KR20090082476A - 분말의 혼합 방법 - Google Patents

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잔드라 지몬트코브스키
패트릭 가리델
한스-요아힘 케른
클라우스-위르겐 슈테펜스
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베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
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Abstract

본 발명은 분말 혼합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이때 한 성분은 분무-건조된 분말로 이루어진다. 본 발명은 또한 분무-건조 입자를 나노 스케일 입자로 피복시키는 방법, 분무-건조 분말을 마이크로 스케일 입자와 혼합하는 방법 및 담체 물질을 분무-건조 입자로 도포하는 방법에 관한 것이다.
분말 혼합 방법

Description

분말의 혼합 방법{Method for mixing powders}
본 발명은 분말 혼합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이때 한 성분은 분무-건조된 분말로 이루어진다. 본 발명은 또한 분무-건조 분말을 나노 스케일 입자로 피복시키는 방법 및 담체를 분무-건조 입자로 피복시키는 방법에 관한 것이다.
분무-건조는 흡입성 분말의 매우 양호한 제조 방법이다. 이 공정에서, MMAD가 < 10㎛인 입자는 1단계로 직접 제조할 수 있다. 대안적 분말 제조 방법(예: 동결 건조 또는 침전)은 일반적으로 후속되는 연마 단계를 필요로 한다.
흡입성 분말의 품질에 대한 필수적인 기준은 분말의 유동성 및 또한 분산성이다. 특히, 작은 입자, 즉 MMAD < 10㎛인 입자는 입자 덩어리를 형성하려는 경향을 가짐으로써, 분말의 흡입성 특성에 심각한 손상을 준다. 분말 특성에 있어서 이러한 저하의 이유는 입자 직경이 감소됨에 따라, 반-데르-발스 힘이 증가할 뿐만 아니라, 예를 들면, 극성 상호작용 및 정전기력이 입자의 중력에 비하여 반비례적으로 증가된다는 사실이다.
이러한 거동의 지식은 선행 기술 분야의 일부이며, 이는 수많은 제안된 해결 책이 이미 개발되어왔음을 의미한다. 예를 들면, 미분화 입자, 즉 10㎛ 미만인 입자를 담체에 적용시킬 수 있다. 이들 담체, 예를 들면, 락토즈 일수화물, 글루코즈 또는 만니톨은 입자 특성에 중력의 영향이 증가됨으로써, 실질적으로 미분화 입자에 비하여 보다 큰 입자 직경(50 내지 200㎛)을 갖는다. 유동 및 분산 특성을 개선하기 위한 다른 전략은, 예를 들면, 미분화 입자를 나노 입자(참조: G. Huber et al., Powder technology 134 (2003) pages 181-192)로 피복시키거나, 예를 들면, 이들을 마그네슘 스테아레이트 또는 소수성 아미노산(WO200403848)으로 피복시켜 입자를 소수성으로 만듬으로써 수득되는 증가된 표면 조도이다.
이들 공지된 공정에 있어서, 부가 단계는 미분화 입자의 제조 후에 필요하며, 이때 상응하는 분말은 제2 성분(예: 담체, 나노 입자 또는 필름-형성제)과 혼합한다. 분쇄된 결정성 마이크로 입자의 혼합이 통상적이므로 당해 분야에 공지되어 있는 반면에, 분무-건조 분말의 혼합은 기술적 도전이다. 분무-건조 분말, 특히 단백질-함유 분말은 대개 무정형이다. 이는 이들 분말이 흡수성이고, 결정성 변화에 비하여, 이들은 더 높은 표면 에너지 및 종종 또한, 더 높은 정전기적 전하를 가짐을 의미한다. 이들 특성은 이들의 다른 입자 집단과의 혼화성을 심하게 방해한다. 부적절한 혼합 공정의 약제학적 효과는, 예를 들면, 환자에 투여되는 경우에, 치료학적 활성 물질 용량의 감소 또는 부적절한 균일성을 포함한다.
나노 입자를 분무-건조 분말에 적용시키는 한 방법은 젯트 밀 또는 혼성화기(제조원: Nara)에서의 기계적 피복이다. 다른 가능성은 정전기적으로 보조되는 혼합이며, 이때 구동력은 분무-건조 입자 및 나노 입자에 대한 반대 전하이다(참 조: G. Huber et al., Powder technology 134(2003) pp. 181-192). 분무-건조 물질과 담체 시스템의 혼합시, 스크린 또는 중력 혼합기가 통상 사용된다.
통상의 혼합 공정에서, 감소된 상대 습도 수준에서 작동하는 일련의 공정을 유지하기가 어렵다. 이러한 측면은 특히 무정형 분말에서 중요하다. 무정형 분말은 특히, 저장 동안, 환경으로부터 물을 흡수하려는 경향을 갖는다. 흡수된 물은 분말의 유리전이 온도를 낮추고, 그 결과, 유리전이 온도는 종종 저장 온도 미만이며, 재결정화 효과에 대한 경향이 증가된다. 또한, 분말에서 수증기 흡수의 결과로서, 수증기의 모세관 응축이 일어나고, 이에 따라, 분말의 유동성에 심각하게 손상을 준다.
통상적인 2-단계 공정에서 다른 중요한 요인은 활성적 조정이 공정에서 필요하다는 것이다. 이는 생성된 분말이 혼합 장치로 이를 공급하기 위하여 수집되어야 함을 의미한다. 이러한 조정은 약제학적 제조 공정의 효율 및 안전성을 감소시킨다.
또한, 대부분의 공정, 예를 들면, 젯트 밀 또는 볼 밀뿐만 아니라, 특히 혼성화기에서의 혼합은 기계적 부하의 결과로서 온도 영향(핫 스폿)과 관련이 있다. 물을 흡수함에 따라, 분말의 유리전이 온도를 초과함으로써, 무정형 분무-건조 분말의 국소 재결정화가 일어날 수 있다. 또한, 혼합 동안 기계적 응력의 결과로서, 분무-건조 입자는 발효 또는 융합에 의해 파괴될 수 있다.
다른 문제점이 기계적 부하에 의해 및 혼합 공정 동안 기계적 부하의 활성 지속기간에 의해 나노 스케일 입자의 미세 구조의 파괴로부터 야기된다. 나노 입 자는 분무-건조 입자상 스페이서로서 작용하며, 반-데르-발스 힘이 감소됨으로써, 분말의 유동성 및 공기역학적 특성이 개선된다. 높은 부하 세기에서, 나노 입자로 이루어진 밀봉된 필름이 입자상에 형성됨으로써, 포지티브 효과를 방해할 수 있다(참조: M. Eber, 2004, Dissertation for the University of Erlangen, Title: Efficacy and Performance of Nanoscale Flow Regulators).
따라서, 본 발명의 한 목적은 감소된 상대습도 수준에서 혼합 공정을 개선하는 것이다. 다른 목적은 기계적 부하를 감소시킴으로써, 혼합 공정 동안 핫 스폿을 감소시키는 것이다.
공개특허원 제WO03/037303호는 입자 혼합물이 두 분무 매질을 건조 타워에 동시에 분무함으로써, 1단계 공정으로 분무-건조 분말로부터 제조되는 공정을 기술하고 있다. 이에 따르면, 부가의 입자 집단이 제2 분무 노즐을 통해 제조되며, 이는 이어서 분무 건조기에 활성 물질을 함유하는 분말과 함께 혼합한다.
이 공정의 단점은 두 입자 집단의 단지 매우 한정된 범위의 크기가 이 기술을 통하여 성취될 수 있다는 것이다. 따라서, 활성 물질을 함유하는 분무-건조 입자를 나노 스케일 입자로 피복시킬 수 없다. 또한, 이 공정은 결정성이므로 열역학적으로 안정한 담체(50 내지 200㎛의 바람직한 크기를 가짐) 및 분무-건조 분말의 혼합물을 제조하는데는 사용될 수 없다. 따라서, 본 발명의 다른 목적은 나노 입자 또는 결정성 담체와 분무-건조 입자를 혼합하는 것이다.
열적으로 불안정한 활성 물질, 특히 단백질의 분무 건조 및 유리전이 온도가 낮은 분말의 제조 동안, 단백질이 분무 건조 동안 바람직하지 못한 온도 프로필에 의해 손상될 수 있기 때문에 부가의 문제점이 야기된다.
이러한 상황하에서, 통상적인 분무 건조시, 배출 온도는 감소되어야 하며, 이는 전체 건조 공정이 준최적화 방식으로 수행되어야 함을 의미한다. 건조 공정을 최적화하는 가능한 방법은 사이클론을 냉각시키는 것이다. 그러나, 이 방법의 단점은 사이클론에 분말 침착이 절연 효과를 가짐으로써, 냉각을 느리고 비효율적으로 만들 수 있다는 것이다. 따라서, 본 발명의 다른 목적은 높은 유입 온도를 유지하면서, 분무 건조 동안 필수적이고 신속하거나 효율적인 배출 온도의 제한에 관련된 것이다.
예를 들면, 50%(w/w) 이상인 단백질이 높게 충전된 분말의 제조가 특히 문제가 된다. 높은 단백질 함량은 분말 특성(예: 유동성)에 유해한 효과를 갖는다. 분말은 일반적으로 매우 높은 응집 및 부착 경향을 나타낸다. 이는 건조 공정 및 후속되는 공정 단계의 수율에 영향을 줌을 의미한다. 또한, 다량의 치료학적 단백질을 함유하는 분말은 단백질의 응집 특성으로 인하여 불량한 흡입성을 갖는다. 이는 분말 및 흡입 특성에 대한 부정적인 영향없이 높은 비율의 치료학적 단백질을 갖는 분무-건조 분말의 제조시 문제점을 야기한다.
분무-건조 분말의 물리화학적 특성을 최적화하는 완전히 상이한 접근은 분말 조성을 바꾸는 것이다. 따라서, 소수성 물질을 분무 용액에 가함으로써, 숙련가는 생성된 입자의 입자표면을 개질시켜 보다 양호한 분산 특성을 수득할 수 있다. 그러나, 이의 단점은 활성 물질과 소수성 부형제의 비혼화성을 유도할 수 있다는 것이다. 따라서, 예를 들면, 소수성 부형제가 본래 단백질보다 변성 단백질에 대해 더 높은 친화성을 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서, 단백질 응집은 소수성 부형제 및 단백질의 상호작용에 의해 유발될 수 있다. 다른 단점은 분무-건조 입자중 소수성 물질이 종종 바람직하지 못한 결정화 효과를 일으키고, 이는 다시 단백질 손상을 유발할 수 있다는 것이다. 이는 분무-건조 분말의 만족스러운 유동성 또는 만족스러운 분산성이 분말의 결정화 효과에 의해 유발되는 단백질에 대한 손상없이 보장되어야 하는 부가의 문제점을 야기한다.
따라서, 본 목적은,
1. 감소된 상대습도를 계속해서 허용하며,
2. 기계적 부하의 감소를 나타내고,
3. 특히, 입자에 대해 적합하고, 활성 물질의 안정성에 대해 유용한 동시에,
4. 분무-건조 분말의 적절한 유동성 또는 적절한 분산 특성을 보장하는, 나노 스케일 입자와 함께, 분무-건조 분말 및 담체로 각각 이루어진 분말 혼합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 1단계 공정으로 분무 건조기에서 직접 수행하는 나노 입자, 마이크로 스케일 입자 또는 담체 시스템을 혼합하는 방법에 의해 문제점을 해결한다. 이는 분무-건조 분말에 대한 매우 적합한 공정이다. 혼합이 분무 건조기에서 직접 일어남으로써, 혼합 공정은 매우 낮은 상대습도에서 수행할 수 있다. 분무 건조후 분말을 혼합 장치로 옮길 필요는 없다. 제조된 분말이 분무 용액의 선행 분무화로 인하여 분무 건조 동안 최적으로 분산된 형태로 존재하기 때문에, 분무-건조 분말을 분산시키기 위하여 부가의 에너지 투입이 필요치 않다. 또한, 나노 입자의 적합한 분산으로 인하여, 바람직한 나노 구조의 파괴가 거의 없다. 또한, 건조가 끝난 후 찬 공기를 취입시킴으로써, 분무-건조 분말에 대한 온도 부하를 감소시킬 수 있다. 분말이 응력을 덜 받음으로써, 특히 보다 긴 공정 시간을 갖는 이점이 있다.
분무-건조 분말 및 특히, 단백질을 함유하는 분말 제형을 생성할 때, 숙련가는 일반적으로 활성 물질의 양호한 안정성 및 또한 양호한 분말 특성(예: 양호한 유동성 및 분산성)을 모두 성취하는데 문제점을 가질 수 있다. 특히, 분말 중 단백질 함량이 높은 경우에, 예를 들면, 고-용량 약제를 사용할 필요가 있는 경우에, 분말은 매우 강하게 응집 특성을 갖는 경향이 있다. 이러한 형태의 활성 물질의 통상적 예는 IgG 형 항체이다.
본 발명의 결과로서, 단백질 안정화와 분말 특성 사이에 의존성을 상당히 없앨 수 있다. 분무 용액 및 이에 따른 분말의 제형은 필수적으로 단백질 안정성에 대해 집중될 수 있다. 한편, 공기역학적 특성의 최적화는 분무 건조기에서 직접 적절한 부형제와 함께 혼합하여 성취할 수 있다.
또한, 불활성 부형제를 가함으로써, 분말 혼합물 중 단백질 함량 및 이에 따른 활성 물질 용량을 조절할 수 있다. 상이한 용량의 제제는 실질적으로 담체와의 혼합에 의해 보다 쉽게 만든다. 이는 또한 공정 시간을 감소시키고, 적절한 기계의 제조 비용을 낮춘다.
분무 용액의 건조후 찬 공기를 취입시킴으로써 분말을 냉각시키는 옵션에 의해, 분말은 심지어 열적으로 불안정한 물질이 보다 만족스럽게 가공될 수 있도록 추가로 안정화시킬 수 있다.
본 발명의 한 적용은 분말, 예를 들면, 흡입용 및 비내 또는 경구 투여용 약제의 분말-함유 제제를 개발하는 것이다. 개발된 분말을 사용하는 다른 방법은 이들을 적절한 액체로 용해시키고(재구성하고), 이어서 이들을 정맥내, 피하, 근육내 또는 관절내 경로로 투여하는 것이다.
본 발명에 따르는 공정의 특히 유용한 양태는 마이크로 스케일 혼합 성분을 사용하는 분말 혼합물의 용량 조절이다. 입자 크기는 각각 10㎛ 미만 또는 5㎛ 미만이어야 한다. 이상적으로, 혼합 성분의 입자 크기는 분무-건조 분말과 동일한 크기 정도여야 한다.
본 발명에 따르는 공정의 다른 특히 유용한 양태는 담체를 사용하는 분말 혼합물의 용량 조절이다. 흡입에 의한 투여용 분말의 제조시, 담체는 입자 크기가 100㎛ 미만인 입자를 높은 비율(30% 이상)로 가져야 한다(비교: 실시예 7, 표 13).
분무 건조기에 나노 스케일 입자의 부가는 통상적인 계량 장치(예: 계량 스크류, 계량 스트립, 계량 브러쉬(제조원: Palas), 진동 채널 등)가 나노 스케일 입자에 적합치 않기 때문에 특별한 도전을 구성한다. 따라서, 본 발명에 따르는 공정의 다른 특히 유용한 양태는 분무 건조기로 나노 스케일 입자를 혼합하는 것으로 이루어진다. 분무 건조기로 질량 유동의 조절은 본 발명에 따라 공기압으로 수행한다. 이 양태에서, 저장 용기중 혼합 성분의 분말 층은 기계적 교반에 의해 균질 화시킨다. 나노 스케일 입자는 공기의 흐름에 의해 에어로졸로 전환시킨 다음, 벤튜리 노즐을 통해 분무 건조기로 공급한다. 질량 유동은 기계적 교반 동안 에너지 유입에 의해 및 저장 용기중 용적 유동에 의해 조절한다.
본 발명에 따르는 공정의 다른 특히 유용한 양태는 분무-건조 분말과 친수성 또는 소수성 나노 스케일 입자와의 혼합이다. 적절한 나노 스케일 입자의 예로는 고분산성의 친수성 이산화규소 또는 소수성화 Aerosil R972가 있다. 나노 스케일 입자의 사용은 언급된 이산화규소로 제한되지 않는다. 부형제의 유용성에 대한 결정 요인은 입자 크기이며, 이는 실질적으로 1000㎚ 미만 또는 500㎚ 미만이고, 특히 유용하게는 100㎚ 미만이어야 한다.
본 발명은 선행 기술 분야로부터 추론할 수 없다.
공개 특허원 제WO200403848호에서, 분말(분무-건조 분말을 포함함)은 제조후 분쇄기(젯트 밀/볼 밀)에서 아미노산, Mg-스테아레이트 및 인지질과 혼합된다. 이 방법의 목적은 입자 표면을 개질시킴으로써(이들을 소수성으로 만듬) 분말의 공기역학적 특성을 최적화하는 것이다. 이 공정의 목적은 입자 표면에 필름을 형성하는 것이며, 표면 조도를 증가시키지 않는 것이다. 그러나, 표면 조도의 증가는 본 발명의 중요한 측면이다. 또한, 특허출원에 기술된 공정을 사용함으로써, 분무-건조 분말의 제조와 표면 개질을 1단계 공정으로 조합할 수 없다.
공개 특허원 제WO2000053158호 및 제WO2000033811호는 이미 제조된 분말을 다른 혼합 공정에 의해 부가의 분말과 혼합하는 혼합 공정을 기술하고 있다. 이들 혼합 공정의 목적은 분말 특성을 최적화하고, 분말을 담체에 적용시키는 것이다. 스크린 및 중력 혼합기(예: Turbular 혼합기)가 혼합기로서 사용된다. 또한, 혼합 원리는 혼합이 전단응력에 의해 유도된다고 언급되었다. 그러나, 이들 적용에 언급된 공정은 모든 경우에 2단계 공정이다. 환언하면, 본 발명과 대조적으로, 혼합은 별도의 공정 단계로 분말의 제조 후에 일어난다.
다른 공개 특허원(US2004/0118007호, "Method and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet milling")에는, 분무-건조 분말을 제조 직후, 젯트 밀 인-라인으로 공급하는 공정을 기술하고 있다. 이러한 부가 단계의 목적은 덩어리를 파괴하지만, 담체 시스템 및 나노 입자의 부가에 의해 분무-건조 입자의 표면을 개질시키지는 않는 것이다. 또한, 이러한 공정으로, 담체로 희석된 용량을 생성할 수 없다.
공개 특허원 제WO03/037303호는 또한 분말 혼합물을 분무 건조기에서 직접 제조되는 공정을 기술하고 있다. 이 공정에서, 두 분무 용액을 다중 노즐을 통해 건조 타워로 서로 독립적으로 공급한다. 제조 동안, 라피노즈 및 로이신 입자가 모두 생성된다. 그 다음에, 입자는 분무 건조기에서 혼합된다. 그러나, 이 방법은 결정성 담체 시스템 및 나노 입자를 갖는 혼합물을 제조하기 위하여 사용될 수 없다.
문서 제GB866038호는 분무 건조에 의해 폴리비닐아세테이트 분말을 제조하는 방법을 기술하고 있다. 이 방법에서, 불활성 분말(예: 탄산칼슘 또는 이산화티탄)을 건조 공정 동안 소위 가소화제와의 혼합물로 도입시킨다. 이 공정의 필수 요건은 폴리비닐아세테이트의 건조 공정이 불활성 물질이 공급된 후에만 정지된다는 것 이다. 이의 목적은 분무-건조 입자에 불활성 물질을 캅셀화시키는 것이고, 불활성 입자의 도입에 의해 표면 특성을 개질시키고자 하는 것은 아니다. 또한, 이 공정은 두 입자 그룹의 혼합 공정이 아니고, 폴리비닐아세테이트 및 불활성 물질로 이루어진 새로운 하이브리드 입자의 제조이다.
미국 특허 제US3842888호는 보락스 오수화물의 제조 방법을 기술하고 있다. 이 공정에서, 건조는 먼저 세제 용액을 건조 타워에서 예비 건조시킨 다음, 세제 용액의 공급 바로아래에 건조 타워로 건조되어진 보락스 용액을 공급함으로써 역류로 수행한다. 이의 목적은 분말, 필수적으로 저밀도의 보락스를 제조하는 것이다. 이 공정에서, 두 개의 상이한 분말의 혼합은 일어나지 않는다. 또한, 당해 특허는 분말을 건조 타워로 공급하지 않고, 오히려 두 액체로 공급함을 포함한다.
문서 제JP8302399호는 세제를 역류법에 의해 건조시키는 방법을 기술하고 있다. 건조된 세제 과립의 수율을 개선하기 위하여, 무기 부형제(예: 알루미늄 실리케이트)를 건조 타워로 공급한다. 이 공정은 이 방법에 의해 세제가 병류 공정이 아닌, 역류 공정으로 건조된다는 점에서 본 발명과 상이하다. 특히 열적으로 불안정한 활성 물질은 고온에 대한 더 많은 노출로 인하여 역류 건조 동안 손상된다. 예를 들면, 단백질의 경우, 변성이 일어날 수 있다. 또한, 당해 문서는 세제의 분무 건조만을 기술하고 있다. 약제학적 활성 물질의 건조는 본 문헌에 기술되지 않았다. 세제에 대한 조건은 이들이 보다 열적으로 불안정하고 복잡하기 때문에, 단백질 또는 약제학적 활성 물질, 특히 항체에 적용될 수 없다.
설명에 언급된 모든 %는 특히 분무 건조에 의해 수득되는 분말 중 무수 고체의 농도 및 조성(w/w)에 관한 것이다.
도 1: 통합 혼합 유닛를 사용한 변형된 분무 건조 공정의 스케치
도 1은 변형된 분무 건조 공정의 다이아그램을 나타낸다. 하나 이상의 활성 물질 및 하나 이상의 부형제를 함유하는 분무 용액을 펌핑 장치를 통해
● 분무기 유닛(1)으로 공급한다. 이는 원하는 특정 형태의 분무 시스템, 예를 들면, 이중 또는 삼중 노즐, 가압 노즐, 원심분리 노즐, 벤튜리 노즐 또는 초음파 노즐일 수 있다. 분무화후, 형성된 액적은 마지막으로 입자가 형성될 때 까지 병류 공정에 의해
● 건조 타워(2)중 건조 기체에 의해 증발시킨다. 건조 공정후, 하나(참조: 도 1A) 또는 그 이상(참조: 도 1B)의 다른 분말을 하나(참조: 도 1A) 또는 그 이상(참조: 도 1B)의 적절한
● 분산 및 계량 유닛(4)을 통해 건조 타워(2)로 도입시킨다. 건조 타워(2) 및 후속되는
● 입자 수집기 또는 기체/고체 분리기(3), 예를 들면, 사이클론에서, 두 개의 상이한 입자를 혼합하여, 혼합물을 형성한다. 혼합물은, 예를 들면, 분무-건조 분말 및 나노 스케일 입자 분말 또는 분무-건조 분말 및 담체(예: 결정성 락토즈)로 이루어질 수 있다. 분무-건조 분말, 나노 스케일 입자 및 담체의 배합물은 또한 본 발명에 의해 포함된다. 다른 바람직한 양태는 상이한 분무-건조 분말의 혼 합이다.
A) 하나의 다른 분말/담체/나노 입자의 공급
B) 4a, 4b 및 4c로 언급되는 수많은 다른 분말, 담체 또는 나노 입자의 공급. 점선 화살표는 이들 부가 분말, 담체 또는 나노 입자가 먼저 혼합된 다음, 적절한 단일 분산 및 계량 유닛을 통해 공급되는 대안적 방법을 나타낸다.
분무-건조 분말의 적하 건조 및 제조는 당해 분야의 통상의 상태에 상응한다. 이는 분무 용액이 수성일 수 있고, 목적하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매로 이루어질 수 있음을 의미한다. 건조 매질은 공기 또는 질소이다. 건조 타워로 건조 기체의 도입 온도는 50 내지 200℃이다. 건조 타워를 통해 통과된후 배출 온도는 25 내지 150℃이다.
도 2: 상이한 분말의 미세 입자 분획(FPF; Fine Particule Fraction) 및 전달 질량(GRANULAC 140의 존재/부재)
미세 입자 분획은 공기역학적 입자 사이저(APS, TSI)와 조합된 1단계 임팩터(Impactor Inlet, TSI)를 사용하여 측정한다. 임팩터 노즐에 대한 분리 임계치는 5.0㎛이다.
측정을 위해, 분말은 사이즈 3 캅셀에 충전시키고, 흡입기(HandiHalerR, Boehringer Ingelheim)를 사용하여 배출한다. 분말을 전달하는 유속은 4 ㎪의 압력 강하가 HandiHaler를 통해 되도록 조절한다. 공기 용적은 Pharma Eur.에 따라 4 ℓ이다. "리바운싱(rebouncing)"으로부터 임팩터 단계에 침착되는 입자를 방지 하기 위하여, 임팩터 판은 측정 동안 상당히 점성인 Brij 용액으로 피복시킨다.
전달되는 질량은 흡입기로부터 분말의 방출 전 및 후에 캅셀의 중량차로부터 계산한다.
미세 입자 분획은 습식 화학으로 결정한다. 이를 위하여, 미세 입자 분획이 침착되는 필터를 부드럽게 기울이면서 재구성 배지에서 3분 동안 배양한다. 그 다음에, 재구성된 배지를 멸균 여과하고, 여액중 단백질 농도를 UV 분광학으로 측정한다. 수득된 결과는 별도의 측정으로부터 얻은 것이다.
바아 1, 2 및 3은 제조된 3개의 분말 혼합물을 나타낸다. Granulac 140의 혼합비는 분말 1 0%(w/w), 분말 2 30%( w/w) 및 분말 3 90%이다.
도 3: SEM 상-분무 건조 분말 및 담체의 혼합물
70%(w/v)의 IgG1 항체 및 30%(w/v)의 트레할로즈와 담체 물질 Granulac 140(결정성 락토즈 일수화물)을 함유하는 분무-건조 분말의 SEM 상.
혼합물 조성: 30% 분무-건조 분말/70% Granulac 140.
상은 주사전자 현미경(SUPRA 55 VP, 제조원: Zeiss SMT, Oberkochen)을 사용하여 수집한다. 분말 샘플을 적절한 슬라이드 위로 직접 분무한다. 과량의 물질은 가볍게 두드려 날려 보낸다. 그 다음에, 샘플을 15㎚ 금/팔라듐으로 피복시켜 적절한 전도율을 보장한다.
상을 나타내기 위한 검출은 2차 전자를 사용하여 수행한다.
배율: 1000x
캐소드로부터 분말의 거리: 10㎜
셔터 크기: 10㎛
가속 전압: 5 ㎸
진공: 4.17e-004 ㎩
도 4: SEM 상-분무 건조 분말 및 나노 입자의 혼합물
70%(w/v)의 IgG2 항체 및 30%(w/v)의 트레할로즈와 Aerosil R812를 함유하는 분무-건조 분말의 SEM 상. Aerosil R812는 나노 스케일의 소수성 이산화규소로 이루어진다.
혼합물 조성: 66% 분무-건조 분말/24% Aerosil 812R
상은 주사전자 현미경(SUPRA 55 VP, 제조원: Zeiss SMT, Oberkochen)을 사용하여 수집한다. 이를 위하여, 분말 샘플을 적절한 슬라이드 위로 직접 분무한다. 과량의 물질은 가볍게 두드려 날려 보낸다. 그 다음에, 샘플을 약 15㎚ 금/팔라듐으로 피복시켜 적절한 전도율을 보장한다.
상을 나타내기 위한 검출은 2차 전자를 사용하여 수행한다.
배율: 15000x
캐소드로부터 분말의 거리: 5㎜
셔터 크기: 10㎛
가속 전압: 5 ㎸
진공: 4.24e-004 ㎩
도 5: 나노 입자의 혼합비와 분산압에 좌우되는 미세 입자 분획(FPF)
이 다이아그램은 분무-건조 분말(70%(w/v) IgG2/30%(w/v) 트레할로즈) 및 Aerosil R812로 이루어진 상이한 분말 혼합물을 나타낸다. 분말을 상이한 압력에서 분산시키고, 분무 건조기로 도입시킨다.
분무 건조는 Buchi B191을 사용하여 수행한다. 하기의 분무 건조 조건을 선택한다:
도입 온도: 150℃
배출 온도: 90℃
분무기 기체 속도: 700L/h
흡입기 파워: 100%
분무 속도: 3㎖/min
분무 용액의 고체 함량: 3%
사각형: 분산압 0.5bar
원: 분산압 1.75bar
삼각형: 분산압 3.0bar
본 명세서의 범위내에 사용된 용어 및 정의는 하기 정의되는 다음의 의미를 갖는다. 중량 및 중량%는 달리 언급되지 않는 한, 조성물의 무수 질량 또는 용액/현탁액의 고체 함량을 기준으로 한다. 일반적인 표현 "함유하는" 또는 "함유한다"는 보다 특정한 용어 "∼로 이루어진"을 포함한다. 또한, "하나" 및 "많은"은 제한적으로 사용되지 않는다.
"분말"은 매우 미세한 분쇄된 물질을 나타낸다. "분무-건조 분말"은 분무 건조에 의해 생성된 분말을 의미한다.
"입자"는 물질의 작은 단편을 나타낸다. 본 발명에서, 용어 입자는 본 발명에 따르는 분말 중 입자를 의미한다. 용어 "입자" 및 "분말"은 경우에 따라 본 발명에서 상호교환적으로 사용된다. 용어 "분말"은 또한 이의 성분, 입자를 포함한다. 따라서, 입자는 모든 입자, 즉 분말을 의미한다.
용어 "조성물"은 둘 이상의 출발 물질의 액체, 반고체 또는 고체 혼합물을 의미한다.
용어 "약제학적 조성물"은 환자에 투여하기 위한 조성물을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 본 발명의 범위내에서 제형에 존재할 수 있는 부형제에 관련된다. 부형제는, 예를 들면, 대상 또는 대상의 폐에 상당히 독성학적으로 유해한 영향을 갖지 않으면서 폐 경로로 투여될 수 있다.
용어 "혼합"은 상이한 분말이 가능한 한 균일하게 분포되는 방식으로 배합하는 공정을 의미한다. 이 공정에서, 혼합되는 입자는 동일하거나 상이한 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 예를 들면, 용어 "혼합"은 두 개의 분무-건조 분말의 조합을 포함한다. 용어 "혼합"은 또한 나노 스케일 입자 또는 담체와 분무-건조 분말과의 조합을 포함한다. 따라서, 용어 "혼합"은 또한 제2 입자 그룹에 의한 제1 입자 그룹의 피복을 포함한다.
용어 "가소화제"는 이에 따라 이 물질이 무정형 분말의 유리전이 온도를 저하시키는 물질 특성을 기술한다. 따라서, 예를 들면, 물은 분무-건조 분말에 대한 가소화제이며, 분말의 수분 함량에 따라 유리전이 온도를 저하시킨다.
1-단계 공정은 2-단계 공정과 상이하며, 이때 두 공정 단계는 한 유닛, 예를 들면, 장치 또는 챔버 등에서 수행한다. 2-단계 공정에서, 2개의 유닛이 2개의 공정 단계에 대해 필요하다.
예를 들면, 공정이 건조 단계 및 혼합 단계로 이루어지는 경우에, 1-단계 공정에서는 건조 및 혼합이 모두 한 장치 또는 한 유닛에서 일어난다. 이 유닛은, 예를 들면, 분무 건조기일 것이다. 2-단계 공정에서는, 분말을 건조후 제1 장치로부터 후속 혼합 공정을 위한 제2 장치로 옮긴다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 예를 들면, 이로서 제한되는 것은 아니지만, 하기의 염들을 포함한다: 무기산의 염(예: 클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 디포스페이트, 브로마이드 및 니트레이트 염). 또한, 유기산의 염(예: 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타트레이트, 석시네이트, 에틸석시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파라-톨루엔설포네이트, 팔모에이트, 살리실레이트 및 스테아레이트와, 또한 에스톨레이트, 글루셉테이트 및 락토비아네이트 염).
용어 "활성 물질"은 유기체에서 활성 또는 반응을 일으키는 물질을 의미한다. 활성 물질이 치료학적 목적으로 사람 또는 동물 몸에 투여된다면, 약제학적 조성물 또는 약제로서 언급된다.
활성 물질의 예로는 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자, 사람 성장 호르몬(hGH) 및 다른 성장 인자, 조직 플라스미노겐 활성체(tPA), 에리트로포이에틴(EPO), 사이토킨, 예를 들면, 인터류킨(IL)(예: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18), 인터페론(IFN)-알파, -베타, -감마, -오메가 또는 -타우, 종양 괴사 인자(TNF)(예: TNF-알파, 베타 또는 감마), TRAIL, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, MCP-1 및 VEGF가 있다. 다른 예로는 모노클로날, 폴리클로날, 다중 특이적 및 단쇄 항체와 이의 단편(예: Fab, Fab', F(ab')2, Fc 및 Fc' 단편, 라이트(L) 및 헤비(H) 면역글로불린 쇄 및 이의 일정, 가변성 또는 초가변성 영역과, Fv 및 Fd 단편이 있다(참조: Chamov et al., 1999). 항체는 사람 또는 비-사람 기원일 수 있다. 인간화 및 키메릭 항체가 또한 가능하다. 유사하게, 이는, 예를 들면, 방사성 물질 또는 화학적으로 한정된 약제에 관련된 콘쥬게이트 단백질 및 항체에 관련된다.
Fab 단편(단편 항원 결합 = Fab)은 인접한 일정 영역에 의해 함께 유지되는 두 쇄의 가변성 영역으로 이루어진다. 이들은, 예를 들면, 프로테아제(예: 파파인)에 의해 처리하거나, DNA 클로닝에 의해 통상적인 항체로부터 제조할 수 있다. 다른 항체 단편은 F(ab')2 단편이며, 이는 펩신에 의한 단백질 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
유전자 클로닝에 의해, 중량쇄(VH) 및 경량쇄(VL)의 가변성 영역으로만 이루어진 단축된 항체 단편을 또한 제조할 수 있다. 이들은 Fv 단편(가변성 단편 =가변성 부분의 단편)으로서 공지되어 있다. 일정한 쇄의 시스테인 그룹을 통한 공유 결합이 이들 Fv 단편에서 가능하지 않기 때문에, 이들은 종종 일부 다른 방법에 의해 안정화시킨다. 이를 위하여, 중량 및 경량쇄의 가변성 영역은 종종 약 10 내지 30개 아미노산, 바람직하게는 15개 아미노산의 짧은 펩티드 단편에 의해 함께 결합된다. 이는 VH 및 VL이 펩티드 링커에 의해 함께 결합되는 단일 폴리펩티드 쇄를 생성한다. 이러한 항체 단편은 또한 단쇄 Fv 단편(scFv)으로서 언급된다. scFv 항체의 예가 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌(참조: Huston et al., 1988)에 기술되어 있다.
과거에, 다량체화 scFv 유도체를 제조하기 위한 다양한 전략이 개발되었다. 이의 의도는 약동학적 특성이 개선되고 결합성이 증가된 재조합 항체를 제조하는 것이다. scFv 단편의 다량체화(multimerisation)를 성취하기 위하여, 이들은 다량체화 도메인을 갖는 융합 단백질로서 제조된다. 다량체화 도메인은, 예를 들면, IgG 또는 나선형 구조("이중-코일 구조")(예: 로이신 지퍼 도메인<Leucine Zipper domain>)의 CH3 영역일 수 있다. 다른 전략으로, scFv 단편의 VH 및 VL 영역 사이의 상호작용이 다량체화를 위해 사용된다(예: 디아-, 트리- 및 펜타바디).
용어 "디아바디(diabody)"는 2가 호모이량체(homodimeric) scFv 유도체를 나타내기 위하여 당해 분야에서 사용된다. scFv 분자중 펩티드 링커를 5 내지 10개의 아미노산으로 단축시켜 VH/VL 쇄를 포갬으로써 호모이량체를 형성한다. 디아바디는 또한 삽입된 디설파이드 브릿지에 의해 안정화시킬 수 있다. 디아바디의 예는 문헌(참조: Perisic et al., 1994)에서 확인할 수 있다.
용어 "미니바디(minibody)"는 2가 호모이량체 scFv 유도체를 나타내기 위하여 당해 분야에서 사용된다. 이는 이량체화 영역으로서, 면역글로불린, 바람직하게는 IgG, 가장 바람직하게는 IgG1의 CH3 영역을 함유하는 융합 단백질로 이루어진다. 이는 또한 IgG의 힌지 영역 및 링커 영역에 의해 scFv 단편에 결합된다. 이러한 미니바디의 예가 문헌(참조: Hu et al., 1996)에 기술되어 있다.
용어 "트리아바디(triabody)"는 3가 삼량체 scFv 유도체를 나타내기 위하여 당해 분야에서 사용된다(참조: Kortt et al., 1997). 링커 서열의 사용없이 VH-VL의 직접 융합으로 삼량체의 형성이 유도된다.
2가, 3가 또는 4가 구조를 갖는 미니 항체로서 당해 분야에 공지된 단편은 또한 scFv 단편의 유도체이다. 다량체화는 이-, 삼- 또는 사량체 이중 코일 구조에 의해 성취한다(참조: Pack et al., 1993 및 1995; Lovejoy et al., 1993).
용어 "부형제"는 제형에, 본 발명에서는 분말, 특히 분무-건조 분말에 부가되는 물질을 의미한다. 부형제는 대개 자체가 활성이 없고, 특히 약제학적 활성이 없으며, 실제 성분(예: 활성 성분)의 제형을 개선하기 위하여 또는 이의 특별한 측면(예: 저장 안정성)을 최적화하기 위하여 사용된다.
약제학적 "부형제"는 약제 또는 약제학적 조성물의 일부이며, 다른 것들중, 활성 물질이 활성 부위에 도달되어 거기서 방출되는 것을 보장한다. 부형제는 3개의 기본 작용을 한다: 담체 기능, 활성 물질의 방출 조절 및 안정성의 증가. 부형제는 또한 이들의 지속기간 또는 효과의 속도가 이에 의해 변하는 약제학적 형태를 제조하기 위하여 사용된다.
용어 "아미노산"은 하나 이상의 아미노 및 하나 이상의 카복실 그룹을 함유하는 화합물을 의미한다. 아미노 그룹이 대개 카복실 그룹에 대해 α-위치에 존재함에도 불구하고, 분자내 다른 배열을 구상할 수 있다. 아미노산은 또한 다른 작용기(예: 아미노, 카복스아미드, 카복실, 이미다졸, 티오 그룹 및 다른 그룹)를 함유할 수 있다. 다양한 입체 이성체 비를 포함하는 라세믹 또는 광학 활성(D- 또는 L-)인 천연 또는 합성 기원의 아미노산이 사용될 수 있다. 예를 들면, 용어 "이소로이신"은 D-이소로이신, L-이소로이신, 라세미 이소로이신 및 다양한 비의 두 에난티오머를 모두 포함한다.
용어 "펩티드", "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 2개 이상의 아미노산 그룹으로 이루어진 아미노산의 중합체를 의미한다. 또한, 용어 펩티드", "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 10개 이상의 아미노산 그룹으로 이루어진 아미노산의 중합체를 의미한다. 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 익명(pseudonym)으로서 사용되며, 호모- 및 헤테로펩티드, 즉 동일하거나 상이한 아미노산 그룹으로 이루어진 아미노산의 중합체를 모두 포함한다. 따라서, "디-펩티드"는 2개의 펩티드적으로 결합된 아미노산으로 이루어지며, "트리-펩티드"는 3개의 펩티드적으로 결합된 아미노산으로 이루어진다. 본 명세서에 사용된 용어 "단백질"은 20개 이상, 특히 100개 이상의 아미노산 그룹으로 이루어진 아미노산의 중합체를 의미한다.
용어 "소 단백질(small protein)"은 50kD 미만 또는 30kD 미만이나, 5 내지 50kD인 단백질을 의미한다. 용어 "소 단백질"은 또한 500개 미만의 아미노산 그룹 또는 300개 미만의 아미노산 그룹을 갖는 아미노산 그룹의 중합체 또는 50 내지 500개 아미노산 그룹을 갖는 중합체에 관련된다. 바람직한 소 단백질은, 예를 들면, 성장 인자(예: "사람 성장 호르몬/인자"), 인슐린 또는 칼시토닌 등이 있다.
용어 "단백질 안정성"은 90%이상, 바람직하게는 95% 이상의 단량체 함량을 나타낸다.
용어 "올리고삭카라이드" 또는 "폴리삭카라이드"는 3개 이상의 단량체성 당 분자로 이루어진 폴리삭카라이드를 의미한다.
용어 "%(w/w)"는 질량을 기준으로 하여, 분무-건조 분말 중 활성 물질 또는 부형제의 % 양을 의미한다. 언급된 비는 분말의 무수 물질을 기준으로 한다. 따라서, 분말 중 잔류 수분은 고려하지 않는다.
용어 "무정형(amorphous)"은 분말 제형이 10% 미만의 결정성 분획, 바람직하게는 7% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만 및 가장 바람직하게는 4, 3, 2 또는 1% 미만으로 결정성 분획을 함유함을 의미한다.
용어 "흡입성(inhalable)"은 분말이 폐 투여에 적합함을 의미한다. 흡입성 분말은 흡입기에 의해 분산되고 흡입되어 입자가 폐로 들어가 임의로 폐포를 통해전신 활성을 나타낼 수 있도록 할 수 있다. 흡입성 입자는 평균 입자 직경이, 예를 들면, 0.4 내지 30㎛(MMD = 질량 중간 직경(mass median diameter)), 대개는 0.5 내지 20㎛, 바람직하게는 1 내지 10㎛이고/이거나, 평균 공기역학적 입자 직경(MMAD = 질량 중간 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter))은 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 0.5 내지 7.5㎛이며, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5.5㎛이고, 보다 더 바람직하게는 1 내지 5㎛, 가장 바람직하게는 1 내지 4.5㎛ 또는 3 내지 10㎛일 수 있다.
"질량 중간 직경" 또는 "MMD"는 평균 입자크기 분포의 측정치이다. 결과는 50% 전체 관통유동(throughflow)에서 전체 용적 분포의 직경으로서 나타낸다. MMD 값은 물론 다른 통상적인 방법(예; 전자 현미경, 원심 침강)이 사용될 수 있음에도 불구하고, 예를 들면, 레이저 회절계에 의해 측정할 수 있다.
용어 "평균 공기역학적 입자 직경"(= 질량 중간 공기역학적 직경(MMAD))은 분말 중 입자의 50%가 통상 보다 작은 공기역학적 직경을 갖는 공기역학적 입자 크기를 나타낸다. 의심스러운 경우에, MMAD를 측정하는 참조 방법은 본 특허 명세서에 명시된 방법이다(실시예의 방법 참조).
MMD 및 MMAD는 서로 상이할 수 있고, 예를 들면, 분무 건조에 의해 생성된 중공 구는 이의 MMAD보다 더 큰 MMD를 가질 수 있다.
용어 "미세 입자 분획(FPF: fine particle fraction)은 입자 크기 5㎛ 미만의 MMAD를 갖는 입자로 이루어진 분말의 흡입성 부분을 기술한다. 용이하게 분산될 수 있는 분말에서 FPF는 20% 이상, 바람직하게는 30% 이상, 보다 특히는 40% 이상, 보다 바람직하게는 50% 이상, 보다 더 바람직하게는 55% 이상이다. 본 명세서에 사용된 표현 "컷 오프 직경(Cut Off Diameter)"은 입자가 FPF를 결정할 때 고려되는 것을 나타낸다. 컷 오프 직경이 5㎛인 30%의 FPF(FPF5)는 분말 중 모든 입자의 30% 이상이 5㎛ 미만인 평균 공기역학적 입자 직경을 가짐을 의미한다.
용어 "비행 시간(time of flight)"은 실시예에 보다 상세히 기술된 바와 같은, 표준 측정법의 이름이다. 비행 시간 측정시, MMAD는 한정된 측정 거리에 대해 입자의 비행 시간을 측정하여 결정한다. MMAD는 비행 시간과 상관관계가 있다. 이는 더 큰 MMAD를 갖는 입자가 상응하게 보다 작은 입자보다 비행하는데 더 긴 시간이 걸림을 의미한다(실시예의 방법 참조).
용어 "분산성"은 비행할 수 있음을 의미한다. 분말이 비행하는 능력에 대한 기본적인 필요 조건은 개개 입자로의 분말의 분해 및 공기중 개개 입자의 분포이다. 입자 덩어리는 너무 크면 폐로 들어갈 수 없고, 따라서 흡입 치료에 적합치 못하게 된다.
용어 "전달되는 질량"은 흡입기가 사용되는 경우에 전달되는 분말의 양을 나타낸다. 전달은, 예를 들면, 캅셀을 사용하는 경우에, 배출 전과 후의 캅셀의 중량을 재어 결정한다. 배출된 질량은 배출 전과 후의 캅셀의 질량차에 상응한다.
용어 "담체"는 분무-건조 분말에 비하여, 큰 입자를 의미한다. 이 특성은 분무-건조 분말이 담체로 적용될 수 있도록 한다. 예를 들면, 평균 직경이 약 5㎛인 분무-건조 입자가 제조되는 경우에, 담체는 50 내지 200㎛의 평균 입자 크기를 가져야 한다. 통상 담체는 당 및 폴리올이다. 그러나, 담체의 선택은 이들 물질 범위로 한정되지 않는다.
용어 "마이크로 스케일 입자" 또는 "마이크로 스케일 부형제"는 분무-건조 분말 중 입자와 동일한 크기 정도의 입자를 나타낸다. 마이크로 스케일 입자는 바람직하게는 중간 공기역학적 입자 크기(MMAD)가 0.5 내지 10㎛, 1 내지 10㎛, 특히 바람직하게는 2 내지 7.5㎛인 입자이다. 마이크로 스케일 부형제는 분말 성분이 공기역학적으로 유사하게 거동함으로써 비혼합 공정이 억제되기 때문에, 분무 건조기에서 분말 혼합물을 제조하기에 특히 적합하다. 따라서, 마이크로 스케일 부형제는 바람직하게는 특히, 고비율의 분무-건조 분말을 갖는, 특히 고비율의 분무-건조된, 단백질 함유 분말을 갖는, 희석액 및 용량을 제조하기에 적합하다.
용어 "나노 입자" 또는 "나노 스케일 입자"는 분무-건조 분말에 비하여 매우 작은 입자를 의미한다. 이 특성은 분무-건조 분말이 나노 스케일 입자에 의해 피복될 수 있도록 한다. 예를 들면, 평균 직경이 약 5㎛인 분무-건조 입자를 제조하는 경우에, 나노 입자는 평균 입자 크기가 1 내지 500㎚ 또는 5 내지 250㎚ 또는 10 내지 100㎚여야 한다.
"AerosilR"은 이산화규소(SiO2) 또는 개질된 소수성(아실 쇄) 이산화규소(예: AerosilR R812; 제조원: Degussa)의 나노 입자를 나타낸다. 나노 입자의 다른 예로, 예를 들면, 이산화티탄(TiO2)이 있다.
용어 "생분해 가능한 나노 입자"는 이후에 바람직하게는 유해하거나 이상한 분해 생성물의 생성없이, 사람 또는 동물 몸에서 분해될 수 있는 나노 입자를 의미한다.
용어 "용량(dosage)" 또는 "용량들(dosages)"은 투여 장치(예: 흡입기)를 사용하는 경우에 전달되는 물질, 특히 치료학적 활성 물질의 양을 의미한다. 용량에 대한 중요한 요인은 분말 중 물질, 특히 활성 물질의 비율 및 전달되는 분말의 양이다. 따라서, 분무-건조 분말의 경우에 전달되는 용량은 분무-건조 분말 중 활성 물질의 비를 변화시키거나, 불활성 분말, 즉 활성 물질이 없는 분말에 가하거나 혼합하여 조절할 수 있다.
용어 "희석액(dilution)"은 분무-건조 분말, 특히 활성 물질을 함유하는 분무-건조 분말의 감소된 용량을 의미한다.
용어 "혼합 성분"은 분무-건조 분말 이외에, 분말로서 분무 건조기로 공급되는 물질을 의미한다. 혼합 성분은 나노 스케일 또는 마이크로 스케일 입자 또는 담체로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물
본 발명은 혼합 공정이 분무 건조기에서 수행됨을 특징으로 하는, 나노 입자, 마이크로 스케일 입자 및/또는 담체와 분무-건조 분말의 혼합 방법에 관한 것이다.
본 방법은 특히 분무-건조후 분말을 혼합 장치로 옮기지 않음을 특징으로 한다.
본 발명은 또한,
a. 분무되는 하나 이상의 물질 및 임의로 하나 이상의 부형제를 함유하는 분무 용액을 구획으로 분무/애토마이징하는 단계,
b. 단계 (a)에서와 동일한 구획에서 생성된 액적을 건조시키는 단계,
c. 예를 들면, 담체 또는 나노 입자를 함유하는 하나 이상의 다른 분말을 혼합물이 형성되는 조건하에 단계 (b)에서와 동일한 구획으로 도입시키는 단계 및
d. 형성된 입자를 수집하는 단계를 특징으로 하는 분말의 혼합 방법에 관한 것이다.
특히, 단계 c 또는 d의 과정에서, 분무-건조 입자 및 다른 분말 성분이 분리된 형태로 혼합되는 경우 혼합물이 제조된다. 이는 바람직하게는 단계 c에 부가되는 담체 또는 나노 입자의 압축공기식 분무 동안 수행한다. 이러한 압축공기식 분무를 위한 바람직한 혼합 압력은 슬롯 너비가 1㎜ 또는 2㎜인 분산 유닛의 경우 1.75bar이다.
혼합 슬롯을 통한 압축공기식 분무에 대한 대안으로서, 혼합은 특히, 다른 기체 유동 노즐(예: 벤튜리 노즐)을 사용하여 수행할 수 있다. 부가된 담체 및 나노 입자의 압축공기식 분리에 대한 대안으로서, 초음파적- 또는 정전기적으로 유도된 분리법이 또한 수행될 수 있다.
한 특별한 양태로, 본 발명에 따르는 방법은,
a. 분무-건조 분말이 평균 공기역학적 입자 크기(MMAD; mass mean aerodynamic diameter)가 0.5 내지 10㎛, 1 내지 10㎛, 바람직하게는 2 내지 7.5㎛인 분말이며,
b. 나노 입자는 평균 입자 크기(MMD)가 500㎚ 미만, 200㎚ 미만 또는 MMD가 1 내지 500㎚, 5 내지 250㎚, 바람직하게는 10 내지 100㎚인 입자이고,
c. 마이크로 스케일 입자는 중간 공기역학적 입자 크기(MMAD)가 0.5 내지 10㎛, 1 내지 10㎛, 바람직하게는 2 내지 7.5㎛인 입자이며,
d. 담체는 평균 입자 크기(MMD)가 50㎛ 이상, 50 내지 200㎛, 바람직하게는 60 내지 100㎛인 물질임을 특징으로 한다.
바람직한 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 담체가 입자 크기가 100㎛ 미만인 입자 30%(w/w) 이상의 비를 가짐을 특징으로 한다.
특별한 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 담체의 30%(w/w) 이상이 100㎛보다 작음을 특징으로 한다.
다른 양태로, 본 방법은 나노 입자 또는 담체가 당, 폴리올 또는 아미노산임을 특징으로 한다.
바람직한 양태로, 본 방법은 담체가 약제학적으로 허용되는 결정성 부형제, 예를 들면, 결정성 당, 예를 들면, 락토즈 일수화물, 글루코즈 또는 키토산이나, 결정성 폴리올(예: 만니톨)임을 특징으로 한다.
다른 양태로, 본 방법은 나노 입자가 무기 화합물(예: 개질 또는 비개질 이산화규소(SiO2), 이산화티탄(TiO2) 또는 탄산칼슘(CaCO3))임을 특징으로 한다.
특히 바람직한 양태로, 본 방법은 나노 입자가 생분해 가능한 나노 입자임을 특징으로 한다. 이들은, 예를 들면, 나노 스케일 모노삭카라이드 또는 나노 스케일 폴리올(예: 글루코즈 또는 만니톨), 나노 스케일 디-, 올리고- 또는 폴리삭카라이드(예: 락토즈 일수화물, 사카로즈, 전분, 아밀로즈, 아밀로펙틴, 가수분해 전분, 하이드록시에틸전분, 카라긴, 키토산 또는 덱스트란), 나노 스케일 아미노산(예: 발린 또는 글리신), 나노 스케일 중합체[예: 젤라틴, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리시아노아크릴레이트(예: 폴리(이소헥실시아노아크릴레이트), 폴리(메틸시아노아크릴레이트), 폴리(에틸시아노아크릴레이트)), PLGA(폴리(락트-코-글리콜산), 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프롤락톤 또는 사람의 혈청 알부민(HSA)] 또는 나노 스케일 지질(예: 트리팔미틴-함유 또는 포스파티딜콜린-함유 나노 입자)을 포함한다.
다른 특별한 양태로, 본 방법은 나노 입자가 AerosilR(이산화규소) 및/또는 이산화티탄이 아님을 특징으로 한다.
다른 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 단계 (a), (b) 및 (c)에서 구획이 분무-건조기임을 특징으로 한다.
다른 양태로, 본 방법은 단계 (b)의 건조가 건조 타워에서 수행됨을 특징으로 한다.
특별한 양태로, 본 방법은 단계 (b)가 병류식 방법으로 수행됨을 특징으로 한다.
특별한 양태로, 본 방법은 단계 (b)가 역류 방법으로 수행되지 않음을 특징으로 한다.
다른 양태로, 본 방법은 단계 (d)의 입자가 사이클론에서 수집됨을 특징으로 한다.
다른 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 단계 (a)의 분무 용액이 수용액 또는 목적하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매로 이루어진 용액임을 특징으로 한다.
다른 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 단계 (b)의 건조 매질이 공기 또는 질소임을 특징으로 한다.
다른 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 단계 (b)의 건조시, 건조 기체의 도입 온도가 50 내지 200℃이며, 건조 공정후 건조 기체의 배출 온도는 25 내지 150℃임을 특징으로 한다.
다른 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 분무-건조 분말에 대한 온도 부하가 건조후 찬 공기를 취입시킴으로써(예를 들면, 건조 타워로부터 배출시) 감소됨을 특징으로 한다.
다른 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 하나 이상의 담체 또는 나노 입자를 별도의 분산 및 계량 유닛을 통해 구획으로 직접 도입시킴을 특징으로 한다.
다른 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 하나 이상의 담체 또는 나노 입자를 미리 혼합한 다음, 분산 및 계량 유닛을 통해 함께 분무 건조기로 직접 공급함을 특징으로 한다.
다른 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 부가의 에너지 유입이 분무-건조 분말을 분산시키기 위하여 필요치 않음을 특징으로 한다.
다른 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 두 개의 단백질을 함께 혼합함을 특징으로 한다.
특별한 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 세제 또는 무기 혼합물의 제조 방법이 배제되거나, 무기 분말이 건조에 의해 제조된 다음 다른 분말과 혼합하는 방법이 배제됨을 특징으로 한다. 특별한 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 세제 또는 무기 혼합물을 제조하지 않고, 혼합물을 제조하지 않으며, 이때 무기 분말이 건조에 의해 생성된 다음 다른 분말과 혼합됨을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따라 기술된 방법 중 하나가 사용됨을 특징으로 하는, 나노 입자에 의한 분무-건조 입자의 피복 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따라 기술된 방법 중 하나가 사용됨을 특징으로 하는, 담체를 혼합함으로써, 분말 혼합물 중 분무-건조 분말을 한정된 양(중량%(w/w))으로 함유하는 조성물 또는 용량의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 양태로, 본 발명에 따르는 방법은 분무-건조 분말이 단백질 함유 분말임을 특징으로 한다. 바람직한 양태로, 단백질은 항체이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 방법 중 하나에 의해 제조되는 조성물에 관한 것이다.
특별한 양태로, 조성물은 약제로서 사용하기 위한 조성물이다. 바람직한 양태로, 조성물은 흡입용 약제로서 사용된다.
다른 양태로, 본 발명에 따르는 조성물은 폐 질환 또는 전신 질환 치료용 약제를 제조하기 위하여 사용된다.
본 발명은 또한 이들이 1%(w/w) 이상, 특히 30%(w/w), 35%(w/w), 40%(w/w), 45%(w/w), 50%(w/w), 55%(w/w), 60%(w/w), 65%(w/w) 이상, 70%(w/w) 이상, 80%(w/w) 이상 및 90%(w/w) 이상의 분무-건조 단백질 함량을 가지며, 하나 이상의 나노 입자 또는 담체를 포함함을 특징으로 하는 분말 혼합물에 관한 것으로, 이때 분말 혼합물은 미세 입자 분획이 15%(w/w) 이상, 25%(w/w)이상, 35%(w/w) 이상, 45%(w/w) 이상, 55%(w/w) 이상, 65%(w/w) 이상이다.
특별한 양태로, 본 발명에 따르는 분말 혼합물은 단백질 함량이 항체를 포함함을 특징으로 한다.
실시예 1
본 실시예에서, 고체 함량을 기준으로 하여, 70%의 IgG2 및 30%의 트레할로즈 이수화물을 함유하는 분무 용액을 제조한다. 용액의 고체 함량은 3%이다. 분무 용액은 소위 고성능 사이클론(HPC)을 사용하여 Buchi B-191로 건조시킨다. 표준 사이클론에 비하여, HPC는 보다 낮은 침강 임계치를 가짐으로써, 이의 보다 작은 직경에 대해 보다 양호한 침강 효율을 갖는다.
건조 조건은 다음과 같다:
도입 온도: 160℃
용액의 분무 속도: 3.0㎖/min
분무기 기체 속도: 700L/h
혼합물의 제조는 락토즈 일수화물(Granulac 140)에 취입시켜 건조 타워에서 직접 수행한다(참조: 도 1A). 락토즈의 분산은 슬롯(슬롯 너비 1㎜)에서 전단 작용에 의해 수행한다. 분산압력은 1.75bar이다.
3개의 상이한 분말 또는 분말 혼합물을 제조한다.
분말 1 분말 2 분말 3
혼합물 중 분무-건조 분말의 양(% w/w) 100 70 10
혼합물 중 Granulac 140의 양(% w/w) 0 30 90
전달된 질량(%) 69.5 79.6 98.5
미세 입자 분획(%) 12.3 24.2 28.7
분말 2 및 분말 3에서 모두, 혼합물의 공기역학적 특성(FPF 및 전달된 질량)이 Granulac 140이 없는 분무-건조 분말(분말 1)에 비하여 개선된다(참조: 도 2). 미세 입자 분획은 전달전 캅셀중 활성 물질을 기준으로 하는 습식 화학에 의해 결정한다. 전달된 질량은 분말 흡입기(HandiHalerR)로부터 분말의 배출 전과 후 질량차로부터 수득한다.
도 3은 분말 2의 분말 혼합물의 주사 전자 현미경 상을 나타낸다.
실시예 2
본 실시예에서는, 분무-건조 분말 및 담체(Granulac 140)의 혼합물의 전달 용량의 균일성을 측정한다. 분무 건조에 대한 파라미터는 실시예 1에 기술된 것과 유사하게 조절한다.
분말의 조성:
ST60 ST63
분무-건조 분말 70%(w/v) IgG2/ 30%(w/v) 트레할로즈 70%(w/v) IgG2/ 30%(w/v) 트레할로즈
담체 Granulac 140 -
담체 대 분무-건조 분말의 질량비 9/1 -
Figure 112009035214536-PCT00001
Figure 112009035214536-PCT00002
90% Granulac 140 및 10% 분무-건조 분말로부터 혼합물을 제조함으로써, 분무-건조 분말에 비하여 용량의 균질성 또는 균일성을 개선할 수 있다. 표 3 및 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 캅셀에 있는 활성 물질의 중량 및 전달된 단백질의 양을 기준으로 하는 전달된 용량은 보다 균일하다. 또한, 캅셀로부터 분말의 전달은 혼합물의 제조에 의해 상당히 개선된다.
실시예 3
본 실시예에서는, 분무 건조기에서 분말 혼합물의 제조의 재생산성을 측정한다. 이를 위하여, 분말 제형의 3개 배치를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. Granulac 140을 1.75bar의 분산 압력 및 2㎜의 슬롯 너비에서 공급한다. 표 5는 흡입기로부터 분말의 전달된 질량 뿐만 아니라, 칭량된 양을 기준으로 하는 미세 입자 분획을 나타낸다. 파라미터의 측정은 모두 매우 좁은 범위의 변동을 나타낸다. 이는 분무 건조기에서의 혼합 공정이 매우 정밀한 방법으로 수행될 수 있음을 의미한다.
제조 번호 ST60 ST61 ST62
분무-건조 분말 70%(w/v) IgG2/30%(w/v) 트레할로즈
담체 Granulac 140
담체/분무-건조 분말의 질량비 9/1
FPF(%) 28.7 24.4 24.6
전달된 질량(%) 98.5 97.0 98.4
실시예 4
본 실시예는 분무-건조 분말 및 Aerosil R812로 이루어진 다양한 혼합물을 나타낸다. 도 4는 Aerosil로 피복된 분무-건조 분말의 예를 나타낸다. 도 5는 분산 압력에 따라, 다양한 혼합물에 대해 수득되는 미세 입자 분획을 나타낸다.
Aerosil R812로 피복시킴으로써, 미세 입자 분획을 증가시킬 수 있다.
실시예 5
본 실시예는 소수성화된 이산화규소와 분무-건조 분말의 혼합물(Aerosil R 972, Degussa) 및 고분산성의 친수성 이산화규소의 혼합물(Merck, Darmstadt, CAS no. 7631-86-9)을 나타낸다. 분무-건조의 공정 조건은 표 6에 제시되어 있다. 소수성 또는 친수성 나노 스케일 혼합 성분을 압축공기식으로 공급한다. 이를 위하여, 저장 용기(총 용적 1.1L)에 나노 스케일의 분말 200㎖를 충전시킨다. 분말상 위에, 공기 0.5L/min을 저장 용기와 접하여 도입시킨다. 분말상을 균질하게 하기 위하여, 분말을 추가로 기계적으로 교반한다(300 rpm). 그 다음에, 분말을 벤튜리 노즐을 통해 분무 건조기로 공급한다. 벤튜리 노즐의 예비 압력은 2bar이다. 다른 용기를 저장 용기와 벤튜리 노즐 사이에 삽입한다. 더 거친 입자 덩어리가 이 용기에 침착된다. 임의로, 부가의 혼합 공기 및 또한, 부가의 입자 에어로졸을 이 용기를 통해 분무 건조기로 도입시키는 가능성이 존재한다.
분무 건조기 Buchi B 191
도입 온도 150℃
건조 기체 속도 100%
분무 속도 5㎖/min
분무기 기체 속도 700L/h
사이클론 표준
분무 용액을 제조하기 위하여, 트레할로즈 이수화물 0.9g을 물 약 70㎖에 용해시킨다. 용해후, IgG1(단백질 농도: 104㎎/㎖)을 함유하는 용액 15.4㎖를 가하고, 물로 100㎖까지 채운다. 혼합 성분의 부가없이 분무 건조후 분말 중 평균 단백질 함량은 58%이다. 소수성 SiO2와 혼합한 후에, 분말 중 단백질의 비는 47%로 감소된다. 친수성 SiO2의 경우에, 단백질 함량은 54%이다. 표 7는 제조된 상이한 분말의 공기역학적 특성을 나타낸다. 측정은 도 2에 기술된 바와 같이 수행한다. 본 명세서에 기술된 방법과 대조적으로, 미세 입자 분획은 측정 장치로 분말의 전달 전과 후 삽입된 캅셀의 중량을 잼으로써 중량적으로 측정한다.
혼합 성분 혼합 성분의 부가 없음/제조 배치: N45 소수성 SiO2/제조 배치: N34 친수성 SiO2/제조 배치: N40 및 N43
FPF(%) 26 59 50
EM(%) 80 94 92
MMAD(㎛) 2.7 3.4 4.3
소수성 SiO2의 경우에는 33% FPF 및 친수성 SiO2의 경우에는 29% FPF의, 나노 스케일 입자의 부가에 의해 중량적으로 측정된 FPF의 증가는 혼합물 중 부가 성분의 비가 11% 미만이므로, FPF의 증가가 분말 중 흡입성 SiO2의 질량에 의한 증가된 비에 주로 기인하지 않기 때문에, 필수적으로 분무 건조 분말의 표면 특성에 있어서 개선을 유도하였다.
본 실시예는 마이크로 스케일 부형제와 분무-건조 분말을 직접 혼합함으로써, 분말 중 단백질 함량 및 이에 따른 활성 물질 용량의 조절 가능성을 나타낸다.
분무-건조 분말을 제조하기 위한 분무 조건이 표 8에 기술되어 있다.
분무 용액을 제조하기 위하여, 트레할로즈 이수화물 0.9g을 물 약 70㎖에 용해시킨다. 용해후, IgG1을 함유하는 용액 14.5㎖를 가하고(단백질 농도: 104㎎/㎖), 물로 100㎖까지 채운다. 혼합 성분의 부가없이 분무 건조후 분말 중 단백질 비는 60%이다.
분무 건조기 Buchi B 191
도입 온도 150℃
건조 기체 속도 100%
분무 속도 5㎖/min
분무기 기체 속도 700L/h
사이클론 표준
사용된 혼합 성분은 연마에 의해 미분화된 락토즈 일수화물이다. 미분화후, 당의 MMAD는 3.9㎛이며, 중량적으로 측정된 미세 입자 분획은 14%이다.
미분화 락토즈 일수화물은 계량 스크류(ZD9F, 제조원: Three-Tec)를 사용하여 계량한다. 방출된 분말을 20L/min의 공기 흐름에 의해 벤튜리 노즐로 공급한다. 벤튜리 노즐의 예비 압력은 0.69bar이다. 표 9에 기술된 바와 같이, 상이한 계량 스크류의 계량 속도에 의해 두 개의 분말 혼합물을 제조한다. 미세 입자 분획 또는 미세 입자 분획중 단백질의 양은 습식 화학으로 측정한다. 이를 위하여, 세 개의 캅셀을 임팩터 주입구(타입 3306/TSI)에 놓는 다음, 임팩터 노즐의 필터 하부 스트림을 분석한다. 방법이 도 2에 기술되어 있다. 25 mM 히스티딘/1.6 mM 글리신으로 이루어진 완충액(pH 6.0)을 재구성 매질로서 사용한다.
분무 건조 분말과 미분화 락토즈 일수화물 사이의 혼합비가 표 9에 제시되어 있다. 분말 2에서, 38.8%의 분말 중 단백질 함량은, 예를 들면, 두 성분을 62%(w/w) 분무 건조 분말/38%(w/w) 미분화 락토즈 일수화물의 비로 혼합하여 수득한다.
표 9에서 제시된 바와 같이, 미세 입자 분획중 단백질 함량은 혼합 성분과 혼합함으로써 상당히 감소시킬 수 있다.
분말 중 단백질 함량 및 이에 따른 미세 입자 분획중 Handihaler를 사용한 전달후 혼합비는 출발 혼합물과 거의 동일하다. 표 10은 출발 혼합물 및 측정된 미세 입자 분획중 단백질 함량을 나타낸다. 미세 입자 분획중 단백질 함량은 FPF 중 분말의 양을 기준으로 하는 습식 화학에 의해 측정된 FPF중 단백질 함량으로부터 수득된다. 이는 분말 성분이 공기역학적 조건에 유사하게 거동함으로써 비혼합 공정이 억제되기 때문에, 특히 마이크로 스케일 부형제(예: 미분화 락토즈 일수화물)가 분무 건조기에서 분말 혼합물을 제조하는데 아주 적합함을 나타내고 있다.
분말 1 분말 2 분말 3
CD9F 계량 속도(rpm) 혼합된 성분 없음 5 8
제조후 분말 중 단백질 함량(%) 60.2 38.8 28.5
FPF(%) 22 17 14
미세 입자 분획 중 단백질 양(%) 5.5 3.9 2.2
분무 건조된 분말 대 혼합 성분의 혼합 비(% w/w) - 62/38 47/53
분무 건조 후 분말 혼합물의 단백질 함량(%) 미세 입자 분획 중 분말 혼합물의 단백질 함량(%)
분말 2 37.8 37.9
분말 3 28.5 29.5
분무 용액은 표 11에 기술된 바와 같이 중량에 상응하게 제조한다. 분무 건조 분말을 제조하기 위한 분무 조건은 표 12에 기술되어 있다.
정제수 1ℓ에 대한 중량(g)
트레할로즈 이수화물 84
L-히스티딘 0.68
L-히스티딘 HCL 일수화물 3.27
폴리소르베이트 80 0.2
EDTA 0.1
소혈청 알부민 0.82
분무 건조기 Buchi B 191
도입 온도 150℃
건조 기체 속도 100%
분무 속도 5㎖/min
분무기 기체 속도 700L/h
사이클론 표준
분무 건조 분말을 분무 건조기에서 다양한 Pharmatose(DMV)와 혼합한다(참조 표 13). 성분들은 10 rpm에서 계량 스크류(ZD9F, Three-Tec)를 사용하여 계량한다. 배출된 분말은 20L/min의 공기 흐름으로 분무 건조기로 직접 도입시킨다.
표 13으로부터 알 수 있는 바와 같이, 수득된 혼합비는 사용된 혼합 성분의 입자 크기에 상당히 좌우된다. 특히 더 거친 담체(예: Pharmatose 50M 및 Pharmatose 90M)는 이들에서 비혼합 공정이 일어나려는 경향이 강하기 때문에 인-라인 혼합에 덜 적합하다. 사용된 혼합 성분은 거의 Pharmatose 125M에 상응하는 입자 크기를 가져야 한다. 보다 작은 입자는 특히 다량의 혼합 성분을 가하는 경우에 바람직하다.
분말 1 분말 2 분말 3 분말 4
혼합 성분 혼합된 성분 없음 Pharmatose 50M Pharmatose 90M Pharmatose 125M
분말 중 혼합 성분의 비(% w/w) - 65 63 62
이론적인 단백질 충전(% w/w) - 0.37 0.40 0.41
분말 중 측정된 단백질 충전(% w/w) 1.07 0.08 0.12 0.26
회수율(%) - 21 30 64

Claims (31)

  1. 혼합 공정이 분무 건조기에서 일어남을 특징으로 하는, 분무-건조 분말과 나노 입자, 마이크로 스케일 입자 및/또는 담체와의 혼합 방법.
  2. 제1항에 있어서, 분무-건조후 분말을 혼합 장치로 옮기지 않음을 특징으로 하는 방법.
  3. a. 분무되는 하나 이상의 물질 및 임의로 하나 이상의 부형제를 함유하는 분무 용액을 구획으로 분무/애토마이징하는 단계,
    b. 단계 (a)에서와 동일한 구획에서 생성된 액적을 건조시키는 단계,
    c. 예를 들면, 담체 또는 나노 입자를 함유하는 하나 이상의 다른 분말을 혼합물이 형성되는 조건하에 단계 (b)에서와 동일한 구획으로 도입시키는 단계 및
    d. 형성된 입자를 수집하는 단계를 특징으로 하는, 분말의 혼합 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    a. 분무-건조 분말이 평균 공기역학적 입자 크기(MMAD)가 0.5 내지 10㎛, 1 내지 10㎛, 바람직하게는 2 내지 7.5㎛인 분말이며,
    b. 나노 입자는 평균 입자 크기(MMD)가 500㎚ 미만, 200㎚ 미만 또는 MMD가 1 내지 500㎚, 5 내지 250㎚, 바람직하게는 10 내지 100㎚인 입자이고,
    c. 마이크로 스케일 입자는 평균 공기역학적 입자 크기(MMAD)가 0.5 내지 10㎛, 1 내지 10㎛, 바람직하게는 2 내지 7.5㎛인 입자이며,
    d. 담체는 평균 입자 크기(MMD)가 50㎛ 이상, 50 내지 200㎛, 바람직하게는 60 내지 100㎛인 물질임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 담체는 입자 크기가 100㎛ 미만인 입자 30%(w/w) 이상의 비를 가짐을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 나노 입자 또는 담체가 당, 폴리올 또는 아미노산임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 담체가 약제학적으로 허용되는 결정성 부형제임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 부형제가 결정성 당, 예를 들면, 락토즈 일수화물, 글루코즈, 키토산 또는 결정성 폴리올(예: 만니톨)임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 나노 입자가 개질 또는 비개질된 형태인 이산화규소(SiO2), 이산화티탄(TiO2) 또는 탄산칼슘(CaCO3)임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 나노 입자가 생분해 가능한 나노 입자임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 생분해 가능한 나노 입자가 나노 스케일 모노삭카라이드, 나노 스케일 폴리올(예: 글루코즈 또는 만니톨), 나노 스케일 디-, 올리고- 또는 폴리삭카라이드(예: 락토즈 일수화물, 사카로즈, 전분, 아밀로즈, 아밀로펙틴, 가수분해 전분, 하이드록시에틸전분, 카라긴, 키토산 또는 덱스트란), 나노 스케일 아미노산(예: 발린 또는 글리신), 나노 스케일 중합체[예: 젤라틴, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리시아노아크릴레이트(예: 폴리(이소헥실시아노아크릴레이트), 폴리(메틸시아노아크릴레이트), 폴리(에틸시아노아크릴레이트)), PLGA(폴리(락트-코-글리콜산), 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프롤락톤 또는 사람의 혈청 알부민(HSA)] 또는 나노 스케일 지질(예: 트리팔미틴-함유 또는 포스파티딜콜린-함유 나노 입자)임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제3항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (a), (b) 및 (c)에서 구획이 분무-건조기임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제3항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 건조가 건조 타워에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 제3항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가 병류식 방법으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제3항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 입자가 사이클론에서 수집됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제3항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 분무 용액이 수용액 또는 목적하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매로 이루어진 용액임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제3항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 건조 매질이 공기 또는 질소임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제3항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 건조 동안, 건조 기체의 도입 온도가 50 내지 200℃이며, 건조 공정후 건조 기체의 배출 온도가 25 내지 150℃임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 분무-건조 분말의 온도 부하가 건조후 찬 공기를 취입시킴으로써(예를 들면, 건조 타워로부터 배출시) 감소됨 을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 담체 또는 나노 입자를 별도의 분산 및 계량 유닛을 통해 구획으로 직접 도입시킴을 특징으로 하는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 담체 또는 나노 입자를 미리 혼합한 다음, 이를 함께 분산 및 계량 유닛을 통해 분무 건조기로 직접 도입시킴을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 방법 중 하나가 사용됨을 특징으로 하는, 나노 입자에 의한 분무-건조 입자의 피복법.
  23. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 방법 중 하나가 사용됨을 특징으로 하는, 담체를 혼합함으로써, 분무-건조 분말을 한정된 양(w/w)으로 함유하는 조성물 또는 용량의 제조 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 분무-건조 분말이 단백질 함유 분말임을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 단백질이 항체임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따라 제조된 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 흡입용 약제로서 사용하기 위한 조성물.
  29. 폐 질환 또는 전신 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제26항에 따르는 조성물의 용도.
  30. 1%(w/w) 이상, 특히 30%(w/w), 35%(w/w), 40%(w/w), 45%(w/w), 50%(w/w), 55%(w/w), 60%(w/w), 65%(w/w) 이상, 70%(w/w) 이상, 80%(w/w) 이상 및 90%(w/w) 이상의 분무-건조 단백질 함량을 가지며, 하나 이상의 나노 입자 또는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 분말 혼합물로서,
    이때 미세 입자 분획은 15%(w/w) 이상, 25%(w/w)이상, 35%(w/w) 이상, 45%(w/w) 이상, 55%(w/w) 이상, 65%(w/w) 이상인, 분말 혼합물.
  31. 제30항에 있어서, 단백질 함량이 항체를 포함함을 특징으로 하는 분말 혼합물.
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