JP2009533662A - 凍結乾燥プロセスを監視するための装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、たとえば医薬品の凍結乾燥プロセスにおける水蒸気を監視するための装置に関する。本発明はまた、装置を用いるための方法、及び前記の装置の使用に関する。
凍結乾燥は、高温での乾燥に耐えることができない壊れやすい製品、たとえば薬剤を穏やかに乾燥する方法である。乾燥される製品は、容器(たとえば、ストッパで封止された、一部がガラスのバイアル)に分別され、凍結乾燥機内の冷却されて温度制御された棚に配置される。棚の温度が下げられ、製品は均一に定められた温度まで冷却される。凍結が完了した後、乾燥機内の圧力を定められた圧力まで低下させて、一次乾燥を開始させる。一次乾燥中、昇華によって水蒸気が凍結塊から徐々に除去され、同時に棚の温度及びチャンバの真空度が、定められたとおりのレベルに制御される。棚の温度を高くし、チャンバ圧力をさらに下げることによって二次乾燥が開始され、製品組成に吸収された水を、残留水分量が所望のレベルまで減少するまで除去することができる。容器はその場で、必要であれば保護雰囲気下で封止することができる。
本発明の目的は、先行技術に関連する不都合を克服し、製薬分野の要求に従って凍結乾燥プロセスを監視することを可能にする装置及び方法を提供することである。
「滅菌可能な凍結乾燥装置から隔離された光学分光計」という表現の中の用語「隔離された」は、光学分光計が、凍結乾燥装置によって画定された内部体積と直接接触していないことを意味する。本発明で記載された装置は、非接触検出方法に依拠する。言い換えれば、光学分光計は、凍結乾燥装置の内部体積と直接接触しておらず、したがって本発明の装置は、容易に清浄にして滅菌することができ、医薬品生産の必須規定に合致している。光学分光計は、凍結乾燥装置の内側又は外側に位置付けることができる。光学分光計が凍結乾燥装置の内側に位置付けられている場合、滅菌可能な壁によって分離され、光学分光計が凍結乾燥装置を汚染しないようにされる。この場合、壁は、光学分光計によって放射された照射に対して透過性である開口又は窓を含む。光学分光計が凍結乾燥装置の外側に位置付けられている場合、光照射は、凍結乾燥装置の壁に位置付けられた、光照射に対して透過性である窓を介して、又は凍結乾燥装置の内側に位置付けられた光ファイバを介して、凍結乾燥装置の雰囲気に放射される。
で比例定数βをともなって表される。この概念は、N. Geninらによる論説"A new method for on-line determination of residual water content and sublimation end-point during freeze-drying" 、Chem. Eng. Processing 35:255-263 (1996)に記載されている。上記の数式から、水蒸気分圧が全圧に接近する間、昇華率は急激に高くなることが理解できる。このように、水蒸気分圧の測定値を介した昇華率の監視には、本発明で提案するような、非常に安定し、申し分なく調整されたセンサが必要である。物質移動に関するさらなる情報は、製品と凝縮器との間の2箇所又はそれ以上の場所の間での水蒸気の差異を直接測定することから引き出すことができる。以下に記載されるように、一つの好ましい実施形態では、水蒸気濃度は、真空チャンバと凝縮器との間の2箇所又はそれ以上の場所で測定される。また、濃度又は空間的階調の差異は、昇華率の測定である。水蒸気が対流及び拡散流の両方によって運ばれる区域では、昇華率dm/dtは、1からこの場所での水蒸気のモル分率xWVを引いたもので除された気体湿度濃度dc/dzの局所的な階調に比例する。
対流を無視できる場合、昇華率は、湿度の階調に正比例する。そうでなければ、モル分率は、圧力計を用いて同時に測定された全圧で除された、測定された水蒸気分圧によって判定することができる。
−凍結乾燥装置(3)内の水蒸気(2)濃度、又は/及び、
−凍結乾燥装置(3)内の2点間の水蒸気(2)の階調、又は/及び、
−凍結乾燥装置(3)内の画定された点での水蒸気(2)の昇華率
を測定する。
継続的に又は画定された時間間隔で、凍結乾燥装置(3)内の雰囲気中に存在する水蒸気(2)を測定することができる。
(a)本発明の装置(1)で凍結乾燥することを意図する材料を凍結乾燥する工程と、
(b)光学分光計(4)を用いて、凍結乾燥装置(3)の雰囲気内に存在する水蒸気(2)を測定する工程と
を含む。
(c)光学分光計(4)によって、任意にはコンピュータを用いて、工程(b)で戻された測定値を分析する工程
をさらに含むことができる。
(d)工程(c)で実行された分析に従って、凍結乾燥プロセスの一次又は二次乾燥段階の終わりを判定してもたらす工程
をさらに含むことができる。
(e)工程(c)で実行された分析に従って、凍結乾燥プロセスを調整する工程
をさらに含むことができる。
−水蒸気を監視し、
−水蒸気を測定し、
−凍結乾燥サイクルを発展させ(たとえば、棚の温度/全圧とともに変化し、プロセスの境界を好都合に探し出すことを可能にし(たとえば、圧力、温度及び製品温度)、最小限の時間及びエネルギ作用での安全なプロセスの実行を表す信号(たとえば露点、水蒸気濃度、水蒸気質量濃度、水蒸気分圧、水蒸気濃度階調、水蒸気流速、水蒸気物質伝達))、
−凍結乾燥プロセスを制御し、
−凍結乾燥プロセスの進行を評価し(たとえば、時間とともに変化し、機械自体又はプロセスの観察要員によって一次乾燥状態から二次乾燥状態への変化、又は乾燥プロセスの終了の検出を支援する、露点又は導き出された変数(たとえば、水蒸気濃度、質量濃度、水蒸気分圧、水蒸気濃度階調、水蒸気流速、水蒸気物質伝達)の任意の計算(たとえば傾斜、第一/第二導関数))、
−凍結乾燥プロセスでの昇華率を計算し、
−凍結乾燥プロセスでの一次又は二次乾燥段階の終わりを判定し(たとえば、機械自体又はプロセスの観察要員もしくは信号(たとえば露点、水蒸気濃度、水蒸気質量濃度、水蒸気分圧、水蒸気濃度階調、水蒸気流速、水蒸気物質伝達)によって第一の乾燥状態から第二の乾燥状態に変わることを可能にする乾燥プロセスの状態を表す一定の閾値に達し、機械自体又はプロセスの観察要員によって乾燥プロセスを終了させることを可能にする乾燥プロセスの状態を表す一定の閾値に達する信号(たとえば露点、水蒸気濃度、水蒸気質量濃度、水蒸気分圧、水蒸気濃度階調、水蒸気流速、水蒸気物質伝達))、
−凍結乾燥プロセスで凍結乾燥装置(3)の不具合を検出し(たとえば、製品を傷付ける場合がある一定の閾値に達し、機械自体又はプロセスの観察要員によって危険緩和処置(たとえば高速再凍結、高速撤去)を始動させる信号(たとえば露点、水蒸気濃度、水蒸気質量濃度、水蒸気分圧、水蒸気濃度階調、水蒸気流速、水蒸気物質伝達))、
光学分光計(4)は、凍結乾燥装置(3)の雰囲気内に存在する水蒸気(2)を測定する。
本発明の装置の図1の実施形態の機能性を試験するために、医薬品の試料を凍結乾燥することによる試験運用が行われた。凝縮器温度及び露点温度が再計算されて、水蒸気分圧として表された。加えて、凍結乾燥機の圧力ゲージによって報告された全圧は、図5のグラフのように報告された。
2度の凍結乾燥サイクルを実行して、図1に図示された本発明の装置を試験した。これら2度の特定の凍結乾燥サイクルは説明を目的としているが、本発明は、用いられた特定の設定に限定されない。凍結乾燥サイクルは、前記の製品では一般的である。棚の温度、全圧、および凝縮器温度の他の組み合わせは、当業者の権限の範囲内である。
−正方形の記号は、棚の温度を表し、
−円形の記号は、製品試料1の温度を表し、
−三角形の記号は、製品試料2の温度を表し、
−逆三角形の記号は、露点温度を表し、
−十字形の記号は、凝縮器温度を表し、
−ひし形の記号は、全圧を表す
ように識別される。
・製品温度は、棚の温度よりもおよそ60K低かった。これは、蒸発による高い熱損失によるものであった。
・凝縮器温度は、完全な乾燥システム内にある場合よりもおよそ10K高かった。これは、水分子の凝縮による、凝縮器を温める高い熱量によるものであった。
・レーザ吸収分光計は、凝縮器内の氷上の露点温度と、凍結乾燥機正面(バイアル内側)の氷上の露点温度との間である露点を測定した。説明:バイアルから水分が蒸発しない場合、プローブの信号は凝縮器温度に非常に類似するが、これはこのことがシステム内部の最も冷たいスポットを表すためである。
・製品温度は棚の温度に向かって集中し始め、およそ26時間後にそれに達した。試験運用1のデータは、製品温度の有意な不均質性(2個の試料バイアル間の大きな差異)を示した。
・凝縮器温度は、有意には、乾燥プロセスの開始時に報告されたよりも低かったが、これは、冷却面上の水分子の凝縮量がより少ないことにより、より少ない熱が伝えられたためであった。
・レーザ吸収分光計の信号の傾斜が変化した。説明:バイアルから凝縮器に向かってより少ない水蒸気が流れ、より小さな水蒸気分圧につながった(一方、システムの全圧は一定のままであった)。
1.一次乾燥段階(氷はバイアルの外に昇華し、上記は凝縮器に移動する)中の強力かつ定常な昇華(およそ16時間まで)
2.昇華プロセスを表す露点値(傾斜の変化)の低減(残された氷はほとんどない(水分に結合しない))、及び脱着段階の開始(結合した水分は、ゆっくりと凝縮器に伝達される)
3.脱着(二次乾燥)段階終了時(24時間)の、凝縮器温度に達する傾斜及び絶対値のさらなる変化。製品は最終乾燥に達する。
Claims (37)
- 凍結乾燥プロセスでの水蒸気(2)の監視及び制御のための装置(1)であって、
滅菌可能な凍結乾燥装置(3)と、
滅菌可能な凍結乾燥装置(3)の内部体積から隔離され、凍結乾燥装置の滅菌性に不利に影響することなく、凍結乾燥装置(3)の雰囲気内に存在する水蒸気(2)を測定する
光学分光計(4)と、
を含む装置。 - 光学分光計(4)が、窓(7)によって、滅菌可能な凍結乾燥装置(3)の内部体積から隔離される、請求項1記載の装置。
- 光学分光計(4)が、凍結乾燥装置(3)によって画定された体積の壁に位置付けられた窓(7)を通して凍結乾燥装置(3)の雰囲気中に光照射を放射することにより、凍結乾燥装置(3)の雰囲気内に存在する水蒸気(2)を測定する、請求項1又は2のいずれか一項記載の装置。
- 光学分光計(4)が、
凍結乾燥装置(3)の壁に位置付けられた第一の窓(7)によって凍結乾燥装置(3)の内部体積から分離された光学エミッタ(40)と、
凍結乾燥装置(3)の外側に位置付けられ、凍結乾燥装置(3)の壁に位置付けられた第二の窓(7´)によって凍結乾燥装置(3)の内部体積から分離された光学検出器(41)と
を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の装置。 - 光学分光計(4)が、光学エミッタ(40)と光学検出器(41)とを含み、
光学エミッタ(40)によって凍結乾燥装置(3)の雰囲気中に放射された光照射が、凍結乾燥装置(3)の内側に、光学エミッタ(40)から画定された距離を置いて位置付けられた少なくとも1つの反射器によって、光学検出器(41)の方向に反射される、請求項1〜3のいずれか1項記載の装置。 - 光学分光計(4)が、凍結乾燥装置(3)によって画定された体積内に位置付けられた光ファイバ(6)を通して凍結乾燥装置(3)の雰囲気中に光照射を放射することによって、凍結乾燥装置(3)の雰囲気中に存在する水蒸気(2)を測定する、請求項1記載の装置。
- 光学分光計(4)が、凍結乾燥装置(3)内の水蒸気(2)の濃度を測定する、請求項1〜5のいずれか一項記載の装置。
- 光学分光計(4)が、凍結乾燥装置(3)内の2点間の水蒸気(2)の階調を測定する、請求項1〜5のいずれか一項記載の装置。
- 光学分光計(4)が、凍結乾燥装置(3)内の画定された点での水蒸気(2)の排出を測定する、請求項1〜5のいずれか一項記載の装置。
- 光学分光計(4)が、レーザ吸収分光計である、請求項1〜8のいずれか一項記載の装置。
- レーザ分光計(4)が、赤外スペクトル領域で放射する、請求項8又は9のいずれか一項記載の装置。
- レーザ分光計(4)が、約1μmと約15μmとの間で放射する、請求項10記載の装置。
- 光学分光計(4)が、固定された又は変動する波長で、水蒸気分子による照射の吸収を測定する、請求項1〜11のいずれか一項記載の装置。
- 凍結乾燥装置(3)が、弁(8)によって分離することができるチャンバ(5)と凝縮器(6)とをさらに含み、
監視システムが、弁(8)を通過するチャンバ(5)から凝縮器(6)への雰囲気中に存在する水蒸気(2)を継続的に測定する、請求項1〜12のいずれか一項記載の装置。 - 監視システムによって戻される測定を取り扱うことができるソフトウェアを備えるコンピュータをさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の装置。
- 光学エミッタ(40)及び光学検出器(41)を含む光学分光計(4)と、
凍結乾燥チャンバ(5)と、弁(8)によって凍結乾燥チャンバ(5)から分離することができる凝縮器(6)とを含む凍結乾燥装置(3)とを含み、
光学エミッタ(40)が、凍結乾燥装置(3)の外側にあり、前記凍結乾燥装置(3)の壁に位置付けられた窓(7)によって凍結乾燥装置の内部体積から分離され、凍結乾燥装置が、光学エミッタ(40)から、及び検出器(41)から画定された距離を置いて、凍結乾燥装置(3)の内側又は外側に位置付けられた少なくとも1つの反射器(43)を含み、光学エミッタ(40)によって光学検出器(41)に向けて放射された光照射(42)を反射する、請求項1〜14のいずれか一項記載の装置。 - 光学エミッタ(40)と、凍結乾燥チャンバ(5)と、弁(8)によって凍結乾燥チャンバ(5)から分離することができる凝縮器(6)とを含む凍結乾燥装置(3)の反対側に位置付けられた光学検出器(41)とを含む光学分光計(4)を含み、
前記凍結乾燥装置(3)の壁に位置付けられた第一の窓(7)によって、凍結乾燥装置(3)の内部体積から分離された光学エミッタ(40)と、前記凍結乾燥装置(3)の光学エミッタ(40)と反対の壁に位置付けられた第二の窓(7´)によって、凍結乾燥装置(3)の内部体積から分離された光学検出器(41)とが、凍結乾燥装置(3)の外側に位置付けられる、請求項1〜14のいずれか一項記載の装置。 - 光学エミッタ(40)と光学検出器(41)とを含む光学分光計(4)と、
凍結乾燥チャンバ(5)と、弁(8)によって閉じることができるダクト(12)によって凍結乾燥チャンバ(5)から分離することができる凝縮器(6)とを含む凍結乾燥装置(3)とを含み、
前記ダクト(12)の壁に位置付けられた第一の窓(7)によって、ダクト(12)の内部体積から分離された光学エミッタ(40)と、前記ダクト(12)の光学エミッタ(40)と反対の壁に位置付けられた第二の窓(7´)によって、ダクト(12)の内部体積から分離された光学検出器(41)とが、ダクト(12)の外側に位置付けられる、請求項1〜14のいずれか一項記載の装置。 - 光学エミッタ(40)によって光学検出器(41)に向かって放射された光照射(42)を反射するために、光学エミッタ(40)から、及び検出器(41)から画定された距離を置いてダクト(12)の内側に位置付けられた少なくとも1つの反射器(43)をさらに含む、請求項17記載の装置。
- 滅菌状態下で行うことができる凍結乾燥プロセスでの水蒸気(2)の監視及び制御のための方法であって、
(a)請求項1〜18のいずれか一項の装置で凍結乾燥することを意図する材料を凍結乾燥する工程と、
(b)光学分光計(4)を用いて、凍結乾燥装置(3)の雰囲気内に存在する水蒸気(2)を測定する工程と、
を含む方法。 - (c)光学分光計(4)によって、任意にはコンピュータを用いて、工程(b)で戻された測定を分析する工程
をさらに含む、請求項19記載の方法。 - (d)工程(c)で実行された分析に従って、凍結乾燥プロセスの一次又は二次乾燥段階を終了する工程
をさらに含む、請求項20記載の方法。 - (d)工程(c)で実行された分析に従って、凍結乾燥プロセスを調整する工程
をさらに含む、請求項21記載の方法。 - 工程(b)で、水蒸気(2)の測定が、継続的に又は画定された間隔で実行される、請求項19〜22のいずれか一項記載の方法。
- 滅菌状態下で行うことができる、凍結乾燥プロセス中の水蒸気(2)を監視するための光学分光計(4)の使用であって、光学分光計(4)が、凍結乾燥装置(3)の雰囲気中に存在する水蒸気(2)を測定する使用。
- 滅菌状態下で行うことができる、凍結乾燥プロセス中の水蒸気(2)を測定するための光学分光計(4)の使用であって、光学分光計(4)が、凍結乾燥装置(3)の雰囲気中に存在する水蒸気(2)を測定する使用。
- 滅菌状態下で行うことができる、凍結乾燥プロセスを制御するための光学分光計(4)の使用であって、光学分光計(4)が、凍結乾燥装置(3)の雰囲気中に存在する水蒸気(2)を測定する使用。
- 滅菌状態下で行うことができる、凍結乾燥プロセスの進行を評価するための光学分光計(4)の使用であって、光学分光計(4)が、凍結乾燥装置(3)の雰囲気中に存在する水蒸気(2)を測定する使用。
- 滅菌状態下で行うことができる、凍結乾燥プロセスでの昇華率を計算するための光学分光計(4)の使用であって、光学分光計(4)が、凍結乾燥装置(3)の雰囲気中に存在する水蒸気(2)を測定する使用。
- 滅菌状態下で行うことができる、凍結乾燥サイクルを発展させるための光学分光計(4)の使用であって、光学分光計(4)が、凍結乾燥装置(3)の雰囲気中に存在する水蒸気(2)を測定する使用。
- 滅菌状態下で行うことができる、凍結乾燥プロセスでの一次又は二次乾燥段階の終わりを判定するための光学分光計(4)の使用であって、光学分光計(4)が、凍結乾燥装置(3)の雰囲気中に存在する水蒸気(2)を測定する使用。
- 滅菌状態下で行うことができる、凍結乾燥プロセスで凍結乾燥装置(3)の不具合を検出するための光学分光計(4)の使用であって、光学分光計(4)が、凍結乾燥装置(3)の雰囲気中に存在する水蒸気(2)を測定する使用。
- 光学分光計(4)がレーザ吸収分光計である、請求項25〜32のいずれか一項記載の使用。
- レーザ分光計(4)が赤外スペクトル範囲で放射する、請求項33記載の使用。
- レーザ分光計(4)が、約1μm〜約15μmの間で放射する、請求項34記載の使用。
- レーザ分光計(4)が、請求項1〜19のいずれか一項記載の装置で動作する、請求項25〜35のいずれか一項記載の使用。
- 本明細書に記載の発明。
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