TW200829558A - Quinazolines for PDK1 inhibition - Google Patents

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TW200829558A
TW200829558A TW096149570A TW96149570A TW200829558A TW 200829558 A TW200829558 A TW 200829558A TW 096149570 A TW096149570 A TW 096149570A TW 96149570 A TW96149570 A TW 96149570A TW 200829558 A TW200829558 A TW 200829558A
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Savithri Ramurthy
Xiaodong Lin
Sharada Subramanian
Alice C Rico
Xiaojing M Wang
Rama Jain
Jeremy M Murray
Stephan E Basham
Robert L Warne
Wei Shu
Yasheen Zhou
Jeffrey Dove
Mina Aikawa
Payman Amiri
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Novartis Vaccines & Diagnostics Inc
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Description

200829558 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明一般而言係關於3-磷酸肌醇依賴性激酶（pdki/ PDPK1)之小分子抑制劑。在一些具體實施例中，該化合物 可作為治療劑，用以治療細胞增生疾病。 【先前技術】 PDK1 (3-填酸肌醇依賴性激酶1)為歸屬於AGC激酶超族群 之絲胺酸/蘇胺酸激酶。PDK1最初係被確認為上游激酶， { 負責在磷酸肌醇脂質（PIP3)存在下活化蛋白質激酶B/AKT。 PDK1係經由使位於此激酶活化作用圈環中之特定殘基（蘇 胺酸308)磷醯基化，而使AKT活化。後續研究已証實pDKl 係負責使許多AGC激酶之活化作用圈環磷醯基化，該激酶 包括p90核蛋白體S6激酶（RSK)、蛋白質激酶C族群成員 (PKC)、p70核蛋白體S6激酶（70S6K)及血清與類皮質糖所引 致之蛋白質激酶（SGK)。因此，PDK1為涉及細胞增生、存活 及細胞/周零控制之多重發出訊息途徑之中心活化劑。重要 ί 的是，在此等發出訊息途徑上之改變係經常被發現於多種 人類癌症中。例如，ΑΚΤ係在大百分比之常見腫瘤類型中 被尚度地活化，包括黑色素瘤，乳房、肺臟、前列腺及印 巢癌。RSK含量係在前列腺癌症中被提高，且RSk專一抑制 劑（SL0101)最近已被証實會抑制多種前列腺癌細胞系之增 生。同樣地，PKC ε已被証實在調節細胞凋零與促進神經膠 貝瘤細胞之存活上扮演"項重要角色。 人類PDK1基因會使具有一個胺基末端催化功能部位與 127834-1 200829558 一個含有多克激素（pleckstrin)同系性功能部位（PH)之非催化 性羧基末端之556胺基酸蛋白質編碼。最近之研究指出PDK1 為構成上活性之激酶，且PDK1調節係經過PDK1標的蛋白質 之定位或構形狀態發生。例如，PDK1之PH功能部位係為藉 由PI3激酶（PI3K)所產生PIP3脂質之結合所需要。PIP3脂質之 PDK1結合會造成與AKT (另一種含有PH功能部位之蛋白 質）之細胞膜共定位。一旦經共定位，PDK1即經由使蘇胺 酸308磷醯基化而使AKT活化。或者，PDK1可藉由直接結合 { 至此等標的上所發現之保守主體，使其他與pip3脂質無關之 AGC激酶活化。由於PDK1會調節兩種不同種類之下游發出 訊息受質（PI3K-依賴性與無關之標的），故此酵素之抑制劑 可在多種人類癌症上具有重要治療價值。例如，PDK1抑制 劑可在其中PI3K發出訊息途徑被向上調節之腫瘤中為有 效，此係由於活化突變型、PI3K本身或其上游受體酪胺酸 激酶之放大或PTEN之缺失、會中和PI3K活性之填酸酶所 致。以下發現係支持此想法，表現PTEN正常量一半之老鼠 I 係藉由降低PDK1表現含量被保護而免於發展廣範圍之腫 瘤。或者，PDK1抑制劑可用於治療藉由PIP3-無關PDK1發出 訊息途徑所驅動之癌症（例如K-ras或H-ras所驅動之癌症）。 最後，在人類結腸直腸癌中之PDK1突變型（PDK1T3 5 4 M ' PDK1D5 27E)之最近確認，係指出此激酶之抑制劑可藉由直 接抑制此蛋白質之無論是野生型或突變形式，而具有治療 價值。參閱 Parsons 等人，436, 792 (2005 年 11 月 8 日）”結 腸直腸癌：在發出訊息途徑上之突變π。 127834-1 200829558 概略言之，PDK1為經常在人類癌症中被改變之數種發出 訊息途徑之中心活化劑，使得其成為治療介入之吸引I標 的0 【發明内容】 ；方面本發明係&供可作為治療劑使用之PDK1抑制 劑，以治療特徵為異常細胞增生之疾病與病症，例如其 中特別是前列腺、肺臟、結腸、乳房之癌症。 本發明尤其是提供式I化合物：
R1
。或其樂學上可接受之鹽、酯或互變異構物，丨中組份成 貝係提供於本文中。 *本發明進-步提供組合物，其包含式！化合物及至少一種 藥學上可接受之載劑。 本毛月進步提供在病患中抑制PDK1或PDK1變種之方 一 ’、包括對忒病患投予治療上有效量之本發明化合物或 其藥學上可接党之鹽、酯或互變異構物。 、本發明進-步提供在病患中治療特徵為異常細胞增d 疾病之方法’纟包括對該病患投予治療上有效量之本号 化合物或其藥學上可接受之鹽、_或互變異構物。 、本發月it纟提供在病患中抑制腫瘤生長之方法，^ 匕括對4病患投予治療上有效量之本發明化合物或》 ^7834-1 200829558 學上可接受之蹄 又〈盟、酯或互變異構物。 …、 ' v &供在病患中治療癌症之方法，此方法包 、二病心杈予治療上有效量之本發明化合物或其藥學上 可接文之鹽、酯或互變異構物。 本發明進-牛lBr Ji± 1 ^ ^徒供本發明化合物或其藥學上可接受之 ^知或互變異構物，供使用於治療上。 本發明進一牛M W丄々 V徒供本發明化合物或其藥學上可接受之 ^ =或互變異構物，用於製備藥劑，供使用於治療上。 本發明之其他特徵、目的及優點將自說明文與請求項而 明瞭。 詳細說明 根據本發明，申請人已發現新穎喹唑啉PDK1抑制劑，其 〇 八對於病症之有效治療，該病症譬如本文中所述者及 熟諳此藝者所明瞭者。 JU. 一些具體實施例中，本發明係提供具有式〗之化人物·· R1 口
或其藥學上可接受之鹽，其中：
Ar為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基 包括稠合雙環狀系統； R1為H、Ch3烷基、鹵基、氰基、硝基、cf3、咪唑基 "塞°圭基、呤唑基或胺基； 127834-1 200829558 R2與R3係獨立選自包括Η、烷氧基、經取代之烷氧基及 鹵基； L為共價鍵、羰基、羰基胺基、胺基羰基、-〇_、-S-、-SO-、 -S〇2 -、-NH-、Cl _ 3烧基、經取代之Cl - 3烧基，或被-〇-、-S-、 -SO-、-S02-、-NH-、羰基、羰基胺基或胺基羰基插入之烷 基；且 A1為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、 經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺 基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代 羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、 胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、 緩基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、鹵基、 •基、硝基、SO3 Η、績醯基、經取代之績醯基、磺醯氧基、 磺醯基胺基、硫醯基、硫醇、烷硫基、經取代之烷硫基、 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基、 經取代之環烧基、雜環基或經取代之雜環基。 根據一些具體實施例，當Ri、：^及R3各為Η，且l為共價 鍵時，則Α1不為芳基或經取代之芳基。 根據一些具體實施例，當Ri、R2及r3各為Η，l為共價鍵， 且Α為Br、經取代之苯基或經取代之批σ定基時，則Ar不為 苯基、被六氫吡畊基或雜環基烷氧基取代之苯基或吡啶基。 根據一些具體實施例，當Ri、R2及R3各為H，L為共價鍵， 且A為羥基或烷氧基時，則心不為被一或多個烷基或鹵基 取代之苯基。 127834-1 -11 - 200829558 根據一些具體實施例，當R1、R2及R3各為Η，且L為Ο時， 則Α1不為吡啶基或經取代之吡啶基。 在一些具體實施例中，本發明係提供具有式I之化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中： / Ar為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基， 包括稠合雙環狀系統； R1為Η、q _3烷基、i基、氰基、硝基、CF3、咪唑基、 隹σ坐基、吟0坐基或胺基； R2係選自包括Η、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基、經 取代之烷基、CN、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜 環基氧基、經取代之雜環基氧基及基； R3係選自包括Η、函基、CN、魏基、烧基、經取代之烧 1 基、烧氧基、經取代之烧氧基、芳氧基、經取代之芳氧基、 環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、雜環基烷氧基、經取 代之雜環基烷氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、 雜芳烷基氧基、經取代之雜芳烷基氧基、芳烷基氧基、經 取代之芳烷基氧基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、 經取代之雜環基、雜芳烷基、經取代之雜芳烷基、雜環基 烷基、經取代之雜環基烷基； L為共價鍵、魏基、魏基胺基、胺基魏基、-0-、-S-、-SO-、 127834-1 -12- 200829558 -S02-、-NH-、Cb3烷基、經取代之Cu烷基、C2_3烯基、C2_3 炔基，或被-0_、各、-SO-、-S02-、-NH-、羰基、羰基胺基 或胺基羰基插入之烧基；且 A1為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、 經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺 基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代 幾基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、 胺基確酸基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、 ί 羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、鹵基、 經基、硝基、SO3 Η、磺醯基、經取代之續醯基、續醯氧基、 石頁醯基胺基、硫醯基、硫醇、烷硫基、經取代之烷硫基、 芳基、經取代之芳基、雜芳基 '經取代之雜芳基、環烷基、 經取代之環烷基、雜環基或經取代之雜環基。 根據一些具體實施例，當R1、R2及R3各為Η，且L為共價 鍵時’則Α1不為芳基或經取代之芳基。 根據一些具體實施例，當r1、r2&r3各為H，L為共價鍵， ( 且A為Br、經取代之苯基或經取代之吡啶基時，則Ar不為 苯基、被六氫吡喷基或雜環基烷氧基取代之苯基或吡啶基。 根據一些具體實施例，當Rl、R2及R3各為H，乙為共價鍵， 且A為匕基或烷氧基時，則心不為被一或多個烷基或鹵基 取代之笨基。 根據一些具體實施例，當y、R2及R3各為H，且L·為〇時， 則A1不為吡啶基或經取代之吡啶基。 根據一些具體實施例，L為共價鍵。在一些此種具體實 127834-1 •13- 200829558 施例中，Αι為視情況經取代之炔烴或視情況經取代之雜产 基或雜芳基。較佳块類包括乙块、!·丙块、3_經丙块及3: 乳基丙炔’以及其他3·烷氧基丙炔。關於此等具體實施例 之較佳雜芳基包括嘍唑、吡啶、咪唑、呋喃、1 2 3 = 1，2,4-三唾”比唾、異—、唾及異⑼，其每—=妹 取代。關於此等具體實施例之特定雜芳基包括2_嘍唑基；、: 羥甲基-2-4唑基；3_吡啶基，5·甲氧基_3·吡啶基；卜胺基冰 吡啶基；4-嘍唑基；3-吡唑基；及4_吡唑基。較佳雜環^包 括四氫p比洛、嗎福琳、六氫？比σ定及六氫说_，其每一個 經取代。 一些特殊具體實施例包括化合物，其中A1係選自下列某 團： i OH、Br、甲基、乙基、乙炔（_c三CH)、CN、CF3、笨美 COOH、COOMe、CONH2， 1-羥基-1-甲基乙基， 1- 胺基-1-曱基乙基， 2- VJ塞嗤基， 5-遠σ坐基， 4-噻唑基， 異嘮唑-4·基， 3- 外1: σ坐基， 4- 口比σ坐基， 1-甲基-4-峨σ坐基， 1-甲基ρ比嗤-5-基， 127834-1 -14- 200829558 2-吱喃基，環丙基， 4- 羥甲基-l，2-3-三唑-5-基， 5- 甲氧基吡啶-3-基， 2- 胺基-3-甲氧基批σ定-5-基’ 3_甲基p比咬-2-基， 2^比σ定基， 3- 叶b σ定基， 4- ρ比σ定基， ( 4-甲基外匕°定-3-基’ 3-氣基ρ比11 定-4-基’ 1·嗎福淋基， 1-四氫ρ比洛基， 3-經基四氫卩比11 各-1-基， R-3-經基四鼠卩比洛-1-基’ 5- 4-罗至基六氮口比口定-1·基， 3-酮基六氫说_ -1-基， ι 1-甲基咪唑-2-基， 5-甲基嘧唑-2-基， 1- 甲基咪唑-5-基， 3-羥基-1-丙炔基， 3-甲氧基-1-丙炔基， 2- 胺基ρ比σ定-4-基’ 3- 甲氧基吡啶-5-基， 2-胺基吡啶-5-基， -15- 127834-1 200829558 4-羥甲基-1，2,3-三唑-5-基， 2-胺基-3-甲氧基口比σ定-5-基’ 2-胺基嘧唑-5-基， 1-(2-羥乙基）吡唑-4-基， 1- (2-甲氧基乙基）吡唑-4-基， 4-羥甲基-嘧唑-2-基， 5·經甲基碟σ坐-2-基， 2- 曱氧基嘴唆-5-基， 2-甲氧基吡啶-5-基， 2-羥乙基胺基， 四氮ρ辰喃-4-基氧基^ 異丙基胺基， 2-吡啶基甲胺基， 2- 甲氧基乙胺基， 3- 吡啶基甲胺基， 4- 吡啶基甲胺基， 2-批σ定基胺基^ 3^比唆基胺基^ 2-(2-S同基►四鼠口比洛-1-基）乙胺基’ 4-甲基六氮p比啡-1-基， 1-異丙基曱基p比峻-4-基’ 曱胺基， 1-甲基六氮外b唆-4-基胺基’ 4-異丙基六氣p比^井-1-基， 異丙基胺基， 127834-1 -16- 200829558 四氫叶b洛-1-基， 環丙胺基， 2-氣基峨σ定-3-基5 2- (4-曱基六氮ρ比喷-1-基）ρ比唆-4-基， 3- (苯甲醯胺基）苯基，及 2-胺基-4-甲氧基鳴ϋ定·5_基。 根據一些具體實施例，L為·〇-。 根據一些具體實施例，L為各。 根據一些具體實施例，L為-S02-。 根據一些具體實施例，L為NH。 根據一些具體實施例，L為羰基。 根據一些具體實施例，L為胺基羰基或羰基胺基。 根據一些具體實施例，L為羰基胺基。 根據一些具體實施例，L為胺基羰基。 根據一些具體實施例，L為被-0-、-S·、-SO·、-S02-、-NH-、 羰基、羰基胺基或胺基羰基插入之烷基。 根據一些具體實施例，L為-CH=CH-或-C三C·。 根據一些具體實施例，A1為烷基。 根據一些具體實施例，A1為經取代之烷基。 根據一些具體實施例，A1為烯基。 根據一些具體實施例，A1為經取代之烯基。 根據一些具體實施例，A1為炔基。 根據一些具體實施例，A1為乙炔基、丙炔基、苯基乙炔 基或吡啶基乙炔基。 127834-1 -17· 200829558 根據一些具體實施例，A1為經取代之炔基。 根據一些具體實施例，A1為烷氧基。 根據一些具體實施例，A1為經取代之烷氧基。 根據一些具體實施例，A1為醯基。 根據一些具體實施例，A1為氰基。 根據一些具體實施例，A1為芳基。 根據一些具體實施例，A1為經取代之芳基。 根據一些具體實施例，A1為經取代之苯基。 根據一些具體實施例，A1為雜芳基。 根據一些具體實施例’ A1為經取代之雜芳基。 根據一些具體實施例，雜芳基或經取代之雜芳基係選自 包括吡啶基、吡唑基、嘧唑基、嘧啶基、嗒畊基、$哇基、 異吟唑基、經取代之说σ定基、經取代之吡唑基、經取代之 嘧唑基、經取代之嘧啶基、經取代之嗒畊基、經取代之巧 唑基及經取代之異噚唑基。 根據一些具體實施例，Α1為環烷基。 根據一些具體實施例，Α1為經取代之環烧基。 根據一些具體實施例，Α1為雜環基。 根據一些具體實施例，Α1為經取代之雜環基。 根據一些具體實施例，雜環基或經取代之雜環基係選自 包括六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、 四氫硫笨基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、經取代之六氫毗 σ定基、經取代之六氫吡畊基、經取代之四氫吡咯基、經取 代之四氫呋喃基、經取代之四氫硫苯基、經取代之嗎福啉 127834-1 -18- 200829558 基及經取代之硫代嗎福啉基。 根據一些具體實施例，A1為羥基。 根據一些具體實施例，A1為鹵基。 根據一些具體實施例，A1為氰基。 在一些具體實施例中，-L-A1為-Br、-Ce CH、-Ce N、2- 遠嗤基或1-甲基咪嗤基。 根據些具體實施例，R1為Η、C! _ 3炫基、鹵基、氰基、 確基、CF3或胺基。 根據一些具體實施例，R1為Η、q _3烷基、鹵基、氰基、 硝基或胺基。 根據些具體實施例，R1為Η、q - 3烧基、_基、氰基、 味ϋ坐基、嘍唑基、嘮唑基或胺基。 根據一些具體實施例，111為11、Ci3烷基、鹵基或氰基。 根據些具體實施例’ R1為Η、C! - 3烧基或基。 根據一些具體實施例，R1為Η或_基。 根據一些具體實施例，R1為Η。 根據一些具體實施例，R1為i基。 根據一些具體實施例，R2與R3係獨立選自包括H、烷氧 基、經取代之烷氧基及幽基； 根據—些具體實施例，R2與R3係獨立選自包括H、_基 燒氧基。 根據一些具體實施例，R2與R3係獨立選自包括！！與_基。 根據一些具體實施例，汉2與¥係獨立選自包括Η與烷氧 127834-1 -19_ 200829558 根據些具體實施例，R2與R3係獨立選自包括H與 烷氧基。 根據些具體實施例，R2與R3係獨立選自包括H與曱氧 基。 根據些具體實施例，R2與R3之至少一個為H。 根據一些具體實施例，R2與rS均為Η。 根據一些具體實施例，R2為Η。 根據一些具體實施例，R3為Η。 在些具體實施例中，R2與R3之一為Η，而R2與R3之另 個為燒氧基、經取代之烧氧基、芳氧基、經取代之芳氧 基、钱基氧基、經取代之環縣氧基、雜環基烧氧基、 經取代之雜環基烷氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧 基、雜芳烷基氧基、經取代之雜芳烷基氧基、芳烷基氧基 或經取代之芳烷基氧基。 在一些具體實施例中，R2與R3之一為Η，而另一個為芳 基烷氧基、烷氧基或經取代之烷氧基，或經取代或未經取 代之雜方基氧基、雜方烧基氧基、雜環基氧基或雜環基烧 氧基。在此種具體實施例中，R2經常為Η，且R3為經取代 或未經取代之烷氧基或雜環基氧基。 在某些具體實施例中，R2係選自Η、F、Cl、Br、CN、 Cp3、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、4-六氫吡啶基氧基、3-一氮四圜基氧基及2_胺基乙氧基。 在一些具體實施例中，R3係選自： Η、Cl、CF3、CN、COOH， 127834-1 -20- 200829558 異丙氧基，甲氧基，環戊氧基， 2-胺基乙氧基’ 4-六氫吨σ定基氧基， 1-異丙基·六鼠ρ比0定-4-基’ 4-六氫吡啶基甲氧基， 1- 甲基六鼠1^比11 定-3-基甲氧基， 2- (4-六鼠批σ定基）-乙氧基’ 2·(1_甲基-4-六氯外b σ定基乙氧基’ (1-甲基-4-六氮π比σ定基）甲乳基’ 2- 嘧唑基甲氧基， 3- 吡啶基甲氧基， 4- 吡啶基甲氧基， l_(4-p比咬基）-1-乙乳基’ 2-吡啶基甲氧基， 5- p塞唆基甲氧基， 2-(4-六鼠^比σ定基）-乙氧基’ 1- 甲基-4-六氮ρ比σ定基氧基， 環戊氧基， 2- (4-嗎福淋基）-乙氧基’ 2-甲氧基乙氧基5 1-胺基環丙基甲氧基， 1-N-乙醯胺基環丙-1-基甲氧基， 胺基魏基甲氧基’ N-甲胺基羰基甲氧基， 127834-1 -21 - 200829558 3-四鼠卩比洛基氧基， R-3-四鼠卩比洛基氧基， S-3-四氮卩比嘻基氧基’ R-(l-曱基四鼠ρ比略-3-基）氧基’ S-(l-甲基四氫吡咯-3·基）氧基， 四鼠17比洛-3_基甲氧基’ 六氮p比σ定-3-基甲氧基， R-六氮说σ定-3-基甲乳基’ S-六氫吡啶-3·基甲氧基， 2-(4-甲基-1-六鼠口比ρ井基）乙基， 1_甲基四氫吡咯-3-基甲氧基， R-(l-甲基六鼠ρ比σ定-3-基甲乳基， S-(l-甲基六氫吡啶-3-基曱氧基， (3-氯基-4-ρ比ϋ定基）甲氧基5 2- 曱氧基叶b 17定-6-基甲氧基， (5-甲基異草醯-3-基基）曱氧基， 5-噻唑基甲氧基， (3-氟苯基）甲氧基’ (3-甲氧苯基）甲氧基， 苯基甲氧基， (3-氰基苯基）甲氧基， 3- 氟苯基甲氧基， 3-甲氧苯基曱氧基， 2-吡畊基甲氧基， 127834-1 -22- 200829558 3-氣基-4_p比咬基氧基， 2- (3-吡啶基）乙氧基， 1-異丙基六鼠晚σ定-4-基氧基’ 3- —氮四圜基氧基， 1-甲基-3·—氮四圜基氧基， 1-異丙基-3-—氮四圜基氧基， 1-(2,2,2-二氟乙基）六氫说咬-4-基氧基’ 1-甲基-4-吡唑基， ( 3-胺基说咬-4-基’ 1-六氫外b啡基甲基， 1-六氫吡畊基羰基， 1- 甲基六氮口比淀-4-基胺基被基， 2- (N-嗎福啉基）乙氧基， 2-甲氧基乙氧基， 2-氣基批咬-5-基甲氧基’ 2- 氣基批°定-4-基甲氧基， 、 1-乙酿基六鼠^比咬-4-基氧基’ 1-(2-氟基乙基）六氫吡啶-4-基氧基， 1-(2,2-二氣乙基）六氯说咬-4-基氧基^ 1-(2-甲氧基乙基）六鼠p比σ定-4-基乳基’ 1-(2-經乙基）六鼠说咬-4-基氧基5 甲胺基羰基甲氧基， 胺基羰基甲氧基， 3- —氮四圜基甲氧基， 127834-1 -23 - 200829558 3·(1·甲基一氮四圜基）甲氧基， 2-胺基吡啶-4-基， 6-甲氧》基ρ比。定-2-基甲氧基’ 5·甲基異哼唑-3-基，及 2-(吡啶-3-基）乙氧基；
或R3可為下列雜環基氧基之一：
Q
Me 〇 根據一些具體實施例，Ar為經取代之芳基或經取代之雜 芳基。 根據一些具體實施例，Ar為經取代之芳基。 根據一些具體實施例，Ar為芳基，被1，2, 3, 4或5個取代 基取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、炔基、烷氧基、 醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰 基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、 胺基幾基氧基、胺基確酿基、胺基確酿基氧基、胺基績酿 基胺基、甲脒基、芳基、芳氧基、芳基硫基、羧基、羧基 酯、（魏基ί旨）胺基、（魏基S旨）氧基、氰基、環烧基、環烧基 氧基、環烧基硫基、環烯基、環稀基氧基、環稀基硫基、 胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、 雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、 S03 Η、經取代之磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺基、硫醯基、 127834-1 -24- 200829558 硫醇及烷硫基； 其中被包含在任何所列示經取代芳基内之烷基、烯基、 炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基及雜芳基部份基團 係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選自包 括稀基、快基、烧氧基、酸基、酸基胺基、酸氧基、胺基、 經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、 胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺 酿基氧基、胺基續酷基胺基、甲脉基、芳基、芳氧基、芳 ( 基硫基、羧基、羧基s旨、（羧基s旨）胺基、（羧基酯）氧基、氰 基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基 氧基、環浠基硫基、脈基、_基、經基、雜芳基、雜芳基 氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基硫基、 确基、S03 Η、磺醯基、確酸氧基、績醯基胺基、硫醢基、 硫醇、烷硫基及烷硫基。 根據一些具體實施例，Ar為芳基，被1，2, 3, 4或5個取代 基取代，取代基獨立選自包括胺基磺醯基、胺基羰基、芳 x 基、雜芳基、雜環基、胺基、經取代之胺基、烷基、鹵基 及氰基； 其中被包含在任何所列示經取代芳基内之烷基、芳基及 雜芳基部份基團係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取 代基獨立選自包括烯基、炔基、烷氧基、醯基、醯基胺基、 醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、 胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基 磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳 127834-1 -25- 200829558 基芳氧基、芳基硫基、羧基、魏基自旨、（羧基g旨）胺基、（羧 基酤）氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環 烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、_基、羥基、雜 芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、 雜裒基&基、硝基、SR H、磺醢基、磺醯氧基、績醯基胺 基、硫酿基、硫醇、烷硫基及烷硫基。 根據一些具體實施例，Ar為芳基，選自包括苯基與莕基。 在為本基之丨月況下，其係經常在鄰近式1中所描纟會nh之 一或兩個位置（鄰位）上未經取代。 根據一些具體實施例，Ar為經取代之苯基。在一些具體 實施例中，笨基係被兩個或多個取代基取代。在一些此種 具體實施例中，兩個相鄰取代基係連結在一起，以形成環， 其係經稠合至苯環。稠合環可為飽和、不飽和或芳族，且 本身可經取代。此等稠合環系統之較佳具體實施例，包括 經稠合至1，3-二氧伍圜之苯基；經稠合至二氧陸圜之苯 基；經稠合至吡唑之苯基；經稠合至咪唑之苯基；經稠合 至三唑之苯基；經稠合至吡唑之苯基；及經稠合至四氫吡 咯基或六氳吡啶基環之苯基。 在一些具體實施<列中，苯基係被i、2或3個基團取代， 該基團並未連接至對式I之NH為鄰位之苯基。 在某些具體實施例中，Ar係具有下式： 127834-1 -26- 200829558 其中Q為視情況經取代之醯基 且Q’為焼基、烷氧基、鹵基、 雜. h 方基、雜方基、芳氧基、
㈣基氧基、雜環基氧基、芳縣、雜芳基或雜環基氧基， 八母個了餐取代，或Q’可為Η、鹵基、CN、COOR，、CONR，2、 NR’2、S(0)qR’ 或 S(0)qNR’2，其中各 R，為 Η 或 Q -C4 烷基。 在許多此種具體實施例中，q，為Η或鹵基或烧氧基。 在此等稠合系統中之Q可為例如： 1-甲基味唾-2-基魏基， 3-甲氧基丙酿基’ 1-曱基11米峻-5-基魏基， Ν，Ν-二甲胺基乙醯基， 四氮底喃-4-基戴基’ 1·曱基六氫批^定-4-基幾基， 1·曱基六氮p比σ定-3-基幾基， 2-ρ比唆醢基， 3…比咬醢基， 4-口比唆醯基， 1-甲基四氯π比洛-2-基緣基’ 1-甲基四氫外Is洛-2S-基魏基 127834-1 -27- 200829558 (2_N-嗎福#基）吡啶-5-基羰基， (2-N-嗎福琳基）吡啶-4-基羰基， (2-N-六氫吡啶基风啶-5-基羰基， 1-甲基吡唑-4·基羰基， 1- 甲基六氫吡啶-3-基羰基， 17比唆-3-基-乙酿基， 咪唑并[l，2-a]吡啶冰基羰基， 2- (六氫吡畊小基）p比啶-5·基羰基， 2-胺基-3_經基丁酿基，或 2S-胺基-3R-經基丁酷基。 在許多具體實施例中，Ar為具有無論是1或2個取代基之 苯基，或其為具有另一個環經稠合至其上之苯基。經常情 況是，Ar為苯基，具有非氫取代基在苯環之一或兩個”間” 位置上，意即其為3-取代之苯基或3,5_二取代之苯基。在其 他具體實施例中，Ar為苯基，具有非氲取代基在位置3與4 之一或兩個上，例如其為4_取代之苯基或3,4_二取代之苯基。 根據一些具體實施例，Ar為雜芳基。 根據一些具體實施例，Ar為雜芳基，選自包括吡咯基、 吱喃基、硫本基（P塞吩基）、味σ坐基、峨σ坐基、p号哇基、異 噚唑基、嘧唑基、異噻唑基、^^三唑基、i，2,4_三唑基、 3二唑基、嘧二唑基、四唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、 嗒畊基、三畊基、吲哚基、異吲哚、苯并咪唑基、苯并硫 苯基、苯并呋喃基、苯并嘮唑基、苯并嘍唑基、喹啉基、 異4淋基、峻嗤基、4唑琳基、唓琳基、喋淀、咔唑、咔 127834-1 -28- 200829558 琳、菲咬、叶咬、二氮菲、吹_、莕基p比咬、_ p井及嘌吟。 根據一些具體實施例，Ar為雜芳基，選自包括2-吡啶基、 3-口比σ定基、4-叶1： σ定基、2-哺σ定基、4-嘴σ定基、5-嘴σ定基、1-外匕 嗤基、3_ρ比嗤基、4-咐σ坐基、5-ρ比吐基、2-4 σ坐基、4-吟σ坐基、 5-吟峻基與2-ρ塞嗤基、4-ρ塞峻基及5-ρ塞峻基。 根據一些具體實施例，Ar為芳基或雜芳基，被1，2, 3, 4或 5個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、經取代之烷 基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、 經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取 代之胺基、胺基魏基、胺基硫代幾基、胺基獄基胺基、胺 基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯 基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、芳氧基、經取 代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、魏基、魏基 酯、（羧基自旨）胺基、（羧基醋）氧基、氰基、環烷基、經取代 之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫 基、經取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、環 浠基氧基、經取代之環稀基氧基、環浠基硫基、經取代之 環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、齒基、羥基、雜芳基、 經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜 芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜環 族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經 取代之雜環基硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯基、磺醯 氧基、磺醯基胺基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷 硫基。典型上，在此等具體實施例中，Ar具有一或兩個非 127834-1 •29- 200829558 氫取代基。 根據一些具體實施例，Ar為芳基或雜芳基，被1，2, 3, 4或 5個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、炔基、 烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、 胺基幾基、胺基硫代幾基、胺基幾基胺基、胺基硫代幾基 胺基、胺基幾基氧基、胺基績酿基、胺基績酸基氧基、胺 基磺醯基胺基、曱脒基、芳基、芳氧基、芳基硫基、羧基、 羧基S旨、（羧基S旨）胺基、（羧基S旨）氧基、氰基、環烷基、環 C 烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫 基、脈基、經取代之脈基、鹵基、經基、雜芳基、雜芳基 氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基硫基、 石肖基、S03 Η、經取代之磺酸基、績酸氧基、磺酸基胺基、 硫醯基、硫醇及烷硫基； 其中被包含在任何前述π經取代之芳基’’内之烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基及雜芳基部份 基團係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選 χ 自包括稀基、炔基、烧氧基、醯基、醯基胺基、酸氧基、 胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰 基胺基、胺基硫代幾基胺基、胺基魏基氧基、胺基續St基、 胺基績酿基氧基、胺基續酿基胺基、甲脉基、芳基、芳氧 基、芳基硫基、羧基、羧基S旨、（羧基醋）胺基、（羧基酯）氧 基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、 環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、i基、羥基、雜芳基、 雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基 127834-1 -30- 200829558 硫基、确基、SO3 Η、續酿基、確酿氧基、績酿基胺基、硫 酷基、硫醇、烧硫基及烧硫基。 根據一些具體實施例，Ar為雜芳基，被1，2, 3, 4或5個取 代基取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、炔基、烷氧 基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺 基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺 基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基 磺醯基胺基、甲脒基、芳基、芳氧基、芳基硫基、羧基、 f 羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、環 烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫 基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、雜芳基 氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基硫基、 硝基、so3h、經取代之磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺基、 硫醯基、硫醇及烷硫基； 其中被包含在任何所列示經取代芳基内之烷基、烯基、 炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基及雜芳基部份基團 k 係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選自包 括細基、快基、烧氧基、酸基、酸基胺基、酿氧基、胺基、 經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、 胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺 酿基氧基、胺基續酿基胺基、甲脉基、芳基、芳氧基、芳 基硫基、魏基、魏基S旨、（魏基ί旨）胺基、（魏基S旨）氧基、氰 基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基 氧基、環烯基硫基、胍基、i基、羥基、雜芳基、雜芳基 127834-1 -31 - 200829558 氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基硫基、 硝基、S03 Η、磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺基、硫醯基、 硫醇、烧硫基及烧硫基。 根據一些具體實施例，Ar為芳基或雜芳基，被1，2, 3, 4或 5個取代基取代，取代基獨立選自包括胺基磺醯基、胺基羰 基、芳基、雜芳基、雜芳基、雜環基、胺基、經取代之胺 基、烷基、烷基、_基及氰基；其中被包含在任何前述 ’’經取代之芳基π内之烷基、芳基、雜環基及雜芳基部份基 團係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選自 包括烯基、炔基、烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺 基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基 胺基、胺基硫代魏基胺基、胺基魏基氧基、胺基礦酷基、 胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、芳氧 基、芳基硫基、羧基、羧基醋、（羧基醋）胺基、（魏基酯）氧 基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、 環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、鹵基、羥基、雜芳基、 雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基 硫基、硝基、S03 Η、磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺基、硫 醯基、硫醇、烷硫基及烷硫基。 根據一些具體實施例，Ar為雜芳基，被1，2, 3, 4或5個取 代基取代，取代基獨立選自包括胺基磺醯基、胺基羰基、 芳基、雜芳基、雜環基、胺基、經取代之胺基、烷基、鹵 基及氰基； 其中被包含在任何所列示經取代芳基内之烷基、芳基及 127834-1 -32- 200829558 雜芳基部份基團係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取 代基獨立選自包括烯基、炔基、烷氧基、醯基、醯基胺基、 驢氧基、胺基、經取代之胺基、胺基魏基、胺基硫代魏基、 胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基 石黃酿基、胺基績S藍基氧基、胺基績S&基胺基、甲脉基、芳 基、芳氧基、芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（叛 基酯）氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環 稀基、環烯基氧基、環浠基硫基、脈基、基、經基、雜 芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、 雜環基硫基、硝基、S03 Η、績醯基、確醯氧基、績酸基胺 基、硫醯基、硫醇、烷硫基及烷硫基。 根據一些具體實施例，Ar為5-或6-員雜芳基，具有1或2 個獨立選自包括Ο、S及N之雜原子作為環員，其係視情況 被1、2或3個取代基取代，取代基選自包括胺基磺醯基、 胺基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、胺基、經取代之胺基、 烧基、鹵基及氰基。 根據一些具體實施例，Ar係選自包括經取代之吡啶基、 經取代之吡唑基、經取代之嘧唑基、經取代之嘧啶基、經 取代之嗒畊基、經取代之哼唑基及經取代之異崎唑基。 較佳Ar基團之特殊實例包括下列： 苯基， 3- 胺基羰基-5-N-(嗎福啉基）苯基， 4- 胺基幾基苯基’ 3-甲烧石黃酿胺基苯基^ 127834-1 -33 - 200829558 3-乙醯胺基-5_N-嗎福啉基甲基-苯基， 3- 甲乳基-5-(5-甲基-l-四σ坐基）-苯基， 4- (Ν-嗎福啉基）苯基， 4-(Ν_嗎福啉基羰基）苯基， 3_(5_嘮唑基）-苯基， 3-(1-經基-1-甲基）-1-乙基苯基， 3-(1-經乙基）苯基， 3-氟苯基’ 2- 氟苯基’ 3.4.5- 三氟苯基， 3- 二氣甲基苯基’ 2- 三氟甲基吡啶-5-基， 3- (1-甲基p比口坐-3-基）苯基， 3-(2-胺基-4-^ σ定基）-5-乙S&胺基苯基， 3-四氫吡咯基羰基胺基-5-(N-嗎福啉基）甲基-苯基， 3-乙醯胺基-5-(2-甲氧基-5-吡啶基）苯基， 3-乙酿胺基-5-(4-0比σ坐基）苯基5 3-甲乳搂基胺基-5七比σ坐-4-基）苯基’ 3-胺基被基-5-(4-p》b σ坐基）苯基， 3-胺基被基-5-(1-甲基-4-ρ比吐基）苯基， 3.5- 雙（胺基魏基）苯基， 3.5- 雙（乙醯胺基）苯基， 3- 胺基纟炭基-5-(4-甲基-1-六鼠p比p井基）苯基’ 4- (3-吡唑基）苯基， 127834-1 -34- 200829558 3-胺基域基-5-(2-甲氧基-5-1?比σ定基）苯基’ 3-胺基域基-5-(6-甲氧基-2-ρ比哨基）苯基’ 3-胺基纟炭基-5-(N-甲基六鼠说唆-2-9¾ -5-基）苯基’ 3-(5-曱基-1-四唑基）苯基， 3-胺基羰基-5-(2-吡畊基）苯基， 3-(甲氧羰基胺基）_5-(2-(N-嗎福啉基）嘧啶-5-基）苯基， 3-(N-嗎福啉基羰基）-5-(N-嗎福啉基）苯基， 3-胺基被基-5-(1-甲基-4-0比σ坐基）苯基， 3-胺基幾基σ定基）苯基’ 3- (Ν-曱胺基羰基）苯基， 4- (胺基羰基）苯基， 4-(Ν-曱胺基域基）苯基’ 3-(1，2,4-三唑基-1-甲基）苯基， 3-(1，2,4-三唑基-4-甲基）苯基， 3-(Ν-嗎福啉基羰基甲基）苯基， 3-甲氧苯基， 3-甲氧基-4-氟苯基’ 3-(1-甲基-3-吡唑基）苯基， (3-N-嗎福啉基甲基）苯基， (2-三氟曱基）苯并咪唑-6-基， 苯并吡唑-6-基， 3-氣基-4-異丙基苯基， 3-(2-嗣基四鼠π比鳴► -1-基）苯基， 3-甲氧基-4-(5-嘮唑基）苯基， 127834-1 -35- 200829558 3-甲烷磺醯基苯基， 3-甲氧基異丁酿基胺基）苯基’ 3- (1-吡唑基）苯基， 4- (N-四鼠卩比洛基纟炭基）苯基， 笨弁味17坐-5-基， 3- (4-甲基-1，2,4-三唑-3-基）苯基， 4- 外1^定基， 3-叶1： σ定基， 3-(Ν-嗎福啉基羰基甲基）苯基， 3- 氣基-5-氣苯基’ 4- (甲胺基羰基甲基）苯基， 3-(甲胺基羰基甲基）苯基， 3-(異丙基胺基羰基甲基）苯基， 3- (環丙胺基羰基甲基）苯基， 4- (異丙基胺基羰基曱基）苯基， 4-(環丙胺基羰基甲基）苯基， 3-(咪唑-2-基）苯基， 3-(2-甲基-嘧唑-4-基）苯基， 3-(5-嘧啶基）苯基， 3-(2-甲氧基σ密唆_5_基）苯基’ 3·(1，3,5-三甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(4,5-二甲基崎°坐-2-基）苯基， 3-(5-甲基咬喃-2-基）苯基’ 3-(甲胺基羰基-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 127834-1 -36- 200829558 3-(甲氧羰基胺基）-5-(2-Ν·嗎福啉基嘧啶_5基）苯基， 3-(4-嗎福琳基）-5-(4-嗎福琳基羰基）苯基， 3-(甲氧幾基胺基）-5-⑽唾_4_基）苯基， 3-(甲氧羰基胺基）-5-(嗎福琳冰基甲基）苯基， 3-(胺基羰基）-5-(4-嗎福琳基）苯基， 3-甲氧基-5-三氟甲基苯基， 3_(胺基羰基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3,5_二甲氧基苯基， ί 3,5-二氟苯基， 二氟苯基， 3,4,5·三氟苯基， >氯基-4-氟苯基， 3-氟基-4-0塞唑-2-基）苯基， 3-乙氧苯基， 4十号唑-5-基）苯基， 3- 氟基-4-(嗎福啉-4-基）苯基， #: I 4_(異丙基胺基羰基）苯基， 4- (嗎福啉-4-基磺醯基）苯基， 4-環己基苯基， 4-(嘧啶-5-基）苯基， 4-(異啰唑_4_基）苯基， 2-氟苯基， 2.3- 二氟苯基， 2.4- 一氣笨基， 127834-1 -37- 200829558 苯并三唑-5-基， 4-胺基磺醯基苯基， 4-異丙基苯基， 3-氣基-4-異丙基苯基， 3- 甲氧基-4-(5 °坐-5-基）苯基’ 4- (甲胺基磺醯基甲基）苯基， 3- (胺基磺醯基）苯基， 4- (1-甲基_4_吡唑基）苯基， 2-甲氧苯基， 2- 二氣p比σ定-5-基’ 4-(異丙基胺基磺醯基）苯基， 4-氰基苯基， 4-乙氧苯基， 3- 二氟甲氧基苯基， 3.4- 二氧伍圜基苯基， 3.4- 二甲氧基苯基， 3.4- 二氧陸圜基苯基， 3-丙氧基苯基， 3- 羥苯基， 4- (1-吡唑基甲基）苯基， 4-(1，2,4_三唑-1-基甲基）苯基， 4-(1-吡唑-1-基甲基）苯基， 4-(2-甲基嘧唑-4-基）苯基， 4-(1，2,3-嘧二唑-4-基）苯基， 127834-1 -38- 200829558 4-(呤唑啉_2-酮冰基）苯基， 4-(2-啰唑基）苯基， 3-[2-(2-羥基吡啶_5_基羰基胺基乙氧基]_5_…甲基吡唑4 基）苯基， 3- 氟基-4十米唑-2-基）苯基， 4- (3-甲氧基吡啶_5_基）苯基， 3-(2-甲氧基吡啶_5_基）苯基， 3-(3-吡啶基）苯基， 3-(二甲胺基甲基）_5·(甲烷磺醯胺基）苯基， 3_(4·甲基六氫吡畊基乙基>5-(甲烷磺醯胺基）苯基， 1- 甲基苯并咪唑-2-基， 5,6-—甲基苯弁喃唾-2-基， 4,5-二氰基咪唑-2-基， 3-胺基-5-胺基幾基甲基苯基， 咪唑-1-基， 2- (V比淀-2-基）乙基， ( v 咪唑-1-基甲基苯基， 3_(乙醯胺基）·5_(Ν-甲基_2_吡啶g同_5_基）苯基， 3- (乙酿胺基）-5-峨苯基， 3·(乙醯胺基）-5-(吡啶-3-基）苯基， 4- (N-嗎福琳基磺醯基）苯基， 3- (乙醯胺基）-5-(二甲胺基甲基）苯基， 4- (四吐-5-基）苯基， 3-(四唑-5-基）苯基， 127834-1 -39- 200829558 3-氯基·4-(Ν-嗎福啉基羰基）苯基， 3-(四唑-1-基）苯基， 3-胺基羰基-4-(N-嗎福啉基）苯基， 3·乙醯胺基-5-(四氫吡咯-1-基甲基）苯基， 6-氯基苯并咐唆-4-基， 6-氣基苯并峨唾-4-基， 3-乙酿胺基-5-胺基甲基苯基， 3_(乙醯胺基）·5_(六氫p比畊_1_基甲基）苯基， 3-(異丁醯基胺基）-5-(Ν-嗎福啉基甲基）苯基， 3-(甲基磺醯胺基）-5-(Ν-嗎福啉基甲基）苯基， 3_(Ν_嗎福啉基甲基）-5-(5-四唑基）苯基， 3-乙醯胺基_5-(吡啶-4-基）苯基， 3-氰基-5-(N-嗎福啉基甲基）苯基， 3-甲氧基-5-(5-甲基四唑-μ基）苯基， 3-甲氧基-5-(四唑-1-基）苯基， 3-(4_嗎福p林基）·5七比嗤-4-基）苯基， Η4-嗎福啉基）-5-(吡啶冰基）苯基， 3K4·嗎福琳基）-5_〇氟基吡啶冰基）苯基， 3-(4-嗎福啉基）_5-(吡啶-3-基）苯基， 3-胺基羰基-5-(N-嗎福啉基甲基）苯基， 3-(甲氧羰基胺基）-5-(嗎福啉-4-基甲基）苯基， 3-(4-三氟甲基p比唾-2-基）苯基， 3-(環丙胺基羰基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(1-甲基峨4 -4-基）-5-((1-甲基六氫吡啶斗基）胺基羰基）苯 127834-1 -40· 200829558 基， 3-(甲胺基羰基）-5-(1-曱基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-甲氧基乙胺基羰基）-5-(1-曱基吡唑-4-基）苯基， 3-(胺基羰基）-5-氟苯基， 3_甲胺基羰基·5十密啶基）苯基， 3_甲胺基羰基·5_㈣啶斗基）苯基， 3_甲胺基羰基-5七比啶_3_基）苯基， 3-胺基-5-(Ν-嗎福啉基甲基）苯基， 3-(氰基曱基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3- (胺基羰基）-5-(胺基羰基甲氧基）苯基， 4- (異丁醯基胺基）-3-甲氧苯基， 3-(異丁醯基胺基）-5-甲氧苯基， 3-(胺基羰基曱基）-5-(N-嗎福啉基甲基）苯基， 3-氰基-4·(1，2,4-三唑-1-基甲基）苯基， Η甲氧羰基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑_4_基）苯基， 3_(羥羰基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(環丙胺基羰基曱氧基）_5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(四氫吡咯-1·基）乙胺基羰基甲氧基甲基吡唑冰 基）苯基， 3-(2-(甲氧基乙氧基）羰基甲氧基）-5-(1-曱基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(2-酮基四氫吡咯-1-基）乙胺基羰基甲氧基甲基吡 唑冰基）苯基， 3-((2-四氫呋喃基）甲胺基羰基甲氧基甲基吡唑_4•基） 笨基， 127834-1 -41 - 200829558 3-((2-四氫吱喃基）甲胺基羰基甲氧基）_5_(1_甲基峨唑冬基） 苯基， 3-((2-S-四氫咬喃基）甲胺基羰基甲氧基>5-(1•曱基吡唑4-基）苯基， 3-((2-R-四氫吱喃基）甲胺基羰基甲氧基曱基吡唑_4_ 基）苯基， Μ(1·甲基六氫吡啶-4-基）胺基羰基甲氧基）-5_(1_甲基吡唑 -4-基）苯基， Η(2•甲石黃醯基乙基）胺基羰基甲氧基）_5·(ι_甲基吡唑_4_基）: 苯基， 3-((2-乙酿胺基乙基）胺基魏基甲氧基）_5_(1•甲基p比嗤冬基） 苯基， 3-(四氫哌喃冰基胺基羰基甲氧基）_5_(1_甲基吡唑冰基）苯 基， 3-((2-羥丙基）胺基羰基甲氧基）_5_(1_甲基吡唑_4_基）苯基， 3七比啶-2-基甲胺基羰基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑冬基）苯基， 3_(環己基甲胺基魏基甲氧基）-5-(1-甲基ϋ比n坐—4-基）苯基， 3·〇比咬_3_基甲胺基幾基甲氧基）-5-(1-曱基外匕唾_4_基）苯基， 3-(N，N-一甲胺基1^基甲乳基）-5-(1-甲基峨嗤-4-基）苯基， 3-(N-嗎福p林基幾基甲氧基）-5-(1-甲基p比ϋ坐基）苯基， 3-(4·甲基六氫吡畊-1-基羰基甲氧基）_5_(1_甲基吡唑冰基）苯 基， 3-(3-酮基六氫吡畊-1-基羰基甲氧基）_5_(1_甲基吡唑冰基）笨 基， 127834-1 -42· 200829558 3- (4-二甲胺基六氫吡啶小基羰基甲氧基）_5-(μ甲基吡唑冰 基）苯基， 4- (甲胺基磺醯基曱基）苯基， 3-(環丙胺基羰基）-5·(Ν-嗎福啉基）苯基， 3-(甲胺基羰基）-5-(Ν-嗎福啉基）苯基， 3-(3-酮基嗎福啉-4-基甲基）苯基， 3-(2-酮基四氫吡咯小基甲基）苯基， 3-(2-酮基呤唑-1-基甲基）苯基， 3- (甲胺基羰基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 4- (N-嗎福琳基甲基）苯基， 3-(3-甲氧基丙醯基胺基甲基）苯基， 3-(異呤唑基羰基胺基甲基）苯基， 3-(四氫呋喃_211_基羰基胺基甲基）苯基， 3-(四氫呋喃-28_基羰基胺基甲基）苯基， 3-(1-乙醯基四氫吡咯-2R-基羰基胺基甲基）苯基， 3-(1-乙醯基四氫吡咯-2S-基羰基胺基甲基）苯基， 3-〇比口定-3-基甲基乙酿胺基甲基）苯基， 3-(p比嘴：-3-醯基胺基甲基）苯基， 3-(環丙基磺醯基胺基甲基）苯基， 3-(乙氧羰基胺基甲基）苯基， 3-羥基-5-(甲胺基羰基）苯基， 3-乙氧基_5_(甲胺基羰基）苯基， 3-(甲胺基羰基曱基）-5-(N-嗎福啉基甲基）苯基， 3-(N，N-二曱胺基獄基甲基）-5-(N-嗎福琳基甲基）苯基， 127834-1 -43- 200829558 3-(異丙基胺基幾基甲基）-5-(N-嗎福。林基甲基）苯基， 3-(四氳喊喃-4-基胺基羰基甲基）-5-(N-嗎福琳基甲基）苯基， 3-(第三-丁氧羰基胺基甲基）苯基， 3-(甲胺基魏基）-5-(5-(4-甲基六氫外-1-基）)苯基， 2-甲氧苯基， 2- 三氟吡啶-5-基， 3- (2-(四鼠ρ比洛-1-基）乙胺基續酿基）苯基， 3-(環丙胺基羰基甲基）苯基， 3-(2R-(l-曱基四氫吡咯-2-基羰基胺基）丙氧基）-5-(1-甲基吡 唑-4_基）苯基， 3-(2S-(l-甲基四氫吡咯-2-基羰基胺基）丙氧基）-5-(1-曱基吡 唑冰基）苯基， 3-(1_甲氧幾基六氫叶1： 0定-4-基）苯基， 3-(甲氧美厌基胺基）-5-(2-(嗎福琳-4-基）♦ ϋ定-5-基）苯基， 3-(2-(1-四氫吡咯基）乙胺基羰基曱氧基）_5_(1_甲基吡唑_4· 基）苯基， 3-正-丙氧基苯基， 3- (Ν-(1-甲基六氫吡啶_4_基羰基）六氫吡啶冰基）苯基， 3_(N-(N，N-二甲胺基乙醯基）六氫吡啶-4-基）苯基， 4_(乙氧羰基胺基曱基）苯基， 4_(甲磺醯基甲基）苯基， 4- (1-甲基咪唑_5_基羰基胺基甲基）苯基， 4-(1-甲基六氳吡啶-4-基羰基胺基甲基）苯基， 3,5-二甲氧基苯基， 127834-1 -44 - 200829558 3- (1-甲基六氫吡啶-4-基羰基胺基甲基）苯基， 4- 氟基-3-(N-嗎福啉基羰基甲基）苯基， 3-(2-(N-嗎福啉基）乙氧基）_5-(l-甲基吡唑冰基）苯基， 3-(反式-(2-一甲胺基）環己胺基幾基甲氧基）-5-(1-曱基p比唾 -4-基）苯基， 3-(3-(二甲胺基）丙氧基）-5-(1-甲基吡唑冰基）苯基， 3-(2-(四氫吡咯小基）乙氧基）_5_(1_甲基吡唑_4-基）苯基， 3-(2-(N-嗎福淋基）乙氧基甲基说唾_4_基）苯基， 3-(2-(N-六氫吡啶基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑_4-基）苯基， 3-(2-(乙氧羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑_4_基）苯基， 3_(2-(四氫p比洛-2-麵I -1-基乙酸胺基）乙氧基甲基p比σ坐_4· 基）苯基， 3-(2-(異ρ号嗅-2-基魏基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基ρ比。坐_4_基）苯 基， 3-(2-(N-四氫吡咯基乙醯基羰基胺基）乙氧基）_5-(1-甲基峨 唑-4·基）苯基， 3-(2-(四氫咬喃-2R-基魏基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基峨。坐_4_基） 苯基’ 3-(2-(四氫呋喃-2S-基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑斗基） 苯基， 3-(2-(1-甲基P比嗤-3-基魏基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基p比ϋ坐《4-基） 苯基， 3-(2-(4-氯基ρ比唆-2-基魏基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基峨ϋ坐-4-基） 苯基， -45- 127834-1 200829558 3-(2-(六氫说咬-3R-基魏基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基p比唾-4-基） 苯基， 3-(2-(六氯ρ比唆-3S-基戴基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基p比唾-4-基） 苯基， 3_(2-(六氫吡啶-4-基甲基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡。坐 -4-基）苯基， 3-(2-(四氫吡咯-2R-基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-曱基吡唑-4-基） 苯基， 3-(2-(四氫吡咯-2S-基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑冰基） 苯基， 3-(2-(2R-胺基-3S-羥基丁醯基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑斗 基）苯基， 3-(2_(2S-胺基-3R-羥基丁醯基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(1_甲基六氫吡啶-3R-基羰基胺基）乙氧基>5·(1·甲基吡 唑-4-基）苯基， 3-(2-(1-甲基六氫吡啶_3S_基羰基胺基）乙氧基）_5_(μ甲基吡 唑-4·基）苯基， 3-(2-(1-甲基六氫吡啶冬基甲基羰基胺基）乙氧基）_5_(1•甲基 吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(1-甲基四氫吡咯_2R_基羰基胺基）乙氧基）·5_(1•甲基吡 唑-4-基）苯基， 3-(2-(六氫吨啶+基曱基羰基胺基）乙氧基）_5_(1_甲基吡唑 -4-基）苯基， 127834-1 -46- 200829558 3-(4-二甲胺基六氫吡啶小基羰基甲基）-5_(μ甲基吡唑冰基） 苯基， 3-(四氫吡咯-2R-基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(四氫吡咯冬基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑冬基）苯基， 3-(四氫吡咯-2S-基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(3-羥基-2-胺基丙氧基）-5-(1-甲基吡唑_4_基）苯基， 3-(2R-(N，N_二甲胺基乙醯胺基）丙氧基）-5-(1-甲基吡唑_4_基） 苯基， ( 3-(2S-(N，N-二曱胺基乙醯胺基）丙氧基）-5-(1-甲基吡唑斗基） 苯基， 3-(2R-(N，N_二甲胺基丙氧基）-5-(1-甲基吡唑冰基）苯基， 3-(2S-(N，N-二曱胺基丙氧基）-5-(1-曱基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(4-甲基六氫吡啶-1-基乙醯胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑 -4-基）苯基， 3-(2-胺基乙胺基羰基）-5-(1-曱基吡唑-4·基）苯基， 3-(2-(N，N-二甲胺基）乙胺基羰基）-5-(1-甲基吡唑斗基）苯基， ^ 3-(2-(N，N-二乙胺基）乙胺基幾基）-5-(1-甲基p比峻-4-基）苯基， 3-(2_(乙醯胺基）乙胺基羰基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-((四氫叶b u各-5-酮_2_基）甲胺基魏基）)-5-(1•曱基p比。坐·4_基）苯 基， 3-(2-(3R-羥基四氫吡咯-1-基-乙醯胺基）乙氧基）-5-(1-甲基巧匕 唑-4-基）苯基， 3-(2-(3S-羥基四氫吡咯-1-基-乙醯胺基）乙氧基）-5-(1-甲基巧匕 υ坐-4-基）本基5 127834-1 -47- 200829558 3-(2-(l，2S-二甲基六氫吡啶-3S-基-羰基胺基）乙氧基）-5-(1-曱 基TT比唾-4·基）苯基， 3-(2-(2S-N，N-二甲胺基丙醯基）胺基乙氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(2R-(2-吡啶醯基胺基）丙氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(2S-(四氫叶1：哈-1-基乙醢胺基）丙氧基）-5-(1-曱基p比峻-4-基） 苯基， 3-(2R-(四氮ρ比哈-1-基乙酿胺基）丙氧基）-5-(1*•甲基u比唾-4-基） f 苯基， 3-(2R-(l-甲基味σ坐-4-幾基胺基）丙氧基）-5-(1•甲基p比ti坐-4-基） 苯基， 3-(2R-(l_甲基六氫砟b唆基-3-幾基胺基）丙氧基）-5-(1-曱基口比 唑-4-基）苯基， 3-(2R-(四氫咬喃-2R-基戴基胺基）丙氧基甲基p比峻-4-基）苯基， 3-(2R-(四氫咬。南-2S-基幾基胺基）丙氧基）-5-(1-甲基u比峻Μ-ΐ 基）苯基， 3-(2R-(3-甲氧基丙酿基胺基）丙基）-5-(1-甲基υ比嗤-4-基）苯 基， 3-(3-羥丙基）-5-(1-曱基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(1-第三-丁氧幾基-2S·甲基六氫p比σ定—3S-基-魏基胺基） 乙氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(1·甲基-3S-甲基六氫ρ比咬-4R-基-幾基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 127834-1 -48- 200829558 3-(2-(3R-氟基四氫吡咯-1·基乙醯胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡 唾-4·基）苯基， 3-(2-(3R-二甲胺基四氮π比嘻-1-基乙fc月女基）乙氧基）-5-(1-甲 基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(3S-氟基四氫p比洛-1-基乙醯胺基）乙氧基）-5-(1-曱基p比 唾-4·基）苯基， 3-(2-甲基p塞唑-4-基）苯基， 3-(2七比σ定-2-基甲胺基乙醢胺基）乙氧基）-5-(1-甲基ρ比唾-4-基）苯基， 3-(2_(2_胺基幾基）四氫p比洛小基乙醯胺基）乙氧基）-5-(1-甲 基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(4S-氟基四氫吡咯-2S_基羰基胺基）乙氧基甲基吡 唑-4-基）苯基， 3-(2-(4S邊基四氫吡咯-2S-基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡 唑-4-基）苯基， 3-(2-(1-甲基-4S-氟基四氫吡咯-2S-基羰基胺基）乙氧基 甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(1-甲基-4S-羥基四氫吡咯_2S-基羰基胺基）乙氧基 甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(4,4-二氟四氫吡咯·2S_基羰基胺基）乙氧基）-5-(1_甲基吡 唑冰基）苯基， 3-(2-(4,4-二敗四氫吡咯_2R_基羰基胺基）乙氧基）_5_(1_甲基吡 唑-4-基）苯基， 3-(2-(1-甲基-4,4-二氤四氫吡咯基羰基胺基）乙氧基）·5·(1_ 127834-1 •49- 200829558 甲基吡唑-4_基）笨基， 3-(2-(1-甲基-4,4-二氟四氫吡咯-2R-基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(4S-羥基四氫吡咯-2S-基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡 唑-4-基）苯基， 3-(2-(4-氟基四氫吡咯-2-基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-曱基吡唑 -4-基）苯基， 3-(2-(4-羥基四氫吡咯_2_基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-曱基吡唑 Γ -4·基）苯基， 3-(2R-(2S-甲基六氫吡啶_3S-基-魏基胺基）丙氧基）-5-(1-甲基 吡唑-4-基）苯基， 3-(2-胺基乙氧基）-5七塞唑-5-基）苯基， 3-(2-胺基乙氧基）-5-(1-甲基咪唑-5-基）苯基， 3·(2·甲氧基乙氧基）-5-(1•甲基吡唑-4-基）苯基， 3·(2_(2·胺基吡啶冰基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基） 苯基， % 3-(2_(2_羥基吡啶·4-基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基） 苯基， 3-(2_吡啶基甲氧基）_5·(ΐ_甲基吡唑_4·基）苯基， 3-(2-胺基吡啶_4_基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-((2-(4-甲基六氫吡畊小基）乙胺基羰基）甲氧基甲基 吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(二甲胺基）乙氧基）_5-(嘧啶_5_基）苯基， 3-(2-(3-甲氧基丙醯基胺基）乙氧基）_5_(嘧啶士基）苯基， 127834-1 -50- 200829558 3-(2-(1-甲基四氫吡咯-2S-基羰基胺基）乙氧基）-5-(嘧啶-5-基） 苯基， 3-(1-甲基咪唑-5-基）-5-(N-嗎福啉基甲基）苯基， 3-(1-胺基環丙-1-基甲氧基）-5-(1•甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(3-—氮四圜基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(2S-胺基-3-羥丙基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(2R-(甲胺基羰基）四氫吡咯-4R基氧基）-5-(1-曱基吡唑-4-基）苯基， Ο 3-((咪唑并[l，2-a]吡啶-4_基羰基）胺基甲基）苯基， 3-(N-乙醯基四氫吡咯-2-基羰基胺基甲基）苯基， 3-(2-嗎福啉基吡啶-5_基）羱基胺基甲基苯基， 3-(2-(環丙基磺醯基胺基）乙氧基）苯基， 3-(2-(N，N-二乙胺基乙基）-N-甲基羰基甲氧基甲基吡唑 -4-基）苯基， 3-((4-N，N-二甲胺基環己胺基）魏基曱氧基）-5-(1-曱基吡唑_4_ 基）苯基， / I 3-(4-(2-甲氧基乙氧基）六氫吡畊·1-基胺基羰基甲氧基）-5-(1_ 甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(1-甲基四氳吡咯-2-基）乙胺基羰基甲氧基）-5-(1-甲基吡 唑-4-基）苯基， 3-(3S-嗝啶基胺基羰基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(3R-嗝啶基胺基羰基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(N-乙基四氫吡咯-2S-基甲胺基羰基甲氧基）-5-(1-甲基吡 唑-4-基）苯基， 127834-1 -51 - 200829558 3-(N-乙基四氫p比嘻-2R-基甲胺基幾基甲氧基）-5-(1-甲基叶匕 唑-4-基）苯基， 3-(4-甲基-1，4-二氮七圜小基羰基甲氧基>5_(1_甲基吡唑斗 基）苯基’ 3-(四氫吡咯并[幾基甲氧基）-5-(1_甲基吡唑冰基）苯基， 3-(N-四氫味α南-4-基-N-曱胺基幾基甲氧基）-5-(1-曱基p比峻·4-基）苯基， 3-(N-四氫喊喃-3-基胺基幾基甲氧基）_5_(ι·甲基批唾冬基）苯 C 基， 3-(N_四氫哌喃斗基）甲胺基羰基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑斗 基）苯基， 3-(2-(1，2,4，-三唑小基）乙胺基羰基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑斗 基）苯基， 3-((四氫吡咯-2-酮-5-基甲基）胺基羰基甲氧基）-5-(1-甲基吡 唑-4-基）苯基， 3-((外b σ定-2-嗣-4-基甲基）胺基魏基甲氧基）-5-(1-甲基u比σ坐Μ-ΐ 基）苯基， 3-((2尺_胺基環己-1R-基）胺基羰基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑_4_ 基）苯基， 3-(2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）乙胺基羰基甲氧基）-5-(1-甲基吡 唑-4-基）苯基， 3-((2R-N，N-二甲胺基環己-1R-基）胺基羰基甲氧基）-5-(1-甲基 吡唑-4-基）苯基， 3-((2S-N，N-二甲胺基環己-1S-基）胺基羰基甲氧基）-5-(1-甲基 127834-1 -52- 200829558 吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(四氫吡咯-2-酮·1-基甲基）羰基胺基）乙氧基）-5-(1-曱基 吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(乙氧魏基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基p比α坐-4-基）苯基， 3-(2-(N-嗎福淋基幾基胺基）乙氧基）_5-(ι_甲基p比。坐-4-基）苯 基， 3-(2-(1-甲基吡唑-4-基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基） 苯基， 3-(2-(異气唑_5_基羰基胺基）乙氧基>5_(^甲基吡唑冰基）苯 基， 3-(2-(四氫吡咯_2R_基羰基胺基）乙氧基）_5_(1-甲基吡唑·4_基） 苯基， 3 (2 (四氧p比洛-2S-基幾基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基ρ比唾-4-基） 苯基， 3-(2-(六氫吡啶-2R_基羰基胺基）乙氧基）_5-(1_甲基吡唑斗基） 苯基， 3-(2_(六氫吡啶-2S-基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑斗基） 苯基， 3-(2-(六氫吡啶-3R_基羰基胺基）乙氧基甲基吡唑斗基） 苯基， M2-(六氫吡啶基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑斗基） 苯基， 3-(2-(1-甲基四氫吡咯JR-基羰基胺基）乙氧基）-5-〇甲基吨 唑-4-基）笨基， 127834-1 -53 - 200829558 3-(2-(1-曱基四氫吡咯-2S-基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-曱基峨 唑-4-基）苯基， 3-(2-(1-曱基六氫p比σ定-2R-基幾基胺基）乙氧基）-5-(1-曱基口比 唑-4-基）苯基， 3-(2-(1-曱基六風p比σ定-2S-基幾基胺基）乙氧基）-5-(1-曱基π比 唑-4·基）苯基， 3-(2-(1-甲基六鼠峨。定-3R-基魏基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基外匕 唑-4-基）苯基， 3-(2-(1-甲基六氫吡啶-3S-基羰基胺基）乙氧基）-5_(1-甲基外匕 唑-4-基）苯基， 3-(2-(2R-胺基丙醯基胺基）乙氧基）_5-(1-甲基p比。坐-4-基）笨 基， 3-(2-(2S-胺基丙醯基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基咐唾-4-基）苯基， 3-(2-(2R-甲基六氫吡啶-3S-基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-曱基吡 唆-4-基）苯基5 3-(2-(2S-甲基六氫吡啶-3R-基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡 唑-4-基）苯基， 3-(2-(4-曱基六氫吡啶-1-基胺基甲基羰基）乙氧基）-5-(1-曱基 吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(2R-N，N-二甲胺基丙醯基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯基， 3-(2_(2S-N，N-二曱胺基丙醯基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑冰 基）苯基， 3-(2-(3R-羥基四氫吡咯小基甲基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲 127834-1 -54- 200829558 基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(3S-經基四氫p比洛-1-基甲基魏基胺基）乙氧基）-5-(1-甲 基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(3R-氟基四氫吡咯小基甲基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲 基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(3S-氟基四氫吡咯-1-基甲基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲 基吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(3R-N，N-二甲胺基四氫吡咯小基甲基羰基胺基）乙氧 ( 基）-5-(1-甲基p比唾-4-基）苯基， 3-(2-(3S-N，N-二曱胺基四氫吡咯-1·基曱基羰基胺基）乙氧 基）-5-(1-甲基外1：唾-4-基）苯基， 3-(2-(4-經基六氫吡咬-1-基胺基曱基羰基）乙氧基）-5·(μ甲基 吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(4-氟基六氫吡啶-μ基胺基甲基羰基）乙氧基）_5_(μ甲基 吡唑-4-基）苯基， 3-(2-(Ν-嗎福ρ林基）吡啶-5-基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑_4_基）苯 (基， 3-(6-經甲基说啶·2-基甲氧基）-5-(1-甲基吡唑斗基）苯基， 3-(2-(2S-甲氧_厌基四氫比u各-4R-基氧基）-5-(1-甲基T?比σ坐_4-基） 苯基， 3-(2-(2S-甲氧幾基四氫吡咯|基氧基>5-(1_甲基吡唑斗基） 苯基， 3-(2-(2S·竣基四氫吡咯-4R-基氧基）_5_(1_甲基吡唑冰基）苯 基， 127834-1 -55 - 200829558 3-(2-(2S-羧基四氫吡咯-4S-基氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基）苯 基， 3-(2-(2S-N-甲胺基幾基四氫p比洛-4R-基氧基）-5-(1-甲基p比峻 -4-基）苯基， 3-(2-(2S-N-甲胺基羰基四氫吡咯-4S-基氧基）-5-(1-曱基吡唑 -4-基）苯基， 3-(2_(2S-N-(2-甲氧基乙基）胺基幾基四氫p比略-4R-基氧 基）-5-(1_甲基p比嗤-4-基）苯基， 3-(2-(2S-N-(2-甲氧基乙基）胺基魏基四氫峨略_4S_基氧 基）-5-(1-甲基ρ比嗤-4-基）苯基， 3-(2-(2-胺基碟峻-4-基甲基魏基胺基）乙氧基）-5-(1-曱基峨唾 •4·基）苯基， 3-(2七塞嗤-4-基援基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基p比n坐-4-基）苯基， 3-(2-(2-胺基嘧唑-5-基羰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑冬基） 苯基， 3-(2-(2-胺基違唾-4-基魏基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基说ϋ坐冰基） 苯基， 3-(2_(2-N-乙醯胺基噻唑-4-基羰基胺基）乙氧基）_5-(1_甲基吡 唑-4-基）苯基， 3-(2-(四氫哌喃冰基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑斗基）苯基， 3-(2-(1-甲基六氫吡啶-4-基胺基）乙氧基）-5-(1-甲基吡唑-4-基） 苯基， 3-(2-羥甲基-3-經基丙氧基）-5-(1-甲基咐嗤-4-基）苯基， 3-(2R-(環丙基績酸基胺基）丙氧基）_5·(ι·甲基说唆_4_基）苯 127834-1 -56- 200829558 基， 3-(八氫p比洛并[i，2-a]吡畊基羰基胺基曱氧基）-5-(1-甲基 吡唑-4-基）苯基， 3-(胺基磺醯基）-5_(胺基羰基）苯基， 3-(N-曱胺基磺醯基曱胺基羰基）苯基，及 3-(2-(2-經基批啶基羰基胺基）乙氧基）_5_(1_甲基吡唑_4•基） 苯基。 在一些具體實施例中，本發明係提供具有式I之化合物：
C R1 或其藥學上可接受之鹽，其中：
Ar為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基， 包括稠合雙環狀系統； R1為Η、Q -3烷基、鹵基、氰基、硝基、cp3、咪唑基、 嘧唑基、嘮唑基或胺基； R2與R3係獨立選自包括Η、烷氧基、經取代之烷氧基及 S基； L為共價鍵、羰基、羰基胺基、胺基羰基、_〇_、、_s〇_、 •S02-、-NH-、Ch烷基、經取代之Ci-3烷基，或被_〇_、各、 •sa、名〇2_、-NH-、羰基、羰基胺基或胺基羰基插入之烷 基；且 A1為烧基、經取代之烧基、稀基、經取代之稀基、快芙、 127834-1 -57- 200829558 經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺 基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代 羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、 胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、 魏基、魏基醋、（魏基s旨）胺基、（叛基s旨）氧基、氰基、鹵基、 羥基、硝基、so3h、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯氧基、 磺醯基胺基、硫醯基、硫醇、烷硫基、經取代之烷硫基、 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基、 經取代之環烷基、雜環基或經取代之雜環基。 根據一些具體實施例，本發明化合物具有式II-VII :
其中Rp係獨立選自包括烷基、經取代之烷基、烯基、經 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烧氧基、經取代之烷 氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、 胺基魏基、胺基硫代獄基、胺基Μ基胺基、胺基硫代魏基 胺基、胺基魏基氧基、胺基確驢基、胺基績酿基氧基、胺 基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、 127834-1 -58- 200829558 芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯） 胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環 烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之 環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經 取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、 胍基、經取代之胍基、函基、羥基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、 經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜環族、雜環基 氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環 基硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯基、磺醯氧基、磺醯 基胺基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； RA係選自包括Η、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代 之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基、經取代之環 烷基、雜環基及經取代之雜環基；
Het係選自包括雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取 代之雜環基；及 X 為 1，2, 3, 4 或 5。 根據一些具體實施例，本發明化合物具有式II :
其中Rp係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯 基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、 127834-1 -59- 200829558 胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基 罗炭基氧基、胺基續基、胺基續酸基氧基、胺基續酿基胺 基、甲脒基、芳基、芳氧基、芳基硫基、羧基、羧基酯、（魏 基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、 環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、 經取代之胍基、ii基、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳 基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、so3h、 經取代之磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺基、硫醯基、硫醇 C 及烷硫基； 其中被包含在任何前述’’經取代之芳基”内之烧基、烯基、 炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基及雜芳基部份基團 係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選自包 括稀基、炔基、烧氧基、酸基、醯基胺基、醯氧基、胺基、 經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、 胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺 酿基氧基、胺基績酿基胺基、曱脉基、芳基、芳氧基、芳 ^ 基硫基、魏基、魏基S旨、（羧基醋）胺基、（魏基S旨）氧基、氰 基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基 氧基、環稀基硫基、脈基、基、經基、雜芳基、雜芳基 氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基硫基、 石肖基、SO3 Η、績酿基、績酸氧基、績醯基胺基、硫Si基、 硫醇、烷硫基及烷硫基； X 為 1，2, 3, 4 或 5 ;且 ^，^，^，[及八^句如上文定義。 127834-1 -60- 200829558 在式Π之一些具體實施例中，χ為1、2或3;且在式ιι中 之經隔離苯環未具有對其所連接之ΝΗ為鄰位之取代基。關 於此苯ί衣之較佳取代型式包括在3_位置（對ΝΗ為”間位，，）處 之單取代；在4-位置（對ΝΗ為”對位”）處之單取代；及在3 與4位置或在3與5位置處之二取代。 在式II化合物之某些具體實施例中，Ri為Η。 在式II化合物之某些具體實施例中，R2為經取代之烷氧 基。 在式II化合物之某些具體實施例中，R2為經取代之烷氧 基、雜環基氧基或雜環基烷氧基。在其他具體實施例中， R2 為 Η。 在式II之一些具體實施例中，R3為經取代之烷氧基，譬 如雜芳基甲氧基。於此等化合物中之適當雜芳基包括叶匕 唾、味唾、Ρ塞唾、ρ比咬及ρ比吐與嘴η定。在其他此種具體實 施例中，R3為雜環基氧基或雜環基取代之烷氧基，譬如雜 環基甲氧基。在其他此種具體實施例中，R3為雜環基取代 之烧氧基’譬如雜環基甲氧基。關於此等具體實施例之適 當雜環基包括六氫卩比咬基、四氫U比洛基、四氫吱喃基等。 在一些具體實施例中，至少一個所存在之RP包括雜芳基 或雜環族基團。在一些具體實施例中，其為雜芳基，其可 經取代。適當雜方基包括P比唆基、α米σ坐基、p比σ坐基、。密σ定 基、Ρ塞α坐基、三π坐基、四。坐基、$ ϋ坐基、隹σ坐基及ρ塞二α坐 基。在其他具體實施例中，Rp為式-〇CH2-C(0)-NR’Rn之基 團，其中R’與R”係獨立為Η、烷基或經取代之烷基，且R’ 127834-1 -61 - 200829558 與pR"可接合在—起’以形成雜環。在其他具體實施例中， \雜環基’譬如六氫七井基、六驗基、嗎福琳基， =為雜環基取代之烧基，譬如六氫㈣基甲基、嗎福琳 基：基、二…基甲基等。在一些具體實施例中，妒為 雜％基或雜芳基，其係經過·Q_或_QCH2_或_qcH2_CH2_連結 至式II之苯環。 、° 根據一些具體實施例’本發明化合物具有式冚：
A1 R3
III 其中R πΑΑ1/及X均如上文定義。此等係相應於其 中L為鍵結之化合物。典型上，在此等具體實施例中， R2及以之至少-個糾以外之基團。經常情況是，Ri_或 鹵基，且β或R3之任—個為H，然而_r3之另—個為一 種基團，選自料基、經取代之絲基、”基氧基、經 取代之雜芳基氧基、雜環基氧基及經取代之雜環基氧基。 根據-些具體實施例，本發明化合物具有式W ··
A1
IV
中^，^，驮处妒及父均如上文定義 127834-1 •62· 200829558 根據些具體實施例，本發明化合物具有式v:
V "、中R，R，R3，RP及X均如上文定義；且 R係選自包括H、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代
之芳基雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基、經取代之環 燒基、雜環基及經取代之雜環基。經常情況是，RA係選自 Η甲基、羥甲基、甲氧基甲基及其他烷氧基曱基。經常 於此等化合物中，仏以’舻及乂均如關於上文训匕合 物所述。 根據一些具體實施例，本發明化合物具有式VI :
其中111，112，113，[，1^及\均如上文定義；且 Het係選自包括雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取 代之雜環基。經常於此等化合物中，Rl，R2，R3，RPhW 關於上文式Π化合物所述。在一些此等具體實施例中，匕為 鍵結、-0-、-OCH2-、胺基、胺基羰基或羰基胺基。 根據一些具體實施例，本發明化合物具有式: 127834-1 -63 - 200829558
(Rp)x-
VII 其中1^^，1^及职均如上文定義。經常於此等化 合物中，ROWX均如關於上文U化合物所述。 在此等化合物中之Het可為任何雜環族或雜芳基，且有時盆 係選自4唑、十坐、異嘧哇、異咩哇”比唾、吡咬、三唾 及呋喃。 進-步明瞭的是，本發明之某些特徵，為清楚起見盆係 被：述於個別具體實施例之内文中，其亦可以組合被提供 於早一具體實施例中。及之，士 义cm J T ^之本發明之各種特徵，為簡略 起見其係被描述於單-具體實施例之内文中，其亦可個別 地或在任何適當亞組合中提供。 本發明之一些化合物包括下表1中 . 「衣1中者。在表1中之化合物 係按標記為’’製備實你1 # ” / 士 农掩只例#之欄位中所指示製備，且某些舉例 合成程序之細節係提供於太令& ^ Μ、於本文中°㉗理數據係提供於對每 一種化合物標示為"MS 之欄位中，滞留時間數據亦 然。此物理數據係传用&插士 尿保使用兩種方法（方法A與方法B)之—辑
取’其係提供於本文實例中。 X 、 方法B係用於關於實例36, 19 及⑴所收集之數據，而方法A係用以收集表！中之所有 其餘物理數據。其他本發明化合物係被包含在表
中。關於製備得自表2盥1α 7 ”衣J 本文中f 化合物之方法係提供於 中，”例係經編號，以相應於表中化合物之編號。 127834-1 -64- 200829558 經標不為’’活性”之欄位係表示在下文所述pDK1激酶 Alpha Screen檢測中之化合物活性。符號表示IC”值為“ “ Μ或較大（或化合物未經評估），符號，，++，，表示IC5G值在小於 25//M與大於10/zM之間，符號”+++”表示IC5〇值為1〇/M或較 小且大於5 //M，及符號’’++++’’表示iq 〇值小於5 _。因此， 如表I中所示，已証實131種實例化合物或約π%之實例化合 物係展現IC5G值小於5 //M。 表1 實例 結構 名稱 MS (M+1) m/z Rt (分鐘） 活性 製備( 實例# 1 HNWBr Φ H2N 卞0 4-(6-漠基-8- 甲氧基p奎嗤 淋-2-基胺基） 苯磧醯胺 409/411 2.60 ++++ 1 2 4-C6-乙炔基 355 ++++ 2 -8-甲氧基喹 ΗΝ Ν 唾淋-2-基胺 ¢) 、Ch3 基）苯磺醯胺 2.45 T h2n^o 3 4-(6-乙基 _8- 359 ++++ 3 甲氧基4 σ坐 rS 0、ch3 淋-2-基胺基） V 苯磺酸胺 2.50 o==s、 占nh2 127834-1 -65 - 200829558
4 ΗΝ人Ν Η2Ν 卞 0 4-(6-氰基-8- 甲氧基喹唑 p林-2-基胺基） 苯石黃酸胺 356 2.20 ++++ 4 5 ν^τ^τ°Η3 ΗΝΛΝ^Υ φ。、 Η2Ν 卞0 4-(8-甲氧基 -6-甲基峻唾 p林-2-基胺基） 苯磺醯胺 345 2.35 ++++ 5 6 ΗΝ 人 N^V HN^V^ CH^t) CH;N、CH3 N-(3-(6-溴基 各氣基喹唑 p林-2-基胺 基）-5-((二甲 胺基）甲基）-苯基）乙醯胺 448/450 2.30 ++++ 6 7 N-(3-(8-氯基 394 ++++ 7 Λ 1J -6-乙快基4 ΗΝ 入 丄 广Μ ϋ坐琳-2-基胺 χΐ 基）-5-((二甲 2.13 胺基）甲基）- CH^O CH^N、CH3 苯基）乙醯胺 8 4-(8-溴基 447/449 + 8 αΧΎ -6-(三氟甲基） ΗΝ 峻σ坐p林-2-基 Λ ΒΓ 胺基）苯-績 V 酷胺 so2nh2 127834-1 -66- 200829558
\ 9 ΗΝ人 Φ s〇2nh2 4-(6-溴基喹 嗤p林-2-基胺 基）苯磺醯胺 379/381 + 9 10 ηνΛν^ φ 〇=S、K , (3 ΝΗ2 4-(6-乙炔基 pr奎ύ坐p林-2-基 胺基）苯磺醯 胺 325.1 2.44 ++++ 10 11 Ν^γ^γβΓ ΗΝ人Ν ίν 0、人 4-(6-溴基4 峻淋-2-基胺 基）-N-異丙基 苯甲醯胺 385/387 + -# 11 12 ηνΛν^^ i 0 γ CHs CH3 N-異丙基 -4-(6-(ρ塞口坐-2· 基 >奎唾ρ林-2-基胺基）苯甲 驢胺 390.1 2.71 ++++ 12 13 ν^ύ^υ°ν ηνΛν^1 i Of CH3 CH3 4-(6-氰基喹 嗤p林-2-基胺 基）-N-異丙基 苯甲醯胺 332.1 2.51 ++++ 13 127834-1 -67- 200829558 14 Cl N-(3-(6-溴基 480.0 ++++ 14 ν"Ύί Br -5_氣基-8-甲 氧基峻。坐4 hn-^X^—ch3 3 L ch3 -2-基胺 基）-5-((二甲 胺基）甲基） 2.36 CH3 0 苯基）乙醯胺 15 4-(8-溴基-6- 397/399 + 15 Λ J〇 氟基峻唾琳 HN八N八丫^ -2-基胺基）苯 ό Br 磺醯胺 丫 so2nh2 ( 16 N、|^yBr N-(3-(6->臭基 464/466 + 16 ηνΛΛ^ tT奎ϋ坐琳-2-基 Λ 胺基）-5-(1-甲 o^ch3 >八〇 ch3 基-6-嗣基-1，6- 二鼠p比σ定-3-基）苯基）乙 3.10 醯胺 17 HN 人 1 Ν-(3·(6·乙炔 基ρ奎σ坐a林-2-基胺基）-5-(1- 410 + 17 jfS 甲基-6·嗣基 2.76 -1，6-二氫吡 # 〇入ch3 \人〇 唆-3-基）苯基） ch3 乙醯胺 18 〇 2-(4-胺績酉篮 359 + 18 N^V^A〇ch3 基苯基胺基） HN人N人> 口奎。坐p林-6-魏 Λ 酸甲酯 v °1h? 127834-1 -68- 200829558
127834-1 69- 200829558 f
23 24 25 26 27
Br
HN N
,N、 、〇 6->臭基-5-氟 -N-(4-嗎福口林 基苯基）-喹 峻琳-2-胺 403.1 3.39 23
6-乙快基-5-氟-N-(4-嗎福 啉基苯基）-p奎唾淋-2-胺 349.1 2.93 +++ 24 / Ο 人N, ch3 Η
Br
HN N
NO Ν-(3-(6->臭基 -5-氟基邊唾 琳-2-基胺 基）-5-(嗎福啉 基甲基）-苯 基）-乙醯胺 + 25
N-(3-(5-氟基 -6-0塞唑-2-基） 峻σ坐P林-2-基 胺基）-5-(嗎福 啉基甲基）苯 基）-乙醯胺 479.2 2.5 + 26
4-(6-〇塞嗤-2- 基）p奎嗤p林-2-基胺基）苯磺 醯胺 384 3.2 ++++ 27 127834-1 -70- 200829558
\ 28 29 30 31 32
ί 13〇^N 5-氣 _N-(4-嗎 福P林基苯 基）-6七塞。坐-2-基 >奎唾琳 -2-胺 473 + 28 〇 HN Chi
Ν' HN〆
Br Ν-(3-(6-溴基 ρ奎σ坐ρ林_2-基 胺基）-5-(嗎福 啉基甲基）-苯基）乙醯胺 456/458 2.14
Ν-(3-(6-(1Η-吡 唆-4-基）峻唾 p林-2-基胺 基）-5-(嗎福。林 基甲基）苯 基）-乙醯胺 444.3 1.73 +++ 29 f ++++ 30
Br HN Λ CH,
HN N
N-(3-(6-溴基 TJ奎σ坐P林—2-基 胺基）_5_碘苯 基）乙醯胺 483.0/485.0 3.19 ++++ 31
N-(3-(6-溴基 峻σ坐p林-2-基 胺基）-5七比唆 -3·•基）苯基）_ 乙醯胺 434.1/436.1 2.21 ++++ 32 127834-1 -71 - 200829558
127834-1 72- 200829558 \
127834-1 -73 - 200829558
127834-1 • 74· 200829558 47 ν^ίΓ%τβγ hnAn^^o^CH3 φ Η2Ν，言0 4-(6·漠基-7- 甲氧基^奎唾 p林-2-基胺基） 苯磺醯胺 409/411 2.62 ++++ 47 48 ν^τύβγ 6-溴基-7-甲 479/481 ++++ 47 氧基-N-(4-(嗎 ΗΝ Ν 〇CH3 1 福琳基續酿· ό 基）苯基）-喹 3.07 V 嗤淋-2-胺 °3 ^ 49 4-(6-乙炔基 355 ++++ 47, 2 八八 J〇OC^ -7-甲氧基喹 H? N^^OCHs 唑啉-2-基胺 Λ 基）苯磺醯胺 2.35 V 、NH2 50 6-乙快基-7_ 425 ++++ 47, 2 甲氧基-N-(4- ΗΝ N 〇CH3 丄 (嗎福p林基績 Λ 醯基）苯基）- 2.85 V 峻σ坐淋-2-胺 °3 〇 51 八八， 6-乙快基-Ν_ 331.1 ++++ 9, 10 (3-嗎福ρ林基 苯基）p查唾ρ林 Λ -2-胺 2.50 127834-1 -75 - 200829558
127834-1 -76- 200829558
57 ΗΝΛ!νΛ> φ ό 6-乙快基 -Ν-(4-嗎福琳 基苯基）峻0坐 淋-2-胺 331.1 2.24 ++++ 9, 10 58 Ν^ΓΥ^ ΗΝΑιΑ^ ο^νη2 4-(6-乙炔基 p奎σ坐琳_2_ 基胺基）苯甲 醯胺 289 2.25 ++++ 9, 10 f 59 ηνΛν^ Λ νΑ^ΝΗ2 〇 3-(6-乙炔基 p奎17坐琳-2-基胺基）苯甲 醯胺 289 2.22 ++++ 9, 10 60 ΗΝ 又 Λ ^Λς.ΝΗ2 6b 3-(6·乙快基 π奎嗤琳-2-基 胺基）苯-石黃 醯胺 325.1 2.42 ++++ 9, 10 61 ηνΛνΛ^ ώχΗ3 Η 3 Ν-(3-(6·乙炔 基峡。坐淋_2_ 基胺基）苯 基）甲烷-績 酸胺 339.0 2.55 ++++ 9, 10 62 CH3 Ν^γ^γ^Ν HNAN^V φ CH? 〇=S、 〇 νη2 4-(8-甲氧基 -6-(1-甲基-1H- 外匕吐-4·基）峻 嗤淋-2-基胺 基）苯磺醯胺 411 2.56 ++++ 1，30 127834-1 -77- 200829558
127834-1 -78 - 200829558
68 j〇〇rYH3 N_(2-(4-胺磺 醯基苯基胺 358 ++++ 68 HN N 1 基 >奎u坐p林-6- Φ 基）乙醯胺 1.9 °1h? 69 八八， 6-乙快基-7- 361 ++++ 47, 2 甲氧基-N- HN入N入 Λ 0H3 (4-嗎福琳基 苯基）邊0坐p林 2.56 V 2-胺 70 6-乙快基-8· 361.2 ++++ 1，2 八八 Ν^Γ^ι 甲氧基-N- ΗΝ Ν 义 ά (4-嗎福淋基 Μ| ch3 苯基唾p林 2.6 -2-胺 71 N-(3-((二甲胺 303.1 ++++ 9, 10 八八 XTj 基）甲基）苯 1人〜 基）-6-乙快基 ri ?h3 kA^N、CH3 喹唑淋-2-胺 2.11 72 . 4-(6-乙炔基 331.2 ++++ 9, 10 1 π奎u坐琳-2-基 胺基）-Ν-異丙 ri 基苯甲醯胺 2.75 Y ° f CH3 ch3 127834-1 -79- 200829558
73 ΗΝ^Ν^^Ο ό όΗ3 0 IJH CH3 〇Η3 4-(6-乙炔基 -7-甲氧基喳 唾p林-2-基胺 基）-N-異丙基 苯甲醯胺 361 3.38 ++++ 47, 2 74 八八， ^(4-(6-乙炔基 389 ++++ 47, 2 X^OC -7-甲氧基喳 唾淋-2-基胺 ή CHs 基）苯基）(嗎 3.00 γ 福p林基）- 0 ο 曱酮 75 Γ\ 4-(6七塞口坐_2_ 348.1 ++++ 12 基）峻峻淋- π人〜 2_基胺基）苯 Λ 甲醯胺 2.27 V 〇人νη2 76 N^Y^yCN 2-(4-嗎福^林 332.1 ++++ 13 基苯基胺基） ΠΙΝ ΙΝ 入 p奎u坐淋-6- ό 甲腈 2.21 X 77 Ν^γ^γΒΓ 6·溴-Ν-(4-嗎 385/387 ++++ 9 ΗΝ 义 福啉基苯基） 入 ^奎吐Ρ林_2_胺 0 2.51 X 127834-1 -80- 200829558
127834-1 -81 - 200829558 83 N-(3-((二甲胺 基）甲基)-5-(6- 360.1 ++++ 9, 10 ΗΝ入Ν ϊ 乙炔基喹唑 ^Η3 p林-2-基胺基）_ 2.00 ΗΝ 人^^n、ch γ 苯基）乙醯胺 CH3 〇 84 η Ν-(3·((二甲胺 419.3 ++++ 12 ηνΑιΛ^ fS ?Η3 州人人/n、ch3 基）甲基)-5-(6七塞唑-2-基） VI奎峻琳-2-基 2.00 胺基）苯基） CH^O 乙醯胺 85 ΓΤΤΎ^ 丄 N-(3-((二甲胺 基）甲基）-5-(6-乙炔基-7-甲 390 ++++ 47, 2 χΊ 氧基峻吐P林 2.21 ηγ/^ -2-基胺基）苯 cf^CH3 Ch^CHs 基）乙醯胺 86 fxY N-(3-((二甲胺 基）甲基)-5-(6- 390.2 ++++ 1，2 HN^N^y 1 ㈣3 CIH^O 乙炔基-8-甲 氧基峻嗤4 -2-基胺基）苯 基）乙醯胺 2.05 87 N-(3-((二甲胺 基）曱基）-5-(8- 449.1 ++++ 12 甲氧基-6七塞 i^S ?H?、CH3 hn 人人/n、ch3 唆-2_基 >奎唆 p林-2-基胺基） 2.04 CH^O 苯基）乙醯胺 127834-1 -82 - 200829558
88 89 90 91 92 ci
N-(3-(5-氣基 -6-乙快基·8_ 甲氧基喳唑 p林-2-基胺 基）-5-((二甲 胺基）甲基） 苯基）乙醯胺 424.1 2.25 ++++ 14，9, 10
4-(6-漠基-5-氯基-8-甲氧 基p奎α坐p林-2-基胺基）-Ν-異丙基-苯甲 醯胺 451.0 3.16 N-(3-(5-氯基 -6-乙炔基p奎 ΗΝ 人 | 唾淋-2-基胺 9h3 基）-5-((二曱 hn 人^^n、ch3 胺基）甲基）- ch^o 苯基）乙醯胺 394.1 2.25 22
Ν-(3-(5-氯基 -6-(噻唑-2-基） pr奎σ圭ρ林-2-基 胺基）-5-((二 甲胺基）甲 基）苯基）乙 453.1 2.27 28 醯胺
N-(3-((二甲胺 基）甲基Μα 十密咬 -5-基） 口奎ϋ坐^林-2-基 胺基）苯基） 乙醯胺 414.2 183 ++++ 9, 21 127834-1 -83- 200829558
93 hnA/J OCHs At N-(3-((二甲胺 基）甲基）-5-(6-(2-甲氧基 口比咬-3-基）·峻 唑啉-2-基胺 基）苯基）乙 酸胺 443.2 2.38 +++ 9, 21 94 ch3 HN人N人 〇、CH3 HrA人^ch3 〇V CH3 N-(3-((二甲胺 基）甲基)-5-(8-甲氧基_6-(2-甲氧基-峨σ定 -3-基奎。坐ρ林 -2-基胺基）苯 基）乙醯胺 473.2 2.41 +++ 21 / % 95 Ν-(3-((二甲胺 444.2 ++++ 21 基）甲基)-5-(8- hnAn^Y 甲氧基-6-(嘧 〇、ch3 U定-5-基）-!?奎ΰ坐 1.9 p林-2-基胺基） CH^〇 苯基）乙醯胺 96 Ν-(4-(1Η-四唑 344 ++++ 47, 2 hnAn^^〇 -5-基）苯基）-6- 入 ch3 乙快基-7-甲 0 氧基峻。坐淋 3.11 T -2-胺 Nx NH N=N 97 Ν-(4-(1Η-四。坐 344 ++++ 47, 2 HN义N人〆 -1-基）苯基）-6- Jk ch3 乙炔基-7-甲 0 氧基p奎峻琳 3.39 T Λ -2-胺 N-N 127834-1 -84- 200829558 98 HN又N人 1^1 H CH3 Ν-(3·(1Η-四唑 -5-基）苯基）-6-乙炔基-7-甲 氧基p奎。坐琳 -2-胺 344 3.04 ++++ 47, 2 99 Cl / ηνΛν^ φ 0 5-氣基-6-乙 炔基-Ν-(4-嗎 福淋基苯基） ρ奎吐ρ林-2-胺 365.1 2.56 ++++ 22 i 100 ηνΛν^ Φ 0 Ν-(4-嗎福啉 基苯基)-6-(遠 °坐-2-基）峻唾 p林-2-胺 390.1 2.32 ++++ 12 101 CI / ΗΝΛΝ^ν φ ' ύ 0 5-氣基-6-乙 炔基-8-甲氧 基-N-(4-嗎福 啉基苯基 >奎 吐淋-2-胺 480.2 2.5 ++++ 14, 2 102 ν^Ύ^ΤΒγ ηνΛν^^ο 。乃 έΗΙ 0 ο (4-(6-漠基-7- 甲氧基峻唆 p林-2-基胺 基）-2-氯苯 基）(嗎福琳 基）-甲酮 477/479 3.83 ++++ 47 127834-1 -85- 200829558
103 ηνΛν^^9 Λι CH3 Uf、、N Ν-(3-(1Η·四唑 -1-基）苯基)-6-乙炔基-7-甲 氧基4 °坐4木 -2-胺 344 3.48 ++++ 47, 2 104 (2-氣基-4-(7- 482 ++++ 47, 12 甲氧基-6-(嘧 ηνΛν^^ο 峻-2-基）峻σ坐 Λ CHs ρ林-2-基胺基） 3.46 α-γ 苯基）(嗎福 0人 啉基）_甲酮 105 Ν，Ν’-(5·(6-乙 360.1 ++++ 9, 10 ΗΝ 乂 Ν人^ 炔基峻峻。林 Γ^Ίι 0 -2-基胺基）- 人OHU 1，3-次苯基）_ 2.14 人 Η 二乙醯胺 CFV〇 106 4-(5_ 氯基-6- 365.1 ++++ 22 χΎχ 乙炔基喳唑 Η1 νΛ^ 琳-2-基胺 Λ 基）-Ν-異丙基 3.05 γ 苯甲醯胺 Ο^ΝΗ I CHs 〇Η3 107 4-(5-氣基-6- 363.1 ++++ 22 乙炔基4 σ坐 Η义W ρ林-2-基胺 Λ 基）-Ν-ί哀丙基 2.88 γ 苯甲醯胺 〇人ΝΗ λ 127834-1 -86- 200829558
108 ΗΝΛΝ" 4-(5-氯基 -6七塞峻-2-基） TT奎。坐琳-2-基 胺基）-Ν-異丙 基苯甲醯胺 424.1 3.08 + 28 Ο广 CH3 CH3 109 n^Y^Y〇CH3 hn 义 H/U: Ν-(3-((二甲胺 基）甲基）-5-(6-曱氧基喳唑 p林-2-基胺基） 苯基）乙醯胺 367.1 ++++ 21 110 CH3〇 Ν' HN^N^y OMe HN认C Λ〇 CH3 ch3u N-(3-((二甲胺 基）甲基)-5-(8-甲氧基-6·(6-甲氧基-吡啼 -2-基奎。坐ρ林 -2-基胺基）苯 基）乙醯胺 473.1 ++++ 21 111 a-b cyN^i^ hAV At Cf^o Ν-(3-(6-(2-胺 基-4-甲氧基 ^密唆-5-基）-8-甲氧基奎嗤 p林-2-基胺 基）-5-((二甲 胺基）甲基）-苯基）乙醯胺 489.1 +++ 21 112 ηνΛν^^ο CHs ^"nwn> Ν-(3-(1Η-四唑 -1-基）苯基）-7· 甲氧基-6七塞 ϋ坐-2-基）ρ查峻 ρ林-2-胺 375 3.28 ++++ 1，12 127834-1 -87- 200829558
113 (4-(5-氯基-6- 423.2 ++++ 14, 2 n^vV^ 乙快基-8-甲 HN 人 氧基π奎峻琳 aCH3 -2-基胺基）苯 2.77 V 基）-(嗎福琳 o人 基）甲酮 114 Cl ^ 4-(5-氣基-6- 395.2 ++++ 14, 2 乙炔基-8-甲 hnAn^V 氧基峻ϋ坐琳 0xch〇 -2-基胺基）-Ν- 3.01 Q〇h3 異丙基-苯甲 T V 3 0 K CH3 醯胺 115 _XX> 5-氯基-8-甲 454.1 ++++ 14, 12 氧基-Ν-(4-嗎 ΗΝΛΝ^Υ 福淋基苯 rS 〇、CH3 基）_6七塞唑-2· 2.59 V 基）峻υ坐Ρ林-2- Λ 胺 116 Cl 6-溴基-5-氯 451.0 ++++ 14 N、rVBr HNAN^V ¢)、3 基-8-曱氧基 -Ν-(4-嗎福啉 基苯基 >奎唾 2.68 琳-2-胺 rNi 117 Cl N^\ jtxV^ (4-(5-氯基-8- 甲氧基-6七塞 482.1 ++++ 14, 12 HN人M人/ 嗤-2-基）邊嗤 rS 〇、CH3 p林-2-基胺基） 2.80 V 苯基）-(嗎福 0人o p林基）-曱酮 127834-1 -88 - 200829558 118 Cl Ν^γ^γΒΓ HNAN^V 0 °、CH3 〇χο (4-(6-演基-5-氯基-8-甲氧 基p奎嗤淋-2-基胺基）苯 基）-(嗎福琳 基）-甲酮 479.0 2.93 ++++ 14 119 Cl Ν^\ ΗΝΛΝ^ν 〇、人 ch3 4-(5-氯基-8_ 甲氧基-6-(p塞 唾-2-基）p奎吐 p林-2_基胺 基）—N-異丙基 苯甲醯胺 454.1 3.04 ++++ 14, 12 120 八八^ (2-氯基-4-(6- 423 ++++ 1，2 ΧΎχ 乙炔基-7-甲 ΗΝ 人 氧基p奎嗅淋 Pi CH3 -2-基胺基）苯 3.40 ci^y 基Η嗎福啉 基）甲酮 121 Cl 5-氣基-6-乙 365.1 ++++ 22 炔基-Ν-(3-嗎 福啉基苯基） HN N v 丄 峻唾ρ林-2-胺 2.90 fS 122 n Ν-(3-((二甲胺 449 ++++ 1，12 ιΎιΗ 基）甲基)-5-(7- HN 人/^ I 1 甲氧基-6七塞 Λ CH3 °坐-2-基 >奎°坐 2.27 HN^S p林-2·基胺基） J 1 〇人CH3 Chl^、CH3 苯基）乙醯胺 127834-1 -89- 200829558
123 124 125 126 127
Br
HN N H2N
Ο /N、 5-(6-漠基邊 坐淋-2-基胺 基）-2-嗎福琳 基苯甲醯胺 428/430 2.37 +++ 9, 10
5-(6-乙快基 p奎σ坐琳-2-基胺基）-2-嗎 福淋基苯甲 酷胺 N-(3-(6-乙炔 基峻ϋ坐琳-2-基胺基）-5-(嗎 福琳基-甲 基）苯基）乙 醯胺 N-(3_(四氮外匕 咯-1-基甲 基）-5-(6-〇塞唑 -2-基）峻ϋ坐琳 -2-基胺基）苯 基）乙醯胺 374 2.20 402.2 2.07 445.2 2.32 ++++ ++++ ++++ 9, 10 9, 10 21 ΗΝ CH, N-(3-(6-乙炔 基P奎σ坐17林-2-基胺基）-5-(四 氣ρ比洛-1-基 甲基）苯基） 乙醯胺 386.2 2.34 ++++ )5 10 127834-1 -90- 200829558
128 129 130 131 132 133 HN N 〇 ch3 n
Cl 0
Br N-(3-(6-溴基 -8-氯基喳。坐 p林-2-基胺 基）-5-(嗎福淋 基甲基）-苯 基）-乙醯胺 490/492 2.34 ++++ 6
HN ^ NH 3人CH? CI^C
N-(3_(8-氯基 -6-乙炔基喳 唾p林-2-基胺 基）-5-(嗎福啉 基甲基）-苯 基）-乙醯胺 N，Nf-(5-(5-氯 基-6-乙快基 p奎ϋ坐琳-2-基 胺基）-1，3-次 苯基-)二乙 醯胺 Ν-(6-氣基-1Η-ϋ坐·4-基）-6- 乙炔基p奎吐 p林-2-胺 6-乙快基-ΝΑ 氟基-1H-蚓 °坐_4_基 >奎°坐 ρ林-2-胺 Ν-(3-(嗎福啉 基甲基）-5-(6七塞唑-2-基） 峻嗤琳-2-基 胺基）苯基） 乙醯胺 436 2.24 394.1 2.47 320.1 3.06 304.1 2.69 461.2 2.05 ++ 6, 7 ++++ 22 + + ++ 9, 10 9, 10 12 127834-1 -91 - 200829558 134 NW^ ηνΛν^^ο φ έΗ3 0 7-甲氧基-Να-嗎福 p林基 苯基）-6-(嘧嗤 -2-基）峻唾淋 -2-胺 420.2 2.67 + 47, 12 135 ν、ΓΎβ「 ΗΝΛΝ^ν AF 〇人ch3 ch?、ch3 Ν-(3_(6·溴基 各氟基峡唆 淋-2-基胺 基）-5-((二甲 胺基）甲基）-苯基）乙醯胺 432/434 2.50 ++++ 135 V· 136 hnj0lO° civ〇 N-(3-(6_(異嘮 0坐-4-基 >奎σ坐 p林-2-基胺 基）-5-(嗎福啉 基甲基）苯 基）-乙醯胺 445.2 1.84 ++++ 30 137 ηνΛν^ HN^i^NH2 CH^O N-(3-(胺基甲 基）-5-(6-乙快 基π奎唾琳-2-基胺基）-苯 基）乙醯胺 332.1 1.96 ++++ 9, 10 138 hnAn^ ό 6-乙炔基-N- 苯基p奎吐淋 -2-胺 246.1 2.98 ++++ 9, 10 127834-1 -92- 200829558
139 ν^ΥΎ^ HNAN^V ΗΝ A F 〇人ch3 ci4^、ch3 N-(3-((二甲胺 基）甲基)-5-(6-乙炔基-8-氟 基ττ奎。圭淋-2-基胺基）苯 基）乙醯胺 378 2.38 ++++ 139 140 八八x> N-(3-(7-甲氧 491.2 ++++ 47, 12 frjN 基-6七塞ϋ坐-2- HN 人 ί/^^\χΉ3 基V奎嗤琳-2- Λ r? 基胺基）-5- 2.23 (嗎福琳基甲 Cl^o 基）苯基）-乙 酷胺 \ _ 141 八八户 N-(3-(6-乙炔 401.2 ++++ 9, 10 基峻α坐琳-2- HN入N 丄 a 基胺基）-5-(六 Oh 氮外b哨 -1-基 1.90 Γ 甲基）苯基） CH3 0 乙醯胺 142 N-(3-(6-乙炔 430.2 ++++ 9, 10 HN 义 基”奎^坐4木-2- ΠΙΝ IN 基胺基）-5-(嗎 HN^CX/N J 福琳基-甲 2.7 c/^Y~CH3 基）苯基）-異 ch3 丁醯胺 143 N-(3-(6-乙炔 438.1 ++++ 9, 10 hnaaX 基p奎嗤琳-2- HN N 基胺基）-5-(嗎 hnXX.n〇° 福琳基-甲 2.4 1 Q 基）苯基）甲 〇个ch3 烧-績酿胺 127834-1 -93 - 200829558 144 Ν^γ^γβΓ 6-溴-N-(3-(嗎 467/469 ++++ 9 福淋基甲 ，在0° 基)-5-(1Η-四唑-5-基）苯 2.18 \Χ^ 基）_峻嗤淋— 2-胺 145 N-(3-(6-溴基 456/458 ++++ 9 邊ϋ坐淋-2-基 ΗΝ^Ν 〇1Νώ^Ο 3 Η 胺基）-5-(嗎福 淋基-甲基） 苯基）乙醯胺 2.14 146 Ν-(3-(6-乙炔 380.1 ++++ 31,32, i)〇r 基ρ奎。坐ρ林-2- 34 丄 基胺基）-5-(吡 啶-4-基）苯 2.10 基）-乙醯胺 c^o U 147 ν^Υ^τΒγ N-(3-(6-溴基 414/416 ++++ 9 fS ?h3 hna^^n、CH3 CH^O π奎ϋ坐ρ林-2-基 胺基）-5-((二 甲胺基）-甲 基）苯基）乙 2.11 酉蓝胺 148 Ν·(3-((二甲胺 374.2 ++++ 9, 10 ηνΛν^ fS ?h3 HN 人/^^N、CH3 基）甲基）-5-(6-(丙-1-快 基）-峻吐淋-2- 2.13 基胺基）苯 chK 基）乙醯胺 149 xyy^ 6-乙炔基 -N-(3-(嗎福啉 413 ++++ 9, 10 HN 基甲基）-5- (1H-四唾-5- 2.07 NhX 基）苯基)-喳 σ坐琳-2-胺 127834-1 -94- 200829558 / \ \
127834-1 -95- 200829558 156 ηνΛν^> Αλ3 ch3 Ν2:ν 6-乙炔基-N-(3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四 °坐-1-基）苯基） π奎峻琳-2-胺 358.1 2.86 ++++ 9, 10 157 6-乙炔基 408.2 ++++ 9, 10 k ι_πν 丨人 -N-(3-嗎福啉 HN Ν X 基-5七比σ定-4- 基）苯基）喹 2.77 oO^On σ坐琳-2-胺 158 6-乙炔基 397.2 ++++ 9, 10 UM 人 -Ν-(3-嗎福4木 HN N ^ Λ 基-5-(1Η-吡唑 Γ1 -4-基）苯基）- 2.86 0N^>h ρ奎吐琳-2-胺 159 . 6-乙炔基 408.2 ++++ 9, 10 X^〇i -Ν-(3-嗎福淋 Λ 基-5七比咬-3- ΓI 基）苯基）喳 2.72 ϋ坐ρ林-2-胺 160 6-乙炔基-Ν- 426.2 ++++ 9, 10 X^J (3-(3-氟基吡 HN Λ F 啶-4-基）-5- 嗎福p林基苯 3.46 oO^On 基）-ϊτ奎ϋ坐淋- 2-胺 161 I ^ Ν-(3-(6-乙快 420.1 ++++ 23, 24 rrV^ 基-5-氟基峻 HN 人 N^1 I 嗤淋-2-基胺 fl 〇 基）-5-(嗎福ρ林 2.39 人 CH3 基甲基）-苯 o H 基）-乙醯胺 127834-1 -96- 200829558
162 ηνΛν^ 雄 0 Ν-(3-(6-乙炔 基-5-敦基ρ奎 σ坐琳-2-基胺 基）-5-(嗎福琳 基甲基)-苯 基）-甲烧石黃 酸胺 456.1 2.4 ++++ 23, 24 163 3-(6-溴基p奎 442/444 + 9 σ坐p林-2-基胺 广〇 基）-5-(嗎福琳 基甲基）苯甲 h2n 醯胺 164 八八/ N-(3-(6-乙炔 369.1 + 31，32: rfy 基ρ奎峻淋-2- 34 ηνΛ/^ 基胺基）-5- Λ (1H·吡唑-4- 2.19 基）苯基）乙 1 Χ> 醯胺 Cf^O ^ΝΗ . 165 八八/ N-(3-(6-乙炔 381.1 + 31，32, πτ 基p套唾淋-2- 34 ΗίΛ/^ 基胺基）-5-(嘧 Λ 唆-5-基）苯基） 2.34 乙醯胺 α^ο ^ 166 3-(6-乙快基 418.2 + 9, 10 ΪΤ奎〇坐?林-2-基 ΗΝ Ν ^ 胺基）-5-(嗎福 0^0 啉基甲基）- 2.20 苯基胺基甲 ?Α〇 酸甲酯 ch3 127834-1 -97- 200829558 167 HN 人 ΗΝώ^Ν〇° ?人o CH3 3-(6-溴基峻 唾琳-2-基胺 基）-5-(嗎福琳 基甲基）-苯 基胺基甲酸 曱酯 472.0/474.0 2.27 + 9 168 o ηνΛν人^ Φ 0 N-(4-嗎福啉 基苯基)-5,6_ 二〇塞唑-2·基） p奎唾琳-2-胺 473.0 2.31 + 28 169 sQn HN 人 N乂丫^ 〇ch3 V 0 8-甲氧基 -N_(4-嗎福啉 基苯基)-5,6-二〇塞嗤-2-基） 4 σ坐琳-2-胺 503.0 2.28 ++++ 14, 12 170 sQN N^Xi> HN^N^y 〇ch3 y 0入 Oo (4-(8-甲氧基 -5,6·二（噻唑 -2-基）峻峻淋 -2-基胺基）苯 基）-(嗎福琳 基）甲酮 531.1 249 +++ 14, 12 127834-1 -98- 200829558 171 HN 乂 N 人^ 0入NH 人 4-(5,6-二 〇塞唑 -2-基）峻唾淋 -2-基胺基）-N_ 異丙基苯甲 醯胺 473.1 2.73 + 14, 12 172 HN^N<^x^OCH3 邮。^^^人 n-n 6-乙快基-7_ 甲氧基-N-(3-甲氧基·5_(5· 甲基-1Η-四 唑-1-基）苯基） ΤΤ奎唾琳-2-胺 +++ 173 n^Y^Y〇CH3 HN 人 r/^^〇CH3 0 6,7-二甲氧基 -Ν-(4-嗎福 4 基苯基）-喹 峻淋-2-胺 + 174 n^%^%^0CH3 HN 人 N^^〇CH3 hA Λ 0 Ν-(3-(6,7-二甲 氧基峻唾淋 -2-基胺基）-5-(嗎福#基 甲基）-苯基） 乙醯胺 ++++ 175 HN 人 N人^OCH3 hA Λ 0 Ν-(3-(7-甲氧 基-6-(1Η-吡唑 -4-基）峻嗤淋 -2-基胺基）- 5-(嗎福p林基 甲基）苯基） 乙醯胺 ++++ 127834-1 -99- 200829558 176 rN、 / MU N-(3-(7-甲氧 + 基-6-(lH-^ 嗤 ，人 Ν人/ocH3 -4-基）峻吐淋 -2-基胺基）· 5-(lH-^b ^ -4- 0人 ®^ΝΗ 基）苯基）乙 醯胺 表1中之化合物係使用化學製圖（ChemDraw) 9 01中之結構 命名程式，施行IUPAC標準化命名法命名。 其他本發明化合物係列示於表2與表3中。 表1係提供關於實例177-681之化學結構與活性數據。f 表3係提供關於實例682_1185之化學結構與活性數據。 於此兩表中，標示為”活性”之欄位表示在ρ〇κ1激酶Alpha Screen檢測中之化合物活性，·符號表示冗⑼值大於〇 3〇 ,符唬表不值小於或等於_，但大於〇·ι〇 " M;符號”***”表示汇⑼值小於或等於〇i〇#m，但大於〇〇5# Μ ;及符號”****”表示ICs〇值小於或等於〇 〇5州。 所意欲的是，本發明化合物係為安定的。於本文中使用 之安疋係扣一種化合物，其足夠強健而自反應混合物中 邊存著’單離至有用純度，且較佳為能夠調配成有效治療 ^。進一步意欲涵蓋的是，本發明化合物係為可由熟諳此 藝者，根據本文所述之方法及任何其他適當方法、例行或 其他方式製成者。 進步提供者為本發明化合物及其混合物，其中任何存 在之不對稱石反原子可具有無論是r或s組態。在式Z化合物 之又鍵或％上之取代基，可以無論是順式（_z_)或反式（疋一） 127834-1 -100- 200829558 、、且L存在。因此，該化合物可以異構物、非對映異構物及 對掌異構物之混合物存在，或可以純異構物存在。在一些 具體實施例中，該化合物為對掌異構上純，其中只有一種 對掌異構物存在。在其他具體實施例中，該化合物可以對 掌異構物之混合物存在，其包含較多之一種對掌異構物勝 過另-種，或外消旋混合物。在絕對立體化學被指示於特 殊實例中之情況下，咸認經單離之化合物係實質上相應於 所指示之絕對立體化學，但經常含有至少一部份相反立體 一步意欲涵蓋的是，本發明化合物包括各 言如結晶性、微晶性、毫微結晶性及非晶質形式，以及 水合、經溶劑化合、無水及未經溶劑化合形式。 有Si月化合物亦可包括不同原子同位素。同位素包括 序，但不同質量數之原子。例如，氯之同位. 包：二氛：可被併入本發明化合物中之同位素實例 別為2H 3Ί、氧、鱗、硫、敦及氯之同位素，譬如4 另J 為 H、3pj、i3p I4r is 1。 18F 及 36C1 人古 、N、〇、17〇、3lP、32p、35s 之本發明化Λ Γ同位素及/或其他原子之其他同位^ 乃化口物、其互變異構物、 與該_物之藥學上可接受a，係在本發 某些以冋位素方式標識之本發明化合：。 :射性同位素譬如3H與“C者，係可用於攀物及 織分佈檢測中。經氣化，意即3H，與碳:物 素，係為特佳，因1易％制I 忍即c同位 L易於製備與可镇測性。再者， 127834-1 200829558 定性所如爪(思即Μ之取代，可提供由於較大代謝安 降低之；些治療利益’例如增加之活體内半生期或 =心需要量，且因此在一些情況中可能較佳 方識之本發明化合物與其前體藥物通常可以下述 位=，進行已知或參考之程序，及以容易取得之以同 ”式軚識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑。
在一些具體實施例中，本發明化合物及其鹽、_、互 ^構物等係經單離。所謂,,經單離"或，，實質上經單離"係 :吕胃該化合物係至少部份或實f上自其被形成或發現之環 境分離。部份分離可包括例如富含本發明化合物之組： 物。實質分離可包括含有至少約50%、至少約6〇%、至少： 寫、至少約80%、至少約9〇%、至少約95%及至少約99〇/。重 量比之本發明化合物或其鹽之組合物。用於單離化合物與 其鹽及其他衍生物之方法，係為此項技藝中所例行。’、 本發明進-步提供本文中所述化合物之前體藥物。於本 文中使用之"前體藥物”，係指任何共價結合之載體，當被 投予哺乳動物病患時，其會釋出活性母體藥物。前體：物 可經由使存在於化合物中之官能基改質而製成，其方式係 致使該改質物無論是在例行操控中或於活體内，被分裂成 母體化合物。前體藥物包括其中羥基、胺基 '氫硫基或羧 基係結合至任何基團之化合物，當被投予哺乳動物病患 時，其會分裂以個別地形成自由態羥基、胺基、氫硫基^ 羧基。前體藥物之實例包括但不限於本發明化合物中之醇 與胺官能基之醋酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。前體藥 127834-1 -102- 200829558 物之製備與利用係被討論於τ· Higuchi與ν· stdh，，，前體藥物 作為新穎傳輸系統'A.C.S.論集系列第14卷，與##設斤户 之差# T逆歲漱，Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與
Pergamon出版社，1987中，此兩者均據此以其全文併入供: 考0 根據本發明之進—步具體實施例，係提供治療組合物。 此種組合物包含治療上有效量之本發明化合物（意即式^化 合物）及至少一種藥學上可接受之載劑。 +包含本文中所述化合物之醫藥組合物可包含添加劑，譬 如藥學上可接受之載劑或賦形劑。適當藥學上可接受之載 劑包括處理劑與藥物傳輸改質劑及增強劑，例如鱗酸趟、 硬月曰酉夂錤、滑石、單醣、雙醣、殿粉、明膠 '纖維素、甲 ^纖維素、綾甲基纖維素納、右旋糖、經丙基環糊精、 聚乙烯基四氫，比洛酉同、低炫點壤類、離子交換樹㈣，以 及任兩種或多種此等之組合。其他適當藥學上可接受之載 劑係描述於Remington:製藥科學與實務，uppi_ 職^脑驗—，第21版娜年日）中，其係據此* 以其全文且針對所有目的併於本文供參考，猶如完整地於 本文中提出一般。 包含本發明化合物之醫藥組合物可呈任何適合所意欲投 樂方法之形式，包括例如作成溶液、懸浮液或乳化液。液 體載劑典型上係使用於掣I ^> 、又備/谷液、懸浮液及乳化液。意欲 使用於實施本發明之潘駟 夜體载劑，包括例如水、鹽水、藥學 上可接受之有機溶劑、藥學上可接受之油類或脂肪類等， 127834-1 -103 - 200829558 m兩種或多種此等之混合物。液體載劑可包括其他適當 藥學上可接受之添加劑’譬如增溶劑、乳化劑、營養物、 緩衝劑、防腐劑、懸浮劑、增祠劑、黏度調節劑、安定劑 等。適當有機溶劑包括例如單羥醇類，譬如乙醇，與多羥 醇類，譬如二醇類。適當油類包括但不限於大豆油、挪子 油、撖欖油、紅花油、棉籽油等。對非經腸投藥而言，載 劑可為油性酯’譬如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯等。本發 ,明之組合物亦可呈微粒子、微膠囊等，以及任何兩種或多 V 種此等組合之形式。 本發明之化合物與組合亦可以微脂粒形式投藥。正如此 項技藝中所已知，微脂粒通常係衍生自磷脂或其他脂質物 質。微脂粒係藉由被分散在水性媒質中之單_或多層狀水合 液晶所形成。可使用能夠形成微脂粒之任何無毒性生理學 上可接受且可生物代謝之脂質。呈微脂粒形式之本發明組 合物，除了本發明化合物以外，可包含安定劑、防腐劑、 ( 賦形劑專。車父佳脂質包括磷脂與鱗脂醯膽驗（卵磷脂），天 然與合成兩者。形成微脂粒之方法係為此項技藝中已知。 參閱，例如Prescott編著，鈿應至昜學2之才法，第χιν卷 大學出版社，New York，N.W·，第33頁及其後文（1976)。 亦可使用受控釋出傳輸系統，譬如擴散控制基質系統或 可侵蝕系統，例如在：Lee，，，擴散控制基質系統"，第15M98 頁與Ron與Langer，”可侵蝕系統，，，第199_224頁，，，關於受控藥 物傳輸之論述”，A· Kydonieus 編著，Marcel Dekker 公司，New Y〇rk 1992中所述者。基質可為例如生物可降解之物質，其可當 127834-1 -104- 200829558 場且在活體内自發性地降解，例如藉由水解作用或酵素分 衣例如藉由蛋白酶。傳輸系統可為例如天然生成或合成 之聚合體或共聚物，例如呈水凝膠形式。具有可分裂鍵結 之舉例聚合體包括聚酯、聚原酸酯、聚酐、多醣、聚(碌醯 醋）、聚醯胺、聚胺基甲酸醋、聚（醯亞胺基碳酸醋）及聚麟 腈）。 本發明化合物可以經腸方式、口服方式、非經腸方式、 r f Z下方式、藉由吸人噴霧、直腸方式或局部方式，以包含 ‘習用無：性藥學上可接受之载劑、佐劑及媒劑之劑量單位 配方投藥，按需要而定。例如，適當投藥模式包括口腔、 二：皮、經黏膜、離子電渗、靜脈内、肌内、腹膜腔 :皮"F、直料。局部投藥亦可包括使用經皮投 梁，言如經皮貼藥或離子電泳裝置。於本文中 腸一詞，係包括皮下注射，, 、、'二 或灌注技術。 射㈣内、肌内、胸骨内注射， 可注射製劑，例如益菌可、、古益 ‘據已知技蓺，使用^八/ 或油性懸浮液’可根 可注射製:二==_與懸浮劑 經腸上可接液或懸浮液，在無毒性非 合液。其中可採用之可接受_與成 溶液及等滲氣化納溶液。此外，習用二：為水：林格氏 油作為溶劑或懸浮媒質。對此 木用無囷不揮發 揮發油均可採用，包括合成單^而^任何溫和之不 酸類，譬如油酸，已發現t用:;甘油酷。此外，脂肪 卷見了用於可注射劑之製備上。 127834-1 -105- 200829558 供藥物直腸投藥之栓劑可經由將藥物與適當無刺激性賦 形劑譬如可可豆脂與聚乙二醇混合而製成，其在—般溫度 下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔解， 並釋出藥物。 供口服投藥之固體劑型可包括膠囊、片齊丨、丸劑、粉末 及顆粒。在此種固體劑型中，可將活性化合物與至少一種 f月性稀釋劑混合，譬如蔬糖、乳糖或澱粉。如同正常實施 一般，此種劑型亦可包含惰性稀釋劑以外之其他物質，例 如潤滑劑，譬如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑及丸劑之情況中， 劑型亦可包含緩衝劑。片劑與丸劑可另外被製成具有腸溶 性塗層。
〜供口服投藥之液體劑型可包括藥學上可接受之乳化液、 令液，懸浮液、糖漿及酏劑，含有常用於此項技藝中之^ 丨生稀釋劑’譬如水。此種組合物亦可包含佐劑，譬如潤讀 劑、乳化與懸浮劑、環糊精，以及增甜、矯味及芳香劑。 ρ :與载劑物質合併以產生單一劑型之活性成份量，係你 、、二/〇療之伯主及特定投藥模式而改變。但是，應明瞭的是 隸何特定病患之特定劑量程度係依多種因素而定，包為 :抓用Τ定化合物之活性，年齡、體重、一般健康狀態、 叙艮、投藥時間、投藥途徑、排泄速率、藥物組合 ^ 〇療之特定疾病之嚴重性。對特定狀況之治療上有
"〇tJp *7^? ig I 易地藉由例行實驗術測定，且係在一般臨床家之 技術與判斷範圍内。 在—些具體實施例中，本發明化合物可併用一或多種其 127834-1 200829558 他藥劑一起投予病患。不同藥劑之投藥可個別地施行，無 論是相繼或同時，或藥劑可在單一組合物中一起投藥。舉 例之其他藥劑包括抗癌藥物，包括化學治療劑及其他激酶 抑制化合物。 ’’芳基’’係指6至14個碳原子之單價芳族碳環狀基團，具 有單環或多重縮合環。芳基之非限制性實例包括苯基、莕 基、蒽基等。 ’’經取代之芳基’’係指被1至5個，或1至3個，或1至2個 取代基取代之芳基，取代基選自包括烷基、烯基、炔基、 烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、 胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基-幾基胺基、胺基硫代羰基 胺基、胺基Μ基氧基、胺基續酿基、胺基續酿基-氧基、胺 基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、芳氧基、芳基硫基、羧基、 羧基S旨、（羧基醋）胺基、（羧基S旨）氧基、氰基、環烷基、環 烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫 基、胍基、經取代之胍基、i基、羥基、雜芳基、雜芳基 氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基硫基、 硝基、so3h、經取代之磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺基、 硫醯基、硫醇及烧硫基； 其中被包含在任何前述π經取代之芳基π内之烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基及雜芳基部份 基團係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選 自包括稀基、炔基、烧氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、 胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰 127834-1 -107- 200829558 基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、 胺基績s篮基氧基、胺基績酸：基胺基、甲脉基、芳基、芳氧 基、芳基硫基、羧基、羧基_、（羧基S旨）胺基、（羧基酯）氧 基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、 環稀基氧基、環稀基硫基、脈基、i基、經基、雜芳基、 雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基 硫基、硝基、S03 Η、磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺基、硫 醯基、硫醇、烷硫基及烷硫基；且其中該取代基均定義於 ( 本文中。 ’’芳氧基’’係指基團-〇-芳基，其中芳基係如本文定義，舉 例言之，其係包括苯氧基與莕氧基。 π經取代之芳氧基’’係指基團-〇-(經取代之芳基），其中經 取代之芳基係如本文定義。 ”芳基硫基π係指基團-S-芳基，其中芳基係如本文定義。 π經取代之芳基硫基’’係指基團-s-(經取代之芳基），其中 經取代之芳基係如本文定義。 £ κ ”烷基’’係指單價飽和脂族烴基，具有1至10個碳原子或1 至6個碳原子。舉例言之，此術語包括線性與分枝狀烴基， 譬如甲基（CH3-)、乙基（CH3CH2-)、正-丙基（CH3CH2CH2_)、異 丙基（(CH3)2CH-)、正-丁基（CH3CH2CH2CH2-)、異丁基 ((CH3)2CHCH2-)、第二-丁基（(CH3)(CH3CH2)CH·)、第三-丁基 ((CH3 )3 C-)、正-戊基（CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基 ((CH3)3CCH2-)。 π經取代之烷基”係指烷基，具有1至5個，或1至3個，或 127834-1 -108- 200829558 1至2個取代基，取代基選自包括烷氧基、醯基、醯基胺基、 醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、 胺基羰基胺基、胺基硫基羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基 績酸基、胺基確酸基氧基、胺基續酿基胺基、甲脉基、芳 基、芳氧基、芳基硫基、羧基、羧基醋、（羧基醋）胺基、（魏 基酯）氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環 烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、 鹵基、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、 雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯基、 磺醯氧基、磺醯基胺基、硫醯基、硫醇及烷硫基； 其中被包含在任何前述’’經取代之烷基’’内之烷基、芳 基、環烷基、環烯基、雜環基及雜芳基部份基團係視情況 被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括烯基、 炔基、烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代 之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基 硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基 氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、芳氧基、芳基硫 基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、 環烧基、環烧基氧基、環院基硫基、環烯基、環嫦基氧基、 環稀基硫基、脈基、經取代之脈基、基、經基、雜芳基、 雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基 硫基、硝基、S03 Η、磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺基、硫 醯基、硫醇、烷硫基及烷硫基；且其中該取代基均定義於 本文中。 127834-1 -109- 200829558 ”烷氧基π係指基團-〇-烧基，其中烷基係定義於本文中。 舉例言之，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙 氧基、正-丁氧基、第三-丁氧基、第二-丁氧基及正-戊氧基。 ’’經取代之烷氧基’’係指基團-〇-(經取代之烷基），其中經 取代之烧基係定義於本文中。 ’’醯基π係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代之烷基 -C(0)_、烯基_c(o)_、經取代之烯基_C(0)-、炔基_C(0)·、經取 代之炔基-c(o)-、環烷基-c(o)-、經取代之環烷基-c(o)-、環 烯基-c(o)-、經取代之環烯基-c(o)-、芳基-c(o)-、經取代之 芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、經取代之雜芳基-c(o)-、雜環族 -c(o)-及經取代之雜環族-c(o)-，其中烷基、經取代之烷基、 烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經 取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代 之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜 環族均如本文定義。醯基包括”乙醯基n ch3 c(o)-。 ’’醯基胺基π係指基團-NRC(O)烷基、-NRC(O)取代之烷基、 -NRC(O)環烷基、-NRC(O)取代之環烷基、-NRC(O)環烯基、 -NRC(O)取代之環烯基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)取代之烯基、 -NRC(O)炔基、-NRC(O)取代之炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)取 代之芳基、-NRC(O)雜芳基、-NRC(O)取代之雜芳基、-NRC(O) 雜環族及-NRC(O)取代之雜環族，其中R為氫或烷基，且其 中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經 取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代 之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳 127834-1 -110- 200829558 基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ’’醯氧基π係指基團烷基-c(o)o-、經取代之烷基-c(o)o-、 烯基-C(0)0-、經取代之烯基-C(0)0-、炔基-c(o)o-、經取代 之炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、經取代之芳基-c(o)o-、環烷 基-c(o)o-、經取代之環烷基-c(o)o-、環烯基-c(o)o-、經取 代之環烯基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、經取代之雜芳基 -c(o)o·、雜環族-c(o)o-及經取代之雜環族-c(o)o-，其中烷 基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代 之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環 烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ”胺基”係指基團-nh2。 ’’經取代之胺基’’係指基團-NR’R"，其中R’與R”係獨立選自 包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜 芳基、雜環族、-so2-烷基、_so2_烯基、_so2-環烷基、-so2-環烯基、-S02-芳基、-S02-雜芳基及-S02-雜環族，其中R’與 R”係視情況與結合於其上之氮接合在一起，以形成雜環族 或經取代之雜環族基團，其條件是R’與R”兩者皆不為氫； 其中被包含在任何前述’’經取代之胺基”内之烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基及雜芳基部份 基團係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選 自包括烯基、炔基、烧氧基、醢基、醯基胺基、醯氧基、 胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫 代魏基胺基、胺基魏基氧基、胺基績酷基、胺基確酿基氧 127834-1 -111 - 200829558 基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、芳氧基、芳基硫基、 羧基、羧基醋、（羧基自旨）胺基、（羧基s旨）氧基、氰基、環烷 基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環 烯基硫基、胍基、經取代之胍基、i基、羥基、雜芳基、 雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基 硫基、頌基、SO3 Η、續醯基、績醯氧基、績醯基胺基、硫 醯基、硫醇及烷硫基； 且其中該取代基均定義於本文中。 當R’為氫，且R”為烷基時，經取代之胺基於本文中有時 係被稱為烷胺基。當R’與Rn為烷基時，經取代之胺基於本 文中有時係被稱為二烷胺基。當指稱經單取代之胺基時， 係意謂無論是R’或R’’為氫，但非兩者皆是。當指稱經二取 代之胺基時，係意謂既非R’亦非R”為氫。 ’’胺基羰基π係指基團-CCCONR10R11，其中R1 G與R11係獨立 選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經 取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取 代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中R1 G與R11 係視情況與結合於其上之氮接合在一起，以形成雜環族或 經取代之雜環族基團，而其中烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之 環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如 本文定義。 127834-1 -112- 200829558 "胺基硫代羰基"係指基團-C^NR1 OR11，其中Ri〇與Ri 1係 獨立選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之 烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷 基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、 經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中R10 與R11係視情況與結合於其上之氮接合在一起，以形成雜環 族或經取代之雜環族基團，而其中烷基、經取代之烷基、 烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經 取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代 之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜 環族均如本文定義。 "胺基羰基胺基”係指基團，其中R為氫或 烧基，且R1。與R11係獨立選自包括1S、經取代之烧 基烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、 經取代之芳基、我基、經取代之㈣基、環烯基、經取 代之衣烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代 之雜裒袄，且其中R1 0與R1 1係視情況與結合於其上之氮接 合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環族基團，而其中 烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取 代之快基、環烧基、經取代之環縣、環烯基、經取代之 %烯基芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 胺基硫代羰基胺基”係指基團-nrc(s)nr1 0r1 1，其中R為 氫或烧基，且R1G與R11係獨立選自包括氫、烷基Γ經取代 127834-1 -113 - 200829558 之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳 基、經取代之芳基、環烧基、經取代之環烧基、環稀基、
經取代之環稀基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經 取代之雜環族，且其係視情況與結合於其上之 氮接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環族基團，而 〃中烧基紅取代之烧基、稀基、經取代之浠基、炔基、 經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取 代之環烯基、芳基、經取狀芳基、㈣基、經取代之雜 芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 π胺基羰基氧基”係指基團_ac(〇)NRl〇Rll，其中Rl〇與Rn 係獨立選自包括氫、烧基、經取代之烧基、烯基、經取代 之烯基、炔基、經取代之炔基 '芳基、經取代之芳基、環 烷基、經取代之環烧基、環烯基、經取代之環稀基、雜芳 基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中 R10與R11係視情況與結合於其上之氮接合在一起，以^成 雜環族或經取代之雜環族基團，而其中烷基、經取代之烷 基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、 經取代之環烷基、環稀基、經取代之環烯基、芳基、經取 代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之 雜環族均如本文定義。 ”胺基磺醯基，’係指基團_8〇2服101111，其中R10與R11係獨 立選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、 經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經 127834-1 -114- 200829558 取代之雜芳基'雜環族及經取代之雜環族，且其中ri(^rii 係視情況與結合於其上之氮接合在—起，以形成雜環族或 經取代之雜《基團，而其Μ基、絲狀以、稀基、 ^取代之縣、炔基、經取狀快基、環烧基、經取代之 環烧基、環稀基、經取代之料基、芳基、經取代之芳基、 雜芳基、絲狀雜彡基、雜環歧絲狀雜環族^如 本文定義。 -O-SC^NRMr11 ’ 其中 R10及與 經取代之烧基、烯基、經取 基、芳基、經取代之芳基、
’’胺基磺醯基氧基”係指基團 R11係獨立選自包括氫、烷基、 代之細基、炔基、經取代之快 環烧基、經取代之環絲、環烯基、經取代之環烯基、雜 芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其 中R10與R"係視情況與結合於其上之氮接合在—起，以形 成雜環族或經取代之雜環職團，而其巾燒基、經取代之 燒基、稀基、經取代之烯基、快基、經取代之炔基、環烧 基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取狀㈣基、雜環族及經取 代之雜環族均如本文定義。 π胺基磺醯基胺基”係指基團〇Rl i，其中r為氫 或燒基，且W與Ru係獨立選自包括氯、燒基、經取代: 烧基烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、 經取代之芳基、環烧基、經取代之環烧基、環烯基、經取 代之環稀基、雜彡基、經取狀㈣基、雜環族及經取代 之雜環族，且其中以1〇與1111係視情況與結合於其上之氮接 127834-1 -115- 200829558 合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環族基團，而其中 烷基、經取代之烷基、稀基、經取代之烯基、炔基、經取 代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之 環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ’’甲脒基’’係指基團 _C(=NRl2)R10Rll，其中 Rl〇、r11&r12 係獨立選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代 之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環 烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳 基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中 R10與R11係視情況與結合於其上之氮接合在一起，以形成 雜環族或經取代之雜環族基團，而其中烷基、經取代之烷 基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、 經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取 代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之 雜環族均如本文定義。 烯基係指具有2至6個碳原子，或2至4個碳原子，且具 有至少1個，而在一些具體實施例中為丨至2個烯基不飽和 位置之烯基。此種基團之實例為例如乙烯基、烯丙基及丁 -3-烯-1-基。 經取代之烯基”係指具有1至3個取代基，或1至2個取代 基之烯基，取代基選自包括烷氧基、醯基、醯基胺基、醯 氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、 胺基羰基胺基、胺基_硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基 127834-1 -116- 200829558 磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基-胺基、甲脒基、芳 基、芳氧基、芳基硫基、緩基、魏基醋、（魏基)胺基、（緩 基酯）氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環 稀基、環烯基氧基、環烯基硫基、脈基、經取代之脈基、 鹵基、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、 雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯基、 磺醯氧基、硫醯基、硫醇及烷硫基， 其中被包含在任何前述”經取代之烯基’’内之烷基、芳 基、環烷基、環烯基、雜環基及雜芳基部份基團係視情況 被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、 烯基、炔基、烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、 經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、 胺基硫代魏基胺基、胺基魏基氧基、胺基績酿基、胺基石黃 醯基氧基、胺基磺醯基胺基、曱脒基、芳基、芳氧基、芳 基硫基、魏基、叛基S旨、（魏基S旨）胺基、（魏基酯）氧基、氰 基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基 氧基、環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、i基、羥基、 雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、 雜環基硫基、硝基、S03 Η、磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺 基、硫醯基、硫醇及烷硫基；其中該取代基均定義於本文 中，且其附帶條件是任何羥基取代並未連接至乙烯基（不飽 和）碳原子。 ’’炔基π係指具有2至6個碳原子，或2至3個碳原子，且具 有至少1個，而在一些具體實施例中為1至2個炔基不飽和位 127834-1 -117- 200829558 置之炔基。 ’’經取代之炔基’’係指具有1至3個取代基，而在一些具體 實施例中為1至2個取代基之炔基，取代基選自包括烷氧 基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺 基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺 基、胺基獄基氧基、胺基續酿基、胺基績酿基氧基、胺基 磺醯基胺基、甲脒基、芳基、芳氧基、芳基硫基、羧基、 羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、環 烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫 基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、雜芳基 氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基硫基、 硝基、S03 Η、經取代之磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺基、 硫酿基、硫醇及烧硫基， 其中被包含在任何前述’’經取代之炔基”内之烷基、芳基、 環烷基、環烯基及雜芳基部份基團係視情況被1，2, 3, 4或5 個取代基取代，取代基獨立選自包括烧基、烯基、炔基、 烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、 胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基 胺基、胺基獄基氧基、胺基績酸基、胺基績酿基氧基、胺 基石黃酸基胺基、甲脉基、芳基、芳氧基、芳基硫基、魏基、 羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、環 烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫 基、脈基、經取代之脈基、iS基、經基、雜芳基、雜芳基 氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基硫基、 127834-1 -118- 200829558
硝基、S〇3H、磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺基、硫醯基、 硫醇及烷硫基；其中該取代基均定義於本文中，且其附帶 條件是任何羥基取代並未連接至乙炔性碳原子。S ’’羰基’’係指二價基團·(：(0)-，其係相當於-c(=o)-。 ’’羧基’’或’’羧π係指-COOH或其鹽。 π羧基酯”或π羧酯’’係指基團-c(0)0_烷基、-c(o)o-取代之 烷基、-c(o)o-烯基、-C(〇)〇-取代之烯基、-c(0)0-炔基、<：(〇)〇_ 取代之炔基、-c(o)o·芳基、-c(o)o-取代之芳基、-c(o)a環燒 基、-c(o)o-取代之環烷基、-c(0)0-環烯基、-c(o)o-取代之環 烯基、-c(o)o-雜芳基、-c(0)0-取代之雜芳基、-c(o)o-雜環族 及-C(0)0-取代之雜環族，其中烧基、經取代之烧基、稀基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之 環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如 本文定義。 π(羧基酯）胺基”係指基團-NR-C(0)0-烷基、經取代之 -NR-C(0)0-烷基、-NR-C(0)0-烯基、-NR_C(0)0-取代之烯基、 -NR-C(0)0-炔基、-NR-C(0)0-取代之炔基、-NR-C(0)0-芳基、 -NR-C(0)0-取代之芳基、-NR_C(0)0-環烷基、-NR_C(0)0-取代之 環烷基、-NR-C(0)0-環烯基、·ΝΙΙ·(：(0)0-取代之環烯基、 -NR-C(0)0-雜芳基、-NR-C(0)0-取代之雜芳基、-NR-C(0)0-雜環 族及-NR-C(0)0-取代之雜環族，其中R為烷基或氫，且其中 烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取 代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之 127834-1 -119· 200829558 環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ί κ (羧基酯）氧基”係指基團-〇_c(〇)a烷基、經取代之 -0-C ⑼ 〇-烷基、-0-C(0)a稀基、_ac(〇)〇_取代之烤基、_〇_c(〇)〇_ 炔基、-〇-c(o)o-取代之炔基、_〇_c(〇)〇芳基、_〇 c(〇)〇-取代 芳基O C(0)0-環烧基、_〇_c(〇)〇取代之環烧基、-〇 c(〇)〇_ 環烯基、-0-C⑼0-取代之環烯基、_〇_聊〇_雜芳基、_〇 c(〇)〇 取代之料基、〇.⑽_ ;«及叹⑼神狀雜環族， 其中院基、經取代之烧基、烯基、經取代之烯基、炔基、 經取代之炔基、環烧基、經取代之環燒基、環烯基、經取 代之環稀基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜 方基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ’’氰基’’係指基團-CN。 "環烷基，，係指3至10個碳原子之環烷基，具有單一或多 :環狀環，包括稠合、橋接及螺環系統。憎環燒基。 ::被包含在環烷基之定義中者係為具有-或多個芳族環， 、:祠合(意即具有一個共用之鍵結)至環燒基環之部份基 團:例如環戊燒、環戊婦、環己院等之苯并衍生物。具有 騎合芳族環之環院基可經過無論是芳族或非芳族 化連接。環減之—或多個可形成環之碳原子可被氧 包括列如具有酮基或硫離子基取代基。適當㈣基之實例 "广歹）如金㈣基、環丙基、環丁基、環戊基及環辛基。 二基"係指3至〗。個碳原子之非芳族環烧基， 夕重玉哀狀環’且具有至少—個啊< 環不飽和性，而 127834-1 -120- 200829558 在一些具體實施例中為1至2個>C=C〈環不飽和位置。 ’’經取代之環烷基π與’’經取代之環烯基’’係指環烷基或 環烯基，具有1至5個，而在一些具體實施例中為1至3個取 代基，取代基選自包括酮基、硫酮、烷基、烯基、炔基、 烧氧基、醯基、酸基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、 胺基幾基、胺基硫代魏基、胺基獄基胺基、胺基硫代幾基 胺基、胺基魏基氧基、胺基續酸基、胺基續酸基氧基、胺 基-磺醯基胺基、曱脒基、芳基、芳氧基、芳基硫基、羧基、 羧基醋、（羧基S旨）胺基、（羧基S旨）氧基、氰基、環烷基、環 烧基氧基、環烧基硫基、環稀基、環稀基氧基、環浠基硫 基、脈基、經取代之脈基、_基、經基、雜芳基、雜芳基 氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基硫基、 硝基、S〇3 Η、經取代之磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺基、 硫醯基、硫醇及烷硫基； 其中被包含在任何前述’’經取代之環烷基π或’’經取代之 環烯基’’内之烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、 雜環基及雜芳基部份基團係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基 取代，取代基獨立選自包括烯基、炔基、烷氧基、醯基、 醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺 基硫代幾基、胺基魏基胺基、胺基硫代魏基胺基、胺基罗炭 基氧基、胺基續酿基、胺基續酿基氧基、胺基績酿基胺基、 甲脉基、芳基、芳氧基、芳基硫基、魏基、魏基S旨、（魏基 酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、環烷基、環烷基 氧基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、 127834-1 -121 - 200829558
本文中。 似暴、4基、羥基、雜芳基、 環族、雜環基氧基、雜環基 碭酿氧基、磺醯基胺基、硫 ’且其中該取代基均定義於 環烷基氧基”係指_〇_環烷基。
環烧基硫基，，係指-s-環烷基。
環烯基氧基，，係指-0-環烯基。
ff環烯基硫基”係指各環烯基。 k取代之環烯基硫基”係指_s_(經取代之環稀基）。 ”脈基’’係指基團-NHC(=NH)NH2。 ’’經取代之胍基”係指-NR13C(=NR13)N(R13)2，其中各RU係 獨立選自包括氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環族，且經連 接至共同胍基氮原子之兩個Rl 3基團係視情況與結合於其 上之氮接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環族基團， 其條件是至少一個R1 3不為氫； 其中被包含在任何前述”經取代之胍基，，内之烷基、芳 基、雜環基及雜芳基部份基團係視情況被1，2, 3, 4或5個取 代基取代，取代基獨立選自包括烯基、炔基、烷氧基、酿 基、醯基胺基、醯氧基、胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、 胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基 127834-1 -122- 200829558 磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基-續醯基胺基、甲脒基、芳 基芳氧基、芳基硫基、羧基、羧基g旨、（羧基醋）胺基、（缓 基知）氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環 稀基環豨基氧基L、環烯基硫基、胍基、經取代之脈基、 鹵羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、 雜％基氧基、雜環基硫基、硝基、S〇3H、磺醯基、磺醯氧 基、〜fe基胺基、硫醯基、硫醇及烷硫基。 齒基"或”南素”係指氟基、氯基、溴基及碘基。 經基，’係指基團-OH。 雜芳基係指芳族基團，在環内具有i至10個碳原子與1 、個认自包括氧、氮及硫之雜原子。此種雜芳基可為單環 狀’思即具有單環(例如吡啶基或呋喃基），或多環狀，意 :具有多重縮合環（例如則基或苯并違吩基），其中縮合 可為或可不為芳族，及/或含有雜原子，其條件是連接點 係二過芳為雜芳基之原子。在—項具體實施例中，雜芳基 氮及或爪Ϊ衣原、子係視情況被氧化，以提供A氧化物（N— 〇)、亞《基或伽基部份基團。單環狀雜芳基係包括但 不限：吡咯基、呋喃基、硫笨基(嘧吩基）、口米唑基”比唑 基、^坐基、異㈣基、心基、異心坐基、似三唾基、 坐基τ 一唾基、口塞二唾基、四唾基、峨唆基、吡 K u '㈣基 '三’基等。多環狀雜芳基係包括 但不限Μ丨噪基、異㈣基、苯并㈣基、苯并硫苯基、 苯开吱喃基、苯并十坐基、苯并㈣基、料基、異心林 基”奎錢、如坐《、料基、喋咬n十林、菲 127834-1 -123 - 200829558 口疋、口 Γ 口定、—氣—备 一虱非、呔畊、莕基吡啶、啡畊、嘌呤等。 ”、經取代之雜芳基"係指被1至5個，且在一些具體實施例 中為1至3個，而在一些具體實施例中為1至2個取代基取代 * 土取代基選自包括關於經取代芳基所定義取代基 之相同組群。 雜芳基氧基”係指_〇_雜芳基。 二取代之雜芳基氧基’’係指基團-〇-(經取代之雜芳基）。 ’·雜芳基硫基”係指基團_s_雜芳基。 經取代之雜芳基硫基，，係指基團-S-(經取代之雜芳基）。 >雜％ 或”雜環族”或”雜環烷基，，或，，雜環基，，係指非芳 私雜％，其中一或多個可形成環之原子為雜原子，譬如0、 N或S原子。雜環烷基可包括單-或多環狀（例如具有23 或個稠口 ％ ) %系統，以及螺環。舉例之，，雜環烷基"包括 :福林基石瓜代嗎福淋基、六氫吡畊基、四氫呋喃基、四 氕塞为基、2,3-一氫苯并呋喃基、丨，3_苯并二氧伍圜烯、苯并 氧陸圜、/、氲卩比α定基、四氫卩比洛基、異四氳崎唾基、 異噻唑啶基、w氫吡唑基 '四氫噚唑基”塞唑啶基、四氫 米唑基等。亦被包含在雜環烷基之定義中者為具有一或多 芳私環，經稠合（意即具有一個共用之鍵結）至非芳族雜 %狀％之部份基團，例如鄰苯二甲醯亞胺基 '茬二甲醯亞 安基及雜％之苯并衍生物，譬如⑼哚與異吲哚基團。具有 >或多個稠合芳族環之雜環烷基可經過無論是芳族或非芳 ^ °卩份連接。在一些具體實施例中，雜環烷基具有1至約20 個奴原子’而在進一步具體實施例中為約3至約2〇個碳原 127834-1 -124- 200829558 在些具體實施例中，雜jf p萁人士， 約 雜衣烷基含有3至約加個，3至 體· /至㈣7個，或5至6個可形成環之原子。在… 體實施例中，雜瑗、P A、 一丹 個雜原子。在一：：二約4個，1至約3個，或1至2 鰱少 在二八體只施例中，雜環烷基含有0至3個雙 —°b些具體實施例中，雜環烧基含有〇至2個參鍵。在 被Lt體實施例中，雜環族基團之氮及/或硫原子係視情況 , 以提供N-氧化物、亞砜及砜部份基團。
取代之雜環族"或”經取代之雜環烷基”或"經取代之 如衣基係指被1至5個，而在一些具體實施例中為i至3個 關於經取代環烧基所定義之相同取代基取代之雜環基。 ’’雜環基氧基"係指基團_〇_雜環基。 經取代之雜環基氧基"係指基團_〇_(經取代之雜環基）。 雜環基硫基”係指基團j雜環基。 、、二取代之雜環基硫基”係指基團_s_(經取代之雜環基）。 雜裒之貝例包括但不限於一氮四圜、吲p井、二氫吲嗓、 丨坐喹畊、異P塞唑、異嘮唑、啡啰畊、酚嘧畊、四氫咪 坐一氫咪唑、六氫吡啶、六氫吡畊、二氫㈤哚、鄰苯二 甲I亞胺、1，2,3,4_四氫異喳啉、4,5,6,7•四氫苯并[b]嘍吩、嘍 坐°疋、嗎福啉基、硫代嗎福啉基（亦被稱為硫基嗎福啉基）、 1，1-二酮基硫代嗎福啉基、六氫吡啶基、四氫吡咯、四氫呋 喃基等。 硝基”係指基團_no2。 _基π係指原子（=〇)或（_〇_)。 螺環烧基”係指二價環狀基團，3至1〇個碳原子，具有 ^7834-1 -125 - 200829558 個具螺接（由單_盾4 μ 原子所形成之連接，該單—屌 唯一共用成員）之環浐其Ρ 原子為環之 衣烷基裱，如以下列結構為例： "績醯基"或"職"係指二價基團-s(0)2-。 ”經取代之磺醯基"俜指 其、 係心基團-s〇2-烷基、_s〇2•取代之烧 土 2、 土、-s〇2_取代之烯基、-so2-環烷基、_s〇2_取代
之環烧基、-scv環埽基、卿_取代之環烯基、,·芳基、 S〇2·取代之方基、_s〇2_雜芳基、·s〇r取代之雜芳基、_s〇2 雜環族、妈·取代之雜環族，其中烧基、經取代之烧基: 婦基、經取代之烯基、炔基、經取代之快基、環院基、經 取代之環烧基、環縣、經取代之環烯基、芳基 '經取代 之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜 環族均如本文定義。經取代之磺醯基包括一些基團，譬如 甲基-S〇2·、苯基-S〇2_及4_甲基苯基-s〇2_。 ’’磺醯氧基’’係指基團_〇s〇2_院基…〇s〇2_取代之烷基、 -OSCV稀基、-OSCV取代之稀基、-〇8〇2_環烧基、_〇s〇r取代 之環烷基、-OSCV環烯基、-os〇2_取代之環烯基、-〇s〇2_芳 基、-OSCV取代之芳基、-0S(V雜芳基、_〇s〇2_取代之雜芳 基、-OSCV雜環族、-〇s〇2_取代之雜環族，其中烷基、經取 代之烧基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、 環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳 基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及 經取代之雜環族均如本文定義。 127834-1 -126- 200829558 "硫醯基’’係指基團H-C(S>、烷基-C(S)-、經取代之烷基 -C(S>、稀基-C(S>、經取代之烯基-c⑻…炔基_c⑻…經取 代之炔基-c(s>、環烷基_c(s>、經取代之環烷基·c(s)_、環 烯基-C(S>、經取代之環烯基_c(s)_、芳基_c(s>、經取代之 芳基-c(s)-、雜芳基_c(s>、經取代之雜芳基_c(s>、雜環族 -c(s)-及經取代之雜環族_c(s)_，其中烷基、經取代之烷基、 烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經 取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代 之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜 環族均如本文定義。 ’’硫醇”係指基團-SH。 π硫代羰基，，係指二價基團_c(s>，其係相當於_c(;=s)_。 π硫酮π係指原子（=s)。 烷硫基”係指基團烷基，其中烷基係如本文定義。 ，，經取代之烷硫基”係指基團各(經取代之烷基），其中經 取代之烧基係如本文定義。 被-0-、各、-SO-、_s〇2_、_顺_、羰基、羰基胺基或胺 基羰基插入之烷基”措辭係指烷基，其中一個二價碳單位， 意即在烷基中之亞甲基⑷吒―），係被所列示二價部份基團 之一置換。 土 於本專利說明書中之不同位置，本發明化合物之取代基 係以組群或範圍揭示。明確地意欲涵蓋的是，本發明係包 括此種組群與範圍之成員之每一個與各個別亞組合。例 如’ Ά 烷基"一詞係明確地意欲個別地揭示甲基、乙美、 127834-1 -127- 200829558 c3烷基（丙基盥p ，、異丙基）、Q烷基、C5烷基及c6烷基。 =另有指明，否則於本文中並切確地定義之取代基 p法係错由指稱官能基之末端部份，接著為朝向連 接點之相鄰官能I A、去>、 /b基㈣成。例如’取代基"芳録氧基幾基 糸心基團（芳基Μ烷基）-〇-c(o)-。 化學上可接受”之措辭係被採用於本文中，以指稱此等 斷：一円物質、組合物及/或劑型’其係在安全可靠醫學判 主辄圍内，適用於與人類及動物之組織接觸，而無過度 2性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨著 5理利益/風險比。 於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"係指所揭示化合物 =!甘其中母體化合物係經由使存在之酸或驗部份基 團轉化成其鹽形式而被改質。藥學上可接受鹽之實例，勺 括但不限於驗性殘基譬如胺類之礦酸或有機酸鹽；酸性= 基譬如竣酸類之驗或有機鹽；及其類似物。本發明之藥風 上可接受鹽係包括自例如無毒性無機或有機酸類形成之= 體化合物之習用無毒性鹽。本發明之藥學上可接受鹽可 ^有鹼性或酸性部份基團之母體化合物，藉習用化:方法 合成而得。一般而言’此種鹽可經由使此等化合物之 ::酸或驗形式與化學計量之適當驗或酸，在水中或在有機 冷劑中，或在此兩者之混合物中反應而製成；—般而士， 非水性媒質為較佳’例如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙、、 ACN。適當鹽之清單可參閱—武#秦存/第二或 Mack出版公司（Easton，PA.)，1985，第⑷8頁與譬奏存學鎊=， 127834-1 -128- 200829558 66, 2 (1977)，其每-件均以其全文併於本文供參考。 於本文中使用之互變異構物，，或"其互變異構物"術語 係意欲指稱本發明化合物之任何互變異構形式。互變異構 形式係由於單鍵與相鄰雙鍵之交換，伴隨著質子之共同潛 移所造成。互變異構形式包括質子移變互變異構物:、其係 為異構質子化狀態’具有相同實驗式與總電荷。舉例之質 子移變互變異構物包括酮·烯醇對、醯胺·醯亞胺酸對、内醯 胺-内醯亞胺對、醯胺-醯亞胺酸對、烯胺_亞胺對，及環狀 形式，其中-㈤質子可佔據雜環系統之兩個或多個位置， 例如m-與^米唑、1H_，2H_及4H_U，4_三唑、ih_與2h_異” 嗓及1H-與2Η·❹。互變異構形式可呈平衡，或藉由適當 取代，於立體上閉鎖成一種形式。 於本文中使用之，，酿”或"藥學上可接受之醋"術語係指 醋類’其係於活體内水解，I包括易在人類體中分解，而 留下母體化合物或其鹽者。適當酯基包括例如衍生自藥學 上可接受之脂族羧酸類者，特別是烷酸、烯酸、環烷酸及 燒一酉文’其中各烧基或烯基部份基團係有利地具有不超過6 個碳原子。特定酯類之代表性實例包括但不限於甲酸酯、 醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯。 於本文中使用之進行治療"或"治療作業"術語係指⑴ 抑制疾病；例如在正經歷或表現出疾病、症狀或病症之病 理學或徵候學之個體中抑制疾病、症狀或病症，·⑺預防疾 病’例如在可能易罹患疾病、症狀或病症，但尚未經歷或 顯示該疾病之病理學或徵候學之個體中預防疾病、症狀或 127834-1 -129- 200829558 病症’ (3)延遲疾病之復發，例如增加増生病症鐾如癌症 緩解期之延續時間；或(4)改正疾病；例如在正經歷或表現 出疾病、症狀或病症之病理學或徵候學之個體中改正疾 2、症狀或病症。病患之治療典型上係藉由以藥學上有效 蓋對病患投予本發明化合物而進行。 病患”、Μ固體”或”患者”係意欲描述人類或脊椎動物， 包括例如狗、雜、馬、乳牛、豬、綿羊、山羊、狼子、猫 頭鷹、大白鼠及老鼠。在一些具體實施例中，f，病患"、田’ 個體”或"患者”為人類。在進一步具體實施例中，”病患”、 ”個體”或”患者”係需要治療，意即病患可患有，多；患 有或可犯患有可藉由投予本發明化合物或其藥學上可接 受鹽、酯或互變異構物或包含彼等之組合物治療之疾病。 :本文中使用之’’治療上有效量”措辭，係指活性化合物 或某;=1!之里#會在組織、系統、動物、個體或人類中， 引出研究人員、獸醫、醫生或其他臨床家所正在尋求之生 物學或醫藥回應，譬如預防或抑制特定疾病或醫學病症。 本發明化合物可用於人類或獸醫用途，其中例如扣幻之 抑制或舰1變種之抑制，係為譬如在治療與異常PDK1發出 訊息及/或PDK1 (或其變種）之上游或下游異常發出訊息有 關和之各種疾病中所需|，譬如與一或多種受體酪胺酸激 酶 Ras PI3K、PDK1、AKT、RSK、PKC、70S6K 或 SGK 之 向上調節活性有關聯者。在一些具體實施例中，本發明化 合物可用於抑制PDK1變種，其中野生型pDK1係含有一或多 個點犬、插入或缺失。舉例之變種包括朽爪】了35樣 127834-1 -130- 200829558 與pdkiD5 2 7E 〇 型PDK1。"PDK1變種”或 少一個點突變、插入或缺 ” PDK1” 一詞係意欲指稱野生 nPDKl之變種”係意欲指稱具有至 失之PDK1。 本發明化合物可用於治瘠牿 縻将敛為”異常細胞增生”之疾 病〃系、、、田胞:t曰i 一㈣包括例如特徵為過度或病理學上 提高細胞生長之任何疾病或病症’譬如係為各種癌症與非 癌症增生病症之特徵。 舉例之癌症包括例如肺癌、枝氣管癌症、前列腺癌、乳 癌、胰癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝 癌、肝内膽管癌症、肝細胞癌、胃癌、神經膠質瘤/神經膠 質母細胞瘤、子宮内膜癌、黑色素瘤、腎臟癌、腎骨盆癌、 膀胱癌；+宮體癌；子宮之子宮頸癌、卵巢癌、多發性骨 髓瘤、食管癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、 淋巴球白血病、髓樣白血病、腦癌、口腔癌與咽癌症、喉 癌、小腸癌症、非Hodgkin氏淋巴瘤及絨毛結腸腺瘤。 舉例之非癌症增生病症包括神經纖維瘤病、動脈粥瘤硬 化、肺纖維變性、關節炎、牛皮癖、絲球體性腎炎 '再狹 窄、增生性糖尿病患者之視網膜病（PDR)、肥大傷疤形成、 炎性腸疾病、移植排斥、血管生成及内毒素休克。 在一些具體實施例中，本發明化合物係用以治療前列 腺、肺臟、結腸及乳房之癌症。 本發明進一步提供在病患中抑制腫瘤生長之方法，其方 式是投予本發明之化合物或其鹽、酯或互變異構物。在一 127834-1 -131 - 200829558 些具體實施例中，腫瘤之特徵為提高之受體酪胺酸激酶、 Ras、PI3K、PDK1、AKT、RSK、PKC、70S6K 或 SGK 活性。 本發明進一步提供在病患中治療癌症之方法，其方式是 對該病患投予治療上有效量之本發明之化合物或其藥學上 可接受之鹽、酯或互變異構物。在一些具體實施例中，癌 症之特徵為PDK1之活性。在一些具體實施例中，癌症之特 徵為PDK1變種之活性，譬如pdkit 3 5 4 μ或pdkid 5 2 7 E。 在進一步具體實施例中，本發明係提供抑制Cdld及/或 Cdk2之方法。另一項具體實施例係提供一種治療疾病之方 法，譬如癌症，其係對抑制Cdkl及/或Cdk2具回應性，其方 式是對病患投予本發明之化合物。 在進一步具體實施例中，本發明係提供抑制Akt之磷醯化 作用之方法，其方式是對有需要之人類投予本發明之化合 物。另-項具體實施例係提供一種治療疾病之方法，譬如 癌症，其係對抑制Akt之磷醯化作用具回應性，其方式是對 (病患投予本發明之化合物。另一項具體實施例係提供—種 抑制Akt之磷酿化作用之方法，其包括使細胞與本發明之化 合物接觸。 如文係餐考下述實例進一步兮明，1并北立 夕Λ明，其亚非意欲限制本發 明概念之範圍。實例化合物及其類似物可由熟請此藝者自 本文中所述，以及在本文所列示專利或專利申請案中之矛。 序合成而得，其全部均據此以其全文且針對所有目的併二 供參考，猶如完整地於本文中提出一般。 【實施方式】 127834-1 -132- 200829558 實例 參考下文實例，代表特殊具體實施例之化合物係使用本 文中所述之方法，或此項技藝中已知之其他方法合成而得。 化合物及/或中間物係藉由高性能液相層析法（HPLC)，使 用具有2695分離模組之Waters Millenium層析系統（Milford，MA) 作特徵鑒定。分析管柱為逆相Phenomenex Luna C18 - 5 //，4.6 X 50毫米，得自Alltech (Deerfield，IL)。使用梯度溶離（流量2.5毫 升/分鐘），典型上以5%乙腈/95%水開始，並進展至100%乙 腈，歷經10分鐘期間。所有溶劑均含有0.1%三氟醋酸（TFA)。 化合物係在無論是220或254毫微米下，藉由紫外光（UV)吸 收 4貞測。HPLC 溶劑係得自 Burdick 與 Jackson (Muskegan，MI)或 Fisher Scientific (Pittsburgh, PA) ° 於一些情況中，純度係藉由薄層層析法（TLC)，使用玻璃 或塑膠背襯之石夕膠板評估，例如Baker-Flex石夕膠1B2-F可撓性 薄片。TLC結果係容易地於紫外光下，或藉由採用習知碘 蒸氣及其他各種染色技術，以目視方式偵測。 質譜分析係根據兩種不同液相層析/質量光譜（LCMS)方 法進行。方法A係採用Waters系統（供LCMS儀器用之Alliance HT HPLC與Micromass ZQ質譜儀，供層析管柱用之Eclipse XDB-C18，2·1 X 50毫米，及溶劑系統為乙腈在具有0.05% TFA 之水中之5-95%梯度液，歷經4分鐘期間（流率0.8毫升/分 鐘，分子量範圍200-1500 ;圓錐體電壓20 V ;柱溫40°C )。方 法B係採用Hewlett Packard系統（供LCMS儀器用之系列1100 HPLC與Micromass ZQ質譜儀，供層析管柱用之Eclipse XDB-C18 127834-1 -133- 200829558 ，2.1 χ 50毫米，及溶劑系統為乙腈在具有〇·〇5% TFA之水中 之5-95%梯度液，歷經4分鐘期間（流率0·8毫升/分鐘，分子 量範圍150-850 ;圓錐體電壓50 V ;柱溫30°C )。所有質量均以 質子化母離子作報告。 氣相層析/質量光譜（GCMS)分析係於Hewlett Packard儀器 (具有質量選擇性偵測器5973之HP6890系列氣相層析儀；注 射器體積：1微升；最初柱溫：50°C ;最後柱溫：250°C ;爬 升時間：20分鐘；氣體流率：1毫升/分鐘；管柱：5%苯基 甲基矽氧烷，型號HP 190915-443，尺寸：30.0m χ 25m x0-25m) 上進行。 核磁共振(NMR)分析係於一些化合物上，以Varian 300 MHz NMR (Palo Alto, CA)進行。光譜參考物為無論是四甲基矽烷 (TMS)或溶劑之已知化學位移。一些化合物試樣係在高溫 (例如75°C )下操作，以促進增加之試樣溶解度。 一些化合物之純度係藉由元素分析（Desert Analytics，Tucson， AZ)評估。 炫點係於實驗室裝置Mel-Temp設置（Holliston，MA)上測定。 製備分離係使用急驟式40層析系統與KP-Sil，60Α (Biotage， Charlottesville，VA)，或藉急驟式管柱層析，使用矽膠(230-400 網目）填充材料，或藉HPLC，使用Waters 2767試樣處理器， C-18逆相管柱，30 χ 50毫米，流量75毫升/分鐘進行。急驟 式40 Biotage系統與急驟式管柱層析所採用之典型溶劑為二 氯曱烷（DCM)、甲醇（MeOH)、醋酸乙酯（EtOAc)、己烷(hex)、 丙酮、氨水（或氫氧化銨）及三乙胺（TFA)。逆相HPLC所採用 127834-1 -134- 200829558
之典型溶劑为^ m A J馬不同濃度之具有0.1%三氟醋酸（TFA)之乙腈 (ACN)與水。 (/臭基_8-曱氧基喳唑淋_2-基胺基）苯績醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式1製成： 圖式1
1_ 1.2 當量 Br2, CHCI3，室溫 D 2. 3當量 BH3 THF, 0 〇C -室溫 B「 3.6ft Μη02ϊ DCM ° 1a〇Me 4. 15tt 180°C, 30-60^# 1D Me
5.xsPOCI3, 110〇C, 30 分鐘
NH2R, i-PrOH 90 °C
步驟1 : 2-胺基-5_溴基冬甲氧基苯甲酸 於孓胺基冰甲氧基苯甲酸（4，11·87克，71·7毫莫耳）之〇·24Μ 氣仿溶液中，在0°C下，逐滴添加氣仿中之溴（1.08當量，0.31 / M)。使混合物溫熱至室溫（RT)，並在氬氣下攪拌“小時。 形成沉澱物，並藉過濾收集，且以氯仿充分洗滌。使粗製 物貝在真空中乾燥，獲得標題物，為氫溴酸鹽鹽，99〇/〇 產率。ES/MS m/z 248/250 (MH+)。 步驟2 ·· (2_胺基-5-溴基-3-甲氧苯基）甲醇 於2-胺基-5-溴基-3-甲氧基苯甲酸ia (71·7毫莫耳）之〇 24m 四氫呋喃（THF)懸浮液中，在〇。〇下，添加硼烷THF溶液（1M， 220毫升，220宅莫耳）。將混合物在氬氣及室溫下攪拌66小 時。在〇°C下’藉由添加乙醇（15毫升）使反應淬滅，並授掉 127834-1 -135- 200829558 15分鐘。將混合物倒入水中，並以DCM萃取。合併有機萃 液，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮， 獲得粗製物質’為白色固體（10.16克，62%產率）。Es/Ms 230/232 (MH+) ° 步驟3 ·· 2-胺基-5-溴基-3·甲氧基苯甲搭 於（2·胺基-5-溴基-3-甲氧苯基）甲醇（10.16克，43.96毫莫耳） 之0.15Μ氣仿溶液中，添加二氧化錳（19·9克，280.5毫莫耳）。 將混合物在氬氣及室溫下攪拌16小時。然後，經過矽藻土 過濾混合物，並以DCM洗滌。使濾液濃縮至乾涸，且使用 於下一步驟。ES/MS m/z 228/230 (ΜΗ+)。 步驟4 ·· 6-溴基-8-甲氧基p奎嗤琳_2_醇ια 將2-胺基-5-溴基-3-甲氧基苯甲醛（43.96毫莫耳，得自步驟3 之粗製物質）與得自先前步驟之尿素（35克，583毫莫耳）之混 合物在氬氣下加熱至180°C，歷經1小時。於冷卻至室溫後， 添加水（300毫升）。形成固體沉澱物，並藉過濾收集，且風 乾’獲得 12.45 克粉末。ES/MS m/z 254/256 (MH+)。 步驟5 ·· 6-溴基-2-氯基各甲氧基喳唑啉 將6-溴基各甲氧基喹唑啉_2_醇ia (43.96毫莫耳）在p〇cl3 (120宅升）中之懸浮液加熱至u〇£5c，歷經％分鐘。使混合物 冷郃至室溫，蒸發POC13，並於水與DCM之間作分液處理。 濃縮有機部份，而得粗製物質，使其藉管柱層析純化（矽 膠以在DCM中之2% MeOH溶離），產生純物質，為黃色固 體 ’ 30。/。產率個步驟，3·62 克）。es/ms m/z 272/274 (MH+)。 步驟6 : 4-(6-溴基-8-甲氧基喳唑啉基胺基）苯磺醯胺 127834-1 • 136 - 200829558 於50毫克lb在2-丙醇中之溶液（丨毫升）内，添加對胺基苯 石黃酿胺（ι·ο當量）。將反應物在9(rc下攪拌18小時。藉真空 過濾收集其鹽酸鹽，且風乾，獲得粗製物質（80毫克），其 可使用於進一步化學改質。藉HPLC純化獲得純物質。ES/MS m/z 409/411 (MH+) 〇 實例2: 4-(6-乙炔基甲氧基喹唑啉_2_基胺基）苯磺醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式2製成： 圖式2
實例2 步驟1與步驟2係在單鍋中進行。將起始物質（4_(6_溴基各 甲氧基4峻琳-2-基胺基）苯磺醯胺；按照實例1合成，67毫 克）、乙炔基三甲基矽烷（0·12毫升）、碘化銅（1) (6毫克）、u，· 雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀(π) (12毫克）、ΤΕΑ (〇·8 宅升）及DMF (0·8毫升）之混合物在i2〇〇c下微波6分鐘。 LC/MS顯示起始物質之完全轉化成4_(8_甲氧基-6_((三曱基矽 烷基）乙炔基）峻唑淋-2_基胺基）苯-石黃醯胺。於此中間物中， 添加THF (0.8毫升）與四甲基氟化銨（6〇毫克）。將所形成之混 合物在室溫下攪拌16小時。然後以水稀釋混合物，並以醋 酸乙酯萃取（3x)。合併有機萃液，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥’及濃縮’而得粗製物質，使其藉HPLC純化，產生 標題化合物4-(6-乙快基冬甲氧基喳唑淋_2_基胺基）苯磺醯 127834-1 -137- 200829558 胺。ES/MS m/z 355 (MH+)。 實例3 : 4-(6-乙基-8-甲氧基喹唑啉-2-基胺基）苯磺醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式3製成： 圖式3
( 於實例2之產物（1.0當量）在MeOH中之0.015M溶液内，添 加10%鈀/碳（20%質量）。將反應容器抽氣，並以氫氣沖洗。 將所形成之混合物在環境溫度下攪拌14小時，然後經過矽 藻土過濾，及濃縮。使粗產物藉逆相HPLC純化，並凍乾， 而得所要之化合物，為其三氟醋酸鹽。ES/MS m/z 359 (MH+)。 實例4 : 4-(6-氰基-8-甲氧基喹唑啉-2-基胺基）苯磺醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式4製成： 圖式4
so2nh2 實例4
so2nh2 實例1
Zn(CN)2,
PdCI2(dppf)2
DMF 將4-(6-溴基-8-曱氧基喳唑啉-2-基胺基）苯磺醯胺（按照實 例1合成，36毫克）、氰化鋅（11)(36毫克）、1，Γ-雙（二苯基-膦 基）二環戊二烯鐵二氣鈀（II) (12毫克）及DMF (1毫升）之混合 物在120°C下微波22分鐘。以醋酸乙酯稀釋所形成之混合 127834-1 -138- 200829558 物，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗 製物質藉HPLC純化，獲得純標題化合物4_(6_氰基各曱氧基 喹唑淋-2-基胺基）苯_續醯胺。ES/MS 356 (MH+)。 實例5: 4-(8-甲氧基_6_甲基喳唑啉：基胺基）苯磺醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式5製成： 圖式5
Me I
將4-(6-溴基冬甲氧基喹唑啉冬基胺基）苯磺醯胺（按照實 例1合成，20毫克）、三甲基環硼氧烷(2〇微升）、u，-雙（二苯 基-脚基）一％戊二烯鐵二氣鈀㈤（12毫克）、碳酸鉀（〇·6毫升 2Μ水/合液）及DMF (12毫升）之混合物在13〇艺下微波分 鐘。以醋酸乙酯稀釋所形成之混合物，以水與鹽水洗滌， (以k I鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉純化，獲 得、、、屯私題化合物4-(8-甲氧基_6_甲基喹唑啉基胺基）苯磺醯 胺。ES/MS m/z 345 (MH+)。 實例6 · N-(3-(6•溴基_8_氣基喹唑啉冬基胺基）！((二甲胺基）_ 甲基）苯基）乙釀胺 主題化合物係根據下文一般圖式6製成： 127834-1 -139- 200829558
步驟1 ·· 於2-胺基-3-氯苯甲酸（2克，11.6毫莫耳）在氣仿（12〇毫升） 中之懸浮液内，逐滴添加溴（U當量）在氯仿（12毫升）中之 溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時。藉過濾收集所形成 之白色固體，並以DCM充分洗滌，直到濾液為無色為止。 使固體風乾，獲得3.35克白色粉末，為2_胺基溴基_3_氯苯 甲酸之 HBr 鹽（87% 產率）。ES/MS m/z 250/252 (MH+)。 步驟2 : 於THF(40毫升）中之上述中間物（3·35克，1〇1毫莫耳）内， 在〇°C下，添加硼烷-THF複合物溶液（1Μ，在τΗρ中，仞毫 升，4當量）。將混合物在室溫下授摔18小日寺。添加另外之 =-曹（20毫升），並再持續反應24小時，直到起始物質 儿王轉化為止。於真空中移除溶劑，並藉由慢慢添加乙醇 (2〇毫升)使過量試劑淬滅。添加水，且藉由添加碳酸氫鈉 ^和水溶液）將阳（〜3)調整至PH 7。以DCM萃取所形成之 曲物π併有機萃液，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 及濃縮’而得叙制你併 展物貝，為白色固體。ES/MS m/z 236/238 (MH+) 〇 127834-1 -140- 200829558 步驟3 ·· 於DCM (80毫升）中之上述中間物（1〇1毫莫耳）内，添加二 氧化錳（Mn〇2，6克，70毫莫耳）。將混合物在室溫及氬氣下 攪拌40小時。添加另外之二氧化錳（6克），並使反應再持續 20小時，直到起始物質完全轉化為止。經過矽藻土過濾混 合物’並以DCM充分洗滌。使濾液在真空中濃縮，而得粗 產物（2-胺基-5-溴基_3·氯苯基）曱醇（3·3克，橘色固體），將其 使用於下一步驟，無需進一步純化。ES/MS m/z 234/236 (ΜΗ+)。 步驟4 : 將（2-胺基-5-溴基-3-氯苯基）甲醇（3.3克，得自步驟3)與尿素 (1〇·5克’ 15當量）之混合物加熱至180°C，並激烈攪拌1小時。 使反應物冷卻至室溫，並添加水。藉過濾收集固體。使已 過渡之固體風乾，而得2-羥基峻唑4，為黃色粉末（2.18克， 粗製）。ES/MS m/z 259/261 (MH+)。 步驟5 · 6-漠基-2,8-二氯p奎嗤琳 於上述粗製物質中，添加氣化磷醯（P0C13，25毫升），並 加熱至130°C，歷經30分鐘。使所形成之混合物冷卻至室溫， 及在真空中濃縮至幾乎乾涸。添加冰水，並使用碳酸氫鈉 將PH值調整至〜8。以DCM萃取混合物，並使萃液以硫酸鈉 脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生所要之產物6_溴基-2,8-二 氣4唾啉，為褐色泡沫物（1.4克）。將此物質使用於下列步 驟及其他化學改質中，無需進一步純化。 步驟6 · N-(3-(6-溴基各氯基^^ σ坐淋-2-基胺基)_5_((二甲胺基）甲 基）苯基）-乙醯胺 127834-1 -141 - 200829558 將6-溴基-2,8-二氯喳唑啉（〇·ΐ75克）、N-(3-胺基-5-((二甲基_ 胺基）甲基）苯基）乙醯胺（1當量）及二氧陸圜中iHCl (1當量） 在異丙醇（2.5毫升）中之混合物加熱至75。〇，歷經16小時。 以水稀釋所形成之混合物，以醋酸乙酯洗滌，以移除有機 不純物’以碳酸氫鈉（水溶液）驗化含水部份至pH 9，然後 添加鹽水。以氯仿萃取（3χ)已驗化之水溶液。合併有機萃液， 以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗製物質， 將其使用於下一步驟。藉HPLC純化，於是產生純怍(3_(6_溴 基-8-氣基喳唑啉_2_基胺基）_5_((二甲胺基）甲基）苯基）乙醯 胺。ES/MS m/z 448/450 (ΜΗ+)。 實例7 : N_(3_(8-氣基_6_乙炔基喹唑啉-2-基胺基）_5((二甲胺基） 甲基）-苯基）乙醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式7製成： 囷式7
將N-(3-(6-溴基-8_氯基喹唑啉_2_基胺基）-5-((二甲胺基）-甲 基）苯基）乙醯胺（63毫克，得自實例6)、乙炔基三甲基矽烷 (0.063毫升）、碘化銅（I) (6毫克）、UL雙（二苯基膦基）二環戊 二烯鐵二氯鈀（Π) (12毫克）、TEA (0.8毫升）及DMF (0.8毫升） 之混合物在120°C下微波8分鐘。以醋酸乙酯稀釋所形成之 127834-1 -142- 200829558 混合物，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮， 而得深褐色殘留物。 步驟2 : N-(3-(8-氯基各乙炔基喹唑啉_2_基胺基《二甲胺基) 甲基）苯基)-乙醯胺 於得自步驟1之中間物中，添加THF (3毫升）、2_丙醇（〇·4 毫升）及四甲基氟化銨（18毫克）。將混合物在室溫下攪拌2〇 分鐘。以水稀釋所形成之混合物，並以醋酸乙酯萃取（3幻。 合併有機萃液，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮， 而得粗製物質，使其藉HPLC純化，產生標題化合物Ν_(；Η8_ 氯基-6-乙炔基喹唑啉-2-基胺基）-5-((二甲胺基）曱基）苯基）乙 醯胺。ES/MS m/z 394 (MH+)。 實例8 : 4-(8-溴基-6-(三氟甲基）喹唑啉-2-基胺基）苯磺醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式8製成： 圖式8
Br 8-1 p〇ci3, 110°C
步驟1 ·· 2-胺基各溴基-5-(三氟甲基）苯甲醛8-2 使2,6·二溴基冰(三氟甲基）苯胺8_；ι (3·19克，1〇.〇毫莫耳， 1.00當量）溶於THF (50毫升）中，並冷卻至-78°C。逐滴添加 正-丁基鋰在己烷中之2.5M溶液（8.40毫升，21.0毫莫耳，2.10 127834-1 -143 - 200829558 當量），歷經15分鐘。將混合物在-78°C下攪拌1小時。添加 DMF (1_〇3毫升，14.0毫莫耳，1·40當量）在THF (5毫升）中之 溶液，並將混合物在-78°C下再攪拌1小時。使反應物來到-15 °C，歷經30分鐘，然後，以鹽水使反應淬滅。以醋酸乙酯 稀釋混合物，相繼以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及濃縮，而得1.74克所要之產物，為淡黃色結晶性固 體。ES/MS m/z 268, 270 (MH+) 〇 步驟2 ·· 8-溴基各(三氟甲基)-1，4-二氫喳唑啉-2A-二醇8-3 將2-胺基各溴基-5-(三氟甲基）苯甲醛8-2 (1.74克，6.49毫莫 耳，1·〇〇當量）與尿素（5·85克，97·4毫莫耳，15.0當量）在190 °C下攪拌3小時。使所形成之固體回復至環境溫度，在水（6〇 毫升）中攪拌20分鐘，及過濾。將其重複總共三次洗滌。使 固體在乾燥器中乾燥，獲得3.79克所要之產物，為灰白色固 體。ES/MS m/z 311，313 (MH+)。 步驟3 · 8-溪基-2-氣基-6-(三氟甲基）p奎嗤琳8-4 將溴基_6_(三氟甲基）-1，4_二氫喳唑琳_2,4_二醇8-3 (3.79克， 6.49毫莫耳，ι·〇〇當量）與氣化磷醯(2〇毫升）在11(rc下一起授 摔1.5小時。在減壓下移除揮發性物質。添加冰水，並使用 氫氧化鈉水溶液與碳酸氫鈉調整pH值至6_7。濾出沉澱物， 以水沖洗，並在高真空下乾燥。以THF研製粗製物質。使 母液濃縮，而產生332毫克所要之產物，為橘色結晶性固體。 ES/MS m/z 313 (MH+)。 步驟4 · 4-(8-溴基各(三氟甲基）喹唑啉_2_基胺基）苯磺醯胺 於8-溴基-2-氣基各(三氟甲基）,奎唑啉8_4在2_丙醇中之 127834-1 •144- 200829558 0.30M溶液内，添加對胺基苯磺醯胺（1〇當量）。將反應物在 110 C下攪拌14小時。藉真空過濾收集其鹽酸鹽，然後在碳 酸氫鈉水溶液中攪拌。藉真空過濾收集固體，並以水沖洗。 使淡黃色固體在乾燥器中乾燥，而得343毫克所要之產物。 ES/MS m/z 447, 449 (MH+)。 實例9 : 4-(6-溴基喳唑啉：基胺基）苯磺醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式9製成： 圖式9
( π 1· BH3, THF
5 2. Mn02t DCM ^ Jl J 3.尿素，17〇〇C Η?入 Η2νΛ^ " Λ 5.對胺基苯確醯胺,2-丙醇，9〇 〇c 實例9 so2nh2 步驟ί : 2-胺基-5-溴基苄醇 於2-胺基-5-溴苯甲酸（1 ·〇當量）在TtIF中之〇·5〇Μ溶液内，在 〇°c下，逐滴添加硼烷_胃複合物在THF中之l〇M溶液 畐里），歷經15分鐘。將混合物在環境溫度下攪拌2天。藉 (由相繼添加乙醇（6·0當量）與水使反應淬滅。以醋酸乙醋^ 取此合物。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾及/辰縮，而得所要之產物。ES/MS m/z 202, 204 (ΜΗ+)。 步驟2 : 2-胺基-5-溴、基苯甲酸 將氧化錳（IV)(6.0當量）添加至2_胺基净溴基芊醇（1〇當量） 在DCM中之〇·2〇Μ溶液内，將混合物在環境溫度下攪拌16小 時，然後經過矽澡土過濾。使濾液濃縮，而得所要之產物， 為橘褐色結晶性固體。ES/MS牆2〇〇, 2〇2 (ΜΗ+)。 步驟3 · 6-溴基-2-經基ρ奎哇琳 127834-1 -145 - 200829558 將2-胺基-5-溴基苯甲醛（1.0當量）與尿素（8 〇當量）在17〇(>c 下攪拌1小時。使所形成之固體回復至環境溫度，在水中授 拌20分鐘，及過濾。將其重複總共三次洗滌。使固體在乾 餘為中乾無’而得所要之產物，為灰白色固體。ES/MS心225, 227 (MH+)。 步驟4 · 6-演基-2-氯基峻嗤巧木 將6-溴基-2-氫喳唑啉在氯化磷醯中之〇·5〇Μ溶液於U(rc下 攪拌L5小時。在減壓下移除揮發性物質。添加冰水，並使 用氫氧化鈉水溶液與碳酸氫鈉調整pH值至6-7。濾出沉澱 物，以水沖洗，並在高真空下乾燥，而產生所要之產物， 為黃色固體。ES/MS m/z 245 (MH+)。 步驟5 : 4夺溴基喳唑啉-2-基胺基）苯磺醯胺 於6-溴基-2-氣基喹唑啉在2_丙醇中之〇·5〇Μ溶液内，添加對 胺基笨續醯胺（1.0當量）。將反應物在9〇它下攪拌14小時。 藉真空過濾收集其鹽酸鹽，且使用之而無需進一步純化。 或者，使粗製反應混合物濃縮，藉逆相HPLC純化，並凍乾， 而知所要之化合物，為其三氟醋酸鹽。ES/MS Wz 379，381 (MH+) 〇 實例10: 4-(6-乙炔基喳唑啉_2-基胺基）苯磺醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式1〇製成： 127834-1 -146- 200829558 圖式ίο
2. TMAF, THF, MeOH 1· TMS-乙炔,(dppf)Pd(ll)CI2, Cul, DMF, TEA, 120 °C so2nh2
S02NH2 步驟1 ·· 於實例9之產物在1 : 1 DMF : TEA中之0.15M溶液内，添加 三甲基矽烷基乙炔（TMS-乙炔）（4·0當量）；碘化銅（I) (0·10當 量）及與DCM之[Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀 (II)複合物（0.050當量）。將反應物在120°C下微波10分鐘。以 醋酸乙酯稀釋混合物，並經過矽膠墊片過濾。使濾液濃縮， 且使用之而無需進一步純化。ES/MS m/z 397 (MH+)。 步驟2 ·· 4-(6-乙炔基喹唑啉-2-基胺基）苯磺醯胺 於步驟1之產物在1 : 1 THF : MeOH中之0.10M溶液内，添 加四甲基氟化銨（1.5當量）。將反應物在環境温度下攪拌30 分鐘。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物於醋酸乙酯 與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。使有機相以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉逆相HPLC純化， 並珠乾，而得所要之化合物，為其三氟酷酸鹽。ES/MS m/z 325 (MH+) 〇 實例11 : 4-(6-溴基喹唑啉-2_基胺基）-N-異丙基苯甲醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式11製成： 127834-1 -147- 200829558 圖式11 胺基-N-異丙基苯曱醯胺, CIAN 丙醇，90〇c 6-漠基-2-^基p奎。坐琳 此程序係類似實例9步驟5，使用4-胺基-N-異丙基-苯甲醯 胺取代對胺基苯磺醯胺。ES/MS m/z 385, 387 (MH+)。 實例12: N_異丙基-4-(6+塞唑_2-基>奎唑啉-2-基胺基）苯甲醯胺
主題化合物係根據下文一般圖式12製成：
圖式12
於實例10之產物十，添加與DCM之⑴广雙（二苯基膦基） 一環戊二烯鐵]-二氣鈀（II)複合物（〇1〇當量）及2_嘧唑基溴化 鋅在THF中之0.5M溶液（3.0當量）。將反應物在12(rc下微波 10分鐘。然後，以醋酸乙酯稀釋混合物，並以含水EDTApH〜9 緩衝劑洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，藉逆相 HPLC純化，及綠，而得所要之化合物，為其三氣醋酸鹽。 ES/MS m/z 390 (MH+)。 實例13 : 4-(6-氰基喹唑啉-2-基胺基）_]^_異丙基苯甲酿胺 主題化合物係根據下文一般圖式13製成· 127834-1 -148- 200829558 圖式13
氰化鋅(丨丨)，（dppf)Pd(ll)CI2, DMF, 130 °C
於實例11之產物在DMF中之0.10M溶液内，添加氰化辞 (11)(4.0當量）及與DCM之[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵] 二氯鈀（II)複合物（0.10當量）。將反應物在130°C下微波10分 ， 鐘。以醋酸乙酯稀釋混合物，並以含水EDTA pH〜9緩衝劑洗ί 滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，藉逆相HPLC純化， 並凍乾，而得所要之化合物，為其三氟醋酸鹽。ES/MS m/z 332 (MH+) 〇 實例14 · N-(3-(6->臭基-5-氣基-8-甲氧基〃查吐林-2_基胺基)-5-((二 甲基-胺基）甲基）苯基）乙醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式14製成： 圖式14
1. Br2,乙醇，80oC
2· NaOH (水溶液)，H2〇2, HOAc，HCI
3. BH3，THF
4. MnO〇, DCM
5. 尿素，170 〇C
6. POCI3l 110°C
7· N-(3-胺基-5·((二甲胺基)曱基)-苯基) 乙醯胺，HCI，2-丙醇，70〇C 步驟1 ·· 5-溴基-4-氯基-7-甲氧基峭哚醌 於4-氯基-7-甲氧基啕哚醌（1.0當量）在乙醇中之0.50M溶液 内，在80°C下，添加溴之1.0M含乙醇溶液（2.0當量），歷經45 分鐘。將反應物在70°C下攪拌14小時，然後濃縮。使殘留 127834-1 -149- 200829558 丙_ :水中之〇·2〇Μ溶液，並攪拌 獲得所要之產物，為深紅色固體。 物再溶解，以製成10 : 45分鐘。使混合物濃縮 ES/MS m/z 292 (MH+)。 步驟2 : 2-胺基-5-溴基、( 氯基-3·曱氧基苯甲酸
所要之產物。ES/MS m/z 282 (MH+)。 步驟3 ·· 2-胺基-5-溴基-6-氯基冬甲氧基苯甲醇 類似實例9步驟1，使用2_胺基_5_溴基各氯基各甲氧基笨 甲酸取代2-胺基-5-溴苯甲酸。ES/MS m/z 268 (MH+)。 步驟4 : 2-胺基-5-演基-6-氯基冬甲氧基苯甲酸 類似貫例9步驟2，使用2-胺基-5-溴基-6-氯基-3-甲氧基苯 甲醇取代2-胺基-5-溴基芊醇。ES/MS m/z 266 (MH+)。 步驟5 : 6-溴基冬氣基-2-羥基各甲氧基喹唑琳 類似實例9步驟3，使用2-胺基-5-溴基-6-氯基-3-甲氧基苯 甲备取代2-胺基-5-漠基苯甲酸。ES/MS m/z 291 (MH+)。 步驟6 · 6-漠基-2,5-.一氣-8-甲氧基p奎唾琳 類似貝例9步驟4 ’使用6->臭基-5-氯基-2-經基-8·甲氧基峻 。坐啉取代6-溴基-2-羥基喳唑啉。ES/MS m/z 309 (MH+)。 步驟7· N-(3-(6-溴、基-5-氣基-8-甲氧基ρ奎嗤琳-2-基胺基）-5-((二ψ 胺基)-甲基）苯基）乙醯胺 127834-1 -150- 200829558 於6溴基-2,5-二氣-8-甲氧基喹唑啉在2_丙醇中之〇 25M溶 液内，添加N-(3-胺基-5-((二甲胺基）甲基）苯基）乙 醯胺（1.0當 里）/、一氧陸圜中之4.0M HC1 (1.2當量）。將反應物在70°C下 稅拌14〗a寸。然後遭縮混合物，並使用所形成之殘留物， …、而進步純化。或者，使粗製物質藉逆相Ηρχχ純化，並 凍乾，而產生所要之產物，為其三氟醋酸鹽。ES/MS m/z 480 (MH+) 〇 &實例15: 4-(8_溴基冬氟基喹唑啉：基胺基）苯磺醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式15製成： 圖式15
〇 〇
so2nh2 步驟1 ·· 於氯仿（90耄升）中之胺基_5_氟苯甲酸(5克，32·2毫莫 耳）内’經由添液漏斗逐滴添加溴（1·82毫升，35.4毫莫耳） 在氣仿（10宅升）中溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時。 且LC/MS顯示起始物質之約5〇%轉化率。將另外之溴（18毫 升）添加至反應物中，並再持續攪拌24小時。藉過濾收集所 形成之白色沉澱物，以DCM充分洗滌，並風乾，獲得2-胺 基-3-溴基-5-氟苯甲酸，為其 鹽。ES/MS m/z 234/236 (ΜΗ+)。 127834-1 -151 - 200829558 步驟2 ·· (2-胺基-3-溴基-5-氟苯基）甲醇 在冰浴中’於2-胺基-3-溴基-5-氟苯甲酸在THF中之〇·5Μ懸 浮液内，慢慢添加硼烷（1.0M/THF，3當量）。將反應混合物 在環i兄溫度下授摔24小時。使混合物再冷卻至，並以 MeOH使反應淬滅’且濃縮’以移除溶劑。將殘留物帶至醋 酸乙醋中，並以水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌有機相，以 硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，獲得黃色固體，9〇%產率。es/ms m/z 220/222 (MH+) 〇 步驟3 ·· 2-胺基-3-溴基-5-氟基苯甲醛15-2 將氧化I孟（IV)(5當量）添加至（2-胺基各溴基氟苯基）甲醇 在DCM中之0·2Μ溶液内。將所形成之懸浮液在環境溫度及 氬氣下祝拌12小時。使反應混合物經過石夕藻土過淚，並以 DCM洗滌濾餅。使合併之濾液濃縮，而得褐色固體。es/ms m/z 218/220 (MH+)。 步驟4 · 8-溴基·6-氟基ρ奎嗤琳-2-醇 將固體8·漠基-6-氟基p奎唾琳-2-醇（1當量）與尿素（μ當量） 在圓底燒瓶中一起充分混合。將混合物在油浴中加熱至18〇 °C，歷經2.5小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，並將水 添加至燒瓶中。過濾獲得黃色固體，將其以醚沖洗，及風 乾。產率：62%。ES/MS m/z 243/245 (MH+)。 步驟5 · 8-漠基-2-氯基-6-氟基峻嗤琳15-3 將8-溴基-6-氟基p奎峻琳-2-醇在氯化鱗醯中之〇·5μ懸浮液 於油浴中加熱至11〇。〇。在20分鐘内，使此懸浮液轉變成褐 色溶液。1小時後，LCMS數據顯示反應已完成。藉由濃縮 127834-1 -152- 200829558 移除氣化構酿。將殘留物與冰水混合，並藉由添加碳酸氫 納調整pH至7。以醋酸乙酯萃取反應混合物。將合併之有 機相以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，獲得 所要之產物，89% 產率。ES/MS m/z 261/263 (MH+)。 步驟6 : 4-(8-溴基-卜氟基喹唑啉·2_基胺基）苯磺醯胺 於8->臭基-2-氣基冬氟基喹唑琳15-3在異丙醇中之〇·4Μ懸 浮液内’添加4-胺基苯磺醯胺（1當量）。將反應混合物在油 洽中加熱至120 C，歷經2天。LCMS顯示在此條件下反應已 完成。將醋酸乙酯添加至反應燒瓶中，並將此懸浮液在環 境溫度下攪拌30分鐘，且過濾。以己烷沖洗濾餅，及在真 空中乾爍’獲得產物，81%產率。ES/MS m/z 397/399 (ΜΗ+)。 實例16 : Ν-(3-(6-溴基喳唑啉-2-基胺基)-5-(1-甲基冬酮基-1，6-二 氫比啶_3·基）苯基）乙醯胺 主化合物係根據下文一般圖式16製成： 圖式16
步驟1 ·· 5-溴基小甲基吡啶-2(1Η)·酮 在冰浴中，於5-溴基-2(1Η)^比啶酮在THF中之〇·3Μ懸浮液 内，添加氫化鈉（2_0當量）。在(TC下攪拌5分鐘後，添加碘 曱烷(4.0當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌15小時。 於減壓下移除溶劑。以醋酸乙酯稀釋殘留物，並以水、鹽 127834-1 -153- 200829558 水洗務，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將粗製化合物以己 烷研製，並濾出，收集所要之產物，72%產率。ES/MS rn/z 188/190 (MH+)。 步驟2 : 2-(3,5-二硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基二氧硼伍圜 於1-峨基-3,5-二石肖基苯在二氧陸圜中之0.2M溶液内，添加 雙（品吶可酸酯）二硼（1.5當量）、Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2(0.2當量） 及經火焰乾燥之碳酸鉀（2·0當量）。將混合物以氬滌氣1〇分 鐘，並在油浴中加熱至120。(：，歷經12小時。使反應混合物 經過矽藻土過濾，並以二氧陸圜沖洗濾餅。使合併之濾液 濃縮，以提供殘留物。將粗製殘留物藉由Biotage，使用己 烧中之20%醋酸乙S旨純化，獲得所要之產物。結構係藉1 η NMR光譜確認。 步驟3 ·· 5-(3,5-二硝基苯基)小甲基吡啶-2(1H)-酮 將5-溴基-1-甲基吡啶-2(1Η)-_ (1·〇當量）、2-(3,5_二硝基苯 基）-4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜（3.0 當量）、Pd(dppf)2 Cl2 CH2 Cl2 (0.1當量）、2·0Μ碳酸鉀（1當量）在DME中之0.2M混合物於120 C下微波15分鐘。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以水、 鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉由Biotage，使 用二氯甲烷（DCM)中之5% MeOH純化。產物為褐色固體，38〇/〇 產率。ES/MS m/z 276 (MH+)。 步驟4 ·· N-(3_胺基甲基各酮基-I，6·二氫吡啶各基）苯基）乙 醯胺 於冰洛中’將醋酸酐（1.0當)添加至5-(3,5-二胺基苯基）小 甲基吡啶-2(1Η)-酮（1.0當量）、TEA (1.2當量）在THF中之0.06Μ 127834-1 -154· 200829558 >谷液内。反應係措LCMS監測，且在1小時内已完成。於減 壓下移除溶劑，並使殘留物藉RP HPLC純化。康乾獲得產 物，為 TFA 鹽。ES/MS m/z 258 (MH+)。 步驟5 ·· N-(3-(6-漠基喹唑啉-2-基胺基)-5-(1-甲基各酮基-丨，6-二氫 峨啶-3-基苯基）乙醯胺 將6-漠基-2_氯基喹唑啉（ι·〇當量）、N_(3_胺基_5-(1_甲基各酮 基二氫说°定各基）苯基）乙酸胺（ι·〇當量）在異丙醇中之 0.08Μ懸浮液於油浴中加熱至i2〇°c，歷經15小時。LCMS顯 示在此條件下轉化已完成。在減壓下移除溶劑，並使殘留 物藉RP HPLC純化’獲得所要之產物，為tfa鹽。ES/MS m/z 464/466 (MH+) 〇 實例17 : N_(3-(6-乙炔基喹唑啉_2_基胺基)_5仆甲基冬酮基4，卜 二氫〃比咬-3-基）苯基）乙酿胺 主題化合物係根據下文一般圖式17製成： 圖式17
於N-(3-(6-溴基喳唑啉-2-基胺基）-5-(1-甲基_6_酮基]，卜二氫 峨咬-3-基）本基）乙酿胺（得自實例16) (〇·〇8毫莫耳）、tea (0·4 耄升）、Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2(0.1當量）、埃化銅①（〇]當量）在 DMF中之〇·〇4Μ混合物内，添加三甲基秒院基乙炔（1〇當量）。 將此懸浮液在120 C下微波20分鐘。以_酸乙酯稀釋反應混 127834-1 -155 - 200829558 合物，並以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將油狀殘 留物以四曱基氟化銨（L〇當量）在THF/Me〇H (1 : 1，〇 〇2m)中， 於環境溫度下處理1小時。於減壓下移除溶劑，並以醋酸乙 酿稀釋殘留物。將有機相以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及 濃縮。使粗產物藉RP HPLC純化。凍乾獲得所要之產物。 ES/MS m/z 410 (MH+)。 實例18 : 2-(4-胺磺醯基苯基胺基 >奎唑啉_6•羧酸甲酯 主題化合物係根據下文一般圖式18製成：
1. Fe/ HOAC/ EtOH OMe 2.尿素 圖式18
對胺基苯磺醯胺，iPrOH OMe -►
步驟1 ·· 3-甲醯基-4-胺基苯甲酸甲酯18-1 於乙醇與醋酸之1 : 1混合物中，添加3-甲醢基硝基苯 甲酸甲酯（1當量），並分次添加Fe粉當量）。還原作用係 ( 在1小時内完成。過濾反應混合物，然後濃縮，並於醋酸乙 酯與水之間作分液處理。以飽和碳酸氫鈉洗滌有機層，且 乾燥’及濃縮’獲得3-甲醯基-4-胺基苯甲酸甲酉旨，85%產率。 ES/MS m/z 180 (ΜΗ+)。 步驟2 ·· 2-經基P奎峻淋各羧酸甲醋 於3-甲醯基-4-胺基苯甲酸曱醋18·1 (1當量）中，添加尿素（5 當量），並將混合物加熱至145°C，歷經16小時。於粗製物 中添加水，並過濾已沉澱之固體，獲得2-羥基喳唑啉_6_叛酸 127834-1 -156- 200829558 甲酯’定量產率。ES/MS m/z 205 (MH+)。 步驟3 ·· 2-氯基喳唑啉_6_羧酸甲酯18_2 於2—羥基喹唑啉丨羧酸酯中，添加POCL3，且當反應進行 至完成時，將混合物加熱至10(fC，歷經2〇分鐘。於反應混 合物中添加冰與水，並過濾已沉澱之固體，及在高真空下 乾燥過仪，獲得2·氣基喳唑啉_7_羧酸甲酯，6〇%產率。es/ms m/z 223 (MH+) 〇 步驟4 ·· 2-(4-胺磺醯基苯基胺基）p奎唑啉_6_綾酸甲酿 於2·氯基喳唑啉_6_羧酸甲酯（1當量）中，添加對胺基苯磺 醯胺（1當量）與異丙醇，並將混合物加熱至卯它，歷經2小 時。反應進行至完成。使反應混合物冷卻至室溫，並過濾， 獲得2-(4-胺磺醯基苯基胺基）喹唑啉尽羧酸甲酯，定量產 率。ES/MS m/z 359 (MH+)。 實例19 ·甲基2_(4_胺確醯基苯基胺基 >奎嗤琳叛酸 主題化合物係根據下文一般圖式19製成： 囷式19
so2nh2
so2nh2 於2-(4-胺磺醯基苯基胺基）喳唑啉尽羧酸甲酯（實例18之 化合物）中，添加2N氫氣化鈉（4當量）與MeOH，並將所形成 之混合物加熱至80 C ’歷經1〇分鐘。皂化作用進行至完成。 使反應混合物濃縮，並添加1N HC1，以使甲基胺磺醯基 127834-1 -157- 200829558 苯基胺基）-喳唑啉-7-羧酸沉澱，為HC1鹽，定量產率。ES/MS m/z 344 (MH+) 〇 實例20 : 4-(6-(4-甲基六氩吡畊-1-羰基）喹唑啉-2-基胺基苯磺 醢胺 主題化合物係根據下文一般圖式20製成： 圖式20
so2nh2 0
so2nh2 於2-(4-胺磺醯基苯基胺基）喹唑啉各羧酸（得自實例19) (1 當量）中，添加N-甲基六氫吡畊、THF與二異丙基乙胺（DIEA) (4當量）及HBTU (2當量），並將混合物在室溫下攪拌過夜。 偶合進行至完成，並使混合物濃縮，且於醋酸乙酯與水之 間作分液處理。使有機層濃縮，並在預備HPLC上純化，獲 得4-(6-(4-甲基六氮p比哨 -1-纟炭基奎唾p林-2-基胺基-苯績酿胺， 50% 產率。ES/MS m/z 427 (MH+)。 實例21: 4-(6-(1-異丁基-1H-吡唑_4_基）喳唑啉_2_基胺基）苯磺醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式21製成： 圖式21
127834-1 -158- 200829558 步驟1 ··三氟甲烷磺酸2-(4-胺磺醯基苯基胺基）喳唑啉各基_ 於4·(6-經基喹唑啉-2-基胺基）苯磺醯胺21-1 (1當量）在丽卩 中之溶液内’添加二氟甲烷磺酸苯酯（12當量）與dieA (2.5 當量）’並將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。然後，使 反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以飽和氯化 鈉洗條有機層，並乾餘，及濃縮。於粗製物中，添加DCM 與數滴MeOH。將因此所形成之白色固體過濾，獲得三氟甲 烧石黃酸2_(4_胺績醯基苯基_胺基）峻唾淋各基g旨，80%產率。 ES/MS m/z 447 (MH+) 〇 步驟2: 4-(6-(l-異丁基-1H-吡唑_4-基）喹唑啉冬基胺基）苯磺醯胺 於二氟曱烧石頁酸2-(4-胺石黃醯基苯基胺基）峻^坐琳基醋（1 當量）在DME中之溶液内，添加2M碳酸鈉溶液與μ異丁基 -3-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧侧伍圜-2-基），111«^比唾（3當量）及
Pd(dppf)2 Cl2 .0¾ CL (0.05當量），並將混合物在120。〇下微波1〇 分鐘。然後’使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處 理。濃縮有機層，而產生4-(6-(1-異丁基-lHw比嗤-4-基 >奎唆淋 -2-基胺基）苯磺醯胺。ES/MS m/z 423 (MH+)。 實例22 : (4-(5_氣基各乙炔基喹唑琳-2_基胺基）苯基）(嗎福啉 基）曱_ 主題化合物係根據下文一般圖式22製成： 127834-1 -159- 200829558
昍「3 > DCM Cl (步驟1) 圖式22
H2N (步驟3) 〇 三氟曱烷磺酸苯酯， NMP, DIEA (步驟4> XV〇0
^^TMS Pd(dppf)2CI2 TMAF/THF (步驟5) 〇0
V0Tf 步驟1 : 2-氯基喹唑啉-6-醇22_2 於DCM中之2-氯基-6-甲氧基峻°坐p林22-1内，添加二 >臭化侧 (2當量），並將混合物在40°C下加熱16小時。藉LC/MS，曱 基醚之去除保護進行至完成。使混合物濃縮，並將固體過 濾，且以冰/水洗滌，及使固體在高真空下乾燥，獲得2-氯 基喹唑啉-6-醇。ES/MS m/z 181 (MH+)。 步驟2 : 2,5-二氯喹唑啉-6-醇22-3 於氯仿中之2-氯基喳唑啉-6-醇22-2 (1當量）内，添加N-氯基 琥珀醯亞胺（1當量），並將混合物加熱至40°C，歷經16小時。 反應進行至完成，獲得2,5-二氯喳唑啉-6-醇，其係藉LC/MS 發現，且結構係藉iHNMR確認。使混合物濃縮，及於矽膠 上純化，獲得產物。ES/MS m/z 215 (MH+)。 步驟3 : 2-氯基5-溴基喹唑啉-6-醇 於氯仿中之2-氯基喹唑啉-6-醇22-2 (1當量）内，添加N-溴基 琥珀醯亞胺（1當量），並將混合物在環境温度下攪拌1小 127834-1 -160- 200829558 時。反應進行至完成，獲得2-氯基5-溴基喹唑啉-6-醇，其係 藉LC/MS發現，且結構係藉1H NMR確認。使混合物濃縮， 並通過矽膠填充柱，獲得產物，定量產率。ES/MS m/z 260 (MH+) 〇 步驟4: (4-(5-氯基-6-羥基喳唑啉-2-基胺基）苯基）(嗎福啉基）甲酮 於異丙醇中之2,5-二氯喳唑啉-6-醇22-3 (1當量）内，添加（4-胺基-苯基）(嗎福啉基）甲酮（1當量），並將反應混合物加熱至 90°C，歷經1小時。藉LC/MS，反應進行至完成。然後濃縮 混合物，且使用之而無需進一步純化。ES/MS m/z 386 (MH+)。 步驟5 :三氟甲烷磺酸5-氯基-2-(4-(嗎福啉-4-羰基）苯基胺基) ρ奎峻琳-6-基S旨22-4 於（4-(5_氯基-6-羥基喹唑啉-2-基胺基）苯基）(嗎福啉基）甲酮 (1當量）在NMP中之溶液内，添加三氟甲烷磺酸苯酯（1.2當 量）與DIEA (2.5當量），並將反應混合物在環境溫度下攪拌過 夜。然後，使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。 以飽和氣化鈉洗滌有機層，且乾燥，及濃縮。於粗製物中， 添加二氣甲烷與數滴MeOH。將因此所形成之白色固體過 濾，獲得三氟甲烷-續酸5_氯基-2-(4-(嗎福啉-4-羰基）苯基胺基） 喹唑啉-6-基酯，80% 產率。ES/MS m/z 517 (MH+)。 步驟6 ·· (4-(5-氯基-6-乙炔基喳唑啉-2-基胺基）苯基）(嗎福啉基) 甲酮 於4 : 1 DMF與TEA中之三氟-甲烷磺酸5-氣基-2-(4-(嗎福啉 -4·羰基）苯基胺基 >奎唑啉-6-基酯22-4 (1當量）内，添加TMS乙 炔（4當量）與碘化銅（0.2當量）及Pd(dppf)2 Cl2 .CH2 Cl2 (0.2當量）， 127834-1 -161 - 200829558
並將混合物在120°C下微波10分鐘。然後，使反應混合物於 醋酸乙酯與水之間作分液處理。濃縮有機層，而產生（4_(5_ 氯基-6-((三曱基矽烷基）乙炔基）峻唑啉_2_基胺基）苯基）(嗎福 啉基）甲酮。ES/MSm/z 465 (MH+)。於粗製物中，添加THF與 四甲基氟化銨（1當量），並將混合物在環境溫度下擾拌1小 時。然後，使其在醋酸乙酯與水之間作分液處理，及濃縮 有機層，並在預備HPLC上純化，獲得（4_(5_氯基各乙炔基喳 °坐淋_2_基胺基）苯基）(嗎福淋基）曱gig。ES/MS m/z 393 (MH+)。 實例23 · 6-漠基-5-氣-N-(4-嗎福v林基苯基），奎嗤淋2—胺 主題化合物係根據下文一般圖式23製成：
F
23-1 COOH NH2 圖式23
0* 步驟1 : 6-胺基_3_溴基-2-氟苯甲酸 於氯仿中之2-胺基-6-氟苯甲酸23-1 (1當量）内，在〇。〇下， 逐滴添加溴（1.2當量）’並將混合物在環境溫度下攪拌16小 時。6-胺基斗溴基-2-氟苯甲酸(幻％)之形成係藉LC/MS發現， 伴隨著2-胺基-3-溴基-6-氟苯甲酸(22%)與20% 2-胺基-3,5-二漠 基I氟苯甲酸及9%起始物質殘留。異構物之結構係藉ιΗ 127834-1 -162- 200829558 NMR確認。使反應混合物濃縮，並過濾，且以氯仿洗滌固 體，獲彳于灰白色固體。將粗製混合物帶至下一步驟無需純 化。ES/MS m/z 235 (MH+)。 步驟2 : (6-胺基冬溴基-2-氟苯基）甲醇 在火焰乾燥之燒瓶中，於THF中之得自步驟丨之粗製混合 物内，在0°C下，逐滴添加硼烷_THF複合物（4當量）。使混 合物升溫至ί哀境溫度，並攪拌16小時。•胺基·3•溴基_2_氟 f苯基）甲知之形成係藉LC/MS發現。使反應混合物濃縮，並 使粗製物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。以鹽水洗滌有 機層，及脫水乾燥（Na2S〇4)。使粗製黃色油於矽膠上純化， 且（6-胺基-3-溴基-2-氟苯基）甲醇之形成係藉lH NMR確認。 ES/MS m/z 218 (MH+)。 步驟3 ·· 6-胺基-3-溴基-2-氟基苯甲駿23-2 於二氯甲烷中之（6-胺基-3-溴基-2-氟苯基）甲醇（1當量）内， 添加一氧化猛（8當量），並將混合物在環境溫度下攪拌π小 【 時。6·胺基溴基氟基苯甲醛之形成係藉LC/MS確認。然 後過濾混合物，並使渡液濃縮，而得胺基漠基-2-氟基苯 甲醛。ES/MS m/z 218 (MH+)。 步驟4 : 6-溴基-5-氟基喳唑琳：醇 於曱基6-胺基-3-溴基-2-氟基苯甲駿23-2 (1當量）中，添加 尿素（8當量），並將混合物加熱至i8(rc，歷經1小時。於粗 製物中，添加水，且過濾已沉澱之固體，及在真空下乾燥， 而得6-溴基-5_氟基喹唑淋-2-醇。ES/MS m/z 242 (MH+)。 步驟5 : 6-漠基-2-氯基-5-氟基p奎峻琳23_3 127834-1 -163- 200829558 於6-/臭基j氟基喹唑啉_2_醇中，添加p〇ci3，且當反應進 仃至完成時，將混合物加熱至loot，歷經2小時。於反應 混合物中添加冰與水，且過濾已沉澱之固體，及在高真空 乾、系k仪獲知臭基-2-氣基-5-1基p奎唾p林。ES/MS m/z 260 (MH+) 〇 步驟6 : 6-溴基士氟_N_(4_嗎福啉基苯基）喳唑啉冬胺 於卜溴基-2-氯基氟基喳唑啉23_3 (1當量）在異丙醇中之 溶液内，添加4-嗎福啉基苯胺（1當量），並將混合物在密封 官中加熱至90°C，歷經1小時。藉LC/MS，此SNAR係進行至 元成’並在預備HPLC上純化，產生6-溴基-5-氟-N-(4-嗎福啉 基苯基 >奎峻啉-2-胺，定量產率。ES/MS m/z 403 (MH+)。 實例24 : 6-乙炔基-5_氟_N_(4_嗎福啉基苯基）峻唑啉！胺 主題化合物係根據下文一般圖式24製成： 圖式24
於4 : 1 DMF與TEA中之6-溴基·5_氟-N-(4-嗎福啉基苯基 >奎 唾啉-2-胺（實例20之化合物）（1當量）内，添加TMS乙炔（4當 量）與碘化銅（0·2當量）及Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0·2當量），並將 混合物在120°C下微波10分鐘。然後，使反應混合物於醋酸 乙酯與水之間作分液處理。濃縮有機層，而產生6-乙炔基-5- 127834-1 •164- 200829558 氣-N-(4-嗎福琳基苯基）_喳唑啉_2_胺es/ms m/z 420 (MH+)。於 粗製物中，添加THF與四曱基氟化銨（1當量），並將混合物 在環境溫度下攪拌丨小時。然後，使其在醋酸乙酯與水之間 作分液處理’且濃縮有機層，及使所形成之殘留物在預備 HPLC上純化’獲得氣基各乙炔基喹唑啉_2_基胺基）苯 基）(嗎福啉基）甲 _。ES/MS m/z 349 (MH+)。 實例25 : N-(3-(6-溴基_5_氟基喳唑啉4基胺基嗎福啉基甲 基）-苯基）乙醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式25製成： 圖式25
化合物N-(3-(6-溴基_5_氟基喹唑啉冬基胺基）-5_(嗎福啉基甲 基）-苯基）乙醯胺係經由類似實例23之程序製成。 實例26 · Ν·(3·(5·敗基_6十塞心基)峻嗤淋^基胺基 基·甲基）苯基）乙醯胺 Q啉 主題化合物係根據下文一般圖式26製成： 127834-1 -165- 200829558
圓式26
於Ν_(3-(6·溴基_5_氟基喹唑啉-2-基胺基）-5-(嗎福啉基甲基） 苯基）乙醯胺（得自實例25) (1當量）中，添加THF中之2-噻唑 基溴化鋅溶液，並將混合物在12〇°C下微波1〇分鐘。N-(3-〇 氟基各(噻唑-2-基）喳唑啉-2-基胺基）-5-(嗎福啉基曱基）苯基） 乙醯胺之形成係藉LC/MS確認。然後使其濃縮，並在預備 HPLC 上純化，獲得產物。ES/MS m/z 479 。 實例27 : 4-(6十塞唑-2-基）喳唑啉-2_基胺基）苯磺醯胺 主通化合物係根據下文一般圖式27製成： 囷式27
o=s=o nh2 於DMF中之三氟甲烷磺酸2_(4_胺磺醯基苯基胺基^奎唑啉 -6-基酯（藉由按照實例18步驟i製成）（1當量）内，添加以三 丁基錫烷基 >塞唑（3當量）與TEA (6當量）。將混合物在12〇t 下微波10分鐘^ LC/MS顯示4_(6七塞唑_2•基）峻唑啉冬基胺基） 苯續醯胺之形成。在處理後’接著使粗製混合物在預備 127834-1 •166- 200829558 HPLC上純化’獲得4_(6_(噻唑_2_基碎唑啉-2_基胺基）苯磺醯 胺。ES/MS m/z 384 (MH+)。 實例28 : 5_氣-N-(4_嗎福啉基苯基)_6十塞唑_2_基）喹唑啉：胺
主題化合物係根據下文一般圖式28製成： 圖式28
步驟1 ··三氣甲烷磺酸5·氯基孚(4_(嗎福啉基苯基胺基）喳唑淋 -6-基酉旨 關於合成，參閱實例22。ES/MS m/z 489·1 (MH+)。 步驟2 : 5-氯-N-(4-嗎福啉基苯基)各(嘧唑_2-基）峻唑啉-2-胺 將三氟-甲烷磺酸5-氯基-2-(4-(嗎福啉基苯基胺基）4唑啉 -6-基醋（1當量）、2-嘧唑基溴化鋅（5當量，在Thf中之0.5M溶 液）及Pd(dppf)2 (¾ .CH2 Cl2 (0·2當量）在THF中之混合物於12〇t： 下微波20分鐘。LC-MS顯示兩種產物以1 : 1比例形成。使 反應混合物濃縮，並藉半預備HPLC純化，提供5-氯-N-(4-嗎 福啉基苯基）-6-〇塞唑-2-基 >奎唑啉-2-胺，25%產率。ES/MS m/z 424·1 (MH+)。 反應之第二種產物係經確認為：N_(4-嗎福啉基苯基>5,6-二 〇塞唑-2-基 >奎唑啉-2-胺。ES/MS m/z 473·0 (MH+)。 127834-1 -167- 200829558 t &(3-(6-溪基喹唾啉_2•基胺基)_5·(嗎福啉基甲基）苯基) 己酿胺 主題化合物係根據下文一般圖式29製成： 圖式29
化合物N-(3-(6-演基喳唑啉_2_基胺基）_5_(嗎福啉基甲基）苯 基）乙醯胺係經由類似實例9中所使用之合成而製成。es/ms m/z 456.0 (MH+) 〇 實例3〇 ·· Ν-(3χΐΗ-吡唑斗基）峻唑啉_2_基胺基）_5_(嗎福啉基 甲基）苯基）乙酿胺 主題化合物係根據下文一般圖式3〇製成： 囷式30
於Ν-(3-(6-溴基喳唑啉-2-基胺基）-5-(嗎福啉基曱基）苯基）乙 醯胺（得自實例29) (1當量）在DME中之溶液内，添加2M碳酸 鈉溶液與4-(4,4,5,5，-四甲基·1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（3 當量）及Pd(dppf)2Cl2 .CH2Cl2(〇.〇5當量），並將混合物在12〇。〇下 微波10分鐘。然後，使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作 分液處理。以鹽水洗滌有機層，脫水乾燥，濃縮，及藉半 127834-1 -168- 200829558 預備HPLC純化，以提供Ν_(3-(6·(1Η-吡唑斗基）喹唑啉冬基胺 基）-5_(嗎福啉基甲基）苯基）乙醯胺；25%產率。ES/MSm/z4443 (MH+)。N_(3-(嗎福啉基甲基>5七奎唑啉冬基胺基）苯基）乙醯胺 係被單離成副產物。ES/MS m/z 378·2 (MH+)。 實例31 : N-(3-(6_溴基喹唑啉：基胺基蛾苯基）乙醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式31製成： 圊式31
將6-溴基-2-氣基喹唑啉3^ (1當量）與N-(3_胺基_5_碘苯基） 乙醯胺（1當量）在2-丙醇中之混合物於11(rc下加熱過夜。使 產物在反應混合物中沉澱。過濾沉澱物，洗滌，及在真空 下乾燥，提供純產物，為黃色固體，99。/。產率。ES/MSm/z4829 (MH+) 〇 、實例32 Ν (3 (6-演基ττ奎唾琳基胺基)-5十比咬·3-基）苯基）乙醯 胺； 與 實例33 : Ν-(3十比啶各基）_5_(6々比啶-3-基）,奎唑啉基胺基）苯 基）乙醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式32/33製成： 127834-1 200829558 圖式32/33
於DME中之實例26化合物（1當量）内，添加2M碳酸鈉溶 液、3-吡啶基二羥基硼烷（2當量）及pd(dppf)2 Cl2 .CH2 Cl2 (0.05當 C 量），並將混合物在120°C下微波10分鐘。LC-MS顯示兩種產， 物之形成。然後，使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分 液處理。以鹽水洗務有機層，脫水乾燥，濃縮，及藉半預 備HPLC純化’以提供N-(3-(6-溴基4唑淋-2-基胺基）-5-(吡啶-3-基）苯基）乙醯胺，60% 產率。ES/MS m/z 434.1 (MH+)。 此反應之第二種產物（實例33)係經確認為：N-(3七比啶_3- 基）-5-(6-(吡啶-3-基 >奎唑啉-2-基胺基）苯基）乙醯胺。ES/MS m/z 433.2 (MH+) 〇 / 1 實例34 : Ν-(3·(6_乙炔基喹唑啉-2-基胺基）-5-(吡啶各基）苯基） 乙醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式34製成： 圖式34
於4 : 1 DMF與TEA中之N-(3-(6-溴基喹唑啉-2-基胺基）-5-(吡 127834-1 •170- 200829558 啶-3-基）苯基）乙醯胺（1當量）内，添加TMS乙炔（4當量）與碘 化銅（0·2當量）及Pd(dPPf)2 % π% % (〇 2當量），並將混合物在 120 C下微波10分鐘。然後，使反應混合物於醋酸乙酯與水 之間作分液處理。濃縮有機層，而產生N-(3_(吡啶基）_5_(6_ ((二甲基矽烷基）乙炔基）啥唑啉_2_基胺基）苯基）乙醯胺。 ES/MS m/z 452.1 (MH+)。於粗製物中，添加THp與四甲基氟化 銨（1當量），並將混合物在環境溫度下攪拌丨小時。然後， 使其在醋酸乙酯與水之間作分液處理，且濃縮有機層，及 藉半預備HPLC純化，以提供N-(3_(6-乙炔基喳唑啉_2_基胺 基）·5七比啶-3-基）苯基）乙醯胺。ES/MS m/z 380.1 (MH+)。 實例35 : 4-(6,7-二甲氧基喳唑啉-2_基胺基）苯磺醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式35製成： 圖式35
NH2 步驟1 : 2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸 於4,5-二曱氧基硝基苯甲醛（1當量）在乙醇與水(2:丨）中 之溶液内，添加氯化鏔（1〇當量）。將溶液在9(rc下加熱，接 著分次添加鐵粉（4當量）。將反應混合物在9〇〇c下加熱3〇分 鐘。冷卻，以DCM稀釋，並經過石夕藻土過濾。將有機層自 水溶液層分離，以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 濃縮，及在真空下乾燥，以提供產物，93%產率。ES/MSm/z 127834-1 -171 - 200829558 182.1 (MH+) 〇 步驟2 ·· 6,7-二甲氧基喹唑啉-2-醇 將2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸（1當量）（得自步驟1}與尿素 (15當量）之混合物加熱至175°C ’並激烈攪拌2小時。使反應 物冷卻至室溫，並添加水。形成固體沉澱物，並藉過濾收 集’及風乾’獲得6,7-二甲氧基喳唑啉-2-醇，為褐色固體， 40% 產率。ES/MS m/z 207·0 (MH+)。 步驟3 ·· 2-氯基-6,7-二甲氧基p奎哇琳35-2 、 將粗製6,7_二甲氧基喳唑啉·2_醇在不含溶劑之氯化磷醯 (POCI3)中，於ii〇°C下加熱2小時。使所形成之混合物冷卻 至室溫，及在真空中濃縮至幾乎乾涸。添加冰水，並使用 碳酸氫鈉調整pH值至〜6。以DCM萃取，接著以硫酸鈉脫水 乾燥，及在真空中濃縮，產生2-氣基_6,7_二甲氧基喳唑啉， 為褐色固體。ES/MS m/z 225.0 (MH+)。 步驟4 : 4-(6,7-二甲氧基喹唑啉基胺基）苯磺醯胺 ( 將2_氯基_6,7-二甲氧基喳唑啉（1當量）與4_胺基苯颯基-醯 胺（1當量）在異丙醇中之混合物於9〇〇c下加熱16小時。在反 應混合物中產物係沉澱，並藉過濾分離，洗滌，及乾燥， 以提供純產物’為黃色固體，87%產率。ES/MS m/z 361.0 (MH+) 〇 實例47: 4-(6_溴基_7_甲氧基喹唑啉I基胺基）苯磺醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式36製成： 127834-1 -172- 200829558 囷式36
f 於4-甲氧基_2_硝基苯甲酸36-1在THF中之冰冷〇·4Μ溶液 " 内，添加ΤΕΑ (6·0當量），接著添加硫酸二甲酯（4 〇當量）。 將所形成之混合物在0°C下攪拌1小時，然後於環境溫度下 過仪。LCMS顯示約90%轉化成產物。於減壓下移除溶劑。 以醋酸乙酯稀釋所形成之殘留物，接著相繼以飽和碳酸氫 鈉與鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮已脫水乾燥 之溶液，提供所要之產物，為灰白色固體，94%產率。產 物之結構係藉質子NMR光譜確認。 ( 步驟2 ·· 2-胺基-4-甲氧基苯甲酸甲酯36_2 在冰浴中，於4-甲氧基-2-硝基苯曱酸甲酯在DMF中之〇·4Μ 溶液内，添加氯化錫（ΙΙ)二水合物（7 〇當量）。將混合物在環 土兄服度下攪拌過夜，然後以醋酸乙酯（對各mM之硝基化合 〇毛升ί曰酸乙g旨）稀釋。添加丁EA (14當量），並將所形 成之白色懸浮液攪拌丨小時，接著過濾。以醋酸乙酯沖洗濾 餅將合併之有機相以水，然後以鹽水洗滌，接著以硫酸 鈉脫水乾燥。濃縮已乾燥之有機相，提供所要之產物，95% 產率。ES/MS m/z 182 (MH+)。 127834-1 -173- 200829558 步驟3 : 2-胺基-5-溴基斗甲氧基苯甲酸曱酉旨 於2-胺基-4-甲氧基苯甲酸甲酯36-2在氯仿中之〇.〇6M溶液 内’經由添液漏斗添加溴（1.0當量，在氣仿中作成〇 〇5M溶 液）。將所形成之混合物在室溫下攪拌3小時。LCMS數據顯 不漠化反應已進行至約72%轉化。藉過濾收集所形成之白 色沉澱物，以DCM充分洗滌，然後風乾，以提供2_胺基 溴基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，為其ΗβΓ鹽。產率：7〇0/〇。es/mS m/z 260/262 (ΜΗ+)。 步驟4 · (2-胺基-5-溴基-4-甲氧苯基）甲醇 在冰浴中，於2-胺基-5-溴基-4-甲氧基苯甲酸曱酯在thF中 之0.25M懸浮液内，慢慢添加删烧（4·5當量，作成ι·〇μ THF 溶液）。將反應混合物在環境溫度下攪拌48小時。然後，使 混合物再冷卻至0°C，以MeOH使反應淬滅，及濃縮，以移 除溶劑。使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯中，並將所形成 之有機相以水’接著以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥， 及ί辰縮，提供（2-胺基-5-溴基冬甲氧苯基）-甲醇，為褐色油。 ES/MS m/z 214/216 (ΜΗ+) 〇 步驟5 ·· 2-胺基-5-溴基斗甲氧基苯甲醛36-3 將氧化猛（IV)(8當量）添加至（2-胺基-5-溴基冰甲氧苯基）甲 酉予在DCM中之0.22M溶液内。將所形成之懸浮液在環境溫度 及氬氣下攪拌12小時。然後經過矽藻土過濾反應混合物， 並以DCM洗滌所形成之濾餅。使合併之濾液濃縮，提供產 物’為褐色固體，67% 產率。ES/MS m/z 230/232 (MH+)。 步驟6 ·· 6-溴基-7-甲氧基喳唑啉_2-醇 127834-1 -174- 200829558 將2-胺基-5-溴基-4-甲氧基苯曱醛36·3 (1當量）與尿素（14當 量）之混合物在氬氣下，於油浴中加熱至180°C，歷經2小時。 於冷卻至環境溫度後，添加水。藉過濾收集固體，並風乾， 獲得產物，90% 產率。ES/MS m/z 255/257 (MH+)。 步驟7 : 6-溴基-2-氯基-7-甲氧基喳唑啉36-4 將6-溴基_7_甲氧基喹唑啉-2-醇在氯化磷醯中之0.5M懸浮 液於油浴中加熱至ll〇°C，歷經3小時。然後，使混合物冷 卻至室溫。在減壓下移除揮發性物質。以冰水研製所形成 之殘留物。藉過濾收集所形成之固體，並風乾，提供產物， 55% 產率。ES/MS m/z 273/275 (MH+)。 步驟8 ·· 4-(6-溴基-7-甲氧基喳唑啉-2-基胺基）苯磺醯胺 於50毫克36-4在2-丙醇中之溶液（1毫升）内，添加對胺基 苯磺醯胺（1.0當量）。將反應物在90°C下攪拌18小時。藉真 空過濾收集其鹽酸鹽，並風乾，獲得粗製物質，其可使用 於進一步化學改質。藉HPLC純化獲得純物質。ES/MS m/z 409/411 (MH+)。 實例68 ·· N-(2-(4-胺磺醢基苯基胺基）喹唑啉-6-基）乙醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式37製成： 圖式37
步驟1 : 2-(4-胺磺醯基苯基胺基）喹唑啉各基胺基甲酸第三- 127834-1 -175- 200829558 丁醋 於甲本中之2-(4-胺石頁醯基苯基胺基 >奎σ坐琳_6_魏酸（丨當量） (按實例19製成）内，添加疊氮化二苯基磷醯（DppA) (1.2當 量）、第三-丁醇（10當量）及TEA (2當量）。將所形成之混合 物加熱至70 C，歷經30分鐘，然後再加熱至，並在1〇〇 C下保持過夜。然後濃縮反應混合物，並使所形成之殘留 物藉半預備HPLC純化，以提供純產物。 步驟2 : 4-(6-胺基喹唑啉j基胺基）苯磺醯胺y/j 將2-(4-胺磺醯基苯基胺基 >奎唑啉_6_基胺基甲酸第三_丁酯 在30% TFA/DCM中之溶液於室溫下攪拌30分鐘。然後蒸發溶 劑，並使所形成之粗製殘留物藉半預備HPLC純化，以提供 產物。 步驟3 : N-(2-(4-胺磺醯基苯基胺基）,奎♦啉各基）乙醯胺 於4-(6-胺基峻唑琳-2-基胺基）苯續醯胺37-1 (1當量）在THF 中之溶液内，添加醋酸（5當量）、HBTU (4當量）及DIEA (10 當量）。將所形成之混合物在室溫下攪拌48小時。反應並未 進行至完成。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並將所形成之 經稀釋混合物以水，接著以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水 乾燥。過濾已脫水乾燥之混合物，接著濃縮。使濃縮物藉 半預備HPLC純化，以提供N_(2-(4_胺磺醯基苯基胺基^奎唑啉 -6-基）乙醯胺。 實例135 : N-(3-(6-溴基各氟基喳唑啉-2-基胺基)_5-((二甲胺基) 甲基）苯基）乙酿胺 主題化合物係根據下文一般圖式38製成： 127834-1 -176- 200829558 圖式38
( 步驟1 ·· 2-胺基-5-溴基-3-氟苯甲酸 於2-胺基-3-氟苯甲酸384 (5克，32_2毫莫耳）在氯仿（2〇〇毫 升）中之懸浮液内，逐滴添加溴（U當量）在氣仿（125毫升） 中之〉谷液。將混合物在室溫下擾摔16小時。藉過遽收集所 形成之白色固體，並以DCM充分洗滌，直到濾液為無色止。 使固體風乾，獲得9.6克白色粉末，為2-胺基-5-溴基各貌苯 曱酸之 HBr 鹽（95% 產率）。ES/MS m/z 234/236 (ΜΗ+)。 步驟2 ·· 於THF (100毫升）中之上述中間物（3〇 6毫莫耳）内，在ye 下，添加硼-THF複合物溶液（1M，在THF中，29毫升，4當 量）。將所形成之混合物在室溫下攪拌40小時。於真空中移 除溶劑，並藉由添加水（30毫升）使過量試劑慢慢地淬滅。 藉由添加碳酸氫鈉（飽和水溶液），將經淬滅之混合物之pH (〜3)调整至pH 7。然後以DCM萃取混合物。合併有機萃液， 以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，提供粗製物質， 為白色固體。ES/MS m/z 220/222 (MH+)。 127834-1 -177- 200829558 步驟3 : 2-胺基-5_溴基各氟苯基）甲醇 於DCM (450毫升）中之上述中間物（3〇·6毫莫耳）内，添加 二氧化盆（Μη〇2，22克，258毫莫耳）。將所形成之混合物在 室溫及氬氣下攪拌18小時。然後經過矽藻土過濾混合物， 並以DCM充分洗滌。接著，使濾液在真空中濃縮，以提供 粗產物（2-胺基-5-溴基；氟苯基）甲醇（5.6克），將其使用於下 一步驟，無需進一步純化。ES/MS m/z 218/220 (ΜΗ+)。 步驟4 : 2-經基峻唾π林 將（2-胺基-5-溴基-3-氟苯基）甲醇（5.6克，23.7毫莫耳，得自 步驟3)與尿素（21克，15當量）之混合物加熱至175°C，並激 烈授拌15分鐘。然後，使反應物冷卻至室溫，並添加水。 形成固體沉澱物，並藉過濾收集，及風乾，以提供2-羥基 喳唑啉，為淡褐色固體。 步驟5 · 6-溴基-2-氣基-8-氟基p奎嗤琳38-2 於上述粗製物質中，添加氯化磷醯（P〇Cl3，20毫升），並 將此混合物加熱至ll〇°C，歷經30分鐘。然後，使混合物冷 卻至室溫，及在真空中濃縮至幾乎乾涸。將冰水添加至濃 縮物中，且使用碳酸氫鈉，將所形成混合物之pH值調整至 〜6。以DCM萃取經調整pH之混合物。使萃液以硫酸鈉脫水 乾燥，及在真空中濃縮，提供所要之產物6-溴基-2-氯基各 氟基喳唑啉，為淡褐色粉末（1.63克）。 步驟6 ·· N-(3-(6-溴基各氟基喹唑啉-2-基胺基)-5-((二甲胺基）甲 基）笨基）-乙醯胺 將6->臭基-2·氯基-8-氣基p奎α坐Vi林38-2、N-(3-胺基-5-((二甲基- 127834-1 -178- 200829558 胺基）曱基）笨基）乙醯胺（1當量）及二氧陸圜中2HC1 (丨當量） 在異丙醇（2·5耄升）中之混合物加熱至75°C，歷經ι6小時。 以水稀釋所形成之混合物，以醋酸乙酯洗滌，以移除有機 不純物，以碳酸氫鈉（水溶液）鹼化含水部份至pH 9，然後 添加鹽水。以氯仿萃取（3x)經鹼化之水溶液。合併有機萃 液，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗製 物質，使其藉HPLC純化。 實例139 :队(3_((二甲胺基）甲基）-5_(6_乙炔基_8_氟基喹唑琳_2 基胺基）-苯基）乙醜胺 主題化合物係根據下文一般圖式39製成： 圖式39
將根據如實例7步驟1反應中所採用之相同化學計量法 所製成之N-(3-(6-溴基-8-氟基喹唑啉-2-基胺基）-5-((二甲胺基）_ 甲基）苯基）乙醯胺（得自實例135)、乙炔基三甲基矽烷、碘 化銅（I)、1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀（n) ' TEA 及DMF之混合物在i2(rc下微波8分鐘。以醋酸乙酯稀釋所 形成之混合物’以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及 濃縮，以提供粗製殘留物。 步驟2 ·· N-(3-(8-氟基各乙炔基喹唑琳-2-基胺基)-5-((二甲胺基) 127834-1 -179· 200829558 甲基）苯基)-乙醯胺（實例139) 根據如實例7步驟2反應中所採用之相同化學計量法，於 得自步驟1之中間物中，添加THF、2-丙醇及四甲基氟化銨， 將混合物在室溫下攪拌20分鐘。以水稀釋所形成之混合物， 並以醋酸乙酯萃取（3x)。合併有機萃液，以鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，及濃縮，以提供粗製物質，使其藉HPLC純 化，產生標題化合物。 實例216 : N-(3-(6-乙炔基_8-(六氮吡啶-4-基氧基）喹唑啉-2-基胺 基）-5-(嘧啶-5-基）苯基）乙醯胺 1. PPh3, DEAD,4-羥基-1-六氩吡啶羧酸N-第三-丁酯，
THF 2. 3-乙醯胺基-5-嘧啶-5-基苯胺，2·丙醇，100 C
3. TMS-乙炔，(dppf)Pd(丨丨>CI2, Cul, DMF，TEA, 120 C 4. TFA, DCM
步驟1· 2,6-二溴基-8-(队：8〇〇六氫吡啶-4-基氧基）喳唑啉之製備 於三苯膦（2.0當量）在THF中之0.30M溶液内，添加偶氮二 羧酸二乙酯（2.0當量）。將混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。 〔添加4-羥基-1-六氫吡啶羧酸N-第三-丁酯（4.0當量）。將混合ί 物在環境溫度下攪拌15分鐘。添加2,6-二溴基-8-羥基喹唑啉 (1.0當量）。將混合物再攪拌24小時。濃縮粗製混合物，藉 急驟式層析純化（2 : 1己烷：EtOAc)，及濃縮，而得所要之 產物。 步驟2· 置換 於2,6-二漠基-8-(N-Boc-六氫p比唆-4-基氧基 >奎σ坐琳在2-丙醇 中之0.30Μ溶液内，添加3-乙醯胺基-5-嘧啶-5-基苯胺（1.0當 127834-1 -180- 200829558 量）。將反應物在l〇〇°C下攪拌14小時。濃縮粗製混合物， 且使用之而無需進一步純化。 步驟3· Sonogashira &脫秒烧化作用 得自步驟2之產物係類似實例281步驟2進行處理，並帶 至步驟4無需純化。 步驟4· 去除保護 /
使得自步驟3之產物溶於足夠1 ·· 1 DCM : TFA中，以製成 0.20M溶液。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，並濃縮。 使粗產物藉逆相HPLC純化，並凍乾，而得所要之產物，為 其三氟醋酸鹽。ES/MS m/z 480 (MH+)。 實例220 : 3-嗎福啉基-5·(8·(六氫吡啶-4-基氧基）-6·(1Η-吡唑-4_ 基）喹唑啉-2-基胺基）苯甲醯胺
1. 3-羧醯胺基-5-嗎福啉基苯胺，2-丙醇，100p
2. N-Boc-吡唑-4-二羥基硼烷品吶可酯， (dppf)Pd(ll)C!2, DME,Na2C03, 120 C
3. TFA, DCM 步驟1· 置換 於得自實例283步驟1之產物在2-丙醇中之0.30M溶液内， 添加3-羧醯胺基-5-嗎福啉基苯胺（1.0當量）。將反應物在100 °C下攪拌14小時。濃縮粗製混合物，且使用之而無需進一 步純化。 步驟 2· Suzuki 於得自步驟1之產物（1.0當量）在DME中之0.10M溶液内， 添加N-Boc-々b嗤-4-二經基删烧品响可S旨（4.0當量）、與DCM之 127834-1 -181 - 200829558 [1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀（II)複合物（0.10當 量）及2.0Μ碳酸鈉水溶液（5.0當量）。將反應物在120°c下微波 10分鐘。以THF稀釋混合物，過濾，濃縮，並帶至步驟4無 需純化。 步驟3· 去除保護 使得自步驟2之產物溶於足夠1 ·· 1 DCM ·· TFA中，以製成 0.20M溶液。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，並濃縮。 使粗產物藉逆相HPLC純化，並凍乾，而得所要之產物，為 其三氟醋酸鹽。ES/MS m/z 515 (MH+)。 實例229 : 3-嗎福啉基-5-(8-(六氫吡啶_4_基氧基）-6十塞唑_2_基） 喹唑啉-2-基胺基）苯甲醯胺
步驟 1· Negishi 於實例284步驟1之產物中，添加氰化鋅（11)(4.0當量）及與 DCM之[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（II)複合物 (0.10當量）。將反應物在130°C下微波10分鐘。以醋酸乙酯稀 釋混合物，並以含水EDTA pH〜9緩衝劑洗滌。使有機相以硫 酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得所要之產物。 步驟2· 去除保護 使得自步驟1之產物溶於足夠1 : 1 DCM : TFA中，以製成 0.20M溶液。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，並濃縮。 127834-1 -182- 200829558 使粗產物藉逆相HPLC純化，並凍乾，而得所要之產物，為 其三氟醋酸鹽。ES/MS m/z 532 (MH+)。 實例459 : 6-乙炔基_N_(3-…甲基_1Η-吡唑斗基>5_(2(四氫吡咯 1-基）乙氧基）苯基）喳唑啉_2_胺
主題化合物係根據下文一般圖式製成：
二氧陸圜，^10八〇 Ν-
於起始粗製物質3_(丨_曱基_1Η•吡唑冰基）_5_硝基酚（7 〇4克， 32毫莫耳）中，左与尸 } Τ 在虱氣下，添加10% Pd/碳（2.1克，30%重量）。 ;氬氣下使用〉主射器小心添加％毫升甲醇。於此反應混合 斗勿中 、 、 添加氫氣瓶，並抽氣，且再充填ό次。將反應物在室 溫下 · 士 、卡22小日寸’或直到藉LC完成為止。於反應混合物 中添加醋酸乙酯，並於氬氣下經過矽藻土過濾，且以醋 酉夂乙5旨與甲酸+ · 、-予之1 · 1溶液洗滌。使濾液在減壓下濃縮，而 127834-1 -183- 200829558 得3-胺基-5-(1-甲基-1H-峨唾_4_基）紛，為粗製物質（8 〇克）。 ES/MS m/z 190 (MH+)。 步驟2 ·· 3-(6-溴基莕-2-基胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑冰基）齡 於3-胺基-5-0甲基-1H-吡唑冬基）盼（2.6克，13.68毫莫耳）在 20宅升二氧陸圜中之反應混合物内，添加6_溴基_2•氣基4唾 啉（1.75克，7.20毫莫耳）與醋酸（L73毫升，28.8毫莫耳）。將 反應溶液在95-100°C下攪拌60小時，或直到完成為止，藉 LCMS。於粗製反應混合物中，添加3〇毫升二氧陸圜，使其 冷卻，濾出固體，及濃縮濾液（產物）。使粗製殘留物藉石夕 膠管柱層析純化，並在真空中濃縮，獲得3_(6_溴基茶基胺 基）-5-(1-甲基-1H-吡唑斗基）酴（U3 克）。ES/MS m/z 396/398 (MH+)。另外之純化可藉預備HpLC完成，並凍乾，以製成 TFA 鹽。 步驟3 ·· 3-(1-甲基-1H-吡唑斗基）-5-(6-((三甲基矽烷基）乙炔基) 4唑啉-2-基胺基）紛 於3-(6-漠基莕-2-基胺基）-5-〇甲基-1H-吡唑_4_基）紛（U3克， 2·85笔莫耳）在7毫升DMF中之反應混合物内，添加Pd(dppf)2Cl2 (232毫克’ 0.28毫莫耳）、CuI (119毫克，〇 622毫莫耳）、乙炔 基三甲基矽烷（838毫克，8·55毫莫耳），及最後添加N_乙基-N_ 異丙基丙冬胺（DIPEA) (1·5毫升，8·%毫莫耳）。將此反應混 合物在95 C下攪拌1小時，或直到完成為止，藉LCMS。濃 縮出大部份DMF ’添加350毫升醋酸乙酯、75毫升飽和碳酸 氫鈉，並紐暫地攪拌。混合物形成乳化液，將其經過矽藻 土過濾，並以100毫升醋酸乙酯沖洗。萃取有機層，並以水、 127834-1 200829558 飽和NaCl洗滌，以NazSO4脫水乾燥，經過2”χ3”石夕膠填充柱 過濾，以醋酸乙酯沖洗，及在真空中濃縮，獲得3-(1-曱基_1H_ 外匕峻-4-基）-5-(6-((三甲基石夕烧基）乙炔基）峻唾琳-2-基胺基）齡 (1.20 克）。ES/MS m/z 414 (MH+) 〇 步驟4 · Ν-(3-(1- ψ基-1H-峨0坐-4-基)-5-(2-(四氨峨嘻_1_基）乙氧基) 苯基)-6-((三甲基碎烧基）乙快基）p奎嗤淋-2-胺 於三苯膦（32毫克，0.12毫莫耳）在0.5毫升THF中之反應混 合物内，添加2-(四氫叶t11 各-1-基）乙醇（17.3毫克，〇·ΐ5毫莫耳）， 然後添加DEAD (21毫克，0.12毫莫耳），並在室溫下授拌1〇 分鐘。將上述反應混合物添加至3-(1-甲基]H-吡唑冰基>5-(6-((三甲基石夕烧基）乙炔基 >奎峻淋-2-基胺基）盼（24.8毫克， 〇·〇6毫莫耳）中，並在室溫下攪拌20小時，或直到完成為止， 藉LCMS。使反應混合物在減壓下濃縮，獲得N-(3-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）_5-(2-(四氫吡咯-1-基）乙氧基）苯基）·6·((三甲基矽燒 基）乙炔基 >奎唑啉-2-胺，為粗製殘留物，使用於下一步驟。 ES/MS m/z 511 (ΜΗ+)。 ί 步驟5 · 6-乙快基-N-(3-(l-甲基-1H-P比嗤-4-基）-5-(2-(四氫P比洛小 基）乙氧基）苯基）喹唑啉-2-胺 於N-(3-(l-甲基-1Η-吡唑-4_基）-5-(2-(四氫吡咯-1-基）乙氧基）笨 基）-6-((三曱基矽烧基）乙炔基奎唑淋_2-胺（0.06毫莫耳）在ί 毫升DMF中之粗製反應混合物内，添加6M NaOH (0.06毫升， 0·36宅莫耳）’並在室溫下檀拌1〇分鐘，且藉LCMS查核。若 去除保護為不完全，則添加更多6M NaOH，並在10分鐘内 再查核。過濾粗製反應混合物，在預備HPLC上純化，及束 127834-1 -185- 200829558 乾，獲得6-乙炔基-Ν_(3·(1-甲基·1Η-吡唑-4·基）-5-(2-(四氫吡咯小 基）乙氧基）苯基）喹唑啉-2-胺，為TFA鹽（4.4毫克）。ES/MS m/z 439 (MH+) 〇 實例536 : 6·乙炔基-N-(3-(l-甲基_1H-吡唑·4-基）-5-(吡啶-2-基甲 氧基）苯基）〃奎嗤H林-2-胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
步驟1 ·· N-(3-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-(吡啶-2-基甲氧基）苯 基）-6-((三甲基石夕烧基）乙炔基>奎。坐n胺 於HI-甲基-1H-吡唑斗基>5_(6·((三曱基矽烷基）乙炔基）口奎 唆琳·2_基胺基）紛（24.8毫克，〇·〇6毫莫耳）在〇·4毫升thF中之 反應混合物内，添加吡啶-2-基甲醇（165毫克，〇」5毫莫耳）、 二苯膦（32宅克，0.12毫莫耳），接著最後為DEAD (21毫克， 0.12毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2〇小時，或直到 完成為止，藉LCMS。若反應並未完成，則添加更多DEAD (10.5毫克，0.06莫耳），並在室溫下攪拌i至2小時。使反應 混合物在減壓下濃縮，獲得Ν_(3_(μ曱基-1H_吡唑斗基）_5_(吡 啶-2-基甲氧基）苯基）-6-((三甲基矽烷基）乙炔基）喳唑啉j 胺，為粗製殘留物，使用於下一步驟。ES/MS 5〇5 (MH+)。 步驟2 ·· 6-乙炔基-N-(3-(l-甲基]札吡唑_4_基）_5_(吡啶冬基甲氧 基）苯基）p查唆淋-2-胺 127834-1 -186- 200829558
於N-(3-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-(吡啶-2-基甲氧基）苯基Μα三甲基 矽烷基 ）乙炔基 ）喹唑啉 -2-胺 （0·06 毫莫耳 ） 在 1.2 毫升 DMF中之粗製反應混合物内，添加6M NaOH (0.125毫升，0.75 毫莫耳），並在室溫下攪拌10分鐘，且藉LCMS查核。若去 除保護為不完全，則添加更多6M NaOH，並在10分鐘内再 查核。過濾粗製反應混合物，在預備HPLC上純化，及凍乾， 獲得6-乙炔基-Ν·(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-(吡啶-2-基曱氧基） 苯基）喹唑啉-2-胺，為 TFA 鹽（5.6 毫克）。ES/MS m/z 433 (MH+)。 實例469: N-(2-(3-(6-乙炔基喳唑啉-2-基胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑 -4_基）苯氧基）乙基）-1·甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
Pd(dppf)2CI2, DME, 2M Na2C03 3. H2, Pd/C, MeOH
Pd(dppf)2Cl2 Cul, DIPEA, DMF
HATU, DMF, DIPEA 127834-1 -187- 200829558 步驟1 · 2-(3-漠基-5-硝基苯氧基）乙基胺基甲酸第三-丁醋 於3-演基-5-石肖基盼（4.0克，18.35毫莫耳）在40毫升DMF中之 反應混合物内，添加碳酸铯（12.0克，367·毫莫耳），並在室 溫下攪拌，歷經30分鐘。於上述反應混合物中，添加2-溴 基乙基胺基甲酸第三-丁酯（6.16克，27.5毫莫耳），以氬氣瓶 加蓋’並·在40°C下攪拌18小時，或直到完成為止，藉[CMS。 濃縮出約一半DMF，添加500毫升醋酸乙酯，以iM NaOH (3x)、 水、飽和NaCl洗務有機層，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮，獲得粗製2-(3-溴基-5-硝基苯氧基）乙基胺基 甲酸第三-丁酯（6.6克），使用於下一反應。 步驟2 ·· 2-(3-(1-甲基-1H-P比嗤-4-基)-5-硝基苯氧基）乙基胺基甲 酸第三-丁酉旨 於上述粗製2-(3-溴基-5-硝基苯氧基）乙基胺基甲酸第三_丁 酯（6.6克，18.28毫莫耳）在125毫升DME中之反應混合物内， 添加Pd(dppf)2Cl2(1.2克，1.46毫莫耳）、1·甲基冬(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2·基）-1Η-吡唑（5.7克，27.4毫莫耳），及最後 添加2MNa2C03(41.3毫升，82.5毫莫耳）。將此反應混合物在 l〇〇°C下攪拌2小時，或直到完成為止，藉LCMS。濃縮出大 部份DME，添加600毫升醋酸乙酯、1〇〇毫升水，並短暫地 攪拌。混合物形成乳化液，將其過濾。萃取有機層，及以 1M NaOH (2x)、水、飽和NaCl洗滌，脫水乾燥Na2 S04，過濾， 及在真空中濃縮，獲得2-(3-(1_甲基·1Η-吡唑-4-基）-5-石肖基苯氧 基）乙基胺基甲酸第三-丁酯（6.2克）。ES/MS m/z 363 (MH+)。 步驟3 : 2-(3-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯氧基）乙基胺基甲 127834-1 -188 - 200829558 酸第三-丁醋 類似實例459步驟1，但使用2-(3-(1-甲基-1H-吡唑_4-基）-5-硝 基苯氧基）乙基胺基甲酸第三-丁酯作為起始物質。ES/MS m/z 333 (MH+卜 步驟4 ·· 2-(3-(6-溴基喹唑啉-2-基胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 苯氧基）乙基胺基甲酸第三-丁酯 在玻璃彈形容器中，於2-(3-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑斗基）苯 氧基）乙基胺基甲酸第三-丁酯（5.53克，16.66毫莫耳）在50毫 升IPA中之反應混合物内，添加6-溴基-2-氯基喳唑啉（3.9克， 16·66毫莫耳），並加蓋。將反應溶液在95-100°C下攪拌22小 時，或直到完成為止，藉LCMS。於粗製反應混合物中，添 加20毫升IPA，使其冷卻，收集固體（產物），以2 X IPA洗滌。 使粗製固體在真空中乾燥，獲得2-(3-(6-溴基喹唑啉-2-基胺 基）-5-(1-甲基_1H-吡唑-4-基）苯氧基）乙基胺基曱酸第三-丁酯
(6.88 克）。ES/MS m/z 539/541 (MH+)。另外之純化可藉預備 HPLC 完成，並凍乾，以製成TFA鹽。 步驟5:2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基矽烷基）乙炔基) π奎唆琳-2-基胺基）苯氧基）乙基胺基甲酸第三-丁酯 於2-(3-(6-溴基邊唑琳-2-基胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4_基）苯 氧基）乙基胺基甲酸第三-丁酯（6.0克，11.13毫莫耳）在38毫升 DMF中之反應混合物内，添加Pd(dppf)2Cl2(l.〇9克，1.36毫莫 耳）、Cul (529宅克’ 2.78宅莫耳）、乙快基三曱基秒烧（Μ克， 33.4毫莫耳），及最後添加DIPEA (5.81毫升，33.4毫莫耳）。 將此反應化合物在95 C下撥掉1小時，或直到完成為止，藉 127834-1 -189- 200829558 LCMS。BOC基團可能部份脫離，若如此則添加二碳酸二· 第三-丁酯（1.5克，6.88毫莫耳），並在室溫下攪拌30分鐘， 再查核LCMS，若需要則添加更多。濃縮出大部份DMf，添 加750毫升醋酸乙酯、200毫升飽和碳酸氫鈉，並振盪。混 合物形成乳化液，按需要將其過濾。萃取有機層，且以水 (2x)、飽和NaCl洗滌，脫水乾燥Na2 S04，經過3·5Π X 3Π矽膠填 充柱過濾，以醋酸乙酯沖洗，及在真空中濃縮，獲得2-(3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-5-(6-((三甲基矽烷基）乙炔基）喹唑啉-2-基 胺基）苯氧基）乙基胺基甲酸第三-丁酯（5.45克）。ES/MS m/z 557 (MH+) 〇 步驟6 : Ν-(3-(2-胺基乙氧基）-5-(1-甲基-1Η-吡唑-4·基）苯 基）-6-((三甲基矽烷基）乙炔基）喳唑啉-2·胺 於2-(3-(1-甲基-ΙΗ-ρ比峻-4-基）-5-(6-((三曱基石夕烧基）乙快基） 喳唑啉-2-基胺基）苯氧基）乙基胺基甲酸第三-丁酯（1.3克，2.3 毫莫耳）之反應混合物中，添加過量之二氧陸圜中之4M HC1 (20毫升，80毫莫耳）。將此反應混合物在室溫下攪拌1小時， 或直到完成為止，藉LCMS，及在真空中濃縮，獲得粗製 N-(3-(2-胺基乙氧基）-5-(1-甲基-lH-p比峻-4-基）苯基）-6-((三曱基 矽烷基）乙炔基）喹唑I ·2_胺（1.49克）。ES/MS m/z 457 (MH+)。 步驟7 · N-(3-(2-胺基乙氧基)-5-(1-甲基-lH-p比嗤-4-基）苯基)-6-乙 炔基邊嗤琳-2-胺
於N-(3-(2-胺基乙氧基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基）各((三 甲基矽烧基）乙炔基 >奎唑4 -2-胺（2.33毫莫耳）在20毫升THF 與12毫升MeOH中之上述粗製反應混合物内，添加6M NaOH 127834-1 -190- 200829558 (1.16毫升，6_99毫莫耳），在室溫下攪拌15分鐘，或直到完 成為止，藉LCMS，若必要則添加更多6M Na〇H。使反應混 合物在真空中濃縮，直到乾燥為止，而得粗製队(3_(2_胺基 乙氧基）-5-(1-甲基·1Η-吡唑斗基）苯基）冬乙炔基喳唑啉：胺 (1·72 克）。ES/MS m/z 385 (ΜΗ+)。 步驟8 ·· N-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉_2_基胺基甲基-峨唾_心 基）苯氧基）乙基）-1-甲基-1H-P比嗤_4_綾醯月安
於1-甲基-1H-吡唑斗羧酸（η毫克，〇 〇875毫莫耳）在〇 65毫 升NMP中之反應混合物内，添加hatu (40毫克，〇·ι〇5毫莫 耳）、DIPEA (0_031耄升，〇·ΐ75毫莫耳），並在室溫下攪拌約3 分鐘。於上述反應混合物中，添加ν_(3_(2_胺基乙氧基）_5_(卜 甲基-1Η-吡唑-4-基）苯基>6·乙炔基喳唑琳胺（22.4毫克， 0.058毫莫耳），並在室溫下攪拌2小時，或直到完成為止， 藉LCMS。過濾粗製反應混合物，在預備HpLC上純化，及 凍乾’獲得N-(2-(3-(6-乙炔基喳唑啉基胺基）-5-(1-甲基·1Η-吡 σ坐冰基）苯氧基）乙基）小甲基-1Η_峨唾-4-羧醯胺，為TFA鹽（2.9 Φ 克）。ES/MS m/z 493 (ΜΗ+)。 實例400: N_(2_(3_(6_乙炔基喳唑啉_2_基胺基）_5·(1_甲基-1H-吡唑 -4-基）苯氧基）乙基）乙醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
127834-1 -191 - 200829558 於N-(3-(2-胺基乙氧基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基）-6-乙炔 基喹唑啉-2-胺（21毫克，0.055毫莫耳）在0.65毫升DMF中之反 應混合物内，添加DIPEA (0.035毫升，0.195毫莫耳）與醋酸酐 (11.3毫克，0.111毫莫耳）。將反應混合物在室溫下擾拌約％ 分鐘，或直到完成為止，藉LCMS。過濾粗製反應混合物， 在預備HPLC上純化，及凍乾，獲得N-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉 -2-基胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯氧基）乙基）乙醯胺，為 TFA 鹽（4_3 毫克）。ES/MS m/z 427 (MH+)。 實例491 : (R)-2-胺基-N_(2-(3-(6_乙炔基喳唑啉_2_基胺基)-5_(1-甲 基-1H-吡唑冬基）苯氧基）乙基）丙醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
步驟1 :⑻小(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑斗基）-5-(6-((三甲基矽烷基) X 乙块基）喳峻啉-2-基胺基）苯氧基）乙胺基)4-酮基丙烷基胺 基甲酸第三-丁酯 於弟二-丁氧幾基胺基）丙酸（25.5毫克，0.135毫莫耳） 在0·15耄升DMF中之反應混合物内，添加jjatu (55毫克， 0.144毫莫耳）、dipea (0.028毫升，0.16毫莫耳），並在室溫下 撥拌約10分鐘。於上述反應混合物中，添加ν_(3-(2_胺基乙 氧基>5-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）苯基）-6-((三甲基矽烷基）乙炔 基唑啉冬胺（41毫克，0.09毫莫耳）在具有DIpEA (〇〇28毫 127834-1 -192- 200829558 升，0.16毫莫耳）之0·5毫升DMF中之溶液，並在室溫下槐拌 18小時，或直到完成為止，藉LCMS。將粗製反應溶液與產 物（R)小(2-(3-(1-甲基-lH-p比ϋ坐-4_基）·5-(6-((三甲基石夕燒基）乙炔 基）峻峻淋—2-基胺基）苯氧基）乙胺基）-1-酮基丙烧-2-基胺基甲 酸第三-丁酯使用於下一步驟，無需純化。ES/MS m/z 628 (MH+) 〇 步驟2 : (R)-l-(2-(3-(6-乙快基峻唾琳-2-基胺基）-5-(1-甲基外匕 嗤-4-基）苯氧基）乙胺基)-1-酮基丙烧-2-基胺基曱酸第三-丁酉旨 於上述粗製物質（R)-l-(2-(3-(l-甲基-1H-吡唑冰基）-5-(6-((三甲 基矽烷基）乙炔基）喳唑啉-2-基胺基）苯氧基）乙胺基）_丨-酮基 丙烷-2-基胺基甲酸第三-丁酯（〇·〇9毫莫耳）中，添加6M NaOH (0.120毫升，〇·72毫莫耳），並在室溫下攪拌1〇分鐘，或直到 完成為止，藉LCMS。若反應並未完成，則按需要而定，添 加更多6M NaOH。將具有產物（R)-i-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4_基）苯氧基）乙胺基）-i-酮基丙烷 -2-基胺基甲酸第三-丁酯之粗製反應混合物使用於下一步 驟，無需純化。ES/MS m/z 556 (MH+)。 步驟3 ·⑻-2-胺基-N-(2-(3-(6-乙炔基p奎嗤琳-2-基胺基)-5-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基）苯氧基）乙基）丙醯胺 於上述粗製物質（R)-l-(2-(3-(6-乙炔基喳唑啉-2-基胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯氧基）乙胺基）_；!_酮基丙烷_2_基胺基甲 酸第三-丁酯（〇.〇9毫莫耳）中，添加二氧陸圜中之4M HC1 (3 毫升，12毫莫耳），並在室溫下攪拌1小時。使反應混合物 濃縮，添加1毫升DMF，過濾，在預備HPLC上純化，及凍 127834-1 -193 - 200829558 乾’獲侍（R)-2·胺基-N-(2-(3-(6-乙快基峻唾淋-2-基胺基）-5-(1_甲 基-1H-吡唑冰基）苯氧基）乙基）丙醯胺，為TFA鹽（141毫克）。 ES/MS m/z 456 (MH+)。 實例495 : (R)-2-(二甲胺基）·Ν-(2-(3-(6-乙炔基喳唑啉_2•基胺 基）_5_(1·甲基-1Η·吡唑冬基）苯氧基）乙基）丙醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
於（R)-2-胺基-Ν-(2-(3-(6-乙快基ρ奎唾琳-2-基胺基）-5-(1-甲基 -lH-p比唾_4_基）苯氧基）乙基）丙醯胺（12毫克，0.026毫莫耳）在 1-2耄升甲醇中之反應混合物内，添加醋酸（q·⑽毫升，u毫 莫耳）與水中之37%甲醛溶液（0.034毫升，0.39毫莫耳）。將反 應混合物在室溫下攪拌約2〇分鐘。於此反應溶液中，添加 三乙醯氧基硼氫化鈉（44毫克，〇·2〇8毫莫耳），並在室溫下 攪拌1-2小時’或直到完成為止，藉LCMS。使粗製反應混 合物濃縮，添加1毫升DMF，過濾，在預備HPLC上純化， 及束乾’獲得（R)-2-(二甲胺基）-N_(2-(3-(6_乙炔基喹唑啉冬基胺 基）-5-(1-甲基-1H-吡唑斗基）苯氧基）乙基）丙醯胺，為TFA鹽（1』 耄克）。ES/MS m/z 484 (MH+)。 實例523: N-(2-(3-(6_乙炔基喳唑淋_2_基胺基)_5_(1_甲基_iu_吡唑 -4-基）苯氧基）乙基氟基甲基吡啶醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成： 127834-1 -194- 200829558
步驟1 ·· 3_氟善(2_(3_(1-甲基-1H-峨rr坐基)_5-(6_((三甲基石夕烷基) 乙炔基）喹唑啉-2-基胺基）苯氧基）乙基）曱基吡啶醯胺 類似實例114步驟1，但使用3-氟基吡啶羧酸作為起始物 質。ES/MS m/z 457 (ΜΗ+)。 / 步驟2: N-(2-(3-(6-乙炔基喳唑啉-2-基胺基)-5-(1-甲基-1H-峨唑-4) 基）本乳基）乙基）-3-氣基甲基p比咬酿胺 於上述得自步驟1之粗產物（0.048毫莫耳）中，添加6M NaOH (0.100毫升，〇·6〇毫莫耳），並在室溫下攪拌1〇分鐘， 或直到元成為止’猎LCMS。若反應並未完成，則按需要而 定，添加更多6M NaOH。粗製反應混合物係藉由添加DMF 約〇·7毫升純化，過濾，在預備HPLC上純化，及凍乾，獲得 Ν-(2-(3-(6-乙块基峻。坐p林-2-基胺基）-5-(1-甲基°坐-4-基）苯 氧基）乙基）-3-氟基甲基吡啶醯胺，為TFA鹽（6.3毫克）。ES/MS m/z 508 (MH+) 〇 實例506: N-(2-(3_(6-乙炔基喳唑啉_2_基胺基）_5-(l-甲基-iH_吡唑 -4·基）苯氧基）乙基）_2_(六氫吡啶-1_基）乙醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成： 127834-1 -195- 200829558
f 步驟1 : 2-溴-N-(2-(3-(l-甲基-1H-峨唾-4-基)-5-(6-((三甲基秒燒基) 乙炔基）喹唑啉-2-基胺基）笨氧基）乙基）乙醯胺 於N-(3分胺基乙氧基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基>6_((三 甲基碎烧基）乙快基）峻σ坐琳_2_胺（295毫克，〇·646毫莫耳）在9 毫升氯仿中之反應混合物内，添加DIPEA (0.394毫升，2.26 毫莫耳），並冷卻至（-5°C )，且攪拌。於上述反應混合物中， 在（-5°C )下，逐滴添加氣化2-溴乙醯（122.5毫克，0.775毫莫耳） 在2宅升氣仿中之溶液。將此反應混合物在（_5。〇)下擾拌2〇 ^ 分鐘，然後，使其溫熱至室溫，歷經7〇分鐘，或直到完成 為止，藉LCMS。濃縮出氯仿，添加300毫升醋酸乙酯，以 飽和NaHC〇3、水、鹽水洗滌，以Ν々8〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮成殘留物。使粗製殘留物藉矽膠管柱層析純化，及 在真空_ /辰I® ’獲得2-漠-N_(2-(3-(l-甲基-lHw比哇-4-基）-5-(6_ ((二甲基矽烷基）乙炔基 >奎唑啉-2-基胺基）苯氧基）乙基）乙醯 胺（155 毫克）。ES/MS m/z 577/579 (MH+)。 步驟2: N-(2-(3-(l-甲基-1H4唾-4-基)-5-(6-((三甲基石夕烧基）乙炔 127834-1 -196- 200829558 基）喳唑啉-2-基胺基）苯氧基）乙基)-2-(六氫吡啶小基）乙醯胺 於2-溴-Ν-(2-(3-(1·甲基-1H·吡唑-4-基）-5-(6-((三甲基矽烷基）乙 快基）峻唑啉-2-基胺基）苯氧基）乙基）乙醯胺（10.3毫克，〇 〇178 毫莫耳）在0.4毫升DMF中之反應混合物内，添加六氫吡咬（6 毫克，0.0712毫莫耳），並在室溫下攪拌4·5小時，或直到完 成為止，藉LCMS。將具有產物N-(2-(3-(l-甲基-1Η-吡唑_4_ 基）-5-(6-((三甲基矽烷基）乙炔基 >奎唑啉_2_基胺基）苯氧基）乙 基）1(六氫吡啶-1-基）乙醯胺之粗製反應混合物使用於下一 步驟，無需純化。ES/MS m/z 582 (MH+)。 步驟3 ·· N-(2-(3-(6-乙炔基喳唑啉-2-基胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑斗 基）苯氧基）乙基）冬(六氫吡啶小基）乙醯胺 於上述粗製物質N-(2-(3-(l-甲基-1H-P比嗤-4-基）-5-(6-((三甲基 矽烷基）乙炔基）喹唑啉_2_基胺基）苯氧基）乙基）_2_(六氫吡啶 小基）乙醯胺（0.0178毫莫耳）中，添加6M Na〇H (〇 〇3毫升，〇 18 耄莫耳），並在室溫下攪拌1〇分鐘，或直到完成為止，藉 LCMS。若反應並未完成，則按需要而定，添加更多6μ ν&〇η 。使粗製反應混合物藉由添加〇·5毫升DMF純化，過濾，在 預備HPLC上純化’及凍乾，獲得怵(2-(3_(6_乙炔基喹唑啉冬 基胺基甲基-1H-吡唑_4_基）苯氧基）乙基>2_(六氫吡啶+ 基）乙醯胺，為 TFA 鹽（6.9 毫克）。ES/MS 51〇 (MH+)。 實例379 : 3-(6_漠基喳唑啉·2-基胺基）爷基胺基甲酸第三_丁酯 主題化合物係根據下文一般圖式製成： 127834-1 -197- 200829558
N〇2
1. BOC 酐 TEA, DCM
2. H2, Pd/C.MeOH 3.
NH 步驟1 ·· 3-硝基苄基胺基甲酸第三-丁酯 於（3-硝基苯基）甲胺HC1 (2.00克，1〇·6毫莫耳）在15毫升 DCM中之反應混合物内，添加ΤΕΑ (3·7毫升，26·5毫莫耳） 與二碳酸二·第三-丁酯（2.78克，12.72毫莫耳）。將反應物在 ( 室溫下攪拌90分鐘，或直到完成為止，藉LC。濃縮大部份 DCM，添加200毫升醋酸乙酯，並以飽和NaHC〇3 (2χ)、水（2χ)、 鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 獲得3-硝基芊基胺基甲酸第三_丁酯，為粗製物質（2.96克）， 使用於下一步驟。ES/MS m/z 253 (MH+)。 步驟2 · 3-胺基爷基胺基甲酸第三-丁酉旨 於起始粗製物質3-硝基芊基胺基甲酸第三-丁酯（2·96克粗 製’ 10·6毫莫耳）中，在氬氣下，添加10% Pd/碳（444毫克， 、15%重量）。於氬氣下使用注射器小心添加19毫升甲醇。於 此反應混合物中，添加氫氣瓶，並抽氣，且再充填5次。將 反應物在室溫下攪拌18小時，或直到完成為止，藉。於 反應混合物中’添加醋酸乙酯，並於氬氣下經過矽藻土過 遽’且以醋酸乙醋與曱醇之丨·· 1溶液洗滌。使濾液濃縮成 殘留物。於殘留物中，添加150毫升醋酸乙酯，並以飽和 NaHC〇3(2x)、水（2χ)、鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮’獲得3_胺基苄基胺基甲酸第三_丁酯，為 127834-1 200829558 粗製物質（2.45克）’使用於下一步驟。es/MS m/z 223 (MH+)。 步驟3 ·· 3-(6-溴基喳唑啉i基胺基）苄基胺基甲酸第三-丁醋 在玻璃彈形容器中’於3-胺基芊基胺基甲酸第三_ 丁酯 (840宅克，3.76毫莫耳）在6毫升IPA中之反應混合物内，添 加6-漠基-2-氯基喹唾啉（750毫克，3.08毫莫耳），並加蓋。將 反應溶液在95°C下攪拌20小時，或直到完成為止，藉 LCMS。於粗製反應混合物中，添加6毫升IpA，濾出固體， 及濃縮濾液（產物）。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，及 在真空中？辰縮’獲得3-(6-溴基4唑淋_2_基胺基）爷基胺基甲 酸第三-丁酯（860毫克）。ES/MS wz 429/431 (MH+)，另外之純 化可藉預備HPLC完成，凍乾，及轉化成TFA鏔鹽。 實例340 : 2_(3-(6_乙炔基喳唑啉4基胺基)-5介甲基吡唑 基）苯氧基）_Ν-(1·甲基六氫吡啶_4_基）乙醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成： 127834-1 200829558
步驟1 : 2-(3-(1-甲基-1H-吡唑斗基)-5-硝基苯氧基）醋酸甲酉旨 於2-(3-溴基j瑣基苯氧基）醋酸曱酯（1.65克，5.69毫莫耳） 在35毫升DME中之反應混合物内，添加Pd(dppf)2Cl2(465毫克， 0.569毫莫耳）、μ甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（2.4克，11.4毫莫耳），及最後添加2MNa2C03(11.4 毫升，22.8毫莫耳）。將此反應混合物在85°C下攪拌90分鐘， 或直到完成為止，藉LCMS。濃縮出約一半DME，添加350 毫升醋酸乙酯與50毫升水。萃取有機層，並以飽和Na2 c〇3、 水(2x)、飽和NaCl洗滌，脫水乾燥Na〗SO4，過據，及濃縮成 殘留物。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，及在真空中濃 縮，獲得2-(3-(1-曱基-1H-吡唑-4·基>5-硝基苯氧基）醋酸曱醋 (480 毫克）。ES/MS m/z 292 (MH+)。 127834-1 -200- 200829558 步驟2 ·· 2·(3-胺基-5-(1-甲基-lH-p比嗤-4-基）苯氧基）醋酸甲醋 類似實例459步驟1，但使用2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-5， 基苯氧基）醋酸甲酯作為起始物質。ES/MS m/z 262 (MH+)。 步驟3 ·· 2-(3-(6-溴基喳唑啉-2-基胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 苯氧基）醋酸甲酯 類似實例112步驟4，但使用2-(3-胺基_5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯氧基）醋酸甲酯作為起始物質。ES/MS m/z 468/470 (MH+)。 步驟4 ·· 2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-((三甲基矽烷基）乙炔基) 4唑啉-2-基胺基）苯氧基）醋酸甲醋 類似實例459步驟3，但使用2-(3-(6-溴基喹唑啉-2-基胺 基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯氧基）醋酸曱酯作為起始物 質。ES/MS m/z 486 (MH+)。 步驟5 ·· 2-(3-(6-乙炔基喹唑琳-2-基胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基）苯氧基）醋酸 於2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-(6_((三甲基矽烷基）乙炔基） 峻唾琳-2-基胺基）苯氧基）醋酸甲醋（740毫克，ι·52毫莫耳）在 6毫升THF與3毫升MeOH中之反應混合物内，添加6M Na〇H( (〇·75毫升，4.52毫莫耳），在室溫下攪拌i小時，或直到完成 為止，藉LCMS，若必要則添加更多6M Na〇H。使反應混合 物在真空中濃縮，直到乾燥為止，而得粗製殘留物。於此 殘留物中，添加6M HC1水溶液（〇·91毫升，5·48毫莫耳），短 暫地攪拌，及在真空辛濃縮，直到乾燥為止，而得2_(3_(6_ 乙炔基喹唑啉-2-基胺基）-5-(1-甲基-1Η-吡唑_4_基）苯氧基）醋 酉文，為粗製固體（840毫克），使用於下一步驟。ES/MS _ 4〇〇 127834-1 -201 - 200829558 (MH+) 〇 步驟6 ·· 2-(3-(6-乙炔基p奎哇琳-2-基胺基甲基比峻-4-基）苯氧基）-Ν-(1-甲基六氯ρ比σ定-4-基）乙酿胺 於2-(3-(6-乙炔基ρ奎唾琳-2-基胺基）-5-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基） 苯氧基）醋酸(24毫克，0.060毫莫耳）在0.5毫升NMP中之反應 混合物内，添加HATU (39毫克，0.102毫莫耳）、DIPEA (0.023 毫升，0.132毫莫耳），並在室溫下攪拌約3分鐘。於上述反 應混合物中，添加1-甲基六氫吡啶-4-胺（27毫克，〇·24毫莫 \ 耳）’並在至溫下擾掉4小時’或直到完成為止，藉lcmS。 過濾粗製反應混合物，在預備HPLC上純化，及凍乾，獲得 2-(3-(6-乙炔基喹唑啉_2_基胺基）-5-(1-甲基-1Η-吡唑基）苯氧 基）甲基六氫吡啶冬基）乙醯胺，為TFA鹽（7.6毫克）。 ES/MS m/z 496 (MH+ )。 實例356 : 2-(3-(6-氰基喹唑啉：基胺基）-5-(1-甲基_扭_咐嗤冰 基）苯氧基）-N-甲基乙醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成： 127834-1 -202 - 200829558
Pd(dppf)2Ci2» DME, 2M Na2C03 4. H2, Pd/C, MeOH
6. Zn(CN)2, DMF, Pd(dppf)2CI2i DIPEA
步驟1 ·· 2-(3-溴基-5-硝基苯氧基）醋酸甲醋 於3-溴基-5-硝基酚（7.〇克，π·!毫莫耳）在3〇毫升dmf中之 反應混合物内，添加Κ2〇〇3(9·8克，7〇·6毫莫耳），並攪拌3_5 分鐘。於反應混合物中，添加2_溴基醋酸甲酯（5·4克，35·3 *莫耳），亚在室溫下攪拌18小時，或直到完成為止，藉LC。 於粗製反應物中，添加450毫升醋酸乙酯，並以飽和Na2Cq、 水（3x)、飽和NaCl洗滌，脫水乾燥Na2S〇4，過濾，及在真空 、中滚縮，獲得粗製2_(3_溴基-5-硝基苯氧基）醋酸甲酯（9 〇克）。 步驟2 ·· 2-(3-溴基-5-硝基苯氧基)_N_甲基乙醯胺 於得自步驟1之粗產物2_(3_溴基_5_硝基苯氧基）醋酸甲酯 (1.75克，6.0毫莫耳）中，添加甲醇中之2M甲胺（18毫升，％ 毫莫耳），並在室溫下攪拌24小時，或直到完成為止，藉 LCMS。使粗製反應混合物在真空中濃縮，獲得粗製2_(3_溴 基-5-硝基苯氧基）-N-甲基乙醯胺（L74克）。ES/MSMM% (MH+) 〇 127834-1 203 - 200829558 步驟3 ·· N-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-峨唑-4-基)冬硝基苯氧基）乙醯胺 於2-(3-溴基硝基苯氧基）甲基乙醯胺（8〇〇毫克，2.77毫 莫耳）在17毫升DME中之反應混合物内，添加pd(dppf)2Cl2(226 毫克’ 0.277毫莫耳）、ι·甲基_4_(4,4,5,5_四甲基-i，3,2-二氧硼伍 園-2-基）·1Η-峨峻（L04克，5·〇毫莫耳），及最後添加2M % c〇3 (5·5毫升’ 11毫莫耳）。將此反應混合物在85-90。(：下擾拌18 小時，或直到完成為止，藉LCMS。濃縮出大部份DME，添 加約200毫升醋酸乙酯與5〇毫升水，並攪拌。藉過濾收集固 ' 體（產物），以水洗滌（lx)，並在真空下乾燥，獲得粗製N-甲基-2-(3-(1-甲基_旧_吡唑-4-基）-5-硝基苯氧基）乙醯胺（66〇毫 克）。ES/MS m/z 291 (MH+)。 步驟4: 2-(3-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑斗基）苯氧基)_N_甲基乙醯胺 於起始粗製物質N-甲基-2-(3-(1-甲基-1H-P比。坐基）-5·硝基 苯氧基）乙醯胺（660毫克，2.27毫莫耳）中，在氬氣下，添加 10/。Pd/石反（132耄克，2〇%重量）。於氬氣下使用注射器小心 添加5毫升甲醇。於此反應混合物中，添加氳氣瓶，並抽氣， 且再充填5次。將反應物在室溫下攪拌22小時，或直到完成 為止，藉LC。於反應混合物中，添加醋酸乙酯，並於氬氣 下經過矽藻土過濾，且以醋酸乙酯與甲醇之丨：丨溶液洗滌。 使濾液在真空中濃縮，獲得2_(3_胺基_5_(1•甲基]H-吡唑斗基） 苯氧基）-N-甲基乙醯胺，為粗製物質（565毫克），使用於下一 步驟。ES/MS m/z 261 (MH+)。 步驟5 : 2-(3-(6-溴基喳吐啉-2-基胺基）-5_(1·ψ基_1H-吡唑斗基) 苯氧基）-N-甲基乙醯胺 127834-1 -204- 200829558 類似實例112步驟4，但使用2-(3-胺基-5-(L·甲基-1H-吡唑-4- 基）苯氧基）-N-甲基乙醯胺作為起始物質。ES/MS m/z 467/469 (MH+) 〇 步驟6 : 2-(3-(6-氰基喳唑啉-2-基胺基)-5-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基) 苯氧基)-N-甲基乙醯胺 於2-(3-(6-溴基喹唑啉-2-基胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯 氧基）-N-甲基乙醯胺（30毫克，〇·〇64毫莫耳）在0.6毫升DMF中 之反應混合物内，添加Pd(dppf)2 Cl2 (10.5毫克，0.0128毫莫耳）、 (Zn(CN)2(30 毫克，0.256 毫莫耳）及 DIPEA (34 微升，0.192 毫莫 耳）。將此反應混合物在170 C下微波800秒，然後再一次於 210°C下800秒。過濾粗製反應混合物，在預備HpLC上純化， 及凍乾’獲得2-(3-(6-氰基p奎峻琳-2-基胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基）苯氧基）-N-甲基乙醯胺，為TFA鹽（8.2毫克）。ES/MS m/z 414 (MH+)。 實例543 . (2S，4S)_4_(3-(6_乙快基π奎嗤琳-2-基胺基)_5-(i-甲基·ιη_ 吡唑-4-基）苯氧基）四氫吡咯·2_羧酸甲酯 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
( 步驟1 ·· (2S，4S)-4-(3-(l-甲基]H-t坐斗基）-5-(6_((三ψ基石夕烷基) 乙炔基）峻嗤琳-2-基胺基）苯氧基）四氫p比嘻_ι，2_二叛酸ι_第三 -丁基2-甲醋 127834-1 -205 - 200829558 類似實例459步驟4，但使用（2S,4R)-4-羥基四氫吡咯_丨,2_二 羧酸1-第三-丁基2-甲酯作為起始物質（醇）。ES/MS m/z 641 (MH+) 〇 步驟2 : (2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基喳唑啉_2_基胺基)冬甲基_11{-外匕 嗤-4-基）苯氧基）四氳吡咯-1，2-二羧酸1-第三-丁基2_甲醋 於（2S，4S)_4-(3-(l-甲基-1H-吡唑-4·基）-5-(6-((三甲基矽烷基）乙 快基 >奎11坐淋_2-基胺基）苯氧基）四氫p比洛_ι，2_二魏酸ι_第二_ 丁基2-曱酯（38毫克，0.06毫莫耳）在0.375毫升THF中之反鹿 ί 混合物内，添加MeOH中之2Μ甲胺（2.0毫升，4 〇毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌20小時，或直到完成為止，藉 LCMS。使粗製反應混合物在真空中濃縮，直到乾燥為止， 獲得使用於下一步驟之粗產物（2S，4SM-(3-(6-乙炔基喳唑琳 -2-基胺基）-5-(1-甲基-ΙΗ-吨唾-4-基）苯氧基）四氫p比洛_丨，2_二紱 酸 1-第三-丁基 2-甲酯。ES/MS m/z 569 (MH+)。 步驟3 ·· (2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基峻唑琳-2-基胺基)-5-(1-甲基]η-p比 嗤-4-基）苯氧基）四氫吡咯-2-羧酸甲酯 d 於（2S，4S)-4-(3-(6-乙快基峻唾琳_2·基胺基）-5-(1-曱基比。坐 -4-基）苯氧基）四氫吡咯_1，2-二羧酸丨-第三·丁基2_甲_ (〇 〇6毫 莫耳）之反應混合物中，添加二氧陸圜中之4M HC1 (3.5毫升， 14.0毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌ί小時，或直到 完成為止，藉LCMS。使粗製反應混合物濃縮，添加約ί毫 升DMF ’過滤，在預備HPLC上純化，及束乾，獲得（2s，4s)-4-(3_ (6-乙炔基p奎峻淋-2·基胺基）-5-(1-甲基-lH-p比唾-4-基）苯氧基）四 氫峨洛-2-魏酸甲酯’為TFA鹽（3.7毫克）。ES/MS m/z 469 (MH+)。 127834-1 -206 - 200829558 實例555 : (2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基喳唑啉·2-基胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4·基）苯氧基）四氫吡咯_2_羧酸 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
步驟1 ·· (2S，4S)-l-(第三-丁氧羰基)-4-(3-(6-乙炔基喳唑啉-2-基胺 基)S(l-甲基-1H-P比嗤-4-基）苯氧基）四氫fT比洛-2-M酸 於（2S，4S)-4-(3-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-(6-((三甲基矽烷基）乙 快基）”奎唾琳-2-基胺基）苯氧基）四氫峨u各-ΐ，2·二羧酸μ第三· 丁基2-甲酯（115毫克，0.18毫莫耳）在〇·75毫升THF中之反應 混合物内，添加6M NaOH (0.9毫升，5·4毫莫耳）與1毫升甲醇。 將反應混合物在室溫下攪拌1小時，或直到完成為止，藉 LCMS。使粗製反應混合物在真空中濃縮，直到成為固體止， 添加2毫升DMF，過濾，在預備HPLC上純化，及凍乾，獲 得（2S，4S)-l-(第三-丁氧羰基）-4-(3-(6-乙炔基峻。坐淋-2-基胺基）-5-、 (1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯氧基）四氫吡咯_2_羧酸，為TFA鹽（45 毫克）。ES/MS m/z 555 (MH+)。 步驟2 ·· (2S，4S)-4-(3-(6-乙炔基p奎唑琳基胺基)-5-(1-甲基-1H〜比 峻-4-基）苯氧基）四氫卩比嘻-2-羧酸 於（2S，4S)-l-(弟二-丁氧％基）冰(3-(6-乙快基p奎唾琳基胺 基）-5-(1•甲基-1H-吡唑-4-基）苯氧基）四氫吡咯_2·羧酸（15毫克， 0-027晕莫耳）之反應混合物中，添加二氧陸圜中之4M HC1 127834-1 207· 200829558 (1·5毫升，6.0毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌丨小時， 或直到完成為止，藉LCMS。使粗製反應混合物濃縮，添加 約1毫升DMF，過濾，在預備HpLC上純化，及凍乾，獲得 (2S，4SM-(3-(6-乙炔基喳唑啉_2_基胺基）_5_(1_甲基]乩吡唑斗基） 苯氧基）四氫吡咯-2·羧酸，為TFA鹽（3·2毫克）。ES/MSm/z455 (MH+) 〇 實例557 : (2S，4S)_4-(3-(6_乙炔基喳唑啉_2_基胺基)_5-(ΐ-甲基_1Η· 批嗤·4_基）苯氧基）-Ν_甲基四氫吡咯-2-羧醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
嗤-4-基）本氧基)-2-(甲基胺甲醢基）四氫峨嘻小羧酸第三-丁醋 於（2S,4S) 1-(弟二-丁乳^厌基）-4-(3-(6-乙快基峻唾琳_2_基胺 4 基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4·基）苯氧基）四氫吡咯-2-羧酸（15毫克， 0.027毫莫耳）在〇·5毫升DMF中之反應混合物内，添加hatu (31毫克，0.081毫莫耳）、DIPEA (0·014毫升，〇 〇81毫莫耳）， 並在至溫下攪拌約3-5分鐘。於上述反應混合物中，添加 中之2M甲胺（0·081毫升，〇·162毫莫耳），並在室溫下攪拌％ 小時，或直到完成為止，藉LCMS。將具有產物（28,4分4〇(6_ 乙炔基喳唑啉-2-基胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑冰基）苯氧基）_2_ (甲基胺甲酸基）四氫吡咯小羧酸第三_丁酯之粗製反應混合 127834-1 -208 - 200829558 物使用於下一步驟，無需純化。ES/MS m/z 568 (MH+)。 步驟2 · (2S，4S)冬(3-(6-乙炔基喳唾啉基胺基)-5-(1-甲基n 哇-4-基）苯氧基）善甲基四氫卩比n各_2_幾醯胺 於（2S，4S)-4-(3-(6·乙炔基喳唑啉_2_基胺基）-5-(1-甲基-1H_吡唑 -4-基）苯氧基）-2-(甲基胺甲醯基）四氫吡咯小羧酸第三-丁醋 (0·027宅莫耳）之反應混合物中’添加二氧陸圜中之々Μ hci (2.0耄升’ 8·0毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時， 或直到完成為止，藉LCMS。使粗製反應混合物濃縮，添加 ( 約1毫升DMF，過濾，在預備HPLC上純化，及凍乾，獲得 (2S，4S)-4-(3-(6-乙快基ρ奎。坐ρ林·2_基胺基）_5-(1_曱基]比。坐-4-基） 苯氧基）-N-甲基四氫吡咯-2-羧醯胺，為TFA鹽（5.0毫克）。 ES/MS m/z 468 (MH+) 〇 實例S52 ·· 6_乙炔基_Ν-(3-(1-甲基-m-吡唑-4·基）-5-(2-(四氫_2H_ 喊味·4·基胺基）乙氧基）苯基），奩嗤淋-2-胺
主題化合物係根據下文一般圖式製成：
步驟1 : N-(3-(l-甲基-1Η-吡唑-4-基）-5-(2-(四氫-2Η-哌喃冰基胺
基）乙氧基）苯基)-6-((三甲基石夕烧基）乙炔基μ奎唾琳胺 於Ν-(3-(2_胺基乙氧基）-5-(1-甲基-1Η-外1：峻-4-基）苯基）各((三 甲基碎烧基）乙快基）峻唾淋-2-胺（41毫克，0.09毫莫耳）在〇 75 毫升甲醇中之反應混合物内，添加醋酸（〇·162毫升，2·7毫莫 127834-1 -209- 200829558 耳）、二氫-2H-峰喃-4(3H)-酮（90毫克，〇·9毫莫耳）及原曱酸三 甲S旨（TMOF) (57毫克，0·54毫莫耳）。將反應混合物在室溫下 攪拌約4小時。於此反應溶液中，添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (76毫克，0.36毫莫耳），並在室溫下攪拌2〇小時。於粗製反 應混合物中，添加更多三乙醯氧基硼氫化鈉（38毫克，〇18 耄莫耳）’並於室溫下再攪拌26小時。將具有產物N-(3-(l-甲 基-1Η-吡唑_4_基）-5_(2-(四氫·2Η·哌喃斗基胺基）乙氧基）笨 基）-6-((三甲基矽烧基）乙炔基 >查唑啉_2_胺之粗製反應混合 ( 物濃縮成固體，並使用於下一步驟無需純化。ES/MS m/z 541 (MH+) 〇 步驟2 ·· 6-乙炔基-N-(3-(l_甲基-1Η4唑冬基)-5-(2-(四氫-21{-旅喃 -4-基胺基）乙氧基）苯基 >奎。坐胺 於N-(3-(l-甲基-1Η-吡唑冰基）-5-(2-(四氫-2Η-哌喃-4-基胺基） 乙氧基）苯基）-6-((三甲基矽烷基）乙炔基）喳唑啉_2-胺（〇 〇9毫 莫耳）在2宅升甲醇中之粗製反應混合物内，添加6M Na〇H (2.0毫升’ 12·0毫莫耳），並在室溫下攪拌1〇分鐘，且藉LCMS I 查核。若去除保護為不完全，則添加更多6M NaOH，並在10、 分鐘内再查核。於粗製反應物中，添加丨⑻毫升醋酸乙酯， 並以水（2x)、飽和NaCl洗滌，脫水乾燥Na2S〇4，過濾，及濃 縮成殘留物。於粗製殘留物中，添加DMF，過濾，在預備 HPLC上純化，及凍乾，獲得6•乙炔基_N_(3_(1•甲基_m-吡唑冰 基）-5-(2-(四氫-2H-哌喃斗基胺基）乙氧基）苯基 >奎唑啉冬胺，為 TFA 鹽（2_0 毫克）。ES/MS m/z 469 (MH+)。 實例530 : 6-(2-(3-(6-乙块基喳唑啉|基胺基甲基吡唑 127834-1 •210- 200829558 _4_基）苯氧基）乙胺基）菸鹼腈
主題化合物係根據下文一般圖式製成： I
步驟1 ·· 6-(2-(3-(1-甲基-1H-峨唑_4-基）-5-(6-((三甲基秒燒基）乙块 基）喳唑啉-2 -基胺基）苯氧基）乙胺基）菸鹼腈 ， 於Ν·(3-(2-胺基乙氧基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基）-6-((三 \ 甲基矽烷基）乙炔基 >奎唑啉-2_胺（26.7毫克，0.0479毫莫耳）在 DMF中之反應混合物内’添加6-氯基於驗腈（13.2毫克，0.096) 與DIPEA (0.025毫升，0.144毫莫耳）。將此反應混合物在1〇5 °C下攪拌20小時。將具有產物6-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-5· (6-((三甲基矽烷基）乙炔基^奎唑啉_2_基胺基）苯氧基）乙胺基） 菸鹼腈之粗製反應混合物使用於下一步驟，無需純化。 ES/MS m/z 559 (MH+)。 ( 步驟2 : 6-(2-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑斗 基）苯氧基）乙胺基）於驗月膏 於6-(2·(3·(1-甲基-1H-P比嗤-4-基）-5-(6_((三甲基石夕烧基）乙炔 基 >奎唑啉-2-基胺基）苯氧基）乙胺基）於鹼腈（0.0479毫莫耳） 之粗製反應混合物中，添加6Μ NaOH (0.08毫升，〇·48毫莫 耳），並在室溫下攪拌10分鐘，且藉LCMS查核。若去除保 護為不完全，則添加更多6Μ NaOH，並在10分鐘内再查核。 於粗製反應混合物中，添加DMF，過濾，在預備HPLC上純 127834-1 -211 - 200829558 化’及凍乾，獲得6-(2-(3-(6-乙炔基喹唑琳-2-基胺基）-5-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基）苯氧基）乙胺基）菸鹼腈，為TFA鹽（17毫克）。 ES/MS m/z 487 (MH+)。 實例606 : (R)-2-(二甲胺基）_N_(1-(3-(6_乙炔基喹唑啉-2_基胺 基）-5-(1-甲基-1H-吡唑_4_基）苯氧基）丙_2_基）乙醯胺 3-(1-甲基-1H-峨哇-4-基)-5-麟基盼 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
步驟1 · 3-漠基-5-硝基齡之製備 於1·ν臭基-3-甲氧基_5_硝基苯（丨3.5克，58.2毫莫耳）在5〇毫升
二氣甲烷中之溶液内’在〇〇c 了’慢慢添加三溴化硼⑽毫 升，163毫莫耳）在二氣甲烧中之1M溶液，歷經1()分鐘。將 反應混合物在〇°C下攪拌2〇分鐘，接著在室溫下48小時。甲 基醚之去除保護係進行至完成，並藉lc/ms監測。在真空中 移除所有〉谷劑，然後在此下，以水與稀制叫溶液使反應 淬滅’並以醋酸乙S旨萃取水相，且使合併之有機萃液以 Na2S04脫水乾燥’接著在真空中移除醋酸乙醋，產生所要 之產物，使其在真空下乾燥，獲得123克3·漠基_5_石肖基盼， 為紫色固體。 127834-1 -212- 200829558 步驟2 ·· 3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）冬硝基酚之製備 於3-演基-5·硝基酚（2.2克，10毫莫耳）與1-甲基+(4,4,5,5•四 甲基-I，3,2·二氧爛伍圜-2-基）-1Η-ρ比嗤（2.7克，13毫莫耳）在37 5 毫升丨，2-二甲氧基乙烷中之反應混合物内，添加Pd(dppf)Cl2 (66〇宅克’ 0·8毫莫耳）與2M叫(：〇3水溶液（12.5毫升，25毫莫 耳）°將反應混合物在85。(：下攪拌24小時，或直到完成為 止，藉LC。以250毫升丙酮稀釋反應混合物，並經過矽藻 土過濾、’且以醋酸乙酯與甲醇之1 : 1溶液洗滌。使合併之 有機濾液在真空中蒸發，獲得褐色固體（4克），將其藉矽膠 官柱填充柱純化，以醋酸乙酯溶離，獲得3-(1-甲基-1H_吡唑 -4-基）-5-硝基酚，為黃褐色粉末（1·87克）。ES/MS m/z 22〇 〇 (MH+) 〇 (S)-l-(3_胺基甲基_m•吡唑_4_基）苯氧基）丙_2基胺基甲 酸第三-丁酯 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
基甲酸第三-丁酯之製備 於3-(1-甲基-1H•吡唑斗基）_5_硝基酚（7〇〇毫克，3·2毫莫耳） 127834-1 -213 - 200829558 與三苯膦（1·26克，4·84毫莫耳）在26毫升四氫呋喃中之反應 /谷液内，添加（S)-l-經丙-2-基胺基甲酸第三_丁 g旨（8似毫克， 4·84毫莫耳）與偶氮二羧酸二乙酯（860微升5.46毫莫耳）。將 所形成之溶液在65°C下攪拌20小時，或直到完成為止，藉 LCMS。使反應溶液在減壓下濃縮，獲得深褐色膠質（4克）， 為粗產物，將其在矽膠上藉管柱層析，使用醋酸乙酯：己 烷（60 : 40)純化，獲得㈣克⑻_1-(3_(μ甲基心凡吡唑_4基 硝基苯氧基）丙基胺基甲酸第三叮酯，為黃色固體。ES/MS m/z 377.2 (MH+)。 步驟2 ·· (S)-l-(3-胺基冬(1·甲基-心比唑_4_基）苯氧基）丙_2_基胺 基甲酸第三-丁酯之製備 於起始粗製物質（S>l-(3-(l-甲基-1H-吡唑冬基>5_墙基苯氧 基）丙-2-基胺基甲酸第三_丁酯（1〇9克，2·89毫莫耳）中，在氬 氣下，添加10% Pd/碳（1.02克，0.96毫莫耳，30%重量）。於 氬氣下使用注射器小心添加Η毫升甲醇。於此反應混合物 中，添加氫氣瓶，並抽氣，且再充填6次。將反應混合物在 室溫下授拌22小時，或直到完成為止，藉L(：。於反應混合 物中，添加醋酸乙酯，並於氬氣下經過矽藻土過濾，且以 醋酸乙醋與甲醇之1:丨溶液洗滌。使濾液在減壓下濃縮， 而传（S)_l-(3-胺基-5-(1_甲基·1H_吡唑冰基）苯氧基）丙1基胺基 甲酸第三-丁酯，為粉末（945毫克）。ES/MSm/z347 i(MH+)。 (S)_N识2-胺基丙氧基曱基_m_吡唑冬基）苯基三 甲基發烧基）己炔基奎也淋胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成 127834-1 -214- 200829558
步驟1 ··⑸-1-(3-(6-溴基p奎峻琳-2-基胺基）-5-(1-甲基比a坐_4 基）苯氧基）丙-2-基胺基甲酸第三-丁自旨之製備 在玻璃彈形容器中，於（S)-l-(3-胺基-5-(1-甲基]沁吡唑_4_基） 本氧基）丙-2-基胺基甲酸第三-丁 g旨（945毫克，2.73毫莫耳）在 I， 25毫升異丙醇中之反應混合物内，添加6_溴基-2-氯基喹。坐琳 (665毫克，2.73毫莫耳），並密封。將反應溶液在95t：下攪拌 22小時’或直到完成為止，藉LCMS。使反應溶液在減壓下 濃縮，獲得紅褐色油，然後，將其以16〇毫升醋酸乙酯稀釋。 以飽和NaHC〇3溶液（2x60毫升）、水（30毫升）及鹽水（5〇毫升） 洗滌有機相，接著以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發，而 得紅褐色固體。將粗製固體於矽膠上藉管柱層析，使用醋 酸乙酯··己烷（70 : 30)純化，獲得⑻小(3_(6-溴基喳唑啉冬基 127834-1 -215- 200829558 胺基）-5-(1-甲基-1H_p比哇-4-基）苯氧基）丙-2_基胺基甲酸第三-丁酯（131 毫克），為黃色固體。ES/MS m/z 553·1/555·1 (MH+)。 步驟2:⑸小(3-(1-甲基-111_吡唑斗基)-5-(6-((三甲基矽烷基）乙炔 基）邊嗤琳-2-基胺基）苯氧基）丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯之製備 於（S)-l-(3-(6-溴基喳唑琳_2_基胺基）_5_(1_甲基-1H-吡唑-4-基） 苯氧基）丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯（丨31毫克，237微莫耳）、 Pd(dppf)Cl2(20 毫克，24 微莫耳）、Cul (10 毫克，47.4 微莫耳） 及DIPEA (200微升，1.15毫莫耳）在2毫升N，N-二甲基曱醯胺中 f 之反應混合物内，添加三甲基矽烷基乙炔（99微升，710微 莫耳）。將反應混合物在60°C下攪拌2小時。使粗製反應混 合物於80毫升醋酸乙酯與20毫升飽和NaHC03溶液之間作分 液處理。將有機層以水（3〇毫升）與鹽水（50毫升）洗滌，然後 以Naz SO4脫水乾燥，及在真空中蒸發，而得褐色固體，將 其在矽膠上藉管柱層析，使用醋酸乙酯：己烷（5〇 ·· 5〇)純化， 獲得（S)-l-(3_(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-(6-((三甲基矽烷基）乙炔 基 >奎。坐啉-2-基胺基）苯氧基）丙·2_基胺基甲酸第三-丁酯（73 ^ 毫克），為黃色固體。ES/MS m/z 571.3 (MH+)。 步驟3 : (S)-N-(3-(2-胺基丙氧基)冬(1_甲基比唑斗基）苯基)_6_ ((二甲基石夕烧基）乙炔基）P奎嗤琳_2-胺之製備 於（S)-l-(3-(l-曱基-1H-H4-基）-5-(6-((三曱基石夕燒基）乙炔 基）p奎嗤淋-2-基胺基）苯氧基）丙·2•基胺基甲酸第三_丁 g旨（73 宅克’ 0.13毫莫耳）之反應混合物中，添加過量之二氧陸圜 中之4M HC1 (4毫升，16毫莫耳）。將此反應混合物在室溫下 搜拌1小時，或直到完成為止，藉LCMS，及在真空中濃縮， 127834-1 -216- 200829558 獲得黃色固體’使其以60毫升醋酸乙酯溶解。將有機相以 m NaOH溶液（10毫升）、水（1〇毫升）及鹽水溶液（2〇毫升）洗 滌，然後以Naz SO*脫水乾燥，及在真空中蒸發，而得（s)_n_(3_ (2-胺基丙氧基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基）_6_((三甲基矽烷 基）乙炔基 >查唑啉-2-胺，為黃褐色粉末（6〇毫克）。ES/MSm/z 471.2 (MH+)。 (R)-l-(3-胺基-Hi-甲基-1H_吡唑_4•基）苯氧基）丙_2基胺基甲 酸第三-丁醋 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
基甲酸第三-丁酯之製備 於3-(1-甲基-1H_吡唑斗基）-5·石肖基盼（700毫克，3.2毫莫耳） 與三苯膦（1.26克，4.84毫莫耳）在26毫升四氫呋喃中之反應 溶液内’添加（R>1-羥丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯（848毫克， 4-84毫莫耳）與偶氮二羧酸二乙酯（79〇微升，$毫莫耳）。將 所形成之溶液在65°C下攪拌20小時，或直到完成為止，藉 LCMS。使反應溶液在減壓下濃縮，獲得褐色膠質（4克）， 為粗產物’將其在矽膠上藉管柱層析，使用醋酸乙酯：己 127834-1 -217- 200829558 烷（60 : 40)純化，獲得1.03克（R)-l-(3-(l-曱基]H-吡唑斗基）-5-硝基苯氧基）丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯，為黃色膠質。ES/MS m/z 377.1 (MH+)。 步驟2 ··⑻-1-(3-胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯氧基）丙冬基胺 基曱酸第三-丁酯之製備 於起始粗製物質（R)-l-(3-(l-甲基-1H-吡唑斗基）_5_琐基苯氧 基）丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯（1.03克，2.73毫莫耳）中，在氬 氣下，添加10°/。Pd/碳（968毫克，0·91毫莫耳，30°/〇重量）。於 《 氬氣下使用注射器小心添加11毫升曱醇。於此反應混合物 中，添加氫氣瓶，並抽氣，且再充填6次。將反應混合物在 室溫下攪拌22小時，或直到完成為止，藉lc。於反應混合 物中，添加醋酸乙酯，並於氬氣下經過矽藻土過濾，且以 醋酸乙酯與甲醇之1 : 1溶液洗滌。使濾液在減壓下濃縮， 而得（R)小(3-胺基-5-(1-甲基_1Η-吡唑斗基）苯氧基）丙冬基胺基 甲酸第二-丁醋’為粉末（9〇5 毫克）。ES/MS m/z 347·2 (ΜΗ+)。 袭 (R)-N-(3-(2_胺基丙氧基)_s_(1_甲基·w_峨唑斗基）苯基)6_((三 I 甲基梦烧基）乙快基），奎唾琳_2_胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成 127834-1 •218- 200829558
步驟1 ··⑻-1-(3-(6-溴基ρ奎唾琳-2·基胺基)-5-(1-甲基-iH-jr比唾_4 基）苯氧基）丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯之製備 在玻璃彈形容器中，於（R)小(3-胺基-5-(1-曱基-1H_吡唑_φ 基）苯氧基）丙-2-基胺基甲酸第三·丁酯（9〇5毫克，2·35毫莫耳） 與6-溴基-2-氯基喹唑啉(572毫克，2·35毫莫耳）在丨丨毫升二氧 陸圜中之反應混合物内，添加醋酸（35〇微升），然後漆封。 將反應溶液在92。(：下攪拌22小時，或直到完成為止，藉 LCMS。使反應溶液在減壓下濃縮，獲得褐色固體，接著， 將其以180毫升醋酸乙酯稀釋。以飽和NaHC〇3溶液（2乂6〇毫 升）、水（30毫升）及鹽水（5〇毫升）洗滌有機相，然後 脫水乾，及在真空中蒸發，而得褐色固體。將粗製固體 於矽膠上藉管柱層#，使用醋酸乙酯··己烷(70: 30)純化， 127834-1 -219- 200829558 獲得（R)-l-(3-(6-演基p奎峻# -2-基胺基）-5-(1-甲基_ιη·τ7比嗤·4-基） 苯氧基）丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯（405毫克），為黃色固體。 ES/MS m/z 553.1/555.1 (ΜΗ+)。 步驟2 ··⑻-1-(3-(1-甲基H唑-4-基）-5-(6-((三甲基矽烷基）乙炔 基）ρ奎ϋ坐琳-2-基胺基）本氧基）丙-2·基胺基甲酸第三-丁酿之製備 於（R)-l-(3-(6-溴基ρ奎嗅淋-2-基胺基）-5-(1-甲基]η·ρ比唾-4-基） 苯氧基）丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯（4〇8毫克，737微莫耳）、 Pd(dppf)Cl2 (90 宅克 ’ 111 微莫耳）、Cul (43 毫克，222 微莫耳） Γ 及DIPEA (500微升，2.87毫莫耳）在5毫升Ν，Ν_:甲基甲醯胺中 之反應混合物内，添加三甲基矽烷基乙炔（3〇7微升，2.21毫 莫耳）。將反應混合物在80°C下攪拌1.5小時。使粗製反應混 合物於100毫升醋酸乙酯與40毫升飽和NaHC03溶液之間作 分液處理。將有機層以水（30毫升）與鹽水（5〇毫升）洗滌，然 後以Na2 SO4脫水乾燥，及在真空中蒸發，而得褐色固體， 將其在石夕膠上藉管柱層析，使用醋酸乙酯：己烧（6〇 : 4〇)純 化’獲得（R)-l-(3-(l-曱基-1H-吡唑-4-基）-5-(6-((三甲基矽烷基） 乙快基）喹唑啉-2-基胺基）苯氧基）丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯 (370 毫克），為黃色固體。ES/MS m/z 571.3 (MH+)。 步驟3 ·· (R)-N-(3-(2-胺基丙氧基）-5-(1-甲基-1H-吡唑：基）苯 基)_6_((二曱基石夕烧基）乙炔基）p奎嗤φ _2_胺之製備 於（R)-l-(3-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-5-(6-((三甲基矽烷基）乙炔 基 >奎唾啉-2-基胺基）苯氧基）丙基胺基甲酸第三-丁酯（370 宅克’ 0.65宅莫耳）之反應混合物中，添加過量之二氧陸圜 中之4M HC1 (16毫升，64毫莫耳）。將此反應混合物在室溫 127834-1 -220- 200829558 下攪拌1小時，或直到完成為止，藉LCMS，及在真空中濃 縮，獲得頁色固體，使其以100毫升醋酸乙酯溶解。將有機 相以IN NaOH溶液（20毫升）、水（3〇毫升）及鹽水溶液⑽毫 升）洗滌，然後以Na〗SO*脫水乾燥，及在真空中蒸發，而得 ⑻-N-(3-(2-月女基丙氧基）-5-(1-甲基-iH-p比σ坐冰基）苯基）各((三甲 基石夕烧基）乙炔基 >奎唾淋-2-胺，為黃褐色粉末（3〇4毫克）。 ES/MS m/z 471.2 (MH+)。 (R)-2-(二甲胺基)-Ν_(1·(3-(6-乙炔基喹唑啉_2_基胺基)_5_(1甲 ( 基-1Η-叶b峻_4·基）苯氧基）丙_2_基）乙酿胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成
基)_5_(1-甲基-1H-P比嗤冰基）苯氧基）丙基）乙酿胺之製備 於2-(二甲胺基）醋酸（11毫克，1〇〇微莫耳）在〇 7毫升N,N_^ 甲基甲醯胺中之反應混合物内，添加HATU (38毫克，ι〇〇微 莫耳）、DIPEA (45微升，250微莫耳），並在室溫下攪拌約3 分鐘。於上述反應混合物中，添加讲)1(3_(2_胺基丙氧 基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基）-6-((三甲基矽烷基）乙炔基） 喳唾琳-2-胺（19毫克，32微莫耳），並在室溫下授拌1小時， 或直到完成為止’藉LCMS。使粗產物以6〇微升6N NaOH溶 液去除保護5分鐘，然後以60微升酷酸中和。過攄粗製反應 127834-1 -221 - 200829558 混合物，在預備HPLC上純化，及凍乾，獲得（R)-2-(二甲胺 基）-N-〇(3-(6-乙快基4唑淋-2-基胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基） 苯氧基）丙-2-基）乙醯胺，為TFA鹽（10.3毫克）。ES/MS m/z 483.2 (MH+) 〇 實例6〇7 : (R)-N-(3-(2-(二甲胺基）丙氧基）-5-(1_甲基_1Η_吡唑_4-基）本基）-6-乙快基ρ奎嗤淋-2-胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成
步驟1 : (R)-N-(3-(2-(二甲胺基）丙氧基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 苯基)各乙炔基喹唑啉-2-胺之製備 於（R)-N-(3-(2-胺基丙氧基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基）各 ((二曱基石夕烧基）乙炔基 >奎唾琳-2-胺（18.5毫克，32微莫耳）在 〇·6宅升甲醇中之反應混合物内，添加醋酸（36微升，6⑼微 莫耳）與水中之37%甲醛溶液(26微升，3〇〇微莫耳）。將反應（ 混合物在室溫下攪拌約30分鐘。於此反應溶液中，添加三 乙酿氧基侧氫化納（51¾克，240微莫耳），並在室溫下授摔 1 2小日守’或直到完成為止，藉LCMS。使粗產物以6〇微升6N NaOH溶液去除保護5分鐘，然後以6〇微升醋酸中和。使粗 製反應混合物濃縮，添加1毫升DMF，過濾，在預備 上純化，及束乾，獲得（r)-N-(3-(2-(二甲胺基）丙氧基）_5_(1_甲 基-1H·吡唑斗基）苯基）各乙炔基喹唑啉-2·胺，為TFA鹽（8毫 127834-1 -222- 200829558 克）。ES/MS m/z 426.2 (MH+)。 實例618 : (R)善(1·(3_(6-乙炔基喳唑啉-2-基胺基）-5_(1_甲基$ 吡唑_4_基）苯氧基）丙_2_基）乙醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成
(步驟1 :⑻-乙炔基喹唑啉基胺基PM1-甲基-1U匕 嗤基）苯氧基）丙_2_基）乙醯胺之製備 於（R)-N-(3-(2-胺基丙氧基）-5-(1-甲基-1H-吡唑冰基）笨 基m(三甲基矽烷基）乙炔基）邊唑啉冬胺（丨5毫克，3〇微莫 耳）在0_5毫升N，N-二甲基甲醯胺中之反應混合物内，添加酷 酸酐（9微升，90微莫耳）與DIPEA(17微升，1〇〇微莫耳）。將 反應溶液在室溫下攪拌約90分鐘，或直到完成為止， LCMS。使粗產物以60微升6NNa〇H溶液去除保護5分鐘，然 1 後以60微升醋酸中和。過濾粗製反應混合物，在預備HPLC 上、、、屯化’及涞乾’獲得1-(3-(6-乙快基峻嗤琳基胺 基）_5_(1_甲基比峻-4-基）苯氧基）丙_2·基）乙酸胺，為TFA鹽 (4.2 毫克）。ES/MS m/z 441.2 (MH+)。 實例619 ·· (R)_N_(l_(3-(6-乙炔基喳唑啉-2_基胺基）_5-(1甲基-1H· P比嗤冰基）苯氧基）丙-2-基）環丙烷磺醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成 127834-1 -223 - 200829558
2) 6N NaOH
/ II ο
DIPEA 步驟1 ·⑻-N-(l-(3-(6-乙快基p奎嗤淋-2-基胺基甲基·ιη峨 嗤-4-基）苯氧基）丙-2-基）環丙烷磺醯胺之製備 於（R)-N-(3-(2-胺基丙氧基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基 ((三甲基矽烷基）乙炔基 >奎唑啉_2_胺（15毫克，30微莫耳）在 (〇·5毫升N，N_二甲基曱醯胺中之反應混合物内，添加氣化環 丙烷磺醯（10微升，98微莫耳）與DIPEA (35微升，200微莫 耳）。將反應溶液在室溫下攪拌16小時，或直到完成為止， 藉LCMS。使粗產物以60微升6N Na〇H溶液去除保護5分鐘， 然後以60微升醋酸中和。過濾粗製反應混合物，在預備 HPLC上純化’及凍乾，獲得⑻_N_(1_(3-(6_乙炔基喳唑啉_2•基 胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑冰基）苯氧基）丙_2_基）環丙烷磺醯胺 TFA 鹽（4.3 毫克）。es/MS m/z 503.2 (MH+)。 I，實例593. 4_(6_溴基_8_異丙氧基喹唑啉-2_基胺基）苯磺醯胺與 4-(6-乙快基-8_異丙氧基喹唑啉：基胺基）苯磺醯胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成 127834-1 -224- 200829558
步驟1 : 6-溴基-2-氯基-8-異丙氧基4 σ坐琳之製備 於二本膦（1_91克，7.3毫莫耳）、異丙醇（M2微升，ίο·)〕毫 莫耳）及偶氮二羧酸二乙酯（U5毫升，7.3毫莫耳）在18毫升 四氳呋喃中之反應溶液内，添加20毫升四氫吱喃中之6_漠 基-2-氯基喳嗤啉-8-醇（928毫克，3.64毫莫耳）。將所形成之溶 液在65°C下攪拌24小時，或直到完成為止，藉！^…^。使反 應溶液在減壓下濃縮，獲得褐色膠質，為粗產物，將其在 石夕膠上藉管柱層析，使用醋酸乙酯：己烧（15 : 85)純化，獲 知587宅克6->臭基-2-氣基-8·異丙氧基p奎唾琳，為黃色固體。 ES/MS m/z 300·9/302·9 (MH+)。 步驟2 : 4-(6-溴基-8-異丙氧基rr奎嗤Φ-2-基胺基）苯磺醯胺之製備 於6-溴基-2-氯基-8-異丙氧基喳唑啉（45毫克，150微莫耳） 在0.8耄升異丙醇中之反應混合物内，添加4-胺基苯磺醯胺 (51毫克，300微莫耳），並在82°C下攪拌20小時，或直到完 成為止，藉LCMS。過濾粗製反應混合物，在預備HPLC上 、、、屯化’及;東乾’獲得4-(6-漠·基-8-異丙氧基p奎唾p林-2-基胺基） 笨磺醯胺，為 TFA 鹽（57 毫克）。ES/MS m/z 437.0/439.0 (MH+)。 127834-1 -225 - 200829558 乙炔基化合物係根據下文一般圖式製成
步驟1 · 4-(6-乙快基-8-異丙氧基峻峻琳-2-基胺基）苯石黃酿胺之 Μ Μ 於4-(6-溴基-8-異丙氧基喹唑啉-2-基胺基）苯磺醯胺（57毫 克，130微莫耳）、Pd(dppf)Cl2(ll毫克，13微莫耳）、Cul (5毫 克，26微莫耳）及DIPEA (80微升，460微莫耳）在0.8毫升N，N-二甲基甲醯胺中之反應混合物内，添加三甲基矽烷基乙炔 (55微升，390微莫耳）。將反應混合物在55°C下攪拌2小時， 或直到完成為止，藉LCMS。使粗產物以50微升6N NaOH溶 液去除保護5分鐘，然後以60微升醋酸中和。過濾粗製反應 混合物，在預備HPLC上純化，及凍乾，獲得4-(6-乙炔基-8-異丙氧基喳唑啉-2-基胺基）苯磺醯胺，為TFA鹽（22毫克）。 ES/MS m/z 383.1 (MH+)。 關於5-氯基化合物之中間物·· S-氣基-2-(甲磺醯基)-6-((三甲 基矽烷基）乙炔基）喹唑淋 主題化合物係根據下文一般圖式製成 127834-1 -226 - 200829558 ci
二氣甲烷中之BBr3
ci
N-氣基琥珀醯亞胺
乙腈
Pd(dppf)CI2, Cul, DIEA Ν,Ν-二甲基甲醯胺
步驟1 : 2-氯基喳唑啉-6-醇之製備 、 於2-氯基-6-甲氧基喳唑啉（1當量）在二氣甲烷中之溶液 内，在〇°C下，慢慢添加1Μ三溴化硼（2當量）在二氯甲烷中 之溶液，歷經3分鐘。將反應混合物在0°C下攪拌20分鐘， 並在40°C下加熱16小時。甲基醚之去除保護係進行至完成， 並藉LC/MS監測。在真空中移除所有溶劑，然後在0°C下， 以水與稀NaHC03溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取水相， 且使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾燥，接著在真空中移 除醋酸乙酯，產生所要之產物，使其在真空下乾燥，獲得 127834-1 -227- 200829558 2-氣基峡哇淋_6-醇，為褐色固體。四細_⑻.〇卿+卜 步驟2 · 2,5-一氣峻哇jt林醇之製備 於氯基邊唾琳_6-g手（3·61克，20毫莫耳）在乙月奮中之溶液 内添加Ν-氯基琥珀醯亞胺（2.67克，20毫莫耳），並將混合 物在至/揽下攪拌，且變成深褐色反應溶液。在分鐘内， 反應進行至元成，獲得2,5_二氯喹唑啉各醇（85%所要之異構 物），其係藉LC/MS發現，且結構係藉lHNMR確認。濃縮反 應溶液，接著溶於300毫升醋酸乙酯中。將有機相以稀鹽酸 (2 X 70耄升）、水（2 x 5〇毫升）及鹽水（5〇毫升）洗滌，然後以
Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發，而得褐色固體（31克）， 將其在石夕膠上藉管柱層析，使用醋酸乙酯：己烷（3〇 : 7〇)純 化’獲得黃色粉末，為2,5-二氣p奎唑琳各醇（1.92克）。ES/MS m/z 215·0 (MH+) 〇 步驟3 · 5-氯基-2-(甲硫基）p奎嗤琳-6-醇之製備 於2,5-二氯p奎唑琳-6-醇（1.75克，7·41毫莫耳）在23毫升N-曱 基-2-四氫吡咯酮中之溶液内，添加硫代甲醇鈉（15克，22 23 1毫莫耳）。將反應混合物在60°C下攪拌過夜。將反應混合物 倒入100毫升飽和NaHC〇3溶液中，並以醋酸乙酯（2 X 15〇毫 升）萃取。將合併之有機層以稀NaHC03溶液（80毫升）、水(2 X 3〇毫升）及鹽水(40毫升）洗滌，然後以Na2S04脫水乾燥，及 在真空中蒸發，而得褐色膠質，使其在己烷/二氯甲烷中再 結晶，獲得5-氯基-2-(甲硫基 >奎唑啉-6·醇，為褐色固體。es/ms m/z 227.0 (MH+)。 步驟4:三氟甲烷磺酸5-氯基-2-(甲硫基）喹唑啉-6-基酯之製備 127834-1 -228- 200829558 於5-氯基-2<甲硫基）喹唑啉各醇（1·98克，7·93毫莫耳）在％ 宅升N，N-二甲基甲醯胺中之溶液内，在〇t：下，添加N_苯基-雙（三氟甲烷磺醯亞胺）（2·55克，713毫莫耳）與mpEA (2·76毫 升，15.86耄莫耳）。將所形成之溶液在室溫下攪拌2·5小時， 且變成深褐色反應溶液。使反應溶液於250毫升醋酸乙酯與 8〇毫升稀鹽酸之間作分液處理。將有機層以稀鹽酸（6〇毫 升）、水（50毫升）及鹽水（5〇毫升）洗滌，然後以脫水 乾燥，及在真空中蒸發，而得褐色固體（4·72克），將其在矽 膠上藉管柱層析，使用醋酸乙酯：己烷（10 ·· 90)純化，獲得 米黃色固體，為三氟甲烷磺酸孓氯基-2·(甲硫基）喳唑啉_6•基 酉旨(2.8 克）。ES/MS m/z 358.8 (ΜΗ+)。 步驟5: 5-氣基-2-(甲硫基)-6-((三甲基矽烷基）乙炔基）,奎唑啉之 製備 於二氟曱烧石黃酸5-氯基-2-(甲硫基 >奎唾琳-6-基g旨（2.05克， 5.39 毫莫耳）、pd(dppf)Cl2(44〇 毫克，〇 539 毫莫耳）、CuI (22〇 毫 克，1.15毫莫耳）及DIPEA (3·6毫升，20·7毫莫耳）在36毫升N，N_ 二甲基甲醯胺中之反應混合物内，添加三甲基矽烷基乙炔5 (2·2毫升，16.2毫莫耳）。將反應混合物在10(rc下攪拌15小 日寸。使粗製反應混合物於300毫升醋酸乙1旨與8〇毫升稀鹽酸 之間作分液處理。將有機層以稀鹽酸（60毫升）、水（5〇毫升） 及鹽水（50毫升）洗滌，然後以NazSO4脫水乾燥，及在真空中 蒸發’而得褐色膠質（〜2·5克），將其在矽膠上藉管柱層析， 使用醋酸乙酯：己烷（10 : 90)純化，獲得5-氣基-2-(甲硫基）-6-((三曱基矽烷基）乙炔基 >奎唑啉（723毫克），為黃色固體。 127834-1 -229- 200829558 ES/MS m/z 351.0 (MH+)。 步驟6: 5-氯基-2-(甲磺醯基)-6-((三甲基矽烷基）乙炔基）喳唑琳 之製備 於5-氯基-2-(曱硫基）-6-((三甲基矽烷基）乙炔基）喳唑啉（723 毫克，2.2毫莫耳）在20毫升二氯甲烷中之溶液内，在0°C下， 添加3-氯基過苯甲酸（〜77%純，926毫克，4.13毫莫耳）在10 毫升二氯甲烷中之溶液。將反應溶液在室溫下攪拌過夜， 並藉LC/MS監測。於完成後，以200毫升二氣甲烷稀釋反應 f 溶液。將有機相以飽和NaHC03溶液（2 X 60毫升）、水（30毫升） 及鹽水（50毫升）洗滌，然後以Na2S04脫水乾燥，及在真空中 蒸發，而得5-氯基-2-(甲磺醯基）-6-((三甲基矽烷基）乙炔基 >奎 唑啉，為帶黃色褐色粉末（732毫克），將其使用於下一步 驟，無需進一步純化。ES/MS m/z 339.0 (MH+)。 實例1020 : N-(3-曱氧苯基）_7-(1-甲基六氫吡啶-4-基氧基)·6-(魂 唑-2-基）喹唑啉-2-胺 2. 4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三 / ριλμι^ιπμ 一1'生气、人工_ph㈣~~- \ M Cl N OMe NMP S N OH 3· Oxone /THF / 水
127834-1 -230- 200829558 步驟L 6-溴基-2-(甲硫基）喳唑啉-7-醇之製備 於臭基-2-氯基-7-甲氧基4吐淋（1當量）（參閱實例⑴在 ΝΜΡ (5毫升）中之溶液内，添加NaOMe (2當量）。將反應混合 物在80 C下加熱2小時。以水稀釋反應混合物，並以in HC1 調整pH值至5.5。過濾沉澱物，洗滌，及在真空下乾燥，以 提供標題產物，為黃色固體（產率，60%)t3]ES/MSm/Z 271.0/273.0 (MH+) 〇 形成雙（甲硫基 >奎σ坐琳-7-醇，為副產物（40%) (〆步·驟2· 4-(6-演基-2-(甲硫基）。奎唑啉-7-基氧基）六氫吡淀小叛 酸第三-丁酯之製備 於二苯膦（2當量）在THF中之溶液内，添加偶氮二紱酸二 乙S旨（2當量）。將混合物在環境溫度及氮大氣下攪拌15分 鐘’於其中添加4-羥基六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（3當量）。 將混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，接著添加6_溴基冬(甲 硫基）峻嗤琳-7-醇（1當量）。將混合物在環境溫度下攪拌過 仪。使反應混合物濃縮，並藉急驟式管柱層析純化（1〇% 《V Et0Ac/己烧），以提供產物，為白色固體，70%產率。ES/MS m/z 454.0/456.0 (MH+)。 步雜3. 4鲁溴基-2-(甲磺醯基）峻唑啉_7_基氧基）六氫吡啶小 叛酸第三-丁酯之製備 於4-(6->臭基-2-(甲硫基 >奎唑啉_7_基氧基）六氫吡啶小羧酸 第二-丁 g旨（1當量）在THF (10毫升）中之溶液内，在〇。〇下，添 加生氧劑（oxone)在水中之溶液（10毫升）。將反應混合物在〇 C下攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫，並攪拌過夜。使反應 127834-1 -231 - 200829558 物冷卻至〇°c，並以飽和硫代硫酸鈉溶液使反應淬滅。在醋 酸乙酯中萃取產物。將醋酸乙酯萃液一起合併，以鹽水洗 務，並以硫酸鈉脫水乾燥。過濾，蒸發，及在真空下乾燥， 以提供產物，90%產率。ES/MS m/z 486.0/488.0 (MH+)。使用於 下一步驟’無需進一步純化。 步驟4. 4-(6-溴基-2-(3-甲氧苯基胺基）喹唑啉-7-基氧基）六氫 外匕咬小羧酸第三-丁酯之製備 將4-(6-溴基-2-(甲磺醯基）p奎唑啉_7_基氧基）六氫吡啶小羧 ( 酸第三-丁酯（1當量）與3_曱氧基苯胺（2當量）在二氧陸圜中 之溶液於密封管中，在110°C下加熱24小時。使產物藉半預 備HPLC純化，並凍乾，以提供純產物，為黃色固體，5〇% 產率。ES/MS m/z 529.0/531·0 (MH+)。 步驟5· 甲氧苯基胺基）-6-(嘧唑冬基）喹唑啉-7-基氧 基）六氫峨啶-1-羧酸第三-丁酯之製備 將4-(6-溴基-2-(3-曱氧苯基胺基 >奎唑啉-7-基氧基）六氫吡啶
-1-魏酸第三-丁酯（1當量）、2-嘧唑基溴化鋅（5當量，在THF
I 中之0.5]V[溶液）及Pd(dppf)2Cl2(0.1當量）之混合物於微波中， 在120°C下加熱1〇分鐘。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以 水與鹽水洗滌。以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，蒸發，以提供 粗產物，定量產率。ES/MS m/z 534.2 (MH+)。 步驟6, 甲氧苯基)-7-(六氫p比咬-4-基氧基）-6-(遽唑-2-基) 邊唑啉i胺之製備 將粗製4-(2-(3-甲氧苯基胺基）_6七塞嗤-2-基 >奎嗤琳-7-基氧 基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯在3〇% TFA/DCM中之溶液於室 127834-1 -232 - 200829558 溫下攪拌30分鐘。瘵發溶劑，並使粗製物藉半預備HpLc純 化，以提供純產物，40%產率。ES/MS _ 434·2 (MH+)。 步驟7, N-(3_甲氧苯基)士(1-甲基六氫吡啶斗基氧基)各(嘧嗤 -2-基）”奎嗤Φ-2-胺之製備 於N-(3-甲氧苯基>7-(六氫吡啶冰基氧基）_6七塞唑-2_基）喳唑 啉-2-胺（1當量）在甲醇中之溶液内，添加HCH〇 (1〇當量）與一 滴醋酸。在室溫下攪拌10分鐘，接著添加Na(〇Ac)3BH (4當 ϊ )。將反應混合物攪拌1小時/室溫。藉半預備HPLC純化， Γ以提供產物，為黃色固體，70%產率。ES/MSm/z448.2 (MH+)。 實例1075 : 7-(六氩吡啶-4-基氧基)_N_(3_丙氧基苯基)-6十塞唑_2_ 基）喹唑啉-2-胺之合成
步驟1· 4-(2-(3-丙氧基苯基胺基)_6-(p塞哇·2_基）峻σ坐琳基氧
If基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備 於DMF (2毫升）中之4-(2-(3-羥苯基胺基）-6七塞唑-2-基）喳。坐 淋-7·基氧基）六氫吡啶+羧酸第三-丁酯（1當量關於合成， 參閱實例21)内，添加K：2C〇3 (5當量）與碘化丙烷（3當量）。將 反應混合物在100°C下加熱48小時。 使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離酷 酸乙酯層，並以水、鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。過 濾’及蒸發，以提供粗產物。ES/MS m/z 562·2 (MH+)。 127834-1 -233 - 200829558 步驟2, 7-(六氫吡啶-4-基氧基）-Ν-β-丙氧基苯基）-6七塞唾-2- 基）峰嗤琳_2-胺之製備 關於合成，參閱實例1〇2〇步驟6。ES/MS m/z 462.2 (ΜΗ+)。 實例1082 : 7-(1-(2-氟基曱基六氫吡啶冬基氧基）_ν·(3-氟苯 基）-6十塞嗤-2-基 >奎嗤琳·2·胺
F 於DMF中之Ν-(3-氣苯基）-7-(六氫批淀-4-基氧基）·6七塞唾-2-基）峻吐啉-2-胺（1當量）（關於合成，參閱實例内，添加 & CO3 (5當量）與1-氟基各碘化乙烷（1.2當量）。將反應混合物 在室溫下攪拌過夜。使產物藉半預備HPLC純化。ES/MS m/z 468.2 (MH+)。
I ^ 實例1084 N_(3-氟本基）-7-(1-甲基六氩〃比咬_4_基氧基)一6_(p塞嗤冬基）p奎 唑啉-2-胺之合成
2. 30%TFA/DCM 3. HCHO / CH3COOH Na(OAc)3BH
SnBu3 Pd(dppf)2CI2 TEA/DMF
步驟1· 4-(2-(3-氟苯基胺基)-6-(噻唑-4-基）喹唑啉-7-基氧基) 127834-1 •234 - 200829558 六氫吡啶-1-緩酸第三-丁酯之製備 將4-(6-溴基1(3-氟苯基胺基 >奎唑啉-7-基氧基）六氫吡啶小 羧酸第三-丁酯（1當量，關於合成，參閱實例U)、咎三丁基 錫嘧唑（3當量）、ΤΕΑ (3.5當量）及Pd(dPPf)2Cl2(〇.l當量）在DmF (1.5毫升）中之混合物於微波中，在i2〇°c下加熱10分鐘。使 反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離醋酸乙 醋層，並以水、鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾， 蒸發’及藉半預備HPLC純化，以提供純產物，50%產率ES/MS m/z 522.1 (MH+) 〇 步驟2· Ν-(3-氟苯基）-7-(六氫吡啶_4_基氧基)_6_(嘧唑_4_基）峻 嗤琳-2-胺之製備 關於合成，參閱實例21步驟6。ES/MS m/z 422.1 (MH+)。 步,驟1 N-(3-氟本基）-7-(1-甲基六氫jj比σ定斗基氧基)_6·(Ρ塞哇冬 基σ坐φ-2-胺之製備 關於合成’參閱實例1020步驟7。ES/MS m/z 436.1 (ΜΗ+)。 實例1066 N-(3_氟苯基）-6-(異啐唑_4_基)_7_(六氫吡啶冰基氧基）喹唑啉 -2-胺之合成
127834-1 235 - 200829558 步驟L 4-(2-(3-氟笨基胺基）各(異4哇冰基）p奎嗤琳基氧 基）六鼠峨唆-1 -竣酸第三-丁醋之製備 將4-(6-溴基-2-(3-氟苯基胺基）喹唑啉_7_基氧基）六氫吡啶小 羧第二-丁酯（1當量，關於合成，參閱實例H)、4_異崎唾 二羥基硼烷酯（3當量）、1，1’_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二 氯1巴（II) (0.1當量）、碳酸納（〇·5毫升2M水溶液）在DME (2毫 升）中之混合物於微波中，在12〇艺下加熱10分鐘。使反應 ί 混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離醋酸乙酯層， 並以水、鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。過渡，蒸發， 及藉半預備HPLC純化’以提供純產物，5〇%產率es/MS m/z 506.1 (MH+)。 註··於上述反應中亦發現一部份脫溴化產物 步驟2· Ν-β-氟苯基)-6-(異噚唑-4-基）-7-(六氫吡啶_4_基氧基) 4嗤琳-2-胺之製備 關於合成，參閱實例1〇2〇步驟6。ES/MS m/z 406.1 (MH+)。 I 實例1135 7-(六氫吡啶_4_基氧基）具(3七比啶-3-基）苯基）_6七塞唑-2_基） 喹唑啉-2-胺之合成 主題化合物係根據下文一般圖式製成·· 127834-1 -236 - 200829558
3. 30%TFA / DCM 步驟1· 4-(6-漠基-2-(3-(峨咬-3-基）苯基胺基）rr奎哇琳-7-基氧 基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備
將4-(6-溴基_2-(3-碘苯基胺基）喹唑啉-7-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三·丁酯（1當量，關於合成，參閱實例11)、3-吡啶二 羥基硼烷酯（1·2當量）、1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二 氯鈀（II) (0.1當量）、碳酸鈉（0.5毫升2Μ水溶液）在DME (2毫 升）中之混合物，於微波中，在12〇°C下加熱10分鐘。使反 應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離醋酸乙酯 層，並以水、鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾，蒸 發，及藉半預備HPLC純化，以提供純產物，50%產率，ES/MS m/z 576·2/578·2·1 (MH+)。 註：於上述反應中亦單離一部份雙取代之產物 步驟2. 4-(2-(3-(说咬-3-基）苯基胺基）_6十塞嗤-2-基）峻嗤φ-7- 基氧基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯之製備 關於合成，參閱實例1020步驟5。ES/MSm /ζ 581·2 (MH+)。 步驟3. 7-(六氫吡啶冰基氧基)养(3十比啶各基）苯基)冬(遠峻 -2-基）喹唑啉-2-胺之製備 關於合成’參閱實例1020步驟6。ES/MS m/z 481.2 (MH+)。 實例1117 127834-1 -237 - 200829558 (5-(2-(3-(噚唑心基）苯基胺基（7-(六氫吡啶_4_基氧基）喹唑啉 _6·基）-1Η-1，2,3-三唑冰基）甲醇之合成 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
2. Mn〇2 / DCM
Pd(PPh3)4 四氫p比哈 〇
步驟L H6-(3-羥丙小炔基）-2-(3-(噚唑冬基）苯基胺基）峻嗤 琳-7-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備 於四氫吡咯（1.5毫升）中之4_(6-溴基-2-(3十号唑_5_基）苯基胺 基 >奎唾淋_7_基氧基）六氫咐淀_1_竣酸第三_丁醋（1當量）與肆 (PPH3 )Pd(0) (0.02當量）内，在室温下，添加炔丙醇（2當量， 在1毫升四氫吡咯中）。將反應混合物在密封管中，於8〇〇c 下加熱1小時。以飽和NH4 Cl使反應淬滅，並以乙驗萃取產 物。以鹽水洗務醚萃液，以硫酸納脫水乾燥，過濾，及蒸 發。藉半預備HPLC純化，以提供純產物，為黃色固體，40% 產率。ES/MS m/z 542.2 (MH+)。 步驟2· 4-(2-(3个号哇-5-基）苯基胺基）-6-(3-嗣基丙-1-快基）p奎 嗤啉-7-基氧基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯之製備 127834-1 238- 200829558 將4-(6-(3邊丙+炔基片(3々号唑_ A ^ 土）本基月女基）口奎口坐琳-7- 巷乳巷）八氣呲啶羧酸第三 桌窃 0曰（1备置）與Μη02 (5當量） 在DCM (5毫升）中之混合物於 、、 主’皿卜攪拌過夜。經過矽藻土 ’ζ 過濾產物’並蒸發溶劑，以提供純產物，9〇%產率。職s 540.3 (ΜΗ+) 〇 步驟3. 4-(6例醢基遍以三哇％基）_2_(3件坐_5_基）苯
基胺基)喳唑啉+基氧基)六氫吡啶錢酸第三-丁醋之製備 在冰水洛中，於豐氮化鈉（12當量）在(2毫升）中之 經攪拌溶液内，添加DMS0 (1毫升）中之4_(2_(3七号唑_5_基）苯 基，基）-6-(3-酮基丙小炔基）,奎嗤琳基氧基）六氮说咬^竣 酸第三-丁酯。將反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，然後傾 倒至5%KH2P〇4與乙醚之經激烈擾拌之兩相溶液中。分離鍵 層，以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。過濾，蒸發，及 在真空下乾煉，以提供產物，為白色固體，7〇〇/。產率。 m/z 583.31 (MH+) 〇 步驟4· 甲基）-1Η-1，2>三嗤基）冬(3_(吟哇_5•基）苯 基胺基）喹嗤啉-7-基氧基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯之製備 於甲醇中之4-(6-(4-甲醯基-1Η_1，2,3_三唑_5•基）_2_(3·卜号唑_5_ 基）苯基胺基）喳唑啉-7-基氧基）六氫吡啶小羧酸第三_丁 g旨^ 當量）内，添加Na(OAc)3 BH (5當量）。將反應混合物在室溫 下攪拌1小時。藉半預備HPLC純化，以提供純產物，為黃 色固體，40% 產率。ES/MS m/z 584.2 (MH+)。 步驟5· (5-(2-(3-(吟嗤-5-基）苯基胺基（7-(六氫tr比σ定_4_基氧基) 峻嗤林-6-基)-1Η-1，2,3-二嗤-4-基）甲醇之製備 127834-1 -239- 200829558 關於5成參閱實例1020步驟6。ES/MS m/z 484.2 (MH+)。 實例mo : (2R，4S)_4-(2-(3-氟苯基胺基）_6十塞唑士基）峻唑啉·7-基氧基）六氫吡啶：羧醯胺 ^((第二-丁基二曱基矽烷基氧基）甲基）-2-(三丁基錫烷基） 嘧唑之合成 主喊化合物係根據下文一般圖式製成：
1,氣化第三-
SnBu3 丁基二甲基矽烷
咪唑/DMF
2. n-BuU / 醚 SnBu3CI 步驟!· 2_漠基-4-(第三-丁基矽烷基氧基）甲基）遽唑之製備 將2-演基嘧唾-4-基）甲醇（1當量）、咪唑（4當量）及氯化第三 -丁基-二甲基矽烧（2當量）在DMF (1〇毫升）中之混合物於室 溫下攪拌2小時。使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液 處理。分離醋酸乙酯層，並以水、鹽水洗條，且以硫酸鈉 脫水乾燥。過濾，蒸發，及藉急驟式層析純化（1〇% Et〇Ac/ 己烧），以提供純產物，為無色液體，95%產率ES/MS m/z 307.9/309.9 (MH+) 〇 步驟2, 4-((第三-丁基二甲基矽烷基氧基）甲基)_2_(三丁基錫 烧基）嘍唑之製備 於經火焰乾燥之燒瓶中，在氮氣及-78°C下，添加無水醚 (1〇毫升）與正-丁基鋰（1.5當量，在己烷中之2.5M溶液），接 著添加醚中之2-溴基冬(第三-丁基矽烷基氧基）甲基）噻唑溶 液（1當量，3毫升）。於-78°C下攪拌1小時。然後，逐滴添加 氯化三丁基錫在醚中之溶液（1.5當量，1毫升）。在此溫度下 再攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉使反應混合物淬滅，並在醚 127834-1 -240- 200829558 中萃取化合物。合併醚萃液，以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫 水乾燥。過濾，蒸發，及在真空下乾燥，以提供產物，為 淡黃色液體。使用之而無需進一步純化。 (2R，4S)-4_(2-(3-氟苯基胺基)-6七塞嗤_2_基）ρ奎嗤琳基氧基) 六氩峨咬-2-叛酿胺之合成 主題化合物係根據下文一般圖式製成··
步驟L (2R，4S)-l-(弟二-丁氧幾基）斗(2-(3-氟苯基胺基）各卜塞 唾-2-基）喳唑琳-7-基氧基）六氫吡啶_2_羧酸之製備 於甲醇（3毫升）中之(2R，4S)-4-(2-(3-氟苯基胺基）_6七塞唑_2_ 基）p奎。坐琳-7-基氧基）六氫p比唆]，2_二魏酸μ第三_丁基曱醋 (1當量）内，添加氫氧化鈉水溶液（5當量）。將反應混合物 ( 在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑；使殘留物溶於水中，並以 IN HC1使其呈酸性。在醋酸乙酯中萃取產物。合併萃液， 以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾，蒸發，及在真 空下乾燥，以提供產物，為淡褐色固體，70%產率。ES/MS m/z 566.1 (MH+) 〇 步驟2. (2R，4S)-2-胺甲醯基-4·(2-(3-氟苯基胺基）-6七塞唑-2_基） 喹唑啉-7-基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯之製備 將（2R，4S)-l-(第三·丁氧羰基）4-(2-(3-氟苯基胺基）-6七塞唑-2- 127834-1 .241 - 200829558 基）喹唑啉-7-基氧基）六氫吡啶-2-羧酸（1當量）、NH4 Cl (10當 量）、HATU (1.75當量）及DIEA (5當量）在NMP (2毫升）中之混 合物於室溫下攪拌過夜。使產物藉半預備HPLC純化。ES/MS m/z 565.1 (MH+)。 步驟3. (2R，4S)-4-(2-(3-氟苯基胺基）-6-(嘧唑-2-基）喳唑啉-7-基 氧基）六氫吡啶-2-羧醯胺之製備 關於合成，參閱實例21步驟6。ES/MS m/z 465·1 (MET)。 實例997 : N-(3-氟苯基)-7-(六氫吡啶-4-基氧基)_6十塞唑-2_基)喹 唑啉-2-胺之製備
A. 4-甲氧基-2-胺基苯曱醛之製備 於4-甲基-3-硝基苯甲醚在四氫吡咯中之混合物（1.9當量） 127834-1 -242- 200829558 内，添加N，N-二甲基甲醯胺甲基縮醛，並將混合物加熱至i2〇 C，歷經16小時。烯胺_之形成係藉Τ]χ確認。使混合物 冷卻至室溫，並倒入冰中，然後以醋酸乙酯萃取，脫水乾 燥（N^SO4)，及濃縮。於thf十之粗製烯胺酮内，添加已溶 於水中之NaI〇4(2.5當量），同時以冰/水浴保持反應溫度在4〇 C下。於添加後’將淡黃色懸浮液在35〇c下攪拌16小時。 接著濃縮反應混合物，然後以醋酸乙酯萃取水相，脫水乾 燥（NadO4)，並獲得粗製4·甲氧基_2_硝基苯甲醛，為褐色固 體。使粗製褐色固體於矽膠上純化，以獲得產物。使因此 獲得之4-甲氧基-2-硝基苯甲醛在甲醇中，以催化量之1〇0/〇
Pd/C氫化，獲得4·甲氧基-2-胺基苯曱醛，定量產率。ES/MS m/z 152 (MH+) 〇 R 5-溴基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛之製備 於氣仿中之4-甲氧基-2-胺基苯甲醛内，添加NBS (1當量）， 且反應進行至完成，藉LC/MS與1H NMR。於反應混合物中， 添加二氯曱烷與水，並使已分離之有機層脫水乾燥（Na2S〇j ’及濃縮，而得5-溴基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛。ES/MS m/z 229/231 (MH+) 〇 C 2-氣基各溴基曱氧基喹唑啉之製備 將5_溴基斗甲氧基-2-胺基苯甲醛（1_0當量）與尿素（8.0當 量）在170°C下攪拌1小時。使所形成之固體回復至環境溫 度’在水中攪拌20分鐘，及過濾。將其重複總共三次洗滌。 使固體在乾燥器中乾燥，而得6-溴基-7-甲氧基喹唑啉-2-醇， 為所要之產物。將6-溴基-7_曱氧基喳唑啉-2-醇在氯化磷醯中 127834-1 -243 - 200829558 之〇·5〇Μ溶液於11(rc下攪拌u小時。在減壓下移除揮發性 物質。添加冰水，並濾出沉澱物，以水沖洗，及在高真空 下乾燥’而產生2-氣基-6-溪基曱氧基喹唑啉，為S色Z 體。ES/MS m/z 272/274 (MH+)。 D· 6-溴基-2-(3-氟苯基胺基）嗜唾琳醇之製備 於2-氯基-6-溴基-7-甲氧基喹唑啉在異丙醇中之溶液内，添 加3-氟苯胺（1.0當量）。將反應物在9(rc下攪拌18小時。藉真 空過濾收集其鹽酸鹽，且風乾，獲得粗製物質，其可使用 (於進一步化學改質。藉HPLC純化，獲得純物質。於粗產物 中添加NMP與NaSMe (4當量），並將混合物加熱至8〇它，歷 經2小時。藉LC/MS發現轉化成酚。使反應混合物冷卻，並 於其中添加醋酸乙S旨與IN HC1，以使其成中性pH。6-漠基 -2-(3-氟苯基胺基）喹唑啉-7-醇猛然析出，為固體，將其過遽， 及在南真空下乾燥，獲得產物，定量產率。Es/Ms 333/335 (MH+) 〇 Ε· 4♦漠基-2-(3-氟苯基胺基）,奎唑啉基氧基）六氫吡咬 %· -1-羧酸第三-丁酯之製備 於DEAD (2當量）與三苯膦（2當量）之混合物中，添加4•經 基六氫说咬-1-羧酸第三-丁酯（4當量），並於所形成之混合物 中，添加6-溴基-2-(3-氟苯基胺基）峻唑啉丨醇，且在室溫下 攪拌16小時。於LC/MS上發現產物之形成。然後濃縮混合物， 及於石夕膠上純化’獲得4-(6-演基-2-(3-氟苯基胺基），奎峻。林 基氧基）六風p比咬小魏酸第三-丁醋’為產物。批舰S 517/519 (MH+) 〇 127834-1 -244- 200829558 F· N-(3-氟苯基)-7-(六氫吡啶-4-基氧基)各(遽唑-2-基）喳嗤 琳枣胺之製備 於4-(6-漠基-2-(3-氟苯基胺基）p奎u坐琳-7-基氧基）六氫p比咬-1-致酸第三-丁 S旨（50宅克）中，添加〇·5Μ 2-遠峻基溴化鋅，並 將混合物在120°C下微波10分鐘。藉LC/MS觀察到產物之完 全轉化。使混合物濃縮，並於醋酸乙酯與水之間作分液處 理。使有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，且單離產物。於粗產物中 添加30% TFA/DCM，並攪拌2小時，供第三-丁基之去除保護。 氟本基）-7-(六氫ρ比咬-4_基氧基）-6七塞唾-2-基 >套嗤p林-2-胺 之形成係藉LC/MS發現。然後，使其藉預備層析法純化，獲 得產物。ES/MS m/z 421 (MH+)。 實例889 : Ν_(3·氟苯基）_7-(1_甲基·1Η_ρ比嗤-4-基）-6_(p塞嗤-2-基） 喹唑啉-2-胺之製備 f3C〇2sVn^so2cf3
A 2-(3-氟苯基胺基)-6+塞嗤-2-基）喳唾啉醇之勢備 於6-漠基-2-(3·|ΐ苯基胺基 >套唾琳1醇中，添加〇.5m 2_遠唆 基溴化鋅，並將混合物在120°C下微波1〇合_ 又υ刀鐘。藉LC/MS觀 127834-1 -245 - 200829558 察到產物之完全轉化。使混合物濃縮，並於醋酸乙酯與水 之間作分液處理。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，並單離產 物。ES/MS m/z 330 (MH+)。 B. 二氣甲烧續酸2-(3-氣本基胺基）-6-(rr塞tr坐-2-基）峻ϋ坐u林 -7-基酯之製備 於2-(3-氟苯基胺基）-6七塞唾-2-基）峻峻淋-7·醇（1當量）在 NMP中之溶液内，添加三氟甲烷磺酸苯酯（1;2當量）與diea (2.5當量）’並將反應混合物在環境溫度下擾拌過夜。然後， 使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以飽和氣 化鈉洗滌有機層，並乾燥，及濃縮。於粗製物中，添加二 氯甲烷與數滴曱醇。過濾因此形成之白色固體，獲得三氟 甲烧石頁酸2-(3-氟苯基胺基）-6七塞唾-2-基）p奎唾琳-7·基醋，8〇% 產率。ES/MS m/z 471 (MH+)。 C· N-(3-就苯基)-7-(1-甲基-lH-p比嗤-4-基)-6-(喧嗤-2-基）π奎σ坐 琳-2-胺之製備 於二氣甲烧績酸2-(3-氟苯基胺基）-6-(ρ塞峻-2-基）π奎唾琳_7_ 基S曰（1 ^里）在DME中之溶液内，添加2Μ碳酸納溶液與 4-(4,4,5,5,-四甲基-l，3,2-二氧侧伍圜-2-基）-1-甲基比σ坐（3當量） 及Pd(dppf)2 (¾ .0¾ (¾ (0.05當量），並將混合物在12〇t下微波 10分鐘。然後，使反應混合物於醋酸乙酯與水之間作分液 處理。以鹽水洗滌有機層，脫水乾燥，濃縮，及藉半預備 HPLC純化’以提供苯基）-7-(1-甲基- ΐΗ·ρ比唾-4-基）-6-(P塞 唑-2-基）喹唑啉-2-胺 ES/MS m/z 402 (MH+)。 實例8〇4 : 6-乙炔基_N_(3_(嗎福啉基甲基）苯基>7_(,比啶各基甲 127834-1 -246- 200829558 氧基）p奎唾琳_2-胺之製備 主題化合物係根據下文-般圖式製成：
A' 6-漠基-7-甲氧基嗎福琳基甲基）苯基）喹唑琳_2_ 胺之製備 於6-/臭基-2-氯基-7-曱氧基喳唑啉在異丙醇中之〇 25M懸浮 液内’添加3-(嗎福啉_4_基甲基）苯胺（11當量）與丨，冬二氧陸圜 中之4.0M氣化氫（〇·5當量）。將反應混合物在油浴中加熱至 95 C ’歷經15小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並過濾， 以收集所要之產物。ES/MS m/z 429/431 (ΜΗ+)。 R 6_溴基-2-(3-(嗎福啉基甲基）苯基胺基）喳唑啉-7-醇之 製備
將6-溴基-7-甲氧基·Ν·(3·(；嗎福啉基甲基）苯基）TI奎唑啉-2-胺 (1_〇當量）與硫代甲醇鈉（4.0當量）在DMF中之0.2M懸浮液於 油浴中加熱至9〇°C，歷經10小時。使混合物在醋酸乙酯與 水之間作分液處理。藉由添加飽和銨鹽酸鹽，將水相之pH 127834-1 -247- 200829558 值調整至4。以醋酸乙醋萃取水相，並將合併之有機相以踏 水洗膝，以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，而得所要之產物。es/ms m/z 415/417 (MH+)。 C 6_溴-Ν-β-(嗎福啉基甲基）苯基)-7-(吡啶冬基甲氧基）峻 嗤啉-2-胺之製備 土 ，於三苯膦（3.0當量）在THF中之〇·55Μ溶液内，添加偶氮二 羧酸二-第三-丁酯（3·〇當量）。將混合物在環境溫度下攪拌2〇 〆分鐘。添加3_吡啶基甲醇（3.0當量），並將反應混合物在環境 %溫度下再攪拌30分鐘。然後，將6-溴基-2-(3-(嗎福啉基甲基） 苯基胺基）喹唑啉孚醇（1·〇當量）添加至反應燒瓶中。將混合 物在環境溫度下再攪拌14小時。在減壓下移除溶劑，且以 醋酸乙酯研製殘留物，及過濾。以冷醋酸乙酯沖洗濾餅， 亚風乾，獲得6-溴-Ν-(3-(嗎福啉基甲基）苯基）_7_(吡啶基甲 氧基 >奎唑啉 胺。ES/MS m/z 506/508 (ΜΗ+)。 6乙炔基嗎福琳基甲基）苯基）_7_(峨咬基甲氧 基）喳唑琳-2-胺之製備 ( 、 於6-漠-Ν-(3·(嗎福啉基甲基）苯基）-7七比啶-3_基甲氧基）峻唑 啉-2-胺（〇·ΐ毫莫耳）、三乙胺（〇 4毫升）、pd(dp的a2CH2Cl2(〇Λ 當量）、峨化銅（I) (Oj當量）在DMF中之〇 〇5M混合物内，添 加二甲基石夕烧基乙炔（1〇當量）。將混合物在120°C下微波15 分鐘。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以水、鹽水洗滌， 脫水乾燥’及濃縮。無需進一步純化，將粗製化合物以四 甲基IL化銨（2.0當量）在THp/異丙醇（1〇 : i，〇 〇2M)中，於環 i兄溫度下處理15分鐘。於減壓下移除溶劑。將殘留物帶至 127834-1 •248· 200829558 醋酸乙酯中，並以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使 粗產物藉RP HPLC純化。凍乾獲得所要之產物6_乙炔基 -N-(3-(嗎福啉基甲基）苯基）-7-(吡啶-3-基甲氧基）喹唑啉-2-胺。ES/MS m/z 452 (MH+)。 實例724 : N-甲基_4_(7_(六氫p比咬-4-基甲氧基)-6·(ρ塞嗤-2_基)峻 唑啉_2_基胺基）苯甲醯胺之製備
Pd(dppf)CI2CH2CI2 THF
於4-((6-溴基-2-(4-(甲基胺甲醯基）苯基胺基）喳唑啉-7_基氧 基）甲基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（0J2毫莫耳）在THF中之 〇·〇5Μ溶液内，添加〇·5Μ 2·嘧唑基溴化鋅（3 〇當量）、 Pd(dppf)Cl2 CH2 (¾ (0.2當量）。將混合物在12〇。〇下微波15分鐘。 ( 藉LC/MS觀察到產物之完全轉化。使混合物濃縮，並於醋酸i 乙酉曰與水之間作分液處理。使有機層脫水乾燥（Ν^ s〇4 )，及 濃縮。將殘留物以5〇%TFA/DCM處理，並攪拌10分鐘，以移 除緩S文第二-丁酯基團。然後，使粗製化合物藉处純 化，獲得所要之產物N_甲基斗(7_(六氫吡啶斗基曱氧基）_6七塞 1 2_基）τι奎唾口林4基胺基）苯甲醯胺。Eg舰s χη/ζ 475 (mh+)。 實例729 : N-甲基-4_(7_(六氫吡啶·4-基曱氧基）_6十塞唑_2_基）喹 嗤淋-2-基胺基）苯甲醯胺之製備 127834-1 -249- 200829558
將N-甲基-4-(7-(六氫吡啶冰基曱氧基）-6七塞唑-2-基）喳唑琳 f 冬基胺基）苯甲醯胺（〇·〇5毫莫耳）、甲醛（10當量）、甲醇中之 催化量醋酸（2.0毫升）之溶液在環境溫度下攪拌1小時。然後 添加二乙酸氡基硼氫化鈉（2.〇當量），並將反應混合物在環 境温度下攪拌2小時。LCMS數據顯示反應已完成。於減壓 下移除溶劑。將殘留物帶至醋酸乙酯中，並以水、鹽水洗 滌，脫水乾燥，及濃縮。藉RP HPLC純化，獲得所要之產物 Ν-甲基-4-(7_(六氫π比。定-4-基甲氧基）·6七塞唾·2_基）ρ奎a坐琳_2_基 胺基）苯甲隨胺。ES/MS m/z 489 (ΜΗ+)。 / 實例㈤：（S)_2_(3_((1H_1，2,4-三唑小基）甲基）苯基胺基）_7_(四氫 吡咯-3-基氧基）喹唑啉_6_甲腈之製備
& V 於（S)-3-(2-(3-((lH-l，2,4-三唑小基）甲基）苯基胺基>6_溴基喹 127834-1 -250- 200829558 唑啉-7-基氧基）四氫吡咯小羧酸第三-丁酯（0.18毫莫耳）在 DMF中之0·1Μ溶液内，添加氰化鋅（5.0當量）、Pd(dppf)Cl2 CH2 Cl2 (〇·2當量）及二異丙基乙胺（1·5當量）。將混合物在150°C下微 波20分鐘。藉LC/MS觀察到產物之完全轉化。使混合物在醋 酸乙酯與水之間作分液處理。使有機層脫水乾燥（Na2S04)， 及濃縮。將殘留物以50% TFA/DCM處理，並攪拌10分鐘，以 移除羧酸第三-丁酯基團。然後，使粗製化合物藉RP HPLC 純化，獲得所要之產物（S)-2-(3-((lH-l，2,4-三唑-1-基）甲基）苯基 胺基）_7-(四氫吡咯-3-基氧基）喹唑啉各甲腈。ES/MS m/z 413 (MH+) 〇 實例 765 : (S)_N-(3-((lH-l，2,4-三唑 _1_基）曱基）苯基)-6_ 甲基-7_(四 氫吡咯-3-基氧基）喹唑啉-2-胺之製備
於（S)-3-(2_(3-((lH-l，2,4-三唑-1-基）曱基）苯基胺基）-6-溴基喳 唑啉-7-基氧基）四氳吡咯-1-羧酸第三-丁酯（0.11毫莫耳）在 DMF中之0.06M溶液内，添加三甲基環硼氧烷（4.0當量）、 Pd(dppf)Cl2 CH2 Cl2 (0.1當量）及2.0M碳酸鉀水溶液（4·0當量）。將 混合物在120°C下微波20分鐘。藉LC/MS觀察到產物之完全 轉化。使混合物在醋酸乙S旨與水之間作分液處理。使有機 層脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。將殘留物以50% TFA/DCM處 理，並攪拌10分鐘，以移除羧酸第三-丁酯基團。然後，使 127834-1 -251 - 200829558 粗製化合物藉RP HPLC純化，獲得所要之產物 (S)-N-(3-((lH_l，2,4-三0坐-1·基）甲基）苯基）-6-甲基-7-(四氫p比嘻_3_ 基氧基）喹唑琳-2-胺。ES/MS m/z 402 (MH+)。 實例764 : (S)_N-(3_((1H-1，2,4-三唑小基）甲基）苯基）_6_環丙基 _7_(四氫吡咯-3_基氧基）喹唑啉_2_胺之製備
於（SKH2-(3-((lH-l，2,4-三唑-1·基）甲基）苯基胺基）-6-溴基峻 唾啉-7-基氧基）四氫吡咯小羧酸第三-丁酯（0_13毫莫耳）在 DME中之〇·〇6Μ溶液内，添加2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1，3;二 氧硼伍圜（10當量）、Pd(dppf)Cl2 CH2 Cl2 (0.2當量）及2.0M碳酸鉀 水溶液（4.0當量）。將混合物在120°C下微波20分鐘。產物之 完全轉化係藉LC/MS確認。使混合物在醋酸乙酯與水之間作 ί 分液處理。使有機層脫水乾燥（Na2s〇4)，及濃縮。將殘留物 以50% TFA/DCM處理，並攪拌10分鐘，以移除羧酸第三_丁 醋基團。然後，使粗製化合物藉RP HPLC純化，獲得所要之 產物（S)_N-(3-((lH_l，2,4-三唑小基）甲基）苯基）-6-環丙基-7-(四氫 说咯各基氧基）喹唑啉_2-胺。ES/MS m/z 428 (MH+)。 實例797 : 7_(2_氣基吡啶-4-基氧基)_Ν·(3-氟苯基)-6十塞唑_2_基） 喳唑啉-2_胺之製備 127834-1 -252- 200829558
將2_(3-氟苯基胺基）_6七塞唑_2_基）喹唑啉_7_醇（〇15毫莫 耳）、2-氣基-4-氟基吡啶（1.5當量）、碳酸鉋（3.0當量）在DMF 中之0·1Μ懸浮液於油浴中加熱至95。(：，歷經18小時。LCMS 數據顯示所要之產物形成。使混合物在醋酸乙酯與水之間 (.:作分液處理。使有機層脫水乾燥（Na2 S04)，及濃縮。然後， 使粗製化合物藉RPHPLC純化，獲得所要之產物7-(2-氣基吡 咬-4-基氧基）_ν·(3-氟苯基）-6-〇塞唑-2-基 >奎唑啉-2-胺。ES/MS m/z 450 (MH+) 〇 實例9〇2 : Ν_(3·(6十塞唑基)，奎唑啉_2_基胺基）苯基）乙醯胺
人 步驟1· 置換 將6-演基-2-氯基喳唑啉（1當量）與3_胺基乙醯苯胺（〇·9當 量）在2-丙醇中之混合物加熱至7(rc，歷經16小時，並濃縮， 而得粗產物，使用之而無需進一步純化。 步驟 2. Negishi 於步驟1之產物中，添加2-u塞唑基溴化鋅之〇 5M THp溶液 (4·〇當量）及與DCM之[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二 127834-1 -253 - 200829558 氯鈀（II)複合物（0.10當量）。將反應物在13〇°C下微波10分鐘。 以醋酸乙酯稀釋混合物，並以含水EDTA pH〜9緩衝劑洗滌。 使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。藉逆相HPLC純化， 且凍乾獲得所要之產物，為其TFA鹽。ES/MS m/z 392 (MH+)。 6-淡基-2,7-二氣u奎嗤琳
步驟1 :溴化 , 於2-胺基-4-氯苯甲酸（2克，11.6毫莫耳）在氯仿（12〇毫升） 中之懸浮液内，逐滴添加溴（U當量）在氣仿（12毫升）中之 溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時。藉過濾收集所形成 之白色固體’並以DCM充分洗務，直到渡液為無色止。使 固體風乾，獲得3.35克白色粉末，為2-胺基-5-溴基冰氣苯曱 酸之 HBr 鹽（87% 產率）。ES/MS m/z 250/252 (MH+)。 步驟2 :還原作用 於THF (40毫升）中之上述中間物（3·35克，1〇1毫莫耳）内， 在0°C下，添加硼烷-THF複合物溶液（1Μ，在THF，40毫升， 4 § 1 )。將混合物在室溫下擾拌π小時。藉由添加乙醇 毫升）使過量試劑慢慢地淬滅。添加水，並藉由添加碳酸氫 鈉（飽和水溶液）調整pH (〜3)至pH 7。在減壓下移除揮發性 物質。以DCM萃取所形成之混合物。合併有機萃液，以鹽 水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物，為白 色固體。ES/MS m/z 236/238 (MH+) 步驟3 :氧化作用 127834-1 -254 - 200829558 於DCM (80毫升）中之上述中間物（1〇1毫莫耳）内，添加氧 化猛（IV)(Mn〇2，6克，70毫莫耳）。將混合物在室溫及氬氣 下攪拌40小時。經過矽藻土過濾混合物，並以DCM充分洗 滌。使滤液在真空中濃縮，而得粗製孓胺基_5-溴基冬氯苯甲 醇（3.3克，橘色固體），將其使用於下一步驟，無需進一步 純化。ES/MS m/z 234/236 (MH+)。 步驟4 :環化作用 將粗製2-胺基-5-溴基-4-氯苯曱醇（3·3克，得自步驟3)與尿 ( 素（10·5克，15當量）之混合物加熱至170°C，並激烈攪拌1小 時。使反應物冷卻至室溫，並添加水。藉過濾收集固體。 使已過濾之固體風乾，而得粗產物，為黃色粉末（218克， 粗製）。ES/MS m/z 259/261 (MH+)。 步驟5 :氯化作用 於上述粗製物質中，添加氯化磷醯（p〇cl3，25毫升），並 加熱至110 C，歷經30分鐘。使所形成之混合物冷卻至室溫， 及在真空中濃縮至幾乎乾涸。添加冰水，並使用碳酸氫鈉， L將_值調整至〜8。以DCM萃取混合物，且使萃液以硫酸鈉 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製6_溴基_2,7_二氯喳唾啉 於矽膠上藉急驟式層析純化，以2: i己烷：醋酸乙酯溶離。 ES/MS m/z 279 (MH+) 〇 實例904 : 3_(7_氯基各乙炔基喳唑啉：基胺基）_N_曱基_5·(ι_甲 基-1Η-吡唑-4-基）苯甲醯胺 127834-1 -255 - 200829558
2)TMS-乙炔,（dppf)Pd(ll)CI2, Cul, DMF, TEA, 100 C
步驟1· 置換 將6-溴基-2,7-二氯喹唑啉（1當量）與3-胺基-N-甲基-5-(1-曱 基-1H-吡唑-4-基）苯甲醯胺（1當量）在2-丙醇中之混合物加熱 至110°C，歷經16小時，並濃縮，而得粗產物，使用之而無 需進一步純化。 步驟2· Sonogashira與脫砍烧化 於步驟1之產物在經脫氣之1 : 1 DMF : TEA中之0.15M溶液 内，添加TMS-乙炔（4_0當量）；碘化銅（I) (0.10當量）及與DCM 之[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（II)複合物（0.050 當量）。將反應物在l〇〇°C下攪拌40分鐘。使混合物濃縮， 並再溶於3 ·· 2四氫呋喃··甲醇中，以製成0.15M溶液。添加 6M氫氧化鈉水溶液（2.5當量），並將混合物攪拌20分鐘。在 減壓下移除揮發性物質。使殘留物藉逆相HPLC純化，並凍 乾，而得所要之產物，為其TFA鹽。ES/MS m/z 417.1 (MH+)。 實例905 : 3-(6-乙炔基_7-(三氟甲基）喳唑啉-2_基胺基）-Ν·曱基 ·5_(1-甲基_1Η_吡唑_4_基）苯甲醯胺
2)TMS-乙炔，（dppf)Pd(ll)CI2, Cul, DMF, TEA, 100 C
127834-1 -256 - 200829558 3-(6-乙炔基_7_(三氟甲基）喳唑啉-2_基胺基甲基·5_(ι_甲 基心比。坐本基）苯甲醯胺係按照實例&與63製成。^鳩油 451.0 (ΜΗ+) 〇 實例907 : 2-(3-氟苯基胺基)_6_(，塞唑_2_基）喳唑啉_7_羧甲醛 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
2-(3-氟苯基胺基)各(遽嗤_2_基）p奎唑琳-7-羧甲酸 在鋼彈形容器中，於三氟甲烷磺酸2-(3-氟苯基胺基）各(遽 唑-2-基）p奎唑淋_7_基g旨（5〇毫克，〇1〇6毫莫耳）在14毫升DMF 中之反應混合物内，添加Ρ4(φρ〇2α2(8 7毫克，〇 〇1〇6毫莫 耳）、三乙基矽烷（37毫克，〇·318毫莫耳）及TEA (0.037毫升， v 0.265毫莫耳）。將鋼彈形容器密封，並將c〇小心地添加至 500 psi，且慢慢釋出（在通風櫥中3x)，然後再充填至500 psi， 並在50-55°C下攪拌18小時。使此反應混合物冷卻，並在通 風櫥中抽氣。過濾粗製反應混合物，在預備HPLC上純化， 及凍乾’獲得2-(3-氟苯基胺基）-6-(嘧唑-2-基 >奎唑啉-7-羧曱 酸’為 TFA 鹽（6.0 毫克）。Es/MS m/z 351 (MH+)。 副產物 此外’亦在預備HPLC上收集兩種副產物，並凍乾，獲得 127834-1 -257- 200829558 2-(3-氟苯基胺基）-6-(噻唑-2-基 >奎唑啉-7-羧酸，為TFA鹽（8.0毫 克）ES/MS m/z 367 (MH+)，與N_(3-氟苯基）-6七塞唑冬基 >奎唑啉 -2-胺，為 TFA 鹽（3_3 毫克）ES/MS m/z 323 (MH+)。 實例916 : Ν·(3-氟苯基)·7_(六氫吡啶_4_基氧基)_6_(吡啶_3_基 嗤琳-2-胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
步驟1 ·· 4_(2-(3-氟苯基胺基)各(吡啶-3-基）嗅唑φ-7-基氧基）六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酉旨 於4-(2-(3-氟苯基胺基）-6-(三氟甲基磺醯氧基）喳唑啉-7_基 氧基）六氫p比咬小羧酸第三-丁酯（3〇毫克，0 058毫莫耳）在0.7 毫升DME中之反應混合物内，添加pd(dppf)2Cl2(9 5毫克， (〇·0116毫莫耳）、3·(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基 >比啶 (36毫克’ 0.174毫莫耳），及最後添加2M Na2C03 (0.2毫升，〇.4 毫莫耳）。將此反應混合物在l〇〇°C下攪拌3小時，或直到完 成為止，藉LCMS。於粗製反應混合物中，添加ι·5毫升曱醇， 轉移反應物，並濃縮成固體，獲得粗產物冬(2_(3_氟苯基胺 基）-6七比啶-3-基 >奎唑啉_7_基氧基）六氫吡啶小羧酸第三_丁 酉旨’使用於下一步驟無需純化。ES/MS m/z 516 (ΜΗ+)。 步驟2 ·· N-(3-氟苯基y/_(六氫吡啶冬基氧基)各(吡啶各基）喳峻 127834-1 -258 - 200829558 淋-2-胺 於4-(2-(3-氟苯基胺基）_6_(吡啶_3_基）喹唑啉_7_基氧基）六氫 吡义小羧酸第三_丁酯（〇 〇58毫莫耳）之粗製反應混合物中， 添加二氧陸圜中之4MHC1(4.0毫升，16.0毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌！小時，或直到完成為止，藉LCMS。使 粗製反應混合物濃縮，添加約丨毫升DMF，過濾，在預備 HPLC上純化’及凍乾，獲得N-(3_氟苯基）_7_(六氫吡啶斗基氧 基）-6七比啶-3-基 >奎唑啉冬胺，為TFA鹽（8·3毫克）。ES/MS ▲ f 416 (MH+卜 實例913 : N-(3_氟苯基)·7_(六氫吡啶冰基氧基)_6十比啶_2_基)峻 唑啉-2_胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
步驟1 ·· 4-(2-(3-氟苯基胺基)_6_(吡啶_2_基）喳唑啉_7_基氧基）六 氫外!：咬小羧酸第三-丁酉旨 於4-(2-(3_氟苯基胺基(三氟甲基磺醯氧基）喳唑啉_7_基 氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（3〇毫克，〇 〇58毫莫耳）在〇 5 宅升DMF中之反應混合物内，添加毫克， 0.0116毫莫耳）、2-(三丁基錫烷基）吻啶（66毫克，0174毫莫 耳）’及最後添加TEA (0.021毫升，0.145毫莫耳）。將此反應 127834-1 -259- 200829558 混合物在105 C下攪拌1小時，或在12〇〇c下微波8〇〇秒，直到 完成為止’藉LCMS。將具有產物4_(2_(3_氟苯基胺基）_6_(吡啶 基 >奎唾淋-7-基氧基）六氫吡啶小羧酸第三_丁醋之粗製反 應混合物使用於下一步驟，無需純化。ES/MS m/z 516 (MH+)。 步驟2 : N-(3-氟苯基)-7_(六氫吡啶冰基氧基)_6·(吡啶_2_基）喹唾 口林-2-胺 於4-(2-(3-氟苯基胺基）_6七比啶_3_基）峻唑啉-7_基氧基）六氫 叶匕咬-1-羧酸第三-丁酯（0_058毫莫耳）之粗製反應混合物中， 添加二氧陸圜中之4M HC1 (3.0毫升，12·0毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌1小時，或直到完成為止，藉LCMS。使 粗製反應混合物濃縮，添加約1毫升DMF，過濾，在預備 HPLC上純化，及凍乾，獲得N-(3-氟苯基)_7_(六氫吡啶_4_基氧 基）-6七比啶-2-基 >奎唑啉冬胺，為TFA鹽（4.6毫克）。ES/MS m/z 416 (MH+) 〇 實例920 : (R)-l-(2-(3·氟苯基胺基)_7_(六氫吡啶冰基氧基)p奎唑 淋_6_基）四氫峨哈_3·醇 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
步驟1 ·· (R)-4-(2-(3-氟苯基胺基)各(3-羥基四氫吡咯小基）ΐΤ奎嗤琳 -7-基氧基）六氫吡唆小羧酸第三-丁醋 127834-1 •260 - 200829558 於 Pd(OAc)2(9.5 毫克，0.0116 毫莫耳）與 binap (1〇_8 毫克， 0.0174宅莫耳）之反應混合物中，添加〇·5毫升二氧陸圜，並 在室溫下攪拌3-5分鐘。於此反應混合物中，添加氟 苯基胺基）-6-(三氟甲基磺醯氧基 >奎唑啉_7_基氧基）六氫吡啶 小羧酸第三叮i旨（30毫克，0.058毫莫耳）、（R)_四氫吡咯各醇 (20毫克，0.232毫莫耳），接著最後添加第三_丁醇鉀（I%毫 克，0.174宅莫耳）。將此反應混合物在9〇°c下攪;拌5小時， 或直到完成為止，藉LCMS。將具有產物（幻斗(2_(3_氟苯基胺 ^基）各(3-羥基四氫吡咯小基）喳唑啉_7_基氧基）六氫吡啶小羧 酉文苐二-丁酯之粗製反應混合物使用於下一步驟，無需純 化。ES/MS m/z 524 (MH+)。 步驟2 ·· (R)-l-(2-(3-氟苯基胺基)-7-(六氫吡啶斗基氧基奎哇琳 冬基）四氫吡咯各醇 於（R)-4-(2-(3-氟苯基胺基）-6_(3-經基四氫p比略]_基）p奎嗤琳 _7_基氧基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（0.058毫莫耳）之粗製 反應混合物中，添加二氧陸圜中之4M HC1 (3.0毫升，12 0毫 % 莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，或直到完成為 止，藉LCMS。使粗製反應混合物濃縮，添加約i毫升DMF (若 需要則添加約0.2毫升水），過濾，在預備hplc上純化，及 凍乾，獲得（R>l-(2-(3-氟苯基胺基)-7-(六氫吡啶|基氧基 >奎唑 琳木基）四氫说咯-3-醇，為TFA鹽（L1毫克）。ES/MS 424 (MH+) 〇 實例909 : (2-(3_氟苯基胺基)-6+塞唑_2_基唑啉基)(六氫吨 畊-1-基）甲酮 127834-1 -261 - 200829558 主題化合物係根據下文一般圖式製成
步驟1 : 4-(2-(3-氟笨基胺基)_6孩唑_2_基）喹唑啉_7_羰基）六氯 峨畊小羧酸第三-丁醋 於2-(3-氟苯基胺基）各(噻唑_2_基）p奎唑淋_7_羧酸（7毫克， (0·019宅莫耳）在〇·4毫升DMF中之反應混合物内，添加hatu (18.2 毫克，〇·〇48 毫莫耳）、DIPEA (〇·〇14 毫升，〇 〇76 毫莫耳）， 並在室溫下攪拌約3-5分鐘。於上述反應混合物中，添加六 氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（14毫克，0 076毫莫耳），並在室溫 下攪拌2小時，或直到完成為止，藉LCMS。將具有產物4_(2_(3_ 氟苯基胺基）-6-(噻唑-2-基）喹唑啉-7-羰基）六氫吡畊+羧酸第 二-丁酯之粗製反應混合物使用於下一步驟，無需純化。 ES/MS m/z 535 (MH+) 〇 i步驟2 ·· (2_(3_氟苯基胺基)-6-(噻唑-2-基）喳唑啉基）(六氫吡命 -1-基）甲嗣 於4-(2-(3-氟苯基胺基）_6七塞唑-2_基 >奎唑啉·7_羰基）六氫吡 畊小羧酸第二-丁酯（0.019毫莫耳）之粗製反應混合物中，添 加二氧陸圜中之4MHC1(2.〇毫升，8·〇毫莫耳）。將反應混合 物在室溫下攪拌1小時，或直到完成為止，藉LCMS。使粗 製反應混合物濃縮，添加約丨毫升DMF，過濾，在預備 上純化，及凍乾，獲得（2_(3_說苯基胺基）·6七塞唑_2_基）峻唑啉 127834-1 -262- 200829558 -7-基X六氫t井+基）甲酮，為TM鹽（2 i毫克）。醜s _极 (MH+) 〇 實例908 · N-(3-氟苯基)〜六氮峨啡小基甲基χ喧ϋ基)邊 唑琳-2-胺 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
步驟1 : 4-((2-(3-氟苯基胺基)_6·(嘧唑_2_基）喹唑啉_7基）甲基) 六氫吡畊小羧酸第三-丁醋 於2-(3-氟本基胺基）各卜塞唾_2·基）峡唾淋·7_竣甲酸（12毫克， 0.034 ¾莫耳）在〇·75毫升灿犯中之反應混合物内，添加醋酸 (0_070毫升’ 1·02毫莫耳）與六氫吡畊小羧酸第三_丁酯（65毫 克’ 0.35毫莫耳）。將此反應混合物在室溫下攪拌約16小時。 於此反應溶液中，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（18毫克，〇 〇85 ( 宅莫耳）’並在室溫下授拌2小時，或直到完成為止，藉 LCMS。將具有產物4-((2_(3-氟苯基胺基）_6_(嘧唑1基）4唑啉 -7-基）曱基）六氫吡啡羧酸第三_丁酯之粗製反應混合物使 用於下一步驟，無需純化。ES/MS m/z 521 (ΜΗ+)。 步驟2 ·· N-(3-氟苯基)-7-(六氫P比呼-1-基甲基)-6-(隹峻-2-基>奎。坐 口林-2-胺 於4-((2-(3·氟苯基胺基）-6七塞唑-2-基 >奎唑啉-7-基）甲基）六氫 吡啡-1-羧酸第三-丁酯（0.034毫莫耳）之粗製反應混合物中， 127834-1 -263 - 200829558 添加二氧陸圜中之4M HCl (4.0毫升，16.0毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌1小時，或直到完成為止，藉LCMS。使 粗製反應混合物濃縮，添加約1毫升DMF，過濾，在預備 HPLC上純化，及凍乾，獲得Ν·(3-氟苯基）-7-(六氫吡畊-1-基甲 基）-6-〇塞唑-2-基）喹唑啉-2-胺，為TFA鹽（1.7毫克）。ES/MS m/z 421 (MH+)。 實例 1161、1165-1171 及 1174 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
步驟1 ·· 此反應係以類似實例9步驟5中所述之方式進行。 步驟2 : 此反應係以類似實例10步驟1中所述之方式進行。 步驟3 ·· 使Boc胺溶於二氧陸圜中，並以4M HC1/二氧陸圜（20當量） 處理。將反應物在室溫下攪拌2小時。使反應物濃縮成白色 127834-1 -264- 200829558 固體，經確認為所要之產物。 步驟4 ··
方法A 於室溫下，使胺溶於DMF與Et3N (3當量）中，並以適當氣 化醯（1.5當量）處理。將反應物在室溫下攪拌10小時，並藉 RP HPLC直接純化，而產生所要之化合物。
方法B 將胺HOAT (1.5當量）、HATU (1.5當量）及Et3N (3.0當量）在 ( DMF中合併。添加相應之羧酸（1.2當量），並將反應物在室 溫下攪拌10小時，及藉RP HPLC直接純化，而產生所要之化 合物。 步驟5 ·· 此反應係以類似實例10步驟2中所述之方式進行。 實例 1153-1155、1157、1158、1160、1162-1164、1172 及 1173 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
127834-1 265 - 200829558
氣化醯 或 羧酸 步驟3 v
步驟1 ·· 此反應係以類似實例9步驟5中所述之方式進行。 步驟2 : 此反應係以類似實例10步驟1中所述之方式進行。 步驟3 ··
方法A 於室温下，使胺溶於DMF與Et3N (3當量）中，並以適當氯 化醯（1.5當量）處理。將反應物在室温下攪拌10小時，及藉 RP HPLC直接純化，而產生所要之化合物。
方法B 將胺HOAT (1.5當量）、HATU (1.5當量）及Et3N (3.0當量）在 DMF中合併。添加相應之羧酸（1.2當量），並將反應物在室 溫下攪拌10小時，及藉RP HPLC直接純化，而產生所要之化 合物。 127834-1 -266 - 200829558 步驟4 : 此反應係以類如徐 4似實例10步驟2中所述之方式進行。 實例1156與1159 主題化合物係根據下文-般圖式製成:
步驟1 ·· 將氯化物與鄰苯二甲醯胺鉀（1·5當量）在〇]^17中合併，二 在微波中，於12叱下加熱丨。分鐘。使反應物濃縮：：於: 膠上，使用0至100%EtOAc/己烷梯度液純化，以提供所、 化合物，為白色固體。 之 步驟2 ·· 此反應係以類似實例459步驟1中所述之方式進〜 步驟3 ·· 此反應係以類似實例9步驟5中所述之方式進^ 步驟4 ·· 127834-1 •267- 200829558 此反應係以類似實例10步驟1中所述之方式進行。 步驟5 ·· 此反應係以類似實例10步驟2中所述之方式進行。 實例1175 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
使胺（得自實例1153或1154)與甲醛（5·0當量37%水溶液）在 室溫下懸浮於CH2C12中。立即添加三乙醯氧基硼氫化鈉， 並將反應物攪拌10小時。在此段時間後，藉由添加水使反 應淬滅，接著濃縮，並藉RP HPLC純化。合併經純化之溶離 份，且依照實例10步驟2處理，產生所要之化合物。 實例1176 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
使胺（得自實例1161或1165)與曱醛（5.0當量37%水溶液）在 室溫下懸浮於CH2C12中。立即添加三乙醯氧基硼氫化鈉， 並將反應物攪拌10小時。在此段時間後，藉由添加水使反 應淬滅，接著濃縮，並藉RP HPLC純化。合併經純化之溶離 127834-1 -268 - 200829558 份’且依照實例10步 ^ . ^ 少鄉2處理，產生所要之化合物。 實例1151 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
步驟1 ·· 將碗基與SnCl2 -(¾ 0)2 (10當量）在異丙醇與12N HC1之溶液 中a併將反應物在no c下加熱2小時，並濃縮至25%原先 體積。使所形成之懸浮液溶於Et〇Ac: CH2Cl2之3: i混合物 中，且以NaHC〇3(飽和水溶液）慢慢中和至pH 7。使所形成 之混合物經過矽藻土填充柱過濾，並分離有機層。將水層 以CH2 CL萃取3x，且使合併之有機物質脫水乾燥，及濃縮， 提供5.7克黃色固體，使用之而無需進一步純化。 步驟2 ·· 於胺在DMSO中之溶液内，在室溫下，添加NaCN (2 〇當 量）。將反應物攪拌1小時，並以水使反應淬滅，且以Et〇Ac 萃取2x。使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮成黃 色油。以0至80%梯度液之矽膠純化，提供所要之產物，為 127834-1 -269- 200829558 白色固體。 步驟3 ·· 此反應係以類似實例469步騾2中所述 步驟4 : 之方式進行。 此反應係以類似實例9步驟5中所述 步驟5 ·· 之方式進行。 2中所述之方式達 此轉化係以類似實例1〇步驟I與步驟 (實例1177
將腈（得自實例11川以1N Na〇H (1〇當量）在微波中，於12〇 C下處理分鐘。使反應物藉处直接純化，以提供所 、要之產物。 實例1178 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
N 將腈（得自實例1151)以IN NaOH (10當量）在密封玻璃彈形 127834-1 -270- 200829558 容器中，於ll〇°C下虛理t太 处里12小時。使反應物冷卻至室溫，、, 濃縮至20%原先體籍。、、夭| 1χτ ττ_ ^ 積添加IN HC1至pH 7，並收集所形成 黃色固體’且乾燥，以提供所要之產物。 實例 1179-1184 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
步驟3
步驟1 ·· 此反應係以類似實例10步驟1中所述之方式，使用得自 實例1178之酸進行。 步驟2 ·· 將酸、HOAT (1.5 當量）、hatu (1·5 當量）及 Et3N (3.0 當量） 在DMF中合併。添加相應之胺，並將反應物在室溫下授拌 10小時，及藉RP HPLC直接純化，而產生所要之化合物。 步驟3 ·· 此反應係以類似實例10步驟2中所述之方式進行。 實例1150 127834-1 -271 - 200829558 主題化合物係根據下文一般圖式製成：
步驟3
步驟1 ·· 使胺懸浮於NH4OH中，並在微波中，於130°c下加熱15分 鐘。使反應物濃縮成黃色固體，使用之而無需進一步純化。 步驟2 ·· 此反應係以類似實例9步驟5中所述之方式進行。 步驟3 ·· 此轉化係以類似實例10步驟1與步驟2中所述之方式達 成。 實例 1144_1149 及 1152 主題化合物係使用市購可得之胺類，根據實例9步驟5及 實例10步驟1與步驟2中所述之一般程序製成。 生物學實例 I· PDK1 激酶 Alpha Screen 檢測 試劑/濃度：PDK1-4肽受質，生物素-GGGGRTWTLCG-NH2 (順 序識別碼：1)，係購自Tufts大學核心設備。PDK1-4肽受質之 127834-1 -272- 200829558 最後濃度為50 nM。ATP受質（腺苷-5’-三磷酸鹽）係購自Roche Diagnostics。ATP受質之最後濃度為1〇 。填醯基-(Ser/Thr) PKA受質抗體係購自細胞發出訊息技術。抗體之最後濃度 為0.3毫克/毫升。含有供體與受體珠粒之Alpha Screen蛋白質 A债測套件係購自PerkinElmer生命科學。供體與受體珠粒兩 者之最後濃度為25微克/毫升。Alpha Screen係用於偵測。生 物素化-PDK1-4肽係藉由PDK1激酶，使用ATP受質而被磷醯 基化。生物素化-PDK1-4肽受質係被結合至經鏈黴胺基酸塗 ；覆之供體珠粒。抗體係被結合至經蛋白質A塗覆之受體珠 粒。經結合至生物素化PDK-1肽受質之磷醯基化形式之抗 體，係使供體與受體珠粒產生緊密接近。供體珠粒在680毫 微米下之雷射照射係產生短暫存活單態氧分子之流動。當 供體與受體珠粒緊密接近時，藉由照射供體珠粒所產生之 反應性氧會引發受體珠粒中之發光/螢光階式反應。此程序 會導致高度地放大之信號，具有在530-620毫微米範圍内之 輸出。檢測係在 50 mM Tris，ρΗ=7·5, 10 mM MgCl2，0.1% BSA，0.01% ^ Tween-20, 2 mM二硫基蘇糖醇，2.5%二甲亞颯中進行。藉由添 加 50 mM Tris，ρΗ=7·5, 90 mM EDTA，0.1% BSA，0.01% Tween-20 使反 應停止。 程序：於10微升PDK1-4肽中，添加0.5微升在二曱亞砜中 之待測化合物。將PDK1激酶與ATP混合，並添加10微升PDK1 激酶/ATP混合物，以使反應開始。使反應進行3-18小時。然 後，藉由添加10微升含EDTA之終止緩衝劑使反應停止。將 珠粒與抗體混合，接著將25微升珠粒/抗體混合物添加至已 127834-1 -273 - 200829558 停止之反應物中。將板於室溫下培養過夜，以允許在被讀 取前之偵測發展。檢測係在384-井格式板中操作。 結果：如本文表1中所示，在該表之實例化合物中，有140 種化合物在上述篩檢中展現IC50小於25 //M，且其中，有131 種化合物展現IC5〇小於5 //M。 II. CDK1 (CDC2)激酶抑制活體外篩檢檢測 試劑/濃度：人類全長Cdkl係購自Upstate (# 14-450)，為具 有環素A之共純化物。在檢測中之最後酵素濃度為0·8 nM。 組織蛋白H1肽受質係購自研究遺傳學公司。此肽具有順序 lc生物素-GGCGPKTPKKAKKL[CONH2](順序識別碼：2)，將其 在最後濃度0.5 //M下使用於檢測中。ATP受質（腺苷-5f-三磷 酸鹽）係購自Roche Diagnostics。ATP受質之最後濃度為1 //M。 P33 T-ATP係購自NEN。生物素化肽受質係於不同濃度之化 合物存在下，使用ATP受質，被Cdkl/環素B酵素磷醯基化。 在反應物中之一部份ATP係經放射性標識，以提供可偵測 之磷醯化作用信號。藉由添加25 mM EDTA，使磷醯化反應 停止。然後，將溶液轉移至購自Thermo電子公司之白色 BioBind鏈黴胺基酸塗覆之檢測板。於洗滌後，將購自Perkin Elmer之Microscint 20閃燦流體添加至各井中，並使用Packard TopCount Microscintillation計數器度量每分鐘之計數（cpm)。所度 量之最高cpm係顯示在此檢測條件下可能之受質最高磷醯 化作用。無酵素存在之反應操作係獲得顯示酵素完全抑制 之cpm。化合物之每一濃度係自以此等數值為基礎之最高信 號產生可度量抑制百分比。檢測係在50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 127834-1 •274- 200829558 mM MgCl2，1 mM DTT，1 mM EGTA，25 mM /3_磷酸甘油酯，1 mM NaF，0.01% BSA/PBS, 0.5 //M 肽受質及 0.8 nM Cdkl 中進行。 程序：將含有 50 mM Tris-HCl pH 7.5，10 mM MgCl2，0.01% BSA/PBS，1.5 mM DTT，1.5 mM EGTA，37.5 mM /3-磷酸甘油酯，1.5 mM NaF，0.75 //M肽受質及1.2 nM Cdkl之反應緩衝劑（100微 升）分配至各井。100%抑制對照井未含有Cdkl。將欲被測試 之化合物以所要之10X濃度添加至具有10% DMSO，50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2 及 0.01% BSA/PBS 之井中。反應係 藉由添加在10 //Μ下濃縮之15微升ATP而引發，使用在<10 nM下之P3 3尸ATP作為標識物。使反應於室溫下持續四小時， 並振盪。將經鏈黴胺基酸塗覆之板以PBS中之1% BSA阻斷 一小時。將EDTA (100微升，50 mM)添加至各鏈黴胺基酸井 中。將一液份（100微升）之各檢測溶液轉移至其相應含有 EDTA之鏈黴胺基酸井。然後，經由將板在室溫下振盪一小 時，進行經放射性標識受質之捕獲。於結合後，將井以PBS 洗務4次，將200微升Microscint 20添加至各井中，並度量 cpm。檢測係在96-井格式中操作。 結果：表1中所列示之許多化合物係根據上述方法篩檢， 且顯示關於Cdkl抑制之IC5〇值小於或等於25 /iM。此外，許 多化合物顯示IC5 〇小於10 //M，或小於1 //M，或小於0.1 //M。 III· CDK2激酶抑制活體外筛檢檢測 試劑/濃度：人類全長Cdk2係購自Upstate (# 14-407)，為具 有環素A之共純化物。在檢測中之最後酵素濃度為5 nM。 組織蛋白H1肽受質係購自研究遺傳學公司。此肽具有順序 127834-1 -275 - 200829558 lc生物素-GGCGPKTPKKAKKL[CONH2](順序識別碼：2)，在最 後濃度〇·5 下使用於檢測中。ATP受質（腺甞-5’-三磷酸鹽） 係購自Roche Diagnostics。ΑΤΡ受質之最後濃度為1 //Μ。P33 r -ATP係購自NEN。生物素化肽受質係於不同濃度之化合物 存在下，使用ATP受質，被Cdk2/環素A酵素磷醯基化。在反 應物中之一部份ATP係經放射性標識，以提供可偵測之磷 醯化作用信號。藉由添加25 mM EDTA，使磷醯化反應停止。 然後，將溶液轉移至購自Thermo電子公司之白色BioBind鏈 f 黴胺基酸塗覆之檢測板。於洗務後，將購自Perkin Elmer之 Microscint 20閃爍流體添加至各井中，並使用Packard TopCount Microscintillation計數器度量每分鐘之計數（cpm)。所度量之最 高cpm係顯示在此檢測條件下可能之受質最高填醯化作用。 無酵素存在之反應操作係獲得顯示酵素完全抑制之cpm。化 合物之每一濃度係自以此等數值為基礎之最高信號產生可 度量抑制百分比。檢測係在50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2， 1 mM DTT，1 mM EGTA，25 mM /5-磷酸甘油酯，1 mM NaF，0.01% 、 BSA/PBS，0.5 //M 肽受質及 5 nM Cdkl 中進行。 程序：將含有 50 mM Tris-HCl pH 7·5，10 mM MgCl2，0.01% BSA/PBS，1.5 mM DTT，1.5 mM EGTA，37.5 mM /3-磷酸甘油酯，1.5 mM NaF，0.75 /zM肽受質及7.5 nM Cdk2之反應緩衝劑（100微 升）分配至各井。100%抑制對照井未含有Cdk2。將欲被測試 之化合物以所要之10X濃度添加至具有10% DMSO，50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2 及 0.01% BSA/PBS 之井中。反應係 藉由添加在10 //Μ下濃縮之15微升ATP而引發，使用在<10 127834-1 -276- 200829558 nM下之P3 3 r-ATp作為標識物。使反應於室溫下進行四小時， 並振盪。將經鏈黴胺基酸塗覆之板以pBS中之1% bsa阻斷 一小時。將EDTA (1〇〇微升，5〇 添加至各鏈黴胺基酸井 中。將一液份（1〇〇微升）之各檢測溶液轉移至相應含有edta 之鏈黴胺基酸井。經放射性標識之受質係經由將板在室溫 下振盪一小時被捕獲。於結合後，將井以pBS洗滌4次，將 200微升Microscint 20添加至各井中，並度量cpm。檢測係在 96-井格式板中操作。 結果··表1中所列示之許多化合物係根據上述方法_檢， 且顯示關於Cdk2抑制之IQ G值小於或等於25 //M。此外，許 多化合物顯示IC5 〇小於10 //M，或小於1，或小於〇1 _。 關於其他化合物之ICw值係提供於表2與3中。 IV·細胞增生檢測擬案：pc-3細胞系之A2780 將A2780或PC-3細胞在1〇〇〇個細胞/井下，接種於9卜井板中 之100微升/井（1〇,〇〇〇個細胞/毫升）生長培養基内。使細胞在 37°C，5% C〇2培養器中黏附至板之底部，歷經3_5小時。使 化合物 >谷於DMSO中，接著轉移至細胞板。將細胞在pi， 5% C〇2培養器中，以化合物培養3天。然後，將含有化合物 之生長培養基自細胞移除’並添加新培養基，接著為1⑻微 升細胞滴定Glo檢測試劑（Promega)。將此混合物振盪i分鐘， 然後培養10分鐘，無需振盈。化合物之活性測定係藉由在 Trilux儀器上之偵測施行。在表！之實例化合物中，有1〇1種 化合物展現IC5 G小於10 //M，且其中，有87種化合物展現IC5 〇 小於5 。 127834-1 -277- 200829558 V·細胞增生檢測擬案：PC_3細胞系 將PC-3細胞在1〇〇〇個細胞/井下，伴隨著生長培養基，於 100微升/井（10,000個細胞/毫升）中，接種於黑色壁、透明底 部96-井板内。使細胞在37它，5% c〇2培養器中黏附至板之 底部，歷經3-5小時。 將待測化合物在DMSO中稀釋至500x。將六種化合物之 DMSO溶液轉移至96井圓底板，第2行，第B-F列中之細胞。 進行各化合物之1 : 3連續稀釋。此連續稀釋包括將2〇微 升DMSO添加至含有化合物之井中，並進行第2_1〇行之橫越 板之1 · 3稀釋。第11行僅含有DMSO。連續稀釋係使用Bi〇Mek 2000擬案”使用250微升尖端之CP連續稀釋”或，，增生化合物” (若使用20微升尖端時）進行。 於96深井區塊’第2-11行，第B-F列中，轉移5〇〇微升生長 培養基。使用FX擬案” HH_CellASSay一 2微升至500微升”，將2 从升付自化合物板之各細胞之化合物轉移至含有5⑻微升 生長培養基之96深井區塊中之相應細胞。將儀器程式化， 以使化合物在生長培養基中稀釋，然後將1〇〇微升該混合物 轉移至含有細胞之細胞板。 將其中已添加待測化合物之細胞板在37°c下培養3天。在 培養之後，移除培養基，並以新培養基置換。將細胞滴定 Glo (100微升）添加至各井中，並將板振盪1分鐘，接著培養 1〇分鐘，無需振盪。然後，將板使用Trilux儀器讀取。 VI. pAktT308ECL 檢測擬案 在弟1天’將PC-3細胞於15,麵個細胞/井下，於励微升/ 127834-1 -278 - 200829558 井（10,000個細胞/毫升）生長培養基中，接種於黑色壁、透明 底部、經聚-L-離胺酸塗覆之板内。將細胞在37°C，5% C02 培養器中培養過夜。 在第2天，將MSD ECL板以每井150微升3% MSD阻斷劑A 阻斷兩小時。 將待測化合物在DMSO中稀釋至500x，然後使用BioMek 2000儀器，使其接受進一步連續稀釋。接著，將經DMS0稀 釋之化合物稀釋於生長培養基中，然後添加至細胞板中。 將細胞板在37°C，5% (：02培養器中，以化合物培養六小 時，然後移除生長培養基，並將55微升MSD溶胞緩衝劑添 加至冰上之細胞板中。使板在冰上溶解，歷經五分鐘，接 著於4 C下’在板振鹽：器上激烈振盈15分鐘。將經阻斷之 MSD檢測板以lx MSD洗滌緩衝劑洗滌兩次，接著按下述添 加細胞溶胞產物：將30微升細胞溶胞產物添加至pAkt308板 中，並將13微升溶胞產物+ 12微升溶胞緩衝劑添加至tAkt 板中。然後，將板密封，並於4°C下振盪過夜。 在第3天，將MSD板以lx MSD洗滌緩衝劑洗滌四次，然後 將25微升/井之MSD SULFO-TAG抗體於1%阻斷劑中稀釋至10 nM最後濃度。將緩衝劑添加至抗體稀釋劑中，將其添加至 檢測板中。接著將板密封，並在室溫下培養1·5小時。然後， 將板以lx MSD洗條緩衝劑洗務兩次，接著添加150微升/井 之1.5x MSD讀取緩衝劑。將板於添加讀取緩衝劑後，使用 Trilux儀器立即讀取。 在表1之實例化合物中，有62種化合物展現IC5()小於1〇 _， 127834-1 -279- 200829558 且”中有57種化合物展現％。小於5 _。關於代表性化合 物之特疋IC5 0值亦提供於表2與3中。 上文引述之各專利、㈣申請案及期刊論文之内容均據 此且針對所有目的併於本文供參考，猶如以其全文完整地 提出一般。
許多本發明之具體實施例已被描述。但是，應明瞭的是， 各種修正可在未偏離本發明之精神與範圍下施行。因此， 其他具體實施例均在下述請求項之範圍内。 ί 127834-1 280- 200829558 表2 實例 結構 活性 分子量 LC/MS (4.5分鐘操作} MS (M+1) m/z Rt (分鐘） LC/MS <1.5分鐘 操作） MS (M+1) m/z Rt (分鐘} 177 U 〇 * 428.2882 428/430 3.84 178 irkit 373.4141 374.1 3.51 179 Η^γ^γΒτ ηνΛν^ Ο人 CH, V νη2 ♦Hr 449.3103 249/251 3.66 180 n^y^y^ch ηνΛν^ 7¾ νη2 *** 394.4362 395.1 3.39 181 χσΒ, ΗΝ^^γ^ι 0 人 Μ * 464.3212 464/466 4.92 182 νύυ^0Η ηνΛν^ χΧΧ Ο〆％ 人9 CH, 409.4471 410.1 4.57 183 Ν^γ^γβΓ ΗΝ人Ν人-^ ^νΥ^ίΓΝΗ2 0 0 4r 386.2078 386/388 3.16 127834-2 281 - 200829558
127834-2 282 - 200829558
127834-2 283 - 200829558
127834-2 284 - 200829558
127834-2 285 - 200829558 220 ν^ΥΥ〇η ΗΝ^Ν^ 'Όνη 514.587 515 1.79 221 Ονώ^ΌΗ 〇 k^o ★★ 584.6774 585 1.90 222 HN^.V Η,ΝγΧΧ^ Χ^Η ο ^-ν,Ν CH, k* 509.5713 510 1.83 223 w ο k^〇 *** 472.5462 473 1.98 224 Oj0ln °〇η 0 k^o * 542.6366 543 2.11 225 WH ^Ns^XX^ X^NH T wn-ch^ ★★貪* 467.5305 468 2.01 226 Ν-γγΒΓ hnAn^V 广 Ν-0γΝΗ2ΌΝΗ 〇 ★ 527.4203 527/529 2.03 227 Ν^^γ^γθΓ ΗΝ^Ν^γ ° 0 * 597.5107 597/599 2.16 228 Ν*^γ^γθΓ ΗΝΛΜ^ν V0V〇Oh ★* 522.4046 522/524 2.07 286 - 127834-2 532200829558
127834-2 287- 531.6381 2.09 526.6224 381.4145 317.3941 395.4849 478.5744 464.5912 317.3505 375.3863 527 2.13 381.9 2.18 318.1 1.74 396 2.03 479 2.01 465.0 1.96 318 0.61 376 0.61 200829558 238 HN 义 〇於哄 ***★ 395.4413 396 0.60 239 H3CY^〇 CH, **** 387.4409 388 0.60 240 n^y^ch hnanX.J 。〇、 * 371.4419 372 2.03 241 hnw"ch $ O^NM 0 CH, 385.4687 386.1 2.11 242 n^Y^Y^ch ηνΛν^ Λ ^γΚ^〇^γΝΗζ irkicit 361.3595 362.1 2.14 243 u^y^Y^CH ηνΑγΛ^ 0 ^n'ch, ★* 415.4945 416.0 2.16 244 ν^Υ^|Λ ηΛ人> ★貪 377.4021 378.1 2.07 245 ηνΛνΛ^ 0^X0° ** 443.5481 444.0 0.51 246 ν^Τ^ΤΒγ ηνΛν^ ¥汰〇。 456.3418 456/458 0.78 288 - 127834-2 200829558 v
127834-2 289 - 200829558 256 hnAn^ 〇N^0LA^CH3 *** 415.4945 416.2 2.01 257 n^y^ch ηνΛιΛ> OnvJOLA^ch, CH3 **★ 429.5213 430.2 2.17 258 Ν-γγ^0Η ηνΛν^ **★ 443.5481 444.1 2.27 259 HN义 〇jiup 485.5849 486.2 2.14 260 Ν^γγΒΓ ηνΛν^ 0 ^N、CH3 ** 455.3577 455/457 0.61 261 n-^Y^CH HaC^Y^N^ 0 N'CH3 ieirkie 400.4836 401.2 0.56 262 ° ^Ν-0Η3 icicit 414.5104 415.2 0.61 263 Ν-γγΒΓ HNAN^V fJ0 ^nh it 389.2266 389/391 0.71 264 Ν^γ^γθΓ HNAN^V pJ^ "^NH F ★ 407.2167 407/409 0.73 290- 127834-2 200829558
127834-2 291 - 200829558 274 CH, ** 453.5037 454.2 0.57 275 ν、ΓΎβ「 ηνΎ ★ 377.2156 377/379 0.73 276 nWBr Λ) °^νη2 ★ 437.2993 437/439 0.66 277 力。，2 ☆ ** 440.3032 440/442 0.60 278 νΎΥΒγ ηνΎ h3c’ ★ 496.3668 496/498 0.62 279 Ν^γγΒΓ ΗΝΛΝ^ν ό、 * 371.2365 371/373 0.70 280 HNAN^V 。Ο。 irk 498.3786 498/500 0.62 281 ΗΝ人Ν人/ ^Ονη ** 316.3624 317.1 0.67 282 n-y^ch ηνΎ J0 〇^νη Λ〇 *** 443.5045 444.1 0.61 292- 127834-2 200829558 283 HNAN^V ** 322.3415 323.1 0.70 284 n^y^y^ch ΗΝΛΝ^ν cr^ °， ** 382.4252 383.1 0.63 285 n-^y^ch ηνΛν 人 **★ 385.4291 386.1 0.58 286 Λ HjC ** 441.4927 442.1 0.60 287 N*^r^V8f H入U °δ CH, it 454.3696 454/456 0.71 288 ν^τ^τβγ 〇^0uN V 479.3797 479/481 0.75 289 必CH .TO" CH, * 399.4955 400.1 0.65 290 hnAn^ 〇j6^n CH, irkit 424.5056 425.1 0.69 291 N^d ★ 396.452 397.1 0.71 293 - 127834-2 200829558 292 Θ。、 ★* 399.4559 400.1 0.65 293 Λ η0*^^ He 455.5195 456.1 0.67 294 N-^CH3 ** 408.463 409.1 0.68 295 J0 〇^-〇 Co iric 457.5313 458.1 0.65 296 JOT 0 〇^H O 0 ★* 484.3518 484/486 0.66 297 nWBr 〇,υφ 〇>c：nh irk 516.3687 516/518 0.68 298 0 〇^nh O 0 ★ ** 429.4777 430.1 0.60 299 彡CH νγό ^NH OH itit 360.415 361.1 0.61 300 hnAn^V οΟ^Ϊ VnH icirk 461.4946 462.1 0.63 294- 127834-2 200829558 301 ό °^h Ο 0 ** 443.5045 444.1 0.63 302 OH N/A 374.4418 375.2 0.66 303 HNANi>V 〇^υφ ** 475.5214 476.1 0.67 304 ηνΎ η/ * 452.5196 453.1 0.66 305 n^y^ch ηνΛν^ ^〇-ΝγΙ^Χ〇χ\^ΝΗ2 0 HritHe 361,4031 362.0 0.59 306 Ν^Ύγ^Η ηνΛν^ 〜、κ 0 ** 389.4567 390.1 0.60 307 n^y^y^ch ΗΝ 又 η〇^〇^6 h3cN N/A 424.5056 308 n-y^y^ch ηνΑιΛ^ η/ *★** 424.5056 425.1 0.68 309 n^^y^ch hnAiA^ Ν^Χλ〇 丫 H, h3cN L〇H irkirk 414.4668 415.1 0.62 295 - 127834-2 200829558 310 ηνΛν^ h3c *★* 479.3797 479/481 0.73 311 ηνΛν^ mr*** 469.3409 469/471 0.68 312 WH Η3〇-Κρ^ν^ΝΗ2 411.4669 412.1 0.62 313 N^Y^YBr Ν=^ 〇 ★ 466.341 466/468 0.68 314 WH η3〇ν/υ^Μ々χη3 〇 CH, 439.5205 440.1 0.64 315 W Η,Ο-Ν^ν^Π 0 、 irkit 467.5741 468.2 0.68 316 Ηχ〇" h3c-n/V^^^?^ch^ V 0 Lch3 it 522.4482 522/524 0.73 317 WH h3c-nV^^H^CH3 〇 ★★ 453.5037 454.1 0.68 318 JQO" * 508.3778 508/510 0.74 296- 127834-2 200829558 319 ★* 437.5047 438.1 0.64 320 Ν^γ^γΒΓ H入人J ★ 492.3788 492/494 0.69 321 irk 465.5147 466.2 0.68 322 Ν--γγΒΓ HN人N Hi^VxX3 * 520.4324 520/522 0.70 323 Ν、^Η對掌性 ηνΛν^ Ηζΐ^ο^ h3cN *★★女 410.4788 411.1 0.67 324 ^YY^CH對掌性 ηνΛν^ ,^0''〇Η HjC 410.4788 411.1 0.67 325 WH ?χ ★★ 399.4519 400,1 0.78 326 νΎΥ^〇Η mXN^ Λΐ N j HjC ★* 399.4519 400.0 0.88 327 n-^y^y^ch hnAn^ h3c 410.4788 411.1 0.67 297 - 127834-2 200829558 328 HN人 h3c 410.4788 411.1 0.67 329 必CH對掌性 ηνΛν^ ^^γζ>Χ〇-^ν^ΝΗ2 η/ 、 414.4668 415.1 0.62 330 ν^υ^τ°η ΗΝ人Ν人d ό * 238.249 239.0 1.69 331 I hnV1^ ό A A >^CH * 301.1461 300.9/302.9 2.11 332 HN、J〇 ό ic 246.272 247.1 2.03 333 hnotb「 fS 9h3 阶 丫 夤 468.3092 468.0/470.0 3.00 334 WH ㈣、y^1。丫 irk 399.4083 400.1 2.48 335 H3C-NpA〇^«V ★★★ 438.4888 439.2 2.62 298 - 127834-2 200829558 336 icieitit 495.5841 496.2 2.28 337 WH *** 456.5036 457.2 2.54 338 W 〇 irkie 509.5673 510.2 2.39 339 ^CH 對掌性 JOC^ 482.5414 483.2 2.63 340 彡CH HNxj〇^ itirk 495.5841 496.2 2.22 341 么CH 對掌性 HN^xr irk 482.5414 483.2 2.62 342 WH *** 504.5686 505.2 2.41 343 W 〇 ***★ 483.5295 484.2 2.30 299- 127834-2 200829558 344 WH *★ 482.5414 483.2 2.53 345 ^CH xc^ 阶—。H ★* 456.5036 457.2 2.36 346 w 489.5367 490.2 2.26 347 w H3c-N/y^〇^H^^1 〇 •k 494.596 495.2 3.14 348 ^CH hXD"n irkirk 489.5367 490.2 2.25 349 WH H3C~N/y^〇^^CH3 〇 ** 426.4778 427.2 2.47 350 H3C^Np^^°"YNv^ ** 468.5146 469.2 2.47 351 h/?Tch Άύ0, * 481.5573 482.2 2.18 300 - 127834-2 200829558 352 HNwfH ★** 481.5137 482.2 2.23 353 hnot": ， 509.6109 510.3 2.21 354 Ν^γ^γβΓ ηνΛν^ irk-k 467.3251 467.1/469.1 2.61 355 ΗΝ人Ν人〆 h3c-n^^〇^YH'ch3 * 469.5463 470.2 1.96 356 ** 413.4391 414.2 2.33 357 ^CH 6^ν〇 0 ★★★ 386.4528 387.2 2.41 358 WH 6^h ** 382.4252 383.2 2.34 359 wh 382.4252 383.2 2.21 301 - 127834-2 200829558 360 ^CH *** 360.415 361.2 2.38 361 WH 〇 ch3 irkieic 359.4309 360.2 2.13 362 义CH 0 ch3 ★★ 358.4428 359.3 2.75 363 ^CH HNW O *★ 382.4252 383.2 2.52 364 HWC: ό^ν〇ν O ftfcic 427.5055 428.3 2.29 365 w 0lv〇n，CH3 O ** 399.4955 400.3 2.15 366 么CH對掌性 HNW 丫.Q *★* 385.4687 386.3 2.19 367 WH O 禽* 378.4332 379.2 2.83 -302 - 127834-2 200829558 368 HN WV。 0 464.5266 465.2 2.30 369 么CH對掌性 ό^Ν^,Ο 0 irk* 372.426 373.2 2.56 370 彡CH 0 irk* 369.3825 370.2 2.60 371 ^CH對掌性 ό^ν〇 ** 372.426 373.2 2.55 372 彡CH Ηχρ" 418.4582 419.2 2.31 373 νΎΥ^Η對掌性 ηνΛν^ 0uYo irk 413.4787 414.2 2.30 374 WH &V〇 ** 393.4481 394.2 2.17 375 WH 0 **★ 379.4213 380.2 2.26 303 - 127834-2 200829558 376 彡CH 丫 ch3 *★* 316.3624 317.2 2.29 377 彡CH ΗΝχχ^ όυ、/ •kirk 378.4542 379.2 2.71 378 彡CH 丫C>vCH3 ★** 346.3882 347.1 2.78 379 ΗΧΧΧ 0Uy<Vchh3 ο ch3 * 429.3159 429.1/431.2 3.41 380 hnwh do w Ϊ Yh， ** 374.4418 375.2 3.20 381 w 0 394.4362 395.2 2.36 382 N ** 300.3634 301.2 2.05 383 J〇TCH N H,C *** 408.463 409.2 2.26 304- 127834-2 200829558
127834-2 - 305 - 200829558 392 ηνΛν^ *** 419.4859 420.2 2.21 393 HN 义 、N’ 408.463 409.2 2.60 394 w cr^。〜 h/ *** 470.5304 471.3 2.48 395 w N·^ 0 H3C ★** 492.5406 493.2 2.29 396 WH h3c 469.5463 470.3 2.24 397 w /。〜ycr h/ *禽** 509.6109 510.3 2.24 398 NnrT^CH對掌性 HN人N人^ <r^。〜Ά H,C *** 495.5841 496.3 2.28 399 WH νΎ6。〜γ〇 h/ ★** 489.5367 490.2 2.32 306 - 127834-2 200829558 400 WH N-^ 〇 H3C iefr** 426.4778 427.3 2.42 401 WH Nyii。^ it** 488.5696 489.2 2.72 402 NJ 〇 H3C 509.6109 510.3 0.66 403 y 〜!^yO h3cT *** 496.5682 497.2 0.73 404 hWH 4。〜《/r 〇 H3C 505.5357 506.1 0.67 405 N^jix◦〜R^X) h/ 489.5367 490.2 0.83 406 n^Y^Y^ch hnAn^* 4/1 Hr* 408.463 409.1 0.69 407 n^YY^CH hnAn^ ^NY*〜O、CH3 ** 386.4528 387.2 0.81 307 - 127834-2 200829558
127834-2 308 - 200829558 416 A〆0 ★ 488.5922 489.1 0.77 417 ηνΛν^ 0 ** 425.5333 426.2 0.70 418 n^y^y^ch ηνΛν人> 408.463 409.1 0.77 419 ηνΛν^ fe/P ★* 444.496 445.1 0.70 420 n^Y^Y^CH ηνΛν^ irk 408.463 409.1 0.82 421 n^y^>ch ηνΛν^* o k^o -k 490.5644 491.1 0.72 422 n^YY^CH ηνΛν^* ^Nr〇 irkic 419.4859 420.1 0.68 423 n^^y^y^ch hnAn^ fe/r〇NH icie 489.5803 490.2 0.68 309 - 127834-2 200829558 424 對掌性 ηνΛΑ^ Λ λοη ^νΥ^νη2 0 ** 401.4677 402.2 0.64 425 對掌性 ηνΛν^ (Λ WAsH3C^〇H ** 401.4677 402.2 0.64 426 n^Y^ch ηνΛν^ $ ★* 300.3634 301.1 0.59 427 n^y^y^ch ηνΛν^ k^N^CH, 禽* 342.4002 343.1 0.75 428 n^y^y^ch ηνΛν^ h3c-n/Y^°^Y^^CH3 〇 CH3 469.5463 470.2 0.68 429 Ν-γ^γ^〇Η ΗΝΛΝ^ H3C.N^^〇^^^CH3 *** 497.5999 498.3 0.71 430 n^^Y^CH HN人N人'^ Η3οΝ、^^。 ** 483.5731 484.3 0.68 431 n^y^y^ch ηνΛν^ H3C-N^^〇^^^CH3 469.5463 470.2 0.67 310- 127834-2 200829558 432 ηνΛν^ irk* 509.6109 510.3 0.69 433 ηνΛν^ ch3 irk 523.6377 524.3 0.70 434 νύύ^〇η ηνΛν^ 女** 509.6109 510.3 0.72 435 ηνΛγΛ> *★* 511.5831 512.3 0.69 436 n^v^Y^CH HN 人 N人> CH3 ^Α^〇Ν〜ά * 525.6099 526.3 0.69 437 Ν-γ<γ^〇Η ΗΗ^Κ^ H3C-Np^〇^a^Q^CH3 irk 495.5841 496.2 0,69 438 阶 Ν：γίΧ-γΙν> NJ 。H3C“ ** 509.6109 510.3 0.70 439 iCH對掌性 Χ〇^ ieit 507.5951 508.3 0.69 311 - 127834-2 200829558 440 ^CH 對掌性 ηνΛν^ 509.6109 510.3 0.72 441 對掌性 ηνΛν ** 507.5951 508.3 0.69 442 ^.CH 對掌性 xc^ irk* 509.6109 510.3 0.72 443 Ν^γ^Η對掌性 ηνΛν^ ★ 495.5841 496.2 0.66 444 ΊΎΥ^Η HN 人 N人^ CH3 -Ar°N、 * 509.6109 510.3 0.70 445 Ν^ν^Η對掌性 ηνΛν^^ ^iw〇."C3 H,C^ 0 T CH3 ★ 495.5841 496.3 0.66 446 n^y^y^ch ηνΛν^ nCH3 η3ο-ν^^〇^Ν^ ic 495.5841 496.2 0.67 447 m^Y^Y^ch hnAn^ H3oN、p^^。丫 * 507.5951 508.3 0.69 312- 127834-2 200829558 448 ηνΛν^ * 496.5682 497.2 0.81 449 n^v^V^CH HN 又 阶cA〇y” i ** 482.5414 483.2 0.83 450 ηνΛν^ *** 496.5682 497.2 0.81 451 N-WW^CH ηνΛν^ *** 493.5287 494.2 0.71 452 n^y^>ch ΗΝ 义 **** 495.5405 496.2 0.71 453 n^y^y^ch ηνΛν^ irirkir 505.5357 506.2 0.70 454 么CH對掌性 ηνΛν^ 阶 〇^Υχ5 **★* 495.5841 496.2 0.73 455 ^CH對掌性 ηνΛν^ Άυ'，6 ** 495.5841 496.2 0J3 313 - 127834-2 200829558 456 *** 524.6258 525.3 0.66 457 Ν-γ^γΒΓ ηνΛν^ it* 396.2466 396.0/398.0 1.01 458 Ν-γγ^0Η ΗΝ人Ν人d •kirk 341.3725 342.1 0.72 459 n^y^y^ch ΗΝ 又 Ν^1 h3c-〇^^〜N。 **★* 438.5324 439.2 0.69 460 n^y^y^ch ηνΛν^ h3c-n；"Y^〇^YCH3 CH3 *** 426.5214 427.2 0.68 461 n"w^ch ηνΛν^ 阶〇"^。〜。 ★★ 454.5314 455.2 0.67 462 Ν-γ^γ^0Η ΗΝ 又 fA^ ** 432.485 433.2 0.70 463 νύύ^οη HN 又 N^1 icirk 452.5592 453.2 0.71 314- 127834-2 200829558 464 ^CH 對掌性 ηνΛν^ Λ η，， 阶 。丫 523.6377 524.3 0.73 465 對掌性 ηνΛν^ Λ Η了 阶 /。丫'，ό ★* 523.6377 524.3 0.73 466 η/ *★ 497.5563 498.3 0.75 467 w H3C ★貪 456.5036 457.2 0.87 468 Ν、^ώ。〜 H3C *** 509.5673 510.3 0.72 469 Γ N^ii。〜!^ν icirk 492.5406 493.2 0.74 470 w Cf^。〜 H3C *★* 479.4979 480.2 0.80 471 wH n'^0l。〜γΝ。 H3C 495.5841 496.3 0.68 315- 127834-2 200829558 472 ^CH 對掌性 〜〜，ο NJ 0 H,C ** 482.5414 483.1 0.81 473 X CH3 ** 492.5406 493.1 0.80 474 ^CH 對掌性 ** 482.5414 483.1 0.81 475 WH N、^yii。〜γΟ h3c ** 490.5248 491.1 0.81 476 h^ch h3c * 519.5625 520.2 0.84 477 w N Ά〜f h3c ie-k* 514.5468 515.2 0.84 478 n^v^Y^CH ch3 h/ 〇 * 503.5635 504.2 0.88 479 w: Ν^γ^0^^γΌ^α 、N』 0 H,C * 523.9818 524.2 0.96 316- 127834-2 200829558 480 ^CH 對掌性 、〆 〇 H3C ★★★ 495.5841 496.2 0.69 481 w cA。〜V〇h *** 509.6109 510.3 0.68 482 ^CH 對掌性 〜ΚγθΗ η/ *** 495.5841 496.2 0.69 483 彡CH 對掌性 ΗΝΧ^ NCr^0〜HT^ H3C irkit 481.5573 482.2 0.69 484 ^CH 對掌性 Ηχο^ ΝηΧΙ0-^«γ.〇 0 H3C **★ 495.5841 496.2 0.70 485 必CH對掌性 ΗΝΧ^ 丫 OH 〜 NJ 〇 H3C •kirk 485.5453 486.3 0.66 486 ^CH對掌性 JOT H3C *★ 485.5453 486.3 0,66 487 ^CH 對掌性 ΗΝχχ^ γ’Ο^、CH3 η/ *** 509.6109 510.3 0.69 317- 127834-2 200829558 488 ^CH 對掌性 JCO^ Nyii。〜代 h3c *** 495.5841 496.2 0.69 489 ^CH 對掌性 h3cN irkrk 509.6109 510.3 0.69 490 ^CH 對掌性 ΗΝχχ^ 〜R，r、〔P NJ 〇 〇Η3 h3c 509.6109 510.3 0.70 491 ^CH對掌性 ηνΛν^ 阶 cr^"。〜V^NHa 455.5195 ! 456.1 0.65 492 ^CH 對掌性 HN人N人^ 阶〇^^。〜*γζΝΗ **** 509.6109 510.2 0.68 493 ^CH 對掌性 ηνΛν^ •kirk 455.5195 456.0 0.65 494 w 〜Vcxc, ★** 523.6377 524.2 0.72 495 對掌" HN 又 *★ 483.5731 484.2 0.66 318- 127834-2 200829558 / \
127834-2 319- 200829558
127834-2 320 - 200829558 512 ηνΛν^ 阶〇"^。〜 481.5573 482.2 0.66 513 n^^Y^CH ηνΛν^ H3C^^^〇^KY"[jACH3 ★★★ 483.5731 484.2 0.66 514 n^y^y^ch HN 人 *** 525.6099 526.3 0.65 515 n^y^y^ch H3c-N-Y^〇 〜1S〇J 0 *★* 532.6052 533.3 0.67 516 hWH 阶〇^。〜γΊ •kirk 538.609 539.3 0.64 517 n^^ch 靡 pH HprfT^。〜 N5^ 0 497.5563 498.2 0.63 518 么CH 對掌性 ηνΛν^ f 阶〇"^。〜Ά *★* 499.5474 500.2 0.66 519 ^CH 對掌性 ηνΛν^ f f 。〜 irk* 517.5375 518.2 0.68 321 - 127834-2 200829558 ί
127834-2 322 - 200829558 528 財性 w/。〜y ★* 523.6377 524.4 0.68 529 n-^ch ηνΛν^ Λ rCHa h3c-n/5Y^A。〜Ns^CH3 *禽* 440.5482 441.3 0.69 530 hnAn^ 阶 cA°〜HnxXn ic* 486.5368 487.2 0.82 531 νύύ^η HN 人 N 人d NHj 〜βγό ”』 ο h3c *★ 504.5516 505.2 0.68 532 Ηχ〇^。： ν^γ^。〜 h3c irk 505.5357 506.2 0.71 533 /。〜 咚cT *** 504.5516 505.2 0.66 534 n^y^t^ch NHL, Np^◦〜ty6N H3c *★** 504.5516 505.2 0.67 535 xiy^CH OH h3c *** 505.5357 506.2 0.68 - 323 - 127834-2 200829558 536 ηνΑν^ ★* 432.485 433.2 0.70 537 w ** 447.4999 448.2 0.70 538 n*^y^y^ch ηνΛν^ * 517.5903 518.2 0.75 539 n-^y^y^ch ηνΛν^ ** 432.485 433.1 0.70 540 n^Y^CH hnAn^ HO^ irk 462.5108 463.1 0.71 541 n^y^y^ch hnAn^ itirk 467.5741 468.2 0.62 542 n^y^y>ch hnAn^ icif 447.4999 448.2 0.69 543 ^CH對掌性 ηΛ^ ** 468.5146 469.2 0.68 324 - 127834-2 200829558 544 么CH對掌性 χ〇^ 468.5146 496.2 0.68 545 WH ^。〜π HaC ★★★ 504.5516 505.1 0.71 546 ΗΧΟ" ^。〜γΟ h3c **★* 489.5367 490.1 0.70 547 hW h3cN 。 Hr** 495.5649 496.1 0.83 548 W 〇 ir-k* 552.6166 553.2 0.76 549 <r^。〜 h3c -kirk 524.6066 525.1 0.69 550 WN h/ 0 ★*** 510.5798 511.1 0.71 551 w: n NCT^。〜V^O H3C ★ 574.642 575.2 0.73 325 - 127834-2 200829558 552 Ά。〜ηνό HaC •kit^efe 468.5582 469.1 0.67 553 ^。〜 HjC ^ **** 481.6009 482.1 0.61 554 ΝΎΥ^Η ηνΛν^ *★禽 429.4777 430.0 0.69 555 iCH對掌性 xo； N/A 454.4878 455.2 0.62 556 么CH對掌性 JOO； N/A 454.4878 455.2 0.63 557 ^CH對掌性 JOO^ N/A 467.5305 468.2 0.64 558 ^CH 對掌性 〜' N/A 511.5831 512.2 0.66 559 ^,CH 對掌性 ㈣兵 N/A 467.5305 468.2 0.64 326 - 127834-2 200829558 560 ηνΛν^ H广hV^〇〜NH2 N/A 414.4668 415.2 0.52 561 ηνΛν^ 〜NH2 N/A 428.4936 429.2 0.65 562 ηνΛν^ 〜ΝΥ>ΧΗ3 〇 CH3 N/A 499.5721 500.3 0.55 563 ηνΛν^ 阶〇^^0〜nX^0、CH3 N/A 500.5562 501.3 0.61 564 ηνΛν^ h3c-ct^。〜 N/A 513.5989 514.3 0.67 565 ^-0CH3 x〇^ h3c-h/^^〇^NY^°'ch3 N/A 514.583 515.3 0.75 566 對掌性 ηνΛν^ h3c-n、P^X 〜Υ^ΝΗ N/A 553.6635 554.3 0.69 567 J〇6^H Φ 0=宇=0 NHj 358.8079 359.0 2.58 327 - 127834-2 200829558 568 妙。H 汐、νη2 **** 358.8079 359.0 2.59 569 φ irk-k 377.877 378.1 2.22 570 φ Ο—S —Ο ό ie 428.8983 429.1 3.04 571 J〇0^H Φ ★★★ 362.8185 363.1 2.81 572 彦⑶ ★ 428.8983 429.1 3.05 573 ★*** 362.8185 363.1 2.88 574 ，貪Η ό ★ 279.729 280.0 3.28 575 * 345.7918 328 - 127834-2 200829558
127834-2 329 - 200829558 584 **★ 378.8611 379.1 2.25 585 0，sVCHi 386.8615 387.1 2.79 586 J〇ycH ο ** 378.8611 379.1 2.41 587 φ °C o=s=o nh2 ** 437.3163 437.0/439.0 2.89 588 Ν^γγβΓ ηνΎ 0L/ T /、nh2 * 437.3163 437.0/439.0 2.88 589 Ν'!ίίγ,ν,ΒΓ ά, °ΤΓ HN^CH, 0 ** 429.3159 429.1/431.1 2.90 590 j?7Br ό^/ °τΓ3 ό * 534.4762 534.1/536.1 2.75 591 ν<5Ύ^ΓΒγ ό °τ：3 ** 465.3699 465.0/467.0 3.13 330 - 127834-2 200829558 592 Ν^γ"γβΓ ΗΝ人Ν人〆 Λ ch〇3YCH3 ^ιΓΝ/> CHa n'N * 439.3151 439.1/441.1 2.68 593 φ Χ o=s=o ΝΗ2 382.4422 383.1 2.57 594 彡CH ΗΝχ^ όι,ρ °τΓ 6 'νη2 irkit 382.4422 383.1 2.57 595 °τΓ ΗΝ 丫 CHj irkic 374.4418 375.2 0.79 596 .w ά/χΓ /'•ς * 479.6021 480.2 0.77 597 ό °ΤΓ 410.4958 411.2 0.86 598 ηΧΧΓ ν、ν ★ 384.441 385.2 0.74 599 ,x?rcH 。丄ο ** 430.5054 431.2 0.85 331 - 127834-2 200829558
127834-2 332 - 200829558 608 對掌性 ηνΛν^ ㈣yji。飞yON *★* 523.6377 524.2 0.69 609 八八>CH 對掌性 ★** 509.6109 510.2 0.71 610 N^^CH對掌性 HN入N人^ ★★★ 503.5635 504.2 0.90 611 n^^ch 娜 HN人N HjC.N^〇Vr〇 irkit 509.6109 510.2 0.70 612 Ν-γ^εΗ 娜 ΗΝ 人 H3c-Np^^〇^r^N_CH3 *** 506.5674 507.2 0.70 613 Νγγ^Η _ *★* 523.6377 524.2 0.70 614 Nnrr^cH對掌性 ηνΛν^ *** 496.5682 497.2 2.48 615 對掌性 hNXX5^ H3c-N^^°^Hnr^°'cHs 484.5572 485.2 2.36 - 333 - 127834-2 200829558
i. 616 Nnrr^CH對掌性 ΗΝΛΝ 人一 — ★*** 496.5682 497.2 0.82 617 νύυ^η對掌性 ΗΝ 人 503.5635 504,2 0.71 618 A A >CH對掌性 H3C-Np^^〇^TCH3 貪*** 440.5046 441.2 0.75 619 NnrY^CH對掌性 HN人N人^ irkir 502.5964 503.2 0.86 620 ir* 623.7539 624.3 2.98 621 n^>ch對掌性 ηιΛΛ^ 阶 cA。飞，τ9η ***★ 523.6377 524.3 0.69 622 **** 360.8067 361.1 2.290 623 n-nCH3 irk* 368.3984 369 127834-2 .334 - 200829558 624 ,ch3 N-N S H 食 423.2725 424 625 〇T°'CH3 H^NJQ〇rBr S H * 450.2944 451 626 cra〇H3 ,ΝγΛΝΐί〇^Η l H * 395.4203 396 627 n-YV^h ηνΛν^ 0 ★★ 401.4677 402 628 Ν-γν， ηνΛν人〆1 irk 367.3877 368 629 n^Y^CH ηνΛν^ ^ώγ^ΟΗ3 0 n-ch3 S * 395.4413 396 630 n^y^>ch ΗΝΛΝ^ν 广 ΝώγΝΗ2 0 **★ 407.8592 409 - 335 - 127834-2 200829558 631 **★ 402.8435 404 632 ηνΛν^ ,Ν」 〇 H3C *★ 408.463 409 633 α 465.5583 466 634 ηνΛν^^ <Τ^、3 Η,〇 *** 382.4252 383 635 n^yy^ch ηνΛν^ h3c *★ 426.4778 427 636 n^Y^Y^ch ηνΛν^ * 380.4094 381 637 ΗΝ 义 Η3』Τ^〇 ic 379.4213 380 638 WH η3〇-υ^\^ Ν ★ 379.4213 380 336 - 127834-2 200829558 639 n^y^y^ch 〆 0 HjC irk* 416.8703 418 640 專CH ^ α & **★* 360.8067 362 641 n^^Y^CH ηνΛν^ ί> *** 325.3735 326 642 ηνΛν^ Λ iJ ★ 406.2458 407 643 ηνΛν^ 0 ★★ 344.416 345 644 n^y^y^ch ΗΝΛΝ^ν /) ° 〔:〕 *★** 378.8611 380 645 ηνΛν^ 〔:， •kirk* 358.3992 359 646 n^Y^CH ηνΛνΛ^1 Λ5 Cr° **** 342.4002 343 337 - 127834-2 200829558 647 ηνΛν^ ey ★ ** 344.3724 345 648 ν^υ^υ^·ν ΗΝ 义 c：t° * 359.3873 360 649 A ey * 345.3605 346 650 xo"CH 〔λ krk 357.4151 358 651 n-yVch HN人N人^ Η3〇γ^) OH ** 289.3365 290 652 n^Y^Y^ch HNArA^ OH •k 303.3633 304 653 Ν^γ^γΒΓ ηνΛν^ OH ic 358.2374 359 654 Ν-^γ^γΒΓ ηνΛν^ Λ h3c人〆0~叫 * 373.2523 374 338 - 127834-2 200829558 r 655 HN人N人d Ν/^γΧ^〇^/ΝΗ2 Vs *★** 387.4653 388 656 n-YY^ch ηνΛν^ 、N ^ **★ 384.441 385 657 Ν·^γ^γΒΓ ηνΛν认〆1 irif 437.2993 438 658 n^y^y^ch hnAn^ Ν^γΑ^〇^\χΝΗ2 *** 382.4252 383 659 n^y^y^ch hnAn^ Ν·^γΧ^〇·^/Νγ^Ν^Η3 lNJ δ iH3 itieit 467.5305 468 660 n^y^>ch hnAn^ 〜、H3 ** 410.4788 411 661 Ν-γγΒΓ ηνΛν^ 〜、3 ★★ 465.3529 465/467 662 n^w^ch N^^γ^^O^^Nγ^^0'CH3 V丁 - irk 468.5146 469 127834-2 •339 - 200829558 663 HN人N人d V丁 〇 ^ irir 493.5683 494 664 n^y^ch HN义N 丫 ch3 〇 *** 424.462 425 665 ν^^'ΝΗ ηνΛ人，1 πΛώ^ Η 食*** 410.4392 411.1 1.77 666 ν^^〇η ηνΛν^ %、〇 人㈡ ^0^03 貪** 459.5075 460.2 1.83 667 n^y^y^ch ηνΑν^ 叫人口-0^0。 435.9128 436.1 2.23 668 n"YV^ch ΗΝ义Ν人人，CHa N:n 貪 387.4013 388.1 2.75 669 xas Φ 〔:〕 * 366.4188 367.1 1.92 670 Ν^ν^γ0'^ ηνΛν^οχη3 0 * 437.4973 438.1 1.73 671 ν^Υ^Χ/νη ηΛ以。別 叫义 **★* 473.5343 474.2 1.72 - 340 - 127834-2 200829558
413.1 681 h3c ***★ 412.451 2.47 127834-2 -341 · 200829558 表3 / 127834-2
-342 - 200829558 127834-2
- 343 - 200829558 127834-2
344 - 200829558 708 對掌性 HN 人 φ 6 0 " ieirk 430.1 2.68 709 么CH對掌性 hnAn^^o φ ώ Τ ch3 ο^νη2 *irk* 388. 2.66 710 &CH對掌性 ό ά τ … 〔。〕 •kirk 430.1 2.64 711 ^ύύ^οη ΗΝ人Ν人〆'0 cAh2 CH3 **** 416.0 2.90 712 χαΓ 入h2 Y 416.0 3.01 713 n^Y^ch HN^N^^O ^ Φ O^NHj 388.0 2.76 714 νγύ^ύ^〇η HN 人 $ ^ 0^ NH CH3 irkicit 416.0 3.07 715 xof 9 ^ o人nh2 、〆 CHj 430.1 3.12 716 n^y^ch ΗΝΛίΛ^Ο ^ Φ 。入 NHj CHa **** 402.1 2.83 - 345 - 127834-2 200829558 717 ΗΝ人Ν φ ^ Ο^ΝΗ ***★ 402.2 2.94 718 虞α 0 ^Οη Ο^ΝΗ CH, itirk* 416.0 3.12 719 #CH 對掌性 HN1XC ό VH ΝΗ CH3 **★* 416.0 2.96 720 n-<YY^CH ην 义 ν^Λ? φ Vr Ο^ΝΗ CH, ★★貪 430.3 2.99 721 ,1XCCH φ ^ Ο^ΝΗ % CH, *** 416.0 2.86 722 ηνλνλα? Ο^ΝΗ CH, 女 475.1 3.05 723 0人ΝΗ CH, irkie-k 461.0 2.92 724 xof 0 Ό,η Ο^ΝΗ % ★*** 475.0 3.01 725 fV掌* JC〇CN ό 0η ΝΗ CH, ★* 461.0 3.10 346 - 127834-2 200829558 127834-2
347- 200829558 735 0CH對掌性 ό 0 Τ CH, 0 Γ, 402.2 0.50 736 對掌性 ηνΑνΛΛ〇 ό 'XT3 Ο^ΝΗ CH, irk* 430.2 0.55 737 ^ ^Οη 377.1 0.74 738 ΗΝ人Ν人'^0 《^o、CH3 391.2 0.73 739 hnAnAvA0 0^0 "Oh H3C州 *** 416.2 0.54 740 n^vch ΗΝΛιΛ^Ο 《"Oh ☆ *★** 440.2 0.57 741 ηνΛν人〆^ α Uh 〇〇Λ Ar*4rir 486.3 0.58 742 n^y^y^ch d9 Uh CH3 irirkie 389.0 0.69 743 ΗΝί〇Γ ύ^° ^〇ιόη3 h3c，nh ★* 430.2 0.57 348 - 127834-2 200829558 744 ΗΝ 人 6, u., ί> icie-k 454.2 0.59 745 JCOf 'Ci'CH, CN。 irk* 500.3 0.59 746 n^yy^ch ηνΛν^^ο 403.2 0.70 747 ν^ΥΎβ「 ηνΛν^^ο F CHj *** 461/463 0.76 748 xof 0L〇/> Uh 426.2 0.69 749 j5〇T ςι9 Όη F CH3 **** 407.2 0.71 750 hn^n^Ao ^Oh n-n CH, ** 498.3 0.69 751 Si對掌性 ηνΛν^^ο ★ 408.1 0.68 752 ηνΛν^^ο 0^0/> ^Οη ^Ν ** 480/482 0.75 349 - 127834-2 200829558 753 ** 443/445 0.75 754 ΗΝ人Ν人〆 όγ°Η3 ύ OH ** 429/431 0.71 755 Ν-γγΒ「⑽ ή ί> ★★★ 466/468 0.69 756 /CH對掌性 Χ〇^ 0Η 375.2 0.54 757 n^Vch ΗΝ义Ν人 ή ★*** 412.2 0.53 758 |ΝΤ^γ^γΒΓ ”姓 ΗΝΛίΛ乂 y ή CN。 *** 512/514 0.56 759 Ν^^γΒΓ ΗΝ人Ν人 Η ** 452/454 0.67 760 J?x ό ή ★* 385/387 0.65 761 n^^Y^ch ην^νΛ^Λ〇 0. ή 〇〇 0 ★*** 458.2 0.56 350 - 127834-2 200829558 127834-2
351 - 200829558 771 & * 442.2 0.54 772 Ν^γ^γΒΓ ΗΝ人Ν认 dF b * 425/427 0.76 773 νΎΎΒγ HN义N0 dF Η3〇λο * 439/441 0.79 774 N^Y\Br HN人N人〆 dF ^ it 425/427 0.87 775 n^y^y^ch HN人N0 dF "o 371.0 0.74 776 n^^Y^ch hnAn^^o &F Ό ** 371.0 0.80 777 HN义N0 ** 372.0 0.69 778 n^y^y^n hnAn^^o 0lf "0 * 372.0 0.77 779 N、^YCH3 dF "o * 361.1 0.68 - 352 - 127834-2 200829558 780 ν^Γ^Τ〇Η3 ηνΛν^^ο aF "ο w 361.1 0.75 781 ΗΝ人Ν 6lf ** 385.2 0,74 782 ν^υύ^η ηνΛΑΑ〇 dF yp * 401.1 1.14 783 ΗΝ^ν^Λο dF 4 Η， * 402.1 1.12 784 χαΓ if 375,1 1.02 785 Ν、^γΒΓ ηνΛν^^ο . 0lf Vj ie 431/433 1.06 786 ν、ν 、ch3 ** 487/489 0.69 787 Ν^γβΓ ΗΝΛιΑ^〇 * 431/433 0.97 788 N^y^CH dF Vj 377.0 0.98 353 · 127834-2 200829558 127834-2
354- 200829558 127834-2
- 355 - 200829558 127834-2
356 - 200829558
127834-2 816 817 818 819 820 821 822 823 824
464.1 0.78 487.2 0.5 501.2 0.6 478.2 0.81 515.2 0.69 501.2 0.61 485.1 2.2 506.2 3.3 482.2 0.6 357 - 200829558 r % / 127834-2 825 826 827 828 829 830 831 832 833
519.2 0.58 470.20.6 484.20.6 533.22.2 501.1 0.56 444.1 1.7 485.1 1.9 499.2 1.9 405.2 1.7 358 - 200829558 ( / \ 127834-2 834 835 836 837 838 839 840 841 842 νΛν^Λ0 6 ο 0〇 〇〇
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HjC CH3 405.2 1.7 419.2 1.79 531.2 1.97 545.2 1.9 573.2 2.1 486.22.1
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359 - 500.2 2.1 447.2 2.35 489.2 2.01 200829558
127834-2 360 - 200829558 127834-2
361 - 200829558 ηνλν^λ0 503.2 861 3 6 **** 0.57 HN^CH, CH, 501.2 862 。夕$ **** 0.55 HNX_ V η J〇〇i8 517.2 863 φ φ CH, ieirk 0.58 ΗΝ CHj CH, χαΡ 515.2 864 Φ Φ CH, ** 0.55 ΗΝΧ_ V ΗΝ义Ν人Ά〇 499.2 865 6, "Όη <> *★* 0.57 866 0k "Oh icirk 545.3 0.57 人0> υκ» 义 ΚΙΐί^5^Λ 448.2 867 ΗΝ Ν 0 όι9 h ch3 0.68 462.2 868 ΗΝ Ν Ο CH3 ★★ 0.69 χα^ 513.3 869 ★* 0.59 - 362 - 127834-2 200829558 870 HN^N^A0 0 〇 ** 559.3 0.59 871 hnana^0 0^0/> ^〇Η ★ 485.2 2.5 872 HN 义 ΑΛ〇 '-'N ic 499.2 2.69 873 HN义N0 φν ^Oh p CH3 466.2 0.7 874 HN 人 φ-? ^ν'〇η3 F CH3 ** 480.2 0.73 875 v ★★★★ 470.2 0.53 876 N-vV? ηνΛν^^ο 0 * 489.2 2.1 877 ΗΝ^ΝΛΛ〇 484.2 0.56 878 f-Λ 料性 州人^(人^〇 v 462.3 0.74 363 - 127834-2 200829558 879 對掌性 力 ％ F H CH3 ★irk* 403.2 0.73 880 hnan νώ 0 irk* 501.2 0.74 881 HN 人 N(j) νό兮 ★ 448.2 0.74 882 N-7 it 497.2 0.69 883 XCcf N-^ •k 438.2 0.71 884 ηνΛν^^ο ^ H; ★ 511.2 0.83 885 u^Y^〇H hnAn^^o 0-F 、h ★★ 349.1 0.70 886 n"W^CH ΗΝΛιΑ^Ο <,°r^ 、 ★* 398.2 0.64 887 n^Y^Y^CH ηνΛν^^ο dF ^CHa ★ 363.1 0.73 364 - 127834-2 200829558 127834-2
-365 - 200829558 127834-2
366 - 200829558 127834-2
- 367 - 200829558 914 r^N HN人NΟ 力ό Η Ν/Α 416.1 0.56 915 HNArA^O Η Ν/Α 430.2 0.57 916 ηνΛν^^ο Η Ν/Α 416.2 0.55 917 〇，γ^Ν ΗΝ人Ν0 力ό Η Ν/Α 450.1 0.71 918 Ν^γ^γΟ ηνΛν^^ο 力ό Η Ν/Α 424.1 0.61 919 ΗΝ人ΝΟ 力0 Η Ν/Α 408.1 0.57 920 pH對掌性 ηνΛν^^ο 力ό Η Ν/Α 424.1 0.56 921 rr0H ηνΛν^^ο 力ό Η Ν/Α 438.1 0.53 -368 - 127834-2 200829558 922 對掌性 ηνΛν^^ο Η Ν/Α 424.1 0.55 923 ΗΝ 义 Ν乂^。 力ό Η Ν/Α 437.1 0.55 924 Η ΗΝ义Ν人^0 力ό Η Ν/Α 398.1 0.55 925 力ό Η Ν/Α 438.1 0.63 926 Η ηΛ人乂0 ^ 力ό Η Ν/Α 396.1 0.64 927 ηνΛν^-〇 力ό Η Ν/Α 445.1 0.52 928 Ν-γγΝ^-〇^Η3 ΗΝ义Ν人^^0 力ό Η Ν/Α 412.1 0.62 929 Ν Ν ΗΝ又Ν人^0 ,ώ ό Η Ν/Α 445.2 0.51 -369 - 127834-2 200829558 930 ΗΝ人Ν 力ό Η Ν/Α 445.1 0.51 931 Λ ό Η Ν/Α 431.1 0.54 932 Η Ν/Α 465.1 0.60 933 Η ΗΝΛΝ^ί〇^ 力ό Η Ν/Α 431.1 0.53 934 ¢) ά 〔:〕 ic 431 935 ηνΛν人〆〇 φ ηΟ" 〔:〕 irk 460 936 ΗΝ人Ν φ) Ν 0 0 it 476 937 ΗΝ 义 Ν ς> Φ ^ 〔:〕V * 474 -370 - 127834-2 200829558 938 HN人N人'^0 φ φ * 421 939 ΗΝ人Ν<ρ φ X 〔:〕 * 432 940 φ V: 0 * 420 941 ηνΑνΛΑ? ό V ΐ CH3 〔。〕 * 434 942 對掌性 ΗΝ^Ν^^Ο φ ^ 0 * 432 943 Ν^γ^,娜 ΗΝ义Ν人^。 Φ ύ Ο ** 392 944 對掌性 ηνΛν人〆0 ό ή 0 人 ΝΗ2 ★* 390 945 ΗΝ人Ν0 0 ^Οη ο人η2 418 371 - 127834-2 200829558
946 ηνΛν^^ο $ V ο^νη2 ** 418 947 S-\對掌性 ΗΝ^Ν FJ^ w •kicic 408 948 ΗΝ 义 ίΛ^Ο •k 430 949 ηνΛν^^ο ★ 465 950 Ν^γ^γΒΓ ΗΝΑΝΑ^ο ** 426 951 iCH對掌性 ν^Τ^ί ηνΛν^^ο *** 349 952 n-yVch ' ΗΝ"^Ν 0 *** 371 953 νγύ^ύ^〇η ΗΝ^Ν<：^^0 *** 力"ζ!α 405 127834-2 -372 - 200829558 954 &CH對掌性 力Q F CH3 363 955 ηνΛν^^ο **** 403 956 n^y^y^n ηνΆΛ〇 0 'Oh 。人 nh2 ★★irk 403 957 Ν^γ^γΒΓ HN人N人^0 $ ^ 0^*NH ch3 470/472 958 hnAn^^^o 0 ^〇H 0 人 fj4H CH, 470/472 959 對掌性 Ν^γ^Ν^Ν ,〇/) Q H0 CH3 ★* 448 960 HNwf N ^ 440 961 N^>r^CH F 421 - 373 - 127834-2 200829558 962 HN人N n-n ★ 512 963 s-^對掌性 HN 人 Q ch3 ** 422 964 S««^對掌性 HN人N人 ,νό Q OH **★ 434 965 s-^對掌性 ηνΛν^^ο Q & itieifit 471 966 對掌性 ijf^ Η iricif 457 967 對聿性 HN人N人 ^ q 〇o ° 518 968 對掌性 hnAn^^o ntn 470 969 對掌性 Ν^γ^γ^Ν ηνΛν^^ 6 o H icirkic 390 374 - 127834-2 200829558 么CH對掌性 HN 人 970 Λ Λ *★* 425 % H3C 么CH對掌性 ,ιχχ 971 Q Γ ch3 〇〇 0 472 xof 531.1 972 Φ $ 广〕 O^CH, ★ 2.18 472.1 973 Φ Φ Ο ***★ 1.55 473.1 974 Φ Φ ***★ 1.68 〔。〕 ΗΝ人Ν人^。 503.1 975 ό 6 **** V V 〔:〕" 1.97 Ν-γγ^'ΝΗ 441.1 976 ΗΝ Ν ν y χ ΛΓ CHj h3c Η icicieic 1.79 HN人N人 486.1 977 Φ 0 0 " 1.73 526.1 978 Π IN iM VJ Μ、。Ά^ν φ H irk^kie 1.79 - 375 - 127834-2 200829558 979 ΗΝΛΝ<^0 0 Η 543.2 2.03 980 -。叉 Α^Ν cHa νο * 554.1 2.27 981 ν^Υ^Χ/νη HfA人〆9 ο Α Μ 〇 k^o 516.1 1.94 982 ^γγ^ΝΗ ΗΝΛκΛ^9 Η2ΝγΪλΝ， 〇 k^o is* 446.0 1.81 983 hnAn^^〇 Η/γά〇φ **** 515.2 1.77 984 ηΛ Η2γά〇φ icirkit 532.2 1.94 985 ν，ΎΥ^νη ΗΝ 义 V Η iriricit 540.1 1.83 986 HaNyJ^X^ ψ ο ch3 ieirk 529.2 1.71 987 _人^|人5^又 *** 546,1 1.90 376 - 127834-2 200829558 988 j〇VCH ^Nr^QV ir^kieie 473.0 1.86 989 ηνΛν^^ο icific 516.1 1.84 990 v n^n ch3 irkitic 516.1 2.21 991 n^I^Y^n ηνΛν^^ο A V ★* 502.0 2.58 992 ΗΝΑΝΛνΛ0 M Ih, **** 557.0 1.99 993 JX^f A 〇 CH3 ch3 * 464.3 2.11 994 JOOcp Λ Φ ★** 440.0 2.42 995 A Φ ★** 458.0 2.47 996 n^Y^Y^n ην^ν^νΛο 。々Φ 女*** 456.1 2.47 377 - 127834-2 200829558
127834-2 997 HN义N人 力Φ ★*** 422.1 2.34 998 xof 冷φ Ο **** 505.2 2.36 999 ΗΝ 人 Ν^Ά〇 冷Φ **** 440.1 2.40 1000 H^Of ^ 9 icitit* 448.1 2.38 1001 xo? ” ★*** 471.1 2.19 1002 J〇〇f ^ φ 0 **★* 507.2 2.18 1003 ΗΝ^Ν^^Ο 力Φ ch3 436.1 2.32 1004 xop ο^νη2 447.1 1.90 1005 xof 0 497.1 2.05 378 - 200829558
127834-2 379 - 200829558 f / 127834-2 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023
471.1 2.25 HN入N人c,^ V F CH3 cop
ch3
CH3 470.0 2.47 454.1 2.38 462.2 2.34 461.1 1.92 «An 448.1 2.23 HN1；
422.1 2.23 440.0 2.34
440.0 2.25 380 - 200829558 r %
127834-2 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 1031 1032
381 - 445.1 1.94 483.1 1.95 422.1 2.18 446.1 2.49 511.1 2.01 525.1 2.03 436.2 2.21 460.2 2.53 459.1 1.94 200829558
i 127834-2 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041
484.1 2.12
η/ jr
483.1 1.97 434.2 2.19 η2ν、 447.2 1.88
人人Ad
382 - **** ***★ 473.0 2.32 438.2 2.40 461.2 1.90 452.1 2.47 498.2 2.16 200829558 127834-2
383 - 200829558
127834-2 384- 200829558
127834-2 385 - 200829558
127834-2 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077
CH3
386 - 464.2 2.015 **** 462.2 2.08 484.2 0.711 462.1 0.58 478.2 0.55 476.2 0.59 462.2 0.75 420.2 0.55 405.2 0.76 200829558
127834-2 -387 - 200829558 1087 HN 丄 Ny 力〇 v * 486.1 0.74 1088 ηνΆΛ ^ g ch3 ie 436.1 0.66 1089 s 7CH> HN人M(p 力φ ch3 * 450.1 0.73 1090 N^Y^Br ηνΛν 人 力ό Η 417.1 /419.1 0.72 1091 力¢) * 480.2, 0.79 1092 xop ΟΗ feirk 466.2 0.73 1093 j〇〇P 力Φ ch3 •kirk* 419.2 0.82 1094 τ κΗ ieftieic 454.2 0.76 1095 C" 484.1 0.64 388 - 127834-2 200829558 1096 *★** 485.0 0.56 1097 ηνΛνΑ^·〇 9 Φ ★*** 498.2 0.63 1098 xof ^ Φ 0 % irkic 499.1 0.54 1099 HN 人 Φ Φ cn *★** 501.0 0.68 1100 HNArA〆。 S-N 488.0 0.68 1101 nW> HN 人 JO ***★ 503.0 0.55 1102 力Φ irirk 406.1 0.68 1103 Η3〇·νΛ 力φ ★ 419.1 0.55 1104 hu^n^^o ί 6 ύ; CH, ** 515.1 0.70 389 - 127834-2 200829558 1105 hnana^ Φ Φ Λ a S-N *★** 502.1 0.71 1106 ην 入 **** 517.1 0.56 1107 ηνΛιΑ^〇 9 Φ irkieic 471.1 0.67 1108 ηνΛν ch3 ** 420.0 0.69 1109 jcc^ ,Λ/ ..ί **** 664.2 0.55 1110 ΗΝ 义 Π r **** 470.1 0.59 1111 ν^^οη ην 义 ν<<Λ〇 <、γ^ Φ **** 442.1 0.60 1112 广Ν ΗΝ人ΝΟ <、°τ^ Φ ★ 480.0 0.54 1113 ^ Ο^,ΝΗ ΟΗ *** 678.3 0.56 390 - 127834-2 200829558 % 127834-2 1114 φ φ •kirkfe 484.1 0.59 1115 ΗΝ义Ν0 叫 Φ * 495.0 0.55 1116 Ν广 ^ φ νΗ ic 480.0 0.53 1117 JCO? φ it 485.2 0.52 1118 xof\ * 509.2 0.58 1119 Ν ΝΗ2 φ Ν」 * 510.2 0.55 1120 Φ Ν; *** 486.1 0.55 1121 Χ〇^'Η ij^ Φ irk 498.2 0.57 1122 Ν^Λν ΗΝ人Ν人^0 <s〇J^ Φ ★*** 454.1 0.57 -391 - 200829558 1123 J〇CC^N'。' 州人〃人^^0 CH3 φ * 512.2 0.62 1124 ΗΝ人Ν人^0 々Φ όΗ irkitic 488.1 0.50 1125 々φ ϋΗ 0Ηί •kfrk 502.1 0.52 1126 ηηΧΑ^ο $ φ 〔〕 CHj **** 502.1 0.48 1127 厂ΟΗ HNiXC ,ώ 0 irk 452.1 0.65 1128 ηκΛκΛ^ Η,〇.〇Λ^Ν 511.0 0.57 1129 〇，外 χα^Ν h3c'〇〜n ★* 535.1 0.48 1130 ，:ΧΧ^Η 力ό Η ★** 452,1 0.64 1131 厂ΟΗ Ν^γ^γ^Ν 力ό CH, ★* 466.1 0.66 392 - 127834-2 200829558 1132 HN人A〆？ 力Φ ch3 *★ 466.1 0.65 1133 χγτ^ HN^N^^O Μ K 比。、。入N夕 512.1 0.68 1134 jcoP xy^5 〇 hC'O入〆 icirk 511.1 0.73 1135 rr^ HN人N人^ Ο^3 V N itirirk 481.1 0.53 1136 hnan々A? 力 φ.'，2 ★ 465.1 0.66 1137 jyO V H3C、0 义 d CH3 526.1 0.69 1138 HN人N人 χνώ 0 HA。又 CH3 ★* 525.1 0.75 1139 HN 人 495.1 0.54 1140 Ν-γγ^ F-ώ φγΝΗζ CH3 0 4r 479.0 0.68 393 - 127834-2 200829558 1141 ^nt0'ch3 HN 人 N (j) ★ 537.0 0.66 1142 广丫、％ * 535.1 0.74 1143 ν^υύ^η ηνΛν^ ί> 327.1 1144 Ν-γ-γΒΓ H3C、N人 Ν 5 * 354.9 2.57 1145 Ν^γ^γβΓ ηνΛν^ ΗΝ人Ν ό Η3〇 CH3 ★ 368.9 2.86 1146 Ν^γ^γβΓ ΗΝ人Ν人d ηνΛν Λ ie 339.9 2.94 1147 ηνΛν^ Ηδ H3C CH3 ★ 314.0 2.63 1148 Ν^γ^γβΓ ηνΛν^ ηνΛν — ★ 289.9 2.20 394 - 127834-2 200829558 f 1149 ν^υ^υ*Βγ HN人N人^ ★ 328.9 1.78 1150 HN人N人d Ρ-0γΝΗ2 ★ * 307.0 2.58 1151 n^y^y^ch ΗΝΛΝ^ ν'^6^ν HgC **★ 365.3 0.84 1152 n^y^y^ch hnAn^ 0〇 * 345.2 2.15 1153 Ν-γ^γ^〇Η ηνΛν^ 0^q k^N^O ch3 ★ 387.1 0.98 1154 n^y^y^ch HN人N ^O^XVch3 itit 437.2 0.72 127834-2 -395 - 200829558
127834-2 -396 - 200829558
127834-2 1162 ηνΛν^ ^〇v〇 ** 434.2 0.73 1163 n"vv^ch ηνΛν^ 0 ★ 454.1 0.72 1164 JOO" ^N^^CH3 0 ch3 it 414.2 0.71 1165 n-vVch HN 又/^ ★★ 317.1 0.69 1166 n-^ch ηνΛν^ Π 0、ch3 ★ 333.2 0.69 1167 n^yy^ch ηνΛν^ ^n^o^ch3 * 347.2 0.86 -397 - 200829558 1168 HN 义 ^1。 、fS、CH3 ** 353.1 0.76 1169 n^^y^y^ch HN人N * 380.1 0.65 1170 n^y^ch ηνΛν^ ★ 383.1 0.66 1171 n^y^y^ch ΗΝΛγΛ^ V * 400.1 0.62 1172 * 371.1 0.86 1173 ηνΛν^ k^NH ★it 329.2 0.71 1174 n^t^t^ch hnAn^ ¢.. * 275.2 0.62 nh2 > 398 - 127834-2 200829558 1175 ηνΛν^ lN、CH3 ★ * 343.2 0.82 1176 ηνΛν^ kNXH3 CM, * 303.2 0.76 1177 Ν^γ^γΒΓ HN人N人'^ n 丫0^λΝΗ2 h3c' 4r* 436.9 0.68 1178 ν""ΥΎΒγ ^y^Xj^0H h3cN ★ 437.9 0.78 1179 Ν-γ^γ^〇Η HNArA> ^γό\Λ0Η H3C ★ 384.2 0.70 1180 j〇cT VH HaC 480.2 0.63 399- 127834-2 200829558 1181 ηνΛν^ η3° 6η3 *★ 494.3 0.63 1182 ν-υυ^η ηνΛν^ h3c irkicir 466.3 0.62 1183 ηνΑν^ η/ ^Οο ** 536.4 0.63 1184 m^^Y^Y^ch ΗΝ人Ν人'^ Ct^Oh h3c *** 452.1 0.63 1185 J〇〇f Φ Φ 入Η 叫 HaC 入 CH3 **** 503.2 0.57 400 - 127834-2 200829558 序列表 <110>美商諾華疫苗診斷公司 <120>用於抑制PDK1之喳唑啉 <130> 20366-161WO1 <140 096149570 <141〉2007-12-21 <150> 60/876,972 ； 60/999,170 <151> 2006-12-22 ； 2007-10-15 ’ <160〉 2 <170> FastSEQ Windows 4.0 版 <210〉1 <211> 11 <212> PRT <213>人造順序 <220> <223>以合成方式產生之肽 <400> 1
Gly Gly Gly Gly Arg Thr Trp Thr Leu Cys Gly ^ 1 5 10 <210> 2 <211> 14 <212> PRT <213>人造順序 <220> <223>以合成方式產生之肽 <400> 2
Gly Gly Cys Gly Pro Lys Thr Pro Lys Lys Ala Lys Lys Leu 1 5 10 127834-2.doc

Claims (1)

  1. 200829558 十、申請專利範圍：
    或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異構物，其中： At*為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基； R1為Η、Cj _3烷基、鹵基、氰基、硝基、CF3、咪唑基、 遠ϋ坐基、4 σ坐基或胺基； R2係選自包括Η、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基、經 取代之烷基、CN、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、 雜環基氧基、經取代之雜環基氧基及i基； R3係選自包括Η、鹵基、CN、羧基、烷基、經取代之 烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳氧基、經取代之芳氧 基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、雜環基烷氧基、 經取代之雜環基烷氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧 基、雜芳烷基氧基、經取代之雜芳烷基氧基、芳烷基氧基、 經取代之芳烷基氧基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、 經取代之雜環基、雜芳烷基、經取代之雜芳烷基、雜環基 烷基及經取代之雜環基烷基； L為共價鍵、魏基、叛基胺基、胺基魏基、-0-、-S-、-SO-、 -S02-、-NH-、C卜3烷基、經取代之C卜3烷基、C2_3烯基、 C2 - 3快基’或被或-S〇2-插入之烧基， 127834-2 200829558 A1為烧基 '經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔 基、經取代之炔基、烧氧基、經取代之烧氧基、醯基、醯 基胺基、酸氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基 硫代艘基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基 氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、 甲脉基、緩基、羧基醋、（羧基醋）胺基、（羧基醋）氧基、氰 基、画基、羥基、硝基、s〇3h、磺醯基、經取代之磺醯 基、續醯氧基、磺醯基胺基、硫醯基、硫醇、烷硫基、經 取代之烧硫基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之 雜芳基、環烧基、經取代之環烷基、雜環基或經取代之雜 環基； 其附帶條件是： a) 當Rl、R2及R3各為Η，且L為共價鍵時，則A1不 為芳基或經取代之芳基； b) ^ R、R2及R3各為Η ’ L為共價鍵，且a1為Br ' 經取代之苯基或經取代之吡啶基時，則心不為苯基， 被六氫吡畊基或雜環基烷氧基取代之苯基，或吡啶基； C)當R1、R2及R3各為Η，L為共價鍵，且A1為羥基 或烷氧基時，則Ar不為被一或多個烷基或鹵基取代之 笨基；及 d)當R1、R2及R3各為Η，且L為〇時，則Αι不為吡 咬基或經取代之吡啶基。 2·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物’其中L為共價鍵。 127834-2 -2- 200829558 3·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物’其中L為羰基。 4·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物，其中L為-ΝΗ-。 5·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物，其中L為胺基羰基或羰基胺基。 6_如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物’其中L為-0-。 7·如睛求項1-6中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽、 酉旨或互變異構物，其中Αι為烷基。 8·如請求項^中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽、 酉旨或互變異構物，其中Ai為炔基。 9.如請求項8之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物其中A1為乙炔基、丙炔基、苯基乙炔基或p比σ定基乙 炔基。 10 ·如言杳卡-I 月孓項1_6中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽、 酉曰或互變異構物，其中A1為芳基或經取代之芳基。 11 士主-b 明，項l-ό中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽、 酉曰或互變異構物，其中A1為經取代之苯基。 12·如r $青苔 酉曰或互變異構物，其中Al為雜芳基或經取代之雜芳基。 負1-6中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽、 上可接受之鹽、酯或互變異 如明求項12之化合物或其藥學
    其中該雜芳基或經取代之雜芳基係選自包括吡啶 嗅基、嘍唑基、嘧啶基、嗒畊基、崎唑基、異嘮唑 127834-2 200829558 基、經取代之吡啶基、經取代之吡唑基、經取代之嘧唑基、 經取代之嘧啶基、經取代之嗒畊基、經取代之呤唑基及經 取代之異噚唑基。 14·如請求項1-6中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽、 酉旨或互變異構物，其中A1為雜環基或經取代之雜環基。 15·如請求項14之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物’其中該雜環基或經取代之雜環基係選自包括六氫咐 σ疋基、六氫p比味基、四氫卩比洛基、四氫u夫鳴基、四氫硫笨 基、嗎福琳基、硫代嗎福ρ林基、經取代之六氫ρ比唆基、經f 取代之六氫吡啡基、經取代之四氫吡咯基、經取代之四氫 吱喃基、經取代之四氫硫苯基、經取代之嗎福啉基及經取 代之硫代嗎福琳基。 16.如請求項2之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物，其中A1為鹵基。 17·如請求項2之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物，其中A1為氰基。 18. 如明求項丨至6、16及17中任一項之化合物或其藥學上可 接受之鹽、醋或互變異構物，其中111為11或鹵基。 19. 如吻求項18之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物，其中R4R3係獨立選自包括H、函基及烧氧基/ 2〇·如明求項19之化合物或其藥學上可接受之鹽、醋或互變異 構物，其中R2與R3係獨立選自包括Η與甲氧基。 、 21.如„月求項2〇之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物，其中以與！^之至少—個為Η。 、 127834-2 200829558 22·如請求項19之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物，其中R2與R3均為Η。 23·如請求項1至6、16及17中任一項之化合物或其藥學上可 接受之鹽、酯或互變異構物，其中R2與R3之一為Η，而R2 與R3之另一個為烷氧基、經取代之烷氧基、芳氧基、經取 代之芳氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、雜環基 烷氧基、經取代之雜環基烷氧基、雜芳基氧基、經取代之 雜芳基氧基、雜芳烷基氧基、經取代之雜芳烷基氧基、芳 烷基氧基或經取代之芳烷基氧基。 24. 如請求項1至6、16及17中任一項之化合物或其藥學上可 接受之鹽、酯或互變異構物，其中Ar為經取代之芳基或經 取代之雜芳基。 25. 如請求項24之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物，其中Ar為芳基，被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代 基獨立選自包括烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、醯基 胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫 代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧 基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲 脒基、芳基、芳氧基、芳基硫基、魏基、魏基酿、（叛基 酉旨）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環 烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、經 取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基 硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、S03 Η、 經取代之磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺基、硫醯基、硫醇 127834-2.doc 200829558 及焼》硫基； 其中被包含在任何所列示經取代芳基内之烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基及雜芳基部份 基團係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選 自包括烯基、炔基、烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、 胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰 基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、 胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、芳氧 * 基、芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯） 氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、 環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、_基、羥基、雜芳基、 雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基 硫基、硝基、S03H、磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺基、 硫醯基、硫醇、烧硫基及烧硫基。 26·如請求項25之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 f 構物’其中Ar為芳基，被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代 基獨立選自包括胺基磺醯基、胺基羰基、芳基、雜芳基、 雜環基、胺基、經取代之胺基、烷基、_基及氰基； 其中被包含在任何所列示經取代芳基内之烷基、芳基 及雜芳基部份基團係視情況被丨，2，3，4或5個取代基取 代’取代基獨立選自包括烯基、炔基、烷氧基、醯基、醯 基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基 硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基 氧基、胺基確醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、 127834-2 200829558 甲脒基、芳基、芳氧基、芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧 基醋）胺基、（緩基s旨）氧基、氰基、環烧基、環烧基氧基、 環烧基硫基、環稀基、環烯基氧基、環稀基硫基、脈基、 鹵基、經基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、 雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、so3h、磺醯基、磺醯 氧基、磺醯基胺基、硫醯基、硫醇、烷硫基及烷硫基。 27.如請求項25之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物，其中Ar為經取代之苯基。 ί 28.如請求項24之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物，其中Ar為雜芳基，被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取 代基獨立選自包括烧基、烯基、炔基、烧氧基、隨基、驢 基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基 硫代幾基、胺基魏基胺基、胺基硫代幾基胺基、胺基幾基 氧基、胺基續酿基、胺基績酿基氧基、胺基績酸基胺基、 甲脒基、芳基、芳氧基、芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧 基酯）胺基、（羧基S旨）氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、 ( 環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、 經取代之胍基、i基、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳 基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、so3h、 經取代之磺醯基、磺醯氧基、磺醯基胺基、硫醯基、硫醇 及烷硫基； 其中被包含在任何所列示經取代芳基内之烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基及雜芳基部份 基團係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選 127834-2 200829558 自包括稀基、炔基、烧氧基、醯基、酿基胺基、驢氧基、 胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰 基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、 胺基續酿基氧基、胺基績s蓝基胺基、甲脉基、芳基、芳氧 基、芳基硫基、魏基、魏基酯、（魏基酯）胺基、（魏基酯） 氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烯基、 環烯基氧基、環烯基硫基、脈基、_基、經基、雜芳基、 雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、雜環基氧基、雜環基 ^ 硫基、硝基、SO3 Η、瑣酷基、績酷氧基、續酿基胺基、 硫醢基、硫醇、烧硫基及烧硫基。 29.如請求項28之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物，其中Ar為雜芳基，被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取 代基獨立選自包括胺基磺醯基、胺基羰基、芳基、雜芳基、 雜環基、胺基、經取代之胺基、烷基、i基及氰基； 其中被包含在任何所列示經取代芳基内之烷基、芳基 及雜芳基部份基團係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取 K 代，取代基獨立選自包括烯基、炔基、烷氧基、醯基、醯 基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基 硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基 氧基、胺基續酷基、胺基確S篮基氧基、胺基績酿基胺基、 甲月米基、芳基、芳氧基、芳基硫基、魏基、魏基S旨、（魏 基酯）胺基、（羧基自旨）氧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、 環烷基硫基、環烯基、環烯基氧基、環烯基硫基、胍基、 鹵基、羥基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜環族、 127834-2 200829558 雜環基氧基、雜環基硫基、硝基、sen、磺醯基、磺酿 氧基、磺醯基胺基、硫醯基、硫醇、烷硫基及烷硫基。 3〇·如請求項29之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物’其中Ar係選自包括經取代之吡啶基、經取代之批唾 基、經取代之嘧唑基、經取代之嘧啶基、經取代之嗒畊基、 經取代之气。坐基及經取代之異号嗤基。 31·如請求項i之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物’其中式z化合物為根據式ΙΙΛαι之一之化合物：
    其中Rp係獨立選自包括烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之 烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、 胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基 胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基績醯基氧基、胺 基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、 芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯） 胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、 127834-2 200829558 環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代 之環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、 經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫 基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代 之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫 基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜環族、雜 環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之 雜環基硫基、硝基、S03 Η、經取代之磺醯基、磺醯氧基、 磺醯基胺基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； RA係選自包括Η、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代 之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基、經取代之環 烷基、雜環基及經取代之雜環基； Het係選自包括雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經 取代之雜環基；且 X 為 1，2, 3, 4 或 5。 32. 如請求項27之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異 構物，其中該經取代之苯基係被1、2或3個基團取代，該 基團並未連接至對式I之NH為鄰位之苯基。 33. 如請求項1之化合物，其係選自包括： 4-(6->臭基-8-甲氧基峻嗤淋-2-基胺基）苯確酿胺， 4_(6_乙快基-8-甲乳基ρ套σ坐淋-2-基胺基）苯績酿胺， 4-(6-乙基-8-甲氧基ρ奎嗤淋-2-基胺基）苯確酿胺， 4-(6-氣基-8-甲氧基峻嗤淋-2-基胺基）苯續酸胺， 4-(8-甲氧基-6-甲基峻唾淋-2-基胺基）苯石黃酸胺， 127834-2 -10- 200829558 N-(3-(6-溴基I氯基喳唾啉基胺基）_5_((二甲胺基）甲基） 苯基）-乙醯胺； N-(3-(8-氯基各乙炔基喳唑啉_2_基胺基）_5_((二甲胺基）甲 基）苯基）-乙醯胺； 4_(8_溴基-6-(三氟甲基 >查唑啉基胺基）苯磺醯胺； 4-(6溴基喹唑啉_2_基胺基）苯磺醯胺； 4-(6-乙炔基喹唑啉_2_基胺基）苯磺醯胺； 4-(6-漠基喹嗤啉冬基胺基）_N-異丙基苯甲醯胺； N-異丙基-4-(6-〇塞峻-2-基 >套唑琳_2_基胺基）苯甲醯胺； 4-(6-氰基喳唑啉冬基胺基）-N-異丙基苯甲醯胺； N-(3-(6->臭基-5·氯基-8-甲氧基喹唑啉_2·基胺基）_5_((二甲胺 基）-甲基）苯基）乙醯胺； 4_(8_溴基冬氟基喹唑啉-2-基胺基）苯磺醯胺； N-(3_(6_溴基喳唑啉-2-基胺基甲基各酮基」，6_二氫吡 啶-3-基）苯基）乙醯胺； Ν-(3-(6-乙炔基喳唑啉_2_基胺基）-5-(1-甲基-6-酮基_ι，6·二氫 吡啶-3-基）苯基）乙醯胺； 2-(4-胺績醯基苯基胺基）p奎嗤淋各叛酸甲酯； 2_(4_胺續醯基苯基胺基）4 σ坐琳各羧酸； 4-(6_(4·甲基六氫吡畊·1-羰基）^奎唑淋基胺基）苯續醯胺； 4-(6-(1-異丁基-1Η-吡唑-4-基 >奎唑啉-2-基胺基）笨磺醯胺； (4-(5-氯基-6-乙炔基喹唑啉-2-基胺基）苯基）(嗎福林基）甲 酮； 6-溴基-5-氣-N-(4-嗎福淋基苯基X σ坐琳胺； 127834-2 -11 - 200829558 ό乙炔基5氟-N-(4-嗎福琳基苯基）_峻β坐淋士胺； Ν-(3-(6-溴基_5_氟基喹唑啉_2_基胺基）_5_(嗎福啉基甲基）_ 苯基）-乙醯胺； Ν_(3-(5-氟基-6七塞唑丨基）喹唑啉_2_基胺基）_5_(嗎福啉基 甲基）苯基）_乙酿胺； 4- (6-(嘧唑1基）喹唑啉_2_基胺基）苯磺醯胺； 5- 氣-N-(4·嗎福啉基笨基）_6七塞唑冬基 >奎唑啉_2_胺； N-(3-(6-溴基喳唑啉基胺基）_5_(嗎福啉基甲基）苯基）乙 醯胺； Ν-(3-(6-(1Η-吡唑-4·基 >奎唑啉_2_基胺基）_5-(嗎福啉基甲基） 苯基）-乙醯胺； N-(3-(6-溴基喳唑啉I基胺基）-5-碘苯基）乙醯胺； N-(3-(6-溴基喹唑啉_2_基胺基>5_(吡啶_3_基）苯基）乙醯胺； Ν·(3-〇比咬-3·基）-5-(6-〇比咬-3_基）峻唾4 -2-基胺基）苯基）乙 醯胺； N-(3-(6-乙炔基喹唑啉_2_基胺基）_5_(吡啶各基）苯基）乙醯 胺； 4-(6,7-二甲氧基p奎峻琳_2_基胺基）苯石黃醯胺； 4-(6-甲氧基喳唑啉-2-基胺基）苯甲醯胺； N-甲基-2-(4-胺績醢基苯基胺基 >查ϋ坐琳-6-魏醯胺； N-(l_甲基六氫it比淀-4-基)-2-(4-胺石黃酷基苯基胺基)。查唾琳 -6-羧醯胺； 4-(6-(4-異丙基六氫吡畊-μ羰基）喹唑啉-2-基胺基）苯續醯 胺； 127834-2 -12- 200829558 N-異丙基-2-(4-胺磺醯基笨基胺基 >奎唑啉各羧醯胺； 4-(6-(四氫吡咯-丨-羰基 >奎唑啉冬基胺基）苯磺醯胺； 2-(4-胺磺醯基苯基胺基）p奎唑啉各羧醯胺； N-環丙基-2-(4-胺磺醯基笨基胺基 >奎唑啉_6_羧醯胺； 4-(6-(2-氟基吡啶_3_基）峻唑啉_2_基胺基）苯磺醯胺； 4-(6-(2-(4-甲基六氫咐畊+基）吡啶斗基）喹唑啉_2_基胺基） 本-績酿胺， N-(3-苯甲醯胺基苯基）_2_(4_胺磺醯基苯基胺基）_喳唑啉各 綾醯胺； 4-(6-溴基-7-甲氧基喳唑啉1基胺基）苯磺醯胺； 6-溴基-7-甲氧基-N-(4-(嗎福啉基磺醯基）苯基喹唑啉1 胺； 4-(6-乙炔基-7-甲氧基喹唑啉_2_基胺基）苯磺醯胺； 6-乙炔基-7-甲氧基-N-(4_(嗎福啉基磺醯基）苯基）_喳 σ坐口林 1胺； 6-乙炔基-Ν-(3-嗎福ρ林基苯基）峻^坐琳胺； 4-(8-甲氧基-6-(苯基乙炔基）喳唑啉冬基胺基）苯磺醯胺； 4_(8_甲氧基各(吡啶-3-基乙炔基）喹唑啉_2_基胺基）苯磺醯 胺； 4-(6-甲基喳唑啉-2-基胺基）苯磺醯胺； 4-(7-甲氧基-6-(苯基乙炔基）p奎唑啉-2-基胺基）苯績醯胺； 4-(6-(1-甲基-1H-P比唾-4-基）p奎峻琳-2-基胺基）苯續醢胺； 6-乙快基-N-(4-嗎福p林基苯基）π奎唾p林-2-胺； 4-(6-乙快基峻嗤淋·2·基胺基）苯曱酿胺； 127834-2 -13- 200829558 3-(6-乙炔基喳唑琳-2-基胺基）苯甲醯胺； 3- (6-乙炔基喹唑啉-2-基胺基）苯磺醯胺； N-(3-(6-乙炔基喳唑啉-2-基胺基）苯基）甲烷磺醯胺； 4- (8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑冰基）喳唑啉基胺基）笨_ 磺醯胺； 4·(8-甲氧基-6-0塞嗤-2-基）喹唑啉_2_基胺基）苯磺醯胺； 4-(8-甲氧基-6-(吡啶-2-基乙炔基）喳唑啉_2_基胺基）苯績醯 胺； 4-(6-(3-羥基-3-甲基丁小炔基）-8-甲氧基4唑淋基胺基）广 本-續酿胺， 4-(6-(3-fe基-3-甲基丁 -1-快基）各甲氧基峻嗤琳基胺基） 苯-磺醯胺； 4-(6-(1Η-ρ比吐-3-基）p奎唾琳-2-基胺基）苯續醯胺； N-(2-(4-胺續醯基苯基胺基）p奎唾琳各基）乙醯胺； 6-乙炔基-7-甲氧基-Ν-(4-嗎福淋基苯基 >奎唾淋_2-胺； 6-乙炔基-8-甲氧基孙(4_嗎福淋基苯基）峻α坐淋胺； Ν-(3-((二甲胺基）甲基）苯基）-6-乙炔基4 a坐淋-2-胺； 4-(6-乙炔基峻吐淋-2-基胺基）-N-異丙基苯甲醯胺； 4-(6-乙炔基-7-甲氧基喳唑啉-2-基胺基）-N-異丙基苯甲醯 胺； (4-(6-乙炔基-7-曱氧基喹唑啉-2-基胺基）苯基）(嗎福啉基） 甲酮； 4-(6-〇塞唑-2-基 >奎唑淋-2-基胺基）苯甲醯胺； 2-(4-嗎福p林基苯基胺基 >奎唾琳-6-曱腈； 127834-2 -14 - 200829558 6-溴-N-(4-嗎福啉基苯基 >奎唑啉·2_胺； 4-(6-氰基喹唑啉1基胺基）苯甲醯胺； 4-(6·溴基喹唑啉基胺基）苯甲醯胺； 6-乙炔基-8_甲氧基_N_(3-嗎福啉基苯基）峻唑啉_2•胺； (4-(6-乙炔基喹唑啉-2_基胺基）苯基）(嗎福啉基）甲酮； N (3 ((一曱胺基）甲基）-4·嗎福琳基苯基）_6_乙快基峻σ坐琳 -2-胺； Ν-(3·((二甲胺基）甲基）_5_(6·乙炔基ρ奎。坐Ρ林基胺基）苯基） 乙醯胺； Ν-(3-((一甲胺基）甲基）-5-(6七塞嗤-2-基 >奎唾ρ林-2_基胺基）苯 基）-乙酿胺； Ν·0((二甲胺基）曱基）-5-(6-乙炔基-7-甲氧基ρ奎唑琳-2-基 胺基）-苯基）乙醯胺； N-(3-((二曱胺基）甲基）-5-(6-乙炔基-8-甲氧基π奎唾琳-2-基 胺基）-苯基）乙醯胺； N-(3-((«一甲胺基）甲基）-5-(8-甲氧基-6七塞峻_2·基）p查唾淋_2_ 基胺基）-苯基）乙醯胺； N-(3-(5-氣基-6-乙炔基-8-曱氧基峻唾淋-2-基胺基）-5-((二曱 胺基）-甲基）苯基）乙醯胺； 4_(6_漠基-5-氣基-8-曱氧基p奎唾淋-2-基胺基）-N-異丙基苯 甲醯胺； N-(3-(5-氣基-6-乙炔基喹唑啉-2-基胺基）-5-((二甲胺基）曱 基）-苯基）-乙醯胺； N-(3-(5-氣基-6七塞°圭-2-基）口查嗤琳-2-基胺基）_5-((二甲胺基） 127834-2 -15- 200829558 甲基）-苯基）乙醯胺； N-(3_((二甲胺基）甲基）_5_(6十密淀-5-基）峻嗤啦·2_基胺基）苯 基）-乙醯胺； Ν-(3-((^—甲fe基）甲基）-5-(6-(2-甲乳基口比0定-3-基）π奎唾淋_2· 基胺基）-苯基）乙醯胺； N-(3-((一甲胺基）甲基）-5-(8-甲氧基-6-(2-甲氧基p比σ定—3-基） 喹唑啉-2-基胺基）苯基）乙醯胺； Ν-(3-((二甲胺基）甲基）-5-(8-曱氧基-6_(嘧啶-5-基）喹唑啉-2-( 基胺基）苯基）乙醯胺； Ν-(4-(1Η-四唑-5-基）苯基）-6-乙炔基-7-甲氧基喹唑啉冬胺； Ν-(4-(1Η-四唑小基）苯基）-6-乙炔基-7-甲氧基喳唑啉-2-胺； Ν-(3-(1Η-四唑-5-基）苯基）-6-乙炔基-7-甲氧基喳唑啉-2-胺； 5-氣基-6-乙快基-N-(4-嗎福淋基苯基）p奎嗤淋-2-胺； N-(4-嗎福琳基苯基）-6七塞峻-2-基）峻°坐啦-2-胺； 5-氯基-6-乙炔基-8-甲氧基-N-(4-嗎福琳基苯基奎。坐琳_2· 胺； ^ (4_(6_溴基甲氧基喳唑啉-2-基胺基>2-氯苯基）(嗎福啉 基）-曱酮； Ν-(3-(1Η-θ蜂-1-基）苯基）-6_乙快基·7-甲氧基ρ奎嗤淋-2-胺； (2-氯基-4-(7-甲氧基-6-0塞峻-2_基）峻唾4 基胺基）苯 基）(嗎福淋基）-甲酮； N，N’-(5-(6-乙炔基4吐琳-2-基胺基）-1,3-次苯基）二乙醯胺； 4-(5-氯基-6-乙炔基4嗤淋-2-基胺基）#異丙基苯曱醯胺； 4-(5-氯基-6·乙炔基”奎唾淋-2-基胺基）_n•環丙基苯曱醯胺； 127834-2 •16- 200829558 4-(5-氯基-6-0塞唑-2-基）喳唑啉-2-基胺基）-N-異丙基苯甲醯 胺； N-(3-((二甲胺基）曱基）-5-(6-甲氧基喹唑啉_2_基胺基）苯基） 乙醯胺； N-(3-((二甲胺基）甲基）-5-(8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡畊_2-基） 喹唑啉-2-基胺基）苯基）乙醯胺； Ν·(3-(6-(2-胺基-4-甲氧基嘧啶_5·基）冬甲氧基喹唑啉1基 胺基）-5-((二甲胺基）甲基）-笨基）乙醯胺； N-(3-(lH_ra唑小基）苯基）尽甲氧基_6七塞唑冬基）喳唑啉_2_ 胺； (4-(5-氣基-6-乙炔基·8-甲氧基喳唑啉_2_基胺基）苯基）(嗎福 ρ林基）-甲酉同； 4- (5-氣基-6-乙炔基各甲氧基喹唑啉基胺基異丙基 苯甲醯胺； 5- 氣基各甲氧基-N-(4-嗎福啉基苯基七塞唑_2_基）喹唑啉 -2-胺， 6- 溴基-5-氯基-8-甲氧基-N-(4-嗎福琳基苯基y奎唑琳胺；I (4-(5-氣基-8-甲乳基-6七塞嗤_2_基）p奎tr坐p林-2-基胺基）苯 基Μ嗎福淋基）-甲S同； (4-(6-溴基-5-氯基-8-甲氧基喹唑啉_2_基胺基）苯基）_(嗎福 琳基）-甲酮； 4-(5-氣基-8-甲氧基-6七塞唑-2-基 >奎嗤淋_2_基胺基異丙 基苯甲醯胺； (2-氯基冰(6_乙炔基-7_甲氧基喹唑啉基胺基）苯基）(嗎福 127834-2 -17- 200829558 啉基）-甲酮； 5-氣基-6-乙炔基-N-(3-嗎福啉基苯基）p奎唑啉_2•胺； 叫3-((二甲胺基）甲基）-5-(7-曱氧基各卜塞唑_2_基）口奎唑啉_2· 基胺基）-苯基）乙醯胺； 5-(6-溴基峻唑啉-2-基胺基）-2-嗎福啉基苯甲醯胺； 5- (6-乙炔基4唾琳-2-基胺基）_2_嗎福琳基苯曱醯胺； N-(3-(6-乙炔基喹唑啉-2-基胺基）_5_(嗎福啉基甲基）苯基） 乙醯胺； ( N-(3-(四氫11比洛小基甲基）·5-(6_〇塞唾_2-基 >奎唾琳-2-基胺 基）苯基）-乙醯胺； Ν-(3-(6-乙炔基喳唑啉-2-基胺基）-5-(四氫吡咯-1-基甲基）苯 基）乙醯胺； Ν-(3-(6-溴基-8-氣基峻嗤淋-2-基胺基）-5-(嗎福淋基甲基）-苯基）-乙醯胺； Ν·(3-(8-氣基-6-乙炔基喹唑啉_2-基胺基）-5-(嗎福啉基甲 基）-苯基）-乙醯胺； C N，NH5-(5_氯基-6-乙炔基喳唑啉-2-基胺基）-1，3-次苯基）二 乙醯胺； N-(6-氯基-1Η-Θ丨唑-4_基）·6-乙炔基4唑淋-2-胺； 6- 乙快基-Ν-(6-氣基。坐-4-基）峻σ坐淋_2-胺； Ν-(3-(嗎福啉基甲基）-5-(6-(嘧唑-2-基）喳唑啉-2-基胺基）苯 基）乙醯胺； 7- 甲氧基·Ν-(4_嗎福啉基苯基）-6七塞唑冬基 >奎唑啉-2-胺； Ν_(3-(6-溴基-8-氟基p奎峻淋-2-基胺基）-5-((二曱胺基）甲基）_ 127834-2 -18 - 200829558 苯基）-乙醯胺； Ν-(3-(6·(異呤唑-4-基）喹唑啉_2_基胺基）_5_(嗎福啉基甲基） 苯基）-乙醯胺； Ν-(3-(胺基甲基>5-(6-乙炔基喹唑啉_2_基胺基）苯基）乙醯 胺； 6-乙炔基苯基η奎σ坐淋-2-胺； N-(3-((二甲胺基）曱基>5-(6-乙炔基各氟基喹唑啉_2_基胺 基）苯基）-乙醯胺； C N-(3-(7-甲氧基-6七塞唑1基）喹唑啉-2-基胺基）j(嗎福啉 基甲基）-苯基）-乙酿胺； Ν-(3-(6-乙炔基4唾琳-2-基胺基）-5-(六氫π比畊·μ基甲基）苯 基）乙醯胺； Ν-(3-(6-乙炔基喹嗅啉冬基胺基）_5-(嗎福啉基甲基）苯基）_ 異丁醯胺； Ν-(3-(6-乙炔基喳唑啉-2-基胺基）-5-(嗎福啉基曱基）苯基） 甲烷-磺醯胺； C 、 、一 I 6-溴_N-(3-(嗎福啦基甲基）-5-(1Η-四唑-5-基）苯基 >奎唑琳-2- 胺； Ν-(3-(6·溴基喹嗤啉-2-基胺基）-5-(嗎福啉基甲基）苯基）乙 醯胺； N-(3-(6-乙炔基喳唑啉_2_基胺基）-5-(吡啶-4-基）苯基）乙醯 胺； N-(3-(6-溴基喳唑啉-2-基胺基）-5-((二曱胺基）曱基）苯基）乙 醯胺； 127834-2 -19- 200829558 Ν-(3·((二甲胺基）甲基>5_(6_(丙-i-快基 >奎唑啉-2-基胺基）笨 基）-乙醯胺； 6- 乙炔基-N-(3-(嗎福啉基甲基）·5_(1Η_四唑净基）笨基 >查唑 p林-2-胺， 7- 甲氧基-Ν-(4-嗎福啉基苯基）各(1Η_吡唑斗基）喳唑啉 胺； 3-(6-溴基喹唑啉冬基胺基>5_(嗎福啉基甲基）苯甲腈； 3-(6-乙炔基喹唑啉冬基胺基>5_(嗎福啉基甲基）苯曱腈； N-(3-(6-溴基喹唑啉_2_基胺基>5_(1H•吡唑冰基）苯基）乙酿 胺； 6-溴-N-(3-甲氧基-5-(5-甲基_1H-四唑小基）苯基）喹唑啉_2_ 胺； 6-漠-N-(3-甲氧基-5-(1Η-四唑-1-基）苯基 >奎唑啉1胺； 6-乙炔基-N-(3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-μ基）苯基）p奎唑 淋-2-胺， 6-乙炔基-N-(3-嗎福啉基-5-(吡啶冰基）苯基）喹唑琳_2·胺； 6-乙炔基-N-(3-嗎福啉基-5-(1Η-吡唑-4-基）笨基 >奎唾u」 胺； 6-乙炔基-N-(3-嗎福啉基·5-(吡啶-3·基）苯基）喹唑琳_2_胺； 6-乙炔基-Ν_(3-(3-氟基说咬-4-基）_5_嗎福啉基苯基奎唑啉 -2-胺； Ν-(3-(6-乙快基-5-氟基邊唾琳-2-基胺基）_5_(嗎福啉基甲 基）-苯基）-乙醯胺； Ν-(3-(6-乙炔基-5-氟基4吐琳|基胺基）_5_(嗎福啉基甲 127834-2 -20- 200829558 基）-苯基）-甲烧石黃醯胺； 3-(6-溴基喹唑啉冬基胺基）_5_(嗎福啉基甲基）苯甲醯胺； N-(3-(6-乙炔基喳唑啉_2_基胺基>5_(1H_吡唑_4_基）苯基）乙 醯胺； N-(3-(6-乙炔基喳唑啉_2_基胺基>5_(嘧啶_5_基）苯基）乙醯 胺； 3-(6-乙炔基喹唑啉冬基胺基）_5_(嗎福啉基曱基）苯基胺基 甲酸甲酯； 3- (6-溴基喹唑啉冬基胺基）_5_(嗎福啉基甲基）苯基胺基甲 酸甲酯； N-(4_嗎福啉基苯基）_5,6_二（嘧唑么基）喹唑啉·2•胺； 8-甲氧基-N-(4-嗎福啉基苯基）_5,6_二卜塞唑—2_基）喳唑啉么 胺； (4-(8-甲氧基-5,6-二（噻唑基）喹唑啉基胺基）苯基X嗎 福琳基）-甲S同； 4- (5,6-二（碟唑-2-基）喹唑啉_2_基胺基>N_異丙基苯甲醯胺； 6-乙炔基-7-甲氧基-N-(3-甲氧基_5_(5_甲基_1Η^唑小基）苯 基）ρ奎嗤淋-2-胺； 6,7-二曱氧基-Ν-(4-嗎福啉基苯基）·喳唑啉·2•胺； Ν-(3-(6,7_二甲氧基喳唑啉·2_基胺基）_5_(嗎福啉基甲基）_苯 基）乙醯胺； Ν-(3-(7_甲氧基·6·(1Η-吡唑_4_基）喹唑啉_2•基胺基>5_(嗎福 淋基甲基）-苯基）乙醯胺；及 Ν-(3·(7_甲氧基_6_(1Η_吡唑_4_基）喹唑啉基胺基）_5_(ιη_吡 127834-2 21 200829558 。坐-4-基）苯基）乙醯胺； 酯或互變異構 或此等化合物之一之藥學上可接受鹽 物。 酯或互變異 酯或互變異 ，及至少一 上可接受之 34·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、 構物’其係選自表2中之化合物。 35·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、 構物’其係選自表3中之化合物。 36· —種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑 種如明求項1至35中任一項之化合物或其藥學 鹽、酯或互變異構物。 37·—種在病患中抑制pDK14pDK1變種之方法，其包括對該 病患投予治療上有效量之如請求項β31中任一項之化： 物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異構物。 38·如請求項37之方法，其包括抑制PDK1之方法。 39·如明求項37之方法，其包括抑制變種之方法。 •如明求項37之方法，其中該pDK1變種為ρ〇κιΤ 3 5 4Μ PDK1D527e o 〆 種在病患、中治療特徵為異常細胞增生之疾病之方法，其 包括對该病患投予治療上有效量之如請求項丄至％中任一 、化&物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異構物。 月求項41之方法’其中異常細胞增生係藉由ρ〇κι所媒 介0 43·如請求項41之方法 44.如請求項43之方法 ’其中疾病為癌症。 •其中癌症係選自包括··肺癌、枝氣管 127834-2 -22- 200829558 癌、w列腺癌、乳癌、胰癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸 癌、甲狀腺癌、肝癌、肝内膽管癌、肝細胞癌、胃癌、神 經膠質瘤/神經膠質母細胞瘤、子宮内膜癌、黑色素瘤、 腎臟癌、腎骨盆癌、膀胱癌；子宮體癌；子宮之子宮頸癌、 卵巢癌、多發性骨髓瘤、食管癌、急性骨髓性白血病、慢 性骨髓性白血病、淋巴球白血病、髓樣白血病、腦癌、口 腔癌與咽癌、喉癌、小腸癌、非Hodgkin氏淋巴瘤及絨毛結 腸腺瘤。 45.如請求項44之方法，其中癌症係選自包括前列腺、肺臟、 結腸及乳房之癌症。 46·如請求項41之方法，其中疾病為非癌症增生病症。 47·如請求項46之方法，其中疾病係選自包括神經纖維瘤病、 動脈粥瘤硬化、肺纖維變性、關節炎、牛皮癖、絲球體性 月尺、再狹窄、增生性糖尿病患者之視網膜病、肥大傷疤 形成、炎性腸疾病、移植排斥、血管生成及内毒素休克。 48· —種在病患中抑制腫瘤生長之方法，此方法包括對該病患 投予治療上有效量之如請求項丨至31中任一項之化合物或 其藥學上可接受之鹽、酯或互變異構物。 49·如請求項48之方法，其中該腫瘤之特徵為提高之受體酪胺 酸激酶、Ras、PI3K、PDK1、AKT、RSK、pKc、鶴〖或 SGK活性。 50·種在病4中治療癌纟之方法，此方法包括對該病患投予 〜療上有效1之如請求項丨至31中任一項之化合物或其藥 學上可接受之鹽、酯或互變異構物。 127834-2 -23- 200829558 51·如請求項50之方法，其中該癌症之特徵為增加之PDK1活 性。 52. 如請求項49之方法，其中該癌症之特徵為PDK1變種之活 性。 53. 如請求項52之方法，其中該PDK1變種為PDK1T 3 5 4 M或 pDK1D 5 2 7E。
    127834-2 -24- 200829558 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    127834-1
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