TW200819450A

TW200819450A - Azetidinone derivatives and methods of use thereof

Info

Publication number: TW200819450A
Application number: TW096134360A
Authority: TW
Inventors: Robert G Aslanian; Chad E Bennett; Duane A Burnett; Tin-Yau Chan; Eugenia Y Kiselgof; Chad E Knutson; Joel M Harris; Brian A Mckittrick; Anandan Palani; Elizabeth M Smith; Henry M Vaccaro; Dong Xiao; Hyunjin Kim
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-09-15
Filing date: 2007-09-14
Publication date: 2008-05-01
Also published as: US20080076751A1; WO2008033464A3; JP2010503677A; EP2061792A2; CA2663502A1; CN101583612A; AR063219A1; MX2009002921A; WO2008033464A2; US7884080B2

Description

200819450 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本么明關於氮雜環丁酮衍生物、包括氮雜環丁 _衍生物之組合物、及治療或預防脂質代謝疾病、疼痛、糖尿病、笞病症脫髓勒作用或非酒精性脂肪肝疾病之方法，包括對病患投予有效量之氮雜環丁酮衍生物。【先前技術】 Γ

C 十治療慢性疼痛，尤其是發炎及神經疼痛為尚未符合醫學而東之項域。神經痛係導致涉及痛覺敏化作用的神經元過度激化之神經傷害β Τ_電流（T_currents)存在於疼痛路徑之、申、盈元中τ_型#5通道阻斷劑於臨床前之神經疼痛模型中有效。瞬時受體電位V1(TRpVl)為非特定之陽離子通道，其活化作用會導致疼痛，尤其是發炎性疼痛，及痛覺過敏 (hyperalgesia) ’且在咳嗷及膀胱功能上扮演一角色。第Η型糖尿病（亦稱為非胰島素相關性糖尿病）為逐漸發 f之^病’其特徵為受損之葡萄糖代謝導致血糖量升高。羅心第II型糖尿病之病患呈現受損之姨腺卜細胞功能而導致胰腺β'細胞無法回應高血糖之訊號分泌適量姨島素，且對胰島素仙於其餘組織具有抗性（胰島素抗性）。第II型糖尿病之既有療法著眼於反轉胰島素抗性（reverse insulin resistance)、控制腸内葡萄糖吸收、使肝臟葡萄糖產出正常化且改善β_細胞之葡萄糖感知及姨島素分泌。磺酿基腺類口服抗高血糖藥劑可促進自胰腺β-膜島細胞分泌膜島素’但因其作用與葡萄糖量無關，因此具有造成低血 124548.doc 200819450 醣症之潛在性。抗高血糖藥劑包含：藉由抑制糖質生成作用降低肝臟葡萄糖產生之胰島素敏化劑；抑制複合碳水化合物分解因而延緩葡萄糖吸收並降低飯後葡萄糖及胰島素峰值之α-糖苷酶抑制劑；及改善胰島素作用且降低胰島素抗性之噻唑啶二酮。隨時間經過約一半之第π型糖尿病病患喪失其對此等藥劑之反應。由於目前治療上之缺點，因此咼度需要第II型糖尿病之新穎療法。 GPR119為主要表現在胰腺β_胰島細胞中之構成上活性之G-蛋白質。藉激動劑使gpri 19活化將以與葡萄糖無關之方式增加胰島素自胰腺β-膜島細胞之釋出。因此GPR1 1 9 之激動劑提供使第II型糖尿病患者反應於飯後血液葡萄糖量升高而使血液葡萄糖量正常化之潛能，但並不預期刺激飯前或禁食狀態之胰島素釋出。類-尼曼-皮克（Niemann_Pick-like) Cl (NPC1L1)已被確認為膽固醇吸收之重要調節劑。已確定膽固醇吸收抑制劑伊替脈（ezetimibe)可標把 NPC1L1。已揭示以氮雜環丁酮衍生物治療脂質代謝疾病、糖展病、血管病症、脫髓鞘作用及非酒精性脂肪肝疾病。抑制小腸中膽固醇吸收之氮雜環丁酮衍生物為本技藝中所習知且敘述於例如 US RE 37,721 ; US 5,631，356 ; US 5,767，115 ; US 5,846,966 ; US 5,698,548 ; US 5,633,246 ; US 5,656,624 ； US 5,624,920 ； US 5,688,787 ； US 5,756,470 ; US 公開號 2002/0137689 ; WO 02/066464 ； WO 95/08522及WO 96/19450中。前述公報各併入本文供參考。 124548.doc 200819450 本技藝顯示此等化合物可經由單獨投予此等化合物或與第矛匕口物如膽ϋ #生物合成抑制劑—起投藥而用於治療例如冠狀動脈粥樣硬化疾病❶ 、 w〇2〇_217敘述治療血脂異常之合併療法，包括组合投予抗肥胖劑與抗血脂異常劑。w〇2〇〇4/"〇375敘述治療糖尿病之合#療法’包括組合投予抗肥胖劑與抗糖尿病劑。US 2_/〇122〇33敘述治療肥胖之合併療法，包括组合投予食《制劑及/或代謝速率促進劑及/或營養吸收抑制劑。US 2004/0229844敘述治療動脈粥狀硬化之合併療法，包括組合投予菸鹼酸或其他菸鹼酸受體激動劑及Dp受體拮抗劑。亦已知-種經由投予有效量之治療組合物以治療哺乳動物非酒精性脂肪肝疾病之方法，該治療組合物包括至少一種膽固醇降低劑及/或至少一種Ha受體拮抗劑/ = 激動劑。【發明内容】本發明係關於氮雜環丁酮衍生物、包括氮雜環丁酮衍生物之組合物、及使用氮雜環丁酮衍生物之方法。據此，本發明之一目的係提供一種具有下式之化合物： RXN—(R\ I .R3 __ (I) 及其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構 124548.doc 200819450 物，其中： R1為Η、烧基、芳基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基烧基、二苯基甲基、環烷基烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或-伸烷基-C(0)N(烷基）2，其中烷基、芳基或雜芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：_(C=N-0-烷基）CH3、-NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、_S02NH2、_S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH 、-鹵基、-CN、-烷氧基、-C(0)0-烷基、-S(O)烷基、-SO2-烷基或-P(0)(0-烷基）2，且芳基可進一步視情況且獨立經一或多個烷基取代； R2為Η、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、R6-A-、烷基-0_C(0)-、 (烷基）2N_伸烷基-C(O)-、（烷基）2-n-c(o)-伸烷基-c(o)-、 CN-伸烷基-C(O)-、烷基-Ο-伸烷基-C(O)-、烷基-C(O)-伸烷基-C(O)-、烷基-C(0)_NH_伸烷基-C(O)-、烷基-NH-C(〇)-、芳基-NH-C(O)-、烷基-O-C(O)-伸烷基-C(O)、烷基-O-C(O)·伸環烷基-伸烷基-、NH2-C(0)-NH-伸烷基-C(O)-、NH2-C(0)-伸烷基-C(O)-、烷基-C(0)-NH-伸烷基-S-伸烷基-c(o)-、烷基-o_c(o)-伸烷基-C(O)-、烷基-S-伸烷基-C(O)-、烷基-C(O)-伸環烷基-伸烷基-c(o)-、烷基-S-伸烷基-、（-NHC(O)烷基）-C(0)-、烷基（-C(O)O 烷基）-NH-C(O)-或-C(O)-伸烷基-N(R6)2-;或烷基 _S-伸烷基（-NHC(O) 烷基）-C(O)-，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(C=N-0-烷基）CH3、-NH-C(0)NH_烷 124548.doc -10- 200819450 基、-C(0)NH2、-CN、-C(0)NH-烷基、-C(0)0-烷基、-C(0)H、-C(0)0H、-NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、 -NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、-鹵基、鹵烷基、-CN、-烷氧基、-C(0)0-烷基、-S(O)烷基、-S02-烷基或-P(0)(0-烷基）2，且芳基可進一步視情況且獨立經一或多個烷基取代； R3為Η、烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、ΝΗ-芳基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基羰基、芳基氧基、環烷基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜芳基烷氧基、雜芳基氧基或雜芳基磺醯基，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(C=N-0-烷基）CH3、-NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、_NC(0)N(烷基）2 、-so2nh2、-so2nh(烷基）、-so2n(烷基）2、-CF3、-OH、 -鹵基、_CN、_烷氧基、_C(0)0-烷基、-S(O)烷基、-S02-烷基或-P(0)(0-烧基）2，且芳基可視情況且獨立經一或多個烷基取代，且雜芳基可視情況且獨立經一或多個芳基或雜芳基取代；各次出現之R4及R5獨立為-C(R7)2-，其中一個R4基之環碳原子及一個R5基之環碳原子可視情況以-CH2-CH2-基結合在一起；各次出現之R6獨立為烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、苯并稠合之環烷基、苯并稠合之雜環烷基或苯并稠合之雜環烯 124548.doc -11 · 200819450 基；各次出現之R7獨立為-Η、-烷基、-CN或_OH ; A 為-C(O)-、-OC(O)·、-伸烷基-C(O)-、-0·伸烷基-C(O)-、-C(O)-伸烷基-C(O)-、-C(0)_NHCH2-C(0)-、-C(0)-N(烷基）-ch2-c(o)-、-伸烷基-、-伸烯基-、-伸烯基_c(o)-、 Δ 、-O-C(O)-伸烷基-C(O)-、-伸環烷基-NH-C(O)- 、-NHC(O)-、-伸烷基-NHC(O)-、-伸烷基-C(0)NH-伸烷 f ' 基-C(O)·、-伸烷基-C(0)NH_ 伸烷基-C(O)-、-C(0)-NH-伸烷基-C(O)-、-伸烷基-O-伸烷基-C(O)-、-伸烷基（烷氧基）-C(O)-或-S-伸烷基-C(O)-，其中A基係經由C(O)端基與其所附接之氮原子結合； u為範圍自0至3之整數；且 v為範圍自0至3之整數；因而u與v之總和為3至5 ; 因而式（I)之化合物不為下列之式（IA)、（IB)、（1C)或（ID) 之化合物：

其中R1及R2係如下表1所述使用"X”表示者，且分別定義於下表5及6中。 124548.doc -12- 200819450 表1

R2^^1 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 1 X X X X X X X X X X X X 2 X X X X X X X X 3 X X X X X X X X 4 X X X X X X X X X X X 5 X X X X X X 6 X X X X X X X X X X X X 7 X X X X X X X X 8 X X X X X X X X X X X 9 X X X X X X 10 X X X X X X X X 11 X X X X X X X X 12 X X X X X X X X 13 X X X X X 14 X X X X X X X X 15 X X X X X X X X 16 X X X X X X X X 17 X X X X X X X 18 X X X X X X X X 19 X X X X X X X X 20 X X X X X X X X 21 X X X X X X X X 22 X X X X X X X X X X X X 23 X X X X X X X X 24 X X X X X X X X 25 X X X X X X X X 26 X X X X X X X X X X X X 27 X X X X X X X X 28 X X X X X X X X X X X X 29 X X X X X X X X 30 X X X X X X X X X 31 X X X X X X X X 32 X X X X X X X 33 X X X X X X X 34 X X X X X X X X 35 X X X X X X X X X X X X 36 X X X X X X X X 37 X X X X X X X X 38 X X X X X X X X X X X X 39 X X X X X X X X 124548.doc 13- 200819450 表ι(續)

124548.doc -14- 200819450 表ι(續)

1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 79 X X X X X X X X 80 X X X X X X X X 81 X X X X X X X X 82 X X X X X X X X 83 X X X X X X X X 84 X X X X X X X X 85 X X X X X X X X 86 X X X X X X X X 87 X X X X X X X X 88 X X X X X X X X 133 X X X X X X X X X X 134 X X X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X X X 136 X X X X X X X 137 X X X X X X X X X X X X 138 X X X X X X X X X X 139 X X X X X X 140 X X X X X X X 141 X X X X X X X 142 X X X X X X X X 143 X X X X X X X X X X X X 144 X X X X X X X X 145 X X X X X X X X 146 X X X X X X X X X X X X 147 X X X X X X X X X X X X 148 X X X X X X X X X X X 149 X X X X X X X 150 X X X X X X X X X X X X 151 X X X X X X X X 152 X X X X X X X X 153 X X X X X X X X X X X X 154 X X X X X X X X X X X X 155 X X X X X X X X 156 X X X X X X X X 124548.doc 15- 200819450 表ι(續)

R2^^1 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 157 X X X X X X X X 158 X X X X X X X 159 X X X X X X X 160 X X X X X X X X 161 X X X X X X X X 162 X X X X X X X X 163 X X X X X X X X X X X X 164 X X X X X X X X 165 X X X X X X X X 166 X X X X X X X X 167 X X X X X X X X 168 X X X X X X X X 169 X X X X X X X X 170 X X X X X X X X 171 X X X X X X X 172 X X X X X X X X X X X X 173 X X X X X X X X 174 X X X X X X X 175 X X X X X X X 176 X X X X X X X X 177 X X X X X X X X X X X X 178 X X X X X X X 179 X X X X X X X X X X X X 180 X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X X X X X 185 X X X X X X X 186 X X X X X X X X X X X X 187 X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X X X 189 X X X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X X 124548.doc -16- 200819450 表ι(續)

R2\^i 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 196 X X X X X X X X X X X 197 X X X X X X X X X X X X 198 X X X X X X X 199 X X X X X X X X X 200 X X X X X X X X X X X 201 X X X X X X X X X X X X 202 X X X X X X X X X X X X 203 X X X X X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X X X 205 X X X X X X 206 X X X X X X 207 X X X X X X 208 X X X X X X X X 209 X X X X X 213 X X X X X 214 X X X X X X X 210 X X X X X X X X X X 211 X X X X X 215 X X X X X X X X 216 X X X X X X X X 212 X X 217 X X X X X X X X X X X 218 X X X X X X X X X X X 219 X X X X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X X 223 X X X X X 224 X X X X X 225 X X X X 233 X X 227 X X X X X X X X 228 X X X X X X X 230 X X X X X X X 232 X X X X X X 229 X X X X X X 231 X X X X X 234 X X X X X X 226 X X X X X X X 124548.doc -17- 200819450 表ι(續)

1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 235 X 236 X X X X 237 X X X X 238 X X X X 239 X X X X 240 X X X X 242 X X X X 243 X X X X 244 X X X X 245 X X X X 246 X X X X 247 X X X X 248 X X X X 249 X X X X 250 X X X X 299 X X X X 251 X X X X 300 X X X 252 X X X X 253 X X X X 254 X X X X 255 X X X X 256 X X X X 257 X X X X 258 X X X X 259 X X X X 260 X X X X 261 X X X X 262 X X X X 263 X X X X 264 X X X X 265 X X X X 266 X X X X 267 X X X X 268 X X X X 269 X X X X 270 X X X X 271 X X X X 272 X X X X 124548.doc -18- 200819450 表ι(續)

1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 273 X X X X 274 X X X X 276 X X X X 277 X X X X 278 X X X X 279 X X X X 280 X X X X 281 X X X X 282 X X X X 283 X X X X 285 X X X X 286 X X X X 287 X X X X 288 X X X X 289 X X X X 290 X X X X 291 X X X X 292 X X X X 293 X X X X 294 X X X X 295 X X X X 296 X X X X 297 X X X X 298 X X X X 241 X X X 303 X X X 284 X X X 301 X X 275 X X 302 X X 304 X X 305 X X 334 X X X X X 360 X X X X 335 X X X X X 336 X X X X X 337 X X X X X 338 X X X X X 339 X X X X 124548.doc -19- 200819450 表ι(續) Ο

1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 340 X X X X X 341 X X X X X 342 X X X X X 343 X X X X X 344 X X X X X 345 X X X X X 346 X X X X 347 X X X X X 348 X X X X X 349 X X X X X 350 X X X X X 351 X X X X X 352 X X X X X 353 X X X X X 354 X X X X X 355 X X X X X 356 X X X X 361 X X X X 362 X X X X 357 X X X X X 358 X X X X X 359 X X X X X 363 X X X 364 X X X X X X X X X X X X 365 X X X X X X X X X X X X 366 X X X X X X X X X X X X 367 X X X X X X X X X X X X 368 X X X X X X X X X X X X 369 X X X X X X X X X X X X 370 X X X X X X X X X X X X 371 X X X X X X X X X X X X 372 X X X X X X X X X X X X 373 X X X X X X X X X X X X 374 X X X X X X X X X X X X 375 X X X X X X X X X X X 376 X X X X X X X X X X X X 377 X X X X X X X X X X X 378 X X X X X X X X X X X X 379 X X X X X X X X X X X X 124548.doc -20- 200819450 表ι(續)

1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 380 X X X X X X X X X X X X 381 X X X X X X X X X X X X 382 X X X X X X X X X X 383 X X X X X X X X X X X X 384 X X X X X X X X X X X X 385 X X X X X X X X X X X X 386 X X X X X X X X X X X X 387 X X X X X X X X X X X X 388 X X X X X X X X X X X X 389 X X X X X X X X X X X X 390 X X X X X X X X X X X X 391 X X X X X X X X X X X X 392 X X X X X X X X X X X X 393 X X X X X X X X X X X 394 X X X X X X X X X X X X 395 X X X X X X X X X X X 396 X X X X X X X X X X X 397 X X X X X X X X X X X X 398 X X X X X X X X X X X X 399 X X X X X X X X X X X X 400 X X X X X X X X X X X X 401 X X X X X X X X X X X X 402 X X X X X X X X X X X X 403 X X X X X X X X X X X X 404 X X X X X X X X X X X X 405 X X X X X X X X X X X X 406 X X X X X X X X X X X X 407 X X X X X X X X X X X X Cl

其中R1及R2係如下表2所列般使用”X”表示者，且分別定義 124548.doc -21 - 200819450 於下表5及6中。表2

124548.doc -22- 200819450 表2(續）

124548.doc -23- 200819450 表2(續）

R2\^R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 79 X X X X X X X 80 X X X X X X X 81 X X X X X X X 82 X X X X X X X 83 X X X X X X X 84 X X X X X X X 85 X X X X X X X 86 X X X X X X X 87 X X X X X X X 88 X X X X X X X X 133 X X X X X X X X X 134 X X X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X 136 X X X X X X X 137 X X X X X X X X X X X 138 X X X X X X X X X X 140 X X X X X X 141 X X X X X X 142 X X X X X X X 143 X X X X X X X X X X 144 X X X X X X 145 X X X X X X X 146 X X X X X X X X X X X 147 X X X X X X X X X X X 148 X X X X X X X X X X X 150 X X X X X X X X X X 151 X X X X X X 152 X X X X X X X 153 X X X X X X X X X X 154 X X X X X X X X X 155 X X X X X X 156 X X X X X X 157 X X X X X X 159 X X X X X X 124548.doc 24- 200819450 表2(續）

1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 160 X X X X X X 161 X X X X X X 162 X X X X X X X 163 X X X X X X X X X 164 X X X X X X 165 X X X X X X 166 X X X X X X 167 X X X X X X 168 X X X X X X 170 X X X X X X X 172 X X X X X X X X X X 173 X X X X X X 176 X X X X X X 139 X X X X 149 X X X X 158 X X X X 169 X X X X X 171 X X X X X 174 X X X X X 175 X X X X X 177 X X X X X X X X X X X X 179 X X X X X X X X X X X 180 X X X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X X X 185 X X X X X X X X X X 209 X X X X X X X X X 186 X X X X X X X X X X X 187 X X X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X X 189 X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X 124548.doc -25- 200819450 表2(續） Γ

R2^^R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 196 X X X X X X X X X X 197 X X X X X X X X X X X 198 X X X X X X X X X 201 X X X X X X X X X X X 202 X X X X X X X X X X X 203 X X X X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X X 205 X X X X X X X 210 X X X X X X X X X X X 206 X X X X X X 207 X X X X X X X 208 X X X X X X X X X 178 X X X X X 212 X X X X X X 215 X X X X X X X X X 199 X X X X 200 X X X X X X X X X X 213 X X 214 X X X X X X X 211 X X X X X X 216 X X X X X X X X 217 X X X X X X X X X X 218 X X X X X X X X X X 226 X X X X X X X X X X 219 X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X 227 X X X X X X X X 228 X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X 229 X X X 223 X X X X X X X X X X 224 X X X X X X X 234 X X X X 233 X X X X 230 X X X 232 X X X X X X 225 X X X X X X X 236 X X X X X 124548.doc -26- 200819450 表2(續） C,

R2^^R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 231 X X X 237 X X X X 238 X X X X 239 X X X X 240 X X X X 241 X X X 242 X X X X 243 X X X X 244 X X X X 245 X X X X 246 X X X X 301 X 247 X X X X 248 X X X X 249 X X X X 250 X X X X 299 X X X 251 X X X X 300 X X 252 X X X X 253 X X X X 254 X X X X 255 X X X X 256 X X X 257 X X X X 258 X X X X 259 X X X X 260 X X X X 261 X X X X 262 X X X X 263 X X X X 264 X X X X 265 X X X X 266 X X X X 267 X X X X 268 X X X X 269 X X X X 270 X X X X 271 X X X X 124548.doc -27- 200819450 表2(續）

R2^\R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 272 X X X X 273 X X X X 274 X X X X 275 X 276 X X X X 277 X X X X 278 X X X X 279 X X X X 280 X X X X 302 X 281 X X X X 282 X X X X 303 X X 283 X X X X 304 X X 284 X X X X 285 X X X X 286 X X X X 287 X X X X 288 X X X X 289 X X X X 290 X X X X 291 X X X X 292 X X X X 293 X X X X 294 X X X X 295 X X X X 296 X X X X 305 X 297 X X X X 298 X X X X 312 X X X 324 X X X 334 X X X X X 360 X X X X X 335 X X X X X 336 X X X X X 337 X X X X X 338 X X X X X 339 X X X X X 124548.doc -28- 200819450 表2(續）

R2\^R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 340 X X X X X 341 X X X X X 342 X X X X X 343 X X X X X 344 X X X X X 345 X X X X X 346 X X X X X 347 X X X X X 348 X X X X X 361 X X X X X 349 X X X X X 350 X X X X X 351 X X X X X 352 X X X X X 363 X X X X 353 X X X X X 354 X X X X X 355 X X X X X 356 X X X X X 362 X X X X X 357 X X X 358 X X X X X 359 X X X X X 364 X X X X X X X X X X X X 365 X X X X X X X X X X X X 366 X X X X X X X X X X X X 367 X X X X X X X X X X X X 368 X X X X X X X X X X X X 369 X X X X X X X X X X X X 370 X X X X X X X X X X X X 371 X X X X X X X X X X X X 372 X X X X X X X X X X X X 373 X X X X X X X X X X X X 374 X X X X X X X X X X X X 375 X X X X X X X X X X X X 376 X X X X X X X X X X X X 377 X X X X X X X X X X X X 378 X X X X X X X X X X X X 379 X X X X X X X X X X X X 380 X X X X X X X X X X X X 124548.doc -29- 200819450

表2(續） R2^-^R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 381 X X X X X X X X X X X X 382 X X X X X X X X X X X X 383 X X X X X X X X X X X X 384 X X X X X X X X X X X X 385 X X X X X X X X X X X X 386 X X X X X X X X X X X X 387 X X X X X X X X X X X X 388 X X X X X X X X X X X X 389 X X X X X X X X X X X X 390 X X X X X X X X X X X X 391 X X X X X X X X X X X X 392 X X X X X X X X X X X X 393 X X X X X X X X X 394 X X X X X X X X X X 395 X X X X X X X X X 396 X X X X X X X X X X 397 X X X X X X X X X X 398 X X X X X X X X X X X 399 X X X X X X X X X X X X 400 X X X X X X X X X X X 401 X X X X X X X X X X X 402 X X X X X X X X X X X X 403 X X X X X X X X X X X X 404 X X X X X X X X X X X X 405 X X X X X X X X X X X X 406 X X X X X X X X X X X X 407 X X X X X X X X X X X X

其中R1及R2係如下表3所述使用”X”表示者，且分別定義於下表5及6中。 124548.doc •30- 200819450 表3

R^NvRI 1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 177 X X X X X X 178 X X X X X 179 X X X X 180 X X X X X X 181 X X X X X 182 X X X X X X X 183 X X X X X X X 184 X X X X X X 185 X X X 186 X X X X X X 187 X X X X 188 X X X X X X X X 189 X X X X 190 X X X X X X X 191 X X X X X X 192 X X X X X X 193 X X 194 X X X X X X X 195 X X X X X 196 X X X 197 X X X X X X 198 X X 199 X X X 200 X X 201 X X X X X X 202 X X X 203 X X X X 204 X X X X X X X 205 X X 207 X 208 X X 209 X X 210 X X X X 211 X X 212 X 213 X X X 214 X 215 X X X 216 X X X 124548.doc -31 - 200819450 表3(續）

R2^\R1 1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 26 X X X X X X X X X X 30 X X X X X X X X 38 X X X X X X X X X X 43 X X X X X X X X X X 52 X X X X X X X X X X 63 X X X X X X X X X X 68 X X X X X X X X X X 217 X X X X X X 218 X X X X 219 X X 220 X X X X X X 221 X X X 222 X X X X X X X 223 X 224 X 225 X 226 X X X 227 X X X X X X 228 X X 229 X X X X 230 X X X X 231 X 232 X X X X 233 X 234 X X X X X X 236 X X 237 X X X X X X X X X X 238 X X X X X X X X X X 239 X X X X X X X X X X 240 X X X X X X X X X 241 X X X X X X X X X X 242 X X X X X X X X X X 243 X X X X X X X X X X 244 X X X X X X X X X X 245 X X X X X X X X X X 246 X X X X X X X X X X 247 X X X X X X X X X X 248 X X X X X X X X X X 124548.doc -32- 200819450 表3(續）

1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 6 X X X X X X X X X X 8 X X X X X X X X X X 22 X X X X X X X X X X 28 X X X X X X X X X X 56 X X X X X X X X X X 76 X X X X X X X X X X 249 X X X X X X X X X X 250 X X X X X X X X X X 251 X X X X X X X X X X 252 X X X X X X X X X X 253 X X X X X X X X X X 254 X X X X X X X X X X 255 X X X X X X X X X X 256 X X X X X X X X X X 257 X X X X X X X X X X 258 X X X X X X X X X X 259 X X X X X X X X X X 260 X X X X X X X X X 261 X X X X X X X X X X 262 X X X X X X X X X X 263 X X X X X X X X X 264 X X X X X X X X X X 265 X X X X X X X X X X 266 X X X X X X X X X X 267 X X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X X 272 X X X X X X X X X X 273 X X X X X X X X X 274 X X X X X X X X X X 275 X X X X X 276 X X X X X X X X X X 277 X X X X X X X X X X 278 X X X X X X X X X X 279 X X X X X X X X X X 280 X X X X X X X X X X 281 X X X X X X X X X X 124548.doc -33- 200819450 表3 (續）

R2^\R1 1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 1 X X X X X X X X X X 4 X X X X X X 35 X X X X X X X X X X 55 X X X X X X X X X 67 X X X X X X X X X X 72 X X X X X X X X X 282 X X X X X X X X X X 283 X X X X X X X X X X 284 X X X X X X X X 285 X X X X X X X X X X 286 X X X X X X X X X X 287 X X X X X X X X X X 288 X X X X X X X X X X 289 X X X X X X X X X X 290 X X X X X X X X X 291 X X X X X X X X X X 292 X X X X X X X X X X 293 X X X X X X X X X X 294 X X X X X X X X X 295 X X X X X X X X X X 296 X X X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X X X 299 X X X X X X X X 300 X X X X X X X 301 X X X X X 302 X X X X 303 X X X X X X X X 304 X X X X X X X X 305 X X X X 124548.doc 34- 200819450 表3(續）

1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 146 X X X X X X X X X 147 X X X X X X X X X 148 X X X X X X X X X 334 X X X X X X X X X 335 X X X X X X X X X 133 X X X X X 134 X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X 137 X X X X X X X X X 138 X X X X X X X X X 143 X X X X X X X X X 150 X X X X X X X X 153 X X X X X X X X X 154 X X X X X X X X 163 X X X X X X X X X 172 X X X X X X X X 336 X X X X X X X X 337 X X X X X X X X 338 X X X X X X X X X 339 X X X X X X X 340 X X X X X X X X 341 X X X X X X X X X 342 X X X X X X X X X 343 X X X X X X X X X 344 X X X X X X X X X 345 X X X X X X X X X 346 X X X X X X X X X 347 X X X X X X X X X 348 X X X X X X X X X 349 X X X X X X X X X 350 X X X X X X X X X 351 X X X X X X X X X 352 X X X X X X X X X 353 X X X X X X X X X 354 X X X X X X X X X 355 X X X X X X X X X 356 X X X X X X X X X 357 X X X X X X 358 X X X X X X X X X 124548.doc -35- 200819450 表3(續）

1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 359 X X X X X X X X X 360 X X X X X X X 361 X X X X X X 362 X X X X X X X 363 X X X 364 X X X X X X X X X X X 365 X X X X X X X X X X X 366 X X X X X X X X X X X 367 X X X X X X X X X X X 368 X X X X X X X X X X X 369 X X X X X X X X X X X 370 X X X X X X X X X X X 371 X X X X X X X X X X X 372 X X X X X X X X X X X 373 X X X X X X X X X X X 374 X X X X X X X X X X X 375 X X X X X X X X X X X 376 X X X X X X X X X X X 377 X X X X X X X X 378 X X X X X X X X X X X 379 X X X X X X X X X X X 380 X X X X X X X X X X X 381 X X X X X X X X X X X 382 X X X X X X X X X X X 383 X X X X X X X X X X X 384 X X X X X X X X X X X 385 X X X X X X X X X X X 386 X X X X X X X X X X X 387 X X X X X X X X X X X 388 X X X X X X X X X X X 389 X X X X X X X X X X X 390 X X X X X X X X X X X 391 X X X X X X X X X X X 392 X X X X X X X X X X 393 X X X X X X X X 394 X X X X X X 395 X X X X X X X X X 396 X X X X X X X X 397 X X X X X X X X X 398 X X X X X X X X X 399 X X X X X X X X X X X 400 X X X X X X X X X X X 401 X X X X X X X X X 402 X X X X X X X X X X X 124548.doc -36- 200819450 表3(續）

1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 403 X X X X X X X X X X 404 X X X X X X X X X X 405 X X X X X X X X X X 406 X X X X X X X X X X 407 X X X X X X X X X X

其中R1及R2係如下表4所列般使用”X”表示，且分別定義於下表5及6中。 124548.doc 37- 200819450 表4

124548.doc -38- 200819450 f 表4(續）

124548.doc -39- 200819450 表4(續）

R2^^R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 80 X X X X X 81 X X X X X 82 X X X X X 83 X X X X X 84 X X X X X 85 X X X X X 86 X X X X X 87 X X X X X 88 X X X X X 133 X X X X X X X X X X 134 X X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X X X 137 X X X X X X X X X X 138 X X X X X X X X X X X 139 X X X X X 140 X X X X X X 141 X X X X X 142 X X X X X X 143 X X X X X X X X X X X 144 X X X X X X 145 X X X X X X 146 X X X X X X X X X X X 147 X X X X X X X X X X X 148 X X X X X X X X X X X 149 X X X X X X 150 X X X X X X X X X X X 151 X X X X X X 152 X X X X X X 153 X X X X X X X X X X X 154 X X X X X X X X X 155 X X X X X X 156 X X X X X X 157 X X X X X X 158 X X X X X X 124548.doc 40- 200819450 表4(續）

R2^-^R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 159 X X X X X X 160 X X X X X X 161 X X X X X X 162 X X X X X X 163 X X X X X X X X X X X 164 X X X X X X 165 X X X X X X 166 X X X X X X 167 X X X X X X 168 X X X X X X 169 X X X X X X 170 X X X X X X 171 X X X X X X 172 X X X X X X X X X X X 173 X X X X X X 174 X X X X X X 175 X X X X X X 176 X X X X X X 136 X X X X 177 X X X X X X X X 178 X X X X X X X 179 X X X X X X X 180 X X X X X X 181 X X X X X X X 211 X X X X X 182 X X X X X X X X X 183 X X X X X X X 184 X X X X X X X X 212 X X X X 185 X X X X X 186 X X X X X X X 187 X X X X X 188 X X X X X X X X X X 189 X X X X X X X 190 X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X 192 X X X X X X X 194 X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X 124548.doc -41 - 200819450 表4(續）

R2^^R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 196 X X X X X X 197 X X X X X X X X 198 X X X X X 199 X X X 200 X X X X X X 201 X X X X X X X X X 202 X X X X X X 203 X X X X X X X 204 X X X X X X X X X 207 X X X X X 208 X X X X X 214 X X X X 210 X X X X X X 215 X X 193 X X X 205 X X X X 206 X X X 209 X X X 216 X X X 217 X X X X X X X X X 218 X X X X X X X 226 X X X X X 220 X X X X X 221 X X X X X X X X 230 X X X 222 X X X X X X 223 X X X X X 224 X X X X 231 X X X X X 225 X X X X X 229 X X X X X X 234 X X X X 219 X X X X 227 X X X X 228 X X X X 236 X X X X 232 X X 233 X 237 X X X X 124548.doc -42- 200819450 表4(續）

R2^^R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 238 X X X X 239 X X X X 240 X X X X 241 X X X X X 242 X X X X X 243 X X X X X 244 X X X X X 245 X X X X X 246 X X X X X 247 X X X X X 248 X X X X X 249 X X X X X 250 X X X X X 251 X X X X X 300 X X X X X 252 X X X X X 253 X X X X X 254 X X X X X 255 X X X X X 256 X X X X X 257 X X X X X 258 X X X X X 259 X X X X X 260 X X X X X 261 X X X X X 262 X X X X X 263 X X X X X 264 X X X X X 265 X X X X X 266 X X X X X 267 X X X X X 268 X X X X X 269 X X X X X 270 X X X X X 271 X X X X X 272 X X X X X 273 X X X X X 274 X X X X X 276 X X X X X 124548.doc -43- 200819450 表4(續）

R2"\R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 277 X X X X X 278 X X X X X 279 X X X X X 280 X X X X X 281 X X X X X 282 X X X X X 283 X X X X X 284 X X X X X 285 X X X X X 286 X X X X X 287 X X X X X 288 X X X X X 289 X X X X X 290 X X X X X 291 X X X X X 292 X X X X X 293 X X X X X 294 X X X X X 295 X X X X X 296 X X X X X 297 X X X X X 298 X X X X X 301 X X X X 299 X X X X 275 X X X X 302 X X X X 303 X X X X 304 X X X X 305 X X X X 334 X X X X X 360 X X X X X 335 X X X X X 336 X X X X X 337 X X X 338 X X X X X 339 X X 124548.doc -44- 200819450 表4(續）

R2^^R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 340 X X X X X 341 X X X X X 342 X X X X X 343 X X X X X 344 X X X X 345 X X X X 346 X X X X X 347 X X X X X 348 X X X X X 361 X X X 349 X X X X X 350 X X X X X 351 X X X X X 352 X X X X X 363 X X X 353 X X X X X 354 X X X X X 355 X X X X X 356 X X X X X 362 X X X X X 357 X X X X X 358 X X X X X 359 X X X X 364 X X X X X X X X X X X 365 X X X X X X X X X X X 366 X X X X X X X X X X X 367 X X X X X X X X X X X 368 X X X X X X X X X X X 369 X X X X X X X X X X X 370 X X X X X X X X X X X 371 X X X X X X X X X X X 372 X X X X X X X X X X X 373 X X X X X X X X X X X 374 X X X X X X X X X X X 375 X X X X X X X X X X 376 X X X X X X X X X X X 377 X X X X X X X X 378 X X X X X X X X X X X 379 X X X X X X X X X X X 124548.doc -45- 200819450 表4(續）

R2"\R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 380 X X X X X X X X X X X 381 X X X X X X X X X X X 382 X X X X X X X X X X X 383 X X X X X X X X X X X 384 X X X X X X X X X X X 385 X X X X X X X X X X X 386 X X X X X X X X X X X 387 X X X X X X X X X X X 388 X X X X X X X X X X X 389 X X X X X X X X X X X 390 X X X X X X X X X X X 391 X X X X X X X X X X X 392 X X X X X X X X X X X 393 X X X X X X X X X X 394 X X X X X X X X X X X 395 X X X X X X X X X X 396 X X X X X X X X 397 X X X X X X X X X X X 398 X X X X X X X X X X X 399 X X X X X X X X X X 400 X X X X X X X X X X X 401 X X X X X X X X X X X 402 X X X X X X X X X X X 403 X X X X X X X X X X X 404 X X X X X X X X X X X 405 X X X X X X X X X X X 406 X X X X X X X X X X X 407 X X X X X X X X X X X

表1-4中之R1定義於下表5中： 124548.doc 46- 200819450 表5 R1 # R1 # ΖΌ 1 z人 7 ZXXF 2 PO 8 X， 3 9 4 V 10 ZH 5 X) Cl 11 z，Me 6 ,Me Me 12 其中Z代表R1基對其所附接之氮原子之附接點；且表1-4中之R2定義於下表6中： 124548.doc -47- 200819450 表6

124548.doc -48- 200819450 R2 # R2 # z^> / 28 37 〇 I 〇 29 38 〇 N j 30 〇 Λ〇ν 39 ^〇N 31 z'sXC 40 \ N-N X 32 zZOl。〜 41 。和 z 33 〇 zJVx^ 42 ° Ό 34 zt>V 43 〇 35 △〇 44 36 z於〇 45 124548.doc 49- 200819450 R2 # R2 # z^Ql 46 Z^CX NN> 55 QO 〇< 47 〇 z^-O N j o气 56 z 48 57 z 49 zr^x 58 〇〇 50 z^o 59 Z^^WN 〇 X 51 z 60 〇 1 o 52 人。XT 61 zf° L〇 53 〇 N丫 N 〆〇 62 z^sXj 54 63 124548.doc 50- 200819450

124548.doc -51 - 200819450 R2 # R2 # R2 # N父Z ^X) 133 ΧΌ I 137 Z^N^9 141 ζΐΝΌ 134 138 Ά 142 χώ 135 XP F^F 139 143 Cl 136 140 F F 144 124548.doc 52- 200819450 R2 # R2 # R2 # Z人N丄'〇 145 Yxr 154 n 163 Α九 Z人N入 146 ζΎΝγΎα 0(ΑΛτ I 155 164 147 156 165 Z 人 148 Cl 157 Όό 166 QO ΖΥΝ 〇 149 YpC 158 167 ζ 又 n^Q 150 zxN^r 159 Υχ) Cl 168 151 Xxr I 160 169 Z^N^9 152 161 n 170 153 162 ζΙΝγ^| 〇r^ 171 124548.doc -53- 200819450 R2 # R2 # R2 # F 172 F 181 190 AY 173 z^9 182 CO 191 X〇rcl 1 174 κ 183 Z^X) 192 zm0o 175 〇 184 P? Cl 193 YxxF 176 a° 185 z^Cp 194 z^O 177 z^F F 186 I 195 / 178 187 196 z^pr° 〇 179 188 197 z^XX 180 189 % 198 -54- 124548.doc 200819450 R2 # R2 # R2 # 199 208 217 €ζρ 200 209 z^Cn 218 z^9 201 ♦ 210 z農 219 202 ,jQO 211 Z^o /〇 220 ΖΧ^ 203 Cl 2ίό 212 221 204 。茨〇/〇 213 zT'^tr /N-N 222 〇〇〇r°^ 205 214 223 /-rz XXC1 206 όο 215 Z^JC， Cl 224 Ο"% 207 216 Z^c, Cl 225 124548.doc 55- 200819450 R2 # R2 # R2 # zxr 226 I 235 Z^N 244 227 〜N 236 ZL〇、 245 228 237 NYN 246 N^/ 229 〇 N 238 〇 247 230 〇 z人 N 239 〇 zAy^n N<^k 248 1 231 〇 I 240 〇 TN\) 249 Z>ii 232 〇 241 〇 250 °〇y^ 233 〇 z人一^问丫〇 242 zVn 251 z^〇 234 Ζ^γ·Ν·Ν 243 252 124548.doc 56- 200819450 R2 # R2 # R2 # 〇 Z人广f 253 〇γΝ 262 x〇 V 271 254 YX) 263 272 z^£n 255 〇丫 N 264 273 z人一 san^〇 256 〇 N-N、 265 274 rA 257 zVl N O 266 宅。〇 275 ZX) 258 ZV) O N 267 zAn N O) 276 。為 259 zVx 268 Λν 277 260 269 νΛ〇 ΖΛ) 278 2人广^〇、 261 〇 270 z^>Nr 279 124548.doc 57- 200819450 R2 # R2 # R2 # 280 入。〇 289 ZS^pi 〇Ur 298 〇 zAip 〇 281 ZV'N 290 〇 oW 299 o丨從 Ζ 〇 282 ζΛ!) 〇〇j 291 ζ^Τγ^ι O Wn 300 283 292 〇 z人广〇 301 284 zr°X3 293 z人广r〇〇 302 1 285 294 Wn 303 〇 J-N 286 z5〇 295 /^<nn z^N 〇 304 287 z/n\) 296 z〇 305 Ζ\)Ύ〇 288 z/o 297 124548.doc 58- 200819450 R2 # R2 # I 334 YtxF 1 343 ζύν^Ο I 335 〇〇丫〇、 ζΛΝ^γ^ I 344 〇〇丫〇、 zAnV 1 336 〇 1 345 Z^N^Q 1 337 1 346 ζύν^> 1 338 ζ"Ν^αΡ 1 347 T^) Ν 339 微。、 1 1 348 ip 340 ΥΌ 1 349 Ζ 人〇 341 ΥΧΧ 350 1 342 Α^0 1 351 124548.doc -59- 200819450 R2 # R2 # R2 # Φ Ν ζ^ο 352 1 361 z°^ 1 370 yfxxf 1 353 F 1 362 zVn 1 371 F 1 354 取F 1 363 〇 1 372 355 1 364 z〇kQn 〇 1 373 ,οο 356 zX^o^ 365 1 374 7 357 〇 z^^Tn 1 366 375 Αν>^ 358 z°-〇 1 367 _I 376 1 359 1 368 r 377 〇 ζ 人 I 360 1 369 〇 /N-N 378 124548.doc 60- 200819450 R2 # R2 # R2 # zVc, 379 389 399 380 〇 ΟγΝ 390 Rno 400 〇 381 zVl CI^N^CI 391 hn 401 ζΛο 382 392 to °K 402 〇 383 z5co 393 2Vl〇 403 CO z^o 384 zVi〇lf 394 404 O F ^ N-N F 385 妒。 395 z\xxcl 405 386 z^r 396 406 zVry 〇 387 z°^ 397 I 407 z孓 nNX) 388 zxS〇 398 其中Z代表R2基對其所附接之氮原子之附接點。本發明另一目的係提供一種下式（II)之化合物： 124548.doc -61- 200819450 ^N—(R\ (R5)u -R3

-N 、R1 (II) 及其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、酯、前藥及立體異構物，其中： R1為Η、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基 1 或-伸烷基-C(0)N(烷基）2，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(ON-O-烷基）CH3、 -NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、-S02NH2 、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-oh、__ 基、-CN 、-烷氧基、-c(o)o-烷基、_c(o)n(r6)2、_s(o)烷基、_so2-烷基或-P(0)(0-烷基）2，且芳基可進一步視情況且獨立經一或多個烷基取代，且烷基可進一步視情況且獨立經一或 y 多個芳基取代； R2為Η、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、、烷基-o-c(o)-、 (烷基）2-N-伸烷基-C(O)-、CN-伸烷基-C(0)_、烷基-〇-伸烷基-C(O)-、烷基-C(O)-伸烷基-C(O)-、烷基-NH-C(o)-或烷基-o-c(o)-伸烷基-c(o)-，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(C=N-0-烷基）CH3、 -NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、_S02NH2 124548.doc -62- 200819450 、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、-鹵基、-CN 、-烷氧基、-c(o)o-烷基、-s(o)烷基、-S02-烷基或-P(O) (Ο-烷基）2，且芳基可進一步視情況且獨立經一或多個烷基取代； R3為Η、烧基、芳基、芳基烧基、芳基稀基、芳基快基、-ΝΗ-芳基烧基、芳基烧氧基、環烧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基或雜芳基炔基，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(C=N-0-烷基）CH3、-NH-C(0)NH-烷基、-C(0)NH2、-CN、-C(0)NH-烷基、-C(0)0-烷基、-C(0)H、-C(0)0H、-NC(0)NH2、 -NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、_S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、-鹵基、-CN、-烷氧基、-C(0)0·烷基、-S(O)烷基、-S02-烷基或-P(0)(0-烷基）2，且芳基可視情況且獨立經一或多個烷基取代，且雜芳基可視情況且獨立經一或多個芳基或雜芳基取代；各次出現之R4及R5獨立為-C(R7)2-，其中一個R4基之環碳原子及一個R5基之環碳原子可視情況以-CH2-CH2·基結合在一起；各次出現之R6獨立為烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、苯并稠合之環烷基、苯并稠合之雜環烷基或苯并稠合之雜環烯基；各次出現之R7獨立為Η、烷基、_CN或-OH ; A 為-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-伸烷基-C(O)-、-0- 124548.doc -63- 200819450 伸烷基-c(o)-、-c(o)-伸烷基-c(o)-、-c(o)-ch2-nhc(o)-

、-伸焼基-、_伸稀基-、-伸稀基- C(O)-、 ο 或-伸烧基-NHC(0)_，其中Α基係經由C(O)端基與其所附接之氮原子結合； U為範圍自0至3之整數；且 v為範圍自0至3之整數；因而u與v之總和為3至5 ;

因而式（II)之化合物不為上述表1-4中所列之式（IA)、 (IB)、（1C)或（ID)之化合物。本發明另一目的係提供一種下式（III)之氮雜環丁酮化合物：

(III)

及其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、酯、前藥及立體異構物，其中： R1為烷基、芳基、環烷基、-CH2-環烷基、-CH2-芳基、-CH(芳基）2、雜芳基，其中芳基可視情況經至多3個獨立選自烷基、鹵基、-N02、-0-烷基、-CN、-C(0)0-烷基、-CF3、C(O)烷基或-S(0)2-烷基之取代基取代； R2為 H、-C(O)芳基、-C(0)NH-芳基、-C(0)NH-伸烷基-芳基、_C(0)NR6-芳基、-C(0)NH-環烷基、-C(0)NH-CH2- 124548.doc •64- 200819450 芳基、-C(〇)NH-雜芳基、-C(0)NH-雜環烷基、-C(0)NH-

中烧基可視情況經至多2個獨立選自·〇η、_〇_烷基、_c(0)0R6 或-C(0)N(R6)2之取代基取代；芳基可視情況經至多3個獨立選自燒基、-〇-烧基、-鹵基、未經取代之烧基、_CN 或-CF3之取代基取代；且環烷基可視情況且獨立經至多3 個未經取代之烷基取代； f' ^為11、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可視情況經至多2個獨立選自烧基、鹵基、-OH或-0-爷基之取代基取代；各次出現之R4及R5獨立為_CH(R7)-，其中一個以4基之環碳原子及一個R5基之環碳原子可視情況以_CH2_CH2-基結合在一起；各次出現之R6為Η或烷基；各次出現之R7獨立為Η、烷基、-CN或-ΟΗ ; ◎ Α為-CH2-或-C(O)-; u及v各為2 ;且 w為1至3之整數，因而式（in)之化合物不為上表1-4中所列之式、 (IB)、（1C)或（ID)之化合物。以式（IA)-(ID)所述且以表中之”χ”定義之化合物具有由R2欄及R1行之交會形成之方格中之，，χ”所示之r1&r2之定義；且不屬本發明之範圍。表1_4最上一行之數目代表 124548.doc -65- 200819450 表5中定義之Ri基。表η中最左攔之數目代表之R基。式（IAHID)所述且使用表丨_4 疋義 ,,, 〜八衣不之彳卜人物尤其不包含林發明範圍中。《Η之空白方口化合物並未排除於本發明範圍之外。又之式（I)、（Π)及（111)之化合物（"氮雜環丁嗣衍生物" 治療或預防脂質代謝疾病、疼痛、糖尿病、血管病症、脫髓勒作用或非酒精性脂肪肝疾病（各均為，•病症"）。 ( 本發明亦關於一種組合物，其包括氮雜環丁_衍生物及醫藥可接受性載劑。該等組合物可用於治療或預防病患之病症。本發明亦關於一種治療或預Ρ方、法电口展4頂|方病患病症之方法，包括對病患投予有效量之氮雜環丁酮衍生物。本發明進-步關於-種治療或預防病患病症之方法，包括對病患投予有效量之氮雜環丁_衍生物及有效量之其他治療劑。又企圖提供-種可以套組提供之本發明之合併療法，該套組在單包裝中包括至少一種為醫藥組合物之氮雜環丁酮衍生物，及包括至少一種額外治療劑之至少一種分開之醫藥組合物。【實施方式】定義及簡寫本文所用之名詞具有其一般意義且該等名詞之意義在其各次出現時各自獨立。儘管如此且除非另有說明，否則於說明書全文及申請專利範圍中使用下列定義。化學名、通 124548.doc -66- 200819450 以敘述相同結構。若化學化名稱表示且該結構及該名稱用名稱及化學結構可交互使用合物同時使用化學結構及化學間存在著不明確性，則以結構為主。應』此等定義而無關於忒名岡是以其本身使用或與其他名詞併用，除非另有說明。因此，”烧基”之定義應用於，，燒基，，以及"經基烷基"、，，齒烷基”烷氧基”等之”燒基，，部分。如上述及該揭示全文中所用，下列名詞除非另有說明否則應理解具有下列之意義：

"病患"為人類或非人類哺乳動物。-具體例中，病患為、八體例中，病患為非人類哺乳動物，包含（但不限於）猴子、狗、狒狒、板河猴、小鼠、大鼠、馬、猶或兔子。另一具體例中，病患為寵物動物包含狗、糾、i々具體例中，病患為狗。另貓、兔子、馬或雪貂具體例令，動物為貓種在表示氦雜環丁_衍生物時，意指丨至4種不同的氮雜環丁 g同衍生物。一用於指定單一種…」:體例中’名詞”至少-種"係丨一 ”％丁酮衍生物。另一具體例中，名詞二種"係用於指定二種氮雜環丁嗣衍生物。同樣的，種1外之—種與組合中所用之額外藥劑連用時，意指1至4 劑。—具體例中，名詞，,至卜種，，係用於指定早一額外藥劑。定-種額々卜名詞"至少種"係用於指疋一種額外藥劑。 π烧基’’意指可為亩金肩子之…為直鏈或分支且鏈中包括約1至約20個碳原子之月日族烴基。么之说基鏈中含有約1至約12個碳原 124548.doc -67- 200819450 子。更佳之烷基鏈中含有約1至約6個碳原子。分支意指直鏈烧基上附接有一或多個低碳烧基如甲基、乙基或丙基。 π低碳烷基”意指鏈中具有約1至約6個碳原子之可為直鏈或分支之基。適宜烷基之非限制實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。 π烯基π意指含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或分支且鏈中包括約2至約15個碳原子之脂族烴基。較佳之烯基鏈中具有約2至約12個碳原子；且更好鏈中具有約2至約6個碳原子。分支意指直鏈烯基鏈上附接有一或多個低碳烷基如甲基、乙基或丙基。’’低碳稀基”意指鍵中約2至約6個碳原子其可為直鏈或分支。適宜烯基之非限制實例包含乙稀基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。 ’’伸烧基”意指藉由自上述定義之烧基移去氫原子獲得之二官能基。伸烷基之非限制實例包含亞甲基、伸乙基及伸丙基。 π伸稀基π意指藉由自上述定義之稀基移去氫原子獲得之一官能基。伸:fep基之非限制實例包含_CH=CH-、 CH-及-CH=CHCH2· 〇 π炔基π意指含有至少一個碳-碳三鍵且可為直鏈或分支且鏈中包括約2至約1 5個碳原子之脂族烴基。較佳之快基鍵中具有約2至約12個碳原子；且更好鏈中具有約2至約4個碳原子。分支意指直鏈炔基鏈上附接一或多個低碳烷基，如甲基、乙基或丙基。，，低碳炔基，，意指可為直鏈或分支之 124548.doc -68- 200819450 鏈中具有約2至約6個碳原子。適宜炔基之非限制實例包含乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。 ’’芳基”意指包括約6至約14個碳原子，較好約6至約1〇個碳原子之芳族單環狀或多環狀環系統。芳基可視情況經一

或多個相同或不同且如本文定義之，，環系統取代基，，取代。適宜芳基之非限制實例包含苯基及萘基。芳基可未經取代或視情.況且獨立經一或多個選自-(c = N_〇_烷基）cH3、 -nc(0)NH2、_NC(0)NH(烷基）、-nc(〇)n(烷基）2 s〇2NH2 、-S02NH(烧基）、-S〇2N(烷基）2、_CF3、_〇H、-函基、-CN、-烷氧基、-C(0)0-烷基、_s(〇)烷基、_s〇2_烷基或-P(0)(0•烷基）2之基取代。 "雜芳基’’意指包括約5至約14個環原子，較好約5至約1〇個環原子，且其中一或多個環原子為碳以外之元素例如氮、氧或硫（單獨或組合）之芳族單環狀或多環狀環系統。較佳之雜芳基含有約5至約6個環原子。，，雜芳基，，可視情況經一或多個相同或不同且如本文定義之"環系統取代基，，取代。雜芳基根名稱之前之字首氮雜、氧雜或硫雜意指分別至少-個氮、氧或硫原子作為環原子而存在。雜芳基之氮原子可視情況經氧化成對應之斗氧化物。，，雜芳基"亦可包含與上述定義之芳基稠合之上述定義之雜芳基。適宜雜芳基之非限制實例包含吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮（包含N-取代之咄啶酮）、異噁唑基、二噻嗤基K基ϋ基、心基、D夫咱基、㈣基1峻基、三嗤基、1，2,4“塞二嗤基“比唤基、塔嗓基、喹。惡淋 124548.doc -69- 200819450 基、酞嗪基、羥基吲哚基（oxindolyl)、咪唑并[l，2-a]°比啶基、咪唑并[2,1 -b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吼啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并"比啶基、異喹啉基、苯并噻二唑基、苯并氮雜吲哚基、1，2,4-三嗪基、苯并噻唑基及類似基。名詞，，雜芳基” 亦關於部分飽和之雜芳基基團，例如四氫異噎琳基、四氫喹啉基及類似基。 ί ”芳烧基”或’’芳基烷基”意指其中芳基及烷基均如先前所述之芳基-烷基-基。較佳之芳烷基包括低碳烷基。適宜芳烧基之非限制實例包含苄基、2-苯乙基及萘基甲基。對母體部分係經由烷基鍵結。 ’’環烷基”意指包括約3至約1〇個碳原子，較好約5至約1〇個碳原子之非-芳族單-或多環狀環系統。較佳之環烷基環含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個相同 ^ 或不同且如上述定義之π環系統取代基，，取代。適宜單環狀 V 環烷基之非限制實例包含環丙基、環戊基、環己基、環庚基及類似基。適宜多環狀環烷基之非限制實例包含卜十氫萘基、原冰片基、金剛烷基及類似基。 %烷基烷基’’意指經烷基部分（上述定義）與母體核心連接之上述定義之環烷基部分。適宜環烷基烷基之非限制實例包含環己基甲基、金剛烷基甲基及類似基。 ”環烯基”意指包括約3至約10個碳原子，較好約5至約⑺ 個奴原子且含至少一個碳_碳雙鍵之非芳族單或多環狀環 124548.doc -70- 200819450 系統。較佳之環烯基環含有約5至約7個環原子。環視情況經-或多個相同或不同且如上述定義Ό 代基取代。適宜之單環狀環烯基之非限制實例包含产取烯基、環己婦基、環庚#二烯基及類似基。適^ 狀環烯基之非限制實例為原冰片烯基。夕環 ”環稀基院基"意指經院基部分（上述定義）與母體桉接之上述定義之環稀基部分。適宜料基烧基 ^連例包^環戊稀基甲基、環己烯基甲基及類似基。制實苯并稠合之環餘其””纪、，衣沉基、本开稠合之環烯基，，、” 之雜環炫基"及，，苯并稍合之雜環稀基”意指：：合 :相鄰碳原子處與苯環稠合之環炫基、料基产= 或雜環烯基環，例如·· ”錢基及

00 :苯并稠合之環炫基”、”苯并稠合雜環烷基”及，，贫丑细人本开裯合之環之碳原子鍵而Γ 雜環婦基環"係藉由與其非芳族 ’、鍵而鍵結至其餘分子者。及漠南素”或”自基"意指款、氯、演切。較佳者為氣、氯芳=系非統芳mr置換例如環系統中之可利用氨而與或不同，之取代基。環系統取代基可相同块基、芳τ騎㈣之m基、婦基、芳基埽基:雜=广基、燒基芳基、雜芳烧基、雜雜方基块基、烧基雜芳基、縣、羥基燒基、 J24548.doc 200819450 烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、_基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基硫基、芳基^基、雜芳基硫基、芳烧基硫基、雜芳燒基硫基、環烷基、雜環基、-0_c(0)_烷基、_〇-C(〇)·芳基、_〇_ C(O)·環烷基、·〇(=ΝπΝ)_ΝΗ2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)- NH(烷基）、Yjw-、Υιγ2Ν_ 烷基 _、YiY2Nc(〇)_、 YiYzNSO2·及-SC^NYJ2，其中1及1可相同或不同且係 ( 獨立選自由氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基組成之群組。’’環系統取代基”亦可意指同時置換環系統中之二相鄰碳原子上之二個可用氫（每一碳上一個氫）之單一部分。該基團之實例為-(CH2)3-、_(ch2)4-、-〇_ch2-0-、_〇(ch2)2- 〇 0(CH2)3-0 - -NH-NH-NH- ^ -NH-S-NH- > -NH-O-NH-或-NH-NH-C(O)-及類似基，其可形成如下列之某圍：

雜芳烷基” 意指經烷基部分（上述定義）與母體核之雜芳基部分。適宜雜芳j 基、喹啉基甲基及類似基。心連接適宜雜芳基之非限制實例包含2“比咬基 ”雜環基，，或"雜環烷基，，意好約5至約10個環原子，且意指包括約3至約1〇個環原子且其中環系統中之一威吝個 >個環原子，較一或多個原子 124548.doc -72- 200819450 為示人X外之元素例如氮、氧或硫（單獨或組合）之非芳族飽和單環狀或多環狀環系統。環系統中不存在相鄰之氧及 /或&原子。較佳之雜環基含有5或6個環原子。雜環基根 p 、幻之子首氣雜、氧雜或硫雜分別意指至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存在。雜環基環中之任何_NH可存在為經保護，舉例而言為_N(B0C)、_N(CBZ)、_N(T0S)基及類似基，4保護亦視同本發明之一部分。雜環基可視情況絰或多個相同或不同且如本文所定義之”環系統取代基” 取代。雜環基之氮或硫原子可視情況經氧化成對應之N-氧化物、S-氧化物或8，^二氧化物。適宜單環狀雜環基環之非制μ例包含哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫馬啉基噻唑啶基、二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、内醯胺、内酯及類似基。，，雜環基"或，，雜環烷基"亦可經由同日寺置換環系、统上之相同碳原+上之二個可用氫之部分（例如羰基）取代。該部分之實例為： Η Ο Ο •’雜環基烷基"或"雜環烷基烷基"意指經烷基部分(定義如上）與母體核心連接之上述定義之雜環基部分。適宜雜環基烧基之非限制實例包含㈣基甲基、㈣基甲基及類似基。 ’’雜環烯基”或"雜環烯基"意指包括約3至約1〇個環原子，較好約5至約10個環原子且其中該環系統中之一或多個原 124548.doc -73- 200819450 炭以外之元素，例如氮、氧或硫原子（單獨或組合）二3有至少H碳雙鍵或碳.氮雙鍵之非芳族單環狀 =夕環狀環系統。該環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原

t 環烯基環含有5或6個環原子。雜環烯基根命之則之字首氮雜、氧雜或硫雜分別意指至少—個氮、氧 f硫原子作為環原子存在。雜環婦基可視情況經一或多個 1統取代基取代，其中該”環系統取代基"如上述定義。 :%烯基之氮或硫原子可視情況經氧化成對應之N_氧化、&氧化物或以_二氧化物。適宜雜環縣之非限制實 =包含1,2,3,4-四氫°比咬基、H二氫Μ基、1，4-二氫吼咬基、1，2,3,6_四氫_基、Μ，5,6_四氫❹基、2_料琳基、3-料琳基、2_味唾琳基、2♦坐琳基、二氯味唑 ^ 氯心圭基、一氫0惡二唾基、二氫喧唾基、3,4-二氫_ 南基一氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜雙環 [2.2.1]庚稀基、二氫嘆吩基、二氫硫^南基及類似基。” 雜環稀基”亦可經同時置換環系統上相同碳原子上之二個可用氣之部分（例如縣）取代。該部分之實例為·· Η

〇雜衣烯基烧基思指經由烧基部分（定義如上）與母體核心連接之上述定義之雜環烯基部分。 M ^月之含雜原子之環系統中，與Ν、〇或S相鄰之碳原子上並無羥基，且與其他雜原子相鄰之碳原子上並 124548.doc -74- 200819450 無N或S基。因而，舉例而言，

於下列環中： 1

N Η 並無_ΟΗ與標示2及5之碳直接附接。亦應注意互變異構體形式例如不列基團：

η 及

f 在本發明之某些具體例中被視同均等物。 ’’雜芳烷基”或”雜芳基烷基，’意指雜芳基_烧基，其中雜芳基及烧基係如先前所述。較佳之雜芳烷基含有低碳烷基。適宜芳烧基之非限制實例包含u比咬基甲基及喧琳_ 3 -基甲基。對母體部分係經烷基鍵結。罗至基烧基’’意指HO_烧基’其中烧基係如先前定義。較佳之羥基烷基含有低碳烷基。適宜羥基烷基之非限制實例包含羥基甲基及2-羥基乙基。〇 ”醯基，，意指H-C(o)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基，其中各基均如先前所述。與母體部分係經羰基鍵結。較隹之醯基含有低碳烷基。適宜醯基之非限制實例包含甲醢基' 乙醯基及丙醯基。，，芳醯基，，意指芳基-c(o)-基，其中芳基係如先前所述。 » Α» ^ ^ 與母體部分係經羰基鍵結。適宜基之非限制實例包3 基及1-萘醯基。，，烷氧基，，意指烷基-0-基，其中烷基係如先前所述° 124548.doc -75- 200819450 宜烷氧基之非限制實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。與母體部分係經氧鍵結。 π芳基氧基’’意指芳基-〇-基，其中芳基係如先前所述。適宜芳基氧基之非限制實例包含苯氧基及萘氧基。與母體部分係經醚氧鍵結。 ’’芳烷基氧基”意指芳烷基-0-基，其中芳烷基係如先前所述。適宜芳烷基氧基之非限制實例包含苄基氧基及1-或 2-萘曱氧基。與母體部分係經醚氧鍵結。 f ’’烷基硫基’’意指烷基-S-基，其中烷基係如先前所述。適宜烷基硫基之非限制實例包含甲基硫基及乙基硫基。與母體部分係經硫鍵結。 ’’芳基硫基”意指芳基-S-基，其中芳基係如先前所述。適宜芳基硫基之非限制實例包含苯基硫基及萘基硫基。與母體部分係經硫鍵結。 ’’芳烷基硫基’’意指芳烷基-S-基，其中芳烷基係如先前所述。適宜芳烷基硫基之非限制實例為苄基硫基。與母體部分係經硫鍵結。 ”烷氧基羰基”意指烷基-o_co-基。適宜烷氧基羰基之非限制實例包含甲氧基羰基及乙氧基羰基。與母體部分係經羰基鍵結。 ”芳基氧基羰基π意指芳基-o-c(o)-基。適宜芳基氧基羰基之非限制實例包含苯氧基羰基及萘氧基羰基。與母體部分係經羰基鍵結。 ’’芳烷氧基羰基’’意指芳烷基-o-c(o)-基。適宜芳烷氧基 124548.doc -76- 200819450 #基之非限制實例包含苄基氧基羰基。與母體部分係經羰基鍵結。 ’’院基磺醯基，，意指烷基-s(〇2)_基。較佳之基為其中烷基為低碳燒基者。與母體部分係經磺醯基鍵結。 ”芳基續醯基，，意指芳基_s(〇2)_基。與母體部分係經磺醯基鍵結。 Π多凡醇’’意指具有複數個_〇H基之化合物或殘基，尤其疋’多疋醇為其中複數個C-H鍵經C-OH鍵置換之烷基。典型之多7L醇包含甘油、赤藻糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇及肌醇。直鏈多元醇殘基之實驗式通常為-CyH2y+1〇y，且環狀多元醇殘基之實驗式通常為-CyHbiOy•。較佳者為其中y為3、4、5或6之多元醇。環狀多元醇亦包含還原糖如葡萄糖醇。糖"意指由一或二個蔗糖基組成之碳水化合物。單醣類

糖（亦稱為單純糖類）係由2_7個碳原子之鏈組成，其中碳之一帶有醛或酮性氧，其可組合為乙縮醛或縮酮形式。剩餘石反通$具有氫原子及羥基，或羥基之保護基如乙酸酯。本發明中視為"糖類"之典型單醣為阿拉伯糖、核糖、木糖、木剩糖、脫氧核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、山梨糖、塔格糖（tag—e)、岩藻糖、去氧葡萄糖（quin〇v〇se)、鼠李糖（rhamnose)、甘露·庚醛糖（mann〇 heptui〇se)及景天庚路糖（sedohepuiose)。典型之二糖類為嚴糖、乳糖、甘露糖及纖維二糖（cellobiose)。除非特別修飾，否則名詞"糖” 係指D-糖及L·糖：者。該糖可經保護。該糖可經由氧或碳 124548.doc •77- 200819450 附接。還原之C-附接糖或c-糖基化合物亦涵蓋於本發明中。還原糖（例如葡萄糖醇）可歸類成多元醇或糖，且亦稱為糖醇 (alditols)。糖醇為通式 h〇Ch2[CH(OH)]xCH2〇H 之多元醇。 π葡糖苷酸”意指葡糖酸之配糖體。 ”糖胺基甲酸醋”意指單…二-或募-糖，其中一或多個羥基衍生成為胺基甲酸酯，尤其是胺基甲酸苯酯或經取代之胺基甲酸苯酯。名詞"經取代"意指指定原子上之一或多個氫經選自所示之基置換，但條件為在既存環境下不超過指定原子之正常化學價，且取代產生穩定化合物。取代基及/或可變基之組合僅在該組合產生穩定化合物下方可行。，，穩定化合物，，或％疋結構’’意指足夠穩固以於自反應混合物可單離成可用純度及調配成有效治療劑之化合物。名詞"視情況經取代”意指以特定基、殘基或基團視情況取代。用於化合物之名詞，，經純化”、”經純化形式”或”經單離及純化形式”係指該化合物自合成製程（例如自反應混合物）或天然來源或其組合中單離後之物理狀態。因此，用於化。物之名同"經純化”、”經純化形式，，或，，經單離及純化形式係指該化合物自本文所述或熟悉本技藝習知之純化製程或諸製程（例如層析、再結晶及類似製程）獲得後之物理狀態’其純度足以以本文所述或熟悉本技藝之標準分析技術 124548.doc -78- 200819450 特性化。亦應了解全文、反應圖、實例及表中具有未滿足之化學價之任何碳以及雜原子均假設其具有足龍目之氫原子以滿足其化學價。 $化合物中之官能基稱為"經保護，，時，此意指該基為經改貝之形式，以防止化合物進行反應時在經保護之位置處發生不期望之副反應。適宜之保護基為熟悉本技藝者所理解’且可參考標準參考書例如了· w· Greene等人合成之保護基（Protective Groups in organic Synthesis) {\99\\

Wiley, New York 〇至於本文所用之名詞"組合物"將涵蓋包括特定量之特定成分之產物，以及由特定量之特定成分之組合直接或間接形成之任何產物。氮雜環丁酮衍生物之前藥及溶劑化物亦為本文所需。前樂之討論提供於Τ· Higuchi及V. Stella，新穎輸送系統之前藥 CPro-办z/狖似 Wve/ 办价卿）（1987)过〇f 加 A-C.S· Symposium Series，及藥物設計之生物可逆載劑 (Bwreversible Carriers in Drug Design), (1987) Edward B. Roche, ed.5 American Pharmaceutical Association and Pergam〇n Press中。名詞"前藥”意指於體内轉化以提供氮雜環丁 _衍生物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或前藥之化合物（例如藥物前驅物）。該轉化可經由各種機制（例如代謝或化學過程）發生，例如經由在血液中水解。使用前藥之討論提供於T· Higuchi及W. Stella，”新穎輸送系統之前 124548.doc -79- 200819450 樂（Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，’’ Vol. 14 〇f the A.C.S· Symposium Series，及醫藥設計之生物可逆載劑 (Bioreversible Carriers in Drug Design)，ed. Edward B.

Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 〇例如若氮雜環丁酮衍生物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或前藥含有羧酸官能基，則前藥可包括經由以例如下列之基置換酸基之氫原子形成酯··（Cl_C8)烷基、（c2-Ci2)燒醯基氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯基氧基）乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基(烷醯基氧基）_乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子之烧氧基魏基氧基）乙基、具有5至8個碳原子之ι_ 甲基-1-(烧氧基羧基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之 (烧氧基幾基）-胺基甲基、具有4至10個碳原子之(烧氧基羰基）胺基）乙基、3-酞醯基、4-巴豆内g旨基 (crotonolactonyl)、γ· 丁内酯-4-基、二-Ν，Ν-((ν(：2)烷基胺基（C2_C3)烧基（如β_二曱胺基乙基）、胺甲醢s_(ci>wc2)燒基、N，N-二（CrC2)烷基胺曱醯基-(CVC2)烷基及哌啶基_或嗎啉基（C2-C3)烷基及類似基。同樣的，若氮雜環丁酮衍生物含有醇官能基，則可藉由以例如下列之基置換醇基之氫原子形成前藥：（Ci-C6)烷醯基氧基甲基、l-GCi-Cd烷醯基氧基）乙基、1-甲基·:^(((^ C：6)烧酿基氧基）乙基、（Cl_c6)烷氧基羰基氧基曱基、N_ (Ci C6)烧氧基罗厌基胺基甲基、丁二酿基、（clec6)烧酿基、 124548.doc -80- 200819450 α_胺基（C^C：4)烷基、芳基醯基及心胺基醯基，或α_胺基醯基-α-胺基醯基，其中各心胺基醯基係獨立選自天然之^胺基酸、P(0)(〇H)2、-P(〇)(〇(Cl_C6)烷基）2或糖基（自碳水化合物之半乙縮醛形式移除羥基所得之殘基）及類似基。若氮雜環丁酮衍生物含有胺基官能基，則可藉由以例如下列之基置換胺基中之氫原子形成前藥：R_羰基、R〇_羰基、NRR’-羰基（其中仏及汉，個獨立為（Ci-Ci〇)烷基、（c3_C7) 環烧基、苄基，或R-羰基為天然仏胺基醯基）、_c(〇h)c(〇)〇y1 (其中Y1為Η、（CVC6)烷基或苄基）、-C(〇Y2)Y3(其中¥2為 (Ci-C4)烧基且Y3為（Ci_c6)烷基、羧基（Ci-C6)烷基、胺基 (CrC4)烷基或單或二-N，N_(CrC6)烷基胺基烷基）、-C(Y4)Y5 (其中Y4為Η或曱基且γ5為單_N•或二_n，n_(Ci_C6)烷基胺基嗎啉、哌啶-1-基或吡咯啶-丨_基）及類似基。氮雜環丁酮衍生物可以非溶劑化及與醫藥可接受性溶劑如水、乙醇及類似物之溶劑化形式存在，且本發明欲包含溶劑化及非溶劑化形式兩者。”溶劑化物”意指本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理締合。該物理締合包含各種程度之離子及共價結合，包含氫鍵結。在某些例中，當例如一或多個溶劑分子倂入結晶固體之晶格中時溶劑化物將可單離。”溶劑化物”涵蓋溶液_相及可單離溶劑化物兩者。適宜溶劑化物之非限制實例包含乙醇化物、甲醇化物及類似物。”水合物”為其中溶劑分子為H2〇之溶劑化物。一或多種氮雜環丁酮衍生物可視情況轉化成溶劑化物。溶劑化物之製備通常為已知。因此例如Μ· Caira事乂，醫 124548.doc -81 - 200819450 藥科學期刊（/· P/mrwac⑼"ca/ 入，93(3)，601-61 1 (2004) 敘述於乙酸乙酯中以及自水製備抗真菌氟康唑 (fluconazole)之溶劑化物。類似地製備溶劑化物、半溶劑化物、水合物及類似物見於E· c. van Tonder等人，户/m謂^SWT^/z·，5(1)，物件（article) 12 (2004);及 A· L.

Bingham 荨人’化學通訊济 Commww·)，603-604 (2001)。典型、非限制製程包含在高於周圍溫度之下將本發明之化合物溶於所需量之所需溶劑（有機溶劑或水或其 f

混合物）中，且使溶液在足以形成結晶之速率下冷卻，接著以標準方法單離。分析技術例如IR•光譜顯示結晶中存在溶劑（或水）而為溶劑化物（或水合物）。有效里或”治療上有效之量”意指描述可有效抑制上述疾病且因此產生所需治療、減緩、抑制或預防性作用之本發明化合物或組合物之量。虱”％丁酮衍生物可形成鹽類，其亦屬本發明範圍。本文:關於氮雜環丁㈣生物應理解包含關於其鹽，除非另有況明。本文所用之名詞”鹽（類），，代表與無機及/或有機酸 /成之=性鹽，以及與無機及/或有機鹼形成之鹼性鹽。、田、氮雜環丁 _衍生物同時含有驗性部分如（但不限〇匕定或咪唑、及酸性部分如（但不限於）羧酸時，則可形、、丨生離子（内鹽"），且包含於本文所用之名詞，，鹽（類）” 踏車又好為面藥可接受性（亦即，無毒、生理上可接受） &亦可使用其他鹽。氮雜環丁酮衍生物之鹽可藉由例氮雜％丁_何生物與某量之酸或驗如當量之量，在介 124548.doc -82· 200819450 質如使鹽沉澱之介質中，或在水性介質中反應，再經凍乾形成。酸加成鹽之實例包含乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘痠鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（亦稱為甲苯 ( 石黃酸鹽（tosylates))及類似物。另外，例如P. Stahl等人，

Camille G. (eds.)醫藥用鹽、性質、選擇及用途手冊 {Handbook of Pharmaceutical Salts. Propertiesy Selection ⑽d (2002) Zurich: Wiley-VCH ; S. Berge 等人，醫藥科學手冊&化似以)（1977) 66(1) 1-19 ; P. Gould，國際醫藥期刊⑽J. 〇/ 尸33 201-217 ; Anderson 等人，夢靡學實務（The Practice of Medicinal Chemistry){\996), ^ Academic Press，New York ;及 772e βοοΑ: (Food &

Drug Administration, Washington, D.C.在其網站上）討論酸，該酸通常視為適用於自鹼性醫藥化合物形成醫藥可用之鹽。該等揭示併入本文中供參考。列舉之驗性鹽包含銨鹽，鹼金屬鹽如納、鋰及卸鹽，驗土金屬鹽如鈣及鎂鹽，與有機鹼（例如，有機胺）之鹽如二環己基胺、第三丁基胺，及與胺基酸如精胺酸、離胺酸及其類似物之鹽。鹼性含氮之基可以如下列之試劑四級化： 124548.doc -83· 200819450 低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、硫酸二烷酯（例如硫酸二甲酯、二乙酯及二丁酯）、長鏈齒化物（例如癸基、月桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基鹵化物（例如，苄基與苯乙基漠化物）及其他物。所有該等酸鹽及鹼鹽希望為屬本發明範圍之鹽且所有酸及鹼鹽就本發明之目的而言均視為等同於相關化合物之游離形式。氮雜環丁酮衍生物之醫藥可接受性酯包含下列群組·· (1)藉由羥基之酯化獲得之羧酸酯，其中酯基之羧酸部份之非羰基部分係選自直鏈或分支烷基（例如，乙醯基、正丙基、第二丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如，甲氧基甲基）、芳烷基（例如，苄基）、芳基氧基烷基（例如，苯氧基甲基）、芳基（例如，視情況經例如鹵素、C1-4烷基或Cw烷氧基或胺基取代之苯基）；（2)磺酸酯如烷基_或芳烷基磺醯基（例如’甲燒磺醯基）；（3)胺基酸酯（例如，L—異纈草胺酿基或L-異白胺醯基）；膦酸酯及（5)單·、二-或三磷酸醋。該鱗酸_可藉例如Ci 2G醇或其反應性衍生物，或藉 2,3-二（c6-24)醯基甘油進一步酯化。氮雜環丁酮衍生物及其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、酯及W藥可以其互變體異構形式（例如醯胺或亞胺基醚）存 & °所有該等互變體異構形式在本文中均視為本發明之一部份。氮雜環丁酮衍生物可含有不對稱或對掌中心，且因此以 124548.doc -84 - 200819450 不同立體異構物形式存在。氮雜環丁酮衍生物之所有立體 ”構物形式以及其混合物（包含消旋混合物）將形成本發明之。卩分。另外，本發明涵蓋所有幾何及位置異構物。例如，若氮雜環丁酮衍生物併入雙鍵或稠合環，則順式·及反式-形式以及其混合物均涵蓋於本發明之範圍中。非對映異構體混合物可藉由熟悉本技藝者習知之方法，例如藉由層析及/或分段結晶，基於其物理化學差異而分離成其個別之非對映異構體。對映異構體可藉由使對映異構體此合物與適宜光學活性化合物（例如對掌性助劑如對莩丨生醇或Mosher’s醯氯）反應而轉化成非對映異構體混合物’使非對映異構體分離且使個別非對映異構體轉化（例如水解）成對應之純對映異構體而分離。χ，有些氮雜環、同行生物可為旋轉對映異構物（ati^is〇mers)(例如經取代之聯方基）且視為本發明之一部分。對映異構體亦可使用對掌性HPLC管柱分離。一本化合物（包含化合物之鹽、溶劑化物、酿、前藥及立體異構物，以及前藥之鹽、溶劑化物及酯）之所有立體異構物（例幾何異構物、光學異構物及類似物），例如可能由於各取代基上之不對稱碳而存在者，包含對映異構體形式(即使在沒有不對稱碳下亦可能存在)、旋轉體形式、疑轉對映異構物(atr〇pisomers)及非對映異構體形式均欲屬本發明之乾圍’例如位置異構物（舉例而言如4」比錢及3 =基）亦然。（例如，若氮雜環頂衍生物併入㈣或稠口％ μ順式·及反式·形式m混合物均涵蓋於本發 124548.doc -85- 200819450 明：乾圍中。而且’例如’化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式均包含於本發明中）。例如，_丁酮衍生物之個別立體異構物實質上不含其他異構物，或可為例如以消旋體形式混合或與所有其他或其他選擇之立體異構物混合。若本發明之氮雜環丁酮衍生物中存在有-或多個對掌性中心、，則各對掌性十心可獨立具有S或R組態，如游此1974 Rec〇mmendati刪所定

義」使用之名詞"鹽"、”溶劑化物"、”醋"、"前藥”及類似名3將等同於用於氮雜環丁酮衍生物之對映異構體、立體 :構物、旋轉體、互變異構體、位置異構物、消旋體或前藥之鹽、溶劑化物、酯及前藥。虱雜環丁酮衍生物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構物形式存在。氮雜環丁酮衍生物之所有立體異構物形式以及其混合物，包含消旋混合物將形成本發明之一部分。另外，本發明涵蓋所有幾何及位置異構物：例如，若氮雜環丁酮衍生物倂入雙鍵或稠合之環，則順式-及反式-形式以及混合物係涵蓋於本發明之範圍中。非對映異構體混合物可藉由熟悉本技藝者習知之方法，例如藉由層析及/或分段結晶，基於其物理化學差異而分離成其個別之非對映異構體。對映異構體可藉由使對映異構體混合物與適宜光學活性化合物（例如對掌性助劑如對琴性醇或Mosher’s醯氣）反應轉化成非對映異構體混合物，使非對映異構體分離且使個別非對映異構體轉化（例如水解）成對應之純對映異構體而分離。而且，有些氮雜产 124548.doc -86 - 200819450 酮衍生物可為旋轉對映異構物（例如經取代之聯芳基）且視為本务月之邛刀。對映異構體亦可使用對掌性HpLC管柱分離。作為化學鍵之實線——般表示可能之異構物之混合物或其一者，非限制實例包含含有（R)_及（s)_立體化學性者。例如，

OH 意指同時含有

虛線（- — )代表視情況之鍵。畫到環系統内之線例如下列：〇〇- 表不所示之線（鍵）可與任一可取代之環原子附接，非限制實例包含碳、氮及硫環原子。如本技藝所習知，自特定原子畫出且在該鍵末端未描述任何部分之鍵表示經由該鍵與原子結合之甲基，除非另有說明。舉例而言：

本化合物（包含化合物之鹽、溶劑化物、水合物、酷及月’J藥’以及前藥之鹽、溶劑化物及酯）之所有立體異構物 (例如成何異構物、光學異構物及類似物）’例如可能為因各種取代基上之不對稱碳而存在者，包含對映異構體形式 124548.doc •87- 200819450 (即使在沒有不對稱碳下亦可能存在）、旋轉體非對映異構體形式均欲屬本發明:範圍 . 物(舉例而言如4-°比咬基及3-吡咬基)。例如，若 ^雜^丁_衍生物倂人雙鍵或稠合環，則順式·及反式，式一者以及混合物均涵蓋於本發明之範圍中。 /

本發明亦涵蓋同位素標記之氮雜環丁_衍生物，其係鱼 ^文所述相同但事實上—或多個原子經原子盘自然界常見之原子量或質量數不同之原子代替。可併入^ 發明化合物中之同位素實例包含氫、碳、氮、氧、鱗、氟及虱之同位素，分別如2H、3H、13c、、UN、丨 17〇、31p、32p、35s、丨8f及 36α。、某些同位素標記之氮雜環丁酮衍生物（例如標記3h&Hc 者）可用於化合物及/或受質組織分佈分析中。氣化（亦即^ 二碳叫亦即，"〇同位素因其易於製備及们雜而為最仏。另外，以較重同位素如氘（亦即2H)取代可獲得源自較大代謝安定性（例如，增加體内半生期或降低劑量需求）之某些=療上之優點且因此在某些環境下為較佳。同位素標記之氮雜環丁酮衍生物通常可依循下文之反應圖及/或實例中所揭示類似之程序，經由以適宜同位素標記之試劑取代非同位素標示之試劑而製備。一氮雜環丁酮衍生物之多態形式及其鹽、溶劑化物、酯、前藥及立體異構物均包含於本發明中。熟悉本技藝者應了解對於某些氮雜環丁酮衍生物而言，其一異構物會呈現出大於其他異構物之藥理活性。 124548.doc -88 - 200819450 羰噁燒下列簡寫用於本文中且定義如下：BOC(第三丁氧義基）；DCE(二氯乙烷）；DMSO(d6-二甲基亞砜）、 (1，4-二噁烷）；EtOAc(乙酸乙酯）；EtOH(乙醇）；乙鱗（· 醚）；IPA(異丙基醇）；LCMS(液體層析質譜儀）；LDa(一異丙基酿胺鋰）；Me(甲基）；Si〇2(快速層析用石夕膠少）， TFA(三氟乙酸）；THF(四氫呋喃）。氮雜環丁酮衍生物式（I)之氮雜環丁酮衍生物

本發明提供一種下式（I)之氮雜環丁酮衍生物 N—(R4)v ,R3 (R5)u -

_N 、R1 (I) 溶劑化物、前藥、酯及其立 R、R5、II及V如上述式⑴氮雜壤及其醫藥可接受性鹽物，其中、R2、R3 酉同衍生物之定義。具體例中，R1為、_烷基、_芳基、_經取代芳基、二苯基甲基、雜芳基、'經取代雜芳基、-芳基烷基、产烧基烧基或-環烧基。另一具體例中，Rl為_H、- 一 q 一本基甲基、-甲基、-異丙基CH2 %丙基、-卞基、2_氣爷基、_2』比口定基或苯基， ^中苯基可視心況且獨立經至多2個選自下列之取代基取代 Cl Br、-F、-甲氧基、-C(〇)CH3、-N02、-CN、 124548.doc -89 - 200819450 -S(0)2CH3、-C(0)0CH3及-CF3。一具體例中，R1為-H。另一具體例中，R1為-芳基。另一具體例中，R1為-苯基。一具體例中，R1為可經一或多個鹵基取代之-苯基。另一具體例中，R1為經-CN取代之-苯基。又另一具體例中，R1為經-CF3取代之-苯基。又另一具體例中，R1為經-N02取代之-苯基。 ( 另一具體例中，R1為經-OH取代之-苯基。另一具體例中，R1為經-C(0)0-烷基取代之-苯基。另一具體例中，R1為經-0-烷基取代之-苯基。另一具體例中，R1為經-0-甲基取代之-苯基。一具體例中，R1為-芳基烷基。一特定具體例中，R1為-芊基。另一具體例中，R1為經-鹵基取代之-苄基、吡啶基或嘧咬基。〇 —具體例中，R1為-烷基。另一具體例中，R1為-甲基。又另一具體例中，R1為-異丙基。又另一具體例中，R1為-第三丁基。另一具體例中，R1為-CH(苯基）2。其一具體例中，R1為-雜芳基。另一具體例中，R1為-吡啶基。又另一具體例中，R1為-2-吡啶基。 124548.doc -90- 200819450 另一具體例中，R1為-伸烷基_c(〇)N(烷基）2。一具體例中，R2為-H。

一具體例中，R2為R6-A-，其中a為-C(0)_NH-。另一具體例中，R2為R6-A-，其中A為-C(O)-。另一具體例中，R2為R6-A-，其中a為-C(O)-伸烷基-。

U 一具體例中，R2 為 R6-A-，其中 a 為-C(O)-、-C(〇)NH-或-C(O)-伸烷基且R6為芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、苯并稠合之環烷基、苯并稠合之雜環烷基或苯并稠合之雜環烯基。另一具體例中，R為R6-A_，其中A為-C(0)_、-C(0)NH· 或-C(O)·伸烷基-，且R6為芳基。又另一具體例中，R2為R6-A-，其中A為(：(0)_、_C(0)NH-或-C(O)-伸烷基-且R6為雜芳基。又另一具體例中，R2為R6-A-，其中a為-C(O)-、-C(0)NH-或-C(O)-伸烷基-且R6為環烷基。另一具體例中，R2為R6-A-，其中a為-C(O)·、-C(0)NH-或-C(O)-伸烷基-且R6為苯基。一具體例中，R2 為 R6-A-，其中 a 為-C(0)-NH-、-C(O)-或-C(O)-伸烷基-，且R6為環戊基、環己基或環庚基。又另一具體例中，R2為R6-A-，其中A為-C(O)-、-C(0)NH-或-C(0)-伸院基-且R為苯基，其中該苯基係經一或多個_ 124548.doc -91 - 200819450 鹵基、-CF3、-CN、-烷氧基、-Ο-苯基或-C(0)0-烷基取代。一具體例中，R2為R6-C(0)-，且R6為-烷基、芳基、-雜芳基、-環烷基、-環烷基烷基、-雜環烷基、-環烯基、-雜環烯基、-苯并稠合之環烷基、-苯并稠合之雜環烷基或-苯弁稠合之雜壤稀基。另一具體例中，R2為r6-NH-C(0)-，且R6為-烷基、-芳基、-雜芳基、-環烷基、-環烷基烷基、-雜環烷基、-環烯基、-雜環烯基、·苯并稠合之環烷基、-苯并稠合之雜環烷基或-苯并稠合之雜環稀基。另一具體例中，R2為R6-0-C(0)-，且R6為-烷基、-芳基、-雜芳基、-環烷基、-環烷基烷基、-雜環烷基、-環烯基、-雜環烯基、-苯并稠合之環烷基、-苯并稠合之雜環烷基或-苯并稠合之雜環稀基。又另一具體例中，R2為R6-C(0)-，且R6為-苯基、-苯并稠合之雜環烷基、吲哚啉-1-基，

其中苯基可視情況且獨立經1-3個選自-鹵基、-烷氧基或-Ci_C6 -烧基之取代基取代。又另一具體例中，R2為R6-NH-C(0)-，且R6為-苯基、-萘基、-芊基、_Cl_C6烷基、-CH(CH3)-苯基、-環戊基、-環己基、-金剛烷基、-CH(第二丁基）-C(0)0CH3、-CH(第二丁基）-C(0)NH2、-CH(CH2CH3)-CH2OCH3、-CH(異丁基）- 124548.doc -92- 200819450 CH2OH > -CHfJ- S JlVCHoOH >

其中苯基或苄基可視情況且獨立經1-3個選自-鹵基、_Cf3、 _CN、-烷氧基或-Ci-C6烷基之取代基取代，且環己基可視情況且獨立經-CrCs烷基取代。另一具體例中，R2為R6-NH-C(0)-，且R6為

另一具體例中，R2為R6-0-C(0)-，且R6為-CVC6烷基。一具體例中，R2為-H、-烷基、-環烷基、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-雜環烷基烷基、烷基-〇-C(0)-、（烷基）2N-伸烷基 _C(0)·、（烷基）2-N-C(0)·伸烷基-C(O)-、CN-伸烷基-C(O)-、烷基-0-伸烷基-C(O)-、烷基-C(0)-伸烷基-C(0)-、烷基-C(0)-NH-伸烷基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-0-C(0)_ 伸烷基-C(O)-、烷基-O-C(O)-伸環烷基-伸烷基-、nh2-c(o)-nh-伸烷基-c(o)-、nh2-C(0)-伸烷基-c(0)-、烷基_C(0)-NH-伸烷基-s-伸烷基-C(O)-、烷基-o-c(o)-伸烷基-C(O)-、烷基-S-伸烷基-c(0)-、烷基-c(o)-伸環烷基-伸烷基-c(0)-、烷基-S-伸烧基、（- 124548.doc -93- 200819450 NHC(O)烷基）-C(0)-、烷基（-C(O)O 烷基）-NH-C(0)_ 或-C(O)-伸烷基-N(R6)2-;或烷基-S-伸烷基（-NHC(O)烷基）-C(O)-，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(ON-0·烷基）CH3、-NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、-鹵基、-CN、-烷氧基、-C(0)0-烷基、-S(O)烷基、-S02-烷基或-Ρ(0)(0·烷基）2。另一具體例中，R2為-Η、-烷基、-環烷基、-芳基、-芳

雜環烷基烷基或基烧基、-雜芳基烧基、-雜環烧基

，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代·· -(ΟΝ-0-烷基）CH3、-NC(0)NH2、 -NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、-鹵基、-CN、-烷氧基、-C(0)0-烷基、-S(O)烷基、-S02_ 烷基或-Ρ(0)(0·烷基）2 〇又另一具體例中，以3為_Η、-芳基或-雜芳基，其中芳基可視情況經至多2個獨立選自-鹵基、-ΟΗ或-0-苄基之取代基取代。另一具體例中，R3為-Η、-苯基、4-氣苯基、4-氟苯基、 2 - °比σ定基、4 -經基苯基、2，4 -二氣苯基、4 - >臭苯基或4 ·( - Ο _ 苄基）苯基。一具體例中，R3為-Η。另一具體例中，R3為芳基。 124548.doc -94- 200819450 另一具體例中，R3為苯基。另-具體例中，R3為經一或多個碥基取代之苯基。另一具體例中’ R3為經4取代之苯基。又另一具體例中，R3為經_C1取代之苯基。另一具體例中，R3為經-Br取代之苯基。又另一具體例中，R3為經_〇H取代之苯基。另一具體例中，R3為雜芳基。另一具體例中，R3為吡啶基。另一具體例中，R3為2-吼σ定基。其一具體例中，R4為-CH2_。另一具體例中，R5為。另一具體例中，R4及R5各為_CH2-。又另一具體例中，u為2。又另一具體例中，v為2。另一具體例中，u及v各為2。另一具體例中’ R4及R5各為-CH2-，且u及v各為2。一具體例中，R1為烷基、環烷基或芳基；R2為芳基-NH-C(0)_、烷基-NH-C(O)-或烷基-〇-C(0)_ ;且R3為芳基。另一具體例中，R1為-苯基；R2為芳基-NH-C(O)-、烷基-NH_C(0)_或烷基-0-C(0)-;且R3為苯基。一具體例中，R1為烷基且R2為-Η、3,5·二氣苯基-NH-C(0)-、3,4-二氟-苯基-NH-C(O)-、4-氯-苯基-NH-C(O)·、 3,5-二氟-苯基-NH-C(O)-、4·氟-苯基-NH-C(O)·、（CH3)C-CH2-C(CH3)2-NH-C(0)_、苯基-NH-C(O)·、2-曱基-苯基- 124548.doc -95- 200819450 NH_C(0)_、4-(CH3-0_C(0)·)苯基-NH-C(O)-、2-氰基-苯基-NH-C(O)-、2_ 氣-苯基-NH-C(O)-、2_ 氟-苯基-NH-C(O)-、t-Bu_0-C(0)· 、 4·異丙基-苯基-NH-C(O)-、

、2-CF3-苯基-NHC(O)-、2-氯-6-甲基-苯基- NHC(O)-、2,6-二氯-苯基-NHC(O)-、或 t-Bu-苯基-NHC(0)_ ;且R3為4 -氯苯基、苯基、2 -咕唆基、4 -溴苯基或4-苄基氧基-苯基。

另一具體例中，R1為環烷基；R2為-H、3,5-二氣-苯基-NH-C(O)-、3,4-二氟-苯基-NH_C(0)-、4-氯-苯基-NH-C(O)-、3,5-二氟-苯基-NH-C(O)·、4-氟苯基-NH-C(O)-、 (CH3)C-CH2-C(CH3)2-NH-C(0)-、苯基-NH-C(O)-、2-甲基· 苯基-NH-C(O)-、4-(CH3_0-C(0)-)苯基-NH-C(O)-、2-氰基-苯基-NH-C(O)-、2-氯-苯基-NH-C(O)-、2-氟-苯基-NH-C(O)·、t-Bu-O-C(O)-、4-異丙基-苯基-NH-C(O)-、、2-CF3-苯基-NHC(O)-、2-氣-6-曱基-苯基 NHC(O)-、2,6-二氯-苯基-NHC(O)-、或t-Bu_苯基-NHC(O)-。另一具體例中，R1為苯基且R2為-H、3,5-二氯苯基-NH· C(O)-、3,4-二氟-苯基-NH-C(O)-、4-氯苯基-NH-C(O)-、 3,5-二氟-苯基-NH-C(O)-、4_ 氟-苯基-NH-C(0)_、（CH3)C-CH2-C(CH3)2-NH-C(0)-、苯基-NH-C(O)-、2·甲基-苯基-NH- 124548.doc -96- 200819450 C(O)-、4-(CH3-0-C(0)-)苯基-NH-C(O)-、2-氰基苯基-NH-C(O)-、2-氯-苯基-NH-C(0)_、2-氟苯基-NH_C(0)_、t_Bu- O-C(O)-、4-異丙基-苯基-NH-C(O)-、

、2_CF3- 苯基 _NHC(0)_、2-氯-6-甲基-苯基-NHC(O)-、2,6-二氯-苯基 _NHC(0)_、或 t-Bu-苯基-NHC(0)_ ;且 R3 為 4·氯苯基、苯基、2-吨啶基、4-溴苯基或4-苄基氧基-苯基。一具體例中，R1為烷基且R2為-H、3,5-二氣-苯基-NH-C(O)-、3,4-二氟-苯基-NH-C(O)-、4-氣-苯基-NH-C(O)-、 3,5-二氟-苯基-NH-C(O)-、4-氟-苯基 _NH-C(0)-、（CH3)C-CH2-C(CH3)2-NH-C(0)-、苯基-NH-C(0)_、2-甲基-苯基-NH-C(O)-、4-(CH3-0-C(0)-)苯基-NH-C(O)-、2-氰基-苯基 _NH-C(0)·、2-氯苯基-NH-C(O)-、2-氟-苯基-NH-C(O)-

、t-Bu-O-C(O)·、4-異丙基-苯基-NH-C(O)-、 2-CF3-苯基-NHC(O)-、2-氯-6-甲基-苯基-NHC(O)-、2,6-二氣苯基-NHC(O)·、或t_Bu·苯基_NHC(0)_;且R3為4_氣苯基、苯基、2-吼啶基、4-溴苯基或4-苄基氧基-苯基。另一具體例中，R1為環烷基；R2為-H、3,5-二氣-苯基-NH-C(O)·、3,4-二氟-苯基-NH-C(O)-、4·氣-苯基-NH-C(O)-、3,5_二氟-苯基-NH-C(O)-、4-氟-苯基-NH-C(O)-、 (CH3)C-CH2-C(CH3)2-NH-C(0)-、苯基-NH-C(O)·、2-甲基- 124548.doc -97- 200819450 苯基-NH-C(O)·、4-(CH3-0_C(0)-)苯基-NH-C(O)-、2-氰基-苯基 _NH_C(0)_、2-氣-苯基-NH-C(O)-、2-氟-苯基-NH-C(O)-、t-Bu-O-C(O)-、4-異丙基-苯基-NH-C(O)-、

Ο 、2-CF3_ 苯基-NHC(O)-、2_ 氯-6-甲基苯基-NHC(O)·、2,6-二氯-苯基-NHC(O)-、或 t-Bu·苯基-NHC(O)-;且R3為4-氯苯基、苯基、2·吡啶基、4·溴苯基或4-苄基氧基-苯基。另一具體例中，R1為苯基；R2為-H、3,5-二氯-苯基-NH-C(O)-、3,4-二氟-苯基·NH-C(O)-、4-氯-苯基-NH-C(O)-、 3,5-二氟-苯基-NH-C(O)-、4-氟-苯基-NH-C(0)_、（CH3)C-CH2_C(CH3)2-NH-C(0)-、苯基-NH-C(O)-、2·甲基-苯基-NH-C(O)-、4-(CH3-0-C(0)·)苯基-NH-C(O)-、2-氰基-苯基-NH-C(O)·、2-氣-苯基-NH_C(0)-、2-氟-苯基-NH-C(O)-

、t-Bu-O-C(O)-、4_異丙基苯基-NH-C(O)-、 2-CF3-苯基-NHC(O)-、2-氣-6-曱基-苯基-NHC(O)-、2,6-二氣-苯基-NHC(O)-、或t-Bu-苯基-NHC(O)-;且R3為4-氣苯基、苯基、2·-比啶基、4-溴苯基或4-苄基氧基-苯基。又另一具體例中，R1為烷基、芳基或雜芳基；R2為芳基-NH_C(0)-;且R3為芳基或雜芳基。另一具體例中，R1為苯基、嘧啶基、異丁基、聯苯基、 124548.doc -98 - 200819450 2-吡啶基或2-氯芊基；R2為4-CF3-苯基-NH-C(O)-、4_異丙基-苯基-NH-C(O)-、萘基-NH-C(O)-、4-苯氧基-苯基-NH-C(O)-、4-乙基-苯基-NH_C(0)_、或 2,5-二氯苯基-NH-C(O)-;且R3為吨啶基或苯基、4-氣苯基。一具體例中，R2為R6-NH-C(0)-，且R6為苯基、萘基、苄基、_Cl-C6烷基、_ch(ch3)_苯基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、-CH(第二丁基）-C(0)0CH3、 -CH(異丁基）-C(0)0CH3、-C(異丙基）-C(0)0CH3、-CH(第二丁基）- C(0)NH2 、 -ch(ch2ch3)-ch2och3 、 -ch(ch2ch3)- CH2OCH3、-CH(異丁基）-CH2OH、-CH(異丙基）-CH2OH、

其中苯基或苄基之苯基部分可視情況且獨立經1-3個選自-鹵基、-CF3、-CN、烷氧基或-CVC6烷基之取代基取代，且其中苄基之亞甲基部分可視情況經匚广匕烷基取代，且其中環己基可視情況且獨立經烷基取代。另一具體例中，R2 為烷基）、-C(0)NH-環丙基、_C(0)NH-環庚基、_C(0)NH-環戊基、-C(0)NH-金剛烷基或-C(0)NH-環己基，其中0^-0：6烷基可視情況經至多2個獨立選自-OH、-Ο-烷基、苯基、鹵基-經取代之苯基、-C(0)0R6或-C(0)N(R6)2之取代基取代，且環烷基可 124548.doc -99- 200819450 視炀況且獨立經至多3個未經取代之烷基取代。一具體例中，Rl為H、烷基、芳基、經取代芳基、二苯基甲基、雜芳基、經取代雜芳基、芳基烷基、環烷基烷基或環烷基。另一具體例中，Ri為H、二苯基甲基、甲基、異丙基、-CH2-環丙基、苄基、氯苄基、2_吼啶基或苯基，其中本基可視f月況且獨立經至多2個選自ci、Br、F、甲氧基、-C(〇)CH3、-N02、-CN、-s(0)2ch3、-c(o)och3及-cf3 之取代基取代。另一具體例中，R2 為 “_(：(〇)— Κ6_ΝΗΤ(0)_ 或 r6_〇_ C(0)- ’且R6為烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、苯并稠合之環烷基、笨并稠合之雜環烷基或苯并稠合之雜環烯基。又另一具體例中，R2為化6-0：(〇)_且以6為苯基、苯并稠合之雜環烷基、吲哚啉_1_基、

其中苯基可視情況且獨立經1-3個選自鹵基、烷氧基或_Ci_ C6烷基之取代基取代。又另一具體例中，R2為R6-NH-C(0)-且R6為苯基、蔡基' 苄基、烷基、_CH(CH3)-苯基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、-CH(第二丁基）-C(0)0CH3、-CH(異丁基）-c(o)och3、-C(異丙基）-C(0)0CH3、-CH(第二丁 124548.doc -100- 200819450 基）-C(0)NH2、-CH(CH2CH3)-CH2OCH3、-CH(CH2CH3)-CH2OCH3、-CH(異丁基）-CH2OH、-CH(異丙基）-CH2OH、

其中苯基或芊基之苯基部分可視情況且獨立經1-3個選自-鹵基、-CF3、-CN、烷氧基或-Ci-G烷基之取代基取代，且其中苄基之亞甲基部分可視情況經<^-0：6烷基取代，且其中環己基可視情況且獨立經-Ci-G烷基取代。另一具體例中，R2為Η、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烷基-0-C(O)-、（烷基）2义伸烷基-(：(0)-、（烷基）2-义(：（0)-伸烷基-C(O)-、CN-伸烷基-C(O)-、烷基-0-伸烷基-C(O)-、烷基-C(O)-伸烷基-C(0)_、烷基-C(0)-NH-伸烷基_C(0)_、烷基-NH-C(O)-、烷基-0_C(0)-伸烷基-C(O)、烷基-O-C(O)-伸環烷基-伸烷基-、nh2-c(o)-nh-伸烷基-c(o)·、nh2-C(O)-伸烷基-C(O)-、烷基-C(0)-NH_伸烷基伸烷基-C(O)-、烷基-o-c(o)-伸烷基-C(O)-、烷基-S-伸烷基-c(o)-、烷基-C(O)-伸環烷基-伸烷基-C(O)-、烷基-S-伸烷基-、（-NHC(O) 烷基）-C(O)-、烷基（-C(O)O 烷基）-NH-C(0)-或-C(O)-伸烷基-N(R6)2-;或烷基-S-伸烷基（-NHC(O)烷基）-C(O)-，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取 124548.doc -101 - 200819450 代：-(C=N-0·烷基）CH3、-NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、_ 鹵基、-CN、-烧氧基、-C(0)0-烧基、-S(O)烷基、-S02-烷基或-P(〇)(〇_烷基）2。另一具體例中，R2為Η、烧基、環烧基、芳基、芳基烧基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基或

其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多

Ο 個下列之基團取代：-(C=N-0-烧基）CH3、-NC(0)NH2、 -NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、_S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、-鹵基、-CN、_ 烷氧基、-C(0)0-烷基、-S(O)烷基、-so2-烷基或-P(〇)(〇-烷基)2。一具體例中，U為2，v為2，各次出現之R4為-CH2_且各次出現之R5為-CH】-。另一具體例中，R3為Η、芳基或雜芳基，其中芳基可視情況經至多2個獨立選自鹵基、-ΟΗ、苯基、吡啶基或_〇_ 苄基之取代基取代。另一具體例中，R3為Η、苯基、4-氣苯基、4-氟苯基、 2-σ比ϋ定基、4-經基苯基、2,4-二氟苯基、4-漠、苯基、4-(-〇_ 苄基）苯基、

一具體例中，式（I)化合物為經純化形式。 124548.doc -102- 200819450 列實例段落中所述者且、_、前藥及立體異構式⑴化合物<非限制實例包含下包含其醫藥可接受性鹽、溶劑化物物0 式（H)之氮雜環丁酮衍生物本發明亦提供τ切環了㈣生物·· \ Ν—(R4)v

(RV .R3

R1 (II) :其：藥：接受性鹽、溶劑化物、前藥 '酿及立體異構 t’/、中R ^^、❺如上述式⑼之氮雜裱丁酮衍生物之定義。一具體例中，R1為-H、-炫基、·芳基、經取代芳基、- 二苯基甲基、-雜芳基、'經取代雜芳基、芳基烧基、·環烧基院基或-環燒基。另一具體例中，r、-H、-二苯基甲基、_甲基、-異丙基、=H2-環丙基、-爷基、2_氣爷基、·2_„比咬基、-苯基，其中苯基可視情況且獨立經至多2個選自下列之取代基取代：-C卜-Br、_F、_甲氧基、_c(〇)CH3、·ν〇2、〔Ν' -s(o)2ch3、-C(0)0CH3及-CF3。一具體例_，R1為-H。另一具體例中，R1為-芳基。另一具體例中，R1為-苯基。具體例中’ R1為可經一或多個鹵基取代之_笨笑 124548.doc -103- 200819450 另一具體例中，R1為經-CN取代之-苯基。又一具體例中，R1為經-CF3取代之-苯基。又另一具體例中，R1為經-N〇2取代之-苯基。另一具體例中，R1為經-OH取代之-苯基。又一具體例中，R1為經-C(0)0-烷基取代之-苯基。另一具體例中，R1為經-0-烷基取代之-苯基。另一具體例中，R1為經-0-甲基取代之-苯基。一具體例中，R1為-芳基烷基。一特定具體例中，R1為-苄基。另一具體例中，R1為經-鹵基取代之-苄基、吼啶基或嘧 17定基。一具體例中，R1為-烷基。另一具體例中，R1為-甲基。又另一具體例中，R1為-異丙基。又另一具體例中，R1為-第三丁基。另一具體例中，R1為-CH(苯基）2。一具體例中，R1為-雜芳基。另一具體例中，R1為-吡啶基。又另一具體例中，R1為-2-吡啶基。另一具體例中，R1為-伸烷基-C(0)N(烷基）2。一具體例中，R2為-H。

124548.doc -104- 200819450 一具體例中，R2為R6-A-，其中A為-C(0)-NH_。另一具體例中，R2為R6-A-，其中A為-C(O)-。另一具體例中，R2為R6_A·，其中A為-C(O)-伸烷基-。一具體例中，R2 為 r6-A-，其中 A 為-C(O)·、-C(0)NH-或-C(O)-伸烷基-，且R6為芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、苯并稠合之環烷基、苯并稠合之雜環烷基或苯并稠合之雜環烯基。另一具體例中，R2為r6-A-，其中A為-C(O)-、-C(0)NH-或-C(O)-伸烷基-，且R6為芳基。又另一具體例中，R2為R6-A-，其中A為-C(0)_、-C(0)NH-或-C(O)-伸烷基-，且R6為雜芳基。又另一具體例中，R2為R6-A-，其中A為-C(O)-、-C(0)NH-或-C(O)-伸烷基·，且R6為環烷基。另一具體例中，R2為r6-A-，其中A為-C(O)-、-C(0)NH-或-C(O)-伸烷基-，且R6為苯基。一具體例中，R2為 R6-A-，其中 A為-C(0)-NH_、-C(O)-或-C(O)-伸烷基-，且R6為環戊基、環己基或環庚基。又另一具體例中，R2為R6-A-，其中A為-C(O)-、-C(0)NH-或-C(O)-伸烷基-，且R6為苯基，其中苯基係經一或多個-鹵基、-CF3、-CN、-烷氧基、-0-苯基或-C(0)0-烷基取代。一具體例中，R2為r6-C(0)-，且R6為·烷基、-芳基、-雜芳基、-環烷基、-環烷基烷基、-雜環烷基、-環烯基、-雜環烯基、-苯并稠合之環烷基、-苯并稠合之雜環烷基或-苯 124548.doc -105- 200819450 并稠合之雜環烯基。另一具體例中，R2為R6-NH-C(0)-，且R6為-烷基、-芳基、-雜芳基、-環烷基、-環烷基烷基、-雜環烷基、-環烯基、-雜環烯基、-苯并稠合之環烷基、-苯并稠合之雜環烷基或-苯并稠合之雜環烯基。另一具體例中，R2為R6-0-C(0)-，且R6為-烷基、-芳基、-雜芳基、-環烷基、-環烷基烷基、-雜環烷基、-環烯基、-雜環烯基、-苯并稠合之環烷基、-苯并稠合之雜環烷基或-苯并稠合之雜環烯基。又另一具體例中，R2為R6-C(0)-，且R6為-苯基、-苯并稠合之雜壞烧基、叫| σ朵琳-1 -基、

其中苯基可視情況且獨立經1-3個選自-鹵基、-烷氧基或-Ci-C6·烧基之取代基取代。又另一具體例中，R2為R6-NH-C(0)·，且R6為-苯基、-萘基、-芊基、-CVC6烷基、-CH(CH3)-苯基、-環戊基…環己基、-金剛烷基、-CH(第二丁基）-C(0)0CH3、-CH(第二丁基）-C(0)NH2、-CH(CH2CH3)-CH2OCH3、-CH(異丁基）-CH2OH、-CH(異丙基）-CH2OH、

124548.doc -106- 200819450 其中苯基或苄基可視情況且獨立經1 -3個選自-鹵基、-CF3、-CN、-烧氧基惑-Ci_C6烧基之取代基取代，且壤己基可視情況且獨立經-Ci-G烷基取代。另一具體例中，R2為R6_NH_C(0)-，且R6為

ζΛ 另一具體例中，R2為R6-0-C(0)-，且R6為-CVC6烷基。一具體例中，R2為-H、烷基、·環烷基、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-雜環烷基烷基、烷基-o-c(o)-、（烷基）2n-伸烷基-c(o)_、（烷基）2-n-c(o)-伸烷基-C(O)-、CN_伸烷基-C(O)-、烷基-0-伸烷基-C(O)-、烷基_C(0)_伸烷基-C(0)_、烷基-C(0)-NH-伸烷基-C(O)-、烷基-NH_C(0)-、烷基-O-C(O)-伸烷基-C(O)-、烷基-〇-C(0)-伸環烷基-伸烷基-、NH2-C(0)-NH-伸烷基-C(O)-、NH2-y C(0)-伸烷基-C(0)·、烷基-C(0)-NH-伸烷基-s-伸烷基-C(O)-、烷基-0_c(0)-伸烷基-C(O)-、烷基-S-伸烷基-C(O)-、院基-C(O)-伸環烧基-伸烧基-c(o)-、烧基-S-伸烷基、（-NHC(O)烷基）-C(0)-、烷基（-C(o)o 烷基）-NH-C(0)-或-C(O)·伸烷基-N(R6)2_ ;或烷基-S-伸烷基（-NHC(O) 烷基）-C(O)-，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(C=N-0-烧基）CH3、-NC(0)NH2、 -NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、-S〇2NH2、-S02NH(烷 124548.doc -107- 200819450 基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、_ 齒基…CN、-烷氧基、-C(0)0-烷基、-S(O)烷基、_s〇2-烷基或 _p(〇)(〇_ 烷基）2 0

另一具體例中，R2為-H、-烷基、-環烷基、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-雜環烷基烷基或 "，其中烧基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(C=N-〇-烧基）CH3、_NC(0)NH2、 ( _NC(0)NH(烷基）、_NC(〇)N(烷基）2、_s〇2NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、_〇H、_ 1¾ 基、-CN、-烷氧基、-C(0)0_烧基、-S(〇)烧基、_802-烧基或·ρ(〇)(〇烷基）2 0 又另一具體例中，R3為-H、·芳基或-雜芳基，其中芳基可視情況經至多2個獨立選自-鹵基、_〇h或_〇-苄基之取代基取代。另一具體例中’ R3為、_苯基、4_氯苯基、扣氟苯基、 ϋ 2_吡啶基、4_羥基苯基、2,4-二氟苯基、4·溴苯基或4-(-〇苄基）苯基。一具體例中，R3為。另一具體例中，R3為芳基。另一具體例中，R3為笨基。另具體例中，R為經一或多個_鹵基取代之苯基。另一具體例中，R3為經取代之笨基。又另一具體例中，R3為經-C1取代之苯基。 124548.doc -108- 200819450 另一具體例中，R3為經_Br取代之苯基。又另一具體例中，R3為經-〇H取代之苯基。另一具體例中，R3為雜芳基。另一具體例中，R3為吡σ定基。另一具體例中，R3為吡唆基。一具體例中，R4為-CH2-。另一具體例中，R5為-CH2_。另一具體例中，R4及R5各為_Ch2_。又另一具體例中，u為2。又另一具體例中，v為2。另一具體例中，u及v各為2。另一具體例中，R4及R5各為-CH2_，且u&v各為2。一具體例中，R2為R6-NH-C(0)-，且R6為苯基、萘基、苄基、-CVC6烷基、-CH(CH3)-苯基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、-CH(第二丁基）-C(0)〇CH3、 -CH(異丁基）-c(o)och3、-c(異丙基）-C(0)0CH3、-CH(第二丁基）_ C(0)NH2 、-CH(CH2CH3)-CH2OCH3 、_ch(ch2ch3)· CH2OCH3、-CH(異丁基）-CH2OH、-CH(異丙基、

其中苯基或苄基之苯基部分可視情況且獨立經1_3個選自_ 124548.doc -109- 200819450 鹵基、-CF3、-CN、烷氧基或·Ci_C6烷基之取代基取代，且其中芊基之亞甲基部分可視情況經Cl-C6烷基取代，且其中環己基可視情況且獨立經烷基取代。另一具體例中，R2 為 /(CONH-CCVC^ 烷基）、-C(0)NH-環丙基、-C(0)NH-環庚基、_(^〇如^[_環戊基、_C(0)NH_ 金剛烷基或-C(0)NH-環己基，其中c!-C6烷基可視情況經至多2個獨立選自-OH、_〇_烷基、苯基、鹵基取代之苯基、-C(0)0R6或_C(0)N(R6)2之取代基取代，且環烷基可視情況且獨立經至多3個未經取代之烷基取代。一具體例中，式（II)化合物為經純化形式。式（II)化合物之非限制實例包含下列實例段落中所述者且包含其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、酯、前藥及立體異構物。式（III)之氮雜環丁酮衍生物本發明亦提供下式（III)之氮雜環丁酮衍生物： XN—(R4)v

I .R3 (R5)u--’

J-N Ό nr1 (III) 及其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、前藥、酯及立體異構物，其中Ri、R2、R3、R4、R5、v如上述式（ΠΙ)之氮雜環丁 _衍生物之定義。一具體例中，R1為-Η、-二苯基甲基、-甲基、-異丙 124548.doc -110- 200819450 基、-ch2·環丙基、_芊基、2·氯苄基、2_吡啶基、·苯基，其中苯基可視情況且獨立經至多2個選自下列之取代基取代·· -C卜-Br、-F、-甲氧基、-C(〇)CH3 …Ν〇2 …CN、 -s(o)2ch3、-c(o)och3及-CF3。一具體例中，R1為-Η。另一具體例中，R1為-芳基。另一具體例中，R1為-苯基。

Ο 其一具體例中，R1為可經一或多個南基取代之_苯基。另一具體例中，R1為經-CN取代之_苯基。又另一具體例中，R1為經_CF3取代之_苯基。又另一具體例中，R1為經-Ν〇2取代之_苯基。另一具體例中，R1為經_〇Η取代之_苯基。另一具體例中，R1為經_c(0)0_烷基取代之·苯基。另一具體例中’ R1為經_〇_烷基取代之-苯基。另一具體例中’ R1為經_〇_甲基取代之-苯基。一具體例中，“為_芳基烷基。特定具體例中’ R1為-宇基。另一具體例中，R1為經-鹵基取代之-苄基、。比淀基或嘴啶基。一具體例中，R1為-烷基。另一具體例中’ Ri為-曱基。又另一具體例中，R1為·異丙基。又另一具體例中，R1為-第三丁基另一具體例中，R1為-CH(苯基）2。 124548.doc -111 - 200819450 一具體例中，R1為-雜芳基。另一具體例中，R1為-吡啶基。又另一具體例中，R1為-2-咄啶基。另一具體例中，R1為-伸烷基-C(〇)N(烷基）2。一具體例中，R1為-H、-芳基、-經取代芳基、-芳基烷基、-環烧基、_環烷基烧基或雜芳基。一具體例中，R1為-H、-苯基、4_氟苯基、3_氟苯基、4_ 硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、 ( 4-C(0)0CH3_苯基、2-氟苯基、3_三氟甲基苯基、4_三氟甲基笨基、3-C(0)CH3-苯基、2_氰基苯基、4-S〇2CH3-苯基、2·吡啶基、_曱基、乙基、異丙基、第三丁基、2-氯苄基、_CH(苯基h、環丙基、_CH2_環丙基…環戊基、_環己基或環庚基。一具體例中，R1為-苯基、4_氟苯基、3_氟苯基、‘硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、3-曱氧基苯基、4-C(0)0CH3·苯基、2-氟苯基、3_三氟甲基苯基、4_三氟甲 C ΐ J 基苯基、3-C(〇)CH3-苯基、2-氰基苯基、4-S02CH3-苯基或2 -啦咬基。另一具體例中，R1為-甲基、乙基、異丙基或第三丁基。另一具體例中，R1為2-氯芊基、-CH(苯基）2。又另一具體例中，R1為環丙基、-CH2-環丙基、-環戊基、-環己基或環庚基。一具體例中，R2為-H。 124548.doc -112- 200819450 一具體例中，R2為-Η、-C(0)芳基、<(〇)ΝΗ-烷基、 -C(〇)NH-伸烷基_芳基、_C(0)NH·芳基…c(〇)nh環烷基、-C(0)NH-CH2-芳基、_c(0)NH-雜芳基、c(〇)丽雜環烷基、-C(0)NH_苯并稠合之雜環烷基、_c(〇)〇_烧基或

ϋ 其中烧基可視情況經至多2個獨立選自_〇H 、〇-烷基、-C(0)0R6或_C(0)N(R6)2之取代基取代；芳基可視情況經至多3個獨立選自-〇-芳基、-鹵基、未經取代之烧基、-CN或-CF3之取代基取代；且環烷基可視情況且獨立經至多3個未經取代之烷基取代。另一具體例中，R2為_C(0)苯基、_c(〇)NH-伸烧基-苯基、-C(0)NH_苯基、-C(0)NH_CH2_笨基，其中苯基可視情況經至多3個獨立選自-〇 -烧基、-_基、未經取代之烧基、-CN或-CF3之取代基取代。又另一具體例中，R2為/(CONHKCi-C^烷基）、-C(0)NH_環丙基、-C(0)NH-環戊基、-C(〇)NH_金剛烷基或-C(0)NH-環己基，其中CVC6烷基可視情況經至多2個獨立選自-OH、-0-烷基、-C(0)0R6或-C(0)N(R6)2之取代基取代，且環烧基可視情況且獨立經至多3個未經取代之烧基取代。另一具體例中，R2為-C(0)NHCH(CH3)-苯基、·<：(0)ΝΗ(：Η(第二丁基）-C(0)0CH3、-C(0)NHCH(第二丁基）_C(0)NH2、 C(0)NHCH(CH2CH3)-CH20CH3、-C(0)NHCH(異丁基)-CH2OH 、-C(0)NHCH(異丙基）-CH2OH或 124548.doc -113 - 200819450

一具體例中，R2為-C(0)NH-雜芳基、-C(0)NH-雜環烷基或-C(0)NH-苯并稠合之雜環烷基；另一具體例中，R2為 0

另一具體例中，R3為-H、-苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、 2-吼啶基、4-羥基苯基、2,4-二氟苯基、4-溴苯基或4-(-0- 苄基）苯基。一具體例中，R3為-H。另一具體例中，R3為芳基。另一具體例中，R3為苯基。另一具體例中，R3為經一或多個-鹵基取代之苯基。另一具體例中，R3為經-F取代之苯基。又另一具體例中，R3為經-C1取代之苯基。另一具體例中，R3為經-Br取代之苯基。又另一具體例中，R3為經_〇H取代之苯基。一具體例中，R3為-苯基、-4-氯苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基或2 - °比σ定基。 124548.doc -114- 200819450 另一具體例中，R3為雜芳基。另一具體例中，R3為吡啶基。另一具體例中，R3為2-吡啶基。一具體例中，R4為-CH2-。另一具體例中，R5為-CH2-。另一具體例中，R4及R5各為-CH2-。一具體例中，R2為R6-NH-C(0)-且R6為苯基、萘基、爷基、-Ci-C6烧基、-CH(CH3)-苯基、環戊基、環己基、環庚 ( 基、金剛烷基、_CH(第二丁基）_C(0)0CH3、-CH(異丁基）_ C(0)0CH3、-C(異丙基）_C(0)OCh3、-CH(第二丁基）_ C(0)NH2 、 _CH(CH2CH3)-CH2OCH3 、-CH(CH2CH3)-

CH2OCH3、-CH(異丁基）_ch2〇H、-CH(異丙基）_CH2〇H、

其中苯基或爷基之笨基部分可視情況且獨立經1-3個選自-鹵基、-CF3、_CN、烷氧基或_Cl_c6烷基之取代基取代，且其中爷基之亞曱基部分可視情況經(：1-(36烷基取代，且其中環己基可視情況且獨立經_Ci_c6烷基取代。另一具體例中，112為R6-NH_c(〇)_，且&6為 124548.doc -115- 200819450

另一具體例中，R2 為/(CONH-CCi-Cs 烷基）、-C(0)NH-環丙基、-C(0)NH-環庚基、-C(0)NH-環戊基、-C(0)NH-金剛烷基或-C(0)NH-環己基，其中（^-匕烷基可視情況經至多2個獨立選自·ΟΗ、-0-烷基、苯基、鹵基-取代之苯基、-C(0)0R6或-C(0)N(R6)2之取代基取代，且環烷基可

l 視情況且獨立經至多3個未經取代之烷基取代。一具體例中，R1為Η、二苯基甲基、甲基、異丙基、異丁基、環丙基、-CH2-環丙基、芊基、2-氣苄基、2-吡啶基或苯基，其中苯基可視情況且獨立經至多2個選自下列之取代基取代：CM、Br、F、甲氧基、-C(0)CH3、-Ν02 ιόν 、 -S(0)2CH3 、 -C(0)0CH3 及-CF3 。另一具體例中，R2為Η、-C(O)芳基、-C(0)NH·烷基、 -C(0)NH-伸烷基-芳基、-C(0)NH-芳基、-C(0)NH-環烷基、-C(0)NH_CH2-芳基、-C(0)NH-雜芳基、-C(0)NH-雜環烷基、-C(0)NH_苯并稠合之雜環烷基、_C(0)0-烷基或

其中烷基可視情況經至多2個獨立選自-OH 、-0·烷基、-C(0)OR6或-C(0)N(R6)2之取代基取代；芳基可視情況經至多3個獨立選自-0-烷基、-鹵基、未經取代之烷基、-CN或-CF3之取代基取代；且環烷基或雜環烷基可視情況且獨立經至多3個未經取代之烷基取代。 124548.doc -116· 200819450 另一具體例中，R2為-C(O)苯基、-C(0)NH-伸烷基-苯基、-C(0)NH-苯基、-C(0)NH-CH2-苯基，其中苯基可視情況經至多3個獨立選自·0-烷基、·鹵基、未經取代之烷基、-CN或-CF3之取代基取代。又另一具體例中，R2為/(CONH-CCi-Cs烷基）、_C(0)NH-環丙基、-C(0)NH-環庚基、·0(0)ΝΗ-環戊基、-C(0)NH-金剛烷基或-C(0)NH-環己基，其中CVC6烷基可視情況經至多2個獨立選自-OH、-0-烷基、苯基、鹵基-取代之苯基、_C(0)0R6或-C(0)N(R6)2之取代基取代，且環烷基可視情況且獨立經至多3個未經取代之烷基取代。又另一具體例中，R2為-C(0)NHCH(CH3)_苯基、-C(0)NHCH(第二丁基）-C(0)0CH3、-C(0)NHCH(異丙基）-C(0)0CH3、 -C(0)NHCH(第二丁基）-C(0)NH2、-C(0)NHCH(CH2CH3)-CH2OCH3、-C(0)NHCH(異丁基）-CH2OH、-C(0)NHCH(異丙基）-CH2OH或

一具體例中，R2為

124548.doc -117- 200819450 另一具體例中，R3為Η、苯基、心氣笨基、肛氟苯基、 2_吡啶基、4_羥基苯基、2,4•二氟苯基、‘溴苯基或4_卜〇- 苄基）苯基。一具體例中，式（m)化合物為經純化形式。式（III)化合物之非限制實例白人 ^貝例a含下列實例段落中所述者

且包含其醫藥可接受性踏、A 構物氣雜環丁鋼衍生物皿 /谷劑化物、酯、前藥及立髀货

C 之額外非限制實例包含下列化合物··

OH

CI

OM

〇H Ο 0 〇

^0

0 Η -〇、〇

.oh v 1

p ο

Cl

o

〇H 124548.doc -118- 0 200819450

124548.doc -119- 200819450

124548.doc -120- 200819450

124548.doc -121 - 200819450

124548.doc -122- 200819450

124548.doc -123 - 200819450

124548.doc -124- 200819450

124548.doc -125- 200819450

124548.doc -126- 200819450

124548.doc -127- 200819450

及其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、酯、前藥及立體異構物。製造氮雜環丁酮衍生物之方法

下列反應圖1-5中陳述用於製造式（ΙχΙΠ)之氮雜環丁 _ 衍生物之方法。反應圖1說明製備式（Ι)-(ΙΠ)之氮雜環丁酮衍生物之方法，其中R1、R、R3、R4、R5、u&v如上述式⑴_(1⑴化合物之定義。反應囷1

L

PG

Η

2 +

fjJ-(R4)v (R5)·

在溶劑如甲苯或異丙醇中，式1之經化合物可與式2之胺化合物反應’獲得式3之亞胺化合物。接著在_贼下以驗如飘或LHMDS處理式4之化合物（其中χ1為㈣或燒氧義 124548.doc -128- 200819450 如o/t)，且使所得烯醇酸醋（en〇late)與式^之化合物反應，獲得式5之螺環化合物。接著移除式5化合物之n_保護基，獲得式6之口底唆化合物。接著使式6之化合物在適宜驗二偶合劑存在下與式7之化合物（其可為《、院基或芳基齒，或異氰酸醋)反應，獲得以式8表示之本發明氮雜環頂衍生物。反應圖2說明製造式⑴·㈣之氮雜環丁㈣生物之另

方法，其中R】、R2及心上述式（I)_(III)化合物之定義。反應囷2

PG nn-(r\ 〇 r3^h

Li-N(TMS)2 ^R3 TMS-N 10 ° 9 PG N-(R4)v (R\

PG R3 R]-X3 12 ‘ 〇 11 (r5)u--r 0^NR1 R(、r(R〜R3 (R5)u--Y 〇 R1 使式1之醛化合物與六甲基二矽烷胺鋰反應，獲得式9之經TMS-保護之亞胺。接著在-78。〇下以鹼如lda或LHMDS 處理式10之化合物（其中χι為鹵素或烷氧基如〇Et)，且所得烯醇酸酯與式9之化合物反應，獲得式丨丨之螺環化合物。接著可使式11之化合物在驗如NaH存在下與式12之化合物（其中X3為良好離去基，如C1、Br、I、〇·三氟甲烷石黃醯基、0-甲苯磺醯基或〇_甲烷磺醯基）反應，獲得式5之中 124548.doc -129- 200819450 間化合物’該化合物隨後可使用反應圖1中所述之方、去轅化成本發明之氮雜環丁酮衍生物⑻。方去轉、反應圖3說明用於製造其中r2基與其所附接之氮原子形成二級脲之式⑴.）氮雜環丁_衍生物之利方法。' 反應囷3

Ra-N=C=0 13 T(R4)vr3

(rv-tr 使式6之螺環中間物與式u之異氰酸s旨反應，獲得式14 ，氮雜環丁酮衍生物，#中R2基與其所附接之氮原子形成 -、-及脲’且其中R\R3如上述本文式⑴.(^)化合物之義。製備式14·脲之通用方法於含式6中間化合物（〇〇25毫莫耳）之DCE/Me〇H (Μ」 V/V ’ 1宅升）溶液中添加〇·5 M之式13異氰酸醋化合物 (0.075毫莫耳）之DCE溶液。使反應混合物在室溫下擾掉小時’隨後添加二氣乙烧（〇·5毫升）、聚苯乙烯異氰酸醋樹脂（0.057克，G.()87毫莫耳）及聚苯乙烯秦胺樹脂（()克， 0.207毫莫耳）。使所得反應在室溫下攪拌16小時。過濾反應產物且以乙腈（0.5毫升）洗滌樹脂。減壓蒸發有機溶劑，獲付其中R2基與其所附接之氮原子形成三級脲之式14氮雜環丁酮衍生物。反應圖4說明用於製造其中R2基與其所附接之氮原子形 124548.doc -130- 200819450 成酿胺之式（iHlII)氮雜環丁酮衍生物之通用方法反應圖4

ΗΥ—(R4)v 3 Rb-C02H (RV-YR _15 _ 〇Ηι 6 使式6之螺環中間物與式15之羧酸反應，獲得式μ之氮雜環丁 _衍生物，其中…基與其所附接之氮原子形成酿〇胺，其中Rb代表表5中所列之醯胺取代基，且其中…及R3 如本文上述之定義。製備式16之醯胺之通用方法於含聚苯乙烯EDC樹脂（0.106克，0.146毫莫耳）及式6化合物（0·025毫莫耳）之MeCN/THF(3:1 v/v，i毫升）混合物中添加1 Μ之式15羧酸（0·038毫莫耳）iDMF溶液。於所得混合物中添加含ΗΟΒΤ(0·5 Μ，0.038毫莫耳）2MeCN/THF (3:1 Wv，0.20毫升）溶液。使反應混合物在室溫下攪拌刈小時，隨後添加乙腈（〇·5毫升）、聚苯乙烯異氰酸酯樹脂 (0.049克，0.075毫莫耳）及聚苯乙烯叁胺樹脂（〇〇35克， 0.148¾莫耳）。使所得混合物在室溫下攪拌64小時且過濾反應產物並以乙腈（0.5毫升）洗滌樹脂。真空濃縮有機溶劑，獲得其中R2基與其所附接之氮原子形成醯胺之式16之氮雜環丁酮衍生物。反應圖5說明用於製造其中R2基經由_CH2_鍵聯基與其所附接之氮原子結合之式⑴氮雜環丁酮衍生物之通用方法。 124548.doc -131 - 200819450

反應圖5

18

使式6之螺環中間物與式17之醛反應，獲得其中R2基為選自如表6中所示基團177-236之式18氮雜環丁酮衍生物。式17化合物之可變基R。相當於表6中所列R2基177-236減去其端基亞甲基，且R1及R3如本文上述之定義。製備式18之N-亞甲基化合物之通用方法於含式6化合物（〇〇25毫莫耳）之dmF/Thf(1:1 v/v，1毫升）溶液中添加含醛17(0 075毫莫耳）之dce溶液，接著添加二乙醯氧基硼氫化鈉（3當量）。使反應混合物在室溫下攪拌約20小時。於各反應槽中添加Me〇H(〇 5毫升），且搖晃 10分鐘或直到氣體停止釋出。於反應槽中添加MP_Ts〇H樹脂（約100毫克），且使所得混合物搖晃約2小時。接著過濾去除浴劑，且依序以DCE(3x)，接著以甲醇洗滌樹脂，且所需產物藉與含2N氨之甲醇（1.5-2毫升，1小時）攪拌自樹脂溶洗出且過濾。減壓蒸發有機溶劑，獲得其中y 基經由-CHy鍵聯基與其所附接之氮原子結合之式i8氮雜環丁酮衍生物。氮雜環丁酮衍生物之用途氮雜環丁酮衍生物可用於治療或預防病患之病症。據此，本發明之一具體例係提供一種治療病患病症之方法，包括對病患投予有效量之氮雜環丁酮衍生物。另一具體例 124548如 -132. 200819450 中，用於治療病患病症之本方法進而包括投予其他治療劑。一具體例中，該其他治療劑係選自可用於治療疼痛之藥劑、抗糖尿病劑、T-型鈣通道阻斷劑、TRPV1之拮抗劑、 TRPV1之激動劑、GRP119之激動劑、Npciu之拮抗=、 HMG-COA還原_之抑難、㈣酸受體激動冑或膽=醇酯轉移蛋白質之抑制劑。疼痛氮雜環丁酮衍生物可用於治療疼痛。目前慢性疼痛之療法僅對有回應之病患部分纾緩且為非耐受性或對其他人無效。慢性疼痛可能因組織發炎、病毒感染（HIV、帶狀皰疹）直接組織受損或創傷所引起，或因化學療法（例如紫杉醇、長春新鹼）、中樞神經系統受損（例如，中風、Ms)所引起或由糖尿病所引起。若慢性疼痛伴隨體内或内臟組織受拍，則病徵通常包含其特徵為自發性疼痛（通常描述為刺痛、灼熱、似電擊或抽搐）、痛覺過敏（對疼痛刺激之過度反應）及異痛感（如疼痛之非_有害刺激之感覺）之嚴重感吕失凋。人類病患之普遍病徵包含冷的痛覺過敏、有感異痛感及較不普遍之熱痛覺過敏。病徵可能單獨存在或併存，且經$對於與不同疾病狀態有關之病徵會有可察覺之變化，且通常介於罹患相同病症之病患之間。若為肉體或内臟組織受損/疾病之情況下，此等異常感覺感受將與支配該受影響區域之末梢神經不當活動（病理上之過度刺激現象）有關。神經元過度刺激現象可能因改變離子通道功 124548.doc -133 - 200819450 能或活性所產生。感覺傳入神經元中可發現到大的T-型鈣電流。τ_型鈣通道由於”作為神經元節律器發揮功能之已知能力，因此已牵，為建立該異常過度刺激現象之造成因素。藥理學及反意寡核苷酸證據支持了慢性疼痛之DRG τ—型鈣通道臨床前 k 1±㈣為真實疾病。相信至少部分為感覺疼痛過程中 :突：修補結果’係-種稱為"中樞敏化"之現象，其包含脊索月角神經70的增加刺激性。維持中樞敏化相信需要於感覺^入神經中持續末梢神經活性（過度㈣現象）且該活可月b因異位病灶之結果而產生。在背根神經節（DRG)之 (:

模型之主要角色。 τ-型鈣通道為電壓_控制（v〇ltage_gated)通道，其可能隨著來自可激發細胞之休止電位（resting p0tential)之相對小的偏極化作用而開啟。就丁_型鈣電流而言目前有三種不同基因，其對Cav3.1、Cav3.2及Cav3.3編碼。該個別亞型具有獨特的分布方式且表現於疼痛路徑之末梢及中心部分。 T-型ί弓通道發現於小的及中等大小之drg神經元（Cav3.2) 及疼痛過程中涉及之CNS區域中，包含脊索背角及腦丘 (Talley等人，/心心似以，1999，19:1895-191 1)。經由可使神經元作用電位快速陣發放電之低閾值鈣放電（1〇w_ threshold calcium spikes)而顯示T-型鈣電流在神經陣發燒著中之角色（Suzuki 及 Rogwoski，Proc 々ad 5W t/M， 1989, 86:7228-7232 ; White等人，/V% AW t/M， 1989, 86:6802-6806)。 124548.doc -134- 200819450 經由使用藥理上之阻斷劑或反意寡核苷酸介導之基因敲除而抑制體内T-型鈣通道功能與正常及病理疼痛過程中之 τ-型通道極度有關聯。美貝菲蒂（Mibefradil)及/或乙舒胺 (ethosuximide)對T-型鈣通道具選擇性且對於包含下列之數種臨床前疼痛模型有效：急性熱及機械性疼痛，I及II期福馬林模型（formalin model)，老鼠脊索神經結紮模型，辣椒素-引發之機械性痛覺過敏，老鼠尾巴鞭打、紫杉醇_及長春新驗-引發之化學神經療法（Bart〇n等人，^ P/mr則α/，2005，521:79-8 ·’ Dogrul 人，2003, 105:159:168 ; Flatters 及 Bennett，2004，109:150-161，Todorovic 事乂，hs，2002, 951:336-340)。反應於乙舒胺之疼痛纾解可能是因為其中樞或末稍作用。然而反應於美貝菲蒂（mibefradil)之效力可歸因於兩個理由之末稍作用。首先全身性投予美貝菲蒂並不會進入腦部。另外，蛛網膜内投予美貝菲蒂則無效（D〇grul等人， Ρα/ι 2003, 105:159:168)。支持來自由阻斷末梢丁_型通道之效力的另一證據來自針對於反意募核苷酸有關抗τ·型通道Cav3.2之研究。11。¥3.2特異之募核苷酸的蜘蛛網膜内，射使DRG神經元中之τ，鈣電流降低，且產生抗傷害感 H抗痛覺過敏及抗異痛感作用。該等研究中攝取寡核苦酸及反意介導了在接近於注射部位但非在脊索部位之腦神經元中所發生之T，流之基因敲除⑽化⑽等人，五2005 24:315-324)。本發明之氮雜環丁酮衍生物為[型約通道阻斷劑。據 124548.doc •135- 200819450 此’本化合物可用於治療或預防可經由投予Τ-型妈通道阻 _劑而治療或預防之病症。該等病症包含（但不限於）治療或預防神經性疼痛。本發明之氮雜環丁酮衍生物為TRPV1拮抗劑且因此可用於治療或預防可經由投予TRPV1拮抗劑治療或預防之病症0

Ο 以TRPV 1拮抗劑治療之病症包含疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、手術後疼痛、風濕症關節炎後之疼痛、骨關節炎疼痛、背部疼痛、内臟疼痛、癌症疼痛、痛覺過敏、神經痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合型血管及非血笞欲候群、緊張性頭痛、神經疾病、腕隧道徵候群、糖尿病神經疾病、HIV-相關之神經疾病、帶狀皰疹後神經痛、纖維肌痛、神經炎、坐骨神經痛、神經受傷、缺血、神經退化、中㈤、中風後之耗、多發性硬化症、呼吸疾病、氣喘、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病、支氣管收縮、發炎性疾病(如一般發炎、發炎性眼睛疾病、發炎性膀胱疾病、發炎性皮膚疾病、慢性發炎症狀）、發炎性疼痛及相關之痛覺過敏及異痛感、神經性疼痛及相關之痛覺過敏及異痛感、食道炎、心灼熱、貝特氏異常增生（3繼心 metaplasia)、吞0燕障礙、胃食道逆流疾'病、胃及十二指腸潰癌、功能性吞嚥障礙、刺激性腸躁症、發炎性腸疾病、結腸炎、{隆氏(CroWs)症、骨盆過敏、骨盆疼痛、月經痛、腎絞痛、小便失禁、膀胱炎、灼傷、播疼、牛皮癖、姓娠搔4症、{吐、灼熱痛、交感神經維持性疼痛、去傳 124548.doc -136- 200819450 神、、工欲候群、上皮神經受損或功能不良、呼吸時内臟能動丨生失凋泌尿生殖器、胃腸或血管區、受傷、白斑、腹瀉、因壞死性藥劑造成之胃部損傷及毛髮生長。 -體例中’本發明之氮雜環丁酮衍生物可用於治療發炎或神經性疼痛。 Μ’ 可用於本發明之治療發炎疼痛之方法中之額外藥劑包含皮質類固醇、非類固醇消炎劑、cox^cox_„抑制劑、 y用於2療發炎性腸疾病之_及可詩治療風濕症關節 k用之1 。—具體例中，治療發炎性疼痛之額外藥劑為類固醇及非鴉片止痛劑。神H疼痛用於本文中係指疼痛感覺之異常狀態，其中由於伴隨神經、神經叢或神經束膜軟組織受損或退化之功能異常而持續降低疼痛閾值及類似值，此等功能異常係因受傷（例如，傷Π、挫傷、神經抽出受損、手足截肢）、壓傷（腕隧徵候群、三又神經痛、腫瘤活性）、感染、癌症、缺血及類似異系引起’或因代謝疾病如糖尿病及類似疾病引起。神經性疼痛包含因中樞或末梢神經受損引起之疼痛。亦包含因單神經性病變或多神經性病變引起之疼痛。有些具體例中，神經性疼痛係由糖尿病引起。可使用氮雜環丁酮衍生物治療或預防之神經性疼痛其他實例包含（但不限於）異痛感（因非正常原因疼痛之機械或熱刺激引起之疼痛感）、痛覺過敏（對於正常疼痛之刺激過度反應）、感覺過敏（對於接觸刺激過度反應）、糖尿病多神經性病變、包缚性神經性病變、癌症疼痛、中樞神經疼痛、 124548.doc -137- 200819450

分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、中風後之疼痛、姨臟疼痛、絞痛、肌肉痛、手術後之疼痛、中風後之疼痛、與帕金森症相關之疼痛、與密集照護相關之疼痛、與牙周病相關之疼痛（包含牙齦炎及牙周病）、月經痛、偏頭痛、持續性頭痛 (例如’叢集性頭痛或慢性f張頭痛）、持續性，疼痛狀態（例如，纖維肌肉痛或肌筋膜疼痛）、三又神經痛、帶狀跑療後神經痛、滑膜炎、與AIDS相關之疼痛、與多發性硬化相關之疼痛、與脊索腫瘤及/或退化相關之疼痛、燒傷疼痛、牽涉痛㈣⑽dpain)、升高之耗記憶及涉及對抗疼痛之神經元機制。發炎性疼痛可能因軟組織受損引起，包含肌群(肌炎)及内臟(結腸炎及發炎性腸疾病、胰腺炎、膀胱炎、迴腸炎、克隆氏症）、神經（神經炎、神經根病 (radiCUl〇pathies)、神經根神經節炎（radi〇cui〇gangi〇ni叫、關節炎病症（例如類風濕疾病及相關之病症如僵直性脊椎火）、關即疾病（包含骨關節炎）。特定具體例中，本發明之氮雜環丁附亍生物可用於治療或預P方異痛《或痛覺過敏。可用於本發明之治療神經性疼痛之方法中之其他額外藥劑包含非鴉片（亦稱為非類固醇消炎劑）止痛劑如乙醯基水杨酉夂膽驗一水杨酸鎂、乙酿胺盼（acetaminophen)、依普分（lbuprofen)、非諾普芬（fen〇pr〇fen)、第服辛及納普辛（naproxen);鴉片止痛劑如嗎啡、氫嗎啡酮 (hydr〇morph〇ne)、美沙酮（methad〇ne)、左啡諸（lev〇rphan〇1)、分坦尼（fentanyl)、氧克酮（〇xyc〇d〇ne)及氧嗎啡酮 (oxymorphone)，類固醇如去氳波尼松（prednis〇i〇ne)、氟 124548.doc -138- 200819450 替卡松（fluticasone)、曲安奈德（triamcinolone)、貝克美沙松（beclomethasone)、莫米松（mometasone)、必第醯胺 (budisamide)、貝他美沙松（betamethasone)、蒂莎美沙松 (dexamethasone)、波尼松(prednisone)、氟尼梭松 (flunisolide)及可體松（cortisone) ; COX-1抑制劑如阿斯匹靈及炎痛喜康（piroxicam) ; COX-II抑制劑如羅非克直 (rofecoxib)、希雷克喜（celecoxib)、凡第克喜（vaidec〇xib) 及依托克喜（etoricoxib);可用於治療發炎性腸疾病之藥劑如IL-1 0、類固醇及歐非啶（aZulfidine);可用於治療類風濕關節炎之藥劑如氨曱嗓呤（methotrexate)、氮雜n塞靈 (azathioprine)、ί哀石粦醯胺（cyclophosphamide)、類固醇及徽酴酸酯（mycophenolate mofetil);抗偏頭痛藥、抗吐劑、ρ· 腎上腺能阻斷劑；抗痙孿劑；抗憂鬱劑；其他Ca2、通道阻斷劑’鈉通道阻斷劑；抗癌劑；治療或預防仍之藥劑；治療而血壓之藥劑；治療或預防心絞痛之藥劑；治療心房纖維顫動之藥劑；治療失眠之藥劑；治療腎臟衰竭之藥劑；治療阿茲海默症之藥劑；治療或預防IBS之藥劑；治療帕金森症及帕金森氏症候群之藥劑；治療焦慮之藥劑；治療癲癇之藥冑；治'療中風之藥劑；治療精神病之藥劑；治療亨丁頓舞蹈症之藥劑；治療ALS之藥劑；治療呕吐之藥劑；治療異動症（dyskinesia)之藥齊j ;及治療憂#之藥劑。 -具體例中’治療神經性病變疼痛之其他藥劑為鴻片類及非鴆片類止痛劑。另-具體例中’治療神經性病變疼痛之其他藥劑係選自乙酿基水揚酸、膽驗三水揚制、乙酿 124548.doc -139- 200819450 胺酚、啡_、依普芬、非諾普芬、第服辛、納、，曰辛、嗎啡、氫杲沙_、左啡諾、芬坦尼、氧克平、凡剽及巩嗎啡酮。脂質代謝之疾病嗎

=:丁_生物可用於治療脂f代謝之疾病。本發明丁㈣生物為贈1L1拮抗劑。1體例中，氮女：•生物因此可用於治療脂質代謝之疾病，尤立是 =膽固醇吸收1了解t投予氮雜環丁_衍生物以抑制 =之膽固醇吸收時’該抑制作用可為部分抑制或完全抑制。據此’一具體例中，病患之膽固醇吸收為部分受抑制具體例中，病患之膽固醇吸收為完全受抑制。

…療月曰質代謝疾病之方法包含治療高血脂症、高膽固醇血症、高三酸甘油醋血症、判醇症（sitosterolemia)及動脈硬化病徵，·抑制腸之膽固醇吸收；降低血漿或血清之 L，膽固醇濃度；降低血浆或血清中之膽固醇或膽固醇醋浪度，降低血漿或金清中之c_反應性蛋白質（CRp)濃度；降低血漿或A清中之三酸甘油酯濃度；降低血漿或血清中去脂脂蛋白B濃度；增加血漿或血清中之高密度脂質蛋白 (HDL)膽固醇濃度；增加膽固醇之排泄分泌；治療其中適用膽固醇吸收抑制劑之臨床病症；降低心血管疾病相關狀況之發生；降低血漿或組織中至少一種非類固醇留醇或 5α-固醇之濃度；治療或預防血管發炎；預防 '治療或減幸莖阿絲海默症之病徵，調節病患血流及/或腦中至少一種澱粉樣β肽之產生或其量；調節病患血流及/或腦中Αρ〇Ε等形4之量；預防及/或治療肥胖症；及預防或降低黃色瘤 124548.doc -140- 200819450 (xanthomas)發生〇治療脂質代謝疾病之本方法中所用額外藥劑包含膽固醇吸收抑制劑（例如NPC1L1拮抗劑如依替脈（ezetimibe));膽固醇生物合成抑制劑；膽固醇酯轉化蛋白質（CETP)抑制劑，如妥希崔吼（torcetrapib);膽汁酸螯合劑（sequesterants); 於驗酸或其衍生物；於驗酸受體激動劑，如於酸（niacin) 或泥沙潘（niaspan);過氧化體增生物-活化劑受體（PPAR) 激動劑或活化劑；醯基辅酶A :膽固醇醯基轉移酶（ACAT) 抑制劑；迴腸膽汁酸運載蛋白（”IBAT”）抑制劑（或迴腸鈉共同-相關膽脂酸運載蛋白（"ASBT”）抑制劑）；肥胖症控制醫藥；低血糖藥劑；抗氧化劑；醯基CoA :膽固醇0-醯基轉移酶（”ACAT)抑制劑；膽甾醯酯轉移蛋白（"CETP”）抑制劑；丙丁酚（probucoG或其衍生物；低密度脂質蛋白 (’’LDL")受體活化劑；Ω3脂肪酸（”3-PUFAn);天然水溶性纖維；植物留醇，植物固醇酯及/或植物固醇酯之脂肪酸酯；及抗高血壓藥劑。可用於本方法之適宜膽固醇生物合成抑制劑之非限制實例包含HMG-CoA還原酶之競爭性抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環氧酶抑制劑及其混合物。可用於本方法之適宜HMG-CoA還原酶抑制劑之非限制實例包含絲達汀類（statins)諸如羅瓦絲達汀（lovastatin)、帕瓦絲達汀 (pravastatin)、氟瓦絲達汀（fluvastatin)、希瓦絲達汀 (simvastatin)、阿托瓦絲達汀（atorvastatin)、色瓦絲達汀 (cerivastatin)、CI-98 1、雷舒瓦絲達汀（resuvastatin)、利瓦 124548.doc -141 - 200819450 絲達汀（rivastatin)及皮特瓦絲達汀（pitavastatin)、羅舒瓦絲達汀（rosuvastatin) ; HMG_CoA還原酶抑制劑例如L_ 659,699 ((E，E)-11-[3’R-(經基-甲基）-4’-氧代-2’R-氧雜環丁基]-3,5,7R-三甲基-2,4-十一碳二稀酸）；角鯊烯合成抑制劑例如角鯊絲達汀l(squalestatin 1);及角鯊烯環氧酶抑制劑例如 NB-598 ((E)-N-乙基 _Ν·(6,6-二甲基-2-庚烯 _4_炔基）_3_ [(3,3^聯嗟吩-5-基）甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽）及其他留醇生物合成抑制劑如DMP-565。一具體例中，HMG_CoA還原酶抑制劑包含羅瓦絲達、;丁、帕瓦絲達汀及希瓦絲達汀。另一具體例中，HMG-CoA還原酶抑制劑為希瓦絲達汀。膽汁酸螯合劑在腸内與膽汁酸結合，中斷膽汁酸之腸肝循環並造成類固醇之排泄分泌增加。可用於本方法之適宜膽汁酸螯合劑之非限制實例包含消膽胺（cholestyramine)(可結合膽汁酸之含有四級銨陽離子之本乙稀-一乙稀基本共聚物’如講自Bristol-Myers

Squibb 之 QUESTRAN® 或 QUESTRAN LIGHT® 消膽胺）、降膽寧（colestipol)(二伸乙基三胺與丨-氣-])·環氧丙烷之共聚物，如購自Pharmacia之COLESTID⑧鍵劑）、克雷斯靈 (colesevelam)鹽酸鹽[如購自 Sankyo之 WelChol® Tablets(與表氯醇交聯且以1-溴癸烷及（6-溴己基）-三甲基銨溴化物）烷化之聚（烯丙基胺鹽酸鹽）]、水溶性衍生物如3,3_i〇ene、n_ (環烷基）烷基胺及聚胺葡糖、不溶性四級化聚苯乙烯、皂苷（saponins)及其混合物。適宜之無機膽固醇螯合劑包含水揚酸錢加上蒙脫土、氫氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。 124548.doc -142- 200819450 PPAR之活化劑或激動劑作用為過氧化體增生物-活化受體之激動劑。已經確認三種PPAR亞型且此等稱為過氧化體增生物-活化受體a(PPARa)、過氧化體增生物-活化受體 γ(ΡΡΑΙΙγ)及過氧化體增生物-活化受體δ(ΡΡΑίΙδ)。應了解 PPAR3在文獻中亦稱為ΡΡΑίΙβ及稱為NUC1且此等名稱各代表相同之受體。本文所用之名詞’’PPAR活化劑’’係指任何PPAR受體亞型之活化劑。 PPARa調節月旨質代謝。PPARa係經芳氧芳酸酯類 (fibrates)及多種中鏈及長鏈脂肪酸活化且其涉及刺激脂肪酸之β-氧化。ΡΡΑΪΙγ受體亞型涉及使脂肪細胞分化過程活化且不涉及刺激肝臟中過氧化體增生。PPARS已被確認可用於增加人類高密度脂質蛋白（HDL)量。參見例如WO 97/28149。 PPARa活化劑化合物尤其可用於降低三酸甘油酯，適度降低LDL量及增加HDL量。PPARa活化劑之可用實例包含芳氧芳酸酯類。可用於本方法之適宜芳氧芳酸衍生物芳氧芳酸酯類’’) 之非限制實例包含氯貝丁酯（clofibrate);奇非羅齊 (gemfibrozil);環丙貝特（ciprofibrate);苯札貝特 (bezafibrate);克莉貝特（clinofibrate);畢尼貝特 (binifibrate);利非貝羅（lifibrol);菲諾貝特（fenoflbrate)及其混合物。此等化合物可以各種形式使用，包含（但不限於）酸形式、鹽形式、消旋體、對映異構體、兩性離子及互變異構體。 124548.doc -143 - 200819450 可用於本方去之其他Pj>ARa活化劑之非限制實例包含美化合物’ WO 00/75103(併入本文供參考)中揭示之某些經取代苯基丙酸化合物；WO 98/43081(併入本文供參考）中揭不之P P A R ex活化劑化合物。可用於本方法中之適宜ΡΡΑίΙγ活化劑之其他實例包含格列酮類（glitazones)或噻唑啶二酮類，如曲格列酮 (troglitazone)、羅希格列酮（rosiglitazone)及皮格列酮 ί (pioglitazone)。其他可用之噻唑啶二酮類包含WO 98/05331 (併入本文供參考）中揭示之析格列酮（ciglitazone)、因格列酮（englitazone)、達格列酮（darglitazone)及 BRL 49653 ; WO 00/7648 8(併入本文供參考）中揭示之ρρΑΙΙγ活化劑化合物；美國專利號5,994,554(併入本文供參考）中揭示之 ΡΡΑΙΙγ活化劑化合物；美國專利號5,859,05 1(併入本文供參考）中揭示之乙醯基酚類；WO 99/20275(併入本文供參考）中揭示之喹啉苯基化合物；WO 99/38845(併入本文供 ί ' 八參考）中揭示之芳基化合物；WO 00/63161(併入本文供參考）中揭示之1，4-二取代苯基化合物；WO 01/00579(併入本文供參考）中揭示之芳基化合物；WO01/12612及W0 01/12187(併入本文供參考）中揭示之苯甲酸化合物；及界〇 97/3 1907(併入本文供參考）中揭示之經取代4-羥基_笨基烧醇酸化合物。 ΡΡΑΙΙδ化合物尤其可用於降低三酸甘油酯量或升高HDL 量。可用於本方法之ΡΡΑΙΙδ活化劑之非限制實例包含適宜 124548.doc -144- 200819450 之嗟峻及噁唑衍生物，諸如WO 01/00603(併入本文供參考）中揭示之 C.A.S.註冊號 3 173 18-32-4 ; WO 97/28149(併入本文供參考）中揭示之氟、氯或硫代苯氧基苯基乙酸；美國專利號5,093,365(併入本文供參考）中揭示之非·β_可氧化脂肪酸類似物；及WO 99/04815(併入本文供參考）中揭示之ΡΡΑΙΙδ化合物。再者，具有使PPARa、ΡΡΑΙΙγ及PPAR5之各種組合活化之多功能性化合物亦可用於本方法。非限制實例包含美國專利號 6,248,781、WO 00/23416、WO 00/23415、WO 00/23425、WO 00/23445、WO 00/23451 及 WO 00/63153 (所有均併入本文供參考）中揭示之經取代芳基化合物，其被描述為有用之PPARa及/或ΡΡΑΙΙγ活化劑化合物。有用之 PPARa及/或PPARy活化劑化合物之其他非限制實例包含 WO 97/25042(併入本文供參考）中揭示之活化劑化合物； WO 00/63190(併入本文供參考）中揭示之活化劑化合物； WO 01/21181(併入本文供參考）中揭示之活化劑化合物； WO 01/16120(併入本文供參考）中揭示之聯芳基-噁（噻）唑化合物；WO 00/63196及WO 00/63209(併入本文供參考）中揭示之化合物；美國專利號6,008,237(併入本文供參考）中揭示之經取代5-芳基-2,4-噻唑啶二酮化合物；WO 00/78312及WO 00/78313G(併入本文供參考）中揭示之芳基噻唑啶二酮及芳基噁唑啶二酮化合物；WO 98/05331(併入本文供參考）中揭示之GW2331或（2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基）乙基）苯氧基）-2-曱基丁酸化合物；美國專利號 124548.doc -145- 200819450 6，166,049(併入本文供參考）中揭示之芳基化合物；WO 01/17994(併入本文供參考）中揭示之噁唑化合物；及WO 01/25225及WO 01/25226(併入本文供參考）中揭示之二硫雜環戊烧化合物。可用於本方法之其他有用PPAR活化劑化合物包含WO 01/14349、WO 01/14350 及 W0/01/04351(併入本文供參考）中揭示之經取代苄基噻唑啶-2,4-二酮化合物；WO 00/50392(併入本文供參考）中揭示之氫硫基羧酸化合物； WO 00/53563(併入本文供參考）中揭示之榖二孢呋喃酮 (ascofuranone)化合物；WO 99/46232(併入本文供參考）中揭示之羧酸化合物；WO 99/12534 (併入本文供參考）中揭示之化合物；WO 99/15520(併入本文供參考）中揭示之苯化合物；WO 01/21578(併入本文供參考）中揭示之鄰-甲氧基苯甲醯胺化合物；及WO 01/40192(併入本文供參考）中揭示之PPAR活化劑化合物。本方法中所用之丙丁酚衍生物包含美國專利號6,121,319 及6，147,250中揭示之AGI-1067及其他，其可作為膽固醇降低劑以降低LDL及HDL量。 IBAT抑制劑可抑制膽汁酸輸送，以降低LDL膽固醇量。可用於本方法之適宜IBAT抑制劑之非限制實例包含苯并噻庚因諸如包括PCT專利申請號WO 00/3 8727(併入本文供參考）中揭示之2,3,4,5-四氫-1-苯并噻庚因1，1-二氧化物結構之治療化合物。本文所用之”菸鹼酸受體激動劑’’意指包括可作為菸鹼酸 124548.doc -146- 200819450 受體之激動劑用之任何化合物。可用於本方法之菸驗酸受體激動劑包含具有吡啶-3-曱酸酯結構或吡嗪-2-甲酸酯結構者，使用上可包含酸形式、鹽、酯、兩性離子及互變異構體。可用於本方法之菸鹼酸受體激動劑實例包含菸酸戊四醇醋（niceritrol)、尼可吱喃糖（nicofuranose)及阿西莫司 (acipimox)。菸鹼酸及NAR激動劑可抑制VLDL及其代謝物 LDL於肝臟製造，且增加HDL及apo A-1量。適宜菸鹼酸產品實例為購自 Kos Pharmaceuticals，Inc· (Cranbury，NJ)之 NIASPAN⑧（菸酸延長釋出錠劑）。治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括投予一或多種 ACAT抑制劑作為月旨質降低劑。ACAT抑制劑可降低LDL·及 VLDL量。ACAT為負責使過量細胞内膽固醇酯化之酵素且可降低VLDL(為膽固醇酯化產物）合成及含apo B-100之脂質蛋白質過度產生。可用於本方法之有用ACAT抑制劑之非限制實例包含阿伐希脈（avasimibe)、HL-004、雷西脈（lecimibide)及 CL-277082 (7V-(2,4-二氟苯基）-N-[[4-(2,2-二甲基丙基）苯基]-甲基]-N-庚基脲）。參見P. Chang等人，π血脂異常及動脈粥狀硬化之目前、新穎及未來之治療（Current，New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis)’’，Drugs 2000 Jul;60(l); 55-93，該文獻併入本文供參考。治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括與一或多種氮雜環丁酮衍生物共投藥或併用投予一或多種膽留醯酯轉移蛋白（’’CEPT”）抑制劑。CEPT負責使帶有HDL之膽甾醯酯及 124548.doc -147- 200819450 VLDL中之三酸甘油酯交換或轉移。可用於本方法之適宜CEPT抑制劑之非限制實例揭示於 PCT專利申請號WO 00/38721及美國專利號6,147,090，其併入本文供參考。胰腺膽甾醯酯水解酶（pCEH)抑制劑如 WAY-12 1898亦可與上述芳氧芳酸衍生物及甾醇吸收抑制劑共投藥或併用。另一具體例中，治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括投予一或多種低密度脂質蛋白（LDL)受體活化劑作為脂質降低劑。可用於本方法中之適宜LDL-受體活化劑之非限制實例包HOE-402，一種直接刺激LDL受體活性之咪唑啶基-σ密 ϋ定衍生物。參見 M. Huettinger 等人，"Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler.Thromb. 1993; 13:1005- 12 ° 一具體例中，治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括投予含有Ω3脂肪酸（3-PUFA)之魚油，其可作為脂質降低劑降低VLDL及三酸甘油酯量。另一具體例中，治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括投予可降低膽固醇量之天然水溶性纖維，如洋車前子 (psyllium)、壤膠、燕麥及果膠。又另一具體例中，治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括投予植物留醇、植物固醇酯及/或植物固醇酯之脂肪酸酯，如BENECOL⑧人造奶油中所用之谷甾醇酯，其可降低膽固醇量。 124548.doc -148- 200819450 脫髓鞘作用 /此虱雜環丁酮衍生物可用於治療脫髓鞘作用。中樞神經系統（腦部及脊索）中之脫髓鞘作用發生在許多原發性脫髓鞘疾病中，如多發性硬化、急性播散性腦脊髓炎、腎上腺細白貝退化症、腎上腺髓鞘神經性病變、賴柏氏（Leba，s) 遺傳性視神經萎縮及HTLV_有關之脊髓病變。糖尿病、氮雜裒丁酮衍生物可用於治療糖尿病。糖尿病（通稱為糖尿病症）係指由多種肇病因素所衍生且特徵為升高量之血漿《萄糖（稱為高血糖症）之疾病過程。動脈粥狀硬化之早熟發展及心血管及末梢血管疾病之增加速率為糖尿病病患之特徵。糖尿病有兩種主要形式：㈣糖尿病（亦稱為胰島素4目關糖尿病⑽隨)及第„型糖尿病（亦稱為非姨島素相關糖尿病或㈣DM)…具體例中，此氮雜環丁嗣衍生物可用於治療第II型糖尿病。第I型糖尿病為絕對性騰島素缺乏（調節葡萄糖利用之贺爾蒙）之結果。此騰島素缺乏之特徵一般為膜腺中的p細胞破壞，其通常會造成絕對性胰島素缺乏。第I型糖尿病有二種形式：免疫介導之糖尿病，其係由胰腺β細胞之細胞介導之自我免疫破壞所造成；及特發性糖尿病，其係指病因未明之疾病形式。 ▲第II5L糖尿病之特徵為因相對（而非絕對）胰島素缺乏所 ι成之胰島素抗性。第η型糖尿病範圍可為因相對騰島素缺乏造成之主要胰島素抗性至因些許胰島素抗性造成之主 124548.doc -149- 200819450 要胰島素缺乏.,. θ。胰島素抗性為胰島素在廣範圍之濃度八:、生物作用之能力下降。月夷島素抗性之個體中，身轰^:異常高的胰島素量以補充該缺乏。當存在不適當 y:量以補償胰島素抗性且適當的控制葡萄糖時，會發出葡萄糖耐受性受損之狀態。胰島素分泌可能在一段時間内進一步下降。 …^尿病可旎係由於胰島素對葡萄糖之刺激調節作用之抗性及於主i & ^ 、要胰島素敏感組織如肌肉、肝臟及脂肪組曰中，月曰貝代謝。對胰島素反應之該抗性造成肌肉中攝 :二氧化及儲存之葡萄糖胰島素活化不足，及脂肪組織中 #解及肝臟中之葡萄糖產生及分泌之不當胰島素抑制。弟Π型糖尿病中，在肥胖及某些非《肥胖病患中之游離脂肪酸量通常會升高且增加脂質氧化。本^明之氮雜環丁_衍生物為GPR119激動劑。-且體财，氮雜環丁_衍生物因此可用於治療糖尿病。尤^， I 51糖尿病可藉由單獨或與一或多種額外治療糖尿病之藥劑併用投予氮雜環丁酮衍生物而治療。 ^ ; ’口療第11型糖尿病之本方法中之其他藥劑實例包含〜-基脲、胰島素敏化劑(如ppAR激動劑、DPPW抑制 ^ TP 1B抑制劑及葡萄醣激酶活化劑）、糖苷酶抑制劑、胰島素分泌促進劑、使肝臟葡萄糖產量降低之化及騰島素。磺醯基脲藥物之非限制實例包含格利皮嗪（glipizide)、甲糖寧（t〇lbUtamide)、格列苯脲（glyburide)、格列美脲 124548.doc 200819450 (glimepiride)、氯磺丙脲（chlorpropamide)、乙醯己醯胺 (acetohexamide)、格列胺脲（gliamilide)、格列其脲 (gliclazide)、格列苯脲（glibenclamide)及妥拉磺脲 (tolazamide)。胰島素敏化劑包含上文詳述之ppAR-γ激動劑’較好為曲格列顚I (troglitazone)、羅希格列酮 (rosiglitazone)、皮格列酮（pi〇giitazone)及英格利酮 (englitazone)，雙脈如美服明（metformin)及芬服明 (phenfomiin) ; DPPIV抑制劑如希塔利伯汀（sitagliptin)、沙加利伯汀（saxagliptin)、第納利伯汀（denagiiptin)及維達利伯汀（vildagliptin) ; PTP-1B抑制劑；及葡萄醣激酶活化劑。可用於治療第II型糖尿病之α_糖苷酶抑制劑包含米格列醇（miglitol)、阿卡波糖（acarb〇se)及福格列波糖 (voglibose)。肝臟葡萄糖產量降低藥物包含華格酯 (Glucophage)及華格酯XR(Gluc〇phage XR)。胰島素分泌促進劑包含磺醯基脲及非磺醯基脲藥物如GLP-1、乙酸艾塞納肽（exendin)、GIP、分泌素、格利皮嗪（gHpizide)、氣磺丙脲（chlorpropamide)、納格利奈（nateglinide)、美格利奈 (meglitinide)、格列苯脲（glibenclamide)、雷帕利奈 (repaglinide)及達糖定（glimepiride)。胰島素包含胰島素之所有調配物’包含長效型及短效型胰島素。本發明之氮雜環丁酮衍生物可與治療肥胖之抗肥胖劑併用投藥。可用於本方法之抗肥胖劑實例包含CB丨拮抗劑或逆激動劑如利莫那班（rimonabant)、神經肽Y拮抗劑、 MCR4激動劑、MCH受體拮抗劑、組織胺113受體拮抗劑或 124548.doc -151 - 200819450 逆激動劑、脂瘦素、食慾壓制劑如諾美婷（sibutramine)及脂物1抑制劑如羅氏鮮（xenical)。就糖尿病之治療而言，本發明化合物亦可與抗高血壓藥劑併用投藥，例如β-阻斷劑及鈣通道阻斷劑（例如，第他吉 (diltiazem)、維帕米（verapamil)、尼凡第頻（nifedipine卜胺羅吡啶（amlopidine)及美貝凡第（mybefradil))、ACE抑制劑（例如，卡托普利（captopril)、利西諾普利（nsin〇prii)、依納拉普利（enalapril)、絲皮拉普利（spirapril)、色諾普利 ( (WOpHl)、吉菲諾普利（zefen〇prU)、夫西諾普利 (fosinopril)、希拉唑普利（cilaz〇pri〗）及喹納普利 (quinapril))、AT-1受體拮抗劑（例如，洛沙坦（丨⑽奶扣）、依貝沙坦（irbesartan)及維沙坦（vaisartan))、血管緊張肽原酶抑制劑及内皮素受體拮抗劑（例如，西塔森坦 (sitaxsentan)) ° 某些美格利奈類（meglitinide)藥物藉由刺激胰島素自胰腺釋出而降低血液葡萄糖量。此作用與使胰臟胰島中之p 細胞功能化有關。胰島素釋出為葡萄糖相關性且在低葡萄糖濃度下會減低。美格利奈類藥物藉由在可特性化位置結合而關閉β細胞膜中之ATP_相關之鉀通道。此鉀通道之封閉使β細胞（其導致鈣通道開啟）去偏極化。所產生之鈣流增加引發胰島素分泌。可用於本方法之適宜美格利奈類藥物包含雷帕利奈（repaglinide)及納格利奈（nategHnide)。既存之使身體對胰島素敏化之適宜抗糖尿病藥劑之非限制貝例包含某些雙脈類及某些格列酮類（gHtaz〇nes)或嗟唾 124548.doc -152- 200819450 啶二酮。某些適宜之雙胍類藉由降低肝臟葡萄糖產生、降低小腸之葡萄糖吸收且改善胰島素敏感性（增加末梢葡萄糖攝取及利用）而使血糖下降。適宜雙胍類之非限制實例為美服明（metformin)。美服明（metf〇rmin)之非限制實例包含美服明鹽酸鹽（N，N -二甲基亞醯胺基二甲醯亞胺酸二醯月女鹽酉夂鹽如購自Bristol-Myers Squibb之GLUCOPHAGE⑧ 鍵），含格列苯脲（glybudde)之美服明鹽酸鹽如購自 Bristol-Myers Squibb 之 GLUCOVANCEtm);普服明 (buformin) 〇減緩或阻斷澱粉及某些糖類分解且適用於本發明組合物之抗糖尿病藥劑之非限制實例包含糖苷酶抑制劑及增加胰島素產生之某些肽。α-糖苷酶抑制劑藉由延緩攝入之碳水化合物消化而協助身體降低血糖，因此使飯後血糖濃度上升較少。適宜之α-糖苷酶抑制劑之非限制實例包含阿卡波糖（acarbose)、米格列醇（miglit〇1)、卡格列波糖 (camiglibose);如WO 01/47528 (併入本文供參考）中所揭示之某些多元胺；福格列波糖（voglib〇se)。增加騰島素產生之適宜胜肽之非限制實例包含安林肽（amlintide)(得自

Amylin之 CAS註冊號 122384-88-7 ;普蘭林肽（pramlintide)、依杉啶（exendin)、如WO 00/07617(併入本文供參考）中所述之具有似糖原肽-l(GLP-l)激動活性之某些化合物。其他抗糖尿病藥劑之非限制實例包含可口服投藥之胰島素。適宜之可口服投藥之胰島素或含胰島素之組合物之非限制實例包含得自Autoimmune之AL-401，及如美國專利 124548.doc -153 - 200819450 號 4,579,730; 4,849,405; 4,963,526; 5,642,868; 5,763,396; 5,824,638; 5,843,866; 6，153,632; 6，191，1〇5;及國際專利公開號WO 85/05029(各文獻併入本文供參考）揭示之某些組合物。血管病症

氮雜環丁酮衍生物可用於治療血管病症。血管病症包含個體之動脈粥狀硬化、高血脂症（包含但不限於谷崔醇症）、高血壓、血管發炎、心絞痛、心律不整及中風，以及如停經後女性及需要荷爾蒙替換治療之女性的血管病症。稱為”血管改質劑”之藥物可與用於治療血管病症之氮雜環丁酮衍生物併用。本文所用之”血管改質劑，，代表可改變每既定體積血液之血小板數目、抑制血小板功能之該等藥劑，包含（但不限於）血小板黏附劑、凝集性或因子釋出’或降低具有異常高某些血液性惡性疾病病患之血小板數至約正常量之量，該正常量可反向地抗血塊形成並降低血液黏度。本發明可用之血液改質劑包含（但不限於）抗凝結劑、抗血栓劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、血小板抑制劑、血小板凝集抑制劑、與脂質蛋白有關之凝集抑制劑、血液流變劑、因子VIIa抑制劑、因子、及其組合且意指不包含HMG CoA還原酶抑制劑。就治療個體如停 ^後之女性及需要荷爾蒙替換治療之女性之丘管病症而吕’氮雜環丁酮衍生物可與荷爾蒙替換療法併用投藥，包 ^投予雄激素、雌激素、孕激素或其醫藥可接受性鹽及衍生物。 124548.doc 154- 200819450 ’’抗凝集劑π為藉由反向地影響血塊形成中必須因素之產生、沉積、斷裂及/或活化而抑制凝集路徑之藥劑。可用之抗凝集劑包含（但不限於）阿加曲班（argatroban);。比發盧定（bivalirudin);達肝素鈉（dalteparin sodium)(肝素）；第慮定（desirudin);第庫瑪醇（dicumarol);阿樸酸鈉 (lyapolate sodium);萘莫司他甲磺酸鹽（nafaniostate mesylate)，^一^甲烧石頁酸鹽，争札肝素納（tinzaparin sodium)；节丙S同香豆素納。 π抗血栓”藥劑為避免形成血栓之藥劑。血栓為血液因子凝集，主要為金小板及纖維蛋白與細胞元素之擴獲，經常引起其形成點之血管阻塞。抗血栓藥劑之適宜實例包含 (但不限於）阿邦格雷鹽酸鹽（anagrelide hydrochloride);上述之亭札肝素鈉（tinzaparin sodium);西洛他0坐 (cilostazol);達肝素鈉（dalteparin sodium)(如上述）；達納類肝素鈉（danaparoid sodium);阿息單抗（Abciximab)為後合人類-鼠類單株抗體7E3之Fab片段、結合至人類血小板之葡糠蛋白（GP)IIb/IIIa((a)IIb(p)3)受體並抑制血小板凝集。阿息單抗亦與血小板及血管壁内皮及平滑肌細胞中發現之玻璃黏連蛋白（（α)ν(β)3)^體結合，如上述之a比發盧定 (bivalirudin);如上述之西洛他嗤（cilostazol);伊菲加曲硫酸鹽（efegatran sulfate);達唑氧苯鹽酸鹽（dazoxiben hydrochloride);達納類肝素鈉（danaparoid sodium)(—種低分子量類肝素（heparinoid)，為硫酸乙醯肝素（heparan sulfate)(約 84%)、硫酸皮膚素（dermatan sulfate)(約 12%)及 124548.doc -155- 200819450 軟骨膠硫酸鹽（chondroitin suifate)(約4%)之混合物，其係由豬之小腸黏膜液衍生）；洛曲σ彳卜斑鹽酸鹽（i〇trafiban hydrochloride);伊非脫班鈉（ifetr〇ban s〇dium);雷米啡斑 (lamifiban);福雷托芬（fluretofen)；諾沙培靈納 (enoxaparin sodium)；那沙加藤（napsagatran)、羅西啡斑乙酸鹽（roxifiban acetate);西雷啡斑（sibraflban);阿左莫單抗（zolimomab aritox);三苯格雷（trifenagrel)。 ”纖維蛋白原受體拮抗劑”為抑制血小板凝集之一般路徑的藥劑。適宜之纖維蛋白原受體拮抗劑包含（但不限於）上述之托羅西般乙酸鹽（toroxifiban acetate);上述之洛曲徘斑鹽酸鹽（lotraflban hydrochloride);上述之西雷啡斑 (sibrafiban);單株抗體7E3(嵌合人類·鼠類單株抗體7E3之 Fab片段、結合至人類血小板之葡糖蛋白（GP)IIb/ IIIa((o〇IIb(p)3)受體並抑制血小板凝集）；歐伯啡斑 (orboflban);西迷羅σ非斑（xemiloHban);非達。非斑 (fradafiban);替羅啡斑（tiroflban) 〇 ’’血小板抑制劑”為損及熟成之血小板執行其正常生理角色（亦即其正常功能）之能力的藥劑。血小板一般涉及多種生理過程諸如例如黏附至細胞及非細胞體、例如對形成血塊目的之凝集，及釋出因子如成長因子（例如血小板衍生之成長因子（PDGF))及血小板粒狀成份。適宜之血小板抑制劑包含（但不限於）硫酸氫氣σ比格雷（clopidogrel bisulfate)、叫丨味黴素（indomethacin); 美非納特 (mefenamate); σ塞氯°比°定鹽酸鹽（Ticlopidine hydrochloride); 124548.doc -156- 200819450 依普如列醇納（epoprostenol sodium);阿斯匹靈（aspirin); 本甲酸’依普前列醇（ep〇pr〇sten〇l);納普杉（napr〇xen); °比普芬（buprofen);曲昔康（dr〇xicarn);雙氯芬酸 (dicl〇fenac)，苯磺 °坐 _ (sulfinpyrazone);匹洛昔康 (piroxicam)，雙 t»密達莫（dipyridamole);來昔帕凡 (lexipafant)，阿帕凡嗎琳（apafant Morpholine)。至於本文所用之”血小板凝集抑制劑”代表降低或遏止血小板與本身或與其他細胞及非細胞成份物理性締合之能力’因而阻止金小板形成血栓之能力的該等化合物。適宜之血小板凝集抑制劑包含（但不限於）貝拉普特 (beraprost);阿卡地新（acadesine);貝拉普特鈉（berapr〇st s〇dium) ’ 希普烯弼（ciprostene calcium);依他格雷 (itazigrel);里伐靈新（iifarizine);氧格雷酯（〇xagrelate)〇至於本文所用之名詞’’血液流變劑”描述藉由降低企液黏度而改善其流動性之該等化合物。本發明適宜之血液流變劑為己嗣可可驗（pentoxifylline)。己酮可可鹼及其代謝物（可用於本發明中）經由降低血液黏度而改善其流動性。對於具有慢性末梢動脈疾病之病患，此會增加血流以影響微循環且提升組織之充氧作用。己嗣可可鹼之精確作用模式及導致臨床改善之事件結果仍須被定義。己酮可可鹼投藥已顯示可產生劑量相關之血液流變作用、降低血液黏度且改善紅血球彈性。血液流變重要性之白血球性質已於動物及體外人類研究中獲得改良。己酮可可驗已顯示會增加白血球變形性且抑制嗜中性白血 124548.doc -157- 200819450 球黏附及活化作用。組織含氧量已顯示可藉由使患有末梢動脈疾病之病患治療投予己酮可可鹼而獲得明顯改善。脂質蛋白質相關之凝集抑制劑（LACI)為可作為本發明之血液改質劑之分子量為38,000Kd之血清葡糖蛋白。其亦稱為組織因子抑制劑，因為其為凝血激素（組織因子）引發之凝集作用的天然抑制劑（美國專利號5，11〇,73〇及5，1〇6,833 描述組織因子且併入本文供參考）。[人^為蛋白酶抑制劑且具有3 Kunitz區域，其中二者已知分別與因子νπ及以相互作用’但第三個區域之功能則未知。LACI之許多結構特性可被推論，因為其與其他已被充分研究之蛋白酶的同原性。LACI並非酵素，因此可能以化學劑量之方式抑制蛋白酶標靶，LACI之區域之一可抑制一種蛋白酶分子（見美國專利號6,〇63,74，併入本文供參考）。至於本文所用之名詞”因子Vila抑制劑，，為抑制活化因子 Vila使之不作用於形成纖維蛋白塊之該等藥劑。適宜之因子VIIa抑制劑包含（但不限於）美國專利號6，180, 625中所述之4H-3，1_苯并噁嗪·4_酮、4^3，^苯并噁嗪_4-硫酮、喹唑啉-4-硫酮、苯并噻嗪酮；美國專利號5,639,739中所述之咪唑基-_酸-衍生之肽類似物；美國專利號6，18〇,625中所述之TFPI-衍生之肽。其他適宜之因子Vila抑制劑包含（但不限於）萘·2_語酸（^ [3-(fe基亞胺基甲基）-爷基]-2 -氧代- π比略咬·3_〇基丨醯胺二氣乙酸鹽、二苯并咬喃-2 -石黃酸{1-[3-(胺基甲基）·竿基]_ 5-氧代-吡咯啶-3-基}-醯胺、甲苯-4-磺酸{1_[3_(胺基亞胺 124548.doc -158- 200819450 基甲基基]-2-氧代-π比咯啶-3-(8)-基}-醯胺三氟乙酸鹽、3，心二氫-1Η-異喹啉-2-磺酸{1-[3-(胺基亞胺基甲基）_ 下基]-2-氧代比咯啉基卜醯胺三氟乙酸鹽或其組合。至於本文所用之名詞，，因子Xa抑制劑，，為抑制活化因子χ 使之不作用於形成纖維蛋白塊之該等藥劑。本發明中所用作為因子Xa抑制劑之適宜藥劑包含（但不限於）如美國專利號6,191，1 59中所述之二取代之α比唑琳、二取代之三嗤琳；脂質蛋白相關之凝集抑制劑（LACI)(如上述）；後述之低分子量肝素；後述之類肝素；如美國專利號6,207,697中所述之苯并味唾啉、苯并噁唑啉酮、苯并哌嗪酮、茚滿酮；如 «/· Mel C/zew. 37:1200-1207 (1994)中所述之二鹼式（脒基芳基）丙酸衍生物；如美國專利號5,612,378中所述之雙-芳基石頁酿基胺基爷醯胺衍生物，如美國專利號6,057,342中所述之肺基苯基-吼咯啶' 脒基苯基_吼咯啉、脒基苯基_異噁峻啶；如美國專利號6,043,257中所述之胨基吲哚、脒基唑類；後述之肽性因子Xa抑制劑；如美國專利號6,080,767中所述之經取代η-[(胺基亞胺基甲基）苯基]丙基醯胺、經取代之η-[(胺基甲基）苯基]丙基醯胺，或其組合。肽性因子Xa抑制劑諸如吸血蟲-衍生之119-胺基酸蛋白質抗斯達汀（antistasin)及軟蜱衍生之蛋白質TAP(蜱抗凝集劑肽）加速血塊溶解且當作為血栓溶解的助劑提供時可避免再凝聚（Mellott等人，循環研究（Circulation Research) 70:1 152-1 160 (1992) ; Sitko 等人，循環（Circulation) 124548.doc -159- 200819450 85:805-815 (1992))。1995年1月31日頒與之美國專利號 5,3 85,885揭示蜱抗凝集劑肽及抗斯達汀兩者之平滑肌細胞增生抑制活性。肽歐克汀（ecotin)為展限蛋白質抗凝集活性之因子Xa之另一種選擇性、可逆、緊密結合之抑制劑專 k，生物化學（Biochemistry) 33:3949-3959(1994); PCT專利公開號WO 94/20535，09/14/1994)。硬蜱科（Ixodidae)、阿加新（argasin)及鉤蟲素 (ancylostomatin)為自吸jk動物單離之其他代表性肽性因子 Xa^p #] (Markwardt, Thrombosis and Hemostasis 72: 477-479 (1994)。本發明中可用之肽性因子Xa抑制劑之此等非限制實例以其CAS註冊號列於後文。此等包含蛋白酶抑制劑；抗斯達汀；CAS註冊號110119-38-5 ;蜱抗凝集劑肽；（蛋白酶抑制劑，TAP) CAS註冊號129737-17-3 ;歐克汀；（蛋白酶抑制劑，歐克汀）CAS註冊號87928-05 ;阿加新（argasin); CAS 註冊號 53092-89-0 ;鉤蟲素；CAS 註冊號 11011-09-9 ; 硬蜱科（Ixo did ae)(如 Mark war dt 中所述，1994)。至於本文所用之名詞，，低分子量肝素”係指由相較於標準肝素可降低出血發生之肝素所衍生之藥劑。肝素為其MW 範圍在2000-10000間之葡萄胺聚糠。其可由豬小腸黏膜液產生且除納朵培喃（nadroparan)以外，均為納鹽。本發明之適宜類肝素包含（但不限於）諾沙培靈（enoxaparin)、納朵培靈（nardroparin)、達特培靈（dalteparin)、析妥培靈 (certroparin)、帕納培靈（parnaparin)、聶凡培靈 124548.doc -160- 200819450 (reviparin)、>丁雜培靈（tinzaparin)及其組合。至於本文所用之名詞，，類肝素”係指與標準肝素相較時可降低出血發生之肝素改質形式。本發明適宜之類肝素包含 (但不限於）達納類肝素（Danapar〇id)CAs註冊號3〇8〇68_ 55-5 (例如，0rgaran Injecti〇n 〇rgan〇n) 〇可用之雌激素及雌激素組合之實例包含： (a) 包括下列合成雌激素物質之混合物：雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、17α二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17以雌二醇石瓜I納、1 7β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、丨7α_二氫雌馬留酮硫酉文鈉、1 7β-二氫雌馬留酮硫酸鈉、雌馬崔酮硫酸鈉及I?卜雕一醇·硫酸納。 (b) 乙炔雌二醇； (c) i曰化雌激素組合如雌_硫酸鈉及馬烯雌_硫酸鈉之組合； (d) 雌S同硫酸醋旅唤（estropipate);及 (e) 共辆之雌激素（17 α-二氫馬稀雌顚j、ΐ7α-雌二醇及 17β_ 二氫馬烯雌酮）；購自 Wyeth_Ayem pharmaceuticals，

Philadelphia，PA，商標為 PREMARIN ; 孕激素及雌激素亦可以各種劑量投藥，通常約〇〇5至約 2.0毫克孕激素及約〇〇〇1毫克至約2毫克之雌激素。一具體例中’該劑量為約毫克至約1毫克之孕激素及約〇〇1毫克至約0.5¾克之雌激素。在劑量上及攝取上可改變之孕激素及雌激素組合之實例包含： (a)雌一醇與炔諾_ (norethindrone)之組合，係購自 124548.doc -161 - 200819450

Pharmacia & Upjohn，Peapack，NJ，商標為 ACTIVELLA ; (b) 左快諾孕酮（levonorgestrel)及乙炔雌二路之組合；購自例如Wyeth-Ayerst，商標為ALESSE ; (c) 二乙酸乙炔講二醇（ethynodiol diacetate)及乙炔雌二醇之組合；購自G.D. Searle & Co·，Chicago，IL，商標為 DEMULEN ； (d) 去氧孕烯（desogestrel)及乙炔雌二醇之組合；購自 Organon，商標為DESOGEN 及 MIRCETTE; \ (e) 炔諾酮（norethindrone)及乙炔雌二醇之組合；購自

Parke-Davis，Morris Plains，NJ，商標為 ESTROSTEP 及 Femhrt ； (f) 甲炔諾自同（norgestrel)及乙炔雌二醇之組合；購自 Wyeth-Ayerst，商標為 OVRAL 及 LO/OVRAL ; (g) 炔諾酮、乙炔雌二醇及美雌醇（mestranol)之組合；購自 Watson，商標為BREVICON 及 NORINYL ; (h) 17β-雌二醇及微米化炔諾酮之組合，購自Ortho-I’ McNeU，商標為 ORTHO-PREFEST ; (i) 諾孕酉旨（norgestimate)及乙快雌二醇之組合；購自 Ortho-McNeil，商標為 ORTHO CYCLEN 及 ORTHO TRI-CYCLEN ;及 (j) 共軛雌激素（雌酮硫酸鈉及馬烯雌酮硫酸鈉）及甲基睪酉同乙酸鹽（medroxyprogesterone acetate)之組合，購自 Wyeth-Ayerst，商標為PREMPHASE 及 PREMPRO。大體而言，若投予微米化黃體素（progesterone)，則孕激 124548.doc -162- 200819450 素之劑量可在約0·05毫克至約10毫克或至多約200毫克間改變。孕激素之實例包含快諾酮；甲炔諾|同；微米化黃體素及甲基睪酮乙酸鹽。適宜之雌激素受體調節劑或抗雌激素之非限制實例包含雷諾昔芬（raloxifene)鹽酸鹽、塔莫昔芬（tamoxifen)檸檬酸鹽及托雷米分（toremifene)擰檬酸鹽。非酒精性脂肪肝疾病氮雜環丁酮衍生物可用於治療非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD)。NAFLD描述範圍自單純脂肪肝（脂肪變性）至逐漸發展成纖維化及肝臟衰竭之非酒精性脂肪肝炎（NASH) 之肝臟疾病圖譜。具有或不具有高血脂跡象之高血糖症通常會伴隨NAFLD產生。該疾病於無法消耗明顯酒精量之病患中呈現酒精引發之肝臟疾病之組織特性。NAFLA之所有階段通常在肝臟細胞中累積脂肪。Farrell及Larter*在 243:S99-S1 12 (2006)中以 NAFLD圖譜中肝臟脂肪變性與肝硬化間之π關鍵物（lynchpin)’’描述NASH。亦參見 Palekar 等人，Zzver Τ>2ί·，26(2):151-6 (2006)。NASH 中，脂肪累積伴隨不同程度之發炎及纖維化。伴隨NAFLD 最常發生之症狀為肥胖症、第II型糖尿病及代謝併發症。美國專利公開號2004/29805敘述經由投予使受體拮抗葡萄糖依賴之促胰島素多肽之藥劑而預防或治療NAFLD之方法。NASH之治療包含飲食及運動及/或投予丙丁酚 (probucol)、氯非貝（clofribrate)、葛菲博稀（gemfibrozil)、甜菜驗、維他命E及/或C、美福明（metformin)、妥利塔酮 124548.doc -163 - 200819450 (toglitaxone)、羅烯塔宗（rosiglitazone)或吼羅葛塔宗 (plogitazone)及維他命E。M. Charlton，⑼ and Hepatology^, 2(12), 1048-56 (2004) i P. Portincaso ^ 臨床生物化學38，203-17 (2005) o 美國專利公開號2004/105870A1敘述NASH之治療，包括投予包含食用卵鱗脂補充品、維他命B複合物或抗氧化劑之調配物。美國專利公開號2005/0032823A1及2004/0102466A1 敘述嘧啶衍生物，其為選擇性COX-2抑制劑，如可用於治療NASH者。治療脂肪肝疾病之其他化合物敘述於美國專利公開號2005/00041 15A1。藉由對哺乳類投予有效量之包括至少一種氮雜環丁酮衍生物或HMG-CoA還原酶抑制劑及/或至少一種H3受體拮抗劑/逆激動劑之治療組合而預防或減輕該哺乳類之肝硬化及肝細胞癌之發展。 2005年12月20曰申請之美國臨時申請號60/752710及 2006年3月29曰申請之美國臨時申請號60/77048揭示單獨使用膽固醇吸收劑抑制劑或與治療NAFLD或NASH之H3受體拮抗劑/逆激動劑組合使用。治療NAFLD之本方法包含合併療法，其包括投予氮雜環丁酮衍生物及至少一種H3受體拮抗劑/逆激動劑。H3受體拮抗劑/逆激動劑為本技藝所習知。H3受體位置見於交感神經上，於該處其調節交感神經傳送且在交感神經系統控制下衰減多種終端器官之反應。尤其，藉組織胺之H3受體活化衰減腎上腺素流出至阻力血管及容量血管（resistance and capacitance vessels)，造成血管擴張作用。H3受體拮抗 124548.doc •164- 200819450 劑/逆激動劑已知可治療病患如哺乳動物之下列疾病··過敏、過敏引起之呼吸道（例如上呼吸道）反應、充血（例如鼻充血）、高血壓、心血管疾病、01道之疾病、胃腸道之過度及過低蠕動性及胃酸分泌、肥胖症、睡眠失調（例如，嗜睡、嗜眠（somnolence)及麻醉樣昏睡症…訂⑶丨印叮)）、中搞神經系統紊亂、注意力不集中之過度反應疾病 (ADHD)、中樞神經系統之過低及過度活化（例如焦躁及憂鬱）、及/或其他CNS疾病（如阿茲海默症、精神分裂症及偏頭痛）。此等化合物尤其可用於治療過敏症、過敏引起之呼吸道反應及/或充血。可用於本發明合併療法之％受體拮抗劑/逆激動劑包含 (但不限於）：咪唑類，如這些國際專利公開號w〇 95/14()()7及W0 99/2鄉中所述者；美國專利號6,72〇,328 中所述之非-咪唑類Hs受體拮抗劑；美國專利公開號口8 2004/0019()99中所述之十朵衍生物；美國專利公開號仍 2004/0048843A1及美國專利公開號 us 2〇〇4/〇〇97483ai 中所述之苯并咪嗤衍生物；及美國專利號M4M21中所述之哌啶化合物。將上述有關％拮抗劑/逆激動劑之專利及申請案併入本文中以供參考。組合物及投藥本發明提供—種包括有效量之氮雜環頂衍生物及醫藥可接受性⑽之醫藥組合物。就自使用於本發明方法所述之化口物製備面藥組合物而言，惰性醫藥可接受性載劑可為固體或液體。固態製劑包含粉劑'鍵劑、可分散細粒 124548.doc -165- 200819450 劑、勝囊、樂片及栓劑。粉劑及錠劑可包括約5 之活性成份。適宜夕 t 、、、，口恶載劑為本技藝中已知，例如破酸 :可：=鎂、滑石，、乳糖。錠劑、粉劑、藥片及膠囊了 I且口服投藥之固態劑型使用。就製備栓劑而言，先使低溶點蟻如脂肪酸甘油顆或可可亞奶油熔化，且以例如㈣使活性成份均勾分散於接著將熔融之均句混合物倒入合宜尺寸之模具中，使卻且因而固化。 7

液態製劑包含溶液、懸浮液及乳液。可被提及之實例為非經腸胃注射之水或水_丙二醇溶液。液態製劑亦可包含鼻内投藥之溶液。適用於吸入之氣溶膠製劑包含溶液及粉末態固體，其可與醫藥可接受性载劑如惰性壓縮氣體併用。亦包含者為在使用前即刻轉化成口服或非經腸胃投藥用之液態製劑之固態製劑。該液態形式包含溶液、懸浮液乳液。本發明之氮雜環丁酮衍生物亦可經皮輸送。經皮組人物可為乳霜、洗劑、氣溶膠及/或乳液之形式使用，且可包否於用於該目的之技藝習知之基質經皮貼片或儲液囊中。一具體例中’氮雜環丁酮衍生物係經口投藥。另一具體例中，氮雜環丁酮衍生物係經靜脈内投藥。一具體例中，包括一或多種氮雜環丁酮衍生物之醫藥製劑係呈單位劑型。依此劑型，製劑被細分成含適量活性成份例如達成所需目的之有效量之單位劑量。 124548.doc -166- 200819450 單位劑量製劑中之氮雜環丁酮衍生物含量可在約ο. 1毫克至約1000毫克間改變或調整。一具體例中，依據特定用途而定，該量為約1毫克至約300毫克。所用之實際劑量可依據病患之需要及欲治療病症之嚴重性而定。對特定狀況決定適宜劑量係在本技藝之技巧内。通常’治療開始係使用低於化合物最佳劑量之較小劑量。隨後’以小增量增加劑量直到該狀況下達到最佳效力為

止。為方便起見’總日劑量可分成數份且若需要於全天分數次投藥。氮雜環丁酮衍生物投藥之量及頻度將依據參與之臨床醫師考里如年齡、病症及病患體重（size)以及欲治療病徵之嚴重性等因素判斷而調整。，尤口服投藥而言，氮雜環丁 _ 衍生物之典型建議劑量攝取為約10毫克/天至約2〇〇〇毫克/ 天。-具體例中’劑量為約10毫克/天至約则毫克/天，分成二或四等分之劑量以使上述疾病或病症獲得減輕。治療或預防病症之本發明合併療法中所用其他藥劑之劑量及㈣攝取可由參與之臨床f師參考包裝說明中經認可之劑量及劑量攝取，考詈、忘奉考病患之年齡、性別及病症以及疾病嚴重性而決定。若入併扔之氮雜…併技樂，則治療上述疾病或病症用之孔雜生物及其他藥劑可同組合成分較佳以不同投㈣此在 m⑽，予時，例如-成分每天投朵另一種則每六小時将蘊一 a上合物並不相η , 又柰一二人，或當較佳之醫藥組口物卫不㈣’例如-者較有用。因此較佳係剎且纟為膠囊時尤其係以包括分開劑型之套组。 124548.doc -167 - 200819450 可用於本方法中之其他治療劑之非限制劑量範圍係列於下。然而，確實劑量係由參與之臨床醫師決定，且取決於例如投予化合物之效力、病患之年齡、體重、病症及反應等因素。通常’膽固醇生物合成抑制劑之總日劑量可在每天約〇·1至約160毫克之間。一具體例中，該劑量為約〇.2至約8〇毫克/天，以單次劑量或分2-3次劑量投藥。通常，過氧化體增生劑-活化之受體活化劑之總曰劑量可在每天約50至約3000毫克之間。一具體例中，曰劑量為每天約50至約2000毫克，以單次劑量或分2-4次劑量投藥。通常，IB AT抑制劑之總曰劑量可在約〇.〇1至約1〇〇〇毫克/ 天之間。一具體例中，該劑量為約0.1至約50毫克/天，以單次劑量或2-4次劑量投藥。通常，菸鹼酸之總日劑量可在約500至約1〇,〇〇〇毫克/天之間。一具體例中，該劑量為約1000至約8000毫克/天。一具體例中，該劑量為約3000至約6000毫克/天，以單次劑量或分開劑量投藥。通常，NAR激動劑之總曰劑量可在約1至約100毫克/天之間。通常，AC AT抑制劑之總日劑量可在約0.1至約1000毫克/ 天之間，以單次劑量或2-4次劑量投藥。通常，CETP抑制劑之總曰劑量可在約0.01至約1000毫克/ 天之間，且較好約0.5至約20毫克/公斤/天，以單次劑量或分成2或多次劑量投藥。 124548.doc -168 - 200819450 通常，丙丁酚（probucol)或其衍生物之總日劑量可在約 10至約2000毫克/天之間。一具體例中，劑量為約5〇〇至約 1500毫克/天，以單次劑量或分2·4次劑量投藥。通常，LDL受體活化劑之總日劑量可在約1至約1〇〇〇毫克/天之間，以單次劑量或分2-4次劑量投藥。通常，魚油或Ω3脂肪酸之總日劑量可在每天約工至約3 〇克之間，以單次劑量或分2-4次劑量投藥。通常，天然水溶性纖維之總日劑量可在每天約〇·丨至約 1 〇克之間，以單次劑量或分2_4次劑量投藥。通常，植物固醇、植物固留醇及/或植物固留醇之脂肪酸酯之總曰劑量可在每天約〇·5至約2〇克之間，以單次劑量或分2-4次劑量投藥。通常’抗糖尿病劑之總日劑量可在每天約1至約3〇〇〇毫克之間。一具體例中，總曰劑量為每天約5〇至約2〇〇〇毫克，以單次劑量或分2-4次劑量投藥。通常’血液改質劑或醫藥之總曰劑量可在約1至3000毫克/天之間，較好為約1至約1〇〇〇毫克/天，且更好為約1至 2〇〇毫克/天，單次或分成2·4次劑量投藥。治療可以治療有效量之Α液改質劑投藥，以治療特定病症，例如日劑量較好在每天約1至約1〇〇〇毫克之間，且更好為每天約5至約 200毫克，以單次劑量或分成2_4次劑量投藥。然而，確實之劑量係由參與之臨床醫師決定，且取決於如投予化合物之效力、病患之年齡、體重、病症及反應等因素。與氮雜環丁酮衍生物倂用之雄激素及雌激素之劑量可改變’且通常在約1毫克至約4毫克雄激素及約1毫克至約3毫 124548.doc -169- 200819450 克雌激素之間。實例包含（但不限於）雄激素與雌激素之組合諸如酯化之雌激素（雌酮硫酸鈉及馬烯雌酮硫酸鈉）及甲基睪酮之組合。雌激素及雌激素組合之劑量可在約0.01毫克至至多8毫克間改變。一具體例中，劑量為約〇·3毫克至約3.0毫克。實例通用方法所有溶劑及試劑均以收到時狀態使用。質子NMR光譜係使用Varian XL-400 (400 MHz)設備獲得且以自Me4Si低磁場之每百萬份（ppm)記錄。LCMS分析係使用裝置有島津 SCL-10A LC 管柱之 Applied Biosystems API-100 質譜分光儀進行：Altech 始 C18，3 μιη，33 mm X 7 mm ID ;梯度流動：0 分鐘，10% CH3CN ; 5 分鐘，95% CH3CN ; 7 分鐘，95% CH3CN ; 7·5 分鐘，10% CH3CN ; 9 分鐘，停止。快速管柱層析係使用Selecto Scientiic快速石夕膠，32-63網目進行。分析及製備性TLC係使用Analtech石夕膠gf板進行。對掌性HPLC係使用裝置有Chiralpak OD管柱（Chiral Technologies)之 Varian PrepStar 系統進行。實例1 化合物A之製備

124548.doc -170- 200819450 步驟1 :化合物A-1之合成

Ο

NH

毫莫耳）之THF( 10毫升）溶液冷卻至_78它且於所得溶液中添加雙（二甲基矽烷基）醯胺鋰（丨MkTHF之溶液，44毫升）。使反應在氮氣中及-78 °C下攪拌1小時，獲得溶液a。使含4-氯苯甲醛（6·5克，46毫莫耳）之THF(2〇毫升）溶液冷卻至且於所得溶液中添加雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰 (1 Μ於THF中，50毫升）。使反應混合物在氮氣中及_78。〇下攪拌1小時，獲得溶液Β。將溶液B(-78°C下）添加於溶液八（_78它下）中且使所得反應在-78°C下攪拌1小時，接著升溫至室溫且使之在該溫度下攪拌約15小時。接著使用飽和NH4C1水溶液（50毫升）終止反應。所得溶液以乙酸乙酯萃取且使乙酸乙酯經MgS〇4 脫尺過;慮且真空、/辰縮’獲得琥拍色發泡體，其自EtOAc/ 己烷再結晶，獲得化合物A_i之灰白色固體（7·5克）。步驟2 :化合物α-2之合成

124548.doc -171 - 200819450 於含於密封管中之化合物Α_1(0·60克，1.71毫莫耳）及 1，4-二噁烷（4毫升）溶液中依序添加4-碘苯甲酸甲醋（〇 54 克，2.1毫莫耳）、碘化銅（Ι)(〇·ΐ7克，0.090毫莫耳）、N，N、二甲基伸乙基二胺（0.018毫升，0·17毫莫耳）及k3P〇4(〇.55 克，2.6毫莫耳）。密封該管且使反應加熱至的^且使之在該溫度下攪拌24小時。使反應冷卻至室溫，經矽藻土塾過渡且真空》辰縮’獲何·粗製殘留物。使用製備性Tlc(溶離液-20%乙酸乙酯之己烷）使粗製殘留物純化，獲得化合物 A-2之白色固體（〇·82克）。步驟3 :化合物Α-3之合成

CI

於化合物Α-2(0·13克，0.27毫莫耳）及CH2cl2(5毫升）之溶液中添加TFA(0.10毫升，1·3毫莫耳）。使所得反應在室溫下攪拌3小時且接著真空濃縮，獲得化合物A_3之tfa鹽 (0·10克）。步驟4 :化合物Α之合成於含化合物Α_3(0·10克，0.26毫莫耳）之CH2Cl2(3毫升）溶液中添加Et3N(0.055毫升，39毫莫耳），接著添加3,4•二氫_ 2H苯并[b][l，4] 一惡庚因-7-羰基氣（〇 66克，〇 3 i毫莫耳）。使所得反應在室溫下攪拌i小時。使用製備性TLC(溶離液-5% CH3〇H之使反應混合物直接純化，獲得 124548.doc -172- 200819450 化合物A之白色固體（0.13克）。使用實例1，步驟1-4中所述之方法，於步驟2中使用適宜之芳基碘或芳基溴，且於步驟4中使用適宜之醯氯，製備下列本發明之說明性化合物：

Ri r2 Rs LCMS (M+H)+ CQ2Me θα1， Cl ^ΛΑΛ/ 561.3 C：)0^ Cl ^AAA/ 528.3 C02Me 〇Me Cl ^AAA/ 579.3 丨普 Me Cl JVW 491.2 丨普 Co^ Cl Φ %A>W 520.2 124548.doc -173 - 200819450

B(消旋) 步驟1 :化合物B_1之合成

在-10°C下於含N-Boc-哌啶乙酯（ι〇·〇克，38.9毫莫耳）之無水THF(300毫升）溶液中滴加LDA(15 μ於THF/環己燒 I 中，38·9毫升，58.35毫莫耳）且使混合物攪拌i小時。使溶液冷卻至-78°C且滴加苄醯氣（il3毫升，97·25毫莫耳）。使反應在-78 C下攪拌1小時，接著使之升溫至室溫隔夜。使用飽和NhCl終止反應且以乙酸乙酯進行萃取操作，獲得粗製殘留物，其在矽膠（溶離液_5-3〇% Et〇Ac/己烷）上使用快速管柱層析使之純化，獲得化合物Β_1(η·2克，8〇%)。步驟2 :化合物Β-2之合成 124548.doc -174- 200819450

B-l B-2

於含化合物Β-1(3·61克，10毫莫耳）之EtOH(100毫升）溶液中添加NaBH4(400毫克，10毫莫耳）且使反應在室溫下授拌1小時。小心添加飽和NH4C1水溶液，接著自所得溶液真空移除EtOH。使用EtOAc(3x50毫升）萃取濃縮之混合物。合併乙酸乙醋萃取液，以MgS〇4脫水，且真空濃縮，獲得粗製殘留物’其使用在石夕膠上之快速管柱層析（溶離液_ J 〇_ 30%EtOAc/己烷）純化，獲得化合物Β_2(2·89克，79%)。步驟3 :化合物Β-3之合成

於含2-胺基吡啶（3·35克，35毫莫耳）之CH2C1j35毫升）溶液中滴加（CHAAiao Μ於甲苯中，17.8毫升，35毫莫耳）且使混合物攪拌30分鐘。接著將含化合物Β_2(3·2克，8.8 宅莫耳）之甲苯（80毫升）溶液添加於（CH3)3Ai溶液中且使混合物加熱至6(TC並使之在該溫度下攪拌“小時。接著使反應冷卻至室溫並倒入！ N Hcl(5〇毫升）中。使用_ (4xH)0毫升）萃取所得溶液。合併之有機層以μ州脫水， 124548.doc •175- 200819450 經真空濃縮且使所得殘留物使用矽膠管柱純化，獲得化合物 Β-3(2·4克，66%)。步驟4 :化合物Β-4之合成

〇

CIP〇(OEt)2

50% NaOH BnEt3NCI B_3 B-4

於含化合物B-3(433毫克，U5毫莫耳）之〇112〇12(1〇毫升）溶液中依序添加BnEt3NCl(44毫克，〇·3毫莫耳）、5〇% Na〇H水溶液（1.7毫升）及ClPO(〇Et)2(168微升，丨.26毫莫耳）且使所得反應在室溫下攪拌16小時。添加額外5〇%

NaOH(l .7毫升）及ciP〇(〇Et)2(168微升，1·26毫莫耳）且使反應再攪拌20小時。接著以CH2C12(2〇毫升）稀釋反應混合物且以鹽水（5毫升）洗滌。收集有機相，以Μ0〇4脫水且真空濃縮，獲得粗製殘㈣，其使用在石夕膠上之快速管柱層析（溶離液-10%_30% Et〇Ac/己烷）純化，獲得化合物b_ 4(220毫克，53%)。步驟5 :化合物b之合成

1) TFA 2) Et3N B-4 f3c Ο

NCO 〇 F3C"O^

B 於含化合物B-4(3〇〇毫克〇·76毫莫耳）之CH2C12(4毫升） 124548.doc -176- 200819450 ♦液中添加TFA(4笔升）且使混合物在冑溫下擾摔2小時。接著真以農縮反應混合物，獲得粗製殘留物。以CH2Cl2(4 毫升）稀釋該粗製殘留物且於所得溶液中添加邱叩毫幻，接著滴加i-異氰酸醋基_4_三氣甲基苯（15〇微升，〇8 毫莫耳）且使反應在室温下㈣約15小時。反應經真空濃縮且使所得殘留物切膠上使用快速管柱層析（溶離液冬 40% EtOAc/己烷）純化，獲得化合物Bp”毫克，。 LCMS : ((M+1)) 481.2 〇

實例3 化合物C之製備

C(化合物B-4之對映異構體a) 步驟1 ··中間化合物B·4之對掌性分離 L 將化合物B-4(3〇〇毫克，如上述實例2步驟4般製備）溶於 Π>Α(2毫升）及CHC13(0.5毫升）之混合物中，且將所得溶液注射入Chiralcel OD管柱中。以3:1己烷/IPA之移動相使用 40毫升/分鐘之流速進行分離。以在36·5分鐘時之溶離峰值收集介於35至52分鐘間之對映異構體a。且以72分鐘時之溶離峰值收集介於68至90分鐘間之對映異構體B。對映異構體A用於下一步驟中。步驟2:化合物C之合成 124548.doc -177- 200819450 使用實例2步驟5中所述之方法，且以化合物B-4之對映異構體A替代消旋化合物B-4，製備化合物C。LCMS : ((M+1)) 481.2 〇實例4 化合物D之製備〇

-o

(H3C)3C

NH

hK 〇

D 步驟1 ··化合物D-l之合成 C02Et

1)LDA

Boc

〇 2) PhNHCH2CN

1ST Boc D-l 在-20°C下於Boc-哌啶酯（5.14克，〇·〇2莫耳）之THF中添加LDA(16.7毫升，0·025毫莫耳，15 MkTHF/環己烷中）且使混合物攪拌1小時。接著滴加含phNHCH2CN(132克， 0.01莫耳）之THF(5毫升）溶液。使溶液升溫至23。〇且攪拌隔仪。以水（50毫升）終止反應且經萃取操作，獲得粗製產物使之在矽膠上以2〇·4〇% Et〇Ac/己烷純化（1刺克， 34%) 〇步驟2 :化合物d之合成使用實例2步驟5中所述之方法且以化合物D-i替代化人物B-4。製備化合物D〇LCMs: (_》392.卜 ° 使用實例2、3及4中所述之方法，製備本發明之下列戈 124548.doc -178 - 200819450 明性化合物：結構 LCMS : ((M+l)) 消旋 ζ) 468.1 F3C 令雜 ζ) 481.1 378.1 "^TncA-q 對映體B Q 468.1 消1 Q 468.1 )，_〇Nf 〇^~〇' 398.1 398.1 ^TO^ 雜 ζ) 469.1 124548.doc -179- 200819450 474.1 ^ 對映體B ¢) ^TnO^n-9 474.1 消旋 475.ΪΓ^ 消旋 ζ) F3C 分?G^> 481.7^^ 對映體B (^)

實例5 化合物E之製備

步驟1 :化合物E-1之合成

⑼毫升）溶液中添加分子 .克）之無水甲习日丰。拉荽、風味 ^于反應在室溫下攪拌48 Λί 手接者過濾反應混合物，於含心氯苯甲盤（14.〇克）及環丙基胺（. 且在60 C下真空濃縮濾液，港 124548.doc 200819450 得化合物五-1之結晶固體（15.98克）。步驟2 :化合物E-2之合成

使含二異丙基胺（6·〇毫升）之THF(l〇毫升）溶液冷卻至-l〇°C (且滴加正丁基鋰（2.5 Μ，16·6毫升）。所得反應在-l〇°C下攪拌1小時，接著使反應混合物進一步冷卻至_78°C。於所得溶液中滴加含1-第三丁氧基羰基哌啶_4_甲酸乙酯（1〇克）之無水THF(20毫升）溶液，且使所得反應在-78它下攪拌1.5小時，隨後添加含化合物Ε-1(6·69克）之THF(40毫升）溶液且使反應在-78°C下攪拌1小時。接著使反應混合物升溫至室溫且使之在該溫度下攪拌約15小時。接著以飽和nh4C1水溶液終止反應且以EtOAc萃取所得混合物。使Et〇Ac溶液 G 以1 N HC1接著以鹽水分溶。接著收集EtOAc，以MgS04脫水，經過濾且真空濃縮，獲得琥珀色油（丨3·83克）。使琥珀色油吸附於Purasil 60Α 23 0-400網目（約30毫升）上，且再將Purasil置於針筒匣中，且以Redi Sep N〇rmal phase

Disposable Column (330 g，ISCO)溶離。接著以己烷（一管柱體積）溶離管柱，接著以己烷/Et〇Ac梯度（〇%至55% EtOAc)在65毫升/分鐘之流速下溶離。合併所得溶離份且真空濃縮’獲得化合物Ε_2(3·49克）。 124548.doc -181 - 200819450 步驟3 :化合物e之合成

於含化合物Ε-2(〇·58克）之二氯甲燒（2毫升）溶液中添加 TFA(2毫升）且使所得反應在室溫下攪拌丨小時。真空濃縮反應混合物，使所得殘留物溶於二氯甲烷（15毫升）中且2 空濃縮所得溶液。使用二氯甲烷進行溶液形成/濃縮製程再重複二次，以獲得白色殘留物。使該色殘留物分溶於二氯甲烧及Κ/〇3水溶液（2.5N)間。收集有機層，以MgS〇4 脫水且真空濃縮’獲得化合物E之白色發泡體（0.48克）。 LCMS :在 1.52分鐘為（M+1)277。使用實例5所述之方法且使用適宜起始物質及試劑，製備本發明之下列說明性化合物：

R1

R3 R1 R10a R10b RlUc R10d LCMS ((M+l)) 4-ClC6H4 ch3 H F F H —420— 4-ClC6H4 ch3 H F H F 420 124548.doc -182- 200819450 4-ClC6H4 c-Pr H F H H 428 4-ClC6H4 c-Pr H CN H H 435 4-ClC6H4 c-Pr H Cl H H 444 4-ClC6H4 c-Pr H F H F 446 4-ClC6H4 4-FC6H4 H F F H 499 4-ClC6H4 4-FC6H4 H F H F 499 4-ClC6H4 4-FC6H4 H H F H 481 4-ClC6H4 4-FC6H4 H H C02CH3 H 521 4-ClC6H4 c6h5 H ch3 H H 460 4-ClC6H4 c6h5 H H i-Pr H 488 4-ClC6H4 c6h5 H cf3 H H 514

結構 R1 LCMS ((M+l)) A ch3 436 A 環丙基 461 B 4-FC6H4 501 使用實例5所述之方法且使用適宜之起始物質及試劑，製備本發明之下列之額外說明性化合物： 124548.doc -183 - 200819450

124548.doc 200819450 f

實例6 化合物F之製備

F 124548.doc 185- 200819450 步驟1 :化合物F-1之合成

於含2-吡啶曱醛（5.35克）之異丙醇（75毫升）溶液中添加3_ 氯苯胺（6.37克）且使所得反應加熱至3〇r並使之在該没度下攪拌44小時。真空濃縮反應混合物，獲得化合物F_ j之黃色油（10.73克）。NMR(CDC13)·· 7.14, d，1H; 7.28, m，2H; 7.33, t，1H; 7·38, m，1H; 7.82, t，1H; 8.17, d，1H; 8.56, s， 1H; 8.72, d，1H。步称2 :化合物F-2之合成

使含二異丙基胺（6毫升）之無水THF(10毫升）溶液冷卻至-10°C且滴加正丁基鋰（2.5 Μ，16.6毫升）。1小時後，使反應混合物冷卻至-78°C且添加含1 -第三丁氧基羰基哌啶_ 4-甲酸乙酯（1〇·〇克）之無水THF(2〇毫升）溶液。使所得反應在-78°C下攪拌1.5小時，接著添加含化合物心1(8〇1克）之 THF(40毫升）溶液。在_78艺下攪拌1小時後，使反應升溫至室溫且使之在該溫度下攪拌2〇小時。接著使用飽和 NH4C1水溶液終止反應且使用EtOAc萃取所得溶液。接著 124548.doc -186- 200819450 以鹽水逆萃取EtOAc溶液接著使EtOAc脫水（MgS04)且真空濃縮，獲得琥珀色油（10.87克）。使該琥珀色油吸附於 Purasil 60A，23 0-400網目（30升）上且置於筒匣中。該筒匣在 Redi Sep Normal Phase Disposable Flash管柱（ISCO，330

克）上以己烷接著以己烷：EtOAc 95:5、再接著以己烷： EtOAc 60:40溶離，獲得化合物F-2之灰白色發泡體（9.43 克），LCMS，（M+1) 428。NMR (DMSO-d6):1.40，m，1H; 1.34, s，9H; 1.47, m，1H; 2.00, m，2H; 2.88, m，1H; 3.40, m， 1H; 3.53, m，2H; 5,23, s，1H; 7.01，d，1H; 7.10, d，1H; 7.28, d，2H; 7.35, m，1H; 7.45, t，1H; 8.57, d，1H。步驟3 ··化合物F_3之合成 prcl

TFA F-2 -► ch2ci2 WTFA(3毫升）處理含化合物F-3(0.50克）之無水CH2C12(3 毫升）溶液且使所得反應在室溫下及氮氣中攪拌45分鐘。真空濃縮反應，獲得粗製殘留物，以Ch2C12(40毫升）稀釋且真空濃縮。再重複該CHAU稀釋/濃縮程序兩次，獲得黏稠油（5.76克）。使該黏稠油分溶於ch2C12及1 N NaOH之間且收及有機相，以MgS〇4脫水且真空濃縮，獲得化合物 F-3(0.41 克）之黏裯油，LCMS(M+l) 328。NMR(DMSO-d6): 1.33, m，！H; 1.72, m，1H; 2.23, m，1H; 2.32, m，1H; 124548.doc 187. 200819450 2,67, m，1H; 2.99, m，1H; 3.25, t，2H; 5.31; s，1H; 7.01，d， 1H; 7.13，d，1H; 7.28，m，1H; 7.32, t，1H; 7.38，dd，1H， 7.85, t，1H; 8.46, m，ih; 8.59, d，1H。步驟4 :化合物jr之製備於含化合物F-3(0.043克）之CH3CN(2毫升）溶液中添加 (28,38)-2-異氰酸酯基_3-甲基戊酸甲酯（65微升）且使所得反應在室溫下攪拌66小時。接著於反應中添加PS-叁胺 (3.11毫莫耳/克，Argonaut)(250毫克）及CH3CN(2毫升）且使所得混合物搖晃3小時。過濾反應混合物，以CH2C12(2毫升）洗滌樹脂且合併濾液。接著真空濃縮合併之濾液且使所得之粗製殘留物使用製備性TLC(溶離液-CH2Cl2:Me〇H (95:5))純化，獲得化合物F之白色殘留物（0·06：21克）， LCMS (M+1) 499。NMR (DMSO-d6): 0.77, m，6H; 1.12, m， 2H; 1.43，m，2H; 1.73, m，1H，1.93，m，2H; 2.90, m 1H; 3.40, m，！H; 3.55, m，2H; 3.56, s，3H; 3.89, q，1H，5.23, s5 1H; 6.51，d，1H; 7.01，d，1H; 7.10, d，1H; 7.29, d，2H; 7.33, m，1H; 7.82. t，1H; 8.58, s，1H。使用實例6中所述之方法且使用適宜之起始物質及試劑，製備本發明之下列說明性化合物：

124548.doc -188- 200819450 R3 R1 R10a R10b R1UC R10d LCMS ((M+l)) 4-ClC6H4 ch3 H F F H 420 4-ClC6H4 ch3 H F H F 420 4-ClC6H4 c-Pr H F H H 428 4-ClC6H4 c-Pr H CN H H 435 4-ClC6H4 c-Pr H Cl H H 444 4-ClC6H4 c-Pr H F H F 446 4-ClC6H4 4-FC6H4 H F F H 499 4-ClC6H4 4-FC6H4 H F H F 499 4-ClC6H4 4-FC6H4 H H F H 481 4-ClC6H4 4-FC6H4 H H C02CH3 H 521 4-ClC6H4 c6h5 H ch3 H H 460 4-ClC6H4 c6h5 H H i-Pr H 488 4-ClC6H4 c6h5 H cf3 H H 514 使用實例6中所述之方法且使用適宜之起始物質及試劑，製備本發明之下列額外說明性化合物：

124548.doc 189- 200819450

124548.doc -190- 200819450

124548.doc -191 - 200819450

124548.doc -192- 200819450

124548.doc -193- 200819450

實例7 化合物G之製備

步驟1 :化合物G-2之合成

於8根微波管之各管中置入化合物G-1(各管中11〇毫克，如實例6步驟1及2所述類似方式製備）、苯基蝴酸（6〇毫克）、無水乙醇（4毫升）、肆（三苯基膦）鈀（〇)(6〇毫克）及^ n K2C〇3(0.9毫升），接著將管密封。將管密封且使反應各經微波12分鐘，此期間反應溫度到達15〇它。接有使用十六 124548.doc -194· 200819450 根Si碳酸鹽管柱（2克）且以二氯甲烷（12毫升）溶離管柱分別使各所得反應混合物純化。收集管柱產量，經合併且真空濃縮，獲得黃色殘留物，其使用製備性TLC在20片個別矽膠板（2000 μηι，各板以1〇0%二氯甲烷溶離兩次）上純化，獲得化合物G-2之淡黃色固體（0·56克），LcmS :在5_40分鐘為（Μ+1) 522。步驟2 :化合物G-3之合成

於含化合物G-2(0.25克）之二氯甲烷（3毫升）溶液中添加 TFA(3毫升）且使所得反應在室溫下攪拌2小時。接著真空濃縮反應混合物且使所得殘留物分溶於二氯曱烷及k2C〇3 ( 水溶液（2·5Ν)中。收集有機層，以MgS〇4脫水且真空濃縮，獲得淡褐色發泡體。使用製備性TLC在四片矽膠板 (1000 μηι，以二氯甲烷/甲醇4:1溶離）上使淡褐色發泡體純化，獲得化合物G-3之白色發泡體（0·1〇5克），LCMS :在 3.49分鐘為（Μ+1) 422。步驟3 :化合物G之合成 124548.doc -195- 200819450

F

.3

F

使含G-3(43毫克）及（2S，3S)-2-異氰酸酯基-3-甲基戊酸甲酯（30毫克）之乙腈（2毫升）溶液在室溫下攪拌20小時。接著使用製備性TLC在兩片矽膠板（1〇〇〇 μηι板，以二氯甲燒·· 甲醇19:1作為溶離液）上使反應混合物直接純化，獲得白色發泡殘留物（51毫克）。該殘留物使用利用ci 8管柱及3〇毫升/分鐘之下列溶劑梯度進行製備性LC純化：溶劑A :水 /0.1%甲酸及溶劑B :乙腈/〇·ι〇/0甲酸（〇_；[分鐘1〇〇/〇 b ; KU 分鐘10% B 至 100% B ; ll-π 分鐘100% B ;及17-23 分鐘 10% B)，獲得化合物G之白色發泡體（27毫克），LCMS :在 4.97 分鐘為（M+1) 593。使用實例7所述之方法且使用適宜之起始物質及試劑，

實例8 124548.doc -196- 200819450 化合物Η之製備

步驟1 :化合物Η - 2之合成

於6根微波管之各管中放置包括化合物g_1(U5毫克，依與實例6步驟1及2所述類似之方式製備）（丨15毫克）、氰化鋅 (30毫克）及肆（三苯基膦）鈀（〇)(45毫克）及DMF(3毫升）之溶液。將管密封且使反應各經微波12分鐘，此期間反應温度到達150°C。接著合併反應混合物，以水稀釋且以二氯甲烷萃取所得溶液。此二氣甲烷以MgS04脫水，經過氯且真空濃縮，獲得粗製棕色油。該粗製之棕色油使用十片製備性TLC板（1000 μιη，以EtOAc/己烧1:4溶離）純化，獲得化合物11-2之灰白色發泡體（0.54克），1^]\48:在4.86分鐘為 (M+1) 417。步驟2 :化合物H-3之合成 124548.doc -197- 200819450

於含Η-2(0·53克）之二氯甲烷（6毫升）溶液中添加TFA_ 升）且使所得反應在室溫下攪拌丨小時。真空濃縮反應混合物且使所得殘留物分溶於二氯甲烷及K2C〇3水溶液（2 5N) 中。有機層以MgSCU脫水，經過濾且真空濃縮，獲得灰白色固態殘留物，使用製備性TLC在四片矽膠板（1〇〇() μιη，以一氯甲娱：/曱醇4·· 1溶離）上使之純化，獲得化合物η_3之白色發泡體（0.44克），LCMS :在4.45分鐘為（Μ+1) 542。步驟3 :化合物Η之合成

使含化合物Η-3(54毫克）及（2S，3S)-2-異氰酸酯基-3-甲基戊酸曱酯（33毫克）之乙腈（2毫升）溶液攪拌20小時。接著使用製備性TLC在二片矽膠板（1000 μιη，以二氯甲烷/甲醇 97:3作為溶離液）上使反應混合物直接純化，獲得白色發泡體殘留物（58.8毫克）。該殘留物使用製備性LC A :水/0.1% 124548.doc -198- 200819450 曱酸及B :乙腈/0.1%甲酸，以梯度（0-1分鐘1〇〇/〇 b ;丨-n 分鐘 10% B 至 100% B ; 11-17 分鐘 100% B ;及17-23 分鐘 10% B)純化，獲得化合物Η之白色發泡體（40.8毫克）。 LCMS :在 4.97 分鐘為（Μ+1) 593。實例9 化合物J之製備

步驟1 :化合物J-1之製備

J-1

於含2-吼啶甲醛（4.42毫升）之THF(l〇毫升）溶液中添加無水分子篩（5埃）。使所得溶液冷卻至-3〇°C且滴加含雙（三甲基矽烷基）醢胺鋰之THF(1N，47毫升），同時使反應溫度維持在14至-25°C之間。接著使反應混合物達到使之在該溫度下攪拌3 0分鐘。接著使含化合物j_ 1之反應混合物升溫至-30°C並直接用於步驟2。步驟2 :化合物J-2之合成

Boc

124548.doc •199- 200819450 使含一異丙基乙胺（6.1毫升）之無水THF(l〇毫升）溶液冷卻至〇°C，置於氮氣中，且接著添加含正丁基鋰之己烷（Μ Μ 17.4毫升）且使所得反應進一步冷卻至並使之在该溫度下攪拌3〇分鐘。於反應混合物中添加含1_第三丁氧基羰基哌嗪甲酸乙酯（9·5克）之無水THF(l〇毫升）且使所得混合物冷卻至_70它，並使之在該溫度下攪拌9〇分鐘。接著於反應混合物中添加含化合物jq (約46毫升，如步驟1 中所製備）之反應混合物且使所得反應混合物就此升溫至 ( 至’里且在至溫下攪拌1 7小時。接著添加飽和氯化銨水溶液 (100毫升）終止反應且以Et〇Ac(2x200毫升）萃取所得溶液。合併之有機層以鹽水洗滌，經脫水（MgS〇4)，接著經矽膠柱過濾且真空濃縮，獲得粗製琥珀色薄膜。該粗製薄膜以 EtOAc(10毫升）稀釋，以己烷（1〇毫升）研碎且使之結晶，獲得化合物了-2之黃色固體（9.〇8克）。1^]^:在2.28分鐘為 (M+1) 318。步驟3 :化合物J-3之合成

在氮氣中於微波安瓿中注入化合物J-2( 163毫克）、含3-溴-5-氯吡啶（200毫克）之二噁烷（4毫升）溶液、N，N-二甲基乙二胺（88微升）、碘化銅（36毫克）及碾碎之K2CO3(260毫 124548.doc -200- 200819450 克）。將該安瓿密封且微波8小時，此期間反應溫度達到 l2〇°C。接著使用製備性TLC在二片矽膠板（1000 μπχ，以二氯甲烷：曱醇19:1溶離）上直接純化反應混合物，獲得化合物了-3(128毫克）。1^]\48:在4.12分鐘為（]\/1+1) 429。步驟4 :化合物J-4之合成

於含化合物J-3(0· 123克）之二氯甲烷（1.2毫升）溶液中添加TFA(1毫升）且使所得反應攪拌1小時。真空濃縮反應混合物且使所得殘留物分溶於二氣甲烷及K2C〇3水溶液（2.5 N)之間。有機層以MgSCU脫水，經過濾且真空濃縮，獲得化合物J-4之白色發泡體（0.076克），其未經進一步純化使用。LCMS :在 2·05、0.76 分鐘為（M+1) 329。

步驟5 :化合物j之合成

使含化合物J-4(23毫克）及異氰酸3,5-二氟苯基酯（12微升）之乙腈（1·5毫升）溶液在室溫下攪拌17小時。接著使用 124548.doc -201 - 200819450 製備性TLC在二片石夕膠板（1000 μηι ’以二氣甲烧：甲醇9:ι 溶離）上直接純化反應混合物，獲得化合物J之白色發泡體 (27毫克）。LCMS :在 3.82分鐘為（Μ+1) 484。

〇

124548.doc -202- 200819450

F，

化合物K之製備 124548.doc -203 - 200819450

步驟1 :化合物Κ-1之合成

於含化合物J-2(500毫克）之二氣甲院（3毫升）溶液中添加 TFA( 1.5毫升）且使所得反應攪拌2·5小時。真空濃縮反應混合物且使所得殘留物分溶於二氣甲烷及K2C〇3水溶液 (2·5 N)之間。真空濃縮經脫水（KAO3)溶液，獲得化合物 K-1之琥珀色薄膜（0.065克），LCMS :在0.73分鐘為（M+1) 218 ° 步驟2 :化合物K之合成

使化合物K-1(250毫克）及異氰酸3,5-二氟苯基酯（63微升）在乙腈（1毫升）中攪拌17小時。接著使用製備性TLC在二片矽膠板（1000 μηι’以EtOAc:甲醇9:1溶離）上直接純化反應

2 · 7 3 分鐘為（+1) 4 〇 5。 124548.doc -204- 200819450 使用實例1 o所述之方法且使用適宜之起始物質及試劑，製備本發明之下列額外說明性化合物： f

化合物L之製備

步驟1 ··化合物L之合成

一氣甲燒小時後， ’使反應有機層以於含L-l(55毫克）（藉實例5所述諸步驟製備）之 (10毫升）溶液中添加間-氣過苯甲酸（35毫克）。j 添加額外之間-氯過苯甲酸（20毫克）。又2小時後〜合物分〉谷於K 2 C Ο 3水溶液（2 · 5 N)及c Η 2 C1中 124548.doc -205- 200819450

MgSCU脫水，經過濾且真空濃縮，獲得粗製琥珀色發泡體 (46.6毫克）。使用製備性TLC在二片矽膠板（1〇〇〇 μηι，以 CH2Cl2:MeOH 19:1溶離）上使該琥珀色發泡體純化，獲得化合物L之褐色發泡體（24.8毫克）。LCMS :在4.09分鐘為 (M+1) 499。實例12 化合物Μ之製備

步驟1 :化合物Μ之合成

將氫氧化鈉（37毫克）置於安瓿中且將安瓿置於〇t：冰浴中。將水（50微升）加於安瓿中且於15分鐘後將Et〇Ac(5〇〇微升）加於安瓿中。添加Et0Ac後5分鐘，添加含化合物％_ 1(200¾克）之EtOAc(5 00微升）溶液且使所得反應在〇。〇下攪拌20分鐘。接著於反應混合物中添加氣甲酸異丙烯酯（93 ·6 毫升）且使所得反應在〇t:下攪拌h5小時。再於反應混合物 124548.doc -206- 200819450 中添加額外之氣甲酸異丙烯酯（20微升），接著使之再攪拌2 小時’接著添加冷卻之Et〇Ac(2〇毫升）。於反應混合物中添加鹽水且以EtOAc萃取所得溶液。有機層經脫水 (MgSCU)、過濾接著真空濃縮，獲得化合物M之薄膜（241 毫克）。LCMS :在 4.34分鐘為（M+1) 412。實例13 化合物N之製備

於含化合物N-1(1 _2克）之四氫呋喃（2〇毫升）溶液中添加 LiOH溶液（〇·5 Μ於H2〇中，30毫升）且使所得反應混合物在〇°C下攪拌5小時。接著，以EtOAc(50毫升）及HC1溶液（1 Lj N，150毫升）稀釋反應混合物。使層分離且以EtOAc(2x50 毫升）萃取水層。合併所有有機層且所得溶液以^^8〇4脫水’經過濾、且濃縮。使粗製產物經快速管柱層析，使用 MeOH:CH2Cl2:AcOH(5:95:l)作為溶離液純化，獲得化合物 N之白色發泡體（0.73克），LCMS，M+1為502。H NMR (DMSO-d6): 0.82，m, 6Η, 1.12，m，2Η; 1.42，m，2Η; 1.74 m，1H; 1.90，m，1H; 1.93，m，2H; 2.02，m，1H; 3.05，m，1H; 3 · 2 0，m，1H; 3 · 5 1，ni，1H; 3 · 6 0，m，i h ; 3.91，t 1H · 5 2 0 s 124548.doc -207- 200819450 1H; 6.32，d，1H; 6.92，m，3H; 7.10，dt，1H; 7.35，m，3H; 7.46, d，2H; 12.17, br s，1H ° 實例14 化合物〇之製備

ο c 於含化合物Ν(0· 17克）之四氫呋喃（5毫升）溶液中添加N-(3-二甲胺基丙基）-N，-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（0.085克）、1· 羥基苯并三唑水合物（催化量）及三乙胺（0.14毫升）。使所得反應混合物在0°C下攪拌45分鐘。接著，在〇°c下以氫氧化銨（約14·8Ν，0·23毫升）處理反應混合物。使反應混合物在RT下攪拌20小時。反應混合物以EtOAc(50毫升）稀釋且以飽和 NaHCO3(aq)(2xl00毫升）、半飽和 NaHC03(aq)(ix5〇毫升）洗滌，以NajO4脫水，經過濾且濃縮。使粗製產物經快速管柱層析，使用MeOH ·· CH2C12(10:90)作為溶離液純化，獲得化合物Ο之白色固體（〇·13克），LCMS, Μ為501。 H NMR (DMSO-d6): 〇·80, m，6Η; 1.06, m，2Η; 1.42, m，2Η· 1.68, m，1H; 1.96, m5 3H; 3.07, m，1H; 3·19, m，1H; 3.51 m，1H; 3.60, m，1H; 3.89, t，1H; 5.20, s5 1H; 6.11，d，1H 6.93, m，3H; 7.08, d，1H; 7.26, s，1H; 7.35, m，3H; 7.46, d 124548.doc -208 - 200819450

2H 實例15 化合物Ρ之製備

下

Ρ 在〇°c下於含化合物0(0·063克）之CH2C12(5毫升）溶液中添加三氟乙酸酐（0.142毫升）及三乙胺（0.036毫升）。使所得反應混合物在下攪拌10分鐘且隨後在rt下處理。授掉 23小時後，以H2〇(5毫升）使反應混合物終止反應。接著，以EtOAc(50毫升）及飽和NaHC〇3(50毫升）稀釋反應混合物。使層分離且以鹽水（1x100毫升）洗滌有機層，以 NadO4脫水，經過濾且濃縮。使粗製產物經製備性薄層層析，使用EtOAc:己烷（30:70)之混合物作為溶離液純化，獲得化合物P之白色發泡體（0.030克），LCMS，Μ為483。Η NMR (DMSO-d6): 0.81，t，3Η; 0.96，d，3Η; 1·10，m，2Η; 1.42, m，2H; 1.75, m，1H; 1.97, m，2H; 3.07, m，1H; 3.19, m，1H; 3.47，m，1H; 3.62，m，1H; 4.44, t，1H; 5.18，s，1H; 6.93, m，2H; 7.08, m，2H; 7.34, m，2H; 7.44, d，2H ° 實例16 化合物Q之製備 124548.doc -209- 200819450

Q 於含化合物Ν(0·054克）之DMF(2毫升）溶液中添加二甲胺基丙基）-N’-乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽（0.031克）、1-經 f 基苯并三唑水合物（催化量）及三乙胺（〇·〇30毫升）。接著， ai-PrOH(0.083毫升）處理反應混合物。在RT下攪拌19小時後，以額外之i-Pr〇H(10毫升）處理反應混合物，且在RT下再持續攪拌18小時。反應混合物以EtOAc(30毫升）稀釋且以H2〇(3x50毫升）洗滌，以Na2S04脫水，經過濾且濃縮。使粗製產物經製備性薄層層析，使用EtOAc:己烷（35:65)之混合物作為溶離液純化，獲得化合物Q之白色發泡體 (0.016克），LCMS，Μ為 544。H NMR (CDC13): 〇.9〇, m，6H; Lj i·23, 7H; 1.41，m，lH; 1.62, m，2H; 1.85, m，lH; 1_99, m，1H; 2·19, m，1H; 3.34, m，2H; 3.63, m，1H; 3.76, m，1H; 4.41，m，1H; 4.77, s，1H; 5.00, m，2H; 6.77, m，1H; 6.94, d， 1H; 7.07, d，1H; 7.18, m，4H; 7.35, m，2H。實例17 化合物R之製備 124548.doc -210- 200819450

R 於含化合物Ν(0·054克）之DMF(2毫升）溶液中添加二甲胺基丙基）-Nf-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（0.031克）、

基苯并三嗤水合物（催化量）及三乙胺（0.030毫升）。接著，以甲基胺鹽酸鹽（0.015克）處理反應混合物。在RT下授掉 19小時後，以EtOAc(30毫升）稀釋反應混合物且以 H2〇(2x50毫升）、鹽水（lx5〇毫升）洗滌，以Na2S04脫水，經過濾且濃縮。使粗製產物經製備性薄層層析，使用 MeOH:CH2Cl2 (3:97)之混合物作為溶離液純化，獲得化合物R之白色固體（0_033克），LCMS，Μ為515。H NMR (CDC13): 0·88, m，6Η; 1.17, m，3Η; 1.52, m，2Η; 1.76, m， 1H; 1.97，m，2H; 2.18，m，1H; 2.75，d，2H; 3.66，m，2H; 4.06, t，1H; 4.76, s，1H; 5.22, d，1H; 6.51，m，1H; 6.77, m， 1H; 6.93, d，1H; 7.06, d，1H; 7.19, m，3H; 7.35, m，2H。實例18 化合物S之製備 124548.doc -211 - 200819450

於含化合物S-1 (0.05 1克）之CH2C12(5毫升）溶液中添加三氟乙酸（〇·1毫升）。在RT下攪拌22小時後，以額外之三氟乙酸（0.5毫升）處理反應混合物。再擾拌22小時後，以旋轉蒸發器濃縮反應混合物。使粗製產物經製備性薄層層析，使用CH3CN:CH2C12(30:70)作為溶離液純化，獲得化合物s 之白色固體（0.033克），LCMS，Μ 為 490。H NMR (CDC13): 1.13, m，2H; 1.53, m，1H; 1.94, m，1H; 2.12, d，lH; 3.33, m，2H; 3.56, m，1H; 3.69, m，4H; 3.83, m，2H; 4.46, br s， 1H; 4.71，s，1H; 5.39，d，1H; 6.71，m，1H; 6.87，m，1H; 7.01，d，1H; 7.14, m，3H; 7.29, m，2H。實例19 化合物T之製備

在〇。〇下於含碳二咪唑（0.092克）之CH2Ch(2毫升）溶液中滴加含化合物T-U0·178克’依據實例5之步驟1-3 ’使用間 124548.doc -212- 200819450 氟苯胺及對-氯苯甲盤製備）之CH2C12(1毫升）溶液。使反應混合物在N2中及RT下攪拌3小時。接著，以CH2C12(50毫升）稀釋反應混合物且以Η2〇(1χ50毫升）洗滌所得溶液。水層以CH2Cl2(lx50毫升）萃取。合併有機層，以Na2S〇4脫水’經過濾且濃縮。使所得粗製產物溶於Ch2C12(5毫升）中且在RT下以碘甲烷（0·128毫升）處理。使反應混合物在中及RT下攪拌16小時。接著，以旋轉蒸發器濃縮反應混合物且進一步真空乾燥。接著使粗製產物溶於CH2Cl2(6毫升）中且分成3等份。於其一份溶液中添加三乙胺（〇·〇27毫升）及2-胺基甲基吡啶（0·020毫升）。使反應混合物在仏中及rt 下攪拌9小時。接著，以額外2_胺基甲基吡啶（〇〇4〇毫升）處理反應混合物且使反應混合物在Ν2中及RT下攪拌6小時。以旋轉蒸發器濃縮反應混合物。使粗製產物經製備性薄層層析，使用之混合物作為溶離液純化’獲得化合物T之白色發泡體（〇_017克），Lcms，Μ為 479。H NMR (CDC13): 1.21，m，2Η; 1.60, m，1Η; 2.02, m， 2.20, m，1H; 3 4〇, m，2H; 3 65, m，1H; 3 81，叫 m; 4.49，d，2H; 4.77，s，1H; 5.89，m，1H; 6.75, m，1H; 6.94，m， 1JI; 7.07, m，ih; 718, 6H; 7.35, d，2H。實例20 化合物U之製備 124548.doc -213 - 200819450

步驟1

U-1

在〇°C下於含2-吡啶甲醛（0.965毫升）之THF(4毫升）溶液中添加雙（三甲基石夕烧基）醯胺鐘（1〇 Μ於THF中，12毫升）。使反應混合物在〇°C下及Ν2中攪拌25分鐘。接著，在 0°C下以溴化甲基鎂（3·0 Μ於Et20中，7.3毫升）處理反應混合物。使反應混合物在〇 °C下授拌5分鐘且隨後於rt下挽拌 30分鐘。在0°C下緩慢添加飽和NH4Cl(aq)(l〇毫升）使反應混合物終止反應。接著以1 N NaOH(aq)(100毫升）稀釋反應混合物並以EtOAc(6xlO〇毫升）萃取。合併所有有機層，以 NaJO4脫水，經過濾且濃縮，獲得化合物Uel之棕色油 (0.970克），LCMS，M+1 為 123。

在〇°C下於含化合物u_1(0.97克）之CH2C12(40毫升）溶液中 124548.doc -214- 200819450 滴加氣甲酸苯醋（1 · 1 3毫升）。使反應混合物在N2中及RT下攪拌15小時。接著，以NaHC〇3(aq)(100毫升）稀釋反應混合物並以EtOAc(3xlOO毫升）萃取。合併所有有機層，以飽和NaHCO3(aq)(lxl00毫升）、鹽水（1x100毫升）洗條，以 NaiSO4脫水，經過濾且濃縮。使粗製產物經;ε夕膠快速管柱層析，使用EtOAc:己燒（40:60)之混合物作為溶離液純化，獲得化合物U_2(0.66克）之淡黃色固體。LCMS M+1為 243 ° 步驟3

於含化合物Τ-1(0·035克，可使用本文上述實例中所述之方法且取代適宜之反應物製備）之二噁烷（1毫升）溶液中添加化合物8_2(0.029克）及K2C〇3(〇.l克）。使反應混合物以微波在100°C下加熱15分鐘。過濾反應混合物且以旋轉蒸發器濃縮濾液。使粗製產物經製備性薄層層析使用MeOH: CH2C1；2(5:95)之混合物作為溶離液純化，獲得化合物 U(0.034克）之白色發泡體。LCMS Μ為493。H NMR (DMSO-d6) 1.07, m，1Η; 1.34, m，3Η; 1.45, m，1Η; 1.98, m， 2H; 3.13，m5 1H; 3.22，m，1H; 3.51，m，1H; 3.64，m，1H; 4.81，m5 1H; 5.20，m，1H; 6.79，m，1H; 6.93，m5 2H; 7.08 124548.doc -215- 200819450

m，1H; 7.21，m，1H; 7.31，m，2H; 7.37, m5 2H; 7.46, m，2H 7.71，m，1H; 8.46, m，1H。實例21 化合物V之製備

步驟1

Q

於含3-吡啶甲醛（0·479毫升）之THF(l〇毫弁、、〜★丄毛V )>谷液中添加

Ti(〇Et)4(2.2毫升）及（RH+)!甲基_2_丙燒石黃酿胺（Ο. 克）。使反應混合物在RT下及A中攪拌。攪拌2小時後，以鹽水（10毫升）處理反應混合物同時劇烈攪拌。使所得懸浮液在Celite墊上以足量EtOAc協助下過濾。以鹽水（1乂1〇〇毫升）洗滌濾液，以Na2S〇4脫水，經過濾且以旋轉蒸發器濃縮。所得粗製產物經矽膠快速層析使用Et〇Ac:己烷（60:40) 之混合物作為溶離液純化，獲得澄清油狀產物（〇·71克）。使該澄清油溶於CH2C12(17毫升）中且冷卻至_48°C。接著，以溴化甲基鎂（3.0 Μ於EhO中，2 3毫升）處理反應混合 124548.doc -216- 200819450 物。使反應混合物在-48°C下及&中攪拌3小時，隨後在尺丁下攪拌15小時。以飽和NH4Cl(aq)(40毫升）處理反應混合物並以EtOAc (50毫升）稀釋。使層分離且以鹽水（1χ5〇毫升）洗滌有機層，以Na2S〇4脫水，經過濾且濃縮。使粗製產物經製備性薄層層析，使用MeOH:CH2Cl2(3:97)之混合物作為溶離液純化，獲得澄清油狀產物（5 5〇毫克）。使所得油溶於MeOH(6毫升）中且以HC1(4.0 Μ於二噁烷中，3毫升）處理溶液。使反應混合物在RT下攪拌3小時。以旋轉蒸發濃縮反應混合物且使所得粗製產物自最小量之MeOH及Et20再結晶，獲得化合物V-1之白色固體，鹽酸鹽（0.415克）。 LCMS M+1 為 123。使用實例20步驟2及3所述之方法且以化合物V-1替代步驟2中之化合物U-1而製備化合物v。LCMS Μ為493。實例22 化合物W之製備

使用實例20步驟丨_3所述之方法且以4_吡啶甲醛替代步驟1中之吼咬甲醛而製備化合物w。LCMS Μ為493。實例23 124548.doc -217- 200819450 氮雜環丁酮衍生物對離子通道之功能性效果評估電壓控制之離子通道之功能性評估可用於測定本發明氮雜環丁酮衍生物之強效性及/或單一濃度效力。可使用二種不同方法以測量離子電流：IonWorks HT (M〇lecular

Devices，Simnyvale，CA)，係利用96_孔化合物盤及習知用於降低產量、較高真實度測定用之全細胞片夾之適度產量電壓夾篩選平台。細胞株 HEK細胞被暫時轉染且接著選擇所關心之不同通道蛋白質之穩定異源表現。鈣通道細胞株表現休止鉀電流（人類 Kir2.1)及形成電壓控制之鈣通道的-次單元之孔。在 Cav2.1細胞之例中，輔助次單元万#亦經表現。用以產生數據的鈣通道細胞株將會表現人類Cav3.2、老鼠Cav3.2或人類Cav2.1。該人類心臟鈉通道hNav1.5於CHO細胞中穩定表現。細胞株可在37°C以95%空氣/5% C02平衡之培育箱中生長。CHO細胞株可在Ham’s F-12培養基中生長。HEK細胞可在DMEM中生長。所有培養基補充有1〇%熱-去活化之胎牛血清、青黴素、鏈黴素及適當的選擇抗生素（奇辛 (zeocin)抗生素、慶大黴素（geneticin)及/或潮黴素）。當 80%融合或更少時，該細胞經繼代。對 hCav3.2之 IonWork 篩選用於使用此設備之細胞外緩衝液含有下列（mM)(NaCl 125、HEPES 10、KC1 5.4、CaCl2 1.8、MgCl2 1.8、0.2 124548.doc -218- 200819450

BaCl2 pH 7·3 5)。該 IonWork使用兩性黴素（amph〇tericin)以達到接近細胞内部之電流。該内部溶液含有（mM濃度）·· 130 K-葡糖酸酯、20 KC卜 5 HEPES-KOH (pH 7.25)、2

CaCh、1 MgCh。若存在兩性黴素則其以5毫克添加於65 毫升中（於650微升DMSO中）。所有用於此實驗之内部及外部溶液含有1% DMSO。細胞自T-75瓶中確實胰蛋白酶化且以2x1 〇5個細胞/毫升之密度再懸浮於細胞外緩衝液中。實驗在室溫下進行。進行電壓協定之前，轉膜電位保持在-1 0 0 m V计5秒。此時間期間，於步進至_ 1 1 〇 m v(2 〇〇毫秒）期間測量滲漏電流。T_型鈣電流以25〇毫秒步進至_2〇 mV而活化。此去偏極化步驟以丨秒的脈衝間間隔丨秒總計重複10個脈衝。若未符合下列可接受標準則排除該數據：對化合物前（pre-c〇mp〇und)掃描之總電阻>65 ΜΩ，化合物月之電流>250 pA，化合物後之總電阻>5〇 μω。

τ-型電流測量為向内部電流減去250毫秒歩進至-2〇 mV 、、°束日守之電〃IL。建立記錄過程後，化合物前之測量電流擴 ^ 增。化合物以含1% DMSO之3X溶液添加。以化合物培育 1〇分鐘後，再度測量電流。化合物添加後之電流增大除以 10脈衝之化合物前的電流以決定化合物添加後電流維持分率。對各化合物而言，以1/2對數連續稀釋測量8-點濃度_ 效果關係。該等數據接著轉移至Graphpad prism (v 4)及使用非線性回歸分析以評估各試驗化合物之ICw。使用遠方法’獲得本發明所示之氮雜環丁酮衍生物之下列數據： 124548.doc •219- 200819450 異構物 A 異構物 B 結構 IW hCav3 2 IC50 nM X 卞xy 57 X 人 0 xy 183 /〇知 Tv 277 X FJ^XNA 0 D^F 390 .bF 100 a 577 124548.doc -220- 200819450 oC^a 634 84 〇3F 136 〇 bF 52.5 oC^o 260 Ο tfo 切Ά 4.33 83 ο^ο 切A 155 124548.doc -221 - 200819450 Ρ^Ο^α 95.5 Ρ^Ο^α 19.5 «rfb 17.5 1259.5 0 O^N 370.5 0 51 α6 #5¾ 3333 vcC 185 124548.doc -222- 200819450 124548.doc 〇να〇 583.5 ,Η 635 。V 157 3240 〇να〇 F 744.5 VC^ 。办 ,yNH F 190.5 3333 358 -223 - 200819450 ί

124548.doc 3333 〇 6 518.5 3333 ο tfa 370.5 3333 Vn^^n 2376.5 0 Ο^Ν 732 Vn^n 247 -224- 200819450 1481.5 νέ> F 2104.5 2607 v〇 3333 〇 3333 〇^Ckn ^0h 3333 2913.5 Vn^^n 1174.5 124548.doc -225 - 200819450 J-k 。 2014.75 F^Kqp 。No 3333 fj〇^xq_P An、。x> 3333 oC) 3333 〇^CN 3333 0 O 3333 \P 1155.5 °«v j-Nv 〇〇^a 1122.5 124548.doc -226- 200819450 vP 3333 0 、孕 3333 F 3333 〇 A 彳H 3333 M〇p ° \y 3333 爲 'nh 3333 〇κ 3333 F^O^QjO 0 3333 124548.doc -227- 200819450

Ο ο O'。 F 225 ^lnpa 。\y 45 675 VhKopa ° \y 251 ΦιηΡ° 。xy 224 (X^np0 ° \y 139 %lqP° j-Nv 。xy 35 prH’q^0a F ’xy 538 124548.doc -228- 200819450 O^^ClP i-N, ° xy 351 82 ^lnpa 1830 〇γΌ 94 〇r/np° j-N 0 xy 269 ^ιηρ° Co 611 J—N 〇 1>F 182 ^lnpa lb 109 124548.doc -229- 200819450 。 3333 ^ιηρα ° xy 965 /^ηρα 827 Fj〇r¥〇^a /Ν、 3333 ρ\^〇ρα 0 xy 3333 j-Nv 。Ο 2330 i-N 。ζ> 3333 〇 CXa 0 NH 124 124548.doc -230- 200819450

V仏。办 NH F 21 X。 yNH F 420 X。 669 OtVq^ j-N ° xy 2174 〇^\\xnp j-Nv 0 xy 694 。办 880 〇ν0^α 、孕 1297 Φ1ν〇Ρ° Ό xy 2458 124548.doc -231 - 200819450 。办 ^ΝΗ 1660 (X\\xnp° ’Or 1333 Fj〇r¥〇/> i-N、。 2588 0 P 。办 3333 爲 ΝΗ F 3333 ^xnpH /N、 3333 0 A 。办. 、爭 3333 習知全細胞膜片夾片於適當生長培養基中將細胞舖於9毫米直徑圓形蓋玻片上且在使用前放置在37°C培育箱中。使用習知方法在室 124548.doc -232 - 200819450 溫進行全細胞膜片夾片研究。使用PCLAMP軟體（v8或9) 與可相容A/D D/A板連用，可使用Pentium III個人電腦與 Multiclamp 700或AxoPatch 1D增幅器以產生電壓夾片協定、獲取數據及測量電流。研究時，將附有細胞之一片蓋玻片移至逆轉顯微鏡之台上的記錄腔室内且建立膜片夾片之全細胞離心。該記錄腔室藉重力以約3毫升/分鐘之流速灌注細胞外溶液。當充入移液管溶液時，貼片電極應具有2-3 Μ Ω之電阻。所用之細胞外溶液為HEPES·緩衝之鹽水（NaCl (149 mM))、HEPES-NaOH (10 mM，pH 7.4)、葡萄糖（10 mM)、CsCl (5 mM)、MgCl2 (2 mM)、CaCl2 (5 mM)。移液管溶液含有：CsCl (115 mM)、HEPES-CsOH (10 mM， pH 7.3)、MgATP (4 mM)、EGTA (10 mM);以蔗糖滲透至310mM。所有溶液含有〇.i%DMSO。所有協定中固定電位為-100 mV。脈衝内間隔為1 5秒。以200毫秒試驗脈衝至_3 5 mV檢視hCav3.2或rCav3.2電流之時間歷程。Cav3.2電流測定為電壓步進至-35 mV後10-30毫秒之峰值電流。使用P/N 4漏減。增幅器低通濾設定為10 kHz且在10 kHz對數據取樣。數據以具有280 Hz之-3 dB截斷之高斯（Gaussian)濾波器離線濾波。對hCav2.1電流之電壓協定應僅對去極化試驗電位之電壓不同。對 hCav2.1而言’電流以200毫秒步進至〇 mV而活化。自漏減軌跡測量hCav2.1電流作為步進至〇 mv後190至200毫秒間之平均電流。對於鈉電流之電壓協定包含150毫秒過度 124548.doc -233 - 200819450 極化脈衝至-140 mV至使通道利用性最適化，接著進行20 毫秒試驗脈衝至-20 mV。自漏減執跡測量鈉電流作為峰值轉變向内電流。達到穩定態效果後測量所有藥物效果。藉由將各細胞僅暴露至單一濃度試驗物而推演出濃度-效果關係。就非線性回歸分析而言，對各細胞之該化合物後電流增幅經正規化（normalized)至化合物前之電流。若既定電流在10 μΜ或以下的濃度被抑制至>50%，則對多數濃度的化合 f 物以及對應的載體及時間控制細胞之數據進入非線性回歸分析之 GraphPad Prism (v4)以決定 IC50。實例24 TRPV1篩選分析材料= 1) 細胞株：HEK293-TetOFF-TRPVl 2) 培養基：MEM (Invitrogen) 3) 10% Tet-FBS (Clontech #8630-1) l 4)霉利腙（Fungizone) (Gibco #15290-018 (100X)) 5) 青黴素 / 鏈黴素（Penn/Strep) (Gibco #15140_122 (100X)) 6) 慶大黴素（Geneticin) (Gibco #10131-027 (100X)) 7) 潮黴素（Hygromycin) (Clontech # 8057-1) 8) 去氧環素（Doxycycline) (Clontech # 8634-1) 9) 胰蛋白酶/EDTA (Gibco # 25200-056) 10) 100 mm細胞培養盤（Falcon #3003) 11) 96-孔聚-D-離胺酸盤（Fisher #08-774-256) 124548.doc -234- 200819450 12) 漢克氏（Hank’s)平衡之鹽溶液（HBSS) (GIBCO #14025-092) 13) HEPES 緩衝液（GIBCO #15630-080) 14) 30% BSA (Research Organics #1334A) 1 5)丙石黃舒（Probenecid) (Sigma P-876 1) 16) Fluo-4，AM (50 pg) (Molecular Probes F-23917) 17) 普朗尼（Pluronic) F-127 20% (Molecular Probes P- 3000) C 18)卡沙齊平（capsazepine) (Sigma C_ 191) 19) 卡沙辛（capsaicin) (Sigma M-2028) 20) 化合物盤（NUNC #442587) 21) 黑色移液管尖964LFLIPR (Robbins Scientific 1043-24-0)

22) 購自Fisher之其他試劑：甲醇、DMSO、NaOH 試劑製備：

1)細胞：HEK293-TetOFF-TRPVll I 生長培養基：MEM 10% Tet-FBS 霉利腙（Fungizone) 青黴素/鏈黴素（Penn/Strep) 慶大黴素（Geneticin) 4 新鮮添加於培養物中：潮黴素25微克/毫升最終及去氧環素2.5微克/毫升最終（來自含於PBS中之1000X料液） 124548.doc -235 - 200819450 -細胞必須每2-3天饋入及/或分裂（以去氧環素維持轉錄壓抑）。 -必須分列不超過1:5(50-75%融合）以維持成長及存活力。 -在正規組織培養盤上生長（例如，Falcon 3003 - 100 mm) 〇 •經胰蛋白酶/EDTA分裂細胞：在室溫下以胰蛋白酶培養不超過5分鐘（HEK293細胞若過度胰蛋白酶化則有形成混亂之傾向）。 -分析前兩天，以40,000個細胞/孔之濃度以體積200 微升在不含去氧環素之細胞培養基中，使細胞分裂於96-孔盤中。 2) 新鮮製備FLIPR緩衝液： 5 00毫升漢克氏平衡之鹽溶液（HBSS) 10毫升1 M HEPES緩衝液pH 7.2

16.6毫升 30% BSA 添加5毫升如下列般製備之丙磺舒溶液：使710毫克丙磺舒（Sigma P-8761)溶於5毫升1 N NaOH中，添加5毫升之上述緩衝液使最終體積為10毫升（其5毫升會回到FLIPR缓衝液中） 3) 染料製備於 22微升 DMSO 中使 Fluo-4, AM (5 0 pg)重組。添加22微升普朗尼F-127 20%。使42微升染料混合物與11毫升FLIPR缓衝液/96-孔盤組 124548.doc -236 - 200819450 合0 4)競爭性拮抗劑製備

卡沙齊平（5毫克）含於1.3亳升Me0H 500 nM) 〇 5)激動齊1 =10 mM 溶液（1(：50約在MeOH中製備含〇1 M卡沙辛卡沙辛之料液溶液（50毫克+ 激動劑製備：

就分析而言： a) 將〇·8微升料液添加於1毫升MeOH中而稀釋（最終=80 μΜ) 〇 b) 將50微升經稀釋之料液添加於2〇毫升几吓汉緩衝液中（最終=0.2 μΜ)。 c) 以150微升/孔將激動劑溶液添加於96_孔盤中。 d) 細胞上之最終激動劑濃度為5〇ιιΜ(約EC80)。 6)化合物盤製備： a) 化合物盤以15〇微升/孔充填有FLIPR缓衝液。 b) 將3微升化合物混合物（1毫克/毫升）添加於各孔中（代表3X溶液且最終DMSO=0.67%)。分析程序： 1) 自96-孔盤中成長之細胞移去培養基。 2) 將100 pL含Fluo-4之FLIPR緩衝液移液到各孔中。 3) 使盤在37°C下於5% C02培育器中培育30-60分鐘0 124548.doc -237 - 200819450 4) 接著以100微升FLIPR緩衝液洗滌盤三次。 5) 於各孔中留下100微升FLIPR緩衝液且在37t下培養該盤至少20分鐘。 6) 使用雷射在0.300W下以曝露時間0.4秒最初測定經染料標記之盤的訊號。將雷射向上調整使平均訊號-10,000/孔且變異性小於10%。 7)化合物添加條件如下： FLIPR設定（雙重順序參數）：

順序1 : 第一次間隔1秒/60計數第二次間隔6秒/60計數流體添加=50微升移液管高度=110微升分液速度=30微升/秒順序2 : 第二次間隔1秒/60計數第二次間隔6秒/40計數流體添加=50微升移液管高度= 140微升分液速度=50微升/秒數據分析： D獲自二次添加之數據記錄為各孔之心韻η 使用該方法，獲得下列本發明所述氮雜環了_衍數據： 124548.doc -238- 200819450 (

異構物結構 VR1 flipr PMA IC5〇 nM VR1 flipr 卡沙辛IC5〇 nM 1 A \ % 7 7 B Η3Γ-3 12 9 \ °^ap 16 20 A \ ° Ό 31 48 Q ϊχ\ 59 80 124548.doc -239 - 200819450 A Q 123 84 In、 0 D 81 98 % 。b 205 315 ο 5 504 下表提供本發明選用之化合物使用該分析所得之其他數據：結構老鼠VR1 %活化@3.3微克/ 毫升化合物

124548.doc -240- 61200819450

67

61 75 實例25 氣雜環丁酮衍生物對疼痛之效果本發明之II雜環τ_衍生物對於治療或預防疼痛之作用可使用各種動物模型分析，包含（但不限於）以下所述者·· 福馬林試驗：將小鼠溫和的綁住且使用27號針之微針筒於小鼠右後腳爪腳底表面皮下注射3〇微升福馬林溶液 (1 ·5°/〇於鹽水）。注射福馬林後，立即將老鼠放回塑膠玻璃觀察室（30x20x20公分）中並觀察動物對福馬林注射之感受傷害反應歷時60分鐘。整個觀察期間每5分鐘記錄並量化經注射的腳爪的添食及退縮持續時間。立即開始早期（第 124548.doc -241 - 200819450 -期)之記錄且持續5分鐘。後期(第二期)在注射福馬林後約10-15分鐘開始。坐骨神經之L5u6軸索神、經束缚（神經性疼痛模型）：以

Khn及Chung (1992)先前所述之方法為準，藉由使右坐骨神經之L5及L6軸索神經束缚產生末梢神經性病痛。簡言之’以水合氯搭（400毫克/公斤，i.p)將老鼠麻醉，以俯队之姿勢放置且於L4_S2水平處使右椎旁肌肉與棘突分離。 L5橫突以小的咬骨钳小心移開，以確認“以軸索神經。分離右L5及L6軸索神經且以7/〇絲線捆緊。確認完全止血且縫合傷口。坐骨神經之慢性收縮損傷（CCI)(神經性疼痛模型）：依據Bennett & Xie (1987)所述之方法進行手術。以水合氯醛 (400¾克/公斤’ ιρ·)將老鼠麻醉且使共通坐骨神經在中大腿骨水平處暴露出。近位上，在距離三叉神經約丨公分處，將間隔1毫米之四條鬆綁之綑線（4/〇絲線）捆緊神經周圍。使該綑綁延長（但不遏止）通過表面上神經血管之循環。對第一群動物進行相同程序，但綑綁配置（虛擬手術）除外。鹿角菜膠（Carrageenaii)(發炎疼痛模型）：對每一動物右後爪足底（25GA針筒）注射〇.丨毫升鹿角菜膠之量。在鹿角菜膠或藥物投藥之前測定前試驗（pre_test)。依後處理 (POST-TREATMENT)協定，老鼠在鹿角菜膠處理後3小時進行試驗，以建立痛覺過敏之存在且接著在藥物投藥後之不同時間進行試驗。依前處理（pRE_TREATMENT)協定， 124548.doc -242- 200819450 在藥物投予後一小時，以鹿角菜膠處理老鼠且在3小時後開始測試。佛羅恩氏（FreuncTs)佐劑引發之關節炎模型（發炎疼痛模型）：使動物接受100毫升之在鏈烷油與乳化劑（二縮甘露糖單油酸酯）（完全之佛羅恩氏佐劑）之混合物中之5〇〇毫克劑里經熱救死且乾燦之結核分歧桿菌（MyC〇bacterium tuberculosis) (H37 Ra，Difco實驗室，Detroit，MI，USA)之單次足底注射。對照組動物注射以〇· 1毫升礦物油（不完全佛羅恩氏佐劑）。觸覺異痛感（tactile allodynia)之測量（行為試驗）：行為試驗係藉由在光量循環期間隱蔽觀察而進行，以避免生理時鐘節律混亂。觸覺敏感度係使用一系列校正過之

Semmes-Weinstein (Stoelting，IL·) von Frey細絲評估，其彎曲力在0·25至1.5克之間。實驗開始前，將老鼠放在裝置金屬網地板之透明塑膠盒中且使之習慣該環境。將v〇n Frey 細絲垂直施加於同側後腳爪之中間足底表面且藉由依續增加及減^、刺激強度（細絲表現之”增加—減少（叩— d〇wn)，，規程）而測定機械異痛感。以Dix〇n非參數試驗（chaplan et al. !994)分析數據。刺激後舔腳爪或劇烈搖擺視同類似疼痛反應。熱痛覺過敏（行為試驗）：對輻射熱之熱痛覺過敏係藉由測ϊ縮回之潛在性作為熱感受傷害指數而評估專’ 1998)選擇腳爪試驗（Basue，c〇meri〇，Itaiy)是因為 /、對痛覺過敏之敏感度。簡言之，該試驗係由置於玻璃板 124548.doc -243 - 200819450 下方之可移動紅外線源組成，老鼠放置於該玻璃上。以三個個別透明塑膠盒同時測試三隻老鼠。將紅外線源直接放在後腳爪之腳底表面下方且腳爪縮回潛在性（PWL)定義為老鼠將其後腳爪自熱源移開花費之時間。對每隻老鼠之二後腳爪取三次PWL且各腳爪之平均值代表老鼠之熱疼痛閾值。調整輻射熱源獲得1 (M 2秒之基準線潛在性。設備切斷固定在21秒以防止組織受傷。重量何載（行為试驗）·使用雙足平衡測痛儀測定後腳爪重ΐ分布。將老鼠放置在配置成有角度之塑膠玻璃室中，使得每一後腳爪停在個別施力板上。重量荷載試驗代表關節炎老鼠在未施加任何應力或刺激下之病理病症之直接指標’因此此試驗測量動物之自發性疼痛行為。實例26 7VPC7Z/結合分析將表現人類NPC1L1之ΗΕΚ-293細胞舖在384-孔黑色/透明盤（BD Biosciences，Bedford ΜΑ)中供次日之結合實驗用。吸取細胞生長培養基（DMEM、10%胎牛血清、1毫克/ 毫升慶大黴素、100單位/毫升青黴素）。於各孔中添加含有250 nM BODIPY-標記之葡糖醛酸化依替脈（ezetimibe)之細胞生長培養基（20毫升）。接著於該等孔中加入含有所示濃度化合物之細胞生長培養基（2〇毫升）。使用未標記之葡糖醛酸化依替脈（100 mM)以測定非特異結合。使結合反應在37 C下進行4小時。接著，吸取細胞生長培養基並以pBs 洗務細胞一次。使用FlexStation盤讀取機（M〇lecular 124548.doc -244- 200819450

Devices，Sunnyvale CA)對與細胞結合之剩餘勞光劑標記之葡糖酸酸化依替脈定量以測量螢光強度。使用Prism and Activity Base軟體，自競爭結合曲線（各點之n=4)測定Ki 值。使用此方法，對所示之本發明氮雜環丁酮衍生物獲得下列數據：

t 化合物結合老鼠之 NPC1L1 ( nM) 結合人類之 NPC1L1 (nM) 異構物。D 1520 2125 % n α J—Ν 0 Ό 782 1570 異構物A 0 Ό 18050 17600 異構物 B 。 0 np 。Qf 5950 10095 124548.doc -245 - 200819450 π 。qf 4840 6410 Qjqp 31200 。D 26000 %p 8635 a ^ηΛπΡ ’Ό 17650 °N'qP 。o 19700 實例27 GPR119筛選分析試劑製備 124548.doc -246- 200819450 刺激緩衝液：100毫升 HBSS (GIBCO # 14025-092) + 100 毫克 BSA (MP Biomedicals faction V， #103703) = 0.1%

+ 500微升 1 M HEPES (Cellgro #25-060-Cl) =5 mM + 75 微升 RO-20 (Sigma B8279; 20 mM 料液之 DMSO，諸等份儲存在-20°C) = 15 μΜ(每天新製） Β84(Ν-[4-(甲基磺醯基）苯基]-5_硝基-6-[4-(苯基硫基）_1-哌啶基]—4-嘧啶胺，參見WO 2004/065380):製備試驗化合物於DMSO之10 mM料液溶液，分成等份後儲存於-20°C下。就總計而言-於DMSO中稀釋1 : 33.3，接著在刺激緩衝液中稀釋 1 : 50 = 6 μΜ 於 2% DMSO 中（=3 μΜ B84 及 1% DMSO 最終）。就劑量反應曲線而言_3微升料液+7微升DMSO+ 490微升刺激緩衝液=60 μΜ於2% DMSO中（=30 μΜ Β84及 1% DMSO最終）。（每天新製）。細胞株人類結腸3 :以人類-SP9215穩定轉染細胞HEK 293且亦對 pCRELuc(Stratagene)穩定轉染。將細胞維持在含10% FBS (Invitrogen #02-4006Dk，lot #1272302，熱去活化）、1 x MEM、1 x青黴素/鏈黴素、0.1毫克/毫升潮黴素B及0·5毫克/毫升G418之DMEM中。細胞每週兩次分裂1:8。 cAMP套組：LANCETM cAMP 384 套組，Perkin Elmer #AD0263 〇 124548.doc -247· 200819450 化合物稀釋 1·於含化合物之安瓿中添加DMSO，獲得1毫克/毫升溶液。 2·於刺激緩衝液稀釋化合物至60 μΜ。使用epMotion自動設備於含2% DMSO之刺激緩衝液中進行1/2對數稀釋。 10點劑量反應曲線1 nM至30 μΜ。 3·化合物重複四次操作，對組別1及]^各2次分別稀釋。分析程序 ( 1·分析前當天下午，以 Optimem· (Gibco # 1 1058-021)更換人類結腸3細胞之瓶中培養基。注意：細胞應於培養物中6-8天。 2·次日早晨，使用HBSS將細胞輕移出瓶外（在室溫下）。 3·使細胞成粒狀（1300rpm，7分鐘，室溫）且以2.5xl〇e6/ 毫升（=5-8,000個細胞/ 6微升）再懸浮於刺激緩衝液中。於細胞懸浮液中直接添加1:100稀釋之Aiexa Flu〇r 64孓抗cAMP抗體（以套組提供）。 ^ 4·於白色384-孔盤（Matrix)中添加6微升2χΒ84、化合物或刺激緩衝液用於nsb。其均含有2% DMS〇(=l% DMS〇最終）。添加6微升細胞懸浮液於該等孔中，在室溫下谇育％分鐘。就標準（std)曲線而言，依據套組指示添加6微升之於刺激缓衝液+2% DMSO中稀釋之CAMP標準溶液。於標準孔中添加6微升之抗CAMP的1:1〇〇稀釋液。 124548.doc -248 - 200819450 依據套組指示進行混合物偵測並在室溫下培育15分鐘。於所有孔中添加12微升偵測混合物。藉由輕敲溫和混合並在及至溫下培育2 - 3小時。依據協定 ” Lance/Delphia cAMP"於Envision上讀取。自標準曲線藉外插測定各樣品之值（nM)。對各化合物測疋對旧/。、倍數（Fold)及EC50(對照組=3μΜ B84)，對組別1及1 a加以平均。使用以方去對所不本發明氮雜環丁酮衍生物獲得下列數

化合物 GPR119 cAMP

124548.doc -249- 200819450 / 乂 124548.doc ο p a 0 ^〇r〇\ 3800 〇〇。nq W'N'O 6' 4180 0/9 a 、管qP ΰ XX F 4360 / 0 0 π 0 D^f 4400 C-Cy4 π_0 4460 O^QPF 〇 Q F 4680 -250 - 200819450 實例28 氮雜環丁酮衍生物對膽固醇吸收抑制作用之體内影響藉口服管飼法對雄鼠投予0.25毫升玉米油或含有試驗化合物之玉米油；投藥後3〇分鐘，對各老鼠投予〇·25毫升玉米油及2 μ(：ι 14C-膽固醇、1〇毫克冷卻膽固醇。2小時後，以1〇〇毫克/公斤ip以硫巴比妥（Inactin)使老氣麻醉並自腹部大動脈收集1 0毫升血液樣本。接著移除小腸，分成三段，各段以15毫升冷卻鹽水洗滌且收集洗液。接著移除肝臟、秤重並移除三次約350毫克份數。於各小腸切片中添加5毫升1 N NaOH，於各肝臟份數中添加}毫升以在⑽它溶解隔夜。以0.25毫升4N HC1中和2x1毫升份數之SI消化物及肝臟消化物並計數。計數仏丨毫升份數之血漿及小腸洗液。實例29 脫越勒作用之假設性想内評估可對已被誘發成發展出實驗性自動免疫腦脊髓炎 (ΠΕΑΕΠ)之嗡齒類（人類多發性硬化及脫髓鞘疾病之模型）投予本發明之氮雜環丁酮衍生物。可用之嚅齒類包含以髓鞠寡突膠質細胞帶白質（MOG)35-55肽免疫化之C57BL/6小鼠 (得自Jackson實驗室或Charles River實驗室）、以蛋白脂質蛋白質（PLP)狀免疫化之SJL/J小鼠（亦得自jackson實驗室或Charles River實驗室）、獲以天竺鼠脊索同源物或髓辨基礎蛋白質（MBP)免疫化之Lewis、BN或DA老鼠（得自 Charles River實驗室或Harlan實驗室）。所有免疫作用藉由 124548.doc -251 - 200819450 使引發肽於不完全佛羅恩氏佐劑或完全佛羅恩氏佐劑中乳化而進行，投予或不投予百日咳毒素（如CwrreW iVokco/s in Immunology^ Unit 155 John Wiley & Sons, Inc. NY, or Tran et al.^ Eur. J. Immunol. 30:1410, 2002 或11·

Butzkeuven ei β/·，Med· 8:613, 2002所述）。可用於此試驗之其他嚅齒類包含抗-MBP T細胞受體轉基因小鼠（如 Grewal al·，/mm㈣14:291，2001所述），其自然發展出ΕΑΕ疾病；以ΜΒΡ-特異、PLP·特異或MOG_ ( 特異之τ細胞株過繼轉移之嚅齒類（如CmmW PrWocok h /mmwo/ogj；，Unit 15，John Wiley & Sons，Inc· NY所述）；或可藉腦内接種Theiler’s小鼠腦脊髓癌病毒（如p0pe以α/.， J· Immunol· 156:4〇5〇，1994所述）或藉腹膜内注射

Silmliki Forest 病毒（如 Soilu-Hanninen 以 α/·，乂 Fz>o/· 68:6291，1994所述）而誘發發展出明顯脫髓鞘疾病之SJL/J 或C57BL/6小鼠。本發明不受實例中所述之特定具體例而限制其範圍，該 G 等實例係用於說明本發明少數目的，且功能性均等的其他具體例亦在本發明範圍内。確實，除了本文所顯示及所述之該等實例以外，本發明之各種改質對熟知相關領域者為顯而易見且欲落入附屬申請專利範圍之範圍内。已引述數個參考文獻，該等文獻整體揭示全文倂入本文供參考。 124548.doc 252-

Claims

200819450 十、申請專利範圍： 1 - 一種下式之化合物：

(I)

或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構物，其中： R1為Η、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、二苯基曱基、環烷基烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或-伸烷基-C(0)N(烷基）2，其中烷基、芳基或雜芳基團可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(C=N-0-烷基）CH3、-NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、 -NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、-鹵基、-CN、-烷氧基、-C(0)0·烷基、-S(O)烷基、-S02-烷基或-P(0)(0-烷基）2，且芳基可進一步視情況且獨立經一或多個烷基取代； R2為Η、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、R6-A-、烷基-O-C(O)-、 (烷基）2N-伸烷基-C(O)-、（烷基）2-N_C(0)-伸烷基-C(O)-、CN-伸烷基-C(O)-、烷基-Ο-伸烷基-C(O)-、烷基-C(O)-伸烷基-C(O)-、烷基-C(0)-NH_伸烷基-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、芳基-NH-C(O)-、烷基-0-C(0)_ 伸烷基-C(O)-、 124548.doc 200819450 烧基-O-C(O)-伸環烧基-伸烧基-、NH2-C(0)-NH-伸烧基 -C(O)-、NH2-C(0)_ 伸烷基 _C(0)_、烷基-C(0)-NH·伸烷基-S-伸烷基-c(o)-、烷基_o-c(o)-伸烷基-c(o)_、烷基 -S-伸烷基-c(o)-、烷基-c(o)-伸環烷基-伸烷基-c(o)-、烷基-S-伸烷基-、（_NHC(0)烷基）-C(O)-、烷基（-C(O)O烷基）_NH-C(0)-或-C(O)-伸烷基-N(R6)2-;或烷基-S-伸烷基 (-NHC(O)烷基）-C(O)-，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(C=N-0-燒基）CH3、-NH-C(0)NH-烷基、-C(0)NH2、-CN、-C(0)NH-烷基、-C(0)0-烷基、-C(0)H、-C(0)0H、-NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、_S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、_CF3、-OH、-鹵基、鹵烷基、-CN、-烷氧基、 -C(0)0-烷基、4(0)烷基、_S02_ 烷基或-P(0)(0-烷基）2，且芳基可進一步視情況且獨立經一或多個烷基取代； R3為Η、烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-ΝΗ-芳基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基羰基、芳基氧基、環烷基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烧基、雜芳基稀基、雜芳基快基、雜芳基烷氧基、雜芳基氧基或雜芳基磺醯基，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代·· -(C=N-0-烷基）CH3、-NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、 -OH、-鹵基、-CN、_ 烷氧基、-C(0)0-烷基、-S(O)烷 124548.doc -2- 200819450 基、-so2-烷基或-p(o)(o-烷基）2，且芳基可視情況且獨立經一或多個烷基取代，且雜芳基可視情況且獨立經一或多個芳基或雜芳基取代；各次出現之R4及R5獨立為-C(R7)2-，其中一個R4基之環碳原子及一個R5基之環碳原子可視情況藉-CH2-CH2-基結合在一起；各次出現之R6獨立為烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、苯 ( 并稠合之環烷基、苯并稠合之雜環烷基或苯并稠合之雜環烯基；各次出現之R7獨立為-H、-烷基、-CN或-OH ; A為-C(O)-、-OC(O)-、-伸烷基-C(O)-、-CM申烷基-C(O)-、-c(o)-伸烷基-c(o)-、-c(o)-nhch2-c(o)-、-c(o)- N(烷基）-CH2-C(0)-、-伸烷基-、-伸烯基-、-伸烯基-c(o)-、 Δ 、-o-c(o)-伸烷基-c(o)-、-伸環烷 ( v 基·NH-C(O)-、-NHC(O)-、-伸烷基-NHC(O)-、-伸烷基 -C(0)NH-伸烷基-C(O)-、-伸烷基-C(0)NH-伸烷基-C(O)-、-C(0)-NH-伸烷基-C(O)-、-伸烷基-O-伸烷基-C(O)-、-伸烷基（烷氧基）-C(O)-或-S-伸烷基，其中A基係經由C(O)端基與其所附接之氮原子結合； U為範圍自0至3之整數；且 V為範圍自0至3之整數；因而u與v之總和為3至5 ; 因而式（I)之化合物不為上述說明書中所列之式（IA)、 124548.doc 200819450 (IB)、（1C)或（ID)之化合物。 2. —種下式之化合物： (R\ I .R3 (R5)u--’ A-N XR1 (II) 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構物，其中： R1為Η、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或-伸烷基-C(0)N(烷基）2，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(ON-0-烷基）CH3、-NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、 -OH、-li 基、-CN、-烷氧基、-C(0)0-烷基、_C(0)N(R6)2 、-S(O)烷基、-S02-烷基或-P(0)(0-烷基）2，且芳基可進一步視情況且獨立經一或多個烷基取代，且烷基可進一步視情況且獨立經一或多個芳基取代； R2為Η、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、r6-a-、烷基-o-c(o)-、 (烷基）2-N-伸烷基-C(O)-、CN-伸烷基-C(O)-、烷基-CM申烷基-C(O)-、烷基-C(0)-伸烷基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-或烷基-O-C(O)-伸烷基-C(O)-，其中烷基或芳基可視情 124548.doc 200819450 況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(C=N-0-烷基）CH3、_NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-cf3、 -OH、- i 基、-CN、-烷氧基、-c(o)o-烷基、-s(0)烷基、-S02-烷基或-P(0)(0-烷基）2，且芳基可進一步視情況且獨立經一或多個烷基取代； R3為Η、烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-ΝΗ-芳基烷基、芳基烷氧基、環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基或雜芳基炔基，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(CzN—O-燒基）CH3、-NH-C(0)NH·烷基、-C(0)NH2、-CN、-C(0)NH-烷基、-C(0)0·烷基、-C(0)H、_C(0)0H、-NC(0)NH2、 -NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-〇H、-鹵基、-CN、_ 烷氧基、-C(0)0-烷基、-S(O)烷基、-so2-烷基或-P(0)(0-烷基）2，且芳基可視情況且獨立經一或多個烷基取代，且雜芳基可視情況且獨立經一或多個芳基或雜芳基取代；各次出現之R4及R5獨立為_c(r7)2_ ’其中一個r4基之環碳原子及一個R5基之環碳原子可視情況藉_CH2-CH2_基結合在一起；各次出現之R6獨立為烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、苯并稠合之環烷基、苯并稠合之雜環烷基或苯并稠合之雜環烯基； 124548.doc 200819450 各次出現之R7獨立為Η、烷基、-CN或-OH ; A為-C(O)-、-OC(O)·、-NHC(O)-、-伸烷基-C(O)-、-Ο-伸烷基-c(o)-、-c(o)-伸烷基-c(o)-、-c(o)-ch2-NHC(O)-、-伸烷基-、-伸烯基-、-伸烯基-C(O)-、〇或·伸烷基-NHC(O)-，其中A基係經由C(O)端基與其所附接之氮原子結合； u為範圍自0至3之整數；且 v為範圍自0至3之整數；因而u與v之總和為3至5 ; 因而式（II)之化合物不為上述說明書中所列之式（IA)、 (IB)、（1C)或（ID)之化合物。 3. —種下式之化合物： —(R4)v I .R3 (r5)u--r (III) 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構物，其中： R1為烷基、芳基、環烷基、-CH2·環烷基、-CH2-芳基、-CH(芳基）2、雜芳基，其中芳基可視情況經至多3個獨立選自烷基、i基、-N02、-0-烷基、-CN、-C(0)0-烷基、_CF3、-C(O)烷基或-S(0)2-烷基之取代基取代； R2 為 Η、-C(O)芳基、-C(0)NH-芳基、-C(0)NH-伸烷 124548.doc -6- 200819450 基·芳基、-C(0)NR6-芳基、_c(〇)NH_環烷基、_c(0)NH-CHr芳基、_c(0)NH-雜芳基、_C(0)NH_雜環焼基、{⑼丽· … (<ί〇ΎΎν 苯并稠合之雜環烷基、-C(0)0-烷基或，其中烧基可視情況經至多2個獨立選自_〇Ιί、_〇_烷基、_C(0)0R6或-C(0)N(R6)2之取代基取代；芳基可視情況經至多3個獨立選自烷基、·〇_烷基、-鹵基、未經取代之烧基、-CN或-CF3之取代基取代；且環烷基可視情況且獨立經至多3個未經取代之烷基取代； R3為Η、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可視情況經至多2個獨立選自烧基、鹵基、-ΟΗ或·〇-芊基之取代基取代；各次出現之R4及R5獨立為_CH(R7)_，其中一個&4基之環碳原子及一個R5基之環碳原子可視情況藉_CH2_CH2_* 結合在—起；各次出現之R6為Η或烷基；各次出現之R7獨立為Η、烷基、_CN或·〇Η ; Α為-CH2-或-C(O)-; u及v各為2 ;且 w為1至3之整數，因而式（III)之化合物不為上述說明書之表中所列之式（IA)、（IB)、（1C)或（ID)之化合物。 4·如請求項1之化合物，其中R1為Η、烷基、芳基、經取代之芳基、二苯基甲基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基 124548.doc 200819450 烷基、環烷基烷基或環烷基。 5·如請求項1之化合物，其中R1為Η、二苯基甲基、甲基、異丙基、-CH2_環丙基、苄基、2-氣苄基、2-吡啶基或苯基，其中苯基可視情況且獨立經至多2個選自下列之取代基取代：Cl、Br、F、甲氧基、-C(0)CH3、-N〇2、-CN 、-s(o)2ch3、-C(0)0CH3及-CF3。 6·如請求項1之化合物，其中r2為r6-C(0)_、R6-NH-C(0)-或R0-0_C(0)_，且R6為烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、苯并稠合之環烧基、苯并稠合之雜環烧基或苯并稠合之雜環稀基。 7·如請求項1之化合物，其中R2為烷基-〇_C(〇)_。 8.如請求項1之化合物，其中R2為R6-C(0)-且R6為苯基、苯并稠合之雜環烧基、叫卜朵琳-1 -基、

其中苯基可視情況且獨立經1 -3個選自函基、烷氧基或-烷基之取代基取代。 9.如請求項1之化合物，其中R2為116-：^11-(：(0)_且R6為苯基、萘基、苄基、·Ci-Cs烧基、-CH(CH3)-苯基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烧基、-CH(第二丁基)-C(0)0CH3 、-CH(異丁基）-C(0)0CH3、-C(異丙基）-C(0)0CH3、_CH(第二丁基）-c(o)nh2、-ch(ch2ch3)-ch2och3、-ch(ch2ch3)- CH2OCH3、-CH(異丁基）-CH2OH、-CH(異丙基）-CH2OH、 124548.doc 200819450

其中苯基或苄基之苯基部分可視情況且獨立經1 -3個選自-鹵基、-CF3、-CN、烷氧基或-CVC6烷基之取代基取代，且其中苄基之亞甲基部分可視情況經Ci-G烷基取代，且其中環己基可視情況且獨立經-CrC^烷基取代。 10.如請求項1之化合物，其中R2為Η、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烷基-o-c(o)-、（烷基）2ν-伸烷基-c(o)-、（烷基）2-ν-C(O)-伸烷基-C(O)-、CN-伸烷基_C(0)_、烷基-Ο-伸烷基-C(O)-、烷基-C(O)-伸烷基-C(O)-、烷基-C(0)-NH-伸烷基-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-O-C(O)-伸烷基-C(O)-、烷基_0-C(0)-伸環烷基-伸烷基-、NH2-C(0)-NH-伸烷基·(：（0)、NH2-C(0)_ 伸烷基 _C(0)·、烷基-C(0)_NH-伸烷基-S-伸烷基-c(o)-、烷基-o-c(o)-伸烷基-c(o)-、烷基-s_伸烷基-c(o)-、烷基<(〇)_伸環烷基-伸烷基-c(o)-、烷基-S-伸烷基-、（-NHC(O)烷基）-C(O)-、烷基（-C(O)O 烷基）-NH-C(0)-或-C(O)-伸烷基-N(R6)2-;或烷基-S-伸烷基（-NHC(O)烷基）-C(O)-，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(C=N-0-烷基）CH3、 124548.doc 200819450 -NC(0)NH2、-NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、-S02NH2 、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、鹵基、-CN、-烷氧基、-C(0)0-烷基、-S(O)烷基、-S02_烷基或-P(0)(0-烷基）2。 11 ·如請求項1之化合物，其中R2為Η、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基

或，其中烷基或芳基可視情況且獨立經一或多個下列之基團取代：-(C=N-0·烷基）CH3、-NC(0)NH2、 -NC(0)NH(烷基）、-NC(0)N(烷基）2、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基）2、-CF3、-OH、-鹵基、-CN、-烷氧基、-C(〇)〇-烷基、-s(0)烷基、-S02-烷基或-P(〇)(〇-烷基）2。 12 ·如请求項1之化合物，其中U為2，V為2，各次出現之R4 為-CH2-且各次出現之R5為-Ch2_。 13·如請求項1之化合物，其中R3為η、芳基或雜芳基，其中芳基可視情況經至多2個獨立選自鹵基、-ΟΗ、苯基、。比 σ定基或'〇-苄基之取代基取代。 14·如請求項13之化合物，其中R3為Η、苯基、4-氯苯基、4-敦苯基、2-π比啶基、4_羥基苯基、2,4_二氟苯基、‘溴苯基、4十0-苄基）苯基、

15.如明求項3之化合物，其中R1為Η、二苯基甲基、甲基、 124548.doc 200819450 異丙基、異丁基、環丙基、-CH2-環丙基、苄基、2-氯苄基、2-吼啶基或苯基，其中苯基可視情況且獨立經至多2 個選自下列之取代基取代：Cl、Br、F、甲氧基、-C(0)CH3 、-no2、-CN、-s(o)2ch3、-c(o)och3及-cf3。 16.如請求項3之化合物，其中R2為Η、-C(O)芳基、-C(0)NH- 烷基、-C(0)NH-伸烷基-芳基、-C(0)NH-芳基、-C(0)NH-環烷基、-C(0)NH-CH2-芳基、-C(0)NH-雜芳基、-C(0)NH-雜環烷基、-C(0)NH-苯并稠合之雜環烷基、-C(0)0-烷

基或

其中烷基可視情況經至多2個獨立選自-OH 、-0-烷基、-C(0)0R6或-C(0)N(R6)2之取代基取代；芳基可視情況經至多3個獨立選自-0-烷基、鹵基、未經取代之烷基、-CN或-CF3之取代基取代；且環烷基或雜環烷基可視情況且獨立經至多3個未經取代之烷基取代。 17. 如請求項3之化合物，其中R2為-C(O)苯基、-C(0)NH-伸烷基-苯基、-C(0)NH-苯基、-C(0)NH-CH2-苯基，其中苯基可視情況經至多3個獨立選自-0-烷基、鹵基、未經取代之烷基、-CN或-CF3之取代基取代。 18. 如請求項3之化合物，其中R2為-CCCONH-CCi-Cs烷基）、 -C(0)NH-環丙基、-C(0)NH-環庚基、-C(0)NH-環戊基、-C(0)NH-金剛烷基或-C(0)NH-環己基，其中CVC6 烷基可視情況經至多2個獨立選自-OH、-0-烷基、苯基、經鹵基取代之苯基、-C(0)0R6或-C(0)N(R6)2之取代 124548.doc -11 - 200819450 基取代，且環烷基可視情況且獨立經至多3個未經取代之烷基取代。 19·如請求項3之化合物，其中R2為-C(0)NHCH(CH3)-苯基、-C(0)NHCH(第二丁基）-C(0)0CH3、-C(0)NHCH(異丙基）-C(0)0CH3、·<3(0)ΝΗ(：Η(第二丁基）-C(0)NH2、 -C(0)NHCH(CH2CH3)-CH20CH3、-C(0)NHCH(異丁基）-CH2OH、-C(0)NHCH(異丙基）-CH2OH或

20.如請求項3之化合物，其中R2為

21·如請求項3之化合物，其中R3為Η、苯基、4-氣笨基、4-氟苯基、2-吼啶基、4-羥基苯基、2,4-二氟苯基、4-溴苯基或4-(_〇-芊基）苯基。 22. —種下列結構之化合物，

124548.doc -12- 200819450

124548.doc •13- 200819450

124548.doc -14- 200819450

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124548.doc •16- 200819450

124548.doc -17- 200819450

124548.doc -18- 200819450

124548.doc •19- 200819450

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124548.doc -21 - 200819450

其包括如請求項 '合劑化物、酯、前藥或立體異構

23· —種纟且合物性载劑。之化合物及醫藥可接受 24. 一種如請求項1之化合物之用逆，其係用於製造供治療月日貝代謝疾病、疼痛、艫思、、糖尿病、血官病症、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病之醫藥品。 25. 如明求項24之用途，其中該醫藥品係與其他選自下列之另一治療劑併用：用於治療疼痛之藥品劑、抗糠尿病劑、T_型鈣通道阻斷劑、trPV1之拮抗劑、TRPV1之激動劑、GPR119之激動劑、NPC1L1之拮抗劑、HMG-CoA 還原酶之抑制劑、菸鹼酸受體激動劑或膽固醇酯轉移蛋白質之抑制劑。 124548.doc 22- 200819450 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： /3 -f si (I) RXN—(R\ 124548.doc