TW200823226A

TW200823226A - Prodrugs of 5-amino-3-(3'-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dione

Info

Publication number: TW200823226A
Application number: TW096122372A
Authority: TW
Inventors: Gregory J Haley; Joseph R Lennox; Alan Xin Xiang; Stephen E Webber
Original assignee: Anadys Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-06-22
Filing date: 2007-06-21
Publication date: 2008-06-01
Also published as: US7709448B2; EP2034834B1; DE602007012247D1; AR061580A1; EP2034834A4; JP5345527B2; CA2655904C; CN101516192B; JP2009541349A; KR101461604B1; HK1126353A1; TWI418561B; CA2655904A1; ATE496924T1; EP2034834A2; WO2007150002A3; AU2007260828B2; AU2007260828A1; WO2007150002A2; CN101516192A

Description

.200823226 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】

發明領I 本發明係有關5-胺基-3-(3，_去氧^㊉-核糖呋喃糖基）“塞嗤并前藥，其經代謝之母化合，具有免疫調節活性。本發明亦有關此等前藥及其醫藥組成物處理與異常細胞生長相關的疾病狀況（例如癌症）之治療用途。【先前技術】發明背t 過去數十年來，業界致力於探索鳥嘌呤類似物及其核苷類之可能治療用途，常見顯著效果。一些核苷類似物目剞已成為抗病毒藥物上市，包括HIV逆轉錄酶抑制劑例如AZT、ddI、ddc、d4T、3tc與鳥啤呤核苷類似物阿巴卡韋（abacavir)。不拘泥於特定= 論下，核苷類似物可能藉由直接抑制病原體或腫瘤、藉由激發宿主免疫功能、或彼等或其他機制之某種"組合而提供一些優勢。 :經研究已證明具有免疫調節活性的鳥嘌呤核苷類似物之一為5-胺基-3_(p-D-核糖呋喃糖基噻唑并 HU]嘧啶二酮（7_噻-8-酮基鳥嘌呤核苷）。舉例而言，特定嘧啶并[4,5-^]嘧啶核苷揭示於頒給R〇binSetal•之美國專利案5,〇41，542，其對治療對抗BDF1小鼠中之L121〇有效。此外，證明具有顯 5 200823226 著免疫活性（包括鼠類脾細胞增殖作用及對抗 Semliki Forest病毒之活體内活性）之3·β-ϋ·核糖呋喃糖基噻唑并[4,5d]嘧啶類揭示於頒給Robins W α/·之美國專利案5，(Η1，426與4,88〇,784。一些文獻亦敘述嗟唾并[4,5d]嘧啶基團之非糖基衍生物。參閱，例如美國專利案 5,994,321 與 5,446,045;Revankar d ^

Het. Chem.y 30, 1341-49 (1993) ； Lewis et al.9 J. Cβ , 3 2，5 4 7 - 5 6 (19 9 5) 〇【發明内容】本發明敘述新穎之5_胺基_3_(3，_ ，基)-噻唾并[4,5__咬_2,7_二_前藥及】糖 :上可接受之鹽’彼等為有用之免疫調節劑：本發醫此等前藥及其組成物處理與異：: 關的疾病狀況（例如癌症）之治療用途。 G生長相於-般態樣中’本發明係有關基_3-(3，-去氧仙_核糖呋喃糖基 ',()之5, 咬-2,7-二鲷前藥：井[4,5-c/]喷

式中 6 200823226 R1 為 NH2 或-NCH=NR6R7， R2 為 Η、OH、或-OR5，、_〇co2R5、 D-胺基酸基團、-〇c〇2R5、 D_胺基酸基團 R3 為 OH、烷基 -〇C(0)NR6R7、或消旋性、L…或 -OC(0)CHR8NHR9， R4 為 OH、-OCiC^CVCu 烷基 -〇C(0)NR6R7、或消旋性、L_、或 •〇C(0)CHR8NHR9， R為-Ci- C7烧基， R與R7獨立地為-Ci-C7烷基或和與彼等連接之氮原子一起形成5或6員雜環， ’、 R8為Η或燒基， R9 為 Η、-CVC7 烷基、-C(0)R5、或-C02R5，其中

R 或 R4 至少一者為 _0C02R5、_oc(o)nr6r7、或消旋性、L-、或D·胺基酸基團-〇C(0)CHR8NHR9，其中上述烷基視需要被選自於下之1至4個取代基取代：氫、烷基胺、胺基、芳基、環烷基、雜環基、

Ci-Cg 烧基、C!-C6 鹵炫基、Ci-C6^烧基、Ci-Cg 烧氧基、CVC6烷基胺、CVC6二烷基胺、C2-C6 7 200823226 烯基、或c2-c6快基（其中各者可被一或多個子中斷）、羧基、氰基、鹵基、經基、 Μ基、酮基、硫烧基、 -c(o)2·%·。烷基）、-C(0)2_(芳基）、_c(〇)2 (環烧基）、_c(o)2_(雜環基）、_0_(Ci-c6齒烧基）、办芳基、·〇-雜環基…NHC(0)-(Cl-C6烷基）、 "NHC(〇HCi-C6 烯基）、-NHC(0)-(芳基）、 -NHC(0)-(環烷基）、_NHC(〇)_(雜環基）、 •NHS(0)2-(CVC6 烷基）、-NHS(0)2_(芳基）、 -nhs(o)2-(環烷基）、與_NHS(0)2_(雜環基），其中上述各取代基可進一步視需要被選自於下之J 至5個取代基取代：胺基、

Ci-C6烧基胺、Ci_C6二烧基胺、燒美、 CVC6烧氧基、CVC6烯基、經基、與 Crq羥烷基，各者視需要被氰基、鹵基、與 8 200823226 硝基取代’ 或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或立體異構物。於一具體實例中，本發明係有關具式I之化合物，式中R1為NH2。於另一具體實例中，本發明係有關具式I之化合物，式中R2為Η或OH。

於另一具體實例中，本發明係有關具式I之化合物，式中 R3 為-0C02R5 或-0C(0)NR6R7 及 R4 為〇Η、 -OQCOCVCu 烷基、-〇C〇2R5 或-〇C(0)NR6R7。於另一具體實例中，本發明係有關具式Ϊ之化合物，式中 R4 為-〇C02R5 或-〇c(〇)NR6R7 及 R3 為〇H、 -OCnCOCVCu 烷基、-OCC^R5 或·〇(：(〇)Νί16Κ7。於另一具體實例中，R5為異丙基。於另一具體實例中，R6與R7獨立地為甲基或乙基。於另一具體實例中，本發明係有關選自於下之式 I化合物：

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本發明亦有關式工鹽、水合物、及溶劑合物化合物之有利方法。化合物之醫藥上可接受，·本發明亦敘述製造本發之明免』统:it:Ϊ為免疫系統促進劑用，及具有特定免疫系統性質包括調節、有絲分裂 =為具有彼等性質的化合物之中間產物。彼等: 二物被預期至少對宿主免疫系統之自然殺手細胞、巨莖細胞、樹狀細胞或淋巴細胞展現作用；由於具有這些性質’彼等化合物可作為抗病毒劑與抗腫瘤劑用或作為抗病毒_抗腫賴之巾^物用當醫藥組成物之活性成分，彼等化合物可用於治= 侵襲之宿主。

於本發明之一態樣中，藉由投與哺乳動物（包括 ^類）治療有效量之化合物，式丨前藥可用於治療哺乳2物全方位之病毒疾病。可用本發明化合物治療之病毒疾病包括由RNA以及DNA病毒引起之急性與慢性感染。在不限制可治療的病毒感染之範圍下，式I 前藥特別可用於治療由下述病毒造成之感染：腺病毒、巨細胞病毒、Α型肝炎病毒（HAV)、Β型肝炎病毒（HBV)、黃病毒包括黃熱病病毒與c型肝炎病毒 200823226 (HCV)、第1與2型單純疱疹、帶狀疱疹、第6型人體疱疹病毒、人體免疫缺乏病毒（HIV)、人體乳頭狀瘤病毒（HPV)、A型流行性感冒病毒、B型流行性感冒病毒、麻療、副流行性感冒病毒、小兒麻痺病毒、痘病毒（包括天花與猴癌病毒）、鼻病毒、呼吸道融合病毒（RSV)、引致出血熱之多科病毒包括沙狀病毒 (Arenaviruses) (LCM、Junin 病毒、Machup 病毒、 Guanarito病毒、與拉薩熱）、本揚病毒（Bunyaviruses) (Hanta病毒與裂谷熱）及纖維病毒（Ebola與Marburg 病毒）、一系列病毒性腦炎包括西尼羅病毒、LaCrosse 病毒、加州腦炎病毒、委内瑞拉馬腦炎病毒病毒、東方馬腦炎病毒病毒、西方馬腦炎病毒病毒、日本腦炎病毒、Kysanur森林病毒、與蜱媒病毒例如 Crimean-Congo出血熱病毒。於本發明另一態樣中，式I前藥係藉由投與哺乳動物治療有效量之化合物而用於治療哺乳動物之細菌、真菌、與原生動物感染。本發明化合物被認為可治療全方位之病原微生物，包括惟不限於對抗生素具抗性之彼等生物。化合物活化免疫系統多個成分之能力俾使繞過通常用以降低對抗生素敏感性之抗性機制，因此以式I前藥治療哺乳動物由此等抗性微生物引發之感染為本發明之特殊用途。於本發明另一態樣中，式I前藥係藉由投與哺乳動物治療有效量之化合物而用於治療哺乳動物之腫 11 200823226 瘤。被認為可治療之腫瘤或癌症包括惟不限於由病毒引發者’其效力涉及抑制經病毒感染之細胞轉形成為腫瘤狀態、抑制病毒自轉形細胞蔓延至其他正常細胞、及/或阻止病毒轉形細胞之生長。本發明化合物被預期可用於對抗廣譜之腫瘤包括惟不限於癌、肉瘤、與白血病。屬於此類者包括乳癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、與胰臟癌及淋巴母細胞性與骨髓性白血病。於本發明另一具體實例中’式I前藥係藉由投與有其需要之對象治療有效量之化合物而治療異常細胞生長。該異常細胞生長可為良性生長或惡性生長，尤其可為癌、肉瘤、淋巴瘤、或白血病。於此方法之具體實例中，此異常細胞生長為癌症，包括，惟不限於，肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼内黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門部位的癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、輸卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌、女陰癌、何杰金氏 (Hodgkins)症、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌、曱狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統（CNS)之腫瘤、原發性⑽淋巴瘤、脊椎腫瘤、腦幹神經膠質瘤、腦垂體腺瘤、或前述一或多種癌症之組合。本發明方法亦包括治療且有 12 200823226 癌=的病患之方去，其中該癌症係選自下述組群：小細胞肺癌、非小細賒昧 w ^ 、、、胞肺癌、食道癌、腎臟癌、胰臟癌、 =瘤、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肝癌、肺癌、肉瘤玄：癌、膽管癌、間皮癌、或前列腺癌。於該方法八體實例中，該異常細胞生長係一種良性增生 ί=*匕括•不限於，牛皮癖、良性前列腺肥大或再狹窄。於本發明另一態樣中，治療哺乳動物之方法包括又口療及/或〶防有效量之含本發明化合物之藥 f。於此態樣中，其效力可能與調節某部分哺乳動物免疫系統相關’尤其是調節Thl與Th2(包括惟不限 ^ "白素豕知’例如’ IL-1至IL_12)，與其他細胞介 ”例如TNF α，及干擾素包括干擾素ct、干擾素(3、〃干擾素γ，及其下游效應子之細胞介素活性。於發生Thl貞Th2細胞介素之調節作用時，一般認為該調即可包括激發Thl與Th2二者；抑制Thi與π :者;激發Thl或Th2之一者及抑制另一者；或為雙方式調節，其中於高濃度時出現對Thl/Th2含量之二效應（例如廣泛抑制作用），而於低濃度時出現另一效應（例如激發Thl或Th2之一者及抑制另一者）。於本發明另一態樣中，係以治療有效劑量之含式 ^前藥之醫藥組成物投與正在接受不包括於本發明化合物内的抗病毒藥物之哺乳動物。於本發明之較佳熊樣中，係投與治療有效劑量之含式J前藥之醫藥組成 13 200823226 物以及直接作用於致病因子以抑制其生長或予害之抗病毒藥物。一八動物=一Λ樣/，本發明涵蓋針對有其需要之哺乳動物(較佳為有其需要之人類)治療或預肖C型肝炎病毒感染之方法。 ' 於另一態樣中，本發明涵蓋治療或預防有 :病^型肝炎病毒感染之方法，該方法包括該病患，療或預防有效量之本發明式t前藥與醫藥上可接文之賦形劑、載劑、或媒劑。 - 於另一態樣中，本發明涵蓋治療或預防有型肝炎病毒感染之方法，該方法包括該病患治療或預防有效量之式I # 一之治療劑，較佳為適用於意欲用途之或抗腫瘤劑。 I彳几病毋劑

於本發明較佳態樣中，含治療有效量式J :樂組^提供增進之口服利用性，呈免疫調節劑投 ”。於本發明另—較佳態樣中，含治療有效 I 成物於藥劑通過胃部内層淋巴組織時使此組織之活化減至最小㈣供使用本說明書中所用之下述諸名詞係依下文之界定「包含」與「包括」等詞於本文中係呈其開放、 200823226 非限制意義使用。及/或詞係指由所提供通稱結構描述之前藥「嘧啶」一詞係指含氮單環雜環類。含具否則本文所用之「炫基」-詞包之餘和《•押，-刀支鏈或裱狀（例如，「環烷基」）部分團）基團（包括稠合與橋聯之雙環及螺環基述基團之組合。燒基基團欲具有環狀部分犄，該基團必須具有至少三個碳原子。人且行指示’否則本文所用之「稀基」一詞包 ::“：―個碳·碳雙鍵之燒基基團，纟中烧基如，足且包括該埽基部分之Ε與ζ異構物。人除非另行指示’否則本文所用之「块基」一詞包 :具有至少一個碳-碳參鍵之烷基基團，*中烷基如上文所界定。除非另行指示’否則本文所用之「烧氧基」一詞包含0-烷基基團，其中烷基如上文所界定。「Me」意指甲基；「Et」意指乙基；「Ac」意指乙醯基；「Bz」意指笨甲醯基；及「τ〇1」意指甲^甲 ^除非另行指不，否則本文所用之「環烷基」一詞係指非芳族、飽和或部分飽和、單環或稠合、螺旋或未稠δ雙環或二環烴’其總共含有3至丨〇個碳原子，較佳為5-8個環碳原子。環烷基之實例包括具有3·7 15 200823226 個碳原子，較佳為3-6個碳原子之單環類，例如環丙 f、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。環烷基之說明用實例衍生自，惟不限於，下述基團：

除非另行指示，否則本文所用之「芳基」一詞包含何生自移除一個氫的芳族烴之有機基團 = 或萘基。』如本基除非另行指不，否則本文所用之「雜環基或「環」等詞包括含有各自選自〇、s與N之一至四” 如，雜芳基)與非芳族雜環基團，4 ^雜壤基團於其環系中具有4至1G個原子ς 團之環不含兩個鄰接之〇或s原子。：該基團包括於其環系中僅具有4個原子之 '，基環基團於其環系中必須具有至少5心子。方族雜實例合環系。4員雜環基團之為㈣：10 : 丫丁咬)。5員雜環基之實例 ^坐基’ 10貝雜環基之實㈣環基之實例為…基、四氯咬喃基、：二了雜 …吩基、…喃基、二氣…基、四二 200823226 N-哌啶基、N_嗎啉基、N_硫代嗎啉基、噻噚啶基、哌畊基、吖丁啶基、吖咀基、環硫丙烷基、高哌啶基、全氫畤庚因基（oxepanyl)、全氫噻庚因基、崎σ丫庚因基、二吖庚因基、噻吖庚因基、1，2,3,6-四氫吡啶基、 2- 吡咯啉基、3·吡咯啉基、吲哚啉基、2Η-吡喃基、 4Η·吡喃基、二崎烷基、二哼環戊烯基、吡唑啉基、一嘆烧基、二硫雜環戊基、二氫0比喃基、二氫嗔吩基、二氫呋喃、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、 3- 氮雜雙環[3·1·0]己烧基、3_氮雜雙環[4丄〇]庚烧基、 3Η·吲哚基與喹畊基。芳族雜環基之實例為吼啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡畊基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異畤唑基、噻唑基、噚唑基、異嗟唑基、吼咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃、噌啉基、吲唑基、吲畔基、酞啩基、塔畊基、三畊基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、吟二唑基、噻二唑基、呋咕基、笨并呋咕基、苯并噻吩基、笨并嗟嗤基、苯并呤唾基、啥唾琳基、啥噚琳基、萘啶基、與呋喃吡啶基。前述基團，與衍生自上文列舉基團者同樣地’可依需要而為c_連接或Ν_連接基團。舉例而言，衍生自吡咯之基團可為吡咯· 連接基團）或吼咯-3-基（C-連接基團）。再者，衍生自咪嗤之基團可為咪哇_1_基（1連接基團）或味唆_3_基 (C-連接基團）。該4-10員雜環可視需要於任何環碳、硫、或氮原子上，每環被一至兩個酮基取代。其中2 17 200823226 個環碳原子被酮基基團取代之雜環基團之實例為 1,1-二酮基_硫代嗎啉基。4-10員雜環之其他說明用實例衍生自，惟不限於，下述基團：

除非另行界定，否則「烷基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」、「環烷基」、或「雜環基」各自視需要及獨立地被選自於下之1 ·3個取代基取代··烷基胺、胺基、芳基、環烷基、雜環基、CVC6烷基、Cl-C6鹵 18 200823226 烧基、CrCelf燒基、Ci-C6烧氧基、Ci-C6烧基胺、 Ci-C6二燒基胺、c2-C6烯基、或C2-C6炔基（其中各者被一或多個雜原子中斷）、羧基、氰基、鹵基、羥基、石肖基、_C(〇)〇H、-C(0)2-(Ci_C6 烧基）、 -C(0)2-(C3_C8 環烧基）、-C(0)2-(芳基）、-c(o)2-(雜環基）、-c(o)2_(Cl_c6 烷基）芳基、-0:(0)2-((^-0:6 烷基）雜環基、-C(〇)2-(Cl-C6烷基）環烷基、/((^((^匕烷基）、-c(o)(c3-c8 環烷基）、-c(o)(芳基）、-c(o)(雜環基）、-c(o)(cvc6烷基）芳基、烷基）雜環基、與-(:(0)((^-C6烷基）環烷基；其中各個彼等視需要之取代基可進一步視需要被選自於下之1-5個取代基取代：胺基、氱基、鹵基 '羧基、確基、Ci_c6 烧基胺、CVC6二烷基胺、Cl-C6烷基、（^心烷氧基、 Ci-C：6烯基、與Ci_C6羥烷基，其中各烷基視需要被一或多個鹵基取代基（例如，CF3)取代。「免疫調節劑」一詞係指經由激發或抑制作用而能修飾正常或異常免疫系統之天然或合成產物。「預防」一詞係指本發明化合物或組成物預防經診斷具有本文確認之疾病或瀕臨形成該等疾病之产的病患罹患該疾病之能力。此名詞亦涵蓋預㈣疾= 於已罹患該疾病或具有該疾病症狀的病患中一步進展。〜進一，牛、大鼠、「病患」或「對象」等詞意指動物(例如馬、羊、豬m轉鶉、猫、狗、小鼠、 19 200823226 i二ΐ鼠等)或哺乳動物包括嵌合型與基因轉殖動物與哺乳動物。於治療或預防HCV感染中，轉二動 :「對象」較佳為意指狼子或人類，最佳為人類。；」毕係被C型肝炎病毒感 • /Γ、型肝炎病毒。於特定具體實例中’病 w為人類嬰兒（0-2歲）、兒童（2_17歲）、青少年（12_17 歲）、成人（18歲及18歲以上）或老年人（7〇歲及μ 歲以上)病患。此外’病患包含免疫功能不足或缺損之病患例#聊陽性病患、癌症病患、接受免疫療法或化學療法之病患。於特殊具體實例中，病患係健康個體、，亦即’未表現其他病毒感染症狀者。「治療有效量r詞係指足以提供治療或預防病毒疾病之優勢，以延緩或使與病毒感染或病毒誘發疾病相關之症狀減至最小，或治癒或改善該疾病或感染或其病因之本發明化合物之量。特別是，治療有效量意，足以提供活體内治療優勢之量。有關本發明化合物量之使用，此名詞較佳為涵蓋增進整體治療、減少或避免疾病症狀或病因、或提高或協增另一治療劑之治療效力之不具毒性之量。預防有效量」一詞係指足以導致預防病毒感染之感染、復發或蔓延之本發明化合物或其他活性成分之里。預防有效量亦可意指足以預防初始感染或該感染或與該感染相關疾病之復發或蔓延之量。有關本發明化合物量之使用，此名詞較佳為涵蓋增進整體預防 20 200823226 協增另—預防或治療劑之預防效力之不具種以上之預防及/或治療劑。「治療」—詞係指·· 、 :)帛防已有疾病、失調症、或症狀之傾未被診斷已罹病之叙你 σ淮尚 (ii)抑制，，發生疾病、失調症、或症狀； ⑻疾病、失調症、^症狀其發展；及 J I阻止 (⑴）緩和該疾病、失調症、或症狀使該錢、失調症、及/或症狀復原。導 α與β等詞指示所繪製化學結構原子處取代基之專—立體化學組態。不對h 本發明化合物可具有互變異構性現象。雖然化風彡、、曰圖無法明確描述所有可能之互變異構型，惟—= 瞭解’彼等意欲代表所描述化合物之任何变’而不只是受限於化學式缘圖所描述之特定化2 ^ ^例如，一般瞭解，無論式I諸取代基是否以复烯：型或其酮型顯示’彼等均代表相同化合物(如；文實例所示）。谓i如下 h2n R4

21 200823226 有些本發明化合物可能呈單一立體異構物（亦即，本質上不含其他立體異構物）、消旋物、及/或鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物存在。所有此等單一立體異構物、消旋物及其混合物意欲涵蓋於本發明範圍之内。較佳為，具光學活性之本發明化合物係呈光學純型使用。熟習此項技藝者通常瞭解，具有一個對掌中心 (亦即，一個不對稱碳原子）之光學純型化合物實質上係由兩個可冑b的鏡像異構物之一者組成者（亦即，為鏡像異構物純型）；具有一個以上對掌中心之光學純型化S物則同時為非鏡像異構物純型及鏡像異構物純型者。較佳為，所使用之本發明化合物係至少90% :學純型’亦即’含有至少90%單一異構物(80%鏡 “ ，物過里值（“e e ’’）或非鏡像異構物過量值 (d.e’））’更佳為至少95% (90% e.e.或d.e.)，又更佳為至少97.5% (95% e.e.或d e )，及最佳為至少99% (98% e.e 或 d.e )。 4力地式I刚藥意欲涵蓋所鑑定結構之溶劑合 =及非溶劑合物型。例如，式工包含呈水合型以及 e i之所示結構之化合物。溶劑合物之其他實例 =結構與異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙曰乙酸、或乙醇胺之組合。理格&醫藥上可接受之前藥」係一種化合物，其於生 ^下或利用/合劑分解作用可轉化為展現其藥理 22 200823226 作用前之特定化合物或該等化合物醫藥上可接受之鹽。典型地，調配前藥之目的在於增進之化學穩定性、增進之病患接受性與順從性、增進之生物利用性、延長之作用持續期、增進之器官選擇性、增進之調配性（例如，水溶性增加）、及/或減少副作用（例如，毒性）。前藥可使用此項技藝中已知之方法容易地予以製備’例如 Burger’s Medicinal Chemistry and Drug 1，172_178，949-982 (1995)敘述之方法。亦參閱 Bertolini et al·，Λ Mei/· C/^w·, 40, 2011-2016 (1997) ； Shan5 et al.? .J. Pharm. Sci.f 86 (7), 765-767 ； Bagshawe, Drug Dev. Res.} 349 220-230 (1995) ； Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984)；

Bundgaard， Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985) ； Larsen, Design and Application of Prodrugs9 Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al·，eds·，Harwood Academic Publishers，1991) ; Dear et al.5 J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000) ； Spraul et al·，·/· Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10， 601-605 (1992) ； Bl Prox et al.9 XenobioL, 35 103-112 (1992) 〇「具醫藥活性之代謝產物」擬意指一特定化合物或其鹽經身體内代謝作用後產生之具藥理活性之產物。於進入體内後，多數藥物為可改變其物理性質與生物作用之諸化學反應之基質。通常會影響本發明化 23 200823226 合物極性之彼等代謝轉化作用將改變藥物於體内分佈及被身體排f之方式。然*，於—些情形下，藥物之，p東代謝乃治療效力所需。例如，抗代謝物類之抗癌藥物於被輸送至癌細胞内後，必須轉化為其活性形式。由於多數藥物進行某些種類之代謝轉化反應，因此於4藥物代謝中具有任務之諸生化反應相當多而不同。藥物代謝的主要場所為肝臟，惟其他組織亦可能參與。雖然極性藥物有時確實產生極性較小之產物，惟許多彼等轉化反應之特徵為代謝產物，或「代謝物」，比原形藥物更具極性。具有高脂/水分配係數之物質容易通過膜’亦易於從尿管中之尿經由腎小管細胞擴散回血漿中。因此，此等物質具有低腎清除率及長期積存於體内之傾向。若藥物代謝成為更具極性之化合物（具有較低分配係數者），其腎小管再吸收作用將大為減少。此外，於近侧腎小管及實質肝細胞中陰離子與陽離子之特定分泌機制對高極性物質產生效果。舉具體實例而言，非那西汀（acetophenetidin)與乙醯苯胺均為溫和之止痛劑與退熱劑，惟於體内轉化為現今廣為使用之更具極性及更具效力之代謝物，對經乙醯苯胺（乙醯胺酚）。當給與人體乙醯苯胺劑量時’於血漿中，依次之代謝物相繼地達到高峰及衰退。於第一個小時期間，乙醢苯胺為主要之血漿成 24 200823226 分；第二個小時，當乙醯苯胺量下降時，代謝物乙醯胺朌濃度達到高峰；最終，數小時後，主要的血漿成分為惰性之進一步代謝物’可從體内被排泄出。因此，一或多個代謝物以及藥物本身之血漿濃度，於藥理學上可能相當重要。「醫藥上可接受之鹽」擬意指保留特定化合物的游離酸及鹼之生物有效性且於生物學上或者其他方面並無不當之鹽。本發明化合物可具有相當酸性、相當驗性、或二者兼俱之官能基，因此可與任何無機或有機鹼、無機及有機酸反應，形成醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽之實例包括本發明化合物與無機或有機酸或無機驗反應製備之彼等鹽，例如包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、填酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦構酸鹽、氯化物、溴化物、蛾化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸酸鹽、丙二酸鹽、破珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1，4·二酸鹽、己炔_1，6_二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥基苯曱酸鹽、曱氧苯甲酸鹽、酞酸鹽、績酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲確酸鹽、丙績酸鹽、萘-1 _石黃酸鹽、萘 25 200823226 ·2_磺酸鹽、與杏仁酸鹽等鹽。若本發明化合物為驗，則所需可利用此項技藝中可用之任何適當方法°接受之鹽例而言，以無機酸，例如鹽田、以製備，舉 ΓΓ有機酸’例如乙酸、順丁稀二酸：、馱、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙剩酸細，酸、柳酸、吡喃糖普酸例如葡糖：、酸、α·經基酸例如檸檬酸或酒石酸、胺基酸㈣、㈣酸例如苯甲酸或肉桂酸、= 例如^甲4續酸或乙績酸等處理該游離驗。續若本發明化合物為酸，則所需醫藥上可接受 Z利用任何適當方法製備，舉例而言，以無機或有：或驗二Γ 一級、二級或三級胺)、驗金屬氫氧化物或鹼土金屬虱氧化物等處理該游離酸。適當鹽之說 :只例包括衍生自胺基酸例如甘胺酸與精胺酸、氨、、、及一、’及與二級胺、及環狀胺例如娘咬、嗎琳與娘°井之有機鹽’及衍生自鈉、舞、卸、鎂、M、鐵銅、鋅、鋁與鋰之無機鹽。於製劑為固體之情形下，熟習此項技藝者將瞭解，本發明化合物及鹽可呈不同結晶型或多晶型存在所有彼專均意欲涵蓋於本發明及特定化學式之範圍内。感染之治療及預防方立

本發明提供針對有其需要之病患治療或預防C 26 200823226 型肝炎病毒感染之方法。 ^本發明進一步提供於病患血液中引入治療有效量之式I前藥以治療及/或預防c型肝炎病毒感染之方法。 ' 然而，於急性或慢性治療或預防感染中，式工前藥或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或水合^之預防或治療劑量將隨感染的性質與嚴重性、及活性成分之投與途徑而不同。劑量，及於一些情形下\劑量頻率，亦將取決於欲治療之感染、個別病患年齡、體重，及反應而不同。適當劑量支配可由熟習此項技藏者適當慮及該等因素容易地選定。、減本發明方法特別適用於人類病患。特別是，本發 :之方法及劑量可用於免疫功能不足或缺損之病心，包含惟不限於癌症病患、HIV感染病患、及罹氧免疫退化性疾病之病患。再者，彼等方法可用於目^ 處於緩解狀態之免疫功能不足或缺損之病患。本發明之方法及劑量亦可用於接受其他抗病毒治療之病患。本發明之預防方法特別可用於瀕臨病毒感染之險 :病；:彼等病患包含惟不限於保健工師士、安寧照顧工作者；軍事人員；老：住之病患，包括社服工作者、傳::界=?或居韦得教士、與外國外交官。該等方法與組成物包括治療難治療病患或對户療J几性（例如對逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑等 200823226 具抗性）之病患。劑量本發明化合物之毒性及效力可利用標準製藥程序於細胞培養物或實驗動物中予以測定，例如，測定 [〇5() (50%總數致死劑量）與ED5G (50%總數治療有效劑量）。毒性與治療作用間之劑量比為治療指數，可以LD50/ED5。比表示。從細胞培養物試驗及動物研究中獲得之數據可用於調配供人類用化合物之劑量範圍。此等化合物之劑量較佳為在包含極少或無毒性的之循環濃度之範圍内。劑量可於此範圍内取決於所用劑量型及使用之投與途徑而不同。於本發明方法中使用之任何化合物，其治療有效劑量可從細胞培養物試驗中先行評估。於動物模式中調配劑量使達到包含如細胞培養中測定之IC^ (亦即，症狀達到半數最大抑制之測試化合物濃度）之循環血漿濃度範圍；替代地，可於動物模式中調配化化合物之劑量使達到相當於達到固定 f f大小所需濃度之化合物之循環血漿濃度範圍。此等資訊可用於更精確地測定人體用劑量。血漿中之量可利用，例如，高效能液相層析法予以測定。在使用於人體之前，本發明之實驗流程與組成物較佳為於試管内，然後於活體内，進行所需治療或預 ::性之測試。舉例而言，可用於測定特定治療實驗流程之執行是否必要之試管H驗包括試管内細胞 28 200823226 培養物試驗，其中使對式i前藥之作用反應之細胞暴露於配位體’利用適當技術測量反應之大小。然後就化合物效力’及式I前藥與其母化合物間之轉化程度進行化合物評估。在進行人體測試之前，可於適當動物模式系’包含惟不限於大鼠、小鼠、雞、牛、^、兔、倉鼠等中，測試用於本發明方法之諸化合物。'然後於適當臨床試驗中使用該等化合物。於急性或慢性感染或症狀之治療或預防中，式ι 前藥或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或水合物預防或治療劑量之大小係隨感染之性質與嚴重性、活性成分所投與之途徑而不同。劑量，或者用劑頻率\亦隨擬治療之感染、個別病患之年齡、體重、與反應而不同。 · 適當劑量支配可由熟習此頂杜# 等因素容易地選定。於」且體二㈣適當慮及該爪具體實例中，投與劑量取決於：用跑合物、及病患之重量與狀況。又，= 之發明特疋化合物劑量可能不同；可根據前述試其 Π 3=物研究預測適當劑量，俾使獲得適; 於更低噥之系統中測定出之比其他化合物言’曰劑量在約0.001至：齊!里。-般而

至25毫克"以，更佳為約5=;斤克"較佳為約J 圍内。治療被C型肝炎病毒感毕二之靶與約0.1毫克至約15克約:’、人體時，一天投克約—至四次，較佳為-天⑽ 29 200823226 毫克至12克，更佳為一天1〇〇毫克至8〇0〇毫克。附加地，所建議之曰劑量可呈單一藥劑或與其他治療劑組合循環投與。於一具體實例中，該日劑量係呈單一劑量投與或呈均分劑量投與。於相關具體實例中’所建議之日劑量可每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次或每週五次進行投與。於較佳具體實例中，係投與本發明化合物以提供化合物於病患體内之全身分佈。於相關具體實例中，係投與本發明化合物以於體内產生全身性效應。於另具體實例中，本發明化合物係經口、黏膜 (包括舌下、頰、直腸、鼻、或陰道）、非經腸（包括皮下、肌内、推注、動脈内、或靜脈内）、經皮投與、或局部投與。於特定具體實例中，本發明化合物係經黏膜（包括舌下、類、直腸、鼻、或陰道）、非經腸（包括皮下、肌内、推注、動脈内、或靜脈内）、經皮投與、或局部投與。於進一步特定具體實例中，本發: 化合物係經口投與。於進一步特定具體實例中，^ 明化合物並非經口投與。熟習此項技藝者將易於察知，不同治療有效用於不同感染。同樣地，足以治療或預防該等惟不足以引致、或足以減少與習知療法相關的不〜利’ 亦涵蓋於上文敘述之劑量與用藥頻率療程之組合瘵法 200823226 本發明之特疋方法進一乡包括投肖附加之治療劑（亦即，本發明化合物以外之其他治療劑）。於本發明之特定具體實例中，本發明化合物可與至少一種其他冶療劑組合使用。治療劑包含，惟不限於，抗生素、止吐劑、抗抑鬱劑、與抗真菌劑、抗發炎劑、抗病毒劑、抗癌劑、免疫調節劑、β_干擾素、烷基化劑、激素或細胞介素。於較佳具體實例中，本發明涵蓋投與 HCV專一性或顯示抗-HCV活性之附加治療劑。式I前藥可組合抗生素投與或調配。例如，彼等可與大環内酯（例如，妥布黴素（tobramycin) (Tobi®))、頭孢菌素類（例如，頭孢胺苄（cephalexin) (Keflex®)、頭孢環己烯（^丨⑽“⑧）、頭孢胺吱將 (Ceftin®)、頭孢丙烯（cefprozii) (cefzii(D)、氯頭孢菌素（Ceclor㊣）、頭孢克（cefixime) (Suprax⑧）或羥胺苄頭孢菌素（Duricef⑧））、克拉黴素類（ciarithromyCin) (例如，克拉黴素（Biaxin㊣））、紅黴素類（例如，紅黴素（EMycin⑧)）、青黴素類（例如，青黴素v (v-ciiiin K⑧或 Pen Vee K⑧））或喧琳酮類（例如，歐沙辛 (ofloxacin) (Floxin⑧）、環丙沙辛（ciprofloxacin) (Cipro®)或諾沙辛（norfloxacin) (Noroxin®))、胺基糖苷抗生素類（例如，安痢黴素（apramycin)、阿貝卡星 (arbekacin)、班貝黴素（bambermycins)、丁醯苷菌素、達苄黴素（dibekacin)、新黴素、十一烯酸鹽、耐妥黴素（netilmicin)、巴龍黴素（paromomycin)、核糖黴素、 31 200823226 紫蘇黴素（sisomicin)、與放線壯觀黴素 (spectinomycin))、氯黴素抗生素類（例如，疊氮氯黴素、氯黴素、氟甲確氯黴素、與曱績氣黴素）、安沙黴素（ansamycin)抗生素類（例如，利福米特（rifamide) 與利福平（rifampin))、碳頭孢稀類（carbacephems)(例如，氯碳頭孢（loracarbef))、卡巴培南類（carbapenems) (例如，比阿培南（biapenem)與伊米培南 (imipenem))、頭孢菌素類（例如，氯頭孢菌素、羥胺苄頭孢菌素、頭孢羥唑、頭孢三畊、頭孢西酮 (cefazedone)、頭孢嗤蘭（cefozopran)、頭孢口米峻 (cefpimizole)、頭孢匹胺（cefpiramide)、與頭孢匹羅 (cefpirome))、頭黴素類（例如，頭孢拉宗 (cefbuperazone)、頭孢美口坐（cefmetazole)、與頭孢米諾（cefminox))、單内醯環類（例如，胺曲南 (aztreonam)、卡如莫南（carumonam)、與替吉莫南 (tigemonam))、歐沙西芬類（oxacephems)(例如，氟氧頭孢（flomoxef)、與拉他頭孢（moxalactam))、青黴素類（例如，氮脒青黴素、匹伏昔（pivoxil)、安莫西林 (amoxicillin)、巴胺西林（bacampicillin)、苄基青黴素酸、苄基青黴素鈉、依匹西林（epicillin)、芬貝西林 (fenbenicillin)、氟氣西林（floxacillin)、喷安西林 (penamccillin)、氫蛾酸喷沙西林（penethamate)、〇-苯明（benethamine)青黴素、青黴素0、青黴素V、青黴素 V苄星、青黴素V羥基胺、青哌環素 32 200823226 (penimepicycline)、與苯氧乙基青黴素鉀）、林可黴素類（lincosamides)(例如，克林達黴素（clindamycin)、與林可黴素）、安福黴素（amphomycin)、枯草菌素、捲鬚黴素、黏菌素、持久殺菌素、恩維黴素 (enviomycin)、四環素類（例如，阿派環素 (apicycline)、氯四環素、氯莫環素（clomocycline)、與地美環素（demeclocycline))、2,4-二胺基癌咬類（例如，溴莫普林（brodimoprim))、硝基呋喃類（例如，吱喃他酮（furaltadone)、與咬嗤氣胺）、啥琳酮類與其類似物（例如，西諾沙星（cinoxacin)、克林沙星 (clinafloxacin)、氟甲喹（flumequine)、與格帕沙星 (grepagloxacin))、石黃胺類（例如，乙醯基績胺甲氧吼 σ井、苄確胺、諾丙確胺（noprylsulfamide)、献績醋胺、石黃胺柯定（sulfachrysoidine)、與橫胺西汀 (sulfacytine))、颯類（例如，地百里颯 (diathymosulfone)、葡胺苯颯鈉、與苯丙職）、環絲胺酸、莫匹羅星（mupirocin)與抗結核菌素一起調配。式I前藥亦可組合止吐劑投與或調配。適當之止吐劑包含，惟不限於，甲氧氯普胺（metoclopromide)、多潘利酮（domperidone)、丙氣拉。井 (prochlorperazine)、異丙口井（promethazine)、氣丙口井 (chlorpromazine)、trimethobenzamide、昂丹司瓊 (ondansetron)、格拉司瓊（granisetron)、經口井、乙醯白胺酸單乙醇胺、阿立必利（alizapride)、阿扎司瓊 33 200823226 (azasetron)、苯喧胺（benzquinamide)、倍坦諾丁 (bietanautine)、漠必利（bromopride)、布克力口井 (buclizine)、克立波必利（clebopride)、新止吐口井 (cyclizine)、乘暈寧（dimenhydrinate)、敵芬尼朵 (diphenidol)、多拉司瓊（dolasetron)、敏克靜 (meclizine)、美沙拉妥（methallatal)、美托旅丙口井 (metopimazine)、那必隆（nabilone)、經喷敵 (oxyperndyl)、匹派馬。井（pipamazine)、莨菪胺、舒必利（sulpiride)、四氫大麻紛類、硫乙拉0井、硫丙拉畊、托烧司瓊（tropisetron)、及其混合物。式I前藥可組合抗抑鬱劑投與或調配。適當之抗抑鬱劑包含，惟不限於，苯奈達林（binedaline)、卡羅沙酮（caroxazone)、西酞普蘭（citalopram)、二甲沙生（dimethazan)、芬咖明（fencamine)、1丨達品 (indalpine)、茚洛口井（indeloxazine)鹽酸鹽、奈福泮 (nefopam)、諾米芬辛（nomifensine)、羥色胺酸 (oxitriptan)、奥昔略丁（oxypertine)、帕羅西汀 (paroxetine)、舍曲林（sertraline)、硫西新 (thiazesim)、曲嗤酮（trazodone)、苯莫辛 (benmoxine)、異丙氯肼（iproclozide)、異丙煙肼 (iproniazid)、異卡波肼（isocarboxazid)、尼亞拉胺 (nialamide)、奥他莫辛（octamoxin)、苯乙肼 (phenelzine)、可替寧（cotinine)、羅利普令 (rolicyprine)、洛利普蘭（rolipram)、馬普替林 34 200823226 (maprotiline)、美曲 σ弓卜朵（metralindole)、米安色林 (mianserin)、米氮平（mirtazepine)、阿地嗤侖 (adinazolam)、阿米替林（amitriptyline)、氧阿米替林 (amitriptylinoxide)、阿莫沙平（amoxapine)、布替林 (butriptyline)、氯米帕明（clomipramine)、地美替林 (demexiptiline)、地昔帕明（desipramine)、二苯西平 (dibenzepin)、二曱他林（dimetacrine)、度硫平 (dothiepin)、多塞平（doxepin)、氟阿西景 (fluacizine)、丙口米 °井（imipramine)、丙味 ^井 N-氧化物、伊普σ弓丨0朵（iprindole)、洛非帕明（lofepramine)、美利曲辛（melitracen)、美他帕明（metapramine)、去甲替林（nortriptyline)、諾昔替林（noxiptilin)、奥匹派醇（opipramol)、苯嗟唆（pizotyline)、丙 σ比西平 (propizepine)、普羅替林（protriptyline)、奎紐帕明 (quinupramine)、喧奈普汀（tianeptine)、曲米帕明 (trimipramine)、阿屈非尼（adrafinil)、貝那替《井 (benactyzine)、安非他酮（bupropion)、布他西丁 (butacetin)、地奥沙屈（dioxadrol)、度洛西灯 (duloxetine)、依托旅酮（etoperidone)、非巴胺醋 (febarbamate)、非莫西灯（femoxetine)、芬戊二醇 (fenpentadiol)、氟西丁（fluoxetine)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、血口卜琳、金絲桃（hypericin)、左法口底醋（levophacetoperane)、美地沙明（medifoxamine)、米那普侖（milnacipran)、米那普林（minaprine)、嗎氣貝 35 200823226 胺（moclobemide)、奈法嗤酮（nefazodone)、奥沙氟生 (oxaflozane)、°比貝拉林（piberaline)、普羅林坦 (prolintane)、吼咬玻醇、利坦色林（ritariserin)、羅克 σ引嗓（roxindole)、氯化物、舒必利（sulpiride)、坦度螺酮（tandospirone)、托札淋酮（thozalinone)、托芬那辛（tofenacin)、托洛沙酮（toloxatone)、反苯環丙胺 (tranylcypromine) 、 L-色胺酸、文拉法辛 (venlafaxine)、維洛沙 _ (viloxazine)、與齊美定 (zimeldine) 〇式I前藥可組合抗真菌劑投與或調配。適當之抗真菌劑包含，惟不限於，兩性黴素B、伊曲康唑 (itraconazole)、酮康嗤（ketoconazole)、氟康口坐 (fluconazole)、氟胞痛咬、味康嗤（miconazole)、布康口坐（butoconazole)、克黴唾（clotrimazole)、制黴菌素 (nystatin)、特康嗤(terconazole)、嘆康嗤 (tioconazole)、環 0比酮（ciclopirox)、益康嗤 % (econazole)、鹵丙炔氧苯（haloprogrin)、萘替芬 (naftifine)、特比萘芬（terbinafine)、十一稀酸鹽、與灰黃黴素（griseofuldin)。式I前藥可組合抗發炎劑投與或調配。適當之抗發炎劑包含，惟不限於，非類固醇抗發炎藥物例如柳酸、乙醢柳酸、柳酸曱醋、二氟尼柳（diflunisal)、雙水楊醋（salsalate)、奥沙拉呼（olsalazine)、柳氮績吼咬（sulfasalazine)、乙醯胺盼、消炎痛（indomethacin)、 36 200823226 舒林酸（sulindac)、依托度酸（etodolac)、曱芬那酸 (mefenamic acid)、曱氣芬那酸鈉、托美丁（tolmetin)、酮咯酸（ketorolac)、待克菲那（dichlofenac)、布洛芬 (ibuprofen)、萘普生（naproxen)、萘普生鈉、非諾洛芬（fenoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、氟比洛芬 (flurbinprofen)、奥沙普畊（oxaprozin)、吼羅昔康 (piroxicam)、美洛昔康（meloxicam)、安吼昔康 (ampiroxicam)、屈畤昔康（droxicam)、匹伏昔康 (pivoxicam)、替諾昔康（tenoxicam)、萘丁美酮 (nabumetome)、保泰松（phenylbutazone)、經布宗 (oxyphenbutazone)、安替比林（antipyrine)、胺基比林 (aminopyrine)、阿扎丙宗（apazone)與尼美舒利 (nimesulide);白三稀素拮抗劑包含，惟不限於，齊留通（zileuton)、金硫葡糖、硫代蘋果酸金鈉與金諾芬（auranofin);類固醇類包含，惟不限於，二丙酸阿氯米松（alclometasone)、安西奈德（amcinonide)、二丙酸倍氯米松（beclomethasone)、倍他米松 (betamethasone)、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、磷酸倍他米松鈉、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索然clobetasol)、三甲基乙酸氯可托龍（clocortolone)、氫基可體松、氫基可體松衍生物、地奈德（desonide)、去經米松（desoximatasone)、地塞米松 (dexamethasone)、氟尼縮松（flunisolide)、氟可昔利 (flucoxinolide)、氟氫縮松（flurandrenolide)、哈西奈 37 200823226 德（halcinocide)、甲經松（medrysone)、甲基氫化潑尼松、乙酸甲基氫化潑尼松、琥珀酸甲基氳化潑尼松納、吱喃甲酸莫米松（mometasone)、乙酸帕拉米松 (paramethasone)、氳化潑尼松、乙酸氫化潑尼松、填酸氫化潑尼松鈉、特布酸（tebuatate)氫化潑尼松、潑尼松、曲安西隆（triamcinolone)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、二乙酸曲安西隆、與己曲安西隆；及其他抗發炎劑包含，惟不限於，胺甲喋呤、秋水仙素、異嗓吟醇、丙石黃舒（probenecid)、績σ比酮 (sulfinpyrazone)與苯漠馬隆（benzbromarone)。式I前藥可組合另一抗病毒劑投與或調配。適當之抗病毒劑包含，惟不限於，蛋白酶抑制劑、核苷逆轉錄酶抑制劑、非核苷轉錄酶抑制劑及核苷類似物。該等抗病毒劑包含惟不限於齊多夫定（zidovudine)、阿昔洛韋（acyclovir)、更昔洛韋（gangcyclovir)、阿糖腺普、峨普（idoxuridine)、曲氟尿苦（trifluridine)、左韋林（levovirin)、維拉米定（viramidine)與利巴韋林 (ribavirin)，以及膦醢甲酸（foscarnet)、金剛烧胺、金剛乙胺（rimantadine)、沙套那韋（saquinavir)、茚地那韋（indinavir)、安普那韋（amprenavir)、洛匹那韋 (lopinavir)、利托那韋（ritonavir)、α-干擾素；β-干擾素；阿德福韋（adefovir)、克立瓦定（clevadine)、恩替卡韋（entecavir)、普可那利（pleconaril)。式I前藥可組合免疫調節劑投與或調配。適當之 38 200823226 免疫調節劑包含，惟不限於，胺曱喋呤、來氟米特 (leflunomide)、環磷醯胺、環孢靈A、黴紛酸醋、雷帕黴素（rapamycin)(西羅莫司（sirolimus))、咪唑立賓 (mizoribine)、去氧司帕瓜林（deoxyspergualin)、布啥那（brequinar)、丙二腈醯胺類（例如，來福米特 (leflunamide))、T細胞受體調節劑、與細胞介素受體調節劑、胜肽模擬物、與抗體（例如，人類、擬人化、嵌合型、單株、多株、Fvs、ScFvs、Fab或F(ab)2 片段或抗原決定部位結合片段）、核酸分子（例如，反義核酸分子與三鏈螺旋）、小分子、有機化合物、與無機化合物。T細胞受體調節劑之實例包括，惟不限於，抗_T細胞受體抗體（例如，抗_CD4抗體（例如， CM-T412 (Boeringer)、IDEC-CE9.1 ⑧（IDEC 與 SKB)、mAB 4162W94、Orthoclone 與 OKTcdr4a (Janssen-Cilag))、抗-CD3 抗體（例如，Nuvion (Product Design Labs)、OKT3 (Johnson & Johnson)、或 Rituxan (IDEC))、抗-CD5抗體(例如，抗-CD5連接蓖麻毒素之免疫接合體）、抗-CD7抗體（例如，CHH-380 (Novartis))、抗-CD8抗體、抗-CD40配位體單株抗體 (例如，IDEC-131 (IDEC))、抗-CD52 抗體（例如， CAMPATH 1H (Ilex))、抗-CD2 抗體、抗-CDlla 抗體 (例如，Xanelim (Genentech))、與抗 _B7 抗體（例如， IDEC-114 (IDEC))與CTLA4·免疫球蛋白。細胞介素受體調節劑之實例包括，惟不限於，可溶性細胞介素 39 200823226 受體（例如，TNF_a受體之胞外功能部位或其片段、 IL-Ιβ受體之胞外功能部位或其片段、與IL-6受體之胞外功能部位或其片段）、細胞介素或其片段（例如，介白素（IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、 IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-a、干擾素 (IFN)-a、IFN-β、IFN-γ、與 GM-CSF)、抗-細胞介素受體抗體（例如，抗-IFN受體抗體、抗-IL-2受體抗體 (例如，Zenapax (Protein Design Labs))、抗-IL-4 受體抗體、抗-IL-6受體抗體、抗-IL-10受體抗體、與抗-IL-12受體抗體）、抗-細胞介素抗體（例如，抗_IFN 抗體、抗-TNF_a抗體、抗-IL-Ιβ抗體、抗-IL_6抗體、抗- IL-8 抗體（例如，ABX-IL-8 (Abgenix))、與抗-IL-12 抗體）。式I前藥可組合抑制病毒酵素之製劑投與或調配，彼等包含惟不限於HCV蛋白酶抑制劑，例如 BILN 2061及NS5b聚合酶抑制劑例如NM107及其前藥 NM283 (Idenix Pharmaceuticals, Inc·， Cambridge，ΜΑ) 〇式I前藥可組合例如敘述於Wu，Cwrr TVzrgCs /«/eci 2003;3(3):207-19 中之抑制 HC V聚合酶之製劑，或組合例如敘述於Bretner M， al.y Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids., 22(5-8), 153 1 (2003)中之抑制病毒解螺旋酶功能之化合物，或與例如敘述於Zhang X·，/乃⑽以·，5(2)，154_8 (2002) 200823226 中之其他HCV專一性標靶之抑制劑投與或調配。式I前藥可組合抑制病毒複製之製劑投與或調配。式I刖藥可組合細胞介素投與或調配。細胞介素之實例包括，惟不限於，介白素(IL_2)、介白素 (IL-3)、介白素-4 (IL_4)、介白素_5 (IL_5)、介白素 (IL_6)、介白素_7 (IL-7)、介白素(IL 9)、介白素^ (IL-10)、介白素 12 (IL-12)、介白素 15 (lL i5)、介白素18 (IL_18)、血小板衍生之生長因子（pDGF)、紅血球生成素（EP〇)、表皮生長因子（EGF)、纖維母細胞生長因子（FGF)、顆粒細胞巨噬細胞刺激因子 (GM-CSF)、顆粒細胞群落刺激因子（G_CSF)、巨噬細胞群落刺激因子（M_CSF)、催乳激素、與干擾素 (IFN)(例如，IFN-α、與 IFN-γ)。式1前藥可組合激素投與或調配。激素之實例包括，惟不限於，促黃體激素釋放激素（LHRH)、生長激素（GH)、生長激素釋放激素、acth、體抑素、生素促生長因子、甲狀旁腺激素、下視丘釋放因子胰島素、胰高血糖激素、腦啡肽、血管加壓素、 =血鈣素、肝素、低分子量肝素、類肝素、合成與天然鴉片類藥物、胰島素甲狀腺刺激激素' 與腦内/啡。式1前藥可組合P-干擾素（包含，惟不限於，干素P 1&、干擾素β-lb)投與或調配。式1前藥可組合a-干擾素（包含，惟不限於，干 200823226 擾素α·1、干擾素a-2a、干擾素α-l、干擾素a-2a (羅飛隆（roferon))、干擾素 a-2b、内含子、peg-intron、 Pegasys、一致干擾素（Infergen)與阿布飛隆 (albuferon))投與或調配。式1前藥可組合吸收促進劑投與或調配，特別是以淋巴系統為標靶者，包括，惟不限於，次甘胺膽酸納；癸酸鈉；N-月桂基子D-麥芽吡喃糖，· EDTA ;混 δ 微膠粒’及 s己述於 Muranishi Crzi. 77^r.

Carrkr 5>认，7小33 (其全部内容併入本文以資參考）中者。亦可使用其他已知之吸收促進劑。因此，本發明亦涵蓋含有一或多種式I前藥及一或多種吸收促進劑之醫藥組成物。式I刖藥可組合燒基化劑投與或調配。烧基化劑 ^實例包括，惟不限於，氮芥類、次乙亞胺類、曱基三聚氰胺類、烷基磺酸鹽、亞硝基脲類、三氮烯類、一氯甲基二乙胺類、環磷醯胺、異環磷醯胺 (ifosfamide)、美法侖（melphalan)、苯丁酸氮芥六甲一聚氰胺、噻替派（thi〇tepa)、馬利蘭（busulfan)、亞硝脲氮芥、鏈佐星（strept〇z〇ein)、達卡巴畊 (dacarbazine)與替莫唑胺（tem〇z〇1〇inide)。、式I前藥與其他治療劑可具有加成作用或，較佳為，具有增效作用。於較佳具體實例中，包含本發明化口物之組成物係與另一治療劑同時投與，該治療劑可為相同組成物之—部分或存在與包含本發明化合 42 200823226 物的組成物不同之紐占私士丨j义、、且成物中。於另一具體實例中，發明化合物係於投與另—治療劑之前或之後進行投與。於不同具體實例中，本發明化合物係曾接受或目前未接受另—治療劑（特別是毒^ 治療之病患。胸f d ) 於-具體實例中，本發明方法包括投與不含附加治療劑之一或多種式I前藥。畺藥組成物及劑量刑本發明亦涵蓋包含式丨前藥或其醫藥上可之鹽、或水合物之醫藥組成物及單一單位劑量型。本發明之個別劑量型適用於經口、黏膜（包括舌下、頰、直腸、鼻、或陰道）、非經腸（包括皮下、肌内、推注、動脈内、或靜脈内）、經皮、或局部投與。本發明之醫藥組成#與劑量型典型A亦包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。本發明亦考量使用無菌劑量型、。、於替代具體實例中，此具體實例所涵蓋之醫藥組成物包含式I前藥或其醫藥上可接受之鹽、或水合物與至y種附加之治療劑。附加治療劑之實例包括，惟不限於，上文列舉者。本發明劑量型之組成、形狀與類型典型地視其用 =而不同。例如，急性治療疾病或相關疾病所用^劑 !型可能比慢性治療相同疾病所用劑量型含有較大量之一或多種活性成分。同樣地，非經腸劑量型可能比治療相同疾病或失調症所用口服劑量型含有較 43 200823226 量之一或多種活性成分。本發明涵蓋的特定劑量型互有變化之彼等及其他方式對熟習此項技藝者而言為明顯易見之事。參閱，例如，及㈣〜抑心 Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)。劑量型之實例包括，惟不限於：’ 錠劑，膜衣錠，膠囊，例如軟的彈性明膠膠囊；扁囊劑；片劑；菱形錠劑；分散液；栓劑；軟膏；泥敷劑 (濕敷藥劑）；糊劑；粉劑；敷料；霜劑；膏藥；溶液；貼片；氣溶膠（例如，喷鼻劑或吸入劑）；凝膠；適用於經口或黏膜投與病患之液體劑量型包括懸浮液(例如’水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液、或油包液、與醜劑；適用於非經腸投與病患之液體劑虿型；及可再组志w担、、成棱供適用於非經腸投與病心之=劑！型之無菌固體(例如結晶或非晶固體)。典型的醫藥組成物及劑量型含有一或多種載 .^ 適田之賦形劑為熟習製藥技藝特定賦i二H提供適之非限制性實例。取決於此項：蓺：：於併入醫藥組成物或劑量型中該劑量型將投與病患之方式項:如素包含，惟不限於，錠劑可含有不適用於非丄例如’口服劑量型例如 ,、、二腸劑量型之賦形劑。特定賤办劑之週田性亦取決於劑量由於水會促進一咏化人物=專一活性成分。一步涵蓋包含活性成—分之°^降解，因此本發明進风刀之無水醫藥組成物及劑量 44 200823226 型。舉例而言，於醫藥技藝中，添加水（例如，5%) 被廣為接受係模擬長期貯存之方式，俾便測定調配物之例如耐儲時間或經時安定性等特性。參閱，例如， Jens T. Carstensen Drug Stability： Principles & 户服"“，2d· Ed·，Marcel Dekker，NY，NY 1995 3 79-80。實際上，水與熱加速一些化合物之分解。由於在製造、操作、包裝、貯存、運輸、與使用調配物期間’常遭遇水分及/或濕氣，因此，水對調配物之影響可能具有重大意義。本發明之無水醫藥組成物及劑量型可使用無水或含低水分之成分，及低水分或低濕度條件予以製備。無水醫藥組成物必須維持其無水性質而予以製備及貯存。因此，無水組成物較佳為使用已知可防止暴露於水之材質包裝，俾使其包含於適當調配套組中。適當包裝實例包含，惟不限於，嚴密密封箔、塑料、單位劑量容器（例如’小藥瓶）、套蓋包裝、與條狀包裝。本發明進一步涵蓋含有減少活性成分分解速率之或多種化合物之醫藥組成物及劑量型。該等化合物，本文中稱為「安定劑」，包括，惟不限於，抗氧化劑例如抗壞血酸、pH緩衝劑、或鹽緩衝劑。 ^和賦形劑之用量與種類同樣地，劑量型中活性成刀之用量與特定種類視例如，惟不限於，其投與病患 45 200823226 之途徑等因素而不同。然而，本發明之典型劑量型含有其量為每單位❹·1毫克至1500毫克以提供每天約 0·01至200毫克/公斤之本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽或水合物。口服劑量刑適用於經口投與之本發明醫藥組成物可以分立劑量型’例如’惟不限於，錠劑（例如，可呕嚼錠劑）、膜衣錠、膠囊、與液體（例如，調味糖漿）呈現。此等劑量型含有預先決定量之活性成分，可利用熟習此項技藝人士悉知之醫藥方法予以製備。概括而言，參閱，Hemington，s Pharmaceutical Science^lSth ed·， Mack Publishing，Easton PA (1990)。本發明之典型口服劑量型係於密切摻合物中結合活性成分與至少一種賦形劑，根據習知醫藥掺合技術予以製備。賦形劑視投與所需製劑形式而定，可採用夕種幵^/式。例如，適用於口服液或氣溶膠劑量型之賦形劑包含，惟不限於，水、二醇類、油、醇類、調味劑、防腐劑、與著色劑；適用於固體口服劑量型（例 ^籾劑、錠劑、膠囊、與膜衣錠）之賦形劑實例包 3 ’惟不限於’殿粉、冑、微晶纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤=劑、黏合劑、與崩解劑。旦由於谷易投與’錠劑與膠囊代表最便利之口服劑里5L於彼等情形下，係使用固體賦形劑。如果需要，胃錠劑可利用標準水性或非水性技術予以塗覆。此等 46 200823226 劑篁型可利用任何醫藥方法製備。通常，醫藥組成物及劑里型之製備係將活性成分與液體載劑、細切之固體載劑、或二者均勻且密切地摻合，然後於需要時將產品塑造成所需外觀。舉例而言’可利用壓縮或模製製備錠劑··壓縮錠劑之製備可於適當機器争，壓縮視需要與賦形劑混合之呈自由流動形式（例如粉末或細粒）之活性成分；模製錠劑之製備可於適當機器中，模製以惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物。可用於本發明口服劑里型之賦开）劑實例包含，惟不限於，黏合劑、填料、崩解劑、與潤滑劑。適用於醫藥組成物及劑量型之黏合劑實例包含，惟不限於，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或其他澱粉、明膠、天然及合成膠類例如阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀黃耆膠、關華豆膠、纖維素及其衍生物（例如，乙基纖維素、纖維素乙酸鹽、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉）、 1乙烯基吼略烧酮、曱基纖維素、預糊化殿粉、經丙基甲基纖維素（例如，Nos· 2208、2906、2910)、微晶纖維素及其混合物。本文揭示之適用於醫藥組成物及劑量型之填料實例包含，惟不限於，滑石粉、碳酸鈣（例如，粒劑或粉劑）、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑（dextrates)、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、殿粉、預糊化澱粉、及其混合物。本發明醫藥組成物 200823226 中之黏合劑或填料典型地係以醫藥組成物或劑量型之約50至約99重量％存在。微晶纖維素之適當形式包含，惟不限於，呈 AVICEL-PH-liH、AVICEL-PH-103、AVICEL RE-58 卜 AVICEL-PH-105 (可購自 FMC Corporation, American

Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)出售之材質，及其混合物。一特定之黏合劑為呈 AVICEL RC-581出售之微晶纖維素與羧甲基纖維素納之混合物。適當之無水或低水分賦形劑或添加劑包括八¥1€£1^11-1〇3謂與 Starch 1500 LM 〇本發明組成物使用崩解劑，以提供於暴露於水性環境即告崩解之錠劑。崩解劑含量太多之錠劑可能在貯存期間即崩解；崩解劑含量太少之錠劑則可能不會以所需速率或於所需條件下崩解。因此，必須使用不印太夕或太少而不利地改變活性成分之釋放之足量崩解劑來形成本發明之固體口服劑量型。崩解劑之用量視調配物種類而異，極易由熟習此項技藝人士識別。典型之醫藥組成物含有約〇·5至約15重量％崩解劑，較佳為約1至約5重量％崩解劑。 _可用於本發明醫藥組成物及劑量型之崩解劑包 3，惟不限於，洋菜、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素' 父聯敌甲基纖維素鈉、交聯聚乙婦σ比嘻咬酮、波拉克 = (P〇laCrilin)鉀、乙醇酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粕、預糊化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻膠、其他 48 200823226 纖維素、膠類、及其混合物。可用於本發明醫藥組成物及劑量型之潤滑劑包含’惟不限於，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦油、輕質礦油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇類硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油 (例如’花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、與大豆油）、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙醋、洋菜、及其混合物。附加之潤滑劑包含，例如，一氧化石夕消光劑（syloid)石夕膠（AEROSIL 200， Baltimore，MD之W R Grace Co·製造）、合成矽石之凝結氣溶膠（Plano, Τχ之Degussa Co·之上市產品）、 CAB_〇_siL (Boston，ΜΑ 之 Cabot Co·販售之熱解二氧化矽產品）、及其混合物。使用時，潤滑劑之典型用1為小於其將併入的醫藥組成物或劑量型之約i 重量％。兹-制釋放之丨署剞本發明活性成分可利用熟習此項技藝人士悉知之控制釋放方式或輸送裝置投與；其實例包含，惟不限於，美國專利案：3,845,770; 3,916,899; ; 3,598，123，及 4,008,719、5,674,533、、 5,591，767、5，120,548 ' 5,073,543、5,639,476、 5,354,556、與5,733,566等中敘述者，各者併入本文以資參考。此等劑量型可用於提供一或多種活性成分之緩慢或控制釋放，係使用例如羥丙基甲基纖維素、 49 200823226 其他5^合物基質、凝膠、滲透膜、透滲系統、多層塗層、微粒、脂質體、微球體、或其組合物，以提供呈各種比例之所需釋放性質。熟習此項技藝人士已知之適當控制釋放調配物，包括本文所述者，可容易地予以選定以與本發明活性成分併用。本發明因此涵蓋適用於經口投與之單一單位劑量型，例如，惟不限於，適用於控制釋放之錠劑、膠囊、凝膠錠、與膜衣錠。所有控制釋放醫藥產物均具有與其未經控制之對等物相較下，可達成增進之藥物治療之共同目標。理想地，於醫藥治療上，經最適設計之控制釋放製劑之用途之4寸徵為使用最少藥物，於最短時間内治療或控制症狀。控制釋放調配物之優點包括藥物活性延長、用藥頻率減少、及病患順應性增加。此外，控制釋放調配物可用於影響作用開始的時 _物於血液中之含量)，因而可影上;、作他用特二如，有害作用）之發生。多數控制釋放調配物被設計為最初釋放立即產 ^所需治療效果之藥物（活性成分）量，然後逐漸及持續釋放其他量藥物以長時期維持此程度之治療或預防效果。為了於體内維持藥物之此恒定量，藥物必項以替換被代謝及自身體排泄的藥物量之速率自劑量、型釋出。活性成分之控制釋放可利用多種條件予以激發，包括，惟不限於，pH、溫度、酵素、水、他生理條件或化合物。 —一 50 200823226 非經腸杳丨吾$ 非經腸劑量型可經由各種途徑包括，惟不限於，皮下、靜脈内（包括推注）、肌内、與動脈内，投與病患。由於其投與典型地穿越病患對抗污染物之天=防禦系因此非經腸劑量型較佳為無菌，或於投與病患之前能丨以消毒。非經腸劑量型之實例包括，惟不限於’’主射備用溶液、備用以供溶解或懸浮於注射用之醫藥上可接受媒劑中之乾燥及/或凍乾產品（可再組成之粉劑）、注射備用懸浮液、及乳液。可用於提供本發明非經腸劑量型之適當媒劑為 U此項技藝人士所悉知’其實例包括，惟不限於：射用水，水性媒劑例如，惟不限於，氯化納注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖與氯化主射液、及礼酸化林格氏注射液；與水互溶之媒劑惟不限於’乙醇、聚乙二醇、與聚丙二醇；及二7不互=之媒劑例如，惟不限於，玉米油、棉籽油、 :二=t之麻油、油酸乙酯、肉菫蔻酸異丙酯、與苯 ^^日。增加本文揭示之—或多種活性成分的溶解二：2 :物亦可併入本發明非經腸劑量型中。經虔劑晉邯經皮劑量型包括可施敷於皮膚特別長分滲入。「貯存型」或「基質型」貼片，的時間而容許所需量之活性成可用於提供本發明所涵蓋之經皮及局部劑量型 200823226 之適當賦形劑（例如，載劑與稀釋劑）及其他材質習此項技藝人士所悉知，並視指定醫藥組成物或劑量型將施敷的特定組織而不同。謹此，典型之賦形劑包括，惟不限於’水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁少弘二醇、肉蓋鐘酸異丙醋、棕櫊酸異丙醋、礦油、及其混合物。視欲處理之特定組織而定，附加成分可於以本發明活性成分處理之前、一起、或之後使用。例如’滲透促進劑可用於幫助遞送活性成分至該組織。適當之渗透促進劑包括，惟不限於：丙網；各種醇類例如乙醇、油醇、與四氫咬喃醇；例如二甲亞硬；二甲基乙酿胺，·二甲基甲酿胺；聚乙广吡咯啶酮類例如聚乙烯基吡咯啶酮― ^級^icw、PGlyvidGne);尿素；及各種水溶性 S不洛性糖醋類例如Tween 80 (聚山梨糖醇酉旨叫與 Span 60 (單硬脂酸山梨聚糖酯）。 ” 亦可調整醫藥組成物或劑量型之pH，組成物或劑量型所施敷的組織之PH，以增進：或多種活性成分之遞送。同檨妯，可#龄_ 性'其離子強度、或張力V進:，:載劑之極如硬塘酸鹽之化合物至醫举二物遞二。.亦可添加例 .^ σ物主醫樂組成物或劑量型中，有利 /、或夕種活性成分之親水性或親脂性，以增進 :达。於此，硬脂酸鹽可作為調配物之脂質媒劑、作劑或界面活性劑、及作為遞送促進劑或滲透促 ’專之用。活性成分之不同鹽、水合物或溶劑合物 52 200823226 可用於進一步調整所得組成物之性質。局部劑量型本發明之局部劑量型包括，惟不限於，霜劑、洗滌劑、軟膏、凝膠、溶液、乳液、懸浮液、或熟習此項技藝人士已知之其他形式。參閱，例如， Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18th eds Mack Publishing，Easton PA (1990);及 /价0如^

Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed.? Lea & Febiger Philadelphia (1985)。可用於提供本發明所涵蓋之經皮及局部劑量型之適當賦形劑（例如，載劑與稀釋劑）及其他材質為熟習此項技藝人士所悉知，並視指定醫藥組成物或劑量型將施敷的特疋組織而不同。謹此，典型之賦形劑包括，惟不限於，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3_二醇、肉莖蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦油、及其混合物。、視欲處理之特定組織而定，附加成分可於以本發明活性成分處理之前、一起、或之後使用。例如，滲透促進劑可用於幫助遞送活性成分至該組織。適當之滲透促進劑包括，惟不限於：丙酮；各種醇類例如乙醇油醇與四風咬喃醇；燒基亞颯類例如二甲亞石風；二甲基乙醯胺；二曱基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮類例如聚乙烯基吡咯啶_ ; K〇md〇n等級（p〇vid〇ne、

Polyvidone) ’尿素，及各種水溶性或不溶性糖酯類例 53 200823226 如Tween 80 (聚山梨糖醇酯80)與Span 60 (單硬脂酸山梨聚糖酯）。黏膜劑量型

本發明之黏膜劑量型包括，惟不限於，眼用溶液、喷霧劑與氣溶膠、或熟習此項技藝人士已知之其他形式。參閱，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences， 18th eds·，Mack Publishing，Easton PA (1990);及 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4th ed·，Lea & Febiger，Philadelphia (1985) o 適用於治療口腔内黏膜組織之劑量型可調配為漱口水或口内膠。於一具體實例中，氣溶膠含有載劑；於另一具體實例中，氣溶膠不含載劑。本發明化合物亦可以吸入法直接投與肺部。以吸入法投與時，本發明化合物可利用一些不同裝置方便地遞送至肺部。舉例而言，可使用利用含適當低沸點推進劑，例如，二氯二氟曱烧、三氯氟曱烧、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當氣體的小型金屬罐之計量吸入器（“MDI”）直接遞送化合物至肺部。MDI裝置可自一些供應廠商例如3M Corporation、Aventis、 Boehringer Ingleheim 、 Forest Laboratories 、 Glaxo-Wellcome、Schering Plough 與 Vectura 購得。替代地，可使用乾粉吸入器（DPI)裝置將本發明化合物投與至肺部（參閱，例如，Raleigh ei 尸roc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 54 200823226 40，397，其内容併入本文以資參考）。DPI裝置典型地係使用例如氣體爆炸之機械裝置而於容器内產生乾粉雲狀物，然後供病患吸入。DPI裝置於此項技藝中亦已悉知而可購自一些廠商包括，例如，Fisons、 Glaxo-Wellcome ^ Inhale Therapeutic Systems ' ML Laboratories、Qdose與Vectura。受歡迎之變化裝置為得以遞送一種以上治療劑量之多劑量 DPI (“MDDPI”）系。MDDPI 裝置可自例如 AstraZeneca、 GlaxoWellcome、IVAX、Schering Plough、SkyePharma 與Vectura等公司購得。舉例而言，可調配供吸入器或吹藥器用之含有化合物與適當粉劑基底例如供彼等系統用的乳糖或澱粉之粉劑混合物之膠囊及明膠匣。可用於遞送本發明化合物至肺部之另一種裝置係由例如 Aradigm Corporation供應之液體喷霧裝置。液體喷霧系統使用極小之喷嘴孔使液體藥物調配物氣溶膠化，然後直接被吸入肺部。於較佳具體實例中，係使用喷霧器裝置遞送本發明化合物至肺部。喷霧器藉由使用例如超音波能量，從液體藥物調配物產生氣溶膠以形成細粒，然後可容易地被吸入（參閱例如，Verschoyle a/·，沿Λ J· C⑽cer, 1999, 80, Suppl 2, 96，其内容併入本文以資參考）。喷霧器之實例包括由Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.(參閱，Armer ei a/·,美國專 55 200823226 利案 5,954,047 ; van der Linden 以《/·，美國專利案 5,950,619 ; van der Linden 以 α/·，美國專利案 5,970,974 ;彼等均併入本文以資參考）、Aventis及 Batelle Pulmonary Therapeutics 供應之裝置。於特佳具體實例中，係使用電液動力（“EHD”）氣溶膠裝置遞送本發明化合物至肺部。EHD氣溶膠裝置使用電能量將液體藥物溶液或懸浮液氣溶膠化（參閱，例如，Noakes以《/·，美國專利案4,765,539 ; Coffee，美國專利案 4,962,885 ; Coffee，PCT 申請案 WO 94/12285 ; Coffee，PCT 申請案 WO 94/14543 ; Coffee，PCT 申請案 WO 95/26234 ; Coffee，PCT 申請案 WO 95/26235 ; Coffee，PCT 申請案 WO 95/32807 ;彼等均併入本文以資參考）。使用EHD氣溶膠裝置遞送藥物至肺部時，調配物之電化學性質可能為最佳化之重要參數，此等最佳化可由熟習此項技藝者依慣例進行。EHD氣溶膠裝置比現行肺部遞送技術可更有效遞送藥物至肺部。遞送本發明化合物至肺内之其他方法為熟習此項技藝人士已知且隸屬本發明範圍之内。適用於喷霧器、液體喷霧裝置與EHD氣溶膠裝置之液體藥物調配物典型地包含本發明化合物與醫藥上可接受之載劑。較佳為，醫藥上可接受之載劑係液體例如醇、水、聚乙二醇或全氟碳。視需要，可添加另一材質以改變該化合物溶液或懸浮液之氣溶膠 56 200823226 此材質係液體例如醇、二醇、聚二醇

性質。較佳為，或脂肪酸。調配 :，1，彼等均併入本文以資參考）。亦可於直腸或陰道組成物例如拴劑或留置灌腸劑（例如，含有習用才王月】基底例如可可脂或其他甘油醋者）中調配化合物。除了先前敘述的調配物之外，本發明化合物亦可調配為積存製劑。此等長效調配物可利用植入法（例如植入皮下或肌内）或利用肌内注射投與。因此，舉例而s ’化合物可與適當聚合或疏水材質（例如，於可接受油中成為乳液）或離子交換樹脂一起調配，或調配為難溶之衍生物，例如難溶之鹽。替代地，可使用其他醫藥遞送系。微脂粒與乳液為可用於遞送本發明化合物的遞送媒劑之悉知實例。亦可使用特定有機溶劑例如二甲亞碱，惟其代價為毒性較大。本發明化合物亦可於控制釋放系中遞送。於一具體實例中，可使用幫浦（Seft〇n，C/jc Crk Ref Biomed Eng.f 19875 149 201 ； Buchwald al.f Surgery 1980, 88? 507； Saudek et al.9 N. Engl J. Med., 1989, 321，574)。於另一具體實例中，可使用聚合材質（參鹄 Medical Applications of Controlled Release， Langer and Wise (eds·)，CRC Pres” Boca Raton，Fla· 57 200823226 (1974) ί Controlled Drug Bioavailabiliiy9 Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds·)，Wiley，New York (1984); Ranger 36 and Peppas， J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 235 61 ;亦參閱 l^vy etal·，Science，1985，228，190 ; During etal.yAnn. Neurol., 1989,25,351 ^ Howard et al., 1989，·/. TVewrwwa. 71，105)。於又另一具體實例中，可將控制釋放系放置於接近本發明化合物之標的，例如，肺部，因此僅需要小部分之全身劑量（參閱，例如，Goodson, in Medical Applications of Controlled 及e/MK，文獻同前，vol· 2, pp· 1 15 (1984))。亦可使用其他控制釋放系（參閱，例如Langer，Sc/ewce, 1990， 249, 1527)。可用於提供本發明涵蓋之黏膜劑量型之適當賦形劑（例如，載劑與稀釋劑）及其他材質為熟習醫藥技藝人士所悉知，並取決於指定醫藥組成物或劑量型將施敷之特定部位或方法。謹此，典型之賦形劑包含，惟不限於，水、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉菫蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦油、及其混合物，彼等不具毒性且為醫藥上可接受。此等附加成分之實例為此項技藝中悉知，參見，例如， Remington’s Pharmaceutical Sciences， 18th eds·， Mack Publishing，Easton PA (1990)。亦可調整醫藥組成物或劑量型之pH，或該醫藥 58 200823226 組成物或劑量型所施敷的組織之pH ,以增進一或多種活性成分之遞送。同樣地，可調整溶劑載劑之極性、其離子強度、或張力，以增進遞送。亦可添加例如硬脂酸鹽之化合物至醫藥組成物或劑量型中，有利地改變一或多種活性成分之親水性或親脂性，以增進遞送。於此，硬脂酸鹽可作為調配物之脂質媒劑、作為乳化劑或界面活性劑、及作為遞送促進劑或滲透促進劑等之用。活性成分之不同鹽、水合物或溶劑合物可用於進一步調整所得組成物之性質。套組本發明提供由包含用於治療或預防c型肝炎病毒感染的式I前藥之一或多個容器組成之醫藥包裝或套組。於其他具體實例中，本發明提供由包含用於治療或預防C型肝炎病毒感染的本發明化合物之一或多個容器及包含附加治療劑，包括惟不限於上文列舉者，特別是抗病毒劑、干擾素、病毒酵素抑制劑、或病毒複製抑制劑（較佳為HCV專一性或顯示抗 •HCV活性之附加治療劑）之一或多個容器組成之醫藥包裝或套組。本發明亦提供由包含本發明醫藥組成物一或多種成分之-或多個容器組成之醫藥包裝或套組。視需要與該等容器相關的為呈政府機構規定形式之調控醫藥劑或生物產物之製造、使用或銷f之告示，該主示反映政府機構對於供人體投與用的製造、使用或； 59 200823226 售之認可。本發明S劑可使用了文敘述之反應途徑及合成反應圖式，利用使用易於購得之起始物質之此項技藝中已知之一般技術製備。根據本發明之未例示化合物之合成可利用A熟習此項技藝相見易去口之修飾法 (例如，利用適當保護干擾基團、利用改變為此項技藝中已知之其他適當試劑、或利用反應條件之例行修飾）成功地進行。替代地，本文揭示或此項技藝中一般已知之其他反應將被認定具有製備本發明其他化合物之適用性。物之製備於下述合成反應圖式中，除非另行指示，否則所有溫度為攝氏度數及所有份數與百分比均以重量計。除非另行指示，否則試劑係購自例如Alddch Chemical Company 或 Laneaster 加…仏—等商業供應商，且未進一步純化直接使用。所有溶劑係購自例如 Aldrich、EMD Chemieals 或 Fisher 等商業供應商’以到貨狀態使用。〜下文敘述之反應通常於氬氣或氮氣正壓下、於常 Μ (除非另行陳述）、在無水溶劑中進行，反應燒瓶裝有供經由注射器引入基質及試劑用之橡膠塞。玻璃器風均經烘箱洪乾及/或加熱乾燥。反應以TLC測試及/利用LC_MS分析，並以根據起始物質消耗量之判斷終止。於預敷矽膠6〇 200823226 0.25毫米板（EMD Chemicals)之玻璃板上進行分析用薄層色析法（TLC)，以UV光（254奈米）及/或矽膠上之碘及/或與TLC染色劑（例如磷鉬酸乙醇溶液、茚三酮溶液、高錳酸鉀溶液或硫酸鈽溶液）使其顯現。於預敷矽膠60 F254 0.5毫米板（20 X 20厘米，得自 Thomson Instrument Company)之玻璃板上進行製備性薄層色析法（prepTLC)，以UV光（254奈米）使其顯現。除非另行指示，否則後續處理典型地係以反應溶劑或萃取溶劑使反應容積加倍然後使用萃取容積 25%容積比之所示水溶液洗滌而進行。於過濾及於旋轉式蒸發器上減壓蒸發溶劑前，以無水Na2S04及/ 或MgS〇4乾燥產物溶液，並記述為真空去除溶劑。使用Merck矽膠60，篩號230-400或50-200之中性氧化鋁，於正壓下完成管柱層析法；使用預裝填之 RediSep >5夕膠管柱進行ISCO急驟層析法；或使用預裝填之SuperFlash碎膠管柱進行Analogix急驟管柱層析法。於實例所示壓力下或於常壓下進行氫解作用。使用 Varian Mercury-VX400 儀器，於 400 MHz 操作記錄1H-NMR光譜與13C-NMR。獲得呈CDC13 溶液（單位為ppm)之NMR光譜，使用氯仿作為參照標準（用於質子為7.27 ppm，用於碳為77.00 ppm)、 CD3OD (用於質子為3·4與4·8 ppm，用於碳為49.3 61 200823226 ppm)、DMSCW,(用於質子為2 49 ppm)、或適當時使用内私準四曱基矽烷（〇〇〇 ppm)。需要時則使用其他NMR溶劑。記錄波峰多重性時，使用下述縮寫： s (卓峰）d(雙峰）、t(二峰）、q(四峰）、m(多峰j，br (寬峰）、bs(寬單峰）、dd(雙雙峰）、dt(雙三峰）。顯示偶聯常數時，其單位為赫茲（Hz)。呈純油或固體於ATR FT-IR分光計上記錄紅外線（IR)光譜，其單位為波數（cm-1}。由Analytical

Chemistry Department of Anadys Pharmaceuticals,

Inc·進行測定之質譜記述為（+)_ES或APCI (+) LC/MS。元素分析由 Norcross，GA 之 Atlantic Microlab，Inc·或由 San Diego，CA 之 NuMega Resonance Labs，Inc·進行測定。於開口毛細管裝置上測定溶點（mp)，未經校正。所述合成途控及實驗程序使用許多常見之化學縮寫：2,2-DMP (2,2-二甲氧丙烧）、Ac (乙醯基）、ACN (乙腈）、Aliquat⑧336 (氯化三辛基甲基銨）、如（苄基）、BnOH (苄基醇）、b〇c (第三丁氧羰基）、b〇c20 (二碳酸二-第三丁酯）、Bz (苯甲醯基）、CSI (異氰酸氯磺醢酯）、DAST (三氟化二乙胺硫）、DBU (1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯）、DCC (7V，#，-二環己基碳化二亞胺）、DCE (1，2-二氯乙烷）、DCM (二氯甲烷）、 DEAD (偶氮二甲酸二乙酯）、DIEA (二異丙基乙胺）、 DMA (凡#-二甲基乙醯胺）、DMAP (4-(见，二甲胺基） 62 200823226 吡啶）、DMF (ΛΜ-二甲基甲醢胺）、DMSO (二甲亞颯）、EDC (1-(3-二甲胺基丙基）_3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽）、Et (乙基）、EtOAc (乙酸乙酯）、EtOH (乙醇）、 EkO (乙醚）、HATU (六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑小基）-1，1，3,3-四甲基錁）、HBTU (六氟填酸〇_苯并三唑 1-基-兄AM#，·四甲基錁）、HF(氟化氫）、H〇Ac (乙酸）、H0BT (1_羧基苯并三唑水合物）、HPLC (高壓液相層析法）、/PrOH (異丙醇）、IPA (異丙醇）、KHMDS (雙（三曱基矽烷基）胺化鉀）、KN(TMS)2 (雙（三曱基石夕烷基）胺化鉀）、KC^Bu (第三丁醇鉀）、KOH (氫氧化鉀）、LDA (二異丙基胺鋰）、MCPBA (3-氣過苯甲酸）、 Me (甲基）、MeCN (乙腈）、MeOH (曱醇）、MTBE (甲基第三丁基醚）、NaCNBH3 (氰基硼氩化鈉）、NaH (氫化鈉）、NaN(TMS)2 (雙（三曱基矽烷基）胺化鈉）、 NaOAc (乙酸鈉）、NaOEt (乙醇納）、NIS (#-蛾琥珀醢亞胺）、Phe (苯基丙胺酸）、PPTS (對甲苯磺酸吡錠）、 PS (聚合物支撐）、Py (吼啶）、pyBOP (六氟磷酸苯并三唑_1_基氧基）三吡咯啶鱗）、TEA (三乙胺）、TFA (三氟乙酸）、TFAA (三氟乙酸酐）、THF (四氫呋喃）、TLC (薄層層析法）、Tol (甲苯曱醯基）、Val (纈胺酸）等。 63 200823226 反應圖式1 : 5 碳酸酯類與胺基甲酸酯類

本發明之5’-胺基碳酸酯類可如反應圖式1所示製備。核苷1可與C1C(0)NR6R7，例如，二曱基胺基甲醯氯反應，得到所需之5 胺基甲酸酯2。以鹼處理可移除乙酸根，得到3。核苷1亦可與異丙基羰基氣反應到所需之碳酸酯4。以鹼處理可移除4上之乙酸根，得到5’-碳酸酯5。 64 200823226 反應圖式2 : 2’-胺基甲酸酯類與碳酸酯類

2’-碳酸酯類與胺基曱酸酯類可如反應圖式2所示製備。使核苷6進行選擇性水解，成為經基化合物 7。醇7可與二烷基胺基甲醯氣反應，得到所需之2’-胺基曱酸酯8。以鹼處理可移除8上之乙酸根，得到 2’-胺基甲酸酯9。進一步地，醇7可與異丙基羰基氯反應，得到所需之2’-碳酸酯10。以鹼處理可移除10 上之乙酸根，得到2’-碳酸酯11。 65 200823226 反應圖式3 : 6-醚5’-碳酸酯類之Μ備

a.氯甲酸異丙酯，鹼；b.乙酸酐，吡啶；c.PS-TPPP、THF ; d.乙醇、DEAD ; e.鹼如反應圖式3所示，二羥基糖可選擇性地與氣曱酸異丙酯反應，形成5’-碳酸酯12，接著以乙酸酐予以乙醯基化，形成13。然後以聚合物支撐之三苯膦活化該胺化物，接著以乙醇與DEAD處理，形成所需之醚14。然後以鹼處理移除乙酸根，形成醚15。【實施方式】實例1:乙酸2-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基）-5 -異丙氧幾基氧甲基-四氳-咬喃-3•基醋（4)

4 66 200823226 使化合物1 (1·50克，4·60毫莫耳；化合物1之合成參閱 Internationa Publication No. WO 2006/066080 (其内容併入本文以資參考）pg % (實例3))溶於吡啶（22·5毫升）中，將其冷卻至〇。〇。以 45分鐘，經由針筒式幫浦添加氯甲酸異丙酯（9·66毫升，1 Μ之甲苯溶液，9·66毫莫耳），使顏色從無色變成濃粉橘色。令反應加溫至室溫2小時，然後於〇 C 8小時。將反應加溫至室溫，然後傾入至5〇〇毫升冰水中。輕輕倒出水層使其與膠黏沉澱物分離。沉澱以DCM研製2次。以吸濾法收集該純固體，高度真空下’於45 °C乾燥，獲得1·45克（75%)呈白色固體之 4 ·· 4 NMR (400 MHz，DMSO-A) : 8·34 (H，s)， 8·34 (11Η，s)，6·9〇 (2Η，s)，5·91 (1Η，d，= 2·〇 Ηζ)， 5.65 (ΙΗ，d，7·7 Ηζ)，4·71 (1Η，七峰，J = 6·2 ηζ)， 4·35 . 4·42 (1Η，m)，4·28 (1Η，dd，乃=2·9 Ηζ，j2 = Π·5 Ηζ)5 4.07 (1Η, dd5 Jj = 7.8 Ηζ9 J2 = 11.8 Hz), 2.63 - 2·71 (1Η，m)，2·〇6 -2·ι〇 (1Η，m)，2·〇6 (3Ii，s)， l20 (3Η，s)，hl8 (3Η，s) ; w/z = 412 8 [Μ + Η]+。 ci6H2()N4〇7s 之計算值：C，46.60; Η，4·89; Ν，13.58 ; S· 7·77;實測值：C，46·23 ; Η，4·90; Ν，13.45 ; S，7·68。碳酸5_(5-胺基-2·酮基-噻唑并[4,5_d]嘧唆-3_ 基）-4•羥基-四氫呋喃-2_基曱酯異丙酯（5) 67 200823226

使化合物4 (0.50克，1.21毫莫耳）溶於Me〇H (5·〇毫升）中’添加TEA (0·51毫升，3.63毫莫耳）。此溶液於室溫攪拌48小時，加溫至35°C 48至72小時。停止加熱，真空濃縮，然後進行急驟層析法 (0-100% EtOAc-DCM) ’ 獲得 0.298 克（66%)呈白色粉末之 5 :巾 NMR (400 MHz，DMSO〇 : 8.33 (1H s) 6.85 (2H, bs), 5.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.52 (IH, d, J =4.1 Hz)，4.79 _ 4.83 (1H，m)，4.71 (1H，七峰，^ = 6.2 Hz), 4.35- 4.41 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J, = 3.8 Hz, J2 = 11.9Hz), 4.06 (1H, dd, Jj = 8.0 Hz, J2 = ll.9Hz)^ 2.40 - 2.47 (1H, m), 1.86 - 1.91 (1H, m), 1.20 (3H, d, J = 1.4 Hz), 1.19 (3H, d, J = 1.4 Hz) ； m/z = 37〇 9 [M+H]+。Cl4H18N406S 之計算值：C，45 40 ; H，4 9〇 ; N，15.13，S，8.66 ;實測值：c，45.07 ; H, 4.84 ; N 14.70 ; S，8.51 〇 ’ 化合物之抗病毒活性根據本發明可使用一些試驗，俾使測定本發明化合物對於例如細胞培養物、動物模式、及投與人類對象之抗-病毒活性。本文敘述之試驗可用以檢測病毒生長之經時變化，以測定於本發明化合物存在下病毒 68 200823226 之生長特徵。於另一具體實例中，係將病毒及本發明化合物投與對病毒“敏感之動物對象，並將發生率、嚴重 2、時間長短、病毒量、致死率等與單獨投與對象病毋（本發明化合物不存在）時觀察到之感染發生率、嚴重性、時間長短、病毒量、致死率等進行比較。由本發，化合物存在下’發生率、嚴重性、時間長短、病 f量、致料等之降低，可證日林發魏合物之抗病毒活性。於特定具體實例中，係將病毒及本發明化合物同時投與動物對象。於另一特定具體實例中，病毒係在投與本發明化合物之前投與動物對象。於另一特定具體實射，本發明化合物在投與病毒之前投與動物對象。於另一具體實例中，可於本發明化合物存在或不存在下’於感染後多個時間點，自人類或動物對象進行生物流體/臨床試樣（例如，鼻抽吸物、咽喉檢體、痰、支氣管肺泡灌洗液、尿、唾液、血液、或血清）取樣，測試病毒生長率及測量病毒量。於特定具體實例中，病毒生長率之檢測係利用於細胞培養液中生長、於容許之生長培養基中生I、或於對象中生長後，使用此項技藝中悉知之任何方法，例如，惟不限於’使用免疫專一性地識別欲檢測的病毒之抗體或檢測病毒專一性核酸之免疫分析法（例如，elisa ;有關ELISAs之討論參閱例如Ausubel以 69 200823226

Current Protocols in Molecular Bi〇l〇gy> v〇1 j J〇hn

Wiley & Sons，Inc.，New York at 11.2.1)、免疫勞光染色法、或免疫墨點分析法（例如，by南方墨點法或 RT-PCR分析專）評估病毒於試樣中之存在。於特定具體實例中，藉由從感染細胞或感染對象獲取生物流體/臨床試樣、製備試樣之系列稀釋液、，得以出現單一菌斑之稀釋度使用病毒感染對感染敏感之單層細胞（例如初級細胞、轉形細胞株、病患組織試樣等）測定病毒效價。然後計算菌斑數，病毒效價以每毫升試樣之菌斑形成單位表示。於一特定具體實例中，對象中之病毒生長率可利用諸抗體對抗對象中的病毒之效價予以評估。抗體血清效價可利用此項技藝中悉知之任何方法測定，例如，惟不限於，血清試樣中抗體或抗體片段之量可利用例如ELISA予以定量。附加地，S I化合物之活體内活性可利用直接投與化合物至試驗動物中、收集生物流體（例如，鼻抽吸物、咽喉檢體、痰、支氣管· :泡灌洗液、I、唾液、血液、或血清)及測試該流體之抗病毒活性而測定。於欲檢測病毒量之試樣係生物流體/臨床試樣 ⑼如’鼻抽吸物、咽喉檢體、痰、支氣管_肺泡灌洗，、尿、唾液、血液、或血清）之具體實例中，該等 :樣J含或不含於完整細胞中。得自含完整細胞的對之試樣可直接處理；至於不含完整細胞之單離物可 200823226 先於容許細胞株（例如初級細胞、轉形細胞株、病患組織試樣等）或生長培養基（例如，LB肉汁/洋菜、YT 肉汁/洋菜、企液洋菜等培養基）上培養，亦可不如此處理。細胞懸浮液可離心予以澄清，例如，室溫下，於300xg離心5分鐘，隨後於相同條件下以PBS，pH 7·4 (不含Ca++與Mg++)洗滌。可使細胞沉澱物再懸浮於小容積PBS中供分析用。含完整細胞之初級臨床單離物可與PBS混合，室溫下，於3〇〇xg離心5分鐘。使用無囷吸管尖移除界面之黏液，相同條件下，再以PBS洗滌細胞沉澱物一次。然後可使沉澱物再懸浮於小容積PBS中供分析用。主丹篮貫例中，係將本發％…口κ叉兴以病毒$染之人類對象。將發生率、嚴重性、時間長短、病毋1、致死率等與本發明化合物不存在下或寬慰劑 2在„下時以病毒感染人類對象觀察到之感染發生率、嚴重性、時間長短、病毒量、致死率等進行比較。由t，明化合物存在下，發生率、嚴重性、時間長短、病:里、致死率等之降低，可證明本發明化合物之抗 =母活f·生。可使用此項技藝中已知之先前敘述者）敎對象之抗·㈣活性。（例如附加地，式〗前藥之活體内活性可利用直接投鱼 (例σ如物1動物或人類對象、收集生物流體/臨床試樣液檢體痰、支氣管-肺泡灌洗唾液、血液、或血清）及測試該流體/臨床試 71 200823226 添加樣之抗病毒活性而測定（例如，於病毒存在下至培養細胞中）。式I前藥之代謝本發明之式I前藥必須代謝為5_胺基_3_(3，仰-核糖呋喃糖朴噻唑并卜〜嘧啶-口-以作為有效前藥之用。； Η

16 肝細胞常被用以評估化合物於動物體内可轉化的程度，一般已知此等轉化作用可能以反映整體動物新陳代謝之方式隨著得自不同物種之肝細胞而不同。參閱 Seddon Τ· ei a/·, 38(1〇)， 1657-65 (1989)。於新鮮食蟹猴肝細胞存在下，進行研究以評估式 I化合物4與5之代謝穩定性，及偵測s胺基-3_(3，_ 去氧-β-D-核糖呋喃糖基）_噻唑并[4,5-闳嘧啶-2,7_二酮（16)之形成（參閱 jnternati〇nal Publicati〇n N〇 w〇 2006/066080，其内容併入本文以資參考，ι〇9頁（其合成，實例40)與137頁（IFN-α製造））。亦評估泛昔洛韋（famciclovir)之代謝穩定性，供比較用。 72 200823226 新鮮肝細胞懸浮液之製備新鮮食蟹猴肝細胞懸浮液購自CellzDirect (Tucson，AZ)。Krebs-Henseleit 緩衝劑（KHB)購自 Sigma (St· Louis, MO) 〇以新鮮食蟹猴肝細胞之KBH溶液製備食蟹猴肝細胞懸浮液，濃度為1.25百萬個細胞/毫升。最終培養濃度（添加測試物質後）為1.0百萬個細胞/毫升。貯存溶液之製備 4與5 (10 mM)之DMSO貯存溶液之製備如下：化合物： 4 5 MW: 412.42 370.38 純度： 98% 99% 重量（毫克） 1.55 2.07 DMSO (微升） 368.3 553.3 培養於移動式96槽管中製備反應懸浮液，各管含32〇微升密度為每耄升1.25百萬個細胞之新鮮食蟹猴肝細胞懸浮液及40微升KBH。上述混合物於37(>c、95% 濕度及5% C〇2下，預培養3〇分鐘。於各管添加4〇微升10x濃度之測試物質使諸測試物質之最終濃度達到50 μΜ及1百萬/毫升細胞密度以引發反應。各管中之反應懸浮液係利用倒置該管數次予以混合。於 37Χ、95%濕度及5%C〇2下，培養諸管。 73 200823226 分析用試樣之製備於預先決定之時間點，移取50微升反應懸浮液至每槽含150微升終止溶液之96槽盤中，以終止反應。該終止溶液之組成如下：乙腈（含1微克/毫升水粉簟素作為内標準）及0.1%曱酸。以下述方式製備校正曲線：於80微升細胞懸浮液（細胞密度為125百萬/毫升）中添加10微升KBH 及10微升適當濃度化合物之KBH溶液；混合後，立即移取50微升各懸浮液至96槽盤中之150微升終止溶液中。保持所有經終止反應之試樣於溼冰上，至供進行分析前為止。然後使用桌上型Multi-Tube Vortexer (VWR Scientific Products)將其混合約 30 秒，4°C 下，於4，000 rpm (3,220 ref)離心1 0分鐘。移取清澈上澄液（100微升）至乾淨之深槽96槽盤中，氮氣下蒸發至乾，於100微升95:5水：乙腈中再組成，使用適當 LC/MS/MS方法分析測試物質之原型及代謝物。生物分析於 API3000 LC/MS/MS 儀器上，以 ESI-Positive MRM模式定量化合物。將前藥降解及產物發生之結果摘錄於下文表1中。 74 200823226 以50 μΜ_式___.1_·則時後，於食蟹猴肝細胞中產物濃度式I化合物代謝產物產物濃度 (μΜ) 4 16 19.4 5 16 31.5 泛昔洛韋噴昔洛韋 15.5 於新鮮食蟹猴肝細胞中，化合物4與5經代謝獲得對應之6-氧基代謝物j6，泛昔洛韋產生喷昔洛韋 (pencilovir) 〇動物PK實驗 1項枝☆中悉知之方法評估口服給藥後本發明化合物遞送母化合物至全身循環之能力。藉由於水性緩衝液例如PH 3或pH 7之pBS、於⑽％丙二醇溶液、或於含有增溶劑例如Crem〇ph〇r El、 =en80、或PEG彻之溶液中溶解各測試化合物，將”調配於供口服給藥之溶液中 =強飼食_ 時_自=收點(一般使用6至12個賴結’於進行試樣t之= 凍。休表W之生物分析耵方予以解 75 200823226 生物分析 2内標準（通常為水粉蕈素）之乙猜（乙猜對血漿比率為3:1)終止動物Ρκ研究或試管内研究的各試樣之一部分（通常為5〇 _八 _“Pm離心5_10分鐘。移：:^。此懸洋液於刀鐘移取部分所得上澄液至 :…進瓶中：氮氣下乾燥。將經乾燥之試樣再組咖⑽分析。（夕種偵測反應)檢測之 =動物血漿或者細胞培養基進行分析物最系列稀釋以製備校正標準。如上文動物ρκ 忒樣中所述製備供LC-MS/MS分析用之於下押淮以批次模式，使用包括研究試樣又私準。 I:及=行LC，/MS分析。整合分析比計算研i^mMs/Ms記錄’使用其波峰面積正標準之彼等反應及標準濃度帶入具有最簡線性:子?即，無、ι/χ * "χ2)之最簡方程式(亦即，線丨生或二次方程式）中，贺接受性係根據反算回的標準濃k二。校正曲線之準而言1準確性在15%之有標惟使用20%之定量下限除 ^^準y被接受，算試樣中之分析物量。校正曲吏用適：之权正曲線計 “奈克/毫升至一鳥夺線 PKtL^ 不見/毛升° 76 200823226 使用經口投與已知劑量化合物後，該母化合物之

血椠濃度-時間量變曲線計算全身循環中16之AUC (曲線下面積）。依照根據分子量之總理論16含量將 AUC常態化。丛-周邊命液單核細胞（pbmC)諉發IFN-rr 周邊血液單核細胞（PBMCs)係利用標準方法以人類血液製備，其主要由單核白血球、NK細胞、循環的樹狀細胞與T細胞以及B細胞組成。簡言之，彼等得自企塊黃層（buffy coat)，利用密度梯度離心予以純化，血塊黃層為全血之成分，含有白血球與血小板。其次，血塊黃層係利用離心全血，將分離後的混合物上層血漿與下層紅血球細胞間之薄米黃層單離而製備。 P B M C純化新近收集之供者血塊黃層係得自San Diego Blood Bank。實質上如廠商之實驗流程所述，使用 histopaque_l〇77梯度（Sigma)，自血塊黃層單離 PBMCs。移取血塊黃層至5〇毫升離心管中，添加pBS 至總容積為35毫升。接著放置1〇毫升 histopaque-1077於各管底部，然後於259 x g，室溫下，在5804 R離心機（Eppendorf)中不停地離心3〇分鐘。移出各管上方之PBS層，丟棄；將血塊黃層移至新管中。以PBS使總容積補足50毫升，然後於 259 xg，室溫下，離心諸管1〇分鐘。以此方式將細 77 200823226 胞再洗條3次。然後使細胞（PBMC)沉澱物再懸浮於3〇_4〇毫升完全（RPMH640)培養基中。以25或75父1〇6^細胞/毫升完全培養基之濃度接種PBMCs(分別及 3x接種），於進行24小時化合物暴露之前，令其靜置隔仪。接著收集細胞與培養基，室溫下，在微量離心機（Eppendorf)中，於735 χ g離心5分鐘，上澄液利用IFN-α ELISA進行分析。經由選定途徑投與時，式j前藥證明有利之妳口遞送特性及誘發免疫反應之能力，可與文獻上敘ς的化合物之類似實驗結果進行比較。茲將下述文獻之内谷併入本文以貧參考：美國專利案與 4,880,784、及2005年12月16日提出申請之美國專利申請案10/861，430 (美國專利申請案公告編號us 2^^5/0070556)與11/304,691，彼等尤其是揭示衣薩瑞賓（isatoribine)之IFN-a誘發作用。須瞭解的是，前述說明書為本質上之例示與解釋，意欲闞明本發明及其較佳具體實例。經由例行實驗方法，熟習此項技藝者將認知，於不偏離本發明精神下可進行明顯可見之修飾與變化。因此，本發明不擬由上文說明書所界定，惟係由下文申請專利範圍及其對等物所界定。 78

Claims

200823226 十、申請專利範圍： h一種具下式I之化合物

式中 R1 為 nh2 或-nch=nr6r7， R2 為 H、on、或-OR5， R3 為 OH、-oqCOCVCu 烷基、-〇c〇2R5、 -〇C(0)NR6R7、或消旋性、L-、或D_胺基酸基團 -oc(o)chr8nhr9， R4 為 OH、-OCHCOCVCu 烷基、-OCC^R5、 -〇C(0)NR6R7、或消旋性、L_、或E)_胺基酸基團 _〇C(0)CHR8NHR9， R5為-CVC7烷基， R6與R7獨立地為-Ci-C7烷基或和與彼等連接之氮原子一起形成5或6員雜環， R8為Η或-(VC7烷基， R9 為 H、-Ci-C?烧基、-C(0)R5、或-C02R5，其中 R3 或 R4 至少一者為-〇C02R5、-0C(0)NR6R7、或 79 200823226 消旋性、L_、或D-胺基酸基團_〇c⑼⑶…丽化9，其中上述烧基視需要被選自於下之丨至4個取代基取代：氫、烷基胺、胺基、芳基、環烧基、雜環基、 CVC6 烧基、CVC6 i 烧基、Ci_c6 經烧基、Ci-C6 烧氧基、CVC6烷基胺、CVC6二烷基胺、c2-c6 烯基、或Cs-C6炔基（其中各者可被一或多個雜原子中斷）、羧基、氰基、鹵基、經基、 Μ基、酮基、硫烧基、烷基）、_C(〇)2·(芳基）、 -C(0)2-(環烷基）、-C(0)2-(雜環基）、鹵烷基）、-0-芳基、-0-雜環基、 -NHC(0)-(C!-C6 > -NHC(0)-(C!-C6 ^ 基）、-NHC(0)-(芳基）、-NHC(0)-(環烷基）、 -NHC(0)-(雜環基）、-NHSiOh-CCVC^ 烷基）、 200823226 -nhs(o)2·(芳基）、捕s(〇M環烷基）、與 _nhs(o)2_(雜環基），其中上述各取代基可進一步視需要被選自於下之i至5個取代基取代：胺基、 Cl-C6烷基胺、CVC6二烷基胺、〇1-(：6烷基、C1-C6烷氧基、CVC6烯基、CVC6羥基、與羥烷基，各者視需要被氰基、鹵基、與硝基取代，或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或立體異構物。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl為 NH2。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R2為Η 或OH 〇 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中r3為 -0C02R5 或-〇C(〇)NR6R7 及 R4 為、 -〇C(0)Ci-Ci8 烧基、-oco2r5、或-0C(0)NR6R7。 5·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中r4為 -〇C02R5 或-〇C(〇)NR6R7 及 R3 為、〇C(0)CVC18 烷基、-oco2r5 或-oc(o)nr6r7。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，係選自·· 200823226

—種醫藥組成物，其含有醫藥上可接受之载劑及根據申請專利範圍第1項之化合物。種於病患中調節細胞介素活性之方法，該方法包括投與該病患治療或預防有效量之如申請專利範圍第1項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶染之方法，該效量之如申請、種於病患中治療c型肝炎病毒感方法包括投與該病患治療或預防有專利範圍第1項之化合物。 :種治療有其需要的哺乳動物增殖相關疾病之方 ’該方法包括投與該哺乳動物治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 U·如申請專利範圍第10項之方乃忐其中該疾病為異 82 200823226 常細胞生長。 12.如申請專利範圍第11項之方法，其中該疾病為癌症0 83 200823226 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：