TW200816989A - Cardiovascular drug - Google Patents

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200816989 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種循環器官用藥。更詳細而言，本發明 係關於一種具有優異的預防及/或改善心肌缺血狀態之作 用之循環器官用藥。 【先前技術】 正常的心臟節律性地重複進行收縮與鬆他，且不間斷地 向全身輸送企液。此係由於細胞内⑽子流出流入而造成 有規律地進行興奮-收縮偶聯之結果。然而，若該 縮偶聯被破壞，則產生收縮不全或擴張不全的情況會變得 明顯（非專利文獻1)。目前發現有擴張不全及收縮不全2個 病態同時存在之缺域心臟病。缺血性心臟病發作時，重 .要的是盡可能快速地擴張冠狀動脈，從而充分促進血流改 善。其原因在於：心肌缺血時間愈延長，對心臟功能或冠 狀血管功能的損害會變得愈不可逆。因此，在缺血發作時 投與促進冠狀動脈擴張之如确基甘油之藥劑，但該等率劑 的效果大多並不充分或者無效，於如此之情形時亦實施經 皮冠狀動脈成形術（PTCA)或冠妝叙晰枝、， ^ ^ ;飞尥狀動脈繞這手術（末梢動脈 或靜脈之移植）等。 5匕三磷酸腺苷（以下，簡簇盔 、、 ），作為鱗酸供體係與 糖、脂肪、或蛋白質等的代謝有著 η 有者廣/乏關聯之物質；藉由 ΑΤΡ之水解反應而產生之能量， 性反應之推動力。 成為生物體中的能量要求 發現含ΑΤΡ之藥物對改善頭部卜 卜切後的各種症狀、心臟 125158.doc 200816989 f竭口周即f生視見疲勞時之調節功能之穩定化、發現消化 吕：％低下之杈性胃炎、由於梅尼爾氏症及内耳疾病所致 員暈有A作為ATP之藥理作用，在心臟巾發彡見有使冠狀 動脈及末梢血管擴張，使冠狀動脈血流量及心輸出量增加 (非專利文獻2)。又，報i右 ^ σ有，i曰加結备、冠狀動脈之狗心肌 梗塞病態模型之側枝循環的血流，從而防止病態惡化(非 專利文獻3)。進而已知有，注射ATP與氯化鎂之同時投與 對缺血心肌有效，冗田^r + ., 了用作狹心症或心肌梗塞之治療藥（非 專利文獻4)。 牛磧酸（胺基乙基磺酸）係分子量為12515之具有極簡單 化學結構之含硫胺錢，在人_内可到達神經或視網 膜’在所有器官、組織中通常以高濃度存在。特別在心 肌、骨絡肌中存在高濃度的牛磺酸，肌肉中含有體内約 3/4的牛石黃酸。又，骨路斯啦 月肌中之牛石頁酸濃度在慢肌中高於 快肌二因骨絡肌或心肌無生物合成牛續酸的能力，故其濃 度係藉由自細胞外獲取而得以維持。 發現含牛績酸之藥物對高膽紅素*症中之肝功能改善或 營血性心臟衰竭有效。報告有，作為牛續酸之藥理作用， 於心肌中在低Ca2+狀態下顯示正性肌力作用，在高c?+狀 態下顯示負性肌力作用，根據細胞外液中的^+濃度顯示 二相性作用’ 一般認為牛磺酸起著Ca2+調節劑之作用。進 而’報告有牛韻顯示促進ATP產生、抑制酶自心饥中流 出、保護缺血對細胞的傷害之作用（非專利文獻5)。 然而’於上述任一公知技術中，對於藉由將5，·三磷酸腺 125158.doc 200816989 普或其生理學所谷命的鹽與牛績酸組合而對預防及/或改 善心肌缺血狀態之作用產生加乘效果的情況，並未說明及 指示。 [非專利文獻 l]Folica.PharmmacoLJpn 2004 年第 123 卷 第87〜93頁 [非專利文獻2]日本醫藥品集第25版第69〜70頁 [非專利文獻3]ATP之基礎與臨床1964年第2卷第π 7頁 [非專利文獻4]千葉醫學雜誌1985年第61卷第3號第 199〜209頁 [非專利文獻5]日本醫藥品集第25版第105〜1〇6頁 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明之課題在於提供一種新的循環器官用藥。 [解決問題之技術手段] 本發明者們為解決上述課題而進行了努力研究，結果专 外地發現·藉由將5三麟酸腺苷或其生理學所容許的鹽與 牛磺酸併用，而發現有顯著的預防及/或改善心肌缺血狀 態之作用；以及，其併用效果與單獨使用其等之情形時相 比有加乘效果，從而完成本發明。 即，本發明提供一種循環器官用藥，其係將5，_三磷酸腺 發或其生理學所容許的鹽與牛磺酸組合而成。 又，本發明提供一種5’·三鱗酸腺苷或其生理學所容許的 鹽、及牛磺酸之用途，其係用於製造循環器官用藥。 又，本發明提供一種預防及/或治療循環器官疾病之方 125158.doc 200816989 法，其特徵在於：投與有效量之5,_三磷酸腺苷或其生理學 所容許的鹽、及牛磺酸。 [發明之效果] 本發明之循環器官用藥，由於5，-三磷酸腺苷或其生理學 所容許的鹽與牛賴之加乘效果，而具有極優異的預防及/ 或改善心肌缺血狀態之作用，可適宜用作循環器官用藥。 又，藉由預防及/或改善心肌缺血狀態之作用，其尤其可

適宜用作缺血性心臟病之預防及/或治療劑，進而可適宜 用作選自由狹心症、及心肌梗塞所組成群之疾病之預防及/ 或/Π療诏進而，基於心肌缺血狀態之預防及/或改善作 用，可消除於心肌缺血狀態時作為症狀而表現之心悸及/ 或氣喘。 【實施方式】 本發明之循環器官用藥，係將51_三磷酸腺苦或盆生理學 上所料的鹽與㈣酸組合而成者。H發明之循環器 官用藥，係將5’-三鱗酸腺皆或其生理學所容許的鹽與牛石黃 酸同時投與或者改變時間投與者。 本發明之循環器官用藥，可作為含51_三魏料或其生 理學所容許的鹽之單位投與形態之製劑、與含牛績酸之單 位投與形態之製劑的組合(套組)而提供，或者作為一併含 有5’-三磷酸腺普或其生理學所容許的鹽與牛續酸之單位投 與形態之醫藥組合物（調配劑）而提供。較好的是作為一併 含有5，-三魏料或其生理學所容許的鹽與牛錢之醫率 組合物而提供。 125158.doc 200816989 本發月之循ϊ衣器g用藥中所使用之5,_三_酸腺苦或复生 理學所容許的鹽係公知的物質，業者可容易地獲得。對於 一 ％ &L腺苷之生理學所容許鹽之種類並無特別限定，例 如可舉出·鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬冑；鎂鹽、鈣鹽等鹼土金 屬孤該等之中，就心肌缺血狀態之預防及/或改善作用 之觀點而言，尤其好的是5，·三磷酸腺芽二鈉。含有5，·三磷 =腺勞或其生理學所容許鹽之製劑，已經㈣經口投與形 恶之製劑或注射劑而上市，於使用單獨含有5，_三填酸腺苦 或，、生理學所容許鹽之製劑而提供本發明之醫藥之情形 時，亦可使用市售之5'三磷酸腺*或其鹽之製劑。例如： 市售有「Adetphos」（興和股份有限公司）等。 所本·明之循環器官用藥中所使用之牛磺酸係公知的物 貝’業者可容易地獲得。含牛磺酸之製劑已經作為經口投 與形態之製劑而上市，於使用單獨含有牛錢之製劑而提 供本發明之循環器官用藥之情形時，亦可使用市售之牛磺 ^劑。例如，市售有「牛績酸散「大正」」（大正製^ 伤有限公司）等。 &發月之循;衣益官用藥，適合用於預防及/或改善心臟 ^能不全之狀態（心臟衰竭）。更好的是，藉由心肌缺血狀 之預防及/或改善作用，❿用作缺血性心臟病之預防及/ 或治療劑’更好的是㈣選自由狹心症、及心肌梗塞所組 切之疾病之預防及/或治療劑。又，本發明之循環器官 用藥，亦可用於消除心悸及/或氣喘等症狀。 對於本發明之循環器官用藥中之5，三魏料或其生理 125I58.doc -10- 200816989 學所容許鹽與牛石黃酸之組合比率並無特別限定，業者可根 述κ %例中具體揭不之試驗方法等作適當選擇。於本 發明中」就對心肌缺血狀態的預防及/或改善作用之加乘 2^之旦觀點而言’相對於5'·三磷酸腺*或其生理學所容許 息日貝里份’較好的是在0 001〜1〇〇〇〇質量份之範圍、更好 的是在0.01〜1000質詈松銘 旦 貝里伤之靶圍、尤其好的是在（U〜100質 里伤之範圍内使用牛磺酸。 ::本：明之循環器官用藥之投與方式，可為經口投與 d經口投與中之任一方式。較好的是經口投與方式。 又，適於經口投與之循環器官用藥，更好的 三磷酸腺苷或J:生理與μ % — 4絲 為將 生理予上所谷命鹽與牛續酸包含於！個單 位技與形態中之固體 …技 口體狀I固體狀、或液狀之醫藥組合物 而提供。 將本發明之循環器官用藥作為適於 於非經口投血之㈣而心“ 之西樂或適 m η ^ ^仏時，對其劑型並無特別限定。 例如可為散齋| 巧政片1顆粒劑、錠劑“且嚼錠、膜衣錠、糖衣 鍵、軟膠囊劑、硬膠囊劑等 等之、、奋壯… 醫樂組合物；飲料劑 μ 土 物’㈣劑專之半固體狀醫藥組合物中 之任一者。於本發明中， 物。 尤，、好的疋製成固體狀醫藥組合 於將本發明之循環器官用藥作為 或其生理學所容哞越, 3有5-二磷酸腺苷 +鹽、與牛磺酸之醫藥組合物而提供睥 對於醫藥組合物中之I#八^ θ 初而杈仏日守， 中之各成分之調配量並無特別限制，可在 適當考慮上述組合比率萁 J在 羊之基礎上，再根據醫藥組合物的形 125158.doc 200816989 態來作決定。例如，於作為固體狀醫藥組合物而提供時， 可於每1投與單位之醫藥組合物中，調配入10〜300 mg之5’-三磷酸腺苷或其生理學所容許鹽、約10〜3000 mg之牛磺 酸。 本發明之循環器官用藥中，視其調配目的可適當調配入 除ATP及牛磺酸以外之成分。至於如此的成分，可舉出： 維生素、類維生素物質、礦物質、咖u非因系藥物、胺基 酸、生藥、肝臟病用藥等。

至於維生素，可舉出：鹽酸硫胺素、硝酸硫胺素、硝酸 雙硫胺素、二硫化硫胺素、硫胺素二（十六烷基）硫酸酯 鹽、dicethiamine hydrochloride 、鹽酸吱 ^ 硫胺 (fursultiamine hydrochloride) 、 octotiamine 、 cycotiamine 、 bisibuthiamine、bisbentiamine、口夫喃石荒胺、prosultiamine、苯 鱗硫胺（benfotiamine)、黃素腺嘌呤雙核苷酸鈉、核黃素、 磷酸核黃素納、丁酸核黃素、鹽酸比哆醇（pyridoxine)、磷 酸吡哆醛（pyridoxal)、鹽酸羥鈷胺、乙酸羥鈷胺、氰鈷胺 素（維生素B 12)、羥鈷胺、甲鈷胺明、抗壞血酸、抗壞血 酸鈣、抗壞血酸鈉、煙鹼酸、煙鹼醯胺、泛醇、泛酸鈣、 泛酸鈉、泛雙硫醇、生物素、葉酸、乙酸視黃醇、棕櫚酸 視黃醇、維生素A油、肝油、強肝油、維生素 D(ergocalciferol)、膽飼化醇（cholecalciferol)、琥珀酸 d_a-生 育酚、琥珀酸dl-a-生育酚、dl-a·生育酚琥珀酸鈣、乙酸ci-cx•生 育紛 、乙酸dl-a-生 育紛、 d-a-生 育酴、 dl-a-生育紛 等。 125158.doc -12- 200816989 =類維生素物質’可舉出··肌醇、肌醇六㈣酸醋、 '二二礼清酸膽驗、γ•禾穀蛋白、硫辛酸(thi〇ctic ^辛醯胺、肉鹼氯化物、泛醌（輔酶Q10， UbldeCareil0ne)、重酒石酸膽鹼、芸香苷等。 至於礦物質，可舉出：棒檬酸約、甘油磷_、葡萄糠 酸鈉、碳酸鎂、葡萄糖酸納、碳酸鈣、葡萄糖酸鈣、沈澱

機、乳酸約、無水鱗酸氯約、磷酸氫詞、棒檬酸鐵 銨、反丁烯二酸亞鐵、硫酸鐵、軟骨素硫酸鈉等。 至於咖啡㈣藥物’可舉出：咖啡因、無水咖啡因、苯 甲酸納咖啡因、胺茶驗、二經丙基茶鹼、經丙茶驗等。 至於胺基酸，可舉出：L_天門冬胺酸、l_天門冬胺酸 鉀、L·天門冬胺酸鈉、L·天門冬胺酸鎂、。鹽酸半胱胺 酸、L-半胱胺酸、甘胺酸、L-異白胺酸、鹽酸精胺酸、鹽 酸離胺酸、L-縠胺酸、L_穀胺酸鈉、L'蘇胺酸、l•纈胺 酸、L-組胺酸鹽酸鹽、L_白胺酸、DL_甲硫胺酸、l_苯丙 胺酸、L-色胺酸等。 至於生藥’可舉出‘·阿膠、兒茶、淫羊蕾萃取物、淫羊 藿乾燥萃取物、黃連、何首烏、_、神麴、甘草、枯 梗、晃活、杏仁、枸杞子、肉桂、牛黃、胡椒、琥轴、蝮 蛇粉、犀角、柴胡、番紅花、山藥、熟地黃、.灸甘草、苟 藥、鳥香、沈香、珍珠、料、動物膽成分（熊膽、牛膽 汁萃取物）、西洋山楂、川寫'蒼術、大黃、大豆黃卷、 大棗、丁香、沈香粉、天麻、當歸、人蔘、麥門冬、半 夏、反鼻（蝮蛇）、白術、茯苓、防風、馬錢子萃取物、牡 125158.doc -13 - 200816989 蠣、麻黃、麻子仁、龍腦、羚羊角、鹿茸。 至於肝臟病用樂，可舉出：去氧熊膽酸⑽⑽如 acid)去氯膽®夂（dehydrocholic acid)、葡萄糖酸酸内酯、 葡萄糖醛酸、葡萄糖醛酸醯胺、甘草酸、甘草酸鈉、二氯 乙酸二異丙胺、維生素 U(methylmethi〇nine sulf〇nium chloride)、肝臟水解物、卵黃卵構脂等。

•本發明之循環器官用t，可依業界所慣用之方法而適當 製備此時，根據需要可使用1種或2種以上業界通常使用 製刎用添加物。至於製劑用添加物，例如可舉出：賦形 劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑等，但並 不限定於該等。 至於：形劑，可舉出：乳糖、澱粉類、結晶纖維素、袭 糖甘路醇、或輕質無水石夕酸等。至於黏合劑，可舉出： :丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、白明膠、(X化澱粉、 聚^烯η比、聚乙婦醇、或普魯蘭多糖（p秦⑽等。至 =解劑’可舉出1甲基纖維素1甲基纖維素舞、交 聯羧曱基纖維蚕為 ▲认 、…’、父聯聚乙烯吡咯酮、玉米澱粉、或伯 取代度經丙基纖維素 或滑石粉等。至於劑，可舉出：硬醋酸翁 於者色劑，可舉出焦油色素或三氧化二邊 於：味劑’可舉出：甜菊、阿斯巴甜、卜薄荷醇、 d冰片、或香料等。 根據藥二官用藥之投與量並無特別限定’ ^ 件作適當選擇V::;:的程度、或患者年齡等各《 释於通常情況下，對於成人，可投與# 125158.doc -14· 200816989 10〜1000 mg/日之5，'三磷酸腺普或其鹽，尤其可投與約 30 300 mg/日，可根據該投與量且根據上述比例來決定牛 磺酸之投與量。 對於本發明之循環器官用藥之投與方法並無特別限定，

可將5 一礙I腺苷或其生理學所容許鹽與牛磺酸同時投 與，或者改變時間投與。於改變時間投與心三錢腺普或 其生理學所容許鹽、及牛磺酸之情形時，較好的是，於先 投與的有效成分之血中濃度不降低至發揮本發明效果之濃 度以下之時間内’投與另—有效成分。作為本發明之循環 器g用藥的技與方法，就心肌缺血狀態之預防及/或改善 作用之觀點而言，較好的是同時投與5'三磷酸腺苷或其生 理學所容許鹽、與牛磺酸。 本發明之循裱器官用藥對心肌缺血狀態具有優異的預防 及/或改善作用，基於其心肌缺血狀態之預防及/或改善作 用，可消除於心肌缺血狀態下作為症狀而表現之心悸及/ 或氣喘。 [實施例] 以下，利用實施例更具體地說明本發明，但本發明並不 限定於下述實施例。 試驗例1心肌缺血狀態之預防及/或改善作用之評價試驗 <試驗方法> 心肌缺血狀態可反映為心電圖之ST段或了波之變化。報 告有，若給大白鼠靜脈投與血管加壓素，則由於心肌缺血 而表現出心電圖上之持續性ST段之下降（S Sat〇h，et ai， 125158.doc -15- 200816989

Life Science 72(1) : 103-112，2002)。根據該文獻所記載 之試驗方法算出ST段值，根據藥物投與是否抑制ST段值 的下降來研究心肌缺血狀態之預防及/或改善作用。 對於被試驗藥物投與群、及對照藥物投與群，分別給每 群7隻雄性Donryu大白鼠（10週齡，日本SLC(股））投與被試 驗藥物或者對照藥物，15分鐘後於戊巴比妥（50 mg/kg， Nacalai Tesque)麻醉下，靜脈投與血管加壓素（[Arg8]-VASOPRESSIN，SIGMA公司製）0.5 IU/mL/kg。2 日後於戊 ® 巴比妥（50 mg/kg)麻醉下，測定心電圖，算出ST段值。進 而，以自各被試驗藥物投與群的ST段值中減去對照藥物投 與群（0.5%曱基纖維素投與群）的ST段值的平均值所得出值 作為「ST段下降抑制量」進行評價。 再者，使用5’·三磷酸腺苷二鈉（CALBIOCHEM製，以下 於實施例中簡稱為「ATP」）30 mg/kg、牛磺酸(相互藥工 (股)製）3000 mg/kg、及 ATP 30 mg/kg與牛績酸3000 mg/kg φ 之組合（以下，於實施例中簡稱為「ATP+牛磺酸」）作為被 檢藥物，將該等藥物懸濁或溶解於0.5%甲基纖維素中供試 驗用。又，作為對照藥物，係使用0.5%曱基纖維素（以 • 下，於實施例中簡稱為「MC」。）。 . <試驗結果> 試驗結果示於表1、及圖1。 125158.doc -16- 200816989 [表l] 被試驗藥物、 對照藥物 投與量 (mg/kg) ST段值 (δ μν) MEAN 士 S.E· ST段下降抑制量 (δ μν) MEAN±S.E. 0.5%MC - -103.0士 6.9 - ATP 30 -93·8 士 8·9 9.2 土 8·9 牛磺酸 3000 -96.2 土 9.5 6·8±9·5 ATP+牛磺酸 30+3000 -68.4 士 5.0氺 34.6 士 5·0 * P < 0.05 vs 0.5%MC(Tukey Type多重比較) N=7 與投與〇.5%MC的對照藥物投與群之比較中，ATP單獨 投與群及牛磺酸單獨投與群中幾乎未發現對ST段下降之抑 制（ST段下降抑制量分別僅為9·2 δ μν、6·82 δ μν)。但 是，於本發明之循環器官用藥投與群（ΑΤΡ+牛磺酸）中，發 現有對ST段下降的顯著抑制（ST段下降抑制量為34.682 δ μν)，在與投與MC的對照群之比較中，於ST段值中發現有 意義的差異。由此得出以下結論：ATP與牛磺酸之組合， 對於心肌缺血狀態之預防及/或改善作用產生加乘效果。 由上述結果可明瞭：本發明之循環器官用藥，由於併用5’-三磷酸腺苷或其生理學所容許鹽、與牛磺酸，而具有加乘 的心肌缺血狀態之預防及/或改善作用。 製造例1 1曰量中 三磷酸腺苷二鈉 60.0 mg 牛石黃酸 100.0 mg 蟾酥 5.0 mg 麝香 14.0 mg 牛黃 3.0 mg 125158.doc • 17· 200816989 人蔘 25.0 mg 羚羊角粉 6.0 mg 珍珠 7.5 mg 龍腦 2.7 mg 動物膽 8.0 mg 赤蘚糖醇 206.8 mg 結晶纖維素 120.0 mg 交聯羧甲基纖維素鈉 18.0 mg 羥丙基纖維素 18.0 mg 硬酯酸鎂 6.0 mg 合計 600.0 mg

將三磷酸腺苷二鈉420 g、牛磺酸700 g、蟾酥35 g、麝 香98 g、牛黃21 g、人蔘175 g、羚羊角粉42 g、珍珠52.5 g、龍腦18.9 g、動物膽56 g、赤蘚糖醇1447.6 g、結晶纖 維素840 g、交聯羧甲基纖維素鈉126 g、羥丙基纖維素126 g投入高速授拌造粒機（Powrex : FM-VG-25型）加以混合， 然後加入乙醇700 g進行混練，進而用整粒機（岡田精工： ND-10S型）進行粉碎造粒。使用流動層乾燥機（FREUND產 業：NFLO-5型）將該造粒物乾燥，然後用整粒機（岡田精 工：ND-10S型）進行整粒。將該整粒物4158 g、硬酯酸鎂 42 g投入混合機（朝日工業：B2/109型）中加以混合，然後 以安裝有直徑8 mm、曲率半徑14 mm之杵的打錠機（畑鐵 工所：：》丁-人？1888型）獲得1錠20〇11^之錠劑。 製造例2 1曰量中 三磷酸腺苷二鈉 120.0 mg 牛磺酸 100.0 mg 牛黃 5.0 mg 125158.doc -18- 200816989 鹽酸硫胺 10.0 mg 核黃素(riboflavin) 1. 0 mg 葉酸 2.0 mg DL-曱硫胺酸 50.0 mg 葡萄糖醛酸内酯 20.0 mg 肌醇 30.0 mg 鹽酸L-離胺酸 20.0 mg D-甘露醇 194.2 mg 結晶纖維素 156.0 mg 羧甲基纖維素 40.0 mg 羥丙基纖維素 24.0 mg 硬酯酸鎂 7.8 mg 合計 780.0 mg 將三磷酸腺苷二鈉720 g、牛磺酸600 g、牛黃30 g、鹽 酸硫胺60 g、核黃素6 g、葉酸12 g、DL-甲硫胺酸3 00 g、 葡萄糖醛酸内酯120 g、肌醇180 g、鹽酸L-離胺酸120 g、 D-甘露醇1165.2 g、結晶纖維素936 g、羧甲基纖維素240 g、經丙基纖維素144 g投入高速攪拌造粒機（Powrex : FM- VG-25型）中加以混合，然後加入乙醇780 g進行混練，進 而用整粒機（岡田精工：ND-10S型）進行粉碎造粒。使用流 動層乾燥機（FREUND產業：NFLO-5型）將該造粒物乾燥， 然後用整粒機（岡田精工：ND-10S型）進行整粒。將該整粒 物4633.2 g、硬酯酸鎭46.8 g投入混合機（朝日工業： B2/109型）加以混合，然後以安裝有直徑7 mm、曲率半徑 10 mm之杵的打錠機（畑鐵工所：HT-AP18SS型）獲得1錠 13 0 mg之錠劑。 製造例3 60.0 mg 1曰量中 三磷酸腺苷二鈉 125158.doc -19- 200816989 牛石黃酸 50.0 mg 牛黃 2.0 mg 麝香 2.0 mg 鹿茸 2.0 mg 犀角 2,8 mg 蟾酥 4.0 mg 熊膽 3.0 mg 馬錢子萃取物 3.0 mg - 水楊酸 1.5 mg 乙酸生育酚 2.0 mg • D-甘露醇 182.6 mg 玉米澱粉 60.0 mg 結晶纖維素 100.0 mg # 交聯羧甲基纖維素鈉 15.0 mg 羥丙基纖維素 15.0 mg 硬酯酸鎂 5.1 mg 合計 510.0 mg 將三磷酸腺苷二鈉540 g、牛磺酸450 g、牛黃18 g、麝 香18 g、鹿茸18 g、犀角25.2 g、蟾酥36 g、熊膽27 g、馬 錢子萃取物27 g、水楊酸13,5 g、乙酸生育酚18 g、D-甘露 醇1643.4 g、玉米澱粉540 g、結晶纖維素900 g、交聯羧甲 基纖維素鈉135 g、羥丙基纖維素135 g投入高速攪拌造粒 機（Powrex : FM-VG-25型）加以混合，然後加入乙醇800 g 進行混練，進而用整粒機（岡田精工·· ND-1 0S型）進行粉碎 造粒。使用流動層乾燥機（FREUND產業：NFLO-5型）將該 造粒物乾燥，然後用整粒機（岡田精工：ND-10S型）進行整 粒。將該整粒物4544.1 g、硬酯酸鎂45.9 g投入混合機（朝 曰工業：B2/109型）加以混合，然後以安裝有直徑7.5 mm、曲率半徑10 mm之杵的打錠機（畑鐵工所：HT-八？1888型）獲得1錠17〇11^之錠劑。 125158.doc -20- 200816989 製造例4 1曰量中 三磷酸腺苷二鈉 120.0 mg 牛續酸 50.0 mg 氰鈷胺 4.0 肉驗氯化物 100.0 mg 1-薄荷醇 2.5 mg 反鼻(蝮蛇） 5.0 mg 丁香 6.5 mg D-甘露醇 206.2 mg 玉米澱粉 90.0 mg 結晶纖維素 156.0 mg 交聯緩甲基纖維素納 18.0 mg 羥丙基纖維素 18.0 mg 硬酯酸鎂 7.8 mg 合計 780.0 mg 將三磷酸腺苷二鈉720 g、牛磺酸300 g、肉鹼氯化物600 8、1-薄荷醇15§、反鼻30§、丁香39§、〇-甘露醇123 7.2 g、玉米澱粉540 g、結晶纖維素936 g、交聯羧甲基纖維素 鈉108 g、羥丙基纖維素108 g投入高速攪拌造粒機 (Powrex ·· FM-VG-25型）加以混合，然後加入預先溶解有氰 鈷胺24 mg之乙醇800 g進行混練，進而用整粒機（岡田精 工：ND-10S型）進行粉碎造粒。使用流動層乾燥機 (FREUND產業：NFLO-5型）將該造粒物乾燥，然後用整粒 機（岡田精工：ND-10S型）進行整粒。將該整粒物4633.2 g、硬酯酸鎂46.8 g投入混合機（朝日工業：B2/109型）加以 混合，然後以安裝有直徑7 mm、曲率半徑10 mm之样的打 錠機（畑鐵工所：HT-AP18SS型）獲得1錠130 mg之錠劑。 125158.doc -21 - 200816989 製造例5 1曰量中 三磷酸腺苷二鈉 60.0 mg 牛績酸 50.0 mg 輔酶Q10 30.0 mg 菸鹼醯胺 20.0 mg 核黃素 10.0 mg 乙酸d-a-生育酚 10.0 mg D-甘露醇 260.8 mg 玉米澱粉 72.0 mg 結晶纖維素 144.0 mg 羧甲基纖維素 35.0 mg 羥丙基纖維素 21.0 mg 硬酯酸鎂 7.2 me 合計 720.0 mg 將三磷酸腺苷二鈉360 g、牛磺酸300 g、輔酶Q10 180 g、於驗醯胺120g、核黃素60 g、乙酸d-α-生育盼60 g、D· 甘露醇1564.8 g、玉米澱粉432 g、結晶纖維素864 g、羧甲 基纖維素210 g、羥丙基纖維素126 g投入高速攪拌造粒機 (Powrex : FM-VG-25型）加以混合，然後加入乙醇700 g進 行混練，進而用整粒機（岡田精工：ND-10S型）進行粉碎造 粒。使用流動層乾燥機（FREUND產業：NFLO-5型）將該造 粒物乾燥，然後用整粒機（岡田精工：ND-10S型）進行整 粒。將該整粒物4276.8 g、硬酯酸鎂43.2 g投入混合機（朝 曰工業：B2/109型）加以混合，然後以安裝有直徑7 mm、 曲率半徑10 mm之杵的打錠機（畑鐵工所：HT-AP18SS型） 獲得1鍵120 mg之錠劑。 【圖式簡單說明】 125158.doc -22- 200816989 圖1係表示ATP 3 0 mg/kg、牛石黃酸3000 mg/kg、及其同時 投與群之ST段值之圖。

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Claims (1)

1. 200816989 、申請專利範圍： !.-種循環器官用藥，其係將5，_三磷酸腺苦或其生 容許鹽與牛續酸組合而成。 2•如請求項k循環器官用藥’其係缺血性心臟病之預防 及/或治療劑。 、 3. 如請求項1之循環器官用藥’其係選自由狹心症、及心 肌梗塞所成群之疾病之預防及/或治療劑。 4. 如請求:項⑴中任一項之循環器官用藥，其係消除心博 及/或氣喘者。 5. 如請求項⑴中任一項之循環器官用藥，其係用於預防 及/或改善心肌缺血狀態者。 6·如請求項1至3中任一項之循環器官用藥，其係經口投與用。 7. I種5’-三磷酸腺苷或其生理學所容許鹽及牛磺酸之用 途’其係用於製造循環器官用藥。 8. 如請求項7之用途’其中循環器官用藥係缺血性心臟病 之預防及/或治療劑。 9. 如請求項7之用途，其中循環器官用藥係選自由狹心 症:及心肌梗塞所成群之疾病之預防及/或治療劑。 除心悸及/或氣喘者 :明求項7至9中任一項之用途’其中循環器官用藥係消 Ί 7至9中任—項之用途’其中循環H官用藥係用 ;預防及/或改善心肌缺血狀態者。 12·如請求項7至9中任一 項之用述其中循裱斋官用藥係經 口投與用。 125158.doc