TW200829169A - Process for the sulfinylation of a pyrazole derivative - Google Patents

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200829169 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種亞續醯化吼峻衍生物之新穎方法，其 特徵在於使5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]-11^。比 唆-3-腈（II)與選自三氟曱基亞石黃酸、三氟曱基亞石黃酸酐及 三氟曱基亞磺酸鹼金屬或鹼土金屬鹽，及酸及/或鹽之混 合物的亞磺醯化劑在至少一種胺酸錯合物存在下及在添加 鹵化劑之情況下反應，其中胺係選自三級胺且酸係選自氫 氟酸、氳氯酸、氫溴酸及氫碘酸及磺酸衍生物。 【先前技術】 亞磺醯化吡唑型化合物係指吡唑雜環碳原子上之氫原子 經RS(=0)-基團取代。 使用P(〇)Cl3與CF3S(0)0Na之混合物直接亞磺醯化各種 有機分子（不包括吡唑衍生物）已描述於T· Billard，A. Greiner，B. R· Langlois，Tetrahedron 55 (1999)，第 7243 頁-第 7250頁中。同樣，C· Wakselman，Μ· Tordeux，C. Freslon， L. Saint-Jalmes，Synlett 2001，第 550 頁-第 552 頁教示在三 氟甲磺酸（CF3S(0)20H)存在下由 CF3S(0)0Na或 CF3S(0)0K 直接亞磺醯化芳族化合物。 直接亞石黃酿化5 -胺基-1-[2,6-二氣-4-(二亂曱基）苯 基]-1H-。比唑-3-腈（II)之方法已描述於EP-A 668 269、EP-A 1 331 222、CN-A 1374298 中及 Y. Huilong，M. Zengeng，W· Shujuan，J. Hebei University of Science of Technology，第 25(2)卷，概要 69 (2004)，序號 1008-1542(2004) 02-0018- 126595.doc 200829169 03中。 在EP 668 269中，描述用三氟甲基亞磺酸CF3S(0)0H及 其衍生物 CF3S(0)C1、CF3S(〇)〇Na、CF3S(0)N(CH3)2 或 CF3S(0)N(CH2CH3)2 亞磺醯化 5-胺基二氯-4-(三氟 甲基）苯基]-1Η-吡唑-3-腈（Π)。提及碳醯氯、氯甲酸鹽、 PC15及S0C12作為氯化劑。據描述視情況在等莫耳量之對 甲苯磺酸存在下，可添加選自由下列各物組成之群之試劑 (，，化合物C，，）以完成反應：一級胺、二級胺或三級胺之甲苯 磺酸鹽、氫氯酸鹽及甲磺酸鹽，較佳二甲胺、吡啶、三甲 胺、二乙胺或異丙胺之甲苯磺酸鹽、氫氣酸鹽及甲磺酸鹽 或氣態氯化氫。給出以下反應物組合之實例： CF3S(0)C1，二甲胺對甲苯磺酸鹽； CF3S(0)C1，吡啶氫氯酸鹽； CF3S(0)N(CH3)2，對甲苯磺酸鹽，氫氯酸； CF3S(0)C1，二甲胺對甲苯磺酸鹽，氫氯酸；及 CF3S(0)0Na，二甲胺對甲苯磺酸鹽，S0C12。 使用CF3S(0)C1作為亞磺醯化劑進行之反應所得最終產 物產率最高。 CN_A 1374298中所述之方法已得以發展以克服EP 668 269中所述方法之某些缺點。CN-A 1374298提到CF3S(0)C1 極為不穩定，CF3S(0)N(CH3)2及CF3SOOH相對難以製備， CF3S(0)0Na之反應性不高，且亞磺醯化反應之產率因此 相對較低。CN-A 1374298描述使用三氟甲基亞磺酸之鉀鹽 CF3S(0)0K或三氟甲基亞磺酸鉀鹽CF3S(0)0K與三氟甲基 126595.doc 200829169 亞磺酸鈉鹽CF3S(0)0Na之混合物來亞磺醯化5-胺 基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]比嗤_3_腈（II)，其中 亞磺醯化劑係與P0C13、PC13、S0C12、C0C12或三氣曱基 氯曱酸鹽組合。視情況，可添加胺酸錯合物二甲胺對甲笨 磺酸鹽以完成反應。給出以下反應物組合之實例： CF3S(0)0K，二甲胺對曱苯磺酸鹽，p〇cl3 ;及 CF3S(0)0K/Na，二甲胺對曱苯磺酸鹽，s〇ci2。

Huilong等人描述在添加催化量之DMF(二甲基甲醯胺）之 情況下使5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-lH-口比 唑-3-腈（II)與三氟甲基亞磺酸之鈉鹽（CF3S(〇)〇Na)、二甲 胺對甲苯磺酸鹽及SOCl2反應。 在EP-A 1 331 222中，在三乙胺存在下及不添加氣化劑 之情況下使用N-三氟甲基亞石黃醯基玻珀醯亞胺作為亞石黃酿 化劑來亞磺醯化5-胺基-l-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯 基]-1H-吡唑-3_腈（II)。將中間物n_三氟甲基亞磺醯基胺 基-吡唑分離且在Thia-Fries重組反應之條件下轉化成最終 產物5-胺基-l-[2,6-二氯-4_(三氟甲基）苯基]-4-(三氟曱基亞 石黃醯基）-σ比唾-3 -腈。 因此，5-胺基-1_[2,6·二氯_4-(三氟甲基）苯基]-1Η-口比 唑-3-腈（II)亞磺醯化為最終產物5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三 氟甲基）苯基]-4-(三氟甲基亞石黃醯基）_。比唑-3-腈（通用名 稱：氟蟲腈（fipronil))在文獻中已頗受關注，焦點在於亞 石黃醯化劑之最佳化。 然而’且亦如最近評論文章"research progress on 126595.doc . δ . 200829169 synthesis of fipronil and its main intermediates”，Chinese

Journal of Pesticides，2004,第 43卷，第 12期，529_531中 所提及，仍發現吡唑中間物之亞磺醯化並不大體上適於大 規模工業生產。 本發明亞磺醯化之反應產物為氟蟲腈，其為一種相當重 要之市售殺昆蟲劑。一般而言，出於對盈利性之考慮，且 亦最重要的是為避免潛在毒副產物之存在，殺蟲劑之工業

製造方法必須滿足對產品產率及純度 < 高要求。此對氣蟲 腈而言具有特定相關性，因為其用於動物衛生產品中且因 此亦接觸伴彳呂動物。 避免工廢職工以及環境暴露於會對職工健康或環境產生 不良影響之試劑亦為對工業製造方法的法定要求。因此， 需要所探討之工業製造方法避免使用諸如⑼α之 毒試劑。 此外’在-種方法自實驗室規模放大至工業規模過程 中，可能出現並非實驗室中同樣或在各別程度上可預見之 _牛例而言，與在小型容器中相比，大規模之大量起始 物質之填充及/或溶解可能花費更長時間，從而使反應之 動力學顯著改變’且藉此轉化率及產物範圍改變。。 -可提及之另—實例為副產物之出現，由於該 =二或質地’難以大規模地將其與所需主要產物分 ;卒取、過渡及過濾、器堵塞之問題可能出現。不溶 性起始物質或反應(副)產物亦可使授動、熱耗散或抽吸困 126595.doc 200829169 難，因此導致不均一之反應混合物。 -而另一挑戰為大規模方法中反應溫度過程之控制。溫 度速率一般較低，此可對副產物範圍產生影響。因為高反 應溫度及/或腐蝕性反應介質可能引起腐蝕，且亦因為經 濟原因’中等反應條件（低温）為較佳。 •固體之吸濕性可使在基本上無水之條件下有利進行之 反應複雜化。舉例而言，當使用酸為Η4〇4(而非對於本發 明方法所定義之酸）的胺酸錯合物進行如上定義之方法 時，反應產率極低。 -不起反應之催化劑（諸如，三級胺，例如三乙胺酸）較佳 於本發明方法中使用以避免副反應。二級胺或一級胺可與 亞績酿化劑反應。 -為便於處理，較佳使用可由目標移除之試劑。藉由用 酸性或鹼性溶劑洗滌來移除固體。使用具有可能阻礙處理 期間相分離之相轉移催化性質的試劑並非有利的。 【發明内容】 在此背景下且面對目前工業生產氟蟲腈之基本起始物質 之一為CF3Br(例如參見WO 01/30760)，CF3Br展示較高環 境毒性且關於消耗臭氧層物質的蒙特利爾議定（Montreal Protocol)規定其不能用於生產階段（因此其可能僅作為原料 物質），本發明之一目標為研製一種用於製造氟蟲腈之新 的大規模工業方法，該方法以高純度及高產率產生氟蟲睛 而避免使用危險試劑且避免關於技術反應控制之問題。 因此，發現開始所定義之方法。所得產物氟蟲腈適用作 126595.doc -10- 200829169 :於農業用途以及非農作物用途之殺蟲劑以抗擊害蟲。所 腈亦適用於動物衛生領域，以抗擊動物衛生害蟲及 寄生蟲’尤其用於長久保護以對抗哺乳動物身上之跳蚤及 扁虱。 —因此’本發明亦係關於含有如藉由本發明方法製備之5· =基_M2’6-二氯_4-(三氟甲基）苯基]_4_(三氣甲基亞石黃酿 土 -吡唑-3-腈的殺蟲或殺寄生蟲組合物。 同樣，本發明係關於一種藉由使昆蟲、蟎或線蟲或其食 物來源才妻息地、繁殖場所或其所在地與殺蟲有效量之藉 由本發明方法製備的5•胺基小[2,6_二氣(三氟甲基^ 基]-4-(三氟甲基亞磺醯基）_π比唑_3_腈接觸來控制昆蟲、蟎 或線蟲之方法’以及—種藉由將殺蟲有效量之藉由本發明 方法製備的5-胺基·叩，^二氯_4_(三氟甲基）苯基]_4乂三氟 甲基亞續醯基）H3_腈施用於植物之葉群或種子或該等 植物生長之土壌或水域來保護生長中植物免遭昆蟲、蜗或 線蟲侵襲或侵擾之方法。根據此等方法，5_胺基 氯-4-(二氟甲基）苯基]-4-(三氟甲基亞磺醯基）_D比唑腈通 常係以5 g/ha至2000 g/ha之量施用。 此外，本發明係關於一種治療、控制、預防或保護動物 以防寄生蟲侵擾或侵染的方法，該方法包含將殺寄生蟲有 效量之藉由本發明方法製備的5_胺基_1-[2,6-二氯气三氟

甲基）苯基]-4_(三氟甲基亞磺醯基）_π比唑_3_腈或其獸醫學 上可接受之對映異構體或鹽經口、局部或非經腸投與H 用於動物或其棲息地。 126595.doc 200829169 本發明亦係關於-種製備用於治療、控制、預防或 動物以防寄生蟲侵擾或侵染之組合物之 ’'邊 务 石 破万法包含 將猎由本發明方法製備之5_胺基二氯·‘（三氟甲基） 本基]+ (三氟甲基亞磺醯基）_σ比哇I腈或其對映異構體或 獸醫學上可接受之鹽與獸醫學上可接受之载劑混合。組: 物可為濃縮物或含有殺寄生蟲有效量之5_胺基_丨_[2 t : 氯冬（三氟甲基）苯基]-4_(三氟甲基亞磺醯基）_吼唾_3_腈。 雖然對於在亞磺醯化反應開始時或其過程中添加之某些 胺酸錯合物給出實例，但未教示胺酸錯合物之特定性質對 於反應控制或最終產才勿氟蟲狀產率及/或純度的至關重 要性。 先前技術文獻均未提及本發明之關鍵特徵的有利組合， 即使用 a) 三氟甲基亞續酸、三就甲基亞續酸針或三敦甲基亞磺 酸鹼金屬或鹼土金屬鹽，或酸及/或鹽之混合物作為亞磺 醯化劑及 b) 至少一種胺酸錯合物，其中胺係選自三級胺且酸係選 自氮敗酸、氫氯酸、氫漠酸及氫破酸及石黃酸衍生物。 在 EP-A1 668 269 中，與碳醯氯或 s〇cl24clc〇2C2H5 一 起之亞石頁酸化劑 CF3S(〇)cl、CF3S(〇)N(Ch3)2、 CF3S(0)N(CH2CH3)2、CF3S(〇)〇H& (：1^(〇)〇1^被描述為 產生氟蟲腈及其幾乎相同之類似物5_胺基_1-[2,6_二氯_4_ (五敦硫院基）苯基]-4-(三氟甲基亞磺醯基比唑腈之方 法中的等效替代物。給出使用CF3S(〇)〇Na2 一實例，但 126595.doc -12. 200829169 並非與作為胺酸錯合物之部分的三級胺一起。 在EP-A1 668 269中，亦給出以下較佳胺清單：二甲 胺、口比唆、三甲胺、二乙胺、異丙胺之甲苯石黃酸鹽、氫氯 酸鹽或甲石f酸鹽。、給出t錢氯酸鹽作為胺酸錯合物之實 例，然而與作為亞磺醯化劑之dS(〇)cl一起使用。 因此’本發明之新穎目標為在至少一種胺酸錯合物存在 下及在添加_化劑之情況下用選自三氟甲基亞磺酸、三氣

甲基亞石黃酸酐及三氟甲基亞磺酸鹼金屬或鹼土金屬鹽，及 酸及/或鹽之混合物的亞磺醯化劑亞磺醯化5_胺基 二氯-4-(三氟甲基）苯基]-1Η-σ比唑_3_腈（11)，其中胺係選自 二級胺且酸係選自氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸及氫碘酸及續 酸衍生物。 反應流程可描纟會如下：

三級胺X HF, HCI, HBr, HI, 或磺酸衍生物； F3CS(0)0X, x=h, 驗金屬， 驗土金屬；或 [F3CS(0)]20； 鹵化劑

亞磺醯化劑較佳係選自三氟甲基亞磺酸、三氟曱基亞磺 酸酐、三氟甲基亞磺酸鈉鹽、三氟甲基亞磺酸鉀鹽及此等 物質之混合物。 根據本發明之一較佳實施例，三氟曱基亞磺酸鈉鹽用作 亞石黃醯化劑。 126595.doc -13- 200829169 根據本發明之另一較佳實施例，三氟甲基亞磺酸鉀鹽用 作亞續酿化劑。 根據本發明之又一較佳實施例，三氟甲基亞磺酸用作亞 石黃酿化劑。 根據本發明之又一較佳實施例，三氟甲基亞磺酸酐用作 亞磺酿化劑。 根據本發明之一較佳實施例，以〇 〇1:99.99重量％至 50.50重置〇/0之比率混合的三氟甲基亞磺酸鈉鹽與三氟甲基 亞磺酸鉀鹽之混合物用作亞磺醯化劑。 使用相對於5-胺基-二氯_4_(三氟甲基）苯基]_1H_ 吡唑-3-腈較佳莫耳當量，最佳12莫耳當量之亞 石黃酿化劑。 在一較佳實施例中，在使用亞磺醯化劑前將其乾燥直至 其基本上無水為止。”無水”意謂固體中水含量不超過5 ppm至 1〇〇 ppm。 函化劑係選自亞硫醯氣、亞硫醯溴、磷醯氯、乙二酿 氯、碳酿氯、三碳醯氯（（cC13)2C(=0))、氯甲酸鹽、五氯 化麟、三氯化磷、三氯甲基氯甲酸鹽及二甲苯磺醯氯。 根據本赉明之一較佳實施例，氯化劑用作齒化劑。較佳 地’亞硫醯氯或磷醯氣用作氯化劑。 根據本發明之另一較佳實施例，磷醯氯用作氯化劑。 最佳地，亞硫醯氯用作氯化劑。 使用相對於5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]_1H_ 吼唑-3-腈較佳莫耳當量，最佳約ι·2莫耳當量之 126595.doc -14 - 200829169 鹵化劑。 已發現胺酸錯合物之選擇在5-胺基-l-[2,6-二氯-4_(三氣 曱基）苯基]-1Η-吡唑-3-腈之亞磺醯化中起關鍵作用。影響 亞磺醯化反應之關鍵性質為空間（體積）性質及分子量以及 ρΚ值及溶解性。 本發明之亞績Sf化反應為兩步反應之一銷合成。第—步 包括添加CF3S(o)_*團至吡唑環之胺基中。第二步中，經 由Thia-Fries重組反應形成氟蟲腈：

胺酸錯合物在此兩步反應中具有兩種功能：（1)當亞磺 酸鹽用作亞磺醯化劑時’其催化亞磺酸鹽經_化劑經由： 間形成亞績酸之活化。對此，相對於吡唑化合物u需要 0.01至1.0莫耳當量之梢# B △ 田里之催化1的胺酸錯合物。（2)1加速

Thia-Fries重組反應且對選擇性具有顯著影響。為獲得高 產率及高純度，第二步騍官j番 乂哪且相對於吡唑化合物„使用總量} 莫耳當量以上之胺酸錯合物。 吸濕性較低或基本上無吸難之Μ錯合Μ㈣1 為本發明之亞續醯化方法基本上在水不存在下（亦即，低 於5卯111至100卯„1之水）有利進行。 126595.doc -15- 200829169 較佳三級胺為烷基胺，諸如三甲胺、三乙胺、三丙胺、 三異丙胺、三丁胺、二曱基乙胺、二乙基曱胺、二甲基正 丙胺、二異丙基乙胺、DBU(1，8·二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯）、DBN(1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯）、曱基嗎啉、乙 基嗎啉、N，N-二甲基苯胺、甲基哌啶、甲基吡咯啶或甲基 二苄胺；或芳族胺，諸如吼唆、DMAP(二甲胺基π比nr定）、 三曱基吡啶、二甲基吡啶、嘧啶、吡嗪或哌嗪。

在另一較佳實施例中，三級胺係選自三乙胺、三丙胺、 三異丙胺、二曱基乙胺、二乙基甲胺、二甲基正丙胺、二 異丙基乙胺、DBU(1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一 _7_烯）、 DBN(1，5_二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯）、甲基嗎啉、乙基嗎 啉、N，N-二甲基苯胺、甲基哌啶、甲基吡咯啶及甲基二苄 、DMAP(二甲胺基吼。定）、三甲基吼咬、二甲基吼唆、 嘧啶、吡嗪及哌嗪。

在另一較佳實施例中，三級胺係選自三甲胺、三乙胺、 二甲基乙胺、二乙基甲胺、二甲基正丙胺、甲基嗎啉、 N，N-二曱基苯胺、甲基〇底啶、曱基。比。各啶、甲基二苄胺及 吼唆。 '二甲基乙胺、二甲基正丙 胺或㈣。極佳為三乙胺及Μ。在—極佳實施例中，胺 為三乙胺。又’在一極佳實施例中，胺為吡啶。又，在— 極佳實施例中，胺為三甲胺。又，在_ 隹極佳實施例中，與 胺之氮原子連接的烷基中之至少一去主 ^ t馮甲基。又，在一極 佳實施例中，胺基之氮原子經3雜化 P^，亦即其不與相鄰 126595.doc -16- 200829169 原子形成雙鍵。 用於本發明之胺酸錯合物之較佳酸為氫氯酸、氫氣酸、 ^臭酸、氫酸衍生物，諸如芳料酸，例如對甲 苯績酸、苯績酸、4·乙基苯4酸、4_氯苯續酸、二甲苯續 酸、2,3-二甲苯績酸、2,4-二甲笨磺酸、2,5·二甲苯磺酸、 2,6-二甲苯續酸、1-萘橫酸、2-萘磺酸、兩種或兩種以上 二甲苯磺酸異構體之混合物或均三甲苯磺酸；或燒基續

酸，例如甲烷磺酸或樟腦磺酸；或自烷基磺酸，例如三氟 甲基續酸。 用於本發明之胺酸錯合物之更佳酸為氫氣酸、氫氟酸或 磺酸衍生物，諸如芳族磺酸，例如對甲苯磺酸、苯磺酸、 一甲苯化酸、均二甲苯磺酸；或烷基磺酸，例如甲烷磺 酸；或鹵烷基磺酸，例如三氟甲基磺酸。 尤其較佳為pK值小於2之酸。 自如本發明中所用之胺酸錯合物的選擇，pKa值小於6， 較佳5，及大於10之彼等胺酸錯合物為較佳。 最佺之酸為氫氯酸、對甲苯磺酸、二曱苯磺酸或苯磺 酸。 關於最佳化產率之最佳之酸為氫氣酸。 較佳胺酸錯合物Q列在下表1中。 表1

126595.doc -17· 200829169 編號 胺 酸 Q-3 n(ch3)3 HBr Q-4 N(CH3)3 HI Q-5 n(ch3)3 對甲苯磺酸 Q-6 N(CH3)3 苯磺酸 Q-7 N(CH3)3 二甲苯磺酸 Q-8 N(CH3)3 曱烷磺酸 Q-9 N(CH3)3 三氟甲基磺酸 Q-10 n(ch3)3 均三甲苯磺酸 Q-ll n(ch2ch3)3 HF Q-12 n(ch2ch3)3 HC1 Q-13 n(ch2ch3)3 HBr Q-14 n(ch2ch3)3 HI Q-15 N(CH2CH3)3 對甲苯磺酸 Q-16 n(ch2ch3)3 苯磺酸 Q-17 n(ch2ch3)3 二甲苯石黃酸 Q-18 n(ch2ch3)3 甲烧磺酸 Q-19 n(ch2ch3)3 三氟甲基磺酸 Q-20 N(CH2CH3)3 均三甲苯磺酸 Q-21 n(ch2ch2ch3)3 HF Q-22 n(ch2ch2ch3)3 HC1 Q-23 N(CH2CH2CH3)3 HBr Q-24 n(ch2ch2ch3)3 HI Q-25 n(ch2ch2ch3)3 對曱苯磺酸 Q-26 n(ch2ch2ch3)3 苯磺酸 Q-27 n(ch2ch2ch3)3 二曱苯磺酸 Q-28 n(ch2ch2ch3)3 甲烷磺酸 Q-29 n(ch2ch2ch3)3 三氟甲基磺酸 126595.doc -18 - 200829169 編號 胺 酸 Q-30 n(ch2ch2ch3)3 均三甲苯磺酸 Q-31 n(ch2ch2ch2ch3)3 HF Q-32 n(ch2ch2ch2ch3)3 HC1 Q-33 n(ch2ch2ch2ch3)3 HBr Q-34 n(ch2ch2ch2ch3)3 HI Q-35 n(ch2ch2ch2ch3)3 對甲苯磺酸 Q-36 n(ch2ch2ch2ch3)3 苯石黃酸 Q-37 n(ch2ch2ch2ch3)3 二甲苯績酸 Q-38 n(ch2ch2ch2ch3)3 甲烷磺酸 Q-39 n(ch2ch2ch2ch3)3 三氟甲基磺酸 Q-40 n(ch2ch2ch2ch3)3 均三曱苯磺酸 Q-41 n[ch(ch3)2]3 HF Q-42 n[ch(ch3)2]3 HC1 Q-43 n[ch(ch3)2]3 HBr Q-44 n[ch(ch3)2]3 HI Q-45 n[ch(ch3)2]3 對甲苯磺酸 Q-46 n[ch(ch3)2]3 苯績酸 Q-47 n[ch(ch3)2]3 二甲苯磺酸 Q-48 n[ch(ch3)2]3 甲烧績酸 Q-49 n[ch(ch3)2]3 三氟曱基磺酸 Q-50 n[ch(ch3)2]3 均三曱苯磺酸 Q-51 n(ch2ch3)[(ch(ch3)2]2 HF Q-52 n(ch2ch3)[(ch(ch3)2]2 HC1 Q-53 n(ch2ch3)[(ch(ch3)2]2 HBr Q-54 n(ch2ch3)[(ch(ch3)2]2 HI Q-55 n(ch2ch3)[(ch(ch3)2]2 對甲苯磺酸 Q-56 n(ch2ch3)[(ch(ch3)2]2 苯石黃酸 126595.doc -19- 200829169 編號 胺 酸 Q-57 n(ch2ch3)[(ch(ch3)2]2 二甲苯磺酸 Q-58 n(ch2ch3)[(ch(ch3)2]2 曱烷磺酸 Q-59 n(ch2ch3)[(ch(ch3)2]2 三氟甲基磺酸 Q_60 n(ch2ch3)[(ch(ch3)2]2 均三甲苯磺酸 Q-61 DBU HF Q-62 DBU HC1 Q-63 DBU HBr Q-64 DBU HI Q-65 DBU 對曱苯磺酸 Q-66 DBU 苯磺酸 Q-67 DBU 二甲苯磺酸 Q-68 DBU 曱烷磺酸 Q-69 DBU 三氟甲基磺酸 Q-70 DBU 均三甲苯磺酸 Q-71 DBN HF Q-72 DBN HC1 Q-73 DBN HBr Q-74 DBN HI Q-75 DBN 對甲苯磺酸 Q-76 DBN 苯石黃酸 Q-77 DBN 二甲苯磺酸 Q-78 DBN 曱烷磺酸 Q-79 DBN 三氟甲基磺酸 Q-80 DBN 均三甲苯績酸 Q-81 甲基嗎啉 HF Q-82 甲基嗎琳 HC1 Q-83 甲基嗎啉 HBr 126595.doc -20- 200829169 編號 胺 酸 Q-84 甲基嗎啉 HI Q-85 甲基嗎啉 對甲苯磺酸 Q-86 甲基嗎琳 苯續酸 Q-87 甲基嗎啉 二甲苯磺酸 Q-88 甲基嗎啉 甲烧磺酸 Q-89 甲基嗎啉 三氟曱基磺酸 Q-90 甲基嗎啉 均三甲苯石黃酸 Q-91 乙基嗎琳 HF Q-92 乙基嗎淋 HC1 Q-93 乙基嗎琳 HBr Q-94 乙基嗎琳 HI Q-95 乙基嗎琳 對甲苯磺酸 Q-96 乙基嗎琳 苯磺酸 Q-97 乙基嗎淋 二甲苯績酸 Q-98 乙基嗎淋 曱烧績酸 Q-99 乙基嗎琳 三氟甲基磺酸 Q-100 乙基嗎淋 均三甲苯磺酸 Q-101 N，N-二甲基苯胺 HF Q-102 N，N-二曱基苯胺 HC1 Q-103 N，N-二甲基苯胺 HBr Q-104 N，N-二甲基苯胺 HI Q-105 N，N-二曱基苯胺 對甲苯績酸 Q-106 N，N-二甲基苯胺 苯磺酸 Q-107 N，N-二曱基苯胺 二曱苯磺酸 Q-108 N，N-二甲基苯胺 曱烧績酸 Q-109 N，N-二曱基苯胺 三氟甲基磺酸 126595.doc -21 - 200829169 編號 胺 酸 Q-110 N，N-二甲基苯胺 均三甲苯績酸 Q-lll 甲基派咬 HF Q-112 曱基派咬 HC1 Q-113 甲基哌啶 HBr Q-114 曱基派啶 HI Q-115 甲基娘咬 對曱苯磺酸 Q -116 甲基哌啶 苯績酸 Q-117 曱基哌啶 二曱苯磺酸 Q-118 甲基娘唆 甲烷磺酸 Q-119 甲基哌啶 三氟甲基磺酸 Q-120 甲基旅唆 均三甲苯磺酸 Q-121 甲基σ比洛咬 HF Q-122 甲基σ比洛°定 HC1 Q-123 甲基吡咯啶 HBr Q-124 甲基17比洛咬 HI Q-125 甲基吡咯啶 對曱苯磺酸 Q-126 甲基σ比洛咬 苯石黃酸 Q-127 甲基吡咯啶 二曱苯磺酸 Q-128 甲基吡咯啶 甲烷磺酸 Q-129 甲基σ比嘻唆 三氟甲基磺酸 Q-130 甲基°比洛σ定 均三甲苯磺酸 Q-131 甲基二苄胺 HF Q-132 甲基二苄胺 HC1 Q-133 甲基二苄胺 HBr Q-134 甲基二苄胺 HI Q-135 甲基二苄胺 對甲苯磺酸 126595.doc -22- 200829169

編號 胺 酸 Q-136 曱基二苄胺 苯磺酸 Q-137 曱基二苄胺 二曱苯石黃酸 Q-138 甲基二苄胺 甲烷磺酸 Q-139 甲基二苄胺 三氟甲基磺酸 Q-140 曱基二苄胺 均三甲苯磺酸 Q-141 吡啶 HF Q-142 17比咬 HC1 Q-143 π比口定 HBr Q-144 σ比淀 HI Q-145 0比°定 對曱苯磺酸 Q-146 ϋ比口定 苯績酸 Q-147 口比ϋ定 二曱苯磺酸 Q-148 °比咬 甲烷磺酸 Q-149 口比口定 三氟甲基磺酸 Q-150 吼咬 均三曱苯石黃酸 Q-151 DMAP HF Q-152 DMAP HC1 Q-153 DMAP HBr Q-154 DMAP HI Q-155 DMAP 對曱苯磺酸 Q-156 DMAP 苯石黃酸 Q-157 DMAP 二曱苯磺酸 Q-158 DMAP 甲烷磺酸 Q-159 DMAP 三氟甲基磺酸 Q-160 DMAP 均三甲苯磺酸 Q-161 三甲基σ比咬 HF 126595.doc -23- 200829169 編號 胺 酸 Q-162 三甲基吡啶 HC1 Q-163 三甲基°比咬 HBr Q-164 三甲基吡啶 HI Q-165 三甲基°比°定 對甲苯磺酸 Q-166 三甲基吡啶 苯石黃酸 Q-167 三甲基吡啶 二甲苯磺酸 Q-168 三甲基吡啶 甲烷磺酸 Q-169 三甲基吡啶 三氟甲基磺酸 Q-170 三曱基吡啶 均三甲苯磺酸 Q-171 二甲基吡啶 HF Q-172 二甲基吡啶 HC1 Q-173 二曱基吼啶 HBr Q-174 二甲基σ比唆 HI Q-175 二甲基吡啶 對甲苯磺酸 Q-176 二曱基吡啶 苯續酸 Q-177 二甲基吡啶 二曱苯磺酸 Q-178 二曱基吡啶 甲烷磺酸 Q-179 二曱基吡啶 三氟曱基磺酸 Q-180 二甲基σ比咬 均三甲苯磺酸 Q-181 σ密唆 HF Q-182 17密ϋ定 HC1 Q-183 HBr Q-184 ϋ密唆 HI Q-185 密唆 對甲苯磺酸 Q-186 嘴咬 苯磺酸 Q-187 ϋ密咬 二甲苯續酸 126595.doc -24- 200829169 編號 胺 酸 Q-188 口密咬 甲烧續酸 Q-189 喊σ定 三氣甲基磺酸 Q-190 。密。定 均三甲苯磺酸 Q-191 口比嗓 HF Q-192 0比嗪 HC1 Q-193 °比嗪 HBr Q-194 °比嗪 HI Q-195 0比口秦 對甲苯磺酸 Q-196 口比°秦 苯石黃酸 Q-197 口比嗓 二甲苯磺酸 Q-198 °比嗓 甲烷磺酸 Q-199 ϋ比嗪 三氟甲基磺酸 Q-200 口比口秦 均三甲苯磺酸 Q-201 旅嗓 HF Q-202 口辰嗓 HC1 Q-203 派嗓 HBr Q-204 娘嗪 HI Q-205 旅嗓 對曱苯磺酸 Q-206 苯績酸 Q-207 旅嗓 二甲苯磺酸 Q-208 曱烷磺酸 Q-209 旅嗪 三氟甲基磺酸 Q-210 旅嗓 均三甲苯磺酸 Q-211 n(ch3)2ch2ch3 HF Q-212 N(CH3)2CH2CH3 HC1 Q-213 n(ch3)2ch2ch3 HBr 126595.doc -25- 200829169 編號 胺 酸 Q-214 n(ch3)2ch2ch3 HI Q-215 n(ch3)2ch2ch3 對甲苯磺酸 Q-216 n(ch3)2ch2ch3 苯磺酸 Q-217 n(ch3)2ch2ch3 二甲苯磺酸 Q-218 n(ch3)2ch2ch3 甲烧績酸 Q-219 n(ch3)2ch2ch3 三氟甲基磺酸 Q-220 n(ch3)2ch2ch3 均三甲苯石黃酸 Q-221 n(ch3)2ch2ch2ch3 HF Q-222 n(ch3)2ch2ch2ch3 HC1 Q-223 n(ch3)2ch2ch2ch3 HBr Q-224 n(ch3)2ch2ch2ch3 HI Q-225 n(ch3)2ch2ch2ch3 對曱苯磺酸 Q-226 n(ch3)2ch2ch2ch3 苯續酸 Q-227 n(ch3)2ch2ch2ch3 二甲苯磺酸 Q-228 n(ch3)2ch2ch2ch3 甲烷磺酸 Q-229 n(ch3)2ch2ch2ch3 三氟曱基石黃酸 Q-230 n(ch3)2ch2ch2ch3 均三曱苯石黃酸 Q-231 nch3(ch2ch3)2 HF Q-232 nch3(ch2ch3)2 HC1 Q-233 nch3(ch2ch3)2 HBr Q-234 nch3(ch2ch3)2 HI Q-235 nch3(ch2ch3)2 對甲苯磺酸 Q-236 nch3(ch2ch3)2 苯石黃酸 Q-237 nch3(ch2ch3)2 二甲苯續酸 Q-238 nch3(ch2ch3)2 曱烷磺酸 Q-239 nch3(ch2ch3)2 三氟曱基磺酸 Q-240 nch3(ch2ch3)2 均三曱苯磺酸 126595.doc -26- 200829169 酸為氫氯酸或氫溴酸，尤其為氫氣酸之胺酸錯合物為較 佳。 酸為對甲苯磺酸、苯磺酸或二曱苯磺酸之胺酸錯合物亦 為較佳。 胺酸錯合物 Q-2、Q-5、Q-12、Q_17、Q-22、Q-32、Ω- 42 、 Q_52 、 Q_142、Q-145、Q-147、Q-162、Q_165、Q-172、Q-175、q_212、Q-215、Q-222、Q-225、Q-232及 Q- 235為較佳。 甚至更佳為胺酸錯合物Q-2、Q-5、Q-6、Q-7、Q-12、 Q_82、Q-85、Q_86、Q-87、Q-102、Q-l〇5、Q-i〇6、Q_ 107、Q-112、Q_115、Q-116、Q-117、Q_122、Q_125、Q-126 、 Q-127 、 Q，132 、 Q-135 、 Q-136 、 Q-137 、 Q-142 、 Q_ 145、Q-146、q_147、q-212、q_215、q_216、q_217、q_ 222、Q-225、q_226、q-227、q_232、Q 235、q_236&q_ 237。 隶佳為胺酸錯合物（^_2、（^_5、（^_6、（^_7、（^_12、（5-!42 ^ Q-145 > Q-146 ^ Q-147 ^ Q-212 > Q-215 > Q-216 ^ Q- 217 、 Q-222 、 Q-225 、 Q-226 、 Q-227 、 Q-232 、 Q-235 、 Q-236及 Q-237 。 關於在本發明方法中之用途，下表中給出之亞磺醯化劑 與胺酸錯合物之組合尤其較佳。 表2 三氟甲基亞磺酸鈉鹽用作亞磺醯化劑，且在各狀況下胺 酸錯合物為表1之一列。 126595.doc -27- 200829169 表3 三敗甲基亞績㈣鹽用作亞料化劑，且在各狀況下胺 酸錯合物為表1之一列。 表4 二氟甲基亞石黃酸用作亞磺醯化齋丨 ^ 人 ’且在各狀況下胺酸錯 合物為表1之一列。 表5

三氟甲基亞磺酸酐用作亞碏醯务杰丨 〃 &化劑，且在各狀況下胺酸 酐錯合物為表1之一列。 表6 以〇.〇1:99.99重量％至50:50重量％之比率混合的三氣甲 基亞績酸納鹽與三氣甲基亞續酸鉀鹽之混合物用作亞錯醯 化劑，且在各狀況下胺酸錯合物為表丨之一列。 又’在本發明之另-實施例中’諸如紙丨3、Feci3、 caCl2、ZnCl2、BF3、Ticl4ZrCl4之路易斯酸（Lewis 一 可用於交換上文所提出之質子酸。 分兩份添加胺酸錯合物可為有利的，一份用於第丨步且 一份在添加式II之吼唑之後添加。 在反應過程中使用兩種不同胺酸錯合物可為有利的。舉 例而言，在第一步中可添加相對於咄唑„ O jSi莫耳當量 之量的第一胺酸錯合物，其催化亞磺酸鹽經函化劑之活 化。添加式II之吡唑後，在第二步Thia_Fries重組反應中， 以相對於吡唑II 〇·2至1莫耳當量之量添加不同於第一胺酸 錯合物之第二胺酸錯合物。 126595.doc -28- 200829169 使用相對於5-胺基小[2,6_二氯_4_(三a甲基）苯基]Μη 比唾-3-腈較佳 L4 至 2.2 莫耳#量 ，最佳 15 至 l8 莫耳當量 的本發明之胺酸錯合物。 當亞續醯化劑為三氟Ψ基亞確_含有三氟甲基亞續酸 之此口物日寸’莫耳里等於三氟曱基亞磺酸之莫耳量的胺酸 錯合物較佳藉由添加胺原位產生，且以胺酸錯合物形式添 加獲得所需i.4至2.2莫耳當量需要之剩餘莫耳量。 在車又佳實把例中，在使用胺酸錯合物前將其乾燥直至 其基本上無水為止。"無水”意謂固體中水含量不超過$ ppm至 1〇〇 ppm。 其他，加劑可有利地添加至反應混合物中，諸如氣化 鉀五鼠本紛、二甲基甲醯胺或2,4_二确基苯紛。此等添 加劑較佳在反應開始前或開始時分別添加至反應混合物或 起始物質之溶液或縣淫 饮次心汙液中。添加劑最佳在5。〇至1〇 低溫下添加。 二-較佳實施例中，在反應開始時或開始前於代至 將相對於5-胺基他二氯…甲基)苯 應、、θ * Ή·腈〜1至1,5莫耳當量之氟化鉀分別添加至反 Μ此口物或起始物質之溶液或懸浮液中。 以催化量或相對於$ _胺其 基]猜〇1〇 U，_二氯Μ三氟甲基）苯 醯^ 4 ? Λ… 、耳田里添加五氟苯酚、二甲基甲 〆，_一硝基紛為有利的。 本佳實施例中，在使用添加劑前將其乾燥直至其基 …胃㈣中水含量不超過5啊至 126595.doc -29- 200829169 100 ppm 〇 可在較佳選自下列各物之惰性有機溶劑 •脂族、脂環族或芳族，視情、兄娘内彳卜少μ仃應

If况、、、工南化之蛵，諸如芳族 有拽烴，例如甲苯、二甲笨、— 一 一枝 一亂甲基本、苯、硝基苯、 、本、一氯苯及乙苯，較佳甲芏― 或脂族或脂環族，奸、兄/ 甲本，最佳甲苯； ❻視障况經自化之烴’諸如己烧、環己 说石油精、1，2-二氯乙烷、二氣 一严 仿）、四氯化碳，較佳12 _ , 、 Λ二κ甲燒（氯 烷；及 車又佳1，2·—氣乙烷、二氯甲烷、三氯甲 /广例如乙越、二嚼烷、四氫吱嚼、2·甲基-四氫吱嚼 或乙一醇二甲醚或乙二醇二乙醚；及 嗣例如丙_或丁酮；及 -腈，例如乙腈或丙腈；及 -醯胺’例如-甲其 甲基甲醯胺、DMI(1，3m _ )、二甲基乙醯胺、N甲其田护# W χτ 疋 t甲w 甲本胺、Nm各咬酮 A八T基磷酸三醯胺；及 -亞颯，例如二甲亞砜。 在車乂佳貫施例中，使用基本上無水之溶劑。 謂溶劑中水含量不妒、两ς s η “、、水思 甲苯。 不超過5 Ρ，至1〇〇 最佳溶劑為無水 '亥反應係在惰性蒙氣下，諸如在氬或氮蒙氣下進行。 在車乂佳實施例+，相對於5_胺基小[2,6•二氯 甲基）苯基]-1Η·^3-腈總共使用3.0至8.0莫耳當旦= 佳4.0至7.5莫耳當量及最佳4.5至6·5莫耳當量之溶劑。此相 126595.doc -30- 200829169 當高濃度之起始物質使形成磺醯胺中間物之轉化率達最大 值。 若起始物質在組合前先分別單獨溶解及/或懸浮時，則 使用約25%至40%之溶劑以溶解及/或懸浮5_胺基 氯-4-(三氟甲基）苯基]“Η—,比唑_3-腈。 一般而言，起始物質5_胺基_1-[2,6_二氯_4_(三氟曱基）苯 基]-1Η-吡唑_3_腈、胺酸錯合物、亞磺醯化劑及氯化劑之 添加順序可自由選擇。 較佳地，在添加至反應混合物中前，分別將各別起始物 質溶解或懸浮於反應溶劑中。 若反應混合物中沒有胺酸錯合物或亞磺醯化劑時，最好 不添加鹵化劑至5_胺基-^[2，^二氯_4_(三氟甲基）苯 基]-1H-吡唑-3-腈中。在一較佳實施例中，將鹵化劑溶於 溶劑中且添加至含有5—胺基·1-[2,6_二氯·4_(三氟曱基）苯 基]-1H-吡唑-3-腈、胺酸錯合物及亞磺醯化劑（所有均分別 溶解或懸浮於溶劑中）之反應混合物中。 在一較佳實施例中，將5_胺基二氯_4_(三氟曱基） 苯基]-lH-u比唑-3-腈（Π)與含有亞磺醯化劑、胺酸錯合物及 IS化劑之混合物組合。在此狀況τ，宜在含有亞磺醯化 劑、胺酸錯合物及幽化劑之混合物中包括第一份（等於相 對於化合物II之約！莫耳當量）_化劑且接著在添加化合物 II及授拌約30至60分鐘後添加第二份（等於相對於化合物π 之約〇·1至0.2莫耳當量）且接著立即將温度升至3〇。〇至 50〇C。 126595.doc -31 - 200829169 當亞磺醯化劑為三氟甲基亞磺酸時，較佳同時將三氟甲 基亞磺酸及齒化劑添加至胺酸錯合物之溶液或懸浮液中， 接著將5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]_1Η_π比唑_3_ 腈之溶液添加至反應混合物中。 在另一較佳實施例中，將亞磺醯化劑、胺酸錯合物及鹵 化劑溶解或懸浮於溶劑（較佳甲苯）中之混合物冷卻至約3t： 至10°c，且將已加熱至約9〇t：至110°C之5_胺基-卜^卜二 / 氣·4_(二氟甲基）苯基]-1Η-ϋ比唑-3-腈於溶劑（較佳甲苯）中之 溶液與經冷卻之混合物組合。 在一較佳實施例中，在組合5_胺基·i — -二氯_4_(三氟 甲基）苯基]-1H-吡唑·3_腈、亞磺醯化劑、胺酸錯合物及氯 化劑之後，在5至60分鐘内將溫度升至”它至”力。 亦較佳最初保持反應溫度在_2〇°CS1〇〇C，歷時5至6〇分 鐘，較佳20至40分鐘，接著以5t：/min至45ac/min之速率將 溫度升至30。(：至55。(：。較佳地，為獲得高純度產物，將反 ( 應混合物升至不超過35°C之溫度。當亞磺醯化劑為 cf3s(o)oh或含有Cf3S(0)〇h時，最初反應溫度較佳 為-20 c至5°c，在三氟曱基亞磺酸鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽 之狀況下，最初反應溫度較佳為：艺至^它。 反應時間視反應溫度、方法期間溫度控制及不同試劑及 溶劑而定。熟習此項技術者應能夠確定合適之反應時間以 貫現所需產率及純度。反應時間通常應為約5至丨5小時， 較佳10至15小時。 在另一較佳貫施例中，反應係在壓力容器中在1 · 〇丨3巴（i 126595.doc -32- 200829169 atm)至約4巴之壓力下進行。 反應完成後’可藉由使用習知方法，諸如用諸如 NaHC〇3之碳酸氫鹽、諸如NaC〇3之碳酸鹽或諸wNa〇H2 氫氧化物中止反應，用諸如乙酸乙酯或曱基第三丁基醚之 非極性有機溶劑卒取氟蟲腈，例如用諸如NaHC〇3之碳酸 氫鹽洗滌萃取物，例如在真空中濃縮萃取物，使氟蟲腈結 晶及其類似方法來分離氟蟲腈。必要時，可藉由諸如層析 法、再結晶及其類似方法之技術純化經分離之氟蟲腈。 最終產物5-胺基小[2,6-二氣|(三氟甲基）苯基(三氟 甲基亞磺醯基）-吼嗤_3_腈通常係自於具有非反應性取代基 (諸如，氯基、氟基、氰基、硝基、Ci_C8烧基或Ci_C8函烧 基）之非極性、惰性、較佳芳族溶劑中之溶液中結晶，尤 其自於苯、乙苯、-氯笨、-氟苯、1，2_二氯苯、U3-二 二氣苯m二甲苯、間二甲苯、對二甲 本、苯乙烯、異丙苯、正丙苯、2-氯甲苯、3-氯曱苯、心 二甲苯、第三丁基苯、第二丁基苯、異丁基苯、正丁基 本、1，3-二異丙苯、U4_二異丙苯、2•硝基曱苯、％硝基甲 苯、4-硝基甲苯、硝基茇 — 月丞本本甲腈、均三甲苯、三氟甲 Π2-二氣乙烧、乙腈、二甲亞艰、四氫咬味、丙_、 ^(堵如\甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁 :醇或第二丁醇)或其混合物中之溶液中結晶，較佳 ;虱苯—氣苯、乙苯或甲苯中之溶液中結晶。 較佳自一氯苯中結晶。 a曰 較佳自二氯苯中結 126595.doc 33 - 200829169 較佳自乙苯中結晶。 較佳自甲苯中結晶。 添加約1%至30%之極性溶劑，諸如酮、醯胺、醇、酯或 醚，較佳酯、酮或醚，諸如丙酮、甲基乙基酮、戊酮、 一乙酮、4-甲基-2-戊酮、3 -曱基-丁 -2-酮、第三丁基-甲 基-嗣、環己酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙 酉文正丁 _、乙酸異丁酯、碳酸二乙酯、乙酸2- 丁氧基乙 酉曰、一甲基甲醯胺、二曱基乙醯胺、二甲亞颯、硝基甲 烧硝基乙燒、水、乙醇、甲醇、丙-1-醇、丙-2-醇、 丁卜醇、丁 _2_醇、第三丁醇、2-曱基-丙-1-醇、2-甲基- 丙醇、戊_3·醇、2-甲基-丁-1-醇、3-曱基-丁-1-醇、1，2-乙Λ 1 〇 一 > 丙二醇、丨，2_丙二醇、環己醇、二噁烷、四 氮夫11南、乙鱗、曱基第三丁基醚、2-曱基四氫呋喃、乙 腈丙腈或其混合物可為有利的。 、也例中，氣蟲猜視情況在添加約1 %至3 0 %之極 性有機溶劑下自水中結晶。 粗產物之純化亦可經由經木炭或二氧化矽過濾或用水洗 滌來實現。 〜S根據本^明方法獲得時，結晶前粗反應混合物中之所 j產物腈含有少於3.0重量％(在無溶劑下計算）之化合 ΰ物17為氟蟲腈合成中一種具有生物學活性之典型 副產物。 126595.doc -34- 200829169

F F F

、 化合物F • 藉由諸如洗滌及（再）結晶之合適方法純化粗產物後，藉 由本發明方法獲得之氟蟲腈含有少於1()重量％之化合物 / * F 〇 此外，所得產物氟蟲腈甚至在純化後仍含有小於丨〇卯❿ 之化合物D，化合物D為目前大規模工業方法中一種常見 之副產物，如例如’〇 01/30760中所述。當藉由本發明方 法在惰性蒙氣中製備時，氟蟲腈含有小於2〇〇 ppm之含氧 化態硫（IV)之化合物。其亦不含通常會作為目前工業方法 之副產物出現的化合物E。 此外，所得產物氟蟲腈亦不含在目前工業方法中使用之 I ’ 試劑三氟乙酸。 此外’當氯化劑用作ii化劑時，所得氟蟲腈產物實際上 不含溴’意謂其不含有5 ppm至20 ppm以上之溴。 【實施方式】 實例 HPLC係在Hewlett Packard HP 1200上進行(Chemstation)， 其裝備有 J’Sphere ODS-H80，4 μηι，4.6x250 mm(YMC)管 柱，溶離劑A : 90重量％水+1 〇重量。/()乙腈，溶離劑b : ! 〇 126595.doc -35- 200829169 重量％水+90重量％乙腈，流速：0.85 ml/min，偵測：23 5 nm， 梯度：時間[min] 0 2 17 25 35 A[%] 60 60 25 0 0 B[%] 40 40 75 100 100 〇 以下給出之產率係以處理後所得經純化結晶產物之莫耳 百分比表示。純度係以所得固體之重量百分比給出。 實例1 ··在6.5莫耳當量甲苯中用三乙胺氫氯酸鹽、三氟甲 基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5-胺基- l-[2,6-二氯-4-(三 氟曱基）苯基]-1Η_σ比唾-3-腈 在裝備有磁性攪拌棒及溫度計之50 mL三頸圓底燒瓶 内’在氬蒙氣下置放經真空乾燥之三氟甲基亞磺酸鈉（429 g，27.5 mmol)、經真空乾燥之三乙胺氫氯酸鹽（51 6 g，37.5 mmol)及13 mL無水甲苯（相對於5_胺基-l-[2,6-二氯_4-(三 氟甲基）苯基]-lH-u比唑-3-腈之6.5莫耳當量）。用冰浴冷卻 至〇C至5C後’緩慢添加亞硫醯氯（3.57 g，3 0 mmol)同時 保持反應溫度低於5°C。攪拌另外30 min後，在5。(：下添加 經真空乾燥之5-胺基-l-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基吡 吐_3_腈（8.03 g，25 mmol，99%純度），且在5 min内由經預 先加熱之水浴將反應混合物加熱至5 〇。將5 0 °C溫度保持 另外6小時，接著用50 mL飽和NaHC03溶液中止反應。 用3 0 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮液。相分離後，將有機 層用飽和NaHC〇3溶液洗滌一次且在減壓下濃縮直至乾 燥。粗產物自回流中之甲苯（1〇〇 g)結晶，產生呈白色結晶 126595.doc -36- 200829169 粉末狀之標題化合物（8.06 g，70%產率，藉由定量HPLC測 定純度為 94%)。^-NMR^Bruker DRX-500，d6-DMSC〇 : δ [ppm]: 8.33 (s)，7.57 (s)。 只例2 ·用二乙胺氫氣酸鹽、三氟曱基亞石黃酸鉀及亞硫醯 氯亞磺醯化5_胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基;|_1H_u比 唑-3-腈 在裝備有磁性攪拌棒及溫度計之5〇 mL三頸圓底燒瓶 内，在氬蒙氣下置放經真空乾燥之三氟甲基亞磺酸鉀（4·73 g，27·5 mmol)、經真空乾燥之三乙胺氫氯酸鹽（5」6 g，37·5 mmol)、亞硫醯氯（3·57 g，30 mmol)及15 mL·無水甲苯。反 應係如上文針對實例1所述進一步進行。 粗產物自回流中之氯苯（1〇〇 g)結晶，產生呈白色結晶粉 末狀之標題化合物（7·44 g，66%產率，藉由定量hplc測定 純度為 96%)。h-NMI^Bruker DRX-500，d6-DMSO) : δ [ppm]: 8·33 (s)，7.57 (s) 〇 實例3 :、經由將三氟甲基亞磺酸鈉、三乙胺氫氯酸鹽及亞 硫醯氣之混合物添加至5_胺基小以·二氯冰（三t甲基）苯 基]-1H-吼唾-3-腈中來亞伽化5_胺基小[2,6_二氯_心(三氟 甲基）苯基]腈 在裝備有磁性授拌棒及溫度計之5〇 mL三頸圓底燒瓶 内，在氬蒙氣下置放經真空乾燥之三a甲基亞錢納（429 g，27.5 mm〇l)、經真空乾燥之三乙胺氫氯酸鹽（516 & η 5 匪叫及心無水甲苯。用冰浴冷卻至〇说下後，添加亞 硫醯氯（3.57 g，30 _〇1)同時保持反應溫度低於代。授拌 126595.doc -37- 200829169 另外3 0 min後，立刻將經冷卻之亞磺酸溶液添加至經真空 乾燥之5-胺基-1-(2,6-二氯-4-三1曱基-苯基）-1!1-11比嗤-3-腈

(8·03 g，25 mmol，99%純度）於5 g曱苯中，50°C溫度之授拌 溶液中。保持50 °C溫度另外5小時，接著用50 mL飽和 NaHC〇3溶液中止反應。用30 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮 液。相分離後，將有機層用飽和NaHC〇3溶液洗滌一次且 在減壓下濃縮直至乾燥。粗產物自回流中之甲苯（1〇〇 g)結 曰曰’產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物（725 g，63%產 率，藉由定量HPLC測定純度為94%)。iH-NMR^Bruker DRX-500, d6-DMSO) : δ [ppm]: 8.33 (s)，7.57 (s)。 貫例4 ·用三乙胺氫氣酸鹽、三氟曱基亞磺酸及亞硫醯氣 亞績化5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基卜丨沁吡 唑-3-腈 在裝備有磁性攪拌棒及溫度計之5 〇 mL三頸圓底燒觀 内，在氬蒙氣下置放三氟甲基亞磺酸（3.69 g，275 mmol)、無水二乙胺（2.78 g，27.5 mmol)及1〇 g無水甲苯。 用冰浴冷卻至0-5°C後，添加亞硫酿氯（3·57 g，3〇随叫同 時保持反應溫度低於。攪拌另外3〇㈤比後，立刻將經 冷卻之亞核溶液添加至第二個裝備有磁性授拌棒及溫度 計，内部溫度為5(TC之50 mL圓底燒瓶中經真空乾燥之5_ 胺基小(2,6-二氯-4-三氟甲基_苯基）_1Hn3_猜㈣3 g 25 m_，99%純度）及經真空乾燥之三乙胺氫氣酸鹽㈤8 g，lO.OmmoDMSg無水$苯令之攪拌懸浮液中。 保持5 0 C溫度另外6小時 接著用50 mL飽和NaHC03溶 126595.doc -38- 200829169 液中止反應。 用30 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮液。相分離後，將有機 層用飽和NaHC03溶液洗務一次且在減壓下濃縮直至乾 燥。粗產物自回流中之曱苯（1〇〇 g)結晶，產生呈白色結晶 粉末狀之標題化合物。1H_NMR(BrukerDRX-500，d6- DMSO) : δ [ppm]: 8.33 (s)，7.57 (s) 〇 實例5 :在添加氟化鉀下，用三乙胺氫氣酸鹽、三氟甲基 亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟 甲基）苯基]-111-°比嗤-3-腈 在氮下，將經真空乾燥之氟化鉀（1.53 g，26.1 mmol)、 無水甲苯（20.1 g)、經真空乾燥之三氟甲基亞磺酸鈉（4 53 g，29.0 mmol)及亞硫醯氯（3.76 g，31.6 mmol)饋入裝備有磁 性攪拌棒、熱電偶、冷凝器、A進口及橡膠隔片之經烘乾 之100 mL三頸圓底燒瓶中。將溶液冷卻至〇〇c，且緩慢添 加二乙胺氫氯酸鹽（5.44 g，39·5 mmol)，控制溫度低於1〇 C。在〇°C下添加經真空乾燥之％胺基-i_(2,6-二氣-4-三氟 甲基-苯基）-1Η-吡唑-3_ 腈（8.48 g，26.1 mmol，99% 純度）。 接著使用熱水浴在不到5分鐘内很快使溶液溫至5 〇 。將 反應物在5CTC下攪拌5小時，接著用50 mL飽和NaHC〇3水 溶液中止。用30 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮液且接著進行 相分離。用30 mL乙酸乙酯萃取水相且將經合併之有機相 用30 mL飽和NaC〇3水溶液洗滌。在減壓下濃縮有機相直 至乾燥’產生粗標題化合物（11·6 g，67%產率，68·5%純 度）。h-NMWBniker DRX-500, d6-DMSO) : δ [ppm]: 8·33 126595.doc •39- 200829169 (s)，7.57 (S)。 實例6 ··用三乙胺氫氣酸鹽、三氟甲基亞石黃酸鈉及磷醯氯 亞磺醯化5-胺基-1-[2,6·二氯-4-(三氟曱基）苯基]-1H-吼 唑-3-腈 在裝備有磁性攪拌棒及溫度計之50 mL三頸圓底燒瓶 内，在氮蒙氣下置放三氟甲基亞磺酸鈉（8.84 g，55.0 mmol)及40 mL無水甲苯（相對於5-胺基·1·[2,6-二氣-4-(三 氟甲基）苯基比唑-3-腈之6.5莫耳當量）。用冰浴冷卻 至〇C至5C後’緩慢添加碟醯氯（9·20 g，60.0 mmol)同時 保持反應溫度低於5 °C。完成鱗醯氯之添加後，在5 °C下添 加三乙胺氫氣酸鹽（10.32 g，75.0 mmol)。攪拌另外30 min 後，在5°C下添加經真空乾燥之5-胺基-l-(2,6-二氣-4-三氟 甲基-苯基）-1Η-吡唑-3_腈（16.06 g，50 mmol，99%純度）且在 5 min内由經預先加熱之水浴將反應混合物加熱至5(rc。 保持50°C溫度另外6小時，接著用1〇〇 g 1〇% NaHC03溶液 中止反應。用100 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮液。相分離 後，藉由定量HPLC分析有機層（57.3%產率）。 實例7 :在6·5莫耳當量曱苯中用吼啶曱苯磺酸鹽、三氟甲 基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5_胺基4 _[2,6_二氯_4-(三 氣甲基）苯基]-ΙΗ-吼嗅-3-腈 製備程序如上文針對實例1所述進行。粗產物自回流中 之甲苯（100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物 (75%產率，藉由定量HPLC測定純度為94%)。 實例8:在6.5莫耳當量甲苯中用三甲胺氫氯酸鹽、三氟甲 126595.doc -40- 200829169 基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5_胺基二氯_4_(三 氟甲基）苯基]唾-3-腈 製備程序如上文針對實例1所述進行。粗產物自回流中 之甲苯（100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物 (71/°產率，藉由定量HPLC測定純度為97%)。 κ例9 ·在6.5莫耳當量甲苯中用吡啶氫氯酸鹽、三氟甲基 亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5_胺基_丨_[2,6_二氯_4_(三氟 甲基）苯基]-111-°比唾-3-腈 製備程序如上文針對實例1所述進行。粗產物自回流中 之甲苯（100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物 (67%產率’藉由定量HPLC測定純度為95%)。 實例10 :在4.5莫耳當量曱苯中用三乙胺氫氣酸鹽、三氟 甲基亞績酸鉀及亞硫醯氯亞磺醯化5_胺基二氯_4_ (二鼠甲基）苯基]-1；^_。比嗤_3-腈 在裝備有磁性攪拌棒及溫度計之5〇 mL三頸圓底燒瓶 内’在氬蒙氣下置放經真空乾燥之三氟曱基亞磺酸鉀（516 g，30 mmol)、經真空乾燥之三乙胺氫氣酸鹽（516 g，37.5 mmo1)及10·4 g無水曱苯（相對於5-胺基- l-[2,6_二氣-4-(三 氟甲基）苯基]-1Η-π比唑_3_腈之4·5莫耳當量）。在外部冷卻 下冷卻至0°C至5t：後，在15 min内添加亞硫醯氯（3.57 g， 30 mmol)同時保持反應溫度低於5°c。攪拌另外3〇 min 後，在5°C下添加經真空乾燥之5-胺基-1·(2,6-二氣-4-三氟 甲基-苯基）-1Η-吡唑-3-腈（8.03 g，25 mmol，99%純度）且將 反應混合物在5°C下保持60 min且接著在45 min内加熱至35 126595.doc -41 - 200829169 C。保持35°C溫度3小時，接著添加4·6 g甲苯。在35〇c下 另外7小時後，用20g氫氧化鈉溶液（1〇wt%)中止反應。 用30 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮液。相分離後，將有機 層用氫氧化鈉溶液（10 wt%)洗滌一次。相分離後，藉由定 畺HPLC为析有機層（8〇·4%產率）。粗產物自乙酸乙酯與甲 苯之混合物結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物 (7.98 g 73 /〇產率’藉由定量hplc測定純度為98。/〇)。 實例11 :肖亞硫㈣、三乙胺氫氯酸鹽及劑量之三氟甲基 亞〜I文鉀亞〜醯化胺基小[2,6_二氣_4_(三氟曱基）苯 基]比唾-3-腈 在具有機械攪拌器及溫度計之75〇瓜乙反應器内，在氬蒙 軋下置放經真空乾燥之三乙胺氫氣酸鹽（511 g，368 mmol) 147 g無水甲苯（相對於5_胺基二氯_4_(三氟甲 基）苯基]-1Η-吡唑_3_腈之6·5莫耳當量）及亞硫醯氯（35 7匕 294 mmol)。在外部冷卻下冷卻至〇。〇至5。。後，將經真空 乾燥之三氣甲基亞磺酸鉀（5〇·4 g，296 mmol)分三等份每10 mm添加，同時保持反應溫度低於5°C。攪拌另外30 min 後，在5°c下添加經真空乾燥之％胺基小(Μ二氣_心三氟 甲基本基）lH-η比唾_3-腈（79_5 g，245 mmol，990/〇純度）且將 反應混合物在5°C下保持6〇 min且接著在45 min内加熱至35 C。將35 C溫度保持另外1〇小時，接著用2〇〇 g氫氧化鈉 溶液（10 wt%)中止反應。 用176 mL乙8文乙酯稀釋所得懸浮液。相分離後，將有機 層用虱氧化鈉溶液（1〇 wt%)洗滌一次。相分離後，藉由定 126595.doc -42- 200829169 量HPLC分析有機層（79%產率）。粗混合物（無溶劑）中化合 物F之含量低於29重量％。粗產物自乙酸乙酯與甲苯之混 s物、日日產生壬白色結晶粉末狀之標題化合物（77.丨吕， 75%產率，藉由定量Ηριχ測定純度為98%)。 實例12 : 在6.5莫耳當量甲苯中用三甲胺甲苯磺酸鹽、三氟甲基 亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5-胺基- l-[2,6-二氣_4_(三氟 甲基）本基]-1Η-πι^唾-3-腈 製備程序如上文針對實例丨所述進行。粗產物自回流中 之甲苯（100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物 (76%產率’藉由定量hplc測定純度為96%)。 實例13 : 在6.5莫耳當量曱苯中用吼啶氫氯酸鹽、三氟甲基亞磺 酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化％胺基二氯_4_(三氟甲基） 苯基]唾-3_腈 製備程序如上文針對實例1所述進行。粗產物自回流中 之曱苯（100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物 (67%產率，藉由定量HPLC測定純度為95%)。 實例14·在6.5莫耳當置甲苯中用二曱胺曱苯石黃酸鹽、二 氟曱基亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5-胺基-l-[2,6-二氯· 4-(三氟曱基）苯基]-1H-吼唑-3-腈 製備程序如上文針對實例11所述進行。粗產物自回流中 之曱苯（100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物 (73%產率，藉由定量HPLC測定純度為98%)。 126595.doc -43- 200829169 實例15 : 在6· 5莫耳當量甲苯中用三乙胺氫氯酸鹽、三氟曱基亞 磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化胺基_1-[2,6_二氯_4_(三氟甲 基）苯基]比嗤-3-腈 製備程序如上文針對實例11所述進行。粗產物自回流中 之甲苯（100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物 (75%產率，藉由定量hplC測定純度為98%)。 實例16 : 在6.5莫耳當量甲苯中用吸啶甲苯磺酸鹽、三氟甲基亞 石黃酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化胺基_1β[2,6_二氯_4_(三氟甲 基）苯基]-111-吼唾-3-腈 製備程序如上文針對實例1 i所述進行。粗產物自回流中 之甲苯（100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物 (72%產率，藉由定量HPLC測定純度為98%)。 實例17 : 在6.5莫耳當量甲苯中用三乙胺甲苯磺酸鹽、三氟甲基 亞磺酸鈉及亞硫醯氯亞磺醯化5_胺基_ 1-[2,6_二氯_4_(三氟 甲基）本基]_1 H_°比峻_3-猜 製備程序如上文針對實例1所述進行。粗產物自回流中 之甲苯（100 g)結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物 (44%產率，藉由定量HPLC測定純度為76%)。未觀測到不 洛性物質之形成（如與二乙胺甲苯績酸鹽作為胺酸錯合 物，表3之比較實例C4)。 比較實例 126595.doc 200829169 為證明本發明方法之優點，使用上文針對實例1所給出 之製備程序進行以下實例。 表2 編號 亞績醯化劑 胺酸錯合物 氯化劑 C1 CF3S(0)0Na 二甲胺氫氯酸鹽 S0C12 C2 CF3S(0)0Na 二乙胺氫氯酸鹽 S0C12 C3 CF3S(0)0Na 二乙胺曱苯磺酸鹽 S0C12 在此等實驗中，證實與先前技術中所述之亞磺醯化方法 相比，本發明方法得到較高產率及/或較高純度。結果概 述於下表3中。

126595.doc -45- 200829169 註釋 舉 rn| 钕运 K·? 适Μ ^ mg ¥ ^ K·韧 厚 Η ^ , 4J rnt r=V 一 tn§ 荽 姨收 ^ mg 峨贺 :&蛛 If刦 氟蟲腈之純度 [重量％] v〇 ON νο Os τ—Η < 1 r-H Ο VO ΠΊ 氯化劑 S0C12 S0C12 S0C12 socl2 socl2 SOCl2 S0C12 S0C12 i4 ¢- &- 集 鍩 绪 鸽鲷 缕鲴 鍥龋 韻 tO翻 tO额 〇 ^ u| ^ 、丨1盔 Ί Μ 、d' 丨1资 、丨1彆 Ί % 03 cd 4 cd cd C3 σ3 cd jJ δ § 4-λ 〇 g s δ δ § 4.lfh/ γΆ g\ r^\ gs gs r广 g\ r-Λ gs 厂 gs 奮 wfU \Ja m (¾ ζ/J m ζ/J m ζ/J m ζ/J m (¾ ζ/j m (¾ ζ/J ro ζ/J ro fc Ηή u Ο U u 〇 U U U 實例 編號 實例8 r-H 實例1 rj 實例12 G 實例17 6 126595.doc -46- 200829169 使用以下製備程序進行其他比較實驗： 在氬蒙氣下於0°C下，將經真空乾燥之5-胺基-l-(2,6-二 氣-4-三氟曱基，苯基）_ih-吡唑_3_腈（1當量，79·5 g，245 mmol5 99%純度）添加至具有機械攪拌器及溫度計之含有胺 酸錯合物（1.5當量）、147 g無水甲苯（6.5當量）及44.8 g CF3S0C1(1.2當量）的750 mL反應器中。將反應混合物在5 °C下保持60 min，且接著在45 min内加熱至35°C。將35°C 溫度保持另外10小時，接著用200 g氫氧化鈉溶液（1〇 wt〇/o) 中止反應。用176 mL乙酸乙酯稀釋所得懸浮液。相分離 後’將有機層用氫氧化鈉溶液（1 〇 wt%)洗務一次。相分離 後，藉由定夏HPLC分析有機層。粗產物自乙酸乙g旨與曱 苯之混合物結晶，產生呈白色結晶粉末狀之標題化合物。 編號 亞石黃醯化劑 胺酸錯合物 氯化劑 Ca CF3S(0)C1 吡啶氫氯酸鹽 - Cb CF3S(0)C1 三甲胺氫氯酸鹽 麵 若將此等實驗Ca及Cb比作實例18及19，此等實驗如上 文針對實例11所述進行，使用三氟曱基亞磺酸鉀/吡啶氫 氯酸鹽/soch及三氟甲基亞磺酸鉀/三甲胺氫氯酸鹽/s〇c^ 作為試劑。 在此等實驗中，證實與先前技術中所述之亞磺醯化方法 相比，本發明方法得到較高產率及/或較高純度。 126595.doc -47-

Claims (1)

1. 200829169 十、申請專利範圍： 1 · 一種亞磺醯化吼吐衍生物之方法，其特徵在於使5 -胺 基- l-[2,6-二氯_4-(三氟甲基）苯基]。坐-3-腈（II)與選 自三氟甲基亞磺酸、三氟曱基亞績酸酐及三氟甲基亞石黃 酸鹼金屬或鹼土金屬鹽及該酸及/或該（等）鹽之混合物的 亞磺醯化劑在至少一種胺酸錯合物存在下及在添加齒化 劑之情況下反應，其中該（等）胺係選自三級胺且該（等） 酸係選自氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸及氫蛾酸及續酸衍生 物0 2·如請求項1之方法，其中該鹵化劑係選自亞硫醯氯、亞 硫醯溴、磷醯氯、乙二醯氣、碳醯氯、三碳醯氯 ((CCl3)2C(=〇))、氯甲酸鹽、五氣化磷、三氯化磷、三氯 甲基氣甲酸鹽及二甲苯磺醯氣。 3.如請求項丨或2之方法，其中該鹵化劑為選自亞硫醯氯及 磷醯氯之氯化劑。 4·如請求項1或2之方法，其中該胺酸錯合物之胺係選自烷 基胺·三甲胺、三乙胺、三丙胺、三異丙胺、三丁胺、 二甲基乙胺、二乙基甲胺、二曱基正丙胺、二異丙基乙 胺、DBU(1，8-二氮雜雙環[5·4·〇]十一 _7_烯）、Dbn(1，5_ 二氮雜雙環[4·3·0]壬_5_烯）、甲基嗎啉、乙基嗎啉、 Ν’Ν 一甲基苯胺、甲基哌啶、曱基吡咯啶、甲基二苄 胺；及芳族胺：吡啶、DMAP(二甲胺基吡啶）、三甲基 比口疋、二甲基吡啶、嘧啶、吡嗪及哌嗪。 月求項1或2之方法，其中該胺酸錯合物之胺係選自三 126595.doc 200829169 甲胺、三乙胺、二甲基乙胺、二甲基正丙胺或吡啶，較 佳係選自三甲胺、三乙胺及吡啶。 6·如請求項1或2之方法，其中該胺酸錯合物之酸係選自氫 氟酸、氫氯酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、二甲苯磺酸、甲 烷磺酸及三氟甲基磺酸，較佳係選自氫氯酸及對曱苯磺 酸。 7.如請求項1或2之方法，其中該亞磺醯化劑係選自三氟曱 基亞磺酸、三氟甲基亞磺酸鈉鹽及三氟甲基亞磺酸鉀鹽 及此等物質之混合物。 8·如請求項1或2之方法，其中該反應係在選自曱苯、苯、 二甲苯、三氟甲苯、一氯苯、二氯苯及乙苯之有機溶劑 中進行。 9·如請求項1或2之方法，其中將5-胺基-l-[2,6-二氯_4-(三 氟甲基）苯基]-1H-吼唑-3-腈與該亞磺醯化劑、該胺酸錯 合物及該_化劑之反應混合物組合。 10·如請求項1或2之方法，其中相對於5-胺基-l-[2,6-二氯 (三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-3-腈使用1.4至2.2莫耳當量之 該胺酸錯合物。 11·如請求項1或2之方法，其中相對於5-胺基-l-[2,6-二氯 (三氟甲基）苯基]-1H·啦唑-3·腈使用1.15至1.3 5莫耳當量 之該i化劑。 12·如請求項丨或2之方法，其中相對於5-胺基-l-[2,6-二氣_4_ (三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-3-腈使用1.0至1.35莫耳當量之 該亞續醯化劑。 126595.doc 200829169 13·如請求項之方法，其中在將5_胺基小[2,6_二氣·4_ (三氟甲基）苯基]-1H-吼唑-3_腈、該亞磺醯化劑、胺酸錯 合物及5亥鹵化劑組合之後，在5至6〇分鐘内將溫度升至 3〇°C至55°C，較佳升至30°C至39°C。 14. 一種5-胺基442,6-二氯_4_(三氟甲基）苯基]_4_(三氟甲基 亞石買醯基）-咄唑_3_腈，其係藉由如請求項1至丨3中任一 項之方法製備。 15. 如請求項14之5_胺基_1-[2,6_二氯_4_(三氟甲基）苯基]_4_ (三氟甲基亞磺醯基）-吼唑-3-腈，其係藉由如請求項3至 13中任一項之方法製備且含有小於2〇ppm之溴。 16·如請求項14或15之5_胺基· 1-[2,6-二氯(三氟甲基）苯 基]4·(二氟甲基亞績酸基）-吼唾-3 -腈，其含有小於1〇 PPm之化合物d。

   化合物D F

   17.如請求項14或15之5_胺基_M2,6_二氯_4_(三氟甲基）苯 基]·4_(三氟甲基亞磺醯基比唑-3-腈，其係在惰性蒙氣 中製傷且含有小於2〇〇 ppm之含氧化態硫（IV)之化合物。 18·如請求項16之5-胺基-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]_4_ (三氟甲基亞磺醯基）-ϋ比唑-3-腈，其係在惰性蒙氣中製備 且含有小於200 ppm之含氧化態硫（IV)之化合物。 126595.doc 200829169 19·-種殺蟲或殺寄生蟲組合 任一項所定義之5-誠W26 §月求項14至18中 基卜4-(二扣田Α 土 [，6_ 一厨^4-(三氟甲基）苯 一鼠曱基亞磺醯基）_吡唑_3•腈。 2〇· 一種以藉由如請求項1至13 或如& $ 5 中任一項所定義之方法製備 乂如％未項14至18中任一工音％〜# 氣〜 平任工員所疋義之5-胺基-Η2,6_二 乳4-(二亂甲基）苯基卜4 於抗擊害蟲上的用途。— 〜基）_°比嗤_3·猜

   21·21藉由如請求項1至13中任—項所定義之方法製備 !如晴求項14至18中任-項所定義之5—二 乳4-(二鼠甲基）苯基]_4_(三敗甲基亞續酿基）“比唆冬腈 於抗擊動物衛生害蟲及寄生蟲上的用途。 22· -種控制昆蟲、蟎或線蟲之方法，其係藉由使該昆蟲、 蜗或線蟲或其食物來源、棲息地、繁殖場所或其所在地 與殺蟲有效量之藉由如請求項1至13中任一項所定義之 方法製備或如請求項14至18中任—項所定義之5_胺基小 [’6 —氯-4-(二氟甲基）苯基]_4_(三氟甲基亞磺醯基）_〇比 唑-3-腈接觸。 23· —種保護生長中植物免遭昆蟲、蟎或線蟲侵襲或侵擾之 方法’其係藉由將殺蟲有效量之藉由如請求項1至丨3中 任一項所定義之方法製備或如請求項14至18中任一項所 定義之5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]_4_(三氟甲 基亞磺醯基）-吡唑-3-腈施用於該等植物之葉群或種子或 施用於該等植物生長之土壤或水域。 24·如請求項22或23之方法，其中5_胺基-i-[2,6-二氣-4-(三 126595.doc 200829169 氟甲基)笨基]_4·(三氣甲基亞續醯基腈係以5 g/ha至200Q g/ha之量施用。 ” 25. ==、=防或保護動物以防寄生蟲侵擾或侵 士、，去、、包各將殺蟲有效量之藉由如請求項1JLU 中任-項所定義之方法製備或如請求項14至18中 戶^義之5·胺基小[2’6_二氯_4•(三氟甲基）苯基…三說 / I. 基亞磺醯基比哇·3·腈或其獸醫學上可接受之對映里 構體或鹽施用於該等動物或其棲息地。 ^ 26. 一種製備用於治療、控制、預防或保護動物以防寄生蟲 侵擾或侵染之組合物的方法，其包含將藉由如請求：丨 心中任—項所定義之方法製備或如請求項14錢中任 ；:項所定義之5_胺基小[2,6-二氯三氟甲基）苯基M-(二氟甲基亞磺醯基)_°比唾_3·腈或其獸醫學上可接 映異構體或鹽與獸醫學上可接受之载劑混合。又 αΑΙ”6之方法’其中5_胺基小[2,6-二氯_4·(三氟甲 基）本基]-4-(三敦甲基亞續醯基）“比唾_3_腈或其獸醫學上 可接文之對映異構體或鹽係以殺寄生蟲有效量存在。 28.:=由如請求項1至13中任-項所定義之方法製備或 如請求項14至18中任一項所定義之5_胺基小[2,6_二氯-心 (二既甲基）苯基]-4_(三氟甲基亞續醯基）“比。坐·3_猜或其 獸醫學上可接受之對映異構體或鹽的用途，其係用於製 :供治療、控制、預防或保護動物以防寄生蟲侵擾或侵 染之製劑。 29. ^請求項28之用途，其中該製劑係經口、局部或非經腸 投與或施用於該等動物或其棲息地。 126595.doc 200829169 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： F P

   氟蟲腈（fipronil) 126595.doc