TW200809155A - Apparatus for monitoring freeze-drying process - Google Patents

Description

200809155 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於監控冷凌乾燥方法中(例如则 產品之冷;束乾燥方法）之水蒸氣的裝置。本發明亦係關於 一種用於使用該裝置之方法及該裝置之用$。 【先前技術】 冷凍乾燥為不能容忍在高溫下乾燥之精細產品(例如， 醫藥品）的溫和乾燥方法。將待乾燥之產品以等份試樣放 :谷益(例如’利用塞子部分地密封之玻璃瓶)中，該等容 器置放於冷凍乾燥器内之經冷卻的溫控支架上。將支架温 度降低且將產品冷卻至均—的限定溫度。在完全冷珠之 後，將乾燥ϋ中之μ力降低至-限定壓力以起始減乾 無。在初級乾燥期間，藉由昇華而自冷;東塊狀物逐漸移除 水洛氣’同時將支架溫度及腔室真空控制於—料限定水 平下。藉由進—步增加支架溫度及降低腔室壓力來起始次 級乾燥’使得可移除被吸附至產品結構之水，直 =減少至所要水平。若需要，料結錢圍下就地 封容器。 儘管冷殊乾燥本身為已知技術，但其仍提供—挑戰，因 為：使當由熟練人員來實施’仍需非常注意控制該方法而 不損害待冷凍乾燥之產品。 二t要問題在於：在停止冷;東乾燥方法之前，必須在 =、、叩中達到-限定殘餘水分。若該殘餘水分太高，則 ”可能會影響㈣成份之穩定性且因此影響產品之醫藥等 119746.doc 200809155 級。因此，必須確定在停止冷;東乾 已達到限定水平。 ’'之前’殘餘水分 然而，精確地判定何時必須停止冷 作出停止冷康乾燥之決策之前在冷;東乾广、方法將意謂在 一瓶中之殘餘水分。實務上由於存在=方法期間量測每 中通常為此情況）而幾乎不可能進行此動瓦子（商藥領域 要將冷隸燥方法停止若干次並自冷^因為其將需 子以用於量測每-瓶中之殘餘水分。—^〜備中取出瓶 時’且另-方面，其將不利地影響冷來乾=此將非常耗 當必須在無菌條件中進行冷;東乾燥方法時。'力’尤其是 當前’醫藥工業所採用之解決方案^ 期延長超過根據經驗所判定 ± 9 :冷凍乾燥週 观⑺巧疋之乾燥時間來 一 & 期，以便確定殘餘水分在一限定水平之下。 女王週 因此，需要一種用於監控經受冷凉乾燥方法之產 錄水分以用於尤其判定冷凌乾燥方法之結束且節：與: 王週期相關聯之成本及不便的裝置。 先前技術業已描述用以藉由監控如下文中所描述 若干物理參數來監控或控制冷凍乾燥方法的手羿 一 在匕等參數中之-者為產品溫度。該產品溫度^級乾燥 方法期間改變且向支架溫度收斂。在昇華階段（初級乾燥） 結束時，留下报少水（或溶劑），且因此，減少了由於⑭ 而發生之冷卻量。藉由使用感應器來監控產品溫度，可粗 略地估計昇㈣段之結束且使其與產品中之殘餘水分相 關。然而’溫度探針會影響冷床乾燥方法。此可導致對次 119746.doc 200809155 級乾燥（解吸附階段）之早期改變，其可破壞經乾燥之產品 之結構（回熔）。由於此測試具有破壞性，所以僅可測試較 大群體（產品）中之少數樣本，且吾人可確定整個樣本群體 (產品）為充分乾燥的。 另一參數為壓力。在皮冉尼（pirani)型及電容型真空計可 用之情況下，一比較壓力量測可給出向腔室中之處理氣體 之組合物的暗示。在此情況下，皮冉尼信號對氣體之組合

物（特別對水蒸氣含量）的依賴性及電容信號（表示絕對壓 力）對水蒸氣含量的非依賴性導致"表觀，，壓力差。此差隨著 乾燥方法之進度及隨後隨著腔室内部之變化氣體組合物之 進度而減小。然而，此量測並不精確，且可僅給出向乾燥 方法之狀悲的暗示。 * 使用壓力量測之另-方式為慶升測試。在壓升測試期 間，將冷;東乾燥腔室完全密封以防f量轉移。在—限定時 間週期(通常為若干分鐘)内記錄壓力差。使時間依賴性壓 力差朝向腔室内部之材料之某一乾燥I態相關。纟要在次 級乾燥結束時應用此測試，以確認腔室内部之材料之乾燥 狀態係在指定水平内。然而，若乾燥大量物件，則單一物 件對總壓升結果之貢獻非常小。由於彼原因，該測試不能 識別單一物件或若干小群未經適當乾燥之物件： 又-參數為冷凍乾燥腔室之處理氣體内部的水蒗氣分 壓。在此情況下，可使用氧化銘露點感應||。八1203電容 式露點感應器可直接量測冷;東乾燥腔室之處理氣體内部的 水瘵氣分壓。此技術極具靈敏性（例如，_90它露點）且可在 119746.doc 200809155 。方法』間l控處理氣體之改變。此可幫助識別初級乾 燥階段之結束。此外，亦可使次級乾燥結束時之量測值與 產品之某—乾燥狀態相關。然而，露點感應器經受一主要 缺：，因為其不能容忍為用於乾燥(例如)醫藥品之需求的 消毒條件（例如，水蒸汽，12rc，15分鐘）。

又/數為產品重量之量測。在此情況下，在某些區域 中應用天平（baWe)以制待乾燥之材料的重量損失。在 醫藥應用之情況下，隨著時間而稱量瓶子以判㈣因於蒸 么水之重里知失。此方法在臨床材料之商業性生產期間並 不k用因為天平為不可消毒的。此外，已知緊鄰近於天 平之物件並未代表性地乾燥。此事實可導致關於一分批中 其他物件之乾燥狀態的判斷錯誤。另一缺點在於：僅可測 試較大群體（產品）中之少數樣本。 wnner等人及us 6,848，196 B2已將水蒸氣之量測描述為 一用於監控冷;束乾燥方法之可量測參數。此方法涉及使用 一耗接至光纖之近紅外光譜儀(舰：近紅外)以在該方法 期間就地量測經;東乾之醫藥產品的殘餘水含量…， 祖輻射僅可將經乾燥之材料穿透幾毫米Hb，整個瓶 子之代表性㈣係何行的。已知鄰近於瓶子之任何材料 :景:響容器之内容的乾燥行為。因此，瓶子將不代表性地 乾H缺點在於：僅可測試較大群體（產品）中之少數 樣本二且因此，不能達成整個群體之整體監控。 先前技術之此短評論展示到，當前可用於監控冷床乾燥 方法之手段不完全令人滿意且仍呈現許多缺點。 119746.doc 200809155 【發明内容】 本發明之目標係克服與先前技術相關聯之不便且提供一 種允許根據醫藥領域之需求來監控冷凍乾燥方法之裝置及 方法。 、 如上又τ所描述 ^ 哪π 一禋用於 監控及控制冷凍乾燥方法中之水蒸氣的裝置，其包含一口 消毒冷凉乾燥設備及-與該可消毒冷; 東乾燥設備隔=之Ζ 學光譜儀1光學光譜儀量測存在於冷束乾燥設備之氛圍 =之水蒸氣，且不會不利地影響冷凍乾燥設備之可二毒 因為本發明之裝置使用一與冷，東乾燥設備隔離之光學光 :儀，所以本發明之裝置可在一完全可消毒之環境中操 與先前技術之方法相比，本發明之方法更精確且 : 因為其藉由量測存在於冷，東乾燥設備之气圍 中之水蒸氣而提供整個產品中之殘餘水含量。 丸圍 =發明之方法考慮整個產品，而未自對產 樣本（例如’觀子）所進行之量測來外推水含量。 此外’由於本㈣之錢㈣特⑽，本發 許更好地監控及控制冷;東乾㈣$ 4 去允 失而導致—更安全 ，、以產《口中之較小損 出現產㈣方法，而先前技術之方法-出現產品中之損失，例如， n 殘餘水含量太高。 目為^東乾燥被停止得太早且 【實施方式】 119746.doc 10> 200809155 ，•詞句_’，—討消毒冷束乾燥設備隔離之光學光譜儀"中之 術："隔離”意謂光學光譜儀不直接接觸由冷凍乾燥設備所 内體積。本發明中所描述之裝置依賴於—無接觸摘 /貝’ ·、。換言之，光學光譜儀不直接接觸冷象乾燥設備之 内體積，且因此，本發明之裝置可容易被清潔及消毒且从 合醫樂生產之強制規則。光學光譜儀可位於冷凍乾燥設： =内部或外部。在光學光譜儀位於冷凍乾燥設僙之内：的 其與料綠燥設備關—可消切，使得光學 先潛儀不會污染冷束乾燥設備。在彼情況下，該壁包含一 孔徑或-窗口，其對由光學光譜儀所發射之輻射係透明 的。在光學光譜儀位於冷康乾燥設備之外部的情況下，在 冷束乾燥設備之氛圍中經由對光輻射透明之窗口（該窗口 位於冷凍乾燥設備之壁中)或經由位於冷凍乾燥設備内部 之光纖而發射光輻射。 術語”持續地"表示關於冷;東乾燥方法之總持續時間的短 時間週期，例如，1秒至崎，㈣鐘、2分鐘、3^ 4分鐘或5分鐘。 词句"-光學光譜儀量測存在於冷凍乾燥設備之氛圍中 之水蒸氣”意謂光學光譜儀量測在冷，東乾燥設備内部之至 =點處的濃度或梯度或昇華速率，及/或在冷純燥設 備中之至少兩個點之間的水蒸氣之梯度。 幵華速率$不自產品轉移至冷凝器之昇華或解吸附分子 之質量流率（kg/s)。 詞句”-可消毒冷康乾燥設備"表示此項技術中已知之冷 U9746.doc 200809155 壤乾燥設備’其可（例如）藉由在 毒，日1可少、人^ 特疋 >皿度下加熱而被消 毋且其可在冷康乾燥方法期間 詞句，，在冷涑乾燥讲借夕… ^ i . ’、°又 卜〇P ”或，，在冷凍乾燥設備之内 一表不在由冷凍乾燥設備之 ^ 内部”。 土所界疋之内體積的外部或 詞句”對光輻射透 學透射。 透月表不固口在所用波長下產生充分光 不 3句水瘵氣”及"水墓氣判定 ,Β ^ …、風疋在本申請案之内容中表 根據基本氣體定律而量測备 ^ 里冽母早位體積水蒸氣分子之數目。 可容易將此單位轉換為水基氣 θ '虱刀壓莫耳濃度、體積濃度 或貝1濃度（每單位體稽之晳旦、m ㈠體積之貝里)及用於氣體濕度含量之體 積为數或質量分數或任何盆他砉 、 U八他数里里測。亦可將分壓轉換 為對應霜點溫度。可使此等值與待冷;東乾燥之產品之殘餘 水含量相關。可在—測試量财使在冷;東乾燥設備内之任 何位置處量測而得的水蒸氣之分麗與產品中之水分含量相 關’如在Bardat等人之文章，，Moisture咖贿_加a咖 method for monitoring freeze-drying cycles^^ J. Parenteral Science & Technologyf47卷第罐⑽叫中）中所描述。使 用本文中所描述之本發明來量測水蒸氣濃度因此允許間接 地監控產品之水含量。在產品與冷凝器之間任何位置處的 水蒸氣濃度之判定為一用於昇華速率之量測：水蒸氣濃度 愈小，則昇華速率愈小。經由昇華自產品至冷凝器之質量 轉移藉由在昇華前部（在產品内）及在冷凝器pc處的水蒸氣 之分壓來判定。其亦為冷凍乾燥設備ρτ中之總壓之函數。 119746.doc -12- 200809155 昇華速率dm/dt亦可藉由在產品與冷凝器pSensQr之間任何位 置處量測而得的水蒸氣分壓來表達： 出 V Ρτ ~ P Sensor ) 其具有比例常數β。此概念已描述於Ν· Genin等人之文章 MA new method for on-line determination of residual water content and sublimation end-point during freeze-drying”（在

Chem. Eng. Processing 35:255-263 (1996)中）中。在以上方 程式中可看出，對於接近總壓之水蒸氣分壓而言，昇華速 率急劇地增加。經由水蒸氣分壓量測來監控昇華速率因此 需要非常穩定且經良好校正之感應器，如本發明中所提 議。關於質量轉移之更多資訊可自產品與冷凝器之間兩個 或兩個以上位置之間的水蒸氣差之直接量測而得以提取。 如將在下文中所描述，在一較佳實施例中，在真空腔室與 冷凝器之間兩個或兩個以上位置處量測水蒸氣濃度。濃度 差或空間梯度差亦為一用於昇華速率之量測。在水蒸氣藉 由對流及擴散流兩者而被傳送之區域中，昇華速率dm/dt 與氣體濕度濃度dc/dz之局部梯度除以一減去在此位置xwv 處之水蒸氣之莫耳分數成比例： dm dc/dz ——二 β *- dt 1 - xwv 若可忽略對流，則昇華速率與濕度之梯度成正比。否則， 可藉由所量測之水蒸氣分壓除以總壓（同時使用壓力計量 119746.doc •13- 200809155 測而得）來判定莫耳分數。 亦可藉由同時判定水蒸氣濃度及水蒸氣分子之速度兩者 來判疋昇華流量。此等兩個量之乘積亦與昇華速率成正 比 G. AIlen 已在其公開案"Diode laser absorption sensors f0r gas.dynamic an(j c〇nibusti〇n fi〇ws"(在 Meas·

ki· Technol·，9:545-562 (1998)中）中展示到，可藉由可調 谐二極體雷射光譜法來同時量測氣態物質之濃度及速度而 判定該物質之流動。此係基於以下事實：吸收線之振幅與 吸收物質濃度成比例，而吸收線輪廓之位置歸因於都蔔勒 (Doppler)效應而隨著吸收分子之速度移位。 術語，，反射器"表示一鏡面組態，其由將來自光源之光束 反射至光學偵測器之一或多個鏡面組成。可（例如）藉由使 用在一限定角度下反射光束之一平面鏡或球面鏡或藉由一 反向反射器配置來實現單-反射器配置，該反向反射器配 置由兩個平面鏡組成’肖等平面鏡以相對於彼此成⑽度之 角度來安裝且平行於入射光束而反射光束。可藉由至少兩 個平面鏡或球面鏡來實現多反射配置。 術語"窗口”表示對由光學發射器所發射之光輕射透明的 窗口。較佳在相對於壁之較小角度（例如，1〇。）下安裝該窗 口’使得光束在除了 90。以外之角度下穿過該窗口，以便 避免背反射進人光路I該窗口較佳為—具有非平行邊緣 之楔形窗η，以便避免該窗口之兩個邊緣之間的反射。必 因為其會導致光譜背景 會限制光學光譜儀之敏感 須避免此等波長依賴性背反射 (所謂的”標準具n(Etalon))且可能 119746.doc -14· 200809155 性。當光輪射處於可見或近紅外光譜範圍内時，可使用若 干種類之玻璃，例如，熔融矽石。可（例如）在德國BASF GmbH獲得此等窗口。 術語"光學發射器”表示一雷射光源，較佳為一可調諧二 - 極體雷射器。最普遍用於雷射吸收光譜儀中之二極體雷射 為'為分散式反饋（DFB)二極體雷射器，因為其產生非常良 好之頻率穩定性（例如，由Laser Components GmbH供應）。 φ 其他雷射源可為（例如）量子級聯雷射器或鉛鹽二極體雷射 為。雷射輕射藉由在調變或脈動操作中調諧注入電流、雷 射器晶片之溫度或外部空腔諧振器之幾何結構而在一或多 個隔離水蒸氣吸收線上加以調諧。 術語”光學偵測器”表示一偵測器，其在藉由待偵測之吸 收分子（若存在）之衰減之後偵測光學發射器之光強度。光 予偵測态通常為如（例如）由^㈣請討⑶供應之光電二極 體。 _ 如上文業已陳述，在一態樣中，本發明係關於一種用於 &控及控制冷4乾燥方法中之水蒸氣⑺之裝置⑴，其包 含一可消毒冷來乾燥設備(3)及一與可消毒冷來乾燥設備 (3)之内體積隔離的光學光譜儀（4)，該光學光譜儀⑷量測 • 存在於冷“燥設備（3)之氛圍中之水蒸氣（2)，且不會不 利地影響該冷凍乾燥設備之可消毒性。 冷柬乾燥設備（3)可選自此項技術中已知之冷束設備， 且可適當地適合於本發明之裝置⑴，以便使其I備有一光 學先譜儀（4)。合適之冷綠燥設備之實例為市售及此項技 119746.doc •15- 200809155 備/例—購自…, 在本發明之襄置⑴之_特定 藉由-窗口⑺而與可消毒冷康乾V:備中，光：光譜儀⑷ 在本發明之裝置⑴ 備之内體積隔離。 包含位於冷束乾燥設備⑶’疋貫施例中，光學光譜儀(4) 制器(4”，該光風，外部的光學發射器(40)及光學 備⑺之-㈣料㈣燥設

積分離，且= °(7)而與冷康乾燥設備（3)之内體 ::離辟且_測器⑷)藉由—位於該冷珠咖 (•3)之一壁中之第二窗口 分離。 凍乾燥設備（3)之内體積 在本發明之裝詈Π& 特疋貝施例中，光學光譜儀（4) =、仏由—位於冷；東乾燥設備（3)之-壁中之窗π⑺而在 ^乾燥設備（3)之氛时發射絲射來㈣存在於冷束乾 無設備⑺之氛圍中的水蒸氣⑺。在此情況下，光學光譜 儀〇可& 3光學發射器（4〇)及一光學谓測器⑷），且由 光子^射杰（4〇)經由窗口⑺而在冷康乾燥設備⑺之氛圍中 所I射之光輕射（42)係藉由至少一位於冷凌乾燥設傷（3)内 部且與光學光譜儀（4)相距一限定距離處之反射器反射光學 偵測器（41)之方向上。 在本鲞明之裝置（1)之另一實施例中，光學光譜儀（4)藉 由經由位於冷凍乾燥設備（3)内部之光纖（6)而在冷凍乾燥 设備（3)之氛圍中發射光輻射來量測存在於冷凍乾燥設備 (3)之氣圍中的水蒸氣（2)。 119746.doc -16- 200809155 在本文中所描述之根據本發明之任一實施例中，光學光 譜儀（4)量測： -冷凍乾燥設備（3)中之水蒸氣（2)之濃度；或/及 -在冷凍乾燥設備（3)中之兩個或兩個以上點之間的水 蒸氣（2)之梯度；或/及 -在冷凍乾燥設備（3)之一限定點處的水蒸氣（2)之昇華 速率。 在本文中所描述之根據本發明之任一實施例中，光學光 譜儀（4)可為雷射吸收光譜儀，其在紅外或可見光譜範圍内 發射。仍較佳地，雷射光譜儀（4)在约1 μπι與約1 5 μπι之間 發射。 在一較佳實施例中，監控系統為一可調諸二極體雷射光 譜儀。此系統針對氣相濕度之敏感性偵測的應用已描述於 B. Schirmer 等人之"High precision trace humidity measurements with a fibrecoupled diode laser absorption spectrometer at atmospheric pressure"(在Meas· Sci· Technol·，11:382-391 (2000)中） 中。已針對水蒸氣而論證1 pbar之偵測界限。此方法之敏 感性因此足夠用於冷凍乾燥中之應用。此外已報導，此技 術充分適合於質量轉移係數之判定及蒸發速率之特徵化 (見 B. Schirmer等人之"A new method for the determination of membrane permeability by spatially resolved concentration measurements"，iScz·· 15:195-202 (2004);及 B·

Schirmer等人之”Experimental investigation of the water vapour concentration near phase boundaries with evaporationH 5 Meas. Sci. I19746.doc -17- 200809155

TechnoL 15:1671^1682 (2004)) 〇 在本文中所描述之根據本發明之任一實施例中，光學光 譜儀（4)可在一固定波長或一變化波長下量測因水蒸氣分子 引起的輻射吸收。 在本文中所描述之根據本發明之任一實施例中，吸收分 子之溫度得自由光學光譜儀（4)所偵測之吸收線輪廓，因為 線寬度與溫度之平方根成比例。

在本文中所描述之根據本發明之任一實施例中，冷凍乾 燥設備（3)可進一步包含一腔室（5)及一冷凝器（6)，其可藉 由閥門（8)及一光學光譜儀（4)而分離，光學光譜儀（4)量 測存在於冷凍乾燥設備内之任何位置處之氛圍中（例如， 在將閥門（8)自腔室（5)傳遞至冷凝器⑹之氛圍中）的水蒸氣 (2)。 在本文中所描述之根據本發明之任一實施例中，光學 η曰儀⑷可持績地或以限定時間間隔來量測存在於冷 設備⑺内部之氛圍中的水蒸氣⑺。 在特疋實施例中，|發明之裝置⑴進一步包含一 ^體之電腦:職體能夠分析Μ學光譜儀(4)所傳回· 里；則並將该等量測轉换兔 氣⑺。 換為存在於冷凍乾燥設備(3)中之水; 在上文所描述之任一奋> 士 $ %例中，有可能持續地或以 時間間隔來量測存在於八土士 ' ^ ^ M Fl (例如，將閥門（8)自炉W 6 、XI積之窃 b ^ ^ 工至（5)傳遞至冷凝器（6)之琦Jtn由 水蒸氣（2)。 、虱圍）中 119746.doc -18· 200809155 如上文業已描述， 裝置之光纖而I馬接至 本發明亦係關於一 行之冷凍乾燥方法中 步驟： 光故由t 口⑺或經由穿透冷康乾燥 該裝置中。 種用：監控及控制可在無菌條件下進 之水瘵氣(2)的方法，該方法包含以下 a)對意欲在本發明 乾燥；及 裝置（1)中冷凍乾燥之材料進行冷凍

b) 使用光學光譜儀（4)來量 ^ ^ 則存在於冷凍乾燥設備（3)之汽 圍中的水蒸氣（2)。 胃之Λ 本發明之方法可淮 J ^ 步包含以下步驟： c) 視情況使用一雷腦冰八pw “刀析在步驟⑻中由光學光譜儀⑷ 所傳回之量測。 《 m

本發明之方法亦可包.含以下步驟： dm據步㈣）中所執行之分析來判定並使 初級乾燥階段或次級乾燥階段結束。 w法之 本务明之方法可進一步包含以下步驟： 6)根據步驟(C)中所執行之分析來調節冷凍乾燥 在本發明之方法中，可持續地或以限定時間 步驟（b)中之水蒸氣（2)之量測。 本發明亦係關於光學光譜儀之用途，其用於 方法。 間隔來執行 -監控水蒸氣； -量測水蒸氣； 發展一冷凍乾燥週期（例如：信號（例如，露點、水言 氣濃度、水蒸氣質量濃度、水蒸氣分壓、水蒸氣濃= 119746.doc -19- 200809155 梯度、水蒸氣流速、水皙旦綠妙、 塵而改變，r而合 轉私…滇著支架溫度/總 找到表示安Γ方法Γ最少時間及能量努力而方便地 度及產品溫度）；執行之方法邊界（例如，壓力、溫 _控制冷凍乾燥方法； _ :::冷康乾燥方法之進度；(例如: (例如’纟蒸氣濃度、質量濃度、水…二出-數 氣濃度梯度、水蒸 又…：以屋、水蒸 何計算(例如，钭車 水线質量轉移…)之任 而改變，1支^、—料數/二料數...）隨著時間 白、紐/ 機器自身或觀察該方法之人員而 法:決=條件改變至次級乾燥條件或結束該乾燥方 •計算冷來錢方法巾之昇華速率； 燥方法中之初級乾燥階段或次級乾燥階段 蒸氣質量濃度、水;1(厂露點、水蒸氣濃度、水 氣流速、水蒸氣質二=濃度梯度、水蒸 壯能Μ A .)達到表示乾燥方法之一 1方法:人t限值’該狀態允許籍由機器自身或觀察 二二::如自初級乾燥條件改變至次級乾燥條 :農产二，露點、水蒸氣濃度、水蒸氣質量 .^ ^ ^ α乳浪度梯度、水蒸氣流速、 :=，·，.)達到表示乾燥方法之一狀態的某 人：：二邊狀態允許藉由機器自身或觀察該方法之 人貝來結束該乾燥方法）； 119746.doc *20- 200809155 200809155 價嶋乾燥方法中之冷凌乾燥設備⑺的 如·信號（例如，露點、冰Y a 路水瘵氣濃度、水蒸氣質量濃 度、水蒸氣分塵、水蒸氣濃度梯度、水蒸氣流速、水 f氣質量轉移.·.)達到某-臨限值，該值可能損害產 -’從而由機器自身或觀察該方法之人員來起始風險 綾解動作(例如，快速再冷凍、快速抽空…)。 其中光學光譜儀（4)量測存名於 的水蒸氣⑺。在冷康乾燥設備⑺之氛圍中 明之裝置⑴包含一冷;東乾燥設備及— 二子=儀(4)。該冷康乾燥設備可包含一冷珠乾燥腔室 ，’冷康乾燥腔室（5)可裝備有用於支撐產品⑽之支架 ()，例如，含有欲被冷 。， 乂、 備（3)可進-步包含ϋσ、料。冷綠燥設 器⑹。 错由闕門（8)而與腔室（5)分離之冷凝 在圖1所示之實施例中，光學光譜儀⑷藉由經由窗口⑺ 而將光輻射發射至冷凍乾 門⑻飞圍中來量測通過閥 ⑽(2)’該窗口⑺位於冷凍乾燥設備(3)之一辟 中^該壁將冷綠燥設備„之氛圍與光譜儀内部二

IT 口亦可為光譜儀之-部分或位於光譜儀内I “ 先學光譜儀⑷包含-光學發射器_及 "學痛測器(41)，且由光學發射器（4())經 7 冷床乾燥設備⑺之氛圍中所發射之光輻射（42) (^在 一位於冷康乾燥設備（3)内部且與光學光譜儀⑷错由至人 定距離處之反射器（43)反射至光學谓測器（Μ)之:=限 119746.doc -21 - 200809155 由反射器（43)所反射之光輻射（42)藉由光學偵測器（41)來债 測。在圖1所示之實施例中，光學發射器（40)及光學摘測器 (41)位於外殼中之相同側（在發射器（43)之相對侧處）上。 應理解，可不同地組織或置放具有光學發射器（4〇)、光 學偵測器（41)之光學光譜儀（4)及反射器（43)。舉例而言， 參看圖2A，反射器（43)可位於冷凍乾燥設備（3)之外部，其 藉由第二窗口（71)而與冷凍乾燥設備之内體積分離。在此 實施例中，由光學發射器（40)所發射之光輻射（42)穿過第 一窗口（7)、橫穿由冷凍乾燥設備（3)之壁所界定之内體 積、穿過第二窗口（7，）、被反射器（43)反射、再次穿過窗口 (7’）、再次橫穿該内體積且在由光學偵測器（41)偵測之前再 次穿過窗口（7)。 圖2Β展示另一可能組態，其中光學發射器（40)及光學偵 測器(41)朝向彼此被相對地定位成抵靠著冷凍乾燥設備且 在冷凍乾燥設備（3)之外部。其藉由位於冷凍乾燥設備（3) 之壁中的兩個窗口（7)及（7，）而與該體積分離。在此實施例 中’由光學發射器（41)所發射之光輻射（42)穿過第一窗口 (7)、橫穿冷凍乾燥設備(3)之内體積、穿過第二窗口（7)且 到達光學偵測器（41)。圖2Β之實施例提供以下優勢··其並 不而要待置放於冷凍乾燥設備（3)之内體積中的反射器 (43)，但需要兩個窗口⑺及（7，）。 圖c為圖〗業已展示之實施例之俯視剖視圖，其中反射 器（43)位於冷凍乾燥設備（3)之内部。 ' 圖2D展示本發明之裝置（1)中光學光譜儀（4)及反射器 U9746.doc -22^ 200809155 (43)之又一可能組態'。在此實施例中’包含光學發射哭 ㈣及光學_器（41)之光學光譜儀⑷位於—固定於冷： 乾燥設備（3)之外部的外殼中，該外殼位於該冷;東乾燥言 1備 (3) 之藉由窗π⑺而與冷束乾燥設備（3)之内體積分離的侧 壁上。可將如展示於圖2之圖式D上之若干反射器⑽例 如’ 4個）以彼此相距某一距離而置放於冷床乾燥設備⑺内 部，以便允許冷凍乾燥設備（3)之内體積的一部分中自光學 發射器（4〇)至光學摘測器（41)之光輻射路徑。圖2D所示I 光輻射路徑之幾何結構為正方形，但應理解，所有幾何結 構皆可打，其限制條件為適當地進行反射器（43)之數目及 其在該體積中之置放。此實施例之優勢在於：光輻射（42) 之路徑相對於本文中所描述之其他實施例覆蓋冷凍乾燥設 備（3)之更多内體積。因為覆蓋了更多該内體積，所以量測 更代表内體積。可在輻射到達偵測器之前藉由光輻射源與 偵測器之間的增加之光學路徑長度（藉由兩個或兩個以上 之反射器之間的多次反射而達成）來增加吸收功率之分 數。多反射配置已描述於J· u. White之文章"Long optical paths of large aperture”（在 J. 〇pt. Soc· Am·，32:285-288 (1942)中）及 J· U. White 之 ”Very long optical paths in air"(在 J· Opt. Soc· Am·，66(5):411-416 (1976)中）中。一替 代性多反射配置已描述於D· Herriot等人之，，〇ff-axis paths in spherical reflector interferometers"(在 Appl. Opt·，3 (4) :523-526 (1964)中）、D· Herriot 等人之"Folded optical delay lines”（在 Appl. 〇pt·，4 (8):883-889 (1964)中）及 J· B· I19746.doc -23 - 200809155

McManus等人之”Astigmatic reflect〇r muhipass cells for l〇ng_p秦length spectr〇sc〇py"(在 Appi 邮， 34(18):3336-3348 (1995)中）中。 圖2E展示又一可能組態，其中光學發射器（4〇)包含一光 • 纖（400) ’光纖（400)經由該冷凍乾燥設備（3)之壁中之孔徑 • (1丨）而將幸田射光（43)驅動進入該冷滚乾燥設備（3)之内體積 中。光學偵测器（41)經固定成抵靠著冷凍乾燥設備（3)之 φ 壁，其位於冷凍乾燥設備之外部且在光纖（400)之相對側且 其藉由ϋ 口（7)而與冷凍乾燥設備（3)之内體積分離，以便 在光輻射（42)穿過冷凍乾燥設備（3)之内體積之路徑之後俘 獲光輻射（42)。此實施例僅需要一個窗口（？）。 圖3展不裝置（1)之一替代性組態。冷凍乾燥設備之腔 至（5)藉由管道而連接至冷凝器（6)。允許使腔室（5)與冷 /旋器（6)为離之閥門（8)位於該管道之內部。閥門（8)允許中 斷自產。口（10)幵華之水蒸氣至冷凝器（6)之流動。含有光學 • 發射裔（4〇)之光學光譜儀（4)附著至該管道。光輻射（42)經 由光學窗口⑺而進入裝置⑴之氛圍且經由第二窗口（7，)而 在相對端處退出該管道。藉由光學偵測器（41)來偵測光輻 射。應充分理解，與圖2A、圖2B、圖2C、圖2D及圖2E類 • 似，光可藉由一位於管道之内部或外部之反射器（43)而交 替地被反射回至含有光學發射器（41)及光學偵測器（42)兩 者之光瑨儀（4);多反射配置以及藉由光纖（4〇〇)而將光學 光^儀（4)連接至裝置⑴亦為可行的。可將光學光譜儀⑷ 女農於官道之任何位置處或在腔室或冷凝器處安裝成接 119746.doc -24- 200809155 近於該管道。圖3中亦表示光束（42)、（42a)、（42b)、 (42c)、（42d)之替代性位置。 在如圖3所示之實施例中，本發明之裝置包含—光學光 譜儀⑷’光學光譜儀（4)包含位於料㈣設備（3)之相對 學發射器（40)及光學_器（41)，該冷隸燥設備 …冷凌乾燥腔室(5)及-可藉由闕門W而與冷象乾 無腔室⑺分離之冷凝器⑷，且其中，料發射器（4〇)及光 學债測益⑼位於冷;東乾燥設備（3)之外部，該光學發射哭 _藉由-位於該冷綠燥設備（3)之—壁中之第—窗^) 而與冷康乾餘設備（3)之内體積分離，且該光學摘測器⑼ 猎由一位於該冷來乾燥設備（3)相對於光學發射器（4〇)之壁 中的弟二窗口⑺而與該冷;東乾燥設備（3)之内體積分離。 圖展不4置（1)之與圖3中之組態類似的組態。鱼圖找 =，光學光譜儀⑷之至少兩個光束（42)及（42,)輻射_ 、⑴之風圍’以便量測至少兩個不同位置處之水 屡。應充分理解，與圖2E類似，兩個或兩個以上之:束可 ^於^置之不同位置處。兩個或兩個以上之光束⑽)彼 此相距之距離亦可變化。藉由輻射穿過光學窗口⑺之光纖 (_)而將光譜儀⑷之光束帶入至冷來乾燥設備⑺ ，由第二組窗口（7，）而退出冷來乾燥設備（3)之光束輕接至 光纖(，中且藉由—光學伯測器⑼編該等光束。或 者’可精由使用凸緣而被安裝至該裳置的兩個或兩個以上 貞測器（41)來仙該等光束。亦可藉由附著至該襄 5主圖2A、圖2B、圖2C、_及圖2E中所提議之任_ 119746.doc *25- 200809155 光學組態的多個光學光譜儀⑷來實現多光束組態。 此、、且心允許在不同位置處伯測水蒸氣分|之差且因此傾 測濃度梯度，以便導出昇華速率。 在如圖4所示之實施例中，本發明之裝置包含··一光學 ， U⑷，其包含-光學發射器(40)及一光學偵測器 ⑷” -冷象乾燥設備(3)，其包含一冷，東乾燥腔室(5)及一 可藉由管道（12)(其可由閥門⑻關閉）而與冷綠燥腔室（5) 瞻刀離之冷4益（6) ’ 其中，光學發射器⑽)及光學福測器 ⑼位於管道（12)之外部，該光學發射器（40)藉由-位於該 管道（12)之-壁中之第一窗口⑺而與該管道⑽之内體積 分離，且該光學福測哭(4 ϋ ; , 貝、褚由一位於該管道（12)相對於· 光子各射杰（40)之壁中的第二窗口（7，）而與該管道（12)之内 體積分離。 在此實施例中，該裝置可進一步包含至少一反射器: (43) a反射a (43)位於官道（12)内部且與光學發射器（4〇) • 及们則器（41)相距一限定距離，以便將由光學發射器（40) 所舍射之光幸田射（42)反射向光學债測器（41)。 實例1 ， 4了測試根據本發明之I置之圖k實施例的功能性， - 藉由凍乾醫藥產品之樣本來執行一測試運行。重新計算冷 冑器溫度及露點溫度以將其表示為水蒸氣分壓。另外，在 圖5之圖形中報導了由凍乾器之壓力計所報導之總壓。 參看圖5,在實驗時間期間在大約45〇_5〇〇 一下使束乾 器中之總壓保持恒定（歸因於壓力調節系統之特徵，其僅 119746.doc -26- 200809155 ==:)。又’表示冷凝器溫度(處於極低水平)之水基 、/)处理氣體之水蒸氣分壓 之露點溫度計算而得)呈現為在來二自：射“儀所報導 ^ ^ )見為在凍乾裔中之總壓與冷凝哭 表面處之水蒸氣分壓之間。在昇丄 中存在穩定且相對較㈠之二::期間’在處理氣體 階段_ ^ 里之水^⑽侧咖）。在此

在；亥奋^ 分壓貢獻;東乾11中之總壓的大約60%。 ㈣Γ-Γ ’水蒸氣分壓對總壓貢獻降低量。在水蒸氣 近〇 b 於或等於表示冷凝器溫度之水蒸氣壓力（接 μ ar)時的時間點達到乾燥方法之結束。 實例2 ^亍兩船東乾週期以測試如圖所描繪之根據本發明 、置。此等兩個特定;東乾週期之目的為將本發明說明 Μ不ΡΜ_所使用之特定配置。;東乾週期對於該產品而 ^有典H已指出’支架溫度、總壓及冷凝器溫度之 八他組合係在熟習此項技術者之能力内。 貫驗配置對應於本發明之裝置在生產性;東乾環境中之常 規利用。 用兩個樣本（樣本丨及樣本2)來執行兩個涂乾週期中之 母一者。樣本1及樣本2為相同醫藥產品之樣本。 圖6中報導了在使用樣本1及樣本2之第一凍乾週期期間 斤收木的 > 料，而圖7中報導了在使用樣本1及樣本2之第 二凍乾週期期間所收集的資料。 圖8為基於圖7之簡化圖，其可用於如圖7所描繪之根據 H9746.doc -27- 200809155 本發明之方法的以下解釋及解譯。 在圖6、圖7及圖8中，藉由以下各項來識別曲線： -正方形符號表示支架溫度， -圓形符號表示產品樣本1之溫度， -三角形符號表示產品樣本2之溫度， -倒三角形符號表示露點溫度， -父叉符號表示冷凝器之溫度， -菱形符號表示總溫度。 >看圖6，在第一凍乾週期期間，初級乾燥在開始該實 驗之後的大约8.5小時後開始（當支架溫度上升至4〇ό時）。 自彼tr刻起，由光谱儀所報導之值表示正確露點值。 可觀測到’在初級乾燥（昇華階段）開始時，由凍乾器所 施加之熱產生自瓶子朝向冷凝器之強烈且穩定的水蒸氣 流。若干因素指示系統中水之昇華： 產。口 /皿度比支架溫度低大約6〇 κ-此係歸因於高蒸發 熱損失。 •冷凝器溫度比在完全乾燥系統中之冷凝器溫度高大約 10 κ-此係歸因於由於冷凝水分子而導致之加熱冷凝 的南熱量。 •雷射吸收光譜儀量測一在冷凝器中之冰上的露點溫度 與在凍乾器前部（瓶子内部）處之冰上的露點溫度之間 的鉻2值解釋·若無水自瓶子蒸發，則探針之信號 將非常類似於冷凝器溫度，因為此表示系統内部之最 冷點。 119746.doc -28- 200809155 在該測試運行開始之後，持續水分子之穩定且強烈昇華 之迥期直至大约17·18小時。在彼時間點時，以下因素指 瓶中之大部分冰被移除且被捕集於冷凝器表面上： •產品溫度開始向支架溫度收斂，從而在大約26小時之 後到達錢架溫度-測試運行！中之資料指示產品溫度 之顯著不均勻性（2個取樣瓶之間的較大差異）。 •冷凝器溫度顯著低於在乾燥方法開始時所報導之溫 度^因為由於冷卻表面上存在較少量之冷凝水分子而 將較少熱輪送至冷凝器。 •雷射吸收光譜儀之信號之斜率改變。解釋：較少水蒗 氣自瓶子流向冷凝器，從而導致較小之水蒸氣分壓 (而系統中之總壓保持恆定）。 產品溫度探針在開始該實驗之後的大約26小時達到愈支 2之平衡。在彼時間點時，取樣瓶内部之自由水(冰/已消 失。乾㈣乾餅狀物與結合至該餅狀物中之分子的水 被保持於瓶子中。被結合 # 之水错由解吸附而自餅狀物釋 此，比藉由昇華而自冰釋 仔從又水綾杈得多。雷 收光譜儀信號因此再次改變其 ， 一 … 5亥斜率表示對被量測 為恆疋之總壓的較小分數之水蒸氣貢獻。 、 量測信號（露點）之改變报好地 所經歷之物理階段： ^方法期間 1.在初級乾燥階段（冰自瓶中

计举出來且4氣移至A 器）期間之強烈且穩定的昇華 杪至冷碌 汁芈（阿達大约16小時）〇 2 ·降低表示昇華方法結束 米（成手不留下冰（無被結合之 I19746.doc -29· 200809155 開始(被結合之水緩慢地轉移至冷凝 〇σ ) 路…占值（斜率之改變）。 3.=:(次:乾燥)階段結束(24小時)時，斜率及絕 對值之進一步改變 最終乾燥度。 j “是一度。產品達到其

參：圖7或圖8’第二束乾週期展示非常類似之方法。該 失^驗之間二主要差異為在大約2()小時後支架溫度之丢 :低。此改變導致了樣本更快速之乾燥（其由產品溫度 父早改變表示（表示為樣本1/2))，從而在實驗ι中在I 2 J、而非在26小時之後達到支架溫度。 所有三個實驗之記錄資料清楚地指示到，量測原理適用 於所請求之使用領域。與產品溫度信號相反，所記錄之信 號針對;東乾腔室中之所有子具有代表性。結果，其並未 如產品溫度一樣快速地改變，但可見斜率改變清楚地指示 自昇華階段至解吸附階段之改變。此給出了 一清楚暗示： 對於大多數瓶子而言，可開始次級乾燥（若有必要）。在乾 燥方法結束時，可使用新信號來支援瓶子是否被塞緊或瓶 子在乾燥條件下是否需要再多一些時間來達到乾燥規格的 决策。探針之信號係關於一直接與相關方法因素（水蒸氣/ 殘餘水分）相關的參數。 【圖式簡單說明】 圖1為根據本發明之一特定實施例之冷凍乾燥裝置的截 面圖。 圖2A、2B、2C、2D及2E展示根據本發明之四個不同實 -30- 200809155 施例之冷凍乾烽壯 礼展衣置的俯視剖視圖。 圖3及圖4為根據本' 、 + a <锊疋貫施例之冷凍乾燥裝置的 截面圖。 較，為展不在藉由使用如圖1中所說明之裝置配置來凍乾 • w藥產°p之樣本而執行之測試運行期間所收集之資料的圖 表。 圖6及圖7為展不使用如圖i中所說明之裝置配置及描述 φ 之對應部分所闡述之原始方法資料的圖表。 圖8為圖5及圖6之方法資料的示意性簡化圖。 【主要元件符號說明】 1 裝置 3 冷凍乾燥設備 4 光學光譜儀 5 冷凍乾燥腔室 6 冷凝器 7 光學窗口 7， 第二窗口 8 闕門 9 支架 10 產品 11 孔徑 12 管道 40 光學發射器 41 光學偵測器 119746.doc 200809155

42 42a 42b 42c 42d 421 43 400 光輻射/光束 光束 光束 光束 光束 光束 反射器 光纖

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Claims (1)

1. 200809155 十、申請專利範圍： 1· -種用於監控及控制一冷凍乾燥方法中之水蒸氣⑺之裝 f (1) ’其包含一可消毒冷凍乾燥設備(3)及一與該可消 毒冷4乾燥設備（3)之内體積隔離的光學光譜儀⑷，該 光學*光譜儀⑷量測存在於該冷來乾燥設備⑺之氛圍中 的水蒸氣（2)，且^;會不㈣料該冷綠㈣備 毒性。 2. 如請求項1之裝置，其中該光學光譜儀（4)藉由-窗口⑺ 而/、-亥可消毋冷凍乾燥設備之該内體積隔離。 3. ^請求項1或2之裝置，其中該光料譜儀⑷藉由經由-固口⑺而在該冷;東乾燥設備（3)之該氛时發射一光輕 射來量測存在於該冷隸燥設傷（3)之該氛圍中的水蒸氣 (2) 該固口⑺位於由該冷凌乾燥設備⑺所界定之體積 之-壁中。 4. 如請求们或2之裝置，其中該光學光譜儀（4)包含位於該 冷床乾燥設備（3)之外部的1學發射器州及—光學靖 測器⑼’該光學發射器（4G)藉由—位於該冷康乾燥設 備（3)之-壁中之第一窗口⑺而與該冷床乾燥設備⑴之 ㈣積分離，且該光學積測器（41)藉由—位於該冷象乾 燥設備（3)之一壁中之第-窑 〇 弟一® 口（7)而與該冷凍乾燥設 (3) 之内體積分離。 5. 如請求項1或2之裝置，其中該光學光譜儀（4)包含-光學 發射器(40)及—光學偵測器(41)’且其中該光學發射哭 叫該冷康乾燥設備(3)之氛圍中所發射之光輕射係； 119746.doc 200809155 由至少一位於該冷凍乾燥設備（3)内部且與該光學發射器 (40) 相距一限定距離處之反射器反射至該光學偵測器 (41) 之方向上。 6.如請求項1之裝置，其中該光學光譜儀（4)係藉由經由位 於該冷凍乾燥設備（3)所界定之該體積内部的光纖（6)在 该冷凍乾燥設備（3)之該氛圍中發射一光輻射來量測存在 於該冷凍乾燥設備（3)之該氛圍中的水蒸氣（2)。 7·如請求項1或2之裝置，其中該光學光譜儀（4)量測該冷凍 乾燥設備（3)中之水蒸氣（2)之濃度。 8·如請求項1或2之裝置，其中該光學光譜儀（4)量測在該冷 凍乾燥設備（3)中之兩個點之間的水蒸氣（2)之梯度。 9·如請求項之裝置，《中該光學光譜儀⑷量測在該冷 凍乾燥設備（3 )之一限定點處的水蒸氣排放。 10·如請求項卜2及6中* 一項之裝置，其中該*學光譜儀 (4)為一雷射吸收光譜儀。

   11·如睛求項8之裝置，其中該雷射光譜儀⑷在紅外光譜範 圍内發射。 12·如請求項1〇之裝置，其中該雷射光譜儀⑷在約 盥么 15 μπι之間發射。 13.如請求項卜2及6中任-項之裝置，其中該光學光譜名 (4)於固^波長或—變化波長下量測因水蒸氣分子引# 的輻射吸收。 14 ·如睛求項j、2及6中任一項之步署 供。、 貝之忒置，其中该冷凍乾燥1 備（3)進一步包含可藉由閥門（8)而分離之—腔室（5)及- 119746.doc 200809155 、是°。（6) ’且在於·該監控系統持續地量測存在於通過 〆閥門（8)自該腔室（5)至該冷凝器（6)之該氛圍中之該水 蒸氣（2)。 15·=2求項i、2及6中任一項之裝置，其中該裝置進一步 ^ ^具有軟體之電腦，該軟體能夠處理由該監控系統 所傳回之該等量測。 16·如請求項卜2及6中任一項之裝置，其中該裝置包含： 一光學光譜儀（4)，其包含一光學發射器（4〇)及一光學偵 測器（41); 一冷凍乾燥設備（3)，其包含一冷凍乾燥腔室 (5) 及可藉由一閥門（8)而與該冷凍乾燥腔室分離之 冷减益（6) ’且其中該光學發射器（4〇)位於該冷凍乾燥設 備（3)之外部，其藉由一位於該冷凍乾燥設備（3)之一壁 中之固口（7)而與該冷凍乾燥設備之内體積分離，該冷凍 乾燥設備包含至少-反射器⑽，該反射器（43)位於該 冷凍乾燥設備（3)之内部或外部且與該光學發射器（4〇)及 該偵測器（41)相距一限定距離，以便將由該光學發射器 (4〇)所發射之一光輻射（42)反射向該光學偵測器（41)。 17·如請求項i、2及6中任一項之裝置，其中該裝置包含一 光學光譜儀（4)，該光學光譜儀（4)包备位於冷凍乾燥設 備（3)之相對侧的一光學發射器（4〇)及一光學偵測器 ()忒冷凍乾燥設備（3)包含一冷凍乾燥腔室（5)及一可 藉由閥門（8)而與該冷凍乾燥腔室（5)分離之冷凝器 (6) ’且其中該光學發射器（40)及該光學偵測器（41)位於 邊冷凍乾燥設備（3)之外部，該光學發射器（4〇)藉由一位 119746.doc 200809155 於該冷)東乾燦設備⑺之-壁中之第_ta⑺而盘該^ ㈣操設備⑺之内體積分離’且該光學债測器㈤藉： 位於違冷象乾餘設備（3)相對於該光學發射器⑽）之壁 中的第二窗口(7’)而與該冷凍乾燥設備(3)之内體積： 18.如請求項卜2及6中任-項之裝置，其中該裝置包含： —光學光譜儀（4)，其包含—光學發射器⑽)及—光學债 測器⑷)；一冷床乾燥設備(3)，其包含一冷床乾燥腔室 (5)及-藉由-可由-閥門（8)_之管道⑽而與該冷凉 乾燥腔室（5)分離之冷凝器⑹，且其中該光學發射器⑽ 及该光學摘測器⑼位於該管道（12)之外部，該光學於 射’藉由一位於該管道⑽之一壁中之第一 2與該管道(12)之内體積分離，且該光學偵測器⑼莽 於該管道⑽相對於該光學發射器(4〇)之壁中： 第—自口（7’）而與該管道（12)之内體積分離。 請求項17之裝置，其中該裝置進—步包含至少_反射 益⑷）’該反射器（43)位於該管道⑽之内部且與該光學 發射器(40)及該侦測器⑼相距一限定距離，以便將由 ==射綱所發射之_(42)反射向該光學侦 20.:種用於監控及控制一冷凌乾燥方法中之水蒸氣⑺之方 法，該冷涑乾操方法可在無菌條件下進行，該 以下步驟： S ⑷在如凊求項！至】8中任—項之裝置中將一欲冷凉乾燥 119746.doc 200809155 之材料進行冷凍乾燥； ㈨使用-光學光譜儀⑷來量測存在於 之氛圍中的水蒸氣（2)。 又備（3) 21. 如請求項2〇之方法’其進-步包含以下步驟： ⑷視情況使用-電腦來分析在步驟（b)中由 儀（4)所傳回之該等量測。 子先瑨 22. 如請求項21之方法，其進-步包含以下步驟： ⑷根據步驟⑷中所執行之 方法之初級乾烤階…/ k亚使該冷埭乾燥 奴或次級乾燥階段結 23. 如請求項21之方法，其進—步包含以下步驟： W根據步驟⑷中所執行 法。 刀斫木凋即该冷凍乾燥方 24. =項20至22中任―項之方法， 績地或以限定時間間隔來執行水蒸氣（2)之⑴持 25. -種詩監控_冷;東乾燥方法中之水 之 儀⑷之用途，該冷康乾燥方法可在益菌你()之“ 中該光學光譜儀(4)量測存在於_ :、〜下進订’其 圍中的水蒸氣（2)。 、”乾無設備（3)之氛 26. =:?j，乾燥方法中之水蒸一^ 儀⑷之用t該冷—方法可在_條件τ進行，其 中》亥光學光瑨儀（4)量測存在 '、 圍中的水蒸氣⑺。 冷凌乾燥設備（3)之氛 27. 一二於控制一冷束乾燥方法之光學光譜儀(4)之用途， 該冷康乾燥方法可在無菌條件下進行，其中該光學光譜 119746.doc 200809155 儀（4)量測存在於一冷凍齡於< 果氡秌设備（3)之氛圍中的水蒸氣 ⑺。 …、 28. 一㈣於評估—冷料燥方法之進度之光學光譜儀⑷之 用途’該冷純燥方法可在無g條件下進行，1中 學光譜儀（4)量測存在於一八味# π ^冷凍乾燥設備（3)之氛圍中之 水蒸氣（2)。 々 29. —種用於計算一冷〉東齡條·^ t ^ 果屯知方法中之昇華速率之光學光皱 儀⑷之用途，該冷;東乾燥方法可在無菌條件下進行^ 中該光學光譜儀（4)4測存在於―冷珠乾燥設備（3)之氛 圍中的水蒸氣（2) 〇 ' 30. -種用於發展一冷;東乾燥週期之光學光譜儀⑷之用途， 該冷凍乾燥週期可在盔麄鉻生 , #“、、囷條件下進行，其中該光學光譜 儀（4)量測存在於一冷凍乾 曰 不乾展，又備（3)之虱圍中之水蒸氣 (2)。 ……、 31.-種用於判定一冷凍乾燥方法中之初級乾燥階段或次級 • 乾燥階段之結束的光學光譜儀⑷之用途，該冷;東乾燥方 法可在無菌條件下進行，其中該光學光譜儀⑷量測存在 於冷凍乾燥設備（3)之氛圍中的水蒸氣（2)。 …種用於偵測一冷; 東乾燥方法中冷滚乾燥設備⑺之故障 ， ㈣學光譜儀⑷之崎，料㈣燥方法可在無菌條件 下進打，其中該光學光譜儀⑷量測存在於-冷;東乾燥設 備G)之氛圍中的水蒸氣(2)。 33·如明求項25至32中任_項之用途，其中該光學光譜儀⑷ 為一雷射吸收光譜儀。 H9746.doc 200809155 34·如請求項33之用途，其中該雷射光譜儀（4)在紅外光譜範 圍内發射。 " 35.如請求項34之用途，其中該雷射光譜儀（4)在約！ μιη與約 15 μιη之間，發射。 3 6 ·如请求項25至32中任一項之用途，其中該雷射光譜儀（4) 在如請求項1至19中任一項之裝置中操作。

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