TW200808299A - Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction - Google Patents

Description

200808299 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關於本弁-雜芳基石黃酿二胺衍生物於治療 物質濫用及成癮的用途。 5 【先前技術】 酒精濫用[其典型的特徵在於酒精使用的適應不良 p 模式（maladaptive pattern of alcohol use)]在臨床上造成 明顯的損傷或痛苦，是一種嚴重的醫學性與社會性問 10 題。曾有人提議：在治療人類酒精中毒方面，造成動物 在酒精飲用方面的選擇性降低，但未在水或食物攝取上 造成類似降低的藥劑可能是臨床上有效的（Myers 1994)。在中國用作為傳統治療“酒精成瘾症（alcohol addiction) “ 之中草藥 pi/reaT/eczORP)的有效成分- 15 大豆苷（daidzin)符合下列特徵：其降低敘利亞倉鼠 _ (golden hamster)的酒精飲用（alcohol drinking)，並且在攝 取水或食物方面未造成降低(Keung and Vallee 1993)。相 反地，許多在動物中已顯示抑制酒精攝取的藥物，包括 特定jk清激導性激動劑（serotonergic agonist)[例如樂復 2〇 得（sertraline)]以及鵃片劑拮抗劑（opiate antagonists)[例 如納洛酮（naloxone)以及那曲酮（naltrexone)]，同時也抑 制了水或食物的攝取(Myers 1994)。然而，雖然非典型抗 精神病藥（atypical antipsychotic)已被提議為用於物質濫 用的可能治療，它們在物質濫用患者上的治療可能歷經 5 200808299 相‘的肝代謝。帶有肝功能異常（hepatic impairment)的 患者族群相當的高。因此以一在肝中未被明顯地代謝之 非典型抗精神病藥治療物質濫用病患是有助益的。 仍有需要提供一種用於物質濫用和/或成癮的有效 5 治療’特別是酒精、古柯鹼（cocaine)、海洛因(heroine)、 曱女非他命(methamphetamine)、克他明（ketamine)、搖頭 丸（Ecstacy)、尼古丁（nic〇也e)、氧可酮經可 _ 鋼（oxycodone)、可待因（c〇deine)、嗎啡（m〇rphine)，以及 類似物。 1〇 仍有需要提供一種用於物質濫用以及成瘾的有效洽 療。 【發明内容】 本發明有關於一治療有效量之具有化學式（1)的化 15 合物或其一藥學上可接受鹽類的用途，其供製造用於治 • 療物質濫用和/或成瘸之一醫藥品。

其中 6 200808299 R1是選自於由氫、鹵素、經基、甲氧基、三氟甲基、 石肖基與氰基所組成之群組； X-Y 是選自於由-S-CH-、-S-C(CH3)-、、 -0-C(CH3)…-NXCH+CH-以及-CH=CH-CKl·所組成之群

A為選自於由-CH2·以及-CH(CH3>所組成的群組； R2是選自於由氫及甲基所組成的群組；

10 15 20 R3以及R4係分別獨立地選自於由氫及Ci_4烷基所 組成的群組； 另擇地，R3以及R4還有它們所連接的氮原子形成 一個5至7員、飽和的、局部不飽和的或芳族的環狀結 構，可選擇地含有一至三個各別地選自於由〇、N以及 N所組成的群組之額外的雜原子。 、例如本發明為治療酒精濫用和/或成瘾的一種方 法:其包含將此處所述之—治療有效量的任一種化合物 或藥學組成物投藥給有需要的個體。 =例如本發明為用以治療對一濫用物質的濫用和/ =成1、’㈣f選自於下列所構成之群組：酒精、古柯 ^可二各因、甲安非他命、克他明、搖頭丸、尼古丁、 二療有可仙、嗎啡，其包含將此處所述之一 的°= 任一種化合物或藥學組成物投藥給有需要 法，其 7 200808299 (anti-addiction agent)以及如此處所述之—具有化學式 (I )的化合物投藥給有需要的個體之共治療 (co-therapy) 〇 本發明有關於一治療有效量之具有化學式（〗）的化 合物或其一藥學上可接受鹽類供製造用以治療物質濫用 和/或成瘾之一醫藥品的用途， 、

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15 =R、R、R、R4、_X_Y_以及A是如此處所定 土。甘，明更有關-種用以治療物質濫用和/或成癌的方 =、包含有以一治療有效量的至少一抗_成瘾劑以及如 此處所述之一具有化學式（j )的化合 (co-therapy)。 之 /、/口廢 當意指濫用和/或成瘾的物質時，除非另提及，如 ==的“物質（substance)” 一詞理應包括所有合法或 非法物貝，並且一個體或病患對其產生一成瘾症 (add1Ctlon)。適合之實例包括 ^ 海，。口、甲t非他命、克他明、搖頭丸、尼古丁 酮/羥可酮、可待因、嗎啡以及類似物。 20 200808299 除非另外提及，如此處所用的“抗-成瘾劑，，理應代 表任何應用於治療物質濫用和/或成癮的藥劑。更特別 地’抗-成瘾劑”包括置換藥物、取代藥物[例如用於 海洛英的持殺酮（methadone)]、阻斷渴求（craving)的藥 5 物、阻辦或減缓退縮性症候群（withdrawal symptoms)的 藥物、阻斷愉悅感（pleasurable sensations)以及藥物濫用 的獎賞（rewards)，以及類似物。適當的實例包括但不限 _ 於那曲酮[包括唯特（vivtrex)]、那美芬（naimephene)、安 塔布司（antabuse)、阿坎酸（acamprosate)、帕利瑞酮 10 (Paliperidone)以及類似之物。較佳地，其中成瘾物質為 酒精，用於本發明之共^治療方法的抗-成癮劑為那曲酮。 此處所用的個體〃一詞係指一動物，較佳地為一 哺乳動物，最佳地一人類，其為治療、觀察或實驗的對 象。 15 此處所用的'、治療有效量〃一詞，代表活性化合物 _ 或藥劑之數量引起一由研究人員、獸醫師、醫師或其它 臨床人員所探尋在一組織系統、動物或人類上的生物性 或藥效性反應，該反應包括減緩被治療之疾病或病變的 症候。 其中本發明有關共-治療或組合治療（combination therapy)，其包含一種或多種具有化學式（I )或化學式（Π) 的化合物以及一種或多種抗-成瘾劑的共治療，“治療有 效量”理應表示被一起量取的藥劑組合之數量俾令組合 效果引起所欲的生物或醫學反應。例如，共-治療的洽療 9 200808299 有效量（其包含一具有化學式（1)或化學式（^)的化合物 以及至少一種抗成癮劑的投藥)可以且 或化學式⑴的化合物之量以及—起或依二:二之) 抗1 成癮劑的量，該治療有效量具有一為治療上有效的組 合效果。再者，將為習於該項技藝者所認知到的是：如 同上面的例子，以一治療有效量的共-治療中，具有化學 式（I )或化學式（Π)的化合物之量以及抗_成癮劑的量可 個別地是或不是治療上有效的。 如此處所用的“共-治療，，以及“組合治療，，兩詞 理應表示透過一種或多種具有化學式（〗）或化學式(n) 的化合物組合一種或多種抗-成癮劑治療有需要的一個 體，其中具有化學式（I )或化學式（Π)的化合物以及抗_ 成瘾劑藉由任何適當方法被同時地、依序地、個別地或 成單一藥劑型式被投藥。若具有化學式（I )或化學式（π) 的化合物以及抗-成癮劑呈個別劑量型式被給藥，有關於 母曰各個化合物的給藥劑量數目可以是相同的或不同 的。具有化學式（I )或化學式（Π)的化合物以及抗-成瘾 \ 劑可經由相同或不同投藥途徑被給藥。投藥的適當方法 之實例包括，但不限定於口服的、靜脈内的（iv)、肌肉内 的（im)、皮下的（sc)、經皮以及直腸的。化合物亦可透過 經由顱内或椎間針（intracranial or intravertebral needles) 和/或帶有或不帶有幫浦裝置（pump devices)之導管 (catheters)的投遞被直接地投藥給神經系統，其包括但不 限於腦内的（intracerebral)、室内的（intraventricular)、腦 200808299 至内的（intracerebroventricular)、脊管内的（intrathecal)、 囊内的（intracisternal)’脊椎内（intraspinal)的及/或脊椎周 圍（peri-spinal)的路徑。具有化學式（I )或化學式（E )的化 合物以及抗-成瘾劑可根據同時或交替之攝生法在治療 期間於相同或不同時間點被投藥，同時地呈被分割或單 一形式。

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20 在本發明之一具體例中，具有化學式（1)的化合物 或其一藥學上可接受鹽類是選自於群組，其中 R是選自於由氫、鹵素、羥基、甲氧基、三氟甲基、 硝基與氰基所組成之群組； X-Y 是選自於由-S-CH-、-S-C(CH3)-、-0-CH.、 -0-C(CH3)wch+ch-以及 _CH=CHCH 所組成之群 組； … 自於由_CH2·以及_CH(CH3)^組成的群組； R2是選自於由氫及甲基所組成的群組； R以及R係分別獨立地選自於由氫及甲基組 的群組； 、 一另擇地/以及R4還有它們所連接之氮原子形成 個5 = 7員、飽和的、局部不飽和的或芳族的環狀結 構，可選擇地含有一至兩個各別地選自於由〇、N以及 S所組成的群組之額外的雜原子。 在f發明之另一具體例中，具有化學式（I)的化合

物及其蕖+上可接受鹽類是選自於群組，直 1 ^N R是選自於由氫以及鹵素所組成之群組； 11 200808299 Χ-Υ 是選自於由-S-CH-、_S-C(CH3)-、-O-CH-、 -0-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-以及-CHNCH-CH-所組成之群 組； A為選自於由-CH2-以及-CH(CH3)-所組成的群組； 5 R2是選自於由氫及甲基所組成的群組； R3以及R4係分別獨立地選自於由氫及甲基所組成 的群組。 > 在本發明之另一具體例中，具有化學式（1)的化合 物及其藥學上可接受鹽類是選自於群組，其中 ίο R1是選自於由氳以及鹵素所組成之群組，其中該鹵 素是被連結至4-、5-或7-位置； X-Y 是選自於由-0-CH-、-0-C(CH3)-、-S-CH-、 -S-C(CH3)-、-N(CH3)-CH_^&-CH=CH-CH-所組成之群 組； 15 A為選自於由-CH2-以及-CH(CH3)_所組成的群組； p R2為氫； R3以及R4係分別地為氫。 在本發明之另一具體例中，具有化學式（I)的化合 物及其藥學上可接受鹽類是選自於群組，其中 2〇 R1為氫； X-Y 是選自於由-O-CH·、-0-C(CH3)-、-S-CH-、 -S-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-以及-CH=CH-CH-所組成之群 組； A為選自於由-CH2-以及_CH(CH3)-所組成的群組； 12 200808299 R2為氫； R3以及R4係分別為氫。 在本發明之另一具體例中，具有化學式（1)的化合 物及其藥學上可接受鹽類是選自於群組，其中 一 R是選自於由氫、鹵素、羥基、甲氧基、三氟甲基、 補基與氰基所組成之群組；較佳地，^是選自於由氣盘 齒素所組成之群組；更佳地，Rl是選自於由氫與齒素;斤 組成之群組，其中該鹵素是被連結至4-、5-或7-位置； X-Y 為-S-CH-; 選自於由_CH2_以及組成的群組； R是選自於由氳及甲基所組成的群組；較佳地，R2 為氫；· 15 20 ，以及R4係分卿立地選自於由氫及虐素所組成 的群、、且，較佳地，R3以及r4係分別獨立地為氯。 在本發明的一具體例中Rl是選自於由氫、氯、氟以 及溴所組成的群組。在本發明的 j 〆 你伞七明的另一具體例中，該R1 虱以外的並且被逹結於4_、5_或7·位置，較佳地 外=置。在本發明的另一具體例中，該Rl基團是氫以 名太於被連結於5·、卜或8_位置’較佳地在6-位置。 另一具體例中，Rl是選自於由氫以及鹵素所 發明的另一具體例中，RI是選自於由 所組成的群組。在本發明的另一具體例 組。在本發明的另一且二！ 氣甲基所組成之群 月的另具體例中，Ri是選自於由氫、處素、 13 200808299 三氟曱基、氰基以及硝基所組成的群組。在本發明的另 一具體例中，R1是選自於由氫、鹵素、三氟甲基以及气 基所組成的群組。在本發明的另一具體例中，Rl是選^ 於由三氟甲基以及氰基所組成的群組。在本發明的另一 具體例中，R1是選自於由氫、4-溴、5-氯、5_氟、5·填、 5-二氟甲基、5-氰基以及7-氰基所組成的群組。 在本發明的一具體例中，R2為氫。在本發明的另一 具體例中R3以及R 4分別為氯。在本發明的另—具 中R為氫，R3為氫且R4為氫。 ，本發明的—具體财’r3以及r4是分別獨立地 utr及，“烧f所組成之群組。在本發明的另 /體例中，R以及有其所連接之氮原子一起形 15

-構固:飽和的、局部不飽和的或芳族的環'狀 ° 4擇地3有一個或兩個各別地選自於由〇、N 及S所組成的群組之額外的雜原子。 選自=發明的—具體财，r3以及r4是分別獨立地 ;風、甲基以及乙基所組成的群組 另一具體例中，R3以艿p4 B、η 你不心明的 及尹其所n、 、， R疋刀別獨立地選自於由氫以 及R4是八2，丨德* L 具體例中，R3以 組。在本二 選自於由氫以及乙基所組成的群 、'=的另一具體例中，R3為氫且Μ為乙基。 之氮原子^ —具體财，R3以及R4還有其所連接 心虱原子一起形成一個5 吃侵 的或芳族的環狀結構，任擇二已：、局部不飽和 彳擇地3有一至兩個各別地選自 200808299 於由Ο、N以及S所組成的群組之額外 發明的另一具體例中，3 ”，、。本 子Μ 有其所連接之氮原 二=成-個5至7員的飽和環狀結構，任擇地含有 至兩個各別地選自於由0、N以及 額外的雜原子。在本發日㈣另—且體/:、錢的群組之4 、m 士廿 x巧Θ为具體例中，R3以及R4 退有八所連接之氮原子-起形成―個5至 狀結構’任擇地含有-至兩個各別地選自於由〇、Ν = 及s所組成的群組之附加的雜原子。 ' 2㈣，R\及有其所連接之氮原子 :了:二員之飽和的，局部不飽和或芳族的環狀結 構任擇地含有一至兩個各別地選自於由ο、 群組之額外的雜原子。更佳地，R3以及R4還 _ =接之氮原子-起形成一個.6員之飽和、局部不 15 20 ㈣環狀結構’任擇地含有一至兩個各別地選 ' 、N以及S所組成的群組之額外的雜原子。 較佳地’ V以及R4還有其所連接之氮原子一起形 結構=(ίΓ2Γ)員之飽和的或芳族的環狀 於f擇地δ有一至兩個(較佳地為一個)各別地選自 1由0、S以及Ν所組成的群組(較佳地為◦或Ν，更佳 地為N)之額外的雜原子。 3發明的另-具體例中，r3以及R4還有其所連 狀Ϊ: 起形成一個5至6員之飽和的或芳族的環 自：f η 含有一至兩個(較佳地為-個)各別地選 、、S以及Ν所組成的群組（較佳地為〇或Ν，更 15 200808299 佳地為N)之額外的雜原子。 較佳地 ，該5至7員之始$族的環狀結構含有〇至1個久^、局部不飽和的或芳 , σ別地選自於由0、S以及N 所組成的群組之額外的雜屌； ,^ ^ , 恭千。較佳地，該雜原子是獨 立地選自於由0以及N所組成的群

子為N 組，更佳地，該雜原 10 15 20 該5至7員之飽和的、局部不飽和的或芳族的環狀 結構，其可任擇地含有一至兩個各別地選自於由〇、s 以及N所組成之群組之額外雜原子之適當的實例包括， 但不限定於：吡咯基（Pyrr〇lyl)、吡咯啶基（pyrr〇lidinyl)、 °比略琳基（pyrrolinyl)、嗎琳基（morphoiinyi)、σ辰。定基 (piperidinyl)、井基（piperaziny][)、味唾基（imidazolyl)、 吡唑基（pyrazolyl)、吡啶基（pyridyl)、咪唑基 (imidazolyl)、硫嗎琳基（thiomorpholinyl)、吼 ϋ井基 (pyrazinyl)、三_基〇1^2丨1171)、氮雜箪基（azepinyl)以及 類似者。較佳的5至7員之飽和的、局部不飽和的或芳 族的環狀結構，其可任擇地含有一至兩個獨立地選自於 由Ο、S以及N所組成之群組之額外雜原子包括，但不 限定於：11米0坐基、°比咯。定基、旅咬基以及嗎琳基。 在本發明的一具體例中，Α為-CH2-。 在本發明的一具體例中，X-Y是選自於下列群組： S-CH-、-0-CH-、-〇_C(cH3)-、-N(CH3)-CH-以及 -CH=CH-CH-。在本發明的另一具體例中，X-Y是選自 於下列群組：-S-CH-、_〇-CH-、-〇-C(CH3)_以及-CH=CH- 16 200808299 CH 在本發明的又一個具體例中，X-γ是選自於下列 群組 ΚΗ-、-0-CH-、-0-C(CH3)-以及-N(CH3)-CH-。 10 15

20 在本發明的另一個具體例中，χ_γ是選自於下列群組： -S-CH…七-CH_、_N(CH士CH_以及_CH=CH CH_。在本 發明的又一個具體例中，χ_γ是選自於下列群組： S CH -O-CH·以及-CH^CH-C-。在本發明的又一個具 體例中，X-Y是選自於下列群組：-S_CH_以及_〇_CH_。 在本發明的又一具體例中，χ_γ是選自於下列群組： ΚΗ-、…办 ch-、k(ch士以及 -n(ch3)-ch- 〇 在本發明的一具體例中，X-Y^{^。在本發^ 的另一具體例巾，X-Y為.CH=CH=CH_。在本發明^ 一個具體例中，χ·γ為-N(CH3)_CH•。在本發明的又一 1 具體例中，X-Y是選自於下列群組：_〇_CH4h _〇，c(ch3)“ 在一具體例中，本發明有關於一種選自於由下列戈 組的化合物及其藥學上可接受鹽類：苯并剛吩_ 基甲基)賴二胺；叫5_氯苯并剛吩_3·基）甲基]石备g :胺=(3_苯并吱喃甲基)續醯二胺；叫5_氣苯卵 = -3-基）曱基]磺醯二胺；苯并刚吩_3·基乙基 =酿二胺a(1-萘甲基)磺酿二胺；叫2_甲基_3_苯并π 喃）甲基Μ醯n[㈣苯_嘍吩· ，胺;聊-漠苯并叫3_基)甲基]磺醯二胺乂[(; 氣笨并帥塞吩-3-基）甲基叫甲基-心弓 17 200808299 哚-3-基）曱基]磺醯二胺；，[(4-三氟曱基苯并[Z>]噻吩_3-基）曱基]磺醯二胺；Λ4(4-氰基苯并[办]噻吩-3-基）甲基] 磺醯二胺；，[(苯并[6]噻吩-3-基）曱基]胺磺醯吡咯啶； ，[(苯并[6]噻吩-3-基）曱基]-TV’-乙基磺醯二胺；咪唑一 1-5 磺酸[(苯并[^]噻吩-3-基）甲基]-醯胺；以及其藥學上可接 受鹽類。 本發明的額外具體例，包括那些其中有關一個或多 _ 個如此處所定義之經選定的變化例（亦即ί^、ίΐ2、κ3、 R4，Χ-Υ以及A)，是獨立地被選定為任何個別取代基或 ίο 如此處所定義被選自於下列完整列表的任何取代基之次 組。 被應用為神經保護劑的代表性化合物係如以下表1 及2中所列示者。

表1 :具有化學式（I )之代表性化合物

α^νη o-V° N—R3 R4 編號 R1 -X-Y- A R3 R4 1 Η -S-CH- -ch2- H H 3 5-C1 -S-CH- -CH]- H H 18 200808299

6 Η -0-CH- ，CH2- H H 7 Η -n(ch3)-ch- -ch2- H H 8 5-F -S-CH- -ch2- H H 9 Η -S-CH- -ch(ch3)- H H 10 Η -CH=CH-CH- -ch2- H H 13 Η -〇-c(ch3) -ch2- H H 15 5-Βγ -S-CH- -ch2- H H 17 4-Βγ -S-CH- - ch2- H H 18 7-F -S-CH- -ch2- H H 19 5-CF3 -S-CH- - ch2- H H 20 5-CN -S-CH- -ch2- H H 21 Π -S-CH- -ch2- H 乙基 表2 α \ 、NH o-V° N—R3 R4 編號 -Χ-Υ- R3+R4以及氮原子 101 -S-CH- 比咯咬 102 -S-CH- 口米口坐 19 200808299 此處所用''鹵素〃應表示氣、溴、氟及碘。 5

10 15 20 此處所用'Y烷基〃 一詞包括直鏈及支鏈，不論單獨 或者作為一取代基團的部分使用。例如，烷基包括甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級-丁基、三級 -丁基、戊基以及類似者。除非另提及，烷基〃代 表一為1 -4個碳原子的碳鍵組成物。 當一特定基團％經取代（substituted)〃（例如烧基、 苯基、芳基、、雜烷基、雜芳基），那基團可具有一個或 多個獨立地選自於取代基列表的取代基，較佳地由一至 五個取代基，更佳地由一至三個取代基，最佳地由一至 兩個取代基。 關於取代基，、'獨立地（independently)〃一詞表示 當超過一個此類取代基係可行時，此類取代基可為栢同 的或彼此不同的。 為了提供一個更為明確的說明，此處被給予的某些 數量表示並不會以“大約（about)”一詞來描述。被理解的 是：不論“大約” 一詞是否被明確地使用，此處被給予 的每個數量意欲為意指實際給予數量，並且其也意欲為 意指有關此給予數量的近似值，該近似值可合理地根據 該項技藝中的一般技藝被推論出，包括有關於此給予數 量之實驗和/或測量條件的近似值。 除非另提及，如此處所用“脫離基（leaving group)” 應表示一個帶電荷或不帶電荷的原子或基團，其在一取 代或替代反應期間脫離。適當的實例包括，但不限定為 20 200808299

Br、Cl、I、甲磺酸鹽（mesylate)、曱笨磺酸⑽咖⑹以 及類似之物。 5 除非另提及，Ri取代基所連結的位置將透過開始自 X-Y位置為i、2 [順時針方向環繞該I讀構計算並 且從它們如下列繼續而被決定：

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若X-Y取代基為-CH=CH-CH_，則χ_γ基團將被計 數為1、2、3並且繼而如前述順時針地環繞該核心結構 地繼續。 15

於此通篇揭示的標準命名下，被指明側鏈的束端部 分將首先被描述，繼而為接近連接點（point of attaehment) 的相鄰官能性（adjacent functionality)。因此，舉例來說， 一 ''苯基CrC6烧基胺基幾基烧基〃取代基係指 具有下列化學式之一個基團： 20 0

alkyf· N Η

21 200808299 本兒月曰中所用細寫，特別是反應圖（schemes)以及 貫施例（Examples)，係如下：

DCE DCM DMF DMSO LAH MTBE THF TLC 5

10 二氯乙烷 二氯甲烷 N，N-二曱基曱醯胺 —甲亞石風 銘氫化裡 甲基_四、敎-丁酯 四氫呋喃 薄層層析法 若根據此發明之該等化合物具有至少一手性中心 (chiral center) ’匕們因而可呈鏡像異構物（enan^〇mers) 15

20 存在。若該等化合物具有兩個或多個手性中心，它們可 額外地主非鏡像異構物（diastereomers)存在。要被理解的 疋·所有此類異構物及其混合物被含括於本發明之範疇 内。再者’關於這些化合物的某些結晶型式（crystalline forms)可呈多晶型體（polymorphs)存在且意欲被包含於 本發明中。此外，該等化合物的某些可與水或常見有機 溶劑形成溶劑合物（亦即與水則為水合物），且此類溶劑 合物亦被意欲含括於本發明之範疇中。 關於醫學上的用途，本發明的化合物之鹽類係指無 毒的樂學上可接受鹽類然而，其它鹽類可應用於製 備根據本發明的化合物或它們的藥學上可接受鹽類。該 等化合物的適當藥學上可接受鹽類包括酸加成鹽（acid 22 200808299 addition salts)，其例如可透過混合該化合物之一溶液與 一藥學上可接文酸之溶液（諸如鹽酸、硫酸、延胡索酸、 馬來酸、號㈣、乙酸、苯曱酸、檸檬酸、酒石酸、碳 酸或磷酸）而形成。再者，若本發明之化合物帶有一酸性 5 部分（aCldk m〇iety)，其適當的藥學上可接受鹽類包括鹼 金屬鹽類（例如鈉鹽或鉀鹽）；鹼土金屬鹽類（例如鈣鹽或 鎂鹽）；以及與適當有機酸配位子所形成的鹽類（例如四 • 級胺鹽）。因此，代表性的藥學上可接受鹽類包括下列： 乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫 10 鹽、酒石酸氩鹽、硼酸鹽、溴鹽、依地酸鈣（caicium edetate)、樟腦磺酸鹽（camsylate)、碳酸鹽、氯鹽、克拉 維酸鹽（clavulanate)、檸檬酸鹽、二氫氯酸鹽、依地酸鹽 (edetate)、乙二磺酸鹽（edisylate)、依托度酸鹽（est〇late)、 曱石頁酸鹽（esylate)、延胡索酸鹽、葡庚酸鹽（giucep加e)、 15 葡糖酸鹽（gluconate)、麩胺酸鹽、乙内醯砷酸鹽 φ (glycollylarsanilate)、己基收斂酸(hexylresorcinate)、海 巴胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥萘酸鹽、 蛾鹽、異硫續酸鹽、乳酸鹽、乳酸糖鹽（lactobionate)、 月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、曱磺酸鹽、 20 曱基溴鹽、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽 (mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基還原葡萄糖胺銨 鹽、油酸鹽、帕莫酸鹽（恩波酸鹽）、軟脂酸鹽、泛酸鹽、 磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛鹽、水揚酸鹽、硬脂酸鹽、 硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶 23 200808299 氯酸鹽（teoclate)、曱苯磺酸、三乙蛾鹽以及戍酸鹽。 可被用於製備藥學上可接受鹽類的代表性酸與鹼包 括下列： 酸包括乙酸、2,2-二氯乳酸、經醯化胺基酸、已二 5 酸、藻酸、抗壞血酸、L-天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、 4-乙醯胺苯曱酸、（+)-樟腦酸、樟腦磺酸、樟腦 -10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉 _ 酸(^(^1111〇&(^(1)、十二烷硫酸、乙烷4,2-二磺酸、乙二 磺酸、2-每基-乙烧石黃酸、曱酸、延胡索酸、半乳糖二酸、 ίο 龍膽酸、葡庚酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、 α-侧氧-戊一酉夂、每乙酸、馬尿酸(hipuric acid)、氫溴酸、 氫氯酸、（+)-L-乳酸、乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、 …㈠-L蘋果酸、丙二酸、（土)-DL_苦杏仁酸、甲磺酸、萘_2_ 磺酸、奈-1，5-二磺酸、！·經基_2_萘曱酸、菸鹼酸、硝酸、 15 油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、磷酸、L-焦麩 φ I水杨k 4-胺基-水揚酸、癸二酸（se]3aic acid)、硬脂 酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、（+)丄_酒石酸、硫氰酸、對_ 曱苯磺酸及十一烯酸；以及 驗包括氨、精胺酸、苯明（benethamine)、苄星青 2〇 (be=Z=hlne)、氫氧化鈣、膽鹼、二曱胺乙醇（deanol)、二 乙醇胺、η二乙胺、2仁乙胺）-乙醇、乙醇胺、乙二胺、 Ν甲基逼原匍萄糖胺、海巴胺(hydrabainine)、iH-味嗤、 L-離胺酸、氫氧化鎂、4、(2_紅基)_嗎琳、^井、氮氧 化舒、H2’乙基）_σ比咯咬、二級胺、氫氧化納、三乙 24 200808299 醇胺、胺基丁三醇(tromethamine)以及氫氧化鋅。 其中A為-CH2-之具有化學式（I)的化合物可根據 概述於反應圖1之步驟所製備。

反應圖1 …據此，在一有機溶劑如乙醇、甲醇、二u夸烧，以及 類似者，較佳地在一無水有機溶劑中，較佳地於約50°C 15 至約100°C的範圍内之高溫，更佳地於約回流溫度T， B —具有化學式（V)之適當地經取代化合物（一種已知化合 物或藉著已知方法所製備的化合物），與一適當之經取代 的具有化學式(VI)的化合物（一種已知化合物或藉著已知 方法所製備的化合物）反應，其中該具有化學式（VI)的化 20 合物以約2至約5當量範圍内之量存在，以產生具有化 學式（I a)的對應化合物。 具有化學式（I )的化合物可另擇地根據概述於反應 圖2中的步驟被製備。 25 200808299

反應圖2 l〇 據此，在一有機溶劑諸如THF、二烧，以及類似 者中，較佳地在一無水有機溶劑中，較佳地於約50°C至 約100°C的範圍内的高溫，更佳地於約回流溫度下，一 具有化學式（W)之適當地經取代化合物（一種已知化合物 或藉著已知方法所製備的化合物）與一適當之經取代的 15 具有化學式（VI)的化合物（一種已知化合物或藉著已知方 _ 法所製備的化合物)反應，其中具有化學式（VI)的化合物 以約2至約5當量的範圍内之量存在，以產生具有化學 式（I )的對應化合物。 其中A為-CH2-之具有化學式（W)的化合物可，例如 20 藉著根據概述於反應圖3的步驟被製備。 26 200808299

10 反應圖3 據此，於一諸如THF、二乙醚、DCM、DCE，以及 類似者的有機溶劑中，一具有化學式（VI)之適當地經取 代化合物（一種已知化合物或藉著已知方法所製備之化 15 合物）與一活化劑[諸如草醯氯（oxalyl chloride)、續醯氯 _ (sulfonyl chloride)以及類似之物]，繼而與一胺源（amine source)[諸如氨(ammonia)、氫氧 4匕銨（ammonium hydroxide)，以及類似之物]反應，以產生具有化學式（IX) 之對應化合物。 20 具有化學式（IX)之化合物於一如THF、二乙醚，以 及類似者的有機溶劑中，與一適當地經擇定的還原劑如 LAH、硼烷，及類似之物反應，以產生具有化學式（Vila) 的對應化合物。 其中A為-CH(CH3)-之具有化學式（W)的化合物 27 200808299 可，例如根據概述於反應圖4的步驟被製備。 5

ch3

NHCHO

NH 2 反應圖4 10 據此，於一為大約150°c的高溫下，一具有化學式（X) 之適當地經取代化合物（一種已知化合物或藉著已知方 15 法所製備之化合物）與一甲醯胺及曱酸的混合物反應，以 | 產生具有化學式（X I )之對應化合物，其中該甲醯胺及 曱酸的混合物是以高於大約為1當量的量存在，較佳 地，以高於大約為5當量的過量存在。 於一高溫下（較佳地於回流溫度），具有化學式（X I ) 2〇 之化合物藉著與濃HC1、濃H2S04，以及類似之物反應 而被水解，以產生具有化學式（Wb)的對應化合物。 具有化學式（VD)的化合物可另擇地根據如概述於反 應圖5中的步驟被製備。 28 200808299

5

反應圖.5 10 據此，於一有機溶劑（諸如一 DMF、DMSO、曱醇、 乙醇，以及類似者）中，一具有化學式（X Π)之適當經取 代的化合物（一種已知化合物或藉著已知方法所製備之 化合物，其中L為一個諸如Br、Cl、I、曱苯磺酸、甲 15 續酸，以及類似物的脫離基）與疊氮化納（sodium azide) I 反應以產生具有化學式（X Μ)的化合物。 該具有化學式（X皿）的化合物與一適當經選定的還 原劑[諸如 LAH、三苯膦（triphenylphosphine)、H2(g)，以 及類似者]根據已知方法反應，以產生具有化學式（W)的 20 化合物。 其中A為<^112且X-Y為-0-CH2-之具有化學式（W) 的化合物可例如根據如概述於反應圖6中的步驟被製 備。 29 200808299

〇

10 (XIV) (xv)

反應圖6 15

據此，在一驗（諸如K2C03、Na2C03、NaH、三乙胺、 吡啶，以及類似之物）的存在下，於一有機溶劑（諸如:乙 腈、DMF、THF，以及類似者）中，選擇性地於一提高溫 度下，一適當地經取代之酚(phenol)，一具有化學式（XIV) 的化合物（一種已知化合物或藉著已知方法所製備之化 5物）與溴丙酮（bromoacetone)(—種已知化合物）反應，以 產生具有化學式（XV)的化合物。 20 磷酸 多磷酸 反應 車父佳地在無溶劑存在下（習於本技藝者將認知到多 劑）’具有化學式(XV)的化合物與一酸（諸如 夜酸、鹽酸，以及類似之物，較佳地為多磷酸） ’以產生具有化學式(XVI)的對應化合物。 過氧化本曱醯(benzoylperoxide)、Βγ2，以及類似 仕下，於一有機溶劑[諸如四氣化碳（carbon 30 200808299 tetrachloride)、氯仿、DCM，以及類似者，較佳地為 種纽鹵化的有機溶劑]中，較佳地一經_化有機溶南丨中 具有化學式（XVI)的化合物與一溴源[諸如Ny臭域^白g夜 亞胺（N-bromosuccinimide)]反應，以產生具有化學式（X W)的對應化合物。 於一有機溶劑（諸如一 DMF、DMSO、曱醇、乙醇， 以及類似者）中，具有化學式（XVII)的化合物與疊氮化鈉 反應’以產生具有化學式（XVIII)的對應化合物。 10 具有化學式（XVIII)的化合物與一適當經選定的還 原劑[諸如LAH、三苯膦、H2(g)，以及類似者]根據已知 方法反應，以產生具有化學式（Vile)的對應化合物。 其中X-Y為-S-CH-之具有化學式（V)的化合物可例 如根據如概述於反應圖7中的步驟被製備。 15

20

反應圖7 31 200808299 因此’於一鹼[諸如第三丁基醇鉀 (potassium-tert-butoxide) 、 第三丁 基醇納 (sodium-tert-butoxide)、碳酸鉀、氳氧化鉀，以及類似之 物]的存在下，於一有機溶劑（諸如THF、DMF、乙腈， 5 以及類似者）中，一具有化學式（X I X)之適當經取代的 化合物（一種已知化合物或藉著已知方法所製備之化合 物）與氣乙 細^一 曱酵(chloroacetaldehyde dimethyl _ acetal)或 >臭乙备細-~"曱酵（bromoacetaldehyde dimethyl acetal)(—種已知化合物）反應，以產生具有化學式（XX) 1〇 的對應化合物。 在一溶劑不存在下（習於該項技藝者將認知到：多磷 酸和/或氯苯可當作溶劑），於一落在自大約1 〇〇至200 它的範圍内之高溫（較佳地於大約回流溫度的溫）下，該 具有化學式（X X)的化合物與酸（諸如多磷酸、硫酸、鹽 15 酸，以及類似者）反應，較佳地與多磷酸於存在氣苯下反 P 應，以產生具有化學式（X X I )之對應化合物。 在路易斯酸催化劑（Lewis acid catalyst)[諸如四氯化 欽（titaniuni tetrachloride)、四氣化紹（alumiiruni trichloride)、四氯化錫（tin tetrachloride)，以及類似者] 2〇 存在下，於一有機溶劑（諸如DCM、氯仿，以及類似者) 中，於一落在大約0°C至大約室溫範圍内的溫度，具有 化學式（X X I )之化合物與一曱酸基化劑（formylating reagent)[諸如二氯甲 i|(dichloromethyl methyl ether)，以 及類似者]反應，以產生具有化學式（Va)的對應化合物。 32 200808299 其中R3和/或R4為氫以外者或R3和R4與其所連結 之氮原子一起形成一個環狀結構之具有化學式（I )的化 合物，可任擇地根據概述於反應圖8中的步驟被製備。

10

反應圖8 據此，假設具有化學式（I b)的化合物以及具有化學 式（X X Π)的化合物是至少一部分地可溶於水中或有機 溶劑中，在水或一有機溶劑（諸如二啐烷、乙醇、THF、 15 異丙醇，以及類似者）中，於一落入大約室溫至大約回流 p 的溫度範圍（較佳地於回流溫度），具有化學式（I b)之適 當地經取代的化合物與一適當地經取代的胺，具有化學 式（X X Π)的化合物（一種已知化合物或藉著已知方法所 製備之化合物）反應，以產生具有化學式（I c)之對應化合 20 物。 習於此技藝者將認知到：本發明的其中一個反應步 驟可在各種不同溶劑或溶劑系統中被執行，該反應步驟 亦可於該適當溶劑或溶劑系統的一混合物中被執行。 若用於製備根據本發明化合物之步驟產生立體異構 33 200808299 物的混合物，這些異構物可透過習用技術（如製備型層析 法)被分離。該等化合物可呈消旋物的型式被製備，或個 別鏡像異構物可以透過不論是光學純度合成 (enantiospecific synthesis)或透過離析（res〇luti〇n)所製 5 備。該等化合物可，舉例來說，透過標準技術[諸如鹽形 成（透過以一光學活性酸（如（-)_二_對_曱苯甲醯基七—酒 石酸及/或（+)-二-對-曱苯曱醯基酒石酸繼而部分結晶 | 以及自由鹼的再生）的非鏡像對形成]被離析於它們之組 分鏡像異構物中。該等化合物亦可藉由非鏡像異構酯或 1〇 醯胺的形成，繼而層析分離且移除手性輔助體（chiral auxiliary)而被離析。可替代地，該等化合物可使用一手 性HPLC管柱所離析。 在用以本發明化合物之任何製備步驟中，保護所涉 及任一分子上的敏感性或反應基團是必要及/或所欲◊這 ^ 可透過習知保護基團的方法（如那些描述於Protective _ Groups in Organic Chemistry, ed· J.F.W· McOmie，Plenum

Press, 1973;以及 T.W· Greene & P.G.M. Wuts，Protective Groups in Orgamc Synthesis, John Wiley & Sons，1991 者) 而達成。這些保護基團可於一習知的後續階段使用該項 2〇 技藝中已知方法被移除。 本發明進一步含有具化學式（I )之一種或多種化合 物以及一藥學上可接受載體的藥學組成物。含有一種或 多種此處所述作為有效成分的本發明化合物的藥學組成 物可透過嫺熟地混合該化合物或該等化合物與一根據習 34 200808299 知藥學上化合技術的藥學上可接受載體而被製備。該載 體可根據所欲投藥途徑（例如口服的、非經口的）採用各 種不同型式。因而用於液態口服製備物（如懸浮液、馳^ 以及溶液劑），適當載體以及添加劑包括水、乙二醇、油\ 5 /酉精、香料劑、防腐劑、安定劑、著色劑以及類似者； 用於固態口服製備物（諸如散劑、囊劑以及錠劑），適當 載劑以及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑 | 劑、黏結劑、崩解劑以及類似者。固態口服製備物亦可 由諸如糖的物質所包覆或為包覆腸衣以調節主要吸收位 1〇 置。用於非經口的投藥，該載劑將通常地由無菌水所組 成所構成且其他成分可被加入以提供溶解度或保存。注 射型懸浮液或溶液劑亦可使用水性載體還有適當添加劑 被製備。 … ^ 為製備本發明之藥學組成物，作為有效成分的本發 15 明之一種或多種化合物係嫻熟地與一根據習知藥學化合 , 技術的藥學載劑混合，載體可根據所欲用以投藥之製備 物型式（諸如口服或如肌肉内的非經口型式）]採用各種 不同型式。於製備呈口服劑量型式的組成物，任一種常 用藥學媒介可被採用。因此，用於液態口服製備物諸如 20 例懸浮液、酏劑以及溶液劑，適當載體以及添加劑包括 水、乙二醇、油、酒精、香料劑、防腐劑、著色劑以及 類似者；用於固態口服製備物諸如例散劑、囊劑、膠囊 (eaplets)、膠囊錠（gelcaps)以及錠劑，適當的載劑以及添 加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏結劑、 35 200808299 崩解劑以及類似者。因在投藥上的倍 代表最為有利的口服劑量單位型式展劑 載體被明顯地採用。若所欲，錠劑可^例t固悲藥學 糖所包覆或以腸衣包覆。用於非經D的^準技術為 地含有無菌水，經由其他成分(舉例來：：：載劑將通f 解度或為保存)可被含括在内。注射型的懸；、:：=: 備，於該例中適當的液態載體、懸 ^予攻71衣 用。此處之藥學組成物可包含，每齊類似者可被選 10 15 20 ttl、注射、茶匙量與類似者)所需以實現如上述二 有效t之一有效成分數量。此處之藥學組成物可包 含’^!單位（諸如鍵劑、囊劑、散劑、注射、检劑、 茶匙貫與類似者）自約〇.M_mg且可被預定為一自約 0.01-150.0 mg/kg/日的劑量’較佳地自約〇卜廟呢~ 日，更佳地㈣0.5-50 mg/kg/日，更佳地自約i 〇25 〇 mg/kg:日或其内任何範圍被給予。然而該劑量可根據病 患需求、所治療病況的嚴重性以及所用化合物而改變。 不▲疋母日投為戈後週期性給藥（p〇st_per i〇dic dosing) 之用途可被採用。 較佳地這些組成物係呈諸如錠劑、丸劑、囊劑、散 劑、膠囊、無菌非經口的溶液劑或懸浮液、定量喷霧劑 (metered aerosol)或液態噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射 器裝置（autoinjector devices)或栓劑的單位劑量型式；用 於口服、非經射月、鼻内（intranasai)、舌下（subiingUai) 或直肠投藥’或用於籍著吸入（inhaiati〇n)或吹入 36 200808299 (insufflation)的投藥。任擇地，該組成物可被呈現為一適 於每週一次或每月一次投藥的型式；例如，該活性化合 物之一不溶鹽（諸如癸酸鹽），可被採用以提供一用於肌 肉内注射的長效性製備物（depot preparation)。為製備固 5 態組成物（諸如錠劑），該主要有效成分混合一藥學上載 劑（諸如傳統成錠成分如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、 滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠），以及其它 藝 藥學上稀釋劑（諸如水）以形成一固態前處方組成物 (solid preformulation composition)，該固態前處方組成物 10 含有一本發明之一化合物，或其一藥學上可接受鹽類之 均質化混合物。當意指這些前處方組成物為均質化時， 它代表著該有效成分係平均地被分散於組成物，故該組 成物易於被再分為相等有效劑量的型式（諸如錠劑、丸劑 或囊劑）。此固態前處方組成物係繼而被細分為上述類型 15 的單位劑量型式，其含有自0.1至約1000 mg之本發明 馨的有效成分。該新穎組成物之鍵劑或丸劑可被包覆或被 合成以提供可供延長作用益處的一劑量型式。舉例來 說’該錠劑或丸劑可含有一内劑量以及一外劑量級分（an inner dosage and an outer dosage component)，後者呈一 2〇 包覆前者之套膜型式。此二種組分可被一腸衣層（enteric layer)所分隔，該腸衣層在胃中作為抗崩解（resist disintegration)並允許内組分完整地通過十二指腸或被延 長地釋放。各種不同的材料可被用於此腸衣層或塗層 (coatings)，此類材料包括一些具如蟲膠（shellac)、十六 37 200808299 醇（cetyl alcohol)或乙酸纖維素之原料的聚合酸 (polymeric acids) 〇 該液態型式，於其中本發明之新穎組成物可被併入 供口服地或藉著注射投藥者，包括水性溶液劑、經適當 5 調味的糖膠、水性或油性懸浮液，以及具有可食用油（如 棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油）之經調味的乳化 劑，還有酏劑以及類似藥學上載體（vehicle)。用於水性 , 懸浮液之適當分散或懸浮劑，包括合成或天然樹膠如膠 黃耆樹膠（tragacanth)、亞拉伯樹膠（acacia)、藻酸鹽 ίο (alginate)、聚葡糖、缓甲纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙 婦基-σ比洛唆酮（polyvinyl-pyrrolidone)或明膠。 被描述於本發明中之治療酒精濫用和/或成癮的方 法亦可使用含有如此處所定義的任一種化合物及一藥學 上可接受載體的一藥學組成物而被實施。該藥學組成物 15 可含有介於約0.1 mg及1000 mg的化合物，較佳地約 p 50至500 mg，且可被構成為任何適於供經擇定投藥模式 的型式。載體包括必須的以及惰性的藥學賦型劑，包括 但不限於黏結劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、 防腐劑、染料及塗層。適於口服投藥的組成物包括固體 20 型式[諸如丸劑、錠劑、膠囊、囊劑（每一者包括立即釋 放、分時釋放或持釋型配方）、粒劑以及散劑]、液體型 式（諸如溶液劑、糖漿、酿劑、乳化劑，以及懸浮液）。 應用於非經口投藥之型式包括無菌溶液劑，乳化劑以及 懸浮液。 38 200808299 有利地，本發明之化合物可呈每日單一劑量被投 藥，或每日總劑量被分為每日二、三或四次地投藥。再 者，用於本發明之化合物可以一鼻内型式經由適當鼻内 載體的局部使用，或經由那些為本技藝中一般技術者所 5 知的穿皮皮膚貼藥（transdermal skin patches)來被投藥。 作為呈一穿皮投遞系統的型式來被投藥，該劑量投藥在 整個劑量攝生法中當然將為連續性而非間續性。 | 例如，用於呈一錠劑或囊劑為型式的口服投藥，該 活性藥物組分可結合一口服，無毒性藥學上可接受的惰 10 性載體如乙醇、甘油、水或類似者。再者，當如所欲或 需要時，適當黏結劑；潤滑劑、崩解劑及著色劑可被併 入混合物中。適當的黏結劑包括但未限定地為澱粉、明 膠、天然糖（如葡蘅糖或貝他-乳糖）、玉米甜味劑、天然 及合成樹膠如亞拉伯樹膠、膠黃耆樹膠或油酸納、硬脂 15 酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉與類似之 p 物。崩解劑包括但未限定地為澱粉、曱基纖維素、瓊脂、 膨土、三仙膠與類似之物。 在適當地經調味的懸浮或分散劑中的液態型式如合 成或天然樹膠，例如黃耆樹膠、亞拉伯樹膠、曱基纖維 20 素與類似之物。用於非經腸胃的投藥，無菌懸浮液及溶 液劑是所欲的。當靜脈内注射為所欲時，通常地含有適 當防腐劑之等張製備物被採用。 當治療酒精濫用和/或成瘾為需要時，本發明之化合 物可以呈任何前述組成物並根據該技藝中已建立的劑量 39 200808299 療程來被投藥。 該等產物的每日劑量可於一每日每位成人自0.01 至150 mg/kg的廣泛範圍中變化。用於口服投藥，該組 成物較佳地呈含有 0.01、0.05、(U、0.5、1.0、2.5、5.0、 5 10·0、15·0、25·0、50·0、100、150、200、250、500 及 1000毫克的有效成份之錠劑型式被提供而用於治療病 患的症狀調整。該藥物的一有效數量係通常地以一為自 .約每日每公斤體重0.01 mg/kg至約1500 mg/kg的一劑量 水準被提供。較佳地，該範圍係自約每日每公斤體重0.1 ίο 至約100.0 mg/kg，更佳地自約每日每公斤體重0.5 mg/kg 至約50 mg/kg，更佳地自約每日每公斤體重1.0至約25.0 mg/kg。該化合物可呈一為每日1至4次的療程被投藥。 投藥之最佳化劑量可由那些習於本項技藝者所易於 決定，且將隨著所用特定化合物、投藥模式、製備物的 15 強度、投藥模式，以及疾病狀況的進展而改變。此外， p 與被治療病患相關的因素，包括病患年紀、體重、飲食 以及投藥時間，將造成調整劑量的需要。 習於該技藝者當認知到，使用適當、已知以及普遍 地被接受之細胞及/或動物模式的活體内（h Wvo)或活體 20 外v/iro)試驗兩者係對測試一化合物治療或預防一特 定疾病的能力來說具有預見性。 習於該技藝者更當認知到，在健康病患及/或那些遭 受一預定疾病者中，包括首見於人類（first-in-human)、 劑量範圍以及藥效測試的人類臨床測試可根據已知於臨 200808299 床以及醫學技藝的方法而被完成。 【實施方式】 下列實施例被提出以協助理解本發明，且並未意欲 也不應被認為限定於之後的申請專利範圍所提出之本發 明。 實施例1 ，（笨并阽1噻吩-3-基甲基)磺酿二胺（化合物#1)

一 〇^r° nh2 15 • 苯并 口塞吩-3-甲酸（thianaphthene-3-carboxaldehyde) (1.62g，lO.Ommol)被溶解於無水乙醇(5〇mL)中。將磺醯 二胺（4.0g，42 mmol)加入且該混合物被加熱至回流歷時 16小時。該混合物被冷卻至室溫。硼氳化鈉（sodium 2〇 borohydride) (0.416 g，11 ·〇 mmol)被加入混合物中並於 室溫下攪拌混合物歷時3小時。該反應以水(50 mL)稀釋 且以氯仿（3 X 75 mL)萃取。該萃取物被濃縮並經層析 (chromatographed) (5%曱醇配於DCM中）以產生如一白 色固態的標題化合物。 200808299 'H NMR (DMSO〇, δ7·98(1Η, dd，J = 6·5, 2·3 Hz)， 7·92(1Η，dd，/ 二 6·6, 2·4 Hz), 7·62(1Η，s)，7·36·7·45(2Η, m)，7·〇8(1Η，t，/ 二 6·3 Ηζ)，6·72(2Η，s)，4·31(2Η，d，J = 63 Hz). 實施例j

HiliA笨并ΓΖ/Ι噻吩-3-基）甲基1碏醯二胺（化合物#3)

ίο

νη2 (5-氯-1-苯并噻吩-3-基）曱胺 15 [(5-chloro-l-benzothiophene-3-yl)methylamine] (0.820 g9 _ 4·15 mmol)以及石黃醯二胺（2.5 g，26 mmol)被併入無水二 畤烷（50 mL)中且該混合物被加熱至回流歷時4小時。該 反應被冷卻至室溫且以水（5〇 mL)稀釋。以氯仿（3 X 75 mL)萃取該溶液。萃取物被濃縮且經層析（5%甲醇配於 20 DCM中）以產生如一白色固態的標題化合物。 1h NMR (DMSO-似，δ 8·05(2Η，m)，7·74(1Η，s)， 7·40(1Η，d，/ = 6·5 Hz)，7·〇7(1Η，t，J = 6·3 Hz)，6·72(2Η， s)，4·26(2Η，d，J —6·4 Hz)· 42 200808299 實施例3 ，「Π-甲基-li/-吲哚-3-基）甲基1磺醯二胺（化合物#7)

10

NH2 15 20 N-曱基吲哚-3-甲醛（1.66 g，10.4 mmol)被溶解於無 水乙醇（50 mL)中。將石黃醯二胺（4. 5 g，47 mmol)加入並且 加熱該混合物至回流歷時16小時。將額外的磺醯二胺 (1.0 g，10.4 mmol)加入且混合物被加熱至回流歷時24小 時。該混合物被冷卻至室溫。將硼氫化鈉（0.722g，12.5 mmol)加入且該混合物於室溫下攪拌歷時1小時。該反 應以水（50 mL)稀釋並以DCM(3 X 75 mL)萃取。萃取物 被濃縮且加入大約1 mL的曱醇以製造出一漿液 (slurry)，該漿液經過渡而產生如一白色粉末的標題化合 物。 !H NMR (CD3〇D): δ 7.67(1Η5 d5 J - 5.9 Hz)5 7·32(1Η，d，6.2 Hz)，7·14-7·19(2Η，m)，7·06(1Η，dt，J = 7·7, 0.7 Hz)，4·36(2Η，s)，3·75(3Η，s)· MS(M-H)'237.6. 實施例4 43 200808299 笨并呋喃甲基1磺醯七靡（化合物#3)

.苯并吱喃-3-羧酸（1·91 g，11.8 mmol)被懸浮於無水 DCM(75 mL)中。加入草醯氯(2.0 Μ配於DCM中，6.48 ίο mL)與繼而一滴的二曱基甲酸胺（dimethylformamide)。該 溶液於室溫下攪拌歷時2小時，繼而加入氫氧化銨（濃縮 的，10 mL)。所形成的混合物以水（1〇〇 mL)稀釋並以 DCM(3 X 100 mL)萃取。萃取物被濃縮至一灰色固體並 溶解於無水THF(100 mL)中。加入鋁氫化鋰（ι·〇 μ配於 15 THF中，11.8 mL)。該混合物於室溫下被攪拌歷時16小 時。加入少量的飽和水性NaHC03並且繼而]y[gS04。該 混合物被過濾並且繼而以IN HC1萃取。該水性萃取物 以3NNaOH調整至pH 14並以DCM萃取。有機萃取物 以硫酸鎮乾燥並濃縮成一無色的油。該油被溶解於二^等 2〇 烧（50 mL)並加入磺醯二胺（3· 7 g，38 mmol)。該混合物被 加熱至回流歷時4小時、冷卻至室溫，並且濃縮。所形 成的固體被層析（5%曱醇配於DCM中）以產生如一淡黃 色固體的標題化合物。 lR NMR (CD3〇D): δ 7.53(1H? d9 J - 5.7 Hz)? 44 200808299 7·44(1Η，d，J 二 6·0 Ηζ)，7.16-7·26(2Η，m)，6·73(1Η，s)， 4·35(2Η，s)· 實施例5 5 #-「(5-氟茉#「W噻吩-3-某）甲基1磺醯二胺（化合物#8)

(5-fluoro-3-mehtylbenzothiophene) (1.14 g, 6.83 mmol) ^ 過氧化苯曱醯(benzoyl peroxide)(0.165 g，〇·68 mmol)以 15 及N-漠號珀酿亞胺（1·70 g，7.52 mmol)被併入四氯化碳 g (25 mL)中且該混合物被加熱至回流歷時3小時。黃色液 體被冷卻、以水稀釋，並以DCM(2 X 50 mL)萃取。萃取 物以鹽水（100 mL)洗滌、以硫酸鎂乾燥，並濃縮成一橙 色固體。該固體溶解於無水DMF中。將疊氮化鈉（4.0 g， 2〇 61 mmo1)加入且於室溫下攪拌該混合物歷時16小時。該 反應以水（100 mL)稀釋並以二乙醚（2 X 75 mL)萃取。萃 取物以鹽水（100 mL)洗務、以硫酸鎂乾燥，並濃縮成一 為黃色的油。該油被溶解於THF(50 mL)與水mL)的混 合物中。加入二笨膦（3·6〇 g，13.7 mmol)。該混合物於室 45 200808299 5

溫下被攪拌歷時16小時。該反應被濃縮並且經層析（2 至5%曱醇配於DCM中）。所形成的（：-(5_氟_笨并[冲塞 吩-3·基）-曱胺（1.04 g，5.73 mmol)被溶解於無水二口号烧 (50 mL)且加入％醯二胺（2. 75 g，28.7 mmol)。該反應被 加熱至回流歷時4小時、冷卻至室溫，並濃縮成一固體， 該固體經層析（5%曱醇配於DCM中）以產生一如白色固 態的標題化合物。 lH NMR (CD3OD): δ 7.85(1H5 dd9 J = 6.6, 3.6 Hz), 7·66(1Η，dd，/ = 7·4, 1·8 Hz)，7·62(1Η，s)，7·13-7·18(1Η， m)，4.40(2H，s). 實施例6 笨并ΙΉ嘆吩“3-基乙某V確St二胺（彳h合物#9)

3-乙醯苯并售吩（3-acetylthianaplithene)(3.00 g，17·0 mmol)被加入至一為曱酸（10 mL)與曱醯胺（ΐ〇 mL)的混 合物中。該溶液被加熱至150°C歷時8小時。該反應被 冷卻至室溫、以水（50 mL)稀釋，以二乙醚（3 X 50 mL)萃 取。以飽合水性NaHC03與鹽水洗滌該醚萃取物。該溶 46 200808299 液被濃縮並經層析（5%曱醇配於DCM中）以產生如一白 色固體的1(1-笨并r]噻吩-3-基_乙基>曱醯胺（176 g)， 其被懸浮於濃鹽酸（3〇 mL)中。該混合物被加熱至回流歷 時1.5小時繼而以水（1〇〇mL)稀釋。3N的NaOH被加入 5 直到PH為14。以二乙醚（3 X 100 mL)萃取混合物繼而以 硫酸鎂乾燥並濃縮成一為橙色的油。該油被溶解於無水 二崎烷（75 mL)中並加入磺醯二胺。該混合物被加熱至回 • 流歷時2小時並且以水（50 mL)稀釋。以乙酸乙酯（2 X 50 mL)萃取該溶液、以硫酸鎂乾燥、濃縮，並經層析（2.5 10 至5%的曱醇配於DCM中）以產生如一白色固體的標題 化合物。 lR NMR (CD3OD): δ 8.01(1H5 dd5 J = 5.5, 0.7 Hz)? 7·85(1Η，dt，6·0, 0·6 Hz)，7·49(1Η，s)，7·31-7·40(2Η， m)，4·95(1Η，q，5·1 Hz)，1·67(3Η，d，5·1 Hz)· 實施例7

Mzil-萘甲基）碏醯二胺（化合物#10)

1-萘曱胺（l-naphtlianleiiemethylamine)(2.00 g，12.7 mmol)以及磺醯二胺（5.0 g，52 mmol)被化合於無水二口夸 47 200808299 烷（100 mL)中且該混合物被加熱至回流歷時6小時。該 反應被冷卻至室溫並且被過濾。濾液被濃維成一固體並 以水洗滌，直到TLC標示在該固態中沒有殘留微量旙醯 二胺。經收集的固體於真空下被乾燥以產生如一白色固 5 體的標題化合物。 NMR (CDC13): δ 8·09(1Η，d，/= 6·3 Ηζ)，7·86(1Η， dd，J = 12·9, 6·2 Ηζ)，7·42-7·61(4Η，m)，4·75(2Η，d，J = _ 4.4 Ηζ)，，4·58(1Η，br s)5 4·51(2Η，br s)· l〇 實施例8 ^"「(2:甲盖-3-苯开吱喃）甲基i石蔷醯二胺（化造物

2- 甲 基苯 并吱喃 -3- 曱酸 (2-methylbenzofuran-3-carbaldehyde) (0.51 g5 3.18 mmol) 2〇 被溶解於無水乙醇（25 mL)中。加入石黃酸二胺（1.5 g，16 mmol)並加熱該混合物至回流歷時4天。混合物被冷卻 至室溫。將硼氳化鈉（0.132 g，3.50 mmol)加入且該混合 物於室溫下攪拌歷時24小時。該反應以水（100 mL)稀釋 並以DCM(3 X 75 mL)萃取。萃取物被濃縮且懸浮於少量 48 200808299 的DCM中並經過濾以產生如一白色固體的標題化合物。 lH NMR (DMSO-^): δ 7.65(1Η? άά, J = 6.45 2.6 Ηζ)5 7·43-7·47(1Η，m)，7.19-7·23(2Η，m)，6·87(1Η，t，J = 6·2 Ηζ)，6·68(2Η，s)5 4· 11(2Η，d，J 二 6·2 Ηζ)，2·42(3Η，s). 5 實施例9 ，『(5-溴笨并噻吩-3-某）甲基1磺醯二胺（化合物

nh2 5-溴苯并σ塞吩（5-bromobenzotliiophene) (1·60 g，7.51 15 mmol)以及二氣甲基乙醚（1·29 g，11·3 mmol)被溶解於無 | 水1，2-二氯乙烷（75 mL)中。將四氯化鈦（2·14 g，11.3 mmol)加入，令該溶液變為暗色。於室溫下歷經1小時 後，飽和的水性NaHC03以及冰的一混合物被倒入該反 應中。該混合物被攪拌歷時約30分鐘並且繼而以DCM(2 2〇 X 100 mL)萃取。該萃取物被濃縮且經層析（〇至5%的乙 酸乙i旨配於己烧中）以產生5-漠-苯并[办]嗟吩-3-甲搭 (1.32 g)。該 5-溴苯并嗟吩-3-甲酸（1·2〇 g，4.98 mmol)以 及磺醯二胺（4·0 g，42 mmol)被併入於無水乙醇（25 mL) 中並且被加熱回流歷時3天。該反應被冷卻至室溫並且 49 200808299 加入硼氫化鈉（〇·207 g，5·47 mmol)。五個小時後，將水（5〇 ml)加入並且以氯仿（3 x 50 mL)萃取。該萃取物被濃縮、 懸浮於少量DCM中，且經過濾以提供一如黃色固體的 標題化合物。 5 'H NMR (DMSO-^)； δ 8.12(1H, d, J - 1.8 Hz)? 7.97(1H，d，8.6)，7·71(1Η，s)，7·52(1Η，dd，8·6, 1·9 Hz)，7·12(1Η，t，6·3 Hz)，6·72(2Η，s)，4·28(2Η，d，J = I 6.2 Hz). ίο 實施例10 并『61噻吩士基）甲某i磺醯二胺（化合物#17) 15

〇-r° nh2 4-溴苯并嗟吩（ΐ·8〇 g，8.45 mmol)以及二氯甲基乙醚 20 (1·46 g，12.7 mmol)被溶解於無水DCM(100 mL)中。將四 氣化欽（2·40 g，12·7 mmol)加入，令該溶液變為暗色。於 室溫下歷經30分鐘後，飽和的水性NaHC03以及冰的一 混合物被倒入該反應中。該混合物被攪拌歷時30分鐘並 且繼而以DCM(2 X 150 mL)萃取。該萃取物被濃縮且經 層析（0至15%的乙酸乙酯配於己烷中）以產生4-溴苯并 50 200808299 噻吩-3-甲醛（0.910 g)。該4-溴苯并噻吩-3-甲醛（0.910 g， 3·77 mmol)以及磺醯二胺（3.0 g，31 mmol)被併入無水乙 醇(25 mL)中並且被加熱回流歷時3天。該反應被冷卻至 室溫並且加入硼氫化鈉（0.157 g，4.15 mmol)。五個小時 5 後，將水（50 ml)加入並且以氯仿（3 X 50 mL)萃取。該萃 取物被濃縮、懸浮於少量DCM中，且經過濾以產生一 如黃色固體的標題化合物。 • NMR (DMSO^)： δ 8,05(1H5 dd9 J- 8.1, 0.8 Hz), 7·78(1Η, s)，7·64(1Η，dd，J = 7.6, 0·8 Hz)，7·27(1Η, t，J 二 ίο 7·9 Hz), 7·13(1Η，t，6.3 Hz)，6·72(2Η，br s)，4·65(2Η，d， J= 5.3 Hz). 實施例11 氟茉并|~61噻吩-3-某）甲基1碏醯二胺（化合物#18)

2-氟硫盼（2-£111〇1：〇1;111〇011611〇1)(4.14 8，32.6 111111〇1)被 溶解於無水THF(100 mL)中。將第三丁醇鉀（1.0 Μ配於 THF中，35.8 mL)加入並且將懸浮液（suspension)於室溫 下攪拌歷時15分鐘。加入2-氯乙搭縮二曱醇且攪;摔混 51 200808299 合物歷時3天。將水（100 mL)加入並且以二乙醚（3 x 100 mL)萃取。萃取物被濃縮至一黃色油並經層析（5至20% 乙酸乙酯配於己烷中）以產生如一無色油的1-(2,2-二甲 氧基-乙基硫烧基 氟-本 [l-(2?2-dimethoxy-ethylsulfanyl)-2-fluoro-benzene](6.42 g)。將氯苯(25 mL)加熱至回流並加入多磷酸（1 mL)。繼 而加入1-(2,2-二甲氧基-乙基硫烷基）-2-氟-苯以緩慢地 令該溶液轉變成暗色。經過3個小時的加熱後，該反應 被冷卻到室溫並以水（50 mL)稀釋。以苯(2x50 mL)萃取 該溶液。萃取物被濃縮且經層析（0至15%的乙酸乙酯配 於己烷中）以產生7-氟苯并噻吩(0.77 g)。該7-氟苯并噻 吩（〇·77 g，5_1 mmol)以及二氣曱醚（0·872 g，7·6 mmol)被 溶解於無水DCM(25 mL)中。將四氯化鈦（1.0 M配於 DCM中，7.6 mL，7·6 mmol)加入，令該溶液轉為暗色。 於室溫經過30分鐘後，飽和的水性NaHC03以及冰的一 混合物被倒入該反應中。該混合物被攪拌歷時約30分鐘 並且繼而以DCM(2 X 50 mL)萃取。該萃取物被濃縮且經 層析（0至15%的乙酸乙酯配於己烷中）以產生7-氟苯并 噻吩-3-曱醛(0.642 g)。該7-氟苯并噻吩-3-甲醛（0.642 g， 3·77 mmol)以及續醯二胺（1.7 g，18 mmol)被化合於無水 乙醇（20 mL)中並且被加熱回流歷時三天。該反應被冷卻 至室溫並且加入删鼠化納（0· 148 g，3.92 mmol)。兩個小 時後，將水(25 ml)加入並且以氣仿（3 X 25 mL)萃取該溶 液。該萃取物被濃縮、懸浮於少量DCM中，且經過濾 52 200808299 以產生一如黃色固體的標題化合物。 lR NMR (DMSO-i/^: δ 7.78(1Η? ά, J = 8.0 Hz), 7·43-7·50(1Η，m)，7·27(1Η，dd，/二 10.3, 7·9 Ηζ)，7·14(1Η， t，6.4 Ηζ)，6·74(2Η，br s)，4·31(2Η，d，6·4 Hz)· 實施例12 ，丨(4-三氟甲某茉# m噻吩-3-基）曱基1磺醯二胺 (化合物#18)

15 4·三氟甲基苯并嗟吩(〇·276 g，I·37 mmo1)以及二氯 _ 曱醚（0.236 g，2.06 mmol)被溶解於無水 DCM(10 mL) 中。將四氯化鈦（1·〇 Μ配於DCM中’ 2.1 mL，mmo1) ’ 令該溶液轉為暗色。於室溫經過30分鐘後’飽和的水性 NaHC03以及冰的〆混合物被倒入該反應中。該混合物 20 被攪摔歷時約30分鐘並且繼而以DCM(2 X 25 mL)萃 取。該萃取物被濃縮且經層析（〇至15%的乙酸乙酯配於 己燒中）以產生4-三氟甲基本弁嗟吩甲盤。 該4-三氟甲基苯并嗟吩-3-甲酸^0.226 g，0.982 mmol) 以及磺醯二胺（0.471 g，4·91 mmo1)被化合於無水乙醇（5 53 200808299 mL)中並且被加熱回流歷時24小時。該反應被冷卻至室 溫並且加入硼氫化納（0.056 g，1.47 mmol)。五個小時 後，將水（10 ml)加入並且以氯仿（3 X 10 mL)萃取。該萃 取物被濃縮，且經層析（5%曱醇配於DCM中）以產生一 5 如白色固體的標題化合物。 !H NMR (DMSO〇: δ 8·30(1Η，s)，8·25(1Η, d，J 二 8·4 Ηζ)，7·84(1Η，s)，7·68(1Η, dd，J = 8·5，1·4 Hz)， _ 6·76-·9(2Η，br s)，4·4-4·5(1Η，br s)，4·37(2Η，s)· 10 實施例13 ，『(4-氰基苯并「bl噻吩-3-基）甲基1-磺醯二胺 (化合物#20)

nh2 4-氰基苯并嗟吩（1.15 g，7.22 mmol)以及二氯甲醚 2〇 (1·25 g，10·8 mmol)被溶解於無水 DCM(10 mL)中。將四 氯化鈦（1·0 Μ 配於 DCM 中，10·8 mL，10.8 mmol)，令 該溶液轉為暗色。於室溫經過30分鐘後，飽和的水性 NaHC03以及冰的一混合物被倒入該反應中。該混合物 被攪拌歷時約30分鐘並且繼而以〇€]^(2又501111^)萃 54 200808299 取。該萃取物被濃縮且經層析（0至15%的乙酸乙酯配於 己烧中）以產生4-氣基苯弁嗟吩-3-曱醒*。 該4-氰基苯并噻吩-3-曱醛（0.298 g，1.59 mmol)以及 石黃醯二胺（0.766 g，7·97 mmol)被併於無水乙醇（20 mL)中 5 並且被加熱至回流歷時24小時。該反應被冷卻至室溫並 且加入硼氫化鈉（0.091 g，2.39 mmol)。五個小時後，將 水（20 ml)加入並且以氯仿（3 X 20 mL)萃取該溶液。該萃 • 取物被濃縮，且經層析（5%甲醇配於DCM中）以產生一 如白色固體的標題化合物。 10 巾 NMR (DMSO〇: δ 8·37(1Η，s)，8·30(1Η，d5 J = 8·4 Hz)，7·87(1Η, s)，7·70(1Η，dd，J = 8.5，1·4 Hz)， 6·76-6·9(2Η，br s)，4·4-4·5(1Η，br s)，4·40(2Η，s)· 實施例14 15 「笨并噻吩-3-基）甲基1胺磺醯基吡咯啶（化合物 m #l〇n

55 200808299 ，[苯并[6]噻吩-3-基）曱基]磺醯二胺（0.250 g, 1·03 mmol)以及°比咯咬（0.25 mL)被併於無水二口号烧（5 mL)中 並且被加熱至回流歷時32小時。該反應被蒸發並經由以 5%曱醇（配於DCM中）被層析以產生如一白色固體的標 5 題化合物。 lU NMR (CDCI3): δ 7.84-7.89(2H, m)5 7.38-7.45(3H? m)，4·49(3Η，br s)，3、25(4H，t，二 4·0 Hz)，1·80(2Η，t，/ = I 4.0 Hz). 10 實施例15 逆:『笨#『61噻吩-3-某）甲某VAT-乙某碏醯二胺 (it合物#2Π

ΗΝ 落[苯并[办]噻吩-3-基）甲基]胺磺二醯（0·250 g，1.03 mm〇l)以及乙胺（70〇/〇配於h2〇中，0.10 mL)被併於無水 —号燒（5 mL)中並且被加熱至回流歷時32小時。該反應 被蒸發並經由以5%甲醇（配於DCM中）被層析以產生如 白色固體的標題化合物。 56 200808299 4 NMR (CDC13)·· δ 7·83-7·90(2Η，m)，7·36-7·47(3Η， m)，4·51(2Η，s)，2·90(2Η，q，7 Hz)，1·03(3Η，t，J 二 7 Hz). 5 實施例16 咪唑-1-磺酸『笨并噻吩-3-基）甲基1-醯胺 (化合物#102)

10

15 3-苯并噻吩甲胺以及3-(咪唑-1-磺醯基）-1-甲基-3H- p 咪唑-1-鑌三氟曱磺酸鹽被化合於無水乙腈中。該溶液於 室溫下被攪拌過夜、經濃縮，且經層析（5%甲醇配於DCM 中）以產生如一棕色固體的標題化合物。 4 NMR (DMSO-A): δ 8·05(1Η，dd，J = 7.0, 1.6 Hz)， 2〇 7·99(1Η，dd，J = 7·1，1·7 Hz)，7·85(1Η，s)，7·66(1Η，s)， 7·42-7·65(5Η，m)，4·34(2Η，s). 實施例17 酒精偏愛大鼠活體外模式 57 200808299 (alcohol preferring rats in vivo model) 成年雄性選擇性-育種（selectively-bred)的酒精偏愛 大鼠（於該項技藝中被知曉為應用於研究測試化合物在 自主性酒精攝取方面的影響）被分為三群：載體(vehicle) 5 以及化合物#1(50 及 100 mg/kg，ρ·ο·)。於一為 22土 1°C 的 恆定室溫與一為12 : 12光亮-黑暗周期（8 : 00-20 : 00， 黑暗）下大鼠被個別地豢養於鐵絲籠中。動物們可自由食 _ 取（ad libitum)飼料（Agway Prolab Rat/Mouse/Hamster 3000 formula)以及水。 i〇 酒精攝取是使用標準雙-瓶選擇法（two-bottle choice method)來被決定。動物們首先被給予自由取用在標有刻 度的利氏管(graduated Richter tube)之水達2天。接著它 們被給予僅能取用10%(ν/ν)乙醇的溶液歷時3個連續 曰。在此其間動物們變得習慣於自利氏管飲用並品嚐還 15 有酒精的藥理學效果。之後，它們被給予自由取用水以 • 及10%酒精的溶液歷時至少4個連續週還有整個研究期 間。大鼠自由取用食物。在治療（treatment)後的4、6以 及24小時，水與酒精的攝取被記錄，而食物攝取於24 小時後被測量。動物的體重每天被測量。 2〇 在建立有關於攝取酒精、食物以及水的一穩定基線 (baseline)之後，大鼠以隨機分配經由使用交換設計 (cross-over design)的口服胃管灌食法（oral gavage)被投 藥載體或化合物#1。為了能夠比較這些化合物與一經 FDA核准藥物在酒精攝取上的效果，那曲酮（naitrexone) 58 200808299 被含括為一正控制（positive control)。同樣的大鼠被給予 一口服劑量的那曲酮（20 mg/kg)。治療之間的間隔為至少 3天。酒精與水的攝取在投藥後的4、6與24小時被記 錄’且食物攝取於24小時被記錄。每群有總數§_ 1 〇隻 5 動物被使用。 下面的結果被呈現如平均值±標準差（means 土 SEM)。酒精攝取(g/kg)藉著消耗的酒精體積(mi)乘以1 〇〇/〇 § 以及0.7893(乙醇密度）/體重（公斤）而被計算出。酒精偏 愛（alcohol preference)，以百分比表示，係如下面被計 1〇 算：（消耗的酒精體積 ml)xl00(Rezvani and Grady，1994;

Rezvani et al.，1997)。經藥物治療以及控制群的統計差 異性是藉由使用有關多重比較的ANOVA以及杜凱t檢 定（Turkey Student’s t test)而被決定。 如下面表3中所顯示，投藥後，於6小時(50以及 15 100 mg/kg 劑量；p< 0.05)與 24 小時（100 mg/kg 劑量；ρ p <0.05)化合物#1降低酒精-偏愛大鼠的乙醇消耗。化合 物#1(以100mg/kg)具有與那曲酮類似的效果；然而，在 降低乙醇消耗方面較那曲酮更為持久。 59 200808299 表3 :結果-酒精偏愛大鼠分析

測量 載體 那曲酮 化合物# 1 化合物#1 (vehicle) (20 mg/kg) (50 mg/kg) (100 mg/kg) 6 hr乙醇 2·32±0·31 0·77±0·24* 1.06±0·25, 0.79±0.24* 6 hr偏好 71±7 64±12 71±11 67±11 6 hr水 4·4±1·5 1.3±0.6 4.3±2·2 3±1.2 24 hr乙醇 6·35±0·85 4.48±0.57 4·48±0·62 4.08+0.7Γ 24hr偏好 83±5 76±9 74±9 79±9 24 hr 水 9.8+2.6 5·1±1·9 10·3±3·2 9.1±3·3* 24 hr食物 19.1±0.81 18·9±1·2 18.711.2 17·2±0.6 實施例18 如一口服組成物的特定具體例，如實施例1所製備 5 之100 mg的化合物#1係與足量精細分配的乳糖經配方 以提供一為580至590 mg的總量俾以充填尺寸0的硬 膠囊。 雖然前述說明書以提供說明為目的之實施例敎示本 發明之主要原理，將被理解的是：本發明之實施含括所 10 有如落入下列申請專利範圍或它們之等效性範圍内的通 常變化、適應變化及/或修飾。 60

Claims (1)

1. 200808299 十、申請專利範圍： L 治療有效量的具有下列化學式（I)之化合物或其 樂學上可接受鹽供製造用於治療物質濫用或成瘾之 藥品的用途： w

   10

   其中 Rl是選自於由氫、鹵素、羥基、曱氧基、三氟甲 基、硝基與氰基所組成之群組； X-Y 是選自於由-S-CH-、-S-C(CH3)-、-0-CH … 办C(CH3)-、-n(ch3)-ch-以及-Ch=CH-CH-所組成之 群組； A為選自於由-CH2·以及-CH(CH3)_所組成的群 組； R2是選自於由氫及甲基所組成的群組； R3以及R4係分別獨立地選自於由氫及Cn烧基 所組成的群組； 另擇地，R3以及R4還有它們所連接之氮原子形成 一個5至7員、飽和的、局部不飽和或芳族的環狀結 61 200808299 構，可選擇地含有一至兩個額外的雜原子，該雜原子 是個別地選自於由Ο、N以及S所組成的群組。 2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中 R1是選自於由氫、鹵素、三氟曱基、氰基以及硝 5 基所組成之群組； X-Y 是選自於由-8-0：11-、-0-0：11-、-0«^113)-、 -N(CH3)-CH-以及-CH二CH-CH-所組成之群組； • A為選自於由-CH2-以及-CH(CH3)-所組成的群 組； 10 R2是選自於由氳及甲基所組成的群組； R3以及R4係分別獨立地選自於由氫、曱基以及乙 基所組成的群組； 或其一藥學上可接受鹽類。 3、 如申請專利範圍第2項之用途，其中 is R1是選自於由氳、鹵素、三氟曱基以及氰基所組 _ 成之群組； X-Y 是選自於由-S-CH-、-0-CH-、-0-C(CH3)-、 -N(CH3)-CH-以及-CH=CH-CH-所組成之群組； A為選自於由-CH2-以及-CH(CH3)-所組成的群 20 組； R2為氳； R3以及R4係分別獨立地選自於由氫及乙基所組 成的群組； 或其一藥學上可接受鹽類。 62 200808299 4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中 R1是選自於由氳、5-氯、5-氟、5-溴、4-溴、7-氟、5-三氟曱基以及5-氰基所組成之群組； X-Y 是選自於由-S-CH-、-0-CH-、-0-C(CH3)-、 5 -N(CH3)-CH-以及-CH=CH-CH-所組成之群組； A為選自於由-CH2•以及-CH(CH3)-所組成的群 組； _ R2為氮； R3以及R4係分別獨立地為氫；任擇地R3為氫而 ίο R4為乙基； 或其一藥學上可接受鹽類。 5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中 R1是選自於由氳、鹵素、三氟曱基與氰基所組成 之群組， 15 X-Y 是選自於由-S-CH-、-0-CH-、-0-C(CH3)-、 _ -N(CH3)-CH-以及-CHNCH-CH-所組成之群組； A為選自於由-CH2-以及-CH(CH3)-所組成的群 組； R2是選自於由氫及曱基所組成的群組； 2〇 R3以及R4還有它們所連接之氮原子形成一個5 至7員、飽和的、局部不飽和或芳族的環狀結構，可 選擇地含有一至兩個額外的雜原子，該雜原子是個別 地選自於由Ο、N以及S所組成的群組； 或其一藥學上可接受鹽類。 63 200808299 6.如申請專利範圍第5項之用途，其中 R1是選自於由氫、鹵素、三氟曱基與氰基所組 之群組·， X-Y 是選自於由-S-CH-、-0-CH-、-0-C(CH3)-、 -N(CH3)-CH-以及 _CH=CH_CH_m 組成之群組； A為選自於由_CH2-以及-CH(CH3)-所組成的群 組； 1^疋％自於由氫及曱基所組成的群組； 10 15

   20 ^以及R4還有它們所連接之氮原子形成一個5 至6員、飽和的或芳族的環狀結構，可選擇地含有一 至兩個額外的雜原子，該雜原子是個別地選自於由 〇、N以及S所組成的群組； 、 或其一藥學上可接受鹽類。 7·如申請專利範圍第6項之用途，其中 R1為氫； X-Y 為-S-CH-; A 為-CH〕-; R2為氫； 。^以及R4還有它們所連接之氮原子形成-個5 貝的環狀結構’該環狀結構可選擇地選自於由鱗咬 或咪唑所組成的群組； 或其一藥學上可接受鹽類。 =申請專利範圍第2項之用途，其中具有化學式⑴ 的化合物是選自於下列所組成的群組：AK苯并肿塞吩 64 200808299

   10 15

   20 -3-基甲基)磺醯二胺；Λ4(5-氯苯并[办]噻吩_3_基）曱基] 磺醯二胺；ΑΚ(3-苯并呋喃甲基]磺醯二胺；氟苯 并[办]噻吩-3-基）曱基]磺醯二胺；苯并[办]噻吩_3_ 基乙基)-磺醯二胺，萘曱基)磺醯二胺；#_[(2_甲基 -3-苯并呋喃）甲基]磺醯二胺；沁[(5_溴苯并[6]噻吩_3_ 基）甲基]磺醯二胺；Λ4(4-溴苯并噻吩-3_基）曱基]石备 醯二胺；沁[(7_氟苯并巧]噻吩_3_基）曱基]磺醯二胺厂 ’[(1-曱基-1丹-吲ϋ木-3-基）甲基]石黃醯二胺；|[(4_三氟 甲基苯并[6]噻吩-3-基）曱基]磺醯二胺；#_[(4_氰基苯并 [叶塞吩冬基）甲基Η黃酸二胺；笨并w噻吩·3_基） 甲基]胺磺醯吡咯啶；Λ/·[苯并[办]噻吩_3_基 乙基績酿二胺；輕-,销笨并[物:二基二 醯胺；以及其藥學上可接受鹽類。 9‘如申請專利_第丨項之料，其中具有化學 的化合物是選自於下列所組成的群^:Λ^苯并㈨嗟吩 ^基曱基)續酿二胺；叫5_氟苯并肿塞吩_3•基）甲土 石戸、&& 一胺，以及其藥學上可接受鹽類。 瓜:種治療有效量之AK苯并剛吩·3_基曱基)错酿 或其樂學上可接受鹽類於製造用以治 、用 瘾的醫藥品之用途。 ㈣貝-用或成 了：t乾圍第1項之用途，其’濫用或成癩的物 成的群組:酒精、古柯驗、海洛 T女非他命、克他明、搖頭丸、眉士丁卜 經价可待因以及嗎匕古丁、氣可酮/ 65 200808299 12·!ΐ申請專利範圍第1項之用途，其中濫用或成癮的物 質是選自於下列所構成的群組：酒精、古柯鹼、海洛 因、甲安非他命以及尼古丁。 13·如申請專利範圍第^之用途，其中濫用或成癌的物 質為酒精或尼古丁。 14·如申明專利圍第i項之用途，其中濫用或成痛的物 質為酒精。 10

   15tt請專利範圍第10項之用途，其中濫用或成瘾的物 貝疋選自於下列所構成的群組：酒精、古柯鹼、海洛 因、甲安非他命、克他明、搖頭丸、尼古丁、氧可 羥可酮、可待因以及嗎啡。 圍第10項之用途，其中濫用或成瘾的物 二疋=於下列所構成的群組：酒精、切驗、海洛 口、甲女非他命以及尼古丁。 17·如申請專利範圍第1〇 質為酒精或尼古丁。 18·如申請專利範圍第1〇 貝為酒精。 項之用途’其中濫用或成瘾的物 項之用途’其中濫用或成瘾的物 66 200808299 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

   4