-3-基）苯基]-3_甲基-5-(4-三甲基 甲矽烷基苯基）咪唑-4-酮乙酸鹽； 3- [3-[2-胺基-1-甲基-5-氧代-4-(4•三甲基甲矽烷基笨 127327.doc -7- 200831484 基）咪唾-4-基]苯基；^比唆-4-甲腈乙酸鹽； 2-胺基-3-甲基-5-[3_(1_甲基吡唑_4•基）苯基卜5-(4_三甲 基甲石夕燒基苯基）u米唆乙酸鹽； 2-胺基-3-甲基-5-[3-(2-甲基嘧啶_5•基）苯基]-5-(4-三甲 基甲石夕垸基苯基）咪唑-4·酮乙酸鹽； 2-胺基-3-甲基-5-(3-吡嗪-2-基苯基）-5-(4-三甲基甲矽 烧基苯基）味嗤-4-酮；
    2_胺基-5-[3-(2-氟嘧啶-5-基）苯基]-3-甲基-5-(4-三甲基 甲碎烧基苯基）味ti坐-4 -嗣； 2-胺基-1-甲基-4-(3-(嘧啶-5-基）苯基）-4-(3-(三甲基甲 矽烷基）苯基）-1Η-咪唑-5(4H)-酮； 2-胺基-4-(3-(5-氯吼啶-3-基）苯基）-1-甲基_4-(3-(三甲 基甲矽烷基）苯基）-1Η-咪唑-5(4H)-酮； 2-胺基-4-(3-(6-氟吼啶-3-基）苯基）-1-甲基_4_(3-(二甲 基甲矽烷基）苯基）-1Η-咪唑·5(4Η)_酮； 2 -胺基-1-甲基-4-(3-( 定_3 -基）苯基）-4-(3 (—甲 矽烷基）苯基）-1Η-咪唑-5(4H)-酮； 2-胺基-4-(3-(2-氟吼啶-3-基）苯基）_1_甲基-4-(3_(一 基曱矽烷基）苯基）-1Η-咪唑-5(4H)-酮； 2-胺基-4·(3-(6-甲氧基吨啶-2-基）苯基）_1- T > (三甲基甲矽烷基）苯基）-1Η-咪唑-5(4Η)-_ ;及 〆〆甲基甲 2-胺基-1·甲基-4_(3-(吡嗪-2-基）苯基 矽烷基）苯基）_1Η-咪唑-5(4Η)-酮； ^ 呈游離鹼或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物级” 127327.doc 200831484 劑合物。 27· —種醫藥組合物，其包含作為活性成份之治療有效量的 如請求項1至26中任一項之化合物以及醫藥上可接受之 賦形劑 '載劑或稀釋劑。 28·如請求項1至3及26中任一項之化合物、或其醫藥上可接 受之鹽，其用作藥物。 29· —種如請求項j至26中任一項之化合物之用途，其用於 製造治療或預防Αβ相關病變之藥物。 30. —種如請求項1至26中任一項之化合物的用途，其用於 製造治療或預防Αβ相關病變之藥物，其中該八0相關病變 為唐氏症候群、β_澱粉樣血管病變、腦澱粉樣血管病 變:遺傳性腦出血、與認知損傷相關之病症、MCI(”輕 又〜♦損傷）、阿茲海默氏病、失憶症、與阿茲海默氏 病相關之注意力缺乏症候群、與阿茲海默氏病相關之神 經退行性疾病、混合的血管源性癡呆、變性源性癡呆 症早老性癡呆症、老年癡呆症、與帕金森氏病相關之 癡呆症、進行性核上性麻痹或皮層基底變性。 31·:種如請求項1至26中任一項之化合物之用途，其用於 製造治療或預防阿茲海默氏病之藥物。 127327.doc 200831484 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    127327.doc
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