TW200819439A - 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors - Google Patents

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TW200819439A TW096124723A TW96124723A TW200819439A TW 200819439 A TW200819439 A TW 200819439A TW 096124723 A TW096124723 A TW 096124723A TW 96124723 A TW96124723 A TW 96124723A TW 200819439 A TW200819439 A TW 200819439A
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Glenn Noronha
Chi-Ching Mak
Joel Renick
Richard M Soll
Andrew Mcpherson
Ved P Pathak
Binqi Zeng
Elena Dneprovskaia
Colleen Gritzen
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Description

200819439 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大體上係關於以嘧啶為主之化合物在治療各種障 礙症、疾病及病理症狀之用途，且更尤其是激酶之2_胺基-5-取代之嘧啶抑制劑於治療各種疾病之用途。 【先前技術】 f 蛋白質激酶為催化蛋白質中特定殘基之㈣化作用之酵 素族群，且以基於磷醯化之胺基酸可廣泛區分為酪胺酸或 絲胺酸/蘇胺酸激酶。政匕共價後轉譯改質作用為體内平衡 之正常細胞傳遞與維護重要之構成要素。路胺酸激酶發訊 路徑通常避免去調節(deregulated)之增生或對細胞〉周亡刺 激素賦予敏感性。此等發訊路徑經常於癌細胞中基因性或 漸生性（epigenetically)改變’以對癌細胞賦予選擇優點。 因此可理解的是，自路胺酸激酶發射之異常增進發訊會賦 予此等酵素主要之致癌蛋白質狀態，導致發訊網路功能缺 陷。因突變、過度表現、或不當調節、不良調節、錯·調 節或去-調節以及生長因數或細胞素之過度_或不足產生所 引起之不當激酶活性與許多疾病有關，包含(但不限於)癌 症、心血管疾病、過敏、氣喘及其他肺部疾病、自我免疫 之疾病、發炎性疾病、骨路疾病、代謝疾病及神經性及神 經退化障礙症如阿兹海默氏症，及各種視盲之眼睛疾病。 轉膜受體蛋白質激酶呈現細胞外區域’具有配位體結合 之能力。此等配位體結合機制會啟動激酶催化區域之活 化，該催化區域起始可控制細胞内功能之訊號級聯。受體 122339.doc 200819439 蛋白質激酶之實例為生長因數如EGF、F(3F、VE(}f、 PDGF及IGF。非受體蛋白質激酶可見於自内_細胞表膜至 細胞核之細胞許多隔膜中。 許多酪胺酸激酶族群對於各種刺激素與路徑之反應、及 有關細胞生長、細胞分化、細胞存活、細胞凋亡、細胞有 絲分裂、細胞循環控制及細胞能動之反應而各發揮作用。 額外之複雜性源自不同受體激酶路徑間之擴大幹擾。可與 大量不同受體聯繫之細胞質酪胺酸激酶之一族群為Src蛋 白質酪胺酸激酶族。該C-Src致癌原基因在廣泛種類人類癌 症之發展、生長、進展及轉移中扮演一角色。在數種主要 癌症類型包含結腸癌、乳癌、胰臟癌、肺癌及腦癌瘤中已 證明Src以呈激酶活性及蛋白質表現量升高狀態過度活 化。Src激酶會經由多種致癌路徑（包含EGFR、H^r2/neu、 pdgfr、FGFR及VEGFR)而調節傳導。在Src族群激酶及 細胞受體間有結構及功能相互作用，且自Src族群激酶藉 5玄專激_:调郎受體引發之生物學活性。 於體内有證據顯示激酶錯調節、不良調節及突變與各種 致癌適應症有關聯。激酶與眼部疾病有關聯，包含（但不 限於)老年黃斑病t、糖尿病黃斑水腫及增生性糖尿病視 網膜病變。 引起Src活化之生化性細胞刺激素導致及細胞骨架間 之關聯丨生ί曰加。結果，Src調節許多細胞内受質如egfR、 FAK PYK2、銜接蛋白（paxillin)、Stat3及環胞素d之鱗醯 化。該等適應症之生理學效果影響細胞能動、黏附、細胞 122339.doc 200819439 循環過程及細胞凋亡，且盘上诚 ，、上述疾病相關效果有某些關 因此’Src在對局部缺氧、受限的營養素及對於自我 毀滅之内部細胞效果的反應中扮演一角色。 增加的c-Src τκ活性導致E.黏附分子（cadherin)表皮細胞_ 細胞黏附之崩潰，其可藉Src抑制作用而復原。增加的 活I·生Src活性及與血官渗漏有關之細胞障壁功能間 之密切關聯性亦已被證明。於體内研究中當投與外源性
VEGF時’ Sre之抑制作用可引起企管渗漏減少。過度血管 渗透性引起特別有害效果之實例包含肺部水腫、腦水腫及 心肌水腫。 ^由於Μ之活化作用及可能之過度表現與癌症、骨骨各疏 々症、中風、心肌梗塞及血管滲漏有關聯，其中，卜^之 J刀子抑制劑對於治療數種疾病狀態可能有效益。 抑制作用⑽示對於包含血f生成、各種癌症及在眼部疾 病：後例如急性黃斑病變(A — )、糖尿病黃斑紅腫(贿) 及=生性糖尿病視網膜病變（pDR)、多數人類罹患之所有 眼目眼睛疾病有效。因此W及VEgfr雙重抑制劑對於數 種不同疾病狀態具有多重利用性的潛力。 【發明内容】 、^ hi、種使用某些化學化合物如激酶抑制劑以治 =各種疾病、障礙症及病理如癌症及血管障礙症如心肌梗 二（MU、中風或缺血及眼睛疾病與障礙症如急性黃斑病 义糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水腫、癌症及青光眼 去此外，本發明所述化合物可有利的用於治療該等 122339.doc 200819439 p早礙症冒衫響到細胞能動性、黏附及細胞循環過程之疾 病，以及與缺氧症狀有關之疾病、骨質疏鬆症及因血管滲 透性造成或與之有關之症狀、發炎或呼吸窘迫、腫瘤生 長、侵入、i管生成、轉移及細胞凋亡之疾病。 依據本發明之具體例，可用於帶來有利療效之某些激酶 抑制劑之實例包含Src激酶及¥%忏激酶之抑制劑。 依據本發明之一具體例係提供一種結構之化合物：
A 結構（A)之化合物中，Gi係選自由化學鍵、H、視情況取 代之芳基或視情況取代之雜芳基所組成之群組； 1^為0、so、S02、S02-烷基、s〇2NH、CO、C(0)NH、 SO2NH-烷基、C0_烷基、c(〇)NH 烷基、〇c⑼、c(〇)〇、 視情況取代之烷基、分支烷基、胺基烷基、烷氧基或羥基 烧基之任一者； L2為Η、視情況取代之烷基、分支烷基、胺基烷基、羥 基烧基、環烷基或雜環基之任一者；或當Gl為雜芳基或Η k，1^或1^2、或l^l2兩者不存在；
A!為化學鍵、NRa、c(〇)、S(O)、S(〇)2、P(0)2、〇、S 及C(Ra)2之任一者，其中若八丨為化學鍵，則苯基環直接連 接於A2基上； 122339.doc 200819439 A2 為 NRa、C(O)、S(O)、S(0)2、P(0)2、0 及 S 之任一 者；且苯基環、A!、A2及嘧啶環間之連接符合化學準則； Ra為Η、低碳烷基、分支烷基、羥基烷基、胺基烷基、 硫烷基、烷基羥基、烷基硫醇基及烷基胺基之任一者； 各次出現之R3為氫、烧基、分支烧基、烧氧基、鹵素、 CF3、氰基、經取代烷基、羥基、烷基羥基、硫醇基、烷 基硫醇基、硫烷基、胺基及胺基烷基之任一者； η為值在0至4(含）間之整數； ( L3 及 L4 各獨立為 ΝΗ、NRa、NHCH2、NHCHRa、NHC(Ra)2、 N(〇）、C(O)、S(O)、S(0)2、0S(0)2、Ο、CH2、CHRa、（CRa)2、P(O)、 OP、OP(O)、0P(0)2、P(〇)NH、P(〇)NRa、P(0)2NH、C(0)NH、 C(0)NRa、NHC(O)、CNRaC(0)、NHS(O)、NRaS(〇）、NHS(0)2、 NRaS(0)2、NHP(O)及NRP(0)2之任一者； 各s及t為獨立具有值為〇或1之整數，但限制條件為若 s = 0，則 t=l，且若 t=0，則 s=l ;且 l5為低碳烷基、分支烷基、CF3、環烷基、視情況取代 / ^ 之芳基、視情況取代之雜芳基、雙環芳基、雙環雜芳基、 其中一個環為芳基或雜芳基且另一個環為非芳基之雙環、 及二個環均為非芳基之雙環之任一者；且 其中視情況取代之芳基或雜芳基在各次出現時可獨立在 1、2、3或4個碳上經烷基、分支烷基、烷氧基、鹵素、 CF3、氰基、經取代烷基、羥基、硫醇基、烷基硫醇基、 硫烷基、胺基及胺基烷基取代。 另一具體例係提供一種包含至少一種結構（A)之化合物 122339.doc -10- 200819439 及其醫藥可接受性载劑之醫藥組合物。 具Μ係提供-種製造物件’包括包裝材及含於 匕衣材中之面藥組合物’其中該包裝材包括顯示該醫藥組 口物可用於冶療與損害之血管穩定（c㈣pr〇mised 败ulcmasis)有關之障礙症之標籤，以中醫藥組合物包 含至少一種結構（A)之化合物。 士另-具體例係提供-種製造物件，包含包裝材及含於包 裝材中之醫藥組合物中該包裝材包含顯示該醫藥組合 物可用於治療與選自錢梗塞、中風、充血性心、臟衰竭、 缺血或再灌注損傷、癌，症、關節炎或其他關節病、視網膜 :變或玻璃體視網膜疾病、黃斑病變、自我免疫疾病、血 e今漏症候群、發炎性疾病、水腫、移植性排斥、灼傷、 或急性或成年人呼吸窘迫症候群（A R D S)之血管滲透性滲 漏或損害之血管穩定有關之障礙症之標籤，且其中醫藥組 合物包含至少一種結構（A)之化合物。 一' 另一具體例係⑹共一種治療與損t之金管穩定有關之障 礙T之方法，該方法包含對需要該治療之標的投與治療有 效量之至少一種結構丨之化合物或其醫藥可接受性鹽、水 合物、溶劑化物、結晶形式及個別之非對映異構物二7 又另-具體例係提供一種與損害之血管穩定有關之障礙 症之方法’該方法包含對需要該治療之標的組合投與治療 有效量之至少-種結構（A)之化合物或其醫藥可接受性 鹽、水合物、溶劑化物、結晶形式及個別之非對映異構物 以及消炎劑、化學治療劑、免疫調節劑.、治療抗體或蛋白 122339.doc 200819439 質激酶抑制劑。 另一具體例係提供一種治療具有罹患心肌梗塞風險之標 的之方法，該方法包含對標的投與治療有效量之至少一種 結構（A)之化合物，因而治療該標的。 另一具體例係提供一種治療具有或處於血管滲漏症候群 (VLS)風險之標的之方法，該方法包含對該標的投與治療 有效量之至少一種結構（A)之化合物，因而治療該標的。 另一具體例係提供一種治療具有或處於癌症風險之標的 之方法，該方法包含對該標的投與治療有效量之至少一種 結構（A)之化合物，因而治療該標的。 另-具體例係提供-種治療具有或處於中風風險之標的 之方法，該方法包含對該標的投與治療有效量之至少一種 結構（A)之化合物’因而治療該標的。 另-具體例係提供—種治療具有或處於錢⑽風險之標 的之方法，該方法包含對該標的投與治療有效量之至少一 種結構（A)之化合物，因而治療該標的。 另…體例係提供-種治療具有或處於灼傷風險之標的 之方法，該方法包含對該標的投與治療有效量之至少一種 結構（A)之化合物’因而治療該標的。 另-具體例係提供-種治療具有或處於關節炎風險之標 的之方法，該方法包含對該標的投與治療有效量之至少一 種結構（A)之化合物，因而治療該標的。 另”體例係提供一種治療具有或處於水腫風險之標的 之方法，言亥方☆包含_該標的投與治療有效4之至少一種 I22339.doc -12- 200819439 結構⑷之化合物，因而治療該標的。 另-具體例係提供—種治療具有或處於 (VLS)風險之標的之方沐分士 吕◊渴症候群 该方法包含對該標的投與治療 有效里之至>、一種結構⑷之化合物，因而治療該標的。 另-具體例係提供—種治療具有或處於視網 偷網膜疾病風險之標的之方法，該方法包含對該= 投與冶療有效量之至少一種結構㈧之化合物 該標的。 除
另一具體例係提供—種治療具有或處於缺血或再灌注相 關組織傷害或損害風險之標的之方法，該方法包含對該標 的投與治療有效量之至少一種結構⑷之化合物，因而治 療該標的。 另-具體例係提供一種治療具有或處於自我免疫疾病風 險之標的之方法，該方法包含對該標的投與治療有效量之 至少一種結構（A)之化合物，因而治療該標的。 另一具體例係提供一種治療具有或處於移植排斥風險之 標的之方法，該方法包含對該標的投與治療有效量之至少 一種結構（A)之化合物，因而治療該標的。 另一具體例係提供一種治療具有或處於發炎疾病風險之 標的之方法，該方法包含對該標的投與治療有效量之至少 一種結構（A)之化合物，因而治療該標的。 另一具體例係提供一種製備醫藥組合物之方法，該方法 包含將至少一種結構（A)之化合物或其醫藥可接受性鹽、 水合物、溶劑化物、結晶形式鹽及個別之非對映異構物之 122339.doc -13 - 200819439 組合與醫藥可接受性載劑結合。 【實施方式】 • * °。及疋義在用於本中請案時大體上與International 任 f Pure and Applied Chemistir (iupac)所介紹之術 弓雜原子”代表除碳以外之任何原子，例如N、 S 〇 f 名1方族”代表具有安定性之環狀共輛分子整體，且由 ;k域作肖’因此會明顯的大於假設之定域結構如 KekuM結構之分子。 雜環系，，當用於敘述芳族環時，代表含至少一個前 述疋義之雜原子之芳族環。 名闺雜環系"當非用於敘述芳族環時，代表非芳族基之 環系(亦π ’含-環基)，該環系基係由3至約14個碳原子及 至少一個上述雜原子所形成。 >名詞”經取代之雜環系，，對於芳族及非耗結構二者而 言’代表進而帶有-或多個下列所述取代基之雜環系基。 名詞"烧基"代表具有工至約12個碳原子之單價直鍵或支 鏈烴基，例如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、 異-丁基、第三丁基、正-戊基（亦稱為正-戊基）、正-己基、 及類似基團。名詞”低碳烷基”代表具有丨至約6個碳原子之 烧基。
名詞"經取代烷基"代表進而帶有一或多個取代基之烷 基’該取代基如㈣、烧氧基、氫硫基、環烧基、經取I 122339.doc -14- 200819439 衣浼基、雜環系、經取代之雜環系、芳基、經取代芳基、 雜芳基&取代雜芳基、芳氧基、經取代芳氧基、鹵素、 ^ 硝基、胺基、醯胺基、醛、醯基、氧基醯基、羧 基、磺醯基、磺醯胺基、硫醯基及類似基團。 名闲烯基’’代表具有至少一個碳-羰雙鍵且具有約2至約 12個奴原子之直鏈或支鏈烴基，且名詞”經取代烯基”代表 進而帶有一或多個上述取代基之烯基。 名词炔基代表具有至少一個碳_羰三鍵且具有約2至約 12個奴原子之直鏈或支鏈烴基，且名詞”經取代炔基”代表 進而V有一或多個上述取代基之炔基。 名詞芳基，’代表具有約5至約14個碳原子之芳族基且名 口司、、二取代芳基代表尚帶有一或多個上述取代基之芳基。 名凋雜芳基代表其中環結構係由3至約丨4個碳原子及 至/個上述雜原子所形成之芳族環，且名詞”經取代雜 芳基"代表進而帶有一或多個上述取代基之雜芳基。 \ 名詞”垸氧基”代表基團_〇_烷基，其中烷基如上述定 義’且名詞”經取代之燒氧基”代表進而帶有—或多個上述 取代基之烧氧基。 名詞，，環烧基，，代表排列成環狀之具有3至約8個碳原子之 烧基，且名詞，，經取代之環烧基，，代表進”有—或多個上 述取代基之環院基。 名詞”院基芳基”代表經院基取代之芳基，且名詞"經取 代之烧基芳基”代表進而帶有一或多個上述取代基 芳基。 122339.doc 15 200819439 h 、丄芳基取代之烧基，儿名詞，，經取 烷基。 而▼有一或多個上述取代基之芳基 名詞”芳基烯基”代表細#廿 、、、二方基取代之烯基，且名詞”經 代之芳基烯基，，代表進而鹛古^ ^ 、、二取 而V有一或多個上述取代基之芳基 名詞”芳基炔基’’代表叙# '表、、二方基取代之炔基，且名詞”經
/ V 代之芳基炔基丨丨代表進而鹛 々々立 堤而’有一或多個上述取代基之芳基 炔基。 名詞’，伸芳基’，代矣目士 t 弋表”有5至約14個碳原子之二價 基’且名詞’，經取代之伸芳美 、 π方丞代表進而帶有一或多個上述 取代基之伸芳基。 名詞”激酶”代表可催化碟酸酉旨&加成於蛋白質殘基上之 任何酵素’例如絲胺酸及蘇胺酸激酶催化磷酸酯基對絲胺 酸及蘇胺酸殘基之加成。 名詞"Src激酶”、"Src激酶族”及”Src族”代表屬於哺乳動 物之Src激酶族之相關同原物或類似物，包含例如〇、
Fyn、Yes及Lyn激酶及造血限制激酶及 Blk。 名詞"Src激酶發訊路徑，，及"Src級聯"代表Src發訊級聯之 上游及下游構成要素。 名詞” VEGFR激酶”、，，VEGFR ”代表血管内皮生長因數受 體之任一者。 名詞” VEGF發訊"及"VEGF級聯"代表VEGF#訊級聯之上 122339.doc -16- 200819439 游與下游構成要素二者。 名同π治療有效量，’代表可經由研究者、獸醫、醫師或其 他臨床醫師之觀察誘發出組織、系統、動物或人類之生物 學或醫藥反應，例如恢復或維持血管穩定、或避免牽連或 損失或血管“疋，降低腫瘤負荷；降低發病率及/或死亡 率之化合物或醫藥組合物之量。
名词W藥可接文性’’代表載劑、稀釋劑或賦型劑必須是 可與調配物之其他成分相容且不損及其接受者之事實。 名詞”化合物之投藥，，或”投與化合物”代表對需要洽療之 標的提供本發明化合物或醫藥組合物之動作。 h 名詞’’抗體”代表多株或單株抗體之完整分子，以及其片 段’如Fab及F(abi)2、Fv及SCA片段，其可結合表面:原 (epitopic)影響因素。 功能之穩定態血管功 名詞π血管穩定’’代表引起正常生理 能之維持。 石詞”血管 月牛，/、穴τ血官穩定 免血管穩定喪失或恢復或維持而受指夕 又谓乏病症之藥劑。 依據本發明具體例，係提供—種 /σ深谷種疾病、障 礙症及病理之結構（Α)之化合物：
N/Gi—L1——L2
A 122339.doc 200819439 結構（A)之化合物中，Gi係選自由化學鍵、Η、視情況取 代之芳基或視情況取代之雜芳基所組成之群組； 1^為 Ο、SO、S02、S02-烷基、S02NH、CO、C(0)NH、 S02NH-烷基、CO-烷基、C(0)NH-烷基、0C(0)、C(0)0、 視情況取代之烷基、分支烷基、胺基烷基、烷氧基或羥基 烷基之任一者； L2為Η、視情況取代之烷基、分支烷基、胺基烷基、羥 基烷基、環烷基或雜環基之任一者；或當G!為雜芳基或Η 時，Li或L2、或Li與L2兩者不存在，
Ai 為化學鍵、NRa、C(O)、S(0)、S(0)2、P(0)2、0、S 及C(Ra)2之任一者，其中若八1為化學鍵，則苯基環直接連 接於A2基上， A2 為 NRa、C(0)、S(0)、S(0)2、P(0)2、0 及 S 之任一 者；且苯基環、Ai、A2及嘧啶環間之連接符合化學準則； Ra為Η、低碳烷基、分支烷基、羥基烷基、胺基烷基、 硫烷基、烷基羥基、烷基硫醇基及烷基胺基之任一者； 各次出現之R3為氫、烧基、分支烧基、烧氧基、鹵素、 CF3、氰基、經取代烷基、羥基、烷基羥基、硫醇基、烷 基硫醇基、硫烷基、胺基及胺基烷基之任一者； η為值在0至4(含）間之整數； L3 及 L4 各獨立為 ΝΗ、NRa、NHCH2、NHCHRa、NHC(Ra)2、 N(0)、C(0)、S(0)、S(0)2、0S(0)2、Ο、CH2、CHRa、（CRa)2、P(0)、 OP、OP(O)、OP(0)2、P(0)NH、P(0)NRa、P(0)2NH、C(0)NH、 C(0)NRa、NHC(O)、CNRaC(0)、NHS(O)、NRaS(0)、NHS(0)2、 122339.doc -18- 200819439 NRaS(0)2、NHP(O)及nrp(o)2之任一者； σ 8及1為獨立具有值為0或1 敕 s=0，則" H1之I數’但限制條件為若 SO則t=l，且若t==0，則3=1 ;且 L5為低碳烷基、分支烷基、cf3、if γ A .s $ 少# I 、 衣烷基、視情況取代 :土、視情況取代之雜芳基、雙環芳基、雙環雜芳基、 '、m個J衣為方基或雜芳基且另-個環為非芳基之雙環、 及二環均為非芳基之雙環之任一者，·且 、 其中視情況取代之芳基或雜芳基每次出現時可獨立在 1、2?或4個碳上經炫基、分支烷基、烷氧基、齒素、 了3、、鼠基、經取代院基、經基、硫醇基、院基硫醇基、 硫代烧基、胺基及胺基烷基取代。 有些具體例中’提供具有下列通用結構之化合物： (R3)n
•L1--L2 其中X係選自由CH及N組成之群組，且所有Li、l2、、 L4 L5、r3、Αι、a2、t、s及 n如上述定義。 122339.doc 有些具體例中，提供具有下列通用結構之化合物··
_Lr-l2 N 、NT 其中各Al及八2係獨立選自由c = 0及NH組成之群組，但進 -19- 200819439 而限制條件為當Αι為Nh時， Αι為〇〇，且所有χ、L!、 如上述定義。 有些具體例中，提供具有 Α2為〇0，且當八2為ΝΗ時， 乙2、L3、L4、L5、R3、t、 下列通用結構之化合物
Li L2 其中所有x、Li、l2、l3、 義。 4 5 R3、t、S及η如上述定 L5 有些具體例中，上述提供之結構中， 之 芳基或視情況取代之雜芳基。有些具體例 =二取代之 結構中，下述基團： 上述提供 為下列之任一者：
122339.doc -20 - 200819439 V、
HN
To
HN V、
HN 有些具體例中，提供具有下列通用結構之化合物：
其中l5為視情況取代之芳基或視情況取代之雜芳基之任一 者，且所有X、L!、L2、R3及η如上述定義。 有些具體例中，上述提供之結構中，部分Li-h為下列 之任一者：
122339.doc -21 - 200819439
OH，
OH
有些具體例中，提供具有下列通用結構之化合物：
其中Ls為視情況在i、2、3、4或5個碳上經鹵素、烷基或 CF3取代之苯基；X為n或CH;且部分Ll-L^S02·烷基·雜 環、-S02NH_燒基-雜環、s〇2-雜環、-〇烧基.雜環、 -C(0)N-烷基-雜環、_c(0)_烷基-雜環、-烷基_雜環、_〇-烷 基、-C(0)0·烷基、-oh、-〇C(0)-苯基之任一者；其中雜 環或苯基可視情況經烷基、烷氧基、羥基烷基或_素取 122339.doc -22- 200819439 代，及其醫藥可接受性鹽、水合物、溶劑化物、前藥、 體異構物、N-氧化物或結晶形式，且有些具體例中，視： 況取代之雜環㈣自由竹<、対咬m定、^ 千、王兑丫庚因、全氫二。丫庚因及氮雜環辛烧組成 組。 又君手 有些具體例中’提供具有下列通用結構之化合物： ^3 d _ 〇
其中l5為視情況經甲基、_素或化取代之苯基； / 基及氯基之任一者’且之任一者；及其醫華 接文性鹽、水合物、溶劑化物、㈣、立體異構物… 化物或結晶形式。 氣 可被利用之以結構A描述之特定化合物之有些非 例包含以下所示之化合物I至LXI„ : ^
122339.doc -23 - 200819439
IV
V
cf3
VI
122339.doc -24-
VII 200819439
VIII f3c
〇
/
IX
XI
XII
122339.doc -25-
XIII 200819439
cf3
XIV (
XV
XVI
XVII F3c
122339.doc -26-
XVIII 200819439 Λ
〇 F3C
ίί 〇
XIX
XX
XXI
XXIII
122339.doc -27-
XXIV 200819439
XXV
XXVI
XXVII
122339.doc -28-
XXIX 200819439 f
XXXI
XXXIII
XXXIV
nh2 122339.doc -29-
XXXV 200819439
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cf3 〇
NT
XL 122339.doc -30- 200819439
v.
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XLIII
XLV
XLVI 122339.doc -31 - 200819439
cf3 〇
OH
XLVII
XLIX
LI 122339.doc -32- 200819439
C
LIV
LVI
LVII 122339.doc -33- 200819439
LIX
\
LX
LXII
LXIII 本發明之方法、化合物及組合物在單獨或與其他藥劑 122339.doc -34- 200819439 (例如以下所述之化學治療劑或蛋白質治療劑)組合投藥 時，可用於治療各種與受損之A管穩定有關之障礙症及其 ㈣礙症，包含（但不限於）··中風、心血管疾病、心肌梗 基、充血性心臟衰竭、心肌症、心肌炎、缺血性心臟疾 病1狀動脈疾病、心源性休克、血管性休克、肺動脈高 血堡、肺部水腫（包H性肺部水腫）、癌症、肋膜積 、几、〖生關節灸、糖尿病視網膜病變、視網膜色素變性 :視網胰病變’包含糖尿病視網膜病變及早產之視網膜病 又么文性疾病、再狹窄、水腫（包含與疾病之症狀有關 =水腫，如癌症及因醫療介入如化學療法引起之水腫）、 =而、急性或成人呼吸窘迫症候群（ARDS)、狼瘡、血管 ◊漏#植官移植、急性移植或異種接枝或同種接 枝U用於灼h之治療》排斥；保護免於缺血或再灌注損傷 暮-吕私植期間招致之缺血或再灌注損傷、移植耐受性誘 血官修復後之缺血或再灌注損冑；關f炎（如風濕性 關即x、牛皮癬關節炎或骨關節炎）；多發性硬化；發炎 性^腸疾病，包含潰瘍性結腸炎及克隆氏（Crohn，S)症；狼瘡 (王身性紅斑性狼瘡)；移植物對宿主之疾病；Τ'細胞介導 之過敏症’包含接觸性過敏、延遲型過敏及麩質敏感性腸 病腐病），第1型糖尿病；牛皮癖；接觸性皮膚炎（包含 :毋藤引起者），橋本氏（Hashimoto，s)甲狀腺炎；謝格連 氏（Sjogren s)症候群；自我免疫甲狀腺機能亢進，如葛雷 ，氏（Graves )症、艾迪森氏（Addis〇n，s)症（腎上腺自我免疫 疾病），自我免疫之多腺體症（亦稱為自我免疫之多腺體症 122339.doc -35- 200819439 候群）；自我免疫之禿頭症；惡性貧血；白斑病；自我免 疫之垂體機能減退；葛林-巴利（Guillain_Barre)症候群；其 他自我免疫疾㉟；癌症，包含其中激酶如‘族激酶活化 或過度表現者如結腸癌及胸腺瘤、或其中激酶活性加速腫 瘤生長或存活之癌症；絲球體腎炎；血清疾病；蓴麻疹； 過敏性疾病如呼吸過敏（氣喘、枯草熱、過敏性鼻炎）或皮 膚過敏，蕈狀肉芽腫；急性發炎反應（如急性或成年人呼 吸窘迫症候群及缺血/再灌注損傷）；皮肌炎；斑充；慢性 光告皮膚炎，濕疹，貝塞特氏（Behcet's)症；膿皰病 (Pustulosis palmoplanteris);壞死性膿皮病（py〇derma gangrenum)，賽查氏（Sezary’s)症候群；異位性皮膚炎，·全 身性硬化症；硬皮病；周邊肢體缺血及肢體缺血性疾病； 骨骼疾病如骨質疏鬆症、軟骨症、副甲狀腺亢進、配葛氏 (Paget^s)症及腎性骨營養不良；血管滲漏症候群，包含因 化學療法或免疫調節劑如IL-2引起之血管滲漏症候群；脊 索神經及腦部受損或創傷；青光眼；視網膜疾病，包含黃 斑病變；玻璃體視網膜疾病；胰臟炎；血管性疾病 (vasculatides)，包含脈管炎、川崎氏（Kawasaki)症、血栓 閉塞性脈管炎、偉格納氏（Wegener’s)肉芽腫及貝塞特氏 症；硬皮症；子癲前症；地中海型貧血；卡波氏 (Kaposi’s)内瘤；逢-希伯-林道氏（von Hippel Lindau)症及 類似疾病。 而且，本發明之方法、化合物及組合物單獨或與其他藥 劑（例如以下所述之化學治療劑或蛋白質治療劑）組合使用 122339.doc -36- 200819439 曰守’可用於治療各種眼睛疾病及障礙症，如眼瞼疾病或障 疑症淚腺之疾病或障礙症、結膜障礙症、角膜障礙症、 虹膜、睫狀體及脈絡膜障礙症、晶狀體疾病或障礙症、視 網膜疾病或障礙症、視神經疾病或障礙症、眼窩鞏膜之疾 病或障礙症、及眼窩疾病或障礙症。 可使用本發明之方法、化合物及組合物治療之眼睛疾病 及p早礙纟之部分特定實 <列包含（但+限於）眼目食基底細胞 癌、皮脂腺癌、眼目罐細胞癌、眼目_狀癌、眼驗色 素性病k、眼瞼炎、韓森氏痲瘋病、#眼、霰粒腫、蜘蛛 父知眼知血&瘤、眼瞼外翻撕裂、眼瞼内翻、眼皮鬆弛 下垂雙睫症、睫毛倒插、瞼黃斑瘤、眼瞼缺損、雷射組 織磨削、眼驗痙攣、眼日人^ ^ 艮目双肌纖頦動、眼瞼鬆弛症候群、
Marcus Gunn下頜瞬目、片说芬， 广貝外目症候鄉、眼瞼下垂（成人及先天性）、 眼臉下垂、先天性淚舲* ^ ^ 良火、淚展炎、淚腺腫瘤、乾眼症候 群、鼻淚管阻塞、淚、、虑、# , 、 夜減少、鼻淚管天生無淚症、 傷、淚管、結膜之鱗狀细6 乂 狀、、、田胞癌、結膜乳突狀瘤、結膜里 素瘤、卡波氏肉瘤、細片, … 、、、囷性結膜炎、病毒性結膜炎、咽 結膜熱、流行性角膜社贈* 、 、、°M尤、化學品灼傷、瘢痕性類天皰 瘡、過敏性結膜炎、H a _ 礼頭性結膜炎、史蒂芬-強森 (Stevens-Johnson)症候君羊 不不 、f、異位性角膜結膜炎、酒糟眼、 結膜底出血、翼狀贅片、 德過泡併發症、失養症··妹曰 生長不全、Fuchs内皮趑美 令/ 、、口日日體 呂脣不良、粒狀體營養不良、炊 體營養不&、黃斑營養η 呂脣个民格狀 良、地圖_點狀_指紋狀營表 良、角膜後層多形性營農了 ώ 月呂蚕不 脣不良、單純皰疹角膜炎、細菌性 122339.doc 200819439 角膜炎、真菌性备B替火/立 角Μ犬（及該等感染後之任何併發症）， 含自我免疫··間質#H替火 ^ 、生角朕火、異位性角膜結膜炎、乾性角 膜結膜炎、上輪部备4士 P角、、、口膑火、角膜移植排斥、角膜緣幹細 胞移植及移植排斥、帶 〒狀角m病變、神經營養性角膜 變、周邊潰瘍性角膜$、& # 4 @ 、 、两1角膜火、皮樣囊腫、眼膜緣、眼膜緣腫 f 瘤角膜神經血官新生（任何自我免疫障礙症及幹細胞缺 乏後之CL-相關之後感染）、創傷後角膜水腫、圓錐角膜、、 清澈性角膜邊緣退化、Terdens角膜邊緣退化（包含源自該 :^广之神、、工血S新生之任何併發症）、中央無菌性角膜 潰瘍、角膜先天性渾濁、隱形眼鏡併發症（包含神經血管 '•斤生肖膜水腫）、角膜磨損、手術後角膜水腫、手術後 角膜融解、復發性角膜糜爛、角膜異物（及相關併發症）、 後j膜彈力層敏摺、角掌膜裂傷（任何併發症，包含神經 =官新生及角膜水腫）、人工日化性大泡性角膜病變、虹 膜缺損(及任何相關併發症）、TB、弓蟲症、脈絡膜破裂、 睫狀體黑色素瘤、虹膜黑色素瘤、虹膜平滑肌瘤、幼年性 黃色肉芽腫、脈絡膜黑色素瘤、葡萄臈炎（前段、中段及 後段）、脈絡膜神經血管新生、多病灶脈絡膜炎及葡萄膜 炎症候群、類㈣、貝塞特氏（Behcet,sm、小柳原田氏 (Vogt K〇yanagi Harada)疾病、川崎氏疾病、血管樣條紋 (及任何併發症，包含脈絡膜神經血管新生）、脈絡膜剝 離、晶狀體過敏症、共濟失調微血管擴張症候群、神經線 纖維瘤病-1、史帕·偉伯（Sturge-Weber)徵候群、烕賓-馬森 (Wyburn-Mason)徵候群、逢-希伯-林道氏（v〇n出卩㈣ 122339.doc -38- 200819439 f
Lindau)症、癌症關聯及相關之自我免疫視網膜病變、視網 膜母細胞瘤、ARMD(渗出性及非滲出性）、急性視網膜壞 死(及任何併發症）、急性多發性盾狀色素上皮細胞病變、 中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、依爾斯伽㈣疾病、黃 斑水腫、（糖尿病、後葡萄膜炎、後視_炎著色及j: V {Z Gass)、非人工晶體（N〇npseud〇phakic)囊狀黃斑部水腫、 視網膜下血管新生膜、視神經視網膜炎、疑似眼部組織胞 漿菌病症候群（及任何併發症，如神經血f新生）、cmv視 網膜炎、散彈狀脈絡視網膜病變、糖尿病視網膜病變(非 立曰生f生及增生性）、視網膜病變（血紅素病冑、創傷後遠達 性視網膜病變（Purtscher)、閉氣用力）、Ters〇n症候群、白 點症候群、分支視網臈動脈阻塞、分支視網膜靜脈阻塞、 中央視網膜動脈阻塞、中央視網臈靜脈阻塞、大動脈瘤、 早產兒視網臈病變、貝斯特(Best)疾病、格狀體退化、視 網膜色素變性、幼年性視網膜分離症 老年性視網膜分離
症S斑如膜、頁斑裂孔、視網膜剝離（手術後、滲出 !生、增生性、裂孔性及牵引性）、腦膜瘤、視神經炎、視 神經病變（前部缺血及壓縮）、多發性硬化、視神經乳突水 腫、假性視神經乳突水腫、毒性/營養性視神經病變、原 發性顱内高壓症、巨細胞動脈炎、眼缺血症候群、鐮刀細 胞疾病、白血病、表層鞏膜炎、鞏膜炎、僵直性脊椎炎、 謝格連氏（SjGg叫症候群、眼眶蜂窩組織炎、眼分隔前蜂 窩、、且、我欠、皮樣囊腫、眼眶腫瘤、頸動脈海綿竇窶血管瘤 (微血管、靜脈及海綿狀）、眶底骨折及曱狀腺眼病。 122339.doc -39- 200819439 本發明化合物、組合物及方法 了用於抑制Fey引於夕於 口曰中性細胞中之呼吸爆發，且 "； 六以立丄1 亦用於抑制TNFoc之FcY依 存性產生。抑制Fcy受體依存 心田胞反廊Η — "生曰中性細胞、單細胞極巨 曰、、、肊反應之此力可引起本發明方 冰、、占火、本α , 甲使用之化合物的額 外沩火活性。此活性可用於 —、八* ^ 9 j /D療發炎性疾病如關節炎 或务火性腸疾病。本發明之化人 5物、、、且合物及方法亦可用 於治療自我免疫性絲球體腎炎 ^ 、士姓 月火及其他因免疫錯合物於腎中 > u積所引起之其他例絲球體 该錯合物可啟動Fey受 體反應且可能引起腎損傷。 本發明之化合物、組合物及 阳 之去, 方法亦可用於抑制Fes引發 及雇 應。抑制^受體依存性母細胞及嗜驗性細胞 反應之能力可引起本發明化合物超出其 額外消炎活性。 h又禾之 本發明亦提供一種製造物件，其包括包裝材及含於包裝 材中之醫藥組合物，其中該包裝材包括顯示該醫藥組合物 可用於治療障礙症之標籤且其中該醫藥組合物包含本發明 化合物。因此，一方面中，太 本^明^供一種醫藥組合物， 包含治療劑及本發明化合物，其中該化合物以可有效降低 與適應症或與具有金管渗漏副作用之治療劑相關之血管滲 漏之濃度存在。例如，本發明化合物可與Μ、免疫毒 素、抗體或化學治療劑聯合投藥。該等例巾，il_2、免疫 毋素、抗體或化學治療杳丨丨、;： 士 予展辰度可由具有熟知技藝者依據標 準治療療程加以決定’例如藉體内動物分析加以決定。 本發明亦提供一種醫藥組合物，包括IL_2、免疫毒素、 122339.doc -40· 200819439 抗體或化學治療劑及有效抑制血管滲透性之 .一 / ^^ 檀本發 明化合物，以及醫藥可接受性載體或稀釋劑◊本發明組合 物可含有其他治療劑且可藉由利用習知固體或液體載體二 稀釋劑以及適用於所需投藥模式之醫藥添加劑（例如賦型 劑、黏合劑、保存劑、安定劑、矯味劑等）依據醫藥調配 領域已知之技術加以調配。 本發明化合物可調配成中性或鹽形式之治療組合物。醫 藥可接受性非毒性鹽類包含可衍生自無機鹼（例如鈉西 鉀、銨、鈣或鐵之氫氧化物）及如有機鹼（如異丙胺、三甲 胺、2-乙胺基-乙醇、組織胺、普卡因及類似物）之鹼加成 鹽（以遊離羧基或其他陰離子性基所形成）。此鹽類亦可與 任何遊離陽離子基形成為酸加成鹽且一般與無機酸例如鹽 酸、硫酸或磷酸、或與有機酸如乙酸、檸檬酸、對-曱苯 石黃酸、甲糾酸、輕、酒石酸、扁桃酸及類似物形成。 本發明之鹽類包含由胺基以無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘 酸、硫酸、磷酸及類似物經質子化而形成之胺鹽。本發明 之鹽類亦包含藉由胺基以適宜有機酸如對_甲苯磺酸、乙 酸及類似物經質子化而形成之胺鹽。可被用於操作本發明 之額外賦型劑為熟知本技藝者可獲得者，例如見於美國藥 典卷XXII及國豕藥典（National Formulary)卷XVII，美國藥 典協定公司（R‘iUe，MD (1989))者，其相關内容併入本 文供參考。此外，本發明化合物之多晶型包含在本發明。 本發明之醫藥組合物可藉任何適宜方式投藥，例如口 服’例如以錠劑、膠囊、顆粒劑或粉劑投藥；舌下投藥； 122339.doc -41 - 200819439 頰内投藥；非經腸道例如藉皮下、靜脈内、肌 膜下或腦池内注射或灌注技術投藥（如無菌可&知蛛 非水性溶液或懸浮液”經鼻投藥例如藉吸入噴霧二:戈 式投藥’·呈含非毒性、醫 如以栓劑形 1 面条可接文性載體或稀釋劑之南丨旦 早位5周配物。本發明^卜人 θ里 摆山 料月化合物例如可以適於立即釋出或延緯 釋出之形式投藥。立即釋出或延緩釋出可藉由使 ::化合物之適宜醫藥組合物或尤其是延緩釋 人物：例如皮下植入物或等滲壓泵之裝置達成。本發明化 合物亦可以微脂體投藥。 化月化 除了靈長類如人類以外，欠絲廿 方氺、Λ & 各種其他動物亦可依據本發明 八V口療。可治療例如，哺乳類包含但不限於：牛、羊、 么羊、馬、狗、貓、天兮白、 一乳 鼠或其他牛族、綿羊族、 ❺私、小大族、貓族、喏鲁 、Μ回頒或鼠科物種。然而本發明方 法亦可對其他物種訾：# 禋只^例如禽類物種（如雞）0 用以單獨或與IL-2、旁、芦主丰, 投與此具體例之化合物抗體或化學治療劑組合 之面条組合物宜呈現劑量單位劑型 且可糈西藥領域中悉知之任 、、 7方法製備。所有方法包含使 活性成分與可構成一 種辅助成分之載劑結合。通常， 该W樂組合物係藉由使 私 、 便活陡成刀均勻且緊密結合於微細分 放之固體載劑或兩者中， 所需調配物。活性伊的二右需要’使產物成型為 I Τ々化σ物係以足以對疾病過程或病症 產生所茜效果之量包合於殺益 , ^ w条組合物中。含活性成分之醫 樂組合物可呈適於口 服I式，例如錠劑、口含錠、扁藥 122339.doc -42- 200819439 劑、水性或油性懸浮液、可分散粉 或軟膠囊、或糖聚或釘劑。 』礼液、硬 之：::：：用途之組合物可依據製藥醫藥組合物領域悉知 &製備且此組合物可含有-或多種選自由下列所 二=之藥劑：糊、橋味劑、著色劑及保存劑，以 性醫悦人且可口之製劑。錠劑含有活性成分與非毒 百丰性賦型劑之混合物，㈣型劑適用於製 劑。該等賦型既可為例如惰性稀釋劑如碳酸辦、碳酸納、 乳糖、⑽酸納；造粒及崩解_如玉米澱粉或褐 澡’黏合劑例如殿粉、明勝或阿拉導及潤滑劑例如硬 脂酸鎂、硬脂酸或滑石。該錠劑可為未包衣或其可藉已知 技術包衣以延緩在胃腸道巾之转及吸收且因此提供較長 時間之持續活性。例如’可利用時間延遲性物質如單硬脂 酸甘油S旨或二硬脂酸甘油g旨。其亦可經包衣以形成等渗廢 治療錠劑用於控制釋出。
口服使用之調配物亦可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成 分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺 土，或成軟明膠膠囊例如軟明膠膠囊，其中活性成分與水 或油介質混合，例如花生油、液體石蠟或撖欖油。 水性懸浮液含有活性物質與適用於製造水性懸浮液之賦 型劑之混合物。此賦型劑為懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、 甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯_ 吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天然 磷脂例如卵磷脂或烷氧化物與脂肪酸之縮合產物例如聚氧 I22339.doc -43 - 200819439 乙稀硬脂酸I旨、或環氧乙烧與長鏈脂族醇脂縮合產物例如 十七乙稀氧基錄壤醇、或環氧乙院與衍生自脂肪酸與己糖 醇之部分酯的縮合產物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、或 環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之部分_之縮合產物 例如聚乙烯山梨醇肝單油酸酿。自可使用作為溶解劑者為 例如聚乙二醇。該水性懸浮液亦可含有一或多種保存劑例 如對-經基苯甲酸之乙酿或正丙酿、一或多種著色劑、— 或多種矯味劑、及-或多種甜味劑如嚴糖或糖精。 油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油，例如花生 油、橄欖油、芝麻油或椰子油中或懸浮於礦物油如液體石 财調配而成。該油性懸浮亦可含有增稠劑，例如蜜蠟、 硬石蝶或錄壤醇。可添加甜味劑如上述者以及矯味劑則曰 供可口的口服製劑。該等組合物可藉由添加抗氧化劑如: 壞血酸而防腐。 適用於藉添加水而製備水性懸浮液之可分散粉劑及顆粒 劑提供活性成分與分散劑或濕润劑、懸浮劑及—或多種保 存劑之混合物。適宜分散劑或濕调劑及懸浮劑舉例係如前 述者。亦可存在額外賦型劑，例如甜味劑、橋味劑及著色 劑。 糖漿及I 丁劑可調配以甜味劑，例如甘油、丙二醇、山华 醇或蔗糖。此調配㈣可含緩和劑、保存似矯味劑及= 色劑。 該醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。 此懸浮液可依據已知領域使用已述及於上之適宜分散劑或 I22339.doc •44- 200819439 濕潤劑及懸浮劑進行調配。該無菌可注射製劑亦可為益菌 可注射溶液或懸浮液，其係含於非經腸道可接受性稀釋劑 或邊共溶劑或複合劑或分散劑或賦型劑或其組合中， I ， 丁 ％ +乙一醇、聚丙二醇、乙醇或其他醇 類、聚維酮（P〇vidGnes)、各種品牌之TWEEN界面活性劑、 十二烧基硫酸鈉、去氧膽酸納、二甲基乙酿胺、聚山梨醇 酉旨、柏洛沙姆（poloxamers)、環糊精、脂質及賦型劑如益 機鹽類（如氣化納）、緩衝劑（如擰檬酸納、碟酸鈉）及糖類 (如庶糖及葡萄糖）。在可接受性載劑及溶劑中，可使用 水、葡萄糖溶劑、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外， ㈣使用無菌、固定油作為溶劑或懸浮介質。就此目的而 吕’可使用任何品牌之固定油如合成單-或二甘油S旨。此 外，發現脂肪酸如油酸可用於製備可注射劑。 視欲治療之病症而定，該等醫藥組合物可經調配並經全 身性或局部投藥。調配及投藥技術可見於最新版本之 ”Remington’s Pharmaeeuticai “印⑽”⑽&出版公司， Pa.)適且路可例如包含口服或經黏膜投藥；以 及非經腸道輸送，包含肌肉内、皮下、脊趙内、物蛛膜 下細室内养脈内、腹膜内或鼻内投藥。就注射而言， ^月之酉篥組合物可調配為水溶液，較好於生理可相容 緩衝液中如漢克氏溶液、林格氏溶液或生理缓衝鹽水。就 ^歲或、'田胞技藥而s ’於調配物中使用專用於欲渗透之特 、章土之◊透物。此滲透物為本技藝一般已知者。非經腸 C杈藥之西藥调配物包含水可溶形式之活性化合物的水溶 122339.doc '45- 200819439 :夜此Γ活性化合物之懸浮液可製備為適宜油性、、…, 適讀水性m «包含脂肪油如芝麻Η 脂肪酸_如油酸乙醋或三酸甘油〜或合成 懸浮液亦可含有可辦進科…^ 曰體。水性注射 素納、山梨醇匕:Γ:Γ 質，甲基纖維 ”次葡萄糖。視情況’該懸浮液亦 定劑或可增進化合物溶解度 且女 劑。 文辰剤為呵/辰度溶液之藥 本發明化合物亦可以直腸投與藥物之栓劑形式投藥。兮 等化合物可藉由使藥物與在常溫為固體但在直腸溫度下： 液體且因此在直腸中可融化而釋出藥物之適宜非刺激性賦 型劑混合而製備。此物質為可可奶油及聚乙二醇。 一就局部用途而言，可使用含本發明化合物之乳霜、軟 貧、凍膠、溶液或懸浮液等（就此應用目的而言，局部施 用應包含漱口液及喷口液（gargle))。 I: 一方面，本發明化合物與消炎劑、抗組織胺、化學治療 劑、免疫調節劑、治療性抗體或蛋白質激酶抑制劑如酪胺 酸激酶抑制劑組合對需此治療的標的投藥。雖不欲對其加 以限制’但化學治療劑包含抗代謝物如氨甲喋呤 (methotrexate)、DNA交聯劑如順氯錢鉑（cispiatin)/碳氣銨 I白（carboplatin),烧化劑如肯布希（canbusii);拓樸異構酶工 抑制劑如達>丁黴素（dactinomicin);微管抑制劑如太平洋紫 杉醇（taxol)(紫杉醇（pacutax〇1))及類似物。其他化學治療 劑包含例如長春花生物驗、絲裂黴素（mit〇mycin)型抗生 素、博來黴素（bleomycin)型抗生素、抗葉酸劑 122339.doc -46- 200819439 (antifolate)、秋水仙（colchicine)、秋水仙素胺 (demecoline)、依託苷（etoposide)、紫杉烷（taxane)、蒽環 素（anthracycline)抗生素、多索魯賓（d〇x〇rubicin)、道諾魯 負（daunorubicin)、卡米諾黴素（carmin〇myCin)、口比魯比辛 (epirnbicin)、愛達魯比辛（idarubicin)、米索杉酮 (mithoxanthrone)、4-二甲氧基道諾黴素（4_dimeth〇xy_ daimomycin)、11-去氧道諾魯賓、13-去氧道諾魯賓、安達 黴素（adriamycin)-14•苯甲酸酯、安達黴素_14·辛酸酯、安 達Μ素-14-奈乙酸酯、安薩寧（amsacrine)、卡姆汀 (carmustine)、環磷醯胺、阿糖胞苷（cytarabine)、艾托苷 (etoposide) 羅瓦斯達汀（lovastatin)、威克瘤 (melphalan)、拓配肯（topetecan)、。惡利銨顧（〇xaiaplatin)、 氣安普希（chlorambucil)、氨曱喋呤、羅姆汀（1〇mustine)、 石爪脈（thioguanine)、天門冬胺酸酶（aSparaginase)、長春質 鹼（vinblastine)、長春酸胺（vindesine)、坦莫西吩 (tamoxifen)或美氯他胺（mechi〇retharnine)。雖不用以限 制’但治療性抗體包含導向抗HER2蛋白質之抗體，如川 吐脈（trastuzumab);導向抗生長因數或生長因數受體之抗 體如貝瓦西魯脈（bevacizumab)，其可標靶血管内皮生長因 數，及OSI-774，其可標靶表皮生長因數；標靶整合素受 體之抗生素如委塔辛（vitaxin)(亦稱為MEDI-522)及類似 物。適用於本發明組合物及方法中之抗癌劑類包含（但不 限於）：1)生物鹼，包含微管抑制劑（如長春新鹼 (Vincristine)、長春質鹼（vinblastine)、長春醯胺 122339.doc -47- 200819439 (Vindesine)等）、微管安定劑（如紫杉醇[太平洋紫杉醇]及 多希紫杉醇（Docetaxel)、克癌易（Taxotere)等）、及核染質 功能抑制劑’包含拓樸異構酶抑制劑如表鬼臼毒素 (epipodophyllotoxins)(如依託苷（Etop〇side)[VP-16]及替尼 泊苷（Teniposide)[VM-26]等），及標革巴拓樸異構酶I之藥劑 (如喜樹驗（Camptothecin)及艾利諾特肯（Isirin〇tecan)[CPT- 11]等）；2)共價DNA-結合劑[烷化劑]，包含氮芥（如美氯他 胺（Mechlorethamine)、氯安普希（Chl〇rambucil)、環磷醯 胺、艾法磷胺（Ifosphamide)及普舒吩（BuSulfan)[米利蘭 (Myleran)]寻）、亞石肖酸尿素（如卡姆汀（carrnustine)、羅姆 >丁（Lomustine)及西姆汀（Semustine)等），及其他烧化劑（如 達卡貝辛（Dacarbazine)、羥基甲基馬來胺、噻替派 (Thiotepa)及絲裂黴素等）；3)非共價dnA-結合劑[抗腫瘤 抗生素]’包含核I抑制劑（如達替諾黴素（Dactin〇rnyCin) [放線黴素D]等）、蒽環素（如道諾魯賓[道諾黴素及色比啶 (Cerubidine)]、多索魯賓[安達黴素]及艾魯賓（Idarubicin) [义達黴素]等）、蒽二酮類（如蒽環素類似物如[米托蒽醌 (Mit〇xantrone)]等）、博來黴素（伯諾杉（Blen〇xane))等，及 皮卡黴素（plicamycin)(米拉黴素（Mithramycin))等；4)抗代 謝物，包含抗葉酸劑（如氨曱喋呤、氟勒（F〇lex)及美塞特 (Mexate)等）、嘌呤抗代謝物（如6_氫硫基嘌呤[6_Mp，嘌托 醇（Purinethol)]、6-硫脈[6_TG]、氮硫。票呤（ΑζΜΜ〇ρΓί_、 阿環瓦（Acyclovir)、葛環瓦（Gancici〇vir)、氯去氧腺苷、 孓氣去氧腺苷[CdA]及2，-去氧可法黴素（2，-De〇xyc〇f〇rmycin) 122339.doc -48- 200819439 [潘妥絲達汀（Pentostatin)]等）、嘧啶拮抗劑（如氟嘧啶[如％ 氟尿嘧啶（Adrucil)、5-氟去氧尿嘧啶（FdUrd)(氟尿啶 (Floxuridine))]等）、及胞苷阿糖苷（如胞沙（Cyt〇sar)[ara_c] 及氟達拉賓（Fludarabine)等）；5)酵素，包含L_天門冬胺酸 酶，及羥基尿素等；6)激素，包含糖皮質敫素如抗雌激^ (如坦莫西吩（Tamoxifen)等）、非類固醇抗雄激素（如氟塔醯 胺（Flutamide)等）、及芳酸酶抑制劑（如安納托唑 (anastrozole)[安利米代（Arimidex)]等）；7)鉑化合物（如順 氯銨鉑及碳氣銨鉑等）；8)與抗癌藥物、毒素及/或放射核 (radionuclides)等共軛之單株抗體；9)生物學反應改質劑 (如干擾素[如INF-α等]及介白素[如比_2等]等）；1〇)過繼性 免疫療法；11)造血生長因數；12)引發腫瘤細胞分化之藥 劑（如全反式-視黃酸等）；13)基因治療技術；14)反意治療 技術，1 5)腫瘤疫苗；丨6)導向抗腫瘤轉移之療法（如貝替米 絲特（Batimistat)等）；及17)血管生成之抑制劑。 本發明之S藥組合物及方法可進而包括纟文所述之其他 治療有效置之活性化合物，其通常用於治療上述病理學病 症。其他治療劑實例包含下列：環孢素（如環孢素、 CTLA4-Ig ’ 抗體如 ICAM_3、抗 _IL_2 受體（抗·τ_、抗 _ CD45RB、抗-CD2、抗-CD-3(OKT-3)、抗-CD4、抗_ CD80、抗-CD86，阻斷CD4〇與gp39間相互作用之藥劑如 對CD40及/或gp39特異之抗體（如CDi54)，自cD4〇&gp39 所架構之融合蛋白質（CD40Ig及CD8gp39)，NF-K B功能之 抑制劑如核轉位抑制劑如去氧精胍菌素（de〇xyspergualin) 122339.doc -49- 200819439 (DSG)、膽固醇生合成抑制劑如ΗΜ〇 c〇a還原酶抑制劑 (羅瓦絲達/T及希瓦絲達；^了），非類固醇消炎藥⑽aiDs)如 艾普吩（ibuprofen)及環氧酶抑制劑如羅吩可（r〇fec〇xib)、 固醇類如潑尼松（Prednis〇ne)或地塞米松（dexamethas〇ne)、 金化合物、抗增生劑如氨甲喋呤、FK5〇6(他克莫絲 ㈦⑽nmus)、普洛（Prograf))、黴驗酸嗎啉乙酉旨 (mycophenolate mofetil) ’細胞毒素劑如氮硫嘌呤及環磷醯 胺、TNF-a抑制劑如天尼達⑻、抗_τΝ]ρ抗體或可溶 艾體及雷帕黴素（希羅姆（sirolimus)或雷帕姆 (Rapamune))或其衍生物。 可與本發明化合物組合投藥之其他藥劑包含蛋白質治療 d如細胞素、免疫調節劑及抗體。本文所用之名詞，，細胞 素’’包含趨化激素、介白素、淋巴激素、單核激素、選殖 刺激因數及受體相關蛋白f、及其功能性片段。本文所用 之功能性片段”代表帶有可經由已確定之功能性分析而鑑 疋之生理學功能或活性的多肽或肽。 細胞素包含内皮單細胞活化多肽Π(ΕΜΑΡ_Π)、粒細胞-巨口巫細胞-CSF(GM-CSF)、粒細胞-CSF(G-CSF)、巨噬細 胞-CSF(M-CSF)、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、 江-12及IL-13、干擾素及類似物，且其與細胞或細胞機制 中特定生物學、形態學或表型改變有關。 當利用其他治療劑與本發明化合物組合時，其使用量可 為例如醫師桌上手冊（Physician Desk Reference)(PDR)中所 述之量或由具有熟知該技藝者所決定。 122339.doc -50- 200819439 在治療或預防涉及受損之血管穩定之病症中，適宜劑量 一般可為每1公斤病患體重每天約0.01至約500毫克之間， 其可單次投藥或多次投藥。例如，劑量可為每天約〇·〇1至
約250毫克/公斤之間；更窄為每天約〇·5至約1〇〇毫克/公斤 之間。適宜劑量可為每天約〇〇1至約25〇毫克/公斤之間， 每天約0.05至約150毫克/公斤之間，或每天約〇ι至約5〇毫 克/公斤之間’或約每天社⑼毫克/公斤。例如，在此範 圍内’劑量可為每天約〇·〇5至約〇·5毫克/公斤之間，每天 約〇·5至約5毫克/公斤之間，或每天約5至約5〇毫克/公斤之 間。就口服投藥而言，該組合物可提供為含有約U至約 1，〇〇〇毫克活性成份之錠劑形4，例如約10、約5 〇、約 1〇·〇、約 15.0、 1〇〇·〇、約 150.0 約 20.0、約 25·〇、約 50·〇、約 75 〇、約 約 200.0、約 250·〇、約 3〇〇 〇、約 4〇〇 〇、
V 約微0、約 6〇0·0、約 750·0、約 800.0、約 900.0、及約 1，〇〇〇宅克之活性成份用於對欲治療病患進行病徵性調整 劑量。化合物可以每天…次如每天一次之療程投藥。有 Γ能在—期間内未進行投藥，之後再進行另-療程之投 樂。化合物之投藥可伴隨1L-2投藥之規劃。例如，可在IL_ 2投藥之前、同時或緊接其後投藥。 ^而，應瞭解對任何特定病患之特定劑量及投藥頻度可 改受且將隨各種因素而丨，包含所用特定化合物之活性、 代職定性及化合物作用時間長度、年齡、體重、-般健 康：恶、性別、飲食、投藥模式及時間、分泌速率、藥物 組合、特定病症之嚴重性及接受治療之宿主。 122339.doc -51 - 200819439 本發明化合物可單獨使用或與有效量之治療性抗體（或 其治療性片段)、化學治療劑或免疫毒性劑組合使用，用 以1療腫瘤。耗本發明中描述多索魯f(d。謝以㈣、 多烯紫杉醇（docetaxel)或太芈、、兰ρ ^ γ ；乂太十手紫杉醇（taxol)作為化學治 療劑之說明性實例，作廄_ &丄々 ^ J仁應瞭解本發明包含含有本發明化合 物（包含，但不限於··血管 吕穩疋劑如酪胺酸、絲胺酸或蘇 胺酸激酶抑制劑例如^ ^、 “ re無群抑制劑）及任何化學治療劑或 ί 治療性抗體之之組合療法。 提供下列實例以進一步#明太欲 ^况明本發明之優點及特徵，但不 欲限制本發明之範圍。 實例1 ·通用方法 所有實驗均在氬氣中於無水條件（亦即無水溶劑）(除非另 有說明)中’使用烘箱乾燥後之襄置且使用處理對空氣敏 感材料之標準技料行。碳酸氫⑴〜卿3)及氯化鈉（鹽 水）水溶液均為飽和。分析薄層層析（TLc)係在具有以紫外 線及/或對-赵基苯甲盤、過猛酸卸或仙酸浸劑之MM Kieselgel 6〇 F254盤上進行。逆相肌c層析係在配置有 彻奶办讀句撕e/i/TMRpi8 7㈣（4〇χΐ〇〇麵）Μ· Pakg之GilsGn 215液體處理器上進行。移動相由標準乙猜 (ACN)及01水（各添加〇 1% TFA)組成。純化以流速4〇毫升/ 刀鐘進行NMR光谱：核磁共振光譜在5〇〇 MHz下記 錄。數據如下列般呈現：化學位移、多重性(s=單峰，卜 雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，叫=五重峰，dd=雙重峰之 雙重峰’ m=多重峰，brs=寬單峰）、偶合常數（施）及積 122339.doc -52- 200819439 分。偶合常數係直接取自光譜且未經校正。低解析質譜： 使用電喷佈（ES+)離子化。弓！用質子化母離子_⑴或最高 質量之片段。分析梯度由1〇% ACN之水在5分鐘内提高至 1 0 0 % A C N所組成，除非另有說明。 實例2. 5-(3-(三I甲基）节酿胺基）_2_氣苯甲酸（中間_ 之合成
co2h
CI 於έ 5-胺基-2_氯苯曱酸（174克，1〇1毫莫耳）之無水 THF(60毫升）授拌溶液中緩慢添加3_(三氟甲基）节酿氯 (2.33克，1丨.2毫莫耳）。使混合物在室溫下及氬氣中攪拌 隔仪。減壓移除溶劑且自丙酮/氣仿（v/v丨·丨）再結晶，獲得 標題化合物之白色固體（1.5克，43%)。 H NMR (5〇〇 MHz5 DMSO-d6): δ 7.55 (d? /=8.8 Ηζ5 1Η)5 7·80 (t，J=7.8 Ηζ，1Η)，7·99 (dd，/=8.7 Ηζ，扣2.5 Ηζ，2Η)， 8.15-8.35 (m? 2Η)5 8.32 (s? 1Η)? 10.69 (s5 1Η)? 13.47 (br s, 1Η)。 實例3· Ν·[4_(3-°比咯咬-i-基-丙燒-i-續醯基）_苯基卜啦 啶_2,5-二胺（中間物2)之合成
122339.doc 2 -53- 200819439 於含2-胺基-5-硝基嘧啶（840毫克，6.0毫莫耳）之5〇毫升 無水1，4_二噁燒溶液中添加卜[3-(4-溴_苯續醯基）_丙基卜。比 咯啶（2.9克，0.61毫莫耳）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧 雜蒽（Xantphos)(690 毫克，ι·2 毫莫耳）、pd2(dba)3(559 毫 克，0.61毫莫耳）及Cs2C03(5.8克，18毫莫耳）。使反應混 合物在100°C下及氬氣中攪拌5 h。減壓移除溶劑。所得溶 液以CHC13(3x50毫升）及飽和NaHC〇3(50毫升）萃取。分離 有機層，以鹽水洗滌，以NajO4脫水並過濾。移除有機溶 劑，且使粗製產物經以20% CHsOH/CHCh作為溶離液之石夕 膠管柱純化，以丙酮洗滌單離沈澱之黃色固體且真空乾燥 (1.2克，52%)。使上述產物在100毫升甲醇/乙酸乙酯（v/v 1:1)上使用Pd/C(10%，1克）氫化2 h。過濾移除鈀觸媒且蒸 發溶劑。以丙酮/曱醇（Wv 5:1)洗滌單離之淺黃色固體，且 真空乾燥（550毫克，49%)。 ]H NMR (DMSO-d6): δ 1.60-1.68(m, 6H)? 2.10-2.35 (m, 4H)，2.40-2.50 (m，2H)，3.05-3.25 (m，2H)，5.02 (br s，2H)， 7.68 (d，《7=9.0 Hz，2H)，7.87 (d，《7=9.0 Hz，1H)，8.02 (s， 2H)，9.68 (s，1H)。 實例4·氣-N-{2-[4-(3-吡咯啶_1-基-丙烷-1-磺醯基）-苯基 胺基】-續咬-5_基}-5-(3-三氟甲基-节醯基胺基）-节醯胺（化 合物I)之合成
122339.doc -54- 200819439 於含中間物2(實例3)(35毫克，0.1毫莫耳）及丨（實例2)(67 毫克，0.2宅莫耳）之無水CH2C12(5毫升）及無水DMF(1毫升） 溶液中’添加0-(7-氮雜苯並三唑_ι·基）_n，n，N'，N'-四甲基 脲鑌六氟磷酸鹽（HATU，11〇毫克，〇·3毫莫耳^N，N_二異 丙基乙胺（50¾克，0.4¾莫耳）。使反應混合物在室溫下授 拌16 h且移除溶劑。使殘留物溶於ch2C12(20毫升）中且以 飽和NaHC〇3水溶液（20毫升）洗滌。水層以ch2C12(50毫升） 萃取。合併之有機相經脫水（NazSO4)且移除溶劑。粗製產 物經矽膠管柱，以CHC13至15% CH30H/CHC13作為溶離液 純化，獲得最終產物之白色固體（1〇毫克，15%)。 lR NMR (DMSO-d6) δ 1.55-1.85 (m? 6H), 2.20-2.55 (m5 6H)，1.85-2.10 (m，2H)，3.24 (t，/=7.8 Hz，2H)，7.62 (d， /=8.8 Hz，1H)，7.78 (d，J=8.9 Hz，2H)，7.82 (t，/=7·9 Hz， 1H)，7.95 (dd，J=8.8 Hz，>2.6 Hz，1H)，7.85-8.15 (m，3H)， 8·07 (d，/=2.6 Hz，1H)，8·29 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.32 (s 1H)，8.90 (s，2H)，10.30 (s，1H)，10.75 (s，1H)，1〇·79 (s， 1H)。MS (ES + ): m/z 687 (M+H)+。 實例5· 5-(3-(三氟甲基）苄醯胺基）-2-甲基苯甲酸（中間物 3)之合成
於含5-胺基-2-甲基苯甲酸（600毫克，4.0毫莫耳）之無水 122339.doc -55- 200819439 THF(25毫升）授拌溶液中，緩慢添加3-(三a甲基）节酿氯 (910宅克’ 4·3毫莫耳）。使混合物在室溫下及氬氣中授掉 隔夜。減壓移除溶劑且自丙酮再結晶，獲得標題化合物 白色固體（600毫克，47%)。 實例6·2-甲基·Ν_{2_【4_(3_吡咯啶丙烷·1磺醯基卜 苯基胺基]-喷咬_5_基}-5_(3-三氟甲基节酿基胺基）节酿胺 (化合物II)之合成
II 於含中間物3(實例5)(170毫克，〇·5毫莫耳）之無水 CH2C12(8毫升）溶液中，添加2_氯_4,6_二甲氧基-丨二弘三嗪 (1〇〇宅克，0.6毫莫耳）及4-甲基嗎啉（210毫克，2毫莫耳）。 使反應混合物在室溫下攪拌75分鐘後，將含中間物2(實例 3)(1〇〇毫克，0.3毫莫耳）之無毫升）添加於溶液 中使/谷液在氬氣中擾拌隔夜。使殘留物溶於CH2C12(20 宅升）中且以飽和NaHC〇3水溶液（2〇毫升）洗滌。水層以 CH2Cl2(50毫升）萃取。合併之有機相經脫水（Na2S04)且移 除溶劑。粗製產物經矽膠管柱，以chci3至10% CH3OH/ CHCh作為溶離液純化，獲得最終產物之白色固體（27毫 克，15%) 〇 !H NMR (DMSO-d6): δ 1.65-1.95 (m，6H)，2.39 (s，3H)， 2.80 (br s，6H)，7.34 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.65-7.90 (m，4H)， 122339.doc -56 - 200819439 7.95-8.10 (m, 4H), 8.29 (d, 7=7.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 10.29 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), l〇.61 (s? m) / MS (ES + ): m/z 667 (M+H)+。 實例7· 5-(3-甲基苄醯胺基）-2_氣苯甲酸（中間物句之合成
ch3
V 於含5-胺基-2-氯苯甲酸（880毫克，51毫莫耳）之無水 THF(45毫升）授掉溶液中，緩慢添加3_甲基节酿氯（㈣毫 克:5.6毫莫耳）。使混合物在室溫下及氬氣中攪拌隔夜。 減壓移除溶劑且自氣仿再结曰曰曰，獲得標題化合物之白色 體（1·2克，80%)。 實例8.2_氣_5_(3_甲基_节醯基胺基）_ν_{2_[4_(3、咯咬_ 1-基-丙燒小續酿基）_苯基胺基】嚙啶_s·基卜节醯胺（化合 物III)之合成
III 於含中間物4(實例7)(290毫克，i毫莫耳）之| CH2Cl2(3〇毫升）溶液中，添加2_氣-4,6_二甲氧基十3,5•三 嗓⑴。毫克，丨.2毫莫耳)及心甲基嗎琳(3⑽毫克，’3毫； 耳）。使反應混合物在室溫下攪拌75分鐘後，將含中間物 122339.doc -57- 200819439 2(實例3)(100毫克’ 0.3毫莫耳）之無水膽叩^毫升）添加 於該溶液中。使溶液在氬氣中攪拌隔夜。使殘留物溶於 CHAUGO毫升）中且以飽和NaHC〇3水溶液（2〇毫升）洗滌。 水層以Cl^Ch (50毫升）萃取。合併之有機相經脫水 (Na2S〇4)且移除溶劑。粗製產物經矽膠管柱，以至 10% CHsOH/CHCl3作為溶離液純化，獲得最終產物之白色 固體（85毫克，13%)。 H NMR (DMSO-d6): δ 1.55-1.95 (m，6H)，2.32 (br s， 4H)5 2.40 (br s? 5H)5 7.43 (d5 y=5.0 Hz5 1H)5 7.57 (d? /=8.8
Hz，1H)，7.60-7.95 (m，3H)，7.82 (s，ih)，7.97 (dd，J=8.9
Hz，J—2·6 Hz，1H), 8.01 (d5 J=8.9 Hz5 2H)5 8.12 (d5 J=2.5
Hz，1H)，8.91 (s，2H)，10.30 (s，1H)，1〇·59 (s，ih)，10.83 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 633 (M+H)+ 〇 實例9· 3-(3-(三氟甲基）苄醯胺基）苯曱酸（中間物5)之 合成
5 於含3-胺基苯甲酸（1.1克，7.9毫莫耳）之無水THF(20毫 升）攪拌溶液中，緩慢添加3-(三氟曱基）苄醯氯（2·〇克，9.6 毫莫耳）。使混合物在室溫下及氬氣中攪拌隔夜。減壓移 除溶劑且自氣仿再結晶，獲得標題化合物之白色固體（！ ·2 克，49%) 〇 122339.doc -58- 200819439 實例10· N-{2-[4_(3-吡咯啶-基-丙烷_1β磺醯基）-苯基胺 基】_嘧啶-5-基}-3_(3-三氟曱基-苄醯基胺基）_苄醯胺（化合 物IV)之合成
IV 於含中間物5(實例9)(240毫克，0.8毫莫耳）之無水 CH2C12(15毫升）溶液中，添加2-氯-4,6-二甲氧基-1，3,5_三 嗪（170毫克，1毫莫耳）及4-甲基嗎啉（160毫克，1.6毫莫 耳）。使反應混合物在室溫下攪拌75分鐘後，將含中間物 2(實例3)(100毫克’ 0.3毫莫耳）之無水DMF(2.5毫升）添加 於溶液中。使溶液在氬氣中攪拌隔夜。使殘留物溶於 CH2Ch(20毫升）中且以飽和NaHC03水溶液（20毫升）洗滌。 水層以CHeh (50毫升）萃取。合併之有機相經脫水 (NaaSO4)且移除溶劑。粗製產物經矽膠管柱，以CHC13至 10% CHsOH/CHCh作為溶離液純化，獲得最終產物之淺黃 色固體（100毫克，19%)。 NMR (DMSO-d6): δ 1.71-2.05 (m5 6H)5 2.90 (br s5 2H)，3.20 (br s，2H)，3.40 (t，《7=7.3 Hz，4H)，7.56 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.60-7.90 (m，3H)，7.85 (d，/=7.8 Hz，1H)，7.99 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.95-8.15 (m，3H)，8.10-8.50 (m，3H)， 8·99 (s，2H)，10.30 (s，1H)，10.68 (s，1H)，10.80 (s，1H)， 11.10 (br s? 1H) 〇 MS (ES + ): m/z 653 (M+H)+ 〇 122339.doc -59- 200819439 實例11 · 3-(5-胺基嘧啶_2_基胺基）苯甲酸乙酯（中間物6) 之合成
於含2-胺基-5-硝基嘧啶（55〇毫克，3·9毫莫耳）之35毫升 無水1，4-二噁烷溶液中添加3_溴苯甲酸乙酯（18克，7·9毫 莫耳）、4,5-雙二苯基膦_9,9_二曱基氧雜蒽（23〇毫克，〇·4毫 莫耳）、Pd2(dba)3(180毫克，〇·2毫莫耳）及 Cs2C〇3(2 6克，8 毫莫耳）。使反應混合物在1 〇〇 下及氬氣中攪拌5 h。減壓 移除溶劑。所得溶液以CHC13(3x50毫升）及飽和 NaHC〇3(50毫升）萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，以 NazSO4脫水並過濾。移除有機溶劑，且使粗製產物經以 CHCh作為溶離液之矽膠管柱純化，以氯仿洗滌單離沈澱 之黃色固體且真空乾燥（700毫克，62〇/〇)。111]^/[11(〇]\480-de)： δ 1.33 (t, J=7Λ Hz, 3H), 4.33 (q, /=7.1 Hz? 2H)5 7.54 (t，/=8.0 Hz，1H)，7.60-7.90 (m，1H)，7·95-8·10 (m，1H)， 8.37 (t，J=l.9 Hz，1H)，9.26 (s，2H)，11.00 (s，1H)。 使上述產物在100毫升甲醇/乙酸乙酯（v/v 1:1)中使用 Pd/C(l〇%，i克）氫化2 h。過濾移除鈀觸媒且蒸發溶劑。 使粗製產物經矽膠管柱，以5% CH30H/CHC13作為溶離液 純化’獲得灰白色固體。MS (ES + ): m/z 259 (M+H)+。 實例12· 3-{5-[2-氣-5-(3-三氟甲基·苄醯基胺基）-苄醯基 122339.doc -60- 200819439 胺基]-嘧啶-2_基胺基p苯甲酸乙酯（化合物”之合成
於含中間物1 (實例2)(28〇毫克，〇·8毫莫耳）之無水 CH2C12(15c6升）溶液中添加2_氯_4,6•二甲氧基]，•三嗪 (180毫克，1毫莫耳）及4_甲基嗎啉（25〇毫克，2·5毫莫耳）。 使反應混合物在室溫下攪拌75分鐘後，將含中間物6(實例 11)(110毫克，0.4毫莫耳）之無aDMF(25毫升）添加於該溶 液中。使溶液在氬氣中攪拌隔夜。使殘留物溶於 CH2C12(20^：升）中，且以飽和NaHC〇3水溶液（2〇毫升）洗 滌。水層以C^CIWO毫升）萃取。合併之有機相經脫水 (NajO4)且移除溶劑。粗製產物經矽膠管柱，以至 1〇% ChOH/CHd3作為溶離液純化，獲得最終產物之淺黃 色固體（100毫克，21 %)。 、 Ή NMR (DMSO-d6)： δ ^33^, /=7.2 Hz, 3H), 4 32 (q /=7.0 Hz, 2H), 7.43 (t, y=7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, y=7 7 1H), 7.61 (d, /=8.8 Hz, 1H), 7.82 (W=8.〇 Hz, 1H) 7 9〇? 8.10 (m, 4H), 8.31 (d,J=l6.l Hz, 1H), 8.33 (brs,lH), 8.40 (br s, 1H), 8.83 (s, 2H), 9.92 (s, 1H), l〇.7〇 (s, iH)5 l〇.74 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 584 (M+H)+。 實例U· N-(4-氣-3-經基f基_苯基）_3_三說曱基4醯胺 (中間物7)之合成 122339.doc -61 - 200819439
在室溫下及氬氣中，
’於含中間物U實例2)(1.4克，4.1毫 小里之曱醇及水終止反應。減壓移除有機溶劑。使粗製產 物懸浮於水（50毫升）中且以乙酸乙酯（2χ5〇毫升）萃取。合 併有機層，以鹽水洗滌，以Ν“8〇4脫水且過濾。移除有機 溶劑且使粗製產物經矽膠管柱，以CHC13作為溶離液純 化’獲得最終產物之白色固體（700毫克，52%)。 咕 NMR (DMSO-d6): δ 4.57(d，/=5.5 Hz，2H)，5.49 (t， /=5.5 Hz，1H)，7·39 (d，J=8.7 Hz，iH)，7·75-7·95 (m，2H)， 8.00-8.20 (m，2H)，8.28 (d，J=7.9 Hz，1H)，8.31 (s，ih)， 10.59 (s，1H)。 實例l4· ]^-(4-氣_3-甲醯基-苯基）-3_三氟甲基_苄醯胺（中 間物8)之合成
122339.doc -62- 200819439 3中間物7(實例13)(70()毫克’ 21毫莫耳）及制心 克，2!毫莫耳）之無水甲苯（3〇毫升）溶液回流^。冷卻 ^ ’過濾、移除Mn〇2。減㈣除溶劑。使固體自氯仿再結 晶’獲得灰白色固體（3〇〇毫克，43%)。 *H NMR (DMSO-d6): δ 7.66 (d, ,= 3.7 Hz, 1H), 7.81(t, ™Hz, 1H),8.00 (d, /=7.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, /=8.7 Hz, J-2A Hz? 1H)5 8.28 (d, /=7.6 Hz 1H) 8 / ，叫，8·33 (s5 2H), 10.35 (s，1H)，10.78 (s，ih)。 實例15· N2-(吡啶-3-基）嘧啶·2,5-二胺（中間物”之合成
Η h2n 9 於含2-胺基-5-硝基嘧啶（800毫克，5·7毫莫耳）之5〇毫升 無水1,4-二噁烷溶液中添加3_溴吡啶（1·8克，ιΐ4毫莫 耳）、4,5-雙二苯基膦_9,9_二甲基氧雜蒽（33〇毫克，〇.6毫莫 、 耳）、Pd2(dba)3(260 毫克，〇.5 毫莫耳）及 Cs2C〇3(3 7 克， 11.3笔莫耳）。使反應混合物在i 〇〇艺下及氬氣中攪拌$ h。 冷卻後減壓移除溶劑。以丙酮洗滌單離沈澱之黃色固體， 獲得淺黃色固體（800毫克，64%)。4 NMR (DMSO-d6): δ 7.41 (dd，/=8.3 Hz，J=4.7 Ηζ，1Η)，8·15 (d，/=8.1 Ηζ，1Η), 8.31 (d，/=8.8 Hz，1H)，8.87 (d，/=2.1 Hz，1H)，9.24 (s， 2H)，10.98 (br s，1H) 〇 使上述產物在50毫升甲醇/乙酸乙酯（v/v丨：丨）中使用 Pd/C(10%，1克）氫化2.5 h。過濾移除鈀觸媒且蒸發溶劑。 122339.doc -63- 200819439 以丙酮洗滌單離淺黃色固體且真空乾燥（500毫克，73〇/〇)。 MS (ES + ): m/z 188 (M+H)+。 實例16·Ν-(4·氣-3-{[2_(°比啶-3·基胺基）_嘧咬_5_基胺基卜 甲基}-苯基）-3•三氟甲基苄醯胺（化合物vi)之合成
使含中間物8(實例14)(200毫克，〇·6毫莫耳）及9(實例 15)(110毫克，0.6毫莫耳）之無水甲苯（35毫升）溶液以Dean_ Stark回流12 h。冷卻後，減壓移除溶劑。使粗製產物經矽 膠，以CHCh至5% CHsOH/CHCl3作為溶離液純化，獲得最 終產物之黃色固體（100毫克，33%)。 在20分鐘内於含有AcOH(0.5毫升）之含上述產物（6〇毫 克，〇·1毫莫耳）之二噁烷（30毫升）溶液中，分小部份添 加NaBH3CN(0.38克，6毫莫耳）。使溶液回流2 h。冷卻 後，減壓移除溶劑。使粗製產物經矽膠管柱，以CHC13至 3 A CH^OH/CHCl3作為溶離液純化，以氯仿洗務後獲得最 終產物之灰白色固體（15毫克，25%)。 !H NMR (DMSO-d6): δ 4.39 (d3 J=5.7 Hz5 2H)5 6.40 (t /=6.0 Hz，1H)，7.49 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.60-7.90 (m，2H) 7.85 (d，J=2.5 Hz，1H)，7.95 (d，J=8.0 Hz，1H)，8·〇6 (s 2H)，8·09 (d，/=5.6 Hz，1H)，8·21 (d，J=7.9 Hz，1H)，8.22 (s，1H)，8.46 (d，J=8.7 Hz, 1H)，9.11 (d，*7=2.1 Hz，1H) 122339.doc -64- 200819439 10.01 (s，1H)，10.57 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 499 (M+H)+。 實例17· 4-(4-溴-苯基硫基哌啶“-甲酸苄酯（中間物1〇) 之合成
使4-溴_苯硫醇（〇·63克，3.4毫莫耳）、4-溴-哌啶-1-甲酸 苄酯（1·〇克，3.4毫莫耳）及碳酸铯（2·2克，6·7毫莫耳）在丙 酮中回流2 h。移除反應溶劑且將所得白色固體置於玢〇 Ac 中且以水再以鹽水洗滌。有機相再以硫酸鈉脫水，經過濾 且蒸發為澄清油（1.2克，產率88%)。i?f=〇.45 (20% EtOAc/ 己烧）。 實例18. 4-(4-溴-苯磺醯基）·哌啶_1β甲酸第三丁酯（中間 物11)之合成
使含中間物10(實例克，2·96毫莫耳）及過硼酸鈉 四水合物（NaB03 · 4Η20)(1·36克，8.87毫莫耳）之溶液在 HO Ac中加熱至55C歷時18 h。接著使反應冷卻至室溫且 倒入水中。以EtOAC(3xlOO毫升）萃取水相。合併有機相且 以飽和碳酸氫鈉水溶液小心洗滌，注意有大量氣體釋出， 以硫酸鈉脫水，經過濾、且蒸發成白色固體（丨·2克，產率 122339.doc -65- 200819439 93%)。i?产〇·16 (20% EtOAc/己烷）。 實例19· 4-[4-(5-硝基-嘧啶-2-基胺基）-苯磺醯基卜哌啶-1-甲酸第三丁酯（中間物12)之合成
於無水50毫升圓底瓶中組合5-硝基-嘧啶-2-基胺（1克， f 7· 14毫莫耳）、中間物11(實例1 8)(4.03克，9.99毫莫耳）、碳 I. 1 酸铯（7克，21.43毫莫耳）、4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二曱基 咕噸（0.827克，1.43毫莫耳）及三（二亞苄基丙酮）二鈀（0.645 克，0.714毫莫耳）。反應以氬氣沖洗，以二噁烷（4〇毫升） 稀釋且配置回流冷凝器。使反應加熱至回流歷時5 h。使 反應冷卻至室温，倒入水中且以Et〇Ac(3xl25毫升）萃取。 蒸發有機相獲得黃色固體，4· 1克。經矽膠層析，獲得所 需硝基颯之黃色粉末（2克，產率61。/0)。 i 實例2〇· 4_[4_(5-胺基-嘧啶-2-基胺基）_苯磺醯基卜哌啶_ 1-甲酸第三丁酯（中間物13)之合成
以氬氣沖洗含中間物12(實例19乂3克，6·48毫莫耳）之甲 醇溶液數分鐘
。3 h後，移開 122339.doc -66 * 200819439 虱乳球且以氬氣沖洗反應溶劑。接著使用磁攪拌棒接收器 移除觸媒。再移除溶劑獲得所需胺之灰白色固體（2·5克， 產率 89°/〇)。 實例21· 4-(4_{5·[2-氣-5-(3-三氟甲基-苄醯基胺基）_苄醯 基胺基】·嘧啶―2""基胺基卜苯磺醯基）-哌啶-1-曱酸第三丁酯 (中間物14)之合成
Η 14 使中間物1(實例2)(0.098克，0.286毫莫耳）與2-氯_4,6-二 曱氧基-1，3,5_三嗪（CDMT)(0.060克，0.343毫莫耳）組合且 以DCM(4毫升）稀釋。立即以4-曱基嗎啉（0.063毫升，0.55 毫莫耳）處理且使之在周圍溫度下攪拌1 h。接著一次添加 中間物1 3 (貫例2 0)(0 · 1 3 0克’ 0 · 3毫莫耳）。持續檀拌隔夜。 1 8 h後’移除反應溶劑且使所得粗製固體經hplc純化， 獲得標題化合物之白色固體（0.056克，26%)。 實例22· 2_氣-]\-{2-[4-(哌啶-4-磺醯基）_苯基胺基卜嘧啶_ 5-基}-5-(3-三氟甲基-苄醯基胺基）_苄醯胺（化合物νπ)之 合成
VII 122339.doc 67- 200819439 B中間物14(實例21)(0.058克，0.076毫莫耳）之DCM(8毫 升）攪拌懸浮液以TFA(0· 100毫升）處理且攪拌3 h。接著移 除’合劑’獲得所需產物之TFA鹽（〇·〇5克，99%)。if! NMR (DMSO-d6)： ^ 1.62-1.70 (m5 2H)? 2.01-2.08 (m? 4H)? 2.8- 2·9 (m，2H)，3·3·3·6 (m，2H)，3.45-3.49 (m，1H)，7.61 (d， 8·8 Hz，1H)，7·74 (d，/=8.8 Hz，2H)，7.81 (t，J=15.7 Hz， J-7.8 Hz，1H)，7.93 (dd，J=8.8 Hz，/=2.5 Hz，1H)，8.00 (d， J—7.6 Hz，1H)，8·〇5 (d，/=8.9 Hz，2H)，8.10 (d，/=2.5 Hz， 1H)5 8.20-8.32 (m? 3H)? 8.65-8.69 (m5 1H), 8.90 (s5 2H), 1〇·37 (S，1H)，10·76 (s，1H)，10.80 (s，1H)。 實例23· 2-氣_5_[(噻吩-2-羰基）-胺基卜苯甲酸（中間物15) 之合成
以丁邪（12毫升）稀釋5-胺基-2-氯-苯甲酸（0.349克，2.03 宅莫耳），以嗟吩·2-羰基氯（0.240毫升，2.23毫莫耳）處理 且搜掉隔夜。接著移除溶劑且以DCM使所得固體分散。過 ;慮後’獲得標題化合物之白色固體（0.5克，88%)。 實例24· 2_氣-5-(4-氰基-苄醯基胺基）-苯曱酸（中間物16) 之合成
122339.doc 16 -68 · 200819439 以THF(12毫升）稀釋5_胺基·2-氣-苯曱酸（〇·355克，2·06 宅莫耳）’以4-氰基-苄醯氣（0.377毫升，2.23毫莫耳）處理 且擾拌72 h。接著移除溶劑且以dcM使所得固體分散。過 慮後’獲得標題化合物之白色固體（〇.6克，97%)。 實例25· 2-氣-5-(4-甲氧基-苄醯基胺基）-苯甲酸（中間物 17)之合成
MeO 17 以THF(12毫升）稀釋5_胺基：氯-苯甲酸（〇·4克，2.32毫 莫耳）’以心甲氧基-苄醯氣（0.353毫升，2.23毫莫耳）處理 且授拌1 6 h °接著移除溶劑且以DCM使所得固體分散。過 濾、後’後得標題化合物之白色固體（〇·5克，71〇/〇)。 實例26· 2-氣-5-(2-氟-5-三氟甲基-苄醯基胺基）-苯甲酸 (中間物18)之合成
cf3 18 以THF(12毫升）稀釋5_胺基_2-氣-苯甲酸（〇·4克，2.32毫 莫耳），以2_氟_5_三氟甲基-苄醯氯（0.388毫升，2.56毫莫 耳）處理且攪拌16 h。接著移除溶劑且以DCM使所得固體 分散。過濾、後，獲得標題化合物之白色固體（〇·5克， 122339.doc -69- 200819439 60〇/〇) ° 實例27· 2·氣-5·(3-氣-苄醯基胺基）-苯甲酸（中間物I9)之 合成
CI 19 以THF(12毫升）稀釋5-胺基·2-氯-苯曱酸（〇·4克’ 2·32毫 莫耳），以3-氯-苄醯氯（0.330毫升，2.56毫莫耳）處理且攪 拌16 h。接著移除溶劑且以DCM使所得固體分散。過濾 後’獲得標題化合物之白色固體（〇.5克，70%)。 實例28· 2-氣-5-(3-氟-苄醯基胺基）-苯甲酸（中間物2〇)之 合成
20 以THF(60毫升）稀釋5-胺基-2-氯-苯甲酸（〇·96克，5.58毫 莫耳）’以3 -氟·苄醯氣（〇·738毫升，6·14毫莫耳）處理且攪 拌18 h。接著移除溶劑且以dcm使所得固體分散。過濾 後’獲得標題化合物之白色固體（1·7克，99〇/〇)。 實例29· 5-溴-吡啶-2-曱酸（2-吡咯啶_1_基乙基）_醯胺（中 間物21)之合成
Η
Br 122339.doc -70- 21 200819439 使5_溴-吡啶甲酸（0.81克，4毫莫耳）與2_氯_4,卜二甲 氧基·1，3,5-三嗪（CDMT)(0.85克，4.8毫莫耳）組合且以 DCM(20毫升）稀釋。立即以4-甲基嗎淋（〇·8ΐ克，8毫莫耳） 處理且使之在周圍溫度下攪拌1 h。接著一次添加2_吡咯 啶-1-基-乙基胺（0.46克，4毫莫耳）。持續攪拌隔夜。移除 反應溶劑且將殘留物置於乙酸乙酯中並以水洗務一次。水 相以新鮮乙酸乙酯反萃取一次。合併有機相，以鹽水洗滌 一次且以硫酸鈉脫水。過濾後接著經旋轉蒸發，獲得黃色 油狀產物，其於靜置後固化。黃色固體（〇·5克，42%)。 實例3〇· 5_(5_琐基咬基胺基）_!!比咬甲酸（2-ϋ比洛 啶·1-基-乙基）-醯胺（中間物22)之合成
於無水5 0宅升圓底瓶中組合5 -硝基-η密唆_ 2 -基胺（0 · 2克， 1·36毫莫耳）、中間物21(實例29)(0.61克，2.04毫莫耳）、碳 酸铯（1.33克，4.08毫莫耳）、4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲 基咕噸（0.157克，0.272毫莫耳）及三（二亞苄基丙酮）二鈀 (0.124克，0.136毫莫耳）。反應物以氬氣沖洗，以二噁烷（8 毫升）稀釋且配置回流冷凝器。使反應加熱至回流歷時1 8 h。接著熱過濾反應且蒸發溶劑，獲得深色固體。經矽膠 層析（6:1 DCM/MeOH)，獲得所需產物之黃色粉末（0.17 122339.doc •71 - 200819439 克，產率 33%)。i?f=0_23 (10% MeOH/DCM)。 實例31· 5-(5-胺基-嘧啶·2-基胺基）-吡啶-2-曱酸（2·吡咯 啶-1-基-乙基）-醯胺（中間物23)之合成
將中間物22(實例30)(0.17克，0.476毫莫耳）與1〇%鈀/碳 (〇·14克）組合且以氬氣沖洗。接著以甲醇（15毫升）稀釋反 應物且排空反應氣體並以氫氣置換。固定住氫氣球且使反 應攪拌2 · 5 h。接著使氬氣氣體通入反應混合物中，且使内 容物經過CELITE墊過濾。蒸發溶劑獲得粗製產物。以庚 烧分散再經過濾，獲得所需胺之灰褐色固體（〇.14克，產率 90%)。MS (ES+): m/z 328.1 (M+H)+。 實例32.(5-硝基-嚷咬-2-基）-[4-(2-啦洛咬-1-基_乙氧基）_ 苯基]-胺（中間物24)之合成
於無水100¾升圓底瓶中組合5 -硝基·"喷σ定-2-基胺（2克， 1 - 43耄莫耳）、1 _[2-(4 -臭-苯氧基）-乙基]_ α比u各淀（4.45毫 升，21.4毫莫耳）、碳酸铯（14克，42.9毫莫耳）、4,5-雙（二 苯基膦基）-9,9-二甲基咕噸（ι·65克，1.43毫莫耳）及三（二亞 苄基丙酮）二鈀（1.3克，〇·714毫莫耳）。反應物以氬氣沖 122339.doc -72- 200819439 洗’以二噁烧（50毫升）稀釋且配置回流冷凝器。使反應加 熱至回流歷時1 8 h。使反應冷卻至室溫且過濾。經矽膠層 析獲得所需之硝基產物。黃色粉末（1.5克，產率32%)。 實例33· Ν-μ-(2_吡咯啶·；!_*_乙氧基）-苯基卜嘧啶-2,5_二 胺（中間物25)之合成
η2ν 25 以氬氣沖洗含中間物24(實例32)( 1.5克，6·48毫莫耳）之 甲醇溶液數分鐘，接著以1〇〇/。鈀/碳（〇·85克）處理。排空反 應氣體且經由充滿氫氣之氣球添加氫氣而置換。2 h後， 移開氫氣球且以氬氣沖洗反應溶劑。於反應溶劑中添加 CELITE，且使所得漿料經CELITE墊過濾。再移除溶劑獲 得所需胺之黃色固體（0.36克，產率26%)。
實例34· 5-{5-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苄醯基胺基）-苄醯 基胺基】-嘧啶-2-基胺基}•吡啶-2-甲酸（2-吡咯啶-1-基-乙 基）-醯胺（化合物VIII)之合成
使中間物3(實例5)(0.070克，〇·215毫莫耳）與2_氣-4,6-二 曱氧基-1，3,5-三嗪（CDMT)(〇_〇46克，0.26毫莫耳）組合，且 以DCM(4毫升）稀釋。立即以4-甲基嗎啉（0.05毫升，〇·43毫 122339.doc -73 - 200819439 莫耳）處理，且使之在周圍溫度下攪拌丨h。接著一次添加 中間物23(男例3 1)(0.074克，0.226毫莫耳）。持續攪拌隔 仪1 8 h後，移除反應溶劑且使所得粗製固體經HpLc純 化’獲得標題化合物之白色固體（0 027克，2〇%)。 H NMR (DMSO-d6): δ 1.84-1.80 (m，2H)，1.96-2.04 (m， 2H)，2.38 (s，3H)，3.01-3.06 (m，2H)，3.32-3.36 (m，2H)， f 3.60-3.64 (m5 4H)5 7.34 (d5 7=8.5 Hz5 1H)? 7.79-7.83 (m5 2H)，7.9-8.01 (m，1H)，8·28 (d，J=8 7, 1H)，8 32 (s，m)， 8.44 (dd，J=8.7 Hz，J=2.5 Hz，1H)，8.91-8.97 (m，4H)，9·46 (br s，1H)，10.26 (s，1H)，10.56 (s，1H)，1〇·61 (s，1H)。 實例35· 5-{5-[2-氣-5-(3_三氟甲基-苄醯基胺基卜苄醢基 基]-癌咬-2-基胺基}·σ比咬_2_甲酸（2_n比洛咬4_基_乙基）_ 醯胺（化合物IX)之合成 \
使中間物1(實例2)(0.076克，0.222毫莫耳）與2-氯-4，6_二 甲氧基-1，3,5-三嗪（CDMT)(0.047克，0.266毫莫耳）組合且 以DCM(4毫升）稀釋。立即以4·曱基嗎啉（〇〇5毫升，〇.443 毫莫耳）處理，且使之在周圍溫度下攪拌1 h。接著一次添 加中間物23(實例3 1)(0.076克，0.233毫莫耳）。持續攪拌隔 仪。1 8 h後，移除反應溶劑且使所得粗製固體經HpLc純 化，獲得標題化合物之白色固體（〇.〇81克，56%)。 122339.doc -74- 200819439 ]H NMR (DMSO-d6): δ 1.84-1.80 (m5 2H), 1.96-2.04 (m5 2H)，3.02-3.08 (m，2H)，3.33-3.37 (m5 2H)，3.61-3.65 (m， 4H)，7.61 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.81 (t，J=i5.7 Hz，/=7.8 Hz， 1H)，7.93 (dd，J=8.7 Hz，J=2.5 Hz，1H)，8.01 (d，/=8.7, 2H)，8.10 (d，J=2.5 Hz，1H)，8_28 (d，>8·〇 HZ，1H)，8.32 (s，1H)，8.44 (dd，J=8,7 Hz，J=2.5 Hz，iH)，8·90 (s，2H)， 8·93-8·97 (m，2H)，9.46 (br s，1H)，10.29 (s，ih)，10.77 (s， 1H)，10.79 (s，1H) 〇 實例36· 2_氣-N_{2-[4-(哌啶-4-磺醯基八苯基胺基】-嘧 咬_5-基}-5_(3·三氟甲基-苄醯基胺基）_苄醯胺（化合物X) 之合成
X 使中間物20(實例28)(0.247克，0.843毫莫耳）與2-氣-4,6-二甲氧基-1，3,5_三嗪（CDMT)(0.178克，ι·01毫莫耳）組合且 以DCM(4毫升）稀釋。立即以4-甲基嗎啉（〇.2()毫升，〇·443 毫莫耳）處理且使之在周圍溫度下攪拌1 h。接著一次添加 中間物25(實例33)(0.265克，0.885毫莫耳）。持續攪拌隔 夜。1 8 h後，移除反應溶劑且使所得粗製固體經HpL(：純 化’獲得標題化合物之白色固體（〇·219克，45%)。 H NMR (DMS〇-d6): δ 1.88-1.90 (m，2H)，1.96-2.06 (m， 2H)，3.10-3.16 (m，1H)，3.55-3.61 (m，2H)，4·25 (t，扣4·8 122339.doc -75 - 200819439 Ηζ，2Η)，6.96 (d，/=9.0 Ηζ，2Η)，7.46-7.50 1tT、 1Η), 7.57- 7.68 (m，4H)，7.78-7.80 (m，2H)，7.90 (dd j 5 Hz5 j=2.5
Hz，1H)，8.08 (d，J=2.6 Hz，1H)，8.73 (s，2m ’，y·55 (s，1H)， 9.85 (br s5 1H)，10.6 (s，1H)，10.61 (s，1H) 0 實例37·4-[4-(5-{2-氣-5-[(噻吩-2-羰基）_胺基卜节醯基胺 基}-嘧啶-2-基胺基）-苯磺醯基]_哌啶-1_甲酸笛_ &示二丁酯（中間 物26)之合成
ί \ 26 使中間物15(實例23)(0.124克，0.439奎苴疋、t 毛冥耳）與2-氣-4 6· 二甲氧基-1，3,5-三嗪（CDMT)(0.093克，〇 53荟曾甘、’ ’笔旲斗）組合且 以DCM(4毫升）稀釋。立即以4_甲基嗎啉（〇.1〇毫升，o.M毫 莫耳）處理且使之在周圍溫度下攪拌丨h。接著一次添加$ 間物U(實例20)(0.20克，0.462毫莫耳）。持續授掉隔夜。 18 h後，移除反應溶劑且使所得粗製固體經HpLc純化， 獲得標題化合物之白色固體（〇1克，32%)。 實例38·噻吩甲酸（^氣^气入^气哌啶-‘磺醯基卜苯 基胺基]_嘧啶-5-基胺基甲醯基卜苯基分醯胺（化合物χι)之 合成
122339.doc
XI -76- 200819439 含中間物26(實例37)(0.10克，0.143毫莫耳）之DCM(8毫 升）攪拌懸浮液以TFA(0.200毫升）處理且攪拌3 h。接著移 除溶劑，獲得所需產物之TFA鹽（0.075克，87%)。4 NMR (DMS〇.d6): δ 1.61-1.70 (m, 2H)3 2.01-2.04 (m, 2H)5 2.80- 2.90 (m，2H)，7.23-7.27 (m，1H)，7.58 (d，/=8.8 Hz，1H)， 7·74 (d，J=8.9 Hz，2H)，7.86-7.91 (m，2H)，8.04-8.05 (m， 4H)，8.21-8.25 (m，1H)，8.65-8.69 (m，1H)，8.9 (s，2H)，
iO.37 (s，ih)，10.53 (s，1H)，10.79 (s，1H)。 實例39· 4-(4-{5-[2-氣-5-(4-氰基-苄醯基胺基）_苄醯基胺 基]-嘧啶-2-基胺基}-苯磺醯基）_哌啶-i•甲酸第三丁酯（中間 物27)之合成
27
使中間物16(實例24)(0.132克，0.439毫莫耳）與2_氯_4 6· 二甲氧基-1，3,5-三嗪（CDMT)(0.〇93克，〇·53毫莫耳）組合且 以DCM(4毫升）稀釋。立即以4_甲基嗎啉（〇1〇毫升，〇·88毫 莫耳）處理且使之在周圍溫度下攪拌丨h。接著一次添加中 間物13(實例2〇)(〇.2〇克，〇.462毫莫耳）。持續授摔隔夜。 U h後，移除反應溶劑且使所得粗製固體經HpLc純化，獲 得標題化合物之白色固體（〇12克，36%)。 實例40· 2-氣-5-(4-氰基-苄醯基胺基）|{2_[4_(哌啶_心磺 122339.doc -77- 200819439 醯基）-苯基胺基卜嘧啶-5-基}-苄醯胺（化合物ΧΠ)之合成
含中間物27(實例39)(0.12克，0.143毫莫耳）之〇〇1^(8毫 升）攪拌懸浮液以TFA(0.200毫升）處理且攪拌18 h。接著移 除溶劑，獲得所需產物之TFA鹽（0.104克，99%)。4 NMR (DMSO-d6): δ 1.61-1.70 (m5 2H), 2.01-2.04 (m5 2H)5 2.80- 2·90 (m，2H)，7·61 (d，/=8.8 Hz，1H)，7.74 (d，/=8.9 Hz， 2H)，7.90 (dd，J=8.7 Hz，7=2.5 Hz，1H)，8.04-8.13 (m，7H)， 8.21-8.25 (m，1H)，8.64-8.68 (m，1H)，8.90 (s，2H)，10.37 (s，1H)，10.78 (s，1H)，10·80 (s，1H)。 實例41· 4-(4-{5-[2·氣-5-(4 -甲氧基-苄酿基胺基）_苄酿基 胺基卜嘧啶-2-基胺基卜苯磺醯基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（中 間物28)之合成
28 使中間物17(實例25)(0.1 34克，0.439毫莫耳）與2_氯-4,6_ 甲氧基-1，3,5-三嗪（CDMT)(0.093克，〇·53毫莫耳）組合且 以DCM(4^升）稀釋。立即以4-甲基嗎啉（〇· 1〇毫升，〇 %毫 莫耳）處理且使之在周圍溫度下攪拌丨h。接著一次添加中 122339.doc -78- 200819439 間物13(實例20)(0.20克，0.462毫莫耳）。持續攪拌隔夜。 1 8 h後，移除反應溶劑且使所得粗製固體如同用於去保護 步驟般使用。白色固體（0.075克，24%)。 實例42· 2 -氣_5_(4-甲氧基·苄醯基胺基[4-(旅咬- 4-績醯基）-苯基胺基】-嘧啶-5-基}-苄醯胺（化合物ΧΠΙ)之合成
XIII 含中間物28(實例41)(0.075克，0.104毫莫耳）之DCM(8毫 升）攪拌懸浮液以TFA(0,200毫升）處理且攪拌18 h。接著移 除溶劑，獲得所需產物之TFA鹽（0.064克，99%)。4 NMR (DMSO-d6)： δ 1.64-1.70 (m? 2H)? 2.01-2.04 (m? 2H)5 2.86-2.88 (m，2H)，3.44-3.48 (m，1H)，3.84 (s，3H)，7·08 (d， J=8.8 Hz，2H)，7.56 (d，J=8.9 Hz，1H)，7.74 (d，J=8.8 Hz， 2H)，7·90 (dd，J=8.7 Hz，J=2.5 Hz，1H)，7.98 (d，J=8.9 Hz， 、 2H) 8·05 (d，/=8.8 Hz，2H)，8.23 (d，J=2.5 Hz，1H)，8.24 (br s，1H)，8.68 (bf s，1H)，8.90 (s，2H)，10.37 (s，1H)， 10.39 (s，1H)，10.78 (s，1H)。 實例43· 2 -氣- N-{2-[4-(旅咬確醯基）-苯基胺基]-喊唆-5-基卜5-(2-氟-5-三氟甲基-苄醯基胺基）-苄醯胺（化合物 XIV)之合成 122339.doc -79- 200819439
XIV 使中間物18(實例26)(0.159克，0.44毫莫耳）與2_氣-46_ 二甲氧基-1，3,5-三嗪（CDMT)(0.093克，0.53毫莫耳）組合且 以DCM(4毫升）稀釋。立即以4_甲基嗎啉（〇1〇毫升，〇 “毫 莫耳）處理且使之在周圍溫度下攪拌丨h。接著一次添加^ 間物13(實例20)(0.20克，0.462毫莫耳）。持續攪拌隔夜。 18 h後，移除反應溶劑且以DCM(4毫升）稀釋所得粗製固體 亚以TFA(0.2宅升）處理。2 h後，移除反應溶劑且使所得固 體經HPLC純化，獲得標題化合物之白色固體（〇〇 I?克， 6%)。 iH 丽R (DMS0-d6): 5 K6h.7() (m，2H)，2 仏2 ⑽（m， 2H)，2.83-2.90 (m，2H)，3.32-3.36 (m，3H)，3.96 (s, 3H)， 7·60-7·65 (m，2H)，7·74 (d，J=8.9 Hz，1H)，7.80 (dd，J=8.7
Hz? /=2.5 Hz? 1H)5 8.03-8.10 (m5 5H)5 8.22-8.26 (m? 1H)5 8.66-8.70 (m? 1H)5 8.90 (s, 2H)5 10.37 (s5 1H)? 10.80 (s5 1H)，10.93 (s，1H) 〇 實例44· 2-氣-5-(3-氣-苄醯基胺基）-N_{2-[4_(哌啶_4_磺醯 基）-苯基胺基]-嘧啶-5-基}_苄醯胺（化合物χν)之合成
XV 122339.doc ΟΛ 200819439 使中間物19(實例27)(0,136克，0.44毫莫耳）與2_氯_4,6-二甲氧基-1，3,5-三嗪（CDMT)(0.093克，〇·53毫莫耳）組合且 以DCM(4毫升）稀釋。立即以4-甲基嗎啉（〇·ι〇毫升，〇88毫 莫耳）處理且使之在周圍溫度下攪拌丨h。接著一次添加中 間物13(實例20)(0.20克，0.462毫莫耳）。持續攪拌隔夜。 18 h後，移除反應溶劑且以DCM(4毫升）稀釋所得粗製固體 並以TFA(0.2毫升）處理。2 h後，移除反應溶劑且使所得固 體經HPLC純化’獲得標題化合物之白色固體（〇·〇川克， 11%) 〇 lU NMR (DMSO-d6): δ 1.61-1.70 (m5 2H)? 2.01-2.04 (m? 2H)，2.83-2.9 (m，2H)，3.32-3.36 (m，3H)，3.96 (s，3H)， 7.59-7.61 (m，2H)，7.73-7.75 (m，3H)，7.89-7.94 (m，2H)， 8.03-8.06 (m，4H)，8.11 (d，J=2.5 Hz，1H)，8.21-8.25 (m， 1H)，8.64-8.68 (m，1H)，8.90 (s，2H)，10.37 (s，1H)，10.64 (s，1H)，10.79 (s，1H)。 實例45· Ν2_(3-(2·(σ比洛咬-1-基）乙氧基）苯基）喷咬_2,5_二 胺（中間物29)之合成
於含2-胺基-5-硝基嘧咬（200毫克，1.4毫莫耳）之無水 1，4- 一 ϋ惡院（20宅升）溶液中添加1 -(2-(3 -丨臭苯氧基）乙基）σ比 咯啶（380毫克，1.4毫莫耳）、Cs2c〇3g.82克，5.6毫莫 耳）、Pd2(dba)3(128毫克，0·14毫莫耳）及4,5-雙二苯基膦- 122339.doc -81 - 200819439 9,9-二甲基氧雜蒽（243毫克，〇·42毫莫耳）。使懸浮液在心 中回流加熱2 h。過濾固體且以EtOAc洗務。以鹽水（1〇〇毫 升）洗滌濾液一次且以EtOAc(3x50毫升）萃取水相。合併之 有機溶液經脫水（Na2S〇4)且濃縮直到留下1〇毫升溶液為 止，接著添加己烷（1 00毫升）。使混合物經超音波2分鐘。 過濾收集固體且以己烷洗滌。 粗製物質經快速管柱（Si〇2/CH2Cl2，接著CH2Ci2:Me〇H: / \ ΝΗ3·Η2〇= 100:10:1)進一步純化。使所得黃色固體溶於
MeOH(200毫升）中且通入氬氣體2分鐘，接著添加1〇% pd_ c。使混合物在室溫下氫化i h。過濾觸媒且以]^^11洗 不t、。真空》辰縮渡液。獲得所需產物之黃色固體（3 〇毫克， 83%) 〇 實例46· 2-甲基-N-{2-[3-(2-吡咯啶_1_基_乙氧基）_苯基胺 基]-嘧啶-5-基}-5-(3-三氟甲基-苄醯基胺基卜节醯胺（化合
物XVI)之合成
XVI 於含中間物3(實例5)(233毫克，〇·72毫莫耳）之無水 (CDMT，127¾克，〇.72宅莫耳）及4-甲基嗎琳（ΝΜΜ，〇·27 毫升，2.4G毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌^ h，接著 添加中間物29(實例45)(180毫克，〇 6〇毫莫耳）。使混合物 122339.doc • 82 - 200819439 在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NaHCO3(40毫升）且使混合物 攪拌5分鐘。分離有機層且以CH2C12(3x20毫升）萃取水層。 合併之有機溶液經脫水（Na2S04)。真空移除溶劑。 使粗製產物經由使用HPLC純化。合併含產物之HPLC溶 離份且以飽和NaHCO3(50毫升）中和。以EtOAc(2x50毫升） 卒取游離驗。合併之有機層經脫水（NS〇4)。真空移除溶 劑。使游離鹼溶於MeOH(2毫升）中，且添加2.0 M HCU0.3 毫升’ 0.6毫莫耳）之EhO溶液。使溶液在室溫下搜拌5分鐘 接者移除溶劑。使殘留物溶於M e Ο Η (1毫升）中且添加無水 Et2〇(20毫升）。離心收集固體。獲得標題化合物（16〇毫 克，42%)之黃色固體。 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.87-190 (m5 2Η)5 1.99-2.03 (m5 2Η), 2.38 (s, 3Η)? 3.09-3.14 (m5 2Η)5 3.56-3.60 (m，4Η)，4·33 (t，J=4.8 Ηζ，2Η)，6·59 (dd，J=8.0 Ηζ，
Hz, 1H), 7.21 (t, t/= 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J==^8.4 Hz 2H) 7.58-7.60 (m，1H)，7.80 (t，风8 Hz，1H)，7.85 (dd，风3 Hz，J=2.2 Hz，1H)，7.97 (d，J=2.0 Hz，1H)，7·99 (s，ih) 8·31 (d，>8·〇 Hz，1H)，8·34 (s，1H)，8.83 (s，2H)，9.70 (s，
1H)，10.48 (s，1H)，10·66 (s，1H)，10.76 (br s，ih)。MS (ES + ): m/z 605.2 (M+H)+。 實例47· 2-氣·Ν_{2_[3·(2_吡咯啶_1_基-乙氧基）_苯基胺 基]-嘧啶-5-基卜5-(3-三氟甲基-苄醯基胺基）_苄醯胺（化合 物XVII)之合成 122339.doc -83- 200819439
XVII 於含中間物1(實例2)(234毫克，0.68毫莫耳）之無水 CH2C12(20毫升）溶液中添加2-氯-4,6-二甲氧基-1，3,5-三嗪 (CDMT，120毫克，0.68毫莫耳）及4-甲基嗎啉（NMM，0.25 毫升，2.27毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌〇·5 h，接著 添加中間物29(實例45)(1 70毫克，0.57毫莫耳）。使混合物 在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NaHCO3(40毫升），且使混合 物攪拌5分鐘。分離有機層且以CH2Cl2(3x20毫升）萃取水 層。合併之有機溶液經脫水（Na2S04)。真空移除溶劑。 使粗製產物經由使用HPLC純化。合併含產物之HPlc溶 離伤且以飽和NaHCO3(50毫升）中和。以EtOAc(2x50毫升） 萃取游離鹼。合併之有機層經脫水（NkSOj。真空移除溶 劑。使游離鹼溶於MeOH(2毫升）中且添加2.0 M HC1(0.3毫 升，0.6¾莫耳）之EhO溶液。使溶液在室溫下攪拌5分鐘接 著移除溶劑。使殘留物溶於Me0H(1毫升）中且添加無水 Et2〇(20毫升）。離心收集固體。獲得標題化合物毫 克，31%)之黃色固體。 !H NMR (500 MHz5 DMSO-d6): δ 1.87-190 (m5 2Η)5 1.98- 2.04 (m，2Η)，3.09-3.16 (m，2Η)，3.57-3.60 (m，4Η)，4 33 (t， >4.8 Hz，2H)，6.59 (dd，J=8.1 Hz，J=2.3 Hz，1H)，7.21 (t， >8·2 Hz，1H)，7.32 (d，J=8.2 Hz，1H)，7·58_7·6〇 (m，1H)， 122339.doc -84 - 200819439 7.61 (s，1H)，7.81 (t，J=7.9 Hz，1H)，7.96 (dd，7=8.9 Hz， J=2.6 Hz，1H)，8.00 (d，J二7·8 Hz，1H)，8.10 (s，1H)，8.31 (d，/=8.0 Hz，1H)，8·34 (s5 1H)，8·81 (s，2H)，9.74 (s，1H)， 10.49 (br s，1H)，10.71 (s，1H)，10.82 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 625.1 (M+H)+。 實例48· 5-(2,2,2-三氟乙醯胺基）-N-(2_(3-(2-(吡咯啶-1-基）乙氧基）苯基胺基）-峨咬-5_基）-2-氣节醯胺（化合物 XVIII)之合成
XVIII 於含5-(2,2,2-三氟乙醯胺基）-2-氯苯曱酸（128毫克，0.48 宅莫耳）之無水CH2C12(20毫升）溶液中添加2-氯-4,6-二曱氧 基-1，3,5-三嗪（CDMT，85毫克，0.48毫莫耳）及4-曱基嗎啉 (NMM ’ 〇·20毫升，ΐ·6毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌 〇·5 h ’接著添加中間物29(實例45)(120毫克，0.40毫莫 耳）。使混合物在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NaHCO3(40毫 升）’且使混合物攪拌5分鐘。分離有機層且以CH2Cl2(3x20 *升）萃取水層。合併之有機溶液經脫水（Na2S04)。真空移 除溶劑。 使粗製產物經由使用HPLC純化。合併含產物之HPLC溶 離份且以飽和NaHC〇3(50毫升）中和。以EtOAc(2x50毫升） 萃取游離鹼。合併之有機層經脫水（Na2S〇4)。真空移除溶 122339.doc -85- 200819439 劑。使游離鹼溶於MeOH(2毫升）中且添加HC1溶液（〇·2毫 升，0.4毫莫耳）之EhO。使溶液在室溫下攪拌5分鐘接著移 除溶劑。使殘留物溶於MeOH(l毫升）中且添加無水Et2〇(2〇 宅升）。離心收集固體。獲得標題化合物之黃色固體（5毫 克，2%)〇 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 1.87-190 (m，2H)，1.98_ 2.04 (m，2H)，3.09-3.14 (m，2H)，3.57-3.60 (m，2H)，4.13 (t， J=5.2 Hz，2H)，4.34 (t，/=4.9 Hz，2H)，6.59 (dd，J=7.9 Hz， •7=2.2 Hz，1H)，7.21 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.34 (d，J=9.6 Hz， 1H)，7.56-7.57 (m，1H)，7.64 (d，/=8.8 Hz，1H)，7·84 (dd， /=8.8 Hz，/=2.6 Hz，1H)，7.96 (d，J=2.5 Hz，1H)，8.80 (s， 2H)，9.73 (s，1H)，10.76 (s，1H)，11.02 (br s，1H)，11.71 (s， 1H)。MS (ES + ): w/z 549.1 (M+H)+。 實例49· Ν-(2_(3-(2·(α比咯啶-1_基）乙氧基）苯基胺基）嘧 啶-5-基）-5-胺基-2-甲基苄醯胺（中間物3〇)之合成
於含2-甲基-5-硝基苯曱酸（〇·93克，5_13毫莫耳）之無水 CH2C12(50毫升）溶液中添加2·氯_4,6_二甲氧基-l，3,5-三嗪 (CDMT’ 0.9克，5.13毫莫耳）及4-甲基嗎啉（NMM，1.54毫 升’ 14毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌〇5 h，接著添加 中間物29(實例45)( 1.02克，3.42毫莫耳）。使混合物在室溫 122339.doc -86- 200819439 下攪拌隔夜。添加飽和NaHC〇3(40毫升），且使混合物攪拌 5分鐘。分離有機層且以CH2C12(3X20毫升）萃取水層。合併 之有機溶液經脫水（NaJO4)。真空移除溶劑。 粗製物質經快速管柱（sicvc^ci2，接著CH2Cl2:Me〇H: ΝΗ3·Η2〇=100:10:1)進一步純化。使所得黃色固體溶於 MeOH(200毫升）中且通入Ar氣體2分鐘，接著添加i〇% pd_ c。使混合物在室溫下氫化！ h。過濾觸媒且以Me〇H洗 真二丨辰細濾液。獲得所需產物之黃色固體（1.3 $克， 92%) 〇 實例50· 5-(2,2,2·三氟乙醯胺基）_n-(2_(3_(2_(吡咯啶-j- 基）乙氧基）苯基胺基）鳴咬-5-基）_2_甲基节酿胺（化合物 XIX)之合成
义 F3C K
XIX 於含中間物30(實例49)(140毫克，0.32毫莫耳）之無水 CH2C12(20毫升）溶液中添加三氟乙酸酐（〇〇45毫升，〇32毫 莫耳）。使混合物在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NaHc〇3(4〇 毫升）且使混合物攪拌5分鐘。分離有機層且以ch2C12(3x20 毫升）萃取水層。合併之有機溶液經脫水（Na2S〇4)。真空移 除溶劑。使粗製產物經由使用HPLC純化。 合併含產物之HPLC溶離份且以飽和NaHC〇3(5〇毫升）中 和。以EtOAc(2x50毫升）萃取游離鹼。合併之有機層經脫 122339.doc -87 - 200819439 水（NkSO4)。真空移除溶劑。使游離鹼溶於Me〇H(2毫升） 中，且添加2.0 M HC1(0.2毫升，0.4毫莫耳）之扮2〇溶液。 使溶液在室溫下攪拌5分鐘接著移除溶劑。使殘留物溶於 Me〇H(1毫升）中且添加無水扮2〇(2〇毫升）。離心收集固 體。獲得標題化合物之黃色固體（175毫克，1〇%)。 / JH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-190 (m, 2Η), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.09-3.14 (m> 2U), 3.56-3.60 (m, 4H), 4.33 (t, J=4.8 Hz, 2H), 6.59 (dd, /=8.2 Hz, /=2.2 Hz, 1H), 7.21 (t, /=8.i Hz, 1H), 7.33 (dj /=8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, lH)s 7.69 (dd, /=8.0 Hz, /=2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, lH)s 8.81 (s, 2H), 9.70 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 10.74 (br s, 1H), n.44 (s5 1H) 〇 MS (ES + ): m/z 529.2 (M+H)+。 實例51· 2,4,6-三氟_N-(4_甲基_3_{Μ3·(2·响咯啶小基· 乙氧基）_苯基胺基】-峨咬-5-基胺基甲酿基}苯基）节酿胺 (化合物XX)之合成
XX 於含中間物3〇(實例49)⑴〇毫克，0.25毫莫耳）之無水 CH2C12(20毫升）溶液中添加2,4,6_三氣节醯氣⑼毫克， 0.25毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌隔夜。添加飽和 NaHC〇3(4()毫升）且使混合物攪拌5分鐘。分離有機層且以 122339.doc -88- 200819439 CH2Ch(3x20毫升）萃取水層。合併之有機溶液經脫水 (Na2S04)。真空移除溶劑。使粗.製產物經由使用HpLc純 化。 合併含產物之HPLC溶離份且以飽和NaHC〇3(5〇亳升）中 和。以EtOAc(2x50毫升）萃取游離鹼。合併之有機層經脫 水（NaJO4)。真空移除溶劑。使游離鹼溶於Me〇H(2毫升） 中，且添加2.0 M HC1(0.2毫升，0.4毫莫耳）之Et20溶液。 使溶液在室溫下攪拌5分鐘接著移除溶劑。使殘留物溶於 MeOH(l毫升）中且添加無水Et2O(20毫升）。離心收集固 體。獲得標題化合物之黃色固體（8毫克，5%)。 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-190 (m? 2Η)? 1.98-2.04 (m，2Η)，2·37 (s，3Η)，3.08-3.13 (m，2Η)，3.56-3.60 (m，4H)，4.32 (t，/=4.7 Hz，2H)，6.59 (dd，/=8.2 Hz，/=2.2 Hz，1H)，7.21 (t，/=8.1 Hz，1H)，7·32 (d，/=8.7 Hz，2H)， 7.38-7.41 (m，2H)，7.58-7.59 (m，1H)，7.64 (dd，J=8.3 Hz， /=2·2 Hz，1H)，7.88 (d，J=2.1 Hz，1H)，8.81 (s，2H)，9.70 (s，1H)，10.47 (s，1H)，10.56 (br s，1H)，10.97 (s，1H) 〇 MS (ES + ): m/z 591.3 (M+H)+。 實例52· 2-氣-N-{2_[3-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）_苯基胺 基】·嘧啶-5-基}_4-(3-三氟甲基-苄醯基胺基）-苄醯胺（化合 物XXI)之合成 122339.doc -89 - 200819439
0、入!1人八5〜以 XXI 〇 於3 二氟甲基）苄醯胺基）-2-氯苯甲酸（200毫克， 〇·58毫莫耳）之無水CH2Cl2(2〇毫升）溶液中添加2_氯_4，卜二 甲氧基-1，3,5·三嗪（CDMT，1〇2毫克，〇·58毫莫耳）及4_甲 基嗎琳（ΝΜΜ，〇·17毫升，152毫莫耳）。使混合物在室溫 下攪拌0.5 h，接著添加中間物29(實例45)(124毫克，〇·38 毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌隔夜。添加飽和 NaHC〇3(40毫升）且使混合物攪拌5分鐘。分離有機層且以 CH2C12(3 X 20宅升）萃取水層。合併之有機溶液經脫水 (Na2S〇4)。真空移除溶劑。使粗製產物經由使用HPLC純 化。 合併含產物之HPLC溶離份且以飽和NaHC〇3(5〇毫升）中 和。以EtOAc(2x50毫升）萃取游離鹼。合併之有機層經脫 水（NadCU)。真空移除溶劑。使游離鹼溶於Me〇H(2毫升） 中，且添加2.0 M HC1(0.3毫升，〇·6毫莫耳）之Et20溶液。 使溶液在室溫下攪拌5分鐘接著移除溶劑。使殘留物溶於 MeOH(l毫升）中且添加無水Et2〇(2〇毫升）。離心收集固 體。獲得標題化合物之黃色固體（14毫克，6%)。 lU NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-190 (m? 2Η)? 1.98- 2.04 (m，2Η)，3.09-3.16 (m，2Η)，3.57-3.60 (m，4Η)，4.33 (t， J=4.8 Hz，2H)，6.59 (dd，J=8.1 Hz，/=2.3 Hz，1H)，7··21 (t， 122339.doc -90- 200819439 /=8.2 Hz，1H)，7.32 (d，/=8.2 Ηζ，1Η)，7·57 (s，1H)，7.67 (d，J=8.2 Hz，1H)， 7.81 (t, J=7.6 Hz, 1H)5 7.90 (d3 J=7.6
Hz，1H)，8.00 (d，Hz，1H)，8.12 (d，J=l_2 Hz，1H)， 8.34-8.36 (m，2H)，8.82 (s，2H)，9·72 (s，1H)，10.64 (s5 1H)， 10.90 (br s，1H)，10.94 (s，1H)。MS (ES+): m/z 625.1 (M+H)+。 實例53· N-(3_(2-(3-(2-(^b咯啶·1_基）乙氧基）苯基胺基） 續咬-5-基胺基）-4 -甲基苯基）-3-(三氟甲基）节醯胺（化合物 XXII)之合成
XXII 於含中間物30(實例49)(1 54毫克，0.36毫莫耳）之無水 CH2Ch(20毫升）溶液中添加苄醯氯（7〇·7毫克，〇·39毫莫 耳）。使心合物在至溫下擾摔隔夜。添加飽和NaHC03(40毫 升）且使混合物攪拌5分鐘。分離有機層且以ch2C12(3x20毫 升）萃取水層。合併之有機溶液經脫水（Na2S〇4)。真空移除 溶劑。使粗製產物經由使用HPLC純化。 合併含產物之HPLC溶離份且以飽和NaHC〇3(5〇毫升）中 和。以Et〇Ac(2x50毫升）萃取游離鹼。合併之有機層經脫 水（NazSCU)。真空移除溶劑。使游離鹼溶於毫升） 中，且添加2·0 M HC1(0.2毫升，0·4毫莫耳）之队〇溶液。 使/合液在Jl 下攪拌5分鐘接著移除溶劑。f⑨留物溶於 122339.doc -91- 200819439
MeOH(l毫升）中且添加無水Et2O(20毫升）。離心收集固 體。獲得標題化合物（11.3毫克，6%)之黃色固體。 NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.87-190 (m? 2Η)? 1.98-2·04 (m，2Η)，2·37 (s5 3Η)，3·08·3·13 (m，2Η)，3.56-3.60 (m，4Η)，4.33 (t，J=4.7 Ηζ，2Η)，6·59 (dd，/=8.1 Ηζ，/=2.0 Hz，1H)，7·21 (t，/=8.1 Hz，1H)，7.29-7.33 (m，2H)，7·52_ 7.62 (m，5H)，7.81 (dd，J=8.3 Hz，J=2.2 Hz，1H)，7·97·8·01 (m，3H)，8.83 (s，2H)，9·70 (s，1H)，10.41 (s，1H)，10.46 (s， 1H)，10.73 (br s，1H)。MS (ES + ): m/z 537.2 (M+H)+ 〇 實例54· l-(3_(2_(3_(2_(吡咯啶4-基）乙氧基）苯基胺基）喷 啶-5-基胺基甲醯基）-4-甲基苯基）-3-(3-(三氟甲基）苯基）尿 素（化合物XXIII)之合成
XXIII 於含中間物30(實例49)(234毫克，0.54毫莫耳）之無水 CH2C12(20毫升）溶液中添加丨_(三氟甲基）_3_異氰酸酯基苯 (113¾克，0.60¾莫耳）。使混合物在室溫下攪拌2 h。添 加飽和NaHC〇3(40毫升）且使混合物攪拌5分鐘。分離有機 層且以CH2C12(3x20毫升）萃取水層。合併之有機溶液經脫 水（NajO4)。真空移除溶劑。使粗製產物經由使用Ηριχ 純化。 合併含產物之HPLC溶離份且以飽和NaHC〇3(5〇毫升）中 122339.doc -92- 200819439 和。以EtOAc(2x5〇t升）萃取游離驗。合併之有機層經脫 水（NadCU)。真空移除溶劑。使游離鹼溶於Me〇H(2毫升) 中且添加2.0 M HC1(0.3毫升，〇·6毫莫耳）之扮20溶液。使 /谷液在至溫下攪;拌5分鐘接著移除溶劑。使殘留物溶於 MeOH(l毫升）中且添加無水价2〇(2〇毫升）。離心收集固 體。獲付才示通化合物XXIII (I5毫克，4%)之黃色固體。 NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-191 (m, 2Η), 1.98- / \
2·04 (m，2Η)，2.33 (s，3Η)，3.08-3.14 (m，2Η)，3.56-3.60 (m，4H)，4·31 (t，J=4.8 Hz，2H)，6.59 (dd，/=8.1 Hz，
Hz，1H)，7.19-7.24 (m，2H)，7.30 (d，/=7.9 Hz，2H)，7·44 (dd5 J=8.3 Hz, J=2.3 Hz, 1H)5 7.51 (t3 J=7.8 Hz, 1H)5 7.57 (d, J-8.7 Hz，1H)，7.62-7.63 (m，1H)，7.67 (d，/=2.2 Hz， 1H)，8.02 (s，1H)，8.82 (s，2H)，9.43 (s，1H)，9.70 (s，1H)， 9.71 (s，1H)，10.29 (br s，1H)，10.42 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 620.4 (M+H)+。 實例55· 2-甲基·Ν_[2-(吡啶-3-基胺基）_嘧啶-5-基】_5-(3-三氟甲基-苄醯基胺基 >苄醯胺（化合物χχιν)之合成
XXIV 於含中間物3(實例5)(186·5毫克，〇·58毫莫耳）之無水 CH2Cl2(20毫升）溶液中添加2-氯·4,6-二甲氧基-1，3,5-三嗪 (CDMT ’ 101·3毫克，0.58毫莫耳）及4-甲基嗎啉（ΝΜΜ， 122339.doc -93- 200819439 0.21毫升，1.9毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌〇.5 h，接 著添加中間物9(實例15)(90毫克，0.48毫莫耳）。使混合物 在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NaHCO3(40毫升）且使混合物 攪拌5分鐘。分離有機層且以ch2C12(3x20毫升）萃取水層。 合併之有機溶液經脫水（Na2S04)。真空移除溶劑。使粗製 產物經由使用HPLC純化。 合併含產物之HPLC溶離份且以飽和NaHCO3(50毫升）中 和。以EtOAc(2x50毫升）萃取游離鹼。合併之有機層經脫 水（Na2S〇4)。真空移除溶劑。使游離鹼溶於MeOH(2毫升） 中，且添加2·0 M HC1(0.25毫升，0.5毫莫耳）之Et20溶液。 使溶液在室溫下攪拌5分鐘接著移除溶劑。使殘留物溶於 MeOH(l毫升）中且添加無水Et2〇(20毫升）。離心收集固 體。獲得標題化合物之黃色固體（54.5毫克，21%)。 lH NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 2.39 (s5 3Η)5 7.34 (d5 J=8.5 Ηζ，1Η)，7.80 (t，/=7.8 Ηζ，1Η)，7·84 (dd，J=8.3 Ηζ， J=2.3 Hz，1H)，7.89-7.92 (m，1H)，7.98 (s，1H)，7.99 (d， J=2.1 Hz，1H)，8.30 (d，J=8_0 Hz，1H)，8.33 (s，1H)，8·44 (d，Hz，1H)，8.62 (dd，J=8.7 Hz，Hz，1H)，8·98 (s，2H)，9.32 (d，J=2.4 Hz，1H)，10.63 (s，1H)，10.65 (d， 1·7 Hz, 1H)。MS (ES + ): m/z 493.1 (M+H)+ o 實例56· 2-氣-N-[2-(吡啶-3-基胺基）-嘧啶-5-基]-5-(3-三 氟甲基·苄醯基胺基）_苄醯胺（化合物XXV)之合成 122339.doc -94- 200819439 F3c
〇
XXV
\ 於含中間物丨（實例2)(463毫克，134 CH2Cl2(4。毫升)溶液中添加一二甲氧 (古CDMT，咖毫克’⑶毫莫耳）及4_甲基嗎琳（nmm，〇5 宅升，4.5¾莫耳)。使混合物在室溫下攪拌ο」匕，接著添 加中間物9(實例15)(210毫克，K12毫莫耳）。使混合物在 室溫下攪拌隔夜。添加飽和NaHC〇3(80毫升）且使混合物攪 拌5分鐘。分離有機層且以CH2C12(3x2〇毫升）萃取水層。合 併之有機溶液經脫水（NajO4)。真空移除溶劑。使粗製產 物經由使用HPLC純化。 合併含產物之HPLC溶離份且以飽*NaHC〇3(5〇毫升）中 和。以EtOAc(2x50毫升）萃取游離鹼。合併之有機層經脫 水（Na2S〇4)。真空移除溶劑。使游離鹼溶於MeOH(2毫升） 中且添加2·0 M HC1(0.6毫升，1.2毫莫耳）之EhO溶液。使 溶液在室溫下攪拌5分鐘接著移除溶劑。使殘留物溶於 MeOH(l毫升）中且添加無水扮2〇(2〇毫升）。離心收集固 體。獲得標題化合物之黃色固體（65毫克，11%)。 ]H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d5 /=8.8 Ηζ5 1Η)5 7·81 (t，/=7.8 Ηζ，1Η)，7.96-8.01 (m，3Η)，8·12 (d，/=：2·5 Ηζ，1Η)，8·31 (d，/=8.0 Ηζ，1Η)，8.34 (s，1Η)，8·47 (d， >5.2 Ηζ，1Η)，8·67 (d，J=7.1 Ηζ，1Η)，8.98 (s，2Η)，9·36
(s，1Η)，10.74 (s，1Η)，1〇·85 (s，1Η)，10.92 (s，1Η)。MS 122339.doc -95- 200819439 (ES+): m/z 513.1 (Μ+Η)+ 〇 實例57· 5-胺基-2-曱基-N-(2-(吡啶-3-基胺基）嘧啶基） 苄醯胺（中間物31)之合成
於含2 -甲基-5-石肖基苯曱酸（1.05克，5.77毫莫耳）之無水 CH2C12(50毫升）溶液中添加2_氯_4,6_二甲氧基],3,5-三嗪 (CDMT，0·9 克， 5.13毫莫耳）及4_甲基嗎啉（Νμμ，1.54毫 升，14毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌〇·5 h，接著添加 中間物9(實例15)(0·9克，4·8毫莫耳）。使混合物在室溫下 攪拌隔夜。添加飽和NaHC〇3(40毫升）且使混合物攪拌5分 鐘。分離有機層且以CH2C12(3X20毫升）萃取水層。合併之 有機溶液經脫水（NazSCU)。真空移除溶劑。 粗製產物經快速管柱（Si02/CH2C12，接著CH2Cl2:MeOH: ΝΗ3·Η2〇= 1〇〇: 1〇:1)純化。使所得黃色固體溶於Me〇H(200 宅升）中且通入Ar氣體2分鐘，接著添加阮尼Ni。使混合物 在室溫下氫化1 h。過濾觸媒且以MeOH洗滌。真空濃縮濾 液。獲得所需產物之黃色固體〇·24克，81。/〇)。 實例58· 1_(3-(2-(α比咬-3_基胺基）喊咬-5-基胺基甲酿基）-甲基苯基(三氟甲基）苯基）尿素（化合物XXVI)之 合成 122339.doc -96 - 200819439 f3c
XXVI 於含中間物31(實例57)(91毫克，〇·28毫莫耳）之無水 CH2CM2(20毫升）溶液中添加卜（三氟甲基）_3_異氛酸醋基苯 (63.8¾克，0.34毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌2匕。添 加飽和NaHC〇3(40毫升）且使混合物攪拌5分鐘。分離有機 ( 層且以CH2C12(3X20毫升）萃取水層。合併之有機溶液經脫 水（NhSO4)。真空移除溶劑。使粗製產物經由使用HpLc 純化。 ό併§產物之HPLC溶離份且以飽和NaHC〇3(50毫升）中 和。以EtOAc(2x50毫升）萃取游離鹼。合併之有機層經脫 水（NajO4)。真空移除溶劑。使游離鹼溶於Me〇H(2毫升） 中’且添加2·0 M HC1(0.3毫升，0.6毫莫耳）之Et20溶液。 使溶液在室溫下攪拌5分鐘接著移除溶劑。使殘留物溶於 I MeOH(l毫升）中且添加無水扮2〇(2〇毫升）。以離心收集固 體。獲得標題化合物之黃色固體（12毫克，8%)。 NMR (500 MHz? DMSO-d6)： δ 2.33 (s5 3H)5 7.24 (d5 /=8.4 Hz，1H)，7.29 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.45 (dd，J=8.3 Hz， J=2.3 Hz，1H)，7.50 (t，/=7.9 Hz，1H)，7.57 (d，J=8.9 Hz， 1H)，7.70 (d，/=2.2 Hz，1H)，7.94-7.97 (m，1H)，8.02 (s， 1H)，8.46 (d，J=5.3 Hz，1H)，8.65 (d，J=7.4 Hz，1H)，8.98 (s，2H)，9.36 (s，1H)，9.53 (s，1H)，9.82 (s，1H)，10.62 (br s， 1H)，10.68 (s，1H)。MS (ES+): m/z 508.1 (M+H)+ 〇 122339.doc -97- 200819439 實例59· 2-氯-5-(3-(3-(三氟甲基）苯基）脲基）苯甲酸（中間 物32)之合成
32 於含5-胺基-2-氣苯曱酸（0·86克，5毫莫耳）之無水 CH2C12(40毫升）溶液中添加1-(三氟甲基）_3_異氰酸醋基苯 (1·03克，5.5毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌隔夜。添加 飽和NaHC〇3(4〇毫升）且使混合物攪拌5分鐘。分離有機層 且以CH2C12(3x20^升）萃取水層。合併之有機溶液經脫水 (NazSO4)。真空移除溶劑。獲得標題化合物之白色固體 (1.68克，94%)。 實例60· 1-(3-(2-(响咬_3·基胺基）嘯咬基胺基甲酿基）_ 4·氣本基）-3-(3-(二氟甲基）苯基）尿素（化合物XX VH)之 合成
XXVII 於含中間物32(實例59)(260毫克，〇·72毫莫耳）之無水 CH2C12(20毫升）溶液中添加2-氯_4,6-二甲氧基Ί5·三嗪 (CDMT，127毫克，〇·72毫莫耳）及4_甲基嗎啉（NMM，〇29 耄升，2.64毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌〇·5 h，接著 添加中間物9(實例15)(123.3毫克，〇·66毫莫耳）。使混合物 122339.doc -98- 200819439 在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NaHC〇3(4〇毫升）且使混合物 攪拌5分鐘。分離有機層且以CH2Ch(3X20毫升）萃取水層。 合併之有機溶液經脫水（NhSO4)。真空移除溶劑。使粗製 產物經由使用HPLC純化。 石併3產物之HPLC溶離份且以飽和NaHC〇3(5〇毫升）中 和。以Et〇Ac(2X50毫升）萃取游離鹼。合併之有機層經脫 尺（2S〇4)真二移除洛劑。使游離驗溶於MeOH(2毫升） 中且添加2·0 M HC1(0.35毫升，〇·7毫莫耳）之价2〇溶液。使 溶液在室溫下攪拌5分鐘接著移除溶劑。使殘留物溶於 MeOH(l毫升）中且添加無水玢2〇(2〇毫升）。以離心收集固 體。獲得標題化合物之黃色固體（88毫克，23%)。 ]H NMR (500 MHz5 DMSO-d,)： δ 7.31 (d5 /=7.9 Hz, 1H)5 7.47 7.57 (m，4H)，7.81 (d，J=2.6 Hz，1H)，7.99-8.01 (m， 2H)，8·48 (d，J=5.4 Hz，1H)，8.67-8.69 (m，1H)，8·97 (s， 2H)，9.39 (d，风4 Hz，1H)，9.82 (s，1H)，9.86 (s，1H)， 10.76 (s5 1H)5 10.86 (s? 1H) 〇 MS (ES + ): m/z 528.0 (M+H)+ 〇 實例61· l-(3-(2-(4-(2-(吡咯啶_le基）乙氧基）苯基胺基）嘧 啶_5_基胺基甲醯基卜‘氣苯基）-3-(3_(三氟甲基）苯基）尿素 (化合物XXVIII)之合成
122339.doc -99- 200819439 於含中間物32(實例59)(153毫克，0.43毫莫耳）之無水 CH2C12(20毫升）溶液中添加2-氯-4,6-二甲氧基·ι，3,5_三嗓 (CDMT，75.5毫克，0.43毫莫耳）及4-曱基嗎啉（ΝΜΜ， 〇·38毫升，3.44毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌〇·5 h，接 著添加中間物25(實例33)( 120毫克，0.36毫莫耳）。使混合 物在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NaHC〇3(40毫升）且使混合 物擾拌5分鐘。分離有機層且以CH2Cl2(3x20毫升）萃取水 層。合併之有機溶液經脫水（NkSO4)。真空移除溶劑。使 粗製產物經由使用HPLC純化。 合併含產物之HPLC溶離份且以飽和NaHC〇3(50毫升）中 和。以EtOAc(2x50毫升）萃取游離鹼。合併之有機層經脫 水（NadO4)。真空移除溶劑。使游離驗溶於MeOH(2毫升） 中且添加2.0 M HC1(0.2毫升，0.4毫莫耳）之EhO溶液。使 /谷液在至溫下擾拌5分鐘接著移除溶劑。使殘留物溶於 MeOH(l毫升）中且添加無水扮2〇(2〇毫升）。離心收集固 體。獲得標題化合物之黃色固體（38毫克，16%)。 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.87-190 (m, 2Η), 1.98-
2.04 (m，2Η)，3.09-3.13 (m，2Η)，3.57-3.60 (m，4Η)，4·3〇 (t， J=4.9 Hz，2H)，6.96 (d5 J=9.0 Hz，2H)，7.31 (d，《7=8.2 Hz， 1H)，7.47-7.60 (m，4H)，7.66 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.77 (d， /=2.5 Hz，1H)，8.01 (s，ih)，8.74 (s，2H)，9.54 (s，1H)，9.85 (s，1H)，9.91 (s，1H)，10.52 (br s，1H)，10.58 (s，1H)。MS (ES+): m/z 640.2 (M+H)、 實例62· N-(3-溴-4-甲基苯基）_3·(三氟甲基）节醯胺（中間 122339.doc -100- 200819439 物33)之合成
cf3 33 於含3-溴-‘甲基苯胺（〇 82克，4.4毫莫耳）之無水 CH2Cl2(40毫升）溶液中添加3-(三氟甲基）苄醯氯（0.72毫 升4.85宅莫耳）及三乙胺（2.5毫升，1.76¾莫耳）。使混合 物在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NaHC〇3(40毫升）且使混合 物攪拌5分鐘。分離有機層且以CH2C12(3x20毫升）萃取水 層。合併之有機溶液經脫水（NazSCU)。真空移除溶劑。獲 得標題化合物之黃色固體（148克，94%)。 實例63· N-(3-(2-(3-(2-(吨咯啶-1-基）乙氧基）苯基胺基） 嘧啶_5_基胺基）_扣甲基苯基）-3-(三氟甲基）苄醯胺（化合物 XXIX)之合成
於含中間物33(實例62)(191毫克，0.53毫莫耳）之無水 1，4-二嚼燒（30毫升）溶液中添加中間物29(實例45)(160毫 克，0.53毫莫耳）、Cs2C〇3(7〇〇毫克，213毫莫耳）、 Pd2(dba)3(5〇毫克，0.05毫莫耳）及4,5-雙二笨基膦_9,9_二甲 基氧雜蒽（93毫克，〇·ΐ6毫莫耳）。使懸浮液在氬氣中回流 122339.doc -101 - 200819439 加熱4 h。過濾固體且以EtOAc洗務。以鹽水（1 x loo毫升） 洗滌濾液且以EtOAc (3x50毫升）萃取水相。合併之有機溶 液經脫水（Na2S〇4)且濃縮直到1 〇毫升剩餘之溶液為止，接 著添加己烧（100毫升）。使混合物經超音波2分鐘。過濾、收 集固體且以己烷洗滌。使粗製產物經由使用HPLC純化。 合併含產物之HPLC溶離份且以飽和NaHC〇3(50毫升）中 和。以EtOAc(2x50毫升）萃取游離鹼。合併之有機層經脫 水（NazSO4)。真空移除溶劑。使游離鹼溶於Me〇H(2毫升） 中且添加2.0 M HC1(0.3毫升，0.6毫莫耳）之Et20溶液。使 溶液在室溫下攪拌5分鐘接著移除溶劑。使殘留物溶於 MeOH(l毫升）中且添加無水玢2〇(2〇毫升）。離心收集固 體。獲得標題化合物之黃色固體（118毫克，3 6%)。 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.86-189 (m5 2Η)5 1.97- 2·〇3 (m，2Η)，2.23 (s，3Η)，3·07_3·11 (m，2Η)，3·56·3·59 (m，4Η)，4·31 (t，J=4.8 Ηζ，2Η)，6.56 (dd，J=8.2 Ηζ，J=2.3 Hz，1H)，7·10 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.20 (t，/=8.2 Hz，1H)， 7.26 (dd，J=8.1 Hz，J=1.9 Hz，1H)，7.35 (dd，J=6.1 Hz， J一 1.6 Hz，2H)，7.55 (t，/=2.2 Hz，1H)，7.74 (t，J=7.7 Hz， 1H)，7.92 (d，J=7.8 Hz，1H)，8.20 (s，1H)，8.21 (s，1H)，8.38 (s，2H)，9.54 (s，1H)，10.28 (s，1H)，10.55 (br s，1H)。MS (ES + ): m/z 577.3 (M+H)+。 實例64· N-(2_(3-(2-(n比咯啶-1-基）乙氧基）苯基胺基）嘧 啶-5-基）-5-(異喹啉-1-基胺基）-2-甲基苄醯胺（化合物χχχ) 之合成 122339.doc -102- 200819439
XXX 於含中間物30(實例49)(116毫克，〇·27毫莫耳）之無水 Μ-二噁烷（30毫升）溶液中添加卜氣異喹啉（48毫克，〇.3〇 毫莫耳）、Cs2C03(365 毫克，1·12毫莫耳）、Pd2(dba)3(2^ 克，0.027毫莫耳）及4,5_雙二苯基膦_9,9_二甲基氧雜蒽（49 毫克’ 0.084毫莫耳）。使懸浮液在Ar中回流加熱* h。過濾 固體且以EtOAc洗滌。以鹽水（ΐχίοο毫升）洗滌濾液且以 EtOAC(3x50毫升）萃取水相。合併之有機溶液經脫水 (NadO4)且濃縮直到剩餘1〇毫升溶液為止，接著添加己烷 (100毫升）。使混合物經超音波2分鐘。過濾收集固體且以 己烧洗滌。使粗製產物經由使用HPLC純化。 合併含產物之HPLC溶離份且真空移除溶劑。使殘留物 溶於MeOH( 1耄升）中，且添加無水Et2O(20毫升）。離心收 集固體。獲得標題化合物之黃色固體（8.6毫克，5%)。 lH NMR (500 MHz, DMS0-d6)： δ 1.86-190 (m, 2Η)5 2.01-2.05 (m，2Η)，2.47 (s，3Η)，3.12-3.17 (m，2Η)，3·58-3·63 (m，4H)，4.27 (t，J=4.6 Hz，2H)，6.59 (dd，J=8.3 Hz，J=2.4 Hz，1H)，7.22 (t，J=8.2 Hz，1H)，7.34 (d，J=8.1 Hz，1H)， 7.47 (br s，1H)，7·57 (s，1H)，7·73 (br s，2H)，7.82-7.87 (m， 2H)，7.99 (br s，2H)，8.69 (d，J=7.6 Hz，1H)，8.81 (s，2H)， 9.71 (s，1H)，9.73 (br s，1H)，10·40 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 122339.doc -103- 200819439 560.3 (M+H)、 實例65· Ν-(2_(3·(2_(吡咯啶-1-基）乙氧基）苯基胺基）嘧 啶-5·基）-5-溴_2_氣苄醯胺（中間物34)之合成
Η 34 於含5-溴_2_氯笨甲酸（86毫克，〇·36毫莫耳）之無水 CH2C12(20毫升）溶液中添加2-氯_4,6_二甲氧基·丨，3,5_三嗪 (CDMT，64毫克，〇·36毫莫耳）及4_甲基嗎啉（NMM，〇15 毫升’ 1·32毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌〇·5 h，接著 添加中間物29(實例45)(106毫克，0.33毫莫耳）。使混合物 在至>jhl下擾拌隔夜。添加飽和NaHC〇3(40毫升）且使混合物 攪拌5分鐘。分離有機層且以CH2C12(3x2〇毫升）萃取水層。 合併之有機溶液經脫水（NazSO4)。真空移除溶劑。粗製產 物未經進一步純化用於下一步驟。 實例66· N-(2-(3-(2_(峨咯啶-1-基）乙氧基）苯基胺基）嘧 咬_5_基）-2_氣-5-(«比淀-2-基胺基）苄醯胺（化合物XXXI)之 合成
XXXI 於含中間物34(實例65)(0·33毫莫耳）之無水1,4-二噁烧 122339.doc -104- 200819439 (30宅升）溶液中添加2-胺基吡啶（37 3毫克，〇·4〇毫莫耳）、 Cs2CO3(430 毫克 ’ 1.32 毫莫耳）、Pd2(dba) 3(30.2 毫克， 〇·〇33毫莫耳）及4,5-雙二苯基膦_9,9-二曱基氧雜蒽（58毫 克，0.10¾莫耳）。使懸浮液在氬氣中回流加熱4 h。過濾 固體且以EtOAc洗滌。以鹽水（lxl〇〇毫升）洗滌濾液，且以 Et〇Ac(3x50毫升）萃取水相。合併之有機溶液經脫水 (NkSCU)且濃縮直到剩餘10毫升溶液為止，接著添加己烷 (100¾升）。使混合物經超音波2分鐘。過濾收集固體且以 己烧洗滌。使粗製產物經由使用HPLC純化。 合併含產物之HPLC溶離份且以飽*NaHC〇3(50毫升）中 和。以EtOAc(2x50毫升）萃取游離鹼。合併之有機層經脫 水（NazSCU)。真空移除溶劑。使游離鹼溶於Me〇H(2毫升） 中且添加2.0 M HC1(0.2毫升，〇·4毫莫耳）之Et20溶液。使 溶液在室溫下攪拌5分鐘接著移除溶劑。使殘留物溶於 MeOH(l毫升）中且添加無水Et2〇(2〇毫升）。離心收集固 體。獲得標題化合物之黃色固體（31 _6毫克，17%)。 ]H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.86-190 (m, 2Η)5 2.01- 2_05 (m，2Η)，2.47 (s，3Η)，3·12·3·17 (m，2Η)，3.58-3.63 (m，4Η)，4.27 (t，J=4.6 Ηζ，2Η)，6.59 (dd，J=8.0 Ηζ，
Hz，1H)，6.93 (t，J=6.2 Hz，1H)，7.08 (d，J=8.2 Hz，1H)， 7.22 (t，J=8.2 Hz，1H)，7·31 (d5 J=8.0 Hz，1H)，7·53 (d， /=8.7 Hz，1H)，7.59 (t，J=2.1 Hz，1H)，7.70 (d，J=6.5 Hz， 1H)，7·80 (br s，1H)，7.95 (d，Hz，1H)，8.16 (d，/=6.5 Hz，1H)，8.84 (s，2H)，9.73 (s，1H)，10.49 (br s，1H)，10.80 122339.doc -105 - 200819439 (S，1H)。MS (ES + ): m/z 530.2 (M+H)+ 〇 實例67· 4·溴-N-(2-吡咯啶-l-基·乙基卜苄醯胺（中間物35) 之合成
35 於含4-溴苯甲酸（5克，24.8毫莫耳）之二氯甲烷（125毫升） f 中添加亞硫醯氣（18·15毫升，248.7毫莫耳），接著添加 DMF( 1毫升）。使反應混合物回流加熱5 h直到未發現氣體 釋出為止。減壓蒸發揮發物，且將殘留物置於己烷-乙酸 乙酯（200毫升，3:1)中。使漿料經過小的矽膠柱過濾且蒸 發。獲得粗製氯化物之黃色糖漿，最後變成固體（4·47克， 82%)。在0°c下於含醯氣（2〇克，911毫莫耳）之二氣甲烷 (50毫升）中添加三乙胺（6.35毫升，45.55毫莫耳）及吡咯咬 乙基胺（1.15毫升，9.11毫莫耳），且升溫至室溫。 C, 在室溫下攪拌16 h後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶 液（30耄升）終止反應。分離有機層，且再度以二氯甲烷 (1〇〇毫升）萃取水層。分離合併之有機相，經脫水 (MgSCU) ’經矽膠柱過濾且減壓移除揮發物，獲得白色固 體（2·4克，89%)。 實例68· 4_(5-胺基-嘧啶-2-基胺基）-Ν·(2·吡咯咬_；^基_乙 基）-苄醯胺（中間物36)之合成 122339.doc 200819439
36 使含2-胺基-5-硝基喷咬（140毫克，1·〇毫莫耳）、44(297 毫克，1.0毫莫耳）、Pd2(dba)3 (9.0毫克，0.01毫莫耳）、45· 雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（12毫克，0·02毫莫耳）及碳 酸铯（650毫克，2.0毫莫耳）之混合物懸浮於二σ惡烧（丨5毫 升）中且於氬氣中回流加熱15 h。蒸發溶劑且以氯仿-水_鹽 水（50毫升，1:1:1)使殘留物分散。分離氣仿層，經脫水且 蒸發。將殘留物（400毫克）置於曱醇（5〇毫升）中且在 Pd/C(10%，120毫克）上氫化3 h。過濾移除觸媒，且蒸發 溶劑。使用氯仿-甲醇混合物使殘留物結晶，獲得標題化 合物（344毫克，定量）之黃色固體。 實例69· 2-氣·Ν-{2-[4-(2·β比咯啶-^基·乙基胺基甲醢基）_ 苯基胺基]-吨咬-5-基}-5-(3-三氟甲基-节醯基胺基）_节醜胺 (化合物XXXII)之合成
XXXII 於含中間物i(實例2)(52.3毫克，0.15毫莫耳）之DcM(2i 升）溶液中注入草醯氯（3〇微升，0·35毫莫耳）及應叩滴， 崔）使/合液檀拌直到屈清為止（約i 5分鐘）且真空濃縮。 將所得白色固體置於THF(4毫升）中且饋入中間物^(實例 122339.doc •107- 200819439 68)(56.9毫克，〇·18毫莫耳）及TFA(〇丨毫升，〇 7i毫莫 耳）。使反應混合物攪拌16 h且真空濃縮。粗製混合物經 HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽之白色固體（4·5毫 克，4%) 〇 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.85-1.89 (m, 2Η), 1·98-2·07 (m，2Η)，3.02-3.11 (m，4Η)，3.58 (q，/:5.9 Ηζ， 2H)，3.62-3.68 (m，2H)，7.62 (d，/=8.8 Hz，1H)，7.80-7.83 (m，3H)，7.87 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.93 (dd，2.5 Hz， 1H)，8·01 (d，J=7.7 Hz，1H)，8.09 (d，J=2.6 Hz, 1H)，8.28 (d，/=7·8 Hz，1H)，8.32 (s，1H)，8.52 (t，J=5.8 Hz，1H)，8.86 (s，2H)，9.33 (br s，1H)，10.04 (s，1H)，10.73 (s，1H)，10.74 (s，1H)。MS (ES+): m/z 652.1 (M+H)+。 實例70· 2 -甲基·Ν-{2-[4-(2-啦洛咬-1-基·乙基胺基甲酿 基）-本基胺基】咬-5-基}-5-(3-三氟甲基-苄醯基胺基）_苄 醯胺（化合物XXXIII)之合成
XXXIII 於含中間物3(實例5)(52.4毫克，0.15毫莫耳）之dCM(1.5 毫升）溶液中饋入草醯氯（21微升，〇·25毫莫耳）及DMF(1 滴，催化）。使溶液攪拌1 h且真空濃縮。將所得白色固體 置於THF(1.5毫升）中且饋入中間物36(實例68)(50.8毫克， 〇·16毫莫耳）及TFA(65微升，0.46毫莫耳）。使反應混合物 122339.doc • 108 _ 200819439 攪拌16 h且真空濃縮。粗製混合物經HPLC純化，獲得標 題化合物TFA鹽之白色固體（16.2毫克，14%)。 lU NMR (500 MHz5 DMSO-d6)： δ 1.85-1.89 (m? 2Η)5 2.01-2.07 (m，2Η)，2.39 (s，3Η)，3.05-3.11 (m，2Η)，3.58 (q， 7=5.9 Hz，2H)，3.62-3.68 (m，2H)，7.34 (d，/=8.5 Hz，1H)， 7.79-7.88 (m，6H)，7.97 (d，/=2·2 Hz，1H)，7.99 (d，J=8.〇 Hz，1H)，8.29 (d，J=7.9 Hz，1H)，8.32 (s，1H)，8·53 (t，J=5.6
Hz，1H)，8.87 (s，2H)，9.43 (br s，1H)，10.01 (s，1H)，10.50 (s，1H)，10·59 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 632.5 (M+H)+ 〇 實例71· 2-氣-5-(環己烷甲醯胺基）苯甲酸（中間物37)之 合成
於含5-胺基-2-氣苯甲酸（0.34克，2.0毫莫耳）之THF(l〇毫 \ 升）溶液中注入環己烷碳醯氣（0.27毫升，1.7毫莫耳）。使反 應攪拌16 h，再經真空濃縮。使殘留物懸浮於DCM中並過 濾，獲得標題化合物之白色固體（〇·47克，97%)。
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.16-1.30 (m3 3H)? 1.39 (qd，J=12.2 Hz，J=2.5 Hz，2H)，1·64 (br d，J=12.0 Hz，1H)， 1.65-1.81 (m，4H)，2.31 (tt，/=11.6 Hz，J=3.4 Hz，1H)，7.44 (d，J=8.8 Hz，1H)，7·76 (dd, J=8.8 Hz，/=2.6 Hz，1H)，8.11 (d，J=2.6 Hz 1H)，10.08 (s，1H)，13.40 (br s，1H)。MS 122339.doc -109- 200819439 (ES + ): m/z 282.1 (M+H)+。 實例72. N-(2-(4-(2_(。比咯啶-1-基）乙氧基）苯基胺基）嘧 咬基）_2_氣-5-(環己燒甲醯胺基）节醯胺（化合物χχχιν) 之合成
XXXIV ( \ 於含中間物37(實例71)(160¾克，〇·57毫莫耳）之dmf溶 液中饋入ΗΟΒΤ(124毫克，0.91毫莫耳）、HBTU(365毫克， 0.96毫莫耳）、DIEA(0.4毫升，2.3毫莫耳）及中間物25(實例 33)(185·9毫克’ 〇·55毫莫耳）且使之攪拌16 h。濃縮混合物 且以HPLC純化。以NaHCOX水溶液）（1〇毫升）&Et〇Ac(2〇〇 毫升）萃取水性HPLC溶離液（約120毫升）。有機層以鹽水 (20毫升）洗蘇’經脫水㈣叫且真空濃縮。將游離鹼置 於DCM中且添加含過量腦之叫0且真空濃縮溶液獲得 標題化合物之HC1鹽之黃色固體（81毫克，25%)。 *H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ l.14.i.3l (m, 3Η), 1.37-1.47 (m, 2Η), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 4H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.31.2.38 (m? 1Η)? 3.05-3.14 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 5H), 4.29 (t, /=5.1 Hz, 2H)，6.96 (d，/=9.2 Hz，2H)，7.48 (d，J=8 8 Hz，ih)，7 6心 7.68 (m, 3H), 7.95 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.72 (s 2H) 9 53 (s 1H), 10.19 (s, 1H), 10.38 (br s, 1H), l0.54 (s? m) o M§ 122339.doc -110- 200819439 (ES + ): m/z 563·3 (M+H)+。 實例73· N-(2_胺基-嘧啶-5-基）-2-氣-5-(3-三氟甲基-苄醯 基胺基）-苄醯胺（化合物XXXV)之合成
XXXV 於含中間物1(實例2)(380毫克，1.11毫莫耳）之DCM溶液 中饋入CDMT(233毫克，1.33毫莫耳）及NMM(0.3毫升， 2.73毫莫耳）。攪拌1 h後，添加2,5-二胺基嘧啶（121毫克， 1 · 1 0毫莫耳）且使溶液攪拌48 h。濃縮混合物且以HPLC純 化，獲得標題化合物之白色固體（350毫克，73%)。 NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, J=8.8 Hz? 1H), 7.81 (t，J=7.9 Hz，1H)，7.93 (dd，J=8.8 Hz，J=2.5 Hz，1H)， 8.00 (d，/=7.8 Hz，1H)，8.02 (d，J=2.7 Hz，1H)，8.28 (d， J=8.G Hz，1H)，8.32 (s，1H)，8.54 (s，2H)，10.45 (s，1H)， 10.71 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 436.0 (M+H)+ 〇 實例74· 2_氣- N-[2-(2-tftb洛咬-1-基-乙基胺基）-鳴咬- 5· 基]-5_(3-三氟甲基-苄醯基胺基）-苄醯胺（化合物χχχνί)之 合成
122339.doc 111 -
XXXVI 200819439 含化合物XXXV(實例73)(100毫克，0.23毫莫耳）、1-(2-氯乙基）吡咯啶鹽酸鹽（45毫克，〇·27毫莫耳）及K2C03(95毫 克，0.69毫莫耳）之4毫升DMF溶液密封於微波反應管中且 在190°C下幅射7分鐘。冷卻至室溫後，移開蓋子且將所得 混合物倒入水中。過濾所得沈澱物，置於DMF中且以 HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽之褐色固體（1〇毫 克，7%) 〇 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.85-1.89 (m, 2Η)5 / 1 2.01-2.07 (m，2Η)，3.05-3.11 (m，2Η)，3.62-3.68 (m，2Η)， 4.08 (br s，2H)，6.84 (s，2H)，7.35 (d，，=8·8 Hz，1H)，7·53 (dd，/=8.8 Hz，J=2.5 Hz，1H)，7.80 (t，J=7.8 Hz，1H)，8.00 (d，J=7.8 Hz，1H)，8.04 (d，J=2.6 Hz，1H)，8.18 (s，2H)， 8.25 (d，J=7.8 Hz，1H)，8.32 (s，1H)，9.68 (br s，1H)，10.63 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 533.1 (M+H)+。 實例75· 3·溴-N-(2-吡咯啶-l-基-乙基）-苯磺醯胺（中間物 38)之合成
38 於含3-溴苯-1-磺醯氣（ι·29克，5.05毫莫耳）之25毫升 THF溶液中饋入2-(吼咯啶-卜基）乙烷胺（0·6毫升，5〇5毫莫 耳）及ΤΕΑ(2·2毫升，15·7毫莫耳）且使之攪拌1 h。反應以 25毫升NaHC〇3(飽和水溶液）終止反應且以DCM(2xl〇〇毫 升）萃取。合併之有機層以鹽水（2〇毫升）洗滌，經脫水 122339.doc -112- 200819439 (NazSCU)、過濾且濃縮。使殘留物經梯度快速層析（〇至 20% MeOH之DCM)純化，獲得標題化合物之白色固體（816 毫克，48%)。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.55-1.63 (m? 4H) 2.30-2.34 (m，4H)，2.39 (t，J=6.8 Hz，2H)，2.88 (t，J=6 7
Hz，2H)，7.55 (t，J=7.9 Hz，1H)，7.80 (ddd，《/=7.9，8 /=0.8 Hz，1H)，7.85 (ddd，J=7.9 Hz，J=1.8 Hz，J=〇 8 Hz 1H)，7.95 (t，J=1.8 Hz，1H)。MS (ES + ): w/z 332 9 (M+H)+ 〇 實例76· 2_氣-N-{2_[3_(2-^b洛咬-1-基-乙基胺續醜基）_苯 基胺基卜嘧啶-5-基}_5-(3-三氟甲基-苄醯基胺基 > 苄醯胺 (化合物XXXVII)之合成
i
XXXVII 使含化合物XXXV(實例73)(100毫克，0·23毫莫耳）、中 間物38(實例75)(80毫克，〇·24毫莫耳）、以⑴八^^以毫 ^，0.25毫莫耳）、4,5·雙二苯基膦_9,9_二曱基氧雜蒽（3〇 8 毫克’ 0.G53毫冑耳）及第三丁氧化钟（54毫{，Q48毫莫耳） 之4耄升二噁烷懸洋液密封於微波反應管中且在下輻 射15分鐘。冷卻至室溫後’過濾'混合物且濃縮據液。所‘ 殘留物以HPLC純化，獲得標題化合物之白色固體^了毫 克，31%)〇 122339.doc -113- 200819439 lU NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.84-1.91 (m，2H)， 1.97-2.04 (m，2H)，2.95-3.11 (m，4H)，3.23-3.26 (m，2H)， 3.52-3.59 (m，2H)，7.38 (d，J=8.0 Hz，1H)，7·54 (t，/=8.1 Hz，1H)，7.62 (d，/=8.8 Hz，1H)，7.82 (t，J=7.8 Hz，1H)， 7.91-8.02 (m，4H)，8.10 (d，J=2.6 Hz，1H)，8.28 (d，J=7.9 Hz, 1H)，8.32 (s，1H)，8·41 (t，J=1.9 Hz，1H)，8.86 (s，2H)， 9.50 (br s，1H)，10.11 (s，1H)，10.74 (s，1H)，10.75 (s， 1H)。MS (ES + ): m/z 688.1 (M+H)、 實例77· 5-(4-(三氟甲基）苄醯胺基）-2-氣苯甲酸（中間物 39)之合成
於含4-(二氟甲基）苯甲酸〇·〇克，5·3毫莫耳）之dCM(20 ¢:升）懸浮液中添加CDMT(1.1克，6.3毫莫耳）及ΝΜΜ(2·3 毫升’ 21毫莫耳）。使混合物在氬氣中及rt下撥拌3 〇分 鐘。添加5-胺基-2-氯苯甲酸（1.4克，7.9毫莫耳）且使混合 物在RT下再攪拌2 h。將反應混合物倒入飽和NaHC〇3溶液 中，再以DCM萃取。有機層經脫水（Na2S〇4)、過濾且濃縮 濾液，獲得標題化合物（丨.6克，88%)之乳白色固體。 實例W· 2_氣_心{2_[4-(2_吡咯啶小基·乙氧基）_苯基胺 基】H5-基卜5_(4_三氟甲基-节醯基胺基节醯胺（化合 物XXXVIII)之合成 122339.doc -114- 200819439
XXXVIII 於含中間物39(實例77)(110毫克，〇·32毫莫耳）之DCM溶 液中添加CDMT(62毫克，0.35毫莫耳）及ΝΜΜ(0·1毫升， 0.91毫莫耳）。攪拌2〇分鐘後，添加中間物25(實例33)025 毫克’ 0.37毫莫耳）且使溶液攪拌4天。濃縮混合物且經 / HPLC純化。使所得產物經由乙醚分散最後慢慢變成結晶 形式’獲得標題化合物之褐色固體（1〇毫克，4%)。 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.84-1.91 (m，2H)， 1.97-2.05 (m，2H)，3.07·3·16 (m，2H)，3.54-3.64 (m，4H)， 4.26 (t，J=5.0 Hz，2H)，6.97 (d，^/=9.1 Hz，2H)，7.60 (d， J=8.8 Hz，1H)，7.67 (d，J=9.1 Hz，2H)，7.91 (dd，/=8.8 Hz， J=2.5 Hz，1H)，7.95 (d，J=8_5 Hz，2H)，8.09 (d，J=2.6 Hz， 1H)，8.17 (d，J=8.0 Hz，2H)，8·74 (s，2H)，9·55 (s，1H)，9.80 I (br s，1H)，10.60 (s，1H)，10_76 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 625.1 (M+H)+。 實例79· 2-甲基-N-{2-[4-(2-吡咯啶-1·基-乙氧基）_苯基胺 基]-嘧啶-5-基卜5-(3-三氟甲基-苄醯基胺基）-苄醯胺（化合 物XXXIX)之合成
122339.doc -115 -
XXXIX 200819439 在室溫下以HBTU(395毫克，1.043毫莫耳）及HOBt(1.32 毫克，0.978毫莫耳）處理含中間物3(實例5)(3 16毫克， 0.978毫莫耳）、25(實例33)(195毫克，0.652毫莫耳）及 DIPEA(340微升，1.96毫莫耳）之混合物歷時16 h。萃取之 反應混合物以乙酸乙酯-水-鹽水（30毫升，1:1:1)分散。分 離有機層。經脫水（NaJO4)且蒸發。將殘留物純化，獲得 標題化合物之淺黃色固體（144毫克，24%)。 ]H NMR (500 MHz5 DMSO-d6): δ 1.65-1.75 (m5 4Η), 2.37
(s，3Η)，2·6-2·9 (m，4Η)，2.9-3.1 (m，2Η)，4.05-4.2 (m，2Η)， 6.89 (d，《7=9.1 Hz，2H), 7.31 (d，Hz，2H)，7.62 (d， /=9.0 Hz，2H)，7.79 (t，J=8.3 Hz，1H)，7.87 (dd，/=2.5 Hz， J=8.0 Hz，1H)，7.92-8.0 (m，2H)，8.31-8.38 (m，2H)，8.76 (s，2H)，9·45 (s，1H)，10.43 (s，1H)，10.76 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 605.36 (M+H)+。 實例80· 2-氣-N-{2-[4-(2-吡咯啶-i-基-乙氧基卜苯基胺 基卜嘧啶-5-基卜5-(3_三氟甲基-苄醯基胺基苄醯胺（化合 物XL)之合成
使含中間物1(實例2)(336毫克，0.978毫莫耳）、25(實例 33)(195毫克，〇·652毫莫耳）&mpEA(340微升，196毫莫 耳）之混合物溶於DMF(7毫升）中且在室溫下以hbtU(3 95毫 122339.doc -116- 200819439 克，1·〇43毫莫耳）及HOBT(132毫克，0.978毫莫耳）處理16 h。萃取反應混合物且以乙酸乙酯-水-鹽水（30毫升，1:1:1) 分散。分離有機層。經脫水（Na2S04)且蒸發。將殘留物純 化，獲得標題化合物之淺黃色固體（121毫克，19%)。 / !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.65-1.75 (m5 4Η)5 2.45-2.55 (m，4Η)，2.75 (t，/=6·0 Ηζ，2Η)，3.97-4.07 (m， 2Η)，6·86 (d，J=9.0 Ηζ，2Η)，7.58 (d，J=8.5 Ηζ，1Η)，7.62 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.80 (t，J=5.0 Hz，1H)，7.98 (dd，J=2.5 Hz，/=8.0 Hz，1H)，8.07 (d，/=2.5 Hz，1H)，8.3-8.37 (m， 1H)，8·72 (s，2H)，10.6-10.9 (bi* s，2H)。MS (ES+): m/z 625.43 (M+H)、 實例81· 2_氣-Ν-{2·[4-(4•甲基·狐嗪-l-羰基）-苯基胺基卜 喊咬基卜5_(3_三氟甲基-苄醯基胺基苄醯胺（化合物 XLI)之合成
I
XLI
使含中間物1(實例2)(40毫克，1.2毫莫耳）及亞硫醯氣 (875微升，12毫莫耳）之二氯曱烷（2〇毫升）混合物於回流下 加熱6 h。使反應混合物蒸發至乾。於殘留物中添加（4_(5_ 胺基嘧啶-2-基胺基）苯基）(4-甲基呱嗪基）曱酮（2〇毫克， 0.064毫莫耳）及TEA(44微升，〇.31毫莫耳）之thf(7毫升）。 使反應混合物在室溫下攪拌丨h且蒸發。使殘留物經HpLC 122339.doc -117- 200819439 純化，獲得標題化合物之黃色固體（21毫克，52%)。 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 2.83 (s? 3Η)? 3.05-3.15 (m，2Η)，3.20-3.32 (m，2Η)，3.42-3.50 (m，5Η，與水重疊）， 7.41 (d，5 Hz，2H)，7.60 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.81 (t， /=8.0 Hz，1H)，7.86 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.93 (dd，J=2.5 Hz， /=9.0 Hz，1H)，8.08 (d，Hz，1H)，8.32 (s，1H)，8.84 (s， 2H)，9·7_9·8 (bi· s，1H)，10.0 (s，1H)，10.72 (s，1H)，10.74 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 638.37 (M+H)+。 實例82· 2-氣-5-(菸鹼醯胺基）苄醯氣（中間物4〇)之合成
40 於含5·胺基-2-氣苯甲酸（1·71克，1〇毫莫耳）及τεα(6·96 毫升，50毫莫耳）之THF(50毫升）溶液中逐次添加菸鹼醯氯 鹽酸鹽（1.78克，1〇毫莫耳）固體。在室溫下攪拌丨，過 濾、單離出白色固體產物。以水洗滌固體且乾燥（1 · 8 5克， 67%)。使固體2-氯-5-(菸鹼醯胺基）苯曱酸（1〇克，3.62毫 莫耳）懸浮於二氣甲烷（5〇毫升）中且以亞硫醯氯（157毫 升，36.2毫莫耳）回流處理6 h。蒸發反應混合物且使殘留 物溶於己烷-乙酸乙酯混合物（100毫升，6:4)中，且經短矽 膠柱快速過濾。蒸發溶劑後，獲得標題化合物之白色固體 (873毫克，82%)。 實例83· N-(4-氣-3-{2-[4_(4_甲基_呱嗪羰基）_苯基胺 122339.doc -118- 200819439 基卜鳴唆基胺基曱醯基}苯基）-菸鹼醯胺（化合物XLII)之 合成
Η XLII 於含（‘（5-胺基嘧啶-2-基胺基）苯基）(4-甲基呱嗪-丨_基） 甲酮（31毫克，ο」毫莫耳）及TEA(69微升，〇·5毫莫耳）之 THF(7毫升）溶液中添加含中間物4〇(實例82)(23毫克， 0.063毫莫耳）之DCM(5毫升）。使反應混合物在室溫下攪拌 16 h且蒸發。使殘留物經HPLC純化，獲得標題化合物之 黃色固體（20毫克，35%)。 NMR (500 MHz5 DMSO-d6): δ 2.83 (s5 3Η)5 3.05-3.15 (m，2Η), 3.2-3.32 (m, 2Η), 3.42-3.50 (m，5Η，與水重疊） 7.41 (d，/=8.5 Hz，2H)，7.84-7.94 (m，3H)，8.09 (d，〇
Hz，1H)，8.30-8.37 (m，1H)， 8.80 (d? J=3.5 Hz? 1H)5 8 84 (s，2H)，9.13 (s，1H)，9.75-9.85 (br s，1 H)，10.0 (s，1H) 10.71 (s，1H)，10.74 (s，1H)。MS (ES+): w/z 57l 2〇 (M+H)+。 實例84· N-(2-(4-(2-(吼咯啶-1-基）乙氧基）苯基胺基）嘧 咬-5-基）-5-胺基-2-曱基苄酿胺（中間物〇之合成
122339.doc -119- 41 200819439 使含2·曱基-5·硝基苯曱酸（760毫克，2.53毫莫耳）、中間 物25(實例33)(690毫克，3.80毫莫耳）及〇ΙΡΕΑ(1.32毫升， 7 · 61毫莫耳）之混合物溶於DMF(14毫升）中且在室溫下以 HBTU(1.54 克 ’ 4.06 毫莫耳）及 h〇BT(514 毫克，3.80 毫莫 耳）處理1 6 h。反應混合物經萃取且以乙酸乙酯-水-鹽水 (1〇〇毫升，1:1:1)分散。分離有機層，經脫水（Na2S〇4)、蒸 發且經矽膠柱過濾。獲得粗製殘留物之深金色糖漿。 使粗製產物懸浮於甲醇（100毫升）中且於pd/c(10〇/〇，15〇 耄克）上氫化6 h。過濾移除觸媒且蒸發溶劑。使用快速管 柱層析將殘留物純化，獲得標題化合物（425毫克，39%)之 黃色固體。 實例85· 5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基）_2-甲基-Ny2_[4_(2_ 吡咯啶基-乙氧基）_苯基胺基】-嘧啶·5_基卜节醯胺（化合 物XLIII)之合成
XLIII 於含中間物41(實例84)(2〇〇毫克，ο·"2毫莫耳）之 CM(3〇耄升）懸浮液中添加τεα(840微升，6.0毫莫耳）， 接著外加_甲基乙醯氣（74微升，〇·6毫莫耳）。使反應混合 勿在至’凰下攪拌16 h且以碳酸氫鈉水溶液·鹽水混合物分 月文刀離有機層且經脫水（NadO4)。添加己烧使產物破碎 成乳白色固體（235毫克，定量）。 122339.doc -120- 200819439 ln NMR (500 MHz5 DMSO-d6)： δ 1.29 (s? 9H)3 1.75-1.83 (m，4H)，2.33 (s，3H)，2.75-2.90 (m，4H)，3.00-3.23 (m， 2H)，4·15 (t，J=5.0 Hz，2H)，6.95 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.06 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.23 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.69 (dd，J=2.3 Hz，J=8.4 Hz，1H)，7.87 (d，/=9·0 Hz，1H)，9.06 (s，2H)， 9.33 (s，1H)，10.77 (s，1H) 〇 MS (ES + ): m/z 517.27 (M+H)+ 〇 實例86· 2-甲基·5_(3-苯基-脲基）_N-{2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基）-苯基胺基卜嘧啶-5-基卜苄醯胺（化合物XLIV)之 合成
XLIV 於含中間物41(實例84)(208毫克，0.48毫莫耳）之 DCM(10毫升）懸浮液中添加異氰酸苯酯（58微升，〇·53毫莫 耳）。使反應混合物在室溫下攪拌4 h，且以碳酸氫鈉水溶 液-鹽水混合物分散。分離有機層，經脫水"心8〇4)且蒸 發。殘留物以DCM-MeOH-己烷分散，獲得白色固體（83毫 克，32%) 〇 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 1.68-1.79 (m，4H)，2.32 (s，3H)，2.62-2.75 (m，4H)，2.85-2.96 (m，2H)，4.06 (t， /=6·0 Hz，2H)，6.89 (d，J=9.0 Hz，2H)，6.96 (t，J=7.5 Hz， 1H)，7.21 (d5 J=8.4 Hz，1H)，7·27 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.40- 122339.doc -121 - 200819439 7.48 (m，3H)，7.58-7.68 (m，3H)，8.73 (s，2H)，8.80 (s，1H)， 8.87 (s，1H)，9.4 (s, 1H)，10.31 (s，1H)。MS (ES+): m/z 552.3 (M+H)、 實例87· 5-(5-甲基異噁唑_3_甲醯胺基氣苯甲酸（中間 物42)之合成
使5 -甲基異噁唑-3-甲酸乙酯（5〇〇毫克，3.22毫莫耳）懸浮 於MeOH_THF-H2〇(20毫升，1:1:1)中且添加氫氧化鋰單水 合物（1 · 3 5克，3 2.2耄莫耳）。使反應混合物在室溫下攪拌 16 h且以1 N HC1酸化。粗製產物以乙酸乙酯萃取，且使乙 酸乙酯脫水（NaJO4)並蒸發溶劑。使因而獲得之固體懸浮 於二氯甲烷（30毫升）中，且在回流下以亞硫醯氣（2.35毫 升，32.3¾莫耳）處理6 h。蒸發反應混合物且使殘留物溶 於己烧-乙酸乙酯混合物（100毫升，6:4)中，且經石夕膠柱快 速過濾。蒸發溶劑後，獲得5_甲基異噁唑羰醯氯之無色 糖漿（330毫克，70。/。）。 於含5-胺基_2_氣苯甲酸（342毫克，2 〇毫莫耳）及 ΤΕΑ(1·39^升，1〇毫莫耳）之溶液中添加含5_甲基異噁唑-3-幾基氣⑽毫克，2.G6毫莫耳）之DCM(5毫升）。使反應 混合物在室溫下攪拌16 h，且以碳酸氫鈉水溶液分散。分 離有機層，經脫水（Na2SQ4)且蒸發。使殘留物时膠柱過 122339.doc -122- 200819439 濾，獲得標題化合物之乳白色固體（33〇毫克，57%)。 實例88.N-(1 2 3-(2-(4-(2十比洛咬小基）乙氧基）苯基胺基） 嘧咬-S·基胺基甲醯基氣苯基）_5 6 7_甲基異噁嗤_3_甲酿胺 (化合物XLV)之合成 /
於含中間物42(330毫克，1.17毫莫耳）之DCM(2〇毫升）溶 液中添加亞硫醯氯（853微升，11.7毫莫耳）。使反應混合物 在回流下加熱2 h且蒸發溶劑。使殘留物溶於己烷—乙酸乙 醋混合物（100毫升，6:4)中且經短矽膠柱快速過濾。蒸發 溶劑且在室溫下以中間物2 5 (實例3 3)( 3 8 7毫克，1 · 2 9毫莫 耳）及TEA(S15微升，5·85毫莫耳）處理殘留物歷時16 h。1 發溶劑後，使殘留物經HPLC純化，獲得標題化合物之無 色漿料（21毫克，3%)。 122339.doc -123 - 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.83-1.95 (m? 2Η) 2 1.95-2.08 (m，2Η)，3.06-3.18 (m，2Η)，3·55-3·65 (m，4Η)， 3 2.75 (t，/=6.0 Hz，2H)，4.25 (t，/=4.95 Hz，2H)，6.69 (s， 4 1H)，6.96 (d5 J=9.5 Hz，2H)，7.58 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.66 5 (d，/=9_0 Hz，2H)，7.89 (dd，/=2.5 Hz，/=8.8 Hz，1H)，8·〇8 (d，/=2.6 Hz，1H)，8·72 (s，2H)。MS (ES+): m/z 562.13 6 (M+H)+。 7 實例89·形成醯胺鍵之通用程式（方法A) 8 於含胺基-化合物（1.0莫耳當量）及羧酸（1.2莫耳當量）之 200819439
u叹ο _卒取且合併之有 滌，以NadCU脫水且過濾。真空濃 M)溶液中添加HBTU(1.5莫耳當量·）及 ’接著添加DIPEA(3.0莫耳當量）。使反 ^拌特定時間（如下所示）且接著倒入水 > s自卒取且合併之有機層以水、鹽水洗 -過濾。真空濃縮濾液且如下述般使粗 製產物純化。 實例90·還原硝基_化合物之通用程式（方法B) 以氯氣冲洗硝基-化合物（1〇莫耳當量）之Me〇H (0.05-l·0 M)溶液且接 著添加pd/c(1() wt%)。 將混合物排 空且接 著再滿以氫氣（2次循環）且在室溫下攪拌2_4小時。使非均 相反應混合物經CELITE墊過滤，以MeOH洗滌且真空濃 縮’獲得對應之胺基-化合物。粗製胺基-化合物未經進一 步純化用於下一步驟中。 實例91· 4-溴-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基）-苯磺醯胺（中間物 43)之合成
使4-溴-苯磺醯氣（3.36克，13.1毫莫耳，1當量）溶於50毫 升DCM中且以ΤΕΑ(9·16毫升，65.7毫莫耳，5當量）處理。 在攪拌溶劑之同時於其中添加2-吡咯啶-卜基-乙基胺（3 克，26.3毫莫耳，2當量）。3 h後，將反應倒入DCM/水混 合物中且洗滌一次。水相以新鮮DCM萃取一次。合併有機 相，以鹽水洗滌一次且以硫酸鈉脫水。過濾再經旋轉蒸 122339.doc -124- 200819439 發，獲得所需產物。白色針晶（3·92克，90%)。心=0.35 (10% MeOH/ DCM)。 實例92· 4-(5-硝基-嘧啶_2-基胺基）-Ν_(2-吡咯啶β1_基-乙 基）-苯磺醯胺（中間物44)之合成
使含2-胺基-5-硝基嘧啶（7.14毫莫耳，h〇當量）、中間物 43(實例9^0.7!毫莫耳，1>5當量）、pd(〇Ac)2(〇357 毫莫 耳’ 〇·〇5當量）、4,5-雙二苯基膦_9,9-二甲基氧雜葱（〇.714 笔莫耳，0.1當量）及第三丁氧化鉀（14.28毫莫耳，2〇當量）
下回流18 h。使混合物冷卻至室溫，經過濾且以dcm洗 滌。濃縮濾液且使用EtOAc/己烷（1:5 Wv)使粗製產物沈澱 出來，獲得標題化合物之黃色固體〇67克，6〇%)。ms (ES + ): m/z=393 (M+H)+。LC駐留時間：179分鐘。 實例93· 4-(5•胺基-嘧啶_2_基胺基）以_(2_吡咯啶基-乙 基）·苯磺醯胺（中間物45)之合成
接著添加 使中間物44(實例92)(4.26毫莫耳，1〇當量）溶於Me〇H (0.05-i.O Μ)中且排除空氣並置於氩氣罩中 122339.doc -125 - 200819439
Pd/C (10 wt%)。將混合物排空，接著再充以氫氣且在室溫 下稅掉4 h。經C E LIT E過滤以M e Ο Η洗務，接著減壓濃 縮，獲得標題化合物之白色固體（100毫克，7%)。粗製之 月女基-化合物未經進一步純化用於下一步驟。M S ( ε s+ ) · m/z=363 (Μ+Η)+。LC駐留時間：1.34分鐘。 實例94· 2-氣-Ν-{2·[4-(2ΐ嘻咬_1_基.乙基胺續醯基）_苯 基胺基卜响咬-5-基}-5-(3-三敦甲基-节酿基胺基）_节酿胺 (化合物XLVI)之合成
XLYI 依據方法Α自中間物1(實例2)(80毫克，〇·23毫莫耳）及 45(實例93)(70毫克，0.19毫莫耳）製備標題化合物。使混 合物在RT下攪拌30 h且使粗製產物經HPLC純化，獲得標 題化合物（TFA鹽，55毫克，36%)之淡棕色固體。 lH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.78-1.95 (m5 2Η), 1.95-2.05 (m，2Η)，2.95-3.05 (m，4Η)，3.15-3.25 (m，2Η)， 3·50-3·60 (m，2H)，7.62 (d，c/=8,8 Hz，1H)，7.74 (d，J=8.9 Hz，2H)，7.77 (t，/=6·9 Hz，1H)，7.82 (t，J=7.8 Hz，1H)， 7.93 (dd5 J=8.8 Hz, J=2.6 Hz5 1H)? 7.95-8.05 (m5 1H)5 7.99 (d，J=9.0 Hz，2H)，8.10 (d，/=2.6 Hz, 1H)，8.29 (d，/=8.1 Hz，1H)，8.32 (s，1H)，8·89 (s，1H)，9.53 (br s，1H)，10.25 (s，1H)，10·76 (s，1H)，10.78 (s，lH)〇 MS (ES + ): m/z 688 122339.doc -126- 200819439 (M+H)+ 〇 實例9 S · ( 5 -溪-ϋ比唆-2 ι、 -基]- 基）-[4-(2-經基-乙基）-p瓜噪 甲酿U中間物46)之合成
46 \ *依據方法A(實例89)，自5-漠-吼咬-2-甲酸（1,〇克，5到 f耳）及2令桊小基-乙醇（1·0克，7·7毫莫耳）製備標題化二 物。移除溶劑後，使殘留物分散於己烧-叫〇(5:1 MV)中^ 且過濾白色固體（1 ·〇克，65%)。 實例96· [4-(2-羥基-乙基）硝基_嘧啶 基胺基）-0比啶-2-基卜甲酮（中間物47)之合成
^ OH 47 使含5-硝基嘧啶-2-基胺基（〇·85克，6.1毫莫耳）、中間物 46(只例95)(2.5克，8.0宅莫耳）、？(1(〇八(^)2(0.40克，〇44毫 莫耳）、4,5_雙一本基膦_9,9 - 一甲基氧雜蒽（0.5克，〇·86毫 莫耳）及碳酸铯（4·0克，12毫莫耳）之混合物懸浮於二σ惡烧 (30毫升）中且在氬氣中回流加熱18 h。使混合物冷卻至室 溫，經過濾且以DCM洗滌。濃縮濾液且使粗製產物經快速 層析，以矽膠（5% MeOH/DCM至 15% MeOH/DCM)純化， 獲得標題化合物（0.90克，40%)之黃色固體。 122339.doc -127- 200819439 lH NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 2.35-2.45 (m3 4H)? 2.45-2.52 (m，2H)，3.45-3.55 (m，4H)，3.58-3.65 (m，2H)， 4·43 (t，J=5.4 Hz，1H)，7.64 (d，J=8.5 Hz，1H)，8.31 (dd， Hz，J=2.5 Hz，1H)，8.93 (d，J=2.2 Hz，1H)，9.31 (s， 2H)，11.17 (s，iH)。MS (ES + ): m/z 374 (M+H)+。 實例97· [5_(5-胺基-嘧啶-2-基胺基）-吡啶_2-基]-[4-(2-羥 基-乙基）-呱嗪-1-基]-甲酮（中間物48)之合成
h2n
OH 依據方法B(實例90)，自中間物47(實例96)(0.70克，1·9 毫莫耳）製備標題化合物，且未經進一步純化用於下一步 驟。MS (ES + ): m/z 344 (Μ+Η)+ 〇 實例98· 2_氣氺-(2-{6-[4-(2_羥基-乙基）呱嗪-1-羰基]_°比 啶_3_基胺基卜嘧啶_5-基卜5-(3-三氟甲基-苄醯基胺基）-苄酿 胺（化合物XLVn)之合成
XLVH 依據方法A(實例97)，自中間物丨（實例2)(〇·1〇克，0·29^ 莫耳）及48(實例97)(0.10克，0·29毫莫耳）製備標題化合 物。使混合物在RT下攪拌20 h且使粗製產物經HPlC純 122339.doc -128 - 200819439 化，獲得標題化合物（TFA鹽，44毫克，19%)之淡棕色固 體。 lH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.10-3.30 (m5 4Η)? 3.40-3.65 (m，4Η)，3.70-3.80 (m，2Η)，4.40-4.60 (m，2Η)， 5.41 (br s，1H)，7·62 (d，/=8.8 Hz，1H)，7.71 (d，J=8.7 Hz， 1H)，7·82 (t，/=7.9 Hz，1H)，7.93 (dd，/=8.8 Hz，/=2.5 Hz， 1H)，8.01 (d，J=7.3 Hz，1H)，8.10 (d，J=2.6 Hz，1H)，8.29 (d, Hz，1H)，8.32 (s，1H)，8.39 (dd，J=8.7 Hz，J=2,6
Hz，1H)，8.89 (s，1H)，8.92 (d，/=2.5 Hz，1H)，9.76 (br s， 1H)，1〇·26 (s，1H)，10.76 (s，1H)，10.78 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 669 (M+H)、 實例99· 3_(4-溴-苯基）-丙-1-醇（中間物49)之製備
49 在0C下及氬軋中於3-(4-溴-苯基）_丙酸（4.0克，a毫莫 耳）之THF(30耄升）溶液中添加LiALH4(l ·〇 μ於THF中，14 *升，14毫莫耳）。添加後，移開冰浴且使混合物回流18 h。冷卻至室溫後，以i M hci終止反應且以乙酸乙酯萃取 混合物。分離有機層，以鹽水洗滌，以脫水且過 濾。濃縮濾液且使粗製產物未經進一步純化用於下一 + 驟。 實例100. 1-溴_4_(3-溴_丙基）_苯（中間物5〇)之合成 122339.doc -129- 50 50200819439
Br
Br 在o°c下及氬氣中於含中間物49(實例99)(4 〇克，19毫莫 耳）之THF(30毫升）溶液中添加pph3(63克’ 24毫莫耳），接 著添加CBr4(8.G克，24毫莫耳）。使混合物在相同溫度下授 拌15分鐘且接著於室溫下再攪拌15 h。移除大部分溶劑， 且使殘留物經快速層析，在矽膠（己烷）上純化，獲得標題 化合物（3.5克，66%)之無色油。 Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.03-2.12 (m, 2Η), 2.68 (t5 J=7.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.19 (d, /=8.3 Hz, 2H)，7.47 (d，J=8.3 Hz，2H)。 中間物101· l_[3-(4•溴-苯基丙基】_σ比咯啶（中間物51)之 合成 51 於含中間物50(實例1〇0)(3·5克，13毫莫耳）之二噁烷（4〇 毫升）溶液中添加吼咯啶（2.1毫升，25毫莫耳），接著添加 石反酸絶（8.2克’ 25毫莫耳）。使混合物在室溫下授拌15匕且 倒入水中。以乙酸乙酯萃取混合物且分離有機層，以鹽水 洗滌，以NaeO4脫水且過濾。濃縮濾液且使殘留物經快速 層析，在矽膠（10% MeOH/DCM 至 25% MeOH 及 2% TEA/ DCM)上純化，獲得標題化合物（1.8克，53%)之淺橘色 油0 122339.doc -130- 200819439 ln NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.60-1.65 (m, 6H)5 2.35 (t，J=7.3 Hz，2H)，2.35-2.43 (m，4H)，2.57 (t，/:=7.7 Hz， 2H)，7.16 (d，J=8.3 Hz，2H)，7·44 (d，J=8.4 Hz，2H) 〇 實例102· (5-硝基-嘧啶-2-基）-[4-(3-吡咯啶-i-基-丙基）_ 苯基】-胺（中間物52)之合成
Η o2n 52 使含5 -石肖基-鳴咬-2 -基胺（0.15克’ 1.1毫莫耳）、中間物 51(實例 101)(0.30 克，1.1 毫莫耳）、Pd2(dba)2(75 毫克， 0.082毫莫耳）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（96毫 克，0·17毫莫耳）及碳酸鉋（〇·69克，2·1毫莫耳）之混合物懸 浮於一 °惡烧（1 5宅升）中且於氬氣中回流加熱1 5 h。使混合 物冷卻至室溫，經過濾且以DCM洗滌。濃縮濾液且使殘留 物經快速層析，在矽膠（10% MeOH/DCM至20% MeOH及 2% TEA/DCM)上純化，獲得標題化合物之黃色固體（〇 2〇 克，56%)〇 實例103· Ν_[4·(3-吡咯啶-1-基-丙基苯基卜嘧啶-2,5二 胺（中間物53)之合成 η2ν
Η 53 依據方法Β(實例90)自中間物52(實例1〇2)(〇·2〇克，〇·61 毫莫耳）製備標題化合物且未經進一步純化用於下一步 122339.doc -131- 200819439 實例104· 2-氣-Ν-{2·[1 2 3 4·(3-吡咯啶-1-基-丙基）-苯基胺基卜 嘧啶-5-基卜5-(3-三氟甲基-节醯基胺基）-节醯胺（化合物 XLVIII)之合成
依據方法A(實例89)，自中間物1(實例2)(0.26克，0.76毫 莫耳）及53(實例103)(0.20克，〇·67毫莫耳）製備標題化合 物。使混合物在室溫下攪拌18 h且使粗製產物經快速層 析，在矽膠（DCM至30% MeOH/DCM)上純化，獲得標題化 合物（0.14克，34%)之黃色固體。
XLVIII 122339.doc •132- 1 R NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.75-2.05 (m5 6Η), 2.59 (t，/=7.6 Ηζ，2Η)，2.95-3.05 (m，2Η)，3.05-3.15 (m，2Η)， 3.45-3.60 (m，2H)，7.14 (d，/=8.5 Hz，2H)，7.60 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.68 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.82 (t，J=7.9 Hz，1H)， 7.93 (dd，戶8.8 Hz，J=2.6 Hz，1H)，8.01 (d，J=7.8 Hz，1H)， 8.08 (d，J=2.5 Hz，1H)，8.28 (d，/=8.0 Hz，1H)，8.32 (s， 2 1H)，8.76 (s，2H)，9.49 (br s，1H)，9.63 (s，1H)，10.26 (s， 3 1H)， 10·63 (s， 1H)， 10.74 (s， 1H)。MS (ES + ): m/z 623 (M+H)+。 4 實例105· (5-确基-嘴咬_2-基）_苯基-胺（中間物54)之合成 200819439
02N
使5-硝基-嘧啶-2-基胺（〇.1〇克，〇·71毫莫耳）、漠苯⑺·ΐ5 克，0.96宅莫耳）、Pd(OAc)2(13毫克，〇 〇57毫莫耳）、ο· 雙一苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(67毫克，〇12毫莫耳)及第 二丁乳化卸（0.22克，2.0毫莫耳）之DMF(3毫升）懸浮液密封 輕波反應管巾，且在14(rc下以微波韓射15分鐘。冷卻 至至’皿後’移開盍子’過濾所得混合物且以dcm洗滌過濾 之固體。濃縮濾液且使粗製產物未經進一步純化用於下一 實例106. N-苯基-嘧啶_2,5_二胺（中間物55)之合成
合: = 實Γ°)，"間物54(實例1〇5)製 未、、I進一步純化用於下一步驟。 實I1::氣苯基胺基—(3·三氣甲 爷基胺基）_节酿胺（化合物XLIX)之合成 〇
cf3
XLIX
依據方法A(實例89)， 中間物1(實例2)(0.24克 〇·70 毫 122339.doc -133 . 200819439 莫耳）及55(實例106)(0.13克，0.70毫莫耳）製備標題化合 物。使混合物在室溫下攪拌1 5 h，且使粗製產物經HPLC 純化。將合併之溶離份倒入飽和NaHC03中且以EtOAc萃 取。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫水並過濾。濃 縮濾液且使殘留物經製備性HPLC(40% EtOAc/己烷）進一 步純化，獲得標題化合物之棕色固體（13毫克，4%)。 'H NMR (500 MHz, DMS0-d6): δ 6.93 (t5 J=7.3 Hz, 1H), 7.27 (d，/=7.5 Hz，1H)，7.29 (d，/=7.5 Hz，1H)，7·61 (d， 风7 Hz，1H)，7.75 (d，/=8.7 Hz，2H)，7.82 (t，/=7.8 Hz， 1H)，7.96 (dd，J=8.8 Hz，《7=2.6 Hz，1H)，8.00 (d，/=8.6 Hz， 1H)，8.05 (d，J=2.6 Hz，1H)，8.29 (d，/=8.0 Hz，1H)，8.33 (s，1H)，8.79 (s，2H)，9.68 (s，1H)，10.65 (s，1H)，10.73 (s， 1H)。MS (ES + ): m/z 512 (M+H)+。 實例108· 2-氣- 5- (喧琳-2-基胺基）-苯甲酸（中間物56)之 合成
使含2-氯-喹啉（〇·5〇克，31毫莫耳）及5•胺基_2_氯-苯甲 酸（〇·53克’ 3.1毫莫耳）之乙酸（10毫升）溶液在1〇〇它下加熱 2 h。移除乙酸且使殘留物經乙酸乙酯分散。過濾後獲得 標題化合物之白色固體（〇·55克，59%)。ms (ES+): m/z 299 (M+H)+ 〇 實例1〇9· 2_氣-N_[2-(吡啶_3_基胺基）_嘧啶-5-基】_5-(喹 122339.doc -134- 200819439 啉-2-基胺基）-苄醯胺（化合物L)之合成
依據方法A(實例89)自中間物56(實例108)(64毫克，〇21 毫莫耳）及9(實例15)(40毫克，0.21毫莫耳）製備標題化合 物。使混合物在室溫下攪拌2.5天且使粗製產物經HPLC純 化，獲得標題化合物（TFA鹽；17毫克，14%)之棕色固 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 7.09 (d? /=9.0 Hz, 1H), 7.34 (t，J=7.4 Hz，1H)，7.54 (d，/=8.9 Hz，1H)，7·61 (t， /=7.6 Hz，1H)，7.71 (d，/=8.4 Hz，1H)，7.77 (d，J=7.9 Hz， 1H)，7.80-7.90 (m，1H)5 8.13 (d，/=9.0 Hz，2H)，8.33 (d， Hz，1H)，8.40 (s，1H)，8.55 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.96 (s，1H)，9.26 (s，1H)，9.84 (s，1H)，10.50 (s，1H)，10.82 (s5 1H)。MS (ES + ): m/z 468 (M+H)+。 實例110· 2_甲基-N-[2-(吡啶-3-基胺基）·嘧啶-5-基]_5-[2-(3-三氟甲基-苯基）-乙醯基胺基]-苄醯胺（化合物LI)之合成
依據方法A(實例89)，自中間物31(實例57)(0.10克，〇·31 122339.doc -135- 200819439 I莫耳）及Ο —二版甲基-苯基）-乙酸（80毫克，0.39毫莫耳）製 觜才示4化5物。使混合物在室溫下擾拌6卜且使粗製產物 經快速層析，在矽膠（3〇% Et0Ac/己烷至1〇% Me〇H/ Et〇Ac)上純化，接著以製備性TLC(10% MeOH/DCM)進一 步純化，獲彳于標題化合物（20毫克，13%)之淺黃色固體。 'H NMR (5〇〇 MHz? DMSO-d6): δ 2.33 (s? 3H)? 3.79 (s5 2H)，7.25 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.31 (dd，J=8.4 Hz，X6 Hz， 1H)，7.55-7.68 (m，5H)，7.70 (s，1H)，7.77 (d，J=2.1 Hz， 1H)，8.14 (d，J=4.4 Hz，1H)，8.21 (d，J=8.5 Hz，1H)，8.81 (s，2H)，8.87 (d，/=2.2 Hz，1H)，9.83 (s，1H)，1〇·36 (s，1H)， 10.40 (s，1H)。MS (ES+): m/z 507 (M+H)+。 實例111· 5-乙醯基胺基-2-氣-苯甲酸（中間物57)之合成
ο ί^γ01 人〆^c〇〇H Η 57 於含5-胺基-2_氯-苯甲酸（0·50克，2.9毫莫耳）之dcm(15 毫升）溶液中添加乙醯氯（0·30毫升，4.2毫莫耳），接著添加 三乙胺（1.2毫升，8.6毫莫耳）。使混合物在RT下搜拌2 h且 倒入水中。混合物以乙酸乙酯萃取，且以水、鹽水洗務合 併之有機層，以NaJO4脫水並過爐、。濃縮濾、液，獲得標題 化合物（0.1 7克，27%)之棕色固體。 實例II2· 4·{4-[5-(5_乙酿基胺基-2-氣-苄醜基胺基）_吻 咬-2-基胺基]-苯確醯基}-旅咬-1-甲酸第三丁 g旨（中間物58) 之合成 122339.doc •136- 200819439
58 依據方法A(實例89)自中間物57(實例111)(〇· 17克，0.80 毫莫耳）及13(實例20)(0.34克，0.80毫莫耳）製備標題化合 物。使混合物在室溫下攪拌18 h且使粗製產物經快速層 析’在矽膠（己烷至EtOAc)上純化，獲得標題化合物（〇 25 克，50%)之白色固體。 實例II3· 5_乙酿基胺基_2_氣- Ν- {2·[4_(旅咬-4·確酿基）_ 苯基胺基]-喊咬-5-基}-节酿胺（化合物LII)之合成
於含中間物58(實例112)(0.25克，0.40毫莫耳）之DCM(8 V 毫升）溶液中添加TFA(30%於DCM中，6毫升）且使混合物 在室溫下缴半2 h。濃縮反應混合物且使殘留物經hplc純 化，獲得標題化合物（TFA鹽；50毫克，23%)之白色固 體。 咕 NMR (500 MHz，DMSO-d6)·· δ 1.60-1.70 (m, 2H)， 2.00-2.10(m，2H)，2.08(s,3H)，2.80-2.93 (m，2H)，3.30-3.40 (m，2H)，3.40-3.50 (m，2H)，7.51 (d，J=8.7 Hz，1H)， 7.64 (dd, J= 8.8 Hz, J— 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, ,/= 8 9 Hz 2H) 122339.doc -137- 200819439 7·91 (d，/=2.5 Hz，1H)，8.04 (d，戶8·9 Hz，2H)，8·20 (br s， 1H)，8,62 (br s，1H)，8.89 (s，2H)，10.27 (s，1H)，10.37 (s， 1H)，10.74 (s，m)。ms (ES+): m/z 529 (M+H)、 實例114· 2-氣_]^-{2-[4-(3-。比咯啶-1-基-丙基）_苯基胺基卜 喊咬基卜5-(喹啉-2-基胺基）-苄醯胺（化合物LIII)之合成
LIII 依據方法A(實例89)，自中間物56(實例108)(0.10克， 0.34毫莫耳）及53(實例1〇3)(〇1〇克，〇·34毫莫耳）製備標題 化合物。使混合物在室溫下攪拌16 h且使粗製產物經 HPLC純化，獲得標題化合物（TFA鹽；80毫克，35%)之棕 色固體。 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6)·· δ 1.75-2.05 (m，6H)，2.59 (t，Hz，2H)，2.93-3.03 (m，2H)，3.08-3.15 (m，2H)， 3·50_3·60 (m，2H)，7.10 (d，Hz，1H)，7.15 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.34 (d，/=7.4 Hz，1H)，7.53 (d，J=8.8 Hz，1H)， 7.60 (t，/=8.4 Hz，1H)，7.65-7.75 (m，3H)，7·77 (d，J=7.2 Hz，1H)，8.10-8.20 (m，2H)，8.30 (d，/=2.6 Hz，1H)，8.80 (s， 2H)，9.63 (s，1H)，9.77 (br s，1H)，9.85 (br s，1H)，10.63 (s， 1H)。MS (ES+): m/z 578 (M+H)+ 〇 實例ll5· N_苄基甲基_3·{2-[4-(2-ι»比洛咬-1-基-乙基胺 績醯基）-苯基胺基】-嘧啶-5-基胺基卜苯績醯胺（化合物LIV) 之合成 122339.doc -138- 200819439
LIV 使含中間物45(實例93)(〇·ι〇克，〇·28毫莫耳）、Ν·苄基· 3-溴+甲基-苯確隨胺（〇1()克，〇·29毫莫耳）、pd(〇Ac)2(5 毫克/ 0.022毫莫耳）、4,5_雙二苯基膦_9,9_二甲基氧雜蒽 (26¾克，0·〇45*莫耳）及第三丁氧化鉀（7〇毫克，〇·63毫莫 耳）之二噁烷/DMF混合物（2/1，3毫升）懸浮液密封於微波 反應官中且在1 50 °C下以微波輻射2〇分鐘。冷卻至室溫 後’移開蓋子且過濾所得混合物並以DCM洗務過濾之固 體。濃縮濾液且使殘留物經快速層析，在矽膠（1〇0/。 MeOH/DCM 至 25% MeOH 及2% TEA/DCM)上純化，獲得標 題化合物（0.10克，58%)之白色固體。 ]H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.55-1.65 (m, 4Η), 2.32 (s，3H)，2.30-2.40 (m，4H)，2.43(t，J=6.8Hz，2H)，2.75- 2.85 (m，2H)，3.90 (d，J=6-3 Hz，2H)，7.15-7.27 (m，7H)， 7.33 (d，J=7.7 Hz，2H)，7.48 (s，1H)，7.69 (d，J-8.9 Hz， 2H)，7.94 (d，/=8.9 Hz，2H)，8.00 (t，/=6.3 Hz，1H)，8.43 (s， 2H)，10.06 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 622 (M+H)+。 實例116· 4_甲基-3-{2_[4·(2_°比洛咬_1-基-乙基胺續醯 基）-苯基胺基]-嘧啶-5-基胺基}-苯磺醯胺（化合物LV)之 合成 122339.doc •139- 200819439
使含化合物LIV(實例115)(40毫克，〇·〇64毫莫耳）之濃硫 酸（1·5毫升）溶液在室溫下攪拌2〇分鐘。將混合物倒 水中，且以30〇/〇NaOH溶液中和直到pH到達約5為止。以乙 酸乙酯萃取所得溶液且分離有機層。有機層以鹽水洗滌， 以Na2S〇4脫水且過濾。濃縮濾液且使殘留物分散於Me〇H/
Et2〇( 1/5)中。過濾後獲得標題化合物之白色固體（2〇毫 克，59%)〇 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 1.75-2.00 (m，4H)，2.32 (s，3Η)，2·90·3·00 (m，2Η)，3.05-3.15 (m，2Η)，3.15-3.25 (m，2H)，3.40-3.50 (m，2H)，7.18 (dd，J=7.9 Hz，/=1.6 Hz， 1H)，7.20 (s，1H)，7.27 (d，J=1.5 Hz，1H)，7.30 (d，/=7.9 Hz，1H)，7.60 (s，1H)，7.74 (d，/=8.8 Hz，2H)，7.98 (d， /=8·9 Hz，2H)，8.47 (s，2H)，10.11 (s，1H)，10.96 (br s5 1H)。MS (ESI+): m/z 532 (M+H)+ 〇 實例117· N-(4-氣_3-硝基苯基）-3-(三氟甲基）苄醯胺（中 間物59)之合成
CI N〇2 122339.doc -140- 59 200819439 於含4-氯-3-硝基苯胺（1.72克，10.〇毫莫耳）之6〇毫升無 水DCM溶液中添加結晶DMAP(1.22克，1〇·〇毫莫耳）。授掉 反應混合物直到所有固體溶解為止，接著滴加3_三氟甲基 苄醯氣（2.71克，13.0毫莫耳）。使反應混合物在周圍溫度 下攪拌6 h。以TLC及LC/MS監控反應是否完全。接著將其 移到分液漏斗中且以水（3乂100毫升）、飽和：^11(：〇3(2\100 毫升）、鹽水（1x100毫升）洗滌，以無水Na2S04脫水且經短 矽膠墊過濾。真空移除溶劑，獲得標題化合物之淡棕色固 體（3.4克，產率1〇〇%)。 ]H NMR (500 MHz5 DMSO-d6): δ 7.74 (d5 J=8.9 Hz, 1H), 7.80 (t，风7 Hz，1H)，7·98 (d，J=7.9 Hz，1H)，8.06 (dd， J=8.9，2·5 Hz，1H)，8.26 (d，/=7.9 Hz，1H)，8.30 (s，1H)， 8.56 (d，J=2.6 Hz，1H)，10.90 (s，1H)。 實例118· N-(3-胺基-4-氣苯基）-3_(三氟甲基）节醯胺（中 間物60)之合成
於中間物59(10.34克，0.03莫耳）之500毫升EtOH溶液中 添加亞硫酸鈉單水合物（28.8克，0.12莫耳）。使反應混合 物達到回流且回流4 h。以TLC及LC/MS監控反應過程。完 全轉化為產物後，使反應混合物冷卻至周圍溫度且真空濃 縮至總體積約200毫升。使所得懸浮液分溶於EtOAc及水 122339.doc -141 - 200819439 中。分離有機層，以水（3x100^升）、鹽水（2xiqq毫升）洗 承 t、’以無水N a2 S Ο4脫水且經短碎膠塾過滤。真空移除溶劑 獲得粗製產物。使之經矽膠快速層析，使用〇%_50%梯度 之EtOAc/己烷純化。合併含產物之溶離份且真空移除溶 劑，獲得標題化合物之褐色固體（7.8克，產率83%)。 ]H NMR (500 MHz, DMS〇.d6)： δ 5.39 (s? 2Η)? 6.92 (dd5 >8·7, 2·4 Ηζ，1Η)，7.15 (d，J=8.6 Ηζ，1Η)，7.36 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.77 (t，7=7.9 Hz，1H)，7·95 (d，/=7.8 Hz，1H)， 8·23 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.25 (s，1H)，10.30 (s，1H)。 實例119· 2-{[4-(2-吡咯啶-1·基乙氧基）苯基】胺基}嘧啶_ 5-甲酸曱酯（中間物61)之合成 〇
Η 61 於100¾升圓底瓶中饋入2 -胺基哺咬_5-甲酸甲酯（1.53 克，10.0宅莫耳）、1-[2-(4-溴-苯氧基）_乙基]比洛啶（4〇5 克，15.0¾ 莫耳）、Pd2(dba)3(366毫克，〇·4毫莫耳）、4,5· 雙二苯基膦-9，9 -二曱基氧雜蒽（694毫克，ι·2毫莫耳）、 Cs2C〇3(6.51克，20.0毫莫耳）及無水二噁烷（7〇毫升）。混合 物以氬氣沖洗1 5分鐘，且於氬氣中回流2天。冷卻至室溫 後，使反應混合物分溶於EtOAc及H2〇中。水層以Et〇Ac(3 xlOO^升）％取。合併之EtOAc溶液以H2〇(2xl00毫升）、鹽 水（2x100毫升）洗滌且以無水NkSO4脫水。以約15克之矽 122339.doc -142- 200819439 膠真空濃縮所得溶液。將經負載之矽膠置於ISC〇系統中進 一步純化（80克管柱，固態法，0%至20% MeOH之DCM梯 度，40分鐘法）。合併含產物之溶離份且·真空濃縮，獲得 黃色固體。使固體自20毫升CHsCN再結晶，獲得標題化合 物之灰褐色粉末（1.61克’產率47%)。 ]H NMR (500 MHz5 DMS〇.d6)： δ 1.67-1.70 (m, 4Η)5 2·50-2·54 (m，4Η)，2.79 (t，J=5.9 Ηζ，2Η)，4·04 (t，/=5 9 Ηζ，2Η)，6·92 (d，J=9.1 Ηζ，2Η)，7.60 (d，J=9.1 Ηζ，2Η) ^ 8.84 (s，2H)，10.14 (s，1H)。 實例12〇· 2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基）苯基】胺基}嘧啶_ 5-甲酸（中間物62)之合成
Η
〇 HO 62 於含中間物61(1.61克，4.70毫莫耳）之2〇毫升（：113〇^懸 浮液中添加Li〇H(260.0毫克，10.85毫莫耳）之2〇毫升η2〇 溶液。使反應混合物在周圍溫度攪拌18 h。反應過程以 TLC及LC/MS監控。接著添加12 N HCl(〇.9〇毫升，10.85毫 莫耳）且真空移除浴劑直到所有固體乾燥為止。重複曱苯 添加及移除程式三次以確定完全共沸移除h2〇。以高度真 空使固體乾燥1 h且未經進一步純化用於下一步驟。 實例121· Ν-(2·氣-5-{[3-(三氟甲基）节醜基】胺基}苯基 2-{[4-(2-吼4咬小基乙氧基）苯基]胺基㈣咬冬甲酿胺（化 合物LVI)之合成 122339.doc _ 143 - 200819439
LVI 在氬氣中於100毫升圓底瓶中注入中間物62(772毫克， 2.35耄莫耳）及2·〇 M亞硫醯氯之DCM溶液（12毫升，23.5毫 莫耳，10當量）。插入回流冷凝器且使反應混合物於氬氣 中回流18 h。接著添加約4〇毫升無水甲苯且真空濃縮反應 混合物至總體積約10毫升。重複該過程三次。接著於所得 έ 2 {[4-(2-吼咯啶-1-基乙氧基）苯基]胺基丨嘧啶羧基氯 之約10毫升無水甲苯溶液中添加含中間物6〇(787毫克，2.5 耄莫耳）及DMAP(305毫克，2.5毫莫耳）之20毫升無水〇_ 溶液。使反應混合物在周圍溫度攪拌丨8 hrs。接著將其倒 入約300毫升私〇中且以Et〇Ac(4xl〇〇毫升）萃取。合併2有 機溶液以鹽水（2x100毫升）洗滌，以無水]^以8〇4脫水並過 濾。真空移除溶劑，獲得紅色油狀殘留物。 使殘留物再溶於H)毫升DMF中，經針筒過渡器㈣ 且經逆相製備性肌c，以含u5% TF^CH3CN/H2〇系統 純化。合併含產物之溶離份且倒AEt〇Ac(1〇〇毫升）中。溶 液以飽和NaHC〇3(2X30毫升）處理，以鹽水（2><3〇毫升）洗 務，以無水_仍4脫水且㈣。真空濃縮濾液獲得標題化 合物之灰褐色粉末（184毫克，產率12。/〇)。 4 匪R (则 MHz，DMS0_d6): δ 丨 75 伽 s, 4H)，2 74 (br s, 4H)5 2.98 (br s, 2H), 4.12 (br s5 2H), 6.95 (d, /=9.1 122339.doc -144- 200819439
Hz，2H)，7.55 (d，/=8.8 Hz，1H)，7.66 (d，/=9.1 Hz，2H)， 7,77 (dd，J=8.8, 2·6 Hz，1H)，7·80 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.98 (d，J=7.8 Hz，1H)，8.13 (d，/=2.5 Hz，1H)，8.31 (d，J=8.0 Hz，1H)，8·32 (s，1H)，8.99 (s，2H)，10.05 (s，1H)，10.13 (s， 1H)，10.73 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 624，625，627，628 (M + H)+。 實例122· 2-{[3·(2_吡咯啶-1·基乙氧基）苯基]胺基}嘧啶― 5·甲酸曱酯（中間物63)之合成
於兩個20毫升微波藥瓶中分別注入2-胺基嘧啶-5-甲酸甲 酯（460.0毫克，3·0毫莫耳）、1-[2-(3-溴-苯氧基）_乙基]_。比 咯啶（811.0毫克，3.0 毫莫耳）、Pd2(dba)3( 110.0毫克，0.12 毫莫耳）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（208.3毫克， 0·36毫莫耳）、Cs2C03(1.95克，6.0毫莫耳）及無水二噁烷 (20毫升）。混合物以氬氣沖洗1 5分鐘，再經密封且以微波 (起始劑，Biotage)在180°C下經輻射60分鐘。冷卻至室溫 後’移開蓋子且合併反應混合物，並分溶於Et〇Ac及H2〇 中。水層以EtOAc(3xlO〇毫升）萃取。合併之Et〇Ac溶液以 Η2〇(2χ1〇〇毫升）、鹽水（2xl00毫升）洗滌且以無水Na2S〇4 脫水。以約1 5克之矽膠真空濃縮所得溶液。將充填之矽膠 置於ISCO系統中進一步純化（80克管柱，固態法，0〇/〇至 122339.doc -145 - 200819439 20% MeOH之DCM梯度，40分鐘法）。合併含產物之溶離份 且真空濃縮，獲得紅色油狀物。使該油自1〇毫升CH3CN再 結晶，獲得標題化合物之淡-黃色粉末（1 · 〇 7克，產率 35%) ° 實例123· 2-{[3-(2-吡咯啶-1-基乙氧基）苯基】胺基}嘧啶- 5-甲酸（中間物64)之合成
於含中間物63(1.05克，3.07毫莫耳）之4毫升Ch3cN懸浮 液中添加含LiOH(147.3毫克，6.15毫莫耳）之4毫升h2〇溶 液。使反應混合物在周圍溫度下授拌1 8 h。反應過程以 TLC及LC/MS監控。接著添加12 N Hci(〇.51毫升，615毫 莫耳），且真空移除溶劑獲得灰褐色固體。添加5〇毫升甲 苯且真空移除溶劑直到所有固體乾燥為止。重複曱苯添加 及移除程式三次以確定完全共沸移除出〇。以高度真空使 固體乾燥1 h且未經進一步純化用於下一步驟中。 實例124· N-(2-氣！{[3-(三氟甲基）节酿基]胺基}苯基卜 2-{丨3 (2-吡咯啶-1-基乙氧基）苯基】胺基丨嘧啶_5_甲醯胺（化 合物LVII)之合成
122339.doc -146- 200819439 在氬氣中於100毫升圓底瓶中饋入中間物64(1〇克，3 〇7 笔莫耳）及2.0 μ亞硫醯氣之DCM溶液（31毫升，62.0毫莫 耳’ 20當量）。插入回流冷凝器且使反應混合物於氬氣中 回流6 h。接著添加約i 00毫升之無水甲苯，且真空濃縮反 應混合物至總體積約50毫升。重複該過程三次。接著於所 知2-{ [3-(2-吼咯啶_1_基乙氧基）苯基]胺基丨嘧啶_5_羧基氯 之約50¾升無水甲苯溶液中添加中間物6〇(〇·966克， 毫莫耳）及DMAP(0.375克，3.07毫莫耳）之30毫升無水！)^^ 溶液。使反應混合物在周圍溫度下攪拌2天。再將其倒入 約 300宅升H20中且以EtOAc(4x50毫升）萃取。合併之有機 溶液以鹽水（2x100毫升）洗滌，以無水⑽2；^…脫水並過 濾。真空移除溶劑，獲得深黃色殘留物。使殘留物再溶於 10毫升DMF中，經0·2 μ注射過濾器過濾且經逆相製備性 HPLC，以含0.05% TFA之CH3CN/H2〇系統純化。合併含產 物之溶離份且倒入EtOAc(100毫升）中。溶液以飽和 NaHC〇3(2x30毫升）處理，以鹽水（2x30毫升）洗滌，以無水 NazSO4脫水且過濾。真空濃縮濾液獲得標題化合物之白色 粉末（288毫克，產率15%)。 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 1.78 (br s，4H)，2 82 (br s，4H)，3.08 (br s5 2H)，4.15 (br s，2H)，6.65 (dd，Ju， 2·0 Hz，1H)，7.24 (t，J=8.2 Hz，1H)，7.37 (d，J=9.2 Hz，1H)， 7.54 (s，1H)，7.56 (d，/=8.8 Hz，1H)5 7.76-7.8 1 (m，2H)， 7·98 (d，《7=7.8 Hz，1H)，8.14 (d，/=2.4 Hz，1H)，8.30 (d /=8.0 Hz，1H)，8.32 (s，1H)，9.05 (s，2H)，10.18 (s，1H)， 122339.doc -147- 200819439 10.21 (s，1H)，10.73 (s，1H)。MS (ES + ): m/z 624, 625, 627, 628 (M+H)+ 〇 實例125· 2-(吡啶_3-基胺基）嘧啶_5_甲酸曱酯（中間物65) 之合成
65 於兩個20毫升微波藥瓶中分別饋入2-胺基嘧啶-5-甲酸曱 酯（4 60·0毫克，3.0毫莫耳）、3-溴吡啶（711·〇毫克，4·5毫莫 耳）、Pd2(dba)3(ll〇.〇毫克，〇.12毫莫耳）、4,5-雙二苯基膦一 9,9-二甲基氧雜蒽（208.3毫克，〇·36毫莫耳）、Cs2C03(l ·95 克6 · 0見莫耳）及無水一 σ惡燒（20宅升）。混合物以氬氣沖 洗1 5刀4里，再經後封且以微波（起始劑，βi〇tage)在1 80 °C 下經輻射60分鐘。冷卻至室溫後，移開蓋子且合併反應混 合物，並以100毫升EtO Ac稀釋。以約15克之矽膠真空濃縮 所得溶液。將經負載之矽膠置於ISC0系統中進一步純化 (80克管柱，固態法，〇%至20% MeOH/DCM梯度，40分鐘 法）。合併含產物之溶離份且真空濃縮，獲得紅色固體。 該固體以EtOAc(lxlO毫升）、Et2〇(3x40毫升）洗滌且真空乾 燥，獲得標題化合物之細微灰褐色粉末（〇.98克，產率 47%)。 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 3.83 (s，3H)，7.36 (dd， /=8.4, 4.8 Ηζ，1Η)，8.17-8.20 (m，1Η)，8·25 (dd5 7=4·6，1.3 122339.doc -148- 200819439
Hz5 IH), 8.89 (d? /=2.5 Hz, 1H)? 8.92 (s5 2H)3 10.48 (s5 1H) 〇 實例126· 2-(吡啶-3·基胺基）嘧啶甲酸（中間物66)之 合成
於含中間物65(0.98克，4·26毫莫耳）之3〇毫升ch;cn. 洋液中添加含LiOH(238.0毫克，9·94毫莫耳）之3〇毫升H2〇 溶液。使反應混合物在周圍溫度下攪拌18 h。反應過程以 TLC及LC/MS監控。接著添加12 N Hcl(〇83毫升，994毫 莫耳）且真空移除溶劑獲得灰褐色固體。添加1〇〇毫升甲苯 且真空移除溶劑直到所有㈣乾燥為止。重複甲苯添加及 移除程式三次以確定完全共沸移除％〇。以高度真空使固 體乾燥1 h，且未經進一步純化用於下一步驟。 實例127· N-[2-氣-5-({[3-(三敗甲基）苯基】幾基}胺基）苯 基]2-(吡啶-3-基胺基）嘧啶胃甲醯胺（化合*Lvin)之合成
LVIII 在氬氣中於150毫升圓底瓶辛饋入中間物66(〇·92克， 4·26^莫耳）及2·〇 Μ亞硫醯氯之DCM溶液（22毫升，42.6毫 122339.doc -149- 200819439 莫耳，ι〇當量）。插入回流冷凝器且使反應混合物於氯氣 中回流6 h。#著添加約100毫升之無水甲#，且真空濃縮 反應混合物至總體積約50毫升。重複該過程三次。接著於 所得2-(吡啶-3-基胺基）嘧啶_5_羧基氣之約8〇毫升無水甲苯 溶液中添加中間物60(1.34克，4·26毫莫耳）及DMAp(〇52 克，4.26毫莫耳）之3〇毫升無水DMF溶液。使反應混合物在 周圍溫度下攪拌2天。再將其倒入約3〇〇毫升h2〇中且以 f Et〇Ac(4x50毫升）萃取。合併之有機溶液以鹽水（2><1〇〇毫 " 升）洗滌，以無水Na2S04脫水並過濾。真空移除溶劑，獲 得深黃色殘留物。使殘留物再溶於1〇毫升中，經〇.2 μ 針筒過濾器過濾且經逆相製備性HPLC，以含0.05% TFA之 CH3CN/H2〇系統純化。合併含產物之溶離份且倒入
EtOAc(100毫升）中。溶液以飽和NaHCO3(2x30毫升）處理， 以鹽水（2x30毫升）洗丨條，以無水Na2S04脫水且過濾。真空 濃縮渡液獲得標題化合物之白色粉末（463.0毫克，產率 21%) 〇 i lR NMR (500 MHz? DMSO-d6): δ 7.38 (dd5 J=8.1, 4.7 Hz5 1H)，7.57 (dd，0.8 Hz，1H)，7.73-7.75 (m，1H)，7·79 (t，J=7.8 Hz，1H)，7.98 (d，/=7.8 Hz，1H)，8·14 (dd，/=2.4, 0.7 Hz，1H)，8.22-8.25 (m, 2H)，8_28 (d，/=7.9 Hz，1H)， 8.31 (s，1H)，8.94 (d，J=1.8 Hz，1H)，9.06 (s，2H)，10.16 (s， 1H)，10·39 (s，1H)，10.66 (s，1H)。MS (ES+): m/z 512, 513, 515 (M+H)+。 實例l28· 2-氣-Ν_[2-({4_【2·(1-氧離子基吡咯啶_i_基）乙 122339.doc -150- 200819439 氧基]苯基}胺基）嘧啶_5_基卜5-({[3-(三氟甲基）苯基】羰基} 胺基）苄醯胺（化合物LIX)之合成
LIX 在〇°C之含上述實例80中所述化合物XL(200毫克，〇.32 宅莫耳）之30毫升DCM溶液中添加mCPBA(86毫克，〇·38毫 莫耳，純度77%)。使反應在〇°C下攪拌2 h，接著使之升溫 至周圍溫度且在周圍溫度下攪拌18 h。在真空移除溶劑且 使殘留物再溶於4毫升DMF中，經〇·2 μ針筒過濾器過濾且 經逆相製備性HPLC，以含0.05% TFA之CH3CN/H20系統純 化。合併含產物之溶離份且倒入EtOAc( 1〇〇毫升）中。溶液 以飽和NaHC〇3(lx50毫升）處理，以鹽水（2X5〇毫升）洗滌， 以無水NasSO4脫水且過濾。真空濃縮濾液獲得標題化合物 之灰白色粉末（112.0毫克，產率55 %)。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.90 (br s5 2H)? 2.10 (br s，2H)，3.29 (br s，4H)，3.45 (br s，4H)，3.65 (br s，2H)， 4.45 (t，/=4.6 Hz，2H)，6.91 (d5 J=9.1 Hz，2H)，7·58 (d， «/=8.8 Hz，1H)，7.64 (d，/=9.0 Hz，2H)，7.80 (t，J=7.8 Hz， 1H)，7.96-7.99 (m，2H)，8.08 (d，/=2·5 Hz，1H)，8.32 (d， /=8.0 Hz，1H)，8.34 (s，1H)，8.74 (s，2H)，9.53 (s，1H)， 10.77 (s，1H)，10.87 (s，1H)。MS (ES+): m/z 641，643, 644 (M+H)+。 122339.doc -151 - 200819439 實例129· (4_甲氧基·苯基）-(5-硝基-嘧啶-2-基）-胺（中間 物67)之合成
於無水50毫升圓底瓶中組合5-硝基-嘧啶-2-基胺（1.16 克，8.3毫莫耳，1當量）、4_溴苯甲醚（1.3毫升，1〇 .4毫莫 耳，1.25當量）、碳酸鉋（5.4克，16.6毫莫耳，2當量）、4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基咕嘲（0.479克，0.83毫莫耳， 〇·1當量）及叁（二亞苄基丙酮）二鈀（0.3 04克，0.33毫莫耳， 0.04當量）。反應以氬氣沖洗，以二噁烷（15毫升）稀釋且配 置回流冷凝器。使反應加熱至回流1 8 h。反應再經熱過濾 且蒸發，獲得深色固體。經矽膠層析（1:4 EtOAc/己烷）獲 得所需產物。黃色粉末（0.6克，產率30%)。心=〇.39 (20% EtOAc/己烷）。 實例130· N-(4_甲氧基-苯基）_嘧啶-2,5-二胺（中間物68) 之合成
使中間物67(0.3克，1.22毫莫耳，1當量）與10%把/碳（0.2 克）合併，且以1氣沖洗。反應物再以甲醇（3 0毫升）稀釋且 排空反應氣體且以氫氣置換。固定氫氣球且使反應攪拌4 h。使氬氣氣體通入反應混合物中且以CeliteTM墊過濾内容 122339.doc • 152- 200819439 物。蒸發溶劑獲得粗製產物。以庚烷分散接著過濾，獲得 所需胺。灰褐色固體（0.245克，產率93%)。 實例1M· 2_氣_]>^[2-(4-甲氧基-苯基胺基卜嘧啶-5-基]-5-(3-三氟甲基-节醯基胺基苄醯胺（化合物LX)之合成
使2-氣-5-(3-三氟甲基-苄醯基胺基）_苯甲酸（0.524克， 1.53毫莫耳，1.1當量）與2-氯-4,6-二甲氧基]，3,5-三嗪 (CDMT)(0.305克，1.74毫莫耳，1.25當量）組合且以 DCM(10毫升）稀釋。立即以4·甲基嗎啉（0.458毫升，4.16毫 莫耳，3當量）處理，且使之在周圍溫度下攪拌1 h。接著一 次添加中間物68(0.3克，1.38毫莫耳，1當量）。持續攪拌 隔夜。18 h後，移除反應溶劑且使所得粗製固體經矽膠層 析純化。以1:1 EtOAc之己烷溶離，獲得所需產物。灰褐 色固體（0.19克，26%)。 NMR (DMSO-d6)： δ 3.70 (s5 1H)? 6.88 (d5 /=9.0 Hz5 2H)，7.59-7.62 (m，3H)，7.81 (t，/=7·9 Hz，1H)，7.95 (dd， J=8.8, 2.6 Hz，1H)，8.00 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.04(d，J=2.6 Hz，1H)，8.28 (d，/=8.0 Hz，1H)，8.32 (s，1H)，8.72 (s，2H)， 9.45 (s，1H)，10.6 (s，1H)，10.7 (s，1H) 〇 實例132· 2-氣-N-[2_(4_羥基-苯基胺基）-嘧啶-5_基卜5-(3_ 三氟甲基·苄酿基胺基）-苄酿胺（化合物LXI)之合成 122339.doc -153 - 200819439
LXI 以1 M BBR3之DCM溶液（1.6毫升，i 6毫莫耳，6當量）處 理含化合物LX(0.142克’ 0.264毫莫耳，1當量）之dcm(1〇 毫升）攪拌溶液。6 h後添加飽和碳酸氳鈉溶液（約5毫升）終 止反應，且經超音波2分鐘。收集所得橘-黃色沈澱物且乾 燥，0.125 克（90%)。 NMR (DMSO-d6): δ 6.69 (d? J^9.〇 Hz? 2H)? 7.46 (d, J=9.0 Hz，2H)，7.59 (d, 8.82 Hz，1H)，7.81 (t，J=7.9 Hz， 1H)，7.95 (dd，/=8·8，2·6 Hz，1H)，8.00 (d，/=8.0 Hz, 1H)， 8.04 (d, J=2.6 Hz5 1H)? 8.28 (d5 J-8.0 Hz, 1H)5 8.32 (s5 1H)，8.69 (s，2H)，9.34 (br s，1H)，1〇 6 (s，m)，1〇 7 (s， 1H)。 實例133·苯甲酸氣-5-(3_三氟甲基-节醯基胺 基）_苄醯基胺基卜嘧啶基胺基}_苯基酯（化合物LXn)之 合成
LXII 含化合物LXI(0.152克’ 0.288¾莫耳，1當量）之dcm(45 毫升）漿料以三乙胺（0.088毫升，〇.63毫莫耳，2·2當量）處 122339.doc -154- 200819439 理且劇烈攪拌。接著配合攪拌緩慢添加含节醯氯 克’ 0.26毫莫耳，0.9當量）之DCM(6毫升）分離溶液。3小 時後，移除溶劑且使粗製物質經矽膠管柱純化。庐得白色 固體，0.022克（12%)。 NMR (DMSO-d6)： δ 7.21 (d, /=9.1 Hz, 2H), 7.59-7.62 (m, 3H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 3H), 7.96 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.29 (d, j=8.〇 Hz, lH)j 8.32 (s, 1H), 8.8 (s, 2H), 9.79 (s, 1H), l〇.6 (s, lH), l〇.7 (s? 1H)。 ’ 實例134· 3-(3-(三氟甲基）苯基胺甲醯基）苯甲酸（中間物 69)之合成
將N (3_ 一甲基丙基）-N’_乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（1.34 克’ 7毫莫耳）添加於含間苯二甲酸〇·66克，1〇毫莫耳）及 3_(三氟甲基）苄醯胺（0·8克，5毫莫耳）之無水CH2Ci2(1〇* 升）及DMF(l〇毫升）攪拌溶液中。使混合物在氬氣中及室溫 下攪拌2 h。減壓移除溶劑且自水再結晶，經chc13洗滌後 獲得標題化合物之白色固體（15克，49〇/〇)。 實例135· ]>^-(2-(4-(3-(吡咯啶-1·基）丙基磺醯基）苯基胺 基）’咬-5_基）_N3·間-甲苯基間苯二甲醯胺（化合物LXIII) 122339.doc -155 - 200819439 之合成
LXIH 將N-(3-二甲胺基丙基乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（22〇毫 克，1.2¾莫耳）及4-二甲胺基吡啶（2〇〇毫克）添加於含中間 物69(90毫克，〇·3毫莫耳）及叫4_(3_吡咯啶小基-丙烷-卜 磺醯基）-苯基]-哺啶-2,5_二胺（1〇〇毫克，〇3毫莫耳）之無水 毫升）及DMF(2毫升）攪拌溶液中。使混合物在室 溫下及氬氣中㈣8 h。移除有機㈣以使粗製產物經石夕 膠官柱以2G% CH30H/CHC13作為溶離液純化。以丙g同洗條 且真空乾燥單離灰白色固體之HC1鹽（80毫克，44%)。 H NMR (DMSO-d6): δ 1.70-2.20 (m5 6H), 2.80-3.80 (m? 8H)? 7.62 (d5 J=8.8 Hz, 1H)? 7.48 (d5 J=7.6 Hz, 1H)5 7.63 (t’ / 7.9 Hz，1H)，7.75 (t，/=7.7 Hz，1H)，7·81 (d，J=8.7 Hz， 2H), 8.17 (d3 y=8.4 Hz, 1H)5 8.21 (d? ^7.6 Hz? 2H)? 8 35 ^ ^)^8.78 (S5 1H)5 9.04 (s5 2H))10.31(br ^10.88 (br s，1H)，ι〇·91 (br s，1H)。 實例36·激酶抑制試驗 力。試驗之 以最終反應 試驗本發明化合物抑制各激酶族群活性之能 激酶敘述於下。所有激酶反應均在96_孔盤中 體積為50微升進行。 激酶之Sre族，alH及Ret 122339.doc -156- 200819439 重組人類 c-Srx 或 Yes、或 Fyn 或 Lck(28ng/孔，Panvera/ Invitrogen，Madison WI)，ATP (3 μηι)、一種酪胺酸激酶受 質（ΡΤΚ2, 250 μΜ，Promega C〇rp·，Madis〇n WI)及試驗藥劑 (濃度範圍約1 nM/1至約100 μΜ/1)，在Src激酶反應缓衝液 (Upstate USA，Lake Placid NY)存在下。在室溫下反應約90 分鐘後’使用以蟲螢光酶為主之分析（KinaseGlo，Promega Corp·)以測量激酶活性而測定殘留ATP。接著將四孔之數 據平均且用於決定試驗化合物之IC5G值（Prism軟體套件， GraphPad Software，San Diego CA)。 生長因子受體激酶 使 PDGFRP (0.16 pg/孑L，Panvera/Invitrogen)、500 nM ATP及PTK2肽（700 μΜ)與化合物及上述用於Six之反應緩 衝液組合。使反應在37°C下培育60分鐘，且使用亦述於上 述之以蟲螢光黴為主之技術測定殘留ATP濃度。 同樣的進行EGFR及VEGFR2激酶分析。使EGFR(76 ng/ 孑L ，Panvera/Invitrogen)與 12.5 毫克 / 毫升聚-(glu4tyr) (Sigma)及2.5 μΜ ATP組合。與0·3毫克/毫升聚-(glu4tyr)及 1.5 μΜ ATP — 起使用 VEGFR2 (14.1 U/孔，Cell Signaling/ ProQinase)。二者均在37°C下培育60分鐘，且以上述程序 經由發光測量殘留ATP。 抑制Src激酶及Vgegfr2激酶之試驗結果列於表1，且對 有些其他激酶之抑制試驗結果列於表2。簡寫”IC5G"意指本 發明之化合物以特定濃度存在時抑制50%激酶。 122339.doc -157- 200819439 表1·以本發明有些化合物抑制Src及Vegfr2激酶之試驗 結果 結構 SRC IC5〇 (NM) VEGFR2 IC5〇 (NM) X3 H 4.5 5 广lfclH 〇wp r\ 0f3 h 1.4 2.9 cf3 h 2.1 2.7 (/丹ιχα。〜〇 cf3 h 3.9 13.8 cf3 η 1.9 3.1 If3 h 3.8 14.2 广0 H 5 122339.doc -158- 200819439 結構 SRC IC50 (ΝΜ) VEGFR2 IC5〇 (ΝΜ) Η 4.1 21 F’碑〜ο Η 63.4 F3Cx/巧 χΐ 爲 Η ΝΗ 1.8 4.5 ο^^χι,χτ^ο cf3 η 3.3 3.2 0F3 Η 1.2 0.8 φΛ^ιχα k Η 2.8 11.5 -ΆκΧ1νΧΧ。〜D Η 50.6 ρ^^ΐχχχ/«〜0 cf3 η 1.4 2.2 122339.doc -159- 200819439 結構 SRC ICso (ΝΜ) VEGFR2 IC5〇 (ΝΜ) 及巧⑽众〜n0 Η 102 Qr1 丹 〜0 cf3 h 1.7 cf3 η 1.7 2.3 ς/^χι^ο. Η 93.2 Ρ^Χιχι。』 CF 3 Η 755 ρΓ1^χχΝ£Τ^Ο 0Ρ3 Η 2.6 1.4 cf3 η 4.5 9.6 F^«^XiNi70^〇 Η 3 40.7 122339.doc -160- 200819439 結構 SRC IC5〇 (ΝΜ) VEGFR2 IC5〇 (ΝΜ) Ιη3 η 11.6 為人巧^众〜D Η 1.8 73.1 〜Ο Η 16.6 23.3 3347 Η ^-ΝΗ 38.2 ,χ/^Χιν^ Η ^-ΝΗ 32 ^^"XXNjCr^ Η ^-ΝΗ 17.5 caxi^N。 η ι \人人飞 Η 454 122339.doc 161 - 200819439 結構 SRC IC5〇 (NM) VEGFR2 IC5〇 (NM) ^^XxNXT0^〇 Η >10000 Η 4.5 168 Η ΝΗ 4.2 22.3 cx/巧々爲 2.5 11,6 f3c(^n 人 ^ Η H f VNU Η 7.9 27.8 p^^VtXO^0 Χ3 η 67.4 o^Wxxm Η 19.4 F3C^^h^ymx；xnX)n Η 56.9 122339.doc -162- 200819439 結構 SRC IC5〇 (NM) VEGFR2 IC5〇 (NM) 〜〇 169 f3c^yk γγα Η ° WtXXX〜Ν〇 Η 65.7 ρΛ 巧 cf3 Η 〇 13.4 Η 2.2 7.1 〇Λ^9ίΓχ ν νη2 cf3 72 J 广]^CIH 0 认 Ντχο cf3 h 10.2 2.1 H 2600 ΓΎΊΐ jf^T' N人义 N H 407 122339.doc -163 - 200819439 結構 SRC IC5〇 (NM) VEGFR2 IC5〇 (NM) cf3 h >10000 〇^^K^Nj〇r°-〇 丨 H 77.5 卜〇 4 2.1 Fcx/巧 3 H 3.3 12 0F3 h 4.7 5.4 為X巧々NX) H 14.2 20.1 〇4 H 1300 122339.doc 164- 200819439 結構 SRC ICso (NM) VEGFR2 IC5〇 (NM) ΛτχχχχΙ^Ν〇 〇4 Η Η2Ν々〇 〜10000 cf3 η 50 43 cf3 η 67 149 6f3 h 86 178 (y^XXNXT°^t> cf3 h ς^ί^χχχτ。、 0f3 h 12 23 (^^XxnXT0H 0f3 h 19 15 Ρ^^Χχ,ΧΤ0!^ ip3 H 647 361 122339.doc -165 - 200819439
結構 YES IC5〇 FYN IC5〇 LCK IC5〇 ABL IC5〇 PDGF RICso EGF R IC5〇 RET IC5〇 c/^XiNrr^N〇 If3 H 16 S 广fCIH 〇wP ΓΛ β巧xw、〜 cf3 h 3 CF3 h 0.52 1.7 u cf3 h 0.93 3.8 -义碎^1众〜n〇 H 154 H ^NH 0.9 4.5 0.2 q^h^xx^^o cf3 h 1,3 5.1 5.5 122339.doc 166- 200819439 結構 YES IC5〇 FYN IC50 LCK IC5〇 ABL IC5〇 PDGF RIC50 EGF R IC5〇 RET IC5〇 0f3 η 0.46 3.6 2.2 1.8 0.67 98 6f3 h 1.5 15.5 3.8 F3cX^XxNja0^〇 H 126 cf3 h 0.44 2 1 124 cf3 h 4.2 32.2 "o1 卿 nm H 5.9 22.2 309 "y w 〇 H 2.5 22.4 1.4 558 122339.doc 167- 200819439
視網膜水腫（方法#1) 122339.doc 200819439 藉由視網膜缺血引發老鼠之視網膜水腫。LE老鼠經i v 注射光敏化染料玫瑰苯（Rose Bengal)，接著藉雷射刺激單 一視網膜靜脈（僅右眼）因而引發血栓且因此引發視網膜缺 血。以δ式驗化合物或載體（兩側每天兩次點眼1 〇微升）對動 物局部投藥總計投藥5次。接著藉由對動物i p•注射螢光素 鈉測量視網膜水腫且45之後藉眼部Μ計偵測渗漏至視網 膜及玻璃體腔室之螢光素。 依據下式計算水腫指數（El) : EI=(Fod-F〇s)/F〇s，其中F〇d = 右眼中螢光之AUC值且FQS=左眼（經處理但未血 二 之崎。自表4可看，，相較於載體處理= (P=〇.〇〇8)，經化合物XLi1%溶液處理之動物顯示視網膜 水腫總體減少55%。 表4
視網膜水腫（方法#2) 載體 化合物XL之1%溶 液(局部外用x5) 藉視網膜内注射血管表皮生長因數(vegf)而引發視網 膜水腫。LE老鼠以試驗化合物或載體（職升點眼）局部投 藥（雙眼），接著經視網膜内注射鹽水（左眼）或vegf( = 眼）^小時後，對動物再度局部投與試驗化合物或載體， 且接著以i.p·注射螢光素鈉且45 、、 俊错目艮#螢光計偵測渗 漏至視網膜及玻璃體腔室之螢光素。 / 122339.doc -169- 200819439 依據下式計算EI : EI^Fw-FJ/Fos，其中Fod=右眼中螢 光之AUC值且FQS=左眼（注射鹽水）螢光之AUC值。自表5可 看出，相較於載體處理之動物（P = 〇.035)，經化合物XL之 1 %溶液處理之動物顯示視網膜水腫總體減少70%。 表5 相對於載體之 減少％ n/A -70% (P= 0.035) SD 0.208 0.307
處理 N EI 載體 11 0.363 化合物XL之1%溶液 13 〇11〇 (局部外用x5) ’ 視網膜血管新生 藉正常含氧-缺氧-正常含氧之週期性暴露而於新生小鼠 中引發視網膜血管新生。自出生後第7天開始使C57BL/6新 生小鼠暴露至缺氧（75% 02)環境中計5天，接著回到正常 氧環境。此時亦開始投藥（以每天兩次10微升點眼對兩側 局部施用試驗化合物或載體）。投藥5天後，製備視網膜全 量且以螢光標記之卵磷脂著色（其特異地對嚅鼠類表皮著 色）。藉螢光顯微鏡捕捉數位元元影像且用以對血管總面 積定量。如表6所示，相較於載體處理動物（P = 0.009)，以 化合物XL之0.1%溶液處理之動物顯示視網膜血管新生總 體減少29%。 表6 處理 載體 化合物XL之1%溶 液(局部外用x5) N 面積（mm2) 6 8.269 6 6.429 SD 0.836 1.634 相對於載體之 減少％ N/A -29% (P= 0.009) 122339.doc -170- 200819439 脈絡膜血管新生 藉雷射損傷於小鼠中引發脈絡膜血管新生。對C57Bl/6 小鼠之脈絡膜進行雷射光凝聚，隨後小鼠以試驗化合物或 載體局邛投藥共計14天（每天兩次每眼施加微升）。2週投 藥期間結束後，以螢光素標記之糊精（平均分子量2χΐ〇ό)對 小鼠灌注，摘除眼睛並固定於福馬林中，並製備脈絡膜舖 片（flatm〇unts)。藉螢光顯微鏡拍攝雷射損傷部位且使用數 位70 7G影像以對脈絡膜血管新生面積定量。由表7可看 出，相較於載體處理之動物，以化合物1匕之1%溶液處理 之動物顯示脈絡臈血管新生總體有42%減少。然而在所研 九功率，此並未達統計學有意義之程度（p = 〇 li2)。 表7
相對於载體之減 少❶/〇 N/A -42% (P= 0.112) 以描述，但將瞭解改質及 内。據此，本發明僅受限 雖然本發明已參考上述實例加 變化包含在本發明之精神及範圍 於下列申請專利範圍。 122339.doc -171 -

Claims (1)

  1. 200819439 十、申請專利範圍： 1. 一種結構A之化合物，
    A 其中： G1係選自由化學鍵、η、^目丨主、口 視h况取代之芳基或視情況 取代之雜芳基所組成之群組； Ll 為係選自由o、SO、s〇2、s〇2hs〇2nh、 CO、C(0)NH、S02NH-院基、c〇_ 院基、c(〇)NH 烧 基、0C(Q)、C_、視情況取代之祕、分支烧基、 胺基烧基、烧氧基或沒基燒基所組成之群組； L2係選自由Η、視情況取代之烷基、分支烷基、胺基 烷基、羥基烷基、環烷基或雜環基所組成之群組； 或當Gi為雜芳基或η時，Ll4L2、或^與]^兩者不存 在； Αι 係選自由化學鍵、NRa、C(O)、S(O)、S(0)2、 p(〇)2、Ο、S及C(Ra)2m組成之群組，其中若A〗為化學 鍵’則苯基環係直接連接於A2基上； A2係選自由 NRa、C(O)、S(O)、S(〇)2、P(〇)2、〇及 S 所組成之群組；且苯基環、Ai、A2及嘧啶環間之連接符 合化學準則； 122339.doc 200819439 1係選自由Η、低碳烷基、分支烷基、羥基烷基、胺 基烧基、硫烧基、烧基經基、烧基硫醇基及烧基胺基所 組成之群組； 各次出現之R3為獨立選自由氫、烧基、分支烧基、烧 氧基、鹵素、CF3、氰基、經取代烷基、羥基、烷基羥 基、硫醇基、烧基硫醇基、硫烧基、胺基及胺基烧基所 組成之群組； η為值在0至4(含）間之整數； L3 及 L4 各獨立選自由 ΝΗ、NRa、NHCH2、NHCHRa、 NHC(Ra)2、N(O)、C(O)、S(O)、S(0)2、0S(0)2、Ο、CH2、CHRa、 (CRa)2、P(O)、OP、OP(O)、0P(0)2、P(0)NH、P(0)NRa、P(0)2NH、 C(0)NH、C(0)NRa、NHC(O)、CNRaC(0)、NHS(O)、NRaS(0)、 NHS(〇)2、NRaS(0)2、NHP(O)及NRP(0)2所組成之群組； 各s及t為獨立具有值為0或1之整數，但限制條件為若 s二0，貝1J t=l，且若 t=0，則 s = l ;且 L5係選自由低碳烷基、分支烷基、CF3、環烷基、視 情況取代之芳基、視情況取代之雜芳基、雙環芳基、雙 環雜芳基、其中一個環為芳基或雜芳基且另一個環為非 芳基之雙環及二個環均為非芳基之雙環所組成之群組； 其中視情況取代之芳基或雜芳基在各次出現時可獨立 地在1、2、3或4個碳上經烧基、分支烧基、烧氧基、_ 素、CF3、氰基、經取代烷基、羥基、硫醇基、烷基硫 醇基、硫烧基、胺基及胺基烧基取代； 及其醫藥可接受性鹽、水合物、溶劑化物、前藥、立體 122339.doc 200819439 異構物、N-氧化物或結晶形式。 2 ·如晴求項1之化合物，其具有下列結構：
    其中X係選自由CH及N組成之群組。 ί \ 3 .如請求項1之化合物，其具有下列結構： (R3)n
    其中各八！及八2係獨立選自由c = 0及NH組成之群組，但進 而限制條件為當A〗為NH時，A?為00，且當八2為NH 時 ’ A!為 c = 〇。 4·如請求項3之化合物，其具有下列結構：
    5 ·如清求項4之化合物，其中L5係選自由 基或視情況取代之雜芳基所組成之群組 視情況取代之芳 6 · 芳 如請求項4之化合物，丨中L5係選自由視情 基或視情況取代之雜芳基所組成之群組，且下、+、之 且下述部分 122339.doc 200819439
    係選自下列所組成之群組： /\ ,νο HN HN V、 HN YO HN > V、 HN > 士 °月求項3之化合物，其具有V-C 下列結構：
    〇
    1ST N
    X ::、=!視情況取代之芳基或視情…之 為視情況取代之芳基 8·如請求項7之化合物，其中i 122339.doc 200819439 9,如請求項7之化合物，其中L5為視情況取代之芳基且部 分Li-L2係選自下列所組成之群組：
    〇 ,Ν、
    〇 ,Ν、 ,Ν、 ,Ν'
    ΝΗ
    〇、Α 、〇Η, JSU 122339.doc 200819439
    ι〇· —種下列結構之化合物，
    其中L5為視情況在1、2、3、4或5個碳上經鹵素、烧基 或CF3取代之苯基； X為Ν或CH ;且 部分Lrh選自由S02-烷基-雜環、_s〇2NH-烷基-雜 裱、S02-雜環、_〇_烷基-雜環、_c(〇)N_烷基_雜環、 -c(o)-烷基-雜環、-烷基-雜環、·〇_烷基、_c(〇)〇_烷 基、-OH、-OC(O)-苯基所組成之群組； 其中雜環或苯基可視情況經烷基、烷氧基、羥基燒基 或齒素取代；及其醫藥可接受性鹽、水合物、溶劑化 物、前藥、立體異構物、N-氧化物或結晶形式。 11·如凊求項10之化合物，其中該視情況取代之雜環係選自 由吖丁啶、吡咯啶、嗎啉、哌啶、哌嗪、全氫吖庚因、 全氫—σ丫庚因及氮雜環辛烧組成之群组。 12. —種下列結構之化合物， 122339.doc -6- 200819439
    其中Ls為視情況經甲基、鹵素或eh取代之苯基； R3係選自由曱基及氯基所組成之群組，且 X係選自由CH及N所組成之群組；及其醫藥可接受性 鹽、水合物、溶劑化物、前藥、立體異構物、N_氧化物 或結晶形式。 13 ·如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由化合物X、 XLV、XL、XXXVIII及XXXIX所組成之群組：
    122339.doc 200819439
    XXXVIII
    XXXIX 14.如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由化合物 XXVIII及XLIV所組成之群組：
    XLIV 1 5.如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由化合物 XLIII及XXXIV所組成之群組：
    XLIII 122339.doc 200819439
    XXXIV 1 6.如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由化合物 XVI、XVII、XX及XXII所組成之群組：
    f XVII
    XXII 17.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物XXIII : 122339.doc 200819439
    XXIII 1 8.如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由化合物 XVIII及XIX所組成之群組：
    XIX 19.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物XXI :
    XXI 20.如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由化合物 XXX及XXXI所組成之群組： 122339.doc -10- 200819439
    XXXI r 2 1.如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由化合物I、 II、III及IV所組成之群組：
    II
    122339.doc -11 - III 200819439
    IV 22.如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由化合物 VII、XI、XII、XIII、XIV及 XV所組成之群組：
    122339.doc -12- XIV 200819439
    χν 23.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物LII :
    Η LII 〆 24.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物XXIX
    25，如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由化合物 XXIV及XXV所組成之群組：
    122339.doc 13 XXV 200819439 26.如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由化合物 XXVI及XXVII所組成之群組：
    XXVII 27.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物VI :
    VI
    2 8.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物LI ··
    LI 29.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物L :
    L 122339.doc -14- 200819439 30· —種化合物XLIX，
    3 1 ·如請求項1之化合物， 及IX所組成之群組： XLIX 其中该化合物係選自由化合物VIII /
    IX 32. 如請求項1之化合物 其中該化合物為化合物XLVII :
    33·如請求項1之化合物， &LV所組成之群組： XLVII 其中$亥化合物係選自由化合物LIV 122339.doc -15- 200819439 /
    LIV
    V 3 5 · 士叫求項j之化合物，其中该化合物為化合物χχχμ :
    cf3
    XXXVI 3 6·如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物XXXV :
    cf3 nh2 〇 XXXV 122339.doc 16- 200819439 37·如請求項1之化合物， 其中該化合物為化合物XLVI :
    XLVI 3 8 ·如請求項1之化合物， 及XLII所組成之群組 其中該化合物係選自由化合物XLI
    XLII 39·如請求化合物，其中該化合物為化合物χχχνιι:
    XXXVII 40·如清求項1之化合物’其中該化合物係選自由化合物 XXXII及XXIII所組成之群組： 122339.doc 17 200819439
    XXXIII / 4 1.如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物XL :
    XL 42. —種組合物，包括結構XL之化合物：
    XL 43. —種組合物，包括結構XXV之化合物：
    cf3 122339.doc 18- XXV 200819439 44.如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由化合物 LVI-LXIII所組成之群組：
    LVII
    LXI 122339.doc -19- 200819439
    LXIII 45·:種如請求項1至44中任一項之至少一種化合物之用 途’其係用以製造供治療與受損血管穩定有關之障礙 之醫藥。 46·如請求項45之用途，其中該障礙症為心肌梗塞、中風、 充血性心臟衰竭、缺血或再灌注損傷、癌症、關節炎或 其他關節病、眼睛障礙症或疾病、自我免疫疾病、血管 滲漏症候群、發炎疾病、水腫、移植排斥、灼傷、或急 性或成人呼吸窘迫症候群（ARDS)。 47.如請求項46之用途，其中該眼睛障礙症或疾病係選自由 急性頁斑病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水腫、 癌症、青光眼或玻璃體視網膜疾病組成之群組。 48·如請求項45之用途，其中該障礙症與激酶有關。 49.如請求項48之用途，其中該激酶為酪胺酸激酶、絲胺酸 激酶、蘇胺酸激酶、Src族群激酶或Vergfr2激酶。 50· —種如睛求項i至44中任一項之至少一種化合物之用 途，其係用以製造供治療與異常眼睛血管生成有關之障 122339.doc -20- 200819439 礙症之醫藥。 5 1 · —種如請求 途，其係用Η至44中任一項之至少-種化合物之用 施 Μ製造供治療與眼睛發炎有關之障礙症之醫 52. 一種如請求 途’其係用 之醫藥。 項1至44中任一項之至少一種化合物之用 以製造供治療與眼睛血管滲漏有關之障礙症 、余，：％求項1至44中任-項之至少-種化合物之用 、、係用以製造供治療老年黃斑病變之醫荜。 54·如請求頊W ^ 、 用通，其中該老年黃斑病變為濕性老年黃 55·如叫求項53之用途，其中該老年黃斑病變為乾性老年黃 斑病變。 π汽 56.:種如請求項㈣中任一項之至少一種化合物之用 八係用以製造供治療黃斑水腫之醫藥。 L 5 7·如請求項56 廿 之用途 /、中该頁斑水腫為糖尿病黃斑水 腫。 > 請求項1至44中任一項之至 △ ^ 〜土 7 一裡 1G < ^ 9 、、二係用以製造供治療糖尿病視網膜病變之醫藥。 3求項58之途，其中該糖尿病視網膜病變為增生性 糖尿病視網獏病變。 60. 61. :種如請求項K44中任一項之至少一種化合物之用 途，其係用以製造供治療視網膜靜脈阻塞之醫藥。 -種如請求項^44中任一項之至少一種化合物之用 122339.doc -21 - 200819439 途▲，其係用以製造供治療眼睛疾病或障礙症之醫藥。 62.如請求項61之用途，其令該眼睛疾病或障礙症係選自由 眼瞼疾病或障礙症、淚腺之疾病或障礙症、結膜障礙 症、角膑障礙症、虹膜、睫狀體及脈絡膜障礙症、曰狀 f疾病或障礙症、視網膜疾病或障礙症、視神經疾; 曰或 p早礙症、眼窩鞏膜之疾病或障礙症及眼窩疾病或障礙 所組成之群組。 63.如請求項61之用途，其中該眼睛疾病或障礙症係選自由 下列所組成之群組：眼驗基底細胞癌、皮脂腺癌、眼驗 或結膜鱗狀細胞癌、眼驗或結膜乳突狀癌、眼驗色素性 病變、眼驗炎、韓森氏痲瘋病、針眼、腫、物蛛咬 傷、眼臉血管瘤、外翻撕裂、眼驗内翻、眼皮鬆弛下 垂、雙睫症、睫毛倒插、驗黃斑瘤、眼驗缺損、雷射组 織磨削、眼瞼痙攣、眼驗肌纖顫動、眼驗鬆弛症候群、、 Marcus Gunn下頜瞬目症候群、眼驗下垂（成人及先天 性）、淚腺炎淚囊炎、淚腺腫瘤、乾眼症候群、鼻淚管阻 塞、淚液減少、鼻淚管天生無淚症、淚管、結膜黑色素 瘤、卡波氏肉瘤、結膜炎(細菌性、病毒性、過敏性、巨 礼頭性、異位性角膜結膜炎）、咽喉結膜熱、流行性角膜 結膜炎、化學品灼傷、瘢痕性類天皰瘡、史蒂芬-強森 (Stevens-Johnson)症候群、酒糟眼、結膜底出血、翼狀 贊片、爐、過泡併發症、失養症（結晶體、Fuchs内皮、粒 狀體、格狀體、黃斑、地圖 '點狀_指紋狀、角膜後層多 形性）、角膜炎(單純皰疹、細菌性、真菌性自我免疫間 122339.doc -22- 200819439 質性角膜炎、異位性角膜結膜炎、乾性角膜結膜炎、上 輪部角結膜炎（及該等感染後之任何併發症）、角2移植 排斥、角膜緣幹細胞移植及移植排斥、帶狀角膜病變、 神經營養性角膜病變、周邊潰瘍性角膜炎、皮樣囊腫、 眼膜緣、眼膜緣腫瘤、角膜神經血管新生（任何自我免疫 障礙症及幹細胞缺乏後之CL-相關之後感染）、創傷後角 膜水腫、圓錐角膜、清澈性角膜邊緣退化、Terriens角膜 邊緣退化（及源自該等病症之任何併發症，包括神經血管 新生）、中央無菌性角膜潰瘍、角膜先天性渾濁、隱形眼 鏡併發症（包含神經血管新生、角膜水腫）、角膜磨損、 手術後角膜水腫、手術後角膜融解、復發性角膜糜爛、 角膜異物（及相關併發症）、後角膜彈力層皺摺、角鞏膜 裂傷（任何併發症，包含神經血管新生及角膜水腫）、人 工日化性大泡性角膜病變、虹膜缺損（及任何相關併發 症）、TB、弓蟲症、脈絡膜破裂、睫狀體黑色素瘤、虹 膜黑色素瘤、虹膜平滑肌瘤、幼年性黃色肉芽腫、脈絡 膜黑色素瘤、葡萄膜炎（前段、中段及後段）、脈絡膜神 經血管新生、多病灶脈絡膜炎及葡萄膜炎症候群、類肉 瘤、貝塞特氏（Behcet’s)症、小柳原田氏（v〇gt K〇yanagi Harada)疾病、川崎氏疾病、血管樣條紋（及任何併發 症，包括脈絡膜神經血管新生）、脈絡膜剝離、晶狀體過 敏症、共濟失調微血管擴張症候群、神經線纖維瘤病_ 1、史帕-偉伯（Sturge-Weber)徵候群、威賓-馬森 (Wyburn-Mascm)徵候群、逢-希伯_林道氏（v〇n Hippel 122339.doc -23- 200819439 Lindau)症、癌症關聯及相關之自我免疫視網膜病變、視 網膜母細胞瘤、ARMD (滲出性及非滲出性）、急性視網 膜壞死（及任何併發症）、急性多發性盾狀色素上皮細胞 病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、依爾斯（Edu) 疾病、黃斑水腫、（糖尿病、後葡萄膜炎、後視網膜炎著 色及Irvine-Gass)、非人工晶體（N〇npSeud〇phakic)囊狀黃 斑部水腫、視網膜下血管新生膜、視神經視網膜炎、疑 广 似眼部組織胞漿菌病症候群（及任何併發症，如神經血管 新生）、CMV視網膜炎、散彈狀脈絡視網膜病變、糖尿 病視網膜病變（非增生性及增生性）、視網膜病變（血紅素 病變、創傷後遠達性視網膜病變（purtscher)、閉氣用 力）、Terson症候群、白點症候群、分支視網膜動脈阻 塞、分支視網膜靜脈阻塞、中央視網膜動脈或靜脈阻 塞、大動脈瘤、早產兒視網膜病變、貝斯特印以(）疾 病、格狀體退化、視網膜色素變性、幼年性視網膜分離 U 症、老年性視網膜分離症、黃斑前膜、黃斑裂孔、視網 膜剝離（手術後、滲出性、增生性、裂孔性及牵引性）、 月甸膜瘤、視神經炎、視神經病變（前部缺血及壓縮）、多 發性硬化、視神經乳突水腫、假性視神經乳突水腫、毒 性/營養性視神經病變、原發性顧内高壓症、巨細胞動脈 炎、眼缺血症候群、鐮刀細胞疾病、白血病、表層鞏膜 人革膜火、僵直性脊椎炎、謝格連氏（Sjogren)症候 群、眼眶蜂窩組織炎、眼分隔前蜂寫組織炎、皮樣囊 腫、眼眶腫瘤、頸動脈海緯竇婁血管瘤（微血管、靜脈及 122339.doc -24· 200819439 海綿狀）、眶底骨折及甲狀腺眼病。 64. 65. 66. ί : 67. 68 Li 69. 70. 71. 如請求項45至63中任一項之用途，其中如請求項1至料 中任一項之化合物係與至少一種選自下列之至少一種藥 劑組合投藥：消炎劑、化學治療劑、免疫調節劑、治療 性抗體或蛋白質激酶抑制劑。 一種醫藥組合物，包括至少一種如請求項1至钧中任一 項之化合物及醫藥可接受性載劑。 如，求項65之醫藥組合物，其中該組合物係適用於口服 投藥、靜脈内投藥、局部投藥、眼睛投藥或皮下投藥。 如請求項65之醫藥組合物，其中該組合物係適用於眼睛 投藥。 -種製造物件’其包括包裝材及含於包裝材中之醫藥組 合物’其中該包裝材包括顯示該醫藥組合物可用於治療 與文損之血管穩定有關之障礙症之標籤，且 組合物包含至少-種如請求⑻至料中任一、項;= 物。 -種製造物件’其包括包裝材及含於包裝材中之醫藥組 合物’其中該包裝材包括顯示該醫藥組合物可用於治療 眼睛卩平礙症之標籤，且其中該醫藥組合物包含至少一種 如請求項1至44中任一項之化合物。 自由：性黃斑病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水 腫、頁斑水腫、視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、癌症、玻 璃體視網膜疾病及青光眼所組成之群組。 如明求項69之製造物件，其中該醫藥組合物係呈軟膏、 122339.doc -25- 200819439 乳液、凝膠、滴劑、栓劑、吸入劑、外用藥物輸送系統 或可植入藥物輸送裝置之形式。 g 122339.doc 26- 200819439 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (R3)n
    A # 122339.doc
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