TW200829285A - Method for mixing powders - Google Patents

Description

200829285 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備粉末混合物之方法，其中一種組 伤係由噴務乾燥粉末組成。本發明亦係關於一種以奈求級 顆粒塗佈噴霧乾燥顆粒之方法及一種以喷霧乾燥顆粒塗佈 載體之方法。 【先前技術】 噴霧乾燥是一種製備可吸入粉末之極佳方法。在此方法 中可在一個步驟中直接製備具有<10 μηι之]VIM AD的顆 粒。其他粉末製造方法，諸如冷凍乾燥或沈澱一般需要後 續研磨步驟。 可吸入粉末品質之基本標準為粉末之流動性以及可分散 性。特別小的顆粒，亦即具有<1〇 μηΐ2ΜΜΑΕ>的顆粒具有 形成顆粒結塊之傾向，由此嚴重削弱粉末之吸入特性。粉 末特徵之此種劣化的原因為如下事實··隨著粒徑減小，例 如汜德華力（Van-der-Waals f0rce)以及極性相互作用及靜電 力與顆粒之重力相比不成比例地增大。 此打為之知識為先前技術之一部分，其意謂已研究出大 量提議解決方案。 舉例而言，可將微粉化顆粒，亦即小於1〇卜㈤之顆粒塗 覆於載體上。此等載體，例如乳糖單水合物、葡萄糖或甘 露糖醇與微粉化顆粒相比具有大體上較大之粒徑（5〇_2〇〇 μ— ’由此重力對顆粒特性之影響增加。 改良流動及分散特性之其他策略為（例如）藉由以奈米顆 125253.doc 200829285 粒塗佈微粉化顆粒而獲得增加之表面粗糙度（G· Huber等 人，Powder technology ! 34 (2003)第 18 1-192 頁）或（例如）藉 由以硬月曰酸鎂或以疏水性胺基酸塗佈顆粒而賦予其疏水性 (WO 200403848) 〇 在此等已知方法中，在產生微粉化顆粒之後需要額外之 步驟，其中將相應粉末與諸如載體、奈米顆粒或成膜劑之 第二組份混合。 儘管混合經研磨之晶體微粒為習知的且因此在此項技術 中已知，但混合喷霧乾燥粉末為一技術難題。喷霧乾燥粉 末，尤其是含有蛋白質之粉末通常為非晶形的。此意謂此 等粉末具有吸濕性且與晶體變體相比其具有較高表面能且 通常亦具有較高靜電荷。此等特性嚴重干擾其與另一顆粒 群體之可混性。不充分混合過程之醫藥影響包括（例如）當 投與患者時，治療活性物質劑量之降低或不充分之均一 性。 對喷霧乾燥粉末塗覆奈米顆粒之一種方法為在喷射磨機 中或在雜混機（由Nara製造）中機械塗佈。另一種可能性為 靜電辅助混合’其中驅動力為噴霧乾燥顆粒與奈米顆粒之 相反電荷（G.Huber等人，p〇wder techn〇1〇gy 134 (2〇〇3)第 181-192頁）。 在將噴霧乾燥材料與載體系統混合時，通常使用篩或重 力混合器。 在白知此合方法中，難以維持在降低之相對濕度水平下 操作之過程鏈。此態樣對非晶形粉末尤其重要。尤其在儲 125253.doc 200829285 存期間，非晶形粉末具有自環境吸水之趨勢。由於吸收水 份降低粉末之玻璃轉移溫度且因此玻璃轉移溫度常低於儲 存溫度，因此存在增加之再結晶效應之趨勢。此外，由於 粉末之水蒸氣吸收，可能發生水蒸氣之毛細冷凝，由此嚴 重削弱粉末之流動性。 習知兩步法中之另一關鍵點為在該方法中需要積極干 預。此意謂收集所產生之粉末以將其饋入混合裝置中。此 干預有損醫藥製造方法之效率及安全性。 此外，大多數方法，諸如在喷射磨機或球磨機中但尤其 在雜混機中混合由於機械負載與溫度效應(熱點)相關。如 同水吸收之情況，因超過粉末之玻璃轉移溫度，可能存在 非晶形喷霧乾燥粉末之局部再結晶。此外，由於在混合期 間之機械應力，噴霧乾燥顆粒可能因破碎或融合受到破 壞。 另-問題源於奈米級顆粒之精細結構因機械負載及混合 過程期間機械負載活性之持續時間而遭破壞。奈米顆粒充 當喷霧乾燥顆粒上之間隔劑且藉由降低范德華力來改良粉 末之流動性及空氣動力學特徵。在高負載強度下，在顆粒 上可形成由奈米顆粒組成之密封薄膜且由此抵消正效應。 (M. Eber ’ 2004 ’ Erlangen大學之論文標題：驗㈣ and Performance of Nanoscale Flow Regulators) 因此’本發明之—目標為在降低相對濕度水平之情況下 改良此口方法。另一目標為在混合過程期間減少機械負載 且由此減少熱點。 125253.doc 200829285 公開專利申請案WO 03/037303描述一種以一步法藉由將 兩種喷霧介質同時喷霧至乾燥塔中而自喷霧乾燥粉末製備 顆粒混合物之方法。根據此方法，經由第二霧化噴嘴來產 生額外顆粒群體且隨後將其與含有活性物質之粉末在喷霧 乾燥器中混合。 此方法之缺點為使用此技術僅可達成極有限範圍之兩個 顆粒群體之尺寸。因此，將不可能以奈米級顆粒來塗佈含 有活性物質之喷霧乾燥顆粒。此外，此方法不能用以製備 晶體混合物及因此熱力學穩定載體（具有在5〇_2〇〇 之間 的較佳尺寸）與喷霧乾燥粉末之混合物。 曰 目標為將噴霧乾燥顆粒與奈米顆粒 因此，本發明之另一 或與晶體載體混合。 牡热宇不穩 一”貝I兀具是蛋白質）之噴霧 在產生具有低玻璃轉移溫度之粉末期間，二:及 間之不利溫度㈣可能損 、務乾無期 在此箄产* 此出現額外問題。 甘立神 贺務乾燥中必須降低出口严谇 其思明必須以次佳方式来 ，皿度， 飞术途仃整個乾燥過程。 優化乾燥過程之一種可处 月方法為冷卻旋風哭。 方法之缺點為旋風器中 然而，此 r <粉末沈積物且右绍為a 此使得冷卻緩慢及無效。 ^浥…、作用且可因 因此，本發明之另— 及快速或有效地限制出 製造具有高蛋白質負 其具有問題。舉例而言 125253.doc 、哪礼/木朋間必 :溫度’同時保持高入口溫声 靖（例如多於5()。/ 又 夕於50/〇 (w/w))之粉末 、蛋白質含量對諸如流動性. 200829285 末特性具有有害作用。粉末通常展現極高之凝聚及黏著傾 向。此意謂乾燥過程及後續處理步驟之產率受到影響。此 外，由於蛋白質之黏著性質，含有大量治療性蛋白質之粉 -&可吸入陡。此引起製造具有高比例治療性蛋白 質，喷霧乾㈣末而對粉末及吸人特性無任何負面影響的 問題。 優化喷霧乾燥粉末之物理化學特性之—完全不同之方法 =改變粉末組成。因此’藉由向噴霧溶液中添加疏水性物 負，熟習此項技術者可改質得顆粒之顆粒表面而獲得更佳 分散品質。然而，此舉之缺點為其可產生疏水性賦形劑斑 活性物質之不相容性。因此，已知（例如）疏水性賦形劑對 變性蛋白質具有高於對天然蛋白質之親和性。因此，可由 疏水性賦形劑與蛋白質之相互作用引起蛋白質聚集。 士另-缺點為噴霧乾燥顆粒中之疏水性物質常導致不當之 結晶作用，其又可導致蛋白質損壞。 =引起額外問題，即必須確保喷霧乾燥粉末之令人滿意 的流動性或令人滿意的分散特徵而無由粉末之結晶作用所 引起之對蛋白質的損壞。 -因此’目標為提供一種製造分別由噴霧乾燥粉末與載 體、與奈米級顆粒組成之粉末混合物的方法，其 1.持續允許降低之相對濕度， 2·呈現機械負載減少， 3·對顆粒尤其輕微且利於活性物質之穩定性，且同時 確保噴務乾煉粉末之足夠的流動性或足夠的分散特 125253.doc 200829285 徵。 【發明内容】 本發明藉助於-種以-步法在噴霧乾㈣巾直接進行混 合奈米顆粒或載體系統之方法來解決上述問題。此係一種

對噴霧乾燥粉末極輕微之方法。#在噴霧乾燥器中直接進 行混合時，可在極低相對濕度τ進行混合過程。在喷霧乾 燥之後不需將粉末轉移至混合裝置中。由於所產生之粉末 因噴霧溶液之預先霧化而在喷霧乾燥期間以最佳分散形式 存在’因此不需要任何額外分散噴霧乾燥粉末之能量輸 入0 幾乎不存在所需奈米 此外，由於奈米顆粒之輕微分散 結構之任何破壞。 可減小喷霧乾燥 力’其尤其有利 另外藉由在乾燥結束後吹入冷空氣， 粉末上之溫度負載。因此粉末受到較小應 於較長處理時間。 士在產生噴霧乾燥粉末且尤其是含有蛋白質之粉末調配物 =，熟習此項技術者一般面臨同時達成活性物質之良好穩 、及良好柘末特性（諸如良好流動性及可分散性）之問 題。尤其當粉末中存在高蛋白f含量時，如對於高劑量藥 物之“列所必需’粉末具有極強黏著特徵之傾向 實例為IgG型抗體。 ;本毛明，現在可基本上消除蛋白質穩定與粉末特性 、又賴〖生。噴務溶液之調配及由此粉末之調配之重點 了基本上放在蛋白穩定性上n面，可藉由在喷霧乾 125253.doc -11 - 200829285 燥器中與合適之賦形劑直接混合來達成空氣動力學特性之 優化。 藉由與載體混合使得大體上更易於製備不同劑量。 此亦使得處理時間減少及製造合適機器之成本降低。 #由經由在乾燥噴霧溶液後吹入冷空氣來冷卻粉末，可 進一步使粉末穩定以致可更令人滿意地處理甚至熱學不穩 定之物質。 " 本發明之一應用為研發粉末，例如含有粉末之藥物製 f ： 劑，例如用於吸入及用於經鼻或口服施用。使用所研發之 粕末的另方法為將其溶解（復水）於合適液體中且隨後藉 由靜脈内、皮下、肌肉内或關節内途徑來將其投藥。 不能自先前技術推斷本發明。 在公開專利申請案W0 200403848中，將粉末（包括噴霧 f.末）在製造後與胺基酸、硬脂酸鎂及鱗脂在研磨機 (噴射磨機/球磨機）中混合。此程序之目的為藉由改質顆粒 表面（賦予其疏水性）來優化粉末之空氣動力學特性。此方 、、参 西 >之目標為在顆粒表面上形成薄膜而不增加表面粗糙度。 然而’增加表面粗糙度為本發明之一重要態樣。此外，使 • 用该專利申請案中所述之方法不可能以一步法將喷霧乾燥 - 粉末製造與表面改質組合。 公開專利申請案WO 2000053 158及WO 2000033811描述 將已製備之粉末與額外粉末藉由另一混合方法混合之混合 方法。此等混合方法之目標為優化粉末特性及將粉末塗覆 於載體上。將篩及重力混合器（例如Turbular混合器）用作 125253.doc -12- 200829285 混合器。此外，提及混合原理，其中混合係由剪應力來誘 導。然而，此等申請案中所提及之方法在每一情況中均為 兩步法。換言之，與本發明不同，混合係在製造粉末之後 在獨立處理步驟中進行。 在另一公開專利申請案（US 20〇4/〇118〇〇7，，,MethQds and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet milling”）中，描述一種將噴霧乾燥粉末在產生後立 即饋送至串聯喷射磨機中之方法。此額外步驟之目標為藉 由添加載體系統及奈米顆粒來破壞結塊但不改質噴霧乾燥 顆粒之表面。此外，使用此方法不可能藉由以載體稀釋而 產生劑量。 公開專利申請案W0 03/037303亦描述一種在喷霧乾燥器 中直接產生粉末混合物之方法。在此方法中，經由多個噴 嘴將兩種喷霧溶液彼此獨立地饋送至乾燥塔中。在製造期 間，產生棉子糖及白胺酸顆粒。接著在噴霧乾燥器中混合 顆粒。然而，此方法不能用以製備具有晶體載體系統及奈 米顆粒之混合物。 文獻GB 866038描述一種藉由喷霧乾燥來製造聚乙酸乙 稀酿粉末之方法。在此方法中，在乾燥過程期間，引入諸 如碳酸鈣或二氧化鈦之惰性粉末（亦與所謂增塑劑混合）。 此方法之基本點為聚乙酸乙烯酯之乾燥過程僅在已饋入惰 性材料之後才停止。目標為藉由引入惰性顆粒將惰性材料 囊封於喷霧乾燥顆粒中但不改質表面性質。此外，此方法 並非混合兩種顆粒群體之方法而是製備由聚乙酸乙烯g旨及 125253.doc -13- 200829285 惰性材料組成之新混合顆粒的方法。 美國專利US 3842888描述— 扁t卜古土士各 稷裏備五水合蝴砂之方法。 在此方法中，在逆流中藉由首 万凌 溶液且接著將待經乾焊之硼石，在乾無塔令預乾燥清潔劑 饋达至乾煉塔中來進行乾燥。 下 ^, 釭為產生低密度之粉末， 基本上為硼砂。在此方法中， ”禾 禾進仃兩種不同粉， 曰 &。此外，此專利不包含任何 、， 饋入兩種液體。 Μ末饋$至乾燥塔中而是 Ο

文獻JP 8302399描述一種Μ由、适★ 4紅 ^ ^ 9由圯，爪法乾燥清潔劑之方 '為改良乾燥清潔劑顆粒之產率 nL 屐手將堵如矽酸鋁之盔機 賦形劑饋送至乾燥塔中。此方本丁门 …、械 方半H 此方法不同於本發明之處在於此 ^糸猎由逆流法而非藉由並流法來乾燥清潔劑。由於較 大暴露於對高溫’因此在逆流乾燥期間尤其熱學不穩定之 活性物質受到損壞。舉例而言，對於蛋白質，可能發生變 1±另外，该文獻僅描述清潔劑之噴霧乾燥。該文獻中未 陳述醫藥活性物質之乾燥。用於清潔劑之條件不能應用於 =白質或醫藥活性物質’尤其是抗體’因為此等物質在熱 學上更加不穩定且更易受損。 【實施方式】 定義 本况明書範疇内所使用之術語及命名具有下文中所定義 之以下含義。除非另有說明，否則重量及重量百分比之詳 述係基於組合物之乾燥質量或溶液/懸浮液之固體含量。 一般表述”含有”包括更特定之術語，，由…組成，，。此外，，，一 125253.doc -14- 200829285 "及"許多"並非限制性地使用。 」粉末，，表示極精、細、經粉碎之物質。"喷霧乾燥 奇 谓藉由喷霧乾燥製得之粉末。 ,广 心 ”顆粒”表示物質之較小片段。 指本發明之粉末中之顆麵。十士 中’術語顆粒係 i _ 〃 _δ#顆粒與粉末在本發明中偶 爾可互換使用。術語粉末亦包 T1两 因此係指所有顆粒，亦即^…仏’亦即顆粒。顆粒 術語"組合物"係指至少兩種起始物質之 固體混合物。 千回體或 術語"醫藥組合物"係指投與患者之組合物。 :語，，醫藥學上可接受之賦形劑"係指 :内之調配物中的賦形劑。該等賦形劑可(例如)=: 双者或文檢者之肺不具有任何顯著毒理學有的 下藉由肺部途徑投與。 口用的h /兄 術語’’混合”意謂一種以儘可能均勻分布 · 粉末之方法。在此方法中 ；、、且a不同 同平均粒度。舉例而言，許 -有相同或不 粉末。術語混合亦涵蓋將㈣務乾各 載體^ + 贺務乾各叔末與奈米級顆粒或與 戟體組合。因此，術語混合亦包括 個顆粒群體。 弟一顆粒群體塗佈一 ，語"增㈣"描述材料特性，根據此特性此 非日日形粉末之玻璃轉移温度。、-末之增塑劑且根據粉末之水…夂例如水為贺霧乾燥粉 -步法不同於兩步法:=夏降低玻璃轉移溫度。 之處在於兩個處理步驟係在-個單 125253.doc 15 200829285 凡中，例如在一個裝置中，在— 行。在兩步法中，# 工至中或其類似物中進 -法中兩個處理步驟需要兩個單元。 右列如）方法係由乾燥步驟日 法中乾焊；5 ^ Λ i 此s步驟組成，則在一步 忒T钇各及〜合兩者均在— ^ 例而+，+ - 扪裝置或—個單元中進行。舉 例而5，此早兀可為喷霧乾燥 Ά ^ m 在兩步法中，在乾燥後 將和末自弟一裝置轉移至第更 程。 罝Τ用於進打後續混合過

L) 術2醫樂學上可接受之鹽”例如包括(但不限於)以下 皿.無機酸之鹽，諸如氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸 鹽”臭化物及硝酸鹽；以及有機酸之鹽，諸如蘋果酸睡、 順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、琥㈣鹽、乙 基玻轴酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲烧續酸鹽、 苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、對甲苯續酸鹽、雙經萃酸踐、水 楊酸鹽及硬脂酸鹽，以及依託酸鹽(帥〇1帅葡庚糖酸鹽 及乳糖酸鹽。 術語活性物質’’意謂在有機體中引起活性或反應之物 質。若將活性物質投與人類或動物體用於治療目的，則其 稱為醫藥組合物或藥物。 活性物質之貫例為胰島素、胰島素樣生長因子、人生長 激素（hGH)及其他生長因子、組織纖維蛋白溶酶原活化因 子（tPA)、紅血球生成素（EPO)、細胞因子（例如介白素 (IL)，諸如IL-1、IL_2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、 IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL· 15、IL-16、IL-17、IL-18)、干擾素（IFN)(諸如干擾素、 125253.doc -16 - 200829285 干擾素-β、干擾素-γ、干擾素-ω或干擾素_1}、腫瘤壞死因 子（TNF)(諸如 TNF-a、TNF-β 或 TNF-γ)、TRAIL、G_CSF、 GM-CSF、M-CSF、MCP_1AVEGF。其他實例為單株多 株、多特異性及單鏈抗體及其片段（例如Fab、Fab，、 F(ab’）2、Fc及Fc’片段，免疫球蛋白輕鏈（L)及重鏈（H)及其 恆定區、可變區或高變區以及卜及以片段）（Cham〇v等人， 1999)。抗體可為人類或非人類來源。亦可能為人源化及 嵌合抗體。類似地，其涉及（例如）連接至放射性物質或化 學組成明確之藥物的共軛蛋白質及抗體。

Fab片段（抗原結合片段=Fab)係由經相鄰恆定區結合在 一起的兩鏈之可變區組成。其可（例如）藉由以諸如木瓜蛋 白酶之蛋白酶處理或藉由DNA選殖自習知抗體產生。其他 抗體片段為可藉由以胃蛋白酶蛋白水解消化而產生之 F(ab’）2片段。 藉由基因選殖亦可製備僅由重鏈（VH)及輕鏈（VL)之可變 區組成的縮短抗體片段。此等片段稱為Fv片段（片段可變 區=可變區部分之片段）。由於在此等Fv片段中不可能經由 恒定鏈之半胱胺酸基團形成共價鍵，因此其通常藉由某此 其他方法達成穩定。為此，重鏈與輕鏈之可變區通常藉助 於約10至3 0個胺基酸，較佳15個胺基酸之短肽片段連接在 一起。由此產生VH與VL經肽連接子連接在一起的單一多 肽鏈。該等抗體片段亦稱為單鏈Fv片段（scFv)。scFv抗體 之實例是已知的且已有描述，例如參看Huston等人， 1988。 125253.doc -17- 200829285 在過去數年中已研發多種用於製備多聚scFv衍生物之策 略目的曰在製備具有經改良之藥物動力學特性及增加之 結合親和力之重組抗體。為達成咖片段之多聚化，將其 製成具有多聚化結構域之融合蛋白。多聚化結構域可例如 為IgG之CH3區或螺旋結構（"捲曲螺旋結構"），諸如白胺酸 拉鏈結構域。在其他策略中，利用·片段之 區之間的相互作用實現多聚化（例如，雙功能抗體、三功 能抗體及五功能抗體）。 i 術m雙功此抗體”在此項技術中用於表示二價同二聚 scFv何生物。藉由疊合丨出^^鏈使“π分子中之肽連接子 縮短為5至10個胺基酸而形成同二聚體。雙功能抗體另外 可錳由所插入之一硫橋達成穩定。雙功能抗體之實例可見 於文獻中，例如Perisic等人，1994。 術浯π微型抗體”在此項技術中用於表示二價同二聚scFv 衍生物。其係由融合蛋白組成，該融合蛋白含有作為二聚 化區之免疫球蛋白（較佳IgG，最佳IgG1)之CH3區。此區藉 助於亦為IgG之鉸鏈區及連接子區與“以片段連接。該等 微型抗體之實例已由Hu等人，1996描述。 術語’’三功能抗體”在此項技術中用於表示三價同三聚 scFv衍生物（Kom等人，1997)。VH-VL直接融合而不使用 連接子序列可形成三聚體。 此項技術中稱為微抗體的具有二價、三價或四價結構之 片段亦為scFv片段之衍生物。多聚化係藉助於二聚、三聚 或四聚捲曲螺旋結構達成（pack等人，1993及1995 ; 125253.doc -18- 200829285

Lovejoy等人，1993)。 術語"賦形劑，，係指添加至調配物，在本發明中添加至粉 末，尤其是噴霧乾燥粉末中之物質。賦形劑通常本身無活 性，尤其無醫藥活性，且係用以改良（例如）活性物質之實 際成份之調配，或優化其特定態樣（例如儲存穩定性）。 醫藥”賦形劑”為藥物或醫藥組合物之一部分，且尤其確 保活性物質達到活性部位且在彼處釋放。賦形劑具有三項 基本任務：載劑功能、控制活性物質釋放及增加穩定性。 賦形劑亦用以產生作用持續時間或速率藉此得以改變之醫 藥形式。 術語"胺基酸”係指含有至少一個胺基及至少一個羧基之 化合物。儘管胺基通常處於羧基之α位置，但分子中之任 何其他排列亦可能。胺基酸亦可含有其他官能基，諸如胺 基、羧醯胺、羧基、咪唑、硫基及其他基團。可使用天然 或合成來源、包括各種立體異構比例之外消旋或光學活性 (D-或L-)之胺基酸。舉例而言，術語異白胺酸包括異白 胺酸、L-異白胺酸、外消旋異白胺酸及各種比率之兩種對 映異構物。 術語”肽”、”多肽"或”蛋白質”係指由兩個以上胺基酸基 團組成之胺基酸聚合物。 此外，術語”肽”、”多肽”或，，蛋白質”係指由1〇個以上胺 基酉文基團組成之胺基酸聚合物。 術語狀、多r或蛋白質係用作代名且包括肖聚狀及雜聚 肽，亦即由相同或不同胺基酸基團組成之胺基酸聚合物。 125253.doc -19- 200829285 ’’二肽’’因此係由兩個肽連接之胺基酸組成，，，三肽π係由二 個肽連接之胺基酸組成。 此處所使用之術語，，蛋白質”係指具有20個以上且尤其 100個以上胺基酸基團之胺基酸聚合物。 術語’’小蛋白質，，係指50 kD以下或30 kD以下或5_5〇 之 間之蛋白質。術語”小蛋白質，，進一步係指具有少於5〇〇個 胺基酸基團或少於300個胺基酸基團之胺基酸基團聚合物 或具有50-500個胺基酸基團之聚合物。較佳小蛋白質例如 為生長因子，諸如，，人類生長激素/因子，，、胰島素、降鈣素 或其類似物。 術語’’蛋白質穩定性，’表示多於90%，較佳多於95%之單 體含量。 術語"寡醣”或”多醣”係指由至少三個單體糖分子組成之 多醣。 術^ (w/w)’’係指喷霧乾燥粉末中活性物質或賦形劑 之以質量計之百分比量。所述比例係基於粉末之乾燥物 質。因此不考慮粉末中之殘留水份。 術語”非晶形”意謂粉末調配物含有小於丨〇%，較佳小於 7/〇’更佳小於5%且最佳小於4%、3%、2%或1%之晶體部 份。 。 詞語”可吸入”意謂粉末適用於肺部投藥。可吸入粉末可 分散及藉助於吸藥器吸入以便顆粒可進入肺且能夠視情况 經由肺泡獲得全身性活性。可吸入顆粒可具有（例如）〇 30 μιη之間，通常0.5-20 μιη之間，較佳1-1〇 μιη之間之平均 125253.doc -20- 200829285 顆粒直徑（MMD=質量中值直徑）及/或0.5-10 μηι之間，較佳 0·5-7·5 μηι之間，更佳0.5-5.5 μπι之間，甚至更佳1-5 μιη& 最佳1-4.5 μηι之間或3-10 μηι之間之平均空氣動力學顆粒直 徑（MMAD =質量中位數氣體動態粒徑）。 ”質量中值直徑”或"MMD"為平均粒度分布之量度。結果 表示為5 0 %總通流下總體積分布之直捏。可（例如）夢由帝 射繞射量測法來測定MMD值，但當然亦可使用任何其他 習知方法（例如電子顯微鏡法、離心沈降）。

(/ 術語’，平均空氣動力學顆粒直徑，，（=質量中位數氣體動態 粒徑（MMAD))表示50%粉末顆粒正f具有較小空氣動力學 直徑時之空氣動力學粒度。在有疑問之情況下，測定 MMAD之參考方法為本專利說日月書中規定之方法（參看章 節”實例”中之方法）。 /

miviu興mmAD可彼 空心球體之MMD可大於其MMAD 術語"精細顆粒分佈比例"(fpf)描述由粒度^ 之顆粒組成之粉末可吸人部分。在易於分散之粉末中， 卿超過鳩，較佳超過鳩，更特定言之超過峨且更户 超過^，甚至更佳超過55%。在此情形中所用之表述"截土 止直位表不測疋咖時所考慮之顆粒。截止直徑為$叫之 30 /。之FPF(FPF5)意謂粉末中所有顆粒之至少鄕具有小於 5 μηι之平均空氣動力學顆粒直徑。 、 :語”飛行時間”為如章節”實例，’中更詳細描述之 準置測方法之义淼士 1 y 種才不 。在淑仃時間量測中，藉由量測顆粒經 125253.doc • 21 - 200829285 規定量測距離之飛行時間來測定MMAD。mmad與飛行時

間相關。此意謂具有較大MMAD2顆粒相應地比較小顆J 耗費較長飛行時間（關於此問題亦可參看章節，，實例”中之方 法）。 、 術語”可分散”意謂能夠飛行。粉末飛行能力之基本前提 為粉末崩解成為個別顆粒及個別顆粒分布在空氣中。顆粒 結塊過大將不能進入肺，因此不宜用於吸入療法。 術語”傳遞質量”陳述當使用吸藥器時之粉末傳遞量。在 ，情況下（例如）使用膠囊，藉由在排出前後稱重膠囊來測 疋傳遞量。排出質量對應於排出前後膠囊之質量差。 術語"載體"意謂比噴霧乾燥粉末大之顆粒。此特性使喷 霧乾燥粉末能夠塗覆於載體上。^(例如）製得具有約5 _ 之平均直徑之喷霧乾燥顆粒時，則载體應具有5〇_ 之平均粒度。典型载體為糖及多元醇。然而，載體之選擇 不限於此等種類之物質。 術語"奈米顆粒"或"奈純顆粒"係㈣㈣霧乾燥粉末 =之顆粒。此特性使噴霧㈣粉末㈣以奈米級顆粒塗 佈。若（例如）製得具有約5 + 吐^ , μ <十均直徑之喷霧乾燥顆粒 時，則奈米顆粒應具有i nm_5〇〇 nm， 或 5 nm-250 nm，或 10 nm_l〇〇 nm之平均粒度。 ’’Aerosil®”表示二氧化矽 w 1 2)之不未顆粒或經改質疏水 性（S监基鏈）二氧化矽之夺 a .i(d “ ，啫如由Degussa製造之

Aercml® R812。其他 (丁i〇2)。 卡顆粒之實例為（例如）二氧化鈦 125253.doc -22· 200829285 文中意謂可在人體或動 自然分解產物之奈米顆 術語"生物可降解奈米顆粒”在下 物體内分解，較佳不產生有害或非 粒0 術語”劑量"係指當使用諸如吸藥器之投藥設備時經傳遞 之物質之量，特定言之為治療活性物f之量。劑量之關鍵 因素為在粉末中該物質之比例’特定言之為活性物質之比 例及所傳遞粉末之量。因此’在噴霧乾燥粉末之情況下， 可藉由改變活性物質在喷霧乾燥粉末中之比例或藉由添加 f 口 μ ίΐ #末（亦即’無活性物質之粉末）來調節傳遞劑 〇 特定言之為含有活 術語”稀釋”係指降低喷霧乾燥粉末， 性物質之喷霧乾燥粉末之劑量。 本發明之組合物 本發明係關於一 載體混合之方法， 進行。 種將喷霧乾燥粉末與奈米顆粒及/或與 其特徵在⑨混合方法係在噴霧乾燥器中 本發明之方法之特徵尤其在於不存在噴霧乾燥之後將粉 末轉移至混合裝置中。 本發明另外係關於一種混人伞、古 禋此口叔末之方法，其特徵在於以 对/¾、有一或多種待經噴 .....，〜月/八M :¾悍 賦形劑之喷霧溶液噴霧/霧化至一隔室中， b·在與步驟⑷中相同之隔室中乾燥所得液滴， C·在形成混合物之條件下將一或多種含有（例如）載體或 125253.doc -23- 200829285 奈米顆粒之其他粉末引人與步驟⑻中相同之隔室中，及 d·收集所形成之顆粒。 、〃纟V驟°或d之過程中產生混合物，則噴霧乾燥顆 粒契其他粉末組份係以崩解形式組合。此較佳係在步驟c 中所添加之載體或奈米顆粒之氣動霧化期間進行。此氣動 霧化之較佳混合μ力對於分散單_或2匪槽寬為 1.75 巴。

料經由混合I氣動霧化之#代，尤其可❹（例如）其 他氣流喷嘴（諸如文氏（venturi)噴嘴）來進行混合。 作為所添加載體及奈米顆粒之氣動崩解之替代，亦可進 行超音或靜電誘導之崩解。 在一特定實施例中，本發明之方法之特徵在於·· a.喷霧乾燥粉末為具有0.5-10 μηι、κο μηι，較佳2_7·5 μπι之間之平均空氣動力學粒度（mmad)之粉末， b·奈米顆粒為具有小於500 nm、小於2〇〇 nm之平均粒度 (MMD)或具有 1 nm_5〇〇 nm、5 nm-25〇 nm，較佳 1〇 nm-l〇〇nm之間之MMD之顆粒，及 c·載體為具有大於50 μιη或50-200 μηι，較佳6〇_1〇〇 μιη 之間之平均粒度（MMD)之物質。 在另一實施例中，方法特徵在於奈米顆粒或載體為糖、 多元醇或胺基酸。 在一較佳實施例中，方法特徵在於载體為醫藥學上可接 觉之晶體賦形劑，諸如晶體糖，例如乳糖單水合物、葡萄 糖或聚葡萄胺糖；或晶體多元醇（例如甘露糖醇）。 125253.doc -24- 200829285 在另一實施例中，太、、土 μ + ,,ν 方法特被在於奈米顆粒為無機化合 物，诸如經改質或去絲并新> ^ 口 4未@改質之二氧切（ (Ti〇2)或碳酸鈣（CaC〇3)。 乳化鈦 w太4佳實％例巾’方法特徵在於奈米顆粒為生物 不米顆粒。此等顆粒包括(例如)奈米級單醣或太米 級多元醇，諸如葡萄糖或甘露糖醇；奈米級雙畴、寡= 多聽，諸如乳糖單水合物、嚴醋、搬粉、直鏈殿粉、支鏈 澱粉、水解殿粉、經乙基殿粉、角又菜勝、聚葡萄胺糖或 葡聚糖m胺基酸，諸如㈣酸或甘胺酸；奈米級聚 合物，諸如明膠、聚丙烯酸醋、”基丙烯酸醋、聚氰基 丙烯酸醋(例如聚氰基丙烯酸異己醋、聚氰基丙烯 酯、聚氰基丙稀酸乙酯）、PLGA(聚乳酸_共_乙醇酸卜聚 乳酸交酯、聚乙交酯、％己内酯或人血清白蛋白(職)； 或奈米級月旨f ’諸如含三棕櫚酸甘油醋或含磷脂酿膽驗之 奈米顆粒。 在另—特定實施例中，方法特徵在於奈米顆粒並非 Aerosil、二氧化矽）及/或二氧化鈦。 在另一實施例中，本發明之方法之特徵在於步驟（a)、 (b)及（c)中之隔室為喷霧乾燥器。 在另一實施例中，方法特徵在於在乾燥塔中進行步驟 (b)中之乾燥。 在一特定實施例中，方法特徵在於藉由並流法進行步驟 (b)。 少·、 在一特定實施例中，方法特徵在於並非藉由逆流法進行 125253.doc -25- 200829285 步驟（b)。 在另一實施例中，方法特徵在於在旋風器中收集步驟 (d)中之顆粒。 在另一實施例中’本發明之方法之特徵在於步驟（a)之喷 霧溶液為水溶液或由任何所需醫藥學上可接受之有機溶劑 組成之溶液。 • 在另一實施例中，本發明之方法之特徵在於步驟（b)中 之乾燥介質為空氣或氮。 ί， 在另一實施例中，本發明之方法之特徵在於在步驟（b) 中之乾燥中，乾燥氣體之入口溫度在5 與2⑽。◦之間且 乾燥過程後乾燥氣體之出口溫度在25。〇與15〇。〇之間。 在另-實施例中，本發明之方法之特徵在於藉由在乾燥 之後吹入冷空氣（例如在乾燥塔之出口處）來減小嗔霧乾燥 粉末上之溫度負載。 在另一實施例中，本發明之方法之特徵在於經由獨立分 |及計量單元將—或多種載體或奈米顆粒直接引入隔室 I 中。 在另-實施例中，本發明之方法之特徵在於將一或多種 - 載體或奈米顆粒預混合且接著經由分散及計量單元一起直 接饋入喷霧乾燥器中。 在另一實施例中，本發明之方法之牲外—# 曰 心特敛在於不需要額外 能量輸入來分散噴霧乾燥粉末。 在另-實施財，本發明之方法之特徵在於將兩種蛋白 質混合在一起。 125253.doc -26- 200829285 在—特定實施例中，本發明之方法之特徵在於不包括製 肯凊潔劑或無機混合物之方法’或不包括藉由乾燥來製傷 無機粉末且接著將其與其他粉末混合之方法。 在—特定實施例+，本發明之方法之特徵在於不製備生 潔劑或無機混合物，且不製備其中藉由乾燥來產生無機： 末且接著將其與另一粉末混合之混合物。 ’ 本發明另外係關於-種以奈米顆粒塗佈噴霧乾燥顆粒之 方法，其特徵在於使用本發明所述方法之一。 本發明亦係關於-種藉由混合載體來製備在粉末混合物 中含有定義量（以重量百分比（w/w)計）之喷霧乾燥粉末之电 合物或劑量的方法’其特徵在於使用本發明所述方法之 〇 在 車父佳實施例中，本於明夕士、七 料明之方法之特徵在於噴霧乾燥 杨末為含有蛋白質之粉末。 在一較佳實施例中，蛋白質為抗體。 :發明另外係關於-種藉由本發明之方法之—製備 合物。 在-特定實施例中，組合物為用作藥物之組合物。 在一較佳實施例中，組合物係用作吸入藥物。 ::-實施例中’將本發明之組合物用於製備治療肺病 或全身性疾病之藥物。 本發明另外係關於粉末混合物，其特徵在於其具有大於 ° (w/w) ’特定言之大於3〇% (w/w)，35% (w/w)，4〇% 45% (w/w) , 50% (w/w) , 55〇/〇 (w/w) } 6〇% 125253.doc -27 - 200829285 (w/w)，65% (w/w)，大於70% (w/w)，大於 80% (w/w)及大 於90% (w/w)之喷霧乾燥蛋白質含量，且包含至少一種奈 米顆粒或載體，該粉末混合物具有大於1 5% (w/w)，大於 25% (w/w)，大於35% (w/w)，大於45% (w/w)，大於 55% (w/w)，大於65% (w/w)之精細顆粒分佈比例。 '在一特定實施例中，本發明之粉末混合物之特徵在於蛋 •白質含量包含抗體。 實例 f : 實例1 在此實例中，製備噴霧溶液，其含有以固體含量計70% IgG2及30%海藻糖二水合物。溶液之固體含量為3%。使用 所謂高效旋風器（HPC)以Biichi B-191來乾燥喷霧溶液。由 於HPC之較小直徑，故與標準旋風器相比，HPC具有較低 沈澱臨限值且由此具有較佳沈澱效率。 乾燥條件為： 入口溫度：160°C 溶液之喷霧速率：3.0mL/min 霧化器氣體速率：700 L/h - 藉由吹入乳糖單水合物（Granulac 140)直接在乾燥塔中 進行混合物製備（參見圖1A)。藉由槽（槽寬1 mm)處之剪切 作用而進行乳糖分散。分散壓力為1.75巴。 製備3種不同粉末或粉末混合物。 125253.doc -28- 200829285 表1 粉末1 粉末2 粉末3 混合物中喷霧乾燥粉末之 量(％w/w) 100 70 10 混合物中Granulac 140之 量(％w/w) 0 30 90 傳遞質量，％ 69.5 79.6 98.5 精分佈比例，〇/0 12.3 24.2 28.7 在粉末2及粉末3中，與無Granulac 140之喷霧乾燥粉末 (粉末1)相比，可改良混合物之空氣動力學特性（FPF及傳遞 質量）（參見圖2)。基於傳遞前膠囊中之活性物質藉由濕化 學來測定精細顆粒分佈比例。由自粉末吸藥器 (HandiHaler®)排出粉末前後之質量差獲得傳遞質量。 圖3展示粉末2之粉末混合物之掃描電子顯微鏡影像。 實例2 在此實例中，測定喷霧乾燥粉末與載體（Granulac 140) 之混合物的傳遞劑量之均一性。類似於實例1所述來設定 喷霧乾燥之參數。 粉束之組成： 表2 ST60 ST63 喷霧乾燥粉末 70%(w/v)IgG2/30%(w/v) 海藻糖 70%(w/v)IgG2/30%(w/v) 海藻糖 mil - Granulac 140 - 載體與噴霧乾燥 粉末之質量比 9/1 - 125253.doc -29- 200829285 表3

粉末ST63 以置於膠囊中 之活性物質之 重量計之劑量％ 以所傳遞蛋白質 之量計之劑量〇/〇 差值[%絕對]傳遞質量％

藉由自 90% Granulac 140及 粉末製備混合 霧乾燥粉末相比，可改良劑量之的 " 4里 < 丐一性或均勻 表3及表4可見，以置於膠囊中之活性物質之重量 物，與喷 性。如自 125253.doc -30- 200829285 計及以蛋白質傳遞量計之傳遞劑量皆更為均—。此外 備混合物顯著改良粉末自膠囊之傳遞。 又 實例3 在此實例中’檢驗在噴霧乾燥器中製備粉末混合物之重 現性。出於此目的，如實例丨中所述製備三批粉末調配 物。在1.75巴分散壓力及2 mm槽寬下饋入〜麵心 表5展不以私重里计之精細顆粒分佈比例以及粉末自吸藥

器，傳遞質量。兩個量測參數均顯示極窄波動範圍。此意 谓喷霧乾燥器中之混合方法可以極精確之方式進行。 表5

質量比

此實例展示由喷霧乾燥粉末及Aerosii R812組成之各種 混合物。圖4展示經Aerosil塗佈之噴霧乾燥粉末之實例。 囷5展示視分散壓力而疋之各種混合物之所得精細顆粒 分佈比例。 藉由以Aerosil R812塗佈，可增加精細顆粒分佈比例。 【圖式簡單說明】 說明書中所提及之所有百分比均係關於尤其在藉由噴霧 乾燥所得之粉末中乾固體之濃度及組成（w/w)。 125253.doc -31- 200829285 Γ 圖1 ·使用整體式混合單元之經改進噴霧乾燥法之略圖 圖1展示經改進噴霧乾燥法之圖解。經由泵設備向霧化 器單元（1)中供給含有一或多種活性物質及一或多種賦形劑 之噴務溶液。此霧化器可為任何所需類型之霧化系統，例 如雙喷鳴或二喷嘴、加壓喷嘴、離心喷嘴、文氏喷嘴或超 音噴嘴。霧化之後，在乾燥塔（2)中藉由並流法以乾燥氣體 使所形成之小液滴向下蒸發，直至最終形成顆粒。乾燥過 程之後，經由一（參見圖1Α)或多個（參見圖1Β)合適之分散 及計量單元（4)將一（參見圖1Α)或多種（參見圖1Β)其他粉末 ^入乾料（2)巾。在乾料⑺巾及在㈣難收集器或 氣體/固體分離器（3)(例如旋風器）中，組合兩種不同顆粒 且形成混合物。混合物可由（例如）喷霧乾燥粉末及奈米級 顆粒粉末或由噴霧乾燥粉末及載體（例如晶體乳糖）組成。 本發明亦涵蓋喷霧乾燥粉末、奈米級顆粒及載體之组合。 另一較佳實施例為混合不同喷霧乾燥粉末。 Α)種其他粉末/載體/奈米顆粒之供給 = 之其他粉末;體或奈米顆粒之 東、”。虛線前頭表示另-種替代方法’其中將此等額外粉 栽體或奈米顆粒首先預混合且接 及計量單元饋^ 田早Q適分散 乾燥液滴及產生噴霧乾燥粉末 意謂噴霧溶液可為水溶液及由任“ 關技術。此 之有機溶劑組成。乾燥介質為空2 w樂學上可接受 燥塔之入口溫度在一 芽過乾燥塔後之出 125253.doc -32- 200829285 口溫度在25°C與150°C之間。 圖2 :不同粉末（具有/不具有GRANULAC 140)之精細顆 粒分佈比例（FPF)及傳遞質量 精細顆粒分佈比例係使用一段式衝擊機（Impactor Inlet， TSI)與空氣動力學粒度分析儀（APS，TSI)組合來測定。衝 擊機喷嘴之分離臨界值為5·0 μπι。 量測時，將粉末裝入3號膠囊中且使用吸藥器 (HandiHaler⑧，Boehringer Ingelheim)排出。調節傳遞粉末 之流動速率以使得穿過HandiHaler之壓降絕大多數情況下 為4 kPa。根據Pharma Eur，空氣體積為4公升。為防止沈 積於衝擊機台上之顆粒’’彈回’’，在量測期間將衝擊機板用 高度黏性Brij溶液塗佈。 由吸藥器排出粉末前後膠囊之重量差來計算傳遞質量。 藉由濕化學測定精細顆粒分佈比例。為此，將其上已沈 積精細顆粒部份之過濾器在復水培養基中在輕微傾擺下培 育3分鐘。接著將復水培養基無菌過濾且藉由UV光譜學測 定濾液中之蛋白質濃度。 圖3 : SEM影像-喷霧乾燥粉末與載體之混合物 含有70%(w/v)IgGl抗體及30%(w/v)海藻糖及載體材料 Granulac 140(晶體乳糖單水合物）之噴霧乾燥粉末之SEM影 像。 混合物組成：30%喷霧乾燥粉末/70% granulac 140 〇 使用掃描電子顯微鏡（SUPRA 55 VP，由Zeiss SMT， Oberkochen製造）獲取影像。將粉末樣品直接噴霧於合適 125253.doc -33 - 200829285 載片上。敲掉及吹去過剩材料。隨後以丨5 ηιη金/鈀塗佈樣 品以確保足夠的電導率。 使用二次電子進行影像顯示之债測。 放大率：1000倍 粉末距陰極之距離：10 mm 快門尺寸：10 μηχ 加速電壓：5 kV 真空：4.17e-004 Pa

圖4 · SEM影像-喷霧乾燥粉末與奈米顆粒之混合物 S 有 70/i>(w/v)IgG2 抗體及 3〇%(w/v)海藻糖及 Aerosil R812之喷霧乾燥粉末之SEM影像。Aa〇sU R812由奈米級 疏水性二氧化秒組成。 混合物組成：66%喷霧乾燥粉末/24% Aerosil 812R 使用掃描電子顯微鏡（SUPRA 55 VP，由Zeiss SMT， Oberkochen製造）獲取影像。對此，將粉末樣品直接噴霧 於口適載片上。敲掉及吹去過剩材料。隨後以約丨5 金/ 把塗佈樣品以確保足夠的電導率。 使用二次電子進行影像顯示之偵測。 放大率：15000倍

粉末距陰極之距離：5mm 快門尺寸：1 〇 加速電壓：5 kV 真空：4.24e-〇〇4 Pa 圖5 ·· 視奈米顆粒之混合比率及 分散壓力而定之精細顆 125253.doc -34- 200829285 粒分佈比例（FPF) 此圖展示由噴霧乾燥粉支 刀木（7〇%(w/v)IgG2/30%(w/v)海藻 糖）及Aerosil R812組成之不 +冋粉末混合物。將粉末在不同 壓力下分散且引入喷霧乾燥器中。 使用Biichi B191來進行喑霖私 丁臂務乾燥。選擇以下噴霧乾燥條 件：

入口溫度：150°C 出口溫度：90°C 霧化器氣體速率：700 L/h 吸氣器功率：100% 喷霧速率：3 ml/min 噴霧溶液之固體含量：3% 正方形：分散壓力0.5巴 圓形：分散壓力1.75巴 三角形：分散壓力3.0巴 【主要元件符號說明】 1 霧化器單元 2 乾燥塔 3 顆粒收集器或氣體/固體分離器 4 分散及計量單元 4a 其他粉末 4b 載體 4c 奈米顆粒 125253.doc -35-

Claims (1)

1. 200829285 十、申請專利範圍： ι_ 一種將噴霧乾燥粉末與奈米顆粒及/或與載體混合之方 法，其特徵在於該混合方法係在喷霧乾燥器中進行。 2·如請求们之方法’其特徵在於喷霧乾燥後不會將該粉 末轉移至混合裝置中。 3· —種混合粉末之方法，其特徵在於以下步驟： a·將含有一或多種待經喷霧之物質以及可選用之一或多 種賦形劑之噴霧溶液喷霧/霧化至一隔室中， b•在與步驟（a)中相同之隔室中乾燥所得液滴， C•在形成混合物之條件下將一或多種含有（例如）載體或 奈米顆粒之其他粉末引入與步驟（13)中相同之隔室中，及 d·收集所形成之顆粒。 4·如凊求項1至3中任一項之方法，其特徵在於： a•該等喷霧乾燥粉末為具有〇·5_1〇 _、μηι，較佳 2 7·5 μηι之間之平均空氣動力學粒度（mmad)之粉 末， b·孩等奈米顆粒為具有小於5〇〇 nm、小於2〇〇 之平均 粒度（MMD)或具有 1 nm_500 nm、5 nm-250 nm，較佳 10 nm-l〇〇 nm之間之Mmd之顆粒，及 c-°亥等載體為具有大於5〇 μηι* 5〇-2〇〇 ，較佳6〇_1〇〇 μπι之間之平均粒度（mmd)之物質。 5 ·如明求項1至3中任一項之方法，其特徵在於該等奈米顆 粒或載體為糖、多元醇或胺基酸。 6·如請求項1至3中任一項之方法，其特徵在於該載體為醫 125253.doc 200829285 藥學上可接受之晶體賦形劑。 7.如請求項6之方法，其特徵在於該賦形劑為例如晶體 糖，諸如乳糖單水合物、葡萄糖、聚葡萄胺糖；或晶體 多元醇，諸如甘露糖醇。 8_如請求項1至3中任一項之方法，其特徵在於該等奈米顆 粒為經改質或未經改質形式之二氧化矽（Si〇2)、二氧化 鈦（Ti〇2)或碳酸鈣（CaC03)。 9·如咕求項1至3中任一項之方法，其特徵在於該等奈米顆 粒為生物可降解奈米顆粒。 1 0 ·如明求項9之方法，其特徵在於該等生物可降解奈米顆 粒為奈米級單醣、奈米級多元醇，諸如葡萄糖或甘露糖 醇；奈米級雙醣、寡醣或多醣，諸如乳糖單水合物、蔗 醣贏粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、水解澱粉、羥乙基澱 粉、角又菜膠、聚葡萄胺糖或葡聚糖；奈米級胺基酸， 諸如、項私酸或甘胺酸；奈米級聚合物，諸如明膠、聚丙 烯fee g曰、聚甲基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯（例如聚氰基 丙烯酸異己酯、聚氰基丙烯酸甲酯、聚氰基丙烯酸乙 曰）(聚乳酸-共-乙醇酸）、聚乳酸交酯、聚乙交 醋、聚己内自旨或人血清白蛋白（HSA);或奈米級脂質， 諸如含二棕櫚酸甘油酯或含磷脂醯膽鹼之奈米顆粒。 长員3之方法’其特徵在於步驟（a)、（b)及（c)之該隔 室為一噴霧乾燥器。 12.如請求 1 +、ι . 、 方法’其特徵在於步驟（b)中之乾燥係在乾 燥塔中進行。 125253.doc 200829285 13.如請求項3之方 進行。 法 其特徵在於步驟（b)係藉由並流法來 14.如請求項3之 在旋風器中收集特徵在於步驟⑷中之該等顆粒係 15 ·如請求項3之 水溶m 其特徵在於步驟⑷之該喷霧溶液為 液或由任何所風/ H 而酉桌予上可接文之有機溶劑組成之 !:二項3之方法，其特徵在於步驟㈦中之乾燥介質 工氣或氮 1 7 ·如請求項3 $古·# 、， 法、、特徵在於在步驟⑻中之乾燥期 s H體之人σ溫度係在耽與㈣。c 程後乾燥氣體之出口溫度係在饥與啊之間。^ 18.如明求項⑴之方法，其特徵在於藉由在乾燥之後吹入 冷空氣（例如在該乾燥塔之出口處）來減小該喷霧乾燥粉 末之溫度負載。 19. 如請求項⑴之方法，其特徵在於將一或多種載體或奈 米顆粒經由獨立分散及計量單元直接引入一隔室中。下 20. 如請求項1至3中任一項之方法，其特徵在於將—或多種 載體或奈米顆粒預混合且接著經由一分散及計量單元— 起直接引入該喷霧乾燥器中。 2 1 · —種以奈米顆粒塗佈喷霧乾燥顆粒之方法，其特徵在於 使用如請求項1至3中任一項之方法。 22· —種藉由混合載體來製備含有指定量（以w/w計）之嘴霧乾 燥粉末之組合物或劑量的方法，其特徵在於使用如請求 125253.doc 200829285 項1至3中任一項之方法。 23 .如請求項1至3、21及22中任一項之方法，其特徵在於該 喷霧乾燥粉末為含有蛋白質之粉末。 24. 如請求項23之方法，其特徵在於該蛋白質為抗體。 25. —種組合物，其係如請求項1至24中任一項來製備。 ’ 26.如請求項25之組合物，其係用作藥物。 • 27.如請求項26之組合物，其係用作吸入藥物。 28. —種如請求項25之組合物之用途，其係用於製備治療肺 ( 病或全身性疾病之藥物。 29. —種粉末混合物，其特徵在於其具有大於1% (w/w)，特 定言之大於 30% (w/w)、35% (w/w)、40% (w/w)、45% (w/w)、50% (w/w)、55% (w/w)、60% (w/w)、65% (w/w)，大於 70% (w/w)，大於 80% (w/w)及大於 90% (w/w)之喷霧乾燥蛋白質含量，且包含至少一種奈米顆粒 或載體，該粉末混合物具有大於15% (w/w)，大於25% (w/w)，大於 35% (w/w)，大於 45% (w/w)，大於 55% f ^ " (w/w)，大於65% (w/w)之精細顆粒分佈比例。 30. 如請求項29之粉末混合物，其特徵在於該蛋白質含量包 . 含抗體。 125253.doc