TW200811109A - 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline derivatives as CETP inhibitors - Google Patents

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TW200811109A TW096116729A TW96116729A TW200811109A TW 200811109 A TW200811109 A TW 200811109A TW 096116729 A TW096116729 A TW 096116729A TW 96116729 A TW96116729 A TW 96116729A TW 200811109 A TW200811109 A TW 200811109A
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Gee-Hong Kuo
Ellen Sieber-Mcmaster
Keith T Demarest
Patricia Pelton
Aihua Wang
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200811109 九、發明說明： 相關申諳案的交互參照 此申請案主張申請於2006年5月11曰之美國臨時專 利申請案60/799,468以及申請於2006年12月21曰之美國 5 臨時專利申請案60/871,153的優先權。 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明為可作為CETP抑制劑之化合物、含有其之組 1〇 成物，及使用其之方法，舉例來說，可用來治療受膽固醇 酯轉運蛋白（CETP)調節之情況與疾病。 邦贊助的研究或發展之陳述 本發明的研究和發展如下所述，為非聯邦贊助。 15 【先前技術】 發明背景 膽固醇的平衡是由飲食攝取，生合成，新陳代謝變成 膽酸，吸收以及已知的膽固醇逆向轉運(RCT)之過程所維 持。膽固醇是藉由脂蛋白（lipoproteins)在血液中運輸’脂蛋 白包含不同的脂蛋白元(apolipoproteins)，其在肝臟和細胞 (如··巨噬細胞）上可由不同受器辨認不同的脂蛋白元。RCT 是涉及在自周圍組織輸送膽固醇至肝臟以分泌之動作。這 個路徑可佔膽固醇流回肝臟的70%以上。這個過程會造成 200811109 5 10 15 脂蛋白顆粒的重組。在RCT扮演關鍵角色的是膽固醇酯轉 運蛋白（CETP)，CETP是醣蛋白，其媒介膽固醇由心臟保護 之高密度脂蛋白（HDL)顆粒轉運至前致動脈粥樣硬化 LDL(低密度脂蛋白），VLDL(極低密度脂蛋白）和IDL(中密 度脂蛋白）。 CETP是一種醣蛋白，其分子量約74千道爾頓(kDa)， 具有一級序列包含476個胺基酸。雖然胺基酸序列顯示此 蛋白具有高度疏水性，但大部分的疏水性殘基主要位於内 側，因此蛋白為可溶性(Hesler et al.，J. Biol. Chem.，262 : 2275-2282，1987)。這個疏水性口袋(hydrophobic pocket)是 用來與中性脂質結合（Au-Young and Fielding, Proc. Natl. Acad· Sci·，89 : 4094_4098，1992)。使用與 CETP 有約 20% 的相似性之相關蛋白BPI(殺菌/通透性增加蛋白）的晶體結 構，CETP的分子模型已經被發表在Bruce et ai., Curr. 0pin. Struct· Biol·，8 : 426-434, 1998。C-端殘基預期會形成兩性 螺旋’其覆盍N-端的口袋(pocket)之開口。脂質轉運的發生 被認為是透過脂蛋白表面上脂質的變動，接著疏水性口袋 的翻轉開啟使得中性脂質進入。 CETP促進中性脂質的交換及淨轉運，主要的膽固醇醋 和三酸甘油齡於血⑽旨蛋白之間。魏質㈣响却㈣ 也可以被較小幅度轉移。CETP抑制劑已發現具有增加腿 膽固醇(HDL-C)至超過目前可得治療的程产之既力。 正常的人類血漿中，CETP濃度約在&微曰克/毫升；缺 而，高膽固醇血症或高錢混合高甘油三g旨血㈣病人， 20 200811109 CETP的濃度高於正常值的2-3倍(Marcel et al·，Journal of Clinical Investigation，85 ·· 10-17, 1990, and McPherson et al·，
Arteriosclerosis and Thrombosis · A Jounral of Vascular Biology，11(4) : 797-804, 1991)。血漿 CETP 活性受不同因 5 子调控包括·金聚CETP濃度’脂蛋白接受者和供給者的 血衆含量，血漿甘油三酸醋含量，運動，酒精及抽煙。循 環 CETP 會與 HDL，VLDL 和 LDL 顆粒結合(Nishida et al.， Journal of Biological Chemistry，268(22) : 16352_60, 1993)。 報導指出大多數CETP似乎會與HDL結合，只有約l〇/〇是 10 以游離形式存在。 第Ila型南膽固醇血症的病人（家族性高膽固醇血症， LDL-O160毫克/百毫升），其CETP含量升高以及增加膽固 醇酯從 HDL 轉運為 VLDL 和 LDL (Guerin et al·， Arteriosclerosis and Thrombosis ： A Journal of Vascular 15 Biology，14(5) : 679-85，1994，and Guerin et al·， Arteriosclerosis and Thrombosis ： A Journal of Vascular Biology，14(2): 199-206, 1994)。因此產生更多較低密度 LDL 顆粒，LDL被認為會導致動脈粥樣硬化。第IV型高甘油三 酯血症的特徵是VLDL含量升高以及VLDL殘餘在血漿甘 20 油三酸酯之測量值>150毫克/百毫升。而這些濃度的升高是 與HDL和apoA-Ι的含量減少有關。這可能是由於CETP-媒介的膽固醇酯轉運到VLDL的量增加，此造成大的 VLDL1亞組分(subfractions)形成，此為低密度前致動脈粥 樣硬化LDL顆粒的優先前驅物（Packard and Shepard， 7 200811109
Arterscler· Thromb· Vase· Biol” 17: 3542-3556, 1997)。第 IIB 型是混合之高脂血症，其特徵是血漿膽固醇和甘油三酸酯 同時升高，伴隨著VLDL和LDL增加而HDL減少。LDL 顆粒會轉換成小的低密度LDL 4和5亞組分。血漿CETP 濃度升高以及轉運活性較高已經被報導（Guerin et al·，
European Journal of Clinical Investigation，26(6) ·· 485-94, 1996)。在如糖尿病患者發現有繼發性高脂血症的情況中， 也有文獻指出特別是在高甘油三酯血症的存在下，其CETP 的活性會提高（Guerin et al，Arterioscloerosis，Thrombosis and Vascular Biology，20(1) : 189-97, 2001)。 第一個研究CETP抑制劑是在兔子實驗，當餵食兔子 高劑量的膽固醇食物，其會表現大量的CETP且高度易患 動脈粥樣硬化。反義寡核苷酸，抗體，疫苗和小分子抑制 劑已用來做測試（Sugano et al·，J〇urnal 〇f Biological Chemistry，273(9) ·· 5033-6，1996 ; Rittershaus et al.5
Arteriosclerosis，Thrombosis and Vascular Biology，20(9): 2106-2112, 2000 ; Whitlock et al.? J〇urnal of Clinical
Investigation, 84⑴：129_37, 1989 ; and Okamoto et al·，
Nature，406 · 203-207，2000)。這些個實驗顯示抑制 cetp 會增加血漿HDL-C含量和顆粒大小，以及降低動脈膽固醇 含量和病變發生。小分子抑制劑mv/05，其會和重要的半 胱胺酸殘基(Cys 13)結合而不可逆地造成cetp失去活性， 以30耄克/公斤的劑量投與兔子會抑制CETp活性，增加 HDL-C(+90%)，減少非-HDL-C膽固醇和病變大小（分^為 8 200811109 -50%和 _70%，Okamoto et al·，Nature，406 ·· 203-207, 2000)。 然而，在當兔子有嚴重的高膽固醇血症之其他研究中， JTT-705並不能有效的預防病變發生（Huang et al·，Clin. Sci·， 103(6): 587-594, 2002)。有趣的是在這個以JTT-705治療之 5 研究中顯示血漿甘油三酸酯濃度有顯著性升高。之後的臨 床研究，發現JTT-705可以提高HDL-C，適度地降低LDL-C 且未改變甘油三酸酯的含量（DeGrooth et al.，Circulation， 105(18) ·· 2159-2165, 2002)。更強效的 CETP 抑制劑，托斯 瑞比(Torcetrapib)在第二階段臨床試驗有正向結果，特別 10 是在托斯瑞比與立普妥(Atorvastatin)結合之後（Brousseau et al.9 New England Journal of Medicine, 350(15) ： 1505-1515, 2004)。本文中所有引用的文獻係完整併於本文以供參考。 仍持續有對於新的CETP抑制劑之需求。進一步需要 增加HDL_C、HDL-C/總膽固醇的比例、增加 15 HDL-C/LDL-C、和/或降低LDL-C、和/或降低非-HDL-C膽 固醇之新的CETP抑制劑。 本發明的目的在提供為CETP抑制劑之化合物。本發 明也提供治療或改善受CETP媒介的狀況之方法。本發明 進一步的目的在提供有用之醫藥組成物，其包含可作為 20 CETP抑制劑之本發明化合物。 【發明内容】 發明總賢 一方面，本發明提供結構如式(I)的化合物： 9 200811109 5
R4 結構式(I) L 是共價鍵或Ο; Q 是C6-10芳基、5或6員雜芳基； η 是0至3 ; 15 m 是0至3 ;
Ri是匕⑺烷基、C2_1G烯基、c2_1G炔基、c3_1()環烷基、 5或6員雜芳基，其中任何的Cl i〇烷基、c2_10烯基、 Cuo炔基、C3_1G環烷基、5或6員雜芳基都可能被隨 意取代。 20 其中： 或Ri是可被選自Ra和Rb的1或2個基團隨意取代的苯 基’其中Ra和Rb各自獨立地由下列各基組成的群 組中選出：隨意取代的Cw烷基、Cl_4齒烷基、隨 意取代的Cw烯基、隨意取代的Gw炔基、隨意取 代的C〗_4烧氧基、C〗_4鹵烧氧基、隨意取代的^ 烧硫基、鹵素、氰基和羥基，或 4 25 200811109
Ra和Rb與其連接之苯環的碳原子一起形成稠合至笨環 之隨意取代的5或6員雜芳基。 5 每一個R2各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、Cm烷氧 基、烧氧基、Ci-4烷基、Cl·4齒烷基、C2-4烯 基、c2_4炔基和-c(0)H ; 每一個R3各自獨立地選自CM烷基、Cm鹵烷基、C2-4 稀基、C2_4炔基、Cw烧氧基、鹵素、氰基和羥基； r4是可被1-3個基圑隨意取代的Ci-H)烷基，該1-3個基 團各自獨立地選自：函素、氧代、象基、Cl _4鹵烧 10 基、Cw烷氧基、c3_8環烷基、氰基、叔丁基二甲 基矽氧基、雜環基和-NReRd，其中RjuRd各自獨 立地選自為Η、隨意取代的Cw烷基、-CXCOCm烷 基、/(0)0-(^3烷基和烷基；或 R4是可被雜芳基或苯基取代的Cl_6烷基，該雜芳基或 15 苯基可被1-3個各自獨立地選自卣素、羥基、Cl_3 烧基、Cw鹵烷基、Cl-4烷氧基或Cl_4鹵烷氧基之基 團取代； 和其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物 或其醫藥上可接受的鹽類。 丰务明係關於醫樂組成物，且包含一假 多個結構式⑴化合物、對掌異構物、非㈣ 異構物'溶船⑽或其f藥上可接受 接受的載體、賦形劑或稀釋劑，1 入二百 受CETP直接或非直接難的的組合物可用料 20 200811109 而在另一方面，本發明關於治療或預防哺乳動物中之 ^病或狀況之方法，該疾病或狀況係受(：；£11>調控所影響， 方法包含對所需此治療或預防之哺乳動物投與治療有 5 10 15
之如本文所述一個或多個結構式（1)化合物、其對掌里 $非對旱異構物、互變異構物、溶劑化 可接受的鹽類。 本上
、m、+ ^面’本發關於治療或預防選自以下疾病或狀 高甘、法1 t動脈粥狀硬化、週邊血管疾病、血脂異常（包括·· 膽151 §曰血症、回膽固醇血症、混合高脂血症以及m_HDL 月曰症）、高-LDL月詹固醇血症、高脂蛋白血症、高七* 族性言膽5低’dpha_脂蛋白血症、高甘油三®旨血症、家 血、症、心血管疾病、心絞痛、缺血、心肌缺 糖尿病：管=:再灌注傷害、血管再狹窄、高血壓、 需此治療巴胖和代謝症候群，該方法包含對所 合物或对物投與治療上含有效量的結構式⑴化 物或其醫：非對掌異構物、互變異構物、溶劑化 w樂上可接受的鹽類。 在本發明中爽明 解’則、由以下陳:代表底線註明的項目若無其它註 意指為~他! I蘭 別獨，同或不同的取個或多個氫原子各 關於這取代基，其中“=基所置換。 意指能超過1個的取 200811109 代基Jc而=取代基f此之間可以是相同或不 同的。 及狀Ϊ團二是整數)係指含有·的碳原子（包含钍 及b)之基團，例如Cm表示冬女，^ “烷基，，可以s輩想沾甘有或3個碳原子之基團。 5 10 15 抑疋 、土團或視為取代基的一部份，其 直二C到1G個或任何這個範圍内數字的碳原子的 „鏈。典型的烷基團包含(但並非限於)甲基、乙 土丙土和丁基’較佳的具體實例中烧基為C卜8烧基，其中
Cl-3烧基則是制較佳。“燒氧基，，代表-個·〇絲的取代基 ，，在此烧基同上述定義。類似的“浠基”和“炔基，，代表的 是具有2到10個或任何這個範圍内數字的礙原子的直鍵或 支鏈碳鏈’其中烯基的鏈上具有最少—個的雙鍵在其中， 而炔基的鏈上具有最少一個的三鍵在其中。 ςς^ϋ”代表飽和或部分不飽和、單環或多環之3至2〇 碳原子成員的碳氫環(較佳為3到14個碳原子成員）。這些環 的實例包含(但並非限於)有環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基或金鋼烧基。 在某些具體實施例中，本文中定義的烧基、烯基、炔 基、烧氧基、和/或環烧基，是可以被隨意取代的，如烧基、 烯基、炔基和環烷基可以被丨個、2個或3個各自獨立地選自 下列基團所取代··鹵素(F、Cl、Br或I)、氧代、氰基、胺基、 燒氧基、環烷基、羧基、羥基、雜環基和鹵化的烷基；和/ 或1個基團選自隨意取代的芳基和隨意取代的雜芳基。 鹵化的烧基”代表的是1個飽和的支鍵或直鍵的烧 基，其衍生自移除原始烷基上最少1個的氫原子並由鹵素原 20 200811109 子取代，即烷基中包含1到10個碳原子和丨個或多個被鹵素 原子取代之氫原子’也包括當所有的氫原子被鹵素原子取 代。優先選擇的鹵化烷基為氟化烷基，包括三氟曱基取代 的烷基和全氟化的烷基；更優選的氟化烷基有三氟曱基、 5 全氟乙基、U，2,2_四氟乙基、2,2,2-三氟乙基、全氟丙基、 U，2,2,3,3-六氟丙基、3,3,3_三氟丙基、3,3,3_三氟丙1 基，4寸別優選的敗化烧基為三氟甲基和丨山^-四氣乙基。 ϋ匕烷氧^”代表衍生自連接具有一個用於連接原始 結構之開鍵的氧原子的_化烷基之基團，優先選擇的鹵化 1〇 絲基為氟化烧氧基，包括三氟甲氧基和1，1，2,2·四氟乙氧 基。 “簋座盖；’代表經由1個或多個硫原子連接之烷基(如在 此疋$)舉例來說，燒硫基可以包含隨意被1個、2個或3 個選自鹵素(F、a、Br、I)、胺基、烷氧基、羧基及羥基之 15 基團取代的“-S-Ck，，烷基。 羞ϋ”在此為單獨或視為一種取代基之一部分，表示 為連接在一個碳或硫原子之0=。例如苯二甲醯亞胺和糖精 都是具有氧基取代的化合物。 抑“蓋Α”代表不飽和單環或多環，最好是6個碳員的芳香 20 &單環或10到14個碳員的不飽和芳香族多環。在本發明的 f施例中優選的芳基是苯基和萘基。在某些具體實例中， 芳香環是C6-10的芳基，‘‘Ph，，在此代表為苯基。在某些具體 實施例中，芳基在這裡可以被隨意取代，芳基可以被丨個、 2個或3個基團取代，該基團各自獨立地由下列各基組成的 14 200811109 =組中選出··隨意取代之燒基、^化燒基、隨意取代的稀 隨意取代的炔基、鹵素、_CH0、氰基、胺基、隨意取 =燒祕、氧基、羧基、減和隨意 雜 裱基。 5 10 15 20 # 代表是經-芳基取代之絲(如苯基、苯乙基、 二甲目同的’“芳基烧氧基”指的是經一芳基取代之烧氧基(如 本甲乳基)。在特優選的實施例巾，芳基基_絲部份是(c^， 而芳基的部份是(c16)。 、基’或“塍^”是由3到8員，優選是5到7員飽和或部 伤飽和的單裱或多環系統，其中碳原子組成含有1到6個選 自N、〇或S的雜原子。雜環基團可以是在雜原子或碳原子 上連接，以創造穩定的結構，雜環基的實例包括了（但並非 限於），2-咪唑啉、咪唑烷、嗎啉、噁唑啉、丨，3-二氧戊環、 2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、吡啶酮、嘧啶酮、六氫吡畊、 哌定、吲u木琳、四氫呋喃、2_吡咯啉、3_吡咯啉、2_咪唑琳、 2-吡唑啉、吲哚啉酮。“雜環基，，可以是部份不飽和環，如 比略琳、3-吼略琳、2-味嗤琳、2_π比唑琳、吲哚淋酮。在本 發，明實施，中，“龜星基，，或“Ai，，可以被隨意取代，“親星 基”或“继屋；’可以被丨個、2個或3個基團取代，該基團各自獨 立地由下列各基組成的群組中選出：Ci6烷基、心义鹵烷基、 C：2—6烤基、Cm炔基、鹵素、羥基、_CN，或是j個選自芳基、 雜％ 芳基、雜環基、_S〇3H、_C(〇)〇H、<(〇)〇& 4 烷基、 C(〇)NRR、_0R、-SR，、-C(0)R，、-N(R，)(R，，）…S(〇)2-R，、 -S(0)2_N(R)(R)之基團，這裡的R’和R”各自獨立地由H、 15 200811109
Ci_6_烷基、芳基和雜芳基選出。 5 10 15 20 “HiLA”代表單價的雜芳基，是由去除原 的早-原子的—個氫原子所衍生。優選的“雜芳基土 或6員芳香環’其中該環㈣原子及最少 2声適合的雜原子包括氮原子、氧原子、硫原子。在5員 衣的i·月况中’雜芳基可以是包含了—個的氮原子 或是硫原子’另外的也含有至多三個額外氮原子平昌 :情況：，雜芳基可以是包含了一個到三個的氮原子、、： 原子或是硫原子。當6員環中有三個氮原子，至多有_ 原子相鄰。口雜芳基包含稠合至苯環之雜芳基(笨并 基）、5或6員雜芳基(含一個的〇、s或n，選擇性可多一個氕 原子）、5到7員環烷基或5到7員雜環基。對於其中雜芳基^ ，合至上述基團之化合物，在相接的點是透過化合物 芳基裱部分。雜芳基的實例包括(但並非限於)呋喃基、噻吩 基、σ比略基、喔哇基、嗟唾基、四嗤基、咪唾基、。比唾基、 異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哌 嘀基、吼啶基、噠嗪基、嘧啶基、或吼嗪基；稠合之雜芳 基包括’哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、σ引嘻 基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、笨 並嗔哇基、苯並σ惡吐基、苯並異嚼嗤基、苯並σ塞二唾基、 笨並三唑基、嘌呤基、喹啉唑基、喹噁唑啉基、喹啉基、 異喹啉基、或喹唑啉基。優選的是噻吩基、噁唑基、噻唑 基、異噁唑基、吡啶基和噠嗪基。在某些具體實施例中， 雜芳基是可以被隨意取代的。雜芳基可以由1個、2個或3個 16 200811109 選自以下之各自獨立的取代基取代：烷基、齒化烷基、烯 基、炔基、鹵素、-CHO、氰基、胺基、隨意取代之烷氧基、 鹵化烧氧基、羧基、羥基、和雜環基。 5 10 15 mm函蓋包含特定用量的特定成分之產 物，以及直接或非直接由特定用量中的特定成分組合所得 的任何產物。 ^ ~纽定義是代表-動物，優選為哺乳動物， 瑕好‘是人，作為-治療、觀察或實驗的對象。 '台療上有效量”在此為活性成份或_在組織 :官二動物Ϊ人體中引起生物或藥物反應的量，由研究人 貝、獸醫、醫生、或其它的戌μ % 狀的減緩或疾病m m，其包括疾病症 ίΛ:ί™ 數量則是包括其 圍相結合雜。例如與這個範 C丙基、c丁基C戊基：己基個別的以及額外結合二:、、 i-3 Cm、匕5、C2_6、c3-6、c“、c - “皇±”或“皇代表翕、备、白 2·54)。 所有本發明，除非有額外註明，在=更支安 =述的終 20 200811109 端部份，會由此當作官能基來作為連接到主鏈的點。因此 例如一個“苯基CK6烷基胺羧基Cu烷基”的取代表如下結構 的基團 5 〇 C^ealkyl NH—C1^alkyl
10 本發明更進一步關於包含作為CETP抑制劑的結構式(I) 化合物之組成物：
15
結構式(I) 其中_· 20 L 是共價鍵或Ο ; Q 是C6_1()芳基、5或6員雜芳基； η 是0至3 ; m 是0至3 ;
Ri *CMG烷基、C2_1G烯基、C2_1G炔基、C3_1G環烷基、 5或6員雜芳基，其中任何的C^o烷基、C2_10烯基、 C2-1G炔基、C3_1G環烷基、5或6員雜芳基都可能被隨 18 25 200811109 意取代； 或Ri是可被選自Ra和仏的1或2個基團隨意取代的苯 基，其中Ra和Rb各自獨立地由下列各基組成的群 組中選出··隨意取代的Cm烷基、cU4鹵烷基、隨 5 意取代的烯基、隨意取代的C2_4炔基、隨意取 代的Cm烧氧基、Cw鹵烷氧基、隨意取代的c1-4 烧琉基、鹵素、氰基和經基，或
Ra和Rb與其連接之苯環的碳原子一起形成稠合至苯環 之隨意取代的5或6員雜環基。 10 每一個R2各自獨立地選自下述基團：鹵素、羥基、氰 基、CV4烧氧基、Cl-4鹵烷氧基、Ci 4烧基、ci-4鹵 烧基、C2_4稀基、c2_4炔基和-C(0)H ; 每一個&各自獨立地選自下述基團：Cm烷基、Cm鹵 烷基、C2_4烯基、Cw炔基、Cm烷氧基、鹵素、氰 15 基和經基； R4疋可被U個基團隨意取代的CM〇烷基，該1_3個基 團各自獨立地選自：鹵素、氧代、羥基、Cw鹵烷 基、Ci_4烧氧基、Cw環烧基、氰基、叔丁基二甲 基矽氧基、雜環基和-NRCRd，其中心和心各自獨 20 立地選自為Η、隨意取代的C〗·3烷基、-C(0)Ci 3烷 基、-C(0)0-C1-3烧基和_3〇2(^_3烷基；或 R4，可被雜芳基或苯基取代的Ci-6烧基，該雜芳基或 苯基可被1-3個各自獨立地選自鹵素、羥基、Cy 烧基C!·3鹵烧基、Ci_4烧氧基或Cm齒烧氧基之基 19 200811109 團取代； 和其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物 或其醫藥上可接受的鹽類。 尤其，本發明的結構式(I)化合物的特徵在於m是0。 5 尤其，本發明的結構式(I)化合物的特徵在於η是1或2。 尤其，本發明的結構式(I)化合物的特徵在於L是共價 鍵。 尤其，本發明的結構式(I)化合物的特徵在於Q是苯基。 尤其，本發明的結構式(I)化合物的特徵在於Q是噻吩基 10 或吡啶基。 尤其，本發明的結構式（I)化合物的特徵在於Κ是可被 Cw烷基、（^_4鹵烷基、Cw烷氧基、U烷氧基、素、 氰基或羥基取代的苯基。 尤其，本發明的結構式（I)化合物的特徵在於Ri是可被 15 Cw鹵烷基、CV4鹵烷氧基取代的苯基，優選為被-〇CF2CF2H， -cf3或-ocf3取代的苯基。 尤其，本發明的結構式（I)化合物的特徵在於η是1和R2 是選自下述基團：鹵素、Ci-4鹵烧基和Cm鹵烧氧基，R2優 選為-OCF2CF2H或-〇CF3。 20 尤其，本發明的結構式(I)化合物的特徵在於R4是可被1 或2個基團隨意取代的Cw烷基，該1-2個基團各自獨立地選 自：鹵素、氧代、經基、（^_4鹵炫基和雜環基；R4優選為可 被2個基團取代的Cw烷基，2個基團各自獨立地選自：鹵 素、羥基和(^_3鹵烷基；更好的是，R4優選為可被2個基團 20 200811109 取代的Cu烧基，而2個基團各自獨立地選自：氟、經基和 C!_3氟烷基。 5 10
尤其，本發明是關於結構式(I)化合物，其中 Q 是苯基； m 是0 ; η 是1或2 ; L 是共價鍵；
Ri是可被Cw烷基、Cw鹵烷基、Cm烷氧基、Cw鹵 烧氧基、鹵素、或氰基取代的苯基； 每一個R2各自獨立地選自下述基團：鹵素、羥基、氰 基、Cw烷氧基、Cwi烷氧基、Cw烷基、Cm鹵 烷基和-C(0)H ;以及 R4是可被1或3個基團隨意取代的Ck烷基，該1-3個基 團各自獨立地選自：lS素、經基、Cw鹵烧基、Cm 烷氧基、Cw鹵烷氧基和雜環基。 尤其，本發明是關於結構式(I)化合物，其中 Q 是選自噻吩基或咐啶基的5或6員雜芳基； η 是0 ; m 是0 ; L 是共價鍵； 尤其，本發明是關於如上所示的結構式⑴化合物，其 中⑻是1 ; (m)是0以及Q-R2官能基是 /、/〇cf3 vvw、/'/、/ 21 20 200811109 尤其，本發明是關於如上所示的結構式(I)化合物，其
ίο 中 15 20 r4 尤其，本發明是關於如上所示的結構式（I)化合物，其 中（m)是0 ;以及R4是 F3Ci 尤其，本發明是關於如上所示的結構式（I)化合物，其 Q是苯基； m 是0 ; η 是1或2 ; L 是共價鍵； Κ是-CH2CH3、環己基、噻吩基或苯基，可被 -OCF2CF2H、-CF3、-F、-OCH3、-CN、-C1 或-OCF3 隨意取代； 每一個R2各自獨立地選自：-OCF3、-CF3、-a、-F、-CH3、 -CN、-OH、-OCH3、-C(0)H、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2 和-CH2CH3 ;以及 是可被1或3個基團隨意取代的Cw烷基，該1-3個基團 各自獨立地選自z-OH'Cw鹵烷基和Cw烷氧基。 尤其，本發明是關於如上所示的結構式(I)化合物，其 中 22 200811109 Q 是噻吩基或吼啶基； m 是0 ; η 是0 ; L 是共價鍵； 5 I是-CH2CH3、環己基、噻吩基或苯基，可被 -OCF2CF2H、垂CF3、-F、-0CH3、-CN、-C1 或-OCF3 隨意取代； 每一個R2各自獨立地選自：-OCF3、-CF3、-Cl、-F、-CH3、 -CN、-OH、-OCH3、-C(〇)H、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2 10 和-CH2CH3 ;以及 R4是可被1或3個基團隨意取代的Cw烷基，該1-3個基團 各自獨立地選自z-OH'Cw鹵烷基和Cw烷氧基。 尤其，本發明是關於如上所示的結構式(I)化合物，其 中： 15 (a) Ri是ci-6烧基或C3_1()環烧基，優選為_CH2CH3或|/\ (b) &是可被選自1和Rb的1或2個基團隨意取代的苯 基，其中
RjuRb各自獨立地由下列各基組成的群組中選出：Ci 4 20 烧基、Cm鹵燒基、^烧氧基、Cl_4自烷氧基、氰基4 和經基，或
Ra和Rb與其連接之苯環的碳原子形成稠合至苯環之5 或6員的雜環基； 23 200811109 5
Ri優選為苯基， ocf2cf2h
或 (c) Ri是5或6員雜芳基，優選為 \J] (d) L是共價鍵； (e) L 是 〇 ; 10 15 ⑴Q是c6_1()芳基，優選為苯基； (g) Q疋5或6員雜芳基，優選為嗟吩基、噪σ坐基、嗟0坐 基、異噁峻基、π比啶基和噠嗪基；更好是優選為噻吩 基和吼咬基； (h) 每一個&各自獨立地選自下述基團：鹵素、羥基、氰 基、Cm烧氧基、Cw鹵烷氧基、（^_4烷基、（^_4鹵烷 基和-C(0)H;優選為 _CH3、_CH2CH3、-C(0)H、-0_CH3、 -0-CF3、-0-CH(CH3)2、-CH(CH3)2、CN、OH、F、Cl 和 CF3 ; (0 n 是 0、1 或 2 ; (j) m 是 0 ; (k) R4是可被1或3個基團隨意取代的Cl 5烷基，而le3 個基團各自獨立地選自：_素、氧代、羥基、Cw鹵 烷基、Cm烷氧基、CM環烷基、CN、雜環基、雜芳 基和-NRcRd，其中 24 20 200811109
Rc和Rd各自獨立地選自為Η、CV3烷基和 -CCCOO-C^ 烷基； (1) R4是可被1或3個基團隨意取代的Cm烷基，而1-3 個基團各自獨立地選自：氧代、i素、羥基、Cm鹵烷 5 基、Ci_4烷氧基和5或6員雜環基；優先選自下列基
團：氧代、f、α、羥基、-o-ch3和 /N
V 以及R4更好優選為被OH取代之Ci_3鹵烷基，較佳是 ϊ
'/WWW 匕。、、〆 10 0H ； 和其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物 或其醫藥上可接受的鹽類；或任何上述實例（a)-(l)的可能組 合。 更特別地，本發明是關於上述結構式(I)化合物，其中 15 m 是 0 ; η 是0、1或2 ;
Ri 是-CH2CH3， 苯基:ί
CN
OCF2CF2H η
ocf2cf2h ocf2cf2h
25 20 200811109 5 每一個r2各自獨立地選自·· _ch3、_CH2CH3、_C(0)H、 -0-CH3、-0-CF3、-〇-CH(CH3)2、_CH(CH3)2、CN、OH、 F、Cl 寺口 -CF3 ; R4是匕-5烷基，可被i或3個基團隨意取代，而卜3個 基團各自獨立地選自：_CF3、氧代、經基、_〇_CH3和 或R4是 10
;和 1 fr^N Q是苯基 或 15 受=異構物、互變異構物、溶劑化物 物 .另方面’本發明是關於如上所示的結構式⑽化合 20
R 2(π)
Q Λ
R 3㈤厂 、N〆 4 、Ri 結構式(la) 25 26 200811109 其中： L 是共價鍵或Ο ; Q 是苯基，萘基或雜芳基，其選自下述基團：噻吩基、 °惡峻基、σ塞峻基、異°惡σ坐基、0比ϋ定基和°達嗪基； 5 η 是0至3 ; m 是0至3 ;
Ri是Cho烷基、C2_1G稀基、C2-1G炔基、C3_1G環烷基、 5或6員雜芳基，其中該CM0烷基、C2_10烯基、C2-10 炔基、C3-1()環烷基、5或6員雜芳基可被1至3個各自 10 獨立地選自：鹵素、氰基、羥基、氧代、Cw烷基 和Cu烧氧基之取代基隨意取代； 或1^是可被選自Ra*Rb的1或2個基團隨意取代的苯 基，其中Ra和Rb各自獨立地由下列各基組成的群組 中選出：Cw烷基、CN4鹵烷基、Cw苯烷基、Cw 15 烷氧基、C!_4齒烷氧基、Cm苯烷氧基、C!_4烷硫基、 鹵烷硫基、鹵素、氰基和羥基，或 Ra和Rb與其連接之苯環的碳原子一起形成稠 合至苯環的5或6員雜環基；該雜環基可被1或2 個各自獨立地選自i素、CV3烷基、氰基和羥 20 基之基團隨意取代； 每一個R2各自獨立地由下列各基組成的群組中選出： 鹵素、羥基、氰基、Cm烷氧基、烷氧基、 Cm烷基、C〗-4鹵烷基和-C(0)H ; 每一個R3各自獨立地由下列各基組成的群組中選出： 27 200811109
Cj-4烧基、C!_4烧氧基、鹵素、氰基和經基； R4是<^10烷基、Cwoi烷基或Cw苯烷基，其中該Cho 烷基、C^o鹵烷基或Cw苯烷基可被1-3個基團隨意 取代，該1-3個基團各自獨立地由下列各基組成的 5 群組中選出：氧代、羥基、Cm烷氧基、C!_4鹵烷 氧基、c3_8環烷基、氰基、雜環基和-NRcRd，其中 Rc和Rd各自獨立地選自為Η、隨意取代的C!_3烷 基、<(0)<^_3烷基、-QCOO-Cw烷基和-SC^Cw烷 基； 10 和其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物 或其醫藥上可接受的鹽類。 尤其，本發明的結構式(la)化合物的特徵在於m是〇。 尤其，本發明的結構式(la)化合物的特徵在於η是1或 1。 15 尤其，本發明的結構式(la)化合物的特徵在於L是共價 鍵。 尤其，本發明的結構式(la)化合物的特徵在於Q是苯 基。 尤其，本發明的結構式(la)化合物的特徵在於Q是噻吩 20 基或°比ϋ定基。 尤其，本發明的結構式(la)化合物的特徵在於I是可 被Ci _4烧基、Ci _4鹵烧基、Ci _4烧氧基、Ci _4鹵烧氧基、鹵 素、氰基或羥基取代的苯基。 尤其，本發明的結構式(la)化合物的特徵在於R!是可 28 200811109 被C!_4鹵烷基或C!_4齒烷氧基取代的苯基，優選為被 -OCF2CF2H，-CF3 或-OCF3 取代的苯基。 尤其，本發明的結構式(la)化合物的特徵在於η是和 R2是選自下述基團：鹵素、Cw鹵烧基和C^4鹵烧氧基， 5 R2 優選為-OCF2CF2H 或-OCF3。 尤其，本發明的結構式(la)化合物的特徵在於η是1和 R2是選自下述基團：鹵素、C^4鹵烧基和Cw鹵烧氧基， R2 優選為-〇CF2CF2H 或-OCF3。 尤其，本發明的結構式(la)化合物的特徵在於R4是可 10 被1或2個基團取代的Cw烷基，該1或2個基團各自獨 立地選自：氧代、羥基、Cw烷氧基、氰基和雜環基；R4 優選為可被羥基、CV4烷氧基或氰基取代的C!_3烷基。 尤其，本發明的結構式(la)化合物的特徵在於R4是可 被氧代、經基、Ci_4烧氧基或氰基取代的Ci_4鹵烧基；R4 15 優選為被氧代、羥基、烷氧基或氰基取代的CV3氟烷 基；R4更好優選為被羥基取代的Cw氟烷基。 尤其，本發明的結構式(la)化合物的特徵在於R4是C i _3 苯烷基，其中苯基可被羥基、C!_4烷氧基、氰基或Q_4鹵 烷氧基取代；R4優選為CK3苯烷基，其中苯基係被鹵 20 烷氧基取代。 尤其，本發明是關於結構式(la)化合物，其中 Q 是苯基； m 是 0 ·， η 是1或2; 29 200811109 L 是共價鍵；
Ri是可被C 1-4 烧基、 Ci_4 鹵烧基、 Ci_4 烷氧基、Cm鹵烷 氧基、鹵素或氰基取代的苯基； 5 10
每一個R2各自獨立地選自下述基團：鹵素、羥基、氰基、 Ci_4烧乳基、Ci_4 iS烧乳基、Ci_4烧基、C^4鹵烧基和 -C(0)H ; R4 是可被1至2個基團取代的（^_5烷基，該1至2個基 團各自獨立地選自羥基、CK4烷氧基、氧代、Cw鹵烷 氧基、雜環基、C3_8環烷基和氰基；或R4是被羥基、 CV4烷氧基、氧代或氰基取代的Cw鹵烷基。 尤其，本發明是關於結構式(la)化合物，其中 Q 是選自噻吩基和吼啶基的雜環基； η 是0 ; m 是0 ;以及 L 是共價鍵。 尤其，本發明是關於上述的結構式(la)化合物，其中（η) 是1; (m)是0 ;以及Q_R2官能基是，.OCFa Η ； 尤其，本發明是關於如上所示的結構式(la)化合物，其 中（m)是0 ;以及仏是
ocf2cf2h 尤其，本發明是關於如上所示的結構式(la)化合物，其 30 20 200811109 中（m)是0 ;以及R4是 wvOvw π、〆） in 5 10 15 尤其，本發明是關於如上所示的結構式(la)化合物，其 中 Q是苯基， m是0 ; η 是1或2 ; L是共價鍵；
Ri 是可被-〇CF2CF2H、-CF3、-F、-OCH3、-CN、-C1 或-OCF3 隨意取代的-ch2ch3、環己基、噻吩基或苯基； 每一個R2各自獨立地選自：-OCF3、-CF3、-a、-F、-CH3、 -CN、-OH、-OCH3、-C(0)H、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2 和-CH2CH3 ;以及 R4是可被1至2個基團隨意取代的Cw烷基，該1至2 個基團各自獨立地選自：-OH、-OCH3和Cw烷氧基； 或R4是被羥基、Q_4烷氧基、氧代或氰基取代的CN4 鹵烧基。 尤其，本發明是關於結構式(la)化合物，其中 Q是苯基； m是0 ; η 是1或2 ; L 是共價鍵； 尺1是可被-〇〇?2€?211、<?3、-?、-00：113、-0^、-(^1或-0€?3 31 20 200811109 隨意取代的-CH2CH3、環己基、噻吩基或苯基； 每一個R2各自獨立地選自：_〇CF3、_cf3、_c卜-F、-CH3、 -CN、-OH、-〇CH3、-C(0)H、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2 和-ch2ch3 ;以及 5 10 15 R4是可被羥基、Cm烷氧基、氧代或氰基取代的Cm氟烷 尤其，本發明是關於結構式(Ia)化合物，其中 Q 是嗟吩基或吼σ定基； m 是0 ; η 是0 ; L 是共價鍵；
Ri 是可被-0CF2CF2H、-CF3、-F、-OCH3、-CN、-Cl 或-〇CF3 隨意取代的-CH2CH3、環己基、嗟吩基或苯基； 每一個R2各自獨立地選自：-OCF3、_CF3、-C卜-F、_CH3、 -CN、-OH、-OCH3、-C(0)H、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2 和-ch2ch3 ;以及 R4是可被1至2個基團隨意取代的Cw烷基，該1至2 個基團各自獨立地選自：-OH、-OCH3和Cm烷氧基； 或R4是被羥基、Cm烷氧基、氧代或氰基取代的 函烧基。 尤其，本發明是關於結構式(la)化合物，其中 ⑻Rl是Ci-6烧基或C3-10環烧基’優選為-CH2CH3或，、、、
k J 、、〆 (b) Ri是可被選自Ra和Rb的1或2個基團隨意取代的笨 32 20 200811109 基，其中
Ra*Rb各自獨立地由下列各基組成的群組中選出 烷基、Cm函烷基、Cm烷氧基、C!_4_烷氧基、氰基和 經基，或 5 10 15 20
Ra和Rb與其連接之苯環的碳原子形成稠合至苯環之5或 6員雜環基； R】優選為苯基，—丨⑶十〇^2(^十0^3 —，十(7 ，十O^、十Gr; (c) 心是5或6員的雜芳基，優選為 ^ (d) L是共價鍵； ’ (e) L 是 Ο ; (f) Q是苯基； (g) Q是雜芳基，優選為噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噁 ο坐基、π比咬基和建嗓基；更好是優選為π塞吩基和ϋ比σ定 基； (h) 每一個R2各自獨立地選自下述基團：鹵素、羥基、氰 基、Cw烷氧基、Cm齒烷氧基、Cm烷基、CN4鹵烷 基和 _C(0)H ;優選為-CH3、-CH2CH3、-C(0)H、-0-CH3、 -0-CF3、-0-CH(CH3)2、-CH(CH3)2、CN、OH、F、Cl 和 CF3 ; (i) n是0、1 或2 ; ⑴m是0 ; 33 200811109 (k) R4是可被1或2個基團隨意取代的Cw烷基，該1或 2個基團各自獨立地選自：氧代、羥基、氰基、C!_4烷 氧基、雜環基和-NRcRd，其中 5 10
Rc和Rd各自獨立地選自為Η、Cw烷基和-0(0)0-(^3 烧基； (l) R4是可被氧代、羥基、烧氧基或氰基隨意取代的
Cw鹵烷基；R4優選為可被羥基取代的Cm氟烷基； R4更好優選為 、，
FsC，v.j
OH 和其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物 或其醫藥上可接受的鹽類；或任何上述實例（a)-(l)的可能組 合0 15 η Ri 更特別地，本發明是關於上述結構式(la)化合物，其中 是0 ; 是0、1或2 ; 是-ch2ch2
/CN 20 >f^W〇CF2CF2H U 〜 .ocf2cf2h
OCF2CF2H /OCF3 //>y,〇CH3 or 或 /V，
,CI 25
每一個R2各自獨立地選自：-CH3、-CH2CH3、-C(0)H 34 200811109 _〇_CH3、_0_CF3、_0_CH(CH3)2、-CH(CH3)2、CN、OH、 F、Cl 和-CF3 ; R4是被氧代、經基或-0-CH3取代的Cm鹵炫基；以及 5 Q 是苯基 或
尤其’本發明更進一步的關於結構式(Ia)化合物，其中 (a) m是 0 (b) η是 1，2 或 3 10 15 (c) m和η都是0 ; (d) m是0以及η是1 ; (e) m是0以及η是2 ; (f) L是鍵； (g) L 是 Ο ; (h) 20 (j)心是 (k)心是 ⑴1是
.ocf2cf2h ,ocf2cf2h ,
3
XF
CF3 或 ><TY0CF3
〇cf2cf2h
,CN 或 (1)心是 35 25 200811109
或苯基 (n) Q是苯基或萘基； (〇) Q是苯基； 5 10 (P) Q是選自下述基團：噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁 嗤基、σ比咬基和噠嗪基；
，S ；>/ 、 ；； ；
(q) Q 是 1、或 I ▲ •、八wv'v 1 ! (r) η是1以及Q是 (s) η是1以及Q是 15
(t) η是2以及Q是或/ )¾ ⑻ 20 η是2以及Q是
(ν) R2 是-0_CF3; (w) R2 是 F ; (X) R2 是-CH3、-CH2CH3 或-CH(CH3)2 ; (y) R2 是-C(0)H、CN、OH ; (z) R2 是-OCH(CH3)2、F、Cl 或-CF3 ; 36 25 200811109 5 10 (aa) R2 是-OCH3、-OCF3 4_0-CH(CH3)2 ; (bb)R4是可被1或2個基團隨意取代的CV5烷基，該基團 各自獨立地選自：氧代、羥基和-0-CH3 ; (cc)R4是可被氧代、羥基或-0-CH3取代的CV4鹵烷基； (dd) R4 是-CH2CH(OH)CF3 ; (ee) R4 是-CH2CH(OH)CF3 ; (ff) R4 是-CH2CH(OH)CH(CH3)2; (gg) R4 是 g q -cch2—N、一戶； (hh) m是0，n是1以及L是鍵結； (ii) m是0，n是2以及L是鍵結； /〇CF2CF2H (jj) m是0，n是1，L是鍵結以及R!是q J 或
15 (kk) m是Ο，η羌1，L是鍵結，Q是苯基以及 ^是
,ocf2cf2h 或 、"〇CF3 (11) m是0，η是1，L是鍵結，K是 ,ocf2cf2h 20 或 /〇cf3 以及Q是 25 (mm)m是0，η是1，L是鍵結，R!是 .ocf2cf2h 37 200811109
(nn)m是0，η是1，L是鍵結，Q是苯基以及&是 5
ocf2cf2h
以及R2是-0-CF3， (00) m是0，η是1，L是鍵結，Q是苯基以及I是 >^,OCF2CF2H OCF3 'Ό 或' U 以及R2*F; 10 (pp) m是0，η是1，L是鍵結，Q是苯基以及Ri是
坪、^OCF2CF2H ^ 或 I」 以及R2是-CH3、 -CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(0)H、CN、OH、-0_CH(CH3)2、 15 F、a、-CF3、-o-ch3、-o-cf3 或-o-ch(ch3)2 ;
(qq) m是0，n是1，L是鍵結，Q是 20 (rr) 以及R2是-0-CF3或F ; m是0，n是1，L是鍵結，Q是
以及 R2 是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(0)H、CN、 OH、-0-CH(CH3)2、F、a、-CF3、-OCH3、-o-cf3 或 -o-ch(ch3)2 ;或 對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物或其 38 25 200811109 面藥上可接受的鹽類；或任何上述⑷制的可能組合。 另一方面’本發明更進一步的關於結構式(Ib)化合物：
5 10 結構式(lb) 其中 15 20 R! *cmg烷基、C2_1G烯基、C21G炔基、C31G環烷基、5或6 員雜芳基，其中該cM0烷基、C21〇烯基、c2_10炔基、 C^H)環烷基、5或0員雜芳基都被鹵素、氰基、羥基、 、氧代、Cl-3烷基或烷氧基隨意取代； 或Ri疋可被远自Ra和1^的1或2個基團隨意取代的苯基，其 中Ra和Rb各自獨立地由下列各基組成的群組中選出： Cm烷基、Cwi烷基、cK4苯烷基、Cl_4烷氧基、Cm 鹵烷氧基、Cw苯烷氧基、。_4烷硫基、Cm鹵烷硫基、 鹵素、氰基和經基，或
RjaRb與其連接之笨環的碳原子形成稠合至苯環 的5或6員雜環基，該雜環基可被丨或2基團各自獨 立地選自i素、Cu烷基、氰基和羥基隨意取代； 每一個Rh、尺仏和R2。是各自獨立地不存在或由下列各基 39 25 200811109 組成的群組中選出·· i素、羥基
R3是不存在或由下列各基組成的 靈基、氰基、Cm烷氧基、 1-4 _ 烧基和-C(0)H ; 的群組中選出：Cm烷基、 C!_4院氧基、自素、氰基和經基； 思取代，该1-3個基團各自獨 組中選出：氧代、羥基、c 仏是“ο燒基、Cm〇鹵燒基或苯烧基，其中所述的 Cwo烷基、cM〇_烷基或c1-3笨烷基可被卜3個基團隨 獨立地由下列各基組成的群 Cl-4燒氧基、（^-4函烧氧基、 C3·8環烷基、氰基、雜環基和-NRcRd，其中
Rc和Rd各自獨立地選自：H、隨意取代的C!_3烷 基、{(0)(^3烷基 ' 烷基和-SO2C1-3 烷基； 和其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物 或其醫藥上可接受的鹽類。 尤其’本發明的結構式(lb)化合物的特徵在於Ri是被 Cm烷基、cM齒烷基、c14烷氧基、Cwi烷氧基、鹵素、 氰基或羥基取代的苯基。 尤其’本發明的結構式(lb)化合物的特徵在於Ri是被 Cw鹵烷基或Cm鹵烷氧基取代的苯基，優選為被 -OCF2CF2H，-CF4_〇cf3 取代的苯基。 尤其，本發明的結構式(lb)化合物的特徵在於R2a和 Ra都疋不存在的以及r2c選自為鹵素、C!·4鹵烧基、Ci-4 鹵烧氧基’ R2C優選為-〇cf2CF2H或-〇CF3。 尤其，本發明的結構式(此)化合物的特徵在於R4是被 200811109 1或2個基團取代的Cw烷基，該1或2個基團各自獨立 地選自：氧代、羥基、C^4烷氧基、氰基和雜環基；R4優 選為被羥基、Cm烷氧基或氰基取代的（^_3烷基。 尤其，本發明的結構式(lb)化合物的特徵在於R4是可 5 被氧代、羥基、烷氧基或氰基取代的鹵烷基；R4 優選為被氧代、羥基、CV4烷氧基或氰基取代的Q_4氟烷 基；R4更好優選為被羥基取代的cv3氟烷基。 尤其，本發明的結構式(lb)化合物的特徵在於R4是CN3 苯烷基，其中苯基被羥基、CV4烷氧基、氰基或鹵烷 10 氧基取代；R4優選為Cw苯烷基，其中苯基被Cw鹵烷氧 基取代。 尤其，本發明是關於結構式(lb)化合物，其中 Ri 是可被Cm烷基、Cw鹵烷基、Cw烷氧基、鹵烷 氧基、鹵素或氰基取代的苯基； 15 每一個R2a、R2b和R2e是各自獨立地不存在或選自下列基 團··鹵素、羥基、氰基、Cw烷氧基、鹵烷氧基、 Cm烷基、Cw鹵烷基和-C(0)H ; R3 是不存在的， R4 是可被1至2個基團取代的Cm烷基，該1至2個基 20 團各自獨立地選自羥基、Cw烷氧基、氧代、Q_4鹵 烷氧基、雜環基、〇3_8環烷基和氰基；或R4是被羥基、 Cm烷氧基、氧代或氰基取代的CV4鹵烷基。 尤其，本發明是關於結構式(lb)化合物，其中 Ri 是在第3位置被Cw烷基、C!_4鹵烷基、Cw烷氧基、 41 200811109
Ci-4鹵烷氧基、_素或氰基取代的苯基； 5 10 15 每一個R^、尺以和R2。是各自獨立地不存在或選自下列基 團· ή素、每基、氣基、Ci_4烧氧基、Cm幽烧氧基、 c!_4烷基、Cm鹵烷基和_C(0)H ; 是不存在的；以及 R4是可被羥基、Cm烷氧基、氧代或氰基取代的Cm氟 烷基。 尤其，本發明是關於上述的結構式(Ib)化合物，其中 (a) Ri是Cu烧基或c3_1()環烷基，優選為-CH2cH3或r (b) Ri是可被選自Ra和Rb的！或2個基團隨意取代的苯 基，其中Ra和1^各自獨立地由下列各基組成的群組中 選出·· Cm烧基、C"處烧基、Ci4烧氧基、Ci4齒烧氧 基、氰基和經基，或
RjuRb與其連接之苯環的碳原子形成稠合至苯環5或 6員雜環基； 20
Ri優選為苯基， r'/CN ,OCF3 八、/0Chh 十[卜
— 刀 CF2CF2H 為/CF3 F 或 u
XI (c) Ri是5或6員雜芳基，優選為一 '每二 42 200811109 氧基、Cm鹵烷氧基、Cm烷基、Cm鹵烷基和-C(0)H; 優選為-CH3、-CH2CH3、-C(0)H、-〇-CH3、-〇-CF3、 -0-CH(CH3)2、-CH(CH3)2、CN、OH、F、Cl 以及-CF3 ; (e) R3是不存在的 5 10 15 (f) R4是可被1或2個基團隨意取代的Cy烷基，該1或 2個基團各自獨立地選自：氧代、羥基、氰基、Cl_4 烷氧基、雜環基和-NRcRd，其中
Rc和Rd各自獨立地選自為H'Cw烷基和-qcoo-Cw 烧基； (g) R4是可被氧代、羥基、Cl_4烷氧基或氰基隨意取代的 鹵烷基；R4優選為被羥基取代的3氟烷基；仏 更好優選為 八:一 ' FaC、、':· OH ; =掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物 藥上可接受的鹽類；或任何上述實例(a)_(g)的可能組 物：另—方面’本發明是關於如上所示的結構式⑽化合 R2b R2axv^\v/R2c Μ
結構式(Ic) 43 25 200811109 其中 每一個、Ra和Rk是各自獨立地不存在或由下列各基 組成的群組中選出：鹵素、羥基、氰基、Ci 4烷氧基、 Ci-4鹵烧氧基、Cm烷基、CM鹵烷基和-C(0)H ; R4是c^o烷基、CM0鹵烷基或苯烷基，其中該C11(^ 基、CM〇鹵烷基或c^3苯烷基可被〗_3個基團隨意取 代’該1-3個基團各自獨立地選自：鹵素、氧代、經基、 Cm烧氧基、C3_8環烧基、氰基、雜環基、雜芳基、叔 丁基二甲基石夕氧基和_NRcRd，其中
Rc和Rd各自獨立地選自為Η、隨意取代的Ci 3烷基、 <(〇)<^3烷基、_c(0)0_Ci 3烷基和_s〇2Ci 3烷基； i是由下列各基組成的群組中選出：Ci4烷基、Ci4鹵烷 基、Cm烷氧基、c〗-4 _烧氧基、（^_4烷硫基、鹵素、 氰基和經基； 和其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物 或其醫藥上可接受的鹽類。 尤其，本發明是關於結構式(1C)化合物，其中R2a是不 存在的或1#素，Rh最好是不存在的。 尤其，本發明是關於結構式(1C)化合物，其中R2b是不 $、i素、C“4烧氧基、Cm姐氧基、Ci 4燒基或Ci 4 :烷基；R2b優選為不存在、鹵素、_〇CF3、_CF3 ; 最好 疋不存在的。 尤其，本發明疋關於結構式(Ic)化合物，其中是鹵 、L基、氰基、烷氡基、C〗-4鹵烷氧基、Cw烷基或 44 200811109
Cm鹵烷基；R2c優選為鹵素或（^_4鹵烷氧基；R2c最好是 -OCF3 或 F 〇 尤其，本發明是關於結構式(Ic)化合物，其中R4是被 1至2個基團取代的Cw烷基，該1至2個基團各自獨立 5 地選自氧代、羥基、CK4烷氧基、氰基和雜環基；R4優選 為被羥基、CV4烷氧基或氰基取代的Ci_3烷基。 尤其，本發明是關於結構式(1C)化合物，其中R4是被 氧代、羥基、Cm烷氧基或氰基取代的<^_4烷基。 尤其，本發明是關於結構式(Ic)化合物，其中R4是可 10 被氧代、羥基、Cw烷氧基或氰基取代的Cw氟烷基；r4 優選為被經基的Cw氟烧基；r4最好是％ j— OH λ 尤其，本發明是關於結構式(Ic)化合物，其中R4是Cw 苯烷基，其中苯基被羥基、c!_4烷氧基、氰基或Cw鹵烷 15 氧基取代；R4優選為CV3苯烷基，其中苯基被CK4鹵烷氧 基取代。 尤其，本發明是關於結構式(Ic)化合物，其中R5是 烷基、Cm鹵烷基、Cm烷氧基、C!_4 ii烷氧基、Cm烷硫 基、鹵素、氰基或羥基；R5優選為C^4鹵烷基、鹵烷 20 氧基或鹵素；R5最好是-OCF3或-OCF2CF2H。 尤其，關於本發明的化合物是由下列組成的群組中所 選出： 1-[2,5-雙(3-三氟曱氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-喹啉小基]-2-嗎啉-4-基-乙酮； 45 200811109 1，1，1-三氟-3-[2·[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_苯基]_三 甲基-苯基)-3,4·二氫-2//-喹琳]_基]|2_醇； —狀 1，U-三氟-3-[2·[3-(1，1，2,2_四氟.乙氧基)·苯基]邻-曱氧基-苯基)-3,4-二氫-2i/-喹啉基]_丙_2_醇； 3]5_(4_ 氣 _3_ f 基 _ 苯基)_2_[3_(u，2,2四氟·〔氧基)_ 苯 基]-3,4-二氫淋 1，1，1·三氟·3-[2-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_5_(4_三 曱氧基-苯基)_3,4_二氳_2//-喹啉-1_基]_丙_2_醇； 3-[2-[3-(1，1，2,2-四敗·乙氧基)-苯基]小(3,3,3_三氟_2_經基-丙基)-1，2,3,4-四氫-口奎琳_5_基]-苯甲腈； 1，1，1-三氟-3-{5-(3-氟-苯基)-2-|>(1，1，2,2-四就-乙氧基)_笨 基]•3,4-二氫-2//-喧淋-1-基}-丙_2-醇； 1，1，1-三氟_3_[2-[3_(1，1，2,2-四氟_乙氧基>苯基]_5_(3_三氣 甲氧基_苯基)-3,4-二氫_2//_唾琳小基]_丙_2_醇； Η5-(3-氯-苯基)-2-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_3,4_二 氣啥琳-1-基}_1，1，1-三氟-丙_2-醇； 1,1,1-二氟-3-[5-(3-二氟曱氧基-笨基）_2_(3-三氟甲基_笨 基)-3,4-^一 鼠-2//-喧琳-1 -基]-丙-2-醇； 1，1，1-三氟-3-[2-苯基-5-(3-三氟曱氧基·苯基)-3,4_二氫_2打_ 啥琳-1-基]-丙-2-醉， 1，1，1-三氟-3·[2-[4-(1，1，2,2_四氟·乙氧基）_苯基]_5-(3_三氣 甲氧基-苯基)-3,4-二氩-2//-噎琳-1-基]•丙·2_醇； 1，1，1-二氟·3-[2-(3-氣-苯基)-5-(3-三氟甲氧基_苯基)_3,4_二 氣-2//-喧琳-1 -基]-丙-2-醇； 46 200811109 1，1，1-三氟-3-0(3-甲氧基-苯基）_5_(3_三氟曱氧基_苯 基)-3,4-二氬-2//·啥琳-1-基]-丙_2_醇； 3-[1-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基）_5_(3_三氟甲氧基-苯 基)_1，2,3,4_四氮-啥琳-2-基]•笨甲腈； 5 氯-苯基)-5-(3_三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2/ί-喹啉 -1-基]-1，1，1-二氣-丙-2_醉； 3_[2,5_雙（3·三氟曱氧基·苯基）_3,4_二氫-2尽喹啉小 基]-1，1，1-二氣-丙-2-酵； 1，1，1-三氟-3_[2-噻吩-2-基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4·二氫 1〇 -2//-嚇^ -1 -基]-丙-2-醇》; 3-[2_乙基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_3,4-二氫_2私喹啉小基]_ 二氣-丙-2-醇； 3-[2-環己基-5-(3-三氟甲氧基-苯基>3,4-二氫喹啉-1-基]* 二氟丙-2-醇； 15 2_乙基小(3_三氟甲氧基-苄基）-5-(3-三氟甲氧基-苯 基)-1，2,3,4-四氬-喹琳； (賊2外5-(3-氯苯基)-3,4-二氫w曱基-2-[3-(三氟甲氧基)-苯基]-1-(2//)-喹啉乙醇； (α足ZS>5-(3-氯苯基)-3,4-二氫-α_甲基-2-[3-(三氟曱氧基)-20 苯基]-1-(2//)-喹啉乙醇； 3-[2-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_1_(3,3,3-三氟_2_羥基-丙基)-1，2,3,4-四氫-口奎琳_5_基]-紛； 1-[3-(叔丁基二甲基矽氧基)_丙基>2,5_雙(3_三氟曱氧基_苯 基)-1，2,3,4-四氫·口奎| ; 47 200811109 1-[2,5-雙(3-三氟甲氧基·苯基>3,4_二氳-2尽喹啉小基 甲基_丁-2-醇； ^[2,5-雙（3-三氟甲氧基_苯基)_3,各二氫-2//_喹啉β1_基]_3_ 氣-丙_2·醇； 5 t[2,5_雙（3_三氟曱氧基-苯基)-3,4-二氫-2仄喹啉-1-基]_3_ 氟-丙-2-醇； (峨M)-3,4-二氫_α_(甲氧基甲基)_2,5_雙[3-(三氟甲氧基) 苯基]-1(2//)-啥琳乙醇； (峨ZS>3,4-二氫-α_(甲氧基甲基)_2,5-雙[3-(三氟曱氧基)苯 ίο 基l· ι(2//)ϋ木乙醇； (α足M)_3,4-二氫_α_甲基_2,5_雙[3_(三氟甲氧基）苯 基]_1(2//)_啥琳乙醇； (减ZS>3,4_二氫-α_甲基_2,5_雙[3_(三氟甲氧基）苯 基Η(2//)-喹啉乙醇； 15 2及)-5-(3-氟苯基)-3,4-二氫-α-甲基-2-[3-(三氟甲氧基） 苯基]奎琳乙醇； (α足ZS>5-(3-氟苯基)-3,4-二氫-α-曱基-2_[3·(三氟甲氧基） 苯基]-1(27^-喹啉乙醇； 1 1，1，1-二氟-3-[5-(3-氟-苯基)-2-(3-三氟甲氧基-笨基)_3,4_二 20 鼠-277-啥淋-1-基]-丙-2-醇； (α足ZR)-3,4-二氳-5-(3-甲氧基苯基)-α_甲基-2_[3_(三氟甲 氧基)苯基Η(2//>喹啉乙醇； (a/?, ZS)-3,4-一氫-5-(3-甲氧基苯基-甲基_2·[3_(三氟甲 氧基)苯基啥琳乙醇； 48 200811109 (α足25>3,4-二氫-5-(3-甲氧基苯基曱基·2_[3_(三氟甲 氧基)苯基]-1(2//>喹啉乙醇； + ZR)-3,4-二氩-α-甲基-2_[3-(1，1，2,2_四氟乙氧基)_苯基]_ 5-[3-(三氟曱氧基）苯基]-1(2//)-啥琳乙醇； 5 ⑽聊认工氫-“-甲基々-叫以^书氟乙氧基卜苯基]- 5_[3-(三氟甲氧基）苯基]-1(2//)ϋ木乙醇； 3-[2-[3·(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_1-(3,3,3_三 經基一 丙基)-1，2,3,4_四氫-喹琳-5-基]-苯曱醛； 1，1，1-三氟 _3-{2-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_ 苯基]_5_ 噻吩 _3_ 10 基-3,4-^—鼠^木-1-基卜丙-2-醇； 1，1，1-二氟-3-{5-(3-異丙基-苯基）_2-[3-(1，1，2,2-四氟_乙氧 基)_苯基]_3,4_二氫-2//-啥琳小基}_丙_2·«醇； 1，1，1-三氟-3-{5-(3-異丙氧基-苯基)_2办(1山2,2，氟-乙氧 基)-苯基]-3,4-二氫-2/ί-啥琳小基}-丙_2_醇； 15 (aR，2R)-3,4-一氫-α-甲基-2-[3-(l，l，2,2-四氣-乙氧基）_笨 基]-5-[3-(二氣曱氧基）本基]-1(2//)-啥琳乙醇； 1，1，1-三氣·3-{5-(3-甲氧基-苯基)^^“山以四氟-乙氧 基)_苯基]_3,4_二氫-2/7-嘻琳-l-基}•丙_2_醇； 1，1，1_三氟-3-{2-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]_5_噻吩 20 基-3,4-一鼠-2//-啥琳-l-基}-丙-2-醇； 1，1，1-三氟-3-{5-吼啶-3-基_2-[3_(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_笨 基]-3,4-一氮-2//-啥琳-1-基}-丙-2-醇； 〇足 ^^)-5-(3-氟笨基)-3,4-一氫 w* 甲基 |[3-(1，1，2,2,氟_ 乙氧基)-苯基]-1(2//)-喹啉乙醇； 49 200811109 (2足妨)-3,4- 一氫_2_[3_(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_苯 基]-5-[3-(二氟曱氧基）苯基]-α_(三氟甲基)-啥琳乙 醇； (2 兄冰)_3,4_ 一氫 _2_[3_(1，1，2,2_四氟_乙氧基)_苯基]_5_[3_(三 氟曱氧基)苯基]_«K三氟甲基)-1(2//)-啥琳乙醇； (ZS>5>3,4-二氫-2-[3_(l，l，2,2-四氟·乙氧基)_苯基]_5_[3_(三 氣曱氧基）本基]二氣曱基)·1(2//)-啥琳乙醇； (ZS>5>3,4-二氫-2_[3_(1，1，2,2_ 四氟-乙氧基)_ 苯基]_5_[3_(三 氣曱氧基）本基]-以-(二氣曱基)-1(2//)-啥琳乙醇； 似邮-3,4-二氫-2办(1，1，2,2_四氟_乙氧基)·苯基]巧^王 鼠曱氧基)本基](二鼠甲基)-1(2//)-啥琳乙醇； (2^〇^)-3?4- 一 氫-2-[3-(l，l，2,2-四氟一乙氧基）_苯 基]-5-[3-(氟）苯基]-α-(三氟曱基>1(2切-喹啉乙醇； (2^α^)-3?4- 一 氫-2_[3-(l，l，2,2-四氟·乙氧基）_苯 基]-5-[3-(氟）苯基]-α-(三氟甲基)_1(2的-啥琳乙醇； (2足泌)-3,4-二氫-2_[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_苯 基]-5-[3-(甲氧基）苯基;(三氟甲基分1(2句_喹啉乙醇； 3-{5-(4-氯-3-乙基-苯氧基)_2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)_苯 基]-3,4-二氫-2/ί-哇琳-1-基}-1，1，1_三氟_丙_2_醇； 3-{5-(2,3-二氯-苯氧基）-2_[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_ 苯 基]-3,4-二氫-2私喹啉-1-基卜三氟-丙_2_醇；土 1，1，1-三氟-3_[2-[2-(l，l，2,2-四氟-乙氧基）_苯基]_5_(3_三氟 甲基-苯基)-3,4-二氫-277-喹啉小基卜丙_2_醇； 和其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化物 50 200811109 或其醫藥上可接受的鹽類。 尤其，本發明是關於選自下面表一的結構式(I)、（la)、 (lb)或(Ic)化合物，和其對掌異構物、非對掌異構物、互變 異構物、溶劑化物或其醫藥上可接受的鹽類。 5 關於本發明的化合物最好是選自： 10
20
OH
ocf2cf2h 51 25 200811109
OCF3 .OCF3 .OCF3 f3c'
^〇CF2CF2H h3c、. OH .OCH3
OH ,.OCF3 f3c、
'IT J OH ,ocf3 /;V〇cf2cf:2h
ha」l'〆 OH
.F 曹 F3C、
OH
.ocf2cf2hF3c ,及 OH
N .ocf2cf2h 52 200811109 5 10 尤其，本發明是關於結構式化合物
或 OH 15 和溶劑化物或其醫藥上可接受的鹽類。 本文所發明的化合物也可以醫藥上可接受的鹽類的形 式存在。為了應用於醫藥方面，本發明的化合物之鹽類屬 於無毒性的醫樂上可接受鹽類。（及# J· 20
Pharm., 1986, 33, 201-217； J. Pharm. Sci., 1997 (Jan)5 66, 1, 1)。然而，熟悉該項技術者熟知的其他已知鹽類可有用於 此發明化合物及其醫藥上可接受鹽類的製備。代表性的有 機及無機酸包括下列物質，但不只受限於下列物質，氣化 氫、溴化氫、蛾化氫、過氯酸、硫酸、頌酸、鱗酸、醋酸、 丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、 酒石酸、檸檬酸、安息香酸、扁桃酸、曱基磺酸、2-羥乙 53 25 200811109 基石頁酸、苯續酸、草酸、雙經蔡酸、2-奈績酸、對甲苯石黃 酸、環己磺酸、水楊酸、糖精酸及三氟醋酸。代表性的有 機及無機鹼包括下列物質，但不只受限於下列物質，鹼性 或陽離子鹽類，如Benzathine、氯普卡因（chl〇r〇procaine )、 膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、 經、鎂、鉀、鈉及鋅。 本發明之範圍内包含了這項發明的化合物之前驅藥。 一般而言，此類的前驅藥將為化合物的官能性衍生物，其 在活體可容易地轉換成所要求的化合物。因此，在本發明 的治療方法中，“投與，，應該包含以具體揭示的化合物、或 未具體揭示的化合物、但在投與至病人後能在活體内轉變 成特定化合物用於各種所述疾病的治療。選擇或製備適當 前驅樂的衍生物之傳統步驟已被記載，例如，1985年H· Bundgaardn所撰寫，由Elsevier所出版的“前驅藥的設計 (Design of PiOdmgs)”。代表性的羥基前驅藥類型包括下列 物質，但不只受限於下列物質，Ci4烷醚、帶有取代的Cl 4 烷醚、Cm烷酯。 本發明的另一個具體實例是包含本發明的化合物之右 旋鏡像異構物之組成物，其中該組成物實質上不含該化合 物的左旋異構物。在本文的内容中，實質上不含乃指左旋 異構物小於25% ’小於10%更好，能小於5%更佳，甚至 能小於2%更佳，若能小於1%更佳。其計算方法如下： %左旋異構物=_走異構物的質量)_ χ1〇〇 (右旋異構物的質量)+(左旋異構物的質量） 54 200811109 旋鏡實例是包含本發明的化合物之左 物的右旌’其中該組成物實質上不含該化合 巧7H二。在本文的内容中，實質上不含乃指右旋 5 处小协、/ 25%，小於10%更好，能小於5%更佳，甚至 月匕、「/〇更佳，若能小於1%更佳。其計算方法如下： %右旋異構物=_構物的質量) (右旋的質量)-xl0° “、秦本么明之化合物具有最少一個對掌中心，因此其 心㈡鏡像異構物存在。當化合物具有二個或多個X對掌中〆 =其可另外以非對掌異構物存在，在此本發明的範圍 吐含所有的異構物與其混合物。此外，這些化合物也可能 二有些結晶恶存在如多晶形，而本發明也包含這些形 &更進一步，其中有些化合物可能是溶劑化物的形態於 水中（如水合物）或—般有機溶射，而在本發明的範圍也 包含這些溶劑化物。 一當根據本發明化合物製備的方法得到立體異構物之混 合物時，這些異構物可以利用一般的技術來分離，如製備 層析。這些化合物也會製備出外消旋態或個別單獨的鏡像 物’可以利用立體化學合成的方式或分離技術來分離。例 如14些化合物可以經由一些標準的技術來變成其構成的鏡 漆物，如利用具光學活性的酸來鹽析分離出一對不對稱的 y物，如㈠_二·對_甲苯基_d_酒石酸或(+)_二_對_甲笨基 3石酸再由部份結晶化和無鹼下再製。這些化合物也可 55 200811109 以由不對稱酯類或胺類來分離、或經由層析分離和鏡像物 辅助來移除，或者利用鏡像物HPLC管柱層析來分離本化 合物。 5 10 15 所謂的“里蓋基指的是此技術上已被知曉的那些用來 遮蔽官能基的基團，保護基可以在隨後的合成轉化反應或 新陳代謝或其他體内投藥的情況下被移除。在任何製備本 發明化合物的過程中，必須保護任何參與分子之敏感或活 潑的基團。藉由使用傳統的保護基來達到目的，如描述於：
Protective Groups in Organic Chemistry，ed· J.F.W· McOmie，
Plenum Press, 1973 ； and T.W. Greene & RG.M. Wuts? Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John
Wiley&Sons，1999·而保護基可以使用已知曉的方便步驟 來移除之。 另一方面，本發明係關於包含本發明一個或多個化合 物、鹽類或溶劑化物混合醫藥上可接受的载體、賦形劑^ 稀釋劑之醫樂組成物’其中的組成物可以用來治療受CETp 直接或非直接媒介的狀況。 ’、九 即使本發明的化合物（包含他們的對掌異綱勿、非對掌 ，構物、互變異構物、醫藥上可接受的鹽類和醫藥上可接 受的溶劑化物)可以單獨給藥’但—般他們都是混合醫華上 可接受的載體、賦形劑或稀釋劑’由投與路徑“ ，獸醫實務來選擇。因此，本發明關於f藥或獸醫組成物、， 八包含本發明的化合物和一個或多個醫藥上 體、賦形劑或稀釋劑。 又' 56 20 200811109 舉例來說，本發明的醫藥組成物中，本發明的化合物 可以和任何適合的黏合劑、潤滑劑、懸浮劑、塗層劑和/ 或增溶劑混合。 製成藥片或膠囊的化合物可以適當地單次或兩次或多 5 次的給藥。化合物也可能以緩釋調配物給藥。或者，本發 明的化合物可以藉由吸入式服用，栓劑或陰道栓劑形式投 與，或者應用於局部如：外用藥水、溶液、乳膏、油膏或 香體粉的形式。另一種透皮給藥是藉由使用皮膚貼布。舉 例來說：他們可能被合併進一種含有聚乙二醇或液態石臘 10 的水乳液的乳膏。他們也可能被合併進含有白堪或白凡士 林為基礎以及可能需要穩定劑和防腐劑組成的油膏，濃度 介於體重的1到10%之間。 另一些應用，組成物優選為口服給藥，例如以藥片形 式給藥，藥片包含賦形劑如澱粉、乳糖，或者以膠囊或單 15 獨給藥或混合賦形劑給藥如辅料、萬能藥、溶液或懸浮劑 包含調味劑或著色劑。 組成物（和單獨為化合物）也可以由非經腸胃注射，舉 例來說：陰莖海綿體内注射、靜脈注射、肌内注射或皮下 注射。在此情況中，組成物會包含適當的載體或稀釋劑。 20 在非經腸胃投藥方面，組成物必須是以無菌水溶液形 式投與，無菌水溶液包含其他物質，例如足夠的鹽類或單 _使得溶液與血液一樣為等滲透壓。 針對口腔鍵及舌下的給藥方式，組成物可以可由習知 方式調配的藥片或錠劑形式投與。 57 200811109 更進一步，本發明之醫藥組成物包含一種或多種如文 中所述的化合物，本發明中的有效成份可藉由均勻的混合 這些化合物或者將化合物根據一般藥物組成技術加入藥物 載體來製備。這些載體可以根據不同需求的投與路徑而製 5 成不同的型式（如口服，非經腸胃）。因此液體口服製劑如： 懸浮劑、酏劑和溶液，適合的載體以及另外添加了如水、 甘油、油、酒精、調味劑、食用防腐劑、穩定劑、食用色 素等等；而固體口服製劑如：藥粉、膠囊、藥片、適合的 載體以及另外添加了如澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑 10 劑、黏結劑、分散劑等等。固體口服製劑還會根據主要吸 收部位而在表面塗上糖或是腸溶劑等增加吸收，而針對非 經腸胃的給藥，這些載體的組成通常包含無菌水及其他可 增加溶解性或保存的成分。血管注射懸浮劑或溶劑可能也 使用液體載體加上適當的添加劑來製備。 15 有利地，本發明化合物可以單一每日劑量投與，或將 總劑量分每日二次、三次或四次投與。此外，本發明之化 合物可以鼻内形式經由適合之鼻内媒劑或是由所屬領域的 技術人員經皮膚貼片給藥。 以經透傳遞系統形式投藥，投與劑量當然必定是連續 20 的，而非間歇的給藥方式。 本發明的醫藥組成物通常每單位劑量（例如，藥片、 膠囊、粉末、注射液、茶匙等等）含有從0.001至約50毫 克/公斤。在一實施例中，本發明的醫藥組成物每單位劑量 含有從約0.01至約20毫克/公斤的化合物，更適宜地從 58 200811109 〇曰至約10宅克/公斤。此項技術中已知的方法 =醫藥組缝轉上的有效㈣。投m療上纽 5 10 15 藥組成物，舉例來說，所屬領域的技術人員經可 …子的動物模式來決定人類使用劑量。 …用於本發明醫·成物的化合物之治療上的有效量包 括攸、、、勺0.01 1到！，_毫克之劑量範圍，較適宜的範圍 > !、到、’々800笔克，特別地從約25毫克到乃〇毫克，對 於•般人(7〇公斤）更特的劑量範圍是從約50毫克到400 £ ί的活性成分，於每日約次之療程中。儘管如此， 所屬領_技術人員將會視治療情況而輕本發明活性化 合物的有效劑量。 針對口服投樂，醫藥組成物較佳地以藥片的形式提 供，為了根據症狀調整治療對象的劑量，藥片包含、 〇·〇5、〇·1、0·5、1·0、2·5、5.0、10.0、15 〇、25 〇、5〇 〇、 100、150、200、250和500毫克的活性成分。在某些實施 例中，樂物的有效量可根據每天體重從約毫克/公斤 到約100耄克/公斤的劑量含量、或此任何範圍。較適宜的 範圍是從每日約0·5至約50毫克/公斤體重或任何其中的 範圍。化合物的也可以每天1至4次療程投與。 所屬領域的技術人員將會根據預期的效果而改變本發 明的活性化合物或其醫藥組成物在治療上有 此，投與的最適劑量會立即以多樣地特定1合=量口 給爲方式、製備的效力、疾病情況的改善來決定。另外， 與後治療的特定受試者有關的因素，包括：受試者年齡、 59 20 200811109 體t、飲食和給藥的時間，將導致需要調 遜的治療水平。上述劑量是平均情況的示範。心適；： 劇貫例是高於或低於劑量範圍也是理所當铁二“，、、 含存本發明的範圍之内。 …、的，廷也包 5 渠 核明的化合物可以投與任何前述組成如 八或他們的組成物以及所屬領域建立的 ^ ^賴使用本發明化合物作為CETP抑: 、、的需求而定。 疋而要依 10 本發明也提供醫藥或獸醫包或套組，其包含 充滿本發明的醫藥和獸醫組成物的或^種 ，”定’與這樣的容器有關的是管理製造 二讀，生物藥品之政府機構規定的形式之公告，談又土 反映出該機構對於用於人類投寧 ° ^'口 仅糸上製造、使用或銷售反映 15 之方=某些實施例中，本發明進—步關於發明化合物製備 ，為CETP抑制劑，本發明化 或抑制哺乳動物之疾病或狀 用I療預防 20 〜逆====_或如文 期療或預防於受試者(特別哺乳動物，包 f。旧，μ : 况之方法，該疾病或狀況受CETP調節影 方面，本發明關於受試者被CETP調節影 5 10 15 200811109 響的疾病狀況之治療或預防疾病的方法，此方法包含對需 要的受，者投與治療上有效量之本文所述的本發明化合 物、醫藥上可接受的鹽類或其溶劑化物。 更進一方面，本發明關於增加受試者的HDL_c之方 法，此方，包含投與治療上有效量之本文所述的本發明化 合物、醫藥上可接受的鹽類或其溶劑化物。 更進一方面，本發明關於增加受試者的hdl_c/ldl_c 上例之方} 方法包含投與本文所述的本發明化合物治 療上的有效量、醫藥上可接受的鹽類或其溶劑化物。 更進-方面’本發明關於增加受試者的HDL_C/總膽固 =例之料，財法包含㈣療上有效量之本文所述的 本發明化合物、醫藥上可接受的鹽類或其溶劑化物。 LDlST 本餐明關於單獨或同時降低受試者的 LDL-C和非-LDL-C膦固醇夕古、七 · 上右4旦夕士“ + 法，此方法包含投與治療 類或其溶劑化物。 物心上可接收的鹽 以下疾病或情況的實例也包含在 硬化、週邊血管疾病二： •向甘油二g曰血症、高膽固醇 、 ，、吊（匕 低.L膽固醇血症}、高·LDL膽固正、:S合而脂金症以及 白血症、低拳-脂蛋白血症1 =症、高-脂蛋 血管疾病、心絞痛、缺血、 ：咼膽固醇血症、心 再灌注傷害、血管再狹窄、高血壓=風、心肌梗死、 肥胖和代謝症候群。 糖尿病血管併發症、 20 200811109 本發明=合物最適宜用來治療灰脂異常（包括：高甘油 二醋血症、南膽固醇血症、混合高脂血症以及nHDL膽 固醇血症）和動脈粥狀硬化。 5 10 15 20 本發明之組成物包含-種或多種本發明化合物，本發 明之組成物也包含了本發明化合物製備之中間產物。 本發明化合物、醫樂組成物或其溶劑化物也可與一或 > «加的化合物作為組合治療’所述的添加化合物，舉 〇 ,兒，HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三醋轉運 ::ί [ P)/AP〇 B分泌抑制劑、ppAR活化劑、膽汁酸回收 抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特類 (Mm)、菸鹼酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制 劑' 膽酸排出劑和/或“抗高血壓藥，，（抗高血料包含. 續阻滞:卜⑽抑制劑、A，血管收縮 受體拮抗劑、利尿劑1_腎上腺素接受 Γ二f上腺素接受體阻滯劑或血管擴張劑)。 合物或葶劑在單齡疋母—個活性化 .飞心J在早獨使用或結合使用 糸統，物或藥學反應，由研究人員、獸醫二:： :師來研究動物或人類在疾病 J木 t於=病的目的(例:抑制疾病心 獨使用或結合使用時的一個活性化合物或藥劑在單 '鲁來探人員、獸醫、西醫或臨 4==>口療或抑制受試者疾病的開始或進展的 方面，本發明提供二種或多種藥物合併使 62 200811109 用，其中舉例來說，（a)每種藥物以一種獨立治療 效預防的劑量投藥；（b)在單獨投藥時的量在治療^疋有 疾病的藥劑量以下，則需至少結合一種藥物，但是 5 10 15 這個發明，當與第二次或額外藥物結合投藥，可以達到二 療或預防的效果；或(c)這兩種藥物都以單獨投齊時在= 療或預防疾病的藥劑量以下的劑量投藥，但若9二 /〇 — 疋兩者一起 杈樂，則可以達到治療和預防的效果。 在某些實施例中，本發明提供治療或預防受試者一或 多種本文中提及的疾病或情況之方法，該方法包含 " (a) 投與受試者共同有效量之本文所述結構式^、（^、（化) 或(Ic)化合物或其對掌異構物、非對掌異構物、互變異 構物或其醫藥上可接受的鹽類；以及 艾” (b) 投與受試者共同地有效用量的化合物，如：hmg_c〇a 逛原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉運蛋白（Μτρ)/Αρ〇 Β分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸回收抑制劑、膽 固醇吸收抑制劑、膽轉合成抑㈣、貝特類、於驗 酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑、膽酸 排出劑和/或抗高血壓藥。 上迷的以任意順序共同給藥以及合併共同地有效量提 供給治療或預防影響之有效量。 在某些貝施例中，本發明提供治療或預防受試者一或 多種本文巾提及的疾病或情況之方法，所述的方法包含 ⑻投與文试者共同地有效量之本文所述結構式⑴、⑽、 (lb)或(Ic)化合物或其對掌異構物、非對掌異構物、互 63 20 200811109 變異構物或其醫藥上可接受的鹽類；以及 (b)投與受試者HMG-CoA還原酶抑制劑的共同有效量化 合物， 上述的以任意順序共同給藥以及合併共同地有效量提供給 5 治療或預防影響之有效量。 此類的給藥包含共同給藥，這些治療劑實質上是同時 存在的模式，例如每個劑量是以含有固定的比例有效成分 的單一個膠囊，或以多個，分開的膠囊。另外，此類的給 樂方式也包含以順序模式為每一種治療劑的用途。
10 本發明之hmg-CoA還原酶抑製劑比其他HMG-CoA 還原酵素抑制劑更能夠減少血漿中低密度脂蛋白或總膽固 醇之合成亦或兩者皆可，目前一般用於治療用的 HMG-CoA還原酶之抑製劑通稱他汀(statin)，包含但不局 限以下藥品，洛伐他丁（lovastatin) (Mevacor®)，辛伐他汀 15 (simvastatin)(Zocor®)，普伐他丁 （pravastatin) (Pravachol®)，普伐他丁内酯，氟伐他汀（fluvastatin) (Lescol®) ’ 氟伐他丁内酯（lactones of fluvastatin)，，阿托 伐他汀（atorvastatin) (Lipitor®)，阿托伐他汀内酯（iactones of atorvastatin)，西立伐他汀（cerivastatinx眾所皆知的 20 rivastatin and Baychol⑧），西立伐他汀内酯（iactones 〇f cerivastatin)，羅蘇伐他汀（rosuvastatin)(Crestor®)，羅蘇伐 他>、丁内酯（13(^01168〇!^0811¥38{&1丨11)，伊伐他汀（加¥33{3{丨11)， 尼伐他汀(nisvastatin)，米伐他汀（visastatin)，愛特伐他汀 (atavastatin)，柏伐他汀(bervastatin)，康百汀（c〇mpactin)， 64 200811109 二氫康百’汀(dihydrocompactin)，達伐他汀(dalvastatin)，氟 達伐他汀(fluindostatin)，匹提伐他汀(pitivastatin)，美伐他 ；T(mevastatin) ’ 氟羅伐他汀(vei〇statin)(也稱 synvinolin)， 以及醫藥上可接受之製法，而以下這群HMG-CoA還原酶 之抑製劑是較好的選擇，為氟伐他、;丁(fluvastatin)，洛伐他 丁（lovastatin)，普伐他丁（pravastatin)，阿托伐他汀 (atorvastatin) ’ 辛伐他、;丁（simvastatin)，西立伐他、;丁 (cerivastatin)，雷伐它丨丁（rivastatin)，美伐他、;丁 (mevastatin) ’ 氟羅伐他、;丁(vei〇statin)，康百汀(compactin)， 達伐他、/T(dalvastatin)，氟達伐他汀(fiuin(j〇statin)，羅蘇伐 他、/T(rosuvastatin)，匹提伐他、;丁(pitivastatin)，二氫康百、;丁 (dihydrocompactin)，以及醫藥上可接受之製法。 在一實施例中，本發明提供的組合治療，其包含使用 第一畺之本文所述結構式(I)、（la)、（lb)或(Ic)化合物或其 對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物或其醫藥上可接 受的鹽類；以及使用第二量之HMG-C〇A還原酶抑制劑， 可有效地預防或治療高血脂、動脈粥狀硬化或高膽固醇血 症，其中所述的第一和第二量共同包含了抗_高血脂情況之 化合物有效量、抗-動脈粥狀硬化情況之化合物有效量或抗 -高膽固醇血症情況之化合物有效量。 一般合成方法 本發明代表的化合物可以根據下述一般合成方法和以 下4明的實例來合成。因為有圖示說明，本發明不應被化 65 200811109 學反應以及所表示的條件限制。圖示中所使用的各種起始 物之製備方法已為所屬領域的技術人員所熟知。 般圖1(方法A) 5
R 10
X 明人x X - Cl, Br? I GA1 X X 3{m:f
X
Y RO^C -Met
、X
' C02R CCkR
^QOaH *3(ηπΓ1>™ Y = CI，Br， GA2 X i '‘入 GA3 o
Rt
R
OH 、X GA4
'X GAS GA6 5 11
lm 31 R IPR1 N L. xi' Q:
7 A X G
R Z H R/
G / ^ 2( !
G ΰ\ 20 i
B β R w
N..S.R
R 在一般圖1中所表示的R均代表Ci_4烷基，P表示 25 保護基，如，Met表示如鈉這類的金屬，R3則為 66 200811109 =的絲，Cl_4的燒氧基，較基團或氰基，以及&， 二：，Γα’广:L以及Q也同時在此處描述’使用適當的 起始物GA1進行鹵化反庫則可 GA2中的占I甘 ㈣GA2。如果把 5 10 15 …丨由素基團透過丙二酸的金屬鹽類(如鈉)進行置 =了 ==著將其進行錢酸化後再進行二 ^ 、 將羧I轉換成氯化醯後再以鈀金屬催化 ，及有_或有機戰或有機鋅)化合物進行乙酿化反應可 得到GA5。將GA5還原則可得到醇類產物_。將 GA6進行甲基;化反應後再以疊氮試劑進行置換反 應接著再利用通原反應以及進行進一步的保護反應則可 得到GA7。金屬催化GA7的合環反應後在進行去保護可 得fA8。利用過渡金屬催化劑將GA8進行交錯偶合反應 可得GA9利用。利用GA9與不同的親電子試劑進行烷 化反應可得結構式（Id)之化合物。當R3為〇H時，可 將GA1產物的〇H首先保護成〇TBS_GA1產物，接著 以上述之一般程序圖1所描述的相同步驟進行反應可得 到具有結構式（II)的產物。 (Qi («3 20 r4 此處R3’是OTBS ’同時厌丨，r2，r4，m，n，l以 及Q係如於本文描述者，接著移除TBS保護基可得結 構式（Ie)的產物： 67 25 200811109 5
一般圖2(方法B) 10 R2(r\)
Pv 2|π)
X
Ο II r3t 、no2 is %- 2 N〇2 15 20 X^ClBrJ GB1 GB2 GB3
GB4 GB5 GA9 另一個選擇，也就是方法B可以用來合成GA9，如 一般圖2中所述’在此處的R表示Cm的烧基以及 ，R2，R3，L及Q也將在此處描述。利用過渡金屬進 行GB1的交錯偶合反應可得GB2。將GB2進行鹵化反 應可得GB3。將GB3與beta-酮酯進行烷化反應可得 68 200811109 GB4。將GB4進行去羧酸化反應可得GB5。直接將gb5 進行氫化反應可得GA9。當R3 = OH的實例時，可以首 5 10 15 20 先將π〇Η保護成OTBS-GB1，接著在例用相同的實驗程 序可得到上述的結構式（II)之產物。
" r4 此處 I’為 OTBS 以及 &，R2，R3，m，n，L 及 q 在此描述。 目，所發明的這些化合物均具有掌性，它們可以透過 使用在莩陵穩定相上進行層析將其分離成對掌異構物。此 =卜:在所有發明中所具有鹼性的產物也可以透過與掌性酸 a而軺，成非對掌異構物鹽，然後再藉著部分結晶解析 成為其對掌異構物。 、 般偏好將每個步驟中所生成之反應混合物中的各個 成刀分離出來，並且讓這些產物在成為接下來步驟的起始 物前先進行純化。而分離的技巧一般包含減壓濃縮，萃取， 沈凝以及過濾、。純化技術一般包含管柱層析法(Still，W C et· Al·，/· (9rg· CTiem· 1978, β，2921)，薄膜色層分析，結晶 以及蒸餾。最終產物的結構，中間產物以及起始物均藉由 光譜，光度計以及分析方法來確認，這些方法包含核磁共 振(NMR)，質譜分析(MS)以及液相層析(HPLC)等。接著將 69 25 200811109 5 描述此發明中一些製備化合物的敘述，乙醚、四氫吱喃以 及二氧陸圜是一般常用的醚類溶劑；苯、曱苯、正己烷與 庚烷則是一般常用的碳氫類溶劑；二氯甲烷、二氯乙烷則 是鹵烷碳氳類溶劑的代表。在一些實例當中將會把鹼性產 物在單離過程中使其成為酸性鹽類，這類的技術已經是已 知的方法且廣為使用。在一些實例當中將會把鹼性產物在 單離過程中使其成為酸性鹽類，而這些鹽類多半會含有一 當量或多當量的酸。本發明中的一些對掌化合物可以使用 掌性HPLC進行分離。 10 15 縮寫 Ac = Aq 二 CETP = Cpd，Cmpd = con = DCE 二 DCM 二 DIPEA/DIEA = DMF - DMSO - DPPF - Et 二
EtOAc CH3C(0)- 水溶液 膽固醇酯轉運蛋白 化合物 濃 二氯乙烷 二氯曱烷 二異丙基乙基胺 二曱基甲醯胺 二曱基亞砜 二苯基膦基二茂鐵 乙基 乙酸乙酯 70 20 200811109 h或hr = 小日夺 HATU 二0-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-W7V’,AT 四甲基脲六氟磷酸酯 HDL =南密度脂蛋白 5 HDL-C =高密度脂蛋白膽固醇 HFIPA 二六氟異丙醇 IDL =中密度脂蛋白 LAH = 氫化銘裡 LDL =低密度脂蛋白 10 LDL-C =低密度脂蛋白膽固醇 LiN(TMS)2 =雙（三曱基矽烷）醯胺鋰鹽 Me 二曱基 min =分鐘 NBS =N-溴琥珀亞胺 15 Pd/C =把金屬之碳粉催化劑 Pd2(OAc)2 = 醋酸1巴 Pd(PPh3)4 二四（三苯基膦）鈀 Ph =苯基 PPA =聚4舞酸 20 psi 二每平方忖帕斯卡 Rf =滯留時間 RT 或 rt 二室溫 t-Boc 二第三丁氧羰基 TBSO 二第三丁基二曱基矽氧烷 71 200811109 t-Bu 二第三丁基 TEA =三乙胺 TFA 二三氟醋酸 THF = 四氫呋喃 5 TLC 二薄層層析法 TMS =三甲基矽烷 TMSOTf =三氟曱石黃酸三曱基石夕酯 Tol =曱苯 VLDL 二極低密度脂蛋白 10 Yb(OTf)3 =三氟甲石黃酸镱酯鹽 【實施方式】 實例 下列實例係助於闡明本發明之技術特徵，並非且不應 15 解釋為用以本發明以其後申請專利範圍所闡明之任何方式 限制。 一 在以下的實例中，有些所列的合成產物已經過分離而 成為剩餘物。這些已知且廣為使用的方法中所出現的「剩 餘物」並未限制其物理性質，這些分離得到的產物也許包 20 含以下各種型態，舉例來說，如固體、油狀、泡洙狀，膠 狀，黏漿狀以及其他相似的狀態。 72 200811109 實例 5
10 化合物1(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//»口奎 琳-1-基]-丙-2-醇
圖A
Br
Et02C -Na
Br
DMF
Br HaCI ▲、/'、/C02Et 酬 so/h2oύ r —---^ ，C02Et
Br
,C〇2Et 3N NaOH 15
Br A1S 76%
180 °C 'Br A2, 100% THF回流
Br χ〇2Η 1)C!COCOC!/DCy
Br f _bh4
Br A3: 100% 2)
^"3^V^〇Cf2CF2H pd2DBA3 U A4 , OlEAfFHF
Br
紙 66% 0CF2_H
Br OH 八、.入 .--Br u A85 94%
1) MsCl/TEA/DCM 定量 2) NaN3/DMF
Br 'Br I3 A7\ 97%
/0CF2CF2H
Me2SBHCl2 OCE
Br NH〇 ci 十o
.OCF2CF2H
Br NHNs ,oof2cf2h
Br 、 A8: 91%
DCM/TEA ' Br 、 A9; 92%
2 eq、Cul ----------------------· 5 eq. CsOAc ;MSO/9D°C
Br
Br
HOf'SH
.夕、’、丫、，〇CF2(：F2H LiOH/DMF Ns II
A A11, 88% A10; 89% 73 25 200811109 ,OCFn 'Γ' OCF,
25莫耳％ sYb(SO'3CF3:)3 ‘，2MK2C03 σ亞桉/叼流 、hT Ί Η Ιι
,OCF2CF2H 5 5 eq. DCE/50°C 、0 Α12, 91%
OCR
Ά ,OCF2CF2H
ocf2cf2h Crnpd 2 (27%) 較低Rf化合物 \ .^>物 製備A5的另一路徑
OCFaCF2H Ο Me3SiCHN2 化。〇入 MeOH/DCM (8β%) Α13
OCF2CF2H 20
Br X02Et h3co 0 Λ 、/
TiCI4 / 5 mol % TMS^CI Bu3N / DCM
Br + A2
A13 OCF2CF2H -78°C (70%)
A14
OCF2CF2H
AcOH/HC!(2:1) 100 °C
OCF2CF2H 74 *^98%)^ 25 200811109 製備A12的另一路徑
Bf 5 xh3 、no2
、OCF 3
Pd{PPh3)2CI2；- K2C03 M-二噁烧 ,-：^j T 4v.'xh3 '^ΛχΝ02 3
,OCF 3
NBS, AI8N A15 co〇h i) soci2
O O ! ϊ I i "A ΌΕΙ ;;、丫’、Br k ,人 〜 mz A16 OH O u、jl. OEt ιΟ
丫 2) EtOCOCH2COOH OCF2CF2H hPrMgCI
THF OCF2CF2H A17 'Ύ OCF2CF2H /VI8 15
Br > K2eo3 no2 丙酮 OCF3 O jl 丫、t C02Etl N〇2 A19
OCF2CF2H cona HCI, HO Ac ,,OCF3 、：> r〆 .ocf3 o .ogf2cf2h
Ha, 10% Pd/C EtOAc 20 N02 A20 H A12
,OCF2CF2H
Br
'/C02Et C〇2Et A1 2-(2,6-二溴-苄基)-丙二酸二乙酯 75 25 200811109 在無水氮氣下將溶有丙二酸二乙酯鈉（2·4〇克，13·2 毫莫耳)之二甲基甲醯胺溶液（15毫升)加入U3_二溴_2_溴 甲基苯(4.56克，13.9毫莫耳）。之後於室溫下攪拌2小 時後加入乙醚，所生成之溶液以清水、飽和食鹽水清洗， 之後以無水硫酸鎂乾燥，濃縮後以管柱層析法進行純化可 得 4.28 克（75%) A1 之油狀產物。iH hmr (3〇〇 MHz， CDCI3) δ 7.51(d，《/ — 8·〇 Hz，2H)，6.95(t，/ = 8·0 Hz，1H)， 4.18(q，7·1 Hz，4H)，3.84(t，7·7 Hz，1H)，3.63(d，J = 7·7 Hz，2H)，1.21(t，J 二 7 i Hz，6H);質譜(ES) m/z : 409(M+H+).
3-(2,6-一 >臭-苯基)-丙酸乙醋 15 將Α1(4·2克，1〇·3毫莫耳）、氯化鈉(6〇2毫克，1〇·3 毫莫耳）以及水(371毫克，20.6毫莫耳）溶於二曱基亞颯 (75毫升）中，之後加熱至180。(：下反應1小時。冷卻至 室溫後，將反應混合物倒入乙酸乙酯（500毫升）中，並以 2〇 清水以及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥後濃縮可得 3·49 克（1〇〇%)Α2 之油狀產物。iHHMRpOOMHz^DCU) δ 7.51(d，8.0 Hz，2H)，6.93(t，8·0 Hz，1H)，4.18(q，/ = 7·1 Hz，2H)，3.33(m，2H)，2.57(m，2H)，1.28(t，7.1 Hz， 3H);質譜(ES)m/z : 337(M+H+). 76 25 200811109
Br
A3 3-(2,6-二填_苯基丙酸 5 將Α2(3·46克，10·3毫莫耳）、3Μ之氫氧化鈉(25毫
升’ 75毫莫耳）混合溶於四氳呋喃（25毫升）中，之後加熱 至迴流狀態下反應5小時。在冷卻至之後，將反應混 合物以濃鹽酸進行酸化，接著以乙酸乙酯萃取。合併有機 層後依序以清水、飽和食鹽水清洗，之後以無水琉酸鑛乾 10 燥後濃縮可得3·29克（100%)的A3之白色固體。4 HMR (300 MHz，CDC13) δ 7.52(d，h 8.0 Ηζ，2Η)，6.95(t，8·0 Hz，1H)，3.35(m，2H)，2.65(m，2H);質譜（郎)—： 307(M-H+)·
15 Me3Sn x^：^OCF2CF2H 一 A4 三曱基-[3-(1，1，2,2_四氟_乙氧基)_苯基>錫烷 於氮氣系統下將1_溴_3_(1，1，2,2_四氟-乙氧基）-苯 20 (3·87克，Μ·1毫莫耳），六甲基二錫(5.11克，15·6毫莫 耳），三苯基膦（110亳克，〇·423毫莫）混合溶於甲苯(70毫 升）中，接著再以無水氮氣對反應溶液進行冒泡吹氣15分 鐘進行除氣。將四（三苯基膦)鈀(814毫克，〇·7毫莫耳)加 入反應中，並加熱至80°C下反應2小時。之後冷卻至室 溫，將反應混合物倒入乙酸乙酯（5⑽毫升）中。將此溶液 77 25 200811109 依序以清水、飽和食鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂乾燥， 濃縮後以管柱層析法純化(2%乙酸乙酯/正己烷)可得3.76 克(67%) A4 之油狀產物。iH HMR (3〇〇 MHz，CDC1j § 7.37-7.29(m，3Η)，7.16-7.13(m，1Η)，5.91(tt，53.2, 2·9 Hz, 5 1H)，0.31(s，9H)· v 'Br 10 15 20
一 AS OCF2CF2H 3-(2’6-二演-笨基外㈣山}四氟·乙氧基)苯基]•丙+網 一斤將A3(3.27克’ 10.6毫莫耳)於無水氮氣系統下溶於 二氣曱烧⑷毫升）中，之後加人2M $酸酸氯之二氯甲烧 /合液(7.95毛升，15·9毫莫耳於室溫下攪拌小時之 後將/合液/辰縮可得3·26克之醯化氯之產物，此產物不 經純化直接用於下_步。 、將上述之中間產物(3·26 1，9.98毫莫耳)於無水氮氣 以及_〇C下溶於無水四氫呋喃（50毫升）中，接著加入 N，N 一異丙基乙基胺（2.6毫升，15·0毫莫耳），Α4(4·27 克’ 12·^毫莫耳）以及pd2(dbaM456毫克，〇 499毫莫 ^)。接著加熱至50°C下攪拌反應30分鐘後，將反應冷 並倒入乙酸乙酯（3〇〇毫升）中，接著依序以飽和碳酸 虱納核液、料以及鮮錢水清洗，之後以無水硫酸 鎮，燥，濃縮後以管柱層析法純化（5%乙酸乙酯/正己烷) 可得 3·20 克(66%) A5 之油狀產物。lH HMR (3〇〇 MHz， 25 200811109 (!Κ Η δ 7·94-7·89(πι，1H)，7.83(s，1H)，7·55-7·40(πι，4H)， 6 96(t / = 8·0 Ηζ，1Η)，5.93(tt，J = 53·0，2·8 Ηζ，1Η)， 3.47^3 40(m5 2Η)，3·25-3·20(πι，2Η);質譜（ES)m/z : 4-8NM ; H+).
ocf2cf2h 5 A6 H2,6-二溴-苯基)小[3-(1，1，2,2·四氟-乙氧基)-苯基]-丙-1-醇 10 15 20 於無水氮氣下將Α5(3·04克，6.27毫莫耳）溶於乙醇 Ί1)中，之後加入氫硼化鈉（118毫克，12.5毫莫 幕卜於0°C下反應1小時之後加入數滴冰醋酸終止反 應將乙醇減壓濃縮移除後，剩餘物加入乙酸乙酯溶解。 ’ 々序以飽和碳酸氫納水溶液、清水以及飽和食鹽水 清洗，以無水硫酸鎂乾燥後濃縮，並以管柱層析法純化可 得 2.89 克（95%) A6 之油狀產物。4 HMR (300 MHz, CDC13) δ 7.48(d，/= 8.0 Hz，2H)，7·41-7·28(ηι，3H)，7.14(d，J 7.7 Ilz，1H)，6.89(t，J = 8·0 Hz，1H)，5.91(tt，J 二 53.1，2·8 Hz, 1H)5 4.86(dd5 J = 10.1, 6.2 Hz, 1H)? 3.19-3.05(m, 1H), 3.03-2.92(m? 1H)，2.09-1.95(m? 3H)；質譜（ES) m/z : 509(M 十 Na+)· 25
A7 79 200811109 將A6(2.89克，5.94毫莫耳)於無水氮氣系統以及〇 ⑶容解於，氯甲烷(3〇毫升)中。之後加入三乙胺⑽ 耄升’11:9毫莫耳）以及甲基石黃醯氯(0.690毫升，89毫莫 耳）。接著將冰洛鍋移除，讓此溶液於室溫下攪拌2小時。 5 之後將反應混合物倒入乙酸乙醋中，並依序卩1Ν鹽酸水 溶液、清水、飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水清洗。 將有機層以無水硫酸鎂乾燥後濃縮可得甲基磺酸化之粗產 物。 將上述粗製甲基續酸化產物與疊氮化鈉（193克，29.7 10 毫莫耳）混合於一甲基曱酸胺(45毫升）溶液中。並於無水氮
氣糸統中加熱至50 C授摔〜1小時。之後冷卻至室溫， 將反應混合物倒入乙酸乙酯（500毫升），將此溶液依序以 清水、飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水清洗，以無水 硫酸鎂乾燥後濃縮可得2.90克（兩個步驟產率有95%)之 15 Α7 油狀產物。1H
Hz，2H)，7,42(t，J 二 7·9 Hz，1H)，7·31-7·19(ιη，3H)，6.90(t，J -8.0 Hz, 1H)5 5.92(tt? J- 53.1, 2.8 Hz5 1H)? 4.60(t? 6.9
Hz，1H)，3·15-3·05(πι，1H)，2·99-2·82(πι，1H)，2·09-1·97(πι， 2H);質譜(ES)m/z : 484(M-N2+H+)·
3-(2,6-二溴-苯基)-l-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-丙胺 80 200811109 5 10 於無水氮氣糸統下將Α7(2·90克，5.67毫莫耳)溶於 1，2-一氯乙烷(38毫升）中，逐滴加入二氯氫硼一二甲基硫 醚復合物（1·64毫升，14.2毫莫耳）。之後將反應於室溫下 攪拌0·5小時，接著加熱至5〇°C下反應1·5小時。將反 應冷卻至0°C下，加入6Ν鹽酸水溶液(1〇毫升）。將反應 混合物加熱至迴流狀態下反應1小時。然後於0°C下將反 應混合物以3N氳氧化鈉水溶液進行鹼化，並以氯仿萃取 數次。合併有機層並以無水硫酸鎂乾燥，濃縮後以管柱層 析法純化（100%乙酸乙酯）可得2·69克(98%)之A8油狀 產物。4 HMR (300 MHz，CDC13) δ 7.46(d，J = 8·2 Ηζ，2Η)， 7.39-7.26(m，3Η)，7.14-7.10(m，1Η)，6.88(t，8·0 Ηζ，1Η)， 5.91(tt，J = 53.1，2·9 Ηζ，1Η)，4.08(t，/ = 6·6 Ηζ，1Η)， 3.09-3.00(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，1·98-1·88(ιη，2H)， 1.57(brs，2H);質譜(ES)m/z : 486(M+H+). 15
尽{3-(2,6_二溴-苯基)-1-[3-(1，1，2,2-四氣-乙氧基)-苯基]-丙基卜2_硝基_苯磺醯胺 20 於乾燥氮氣系統下將Α8(2·67克，5.50毫莫耳）以及 三乙胺（1.53毫升’ 11.0毫莫耳）溶於二氯甲烷(27毫升) 中，接著同樣在氮氣系統下加入NsCl(1.34克，6.05毫莫 耳）。將反應混合物於室溫下擾拌1小時，接著到入乙酸 乙酯/乙醚中。將溶液依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、清水以 25 200811109 5 及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，濃縮後利用管柱 層析法純化（5%-1 〇%-15%-20%乙酸乙酯/正己烷）可得到 3.54 克(95%)之油狀 A9 產物。iHHMRGOOMHz^DClJ δ 7.72(d5 J = 8.0 Hz, 1H)9 7.66(d? J = 7.9 Hz, 1H)? 7·55-7·33(ιη， 4H)， 7·13-7·08(πι， 2H)， 7.01(s， 1H)， 6.95-6.88(m5 2H)? 5.96(d? J= 8.9 Hz? 1H)? 5.86(tt? J = 53.1, 2.8 Hz，1H)，2.14-1.94(m，2H);質譜(ES) m/z : 693(M+Na+)·
Br
5·溴-1-(2-确基-苯磺酸基)-2-[3-(l，l，2,2-四敦-乙氧基)-苯基]-1，2,3,4-四氫-喧啉 10 15 20 於乾燥氮氣系統下將Α9(3·54克，5.26毫莫耳），碘 化銅(2.00克，10·5毫莫耳）以及醋酸鉋(5·〇4克，26·3毫 莫耳）溶解於二甲基亞砜(52毫升）中，接著加熱至95°C下 攪:拌24小時。接著冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入 乙酸乙酯（400毫升），依序以飽和氣化銨水溶液(3χ)，清 水、硫代硫酸鈉水溶液以及飽和食鹽水清洗，之後以無水 硫酸鎂乾煉’濃縮後以管柱層析法純化(25%乙酸乙酯/正 己烷）可得2.99克(96%)之Α10油狀產物。1H HMR (400 MHz，CDC13) δ 7·81((1，j = 8」Ηζ，1Η)，7 73_7 69(m，1Η)， 7·63-7·50(ιη，3Η)，7.43(d，8·0 Ηζ，1Η)，7.39-7.09(m，5Η)， 88(tt，J 二 53.1，2·9 Ηζ，1Η)，5.62(t，J = 6·9 Ηζ，1Η), ‘./4-2.66(m，1Η)，2·47-2·39(ηι，1Η)，2.35-2.27(m，1Η)， 82 25 200811109 2.05-1.96(m，1H);質譜(ES)m/z : 589(M).
A11 5-溴-2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]·1，2,3,4-四氫-啥啉 於乾燥氮氣系統下將Α10(2·99克，5.06毫莫耳)溶於 二曱基曱醯胺(25毫升）中，接著加入硫化醋酸(0.707毫 升，10.1毫莫耳）以及粉狀氫氧化鋰(485毫克，20·2毫莫 耳）。將反應混合物於室溫下攪拌大約6小時，之後倒入 乙酸乙S曰，依序以飽和碳酸氫納水溶液、清水與飽和食鹽 水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，濃縮後利用管柱層析法純化 (25%乙酸乙酯/正己烷）可得18〇克（88%)之AU油狀 15 產物· H HMR (300 MHz，CDC13) δ 7.37(t，7·8 Hz，1H)， 7·30-7·21(ιη，2H)，7.15(d，J: 7·9 Hz，1H)，6.95_6.71(m，2H)， 6.51(d，J = 7·8 Hz, 1H)，5.90(tt，J = 53.1，2·8 Hz, 1H)， 4.40(dd，/= 9·3, 3·1 Hz，1H)，4.13(brs，1H)，2.88-2.79(m， 2H)，2.21-2.11(m，1H)，2.05_l 9〇(m，1H);質譜(ES) m/z : 20 406(M+2).
83 200811109 5 10 15 20 在乾燥氮氣系統下，將All(30毫克，〇·〇74毫莫耳）， 3-二鼠甲氧基-苯基-翊酸(30•宅克，〇·ΐ48毫莫耳），四（三 苯基膦)鈀(9毫克，0·0074毫莫耳）以及2Ν碳酸鉀(〇·11 亳升，0.22毫莫耳）以1，4·二氧六圜（〇·75毫升）混合溶 解’接著加熱至迴流狀態反應2小時。冷卻至室溫之後， 加入乙酸乙酯，並將此溶液依序以飽和碳酸氳納水溶液， 清水以及飽和食鹽水清洗。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濃 縮後以管柱層析法純化可得33毫克（91%)之Α12澄清 油狀產物。1H HMR (400 MHz，Ct)Cl3) δ 7.42-7.30(m，4Η)， 7.25(m，1Η)，7·21-7·08(πι，4Η)，6.62(s，1Η)，6.60(s，1Η)， 5.90(tt，53·1，2·9 Hz，1H)，4.51(dd，/= 8·9, 3·3 Hz，1H)， 4.20(brs，1H)，2·81-2·71(πι，1H)，2.53(dt，16.6, 4·8 Hz， 1H)，2.10-2.02(m，1H)，1·92-1·82(ιη，1H);質譜(ES) m/z : 486(M+H+). o <^〇cf2cf2h
A H3CO* A13 3-(1，1，2,2-四氣-乙氧基)-苯甲酸甲基醋 將3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)_苯曱酸(1〇克；41.9毫莫 耳）溶於20宅升》—氣甲烧以及30毫升曱醇中，接著冷卻 至〇°C後加入TMS-疊氮甲烷(2 Μ ; 35毫升）。將反應攪 拌10分鐘後以減壓濃縮移除溶劑。以管柱層析法進行純 化可得 9.1 克（86%)之 AUobHMRGOOMHz.CDClja 3.94(s，3H)，5.93(tt，/ 二 53·1，2·8 Hz，1H)，7·40-7·50(ιη，2H)， 84 25 200811109 7.88(s, 1H), 7.97(d, /= 8.9 Hz, 1H).
Br 〇 f〜'r’Sr, 5 A14 〇cf2cf2h 2-(2,6-二漠-苄基)各氧-3-[3_(U，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-丙酸乙醋 於乾燥氮氣糸統下將A2(308毫克；〇·95毫莫耳）及 A13(725毫克；2.87毫莫耳)溶於無水曱苯(25毫升）中， 10 接著冷卻至〇°C後加入四氯化鈦（2.87毫升；2·87毫莫 耳），TMSOTf(8.6微升；0.0475毫莫耳）以及三丁基胺（1(η 毫升；4·27毫莫耳）。將冰浴移除。經過1〇分鐘後，α2蔣 會完全反應。接著將冰浴再放回來後利用清水進行终止反 應。加入乙酸乙酯後便會使混合物分層。將有機層依序以 15 清水(2Χ)，飽和碳酸氫鈉水溶液(2Χ)，清水以及飽和食鹽 水清洗。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，濃縮並以管柱層析 法進行純化（0-5%乙酸乙酯/正己烧）可得八14(364毫 克），產率有 70%。丨!！ HMR (400 MHz，CDC13) δ 1.09(t，3Η)， 3·69 1/2 ΑΒΧ〇/α = 14·4 Hz，二 5·9 Hz，1H)，3·80 1/2 ABX 20 (人* = 14 4 Hz，人x 二 8·6 Hz，1H)，4.08-4.15(m，2H)，4.70(dd， 8.5, 6·1 Hz，1H)，5.93(tt，53.1，2·8Ηζ，1H)，6.91(t，J = 8·0 Hz，1H)，7.37-7.50(m，4H)，7.75(s，1H)，7.78(d，《/二 7.46 Hz，1H)· 85 25 200811109
3-(2,6-二溴-节基)-l-[3-(l，l，2,2-四氣-乙氧基)-苯基]-丙-1-酮 於氮氣下將A14(369毫克；0.663毫莫耳)與2:1的 醋酸/濃鹽酸(5毫升）混合後加熱1小時。之後冷卻，加入 清水後以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以依序清水(3X)， 氫氧化鈉水溶液（IX)，清水(IX)以及飽和食鹽水清洗。 之後將有機層以無水硫酸鎂乾燥後濃縮可得A5(〜305毫 克），產率近乎完全產量。化合物與A5在各方面均是一樣 的，且其製備使用原始的方法。
2-甲基-3-硝基-3三氟甲氧基-聯苯基 A15 將2-溴_6-硝基曱苯(21.5克，99.5毫莫耳），3-三氟 甲氧基苯硼酸(27·0克，131·1毫莫耳），Pd(PPh3)2Cl2(3.50 克’ 5·0毫莫耳)與2M碳酸鉀（120毫升，240毫莫耳）混 合於二氧六圜（33〇毫升）中，以氮氣進行除氣後加熱至 lj〇C下反應3小時。冷卻至室溫之後將反應混合物以矽 澡土過濾，並加入乙酸乙酯與水。合併有機層後以無水硫 酸鎂乾燥，濃縮之後以管柱層析法純化（1-1〇%乙酸乙酯/ 86 200811109 正己烷）可得Α15(28·27克，96%)，之亮黃色油狀物。ιΗ HMR (300 MHz，CDC13) δ 7.85(d，/ = 7·82 Hz，1H)， 7·74·7·38(ιη，3Η)，7·31-7·23(ιη，2Η)，7.19(s，1Η)，2.37(s，3Η):
5 2->臭甲基-3-石肖基-3’-三氟甲氧基-聯苯基 A16 10 15 20 將Α15(26·1克，87.8耄莫耳），n_溴丁二内亞酿胺 (2〇·3克，m毫莫耳），2,2’_偶氮雙異丁腈（144克，8.77 笔莫耳）混合後以氮氣除氣，並加熱到85它下。經過2〇分 名里後，反應將變得劇烈。經過2小時之後，將溫度上升至 9〇C，同時加熱反應3小時。之後冷卻到室溫，將反應混 合物以正己烷稀釋。固體過濾除去，濾液濃縮可得 Α16(31·47 克，95%)之黃色油狀物。1η HMR (300 MHz， CDC13) δ 8.00(dd，2·03, 2·04 Hz，1H)，7·58-7·49(ιη，3H)， 7·41-7·28(ιη，3Η)，4.69(s，2Η)· 〇 〇 ΟΗ Ο V ν ocf2cf2h ocf2cf2h 25 3-氧-ΜΗ1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-丙酸乙基酯 3_經基-3-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基>苯基]_丙烯酸乙基酯 A17 & A18 87 200811109 在冰冷下將3-四氟乙氧基笨甲酸(4〇克，〇 i7莫 =入亞硫醯氯(59毫升，〇.81莫耳)。加完之後，將冰 冷移除，亚軌應物於室溫下搜拌3小時，接著在加敎至 5 10 15 赃1^、時，紐再加_机下3*時。接著瓶 應於至-下攪拌隔夜。利用減壓濃縮將多餘的亞硫醯氯除 去。將剩餘物加人無水甲苯並再濃縮(2G毫升x3)。接著 置於南真空系統下5小時’可得到無色之氯化醯產物 克，95%) 〇 將Et0C0CH2C00H(16.1克，0122莫耳）溶於四氫 吱喃（12G毫升）中，並於_耽下利用加料漏斗逐滴加入 1-PrMgCl(2.0 Μ之四氫呋喃溶液，122毫升，〇·244莫 耳）。接著於-78 C下攪拌1小時，再將溶於四氫呋喃（8〇 毫升)之氯化醯(20·9克，0.0815莫耳）溶液利用加料漏斗加 入。將反應混合物於-78°C下擾拌1小時。接著將冰浴移 除，使其在室溫下攪拌2小時。接著將反應瓶用冰浴冷 卻，逐滴加入1N鹽酸水溶液(〜1〇〇毫升，pH < 1)。在 加入1N鹽酸水溶液的過程中會產生沈澱物，因而使得攪 拌變得困難’沈澱物在添加入額外的1N鹽酸後便會溶 解。將有機層分離，並將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機 層後乾燥，濃縮’並以管柱層析法純化，可得21.8克(83%) A17 與 A18 的混合物。質譜(ES)m/z : 331(M+Na+).
OCFoCFoH 88 20 20081Π09 2-(3-硝基-3，-三氟甲氧基-雙苯基I基甲基氧四氟-乙氧基)-苯基]-丙酸乙基酯 A19 將A17與A18的混合物（13·5克，43·8毫莫耳）以 5 及苄基溴（15·7克，41·7毫莫耳）溶於270毫升之丙酮 中’接著加入破酸钟克’ 62.6宅莫耳）。接者在室溫 下授拌1小時後，以TLC(15%乙酸乙|旨/正己烧）追縱反 應至完成為止。將反應物以石夕藻土過濾，固體以乙酸乙酯 清洗。濾液濃縮後以管柱層析法純化可得22克（87%)之
10 A19 黃色油狀產物。1H HMR (300 MHz，CDC13) δ 7.85(dd，J —6·5，2·7 Ηζ，1Η)，7·59-7·54(πι，2Η)，7·48_7·36(πι，5Η), 7·26-7·21(πι，2Η), 7」4(s，1Η)，5.92(tt, 53.0, 2·5 Ηζ，1Η)， 4.21(t，7·0 Ηζ，1Η)，4·02-3·82(πι，2Η)，3·74_3·59(πι，2Η)， 0.96(t，7·1 Ηζ，1Η);質譜(ES)m/z : 626(M+Na+)· 15 ocf3 [丫 〇 、/、、no2 '、夕 吩石肖基^氟曱氧基-雙苯於基叫从似略乙氧釙笨軒丙小明 20 A20 將A19(22.5克’37.3毫莫耳)加入濃鹽酸(85毫升） 以及醋酸（140毫升）。接著加熱至議。c下反應9小時， 以TLC(20%乙酸乙酉旨/正己燒）追縱反應至完全結束為 止。將溫度冷卻至室溫後，利用減壓迴旋濃縮移除乙酸乙 25 _。賴餘物財(毫升）_後置於冰浴下冷卻。將 89 200811109 5 混合物加入6N氳氧化鈉水溶液（〜80毫升），利用pH 試紙判定酸化。將水層以乙酸乙酯萃取三次，合併有機層 後以無水硫酸鈉乾燥，濃縮後以管柱層析法純化可得18.4 克(93%)之黃色油狀產物。1H HMR (400 MHz，CDC13) δ 7·91·7·84(ά(15 5·5, 4·0 Ηζ，1Η)，7·69(ιη，1Η)，7.64(s，1Η)， 7·49_7·39(ηι，5Η)，7·27-7·22(ηι，2Η)，7.17(s，1Η)，5.91(tt，J = 53·〇，2·7 Hz，1H)，3.21-3.08(m，4H);質譜（ES) m/z : 10 554(M+Na+).
2-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]三氟甲氧基_苯基)]，2,3,4-四氫-喧啉 A12 15 20 將Α20(5·7克，10·7毫莫耳)與10%Pd/C粉末(615 I克）加入乙酸乙醋（〜1〇〇毫升）中，之後以Parr-shaker 於50psi之氫氣壓力下搖晃19小時。將反應混合物以矽 藻土過攄後，固體以乙酸乙酯沖洗。將濾液濃縮後以高真 空系統乾燥可得5.2克之Α12(1〇〇%)。
Ά 〇cf3
OH 入、
-OCF 2CF2H 化合物1 25 200811109 較高Rf化合物 二既-3-[2-[3-(l，l，2,2-四乳-乙氧基)-苯基]-5-(3-二氣甲氧基-苯 基)-3,4-二氫-2//-喹啉-1-基]•丙-2-醇 5 15 於氮氣下，將A12(33亳克，〇·〇68毫莫耳）以及 1，1，1_三氟-2,3-環氧丙烷（38亳克，0.34毫莫耳）溶於 DCE(0.45毫升）中，加入三氟甲磺酸鏡酯鹽（1〇·5毫克， 0.0169毫莫耳）。將反應混合物加熱至50°C下授拌48小 時後冷卻至室溫。加入乙酸乙酯並以碳酸氫鈉水溶液、清 水以及飽和食鹽水清洗，之後以無水硫酸鎂乾燥，濃縮後 以管柱層析法純化，可得12毫克(29%)之油狀化合物1 產物。4 HMR (400 MHz，CDC13) δ 7·40-7·20(ηι，2H)， 7.28-7.10(m，6Η)，7.04(s，1Η)，6.73(d，/ = 8·3 Ηζ，1Η)， 6.67(d，7.4 Hz，1H)，5.89(tt，53.1，2·8 Hz，1H)，4.89(t， J = 4·4 Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.91(d，J = 15.5 Hz，1H)， 3.30(dd，/= 15.6, 9·7 Hz，1H)，2.48(dt，16.3, 4.4 Hz，1H)， 2.42-2.31(m，2H)，2.19-2.09(m，1H)，2.00-1.92(m，1H);質譜 (ES) m/z ： 598(M+H+). 實例2
20 化合物2 較低Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[2-[3-(1，1，2,2·四氟-乙氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲氧基-苯 基）-3,4-二氫-2//-啥琳-1 -基]-丙-2-醇 91 25 200811109 化合物2是在製備化合物1時所分離得到的非鏡 相異構物(較低的 Rf ; 27%)。4 HMR (400 MHz, CDC13) δ 7.40-7.32(m，2Η)，7.28-7.09(m，6Η)，7.02(s，1Η)，6.89(d，J = 8·3 Hz，1H)，6.68(d，7·4 Hz，1H)，5.89(tt，53·1，2·8 Hz， 5 1H)，4.61(t，4·3 Hz，1H)，4.34(m, 1H)，3.80(dd，15.7, 6.5 Hz，1H)，3.51(dd，15.7, 5·4 Hz，1H)，2.48-2.33(m，2H)， 2.24(d，J = 5.0 Hz，1H)，2·17·2·08(ιη，1H)，1.99-1.91(m， 1H);質譜(ES)m/z : 598(M+H+). 實例3
ocf2cf2h 10 15 化合物3 (較高Rf化合物） 20 1，1，1-三氟-3-[2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-5-(4-三氟甲基-苯 基)-3,4-二鼠-2//-啥琳-1 -基]-丙-2-醇 92 200811109
25 mol % Yb(S03CF3)3 DCE/50°C δ叫<1 cf3 f3c
丫 J OH Λ ,ocf2cf2h F3a
>r OH
.OGF2CF2H 化合物3, 32% 較高的Rf化合物 CFa 化合物4, 34% 較低的Rf化合物 1ΓΙ
,OCF2CF2H 2-[3-(l，l，2,2-四默-乙氧基)-苯基]-5-(4-三氟甲基-苯基)-l，2,3,4-喹啉 將4-三氟曱基-苯基-硼酸置換掉3-三氟甲氧基-苯基 -硼酸，並依照製備化合物A12的方法進行反應可得到產 物 Bl: 4 HMR (400 MHz，CDC13) δ 7.64(d，/= 8·1 Hz，2H)， 7.44(d, J 二 8·1 Hz, 2H)，7.37(t，J = 7·8 Hz，1H)，7.30(d，/ = 93 15 200811109 7·8 Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.19-7.09(m，2H)，6·64·6·59(ηι，2H)， 5.90(tt，53.1，2.8 Hz，1H)，4.51(dd，8·8, 3·4 Hz，1H)， 4.22(brs，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.52(dt，J = 16·6, 5·0 Hz， 1H)，2.10-2.02(m，1H)，1·92·1·82(γπ，1H);質譜(ES)m/z: 5 470(M+H+).
化合物3 較高Rf化合物 1,1，1-三氟-3-[2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-5-(4-三氟曱基-苯 基)·3,4-二氫-2//-喹啉-1 -基]-丙-2-醇 10 15
將Β1置換掉Α12，並依照製備化合物1及2的 方法進行反應可得到產物3及4 : A HMR (400 MHz, 20 CDC13) δ 7.61(d，二 8·1 Hz，1H)，7·39-7·31(πι，3H)，7.23(t，J =8.1 Ηζ，1Η)，7.18(m，2Η)，7.03(s，1Η)，6.74(d，J = 8·2 Ηζ， 1H)，6.66(d，7.5 Hz，1H)，5.89(tt，53.1，2.8 Hz，1H)， 4.90(t，4·5 Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.92(d，15.5 Hz，1H), 3.31(dd, J = 15.6，9.7 Hz， 1H)，2.49-2.31(m，3H)， 25 2.19-2.09(m，1H)，2.00-1.91(m，1H)；質譜（ES) m/z : 582(M+H+). 94 200811109 實例4
化合物4 較低Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-5-(4-三氟甲基-苯 基)-3,4-二氫-2//-喹啉-1 -基]-丙-2-醇 5 10 巾 HMR (400 MHz，CDC13) δ 7.61(d，J = 8·0 Hz，2H)， 7.41-7.32(m，3H)，7.29-7.25(m? 1H)，7.18-7.09(m，2H)， 15 20 7.02(s，1H)，6.91(d，8.3 Hz，1H)，6.68(d，7·5 Hz，1H)， 5.89(tt，53.1，2·8 Hz，1H)，4.62(t，4·2 Hz，1H)，4.34(m， 1H)，3.81(dd，15.6, 6.5 Hz，1H)，3.52(dd，15·7, 5·4 Hz， 1H)，2.41-2.36(m，2H)，2.26(d，5.0 Hz，1H)，2.15-2.05(m， 1H)，2.00_1.90(m，1H);質譜(ES)m/z : 582(M+H+). 實例5 ci
化合物5(較高Rf化合物） 3-{5-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-3,4-二氫 -2//-喧琳-1-基}-1，1，1-二氣-丙-2-醇 95 25 200811109
c 5
Cl I
10 DCE/50°C 5 叫 25 mol % Yb(S03CF3)3
OH 化合物5, 29% 較高的Rf化合物 較低的Rf化合物
OH 化合物6, 42% 15
/OCF2CF2H 5-(4·氣各甲基-苯基)-2-[3-(1，1，2,2·四敗-乙氧基)-苯基]-1，2,3,4-四氫-啥啉 將4-氯-3-曱基-苯基-蝴酸置換掉3-三氟甲氧基-苯基 -硼酸，並依照製備化合物A12的方法進行反應可得到產 物 Cl : b HMR (400 MHz，CDC13) δ 7·38-7·29(ιη，4H)， 7·20-7·12(ηι，2Η)，7.09-7.05(m，2Η)，6.59(m，2Η)，5.9〇(tt，J二 96 200811109 53·1，2·8Ηζ，1Η)，4·49(ί1ο1，/=8·9,3·4Ηζ，lH)，4.17(brs，1H)， 2·79-2·70(πι，1Η)，2.53(dt，15.6, 5·0 Ηζ，1Η)，2.39(s，3Η)， 2·09-2·01(πι, 1H)，1.91-1.81(m，1H)；質譜（ES)m/z : 450(M+H+). 5
10 15
OH 化合物5 較高Rf化合物 3-{5-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-3,4-二氫-2//-喹 啉小基}-1,1，1-三氟-丙-2-醇 將C1置換掉A12，並依照製備化合物1及2的 方法進行反應可得到產物5與6 : 4 HMR (400 MHz， CDC13) δ 7.38-7.30(m5 2H)? 7.20(t? J = 7.9 Hz, 1H)， 20 7·15-7·10(πι，3H)，7·06-7·00(ιη，2H)，6.70(d，8·3 Hz，1H)， 6.64(d，7·5 Hz，1H)，5.89(tt，53.1，2·6 Hz，1H)，4.88(t， J = 4·5 Hz，1H)，4.43(m，1H)，3.91(d，J = 15.5 Hz，1H)， 3.29(dd，15·6, 9·7 Hz，1H)，2.48(dt，16·2, 4·6 Hz，1H)， 2.42-2.31(m，5H)，2·18-2·09(πι，1H)，1.99-1.91(m, 1H);質譜 25 (ES)m/z : 562(M+H+). 97 200811109 實例6 α 5 曹 .ocf2cf2h f3g. 化合物6 較低Rf化合物 1〇 3-{5-(4-氣-3-甲基-苯基)-2-[3-(1，1，2,2-四亂-乙氧基)-苯基]-3,4-二氮-2//~啥 啉-1-基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇 15 20 lR HMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38-7.30(m5 2Η)5 7.21(t9 7·9 Ηζ，1Η)，7·15-7·09(πι，3Η)，7·05-6·99(ιη，2Η)，6.86(d， 8·3 Ηζ，1Η)，6.66(d，7.0 Ηζ，1Η)，5.89(tt，53·1，2·8 Hz，1H)，4.60(t，J = 4·5 Hz，1H)，4.43(m，1H)，3.91(d，J = 15·5 Hz，1H)，3.29(dd，4·3 Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.79(dd， J = 15.6，6.6 Hz，1H)，3.51(dd，/ = 15·7，5·4 Hz，1H)， 2.48-2.31(m，5H)，2.24(d，5·0 Hz，1H)，2·15-2·04(πι，1H)， 1.99-1.90(m，1H);質譜(ES)m/z : 562(M+H+). 實例7 ocf3 ri^i
N
OCF2CF2H f3c、.
OH 化合物7 (較高Rf化合物） 98 25 200811109 1，1，1-三氟-3-[2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-5·(4-三氟甲氧基-苯 基)-3,4-二鼠-2//·啥淋-1-基]-丙-2 -醇
圖D 5
ocf2cf2h
9 -I A1 ocf3 0CF, -OCF^ Pd(PPh3}4/2M KaC03 二噁炫y回流
15 DCE/50°C 5eq'cf3 F3C,
N
…OCF^CF^H
.OCFaCF2H f3c.
OH
OH 化合物7, 31% 較高的Rf化合物 ocf3 九 八、％ 化合物8, 36% 較低的Rf化合物 20 Η D1
.OCF2CF2H 2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基）-苯基]-5·(4-三氟甲氧基-苯基）-l，2,3,4-四氫-啥琳 將4-三氟曱氧基-苯基-硼酸置換掉3-三氟甲氧基-苯 基-硼酸，並依照製備化合物A12的方法進行反應可得到 產物 Dl : 4 HMR (400 MHz，CDC13) δ 7.50-7J0(m，4H)， 99 25 200811109 7·28-7·21(ιη，2H)，7.14(d，6·9 Hz，1H)，7.08(t，/二 7.7 Hz， 1H)，6.60(d，J = 7·8 Hz，1H)，5.91(tt，/ = 53.1，2.8 Hz，1H)， 4.51(bd, J = 8.7 Hz5 1H)? 4.20(brs5 1H)5 2.79-2.69(m, 1H), 2.52(dt，16·7, 5·0 Hz，1H)，2·10-2·02(πι，1H)，1·93-1·82(ιη， 5 1H);質譜(ES)m/z : 486(M+H+)·
OH 10
Δ\) 化合物7 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-5-(4-三氟甲氧基-苯 基)-3,4-二氫喹啉小基]-丙-2-醇 將C1置換掉A12，並依照製備化合物1及2的 方法進行反應可得到產物7與8 : 1H HMR (400 MHz, CDC13) δ 7.34(t, / = 7.9 Hz，1H)，7.29-7.26(m，2H)， 7.22-7.19(m5 2H)，7.17-7.10(m, 2H)，7·06-6·98(πι, 2H)， 6.72(d5 J = 8.3 Hz9 1H)? 6.66(d? J - 7.5 Hz, 1H), 5.89(tt5 J = 53.1，2·8 Hz，1H)，4.89(t, = 4·4 Hz，1H)，4.44(m，1H)， 3.92(d，J = 15·5 Hz，1H), 3.31(dd，J = 15·6, 9·6 Hz，1H)， 2.46(dt，J = 16·2 Hz，1H)，2·41-2·31(ηι，2H)，2.18-2.09(m， 1H)，2.00-1.92(m，1H);質譜(ES)m/z : 598(M+H+). 100 25 200811109 實例8 5 fY'、
N 人、〇/OCF2CF2H
F3c、f/j 〇 OH 化合物8 較低Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[2-[3-(1，1，2,2·四氟-乙氧基)-苯基]-5-(4-三氟甲氧基-苯 基)-3,4-二氮-2//·•啥嚇^1 -基]-丙-2-醉 15 !H HMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.35(t, J - 7.9 Hz? 1H)? 7.29-7.26(m5 2H)， 7·22-7·19(πι， 2H)， 7.17 - 7.10(m， 2H)， 7.06-6.98(m，2H)，6.72(d，8.3 Hz，1H)，6.66(d，7·5 Hz, 1H)，5.89(tt，J 二 53.1，2·8 Hz，1H)，4.89(t，4.4 Hz，1H)， 4.44(m，1H)，3.92(d，15·5 Hz，1H)，3.31(dd，15·6, 9·6 Hz, 1H)，2.46(dt，/ = 16·2 Hz，1H)，2·41·2·31(πι，2H)， 2.18-2.09(m? 1H)，2.00-1.92(m5 1H)；質譜（ES)m/z : 598(M+H+). 20 ocf3
實例9
/>、/CN ί :Γ
U
OH 化合物9(較高Rf化合物） 3-[2-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-1-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙 基)-1,2,3,4-四氫-啥琳-5-基]-苯甲猜 101 25 200811109
圖E
,CN
,OCF2CF2H
CN
PdiPPh^m K2c〇3 二噁院/回流 ^ γH t. E1, 91%
/OCF2CF2H 、、CN 25 莫耳％ Yb《S03CF3)3 10 ——————-.............................- DCE/50°C 5 科 <Lcf3
DH 化合物9, 16% 較高的Rf化合物
.CN
OH 化合物10, 35% 較低的Rf化合物
15
、、夕人' N 人、/:丫 0C F2。F2H H u E1 20 3-{2-[3-(l，l,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-1-(3,3,3-三氟-2-¾ 基-丙 基)-1，2,3,4-四鼠-啥琳-5-基}-苯甲猜 將3-氰基-苯基-硼酸置換掉3-三氟甲氧基-苯基-硼 酸，並依照製備化合物A12的方法進行反應可得到產物 25 E1 ·· 4 HMR (400 MHz，CDC13) δ 7·64-7·53(πι，2H)， 7.52-7.47(m，1Η)，7.51(m，1Η)，7.37(t，J 二 7·9 Ηζ，1Η)， 7.33(d，J = 15·6 Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.18-7.08(m，2H)， 102 200811109 6.63(d? /=8.1 Hz, 1H)5 6.57(d, J - 7.5 Hz, 1H)? 5.91(tt5 J = 53·1，2·8 Hz，1H)，4.50(dd，J = 8.8, 3·4 Hz，1H)，4」9(brs，1H)， 2·81-2·69(πι，1H)，2.54(dt，/= 16.7, 5·0 Hz，1H)，2·11-2·01(πι， 1H)，1.95-1.81(m，1H);質譜(ES)m/z : 420(M+H+).
ocf2cf2h OH 化合物9 較高Rf化合物 3-[2-[3-(l,l，2,2-四氟-乙乳基)-苯基]-l-(3,3,3-二氟-2-¾ 基-丙 基)-l，2,3,4-四鼠-啥咐-5-基]-苯甲猜 5 10 15 20 將E1置換掉A12,並依照製備化合物1及2的方 法進行反應可得到產物9與10 : 4 HMR (400 MHz， CDC13) δ 7·61-7·58(πι，1H)，7.55(s，1H)，7·51-7·48(πι，2H)， 7·49-7·33(πι，1Η)，7.23(t，8·0 Ηζ，1Η)，7.18-7.09(m，2Η)， 7.02(s, 1Η)，6.75(d，/= 8·2 Ηζ，1Η)，6.62(d，/= 7.5 Ηζ，1Η)， 5.89(tt，53.1，2·8 Hz，1H)，4.91(t，4.5 Hz, 1H)，4.43(m， 1H)，3.92(bd，15.6 Hz，1H)，3.31(dd，15·6, 9·7 Hz，1H)， 2·41-2·31(πι，3H)，2.19-2.08(m，1H)，2·0(Μ·93(πι，1H);質譜 (ES)m/z ·· 539(M+H+). 103 25 200811109 實例ίο
化合物10 較低Rf化合物 10 3-[2-[3-(1，1，2,2-四氣-乙氧基)-苯基]-l-(3,3,3-二氟-2-¾ 基-丙基)-1，2,3,4- 四鼠-喧琳-5-基]-苯甲猜 15 20 lR HMR (400 MHz, CDC13) δ 7.61-7.58(m5 1Η)5 7.55(s5 1Η)，7.50-7.47(m，2Η)，7.36(t，/ 二 7·9 Ηζ，Ιίί)，7·26-7·22(ιη， 1Η)，7.15(d，J 二 6·8 Ηζ，1Η)，7.08(d，/= 7·6 Ηζ，1Η)，7.01(s， 1Η)，6.92(d，8·2 Ηζ，1Η)，6.64(d，7·5 Ηζ，1Η)，5.90(tt， J = 53.1? 2.8 Ηζ? 1Η)5 4.62(t5 J= 4.3 Hz, 1Η), 4.33(m, 1H)5 3.81(dd，/ 二 15·8 Hz，1H)，3.52(dd，J = 15.7, 5·4 Hz，1H)， 2.39-2.37(m? 2H)， 2.25(brs， 1H)， 2.16-2.05(m? 1H)， 2.0(M.93(m，1H);質譜(ES)m/z : 539(M+H+). 實例11
iTF
OH 化合物11 (較高Rf化合物) 104 25 200811109 1，1，1 -三氟-3- {5-(3-氟·苯基)-2-[3-( 1，1，2,2-四氟-乙氧基)_ 苯基]-3,4-二氫-2//-喹啉小基卜丙-2-醇 ’
圖F 5
F Ρύ(ΡΡη^2Μ K2C〇3 二噁烧/回流
〇cf2cf2h F1, 88%
DCE/50°C 5 Bq„ 〈£#cf 25 mol % Yb(S〇3CF3)3
OH
ocf2cf2h 合物11，22% 化合物12, 26% 較兩的Rf化合物 較低的Rf化合物
〇CF2CF2H 15 20 5_0氟-笨基)冬1>(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]]，2,3,4_四氯_啥淋 將3-三氟-苯基-硼酸置換掉3_三氟甲氧基-苯基_硼 酸，並依照製備化合物Α12的方法進行反應可得到產物 FI . ]H HMR (300 MHz, CDC13) δ 7.39-7.29(m5 4Η)， 7·15_6·98(ηι，5Η), 6.60(dd’ 7·5，1·6 Ηζ，1Η) 5 90(tt = 53·1，2·8 Hz，1H)，4.50(dd，8·8, 3·4 Hz，1H)，4.19(broad s， 105 25 200811109 1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.54(dt，J 二 16·5，4.9 Ηζ，1Η)， 2·11-2·01(ιη，1H)，1·95-1·80(ιη，1H)；質譜（ES)m/z : 420(M+H+). 5
OH 10 15 20 化合物11 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-{5-(3-說-苯基)-2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-3,4-二氫 -2//-喹啉-l-基}-丙-2-醇 將F1置換掉A12,並依照製備化合物1及2的方 法進行反應可得到產物11與12 : 4 HMR (400 MHz， CDC13) δ 7·39-7·20(ηι，3H)，7.18-7.09(m，2H)，7·07-6·95(ιη， 4Η)，6.72(d，/= 8·3 Ηζ，1Η)，6.69(d，7·5 Ηζ，1Η)，5.89(tt， 53.1，2·8 Hz，1H)，4.89(t，4·3 Hz，1H)，4.43(m，1H)， 3.91(d，/ 二 15·4 Hz，1H)，3.30(dd，J 二 15·6, 9·7 Hz，1H)， 2.52-2.31(m? 2H), 2.19-2.08(m5 1H)，2.01-1.92(m，1H)， 1.61(brs，1H);質譜(ES)m/z : 532(M+H+). 106 200811109 5 10 實例12
OH 化合物12 較低Rf化合物 1，1，1-三氟各{5-(3-氟-苯基)-2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-3,4-二氫 -2//·喧琳-1-基} •丙-2-醇 15 20 lR HMR (400 MHz, CDC13) δ 739-7.20(m, 3Η)， 7·18-7·08(πι，2Η)，7.05-6.94(m，4Η)，6.88(d，/= 7.9 Ηζ，1Η)， 6.68(d，7·5 Hz，1H)，5.89(tt，53·1，2·8 Hz，1H)，4.61(t， J = 4·3 Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.80(dd，J = 15.4 Hz，1H)， 3.30(dd5 J 二 15.6，6.5 Hz，1H)，2.49-2.32(m5 2H)， 2·15-2·04(πι, 1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.70(brs，1H);質譜 (ES)m/z ： 532(M+H+). 實例13
OH 化合物13(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[2-[3-(l,l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯 基)-]3,4-二氮-2//-啥琳-1 -基]-丙-2-酵 107 25 200811109 5
.ocf2cf2h
圖G
,CF3 10
25 莫耳％ jtKSOsCF：^ --·!►· DCE/50°C
O
5料 <U CF, 1)1 I 1 f3c
T OH
、>、，、吵 F3〇v^J OH
^ OCF2CF2H 化合物13,28% 較高的Rf化合物 化合物14, 30% 較低的Rf化合物 15
,OCF2CF2H 2-[3-(l，l，2,2-四說-乙氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-l，2,3,4-四氫-喹啉 20 、r H G1 將3 -二氣-苯基-翊酸置換掉3 -二氣曱氧基-苯基-石朋 酸，並依照製備化合物A12的方法進行反應可得到產物 Gl ： !H HMR (400 MHz? CDC13) δ 7.59(m5 2Η), 7.51(m5 2H)5 7.37(t，J= 7·6 Hz，1H)，7.31(d，6·6 Hz，1H)，7.18-7.08(m， 2H)，6.65-6.60(m，2H)，5.91(tt，《/= 53.1，2·8 Hz，1H)，4.51(dd， 8·9, 3·4 Hz，1H)，4.22(brs，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.51(dt, J 二 16.6, 5·0 Hz, 1H)，2.11-2.03(m, 1H)，1.93-1.82(m，1H); 108 200811109 質譜(ES)m/z ·· 470(M+H+)·
較高Rf化合物 10 l，u-三氟-3-[2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-5-(3-三氟曱基- 本基）-]3，4-二鼠-2//-嗤嚇* -1 -基]-丙-2-醇 15 將G1置換掉A12，並依照製備化合物1及2的 方法進行反應可得到產物13與14: 1HHMR (400 MHz， CDC13) δ 7.59-7.52(m，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.35(t，/= 7·9 Hz? 1H), 7.23(t, J = 7.9 Hz, 1H)5 7.17-7.10(m, 2H)? 7.04(s, 1H)，6.74(d，8·2 Hz，1H)，6.67(d，7.5 Hz，1H)，5.89(tt， 53.1，2·8 Hz，1H)，4.90(t，4·5 Hz，1H)，4.43(m，1H)， 3.91(dd，J= 15.5, 1·8 Hz，1H)，3.31((14/= 15.7, 9·7 Hz，1H)， 2.45(dt，/= 16·2, 4.6 Hz，1H)，2.41-2.31(m，1H)，2.19-2.09(m， 1H)，2·00·1·92(πι，1H);質譜(ES) m/z : 582(M+H+). 實例14
109 25 200811109 化合物14 較低Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[2-[3_(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-5-(3-三氣甲基-苯 基)-]3,4-二氫-27/-喹啉小基]-丙-2-醇 5
15 4 HMR (400 MHz，CDC13) δ 7·59-7·52(ιη，2H)， 7·50-7·41(ιη，2Η)，7.36(t，/= 7·9 Ηζ，1Η)，7.24(t，7·9 Ηζ， 1Η)，7·18-7·09(πι，2Η)，7.03(s，1Η)，6.90(d，8·2 Ηζ，1Η)， 6.68(d，7·5 Ηζ，1Η)，5.89(tt，/= 53·1，2·8 Ηζ，1Η)，4.62(t， /= 4·4 Hz, 1Η)，4.37-4.15(m，1Η)，3.80(dd，h 15·7, 6·6 Ηζ， 1Η)9 3.51(dd? J = 15.7，5·4 Ηζ，1Η)，2.76(brs，1Η)， 2·42-2·37(πι，2Η)，2·17-2·08(πι，1Η)，1·99-1·91(πι，1Η);質譜 (ES)m/z ： 582(Μ+Η+). 實例15 20
、、/OCF2CF2H OH
化合物15 (較高的Rf化合物） 3-{5-(3-氯-苯基)-2-[3-(l，l，2,2-四氣-乙氧基)-苯基]-3,4-二氫-2//-喹啉-1-25 基}-1，i，i-二氣-丙-2-酵 110 200811109
圖Η
ocf2cf2h 10 DCE/50°C 5 eq' <1^CF, 25 莫耳％ Yb《S〇3CF3)3
OCF2CFaH 化合物15, 32% 較高的Rf化合物
化合物16, 38% 較低的Rf化合物 15
Y
,OCF2CF2H 5_(3_氯-苯基)_2·[3_( 1，1，2,2_四氟-乙氧基)-苯基]-1，2,3，4_四氫-啥琳 20 將3-三氟曱氧基-苯硼酸以3-氯-苯硼酸置換後依照製 備A12的方法進行反應即可得到化合物Η 1 : iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·49 - 7·28 (m，6 Η)，7·20 (m，1 H)，7.14 (d5 J= 7.8 Ηζ? 1 Η)5 7.07 (t5 J = 7.7 Ηζ5 1 Η), 6.59 (t? J= 8.4 Ηζ，2 Η)，5·90 (tt，/= 53.3, 2·8 Ηζ，1 Η)，4·49 (dd，9.0, 3·4 Ηζ，1 Η)，4·19 (brs，1 Η)，2·80 - 2·70 (m，1 Η)，2·53 (dt，/= 111 25 200811109 16·7, 4·9 Hz，1 Η)，2·10 - 2·02 (m，1 Η)，1·92 - 1·82 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 436 (Μ+Η+)·
1Q 化合物15 較高的Rf化合物 3-{5-(3-氯-苯基)-2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-3,4-二氫-2//-喹啉 -1-基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇 15 以Η 1置換掉A12，並依照製備化合物1及2的 方式進行反應可得到化合物15及W^HNMRGOOMHz， CDC13) δ 7.34 (t，/二 7.9 Hz，1 H)，7.30 - 7·25 (m，3 H)，7.21 (t， 7·9 Hz，1 H)，7.18 - 7·09 (m，3 H)，7·03 (s，1 H)，6·72 (d, J= 8.3 Hz, 1 H)? 6.65 (d? J= 7.5 Hz, 1 H)? 5.89 (tt, J= 53.1, “j 2·8 Hz，1 Η), 4·89 (t，J二 4·5 Hz，1 H)，4·42 (m，1 H)，3·91 (d， /- 15.5 Hz5 1 H)? 3.30 (dd9 J= 15.6, 9.7 Hz? 1 H), 2.48 (dt9 J= 16·3, 4·5 Hz，1 H)，2·42 - 2·31 (m，2 H)，2·18 - 2·08 (m，1H)， 2·00 - 1·91 (m，1 H);質譜（ES) m/z : 548 (M+H+)· 112 200811109 16 5 ^〇cf2cf,h
J 化合物16 較低的Rf化合物 10 3-{5-(3-氯-苯基)-2·[3-(1，1，2,2-四敗-乙氧基苯基]·3,4-二氫 -2/ί-啥淋-1-基卜1，1，1-二就-丙-2-醇 15 實例
咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.35 (t，/= 7·9 Ηζ，1 Η)， 7·30 - 7·19 (m，4 Η)，7·17 - 7·09 (m，3 Η)，7·02 (s，1 Η)，6·88 (d5 J = 8.3 Hz, 1 Η), 6.67 (d5 J - 7.5 Hz, 1 Η), 5.89 (tt, J = 53·1，2·8 Ηζ，1 Η)，4·61 (t, Χ3 Ηζ，1 Η)，4·33 (m，1 Η)， 3·79 (dd，15·7, 6.6 Ηζ，1 Η)，3·51 (dd，J二 15·7, 5·4 Ηζ，1 Η)，2·49 - 2·21 (m，2 Η)，2·25 (d，5·0 Ηζ，1 Η)，2·13 - 2.05 (m，1 Η)，2.00 -1.90 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 548 (Μ+Η+)· 實例17 20
F〜,J Μ OH 25 化合物17 較高的Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-2-(3-三氟曱基-苯基)-3,4-二 氫-2//-喹啉-1-基]-丙-2-醇 113 30 200811109 圖
Br O 、a 5
Br
Me3SnSnMe3i PPh3
Sny03 Έγ
Br
O
Pd2(dba)3, DIEA xf3 ^CF3
Pd{PPh3^ 甲苯 、:〆 'cf3 it 71%
THF
Br I2, 74% 10
1, ysCl TEA^DCM 2. NaN3.DMF
Br
Br NH2 CF, M, 78%
Br NHNs
NsCI, TEA DCM 15
Br 15, 75%
XP3 Cul} CsOAc DMSO OCF. 20
,OCF^ 二噁烷
Br
,OCF^
—、cf3 Yb(S03CF3)3 DCE /CF3
N 人'./，、、/CF3 25 F3c、 f3c、
OH
OH 化合物17 較高的Rf化合物 化合物18 較低的Rf化合物 114 200811109
Me^Sn
CF3 11 二甲基-(3-三氟曱基-苯基)-錫烧 5 將1-溴-3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯以1-溴_3-三氟曱 基苯置換後依照製備A14的方法進行反應即可得到化合 物 II (71%):咕 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·71 (s, 1 Η)，7·66 (d，/= 7·2 Ηζ，1 Η)，7·59 - 7·53 (m，1 Η)，7·48 - 7·40 (m，1 Η)， 0·33 (s，9 Η)· 10
12 3-(2,6-一>臭-苯基)-1-(3-二氟^甲基-苯基)小丙綱 15 以II置換掉Α4,並依照製備Α5的方式進行反應可 得到化合物 12 (74%) : 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 1 Η)，8·18 (d，7·8 Ηζ，1 Η)，7·83 (d，7·7 Ηζ，1 Η)，7·61 (t，异 7·8 Ηζ，1 Η)，7·54 (d，/= 8·0 Ηζ，2 Η)，6·94 (t，J二 7·9 Ηζ， 1 Η)，3.49 - 3·41 (m，2 Η)，3·31 - 3·22 (m，2 Η);質譜（ES) 20 m/z ： 459 (M+Na+).
cf3 3-(2,6-二>臭-苯基)_1-(3-二氣甲基-苯基)-丙-1-酵 115 25 200811109 5 以12置換掉A5,並依照製備A6的方式進行反應可 得到化合物 13 (100%) : 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.70 (s，1 Η)，7·62 - 7·44 (m，5 Η)，6·90 (t，/二 8·0 Ηζ，1 Η)，4·91 (t， J二 6·3 Ηζ，1 Η)，3·19 - 3·09 (m，1 Η)，3·03 - 2·91 (m，1 Η), 2·09 - 1·99 (m，3 Η);質譜（ES) m/z : 461.0 (M+Na+)·
3-(2,6-二>臭-苯基)-1-(3-二氟甲基-苯基)-丙胺 10 以13置換掉A6,並依照製備A7的方式進行反應可 得到粗製疊氮化物中間體。 15 以上述疊氮化物中間體置換掉A7，並依照製備A8 的方式進行反應可得到化合物14 (3個步驟的產率為 78%) ： !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.69 (s5 1 Η)? 7.61 (d5 J =7.4 Hz，1 H)，7.55 -7·41 (m，4 H)，6.88 (t，J = 8·0 Hz，1 H)， 4·16 (t，/= 6.8 Hz，1 H)，3.09 - 2·96 (m，1 H)，2·88 - 2·75 (m， 1 H)，2·03 - 1.92 (m，2 H);質譜（ES) m/z : 438 (M+H+).
15 N-[3-(2,6-二溴-苯基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-丙烷]-2-硝基-苯磺胺 20 116 25 200811109 以14置換掉A8,並依照製備A9的方式進行反應可 得到化合物 15 (75%): 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.71 (d， /= 8·0 Hz，1 H)，7·61 (d，/= 7·8 Hz，1 H)，7·59 - 7.29 (m，8 H)，6·90 (t，8·0 Hz，1 H)，5.97 (d，8·9 Hz，1 H)，4·74 (dd，J 二 15·4, 8·2 Hz，1 H)，3·17 (td，J = 12·6, 4·8 Hz，1 H)， 2·84 (td，12.7, 5·1 Hz，1 H)，2·18 - 1·97 (m，2 H);質譜 (ES) m/z : 645 (M+Na+)·
臭-l-(2-瑣基-苯石黃δέ基)-2-(3-二氣甲基-苯基)-l，2,3,4-四氣-喧琳 以15置換掉A9，並依照製備A10的方式進行反應 可得到化合物 16(81%): iHNMRGOOMi^CDClOST.SA (d，J二 8.5 Hz, 1 Η)，7·70 (m，1 H)，7.65 - 7.40 (m，8 Η)，7·18 (t，8·1 Hz，1 Η), 5.66 (t，8·9 Hz，1 H)，2·76 - 2·68 (m，1 H)，2.50 - 2·42 (m，1 H)，2·35 -2·27 (m，1 H)，2·04 - 1·95 (m， 1 H);質譜（ES) m/z : 541 (M).
17 5-溴-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2,3,4-四氫-喹啉 117 200811109 以16置換掉A10,並依照製備All的方式進行反應 可得到化合物 17 (91%): 4 NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7·64 (s，lH)，7.56(d，J = 7.7Hz，2H)，7.50 - 7.44 (m，lH)，6.98-6·85 (m，2 H)，6·56 - 6·50 (m，1 H)，4·45 (d，9·4 Hz，1 H)， 4·12 (brs，1 H)，2·89 2·81 (m，2 H)，2·23 - 2·11 (m，1 H)， 2·08 - 1·92 (m，1 H);質譜（ES) m/z : 356 (M)·
is 5-(3-二氟甲氧基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2,3,4-四氫-啥琳 以17置換掉All，並依照製備A12的方式進行反應 可得到化合物 18(89%)·· iHNMRGOOMK^CDClDSTA? (s，1 Η)，7·61 - 7·54 (m，2 Η)，7·50 (t，7·8 Hz，1 Η)，7·41 (t， 扣 7·8 Hz，1 H)，7.27 (s，1 H)，7·18 (d，/二 9·2 Hz，2 H)，7·10 (t， ^=7.7 Hz? 1 H)5 6.63 (d, J= 7.7 Hz, 2 H)? 4.55 (dd5 J= 9.2, 3.3 Hz, 1 H)，4·20 (brs，1 H)，2·85 - 2·74 (m，1 H)，2.54 (dt，J二 16.6, 4·7 Hz，1 H)，2.11 _ 2·05 (m，1 H)，1·96 - 1.84 (m，1 H);質譜（ES) m/z : 438 (M+H+)· 118 25 200811109
化合物17 較高的Rf化合物 1，1，1 -三敗-3-[5-(3-三氟曱氧基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-3,4-二氫 -2//-啥琳-1-基]-丙-2-酵 以18置換掉A12，並依照製備化合物1及2的方 式進行反應可得到化合物17及18。化合物17的光譜數 據如下：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·54 (d，/二 7·6 Hz，1 H)，7·48 - 7·33 (m，4 Η), 7·23 - 7·10 (m，4 H)，6·74 (d，8·3 Hz，1 H)，6·68 (d，J二 8·5 Hz，1 H)，4·96 (t，4·5 Hz，1 H)， 4.45 (m，1 H)，3.93(d，J 二 15.6 Hz，1 H)，3·26 (dd，J 二 15.6, 9·7 Hz，1 H)，2·49 (dt，16.3, 4·7 Hz，1 H)，2.42 - 2·28 (m， 2 H)，2·21 - 2·10 (m，1 H)，2·02 - 1·92 (m，1 H);質譜（ES) m/z : 550 (M+H+). 實例18
OH 化合物18 較低的Rf化合物 -2//-喹啉小基]-丙-2-醇 1，1，1-三氟-3-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-2-(3-三氟曱基-笨基)-3，φ二氫 119 200811109 化合物18的光譜數據如下：4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 7·54 (d，7·5 Hz，1 Η)，7·49 - 7.42 (m，2 Η)，7·41 -7·34 (m，2 H)，7.24 - 7.10 (m，4 H)，6.91 (d，8·3 Hz，1 H)， 6·69 (d，7.6 Hz，1 H)，4·66 (t，4·0 Hz，1 H)，4.34 (m，1 5 H)，3·81 (dd，/= 15·5, 6·6 Hz, 1 H)，3.47 (dd，J= 15·5, 5·7 Hz， 1 H), 2.49 - 2.28 (m, 2 H)5 2.23 (d? J = 5.0 Hz, 1 H)5 2.19 -2·08 (m，1 H)，2·00 - 1.91 (m，1 H);質譜（ES) m/z ·· 550 (M+H+)· 10 實例19 /OCF3
OH 15 化合物19 20 一卜 (較高的Rf化合物） 1，1，1-二鼠-3-[2-苯基-5-(3-三l甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-啥琳-1-基]-2-醇 120 200811109 圖
Br
-SnMe3 (COCI}a Pci2《db轉3, DIEA 5 Βϊ
CH2a2 JHF Λ3
Br OH
NaBH 4 1 MsaTEA^DCM 2* _3, DMF 3. Me^SBHCIa
Br NH
EtOH 10 、Br J2} 71% Έγ 2
J3} 82%
Br NHNs
NsCl, TEA DCM if 15 'Br ' Mt 91%
Br
H02C\/SH 20
LiOHf DMF "Η li 風78%
Cul, CsOAc DMSO ocf3丨:.i. έ(οη)2 Pd(PPh3}4? 2M K2C03 二噁烷
Br
.ocf3 ，丫'] H t J7, 94% z〇CF3 ,OCF3
一、、cf3 Yb(S03CF3)3 DCE /'、、 霄· f3c、
OH
人、 OH 化合物19 (23%) 較高的Rf化合物 化合物20 (36%) 較低的Rf化合物 121 25 200811109
Br Ο
J1 3-(2,6-二 >臭-本基）· 1 -本基-丙-1 -鋼 5 以苯基三曱基錫置換掉II，並依照製備的方式進 10 行反應可得到化合物J1 (72%): ^NMRpOOMHz，CDCIJ δ 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2 H)? 7.61 - 7.41 (m? 5 H)5 6.95 (t? J = 8·0 Hz，1 H)，3·49 - 3·39 (m，2 H)，3·29 - 3·21 (m，2 H);質譜 (ES) m/z ： 369 (M+H+).
OH
J2 3-(2,6-二漠-苯基)小苯基-丙小醇 15 以J1置換掉12，並依照製備13的方式進行反應可 得到化合物 J2 (71%) : 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.50 -7.28 (m，7 Η)，6.88 (t，8·0 Ηζ，1 Η)，4·83 (t，J二 6·4 Ηζ，1 Η)，3·11 - 3.09 (m，1 Η)，3‘02 - 2·90 (m，1 Η)，2·09 - 1·99 (m， 20 2 Η);質譜（ES) m/z : 393 (M+Na+)·
3-(2,6-二漠-苯基)-ΐ-苯基-丙胺 122 25 200811109 5 以J2置換掉13，並依照製備14的方式進行反應可 得到化合物 J3 (82%): 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.46 (d， /= 8·0 Hz，2 H)，7·41 - 7·23 (m，5 H)，6·87 (t，8·0 Hz，1 H)，4·05 (t，/二 6·0 Hz，1 H)，3·11 - 3.00 (m，1 H)，2.90 - 2·79 (m，1 H)，1·99 - 1·89 (m，2 H)，1·73 (brs，2 H);質譜（ES) m/z : 370 (M+H+)·
N-[3-(2,6-二潰-苯基)-1 -苯基-丙基]-2-硝基-苯石黃胺 10 以J3置換掉14,並依照製備15的方式進行反應可得 15 到化合物 J4 (91%):咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.72 -7·63 (m，2 Η)，7·57 - 7.33 (m，4 Η)，7·18 - 7·03 (m，5 Η)，6·89 (t5 J - 8.0 Hz, 1 Η)? 5.93 (d? J - 9.0 Hz, 1 H)? 4.66 (dd? J = 15.8, 8·1 Hz，1 H)，3·15 (td，《/二 12·6, 4·7 Hz，1 H)，2.84 (td，/ =12·5, 5·1 Hz，1 H)，2.12 - 1.95 (m，2 H);質譜（ES) m/z : 20 553 (M-H+).
Br
25 J5 5->臭-1-(2-石肖基-苯石黃胺）-2 -笨基-1，2,3,4-四氮-啥琳 123 200811109 以J4置換掉15，並依照製備16的方式進行反應可 得到化合物 J5 (96%): 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.82 (d， /= 8·2 Hz，1 H)，7.68 (m，1 Η), 7·61 (m，2 H)，7·53 (m，1 H)， 7.41 (d,J= 8.1 Hz, 1 H)5 7.30 - 7.20 (m? 5 H)5 7.15 (t5 J= 8.1 Hz，1 H)，5·62 (t，/= 6·6 Hz，1 H)，2·72 - 2·65 (m，1 H)，2·42 -2·28 (m，2 H)，2·09 - 2·01 (m，1 H);質譜（ES) m/z : 473 (M)·
Br
J8 5-溴-2-苯基-1，2,3,4-四氫-喹啉 10 15 以J5置換掉16,並依照製備17的方式進行反應可得 到化合物 J6 (78%) : 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·49 -7·29 (m，5 Η)，6·95 - 6·82 (m，2 Η)，6·48 (d，7·6 Ηζ，1 Η)， 4·38 (dd，/= 9·2, 3·2 Ηζ，1 Η)，4·13 (brs，1 Η)，2·89 - 2·80 (m， 2 Η)，2·21 - 2·11 (m，1 Η)，2·05 - 1·94 (m，1 Η);質譜（ES) m/z ： 288 (Μ).
J7 2-苯基-5-(3·三氟甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四氫-啥琳 20 124 200811109 5 以J6置換掉並依照製備18的方式進行反應可得 到化合物J7(94%):1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7·45- 7·30 (m，7 Η)，7·22 - 7·15 (m，2 Η)，7·08 (t，/=7·7 Hz，1 H)， 6.62(t，/=7.7Hz，2H)，4.48(dd，/=9.2,3.3Hz，lH)，2.83-2·71 (m，1 H)，2.56 (dt，16.6, 4·8 Hz，1 H)，2·13 - 2·03 (m， 1 H)，2·00 - 1·88 (m，1 H)，1·53 (brs，1 H);質譜（es) m/z : 370 (M+H+)· .OCF^ 10
r OH 15 化合物19 (較高的Rf化合物） 氟-3-[2-苯基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-27/-喹啉小基]-丙-2-醇 20 以Π置換掉18,並依照製備化合物17及18的方 式進行反應可得到化合物19及20。化合物19的光譜數 據如下：！HNMR(300 MHz，CDC13)3 7.38-7.11 (m，10H)， 6·76 (d，Hz，1 Η)，6·67 (d，/=7·5 Hz，1 H)，4.84 (t， 4·6Ηζ ，1 H)，4·38 (m，1 H)，3·87 (d，J二 15·5 Hz，1 H)，3·35 (dd，^15·5, 9·6 Hz，1 H)，2·54 - 2·35 (m，3 H)，2·20 - 1· 95 (m，1 Ή);質譜（ES) m/z ·· 482 (M+H+)· 125 200811109 實例20
5
OH 化合物20(較低的Rf化合物）
15
1，1，1-三氟-3-[2-苯基-5·(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2i/-喧琳-1-基]-丙-2-醇 化合物20光譜數據如下：hNMRpOOMH^CDClJ δ 7·39 - 7·12 (m，10 H)，6.91 (d，9·4 Hz，1 H)，6.68 (d，J = 7·5 Hz，1 H)，4·61 (t，4.4 Hz，1 H)，4·31 (m，1 H)，3.77 (dd， /=15·5,6·9Ηζ，1Η)，3·56(ο1^/=15·6,5·1Ηζ，1Η)，2·47-2.40 (m，2 H)，2·19 - 2·06 (m，1 H)，2·02 - 1.92 (m，1 H);質 譜（ES) m/z : 482 (M+H+)· 實例21 20
OH
OCF2CF2H 化合物21(較高的Rf化合物） 1，1，1-三氟-H2-[4-(i，i，2,2·四氟-乙氧基)-苯基]-5_(3_三氟甲氧基-苯 基)-3，4-二氮-2//-啥琳-1 -基]-丙-2-Sf· 126 25 200811109
SnMe3 Br 0 Pd2{dba)3t DIEA
THF
Κ1,β1%
OCF2CF2H
EtOH
Br OH NaBH
5 OCF2CF2H K0
Br 、/、OCF2CF2H K2, 93%
Br DPPA, DBU
Br
K3, 79%
Mo2S8HCt2
0CF2CF2H
v8r OCF2CF2H K4, 78% lx, 15 20
Br
化合物21 (20%) 較高的Rf化合物 化合物22 較低的Rf化合物
〇cf2cf2h 3-(2,6-二漠-苯基)-l-[4-(U，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-丙-1-酮 127 25 200811109 5 以K0置換掉II，並依照製備12的方式進行反應可得 到化合物 Κ1 (61%):咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.04 (d，/ =8·8 Hz，2 H)，7·53 (d，8·0 Hz，2 H)，7·30 (d，8·2 Hz， 2 H)，6.96 (t，J= 8.0 Hz，1 H)，5.93 (tt，J 二 53.0, 2.7 Hz，1 H)， 3·48 - 3·40 (m，2 H)，3.28 -3.20 (m，2 H);質譜（ES) m/z : 485 (M+H+).
Br
OH Έγ ocf2cf2h K2 10 3-(2,6-二〉臭-苯基)-l-[4-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-丙-1-醇 以K1置換掉J1，並依照製備J2的方式進行反應可 得到化合物K2(93%):1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ7·51-7·41 (m，4 H)，7.21 (d，J 二 8·2 Hz, 2 H)，6.89 (t，J 二 8·0 Hz, 1 15 H)，5.90 (tt，53·1，2·8 Hz，1 H)，4.85 (t，J 二 6·4 Hz，1 H)， 3.20 - 3.09 (m，1 H)，3.02 - 2.91 (m，1 H)，2.08 - 1.95 (m，3 H);質譜（ES) m/z : 509 (M+Na+)· 20
K3 ocf2cf2h 於0°C下將化合物K2及疊氮磷酸二苯酯溶解於甲苯 中，加入1,8-重氮-雙環[5.4. 0]-7-十一碳烯。在室溫攪拌 25 隔夜讓反應回溫。隔天，將反應混合物倒入乙酸乙酯，以 128 200811109 清水和飽和食鹽水清洗。將有機層以無水硫酸 。 縮’利用快速石夕膠管柱層析法進行純化，依序以=錢濃 乙酸乙酯/正己烷溶液進行沖提後得805毫克之％，10% (79%): 4 NMR (300 MHz, CDCl3) s 7 48 (d, j 二 8 〇由狀產物 7.40 (d，/= 8.6 Hz，2 H), 7.24 (t，/= 8.9 Hz，2 Η) 6，Z’ 2 H)， 8.0 Hz, 1H), 5.99 (tt, /= 53.1, 2.69 Hz, 1 H), 4.59 (t 〇 J ^
Hz，1 H)，3.16 - 3.06 (m，1 H), 2.98 -2.88 (m，1 H)，2 /、6 9 (m，2 H);質譜（ES) m/z : 469 (M-H20+H+). 1,94
將溶解於1,2-二氯乙烷n〇臺弁）之土厶札
n千π。贫讶有機層以無水硫酸鎂乾燥後濃縮，可得〇乃9 克之化合物Κ4 (97%)之油狀產物： · 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·49 - 7·40 (m，4 Η) 7 (d, J = 8.2 Hz, 2 H)? 6.88 (t5 J = 8.0 Hz -19 H)’59G(tt，h 129 200811109 53·1，2·5 Hz，1 Η)，4·10 (t，/= 6·7 Hz，1 Η), 3·1〇 - 2.99 (m，1 Η)，2·90 - 2·79 (m，1 Η)，2·28 - 1·70 (m，4 Η);質譜（ES) m/z : 469 (Μ-Η20+Η+)·
Ν-{3-(2,6-二溴-苯基)·1-[4-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-丙基}-2-石肖基-苯磺胺 15 20 以Κ4置換掉J3，並依照製備J4的方式進行反應可 得到化合物 Κ5 (78%):咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·71 (d， 8·0 Ηζ，1 Η)，7·61 (d，7·8 Ηζ，1 Η)，7·52 (t，/二 7·9 Ηζ，1 Η), 7.46 (d? J= 8.0 Ηζ5 2 Η), 7.38 (t, J = 1.1 Ηζ5 1 Η), 7.17 (d5 8·5 Ηζ，2 Η)，6·93 - 6·87 (m，3 Η)，5·95 (d，8·6 Ηζ，1 Η)， 5·86 (tt，53·1，2·7 Ηζ，1 Η)，4·69 (dd，J = 5·8 Ηζ，1 Η)， 3·15 (td，12·7, 4·6 Ηζ，1 Η)，2·84 (td，/= 12·5, 5·0 Ηζ，1 Η)， 2.15 - 1·90 (m，2 Η);質譜（ES) m/z : 669 (Μ-Η-)· Βγ
〇CF 2CF2H Ν〇2 Κ6 5_漠-1-(2-硝基-苯石黃胺)-2-[4-(1，1，2,2-四氟_乙氧基)-苯基卜1，2,3,4_四氫_喹啉 130 25 200811109 以K5置換掉J4，並依照製備J5的方式進行反應可 得到化合物 K6 (95%):咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.82 (d， /= 8·2 Hz，1 H)，7.73 - 7·50 (m，4 H)，7·44 (d，8·0 Hz，1 H)， 7·29 (d，J二 8.5 Hz，2 H)，7·19 - 7·11 (m，3 H)，5·88 (tt, 53·1，2·8 Hz，1 H)，5·62 (t，6·9 Hz，1 H)，2.78 - 2·65 (m，1 H)，2·49 - 2·38 (m，1 H)，2·36 - 2·24 (m，1 H)，2.06 - 1·92 (m， 1 H);質譜（ES) m/z : 591 (M+2)·
Br
5-漠-2-[4-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，2,3,4-四氫-喧淋 以K6置換掉J5，並依照製備J6的方式進行反應可 15 得到化合物 K7 (93%): hNMR (300 MHz, CDC13) δ 7.37 (d， 8·4 Ηζ，1 Η)，7·19 (d，8·4 Ηζ，2 Η)，6·95 - 6·80 (m，2 Η), 6.48 (d? 7.8 Ηζ? 2 Η), 5.90 {it, J = 53.1, 2.8 Hz, 1 Η)? 4·38 (dd，9.3, 3·0 Ηζ，1 Η)，4.10 (brs，1 Η)，2·86 - 2·71 (m， 2 Η)，2·20 - 2·09 (m，1 Η)，2·01 - 1·89 (m，1 Η)·
'◊々、ocf2cf2h Κ8 2·[4-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-5·(3-三氟甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四氫-喹啉 131 200811109 以K7置換掉J6，並依照製備J7的方式進行反應可 得到化合物K8(90%):1HNMR(300 MHZ，CDC¾δ7.47- 7·38 (m，3 H)，7.29 - 7·15 (m，5 Η)，7·09 (t，/= 7·8 Hz，1 H), 5 6.63 (m9 2 H)? 5.91 (tt5 /- 53.1, 2.4 Hz? 1 H)? 4.49 (dd5 J = 9·0, 3·2 Hz，1 H)，2·83 - 2·70 (m，1 H)，2.54 (dt，/= 16.7, 4.7 Hz，1 H)，2·11 - 2·02 (m，1 H)，1.98 - 1.83 (m，1 H)，1·53 (brs， 1 H);質譜（ES) m/z : 486 (M+H+)·
OH 10 15 較高的Rf化合物 1，1，1-三氟各[2-[4-(l，l,2,2-四氣-乙氧基)-苯基]-5-(3-三氟曱氧基-苯 基)-3,4-^一鼠-27/-喧琳-1 -基]-丙-2-醇 以K8置換掉18,並依照製備化合物17及18的方 式進行反應可得到化合物21及22。化合物21的光譜數 據如下：NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·37 (t，J = 7·8 Hz，1 Η)，7.28 - 7·10 (m，8 Η)，6·72 (d，J= 8·3 Ηζ，1 Η)，6·66 (d，= 7·5 Ηζ，1 Η)，5·90 (tt，53.1，2·8 Ηζ，1 Η)，4·89 (t，/二 4·5 Ηζ，1 H)，4.42(m, 1 H)，3.90(d，/= 15·5Ηζ，1 Η), 3.29(dd，J 二 15.6, 9·7 Ηζ，1 Η)，2·55 - 2·30 (m，3 Η)，2·20 - 2·08 (m，1 Η)，2·00 - 1·90 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 598 (Μ+Η+)· 132 200811109 5 實例22
⑽ 2cf2h 化合物22(較低的Rf化人 1，1，1-二氟-3-[2-[4-(l，l，2,2-四氟-乙氧其笑美 惫 氧基-苯基)-3,4·二氫.料小基]基]傅一乱甲 化合物22的光譜數據如下：iH NMR (3〇〇 ΜΗζ， 15 CDC13) δ 7·37 (t，J= 7·8 Ηζ，1 Η)，7·28 - 7·10 (m，8 Η)，6·90 (d，/ = 8·3 Ηζ，1 Η)，6·68 (d，J = 7·5 Ηζ，1 Η)，5·90 (tt，J = 53·1，2·8 Ηζ，1 Η)，4·61 (t，4.3 Ηζ，1 Η)，4·33 (m，1 Η)， 3.80 (dd, J — 15.75 6.5 Ηζ? 1 Η), 3.49 (dd? J — 15.6, 5.5 Hz, 1 Η)，2·49 - 2.25 (m，3 Η)，2·18 _ 2·05 (m，1 Η)，1·99 - 1·90 (m， 1Η)· 實例23 20
OH 化合物23(較高的Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[2-(3-氟-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)·3,4·二氫·2从喹啉小基]-丙_2_醇 133 25 200811109
L 5
M03SnSnM03, PPha —------------------------------· Pd{PPh3)4T Toluene
Pd2(dba)3f DIEA
THF
Br 0
L2? 58% L1f 76%
NaBH "ItOH 4
、Br 1 MsClTEA, DCM 2. NaN3iDMF F 3. fy1e2SBHCI2
14, 80% 10 L3, 81%
NsCl? TEA DCM
F Cul, CsOAc DMSO L5, 72%
15 L6, 83%
OCF 3 z〇CF3
H02C、/SH LiOHs DMF
Pd(PPti3)4f 2M K2C03 二噁烷 L7, 84%
'N^ H 20 L8, 100%
Yb(S03CF3)3
DCE
OH
OH 化合物23 (15%) 化合物24 (15%) 較高的Rf化合物 較低的Rf化合物 134 25 200811109
11 (3_氟-苯基)-三甲基-錫烧 將1·溴-3-(1，1，2,2_四氟-乙氧基)_苯以丨_漠_3•氣-苯置 換後依照製備A4的方法進行反應即可得到化合物li (76%):咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.35 - 7·15 (m，3 H) 7·02 - 6·95 (m，1 Η)，0·30 (s，9 Η)· ’ ’
L2 3-(2,6-二漠-苯基)-1-(3-氟-苯基)-丙-1-_ 以L1置換掉II，並依照製備12的方式進行反應可 得到化合物 L2 (56%):咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.78 (d， /= 7·7 Hz，1 H)，7·69 (d，9·5 Hz，1 H)，7·54 (d，8·0 Hz， 2 H)，7·50 - 7.40 (m，1 H)，7.31 - 7·22 (m，1 Η), 6·96 (t，J = 8.1 Hz，1 Η)，3·48-3·40(πι，2Η)，；3·28-3·19(ιη，2Η);質譜 2〇 (ES) m/z : 409 (M+Na+)· 25
Br OH
L3 3-(2,6-二漠-苯基)-1-(3-氟-苯基)-丙-1-醇 135 200811109 以L2置換掉12，並依照製備13的方式進行反應可 得到化合物 L3 (81%): hNMRGOOMHz，CDC13) δ 7.48 (d， /= 8·0 Hz，2 H)，7·38 - 7·29 (m，1 H)，7·21 - 7·11 (m，2 H)， 7·01 - 7.88 (m，2 H)，4·84 (t，6·3 Hz，1 H)，3·20 - 3·09 (m， 1 H)，3·05 - 2.91 (m，1 H)，2·08 - 1·95 (m，3 H);質譜（ES) m/z : 369 (M-H20+H+)·
3-(2,6-二漠-苯基)-1-(3-氟-苯基)-丙胺 10 L4 15 以L3置換掉13，並依照製備14的方式進行反應可 得到化合物 L4 (80%) : 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.46 (d， J = 8·0 Hz，2 H)，7·33 - 7.27 (m，1 H)，7·21 - 7·10 (m，2 H)， 6·98 - 6·85 (m，2 H)，4·10 (t，7·0 Hz，1 H)，3·09 - 2.96 (m， 1 H)，2.89 - 2.79 (m，1 H)，1.97(dd，/二 16·4, 7·3 Hz，2 H);質 譜（ES) m/z ·· 388 (M+H+).
L5 N-[3-(2,6-二溴-苯基)-1 -(3-氣-苯基)-丙基]-2-石肖基-苯石夤胺 20
136 200811109 以L4置換掉14，並依照製備15的方式進行反應可 得到化合物 L5 (72%): 4 NMR (300 MHz，CDC1J δ 7.72 (t， 7 = 8·4 Ηζ，2 Η)，7·57 (t，/ =7·7 Ηζ，2 Η)，7·45 (t，J = 8·0 Ηζ， 2 Η)，7·11 - 6·72 (m，5 Η)，5·94 (t，8·4 Ηζ，2 Η)，4·66 (dd， 7== 15·5, 7·8 Ηζ，1 Η)，3·19 -3·05 (m，1 Η)，2·89 - 2·76 (m, 1 Η)，2·12 - 1·91 (m，2 Η);質譜（ES) m/z : 571 (Μ-Η+)·
16 5-溴-2-(3 -氟-苯基)-1 -(2-石肖基-苯石黃酸基)-1，2,3，4-四氮-喧琳 以L5置換掉15，並依照製備16的方式進行反應可 得到化合物 L6 (83%)·· ^NMRGOO MHz, CDC13) δ 7.83 (d， 8.2 Ηζ，1 Η)，7·70 (m，1 Η)，7·63 - 7·51 (m，3 Η)，7·42 (d， 7·9 Ηζ，1 Η)，7·28 - 7·26 (m，1 Η)，7·16 (d，8·1 Ηζ，1 Η)，7·07 (d，7·7 Hz, 1 Η)，7·01 - 6·88 (m，2 Η)，5·61 (t，J = 6·9Ηζ，1Η)，2·72-2·65(ιη，1Η)，2·47-2·25(πι，2Η)，2·07-1.95 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 491 (Μ)·
5->臭-2-(3-氟-苯基)-1，2,3,4-四氫-喧琳 137 25 200811109 以L6置換掉16,並依照製備17的方式進行反應可得 到化合物L7(84%):1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7·38- 7·28 (m，1 H)，7.18 - 7.06 (m，2 H)，7.02 - 7.62 (m，3 H)，6.53 (d，/= 8·5 Hz，1 H)，4·39 (d，/ 二 8·8 Hz，1 H)，4·13 (brs，1 H)， 5 4.41 - 4.07 (m，2 H)，2·21 -2.11 (m，1 H)，2·〇5 _ 1·9〇 (m，i H);質譜（ES)m/z : 306 (M)·
2-(3-氟"·苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四氫-啥琳 以L7置換掉17,並依照製備18的方式進行反應可得 15 到化合物L8(100%):1HNMR(300 MHZ，CDCl3)δ7·42- 7.22(m，4H)，7.20-7.05(m，4H)，6.99(m，lH)，6.61(d，J = 7·7 Hz，2 Η)，4·49 (dd，8·8, 3·5 Hz，1 Η)，4·19 (brs，1 H)， 2·86 - 2·19 (m，1 Η)，2·52 (dt，/=6·7,5·0Ηζ，1Η)，2·10-2·01 (m，1 Η)，1·95 - 1·80 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 388 20 (Μ+Η+)·
ocf3
OH 138 25 200811109 化合物23 一 較高的Rf化合物 工，1，1·三氟各[2-(3-氟-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)·3,4-二氫-2//-喹啉-1-基]-丙-2-醇 以L8置換掉18,並依照製備化合物17及18的方 式進行反應可得到化合物23及24。化合物23的光譜數 據如下：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·41 - 7·11 (m，6 Η)， 7·〇2 - 6·88 (m，3 Η)，6·73 (d，J二 8·4 Ηζ，1 Η)，6·67 (d, 7·7 Ηζ，1 Η)，4·88 (t，/二 4·6 Ηζ，1 Η)，4·43 (m，1 Η)，3·92 (d，/ = 15·6 Ηζ，1 Η)，3.30 (dd，J二 15.5, 9·6 Ηζ，1 Η)，2·53 - 2.30 (m， 3 Η)，2·19 - 2·07 (m，1 Η)，2·02 -1.91 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 500 (Μ+Η+)· 實例24 15
ocf3
OH 20 化合物24(較低的Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[2·(3-氟-苯基)-5_(3·三氟甲氧基-苯基)_3,4_二氫喧琳-1·基]-丙-2-醇 化合物24的光譜數據如下：4 NMR (300 ΜΗζ， 25 CDC13) δ 7·40 _ 7·10 (m，6 Η)，7·02 - 6.86 (m，4 Η)，6·69 (d， 7·5 Ηζ，1 Η)，4·61 (t，Χ4 Ηζ，1 Η)，4·3 (m，1 Η)，3·80 (dd，J二 15·5 Ηζ，1 Η)，3·52 (dd，15·5 Ηζ，1 Η)，2·47 - 2·38 139 200811109 (m，2H)，2.19-2.04(m，1 Η)，2·02- 1·91 (m，1 H);質譜（ES) m/z ： 500 (M+H+). 實例25
och3 10 化合物25 (較高的Rf化合物） 1，1，1-二氟-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-(3-二敗曱氧基-苯基)-3,4-二 氫-2//·啥琳-1-基]•丙-2-醇
Μ 20
MB^nSnMe^ PPI13 Pcj(PPh3)4，甲笨·
Sri嶋 3
Br Ο ,^χ、，/ ·、、、〆〜 、，Br Pd2(dba)$} D1EA THF
Br O
OCH3 NaBH4 M2, 42%
Ml 73%
M3f 78%
1 Μβα/ΤΕΑ,ΟΟΜ 2, NaN3, DMF 3. _2SBHC!2 4 Nsa 丁EAtDCM 25 140 200811109 5
Br NHNs
Br
OCH, H02C、/SH OCF 3
LiOH. DMF
Br
,-OCHq M6, 87% w’、、B《0H)2 OCF,
Pd(PPh3)4, 2M K2C〇3 二噁烷
OH OH 化合物25(18%) 化合物26(14%) 較高的Rf化合物 較低的Rf化合物 15
Me3Sn '. /今、./〇CH3 u (3-曱氧基-苯基)-二甲基-錫烧 20 將1-溴-3-(1，1,2,2-四氟-乙氧基)-苯以1-溴-3-甲氧基-苯置換後依照製備A4的方法進行反應即可得到化合物 Ml (73%) ： NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.35 - 7.28 (m5 2 H)5 7.10 - 7·02 (m，1 H)，6.89 - 6.82 (m，1 H)，3·82 (s，3 H)，0.29 (s，9 H)· 141 25 200811109 5 10 15 20
M2 3-(2,6-二溴-苯基)-1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮 以Ml置換掉II，並依照製備12的方式進行反應可 得到化合物M2(42%):1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7.61-7.50 (m? 4 Η), 7.37 (t, J — 7#9 Hz, 1 H)? 7.12 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz，1 H)，6.95 (t，7·9 Hz，1 H)，3·86 (s，3 H)，3·48 - 3.39 (m，2 H)，3·29 - 3·20 (m，2 H);質譜（ES) m/z : 421 (M+Na+)· 3-(2,6-二溴-苯基)-1-(3-曱氧基-苯基)-丙-1-酮 以M2置換掉12，並依照製備13的方式進行反應可 得到化合物 M3 (78%):咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.48 (d，8.0 Ηζ，2 Η)，7·27 - 7·24 (m，1 Η)，7.00 - 6.97 (m，2 Η)， 6.92-6.81(m，2H)，4.85-4.78(m，lH)，3.83(s，3H)，3.21-3·10 (m，1 Η)，3·04 - 2·91 (m，1 Η)，2·09 - 1·98 (m，2 Η)，1·94 (d，J二 3·8 Ηζ，1 Η);質譜（ES) m/z : 423 (M+Na+)·
OCH： Μ4 Ν-[3·(2,6-二溴-苯基)-1-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-2-硝基-苯磺胺 142 200811109 以M3置換掉13，並依照製備14的方式進行反應可 得到粗製胺化物中間體。 以上述胺化物中間體置換掉14,並依照製備15的方 式進行反應可得到化合物M4 (71%) : 4 NMR (300 MHz， 5 CDCl3) δ 7·23 - 7·18 (m，2 Η)，7·57 - 7·38 (m，4 Η)，6·99 (t， > 7.9 Ηζ，1 Η)，6·89 (t，戶 8·0 Ηζ，1 Η)，6·73 (d，J= 7·7 Ηζ， 1 Η)，6·64 (s，1 Η)，6·59 (dd，/= 8·0, 2·3 Hz, 1 Η)，5·90 (d， 7·9 Ηζ，1 Η)，4.61 (m，1 Η)，3·66 (s，3 Η), 3·21 - 3·09 (m，1 Η)， 2·91 _ 2·79 (m5 1 Η)，2·11 - 1·93 (m，2 Η);質譜（ES) m/z : 1〇 607 (M+Na+).
5-漠-2-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-硝基-苯磺醯基)-ΐ，2,3,4-四氫-啥啉 以Μ4置換掉15，並依照製備16的方式進行反應可 得到化合物 Μ5 (77%) : 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.82 (d，8·0 Ηζ，1 Η)，7·72 - 7.50 (m，4 Η)，7·41 (d，8·1 Ηζ，1 Η)，7·22 - 7·09 (m，2 Η)，6·89 - 6·80 (m，2 Η)，6·75 (d，J二 8.2 Ηζ，1 Η)，5·59 (t，J二 6.5 Ηζ，1 Η)，3·74 (s，3 Η)，2·78 - 2.62 (m，1 Η)，2.44 - 2·27 (m，2 Η)，2·11 - 1·98 (m，1 H);質譜（ES) m/z ： 503 (Μ). 143 25 200811109
5·溴-2-(3 -甲氧基-苯基) i，2,3，4-四氫-唾琳 5 以M5置換掉16，並依照製備Π的方式進行反應可 得到化合物M6(87°/o):1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7·30- 10 7.22 (m，1 H)，6.99 - 6.71 (m，5 H), 6.48 (d，/ = 7·6 Hz，1 H)， 4.36(d，J=8.2Hz，lH)，4.13(s，lH)，3.81(s，3H)，2.89-2·74 (m，2 H)，2·12 - 2·11 (m，1 H)，2·05 _ 1·94 (m，1 Η);質 譜（ES) m/z : 318 (Μ)· ,ocf3 15
H
q 〇ch3 2-(3_甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_1，2,3,4-四氫-唾琳 20 以M6置換掉17，並依照製備18的方式進行反應可 得到化合物 M7 (81%): iNMR (300 MHz，CDC13) δ 7.40 (t; > 7·8 Ηζ，1 Η)，7·34 - 7·26 (m，2 Η)，7·21 - 7·13 (m，2 Η), 7·07 (t，7·7 Ηζ，1 Η)，7·00 - 6·95 (m，2 Η)，6·83 (dd，J二 8·1 Ηζ，1 Η)，6·59 (d，J= 7·8 Ηζ，2 Η)，4·45 (d，9.2, 3·3 Ηζ，1 Η)，4·19 (brs，1 Η)，3·81 (s，3 Η)，2·83 - 2·70 (m，1 Η)，2.55 144 25 200811109 (dt，16.6, 4·7 Hz，1 Η)，2·12 - 2.01 (m，1 Η)，1·98 - 1·81 (m， 1 H);質譜（ES) m/z : 400 (M+H+)· 八〆〇cf3 if )
OH 5
iO 化合物25 較高的Rf化合物 二說-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-(3-三敦曱氧基-苯基)-3,4-二 氮-2//-啥琳-1-基]-丙-2-醇 15 以M7置換掉18，並依照製備化合物17及18的 方式進行反應可得到化合物25及26。化合物25的光譜 數據如下：1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7·41-7·31(m，lH)， 7·26 - 7·11 (m，5 H)，6.85 - 6·70 (m，4 Η)，6·65 (d，/= 7·4 Hz， 1 H)，4·81 (t，4·3 Hz, 1 Η), 4·40 (m，1 H)，3.88 (d，/二 16·4 Hz，1 H)，3.78 (s，3 H)，3.34 (dd，/=15·5,9·8Ηζ，1Η)，2·50- 2·40 (m，3 H)，2·20 - 1·91 (m，2 H);質譜（ES) m/z : 512 (M+H+)· 145 200811109 5 實例26
och3 10 化合物26 (較低的Rf化合物） 1,1，1-三氟各[2-(3-甲氧基-苯基)-5_(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫 -2//喧嚇^1-基]-丙-2-醇 15 化合物26的光譜數據如下：4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7·36 (t，7·8 Hz，1 Η)，7·29 - 7·11 (m，5 Η)，6·87 (d，8·4 Ηζ，1 Η)，6·84 - 6·78 (m，2 Η)，6·72 (s，1 Η)，6·66 (d，/ = 7·5 Ηζ，1 Η)，4·56 (t，J = 4·3 Ηζ，1 Η)，4.33 (m，1 Η)， 3·78 - 3·73 (m，4 Η)，3·58 (dd，15·6, 5·0 Ηζ，1 Η)，2·43 (t， 4·6 Ηζ，1 Η)，2·25 (d，4·6 Ηζ，1 Η)，2·32 - 2·04 (m，1 Η)，2·00 - 1·92 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 512 (Μ+Η+)· 20
實例27IKJ
OH 合物27(較高的Rf化合物） 3-[i-(3,3,3-三氟羥基-丙基三氟甲氧基_苯基m冬四 氫-喹啉-2-基]-笨甲腈 146 25 200811109 圖Ν
Br
O
Br
SnMe^
、CI
Me3SnSnMe3, PPh3
^8r Pd2{dba)3i DIEA 5 kON Pd<PPh3)4i 曱苯
N2S 88%
NaBH
、CN N1f 80% Br OH I I
THF
EtOH 4
/CM
1 MsaTEA^DCM 2、 Nal%DMF 3, ye2SBHCI2 4 NsClTEA^DCM 10
Br NHNs
rV Έγ 、 N4, 32%
Br mt 95% Br XN
CN
H02C'/SH UOH, DWF 15 ocf3 八〆.ocf3
CN N6, 85% 、b(oh)2
Pd(PPh3)4! 2M K2C03 二噁烷 Ν' Η λ ΧΝ Ν7, 82% 20 .OCF.
—、CF3Yb(S03CF3)3 DCE '、.少 、N'
,CN OH化合物27 (28%) 較高的Rf化合物 rOCF^
化合物28 (34%) 較低的Rf化合物 147 25 200811109 Μβφη
N1 3-三甲基錫-苯甲腈
CN 5 將1->臭-3-(1,1，2,2-四氟_乙氧基)-苯以臭-3-鼠基-苯 置換後依照製備A4的方法進行反應即可得到化合物N1 (80%) ： lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.75 (s? 1 Η)5 7.70 (d5 /= 7·3 Ηζ，1 Η)，7·58 (bd，J 二 7.0 Ηζ，1 Η)，7·41 (t，7·6 Ηζ， 1 Η)，0·34 (s，9 Η)·
Ν2 3-[)-(2,6-二漠-苯基)-丙酿]-苯甲猜
20 以Ν1置換掉II，並依照製備12的方式進行反應可 得到化合物 N2 (68%): iHNMRQOOMHz, CDC13) δ 8.27 (s， 1 Η), 8·22 (d，8·0 Ηζ，1 Η)，7.85 (d，/= 7·7 Ηζ，1 Η)，7.61 (d, 7.8 Hz, 1 Η)5 7.54 (d? J = 8.0 Hz, 2 H)9 6.97 (t5 8.0
Hz，1 H)，3·49 - 3.40 (m，2 H)，3·29 - 3.21 (m，2 H);質譜（ES) m/z : 416 (M+H+). ，
N3 3-[3-(2,6-二>臭-苯基)-1-¾基-丙基]-苯甲猜 148 25 200811109 以N2置換掉12，並依照製備13的方式進行反應可 得到化合物 N3 (95%):咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.73 (s， 1 Η)，7·66 (d，7·7 Ηζ，1 Η)，7·58 (d，7.7 Ηζ，1 Η)，7·48 (bd，/= 7·9 Ηζ，3 Η)，6·91 (t，J二 8·0 Ηζ，1 Η)，4·89 (dd， 10·2, 6·4 Ηζ，1 Η)，3·19 - 2·93 (m，2 Η)，2·08 (d，3·9 Ηζ，1 Η)，2·08 - 1·98 (m，2 Η)·
Ν-[1-(3-氰基-苯基)·3-(2,6-二溴-苯基)丙基]·2-硝基-苯石黃胺 以Ν3置換掉M3,並依照製備Μ4的方式進行反應可 得到化合物Ν4 (4個步驟的產率為32%) : 4 NMR (300 15 MHz, CDC13) δ 7.79 (d? 8.3 Hz5 1 H)5 7.71 (d9 J= 7.8 Hz, 1
no2 N5 3-[5_漠-l-(2_硝基-苯磺醯基四氫_啥啉冬基p苯曱腈 H)，7·68 _ 7·61 (m，1 H)，7.55 - 7.40 (m，6 H)，7.34 - 7·28 (m， 1 H)，6·91 (t，8.0 Hz，1 H)，5·95 (d，7·7 Hz，1 H)，4·70 (dd，/二 14·9, 7·9 Hz，1 H)，3·11 (td，> 12·4, 4·9 Hz，1 H)， 2,82 (td，/二 12·4, 5.6 Hz，1 H)，2·14 _ 1·94 (m，2 H);質譜 20 (ES) m/z : 578 (M-H+). 149 200811109 以N4置換掉M4，並依照製備M5的方式進行反應 可得到化合物 N5 (70%):咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.85 (d5 8·6 Hz, 1 Η)，7·77 - 7·69 (m，1 Η)，7·56 - 7·50 (m，6 Η)， 7·48 - 7·40 (m，2 Η)，7.22 - 7·15 (m，1 Η)，5·64 (t，6·5 Ηζ， 5 1 Η)，2·79 - 2·68 (m，1 Η)，2·55 - 2·41 (m，1 Η)，2·37 - 2·21 (m，2 Η)，2·02 - 1·89 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 520 (M+Na+)· 8r
3-(5-溴-1，2,3,4-四氫-喹啉-2-基)-苯甲腈 以N5置換掉M5，並依照製備M6的方式進行反應 可得到化合物 N6 (85%): 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·67 15 (s，lH)，7.63 - 7.57 (m，2H)，7.46(t，J=7.7Hz，lH)，6.99- 6·86 (m，2 Η)，6·52 (d，7·6 Ηζ，1 Η)，4·45 (bd，/= 6·7 Ηζ，1 Η)，4·13 (brs，1 Η)，2·88 - 2·79 (m，2 Η)，2·22 - 2·12 (m，1 Η)， 2·05 - 1·82 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 315 (Μ+2)·
CN Ν7 3-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四氫-喹啉-2-基]-苯甲腈 20 25 150 200811109 以N6置換掉M6，並依照製備M7的方式進行反應 可得到化合物 N7 (82%): 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.71 (s，1 Η)，7·69 - 7·58 (m，2 Η)，7.50 - 7·39 (m，2 Η)，7·28 - 7·22 (m，1 Η)，7·20 -7·08 (m，3 Η)，6·63 (bd，/= 7·4 Ηζ，2 Η)，4·54 5 (bd，6·3 Ηζ，1 Η)，4·19 (brs, 1 Η)，2·81 - 2·69 (m，1 Η)， 2·50 (dt，J=16·7,5·2Ηζ，1Η)，2·11-2·01(πι，1Η)，1·95-1·81 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 395 (Μ+Η+)·
化合物27 較高的Rf化合物 3-[1·(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四氫-喹 啉-2-基]-苯甲腈 以N7置換掉18,並依照製備化合物17及18的方 20 式進行反應可得到化合物27及28。化合物27的光譜數 據如下：1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.61 - 7·56 (m，1 H)， 7·50 - 7·43 (m，3 Η)，7·38 (t, 7·9 Hz, 1 Η)，7.25 - 7·11 (m， 4 Η)，6·73 (d，8·4 Ηζ，1 Η)，6·69 (d，7·5 Ηζ，1 Η)，4·96 Ο 4·3 Ηζ，1 Η)，4.47 (m，1 Η)，3.96 (d，J 二 15·5 Hz, 1 Η)， 25 3·21 (dd，15.7, 9·8 Ηζ，1 Η)，2.55 - 2·45 (m，1 Η)，2·41 (d， 4.0 Ηζ，1 Η)，2·36 - 2·10 (m，2 Η)，2·00 -1·90 (m，1 Η); 151 200811109 質譜（ES) m/z : 507 (M+H+). 實例28
CN 5 化合物28(較低的Rf化合物） 3-[l-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四 氫-啥淋-2-基]-苯甲腈 15 20 化合物28的光譜數據如下：4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.61 - 7.58 (m5 1 H)? 7.49 - 7.35 (m, 4 H), 7.23 -7.10 (m，4 H)，6.91 (d，8·3 Hz，1 H)，6.70 (d，7.2 Hz，1 H)，4.64 (t，/= 4.0 Hz，1 H)，4.35 (m，1 H)，3.83 (dd，15.7, 6·6 Hz，1 H)，3.45 (dd，15·8, 5·7 Hz，1 H)，2.50 -2·40 (m， 1 H)，2·36 - 2·21 (m，2 H)，2.20 - 2·06 (m，1 H)，1·99 - 1·90 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 507 (M+H+)· 實例29
化合物29(較高的Rf化合物） 3-[2-(3-氣-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-噎琳-1 -基]-1，1，1 -三氟-丙-2-醇 152 25 200811109 圖Ο
Br s
Br
SnMe C! 5
、CI
Mte3SnSnMe3, PPhs Pd(PPh3)4，
Έγ Pd2idba)3> DIEA 、CI 01, 98%
THF
O
Br
Br 10
Br 02, 82% NHNs
Br OH /Cl
1 MsCI,TEA} DCM 2, NaN3iDMF 3. _2SBHCI2 C! 4 NsClTEA.DCM
XI
Br 、 04, 79%
Cul{ CsOAc DMSO
C!
H02C\/SH
LiOHf DMF 15 OCF3
Cl 06, 92% Έ(ΟΗ}2 Pd(PPh3)4s 2Μ K2C03 二噁烷
Cl 07, (Quantitative) 20 ,ocf3
.OCF 3 o
一'.CR Yb(S03CF3)3 DCE
XI ,C! f3c、 F3C、..
OH 化合物29 (21%) 較高的Rf化合物 OH 化合物30 (9%) 較低的Rf化合物 153 25 200811109
01 (3-氯-苯基)-三甲基-錫烧 將卜溴-3-(1，1，2,2_四氟-乙氧基)-苯以1_溴各氯-苯置 換後依照製備A4的方法進行反應即可得到化合物01 (98%) : ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.43 (s5 1 Η), 7.35 -7·33 (m，1 Η)，7·29 - 7·25 (m，2 Η)，0·30 (s，9 Η)·
Of 02 1-(3-氯-苯基)-3-(2,6-二溴-苯基)-丙 1 -酮 以ΟΙ置換掉Ν1，並依照製備Ν2的方式進行反應可 得到化合物 02 (82%):咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.97 (s， 1 Η)? 7.88 (d? J - 9.0 Hz? 1 H), 7.54 (bd? J = 8.0 Hz, 3 H)? 7·41 (t，/= 7.8 Hz，1 H)，6.96 (t，8·0 Hz，1 H)，3.48 - 3.39 (m，2 H)，3.26 - 3·19 (m，2 H);質譜（ES) m/z : 425 (M+Na+)·
03 1_(3-氣-苯基)-3-(2,6-二>臭-苯基)-丙-1-醇
以02置換掉N2,並依照製備N3的方式進行反應可 得到化合物 03 (87%):屯 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.49 (d， JK)Hz，1 H)，7.42(s，1 Η)，7·31 -7.25(m，3H)，6.89(t，J 154 200811109 =8·0 Hz，1 Η)，4·82 (dd，10·8, 5·8 Hz，1 Η), 3·20 - 3·09 (m，1 Η)，3·03 - 2·91 (m，1 Η)，2·08 - 1·95 (m，3 H);質譜（ES) m/z : 427 (M+Na+)·
N-[ 1 -(3-氯-苯基)·3 -(2,6-二漠-苯基)-丙基]-2-硝基-苯石黃胺 5 10 以03置換掉N3,並依照製備N4的方式進行反應可 得到化合物04 (4個步驟的產率為79%) : 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.75 (d5 7.8 Hz, 1 H)5 7.68 (d5 7.8 Hz5 15 1Η)，7·57(ί，·/=7·8Ηζ，1Η)，7·50_7·43(ιη，3Η)，7·11-7·02 (m，4 H)，6·90 (t，8.0 Hz, 1 H)，5·92 (d，8·7 Hz，1 H)，4·64 (dd，15·3, 8·5 Hz，1 H)，3·15 (td，/= 12·5, 4·8 Hz， 1 H)，2.85 (td，12.5, 5.2 Hz，1 H)，2.12 _ 1·92 (m, 2 H); 質譜（ES) m/z : 587 (M-H+)·
05 20 25 5_、;臭-2_(3_氣-苯基)-l-(2-硝基-苯石練基)-；[，2,3,4_四氫_喹啉 155 200811109 5 以04置換掉N4,並依照製備N5的方式進行反應可 得到化合物 05 (93%)··咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.84 (d， 义=8.0 Hz，1 H)，7.70 (bt，> 7·3 Hz, 1 H)，7·64 - 7·49 (m，3 H)，7·43 (d，/= 8·1 Hz，1 H)，7·24 - 7·52 (m，5 H)，5·58 (t，/= 6·8Ηζ，1Η)，2·78-2·65(ιη，1Η)，2·48-2·22(πι，2Η)，2·06-1·90 (m，1 H);質譜（ES) m/z : 509 (M+H+)·
ci 5-溴-2-(3-氯-苯基)-l，2,3,4-四氫-喹啉 10 以05置換掉N5,並依照製備N6的方式進行反應可 15 得到化合物 06 (92%): 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.37 〇, 1 Η)，7·30 - 7·20 (m，3 Η)，6·95 - 6·82 (m，2 Η)，6·53 (d， 8·8 Ηζ，1 Η)，4·37 (d，6·4 Ηζ，1 Η)，4·11 (s，1 Η)，2·86 _ 2·79 (m，2 Η)，2.20 - 2·10 (m，1 Η)，2·03 - 1·89 (m，1 Η);質 譜（ES) m/z : 324 (Μ+Η+). 八v〇cf3 I! ；!
07 25 2-(3-氣-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四氫·啥啉 156 200811109 以06置換掉N6,並依照製備N7的方式進行反應可 得到化合物 07 (定量）：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7·38 (s，2 Η)，7·37 - 7.24 (m，4 Η)，7·21 - 7·16 (m，2 H)，7.09 (t，7·8 Ηζ，1 Η)，6·61 (d，>7·7 Ηζ，2 Η)，4·47 (dd，8·4, 3·4 Ηζ，1 Η)，4·18 (s，1 Η)，2·80 - 2·71 (m，1 Η)，2·53 (dt，> 16.4, 4·9 Ηζ，1 Η)，2·10 - 2·01 (m，1 Η), 1·93 - 1·81 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 404 (Μ+Η+)·
OH 化合物29 較高的Rf化合物 3-[2-(3-氯-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-喹啉-1-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇 以07置換掉18,並依照製備化合物17及18的方 式進行反應可得到化合物29及30。化合物29的光譜數 據如下：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·37 (t，= 7·8 Hz，1 Η), 7.27 - 7.05 (m9 8 Η), 6.72 (d,J= 8.2 Hz, 1 Η), 6.66 (d, J = 7·5 Hz，1 H)，4·87 (t，4.6 Hz，1 H)，4·43 (m，1 H)，3·92 (d， 15·5 Hz，1 H)，3·28 (dd，J= 15·6, 9·7 Hz，1 H)，2·54 - 2·30 (m，3 H)，2·19 - 2·07 (m，1 H)，2·01 - 1·90 (m，1 H);質譜（ES) m/z ： 516 (M+H+). 157 200811109 實例30
α 化合物30(較低的Rf化合物） 3-[2-(3-氣-苯基)-5-(3-二氣甲氧基-本基)-3，4-二鼠-2//-喧琳-1_ 基]-1，1，1-三氣-丙-2-醇 5 15 20 化合物30的光譜數據如下：4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 7·37 (t5 J 二 7·8 Hz，1 H)，7.29 - 7.02 (m，8 Η)，6·90 (d，J 二 8·2 Ηζ，1 Η)，6.68 (d，J = 7·5 Ηζ，1 Η)，4·57 (t，J = 4·5 Ηζ，1 Η)，4·33 (m，1 Η)，3·81 (dd，J 二 15·8, 6.6 Ηζ，1 Η)，3·49 (dd，15·7, 5.5 Ηζ，1 Η)，2·45 - 2·36 (m，2 Η)，2·24 (d，J = 5·0 Ηζ，1 Η)，2·18 - 2.03 (m，1 Η)，2·00 - 1·90 (m，1 Η);質譜 (ES) m/z ： 516 (Μ+Η+). 實例31
i’V'l F3°VJ Μ
OH 化合物31(較高的Rf化合物） 3-[2,5-雙(3-三氟甲氧基-苯基)·3,4_二氫-2//-喹啉-1-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇 158 25 200811109 圖p
Br Ο 5
Me^SnSnMB^ ΡΡΗ3 〇 Pd(PPh3)4,甲苯
SnMe^ H 〜、η BrPd2(clba}3. DIEA
Br 0 1 .OCFa 、ocf3 P1,63%
THF
Br P2, 59%
Br
NaBH4EtOH
OH A 1 MbQUEADCM 2、NsN3> DMF /〇CF3 Me2SBHCI2
Br 1 、、〆
,OCF 3 10 、Br ' P3, 62% Br 、Br P4, 82%
Br NHNs
NsCt, TEA ，〇CF3 Cul.CsOAc
DCM 、Br P5, 92%
DMSO *N Ύ Ns ί P6, 74%
OCfS 15
Br
H02C、' /SH OCf3
〇cf3 B{OH)2
UOH DMF
>Γ H 、、/、厂〇UF3 Pd《PP_4, 2M K2C03 :、多二噁烷 P7, 94% H ； P8, 94% .〇CF3 20
,OCF ,ocf3 一、cf3Yb{S03CF3)3 DCE * ^〇CF3 f3c.、 ,OCF. OH 化合物31 (22%) 較高的Rf化合物 ΪΗ 化合物32 (16%) 較低的Rf化合物 159 25 200811109 IVte3Sn' /、、/OCF3
U P1 二甲基-(3-三氟甲氧基-苯基)-錫烧 5 將1-溴-3·(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯以1-溴_3_三氟甲 氧基-本置換後依照製備Α4的方法進行反應即可得到化 合物 Ρ1 (63%) : 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·42 -7·29 (m 1 Η)，7·19 - 7·11 (m，1 Η)，0·31 (s，9 Η)· Βγ
Ρ2 3·(2,6-二溴-苯基)小(3-三氟曱氧基-苯基)-丙-1-酮 15 以P1置換掉II，並依照製備12的方式進行反應可得 到化合物 P2 (59%):巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.93 (d，J =7·7 Hz，1 H)，7·85 (s，1 H)，7·58 - 7.49 (m，3 H)，7·43 (d，= 8.9 Hz，1 H)，6.96 (t，J = 8.0 Hz，1 H)，3·48 - 3.39 (m，2 H)， 20 3.29 - 3·20 (m，2 H);質譜（ES) m/z : 453 (M+H+).
P3 25 3-(2,6-二漠-苯基)小(3-三氟曱氧基-苯基)-丙-1-醇 160 200811109 以P2置換掉12,並依照製備13的方式進行反應可得 到化合物 P3 (62%) : 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·48 (d，J =8·0 Ηζ，2 Η)，7·41 _ 7·29 (m，3 Η)，7·18 _ 7·05 (m，1 Η)， 6·89 (t，8·3 Ηζ，1 Η)，4·87 (t，6·3 Ηζ，1 Η)，3·19 _ 3·08 5 (m，1 Η)，3·01 - 2·90 (m，1 Η)，2·09 - 1·98 (m，2 H);質譜（ES) m/z : 477 (M+Na+)·
3-(2,6-二〉臭-苯基)-1-(3-二鼠甲氧基-苯基)-丙胺 以P3置換掉13,並依照製備14的方式進行反應可得 到化合物 P4 (82%): 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.47 (d，/ 15 = 8·0 Hz，2 H)，7·41 - 7·28 (m, 3 H)，7·15 - 7.08 (m，2 H)， 6·88 (t，8·0 Hz，1 H)，4.09 (t，/二 6·6 Hz，1 H)，3·09 - 2·98 (m，1 H)，2·90 - 2·79 (m，1 Η), 1 ·98 - 1 ·88 (m，2 Η);質譜（ES) m/z : 454 (M+H+).
P5 25 N-[3_(2,6-二漠-苯基)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙基l·2·硝基-苯磺胺 161 200811109 以P4置換掉14,並依照製備15的方式進行反應可得 到化合物 P5 (92%): 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.73 (d，J 二 8·0 Hz，1 H)，7·66 (d，7·8 Hz，1 H)，7.54 (bt，8·4 Hz， 1 H)，7·50 - 7.38 (m，3 H)，7·14 (m，2 H)，7.01 (m，1 H)，6·98 -5 6.88 (m, 2 H), 5.95 (d? J= 8.9 Hz? 1 H)? 4.69 (dd5 J = 15.8? 7·7 Hz，1 H)，3·14 (td，12·4, 4.5 Hz，1 H)，2.83 (td，J 二 12·7, 5·2 Hz，1 H)，2.16 - 1·92 (m，2 H);質譜（ES) m/z : 637 (M-H+)·
P6 15 5->臭-1-(2-硝基-苯石黃酿·基)-2-(3-二氣甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四鼠-啥琳 以P5置換掉15,並依照製備16的方式進行反應可得 到化合物 P6(74%): iHNMRGOOMHz.CDClOST.SUd，/ =8.1 Hz, 1H)，7·72 - 7·68 (m，1H)，7·63 - 7·52 ((m，3H)，7·43 20 (d，8·0 Ηζ，1Η)，7.32 (t，7·9 Ηζ，1Η)，7·25 - 7.22 (m，1Η)，7·19 -7·07 (m，3Η)，5·63 (t，7·0 Ηζ，1Η)，2·74 - 2·66 (m，1Η)，2·47 -2·40,（m，1Η)，2·35 - 2·27 (m, 1Η)，2.05 - 1.95 (m，1Η);質 譜（ES) m/z : 557 (Μ). 162 25 200811109
Br ΓΥ'ί
H H J P7 5 5-漠-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四氫-喧琳 以P6置換掉16,並依照製備17的方式進行反應可得 到化合物P7(88%):1HNMR(300 MHz，CDα3)δ7·41-7.10 (m5 4 H)? 6.98 - 6.82 (m, 2 Η), 6.51 (d5 J= 7.8 Hz5 1 H)? 10 4.41 (dd，9·4, 3·0 Hz，1 H)，4.13 (brs，1 H)，2·89 - 2·71 (m， 2 H)，2·21 - 2·10 (m，1 H)，2·05 - 1·90 (m，1 H);質譜（ES) m/z : 372 (M)·
OCF3 P8 2,5-雙(3-三氟甲氧基-苯基)-l，2,3,4-四氫-喹啉 15 20 以P7置換掉17,並依照製備18的方式進行反應可得 到化合物P8(94%):1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7·43-7.21 (m，5 Η)，7·20 - 7·08 (m，4 H)，6·62 (d，7·7 Hz，2 H)， 4.51 (dd，8·9, 3·4 Ηζ，1 Η)，4·20 (brs，1 Η)，2·82 - 2·70 (m， 1 Η)，2·52 (dt，J二 16·3, 4.9 Ηζ，1 Η)，2·11 - 2·01 (m，1 Η)， 1·96 - 1·80 (m，1 Η);質譜（ES) m/z ·· 454 (Μ+Η+)· 163 25 200811109
F3( v. 〜/〇邙3 化合物31 較高的Rf化合物 H2,5-雙(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-喹啉小基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇 ^ 以P7置換掉18,並依照製備化合物17及18的方 式進行反應可得到化合物31及32。化合物31的光譜數 據如下：1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7·37(m，2H)，7·24-7.10 (m，6 Η)，7·04 (s，1 Η)，6·73 (d，戶 8·3 Hz，1 Η)，6·67 (d， > 7·5 Ηζ，1 Η)，4·90 (t，Χ3 Ηζ，1 Η)，4·43 (m，1 Η)，3.91 15 (d，> 15·2 Ηζ，1 Η)，3·29 (dd，J=15·6,9·6Ηζ，1Η)，2·53- 2·29 (m，3 Η)，2·21 - 2·08 (m，1 Η)，2·01 - 1·90 (m，1 Η);質 譜（ES) m/z ·· 566 (Μ+Η+). 實例32
化合物32(較低的Rf化合物） 3-[2,5-雙(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-喹啉小基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇 164 200811109 化合物32的光譜數據如下：4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 7·37 (bt，7·9 Hz，2 Η)，7·26 - 7·10 (m，6 Η)，7·03 (s，1 Η)，6·92 (d，/ = 8·5 Ηζ，1 Η)，6·70 (d，J = 7·5 Ηζ，1 Η)， 4 63 (t J - 4.3 Ηζ? 1 Η), 432 (m5 1 Η), 3.79 (dd? 15.8, 6.5 5 Ηζ，1 Η)，3.51 (dd，15·6, 5·3 Ηζ，1 Η)，2·50 - 2·30 (m，2 HL 2 19 - 2·05 (m，1 Η)，2·00 - 1·90 (m，1 Η);質譜（ES) iu ζ ^ 566 (Μ+Η+). 實例33 10
ΟΗ 15 化合物33 (較高的Rf化合物） 20 1，1，1-三氟-3-[2-噻吩-2-基-5-(3-三氟曱氧基-苯基)-3,4-二氫 -2//-喹琳-1 -基]-丙-2-醇 165 200811109
圖Q
Br
SnBui
Cl
Br 5
Έγ Pd2(dba)3, DIEA THF 0
Br
NaBH,ItoiT 0173%
、Br Q2, 95%
1, MsCl, TEA.DCM 2, NaN3, DMF 3, PP_2〇/THF 4 NsCI,TEA?DCM
Br NHNs ^S. Cul, CsOAc 10 、Br Q3, 27%
DMSO
Br
H02C\/SH 15 ▼、 Ns L: Q4, 85%
LiOH, DMF
Q5, 83% ocf：3 Ύ、\Β《ΟΗ)2 20
OH
化合物 較高的 33 (23%) 化合物 Rf化合物 較低的 34 (29%) Rf化合物
Br
O 'Br Q1 S- 3-(2，6-二〉臭-本基)-1 -σ塞吩-2-基-1 -丙綱 25 166 200811109 以第三丁基-噻吩-2-基-錫烷置換掉II，並依照製備 12的方式進行反應可得到化合物Q1 (73%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) 69 7·75 (d，/= 3·8 Hz，1 Η)，7·65 (d，/= 5·0 Hz， 5 1 H)，7·53 (d，8·0Ηζ，2 H)，7·13 (dd，戶 4·9, 3·8 Hz，1 H)， 6·95 (t，/二 8·0 Hz，1 H)，3·49 - 3.40 (m，2 H)，3·21 _ 3.15 (m， 2 Η);質譜（ES) m/z : 375 (M+H+)·
Q2 3-(2,6-—>臭-苯基)-1 塞吩-2-基-丙-1 -醉 10 以Q1置換掉12，並依照製備13的方式進行反應可 得到化合物 Q2 (95%): !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.49 (d， J二 8·0 Ηζ，2 Η)，7·27 (m，1 Η)，7·05 (m，1 Η)，6·98 (dd，5·0, 3·5 Ηζ，1 Η)，6·90 (t，J二 8·0 Ηζ，1 Η)，5·07 (dd，J二 11·2, 6·5 HZ，lH)，3.27-3.13(m，lH)，3.09 - 2.98 (m，1H)，219_ 2·05 (m，3 Η);質譜（ES) m/z : 399 (M+Na+)·
Q3 义[3-(2,6**—>臭-苯基)-1-°塞吩-2-基-丙基]_2-石肖基《•笨石黃胺 20 以Q2取代03，並依照製備〇4的方式（除了牛 167 一^ 25 200811109 驟之外）進行反應。疊氮化合物的還原是藉由將疊氮化合物 (0·123耄莫耳）溶解於四氫呋喃溶液（〇·65毫升）中來完 成，並加入三苯基膦（〇· 〇48克，〇· 184毫莫耳）及水（48 微升）’加熱至迴流狀態下4小時。將胺類中間體直接反應 可知到化合物Q3 (4個步驟的產率為27%)。NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.89 (d，7·6 Ηζ，1 Η)，7·79 (d，7·7 Ηζ， 1 Η)，7·65 - 7·51 (m，2 Η)，7·48 (d，8·0 Ηζ，2 Η)，6·99 (d， 5·1 Ηζ，1 Η)，6·95 - 6·86 (m，2 Η)，6·72 (dd，> 5·1，3·6 Ηζ， lH)，5.86(d，/=8.8Hz，lH)，4.97(d，J=7.4Hz，lH)，3.22-3·11 (m，1 Η)，3·00 _ 2·89 (m，1 Η)，2·19 - 2·09 (m，2 Η);質 譜（ES) m/z : 583 (M+Na+).
no2 Q4 5-溴-l-(2·硝基-苯磺醯基)-2-噻吩-2-基-1，2,3,4-四氫-啥啉 以Q3置換掉P5,並依照製備P6的方式進行反應可 得到化合物Q4(85%):1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7.72-7·68 (m，2 Η)，7·62 (d，7·7 Hz，2 H)，7.56 (d，J二 6·8 Hz，1 H)，7·42 (d，8·0 Hz，1 H)，7·19 - 7·09 (m，2 H)，6·95 - 6·86 (m，2 H)，5·92 (m，1 H)，2·85 -2·70 (m，1 H)，2·50 - 2·32 (m，2 H)，2·25 - 2·10 (m，1 H);質譜（ES) m/z : 502 (M+Na+)· 168 25 200811109
Br
Q5 5-溴-2-噻吩-2-基-1，2,3,4-四氫-喹啉 以Q4置換掉P6,並依照製備P7的方式進行反應可 得到化合物Q5(83%):1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7.28- 7·20 (m，1 H)，7.01 - 7·81 (m，4 H)，6·48 (d，7·8 Hz，1 H)， 10 4.70 (d，J二 9·0 Hz，1 H)，4·25 (brs，1 H)，2·90 - 2·79 (m，2 H)， 2.31 · 2·20 (m，1 H)，2.15 - 2.01 (m，1 H);質譜（ES) m/z : 296 (M+2).
Q6 2-噻吩-2-基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四氫-喹啉 20 以Q5置換掉P7，並依照製備P8的方式進行反應可 得到化合物Q6(97%):1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ7·43-7.31 (m，2 Η)，7·29 - 7·13 (m，3 Η)，7·11 - 6·96 (m，3 H)，6.62 -6·57 (m，2 Η)，4·79 (dd，8.9, 3·3 Ηζ，1 Η)，4·30 (brs，1 Η)， 2·82 - 2·70 (m，1 Η)，2·65 -2·52 (m，1 Η)，2·10 - 1·90 (m，2 25 Η);質譜（ES) m/z : 376 (Μ+Η+). 169 200811109 5
0Η 10 化合物33 j j . 較高的Rf化合物 ，，-二鼠-3-[2-噻吩-2-基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-喹啉-1-基]-丙-2-醇 15 20 以Q6置換掉18,並依照製備化合物17及18的方 式進行反應可得到化合物33及34。化合物33的光譜數 據如下：咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.38 (t，J = 7·8 Hz，1 H)，7·25 - 7.12 (m，5 H)，6·96 (dd，J 二 4.7, 3·7 Hz，1 H)，6·86 (d，7 = 3·2 Hz，1 H)，6·73 (d，/二 8·3 Hz，1 H)，6·66 (d，7·5 Hz，1 H)，5·〇4 (t，J 二 4·4 Hz，1 H)，4·33 (m，1 H)，3·87 (d，J 二 ^•5 Hz，1 H)，3·48 (dd，/= 15·5, 9.8 Hz，1 H)，2·60 - 2·51 (m, 2 H)，2·44 (d，4·6 Hz，1 H)，2·22 - 2·02 (m, 2 H);質譜 (ES) m/z ： 488 (M+H+). 實例34 /、/OCF3
OH 化合物34(較低的Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[2-噻吩-2-基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-喹啉小基]-丙-2-醇 170 25 200811109 化合物34的光譜數據如下：iH NMR (400 MHz， CDC13) δ 738 (t,J= 7.9 Hz, 1 Η), 7.29 - 7.12 (m? 5 Η), 7.00 -6·95 (m，1 H)，6·89 - 6·81 (m，2 H)，6·68 (d，7·5 Hz, 1 H)， 4·81 (t，/= 4.0 Hz，1 H)，4·33 (m，1 H)，3.79 - 3.64 (m，2 H)， 5 2·68 - 2·58 (m，1 H)，2·48 (dt，16.5, 4.0 Hz，1 H)，2·31 (d， 4·7 Hz，1 H)，2·16 - 2.02 (m，2 H);質譜（ES) m/z : 488 (M+H+)· 實例35 10 15
M ，:、n π'/1 !
OH 化合物35 (較高的Rf化合物） 3-[2-乙基-5·(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-喹琳小基]-1，1，1- 三氣-丙-2-醇 20 171 25 200811109
圖R
Br
Br 5
Br
THF A2 R1, 86% ΌΗ
(COCI}2, DMSO TEA
Br O 、 乂' 、、/、Br R2. 84% 、H E_Br THF "
Br OH
Br NH，
1 MsCI, TEA, DCM 2 Nat% DMF 8r
PPh3/H2CrrHF 'Br R3, 74%
Br R4, Quant, '、Br R5, 88% 10
NsCi, TEA DCIVI
Br NHNs
Br 'Br R6, 92% OCF.
Cul( CsOAc DMSO
H02C'/SH
Br R7, OCF3 N丨N 定
LiOH, DMF 15 B(OH)2 O L.丄、CR Yb(S03CF3)3 H R8} 94%
Pd(PPh3)4i 2M K2C〇a 二17惡烧 ,ocf3 >T \ H R9? 96%
DCE
、fsT
N f3c、 F3C,
OH
OH 化合物35 (15%) 較高的Rf化合物 化合物36 (21%) 較低的Rf化合物 172 20 200811109
3-(2,6-二漠-苯基)-丙-1-醇 於〇C下將溶解於四氩呋喃（28毫升)之化合物Α2(1· 14 克，3.39毫莫耳），逐滴加入含1〇莫耳氫化鋁鋰(186毫升， 1·86毫莫耳）的四氫呋喃溶液。在室溫攪拌2〇分鐘後，將 反應冷卻至〇°C，先以水再以1Ν鹽酸進行終止反應的步 驟。此溶液以乙酸乙酯萃取。合併有機層後乾燥並濃縮， 以管柱層析法純化後可得到〇·864克ri (86%)之白色固 體：NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.50 (d，/= 8.0 Hz，2 Η)， 6·91 (t，J=8.0HZ，1 H)，3.76(t，/=6·4Ηζ，2Η)，3·08(ιη，2 Η)，1·89 (m，2 Η)·
R2 3-(2,6-二漠-苯基)-丙駿 於-6(TC下將溶解於四氫呋喃中（28毫升）之草酸醯氯 溶液(3.2毫升，6·36毫莫耳），逐滴加入含dms〇(0.90毫升， 12.7耄莫耳）的二氯甲烷溶液。在-60°C攪拌2分鐘後，加入 $ R1的二氯曱烷溶液，並將反應混合液於_60°C授拌15分 鐘。之後加入三乙胺(2·92克，28·9毫莫耳），將反應混合 =於60 C攪拌5分鐘。此時反應可緩慢加熱至室溫並在室 ’里下持續攪拌一小時。加入清水然後溶液以乙醚萃取。合 173 200811109 併有機層以水及飽和食鹽水進行清洗，並以無水硫酸鈉乾 燥、濃縮後進行管柱層析後可得0.707克R2 (84%)之黃色 油狀物：巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9·88 (s，1 H)，7·51 (d， 8·0 Ηζ，2 Η)，6·94 (t，8·0 Ηζ，1 Η)，3·32 (m，2 Η)，2·74 5 (m，2 Η)·
ΟΗ … R3 1-(2,6-一溴-苯基戊醇 10 15 於-60°C氮氣下將溶解於四氫呋喃中（28毫升）之化合 物R2 (265毫克，0.908毫莫耳），逐滴添入含1M溴化乙基 鎂（1·18耄升，1.18耄莫耳）的四氫呋喃溶液。在_6〇。〇攪拌 I5分鐘後，此時可緩慢加熱至室溫並在室溫下持續攪拌45 分鐘。加入1N鹽酸後溶液以乙酸乙酯萃取。有 水及飽和食餘骑統，^麻_ 、^ 進行管柱層析後可得210毫克R3 (74%)之 木辰雒俊 8·1 Hz，1 H)，3·67 (m，1 H)，3·23 - 3·13 2.98 (m，1 H)，1·83 - 1.48 (m，5 Η)，〇 99 (t j
NMR(400 MHZ，CDCl3)S7.50(d，j=83u W油狀物：4 …-…、…― ， · Hz，2 H)，6.90 (t，J (m，1 Η)，3·08 - l3
Br 7-5 Hz, 3 H).
Br R4 2-(3-疊氮-戊基)-1，3·二溴-苯 174 20 200811109 將溶解於二氯甲烷(5·8毫升)之化合物R3(203毫克， 0.630毫莫耳）冷卻至0°C加入三乙胺(234微升，1.68毫莫 耳），隨後再加入MsCl(97微升，1·26毫莫耳）。經過室溫 1·5小時後，將反應瓶倒入乙酸乙酯，並依序以in鹽酸、 5 清水、飽和碳酸氫鈉水溶液、清水以及飽和食鹽水進行清 洗。真空過濾去除溶劑得到259毫克粗製甲磺酸 (mesylate)。將溶解於DMF(7.5毫升)之粗製曱磺酸(249毫 克，0·623毫莫耳）中，加入疊氮化鈉(202毫克，3·11毫莫 耳），混合液加熱至5(TC 2小時，接著冷卻至室溫。將反 10 應倒入乙酸乙脂，並依序以水、碳酸氫鈉、水及飽和食鹽 水清洗’並以無水硫酸鎂乾燥、濃縮後可得到化合物R4(定 量）216 毫克：iNMRGOOMHz’CDCDSTJOM，/=7·96 Ηζ? 2 Η)5 6.91 (t5 J= 8.0 Hz, 1 H), 3.37-3.31 (m? 1 H)5 3.21 - 3.14 (m，1 H)，3·〇7 -2.98 (m，1 H)，1·84 - 1·61 (m，4 H)，1·〇4 15 (t, J= 7.3 Hz? 3 H).
R5 3-(2,6-二漠-苯基)-1-乙基-丙胺 將化合物R4 ( 184毫克；0.530毫莫耳）溶解於四氫 吱喃溶液（2.8毫升）中，並加入三笨基膦（209毫克 0.795毫莫耳）及水（〇·2ΐ毫升）。攪拌隔夜後，將溶液加 熱至迴纟it狀怨下3小時。接著將反應冷卻至室溫，並在真 175 200811109 空系統下濃縮。利用管柱層析法進行純化，以10〇/〇甲醇/ 二氣曱烷溶液進行沖提後得150毫克之化合物R5油狀產 物（88%)。咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.49 (d，/二 8·3 Hz, 2 Η)，6·89 (t，7·9 Ηζ，1 Η)，3·11 (td，> 12·4, 5·1 Ηζ，1 Η)， 2·99 (td，/= 12.3, 4·9 Ηζ，1 Η)，2·83 (m，1 Η)，1·89 (brs，2 Η)， 1·78 1·68 (m，1 Η)，1·62 - 1·52 (m，2 Η)，1·49 1·38 (m，1 Η)，〇·99 (t，7·4 Ηζ，3 Η);質譜（ES) m/z : 322 (Μ+Η+)·
or R8 Ν-[3_(2,6-二漠-苯基)-1-乙基-丙基]-2-确基-苯磺胺 以R4置換掉Ρ4，並依照製備Ρ5的方式進行反應可 得到化合物R6(92%)··1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ8·18-8·15 (m，1 Η)，7·88 - 7·85 (m，1 Η)，7·77 - 7.69 (m，2 Η)，7·45 (d，J = 8.0 Ηζ，2 Η)，6·88 (t，> 8·0 Ηζ，1 Η)，5·25 (d，8·4 Ηζ，1 η)，3·55 (m，1 Η)，3·00 -2·80 (m，2 Η)，1·82 - 1·48 (m, 4 Η)，〇·91 (t，7·4 Ηζ，3 Η);質譜（ES) m/z : 507 (Μ+Η+)·
N〇2 R7 5-';臭-2-乙基-1 -(2-硝基-苯石黃縫基)_ι，2,3,4-四氫-噎琳 176 200811109 以R6置換掉Ρ5,並依照製備Ρ6的方式進行反應可 得到化合物 R7 (定量）：b NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·73 -7·62 (m，2 Η)，7·59 - 7·42 (m，4 Η)，7·12 (t，8·1 Ηζ，1 Η)， 4·39 (m，1 Η)，2·72 - 2·60 (m，1 Η)，2·27 (dt，J二 17·2, 6·1 Ηζ， 1 Η)，2·00- L86(m，1 Η)，1·69 - 1.38 (m，3H)，0.96(t，J=7.4 Ηζ，3 Η);質譜（ES) m/z : 427 (Μ+2)·
ίο 、 ^ 5->臭-2-乙基-1，2,3,4-四氮-啥琳 以R7置換掉P6,並依照製備P7的方式進行反應可 得到化合物 R8(94%): 6·29 (m，2 Η)，6·43 (d，J二 7·6 Ηζ，1 Η)，3·18 - 3·09 (m，1 Η)， 15 2·91 - 2.83 (m，1 Η)，2.72 - 2·61 (m，1 Η)，2·06 一 1·98 (m，1 Η)，1 ·65 - 1 ·49 (m，4 Η)，0·99 (t，J二 7·5 Ηζ，3 Η);質譜（ES) m/z ： 240 (Μ).
Η R9 2-乙基-5-(3-三氣甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四氫-啥琳 177 200811109 以R8置換掉P7，並依照製備P8的方式進行反應可 得到化合物 R9 (96%):咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.38 Ct， J= 7.8 Hz9 1 H)? 7.28 - 7.13 (m5 3 H)? 7.02 (t? J- 7.7 Hz, 1 H), 6·53 (dd，7·8, 2·0 Hz，2 H)，4·00 (brs，1 H)，2·72 - 2.49 (m, 5 2 H)，1·98 - 1·87 (m，1 H)，1·60 - 1·43 (m，3 H)，0·99 (t，J 二 7·5 Hz，3 H);質譜（ES) m/z : 322 (M+H+)· ότι. 10
OH 化合物35 較高的Rf化合物 15 3-[2-乙基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-喹啉-1- 基]三氟-丙-2-醇 以R9置換掉18,並依照製備化合物17及18的方 式進行反應可得到化合物35及36。化合物35的光譜數 據如下：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·41 (t，7·6 Ηζ，1 Ή)，7·28 - 7·21 (m，4 Η)，6·73 (d，8·0 Ηζ，1 Η)，6·63 (d，J = 7·4 Hz, 1 Η)，6·61 (d，7·5 Ηζ，1 Η)，4·31 (m，1 Η)，3·70 (dd，J = ι5 3, 6 4 Ηζ，ι η)，3·62 (dd，J 二 15.3, 5·7 Ηζ，1 Η), 317 (m，1 Η)，2·68 - 2·39 (m，2 Η)，1·92 - 1·85 (m，1 Η), 1·79 • L68 (m，2 Η)，1·59 - 1·42 (m，1 Η)，0·91 (t，7·4 Ηζ，3 Ή);質譜（ES) m/z : 434 (Μ+Η+)· 178 200811109 實例36
5 F3C\/J i
OH 化合物36(較低的Rf化合物） 3·[2-乙基-5-(3-三氟曱氧基-苯基)-3,4_二氫-2//-啥琳-1-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇 10 化合物36的光譜數據如下：4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42 (t，7·9 Hz，1 Η)，7·25 - 7·13 (m，4 H)，6.70 (d，8·1 Hz，1 H)，6.66 (d，J 二 7.5 Hz，1 H)，4·40 - 4·32 (m， 1 H)，3·84 (dd，15·0, 2.3 Hz，1 H)，3.45 - 3.33 (m，2 H)， 15 2.71 - 2·41 (m，3 H)，1·91 · 1·81 (m，2 H)，1.72 - 1·61 (m，1 H)，1 ·55 _ 1 ·42 (m，1 H)，0·93 (t，J = 7·5 Hz，3 H);質譜（ES) m/z ： 434 (M+H+). 實例37
OH 化合物37(較高的Rf化合物） 25 3-[2-環己基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//·喹琳-1- 基H，l，l-三氟-丙-2-醇 179 200811109
圖S 5
1. MsCi,TEA,DCM 2. NaN3, DMF 3. PPh3, H2〇,THF 4. NsCI,TEA, DCM
10 15
化合物37 (36%) 化合物38 (36%) 較高的Rf化合物 較低的Rf化合物
1-環己基-3-(2,6-二>臭-苯基)-丙-1-醇 180 20 200811109 以環己基氣化鎂置換掉乙基溴化鎂，並依照製備R3 的方式進行反應可得到化合物S1 (55%): 4 NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ 7.50 (d,J= 8.0 Hz, 2 Η), 6.90 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.53 - 3.44 (m, 1 H), 3.21 (td, J = i2.〇, 5.2 Hz, 1 Ηχ 2.99 (td, / = 12.0, 5.2 Hz, 1 H), 1.91 - l.6l (m, 7 Η), I.47 . 1.34 (m，1 H)，1·30 - 〇·99 (m，5 h).
N-[ 1 -環己基-3 -(2,6-二溴-苯基)-丙基]-2-硝基_苯續胺 以S1置換掉A6,並依照製備A7的方式進行反應可 15 得到疊氮化物中間體。 將上述中間體（0.809毫莫耳）溶解於四氮吱喃溶液 (4.3毫升）巾，之後加入三苯基膦（〇 32克，121毫莫 耳）及水（0.32 t升）。在室溫下攪拌2〇小時後，於抓 猜4 +時，冑此混合物冷卻並濃縮，利用管柱層析法進 20 #純化可得364毫克之胺類乾淨油狀產物，其包含少許未 知雜質。 以上述疊氮化物中間體置換掉A8，並依照製備A9 的方式進行反應可得到化合物S2 (57%): lH NMR (細 MHz，CDC13) δ 8.16 (dd, 6.8, U Hz, i H)，7 86 ⑽，J = 181 200811109 6·7, 1·9 Hz，1 Η)，7·79 - 7.68 (m，2 Η)，7·43 (d，8·1 Hz，2 H)，6.87(t,/=7.6Hz，lH)，5.27(d，J=9.2Hz，lH)，3.55-3·45 (m，1 H)，2·92 - 2·70 (m，2 H)，1·80 - 1.45 (m，8 H)，1·21 -0·92 (m，4 Η);質譜（ES) m/z : 561 (M+H+)·
no2 S3 5-溴_2·環己基-1-0硝基-苯續醯基)-l，2,3,4-四氫·啥啉 以S2置換掉R6,並依照製備R7的方式進行反應可 知到化合物83(99%):1^^]^1尺（300]\/[1^，€〇(^13)5 7.79- 7·71 (m，1 H)，7.69 - 7.61 (m，1 H)，7.55 - 7·41 (m，4 Η)，7·14 (t，8·1 Hz，1 H)，4·19 - 4·09 (m，1 H)，2·69 _ 2·53 (m，1 H)， 2.25 - 2.12 (m，1 H)，1.92 1.58 (m，8 H)，1.41 - 0.95 (m，5 H);質譜（ES)m/z : 481 (M+2). ’
5-溴-2-環己基-；ι，2,3,4-四氫-啥啉 以S3置換掉R7， 並依照製備R8的方式進行反應可 182 200811109 得到化合物S4(93%):1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ6·89 6·78 (m，2 Η)，6·49 - 6.40 (m，1 Η)，3·02 - 2·95 (m，1 Η)，2·97 (dt，9.2, 3·0 Hz，1 H)，2·78 - 2·57 (m，1 H)，2·00 - 1·90 (m， 1 H)，1·88 - 1·62 (m，6 H)，1·48 - 0·93 (m，6 H);質譜（ES) 5 m/z ： 296 (M+2).
2-環己基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四氫-喧啉 15 以S4置換掉R8,並依照製備R9的方式進行反應可 得到化合物 S5 (89%)·· 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.40 (t， / = 7·9 Hz，1 H)，7·38 - 7·15 (m，3 H)，7·03 (t，J = 7·6 Hz，1 H)，6.57(m，2H)，3.09(m，lH)，2.19-2.50(m，2H)，1.91-〇·99 (m，13 H);質譜（ES) m/z : 376 (M+H+)·
OH 化合物37 較高的Rf化合物 3-[2-環己基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-喹啉小 基]三氣-丙-2-酵 20 183 25 200811109 以S5置換掉18,並依照製備化合物17及18的方 式進行反應可得到化合物37及38。化合物37的光譜數 據如下：NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·42 (t，/ = 7·8 Hz，1 Η)，7·25 _ 7·13 (m，4 Η)，6·89 - 6·80 (m，1 Η)，6·67 (d，7·5 Ηζ，1 Η)，4·39 - 4·29 (m，1 Η)，3·96 (d，15·1 Hz, 1 Η)， 3·39 (dd，h 15·1，1〇·4 Ηζ，1 Η)，3·13 - 3·06 (m，1 Η)，2·70 -2 55 (m，1 Η)，2·46 - 2·35 (m，1 Η)，2·08 - 1·96 (m，1 Η)，1·91 -148 (m，7 Η)，1·24 - 0·84 (m，5 Η);質譜（ES) m/z : 488 (Μ+Η+).
ΟΗ 實例38 化合物38(較低的Rf化合物） 3-[2-環己基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-27/-喹啉-1-基]-1，1，1-三氟-丙-2·醇 15 20 化合物38的光譜數據如下：NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.43 7.8 Hz? 1 H), 7.24 - 7.16 (m5 4 H)? 6.99 - 6.89 (m，1 H)，6.69 (d，7·3 Hz，1 H)，4.35 - 4.25 (m，1 H)， 3.88 (dd，14.8, 5.5 Hz，1 H)，3.53 (dd，J二 15.1，6.1 Hz，1 25 H)，3·09 - 3.00 (m，1 H)，2.69 - 2.55 (m，1 H)，2·48 - 2·35 (m， 1 H)，2·00 - 1·90 (m，1 H)，1·81 - 1·48 (m，8 H)，1·29 - 0·83 184 200811109 (m，5 H);質譜（ES) m/z : 488 (M+H+)· 實例39
5 化合物39 2-乙基-H3-三氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四氫-喧琳 10 圖τ .ocf3 15
BrZ、〇 ,ocf3
NaH, DCE 29%
I
,OCR 化合物39 .OCF, 20 3
,0CF 化合物39 2-乙基-H3-三氟甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四氫-啥琳 185 200811109 將化合物R9 (25.7毫克；0.0799亳莫耳），孓三說 甲氧基·苯基溴（30.6毫克；0·12毫莫耳）及2,6-二叔丁 基冰甲基二胺吡啶（32·9毫克；〇16〇毫莫耳）之混合物 溶解於四氫呋喃溶液（4.3毫升）中，並加入過量的氫化鈉 (〜60毫克）。先於50°C攪拌2天，之後在7(TC攪拌7小 時’將此混合物冷卻後以水進行終止反應的步驟，並以乙 酸乙酯進行萃取。合併有機層以無水琉酸鈉乾燥、濃縮後 進行管柱層析後可得化合物39: bNMRGOOMHz，CDC13) δ 7·45 - 7·07 (m，8 Η)，7·00 (t，7·9 Hz，1 Η)，6·53 (d，/ = 7·4 Hz，1 H)，6·40 (d，/二 8·3 Hz，1 H)，4·63 (d，17·5 Hz，1 H)，《54 (d，7·5 Hz, 1 H)，3·31 - 3.22 (m，1 H)，2.79 - 2·62 (m，1 H)，2.52 (dt，/= 16·6, 4·2 Hz，1 H)，2·00 - 1.48 (m，4 H)， 0.89 (t，7·5 Hz，3 H);質譜（ES) m/z : 496 (M+H+)· 15 實例40
OH
〇cf3 20 化合物40 (較高的Rf化合物） (ai?，2i?)-5-(3-氯苯基)_3,4·二氫·α-甲基-2-[(3-三氟甲氧基)-苯 基]-1(2切-啥啉乙醇 186 25 200811109 5 10
Br
h3c、 t> N， Η P7 ,OCF, ,ΧΙ
Br3ln? DCE
Pd(PPh3)4/2M K.2CO3 二噁烧/回流
U1t 59% h3c、/J 产 ,ogf3
化合物41 (9%) 較低的Rf化合物 6h 化合物40 (11%) 較高的Rf化合物
U1 5-(3-氣-苯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，2,3,4-四氫-喹啉 將3_三氟甲氧基_苯硼酸以3-氯-苯硼酸置換後依照製 備P8的方法進行反應即可得到化合物uipgytO^HNMR 20 (300 MHz, CDCI3) δ 7.33 - 7.20 (m9 5 H)5 7.18 (s5 1 H)9 7.13 - 7.10(m，1 H)，7.07(d，J=7.9Hz，1 Η)，7·01 (t，J=7.8Hz，1 H)，6.53 (d，《/ = 7·7 Hz，2 H)，4.43 (dd，J = 8·8, 3·4 Hz，1 H)， 4.12 (brs，1 H)，2.72 - 2.62 (m，1 H)，2·45 (dt，J 二 16·6, 5·0 Hz, 187 200811109 1 Η)，2·03 - 1·95 (m，1 Η)，1·86 _ 1·75 (m，1 Η);質譜（ES) m/z ： 404 (M+H+).
5h 化合物40 較高的Rf化合物 (狀，2i?)-5-(3·氯苯基Η，4-二氫-α-曱基-2-[(3-三氟曱氧基)苯 基]-1 (If/)-喧琳乙醇 5 10 將化合物U1 (41·8亳克；0·103毫莫耳）溶解於二 氯乙烷溶液（4.3毫升）中，並加入InBr3 (55毫克；〇155 15 毫莫耳）。將反應混合物攪拌3小時後倒入乙酸乙酯中。 將有機層依序以碳酸氳鈉、水溶液及飽和食鹽水進行清 洗，並以無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，利用HpLC純化可: 化合物40及41。化合物4〇的光譜數據如下：1r (400 MHz，CDCl3) δ 7·34 (t，a 7 9 Hz，i H)，7 29 7 23 (m 20 4 H)，7.21 - 7·09 (m，3 H)，7·〇1 (s，i H)，6 % (山 > 8 3 Hz，; H)，6·61 (d，/ : 7.5 Hz，1 h)，4 85 (t，j = 4 2 Hz, i H)，4 24 (m，1 H)，3.57(dd，15·1，2·4Ηζ，1 H)，2.96(dd，15·1， 9.8 Hz9 1 H)5 2.49 - 2.29 2 H)? 2.21 - 2.11 (m9 1 H)? 2.04 - 1 ·88 (m，2 H)，1 ·20 (d，J = 6 3 Hz，3 H);質譜（ES) m/z : 462 (M+H+)· 188 25 200811109 5 實例41
OH 化合物41(較低的Rf化合物） (必i?，2i?)-5-(3-氣苯基)-3,4-二氩-泛-甲基-2-[(3-三氟甲 氧基)-苯基]-1(27/)-喹啉乙醇
15 化合物41的光譜數據如下：4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7·35 (t，/= 7·9 Hz，1 Η)，7·29 7·23 (m，4 Η), 7.18 (t，8·0 Ηζ，1 Η)，7·12 (m，2 Η)，7·02 (s，1 Η)，6·94 (d，J = 8·3 Ηζ，1 Η)，6·61 (d，J = 7·5 Ηζ，1 Η)，4·69 (t，J 二 4·0 Ηζ，1 Η)，4·22 (m，1 Η)，3·62 (dd，15·0, 7·5 Ηζ，1 Η)，3·05 (dd，/ =15·1，5·3 Ηζ，1 Η)，2·45 - 2·29 (m，2 Η)，2·19 - 2·08 (m，1 Η)，2·01 - 1.91 (m，1 Η)，1·71 (brs，1 Η)，1·25 (d，/= 6·1 Ηζ，3 Η);質譜（ES) m/z : 462 (Μ+Η+)· 實例42
ocf2cf2h OH 20 化合物42(較高的Rf化合物） 3-[2-[3-(U，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]小(3,3,3_三氟姆基，細 189 25 200811109 圖V,Ά/0Η HO、 5
Br
.BC0H)2 10
OCF2CF2H —-—-- PdiPPh^/m K2co3 二噁烧/回流 ocf2cf2h 0.25 eq Yb(OTf)3
TBSOTf 2,6-Lutidine ~-------------------------- DCM :人、N 〜，、z〇CF2CF2H H ![ J V1.85%
、'OTBS DCE 5 叫 F3C、 f3c、
、NT
OH
、、、/ >、/OCF2CF2H V3; 66%
,OH
.OH
1) TBAP/THF
2} HPLC
、N，j、Y、，〇CF?CF2H 15 f3c、 f3c. N !
,OCF2CF2H
OH
OH 化合物42 (19%) 較高的Rf化合物 化合物43 (30%) 較低的Rf化合物
.OH Η V1 夕
,OCF2CF2H 3-{2-[3-(1，1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，2,3,4-四氫-喧啉-5-基}-酚 190 20 200811109
將3-二氟甲氧基-苯删酸以3-輕基-苯蝴酸置換後 製備A12的方法進行反應即可得到化合物VI (85%)· 一 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·41- 7.21 (m，4 Η)，7·13 (山 J 7·9 Hz, 1 H)，7·07 (t，/ 二 7.7 Hz，1 H)，6.87 (d，/二 7·6 HZ， 5 H)，6.80 - 6·77 (m，2 H)，6.63 - 6.57 (m，2 H)，5.89 ⑼ 53·1，2·8 Hz，1 H)，4·91 (brs，1 H)，4.49 (dd，J二 8.8, 3』’ 〇 H)，4·18 (brs，1 H)，2·79 - 2.71 (m，1 H)，2·56 (dt，戶 l6·7，· Hz，1 H)，2.09 - 2.00 (m，1 H)，1·92- 1.91 (m，1 H);質譜（E m/z : 418 (M+H+). 10
15 20 5-[3-(第三丁基-二甲基-石夕烷氧基)-苯基]-2_[3-(l，l，2,2-四 氟-乙氧基)-苯基]-1，2,3,4·四氫-喧啉 於常溫下將溶解於1毫升的無水二氯甲烷之化合物 VI (37毫克；0.0886毫莫耳）在攪拌下先加入2’6_’ · 基吡啶（20微升；2當量）之後加入TBSOTf(24.4微升’ L2當量）。反應2小時後將反應瓶倒入乙酸乙酯’旅依序 以飽和碳酸氫鈉水溶液、清水以及飽和食鹽水進行清洗 有機層以無水硫酸鎂乾燥、濃縮後進行管柱層析後，以5% 乙酸乙酯/正己烷溶液進行沖提後得39毫克之化合物V2 (83%) : if! NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.19 - 7.10 (m，2 H)， 191 25 200811109 7·09 - 7·00 (m，2 Η)，6·94 (d，/= 7·8 Hz，1 Η)，6·88 (t，7·7 Hz，1 H)，6·70 (d，7·5 Hz，1 H)，6·60 (m，2 H)，6·42 (d，/ = 7·4 Hz，1 H)，6·38 (d，8·0 Hz，1 H)，5·69 (bt，53.0 Hz， 1 H)，4.29 (d，6·7 Hz，1 H)，3.96 (s，1 H)，2.61 - 2·52 (m，1 5 H)，2.42 - 2.33 (m，1 H)，1·90 - 1·81 (m，1 H)，1·73 -1.61 (m， 1 H)，0·78 (s，9 H)，〇·〇〇 (s，6 H);質譜（ES) m/z : 532 (M+H+)·
3-{5-[3-(第三丁基-二甲基-石夕烧氧基)-苯基]-2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-3,4·-二氫-2//-啥琳-1-基}-1，1，1-三氣-丙-2-醇 15 以V2置換掉A12，並依照製備化合物1的方式進行 反應可得到不可分離的混合物V3 :質譜（ES) m/z : 644 (M+H+)·
化合物42 較高的Rf化合物 25 3-[2-[3-(U，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-l-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)- 1，2,3,4-四氫-喹啉-5-基]-酚 192 200811109 5 10 15 於氮氣常溫下將溶解於500微升的無水四氫呋喃之 化合物V3 (28毫克；0.0435毫莫耳）在攪拌下先加入 TBAF(52微升；1·2當量）。之後TLC可指出還有沒有反 應起始物，將反應混合物倒入乙酸乙醋中，並依序以0·5Ν 鹽酸、清水、飽和破酸氫納水溶液、以及飽和食鹽水進行 清洗。有機層以無水硫酸鎂乾燥、濃縮，利用HPLC純化 可得4.4毫克（19%)之化合物42及7.0毫克（30%)之化合 物 43。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·34 (t，J = 7·9 Ηζ，1 Η)， 7·25 - 7·18 (m，2 Η)，7·15 - 7·09 (m，2 Η)，7·03 (s，1 Η), 6.83 (d9 J ^ ^1 Η), 6.77 (dd? ,/ = 8.1? 1.9 Ηζ5 1 Η), 6.74 -6·67 (m，3 Η)，5·85 (ft，/二 53·1，2·8 Ηζ，1 Η)，4·88 (t，4.4 Ηζ，1 Η)，4·68 (brs，1 Η)，4·43 (m, 1 Η)，3·90 (d，15·9 Hz, 1 Η)，3·30 (dd，/= 15.6, 9·7 Ηζ，1 Η)，2·51 (dt，16·3, 4·3 Ηζ,ΐΗ)，2·44_2·33(ηι，2Η)，2·19-2·08(ιη，1Η)，1·99- i 91 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 530 (Μ+Η+)· 實例42 20
-OH
/OCF2CF2H 化合物43 較低的Rf化合物 3-[2-[3-(l,l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]小(3,3,3-三氟-2-經基-丙基)_ 1，2,3,4-四氫-喹啉-5-基]-酚 193 25 200811109 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7·24 - 7·19 (m，2 H)，7·14 - 7·08 (m，2 H)，7·02 (s，1 H)，6·87 (d? J= 8.2 Hz? 1 H), 6.82 (d? 7.7 Hz, 1 H), 6.78 (d? 8.1 5
Hz，1 H)，6·72 - 6·68 (m，2 H)，5.89 (tt，/二 53·1，2.8 Hz，1 H)， 4·67 (brs，1 H)，4·60 (t，4·2 Hz，1 H)，4·34 (m，1 H)，3.79 (dd，15·7, 6·6 Hz，1 H)，3·51 (dd，15·6, 5·4 Hz，1 H)， 2.52 - 2.33 (m5 2 H)5 2.25 (d? /- 4.9 Hz, 1 H), 2.16 - 2.04 (m5 1 H)，1.99 - 1.91 (m，1 H);質譜（ES) m/z : 530 (M+H+)· 實例44
化合物44 H3-(第三丁基·二甲基-石夕烷氧基)-苯基]-2,5_雙(3-三 氟甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉 10 15 20
圖W
TBSO(CH2)2CHO NaBH(OAc}3 DCE/TFA
OCF； TBSO" Cmpd44, 17% 194 25 200811109 將化〇物=8 ( 54毫克；0.119毫莫耳）及TBS〇 (CH)2CHO(67②克；〇.357毫莫耳）溶解於二氣曱烧（】毫 升）中’將此溶液加入三乙氧基爛氫化 毫莫耳）及三氟醋酸（議9毫升；G.119毫莫耳）。將反 應混合物„半3㈣後加入乙酸乙酯，溶液依序 以1N鹽g文、清水、飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水 進行清洗。接著以無水硫酸鎂乾燥、濃縮可得13毫克之化 合物 44 (17%): NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·33 - 7·25 (m， 2 Η)，7·22 - 7·16 (m，3 Η)，7·15 - 7·05 (m，4 Η)，6·89 (d，J = 5.6 Ηζ，1 Η)，6·45 (dd，7·65, 2·2 Ηζ，1 Η)，4·35 (brs，1 Η)， 3·69 - 3·62 (m，1 Η)，3·20 - 3·07 (m，2Η)，2·83 - 2·77 (m 2Η)， 2·46 - 2·26 (m，2 Η)，2·04 - 1·83 (m，4Η)，0·84 (s，9Η)，〇·〇1 (s， 6 Η)，1·02 - 〇·82 (s，6 Η)· 實例45
化合物45 (較高的Rf化合物） H2,5-雙(3-三氟甲氧基·苯基>3,4-二氫--喹琳+ 基]-3-甲基-丁-2-醇 195 200811109 5
圖X
化合物45 (16%) 化合物46 (26%) 較高的Rf化合物 較低的Rf化合物 10 15 將2-二氟甲基-環氧乙烧以2-異丙基-環氧乙烧置換 後，並依照製備化合物31及32的方式進行反應可得到 化合物45(16%)及46(26%)。化合物45的光譜數據如 TJHNMRGOOMHz.CDClOaTJQ-TJUmJH)，？』〕-7·09 (m，6 Η)，7·02 (s，1 H)，6.73 (d，8·2 Hz，1 Η)，6·61 (d， «/ = 7·4 Hz，1 H)，4.87 (brs，1 H)，3·82 (t，J 二 7·9 Hz，1 H)， 3.68 (d，15.0 Hz，1 H)，2·98 (dd，15.1，10.2 Hz，1 H)， 2.49 - 2.29 (m，2 H)，2.21 · 2.10 (m，1 H)，2.00 - 1.85 (m，2 H)，1.78 - 1.68 (m，1 H)，1.02 - 0.82 (m，6 H);質譜（ES) m/z : 540 (M+H+)· 實例46
20 化合物46(較低的Rf化合物） 1-[2,5·雙(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-喹啉小基]-3-曱基-丁-2-醇 196 25 200811109 5 化合物46的光譜數據如下·· 4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.36 (t，7·9 Hz，2 Η)，7·22 - 7.10 (m，6 Η)，7·03 (s，1 H)，6·98 (d，8.3 Hz，1 H)，6·62 (d，/= 7.0 Hz，1 H)， 4.65 (t，= 4.0 Hz，1 H)，3.81 - 3.77 (m，1 H)，3.60 (dd，J = 14·9, 8.6 Hz，1 H)，3.17 (dd，15.0, 4·1 Hz，1 Η)，2·45 - 2·31 (m，2H),2.19-2.06(m，lH)，1.99-1.91(m，lH)，1.80-1·70 (m，2 H)，1.00 - 0.92 (m，6 H);質譜（ES) m/z : 540 (M+H+)· 實例47
l-[2,5-雙(3-三氟甲氧基-苯基)·3,4-二氫-2//-喹啉小基]-3-氣-丙-2-醇 10 15
Z 20
化合物47 (20%) 化合物48 (34%) 較高的Rf化合物 較低的Rf化合物 197 25 200811109 將2-三氟曱基-環氧乙烷以2-氣甲基-環氧乙烷置換 後，並依照製備化合物31及32的方式進行反應可得到 化合物47 (20%)及48(34%)。化合物47的光譜數據如 下：咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·40 · 7.22 (m，2 H)，7.24 -5 7·10 (m，6 Η)，7·04 (s，1 Η)，6·77 (d，8·3 Ηζ，1 Η)，6·64 (d， /= 7·4 Ηζ，1 Η)，4.87 (t，Χ2 Ηζ，1 Η)，4·27 (m，1 Η)，3·76 (dd，J 二 15·3, 3·0 Ηζ，1 Η)，3·61 (dd，/ 二 11·2, 4·6 Ηζ，1 Η)， 3.51 (dd,J= 16.4? 6.4 Hz, 1 Η)9 3.15 (άά, J = 15.3, 8.8 Hz, 1 Η)，2·45 (dt，/= 16.3, 4·2 Ηζ，1 Η)，2·39 - 2·29 (m，2 Η)，2·19 10 - 2·09 (m，1 Η)，1·99 - 1·90 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 540 (Μ+Η+). 實例48
OH 化合物48(較低的Rf化合物） l-[2,5-雙(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-喹啉-1-基]-3-氣丙-2-醇 20 化合物48的光譜數據如下：4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·45 - 7·22 (m，2 H)，7.24 - 7.10 (m，6 Η)，7·01 (s，1 Η), 6·90 (d，J = 8·2 Ηζ，1 Η)，6·65 (d，/ = 7·4 Ηζ，1 Η)，4·68 (m，1 Η)，4·29 (m，1 Η)，3·85 - 3·65 (m，3 Η)，3·22 (dd，/ = 25 15·1，7·9 Ηζ，1 Η)，2.50 - 2·31 (m，2 Η)，2·23 - 2·09 (m,2 Η)， 198 200811109 1·96 (m, 1 Η);質譜（ES) m/z : 546 (Μ+Η+)· 實例49
OH 化合物49(較高的Rf化合物） 10 l-[2,5-雙(3-三氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//«喹啉-1-基]-3-敗-丙-2-醇
圖AA 3 F C ο ,ο ,ocf3 MCFq 5
NH P
Yb{S03CF3)3 ^〇CF3 dce
OH
OH 化合物49 (12%) 較高的Rf化合物 化合物50 (6%) 較低的Rf化合物 20 將2-氟甲基-環氧乙烷置換掉2-三氟甲基-環氧乙烷， 並依照製備化合物31及32的方式進行反應可得到化合 物49(12%)及50(6%)。化合物49的光譜數據如下·· 4 NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.40 - 7.32 (m5 2 Η), 7.23 - 7.10 (m，6 Η)，7·03 (s，1 Η)，6·77 (d，8·3 Ηζ，1 Η)，6·64 (d，J 二 6·9 Hz, 1 Η)，4·84 (t，4·0 Ηζ，1 Η)，4·57 - 4·28 (m，3 Η)， 199 25 200811109 3·70 (dd，/= 15.3, 3·3 Hz，1 Η)，3·17 (dd，15·3, 2·8 Hz，1 Η)，2·45 (dt，16·4, 4·2 Ηζ，1 Η)，2·40 - 2·30 (m，1 Η)，2·20 -2·09 (m，2 Η)，2·00 - 1·91 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 530 (Μ+Η+)· 5 實例50
10 化合物50(較低的Rf化合物） 1-[2,5-雙(3_三氟甲氧基-苯基)_3,4-二氫-2/ί-喹琳-1-基]各氟-丙-2-醇 化合物50的光譜數據如下·· iH NMR (400 ΜΗζ， 15 CDC13) δ 7·40 - 7·32 (m，2 Η)，7·26 - 7·09 (m，6 Η)，7·01 (s，1 Η)? 6.89 (d,J= 8.3 Hz, 1 Η), 6.64 (d, J = 7.4 Hz, 1 Η), 4.66 -4·41 (m，3 Η)，4·22 (d，21·4 Ηζ，1 Η)，3·75 - 3·69 (m, 1 Η)， 3.22 (dd,J= 15.1, 8.1 Ηζ5 1 Η)5 2.48 - 2.29 (m5 2 Η), 2.19 -1·91 (m，3 Η);質譜（ES) m/z : 530 (Μ+Η+).
OH 化合物51 (喊2/?)-3,4-二氫-α-(甲氧基甲基)-2,5-雙[3-(三氟甲氧基苯基]_ 1(2办啥啉乙醇 20 200 25 200811109 5
圖BB
h3c〇"
.0CF3 10 15 y 6h 八 < 一灰 化合物52 將⑻-⑴-甘油甲細置換掉2_甲基_環氧乙烧，並依 照製備化合物40 A 41 @方式進行反應可得到化合物 51及52。化合物51的光譜數據如下：ihnmr(3〇〇MHz， CDCI3) δ 7.40 - 7.30 (m, 2 Η), 7.23 - 7.09 (m, 6 Η), 7.03 (s, 1 Η)，6·78 (d，J 二 8·2 Ηζ，1 Η)，6·60 (d，7·2 Ηζ，1 Η)，4·88 (t， 3·9 Ηζ，1 Η)，4·20 (m，1 Η)，3·66 (dd，15.2, 3·4 Ηζ，1 Η)，3·44 (dd，19·5, 4·0 Ηζ，1 Η)，3·37 - 3·31 (m，4 Η)，3·11 (dd，J 二 15·4, 8·6 Ηζ，1 Η)，2·50 - 2·25 (m，3 Η)，2·20 _ 2·07 (m，1 Η)，2·00 - 1·90 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 542 (Μ+Η+)· 實例52 ,0CF, 20 丫'1
OCF 3 H3CO〆
OH 化合物52 (紙2i?)-3,4-二氫音(甲氧基甲基)-2,5-雙[3-(三氟曱氧基)-苯基]-1(2//)-啥啉乙醇 201 25 200811109 化合物52的光譜數據如下：iH NMR (300 MHz， CDC13) δ 7·49 - 7·30 (m，2 Η)，7·25 - 7.08 (m，6 H)，7.01 (s，1 Η)，6·92 (d，J二 8·2 Ηζ，1 Η)，6·61 (d，/二 7·3 Ηζ，1 Η)，4·62 (t， 3.8 Ηζ，1 Η), 4·12 (m，1 Η)，3·67 (dd，/ 二 15.0, 5·6 Ηζ，1 5 Η)? 3.55 - 3.40 (m5 5 Η), 3.18 (dd, 15.1? 7.9 Hz, 1 Η), 2.48 -2·20 (m，3 Η)，2·19 - 2·03 (m，1 Η)，2·01 - 1·91 (m，1 Η);質 譜（ES) m/z : 542 (Μ+Η+). 10 ^^ocf3 20 實例53
化合物53 (成2i?)-3,4-二氫-α-甲基-2,5·雙[3-(三I甲氧基)苯基]-1(2//)-啥啉乙醇
P8 圖CC r、r..OCF3
八 ocf3 U 1. δΗ化合物54 GH化合物53 將(1〇-(+)_環氧丙烷置換掉2-曱基-環氧乙烷，並依照 202 200811109 製備化合物40及41的方式進行反應可得到化合物53 及54。化合物53的光譜數據如下：1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 7·40 - 7·31 (m，2 Η)，7·22 - 7·09 (m，6 Η)，7·02 (s，1 Η), 6.75 (d, J= 8.3 Hz, 1 Η), 6.62 (d5 J = 7.5 Hz, 1 H), 4.85 (t? 5 4·0 Hz，1 H)，4·25 (m，1 H)，3·57 (dd，15·1，2·4 Hz，1 H)，2·97 (dd，/= 15·2, 9·8 Hz，1 H)，2·49 - 2·40 (m，1 H)，2.39 - 2·29 (m，1 H)，2.22 - 2.11 (m，1 H)，2.00 - 1.88 (m，2 H)， 1.20(d，J=6.3Hz，3H);質譜（ES)m/z:512(M+H+)· 10 實例54
化合物54 (减2及)-3，4-二氫音甲基-2,5-雙[3-(三l甲氧基)_苯基]π查淋乙醇 化合物54的光譜數據如下··巾NMR (400 MHz, 20 CDC13) δ 7·39 - 7·33 (m，2 Η)，7·24 - 7·10 (m，6 Η)，7·02 (s，1 Η)，6·96 (d，8·3 Ηζ，1 Η)，6·62 (d，/= 7·5 Ηζ，1 Η)，4·69 (t， J = 3·9 Ηζ，1 Η)，4·21 (m，1 Η)，3·62 (dd，J 二 15·0, 7.5 Ηζ，1 Η)，3·05 (dd，15.0, 5.2 Ηζ，1 Η)，2.46 - 2·29 (m，2 Η)，2·19 -2.09 (m，1 Η)，2.00 - 1·92 (m，1 Η)，1·71 (brs，1 Η)，1.25 (d， 25 7 = 6.2 Ηζ，3 Η);質譜（ES) m/z : 512 (Μ+Η+). 203 200811109 5 實例55
δπ
、、/F 15 、 Η DD1 化合物55 (ctf?，2i?)-5-(3-氣苯基)-3,4-二鼠-βτ-甲基-2-[3-(二氣甲 氧基)-苯基]-1 (ZW)-喹啉乙醇
圖DD
Vb(OTf)3 ,OC¥^ DCE
…、IT 、、〉 0H .OOF,
OH /OCF3 化合物55 化合物56 20 .OCF3 、r
H DD1 5-(3-氟苯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-l，2,3,4-四氫-喹啉 204 200811109 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·40 - 7·30 (m，4 Η)，7·19 -6·99 (m，5 H)，6·65 - 6·59 (m，2 H)，4·51 (dd，/二 8.8, 3·4 Hz， 1 H)，4.19 (brs，1 H)，2·81 - 2.70 (m，1 H)，2·54 (dt，J 二 16.7, 4·9 Hz，1 H)，2·11 - 2·02 (m，1 H)，1·93 - 1·82 (m，1 H);質譜 (ES) m/z : 388 (M+H+)·
OH 化合物55 (o/?，2i?)-5-(3-象苯基)-3,4-二氫-α-甲基-2-[3-(三氟甲氧 基)-苯基]-1(2//)-啥啉乙醇 以DD1置換掉A12，（R)-(+)_環氧丙烷置換掉2_三氟 甲基-環氧乙烷，然後依照製備化合物1及2的方式進行 反應可得到化合物55及56。化合物55的光譜數據如 20 下：咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.39 - 7.29 (m，2 H)，7.22 -7·09 (m，3 H)，7·06 - 6·82 (m，4 H)，6·74 (d，8·3 Hz，1 H)， 6.62 (d，7.5 Hz，1 H)，4.84 (t，4·1 Hz，1 H)，4·24 (m，1 H)，3.56 (dd，《/— 15.1，2·4 Hz，1 H)，2·96 (dd，c/= 15·2, 9·8 Hz， 1 H)，2·51 - 2·28 (m，2 H)，2·22 _ 2·09 (m，1 H)，2·00 - 1.87 25 (m，2 H)，L2〇 (d，/ 二 6·3 Hz，3 H);質譜（ES) m/z : 446 (M+H+)· 205 200811109 實例56
5h 化合物56 (o/?，2i?)-5-(3-氟苯基)-3,4-二氫-α-曱基-2-[3-(三氟甲氧基)-苯基]-1(2//)-啥啉乙醇 1〇 化合物56的光譜數據如下：4 NMR (300 MHz， CDCl3)3 7.39 - 7.27 (m，2H)，7.22 - 7.09 (m，3H)，7.05-6.91 (m5 5 H)? 6.62 (d? J= 7.5 Hz5 1 H)? 4.69 (t5 J = 3.9 Hz5 1 H)，4·20 (m，1 H)，3·62 (dd，15·0, 7·5 Hz，1 H)，3·05 (dd，/ 15 = 15.0, 5.2 Hz，1 H)，2·48 - 2·28 (m，2 H)，2.19 - 2·05 (m，1 H)，2·01 · 1·90 (m，1 H)，1·71 (brs，1 H)，1·25 (山/= 6·1 Hz, 3 Η);質譜（ES) m/z : 446 (M+H+)· 實例57
OH 化合物57(較高的Rf化合物） 25 1，1，1-三氟-3-[5-(3-氟苯基)-2-(3-三氟曱氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-喹啉-1-基]-丙_2-醇 206 200811109
圖EE
化合物57 (32%) 化合物58 (23%) 較南的Rf化合物 較低的Rf化合物 10 15 以DD1置換掉A12，並依照製備化合物1及2的 方式進行反應可得到化合物57(32%)及58(23%)。化合物 57 的光譜數據如下：1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ7·39-7.19 (m, 3 H)，7·13 (d，/二7.7 Hz，2 Η), 7·06- 6·93 (m，4 H)， 6·71 (d，/=8.2Hz，1 H)，6.67(d，/二 7·5Ηζ，1 H)，4.90(t，/ =4·4 Hz，1 H)，4·48 - 4·40 (m，1 H)，3·91 (dd，h 15·5 Hz，1 H)，3·29 (dd，/二 15.6, 9·7 Hz，1 H)，2.48 (dt，J = 11.9, 4·4 Hz， 1 H)，2·41 - 2.31 (m，2 H)，2·19 - 2·09 (m，1 H)，2·00 -1·91 (m， 1 H);質譜（ES) m/z : 500 (M+H+)· 實例58
20 1 F3C\../
OH 化合物58(較低的Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-[5-(3-氟苯基)-2·(3-三氟甲氧基-苯基)·3,4_二氫·2//-喹啉小基]-丙念醇 207 25 200811109 化合物58的光譜數據如下：4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·39 - 7·20 (m，3 H)，7·12 (bt，/二 7·8 Hz，2 Η)，7·05 -6·93 (m，4 H)，6·88 (d，/= 8·2 Hz，1 H)，6·68 (d，7·5 Hz， 1 H)，4·61 (t，/= 4·2 Hz，1 H)，4·38 - 4·29 (m，1 H)，3·80 (dd， 5 J= 15.7, 6.5 Hz5 1 H)? 3.51 (dd5 15.6, 5.5 Hz, 1 H)? 2.49 - 2·30 (m，2 H)，2.23 (d，5·0 Hz，1 H)，2·17 - 2·06 (m，1 H)， 1·99 _ 1.90 (m，1 H);質譜（ES) m/z : 500 (M+H+)· 實例59
化合物59 (成2及二氫甲氧基苯基)-以-甲基_2-[3-(三氟甲氧 基)苯基]-1(2//)-喹啉乙醇 _ 10 15
圖FF 20
.OCH 3 h3c. ,OCH3 '¥ .och3
Βγ31π DCE OCF, ,ocf3 FF1 25 5η 化合物59,21%
X
J H3〇X/J OH 化合物60，20% ocf3 208 200811109
Y (ΓΎ一Ί \〆、、N/A\/、70CF3 , Η υ 3 FF1 5-(3-甲氧基-苯基)-2-(3-二氟甲氧基-苯基)-1，2,3,‘四氮-啥琳 將3-三氟曱氧基-苯硼酸以3-曱氧基-苯硼酸置換後依 照製備Ρ8的方法進行反應即可得到化合物FF1 :咕 10 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.50 - 7.21 (m? 4 Η), 7.13 (d5 J- 7·7 Hz，1 Η), 7·07 (t，/= 7·7 Hz，1 Η), 6·93 - 6·86 (m，3 H)， 6·64 (d，J二 7·5 Hz，1 H)，6·58 (d，8·0 Hz，1 H)，4·49 (dd，/ =8.8, 3.2 Hz，1 H)，4.17 (brs，1 H)，3·81 (s，3 H)，2.81 - 2·61 (m，1 H)，2·57 (dt，16·7, 5·0 Hz，1 H)，2.09 - 2·01 (m，1 H)， 15 1·92 - 1·80 (m，1 H);質譜（ES) m/z : 400 (M+H+).
0H 化合物59 (οΛ，27?)-3,4-二氫-5-(3-甲氧基苯基)音甲基-2-[3·(三氟甲氧基)苯基]-1(2//)-喹啉乙醇 209 25 200811109 將(RH+)-環氧丙烷置換掉2-甲基-環氧乙烷，並依照 製備化合物40及41的方式進行反應可得到化合物59 及60。化合物59的光譜數據如下：4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·33 (t，/= 7·9 Hz，1 Η)，7·28 - 7.23 (m，1 Η)，7·18 5 (t5 /= 7.9 Ηζ5 1 Η), 7.12 > 7.09 (m5 2 Η)? 7.02 (s? 1 Η)5 6.85 - 6·79 (m，3 Η)，6·73 (d，J 二 8·2 Ηζ，1 Η)，6·66 (d，7·5 Ηζ，1 Η)，4.83 (t，4.2 Ηζ，1 Η)，4·24 (m，1 Η)，3·78 (s，3 Η)，3·56 (dd，15.1，2·5 Ηζ，1 Η)，2·96 (dd，15·1，9·8 Ηζ，1 Η)， 2·52 - 2·45 (m，1 Η)，2·41 - 2·30 (m，1 Η)，2·21 -2·11 (m，1 Η)， 10 1·98 - 1·90 (m，2 Η)，1·19 (d，6·3 Ηζ，3 Η);質譜（ES) m/z : 458 (Μ+Η+)· 實例60
ΟΗ 化合物60 (賊2/?)_3,4·二氫·5·(3-甲氧基苯基曱基冬(三氟曱氧 基)苯基]-1(2//)-啥琳乙醇 化合物60的光譜數據如下：ιΗ NMR (400 ΜΗζ， CDC13) δ 7·34 (t，/= 7.9 Ηζ，1 Η)，7·27 - 7·23 (m，1 Η), 7·18 (t，7·9 Ηζ，1 Η)，7.13 - 7·09 (m，2 Η)，7·03 (s，1 Η)，6·93 (d, J = 8·2 Ηζ，1 Η)，6·88 - 6·79 (m，3 Η)，6·66 (d，J = 7·5 Ηζ， 1 Η)，4·68 (〇 4·0 Ηζ，1 Η)，4·21 (m，1 Η), 3·78 (s，3 Η)， 210 25 200811109 3·61 (dd，/ = 14·9, 7·6 Hz，1 H)，3.05 (dd，J = 15·0, 5·2 Hz，1 H)，2·49 - 2·30 (m，2 H)，2·18 - 2·07 (m，1 H)，1·99 - 1·90 (m， 1 H)，1·74 (d，2·9 Hz，1 H)，1·25 (d，6·2 Hz，3 Η);質 譜（ES) m/z : 458 (M+H+)· 5 實例61
化合物61 (α5；2Κ)-3,4-二氫-α-曱基_2_[3_(1，1，2,2-四氟乙氧基)-苯基]_ 5-[3-(三1甲氧基)苯基]-l(2ft〇-啥琳乙醇 10 15
Brain 〇cf2cf2h dce A12 _、·
化合物61 化合物62 將（S)七氧丙烷置換掉2 Μ ^ yv u 軋甲U衣虱乙烷，並依 知、1備化合物40及41的方式 .1 U A 飞進仃反應可得到化合物 及62。化合物61的光譜數據如下：lHNMR_馳， 25 200811109 CDC13) δ 7·09 - 7.31 (m，2 Η)，7·22 - 7·09 (m，6 Η)，7·01 (s，1 Η)，6·75 (t，8·2 Ηζ，1 Η)，6·62 (d，7·5 Ηζ，1 Η)，5·89 (tt， 53.1，2·9 Ηζ，1 Η)，4.84 (t，4·2 Ηζ，1 Η)，4·24 (m，1 Η)， 3·56 (dd，/= 15.1，2·4 Ηζ，1 Η)，2·98 (dd，15·2, 9·8 Ηζ，1 5 Η)，2·49 - 2·30 (m5 2 Η)，2·11 - 2·10 (m，1 Η)，2·00 - 1·92 (m， 1 Η)，1·88 (brs，1 Η)，1·20 (d，6·3 Ηζ，3 Η);質譜（ES) m/z : 544 (Μ+Η+). 實例62
化合物62 (紙2/?)-3,4-二氫-α-甲基-2-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)-苯基]-5-[3-(三氟曱氧基)苯基]-1 喹啉乙醇 10
化合物62的光譜數據如下：4 NMR (400 MHz， 20 CDC13) δ 7·37 - 7·32 (m，2 Η)，7·24 - 7·09 (m，6 Η)，7·02 (s，1 Η)，6·95 (d，= 8·3 Ηζ，1 Η)，6·62 (d，J = 7·5 Ηζ，1 Η)，5·89 (tt，/二 53.1，2·9 Ηζ，1 Η)，4·70 - 4·65 (m 1 Η)，4·24 - 4·18 (m， 1 Η)，3·62 (dd，J= 14.8, 7·5 Ηζ，1 Η)，3·06 (dd，15·0, 5·2 Ηζ，1Η)，2·43-2·31(ιη，2Η)，2·16-2·08(ιη，1Η)，1·99-1·95 (m，1Η)，1.72(brs，1Η)，1.25(d，/= 6·0 Ηζ，3Η );質譜 212 25 200811109 (ES) m/z : 544 (M+H+)· 實例63
化合物63 10 3-[2-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)-苯基]-1-(3,3,3-三氟-2-羥基- 丙基）-1，2,3,4-四鼠-啥淋-5-基]-苯曱酸
圖HH ,CH〇
XHO
f3c. 、i 20 25 1 Yb{OTf)3 "N ^%^:<^OCF2C p2H DCE H Ij J HH1
XHO H HH1 F,C、
OH 化合物63
/0CF2CF2H
,OCF2CF2H 3-{2-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)-苯基]-1，2,3,4-四氫-喹啉-5-基}-苯甲醛 213 200811109 5 將3-甲醯基-苯硼酸置換掉3-三氟甲氧基-苯硼酸，並 依照製備化合物A12的方式進行反應可得到化合物HH1。 巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 10.05 (s，1 H)，7·84 (m，2 H)， 7·58 (m，2 Η)，7·47 - 7·06 (m，5 Η)，6·63 (d，7·7 Ηζ，2 Η)， 5.90 (bt，53·1 Ηζ，1 Η)，4·53 (bd，1 Η)，4·22 (brs，1 Η)， 2·85 - 2·70 (m，1 Η)，2·60 - 2.46 (m，1 Η)，2·16 - 1·81 (m，2 Η);質譜（ES) m/z : 430 (Μ+Η+).
化合物63 3-[2-[3-(1，1,2,2-四氟乙氧基)-苯基]小(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基） -1，2,3,4-四鼠-喧琳-5-基]-苯曱酸 以HH1置換掉A12，並依照製備化合物1及2的 方式進行反應可得到不可分離的混合物63:質譜（ES) m/z ·· 542 (M+H+). 實例64 10
20
化合物64(較高的Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-{2-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)-苯基]-5-噻吩-3-基-3,4-二鼠-2//-啥嚇1 _基}•-丙-2-醇 214 25 200811109 5 10 圖π
化合物64 (25%) 化合物65 (31%) 較高的Rf化合物 較低的Rf化合物 15 嘗 Η 111 ,ocf2cf2h 2-[3-(l，l，2,2-四氣乙氧基)-苯基]-5-σ塞吩-3-基-1，2,3,4-四氮-啥琳 將3-噻吩-苯硼酸置換掉3-三氟曱氧基-苯硼酸，並依 照製備化合物A12的方式進行反應可得到化合物II 1。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.40 - 7.40 (m5 4 Η), 7.18 (d5 J- 215 20 200811109 3.0 Hz，1 Η)，7·15 - 7·12 (m，2 H)，7.06 (t，7·7 Hz, 1 H)， 6.71 (d5 J-7.5 Hz, 15.0 Hz, 1 H)?2.11 -2.04 (m5 1 H), 1.94-1.83 (m，1 H);質譜（ES) m/z : 408 (M+H+)·
，〜/0CF2CF2H OH 5 10 化合物64 較高的Rf化合物 1，1，1-三氟-3_{2-[3-(l,l，2,2-四氟乙氧基)-苯基]-5-噻吩各基-3,4-二氫-2//-喹啉-1 -基}-丙-2-醇 以III置換掉A12,並依照製備化合物1及2的方 15 式進行反應可得到化合物64及65。化合物64的光譜數 據如下：iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·38 - 7·30 (m，2 H)， 7·22 - 7·01 (m，6 Η)，6·76 (d，7·5 Ηζ，1 Η)，6·70 (d，8·3 Ηζ，1 Η)，5·89 (tt，53.1，2·8 Ηζ，1 Η)，4·89 (t，J二 4·2 Ηζ，1 Η)，4·43 (m，1 Η)，3·90 (d，15·6 Ηζ，1 Η)，3·30 (dd，J = 20 15.6, 9·7 Ηζ，1 Η)，2·68 - 2·59 (m，1 Η)，2·50 - 2·35 (m，2 Η)， 2·20 - 2·09 (m，1 Η)，2.03 - 1.93 (m，1 Η);質譜（ES) m/z ·· 520 (Μ+Η+). 216 200811109 實例65
丄 W〇CF2CF2H Η f3c、 OH 5 化合物65(較低的Rf化合物） 10 1，1,1-三氟-3-{2-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)-苯基]-5-噻吩-3-基-3,4-二 氮-2//啥嚇1 -基}-丙-2-醉 化合物65的光譜數據如下：4 NMR (400 MHz， CDCI3) δ 7.38 - 7.29 (m9 2 Η), 7.20 (t? /= 7.9 Ηζ? 1 Η), 7.18 -7.01 (m，5 Η)，6·85 (d，J= 8·2 Ηζ，1 Η)，6·78 (d，7·5 Ηζ，1 Η)，5·88 (tt，53·1，2·8 Ηζ，1 Η)，4·61 (t, 4·2 Ηζ，1 Η)， 15 4·33 (m，1 Η)，3·79 (d，/ 二 15.6 Ηζ，1 Η)，3.51 (dd，15·7, 5·4 Ηζ，1 Η)，2.59 (dd，16·3, 4·1 Ηζ，1 Η)，2·50 - 2·39 (m， h92 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 520 (Μ+Η+). 實例66 20
OH 1 1 1三— 化合物66(較高的Rf化合物） 217 25 200811109 5
化合物66 化合物67 較高的Rf化合物 較低的Rf化合物 10
OCF2CF2H 5-(3-異丙基-苯基)-2-[3-(1，1,2,2·四氟乙氧基)_苯基]-i，2,3,4-四氫-喹啉 15 將3-異丙基-苯硼酸置換掉3-三氟曱氧基-苯硼酸，並 依照製備化合物A12的方式進行反應可得到化合物JJ 1。 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.40 - 7.05 (m? 9 Η), 6.65 (d? J =7.4 Hz，1 H)，6·58 (d，J = 8·0 Hz，1 H)，5·89 (tt，/ 二 53·1， 2·7 Hz，1 H)，4·49 (dd，J 二 9.0, 3·3 Hz，1 H)，4·15 (brs，1 H)， 20 2·99 - 2.89 (m，1 H)，2.88 - 2.72 (m，1 H)，2.57 (dt，J 二 16.6, 4·8 Hz，1 H)，2·11 - 2·00 (m，1 H)，1·93 - 1·79 (m，1 Η), 1·27 (d，7.0 Hz，6 H);質譜（ES) m/z : 444 (M-FH+)· 218 200811109
5 10 15
、人 N 人、/、/〇cf2cf2h F3C、？ U
OH 化合物66 較高的Rf化合物 1，1，1-三氟-3-{5-(3-異丙基·苯基)-2-[Hl，l，2,2·四氟乙氧基)-苯 基]-3,4-二氫-2/f-喹啉-l-基}-丙-2-醇 以JJ1置換掉A12，並依照製備化合物1及2的方 式進行反應可得到化合物66及67。化合物66的光譜數 據如下：咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·39 - 7·03 (m，9 H)， 6·71 (d，J=7.8Hz，2H)，5.89(tt，J二 53·1，2·8Ηζ，1 Η)，4·87 (t，4·6 Ηζ，1 Η)，4·43 (m，1 Η)，3.90 (d，15·4 Ηζ，1 Η)， 3.29 (dd,J= 15.6, 9.7 Hz, 1 Η), 2.97 - 2.85 (m, 1 Η)? 2.59 -2·32 (m，3 Η)，2·20 - 2·06 (m，1 Η)，1·99 - 1.89 (m，1 Η)，1.24 (d，6·9 Ηζ，6 Η);質譜（ES) m/z ·· 556 (Μ+Η+)· 實例67 20
化合物67(較低的Rf化合物） 1，1，1-三氟冬{5-(3-異丙基-苯基)·2-[3-(1,1，2,2-四氟乙氧基)_苯基]_3,4_ 二氮喧嚇^-1-基}-丙·2·醇 219 25 200811109 化合物67的光譜數據如下：iH NMR (300 MHz， 5 CDC13) δ 7·40 - 7·01 (m，9 Η)，6·87 (d，/= 8·2 Hz，1 Η)，6·73 (d，/= 7·1 Hz，1 H)，5·89 (bt，/= 53·0 Hz，1 H)，4·59 (m，1 H)， 4·34 (m, 1 H)，3·79 (dd，/=15.8, 5.2 Hz, 1 H)，3.51 (dd，/ = 15·8, 3·6 Hz，1 H)，2·90 (m，1 H)，2·56 _ 2·24 (m，2 H)，2·23 (d，J二 2·6 Hz，1 H)，2·19 - 2·〇1 (m，1 H)，1·99 - 1·88 (m，1 H)， 1·24 (d，/= 6.0 Hz，6 H);質譜（es) m/z : 556 (M+H+)· 實例68
OH 10 15 一 化合物68(較高的Rf化合物） 认以氟各糾3-異丙氧基-苯基)-2-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基> 苯基]-3,4-二氫-2//-喹啉-1·基卜丙-2-醇 土
圖KK 20
KK1
OH 〆、〜，ocf2cf2h
ocf^cf2h OH an 化合物68 化合物69 220 25 200811109
5·(3-異丙氧基-苯基)-2-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧 基)-苯基]-1，2,3,4-四氫-喹啉 5 10 15 將3-異丙氧基-苯硼酸置換掉3-三氟曱氧基-苯硼酸， 並依照製備化合物A12的方式進行反應可得到化合物KK 1。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·39 - 7·29 (m，4 Η)，7·14 (d， /二 7·8 Ηζ，1 Η)，7·07 (t，7·7 Ηζ，1 Η)，6·89 - 6·83 (m，3 Η)， 6.64 (d9 J= 7.5 Ηζ5 1 Η), 6.58 (d5 / - 8.0 Hz, 1 Η), 5.90 (tt? J =53.1，2·8 Hz, 1 Η)，4·60 - 4·47 (m，2 Η)，4·17 (brs，1 Η)， 2.83 - 2.72 (m? 1 Η), 2.58 (dt, J= 16.7, 4.9 Ηζ5 1 Η), 2.09 - 2·01 (m，1 Η)，1·92 - 1·81 (m，1 Η)，1·35 (d，6·0 Ηζ，3 Η)， 1·34 (d，6·0 Ηζ，3 Η);質譜（ES) m/z : 4ό0 (Μ+Η+)·
ΟΗ 20 化合物68 較高的Rf化合物 M’d{5;(3·異丙氧基-苯基)-2-[3-(1，1,2,2-四氟乙氧 巷)-本基]-3,4-二氫-2//-喹啉小基}-丙-2-醇 221 25 200811109 以KK1置換掉A12，並依照製備化合物1及2的 方式進行反應可得到化合物68及69。化合物68的光譜 數據如下：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·34 (t，7·9 Hz，1 Η)，7·27 - 7·17 (m，3 Η)，7·15 - 7·10 (m，2 Η)，7·04 (s，1 Η)， 5 6·87 -6·79 (m，3 Η)，6·70 (d，/二7·7 Ηζ，1 Η)，5·89 (bt，53.1， 2·9 Ηζ，1 Η)，4·87 (t，/ = 4·5 Ηζ，1 Η)，4·58 - 4·39 (m，2 Η)， 3·91 (d，/ = 15.5 Ηζ，1 Η)，3·29 (dd，J 二 15·6, 9·7 Ηζ，1 Η)， 2·53((1ί，/=16·3,4·5Ηζ51Η)，2·45-2·34(ιη，2Η)，2·19-2·08 (m，1 Η)，1·99 - 1·90 (m，1 Η)，1·31 (bt，5·5 Ηζ，6 10 Η);質譜（ES)m/z : 572 (Μ+Η+)· 實例69
化合物69(較低的Rf化合物） 1，1，1-三氟-3^5-(3-異丙氧基-苯基^[^丄^四氟乙氧 基)-本基]-3,4- 一氮-2//-啥琳-1 -基}-丙-2-醇 15 20 化合物69的光譜數據如下：iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.34 (t，7·9 Hz，1 Η)，7·24 - 7·19 (m，2 Η)，7·11 (bt，/ 二 8·9 Hz，2 H)，7 02 (s，1 H)，6·99 - 6·78 (m，4 H)，6·71 ((1，7=7·5Ηζ，1 H)，5.89(bt，/二 53·1，2·9Ηζ，1 H)，4.60(t，/ 222 200811109 5 =4·3 Hz，1 Η)，4·52 (m，1 Η)，4·35 (m，1 Η)，3·79 (d，15·6, 6·7 Hz，1 H)，3·51 (dd，15·6, 5·4 Hz，1 H)，2·53 - 2·35 (m， 2Η)，2·24((1，/=4·9Ηζ，1Η)，2·15-2·04(ιη，1Η)，1·98-1·89 (m，1 H)，1.31 (bt，J 二 5·6 Hz，6H);質譜（ES)m/z: 572 (M+H+)· 實例70-71
化合物70 (o/?，27?)-3,4-二氫-α-甲基-2-[3-(1，1，2,2-四1乙氧基)-苯基]-5-[3-(三氟曱氧基)苯基]-1(2//)-喹啉乙醇 10 15
圖LL
A12 々 5h 化合物70 20 將(!〇·(+)-環氧丙烷置換掉2-三氟甲基-環氧乙烷，並 依照製備化合物1的方式進行反應可得到化合物70。化 合物70的光譜數據如下·· 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 223 25 200811109 7·39 - 7·30 (m，2 Η)，7·22 - 7.08 (m，6 Η)，7·01 (s，1 Η)，6·75 (d，J = 8·4 Hz，1 H)，6·63 (d，J = 7·4 Hz，1 H)，5·89 (tt，二 53·1，2·8 Hz，1 H)，4·84 (t，4·2 Hz，1 H)，4·24 (m，1 H)， 3·57 (d，/ = 15·2 Hz, 1 H)，2·98 (dd，/ = 15·1，9·8 Hz，1 H)， 5 2.49 - 2.30 (m，2 H)，2·21 - 2·11 (m，1 Η), 2·01 · L92(m，1H)， 1.88(brs，1H)，L20(d，/= 6·3 Hz，3H);質譜（ES) m/z : 544 (M+H+) · 實例72
化合物72(較高的Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-{5_(3-甲氧基-苯基)-2-[3-(l，l，2,2_四敦-乙氧基)-苯基]-3，4-二氫-2//-喹啉-1 -基卜丙-2-醇 10 15
圖MM 20 ^och3 f3c. 、v 人 ,〇cf2cf2hy^ 11 MM1 F3c.、〆 OH 八........„i ”作 化合物72 ocf2cf2h 〜力ch3 !!
/OCF2CF2H OH β合物73 較高的Rf化合物 較低的Rf化合物 224 25 200811109
ocf2cf2h 5 5-(3-甲氧基-苯基)-2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯 基]-1，2,3,4-四氫-喹啉 10 15 將3-三氟甲氧基-苯硼酸以3-甲氧基苯硼酸置換後依 照製備A12的方法進行反應即可得到化合物MM1。1!! HMR (400 MHz, CDC13) δ 7.39-7.23(m，4H)，7.14(d，J 二 7.9 Hz，1H)，7.08(t，7·7 Hz，1H)，6·92-6·85(ηι，3H)，6.64(d，J 二 7·4 Hz，1H)，6.59(d，8.0 Hz，1H)，5.90(tt，53·1, 2·8 Hz, 1H)，4.49(dd，8.9, 4.3 Hz，1H)，4.17(brs，1H)，3.81(s， 3H)，2.82-2.71(m, 1H)，2.57(dd，J = 16·7，5·9 Hz，1H), 2·10-2·01(ιη，1H)，1.82-1.81(m，1H);質譜(ES) m/z ： 432(M+H+). 20 ，OCHa
OCF2CF2H i OH 化合物72 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-MH3-曱氧基-苯基)冬[3-(1，1，2,2-四氣-乙氧基)-苯 基]-3,4-«一鼠-2//喧琳-1-基}-丙-2-醉 225 25 200811109 5 以MM1置換掉A12,並依照製備化合物1及2 的方式進行反應可得到化合物72及73。化合物72的光 譜數據如下·· 4 HMR (400 MHz, CDC13) δ 7.34(t，二 7.9 Hz， 1H)，7.29-7.18(m，2H)，7.12(d，/ 二 6·7 Hz，2H)，7.04(s，1H)， 6.86-6.79(m，3H)，6·70(ιη, 2H)，5.89(tt，/= 53·1，2·9 Hz，1H)， 4.88(t? J = 4.4 Hz, 1H)5 .4.43(m5 1H)5 3.90(d, J - 15.5 Hz? 1H)，3.79(s，3H)，3.30(dd，15.6, 9.7 Hz, 1H)，2.58_2.48(m， 1H)，2.44-2.34(m, 2H)，2.19-2.09(m，1Η)，1·99-1·90(πι， 1H);質譜（ES) m/z : 544(M+H+)· 10 15 實例73
20 OH 化合物73(較低Rf化合物） 三氟-3_{5-(3-甲氧基-苯基)-2-[3-(1，1，2,2-四敗-乙氧基)-苯基]-3,4-二氮-2//啥琳-l-基}-丙-2-醇 化合物73的光譜數據如下·· 1h (4⑻MHz， CDC13) δ 7.34(t，7.9 Hz，1H)，7·26-7·19(πι，2H)，7.11(bt，J -9.2 Hz, 2H)? 7.02(s? 1H)? 6.86-6.79(m5 4H), 6.72(t, J = 7.3 Hz, 1H)，5.89(tt，J 二 53·1，2·8 Hz，1H)，4.60(t，J = 4·2 Hz， 1H)，·4·43(ηι，1H)，3.82-3.76(m，4H)，3.51(dd，15·6, 5·4 226 25 200811109
Hz，1H)，2·52-2·35(πι，2H)，2.24(d, / = 5 0 Hz，1H)， 2·18-2·05(πι，1H)，1.99-1.89(m，1H);質譜（ES) m/z ·· 544(M+H+). 實例74 5
f3c. OH
<x^/OCF2CF2H 10 化合物74(較高Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-{2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基l·5』塞吩-2-基 -3,4-二氫-2从喹啉小基}-丙-2-醪
圖NN f3c. 15 20
NH1
Yb(OT!h DCE
.OCF2CF2H F3c、
N w〇cf2cf2h OH nmnH 7 ή 化合物74 較兩的Rf化合物
OH
.OCF2CFaH 化合物75 較低的Rf化合物
Vs
、N /、,0CF2CF2H h |! ,l 25 NN1 2识1，1，2,2-四氟-乙氧基苯基塞吩I基“，2,3,4_四氫·喧啉 227 200811109 以2-噻吩-硼酸置換掉3-三氟甲氧基苯硼酸，並以製 備A12的方式進行反應可得產物NN1。4 HMR (400 5 10 15 MHz，CDC13) δ 7·40-7·30(πι，4H)，7.15(d，J = 8·0 Hz，1H)， 7.10-7.00(m9 3Η), 6.80(d, 7- 7.5 Hz, 1H)? 6.58(d9 J- 8.0 Hz, 1H)，5.90(tt，53·1，2·8 Hz，1H)，4.49(dd，/= 9·0, 3·2 Hz， 1H)，4」8(brs，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.78(dt，/= 16·6, 4·8 Hz，1H)，2.16-2.07(m，1H)，1.98-1.85(m，1H);質譜（ES) m/z : 406(M_H+)· _
〇cf2cf2h f3〇- 丫’
OH 化合物74 較高Rf化合物 1，1，1-三氟-3-{2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]_5』塞吩 二氫-2//-喹啉小基卜丙-2-醇 以NN1置換掉A12並依照製備化合物1及2的 方法進行反應可得到產物74及75。化合物74的光譜數 20 據如下： lU HMR (400 MHz, CDC13) δ 738-7.29(m? 2Η)? 7·22-7·09(ιη，3Η), 7.07-7.00(m，2Η)，6.94(山’二 3 4 Ηζ，1Η)， 6.85(d，/ = 3·4 Ηζ，1Η)，6.71(d，/ : 8·3 Ηζ，1Η)，5·89(Α J 二 53·1，2·8 Ηζ，1Η)，4.89(t，J 二 4·5 Ηζ，ιΗ)，4·41(ιη，1Η)， 25 3.89(d，J 二 15·6 Ηζ，1Η)，3.30(dd，/。15·6, 9 7 ΗΖ，1Η)， 2.75(dt，16·4, 4·4 Ηζ，1Η)，2.56-2.4l(m，2Η)’ 2 2G_21()(m 228 200811109 1H)，2.05-1.96(m，1H);質譜（ES) m/z : 520(M+H+)· 實例75
OCF2CF2H OH 5 化合物75(較低Rf化合物） 1，1，1-三氟-3-{2-[3-(l，l，2,2-四氧-乙氧基)-苯基]-5-噻吩-2-基-3,4-二氫-2//-喹啉小基卜丙-2-醇 10 化合物75的光譜數據：4 HMR (400 MHz, CDC13) δ 15 7.34(t，J = 7·9 Ηζ，1Η)，7.29(d，/ = 5.1 Ηζ，1Η)，7.20(t，J = 8·0 Hz，1H)，7·15·7·08(ιη，2H)，7·05·7·00(πι，2H)，6.94(d，/ = 3·5 Hz，1H)，6·89-6·85(ιη，2H)，5.89(tt，53·1，2·8 Hz，1H)， 4.61(t，4·2 Hz，1H)，4Jl(m，1H)，3.79(d，/二 15.7, 6.6 Hz， 1H)，3.51(dd，15.7, 5·4 Hz，1H)，2.72(dt，/= 16.5, 4·1 Hz， 1H)9 2.56-2.45(m5 1H)9 2.26(d,J= 5.0 Hz, 1H)? 2.19-2.09(m? 1Η)，2·04-1·95(ιη，1H);質譜（ES)m/z : 520(M+H+). 實例76
ocf2cf2h F3C'〆/ OH 20 化合物76 1，1,1-三氟-3-{5』比啶-3-基-2-[3-(1，1，2,2-四就-乙氧基)-苯基]-3,4-二 鼠-2//-啥琳-l-基}-丙-2-酉竽 229 25 200811109 圖oo
ocf2cf2h Ail
Yb(OTf)3 DCE 5
Br
001 {Higher Rf Cmpd) 々—Μ ---------------------------知 W(PPh3)4/2M K2C03 二噁统/回流
F3C 丫J OH
OCF2CF2H 化合物76, 85% 10
/ >、'、/0CF2CF2H OH 001(較高Rf化合物） 15 3-{5-溴-2-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-3,4-二氫-2从 喹啉小基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇 將All置換掉A12並依照製備化合物1的方法 進行反應，則可得到化合物001。光譜資料：iHHMR (400 20 MHz, CDC13) δ 7.31(t，8.0 Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.12(d，/ =8.3 Hz，1H)，7·02靡6.97(m，3H)，6.62(d，J = 8·0 Hz，1H)， 6.39(d，J 二 7·4 Hz，1H)，5.88(tt，J 二 53.1，2·8 Hz，1H)， 4.87-4.85(m，1H)，4.39-4.30(complex m，1H)，3.85(d，= 15·6 Hz，1H)，3.29(dd，/二 15.8, 9·9 Hz，1H)，2.90(dt，/二 16.7, 25 4.1 Hz， 1H)， 2.42-2.35(m? 2H)， 2.27-2.18(m5 1H)， 2.13-2.06(m，1H)· 230 200811109
化合物76 1，1，1-三氟-3-{5-吼啶-3-基-2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-3,4-二鼠-2//-啥淋-1-基}-丙-2-酵 i0
將001置換掉All，吡啶-3-硼酸置換掉3-三氟甲 氧基-苯硼酸後根據製備化合物12的方法進行反應可得 到產物 76(產率 850/0):^ HMR (400 MHz，CDC13) δ 8.40(d， 3·7 Hz，1H)，7·59-7·51(ιη，1H)，7·41-7·22(πι，4H)，7.11(d， J二 8·5 Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.80(d，8·4 Hz，1H)，6.39(d， / = 7·4 Hz，1H)，5·89(«，J = 53.1，2·8 Hz，1H)，5.12(m，1H)， 4.69(t，J=7.4Hz，lH)，4.02(d，J= 15.1 Hz，lH)，3.31(dd，J = 15·2，10·7 Hz，1H)，2.12-2.15(m，2H)，2.10-1.99(m，1H)， 1·96-1·88(ιη，1H);質譜（ES) m/z ： 515(M+H+). 實例77
0H 化合物77 20 (冰,27?)-5-(3-氟苯基)-3,4-二氫-α-曱基-2-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基) 苯基]-1(2//)-喹啉乙醇 231 25 200811109
圖PP
5 將（R)-(+)-環氧丙烷置換掉2-三氟甲基-環氧乙烷，並 依照製備化合物1及2的方法進行反應可得到產物 77 ： lR HMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38-7.25(m9 2Η)5 10 15 7.22-6.92(m? 7Η), 6.74(d,J= 8.3 Hz, 1H)? 6.62(d5 J- 7.4 Hz5 1H)，5.88(tt，53.1，2.8 Hz，1H)，4.84(t，J 二 4·2 Hz，1H), 4.24(m，1H)，3.56(dd，15.1，2·4 Hz，1H)，2.97(dd，15·1， 9.8 Hz， 1H)， 2.52-2.29(m5 2H)， 2.21-2.09(m5 1H)， 2.01-L86(m，2H)，1.20(d，J=6.2Hz，3H);質譜（ES)m/z: 478(M+H+). 實例78
OCF2CF2H OH 20 化合物78 (2R，aS)-3,4-二氫-2-[3-(l，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-5-[3-(三氟曱氧 基)苯基]-〇〇-(三氟曱基)-1 (2//)-啥啉乙醇 232 25 200811109
圖QQ
Br Ο if Hf11 OJSequiv. / t \) 8r OH s 5 v8r Α5 "Br
QQ1
0CF2CF2H
OCF2CF2H 1,D aqyiv, BH^MbzS THFM5°C (82%) 1) ysCI/TEA/DCM Quantitative ~— 2) mn^DMf (94% for 2 steps)
Br 、Br Ή QQ2 M：：^ ^3a3°|C^i；CHcy
10 0 0 r s ct 'M 0 DCM/TEA (81%) NHMs
，W0CF2CF2H
Br Ά QQ4 :+100.0° (01:CHCf3} 2 叫 Cul 5 eq> CsOAc DMSO/90°C Quanfifauve
Br
π Ns ^,ocf2cf2h Qm W ^ - ^55,0° (C^l; CHC!3) 丨d ,ocf3 15 H02〇/ UOHiDMF (91%) (HO)#'、 ,ocf3
、N H
、、r〇CF2CF2H QQ6 +17、60(O1;CHCf3)
Pd|PPh3)4/2M K2C03 〇!〇>ane/reflux (91%) w: H QQ? ，mi0《oi;CHcy ,ocf2cf2h 26 mo! % YbfS〇3CF3)3 ,OCF3 ,OCF< 3 DCE/B0°C 5 叫 <1^CF3 ,ocf2cf2h
、rsT F3C、/’ 、夕 〇H Compoyod 78 2a O ~ -117.3° (C1.1;CHCI3} F3C、 ^,^-w〇cf2cf2h Compound 79 [a]2^ -64,9°(C1;CHCI3) 233 20 200811109 製備QQ7的另一路徑 5
~20°C tQ-W% 80-92 %f >90 %6θ
BH3 SMea，THF
10
Br OH rS、、〆 、Br QQ1 (aS)-2,6-二演-四氟乙氧基)苯基]苯丙烷 15 於氮氣下將溶解於無水四氫吱喃之酮化合物A5 (511 笔克’ 1·〇5晕莫耳)在攪拌下加入⑻_2_甲基_CBS_a惡唑硼 烷(792微升，0.792毫莫耳）。接著將反應瓶冷卻至_15。〇 20 後緩慢地逐滴加入硼烷-二甲基硫之復合物(528微升；1〇5 毫莫耳）。接著將反應_ 5〇分叙後冷卻至_赃下進 行終止反應。將反應瓶倒人乙酸乙g旨中，並依序以水/2N鹽 H踏1Γ溶液、清水、飽和碳酸氫納水料、清水以及飽 和食鹽水進行清洗。时機層以無水硫_乾燥後過滅， 亚進订減m個快迷卿管柱層析料行純化二以 234 200811109
15%乙酸乙酯/正己烷溶液進行沖提後得42〇毫克之具有 S絕對立體構型的醇類油狀產物(82%)。以HPLC進行分 析（掌性管柱AS ;沖提液為恆定比例的9〇/1〇之正己烷/ 異丙醇>谷液）’以210 nm波長進行面積積分後得知鏡相超 越值(enantiomeric excess) >95%。這個醇類除了光學旋光度 以外，其他各方面的性質均與消旋醇類A6相同。[a]D2〇 = -12.1° (cl ； CHC13) ； !H HMR (300 MHz? CDC13) δ 7.48(d? J -8·0 Hz，2H)，7.41-7.28(m，3H)，7.14(d，J = 7·7 Hz，1H) 6.89(t，8·0 Hz, 1H)，5·91(«，/= 53·1，2·8 Hz，1H)，4.86(dd， /= 10·1，6·2 Hz，1H)，3·19-3·05(ιη，1H)，3·03-2·92(ιη，1H)， 2·09-1·95(πι，3H);質譜（ES)m/z : 509(M+Na+)·
QQ2 2-[(3R)_3·疊氮-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]丙基]-l，3-二溴笨 15 將A6取代為QQ1之後並依照製備A7的方法之 描述進行反應即可得到QQ2為絕對立體組態為及的產 物。這個疊氮化合物除了光學旋光度以外，其他各方面的 性質均與消旋的疊氮化合物相同。[a]D2G = +39.3。（el ; CHC13) ; 4 HMR (300 MHz，CDC13) δ 7.48(d，J 二 8.0 Hz 2H)，7.42(t々 7·9 Hz，1H)，7.31，7.19(m，3H)，6.9〇(t，〜〇
Hz，1H)，5.92(tt，J = 53.1，2·8 Hz，1H)，4.60(t, h 6·9 Ήζ 235 200811109 1Η)，3·15-3·05(ιη，1H)，2.99;82(m，1H)，2.09-1.97(m， 2H);質譜（ES) m/z : 484(M-N2+H+).
(aR)_2,6·二溴1，1，2,2·四氟乙氧基)苯基]苯丙胺 將A7取代為QQ2之後並依照製備A8的方法之 描述進行反應即可得到QQ3為絕對立體組態為π的產 10 物。1H HMR (300 MHz，CDC13) δ 7.46(d，J 二 8.2 Ηζ，2Η)， 7.39-7.26(m，3Η)，7·14-7·10(πι，1Η)，6.88(t，8·0 Hz, 1Η)， 5·91(«，J = 53·1，2·9 Hz，1H)，4.08(t，J = 6·6 Hz，1H)， 3.09-3.00(m，1HX 2.90_2.80(m，1H)，1·98_1.88(m，2H)， 1.57(brs，2H);質譜（ES) m/z ： 486(M+H+).
N-[(lR)-3_(2,6-一廣苯基^仰山❻凹氟乙氧基体纪-丙基心硝基苯續^ 、將/A8取代為QQ3之後並依照製備A9的方法之 4田述進行J應即可得到qq4為絕對立體組態為a的產 CDC13) δ 7.72(d? J ^ 7.55-7.33(m，4H)，7 ] 物。Md = +1_。（el ; CHCl3) ; iH HMR (400 MHz, = 8·〇Ηζ，lH)，7.66(d，J 二 7·9Ηζ，1H)， 7 l3K)8(m，2H)，7.01(s，1H)，6.95-6.88 236 200811109 (m，2H)，5.96(d，8·9 Hz，1H)，5.86(tt，53·1，2·8 Hz， 1H)，4.69(dd，J = 16·0，7·8 Hz，1H)，3·19-3·11(ιη，1H)， 2·88-2·80(ιη，1H)，2·14-1·94(ηι，2H);質譜(ES) m/z ： 693(M+Na+)·
(2R)-5->臭-1，2,3，4-四鼠-14(2-硝基苯基)石黃酿基]-2-[3-( 1，1，2,2-四 10 氟乙氧基)苯基]喹啉 15 20 將A9取代為QQ4之後並依照製備A10的方法之 描述進行反應即可得到QQ5為絕對立體組態為7?的產 物。這個化合物除了光學旋光度以外，其他各方面的性質 均與消旋的 A10化合物相同。〇]D20 = +55.0。（cl ; CHC13) ; 4 HMR (400 MHz，CDC13) δ 7.81(d，J = 8·1 Hz， 1H)，7·73-7·69(ιη，1H)，7·63-7·50(πι，3H)，7.43(d，8·0 Hz， 1H)，7.39-7.09(m，5H)，5.88(tt，53·1，2·9 Hz，1H)，5.62(t， J - 6.9 Hz9 1H)，2.74-2.66(m，1H)9 2.47-2.39(m5 1H)， 2·35-2·27(ιη，1H)，2·05-1·96(ιη，1H);質譜（ES) m/z ： 589(M).
Br
QQ6 25 (2R)_5_溴-l，2,3,4-四氫冬[3-(1，1,2,2-四氟乙氧基)苯基]喹啉 237 200811109 將A10取代為QQ5之後並依照製備A11的方法 之描述進行反應即可得到QQ6為絕對立體組態為及的 產物。這個化合物除了光學旋光度以外，其他各方面的性 質均與消旋的All化合物相同。[α]〇20 = +176。（cl ; 5 CHCI3) ； HMR (300 MHz5 CDC13) 6 7.37(t? 7.8 Hz, 1H)? 7·30-7·21(ιη，2H)，7.15(d，J = 7 9 Hz，m), 6 95 6 71(m，2H)， 6.51(d，J = 7·8 Hz，1H)，5.90(tt，/ = 53·1，2·8 Hz，1H)， 4.40(dd，J = 9·3, 3·1 Hz，1H)，4.13(brs，1H)，2.88-2.79(m， 2H)，2.21-2.11(m，1H)，2.05-1.90(m，1H);質譜（ES) m/z ·· 406(M+2).
15 (2办1，2,3,4-四氫冬[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-5-[3-(三氟曱氧基)苯基]喹啉 將All取代為qq6之後並依照製備A12的方法 之描述進行反應即可得到qq7為絕對立體組態為及的 產物。這個化合物除了光學旋光度以外，其他各方面的性 20 質均與消旋的雙-苯基Α12化合物相同。[a]D20 = -13.1。 (cl ; CHCls) ； ln HMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42-7.30(m5 4H)，7.25(m，1H)，7·21-7·08(πι, 4H)，6.62(s，1H)，6.60(s，1H)， 5.90(tt，53.1，2.8 Hz，1H)，4.51(dd，8·9, 3·3 Hz，1H)， 4.20(brs，1H)，2·8ΐ-2·71(πι，1H)，2.53(dt，16.6, 4.8 Hz， 238 200811109 ih);質譜（ES) m/z : 1H)，2.10-2.02(m，1H)， 486(M+H+). 5 (a5)-3-石肖基-a-[3-(l，1，2,2-四
氣乙氧基)苯基]-3，-(三氟甲氧基Hi，r-雙苯基]- 丙-2-醇 10 15 :基傷°惡°坐蝴燒(議毫升；〇.哪 =莫耳)之urn甲笨溶液加入四氣π夫喃(〇2毫 之 後加入2.〇Μ佩—二甲基硫復合物((U37毫升；0.274 笔莫耳)之四Μ喃溶液。在室溫下攪拌15分鐘後，將此 混合物冷卻至_25°C ’並且將溶有A2G(132毫克；〇249 毫莫耳）之四氫吱喃（2毫升）溶液加入。將此反應物於 -20C至_l〇C下攪拌3.5小時後以數滴曱醇以及數滴 1N鹽酸水溶液進行終止反應的步驟。此混合物會在二氯 曱烷及水層中分層。將有機層乾燥、濃縮後進行管柱層析 後可得 114 毫克之 QQS^o/cO^HHMRpOOMHz, CDC13) δ 7.83,7.77(m，1H)，7·40_7·37(πι，3H)，7.28-7.23(m，2H)， 7·13-6·99(ιη，5H)，5.90(tt，53·1，2·8 Hz，1H)，4·54(ηι，1H)， 2·89-2·79(ιη，1H)，2·73-2·63(ιη, 1H)，1·90-1·75(πι，2H)， 1.73(brs，1H);質譜（ES) m/z : 556(M+Na+)。[a]D20 = -1〇·6。 (cl ; CHC13)。HPLC 分析 >90% ee。 239 20 200811109
QQ9 乳基hu·雙苯基]-2.丙醇？基猶顆亂甲 5 將QQ8(220毫克；0.413毫莫耳)與二氯 之溶液加人甲烧續醯氯(〇._亳升；㈣毫=: 離嶋毫升；㈣毫莫耳）。於室溫下攪掉2耳== 入水，並將此混合物以1N鹽酸水溶液進行酸化直 15 20 試紙呈現酸性為止。將有基層分離後，水層以二氯甲烷萃 取。合併有機層後乾燥並濃縮可得250毫克qQ9(99^)。 巾 HMR (400 MHz，CDC13) δ 7·84(πι，1H)，7.46(t，J = 8 〇 Hz， 1H)，7.41(m, 2H)，7.33(t，J 二 8·0 Hz，1H)，7·31_7:28(ηι，1H)’ 7.16(m，2H)，7·08-7·06(πι，2H)，7.02(m，1H)，5別⑴，53 〇 2·7 Hz，1H)，5.38(dd，J = 7·3，5·9 Hz，ih)，2.84(m，1H)， 2.71(s，3H)，2·68-2·64(ιη，1H)，2.12-2.00(1^ 2H);質譜（ES) m/z : 634(M+Na+)。 /，、/〇CF3
〇c F2C F2H QQ7 (211)-1，2,3,4_四氫-2-[3-(1，1，2,2_四氟乙氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]啥琳 240 25 200811109 5 將QQ9(105毫克；0.172毫莫耳)溶解於乙醇(2毫升) 中’並以高真空系統除氣後填充乾燥氮氣三次。將二結晶 水之一氣化錫(SnCl2.2H2〇)(244毫克；ι·〇8毫莫耳）固體力口 入溶液中，將反應混合物在無水氮氣條件中於室溫下授掉 4·5小時。之後以真空系統移除乙醇，將剩餘物加入二氯 甲烷以及飽和氫氧化銨水溶液。將沈澱物以矽藻土過據除 去，並以二氯甲烷及乙酸乙酯溶劑潤洗。合併有機層後將 水層以二氯甲烷進行萃取。合併有機層後乾燥並濃縮並以 管柱層析法純化後可得46毫克之QQ7(55%)。[a]D2〇 > 一 12.9。（cl.O ; CHC13)。HPLC 分析 80-85% ee。
ocf2cf2h 15 (2R, oS)·3,4-二氫-2-[HU，2,2-四氟乙氧基)苯基]-5-[3_(三氟甲氧 基)苯基]-心(三氟甲基喹啉乙醇 20 為了 All將QQ6進行取代，接著利用描述製備化 合物A12的方法進行反應可得到QQ7為絕對立體級能 為π的產物。這個化合物除了光學旋光度以外，其他各方 面的性質均與消旋的雙-苯基Α12化合物相同。[a]D20二 •117.3。（cl ; CHC13) ; 4 HMR (400 MHz，CDC13) δ 7馨 7·20(ιη，2Η)，7·28-7·10(πι，6Η)，7.04(s，1Η)，6.73(d，j = 8 3 Hz，1H)，6.67(d，J 二 7·4 Hz，1H)，5 89(tt，/ = 53·1，2.8 Ήζ 241 25 200811109 1H)，4.89(t，4·4 Hz，1H)，4·42(ιη，1H)，3.91(d，15·5 Hz， 1H)，3.30(dd，/= 15·6, 9·7 Hz，1H)，2.48(dt，16·3, 4·4 Hz， 1H)，2·42-2·31(πι，2H)，2·19-2·09(ιη， ih)，2·00-1·92(πι， 1H);質譜（ES)m/z ·· 598(M+H+)· 5 此外，化合物78也可以利用下面所描述的步驟來製備： 圖QQ，
Br
Br ΧΗΟ + 、no2 ο
C$2C〇3 ,OC2F4H 2-M0THF 、N〇2
,.〇〇2F4H QQf3
Sn〇t2 4N HCI -78 °C 10 ΟΟΊ QQ2
OC2F4H Toluene, Na2〇〇3 Pd(PPh^4 2} TsOH QQ?4 1)
3 8{〇H)2
DCF I tosyiate salt 15
.OCF 3 1) EfOAc, Na2C03 / 2} Dlludine, CSA (93%) 3) chiral separation QCT5 ! 、丫 H Qcrs
tosyiate salt ,v/WOC2F4H / 1) EiOAa Na2C〇3 2) Diludine i! 20 〆〇 Vj^vCFa HFIPA .OCF, tqk〇h u、·# /、/〇cf2cf2h
OH 化合物78 242 200811109
(£>3-(2·溴各确基苯基)-1-|>(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]丙烯明 5 將一個2公升的四頸圓底燒瓶於頂端架上一個授掉 為、電熱器、加料漏斗、氮氣供氣頭以及冷凝管後裝入無 水2、甲基四氫呋喃（330毫升）。接著加入2-溴-64肖基笨甲 盤（11〇·〇克，478.2毫莫耳）以及碳酸鉋（311·6克，956 4 10 毫莫耳），接著將這個混合物於氮氣系統下進行擾拌。接著 將3-(1，1，2,2_四氟乙氧基）乙醯苯（112.9克，478.2毫莫耳) 利用加料漏斗緩慢地加入反應混合物中，並使其加料時間 超過40分鐘。將反應混合物維持在45°C以下，最好的狀 態是維持在30°C以下。將反應懸浮物持續攪拌至反應完全 15 為止。將反應混合物於室溫下加入水(220毫升），此時石炭 酸鏠即會溶解。將反應混合物持續攪拌並冷卻至室溫，接 著倒入分液漏斗中。將水層移除後，有機層中含有的化合 物（QQ’3)直接使用於下一步驟中而沒有進行更進一步的純 化0 20 附註：將整個反應混合物透過迴旋濃縮移除溶劑之後 會得到暗色的固體，將此固體以氘化氯仿（CDC13)溶解，接 著過濾移除所有的固體，並再以迴旋濃縮機濃縮一次後可 得到標題的暗色固態產物。 HMR (300 MHz，CDC13) δ 7·93-7·82(ιη，5H)，7.55(t， 243 200811109 8·0 Hz，1H)，7.46(dd，J=12, 8.3 Hz，1H)5 7 41(t J = 8]
Hz, 1H)5 7.05(d, /= 16.1 Hz? 1H), 5.95(tt, J = 2.8, 53 〇 Hz 1H)； 質譜MH+(API_ES)分子式理論計算C17HllBrF4N〇4 為448，實測值為448.
10 15 20 QQ，4 5_n(3H2,2,氟乙氧基)苯基)喹啉 οσ將一個1公升的四頸圓底燒瓶於頂端架上一個攪拌 «m電熱為、加料漏斗、氮氣供氣頭以及冷凝管後入州 鹽酸水溶液(394毫升)以及二氯化錫（133.2克，舰8毫莫 耳）。接著將此混合物持續攪拌至二氯 加料漏斗將基=二= t=]〜TT.75克，175.7毫㈣之2-甲基二 物、、日人，了毛升)（由上述例1中製備得到）加入反應 二'口垃--亚維持反應溫度低於35°c以下(最好是低於 )\接者將反應加熱至〜78°C並持_拌至反應完全為 止。接者將反應混合物冷卻至室溫後倒人分液漏斗中。將 水層（下層）移除元全後丢棄。有機層倒回燒杯後加入4N 鹽酸水减(394〶升）。並再將此混合物祕5分鐘，然 244 200811109 後再以分液漏斗將上層之水層移除丟棄。 將有機層加入2-甲基四氫呋喃（2〇〇毫升）後至於冰 浴中冷卻。接著加入氫氧化鋰(98.5克，234〇亳莫耳）。將 反應混合物過濾，濾餅以2_甲基四氫呋喃（8〇亳升）清洗。 將水（100毫升)加入此濾液中，之後攪拌，接著將水層（下 層）移除丢棄。將含有產物(QQ，4)的有機層不經純化而θ直接 用於下一步驟中。 附註：將整個溶液進行快速管柱層析法進行純化則會 得到如標題般的白色固體產物。 1h HMR (300 MHz，CDC13) δ 8.59(d，J = 8·9 Hz，1H)， 8· 13(d，/ — 8·5 Ηζ，1Η)，8·09-8·06(ιη，2Η)，7.93(d，/ = 8·9 Ηζ， 1Η)，7.81(dd，Χ)·9, 7·5 Ηζ，1Η)，7.61-7.52(m，2Η)，7.34(td， Χ)·8, 8·1 Hz, 1Η)，5.98(tt，/= 2·8, 53·0 Ηζ，1Η); 質譜ΜΗ (API-ES)分子式理論計算c17HuBrF4NO 為400，實測值為400.
2-(3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉 4-甲基苯磺酸酯(1 : 1鹽類） 將一個1公升的四頸圓底燒瓶於頂端架上一個機械 式攪拌器、電熱器以及冷凝管後加入5-溴-2-(3-(1,1，2,2-四 245 200811109 氟乙氧基）苯基)喹啉(70.3克，175.7毫莫耳)之2-曱基四 氫呋喃（製備方法在上述的例2中已有所描述)及甲苯(349 克，3788毫莫耳)溶液。將反應混合物加熱至98-l〇〇°C， 然後蒸餾出〜325-330毫升左右的溶劑。將反應混合物冷 卻到50-55°C。將反應混合物加入碳酸鈉水溶液（〜2M’ 5〇·9克碳酸鈉溶於240.0克水中，一共是291克，480毫 莫耳），3-(三氟甲氧基）苯基硼酸(36.2克，175·7毫莫耳) 及四（三苯基膦)鈀(〇)(1·〇2克，〇·88毫莫耳）。將混合物加 熱至迴流狀態（82-85°C)下反應2-3小時。如果反應沒有完 全，則再加入3-(三氟曱氧基）苯基硼酸(3-5%)。將反應混 合物冷卻至室溫後攪拌隔夜。將所生成之雙相混合物中的 水層（下層）部分移除，將有機層以飽和食鹽水(〜240毫升） 清洗。水層部分(下層）再度移除後將混合物進行過濾到另一 個1升之四頸圓底燒瓶中。將燒瓶以曱苯(21.6克，235毫 莫耳）清洗後合併至濾液中。將此合併的濾液加熱至迴流狀 態下將大約125毫升左右的溶劑蒸餾除去，接著在冷卻至 80 85 C。接者將此混合物加入對甲苯石黃.酸單結晶水合鹽 (36·8克，193·2毫莫耳）並且於80-85°C下攪拌反應〜1.5 小時，接著冷卻至室溫後攪拌至隔夜。將所生成之混合物 冷部到0_5°C下約2小時。將此時生成之泥狀物過濾，以 乙酸乙酯（36·1克，409毫莫耳）清洗兩次後於高真空系統 下進行乾燥，溫度維持在40-45°C，27-28毫米采柱，一整 晚。可得標題的粗產物2-(3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯 基)-5-(3-(三氟甲氧基）苯基)喹啉4-曱基苯磺酸酯之灰黃色 246 200811109 結晶固體。將此產物(QQ，5)不經純化直接使用於下一步驟。
2-(3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基)_5_(3_(三氟甲氧基)苯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉4-甲基苯磺酸酯 5 10 15 20 將一個50公升之相分離器之瓶口處裝設機械式攪拌 时接著加入2-(3_(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基)三氟甲 氧基）苯基)喹啉4-甲基苯磺酸酯（87〇克，133毫莫耳）以 及乙酸乙酯(4592克)後進行攪拌。接著將此攪拌之混合物 加入50%之飽和碳酸鈉水溶液(2·55公升所生成之雙 相混合物持續攪拌約15分鐘後靜置。將水層（下層）丟 棄。有機層再加入50%的飽和碳酸鈉水溶液(2 55公 升）。將所生成之雙相混合物持續麟❸b分鐘後靜置。 將水層再度（下層）丟棄。 有機層以無水硫酸鈉乾燥(600克，4.22莫 为3〇分鐘。將所生成之懸 ^ 轉蒋i、丨h \ , 予物過慮除去硫酸鈉，將濾液 =夕至卜_ 22公升的燒瓶中，並於瓶口處 式攪拌器。將此混合物中添加 们減 (92 80 * . .. ^ 八（叫-⑴-他樟腦磺酸 .克，0.30莫耳）並攪拌約10分鐘。將此浐 口 入二氫吡啶（diludine)(877 此。 兄3.46莫耳）後於室溫下攪 247 25 200811109 m如果反應尚未完成’則再添加二氫吡啶(135 二物ίί)後於室溫下持續擾拌至隔夜。之後將所生成 此二 '、、、至約4〇-50它，直到反應變成均—相之澄产 5 10 15 Ϊϋ是破壞殘存之二氫㈣，然後冷卻至室溫。^ ；’服下加入4N鹽酸水溶液(2·50公升），所生成之雔 相混合物持續㈣約15〜2G分鐘。將分層部分分離= 來，水層部分丢棄。使用4N鹽酸水溶液清洗並重複 五遍以除去副產物。 一$ 將此混合物加入50%飽和碳酸鈉水溶液(2·55公升 後擾拌此雙相溶液約15分鐘。將水層（下層）去棄，有機 層以50%飽和碳酸納水溶液(2·55公升)清洗第二次， 拌此雙相溶液約15分鐘。將水層（下層）丢棄。將有機層 /辰縮至剩T >f厚厚的油狀物。將此油狀物力^人甲笨(料44 克），亚於室溫下攪拌。在祕的過程中加人㈣苯磺酸(⑽ 克，1·46莫耳），所生成之懸浮物攪拌約2小時。將此混 合物加入庚烷(2632克），再將此混合物持續攪拌約15小 時，之後冷卻至0-5¾。並將此懸浮物於〇_5t：下維持工 小時後過渡。濾餅以庚院(2·5〇公升)清洗後利用空氣乾燥 法，燥約3G_40分鐘。將此潮濕的固體轉移至乾燥瓶中至 於高^空^統下進^乾燥。於.贼下控制氮氣釋出（約 27笔米水柱）’並維持一整晚後可得標題產物⑺q，6) 色結晶狀固體。 ~ 248 20 200811109
化合物78 將一個2公升的圓底燒瓶於頂端架上一個攪拌器、電 熱器以及氮氣供氣頭後裝入溶有（11)_2-(3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基）苯基)-5_(3-(三氟甲氧基）苯基)-1，2,3,4_四氳喹啉(250 克）之乙酸乙酯（2500毫升）溶液。所生成之溶液轉移到一個 5公升分液圓底瓶中，上頭架設一個攪拌器。接著加入4N 鹽酸水溶液(750毫升)後激烈攪拌5分鐘，接著靜置此雙 層混合物並將水層（下層）丟棄。將有機層加入第二份的4N 鹽酸水溶液(500毫升），並再次劇烈攪拌5分鐘後靜置， 使其分層。將水層（下層）丟棄。之後加入5〇%之飽和碳酸 鈉水溶液(550毫升），所生成之混合物再劇烈攪拌5分 鐘，之後靜置等待分層，分層後將水層（下層）丟棄。將有機 層以無水硫酸鈉（250克）乾燥，過濾之後以減壓迴旋濃縮 機在溫度小於40°C下進行濃縮後可得亮黃色油狀物。 將此油狀物（255·3克）轉移到一個2公升圓底燒瓶 中’接著加入1，1，1，3,3,3-六氟異丙醇(511毫升）。將此圓 底瓶填充入新鮮的無水氮氣。所生成之混合物接著加入 〇S) 2-(二氟曱基）j辰氧乙院（164克）。將此燒瓶覆蓋上紹 249 200811109 、名’之後將反應放在水溫為室溫之水浴中緩慢地攪拌4小 時之後置於室溫下攪拌36小時。當反應完全後，將溶劑 以及過量的（6>2-(三氟甲基)環氧乙烷在40°C下進行減壓 迴旋濃縮。接著將剩餘物加入200試藥級乙醇（500毫 5 升）。接著將存在於反應混合物中的溶劑利用50°C下進行 減壓迴旋濃縮直到乾燥為止，此時便會產生如標題所述的 產物(產物78)為一金黃色類膠狀油狀物。（化合物也可 以另外命名為：〇S>l，l，l-三氟-3-(〇R)-2-(3-(l，l，2,2-四氟乙氧 基）苯基)-5-(3-(三氟曱氧基）苯基)_3,4-二氫-1(2//)-基）丙_2_ 10 醇。) lR HMR (300 MHz5 CDC13) δ 7.38(d, J = 7.6 Hz5 1H)5 7.33(d，/= 7·5 Hz, 1H)，7.23(d，8·3 Hz，1H), 7.20-7.10(m， 5H)，7.04(s，1H)，6.73(d，8.3 Hz, 1H)，6.67(d，/= 7·3 Hz， 1H)5 5.89(tt5 J - 2.8, 53.0 Hz, 1H), 4.90(t? J - 4.5 Hz, 1H), 15 4·45-4·36(πι，1H)，3.91(d，15.6 Hz，1H)，3.30(d4, 9·7, 15·6 Hz，1H)，2.51(d，J = 4·5 Hz，1H)，2.47-2.31(m，2H)， 2·18,2·09(πι，2H)，2.00-L91(m，1H); 質譜MH+(API-ES)分子式理論計算C27H22BrF1()N03 為598，實測值為598. 不對稱反應
20 2〇〇8lii〇9 在一個毫升旋轉試管中加入二氫吡啶（1·6ι =^量，6.36毫莫耳）以及*下圖結構之、菲代 (S)-掌性催化劑： 土取代
5 10 15 (=所謂的4_氧代:2,6_二_菲，9_基_3,5_二氧雜_4丨5, 衣庚[2，14’3,4-&’]二萘-4-醇)(44.5毫克，〇.06毫莫耳，3二 耳％) ’之後加入由2-(3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基)_5 ， 甲氧基)苯基)賴LG2克，2.12毫莫耳則苯(36 = 備得到的紐。將所生狀泥狀物娜，並祕到 ❻ 於听下解8小時。將所生成之混合物冷卻至室严j (iSM+Ho-樟腦磺酸(148毫克，〇·3〇當量）以及額外的二讀 =(160毫克，0.3當量)加入此泥狀物中，並於室溫下= 6小時。之後將反應混合物加入乙酸乙醋(4 二 ,鈉水溶⑽毫升）。將_成之雙相料分離。之後將澄 ^下層水層液盡可能地移除掉轉时機層，將所生成的 ’广物過滤除去’滤液以4Ν鹽酸水溶液清洗…5次，每次b 宅升）’接著以5〇%鮮碳_水紐料兩:欠 之 混合物進行濃縮後可得標題產物，（r)_2_(3 251 20 200811109 物，為一油狀物。 附註··此粗產物之油狀物可以進一步地轉換成甲苯磺 酸基鹽以及/或進一步的進行再結晶的步驟。 實例79
5 10 15 20 (现aR)-3,4-二氫_2·[Η1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-5-[3-(三氟曱 氧基)苯基]·〇Κ三氟甲基)-1(2Η)-喹啉乙醇 由反應中會得到少量的較低Rf值之R，R非鏡相異構 物79。化合物79除了光學旋光度以外，其他各方面的性質 均與化合物 2 相同。[a]D2() = _64.9° (cl ; CHC13) ; 4 HMR (400 MHz，CDC13) δ 7.59-7.52(m，2H)，7.50-7.41(m，2H)，7.36(t， = 7.9 Hz，1H)，7.24(t，J = 7·9 Hz，1H)，7.18-7.09(m，2H)， 7.03(s，1H)，6.90(d，8.2 Hz，1H)，6.68(d，7·5 Hz，1H)， 5.89(tt，J 二 53.1，2·8 Hz，1H)，4.62(t, J = 4.4 Hz，1H)， 4.37-4.15(m, 1H)，3.80(dd，15.7, 6·6 Hz，1H)，3.51(dd，J = 15.7, 5·4 Hz，1H)，2.76(brs，1H)，2·42-2·37(ιη，2H)，2.17-2.08(m， 1H)，1.99-1.91(m，1H);質譜（ES) m/z : 582(M+H+). 實例80
OH 化合物80 252 25 200811109 (2S, aS)-3,4-二氫-2-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-5-[3-(三氟 甲氧基)苯基]-α-(三氟曱基)-1 (2H)-啥啉乙醇 5 圖RR Ph
Br
Br
OH 人 S
.OCF2CF2H
Br A5 nm 1) tMcmmocm Quantitative
OCF2CF2H 1 ·0 @_v, BH3 物2S THF/45&C _%> Br N3 測 C% ff ' 一 DCFaCF2H DOE nh2 10 2) NaN3/〇yF (99% for 2 steps) 、Br o .ocf2cf2h RR2 M!! = -40,2° (0^1; aHC!；3) (91%) 、、，'Br R.m [a] ^ ^ ^0,86° (0^1; CHCy
Op f^Y S Cl o
Br NHNs
,^r.OOF2CF2H 8r DCM/TEA (76%) 、’、Br RR4 ^108,5° (0^1: OHCy 2 eq, Cyl δ 叫 CsOAc DMSO/90°C (82%)
% ,ocf2cf2h _δ M ^ : ~57'(f (〇1; CHCW 、曹 Ns 15
Br
-D H02CT、SH liDH/DMF (85%) '"hi H RR6
,OCF2Cf2H 【a]卜屬,4°{01;CHa3) P<S\PPh〇4f2M Ka€03 Diu/ane/reflux Km%)
H .%〆
,OCF2CF2H RR7 25 mo! % Yb(S03CF3)3 ,OCF3 20 DCE/50°C 5叫<£ cf3 F3C,
OH
[α] ζ - ^103.5° (C^0,2; CHCf3) 化合物81 h}r - ^108.2o(C=1;CHa3) 化合物80 253 25 200811109
Br OH
f 〜广、、’、'( '、〆 OC F2CF^H
ιΆβΓ M RR1 (〇01)-2,6-二漠-〇43-(1山泣西氟乙氧基)苯基]苯丙醇 5 化合物RR1製備的方法就如同製備QQi 一樣，將 〇S)-曱基-CBS-a惡嗤烧取代原先使用的（及)_甲基喊 唾硼烧。分析方法則使用掌性HPLC(掌性管柱As •沖提 液為恆疋比例的90/10之正己烧/異丙醇溶液），藉由分析 1〇 在210 nm波長下面積的積分值即可訂出其鏡相超越值為 >95%。此醇類化合物除了光學旋光度以外，其他各方面的 性質均與消旋的醇類化合物A6相同。[a]D20 = +ll4。^/. CHCI3) ； 'Η HMR (300 MHz, CDC13) δ 7.48(d5 J - 8 0 HJ 2H), 7.41-7.28(m5 3H), 7.14(d, 7.7 Hz? 1H)? 6.89(t? j l 15 8·0 Hz，1H)，5.91(tt，53·1，2·8 Hz，1H)，4.86(dd，10 i 6·2 Hz，1H)，3.19-3.05(m，1H)，3.03-2.92(m，ih) 2.09-1.95(m，3H);質譜（ES) m/z : 509(M+Na+). ’ ψ N3.
. ^ ;,v/〇CF2CF2H U、u 20 RR2 2-[(3S)_3-疊氮-3-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]丙基]]，3_二溴笨 將A6取代為RR1之後並依照製備A7的方法之 描述進行反應即可得到RR2。此疊氮化合物除了光學旋光 25 度以外，其他各方面的性質均與消旋的疊氮化合物A7相 254 200811109 同。0]d20 二-40.2。（cl; CHC13) ； HMR (300 MHz, CDC13) δ 7.48(d，/ = 8.0 Hz，2H)，7.42(t，二 7·9 Hz，1H)， 7.31-7.19(m，3H)，6.90(t，/= 8·0 Hz，1H)，5.92(tt，53.1， 2·8 Hz，1H)，4.60(t，/ = 6·9 Hz，1H)，3.15-3.05(m，1H)， 5 2·99-2·82(πι，1H)，2·09-1·97(πι，2H);質譜（ES) m/z ： 484(M-N2+H+).
Br NH2 ^ ,〇cf2cf2h U'Br RR3 10 (aS)-2,6-二溴-a-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]苯丙基胺 15 將A7取代為RR2之後並依照製備A8的方法之 描述進行反應即可得到RR3。此胺類化合物除了光學旋光 度以外，其他各方面的性質均與消旋的疊氮化合物A8相 同。〇]020 = -0·88。（cl ; CHCI3) ； !H HMR (300 MHz, CDC13) δ 7.46(d? J = 8.2 Hz, 2H)5 7.39-7.26(m, 3H)? 7.14-7.10(m, 1H)，6.88(t，/ 二 8·0 Hz，1H)，5.91(tt，J 二 53.1，2·9 Hz，1H)， 4.08(t，6·6 Hz，1H)，3.09-3.00(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)， 1.98-1.88(m，2H)，1.57(brs，2H);質譜（ES)m/z:486(M+H+).
,OCF2CF2H RR4 N-[(lS)-3-(2,6-二溴苯基)-l-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]-丙基]-2-硝基苯磺胺 255 20 200811109 將A8取代為RR3之後並依照製備A9的方法之 描述進行反應即可得到RR4。此磺胺類化合物除了光學旋 光度以外，其他各方面的性質均與消旋的磺胺化合物A9 相同。[Md20 二 408.5° (cl ; CHCI3) ； HMR (400 MHz5 5 CDCI3) δ 7.72(d, J - 8.0 Hz, 1H)5 7.66(d? J - 7.9 Hz, 1H)? 7·55-7·33(πι， 4H)， 7·13-7·08(ιη， 2H)， 7.01(s， 1H)， 6.95-6.88(m9 2H)? 5.96(d, J = 8.9 Hz, 1H)5 5.86(tt5 J = 53.1, 2·8 Hz，1H)，4.69(dd，^/二 16·0, 7·8 Hz, 1H)，3·19-3·11(ιη，1H)， 2·88-2·80(ιη，1H)，2·14-1·94(πι，2H);質譜(ES) m/z ： 10 693(M+Na+).
15 20 RR5 (2S)-5-漠-1，2,3,4-四氫-l-[(2-确基苯基)磺醯基]-2-[3-(l，l，2,2-四 氟乙氧基)苯基]喹啉 將A9取代為RR4之後並依照製備A10的方法之 描述進行反應即可得到RR5。此磺胺類化合物除了光學旋 光度以外’其他各方面的性質均與消旋的磺胺化合物A10 相同。Md20 = ·57·〇。（cl ; CHCI3) ^ !H HMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.8l(d5 j = 8.1 Hz, 1H)? 7.73-7.69(m? 1H), 7·63-7·50(πι，3H)，7.43(d，8·0 Hz，1H)，7·39-7·09(ιη，5H)， 5.88(tt，J 二 53.1，2.9 Hz，1H)，5.62(t，/ = 6·9 Hz，1H)， 2·74-2·66(ηι，ih)，2 47_239(m，1H)，2 35_227(m，1H)， 256 25 200811109 2·05-1·96(πι，1H);質譜（ES) m/z : 589(M)·
(2S)-5-溴-1，2,3,4·四氫-2-[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]喹啉 將A10取代為RR5之後並依照製備All的方法 之描述進行反應即可得到RR6。此胺類化合物除了光學旋 光度以外，其他各方面的性質均與消旋的胺類化合物All 相同。[a]D20 = -18·2。（cl ; CHCI3) ； ]H HMR (300 MHz, CDC13) δ 7.37(t，《/= 7.8 Hz，1H)，7·30-7.21(ιη，2H)，7.15(d，/ =7·9 Hz，1H)，6·95-6·71(ιη，2H)，6.51(d，J = 7·8 Hz，1H)， 5.90(tt，/ = 53·1，2.8 Hz，1H)，4.40(dd，J = 9·3, 3·1 Hz，1H)， 4.13(brs, 1H)， 2.88-2.79(m? 2H)， 2.21-2.ll(m5 1H)， 2·05-1.90(ιη，1H);質譜（ES)m/z : 406(M+2).
(2S)-1，2,3,4-四氫-2_[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基)苯基]_5_[3·(三氟甲氧基)苯基]喹啉 將All取代為RR6之後並依照製備A12的方法 257 200811109 5 之描述進行反應即可得到RR7。此雙苯基化合物除了光學 旋光度以外，其他各方面的性質均與消旋的雙苯基化合物 A12相同。[α]D20 = +12·4。（cl;CHCl3);1HHMR(400 MHz， CDC13) δ 7.42-7.30(m，4H)，7.25(m，1H)，7·21-7·08(ιη，4H)， 6.62(s，1H)，6.60(s，1H)，5.90(tt，J = 53·1，2·8 Hz，1H)， 4.51(dd，/= 8·9, 3·3 Hz，1H)，4.20(brs，1H)，2·81-2·71(ιη， 1H)，2.53(dt，/ = 16·6, 4·8 Hz，1H)，2·10-2·02(πι，1H)， 1·92-1·82(ιη，1H);質譜（ES) m/z : 486(M+H+)·
5h 化合物80 10 15 ^ 4二氫-W3·*0，1，2,2-四氣乙氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲 ( 氧基)苯基]心(三I甲基>1(2Η)峙啉乙醇 將Α12取代為RR7之後並依照製備化合物1的 方法之描述進行反應即可得到純S，S化合物80 °化合物 20 80除了光學旋光度以外，其他各方面的性質均與消旋的化 合物2相同。[βD2(^+106·20。（Cl;CHCl3);lHHMR(400 MHz CDC13) δ 7·40刀 2〇(m，2H)，7 28-71〇(m，6H)，7 〇4(S， 1H)，6.73(d，J 二 8·3 Hz，1H)，6.67(d，J 二 7·4 Hz，1H)，5.89(tt， J = 53·1，2·8 Hz，1H)，4.89(t，4·4 Hz，1H)，4.42(m，1H)， 25 3.91(d? J = 15.5 Hz, 1H), 3.30(dd? J = 15.6, 9.7 Hz5 1H)? 258 200811109 2.48(dt，/= 16.3, 4·4 Hz，1H)，2.42-2.31(m，2H)，2.19-2.09(m， 1H)，2.0(M.92(m，1H);質譜（ES) m/z : 598(M+H+). 實例81
化合物81 (2&〇01)-3,4-二氫-2-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯 基]-α-(三氣甲基)-1 (2H)-喹啉乙醇 5 10 從反應中會得到少量的S，R非鏡相異購物81，它的 15 Rf值較高。化合物81除了光學旋光度以外，其他各方面 的性質均與消旋的化合物1相同。[a]D2G =+103.5° (cl ; CHC13) ； HMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.40-7.20(m5 2H)5 7.28-7.10(m，6H)，7.04(s，1H)，6.73(d，J 二 8·3 Hz，1H)， 6.67(d，7·4 Hz，1H), 5.89(tt，/= 53·1，2·8 Hz，1H)，4.89(t， 20 / = 4·4 Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.91(d，J = 15·5 Hz，1H)， 3.30(dd，15·6, 9·7 Hz，1H)，2.48(dt，16·3, 4·4 Hz，1H)， 2·42-2·31(ιη，2H)，2.19-2.09(m，1H)，2.00-1.92(m，1H);質譜 (ES) m/z : 598(M+H+)· 259 200811109 實例82 5
化合物82 (2R，aS)-3,4-二氫-2_[3-(l，l，2,2·四氟乙氧基)苯基]-5-[3-(氟)苯 基]介(三氟甲基)-1(2Η)-喹啉乙醇
圖SS 15
Yb(OTf)3 DCE
OH ssi 化合物82,70% 20
OCF^CFsH (2尺)-1，2,3,4-四氫-2-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基]-5-[3-(氟)苯基]喹啉 25 將3-三氟甲氧基-苯硼酸以3-氟苯硼酸置換，同時將 QQ6至換掉All後依照製備A12的相同方法進行反應 260 200811109 即可得到化合物 SS1。4 HMR (300 MHz，CDC13) δ 7.39-7.29(m5 4Η)5 7.ΐ5-6.98(ιη9 5Η)? 6.60(dd5 7 = 7.5, 1.6 Ηζ9 1Η)，5.90(tt，53.1，2·8 Ηζ，1Η)，4.50(dd，8.8, 3·4 Ηζ， 1Η)，4.19(broad s，1Η)，2·80_2·70(ιη，1Η)，2.54(dt，16.5, 4·9 Ηζ，1Η)，2.11-2.〇l(m，1Η)，i 95丄8〇(m，1Η);質譜（ES) m/z : 420(M+H+).
(m, (^-认：氫-祕仏^四氟乙氧基体基^叩-⑻苯 基]·〇Κ:氟甲基喹啉乙醇
將Al2以SSI至換之後依照製備化合物i及2 的方法進行反應可得到純化合物82(產率70%)·· 4 HMR (400 MHz，CDC13) δ 7·39-7·29(ιη，2H)，7.21(t，J 二 7·9 Hz， 1H)，7.12(dt，J 二 7·7 Hz，2H)，7·04-6·94(πι，4H)，6.72(d，/ = 20 8·2 Hz，1H)，6.67(d，7·5 Hz，1H)，5.89(tt，/二 53·1，2.8 Hz， 1H)，4.89(t，4·4 Hz，1H)，4.43(m，1H)，3.91(d，15.5 Hz， 1H)，3.30((1^/= 15.6, 9·7 Hz，1H)，2.49(dt，/= 16·3, 4.5 Hz， 1H)，2·42-2·31(ηι，2H)，2.19-2.09(m，1H)，2·00-1·91(πι， 1H);質譜（ES) m/z : 532(M+H+)· 261 25 200811109 實例83
化合物83 (2R，〇〇8)-3,4_二氫-2-|>(1，1，2,2-四 I 乙氧基)苯基]甲氧基)苯 基]-°^(三氣甲基)-1(2印-啥啉乙醇 圖ΤΤ 15
ΤΤ1
OH 化合物83,70%
ocf2cf2h
20
〇CF2CF2H TT1 (2R)-1，2,3,4-四氫-5-(3-甲氧基苯基)-2-[H 1，1，2,2_四氟乙氧基)苯基]喹啉 25 將3-三氟甲氧基-苯硼酸以3_甲氧基苯硼酸置換，同 時將QQ6至換掉A11後依照製備A12的相同方法進行 262 200811109 5 反應即可得到化合物TT1。4 HMR (400 MHz，CDC13) δ 7·39-7·23(πι，4Η)，7.14(d，7·9 Ηζ，1Η)，7.08(t，7·7 Ηζ， 1Η)，6·92,6·85(πι，3Η)，6.64(d，7·4 Ηζ，1Η)，6.59(d，/ = 8·0 Ηζ，1Η)，5.90(tt，/ = 53·1，2·8 Ηζ，1Η)，4.49(dd，J = 8·9, 4.3 Ηζ，1Η)，4.17(brs，1Η)，3.81(s，3Η)，2.82-2.71(m，1Η)， 2.57(dd? J - 16·7，5·9 Hz，1H)，2.10-2.01(m，1H)， 1.82-1.81(m，1H);質譜（ES)m/z : 432(M+H+).
|| i ! 10 15
N^、/^，OCF2CF2:H 5h 化合物83 (2R, aS)-3,4-二氫-2-[3-(1，1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-5-[3-(甲氧 基)苯基]-a-(三氟甲基)-1(211)-啥琳乙醇 將A12以TT1至換之後依照製備化合物1及2 的方法進行反應可得到純化合物83(產率TOycOJHHMR (400 MHz, CDC13) δ 7.39-7.19(m, 3H)9 7.11(d? J - 8.2 Hz, 20 2H)，7.04(s，1H)，6.87-6.80(m，3H)，6.70(d，J 二 8.0 Hz，2H)， 5.90(tt，J二 53·1，2·8 Hz，1H)，4.87(t，J二 4·6 Hz，1H)，4.42(m， 1H)，3.90(d，/二 15·6 Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.29(dd，/ 二 15·5, 7·7 Hz， 1H)， 2.59-2.31(m， 3H)， 2.20-2.08(m， 1H)， 2·00-1·89(ιη，1H);質譜（ES)m/z : 544(M+H+). 263 25 200811109 實例84 5
化合物84(較高Rf值化合物） 3-{5-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-2-[3-(1，1，2,2-四氣-乙氧基)-苯基]-3,4-二鼠-2//"啥琳-1- 基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇 10
圖UU 15 20
Cs2C03/CuCI Nyp/120°c
(70%)
25 mol % Yb(S03CF3)3 MeCN/50°C 5 叫 <Lcf3
(41%) 化合物85較低的Rf化合物 264 25 200811109
p於热水氮氣系統下將au(717毫克；177毫莫耳)溶 於m水一氧六圜（10宅升），之後加入ddq(2 4克·,ι〇·6毫 莫耳$ ^將反應以乙酸乙酯稀釋前先反應2小時。之後以 3Ν氫氧化鈉水溶液清洗三次，水清洗兩次再以飽和食鹽 水π洗，接著以無水硫酸鎂乾燥，過濾後減壓濃縮。利用 一根紐的矽膠管柱進行過濾。此純化後之產物接著以苯溶 劑進行凍乾後可得687毫克之白色固體（產率96%)(5lH HMR (400 MHz5 CDC13) δ 8.61(d9 J = 8.8 Hz, 1H)? 8·17-8·08(ιη，3H)，7.95(d，8·8 Hz，1H)，7.82(d，7·4 Hz， 1H)，7·62-7·53(πι，2H)，7·36-7·33(ιη，1H)，5.90(tt，53·1， 2·8 Hz，1H);質譜（ES) m/z : 400(M+H+)·
UU2 j ocf2cf2h 5·(4-氣-3-乙基-苯氧基)-2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-喧啉 265 200811109 將固體UU1(687毫克，l72毫莫耳），3-乙基-4-氯-朌(6?2毫克，4.29毫莫耳）以及碳酸鉋（ι·39克，4.29毫 莫耳）置入一圓底燒瓶中，並以乾燥氮氣填充三次。將^ 甲基-2-吼咯烷酮（1〇毫升）加入，並再以乾燥氮氣重複填 5 充。再將2,2,6,6·四甲基-庚烷-3,5-二酮(72微升，0.344毫 莫耳)及氯化銅（170毫克，1·72毫莫耳)加入，同樣地再以 乾餘氮氣重複填充。將反應密封於125°C下反應約20小 時。之後將反應冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋後利用矽藻 土過濾。有機層以飽和碳酸氫納水溶液清洗兩次，再分別 10 以水以及飽和食鹽水清洗。有機層接著以無水硫酸鎂乾 煉’過濾後濃縮。以石夕膠管柱層析法純化，利用3%-4%-5% 之乙酸乙酯/正己烷沖提後可得567毫克（產率70%)的 UU2 產物。4 HMR (400 MHz，CDC13) δ 8.62(ci，J = 8·7 Hz， 1H)，8·07-8·10(ιη，2H)，7.94(d，8·7 Hz，1H)，7.87(d，J = 15 8·9 Hz，1H)，7.65_7.61(m，1H)，7·57_7·53(ιη，1H)，7·32_7·35
(m，2H)，7.0(d，J = 2·5 Hz，1H)，6.93(d，J = 7·5 Hz，1H)， 6.84(dd，8·7，3·0 Hz，1H)，5.90(tt，53·1，2·8 Hz，1H)， 2.74(9，/=7.7 1^，211)，1.23〇，</二7.5 112,311);質譜（£3) m/z : 476(M+H+). 5-(4·氣各乙基-苯氧基)-2·[3·(1,1，2,2-四氟-乙氧基)_苯基]-；i，2,3,4-四氫-啥啉 266 200811109 將UU2(576宅克，ι·2ΐ毫莫耳)溶解於醋酸(8毫升) 後於無水氮氣環境下攪拌之。接著加入硼烷一吡啶復合物 (605微升，4.85耄莫耳）。之後大約經過ι5個小時，將 反應倒入乙酸乙酯中，並以3N氫氧化鈉水溶液清洗一 次，接著再以水、飽和食鹽水清洗。將有機層以無水硫酸 鎂乾燥，過濾後濃縮，利用矽膠管柱層析法純化（15%乙酸 乙酯/正己烷)後可得525毫克之UU3產物。質譜（ES) m/z ： 480(M+H+).
3 - {5-(4-氯-3 -乙基-苯氧基)-2-[3-( 1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯 15 基]-3,4-一鼠-2/7» 喧琳-1-基}-1，1，1-三氣-丙-2-酵 將A12以UU3至換之後依照製備化合物1及2 的方法進行反應可得到純化合物84及85 : iHHMRi^OO MHz, CDC13) δ 7·32-7·28(πι，1H)，7.18(d，J = 8.7 Hz，1H)， 20 7·14-7·04(ιη，2Η)，6.98(s，1Η)，6.78(d，J 二 2·9 Ηζ，1Η), 6.61(dd? J = 8.7, 3.0 Hz? 1H)5 6.50(d? J = 8.3 Hz? 1H)9 6.33(d? J = 8·0 Hz，1H)，5.87(tt，J = 53·1，2·8 Hz，1H)，4.87(bs，1H)， 4·41-4·37(πι，1H)，3.88(dd，/= 15·7, 1·6 Hz，1H)，3.29(dd，J = 15.5, 9.6 Hz，1H)，2·80-2·71(πι，1H)，2.66(q，7.4 Hz，2H)， 25 2.56(bs，1H)，2·23-2·13(ιη，2H)，2.09-2.02(m，1H)，1.17(t，J = 7·5 Hz，3H);質譜（ES) m/z : 592(M+H+)· 267 200811109 5 實例85
10 15 化合物85(較低Rf化合物） 3-{5-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-2-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-3,4-二 鼠-2//-喧琳-1-基}-1，1，1-二氣-丙-2-酵 !H HMR (400 MHz, CDC13) δ 7.30(t? /- 8.0 Ηζ? 1Η)? 7.18(d，8·7 Ηζ，1Η)，7.15-7.05(m，2Η)，7.02(d，J二 7·7 Ηζ， 1Η)，6.96(s，1Η)，6.78(d，2·9 Ηζ，1Η)，6.65(d，8.3 Ηζ， 1Η)，6.61(dd，8·5, 2·9 Ηζ，1Η)，6.34(d，8·0 Ηζ，1Η)， 5.87(tt，53·1，2·8 Ηζ，1Η)，4.61(bs，1Η)，4.35-4.25(bs，1Η)， 3.78(dd，/二 15.6, 6.4 Ηζ，1Η)，3.51(dd，15.7, 5.5 Ηζ，1Η)， 2·80-2·71(ιη，1H)，2.66(q，/= 7·5 Hz，2H)，2.34(d，3·4 Hz, 1H), 2.21-2.08(m，2H)，2.06-2.02(m，1H)，1.16(t，7·5 Hz， 3H);質譜（ES)m/z : 592(M+H+). 實例86 20 ci
OH OCF2CF2H 化合物86(較高Rf化合物） 3-{5，(2,3-二氯-苯氧基)-2-[3-(1，1，2,2-四說_乙氧基)-苯基]-3,4-二氫-2//-喹啉小基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇 268 25 200811109 圖vv 5 10 15
OH ocf2cf2h oh ocf2cf2h (29%) (33%) 化合物86 較高的Rf化合物 化合物87 較低的Rf化合物
ocf2cf2h 5-(2,3-二氯-苯氧基)-2-[3-(1,1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-啥啉 269 20 200811109 將2,3-二氯-紛置換掉3-乙基-4-氯-紛，以及依照製備 化合物UU2的方法進行反應即可得到W2。質譜（ES) m/z ： 482(M+H+). α 5
ocf2cf2h 5-(2,3二氣-笨氧基)-2-[3_(1，1，2,2-四敗-乙氧基)-苯基]-1，2,3,4-四氫-喹啉 C!
10 15 #、、>將>UU2以VV2至換之後依照製備化合物UU3的 CDC1 進仃反應可得到VV3(產率76%广1hhMR(400MHz， 9W、^ 5 7 35 7 38(m，1H)，7 3〇_7 24(m，2H)，718_7.13(m， 2H)，7.〇7(t J^O ^ rr r 0 ， 8·2 Hz，1H)，6.99(t，J = 8·0 Hz，1H)，6.75(dd， J — 〇 3 2 4 xj H 1H), 6.42(d5 J - 7.9 Hz? 1H)5 6.23(d? J - 8.0 H), 5.9〇(tt? J - 53.1, 2.8 Hz, 1H)? 4.43(dd5 J - 9.2, 2.9 1 QR 4 2〇(bs? 1H^ 2·73-2·69(ιη, 2H)5 2.16-2.10(m5 1H)5 •88(m，1H);質譜（ES) m/z : 486(M+H+).
20 化合物86 3-{5彳2乂二& 較高Rf化合物 ’鼠·本氧基)_2-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]_34-二氫-2//-喹琳-1-基三氣-丙-2-醇 270 25 200811109 將A12以VV3至換之後依照製備化合物1及2 的方法進行反應可得到化合物86及87: 4 HMR(400 5 10 MHz，CDC13) δ 7.31(t，J 二 7·9 Hz，1H)，7·15-6·99(πι，5H)， 6.96(s，1H)，6.64(dd，8.2, 1·4 Hz，1H)，6.53(d，/= 8·3 Hz， 1H)，6.30(dd，J = 8·0, 0·6 Hz，1H)，5.88(tt，J 二 53.1，2.8 Hz， 1H)? 4.87(t, 3.3 Hz, 1H)? 4.41-4.37(m? 1H)5 3.89(dd, J = 15.5, 1.7 Hz, 1H)，3.30(dd5 J = 15·6, 9·6 Hz，1H)， 2.80-2.71(m， 1H)， 2.42(bs， 1H)， 2.23-2.13(m5 2H)， 2.09-2.02(m，1H);質譜（ES)m/z : 598(M+H+). 實例87
15 化合物87(較低Rf化合物） 3-{5·(4-氯-3-乙基-苯氧基)-2-[3-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-3,4-二氫-2//-喹啉-1-基H，U-三敗-丙-2-醇 20 咕 HMR (400 MHz, CDC13) δ 7.31(t，J 二 7·9 Hz，1H)， 7.15-7.00(m，5H)，6.94(s，1H)，6.68(d，J = 8.4 Hz，1H)， 6.63(dd，8·0, 1·1 Hz，1H)，6.32(d，7·8 Hz，1H)，5.88(tt， 53.1，2·8 Hz，1H)，4.62(t，3·0 Hz，1H)，4.35-4.25(m， 1H)，3.77(dd，J= 15·7, 6·6 Hz，1H)，3.52(dd，J= 15·9, 5·4 Hz， 1H)，2.80-2.71(m，1H)，2.22(d，5·2 Hz，1H)，2.18-2.10(m， 2H);質譜（ES) m/z : 598(M+H+). 271 25 200811109 實例88 5
10 l-[2,5-雙-(3-鼠甲氧基-苯基)-3,4-二氮-2//-喧琳-1-基]-2-嗎琳-4-基-乙炫嗣
圖WW 15 20
P8
WW1
Ό ,ocf3 .OCF； 3 Ό
Br WW1
1-[2,5-雙-(3-氣甲乳基-苯基)-3,4-二鼠-2//-喧淋-1-基]-2->臭-乙烧顚I 於，乾燥氮氣條件下將Ρ8(82毫克；0.18毫莫耳)溶於 .氯曱烷(5毫升)中，接著加入2,6-二-第三-丁基-4-曱基吡啶(60 272 25 200811109 毫克；〇·29毫莫耳)之後加入乙醯溴(2·2微升；〇·25毫莫耳）。反 應完成之後，將反應倒入乙酸乙酯。將有機層以1Ν鹽酸水溶液 清洗兩次，水清洗兩次，飽和碳酸氳鈉水溶液以及飽和食鹽水。 將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後減壓濃縮可得1〇9毫克之 5 10 15 20 25 WW1 產物(97%)。4 HMR (400 MHz，CDC13) δ 7.48(bt，7·9 Hz, 1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.33-7.24(m，4H)，7.21(s，1H)，7.16(d，J =7·6 Hz，1H)，7.06(d，8·2 Hz，1H)，7.02(s，1H)，5.66(t，9·〇 Hz，1H)，4.11(t，1〇·9 Hz，1H)，3.98(d，/= 11·3 Hz，1H)，2.80(dt， 14·4, 3·3 Hz，1H)，2.69-2.48(m，2H)，L63-1.50(m，1H);質譜 (ES) m/z ： 576(M+2).
[f. 丫、、1 OCF2CF2H 、'，'N人、! F3Cxr^
OH 化合物88 1·[2,5·雙氟甲氧基-苯基)-3,4_二氫-2?/-喹琳-1-基]嗎啉冰基-乙烷酮 將WW1(68毫克；0.119毫莫耳），嗎琳(22微升；0.256毫 莫耳)以及二異丙基胺(44微升；0.256毫莫耳)溶於異丙醇(1毫 升）中，之後加熱到35°C。當反應完成後，將反應物倒入乙酸乙 酉曰。將有機層以飽和碳酸氫納水溶液，水以及飽和食鹽水清洗。 將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後減壓濃縮。利用矽膠管柱層 析法純化(60%乙酸乙酯/正己烷)後可得到化合物88(62毫 克），產率 90%。HMR (300 MHz, CDC13) δ 7.48(t，7.9 Hz， 273 200811109 2H)，7.39-7.24(m，7H)，7.09-7.01(s，2H)，5.71(t，8·7 Ηζ，1Η)， 3·69-3·61(πι，4H)，3.37(d，14·4 Hz，1H)，3.19(d，14·4 Hz，1H)， 2.77(d，J二 14·3 Hz，1H)，2.66-2.39(m，6H)，1·62-1·50(ιη，1H);質譜(ES) m/z ： 581(M+H+). 5 實例89 10
化合物89(較高Rf化合物） 1，1，1-三l-3-[2-[2-(l，l，2,2-四氟-乙氧私苯基]-5分三氟甲氧基_苯 基)-3,4-二氫-2私喹琳-μ基]-丙1醇 8r Ο 15
Br 人/OCF2CF2H 圖XX M^SnSnUe^, PPh3
Pd(PPii3), Toluene
SnMea 入/OCF2CF2H
、、/、、Br Pd2(dba>3r DlEA THF XX1 (36%) 20
Br O 0CF2CF2H .NaBH4
Br 、 XX2, 39%
EtOH
Br 9H 〇CF2CF2H 1, MsCI, TEA, CH2Ci2 人、/4、 2. NaN3, DMF 3. Me2S8HCI2 Έγ 、 XX3 79%
Br
NH2 OCF2CF2H Q.O c: ^ C!
N O Λ
Br NsNH OCF2CF2H 、Br XJ<4} 80%
DCM/TEA 、Br XX5, 85%
Br
Cu!, CsOAC DM SO
〇CF2CF2H ho2c-
BrrS 1、
OCF2CF2H
Ns '、夕;
ϋ〇Η, DMF XX7, 83% XX6; 75% 274 25 200811109
ιΉΟ)〇Β. „ .OCF
Pd(PPh3)4/2M K2C03 Dioxane/reflux
XX8, 95% 25 mol % yb(S03CF3)3
DCE/50°C 5 ,ocf3 〇CF3 ocf2cf2h 10
、N
、N 、、、1 9CF2CF2H 人 f3c 、丫/ OH 化合物89 (25%) 較高的Rf化合物 f3c、' OH 化合物90 (31%) 較低的Rf化合物 15
OCF2CF2H
Me3Sn XX1 20 三甲基-[2-(l，l，2,2-四氟-乙氧基）-苯基]-錫烷 將1 - >臭-3-1，1，2,2-四氣-乙乳基-苯以1 - >臭-2-1，1，2,2-四氟-乙氧基-苯置換之後依照製備化合物A4的方法進行 反應即可得到產物XX1(36%)之油狀物。1H HMR (300 25 MHz，CDC13) δ 7.46(dd，5.41，1·60 Ηζ，1Η)，7·35-7·22(πι， 3Η)，5.89(tt，53.2, 2·9 Ηζ，1Η)，0.32(s，9Η)· 275 200811109
8r O OCF2CF2H
3-(2,6-二溴-苯基)-μ[2-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)·苯基]-丙-1，酮 將A4以XXI置換之後依照製備化合物A5的方法 進行反應即可得到206毫克之黃色固體XX2 (產率39%): 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.74 (dd，J 二 6·10, 1·8 Hz，1 H)， 7·53-7·49 (m，3 H)，7·45-7·32 (m，2 H)，6·94 (m，1 H)，5·97 (tt， 10 J - 53.0, 3.0 Hz? 1 H)5 3.42-3.36 (m? 2 H), 3.22-3.15 (m? 2 H);質譜（ES) m/z : 485 (M+H+).
Br OH OCF2CF2H u.Br u XX3 15 3_(2,6·二溴-苯基)-H2-(U，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-丙-1-醇 將A5以χχ2置換之後依照製備化合物A6的方法 進行反應即可得到156毫克XX3 (產率79%)之乾淨、、由狀 物：iH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·67-7·64 (m，1H)，7 48 (d 20 8·0 Hz，2 H)，7·34_7·27 (m，3 H)，6·92-6·87 (m，1 H)，5 88 (u J - 53.1, 2.19 Hz, 1 H)? 5.15 (t, J - 6.27Hz, 1 Η) ι Λ ， ，.14 (m，1 H)，3.09-3.00 (m，1 H)，2·06-1·96 (m，2 H)，} 83 i (brs，1 H);質譜（ES) m/z ·· 509 (M+Na+)· 276 200811109
Br
0CF2CF2H 'Br XX4 5 將A6以χχ3置換之後依照製備化合物A7的方法 進行反應即可得到粗製疊氮化物中間體。 10 以上述豐氮化物中間體取代A7，並依照製備化合物 A8的方法進行反應即可得到ΧΧ4 (3個步驟的產率為 80%)之油狀物：iHNMRGOOMHz’CDCWS 7.59(d，/ = 6·4 Hz，1 H)，7.46 (d，7·99 Hz，1H)，7.32 - 7·26 (m，3 Η)，6·88 (t，/= 8·0 Hz，1 h)，6.09-5.81 (tt，/= 53·1，2·4 Hz，1 H)，4·1 (t，J = 6·75 Hz，l h)，3·13 - 3.06 (m，1 H)，2.91 -2.84 (m，1 H)， 1.998 - 1.87 (m5 2 H)，1.78-1.43 (brs，1 H);質譜（ES) m/z : 15 486 (M+H+).
XX5 Ν·{3<2,6-二填-笨基)-l-[2-(l，l，2,2-四氟-乙氧基)-苯基卜2·硝基-苯磺胺 以XX4取代A8,並依照製備化合物A9的方法進行 反應即可得到化合物 XX5 (產率 85% ) : NMR (400 MHz， CDCl3) δ 7·80 (dd，/二 6·5, 1.34 Hz，1 Η)，7·73 (dd，6·8, 277 20 200811109 5 1.13 Hz，1 Η)，7·58 - 7·54 (m，1 Η)，7·48 - 7·44 (m, 3 H)， 7·32-7·30 (m，1H)，7·14-7·01 (m，1 Η), 6·89 (t· J= 8·0 Hz，1 H)，6·02 (tt，/= 53·1，2·61 Hz，1 H)，5·00-4·94 (m，1 H)，3·22 -3·15 (m，1 H)，2·91 - 2·84 (m，1 H)，2·05 - 1·97 (m，2 H);質 譜（ES) m/z : 693 (M+Na+)·
Br
10 15 XX8 5-溴硝基-苯磺醯基)-2_|>(l，l，2,2-四氟-乙氧基苯基]·12,3+四氫-啥啉 以XX5取代A9 ’並依照製備化合物A10的方法進 行反應即可得到XX6(產率75%)之油狀物·· ！ΗΝΜΙΙ(400 MHz，CDC13) δ 7·87 (d，8·1 Ηζ，1 Η)，7·71 - 7·45 (m，1 Η)， 7·33 - 7.15 (m，4 Η)，6·29_5·91 (tt，53·1，3·1 Ηζ，1 Η)， 5·82 (t，7·71 Ηζ，1 Η)，2·83 - 2·78 (m，1 Η)，2·60 - 2·51 (m， 1 Η)，2·13 - 2·03 (m，1 Η)，1·75 - 1·62 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 590 (Μ + Η+)·
1 ocf2cf2h 人丨 Η
ΧΧ7 5-漠2-[2-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]_1，2,3，冬四氫_喹啉 278 20 200811109 以XX6取代A10,並依照製備化合物All的方法進 行反應即可得到化合物XX7 (產率83%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.54-7.52 (m，1 Η)，7·34- 7·23 (m，3 Η)，6·95 -6·85 (m，2 Η)，6·55-6·50 (m，1 Η)，6·08-5·80 (tt, J = 53·1， 5 2·38 Ηζ，1 Η)，4·75-4·72 (dd，J 二 8·73，3·2 Ηζ，1 Η)， 2.83-2,79 (m，2 Η)，2·20 - 2·13 (m，1 Η)，2·00 - 1·91 (m，1 Η);質譜（ES) m/z : 404 (Μ)·
2-[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-5-(3-三氟曱基_苯基)_1，2,3,4-四氫-唾啉 15 以ΧΧ7取代All，並依照製備化合物Α12的方法進 行反應即可得到52毫克XX8 (產率95%)之油狀物： NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·63 - 7·60 (m，1 H)，7.40(t，7.8 Ηζ，1Η)，7·36-7·16 (m，1 Η)，7.09 (t，7.73, 1 Η)，6·50 (d， 7·6Ηζ，1 Η)，5·94 (tt，53·1，2·45 Ηζ，1 Η)，4·83 (dd，/ = 20 8.48,3.49 Hz，lH)，2.79 - 2.68 (m，lH)，2.57-2.48 (tt，J = 16·7, 5·1 Ηζ，1 Η)，2·12 - 2·03 (m，1 Η)，1·99 - 1.84 (m，1 Η) 1.73-1.38 (brs，1Η);質譜（ES) m/z ·· 486 (Μ+Η+)· 279 200811109
化合物89 較高的Rf化合物 1，1，1-三氟各|>[2-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯 基)·3,4-二氫-2//-喹啉小基]-丙-2-醇 5 10 15 以ΧΧ8置換掉Α12，並依照製備化合物1及2的 方式進行反應可得到化合物89及90。化合物89的光譜 數據如下：4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·37 - 7·14 (m，9 Η)， 6·73 (d，J = 8·4 Ηζ，1 Η)，6·67 (d，= 7·5 Ηζ，1 Η)，5·92 (tt，J = 53.0, 1·88Ηζ，1 H)，5.16(t，J二 4·4Ηζ，1 H)，4.38(m，1 Η)， 3·84 (d，15·3 Hz，1 H)，3·25 (dd，15.6, 9·57 Hz，1 H)， 2·50-2·31 (m，3H)，2.14 - 1.93 (m，2 H);質譜（ES) m/z : 598 (M+H+)· 實例90
OH 化合物90 較低的Rf化合物 1，1，1-三氟-3-[2-[2-(l，1，2,2-四氣-乙氧基)-苯基]-5-(3-三氟曱 基-苯基)-3,4-二氫-2//-啥琳-1 -基]-丙-2-醇 25 280 30 200811109 在合成化合物89時，分離出的化合物9〇，為其他的 非對掌異構體（31%)。化合物9〇的光譜數據如下…η NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·39 - 7·13 (m，9 Η)，6·91 (d，> 8·36 Ηζ，1 Η)，6·68 (d，/= 7·52 Ηζ，1 Η)，5·93 (tt，53·0, 5 2·8 Ηζ，1 Η)，4·92 (m，1 Η)，4·31 (m，1 Η)，3·27 (dd，15·6, 6·69 Ηζ，1 Η)，3·41 (dd，15.7, 5·30 Ηζ，1 Η)，2·41 - 2·37 (m，2 Η)，2·28 (d，4·58 Ηζ，1 Η)，2·11 - 1·94 (m，2Ή);質 譜（ES) m/z : 598 (Μ+Η+)· 表格1為化合物1到90的分子式(1)，化合物是根據本 10 文内所描述的流程圖及實施實例之方法來製備。 表的化合物
281 200811109 5 10 15 3 cf3 ffS fV''i OH 較高 4 cf3 (:人乂、/、:〇CF2CF2H 1'夕 t .. OH . . 較低 5 Cl 人/CH3 y jf丫、 f3c 丫 J 一 OH 較高 6 Cl 丨丨乂 丫 CH3 |f ’ T"、i 、八N人 F3C、、/J O 丨 1 OH 較低 282 20 200811109 5 10 15
283 20 200811109 5 10 15 11 9" O^nX^^^0CF2CF2H OH 較高 12 aF if、、丫、I 从？ u OH 較低 13 1 J 1〜 f ’、、丫 Ί <^N>-ir-.Y，〇CF2CF2H OH 較高 14 y ί、丫 Ί 、人、八 ! l| j F3C、/J OH 較低 15 rrci 、、、f f Ύ Ί 人 f3cyJ U OH 較高 284 20 09 16
較低 17
較高 ,OCF； 3 18
1.'、〆、人下，Vxp3 FsC'〆 〇 OH 較低 >'/〇cf3 19 較高
N
FaCv/J OH 20
，、/〇cf3 i ..'.fV'i F3〇yJ OH 較低 285 0921
較高 22
OCF2CF2H 較低 ,OCF； :3 23 人.
丫 J OH ,OCF3 較高 24 較低
NT
OH
OCH 3 較高 286 25 26 V OH 較低 27 /-x ^ocf3 ψ (v) 人iTYCN OH 較高 28 c广 /、::、，、 丨’、ί ! 、产、r、r'rCN hC'， W OH 較低 (29 ，w、〇cf3 1J I 丨fV'i 、:人〆、〆、'，a Μγ」：、， OH 較高 30 八,〇cf3 M 1 / 、 / r、n F3CyJ OH 較低 287 109 31 f3c、. ,OCF3
,OCF 較高
OH ,OCF3 32 ,ocf3 較低 F3C、、'
OH ,OCF^ 3 33 、N’、'
S 較高
…r OH ，、、'r〇CF3、夕丨 34 較低
FaC.
OH .OCF, 35 較高 hi F3C.
OH 288 200811109 /W〇CF3 11 ：! 5 36 、'产 !! i ) 、、产、、r'、〆， 較低 OH ，0CF3 v1 10 37 iV'丨 l''/J 較高 OH 、,々 ocf3 » J 、'、、'〆 15 38 ，n ’、' F3。'〆 較低 OH /'、'"〇CF3 i丨、J w 20 39 I 1 y ; 、',、ocf3 尚未獲得 289 25
XI 40 ,OCF: 3 尚未獲得
OH .Of 41
I ,ocf3 尚未獲得 、、、
OH
,OH 42
,OCF2CF2H 較高
OH
較低 較高 290 109 48
較低 47
OCF, 較高 ,OCF3 48
,OCF 3 較低
Cl
OH ,〇CF3 49 嘗 ,OCF, 3 較高
OH ..ocf3
N
,OCF 3 較低
OH 291 50 09 51
ocf3 尚未獲得 52
尚未獲得 ,OCF3 53 尚未獲得
N <^/OCF3
OH .OCF： 3 54
I 0Η ,OCF3 尚未獲得 55 ,ocf3 尚未獲得
OH 292 09 57 58 59
ocf3 尚未獲得
N OH
X
s
OCF 較高
'N 人八、/〇cf3 較低 F3C、
OH
,OCH 3 ,ocf3 尚未獲得 F3C、， 5h ,och3 i〆〆％， .OCF>, 尚未獲得
FaC^j OH 293 )981
ocf2cf2h 尚未獲得 62
尚未獲付
,CHO 63 、人卿 f2h 尚未獲付 f3c'
OH 64 65
〜/OCF2CF2H 較高 f3c,
、i〆 OH —s
、I\T OH
/OCF2CF2H 較低 294 200811109 5 10 15 20 68 ίί/γ、 ί 丫 1 P r I1 1 1 F3c、/‘ 、、， OH 較高 67 iD 、^、、n 〆、、r^y〇CF2CF2H F3CyJ U OH 較低 88 /A、，0.、、/ 9 ' ifV] 人、，、γ/〇ϋ，2Η F# 丫j 〇 OH 較高 69 V 1 if、Ύ Ί π、〉 lL、，J OH 較低 295 25 109 70
尚未獲得 72
較高 ,OCH3 73
，\/、'/OCF2CF2H 較低 f3c、
OH ,s 74 75 Ή A^^v/〇cf2cf2h 較高 F3a
OH ,s
fsT ,ocf2cf2h 較低 F.C.
OH 296
)9 N 76 尚未獲得 ,ocf2cf2h 1 i 、U夕 77 、夕、Ν， 、'/J 5h ,ocf2cf2h 尚未獲得 ,ocf3 78 I J 、N’
/OCFaCF^H 尚未獲付 F3C,
OH .OCF^ 79 尚未獲得 霄
、/'、/OCF2CF2H
I OH 、>〆 ocf3
.'fίΎ'hC、/j OH ,ocf2cf2h 尚未獲得 297 0982 83 84 85 f3c、 .ocf3 Η
OH
'..F
、◊ ' N F,C.
OH f3c、.'
^.^,；^OCF2CF2H
：..-：：.^〇CF2CF2H och3 N，
OH 尚未獲得 尚未獲得 尚未獲得
、…OGF2CF2H
OH OCF2CF2H 較高 ,ci <y
較低 298 87 88 89
ocf2cf2h 較高 a cr α
f3c.
OH OCF2CFtH ,ocf3 i ogf3 較低 尚未獲得 O’ ,OCF3 /〆、'、
OCF2CF2H 較高 、N'、 f3c.
OH 299 200811109
5 生1 勿實例 CETP之體外測試分析 10 15 20 本方法利用安法瑪西亞公司的商業化篩檢套件決定 化合物對膽固醇酯轉運蛋白（CETP)的抑制活性。 為了要測虿在人類血漿中的抑制活性，我們使用一個 修改過的實驗步驟。簡單而言，就是使用80微升的人類血 漿(從正常捐贈者取得），與大約25微克/毫升(2〇微升）的 [3H]CE-HDL(來自安法瑪西亞公司的商業化套組 TRKQ7005)和1微升溶解在DMS〇的化合物，一起在37它培 養至少四小時，非專一性轉運藉由靜置在4〇c的對應盤作 為空白測試。培養一段時間後，加入1〇微升酸鹼值7·4的葡 聚糖硫酸鹽50 / 0.51V[氯化鎂溶液，渦流攪拌並靜置在室溫 下10分鐘。之後將此實驗盤以1(rc，每分鐘3000轉的速 度，在S〇rvallRT6000B離心30分鐘。50微升的上清液被轉 至到一個包含Microscint40計數液的微量多孔盤中，然後 用多孔盤混合機混合30分鐘。利用TopCount機器測量放射 性活性’樣本控制的百分比藉由下面的方程式決定： 300 25 200811109 %相對載體控制組的傳輸率(％控制組）=[每分鐘叶 數_他Per minute)空白組每分鐘計數^_ pef minute)測試組]/cpm空白組/啊控制組]χ刚 ϋ從控制組的百分比與化合物遭度的比較圖中計算出5〇% 抑制濃度(IC50)。 各種不同的實施例化合物’已被製備完成並做CETP 之體外測試分析。此為一個範圍的體外測試的结果。表二 為代表的化合物以及其相對應的結果。在某些實例中’IC50 為多樣的數值，這表示做了多次的測試。當然，在結構式 (I)，（la)，（lb)，及(1C)中不同化合物可能不具有與下方化合 物相同的活性。 表^本查塑-代表的化·金外實驗數棱 *-------- ---1 化合物代號 %抑制^ @ ΙμΜ ---——_____ Γ-~~~~---- IC5〇 (nM) 1 ________ 100 s 7, 25, 30 s 450, 150 500 2 —_________ --- 86 3 ----- --—__ -一 —-—-^ 85 〜 4 — 1 ---— 未測定 5 ----— 96 _____ » s 260,381 未測定 6 ------- ~~~—-_ 42 _ 7 61，61 _ 未測定 一 8 ——— 29, 36 _ 未測定 —-j 301 200811109 9 82, 85 177, 293 10 14, 29 未測定 11 101，99, 79 70, 95, 187 12 41，64 未測定 13 98, 87 96 14 37 未測定 15 68, 66 68, 59 16 55 未測定 17 54, 43, 55 84, 202 18 40, 35 2900 19 21 未測定 20 6 未測定 21 5 未涓i定 22 14 未測定 23 33 未測定 24 4 未測定 25 59, 74 582 26 4 未測定 27 48, 38 410 28 25 未測定 29 39 290 30 13 未測定 31 77, 72, 67, 66, 62 150, 100 32 34 未測定 302 200811109 33 28 未測定 34 12 未測定 35 43, 45 未測定 36 11，13 未測定 37 11 未測定 38 2 未測定 39 17 未測定 40 37, 32 150 41 3 未測定 42 97, 106 231 43 23 未測定 45 74, 84 326 46 22 未測定 47 68, 44 744 48 0 未測定 49 63, 77 331 50 13 未測定 51 13 未測定 52 0 未測定 53 57, 57, 77, 84 90, 199, 85 54 13 未測定 55 39, 34 110 56 0 未測定 57 92, 97, 91 59, 253 303 200811109 58 40 未測定 59 30 未測定 60 5 未測定 61 0 未測定 62 30 未測定 63 39 未測定 64 61，70, 78 300 65 16 未測定 66 60, 65 181，374 67 29 未測定 68 49, 61 345 69 18 未測定 70 61，69, 59 63, 39 72 75, 62 160, 93 73 50, 26 未測定 74 60, 66 380,255 75 39 未測定 76 57, 38 >3000 77 38, 48 未測定 78 85, 79 34, 44 79 62 >3000 80 20 未測定 81 46, 36 30 82 84, 76 122, 93 304 200811109 83 100, 98 140, 160 84 62 600 85 86 400 86 67 未測定 87 86 400 88 0 未測定 89 9 未測定 90 0 未測定 CETP之體内測試分析 為了要測試化合物的體内功效，在開始測試之前首先 將倉鼠餵食適度的高濃度膽固醇飲食兩星期。利用口服方 5 式強餵倉鼠媒劑（内含10%聚乙二醇，5%乙醇，及 85%D5W(5.5%葡萄糖水溶液)），測試化合物五天並在解剖 前兩小時投與最後的藥劑量，取血漿並測量脂質相關參數。 化合物78的結果顯示於表3。 10 表3,化合物78對於餵食倉鼠膽固醇之脂質參數影響 劑量 HDL-C LDL-C 總膽固醇 HDL-C 三酸甘油脂 (毫克/公斤） (毫克/百毫升） (毫克/百毫升） (毫克/百毫升） / LDL-C (毫克/百毫升） 媒劑 87.0 土 4.4 30.9 土 1.6 149.6 士 8.9 2.9 士 0.1 315.7 士 23.9 3毫克/公斤 96.2 士 4.9 31.6 士 1.9 149.3 士 7.7 3.1 土 0·2 217.7 土 18·1 10毫克/公斤 117.9 土 2.9 28.1±1.8 178.5 土 5.4 4.3 士 0.3* 325.6±24.3 30毫克/公斤 121.4 士 2.5** 27.9 士 2.5 188.4 士 9.2" 4.6 士 0.4** 350.8土 10.9 305 200811109 數據代表為平均值±標準誤差 每一族群n=8 *p<0.05，**p<0.001，相較於媒劑控制組 5 雖然前述的說明書係教示本發明之原理，其中實例係 提供用於說明之目的，但是將被暸解的是本發明之實務係 涵蓋如下述申請專利範圍及其等同物之範疇内所有常見 變化、修改及/或修飾。 306

Claims (1)

  1. 200811109 十、申請專利範圍： 1· 一種結構式(I)化合物： 2⑻ L
    結構式(I) 5 10 15 其中= L 是共價鍵或Ο ; Q 是C6_1()芳基、或5或6員雜芳基； η 是0至3 ; m 是0至3 ; Rl是烧基、〇2·ΐ〇細基、C2-H)快基、C3-H)環烧基、5 或6員雜芳基，其中任何的Cho烷基、C2_10烯基、 C2-1G快基、C3-1G環烧基、5或6員雜芳基都可能被隨 意取代； 或心是可被選自Ra和Rb的1或2個基團隨意取代的苯 基，其中Ra和Rb各自獨立地由下列各基組成的群組 中選出：隨意取代的烷基、CN4i烷基、隨意取 代的C2-4烯基、隨意取代的C2-4炔基、隨意取代的Cw 烷氧基、烷氧基、隨意取代的cU4烷硫基、鹵 素、氰基和經基，或 307 20 200811109 Ra和Rb與其連接之本壤的碳原子形成稠合至 苯環之隨意取代的5或6員雜芳基； 每一個R2各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、CK4烷氧 基、C〗_4齒烧氧基、Cm烧基、烧基、C2-4稀 5 基、C2-4炔基和·ί：(0)Η ; 每一個&各自獨立地選自Cm烷基、CM_烷基、c2-4烯 基、CM炔基、Cm烧氧基、_素、氰基和羥基； R4是可被1-3個基團隨意取代的CM()烷基，該丨_3個基 團各自獨立地選自：_素、氧代、羥基、c14鹵烷 1〇 基、Cm烧氧基、c%8環烧基、氰基、叔丁基二甲基 石夕氧基、雜環基和-NRcRd，其中R^Rd各自獨立地 選自為Η、隨意取代的Cu院基、{(0)(^·3烧基、 -C(0)0-Ci_3烷基和402(^3烷基；或 R4是可被雜芳基或苯基取代的Q_6烷基，該雜芳基或 15 苯基可被u個各自獨立地選自_素、羥基、Ci 3烷 基、烷基、Cw烷氧基或(^4_烷氧基之基團 取代； 或其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化 物或其醫藥上可接受的鹽類。 20 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中n是丨戋2。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中LS共價鍵。 4·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中卩是苯美。 5·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中q是噻吩基 0比口定基。 土 5 308 200811109 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri是可被4 烧基、C1-4画烧基、c1-4炫氧基烧氧基、_素、 氰基或羥基取代的苯基。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中艮是可被ci 4 5 _烧基或Cm _烷氧基取代的苯基。 8 ·根據申請專利範圍第7項之化合物，Rl是可被_〇Cf2CF2H， -CF3或-〇CF3取代的苯基。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，在^是1時，化2是 i素、_烷基或Cl_4鹵烷氧基。 10 10·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中r2是 -OCF2CF2H 或-〇CF3。 11·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r4是可被1或 2個基團隨意取代的Cw烷基，該1-2個基團各自獨立地 選自：_素、氧代、羥基、CM鹵烷基和雜環基。 15 I2·根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R4是可被2 個基團取代的Cl 3烷基，該2個基團各自獨立地選自： 鹵素、說基和c1-3鹵烧基。 13 ·根據申睛專利範圍第1項之化合物’其中 Q 是苯基； 20 m 是 〇 ; n 是1或2; L 是共價鍵； R1是可被Cw烷基、Cm _烷基、Cm烷氧基、Cl_4鹵 烧氧基、齒素或氰基隨意取代的苯基； 309 200811109 5 10 每一個R2各自獨立地選自下述基團：鹵素、羥基、氰基、 Ci_4烧氧基、Ci_4鹵烧氧基、Ci_4烧基、Ci_4_烧基和 -C(0)H ;以及 R4 是被1或3個基團取代的Cm烷基，該1-3個基團各自 獨立地選自：鹵素、羥基、Cm函烷基、Cw烷氧基、 C1 _4 1¾烧氧基和雜壞基。 14·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Q 是選自嗟吩基或吼σ定基的5或6員雜芳基； η 是0 ; m 是0 ;以及 L 是共價鍵。 15.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中（η)是1 ; (m) 是0 ;以及Q-R2官能基是 〇cf3 15 16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中（m)是0 ;以 及Ri是•气'/OCF2CF2H 17.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中（m)是0 ;以 及R4是 f3c、. OH 18. —種結構式(la)化合物： 310 20 200811109
    結構式(la) 5 其中 L 是共價鍵或Ο ; 10 15 Q 是苯基，萘基或選自下述基團之雜芳基：噻吩基、 噁唾基、嗟吐基、異噁吐基、ϋ比咬基和噠嗪基； η 是0至3 ; m 是0至3 ; Rl是Ci-IQ院基、C2-IG稀基、C2-1G快基、C3-IG環烧基、5 或6員雜芳基，其中該CM0烷基、C2_10烯基、C2_10炔 基、C3_1G環烷基、5或6員雜芳基可被1至3個各自獨 立地選自：函素、氰基、羥基、氧代、C!_3烷基和 Cw烷氧基隨意取代； 或&是可被選自Ra和Rb的1或2個基團隨意取代的苯 基，其中Ra和Rb各自獨立地由下列各基組成的群 組中選出：Ci-4烧基、Ci_4鹵烧基、Ci_4苯烧基、Ci_4 烷氧基、CN4 i!烷氧基、Cm苯烷氧基、Cm烷硫基、 Cm鹵烧硫基、鹵素、氰基和經基，或 Ra和Rb與其連接之苯環的碳原子形成稠合至苯 環之5或6員雜環基，該雜環基可被1或2個各自 311 20 200811109 獨立地選自_素、Cu烷基、氰基和羥基之基團 隨意取代； 每一個I各自獨立地由下列各基組成的群組中選出：鹵 素、羥基、氰基、烷氧基、Cm鹵烷氧基、 5 烧基、Cw鹵烷基和_c(〇)H ; 每一個&各自獨立地由下列各基組成的群組中選出·· Cl·4院基、Cw烧氧基、_素、氰基和經基； R4是cmo烷基、CM0鹵烷基或CN3苯烷基，其中該 1〇 Cl，烷基、CMG _烷基或c!-3苯烷基可被1-3個基 團隨意取代，該1_3個基團各自獨立地由下列各基 組成的群組中選出：氧代、羥基、Cm烷氧基、Cm 幽烧氧基、C3_8環烷基、氰基、雜環基和^[RcRd， 其中匕和Rd各自獨立地選自為Η、隨意取代的CM 15 烷基、τ(〇Κ^3 烷基、-QCOO-Cw 烷基和-S〇2cM 燒基； 和其對莩異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化 物或其醫藥上可接受的鹽類。 I9·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中m是〇。 20 根據申請專利範圍第18項之化合物，其中11是〗或2。 據申請專利範圍第18項之化合物，其中L是共價鍵。 .根據申請專利範圍第18項之化合物，其中Q是苯基。 3.根據申請專利範圍第18項之化合物，其中 土/ 或吡啶基。 Y疋㈣基 Λ •根據申請專利範圍第18項之化合物，其中m是〇而η 312 200811109 25·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中L是一鍵結 26·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中心是
    27·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中心是
    28·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中心是
    29·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中 η ^ 1 rfq Q
    0·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中。 31*根據申請專利範圍第18項之化合物，其中汉2是1?。3° 2·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中R ^H2CH3^.CH(CH3)2〇 3、 33·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中R4是可被】 至2個基團隨意取代的Cw烷基，該1至2個基團各自 313 200811109 獨立地選自氧代、羥基和-〇_ch3。 34·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中^是可被氧 代、羥基或-〇_CH3取代的Cm鹵烷基。 35·根據申請專利範圍第μ項之化合物，其中r4是 -CH2CH(〇H)CF3。 36·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中r4是 -CH2CH(〇H)CH(CH3)2。 37·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中m是〇，η是 1，L是鍵結時，Ri 〇cf3 ^ 或Μ > 15 38·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中m是0，η是 1 L疋鍵結時，以丨是 、/ … 以及Q是八為 ,ocf3
    或 39· —
    結構式(lb)化合物：
    其中 I b 結構式(lb) 1 xCkio烧基、C2]〇烯基、C2-i〇炔基、C3-1G壞烧基、5 或6員雜芳基，其中該Cmo烧基、C2-10烯基、C2·10炔 314 200811109 =、C3=環烷基、5或6員雜環基係被齒素、氰基、 $ T? t基、氧代、Cm烷基或Cl-3烷氧基隨意取代； 3 7可t選自1和&的1或2個基團隨意取代的笨 5 ^其中及"和Rb各自獨立地由下列各基組成的群 、、且^選出· Cl·4烧基、Cl_4 i烧基、C!.4苯烧基、CM 烷氧基、_烷氧基、Ci 4苯烷氧基、ci4烷硫基、 Cl-4鹵烧硫基、鹵素、氰基和羥基，或 ^和Rb與其連接之苯環的碳原子形成稠合至苯 10 環之隨意取代的5或6員雜環基，該雜環基可被1 或2個各自獨立地選自鹵素、Ci3烷基、氰基和 — 說基之基團隨意取代； 每一個 R，、p 4 η 。 a 2b 口尺2。疋各自獨立地不存在或由下列各基 組成的群組中選出：i素、絲、氰基、Cm垸氧 15 f、Cl-4鹵烷氧基、c"烷基、Ci-4鹵烷基和-C(〇)H; Rs是不存在或由下列各基組成的群組中選出：CM烷 基、烧氧基、齒素、氰基和經基； R4是Cm〇烧基、CM0ii烷基或c1-3苯烷基，其中該Ci, 烧基、CM0鹵烷基或Cl_3苯烷基可被丨_3個基團隨意 取代，該1-3個基團各自獨立地由下列各基組成的群 20 組中選出：氧代、羥基、C!_4烷氧基、CM鹵烷氧基、 Cm環烷基、氰基、雜環基和-NRcRd，其中 Rc和Rd各自獨立地選自η、隨意取代的CK3燒 基、-CCCOCw烷基、-CCCOO-Cw烷基和_S02Ci 3 烷基； 315 200811109 或其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化 物或其醫藥上可接受的鹽類。 40·根據申請專利範圍第39項之化合物，其中R4是可被1 5 10 15 或2個基團取代的Cl-5烧基，該1或2個基團各自獨立 地選自：氧代、羥基、Ch烷氧基、氰基和雜環基。 41·根據巾請專利範圍第39項之化合物，其中1是可被經 基、烧氧基或氰基取代的c13烷基。 42·根據申請專利範圍第39項之化合物，其中r4是可被氧 代、經基、Cw烷氧基或氰基取代的Cl-4 _烷基。 43·根據申請專利範圍第39項之化合物，其中仏是可被羥 基取代的Cw氟烷基。 工 44.根據申請專利範圍第39項之化合物，其中R2a和R2b可 同時不存在，且Ilk選自函素、Cm鹵烷基和Cm _烷氧 基。 45·根據申請專利範圍第44項之化合物，其中是 -0CF2CF2H 或-0CF3。 46·種結構式(Ic)化合物：R
    20 結構式(Ic) 母個、R2b和R2。是各自獨立地不存在或由下列各 基組成的群組中選出：鹵素、羥基、氰基、c14烷氧 316 200811109 基、Ci_4鹵烧氧基、Ci_4烧基、Ci-4鹵烧基和-C(0)H ; R4是CM0烧基、CM0_烷基或c1-3苯烧基，其中該cM0 烧基、C^o鹵烧基或。!-3苯烧基可被1-3個基團隨意 取代’該1-3個基團各自獨立地選自：鹵素、氧代、 5 羥基、Ci-4烷氧基、Cm環烷基、氰基、雜環基、雜 芳基、叔丁基二曱基矽氧基和-NRcRd，其中 Rc和Rd各自獨立地選自為Η、隨意取代的c1-3烧 基、烧基、-0(0)0-(¾烧基和-SC^Cu 烷基； ίο R5是由下列各基組成的群組中選出：Cl 4烷基、Ci 4鹵 烧基、Ci_4烧氧基、Cm鹵烧氧基、Cw烧硫基、鹵 素、氰基和經基； 或其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化 物或其醫樂上可接受的鹽類。 15 47·根據申請專利範圍第46項之化合物，其中R2a是不存在 的或是鹵素。 48.根據申請專利範圍第46項之化合物’其中是不存 在、_素、烷氧基、Cl 4鹵烷氧基、Ci 4烷基或ci 4 卣烧基。 2〇 49.根據申請專利範圍第46項之化合物，其中r2c是鹵素、 羥基、氰基、Cl·4烷氧基、Cl·4鹵烷氧基、Ci 4烷基或ci 4 鹵烧基。 5〇·根據申請專利範圍第46項之化合物，其中r4是可被工 至2個基團取代的Cw烧基，該1至2個基團各自獨立 317 5 10 15 20 3-{5·(4-氣-3-甲基-苯基)-2例1，1，2,2,敦乙氧基) 基]-3,4-二氫-2凡喧淋歸1·基卜U，l·三氟-丙-2·醇； 200811109 地選自氧代、羥基、Ci 4烷氧基、氰基和雜環基。 51·根據申請專利範圍第46項之化合物，其中^是〔μ烷 基CM自燒基、C14烧氧基、_院氧基、CN4烧硫 基、自素、氰基或羥基。 52·根據申睛專利範圍第46項之化合物，其中^是ci 4鹵 烧基、cm齒烷氧基或鹵素。 53·根據申請專利範圍第46項之化合物，其中R5是_〇CF3 或-ocf2cf2h 〇 54.—種化合物，其是由下列組成的群組中所選出·· 1-[2,5-雙（3-三氟甲氧基_苯基）_3,4_二氫_2私喹啉小 基]_2-嗎琳-4-基-乙嗣； 1，1，1_三氣IdG，！，2,2·四氟-乙氧基）_苯基]_5仏三 氟甲氧基-苯基)·3,4·二氫-2//-喹淋-1-基]_丙_2_醇； 1，1，1·二氟_3-[2-[3-(1，1，2,2-四氟_ 乙氧基）_苯基]-5·(4_三 I曱氧基-苯基)_3,4_二氫·2//_喹琳小基]_丙_2_醇； 1，1，1·二！l-3-[2-[3-(1，1，2,2·四氟乙氧基）_苯基]_5_(4_三 氟甲氧基-苯基)-3,4-二氫-2//-喹啉_1_基]_丙_2_醇； 3-[2_[3-(1，1，2,2-四氣-乙氧基）_苯基]_1_(3,3,3_三氟 基-丙基)-1，2,3,4-四氫-喹琳_5-基]-苯甲猜； 二 1，1，1-三氟-3-{5·(3-氣·苯基•四氟·乙 苯基]-3,4-二氫-2//-喹啉小基}_丙_2-醇； 1，1，1-三氟-3-[2-[3-(1，1，2,2·四氣_乙氧基)_苯基叫 318 200811109 氣甲基-苯基)_3,4-二氫-2好-唾琳-1-基]醇； 3一办(3-氯·苯基)_2_[3_(u，2,2•四氟_乙氧旬_苯基]-认 —氣_2仏喹啉_1-基}_1，1，1_三氟-丙_2_醇； 5 ^、山三氟_3·[5-(3-三氟甲氧基·苯基)1(3-三氟甲基-苯 土）3,4-—虱_2//_喧琳_1_基]-丙 _2_醇； I’1，1-二氟-3_[2_苯基·5_(3·三氟甲氧基-苯基)_3,‘二氫 喹啉基]_丙-2_醇； ^，1，1:三氟四氟_乙氧基）_苯基]_5_(3_三 10 氟甲氧基-苯基)·3,4-二氫_2好-啥琳-1-基]-丙-2-醇； M，l-二氟-3-[2-(3·氯-苯基)-5-(3-三氟甲氧基·苯基)-3,4-一虱_2//-啥琳-1-基]-丙-2-醇； 1，1，1-三氟各[2-(3_曱氧基苯基）_5·(3_三氟曱氧基苯 基)-3,4-一鼠-2//-啥琳-1 -基]-丙·2-醇； 3_[1-(3,3,3_三氟-2-羥基_丙基）_5_(3_三氟甲氧基-苯 15 基)-1，2,3,4_四氫-喹啉-2_基]•苯甲腈； 3-2-(3-氣苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_3,4_二氫-2//-喹 琳-1_基]-1，1，1-二氣-丙-2·醉； 3_[2,5_雙（3-三氟曱氧基-笨基）_3,4_二氫_2//·喹啉_ι_ 基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇； 20 込1，1·三氟·3-[2-噻吩-2-基·5_(3_三氟曱氧基-苯基)-3,4-二 氫-2//-喹啉-1-基]•丙_2醇； 3·[2-乙基_5-(3-三氟甲氧基-苯基）-3,4-二氫_2//_喹啉 基]· 1，1，1-三氟-丙-2-醇； 3_[2_環己基-5·(3-三氟曱氧基_笨基)-3,4_二氫_2/^喹啉 319 200811109 -1-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇； 2-乙基-1-(3-二氟甲氧基_苄基）_5_(3_三氟甲氧基-苯 基)-1，2,3,4-四氫-口奎琳； 〇兄27^)-5-(3-氯苯基)-3,4-二氫甲基_2-[3_(三氟甲氧 5 基)_苯基]小(2//)-喹啉乙醇； 〇足ZS>5-(3-氯苯基)-3,4-二氫-α_曱基-2-[3_(三氟甲氧 基)-苯基]小(2//)-啥琳乙醇； 3_[2-[3-(1，1，2,2-四氟_乙氧基）_苯基]小(3,3,3_三氟_2_羥 基-丙基)-1，2,3,4·四氳-啥琳_5_基]-紛； 10 1-[3-(叔丁基二曱基矽氧基)_丙基]-2,5-雙(3-三氟甲氧基― 苯基)-1，2,3,4-四氮-啥琳； 1-[2,5-雙（3-三氟甲氧基_笨基）-3,4_二氫_2私喹啉+ 基]-3-曱基-丁-2-醇； 1-[2,5-雙（3-二氟甲氧基_苯基）_3,4_二氫_2//_喹啉+ 15 基]-3-氣-丙-2-醇； 1-[2,5-雙（3_二氟曱氧基-苯基）_3,4_二氳_2//_啥琳小 基>3-氟-丙-2-醇； (aX2i〇-3,4-二氫-α-(甲氧基甲基)_2,5_雙[3_(三氟曱氧基） 苯基]-l(2i/>喹啉乙醇； 20 >3,4-二氫_心（甲氧基甲基)-2,5-雙[3_(三氟甲氧基） 苯基]-1(2//)-喹啉乙醇； & (M，27?)-3,4-二氫w甲基_2,5_雙[3-(三氟甲氧基）苯 基]-1(2//)-喹啉乙醇； (M，ZS>3,4-二氳香曱基-2,5-雙[3·(三氟曱氧基）苯 320 200811109 基]-1(2//)-喹啉乙醇； 〇足27?)-5-(3-氟苯基)-3,4-二氫甲基·2-[3-(三氟甲氧基) 苯基]-1(2//)-喹啉乙醇； (α足ZS>5_(3_氟苯基)·3,4-二氫音甲基_2_[3_(三氟曱氧基) 5 苯基]-1(2均-喹啉乙醇； 1，1，1_三氟_3-[5-(3-氟-苯基)_2-(3-三氟甲氧基·苯基)_3，t 二氫喧琳-1·基]-丙-2-醇； 〇足ZR)-3,4-二氫-5-(3-曱氧基苯基)音甲基_2-[3_(三氟甲 氧基)苯基]-1(2//)-啥琳乙醇； 0 〇足ZS>3,4·二氫·5_(3_曱氧基苯基)音甲基_2_[3_(三氟甲 氧基)苯基]_1(2丹> 啥啉乙醇； (α足25>3,4-二氫_5_(3_甲氧基苯基)音曱基_2_[3-(三氟甲 氧基)苯基]-1(2//)·喧琳乙醇； (减ZR)_3,4_二氫_α_曱基_2_[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）_笨 5 基]-5_[3-(三氟甲氧基)苯基^喹啉乙醇； (成Μ)-3,4-二氫甲基四氟乙氧基）_苯 基]-5-[3-(三氟曱氧基）苯基]喹啉乙醇； 3-[2-[3_(1，1，2,2-四氟_ 乙氧基)_苯基]_1-(3,3,3_三氟_2_羥 基-丙基)-1，2,3,4_四氫_喹啉_5_基卜苯曱醛； 3 1，1，1-三敗-3-{2-|>(1，1，2,2-四氟-乙氧基苯基]_5“塞吩 -3-基-3,4·二氫-2//_喹啉_1_基卜丙|醇； 1，1，1_三氟-3·{5_(3-異丙基-苯基，氟_乙氧 基)·笨基]-3,4-二虱-27/-啥琳-1-基卜丙醇； 1，1，1-三氟各[5-(3_異丙氧基_苯基峰㈣丄以四氣_乙 321 200811109 氧基-苯基>3,4_二氫孤喧琳小基]-丙-2-醇； ㈣，撕3，心二氫·〜甲基1[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-笨 基]邻:(三氣甲氧基)苯基]_1__喧淋乙醇； 1，1，1三二氣_3]5-(3-甲氧基_苯基四氟_乙氧 基)-苯基]-3,4-二氫_2//_喹啉基卜丙醇； U，K二氟_3]2_[3_(1，1，2,2_四氟-乙氧基)-苯基]_5“塞吩 -2-基-3,4-二氫-2//-喹啉基卜丙醇； 1，1，1-三氟_3_{5_吡啶_3-基四氟_乙氧基 >笨 基]-3,4-二氫-2i/-喹啉_1ββ基卜丙醇； ⑽，游5-(3-氟笨基).3,心二氮f甲基|[3-(112,2四 氟-乙氧基)-苯基喹啉乙醇； (狄《5>3,4-二氫么[3_(11，22-四1乙氧基)-苯基]冰[3<三 氟曱氧基)苯基]_〜(三氟甲基)_1(2办啥琳乙醇； (2^Μ)_3,4-二氫 _2_[3_(1，1，2,2_ 四氣-乙氧基)_ 苯基]-5_[3_(三 氟甲氧基)苯基]-α-(三氟甲基)-1(2//)-喹啉乙醇； (2S,a5>3,4_ 二氫-2_[3-(1，1，2,2_ 四氟-乙氧基)_ 苯基]_5-[3_(三 氟曱氧基)苯基]_»_(三氟甲基啥啉乙醇； (2S：a5>3,4_二氫-2-[3_(1，1，2,2_ 四氟-乙氧基)_ 苯基]_5-[3_(三 氟曱氧基)苯基]-以_(三氟甲基喧琳乙醇； (ZS^7?)-3,4_二氫-2-[3-(1，1，2,2_ 四貌-乙氧基)_ 苯基]，5_[3_(三 氟甲氧基)苯基]_仏(三1曱基)_1(2//)-喧淋乙醇； (2^，oS)-3,4_ 二氫-2-[3_(l，l，2,2-四氟-乙氧基）_笨 基]-5-[3-(氟）苯基]·α-(三氟甲基)_1(2//)_喧琳乙醇； (2足〇^)-3,4·二氫 _2·[3-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）_笨 322 200811109 基]·5-〇(氟）苯基]-«K三氟甲基)-i(2方)-啥琳乙醇· (2足必)_3,4-二氫-2-[3_(l，l，2,2-四氟-乙氧 Θ基 + 基]_5_[3-(甲氧基）苯基;(三氟甲基)喹啉^醇^3-{5_(4_氯_3-乙基-苯氧基)_2_[3-(1，1，2,2-四氟_ 乙氧 Α)_ 苯基]_3,4-二氫_2//_喹啉小基H，u_三氟_丙_2_醇；土 3_{5-(2,3_ —氯-苯氧基四氟·乙氧基）_苯 基]-3,4^氫-沉喹啉小基卜"山王氟_丙冬醇； U，l-三氟-3-[2-[2-(1，1，2,2-四I乙氧基)_苯基>5你三 氣甲基-笨基)-3,4-二氫-27^奎琳小基]_丙_2屬； 和其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化 物或其醫藥上可接受的鹽類。 55.—種化合物，其是由下列組成中所選出： 15 20 323 200811109 5 10 15
    324 20 200811109
    F
    OH
    OCF2CF2H 及 5 和其對掌異構物、非對掌異構物、互變異構物、溶劑化 物或其醫藥上可接受的鹽類。 56. —種下式之化合物 10
    OH
    ,ocf3
    ocf2cf2h
    or OH 15 或溶劑化物或其醫藥上可接受的鹽類。 20 57.—種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1-56項中 任一項之化合物、鹽類或溶劑化物以及混合醫藥上可接 受的載體、賦形劑或稀釋劑。 58. —種用來治療或預防哺乳類動物的疾病或狀況之醫藥組 成物，該疾病或狀況是受CETP調節所影響，其包含治 5 10 15 20 200811109 療上有效量之根據申請專利範圍第I·56項中任一涵 合物、鹽類或溶劑化物。 項之化 力受試者HDL.C之方法，該方法包含投與 =者>。療上有效量之根據中請專利範圍第卜56 ^ 6〇項之化合物、鹽類或溶劑化物。 60.=增加受試者HDL_C/總膽固醇比例之方法，該 =與所需受試者、冶療上有效量之根據中請專利範圍^ Μ 項中任一項之化合物、鹽類或溶劑化物。 ·=增加受試者HDL_C/LDL_C比例之方法該方法包 ^又與所需受試者治療上有效量之根據申請專利範圍第 ^2 項中任項之化合物、鹽類或溶劑化物。 •一種單獨或同時降低受試者LDL_C和非HDL_c膽固醇 =方法，該方法包含投與所需受試者治療上有效量之根 申明專利範圍第卜56項中任一項之化合物、鹽類 劑化物。 3·根據申請專利範圍第58項之醫藥組成物，其中該治療上 料有效量包含劑量範圍約〇·〇1毫克到約1〇〇〇毫克。 4·根據申請專利範圍第58項之醫藥組成物，其中該治療上 65有政量包含劑量範圍約10毫克到約800毫克。 5·根據申請專利範圍第58項之醫藥組成物，其中該治療上 %有效量包含劑量範圍約50毫克到約400毫克。 ·—種用來治療或預防選自包括動脈粥狀硬化、週邊血管 疾病、灰脂異常（包括：高甘油三酯血症、高膽固醇血症、 混合高脂血症以及低-HDL膽固醇血症）、高-LDL膽固 326 200811109 醇jk症、高-beta-脂蛋白血症、低-alpha-脂蛋白血症、家 族性高膽固醇血症、心血管疾病、心絞痛、缺血、心肌 缺血、中風、心肌梗死、再灌注傷害、血管再狹窄、高 血壓、糖尿病血管併發症、肥胖和代謝症候群的疾病或 5 狀況之醫藥組成物，其包含治療上有效量之申請專利範 圍第1項之化合物、鹽類或溶劑化物。 67· —種用來治療或預防選自包括血脂異常（包括：高甘油三 酉旨血症、高膽固醇血症、混合高脂血症以及低-HDL膽 固醇血症）和動脈粥狀硬化的疾病或狀況之醫藥組成 10 物，其包含治療上有效量之申請專利範圍第1項之化合 物、鹽類或溶劑化物。 327 200811109 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 10 15 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··
    r4 結構式(I) 4
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