TW200804401A - Novel compounds - Google Patents

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200804401 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於具有藥理活性之新颖含氣雙環衍生物、其製 法、含彼等之組合物及其在治療精神性疾，病，&其是精神 分裂症之用途。 【先前技術】 WO 2005/002577(F. H〇ffmann_La R〇che AG)描述一系列 比咬彳厅生物，其旦稱為可治療精神分裂症之雙重Νκ 1 /nk3 拮抗劑。 【發明内容】 本發明第一目的係提供一種式（I)之化合物或其醫藥可接 受性鹽：
其中： X代表氮或硫原子； Y代表-C(H2)-、（-C(H2)-)2、-S(02)-或-c(=〇)-; Z代表- C(H2)-、-S(〇2)-、-N(RZ) -或氧或硫原子； RZK表氫、Cb6烷基、CN6烷氧基、-COR7或-S〇2R7 ; R1代表鹵素、Ci·6烧基、C〗·6烧氧基、=0、鹵基c1-6燒基或 鹵基Cw烷氧基； 113561.doc 200804401 m代表0至3之整數； R代表鹵素、-0、Ci·6烧基（視情況經一或多個經基取代）、 -COOR7、-CONR7R8、Ci_6烧氧基、_ 基(^6烧基或鹵基Ci 6 烷氧基； η代表0至3之整數； ρ及q獨立代表〇至2之整數； R3代表-芳基、-雜芳基、-雜環基、-芳基-芳基、-芳基-雜芳 基、-芳基-雜環基、-雜芳基-芳基、-雜芳基-雜芳基、-雜芳 基-雜環基、-雜環基-芳基、-雜環基-雜芳基或-雜環基-雜環 基，其所有均可視情況經一或多個（例如1、2或3個）鹵素、 C!·6烧基、CM環烷基、Cw烷氧基、羥基、鹵基Cl-6烷基、 齒基Ck烧氧基、氰基、- S-Cu烧基、- SO-Cu烧基、- SCVCk 烧基、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、-nVcOCu烷基、 NR^SOrCu 烧基、Cu 烷基-NR7R8、-0C0NR7R8、-NR7C02R8 或-so2nr7r8基取代； R及R5獨立代表（：1_6烷基，或R4及r5與其所附接之碳原子一 起形成C3.8環烷基； R6代表i素、Cm烷基、〇3_8環烷基、Cl-6烷氧基、鹵基Cl 6 烷基或_基(^-6烷氧基； S代表0至4之整數； R7及R8獨立代表氫、Cl-6烷基或c3_8環烷基； 或其溶劑化物。 本發明另一目的係提供一種式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽： 113561.doc 200804401
(l) 其中： χ代表氮原子； Y代表-C(H2)-、（-C(H2)-)2、-S(〇2)-或 _c(=〇)_; Z代表-C(H2)-、-S(〇2)-、-N(RZ) -或氧或硫原子； 1^代表氫、Cu烷基、Cu烷氧基、-COR^_S〇2R7 ; 化代表鹵素、〇1-6烧基、匚1-6烧氧基、=〇、_基(^16烧基或 鹵基Ck烷氧基； m代表〇至3之整數； R代表鹵素、=〇、Cm烧基（視情況經一或多個經基取代）、 -COOR7、_CONr7r8、Ci_6烷氧基、齒基Ci 6烷基或鹵基6 烷氧基； η代表0至3之整數； Ρ及q獨立代表〇至2之整數； R3代表-芳基、·雜彡基、.雜環基、-芳基_芳基、-芳基-雜芳 基、基-雜環基、雜芳基·芳基、，芳基_雜芳基、-雜芳 基-雜％基、.雜環基.芳基、雜環基·雜芳基或·雜環基-雜環 基，其所有均可視情況經-或多個(例如卜2或3個)幽素、 "C3-8%烷基、^丨·6烷氧基、羥基、鹵基C丨·6烷基、 幽基Cl·6絲基、氰基、絲、_SQ_Cl.6炫基、_S〇2々6 113561.doc 200804401 烷基、-COR7、_C〇nr7r8、擺7r8、nr7(：〇Ci 6烷基、 NR SOrCu烧基、Ci 6烧基-NR7R8、-〇c〇nr7r8、NR7c〇2R8 或-S02NR7R8基取代； R4&R5獨立代表Ci·6烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一 起形成(：3_8環烷基； R6代表i素、Cm烷基、c3-8環烷基、Ci6烷氧基、自基Ci6 烧基或自基Cw烷氧基； s代表0至4之整數； R7及R8獨立代表氳、Cl_6烷基或c3_8環烷基； 或其溶劑化物。 本發明另一目的係提供一種式⑴化合物或其醫藥可接受 性鹽：
(I) 其中： X代表氮原子； Y代表 _C(H2)_、（-C(H2)-)2、-S(〇2)-或-C( = 0)-; z代表-C(H2)-、-S(〇2)_、-N(RZ)_或氧或硫原子； A代表氫或-CH2OH ; R代表氲、Ci-6烧基、Ci_6烧氧基、-COR7或· R1代表鹵素、Cw烧基、c 1-6 烷氧基、=0、鹵基C16烷基 113561.doc •10- 200804401 鹵基Ck烷氧基、羥基或-CH2OH ; m代表0至3之整數； R代表鹵素、=0、C!·6烧基（視情況經一或多個輕基取代）、 -COOR7、-CONR7r8、Cl-6烷氧基、齒基^ ^烧基、鹵基cw 烷氧基或匚“烷基OCw烷基； η代表0至3之整數； Ρ及q獨立代表〇至2之整數； R3代表-芳基、-雜芳基、·雜環基、·芳基-芳基、_芳基-雜芳 基、-芳基-雜環基、-雜芳基-芳基、-雜芳基_雜芳基、_雜芳 基-雜環基、-雜環基-芳基、-雜環基_雜芳基或_雜環基_雜環 基’其所有均可視情況經一或多個（例如1、2或3個）鹵素、 Ci·6烧基（視情況經一或多個羥基取代）、。3 8環烧基、Ci 6 烷氧基、羥基、齒基烷基、鹵基Cl-6烷氧基、氰基、_s_ci 6 烧基、-SO-Cu烧基、-S〇2-Ci.6烧基、-COR7、-conW、 -NR7R8、-NR7COCb6 烷基…NR7s〇2_Ci 6 烷基、Cw 烷基 _NR7R8、-〇c〇NR7R8、-nr7C02r8或-so2NR7R8基取代； R4及R5獨立代表C〗_6烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一 起形成c3-8環烷基； R6代表鹵素、Cw烷基、C3_8環烷基、Cw烷氧基、鹵基Ci 6 烷基或齒基匚^烷氧基； S代表0至4之整數； R7及R8獨立代表氫、Cu烷基或c3.8環烷基； 或其溶劑化物。 【實施方式】 113561.doc -11- 200804401 本文所用之名詞’’Cu烧基11做為基團或基團之一部分係 指含1至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基。此等基實例包 含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁芙、第二 丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基等。 本文所用之名詞”Cw烷氧基"係指_〇_Ci_6烷基，其中Ci 6 烧基如本文之定義。此等基實例包含甲氧基、乙氧基、丙 氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。 本文所用之名詞’’C3-8環烧基"係指含3至8個碳原子之飽 和單環烴環。此等基實例包含環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基或環辛基等。 本文所用之名詞，，鹵素”係指氟、氯、溴或碘原子。 本文所用之名詞，，鹵基Cl_6烷基”係指其中至少一個氫原 子經齒素置換之前述定義之Cl·6烷基。此等基實例包含氟甲 基、三氟甲基或三氟乙基等。 本文所用之名詞，’鹵SCw烷氧基”係指其中至少一個氫 原^經齒素置換之本文定義之Ci·6烷氧基。此等基實例包含 一氟甲氧基或三氟甲氧基等。 本文所用之名詞"芳基"係指C012單環或雙環烴環，其中 至少一環為芳族環。此等基實例包含苯基、萘基或四氫萘 基等。 本文所用之名同”雜芳基"係指含丨至4個選自氧、氮及硫 :::子之"員單環芳族或稠合之8_10員雙環芳族環。該 方族環實例包含嗡吩基、σ夫喃基、σ夫咱基、吼咯基、 坐基⑸嗤基、’唾基ϋ基、σ㈣基、嗔二嗤基、 113561.doc •12· 200804401
異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶 基、嗒嗪基、"比嗪基、°比啶基、三嗪基、四嗪基等。該稠 合之芳族環實例包含喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁 啉基、喋啶基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、異, °朵基、氮雜nΰ朵基、,13朵嗪基、,ϋ坐基、σ票呤基、吼洛并 〇比啶基、呋喃并σ比啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯 并σ塞吩基、苯并啼°坐基、苯并°惡嗤基、苯并異。惡ϋ坐基、苯 并嗟唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唾基 等。 名詞”雜環基”係指可為飽和或部分飽合之含1至4個選 氧、氮或硫之雜原子之4-7員單環系環或稠合之8_丨2員雙環 系環。該單環系環實例包含吡咯啶基、吖丁啶基、吡唾咬 基、噁唑啶基、哌啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、 噻唑啶基、乙内醯脲基、戊内醯胺基、環氧乙烷基、環氧 丁烧基、二氧雜環戊基、二氧雜環己基、氧雜硫雜環戍基、 氧雜硫雜環己基、二硫雜環己其 —$ 户长c丞、一虱呋喃基、四氫呋喃 基、二氳σ比喃基、四氫吼喃某、与 m& 四虱吼咬基、四虱嘧咬基、 四氫噻吩基、四氫硫吡喃某、-知μ四+ ^ 陶丞、一虱雜環庚烷基、氮雜環庚 烷基等。該雙環系環實例包合 K u3吲哚啉基、異吲哚啉基、笨 并吡喃基、喹寧環基、2 3 4 s ，J，4，％四虱_1Η-3_苯并吖庚因、四 氫異喹啉基等。 、ρ及q同時代表i，χ代表氮原子，γ代表 c(h2)_且 ζ代表-c(h2)_，例 ^ & 4 π武（I)中與吡啶環附接 基團為六氫吡咯并吡唪美 雙衣 ί 秦基（例如六氫吼咯并[l，2-a]吼嗪 113561.doc -13- 200804401 -2(1H)-基）。 另一具體例中，ρ及q同時代砉 代表1，X代表氮原子，Y代表 (-C(H2)-)2且Z代表氧原子，例如 如式（I)中與吡啶環附接之雙 環基團為六氫吡嗪并-噁嗪基（例 # 1 ^如^、虱吡嗪弁[l，2-c][l，4] 噁嗪-8(1H)-基）。 又另一具體例中，p及q同時获矣 4子代表1，X代表氮原子，γ代 表-S(〇2)-且Z代表-C(H2)-，例如々山 、 ”妁如式（I)中與吡啶環附接之雙 環基團為一氧離子六氫異嗟σ坐并 开此秦基（例如1，1_二氧離子 六氫- 5Η-異嗟嗤并[2,3_ap比嗪-5-基）。 又另一具體例中，P及q同時代矣1 vl 士斤 Τ代表1，X代表氮原子，Y代 表-c(=o)-且z代表-c(h2)_，例如式& ^ u斯式（I)中與吡啶環附接之雙 環基團為氧代六氳吼洛并Π比味其“ • 令开扣蚕基（例如6-氧代六氫吡咯并 [1,2-ap 比嗪-2(1H)-基）。 又另一具體例中，p代表v ^ ^ q代表2，X代表氮原子，γ代 表-C(H2)-且Ζ代表-C(H2)-，例如式m tb λ 丨4那式（I)中與吡啶環附接之雙 環基團為八氫吼口各并二吖庚因某Γ 口 I (例如八氫-3H_吡咯并 [l，2_d][l，4]二吖庚因-3-基）。 又再另-具體例中，p代表2，q代表U代表氮原子，γ 代表_C(h2)-且z代表-C(H2)_，例如式⑴中與d比咬環附接之 雙¥基團為氧雜六鼠吼洛弁二α丫廢田发 f庚因基（例如氧代六氫 -1H-吡咯并[l，2-a][l，4]二吖庚因-2(3H)-基）。 又再另一具體例中，同時代表i，x代表氮原子，γ 代表（-COi2)-)2且Z代表4(〇2)_，例如式⑴中與β比咬環附接 之雙環基團為二氧離子六氫吼嗪并噻嗪基（例如2,2_二氧離 113561.doc -14- 200804401 子六氫吼嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪_8(1H)_義）。 又另一具體例中，P及q同時代 ,. 7 '表1，X代表氮原子，γ代 表（C(H2)-)2且 Z代表·Ν(κζ)_，例 ^ A χ . 武（1)中與吡啶環附接之雙 %基團為八虱吡嗪并吼嗪基（例 — ▲。甘、 J如八^-2H-吡嗪并[Haj吡 嗪-2-基）。 又另一具體例中，P代表〇且代 主q代表1，X代表氮原子，γ代 表-C(H2)-且Z代表-(^Η2>，例如 ^ ^ A . 式1中與吡啶基環附接之 雙％基團為氧代四氫σ比咯并咪 暴（例如氧代四氫-1Η-吡 咯开[l，2-c]咪唑 _2(3Η)-基）。 一具體例甲，m代表〇。 另一具體例中，m代表1。 具體例令’若m代表1，則r 1斗主 衣則R代表=〇、羥基、-(：Η2〇Ε[。 一具體例中，II代表0或1。 另-，中，當η代表i，則R2代表—_〇或。_視情 況經-或多個經基取代；例如偶郁或cH3)。 另具體例中，當n代表卜則尺2代表c“6炫基〇心烧基 (例如-ch2och3)或_ *Ci 6燒基（例如{明。 又另—具體例中，當n代表卜則R2代表經經基取代之Cl6 烷基（例如-CH2-0H)» 一具體例中，A代表氫。 另一具體例中，A代表_CH2〇H。 二體例中，p&q同時代表1或者p或q之一代表1且p或q 者代表2，另一具體例1f7，P及q同時代表1。 又另—具體例中，當q代表1，則p代表〇。 113561.doc -15- 200804401 一具體例中，R7代表Cw烷基（例如曱基）。 一具體例中，當Z代表-N(R”_，則!^代表氫、Ci6烷基、 -COR7或-S02R7。 另一具體例中，RZ代表-COR7。 另一具體例中，Rz代表Cw烷基或-S02R7。 又另一具體例中，若Rz代表-COR7，則R7代表Ci 6烷基（例 如甲基）。 又另一具體例中，當Rz代表-SOzR7,則R7代表Ci-6烷基（例 如甲基）。 一具體例中，R3代表經鹵素單取代（例如2_氯）或Ci-6烷基 單取代（例如2-甲基）之-芳基（例如苯基），或經_素（例如4_ 氟）及Cw院基（例如2-甲基）二取代之_芳基（例如苯基）。 另一具體例中，R3代表經鹵素（例如4_氟）及c i 6烷基（例如 2-甲基）二取代之-芳基（例如苯基）(例如4_氟_2_甲基苯基）。 另一具體例中，R3代表經以一或多個經基取代之Ci 6烧基 (例如-CH2〇H)單取代之·芳基（例如苯基），或經鹵素二取代 之-芳基（例如苯基）（例如2-氣-4-氟苯基）或經鹵素（例如5- 氟）及C ^烷基（例如2-甲基）二取代之-芳基（例如苯基）（例如 5_氟-2-甲基苯基）。 另一具體例中，R3代表經Cl-6烷基單取代之_雜芳基（例如 比定基）（例如6-甲基吼淀-3-基）或經鹵素（例如4 -1 )及(^_6 烧基（例如2 -甲基）一取代之-雜芳基（例如σ比唆基）（例如氣 -2-曱基吡啶_3_基）。 一具體例中，R4及R5同時代表烷基（例如甲基），或化4 113561.doc -16- 200804401 及R5與其所附接之碳原子一起形成CM環烷基（例如環丙 基）。另一具體例中’ R4及R5同時代表Ci 0烷基（例如甲基）。 又另一具體例中，R4及R5與其所附接之碳原子一起形成 C34環烧基（例如環丙基）。 一具體例中，s代表2且二個R6基為鹵基Ci0烷基（如三氟 甲基’例如3,5-雙（三氟甲基。 一具體例中，若p及q同時代表丨，χ代表氮原子，γ代表 (-C(H2)-)2且Ζ代表氧原子，η代表i，R2代表經羥基取代之 烷基，R3代表經鹵素及Ci_6烷基二取代之-芳基，r4及R5 同時代表(^_6烷基且s代表2,其中二個R6基為鹵基Gw烷基。 一具體例中，當p及q同時代表丨，χ代表氮原子，γ代表 (_C(H2)-)2且Z代表_s(〇2)_，n代表！，R2代表經羥基取代之 G-6烷基，R3代表經鹵素及Ci·6烷基二取代之_芳基，r4&rS 同時代表Cm烷基且s代表2，其中二個R6基為鹵基Ci6烷基。 一具體例中，當p及q同時代表1，X代表氮，Y代表 (-C(H2)_)2且Z代表-N(RZ)-，n代表i，R2代表經羥基取代之 C!-6烷基，R3代表經鹵素及Ci0烷基二取代之_芳基，“及汉5 同時代表(：1_6烷基且s代表2,其中二個化6基為鹵基烷基。 又另一具體例中，p及q同時代表丨，11及111同時代表〇，A 代表氫，X代表氮，Y代表（_C(H2)_)2，z代表_n(rZ)_，r3代 表經鹵素及烷基取代之_芳基，R4及R5同時代表6烷 基，s代表2,其中二個R6基為_基〇16烷基且RZ代表_c〇R7, 其中R7為(^_6烷基。 本發明之化合物包含如下所示之實例E1_E33，或其醫藥 113561.doc -17- 200804401 可接受性鹽。 本發明化合物又包含如ητ所+ + & L 3如下所不之實例Ε34-Ε4〇,或其醫藥 可接受性鹽。 Μ 本發明化合物又包含如下所+ + & 匕a如下所不之實例Ew-Eio4，或並殿 藥可接受性鹽。 < 一具體例中，本發明接供_插4登& i _ , , 十私θ扠伢禋選自由下列組成之群組之
化合物I 2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基]_N_{4_(4_氟_2_甲基苯基）_6_ [(7S，9aS)-7-(m基甲基）六氫t秦并料_8(叫 基]-3-吡啶基卜队2_二甲基丙醯胺， 2_[3,5-雙（二氟甲基）苯基>N_{4_(4_氟_2_甲基苯基） [(7S，9aR)-7-(·基甲基）六氫π比嗪并[^卜^⑴外惡嘻^即一 基]-3-η比啶基}·Ν，2二甲基丙醯胺， 2 [3,5-雙（二氟甲基）苯基]·ν>^4_(4_氟_2·甲基苯基）_6· [(7S)_7-(羥基甲基）_2,2_二氧離子六氫〇比嗪并噻 嗪-8(111)-基}-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙醯胺， N-[6-[(3S)-8_乙醯基-3_(羥基甲基）八氫_2Η_ϋΛ嗪并[Lha] 比秦_2_基]-4-(4-氣_2-甲基苯基）-3_〇比唆基]-；2-[3,5-雙（三氟 甲基）本基]-N，2-二曱基丙酿胺， 或其醫藥可接受性鹽。 依另一具體例，本發明提供2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基；1-Ν-{4-(4•氟-2_甲基苯基）-6-[(7S，9aR)-7-(羥基曱基）六氫 π比嗪并[2，l-c][i，4]噁嗪-8(111)_基}-3·η比啶基}_n，2-二曱基 丙醯胺或其醫藥可接受性鹽。 113561.doc -18 - 200804401 另一具體例中，本發明提供N_[6_[(9aS或9aR)_8_乙醯美乂 氫比嗓并Π，2外比嗪士基]_4_(4鲁2_甲基苯基 唆基]·2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜队2_二曱基丙酿胺（對映 體2)或其醫藥可接受性鹽，其中"對映體2"意指依據以 述實例72製備之未知絕對立體化學之單一對映體。 式（I)化合物可與酸如慣用之醫藥可接受性酸例如馬來 酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水揚酸、硫酸、 柃棣酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸及曱烷磺酸形成酸加成鹽。 因此式（I)化合物之鹽、溶劑化物及水合物形成本發明之 的。 至於本文所用之名詞"鹽”係指由無機或有機酸或鹼製備 之本發明化合物之任何鹽、四級銨鹽及内部形成之鹽。生 理上可接受性鹽因為其相對於原化合物之水溶性較大，因 此尤其適用於醫藥用途。該鹽必須明顯的具有生理上可接 欠之陰離子或陽離子。本發明化合物之適宜生理上可接受 性鹽包含與無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷 酸、硝酸及硫酸，及與有機酸如酒石酸、乙酸、三氣乙酸、 檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸 '甲酸、丙酸、 乙醇8文、葡糖酸、馬來酸、玻泊酸、棒腦項酸、經乙績酸、 黏、邊膽酸、異於驗酸、糖二酸、葡萄駿酸、^夫喃甲酸、 縠胺酸、抗壞血酸 '鄰胺基苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸、 扁桃酸、雙經萘甲酸（pamoic acid)、曱燒續酸、乙烧石黃酸、 泛酸、硬脂酸、次磺酸（sulfinilic)、藻膠酸、半乳糖駿酸及 芳基磺酸例如苯磺酸及對-甲苯磺酸形成之酸加成鹽；與驗 113561.doc -19- 200804401 金屬及鹼土金屬及有機鹼如N，N_二苄基乙二胺、氯普卡因 (Chi〇roprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺日^_甲 基葡糖胺）、離胺酸及普卡因形成之鹼加成鹽；及内部形成 之鹽。具有非生理上可接受之陰離子或陽離子之鹽在作為 製備生理上可接受之鹽用之中間物及/或在非治療上使用 例如體外之狀況亦屬本發明範圍。 本發明之目的亦包含同位素標記之化合物，其與式⑴及 下列所述者相同，但事實上其一或多個原子經具有原子量 或質置數與天然發現之原子量或質量數不同之原子置換。 可併於本發明化合物及其醫藥可接受性鹽中之同位素實例 包含氫、礙、氮、氧、鱗、硫、氣、峨及氯之同位素，如 2H、3H、11C、13C、14C、15N、170、180、31P、32P、 35S、18F、36C卜 1231 及 1251 〇 含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明 化合物及該化合物之醫藥可接受性鹽均屬本發明之範圍。 本發明之經同位素標記之化合物例如其中加入放射性同位 素如3H、14C之化合物可用於藥物及/或受質組織分佈分 析。氚化亦即3H及碳-14亦即14C同位素由於其易於製備及 易偵測性而最佳。11C及18F同位素尤其可用於pET(正電子 斷層攝影）’且1251同位素尤其可用於SPECT(單光子放射電 腦斷層攝影），所有均用於腦部呈像’。另外，以較重之同位 素如重氫亦即2H取代可獲得源自較大新陳代謝安定性之某 些治療上之優點，例如增加體内半生期或降低劑量之需 求，且因此對於某些環境為較佳。本發明之式j同位素標記 113561.doc -20- 200804401 化合物及後續通常可藉由 述之程序，經由以可輕易取J下列反應圖及/或實例中所 經同位素標記之試劑而製^之同位素標記之試劑取代未 式（I)之某些化合物可以 m ^ ^ L ^ 體異構之形式存在。應了解本 ^ ^ 、 斤有成何及光學異構物及其包含消 疋體之混合物。*顯示固 疋仁未知之立體化學性亦即R或S :體化學之立體中心。非對映體i或非對映體2意指未決定 ”一立體中心處之絕對組態之單—非對映體之本發明化合 物或其中間物。互變體亦形成本發明之目的。 發月亦提供種製備式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽 之方法’該方法包括： (a)使下式（II)之化合物
(II) 八中R尺、R、R6及s如上述定義，且L1代表適宜離去基， 如鹵素原子（例如氣）；與下式（ΙΠ)之化合物或其視情況保護 之衍生物反應 W(R2)n NX^VjCH2)q (HI) 其中Ri、R2 情況緊接著 m、η、p、q、x、Υ、z及A如上述定義；視 113561.doc -21- 200804401 (b)使經保護之式⑴化合物去保護；及 0)内轉化成其他式⑴化合物。 當P及q同時代表卜X代表氮原子，γ代表评〇)=且2代 表-C(H2)-，則製程（a)可在適宜鹼如碳酸鉀及適宜溶劑如 DMS0存在下，於適宜溫度如150-180°C下進行。 當P及q同時代表丨，X代表氮原子，Y代表_C(H2)_XZ代表 C(H2)則製私⑷可在適宜驗如碳酸却及適宜溶劑如 DMSO存在下，於適宜溫度如18〇它下以微波輻射進行。 當P及q同時代表丨，X代表氮原子，Y代表<(112)_且z代表 -C(H2)-，n代表！，R2代表經羥基取代之Cw烷基（例如 -CH^OH)，則製程（a)可在適宜鹼如第三丁氧化鉀或碳酸 鉋、適宜溶劑如DMSO、適宜觸媒如雙（二亞苄基丙酮）鈀 (〇.〇5eq)、適宜配位體如二環己基膦基_2，_(n，n_二甲基胺基） 聯苯（0.125eq)存在下，在適宜溫度如丨“它下以微波輻射進 打；或者，製程（a)可在適宜鹼如碳酸鉀及適宜溶劑如DMS〇 存在下，在適當溫度如110至16〇下進行。 或者，當p及q同時代表1，X代表氮原子，Y代表_c(H2)_ 且Z代表-C(H2)-，η代表卜R2代表經羥基取代之烷基（例 如-CH^OH)，則製程⑷可對其中R2之羥基經保護成 0-TBDMS衍生物之衍生物，於適宜溶劑如甲苯中，在適宜 觸媒如雙-三-第三丁基膦鈀、適宜鹼如氫氧化鈉水溶液及適 宜相轉移觸媒如十四烷基三甲基氣化銨水溶液存在下，在 溫度如80-95°C下進行。該製程可隨後在適宜溶劑如THF中 使用四丁基氟化銨，或在適宜溶劑如甲醇中使用鹽酸移除 113561.doc -22- 200804401 TBDMS保護基。 或者，當P及q同時代表卜X代表氮，γ代表_(c(H2)_)2, Z 代表氧原子、·8(02)-或_N(Rz)，n代表1jlr2代表經經基取 代之Cw烷基（例如，則製程（a)可對其中R2之羥基 經保護成0-TBDMS衍生物之衍生物，在適宜溶劑如甲苯 中’於適宜觸媒如雙-三-第三丁基膦把、適宜驗如氯氧化納 水溶液及適宜相轉移觸媒如十六烧基三甲基氯化銨水溶液 存在下，於溫度如8G-95t：下進行。該製程可隨後在適宜溶 劑如THF中使用四丁基氟化銨，或在適宜溶劑如甲醇中使 用鹽酸移除TBDMS保護基。 或者，當p及q同時代表卜X代表氮，γ代表-(c(H2)_)2, Z 代表氧原子或娜2)，n代表丨且r2代表“燒基或_基c “ 烧基’則製程⑷可在適宜溶劑如甲苯中，適宜觸媒如雙_ 三-第三丁基賴、適宜驗如氫氧化納水溶液及適宜相轉移 觸媒如十六烷基三甲基氯化銨存在下，於溫度如8〇_9代下 進行。 或者，當13及q同時代表丨，X代表氮，γ代表·((：(Η2)_)2，z 代表-N(RZ)’ n代表〇, m代表iRi代表偶领則製程 (a)可在適宜鹼如碳酸鉀及適宜溶劑如DMSO中存在下，在 適宜溫度如15 0 °C下進行 當Mq同時代表卜X代表氮原子，γ代表（c(H2)_)^z 代表氧原子’或同時代表1 ’ X代表氮原子，Y代表 -S(〇2)-且Z代表-C(H2)_，或當p代表卜q代表2, χ代表氮原 子，Y代表-C(H2)-且Z代表_C(H2)_，或當p代表2 , q代表丄， 113561.doc -23- 200804401 X代表氮原子，Y代表-C(H2)_，Z代表-C(H2)-，II代表1且R2 代表=0，則製程（a)一般可在適宜鹼如碳酸鉀，適宜反應促 進劑如峨化銅存在下，於適宜溶劑如DMSO中，在適宜溫度 如15 0 C下以微波輪射進行。 當P代表1 ’ q代表1，X代表氮原子，γ代表_C(H2)_，Z代 表-C(H2)-，η代表1且R2代表=〇，則製程（a) 一般可在队… 一甲基乙一胺’適宜驗如碳酸絶，適宜反應促進劑如峨化 銅存在下’於適宜溶劑如二噁烧中，在適宜溫度如8〇_12〇。〇 下進行。 當P及q同時代表1，m&n同時代表〇，X代表氮原子，Y 代表（-C(H2)-)2且Z代表NH，則製程（a)可在適宜鹼如碳酸鉀 及適宜溶劑如DMSO存在下，於適宜溫度如i3〇°c下進行。 製私（b)中’保護基之實例及其移除之方法可見於t. w.
Greene 有棧合成之保濩基（pr〇tectiVe Groups in Organic Synthesis)· (J· Wiley and Sons，1991)中。適宜胺保護基包含 石黃醯基（例如甲苯磺醯基）、醯基（例如乙醯基，2，，2，，2，_三氣 乙氧基羰基、苄氧基羰基或第三丁氧基羰基）及芳基烷基（例 如苄基）’其若適當可經由水解（例如使用酸如含鹽酸之二噁 烷或含三氟乙酸之二氯甲烷）或還原（例如苄基之氫解或使 用含辞之乙酸還原性移除2，，2，，2，_三氣乙氧基羰基）而移 除。其它適宜胺保護基包含三氟乙醯基（-C〇cf3)，其可藉 由驗催化之水解或結合苄基之固相樹脂如結合2,6_二甲氧 基苄基（Ellman鍵聯劑）之Merrifield樹脂而移除，其可經由 酸催化之水解例如以三氟乙酸移除。 113561.doc -24- 200804401 製耘（C)可使用習知内轉化程序如差向異構作用、氧化、 逛原、烷化、親核性或親電子性芳族取代、酯水解、形成 醯胺鍵或過渡金屬調節之偶合反應而進行。用作内轉化程 序用之過渡金屬調節之偶合反應之實例包含如下··有機親 電子知]如芳基鹵及有機金屬試劑例如g朋酸間之把催化之偶 合反應（S u z u k i交叉偶合反應）；有機親電子劑如芳基鹵及親 核劑如胺及醯胺間之鈀催化之胺化及醯胺化反應；有機親 電子劑（如芳基_)及親核劑如醯胺間之銅催化之醯胺化反 應；及酚與_酸間之銅調節偶合反應。 例如’其中P及q同時代表1，m及η同時代表〇，X代表氮 原子’ Υ代表（_C(H2)-)2，ζ代表N(RZ：^ Rz代表C0R7之式⑴ 化5物，可由其中P及q同時代表丨，m及η同時代表〇，X代 表氮原子’ Υ代表（-C(H2H2且Ζ代表ΝΗ之式（I)化合物，使 用適宜醯氣，在適宜鹼如三乙胺存在下，於適宜溶劑如二 氯甲烧中經醯化製備。同樣的，其中p及q同時代表l，m及n 同時代表0，X代表氮原子，γ代表（_C(H士)2，以戈表叫化勺 且R代表SC^R7之式（I)化合物，可由其中p及q同時代表1， m及η同時代表〇，X代表氮原子，γ代表代表 ΝΗ之式（I)化合物使用適宜磺醯氯，在適宜鹼如三乙胺存在 下，於適宜溶劑如二氣甲烷中經磺醯化作用製備。其中ρ 及q同時代表1，m及η同時代表〇，X代表氮原子，γ代表 (-C(H2)_)2，Ζ代表N(RZ)且Rz代表Cb6烷基之式（I)化合物， 可由其中P及q同時代表1，m及η同時代表〇，X代表氮原子， Υ代表（-C(H2)-)2且Ζ代表ΝΗ之式（I)化合物，使用適宜醛在 113561.doc -25- 200804401 適宜溶劑如乙腈中經還原性烷化作用，接著以三乙醯氧基 硼氫化鈉處理而製備。其中P及q同時代表i，m代表〇，n代 表1，R2代表Cw烷基OCu烷基，X代表氮原子，γ代表 (_C(H2)-)2，Z代表-S(0)2_之式⑴化合物，可由其中p及q同 時代表1，m代表0，η代表1，R2代表經一個羥基取代之Ci 6 烷基，X代表氮原子，Y代表（_C(H2)-)2且z代表-S(0)2式（I) 化合物，使用適宜烧基_，在驗如氫化納存在下於適宜溶 劑如THF中，經烷化作用製備。 式（II)化合物可依據WO 2005/002577中提供之方法製備。 其中P及q同時代表1，m&n同時代表〇，χ代表氮原子，γ 代表-S(〇2)-且Z代表-C(H2)_之式（ΙΠ)化合物可依據下列反 應圖製備：
步驟（1)通常包括在適宜溶劑如二氣甲烷及適宜鹼如三乙 胺存在下，使式（IV)化合物與甲糾醯氣反應。 v驟（ii)通书包括在適宜溶劑如四氫呋喃存在下使式（v) 化合物與第二丁基鋰反應。
其中P1代表適宜保護基如Boc。 式通系包括去保護反應，例如當P1代表Boc時，該去 保"蔓反應通吊可包括使式（VI)之化合物與二氯甲烷及三氟 乙酸反應。
其中P及q同時代表1，m代表〇，η代表1，R2代表=〇，X 113561.doc -26- 200804401 代表氮原子’ γ代表_c(h2)z代表_c(h2)_之式（m)化合物 可依據下列反應圖製備：
其中P2代表適宜保護基如第三丁氧基。 v驟（i)通吊包括在二乙醯氧基侧氫化納及適宜酸如鹽酸 存在下反應。 1 步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當P2代表第三丁氧基 時，該去保護反應-般包括使式（VIII)化合物與二氯甲烧及 三說乙酸之混合物反應’接I在SCX(強陽離子交換）石夕膠g 上純化，且在適宜温度如4(rc下加熱鹼性甲醇溶離份。 其中P及q同時代表1，瓜代表〇，η代表1，R2代表=0，χ 代表氮原子，Y代表哪2)_且z代表_C(H2)H (111)化合物 亦可依據下列反應圖製備：
Cfv 〇人P2 (IX) (X) 其中P2代表適宜保護基如第三丁氧基 步驟⑴通常包括在適宜驗如咖二異丙基乙胺存在下於 二氣曱烧中與氯乙醯氯反應。 步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當P2代表第三丁氧美 時，該去保護反應-1包括使式（x)化合物與4甲燒及^ 氟乙酸之混合物反應，接著在scx(強陽離子交換） 113561.doc -27- 200804401 純化’且使所得中間物在乙腈中及在適宜溫度如60〇c下與 驗如碳酸納加熱。 其中P代表1 ’ q代表2，m代表0，η代表1，R2代表，X 代表氮原子，Y代表_C(H2)_且Z代表-C(H2)-，或其中p代表 卜q代表2，m及n同時代表〇，X代表氮原子，γ代表弋(h2)_ 且Z代表-C(H2)-之式（in)化合物可依據下列反應圖製備：
步驟(iii)
其中P3代表適宜保護基如Boc。 步驟（i)通常包括在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，在適宜 溶劑如1，2-二氣乙烷中與（2_氧代乙基）胺基甲酸丨，^二甲基 乙酯反應。 步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當p3代表B〇c時，該 去保護反應一般可包括在二氣甲烷中使式（χπ)化合物與三 氟乙酸反應，且使該產物在SCX(強陽離子交換）矽膠匣上純 化。 步驟（iii)通常包括在適宜溶劑如乙腈中於適宜溫度如 113561.doc 28- 200804401 60°C下將先前去保護之中間物加熱。 步驟（iv)通常包括在適宜溫度如0°C下使用硼烷四氫呋喃 錯合物溶液，接著以酸如鹽酸水溶液處理，且在SCX(強陽 離子交換）矽膠匣上純化。 其中p及q同時代表1，m代表0，η代表1，R2代表=0，X 代表氮原子，Υ代表（-C(H2)-)2且Ζ代表氧原子之式（III)化合 物可依據下列反應圖製備：
(XIX)a (XIX)b (xvill)a (XVIII)b 其中P4及P5代表適宜保護基如Boc。 步驟⑴通常包括使式（XV)化合物在室溫下與三甲基矽烷 基重氮甲烷溶液反應。 步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當P4代表Boc時，該 去保護反應一般包括使式（XVI)a及（XVI)b2化合物在二氣 甲烷中與三氟乙酸反應。 步驟（iii)通常包括在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，於適宜 溶劑如I，2-二氯甲烷中使式（XVII)a& (XVII)b之化合物與 N-boc-2-胺基乙酸反應。 步驟（iv)通常包括去保護反應，例如當P5代表Boc時，該 113561.doc •29- 200804401 去保護反應一般可包括在二氣曱烷中使式（xvm)a及 (XVIII)b之化合物與三氟乙酸反應，接著在sex(強陽離子 交換）矽膠匣上純化。 步驟（V)通常包括使式（XIX)aA (XIX)b之化合物在適宜溶 劑如甲醇中，於適宜溫度如40°c下加熱。 其中P及q同時代表1，m及η同時代表0，X代表氮原子，Y 代表（_C(H2)-)2且Ζ代表-S(02)-之式（III)化合物可依據下列 反應圖製備：
步驟(iii) NHP7 八 CH0
其中P6及P7代表適宜保護基如Boc。 步驟（i)通常包括使式（XX)化合物在二氯甲烷中與 MCPBA(3-氯過苯甲酸）反應。 步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當P6代表Boc時，該 去保護反應一般可包括在二氯甲烷中使式（XXI)化合物與 三氟乙酸反應。 步驟（iii)通常包括在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，在適宜 溶劑如1，2-二氣乙烷中使式（XXII)化合物與N-boc-2-胺基乙 113561.doc •30- 200804401 酸反應。 步驟（iv)通常包括去保護反應，例如當尸代表B〇c時，該 去保濩反應一般可包括在二氯甲烷中使式（ΧΧΠΙ)化合物與 二氟乙酸反應’接著在SCX(強陽離子交換）矽膠匣上純化。 步驟（ν)通常包括在適當溫度如5〇。〇下使式（χχιν)化合 物與硼烷四氫呋喃錯合物溶液反應，接著以酸如鹽酸水溶 液處理，且在SCX(強陽離子交換）矽膠g上純化。 其中p及q同時代表1，n代表0，χ代表氮原子，γ代表 -C(H2)-’ Ζ代表-C(H2)-，m代表2且二個Ri基代表氟之式 化合物可依據下列反應圖製備：
其中P8代表適宜保護基如第三丁氧基羰基。 步驟（1)通常包括在適宜溶劑如THF中及在適當溫度如 -78°C下與適宜鹼如雙（二甲基乙基矽烷基）醯胺鋰反應，接 著與適宜氟化劑如N_氟苯磺醯胺反應。 步驟（11)通常包括去保護反應，例如當p8代表第三丁氧基 羰基時，該去保護反應一般可包括使式（XXVI)化合物與二 氯曱烧及二氟乙酸之混合物反應，接著在SCX(強陽離子交 換）矽膠匣上純化。 步驟（iii)通常包括在適宜溫度如5(rc下使式（χχνπ)化合 物與硼烷四氫呋喃錯合物溶液反應，接著以酸如鹽酸水溶 液處理，且在SCX(強陽離子交換）矽膠匣上純化。 113561.doc -31- 200804401 其中p&q同時代表1，m代表〇，x代表氮原子，γ及Z同時 代表_C(H2)-，n代表1且R2代表鹵基匕-6烷基（何如氟乙基） 之式（ΙΠ)化合物可依據下列反應圖製備：
其中P9代表適宜保護基如苄基。 步驟⑴通常包括在適宜溶劑如二氯甲烷中，於適當溫度 如室溫下與氟化劑如DAST((二乙胺基）三氟化硫）反應。 步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當P9代表苄碁，則該 去保護反應一般可包括在適宜觸媒如鈀/碳存在下使式 (XXIX)化合物與氫反應，接著在scx(強陽離子交換）矽膠匣 上純化。 其中P代表0，q代表1，m代表〇，η代表i，R2代表=〇，χ 代表氮原子且Y及Z同時代表-C(H2)-之式⑴化合物可依據 下列反應圖製備：
I r4< 步驟(ii)
113561.doc (XXXII) -32- 200804401 其中L1、R3、R4、R5、r6&s如前述定義，且pl0代表適宜離 去基如Boc。 步驟⑴包括在適宜溶劑如DMS0中，於適宜鹼如碳酸鉀 存在下’在適宜溫度如18 〇它下以微波幅射與2_(胺基甲 基）-1-吼嘻唆甲酸1，1_二曱基乙酯反應。 步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當plG代表Β〇〇時，該 去保護反應通常包括使式㈠化合物與二氯甲烷及三氟乙酸 之混合物反應，接著在SCX(強陽離子交換）矽膠£上純化。 步驟（111)通常包括在適宜鹼如三乙胺存在下，在適宜溫度 如室溫下使式（XXXI)之化合物與三碳醯氯反應。 其中P及q同時代表1，m代表〇,…戈表卜R2代表_c〇NH2、 C〇2H或COJt，X代表氮原子且丫及2同時代之式 (I)化合物可依據下列反應圖製備：
其中L、R、R、R5、化6及s如前述定義，且r代表皿2、 OH 或 OEt 〇 步驟⑴通常包括在適宜鹼如三乙胺存在下於適宜溫度如 150°C下與八氫吡咯并。,。]吡嗪_3_羧酸、醯胺或酯反應。 其中P及q同時代表〗，X代表氮，γ代表_(C(H2)_)2, z代表 氧原子，m代表〇，n代表1XR2代表經羥基取代之ci 6烷基 113561.doc -33- 200804401 之經保護成TBDMS衍生物之式（III)化合物可依據下列反應 圖製備：
(XV) (XXXV)
(XXXVI) 步驟(iii)
'OTBDMS (Ml)k 步驟（i)通常包括在適當溶劑如二氯甲烷中，於適宜偶合 試劑如0·苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鑌四氟硼酸鹽 (TBTU)及適宜鹼如二異丙基乙胺在適宜溫度如室溫下使羧 酸（XV)與式（XXXV)之胺反應。 步驟（ii)通常包括使用適宜試劑如三氟乙酸使（XXXIV)去 保護，接著在SCX(強陽離子交換）矽膠匣上純化，接著在適 宜溫度如50°C下環化。 步驟（iii)通常包括使用適宜還原劑如BH3-THF，在適宜溫 度如回流下使（XXXVI)還原。 步驟（iv)通常包括在適宜溶劑如二氣甲烷中，在適宜鹼如 三乙胺存在下於適宜溫度如室溫下使（III)k與第三丁基二甲 基矽烷基氯（TBDMSCI)反應。 113561.doc -34- 200804401 /中…同時代表代表氮，γ代表_(c(H2)_)2，z代表 氧原子m代表0，n代表1JeR2代表Cu烧基之式（出)化合物 可如上述所述類似之方式，自適宜胺代替上述式（xxxv) 之胺而起始製備。 其Z中P及q同時代表卜X代表氮，γ代表-(C(H2H2, z代表 -N(R )-，m代表〇，n代表丨且汉2代表經羥基取代之Ci-6烷基 之經保護成TBDMS衍生物的式⑽化合物可依與上述類似 之z代表氧原子時之方式製備，自其中2代表冰1>11且1>11代表 適宜保護基如B0C之對應羧酸起始而製備。其中以為^^烷 基、Cu烧氧基' •coRl-sOaR7之式（ΙΠ)化合物，可自其 中R為氫之式（III)化合物，在合成順序之任何適宜點例如 在步驟（IV)之後，使用適宜鹼如三乙胺經由去保護，接著使 所得陰離子與Rz-L2(其中L2為適宜離去基如鹵素）在許多標 準有機化學教科書如Michael B· Smith and Jerry March之 March氏高等有機化學：反應、機構及結構(]y[arch，s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure)’1第五版（wiley，2001)(併入本文中供參考）中所述 之標準條件下反應衍生。 其中P及q同時代表1，X代表氮，γ代表，Z代表 _n(rz)_，m代表〇，^代表丨且尺2代表Ci 6烷基之式（ΙΠ)化合 物’可依上述Ζ代表氧原子時之類似方式製備，自其中ζ代 表Ν-Ρ 1且ρ11代表適宜保護基如b〇c之對應緩酸起始，且以 適宜胺代替上述式（XXXV)之胺而製備。其中Rz為Cl-6烷 基、Cu烷氧基、-c〇R7或-S02R7之式（III)化合物，可自其 113561.doc -35- 200804401 中RZ為氫之式（III)化合物，在合成順序之任何適宜點，使 用適宜鹼如三乙胺經由去保護，接著使所得陰離子與 Rz-L2(其中L2為適宜離去基如鹵素）在許多標準有機化學教 科書如 Michael B. Smith and Jerry March之 ’’March氏高等有 機化學：反應、機構及結構（March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions，Mechanisms and Structure)’’ 第五版 (Wiley，2001)(併入本文中供參考）中所述之標準條件下反 應製備。 其中p及q同時代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2, Z代表 -S(0)2-，η代表1且R2代表經羥基取代之Cu烷基之經保護成 TBDMS衍生物的式（III)化合物可依據下列反應圖製備：
步驟(iii)
、OTBDMS
Ο Ο
、ΟΗ (ΧΧΧΧ) 步驟⑴包括在適宜溶劑如二氣甲烷中，於適宜偶合試劑 如Ο-苯并三唑-1-基-N，N，N’,N’-四曱基脲鏽三氟硼酸鹽 113561.doc -36- 200804401 (TBTU)及適宜鹼如二異丙基乙胺存在下，於適當温度如室 溫下使羧酸（XXXVII)與式（XXXV)之胺反應。 步驟（ii)通常包括使用適宜試劑如三氟乙酸使（XXXVIII) 去保護，接著在SCX(強陽離子交換）矽膠匣上純化，接著在 適宜條件如微波幅射下環化。 步驟（iii)通常包括使用適宜氧化劑如3-氯過氧苯甲酸 (m-CPBA)，在適宜溶劑如二氯甲烷中及適宜溫度如室溫下 使（XXXIX)氧化。 步驟（iv)通常包括使用適宜之還原劑如BH3-THF在適宜 之溫度如回流下使（XXXX)還原。 步驟（v)通常包括在適宜溶劑如二氯甲烷中，在適宜鹼如 三乙胺存在下於適宜之溫度如室溫下使（III)m與第三丁基 二甲基矽烷基氣（TBDMSC1)反應。 其中p及q同時代表1，m代表0，η代表1，R2代表=0，X 代表氮原子，Υ代表（·<：(Η2)-)2且Ζ代表ΝΗ之式（III)化合物可 依據下列反應圖製備：
其中Ρ12代表適宜之保護基如Boc。 步驟（i)通常包括在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下於適宜溶 劑如1，2-二氣乙烷中使式（XXXXI)化合物與N-boc-2-胺基乙 酸反應。 113561.doc -37- 200804401 步驟（ii)通常包括去保護反應，例如當P12代表Boc時，該 去保護反應一般可包括在二氯曱烷中使式（XXXXII)化合物 與三氟乙酸反應，接著在SCX(強陽離子交換）矽膠匣上純 化，再經環化。 其中p及q同時代表1，m及η同時代表0，X代表氮原子，Y 代表（-C(H2)-)2且Ζ代表ΝΗ之式（III)之化合物，可由式（ΙΙΙ)η 化合物，經由在高溫如75°C下及適宜溶劑如THF中，以適宜 還原劑如硼烷-THF還原製備。 其中P及q同時代表1，m代表1，η代表0，R1代表羥基，X 代表氮原子，Υ代表-C(H2)且Ζ代表-C(H2)之式（III)化合物可 依據下列反應圖製備：
OH
步驟(i)
(XXXXIV)
OH
步驟(iii) (XXXXIII)
OH
步驟（i)通常包括在適宜之鹼如三乙胺存在下，使式 (XXXXIII)化合物與氣乙醯氯反應。 步驟（ii)通常包括在室溫下以甲醇氨處理（XXXXIV)。 113561.doc -38 - 200804401 步驟（iii)通常包括在適宜溶劑如THF中及室溫下，以適宜 還原劑如LiAlH4使式（XXXXV)之二酮基六氫吡嗪還原。 其中p及q同時代表1，m及η同時代表0，X代表氮原子，Y 代表-C(H2)，Ζ代表-C(H2)且Α代表CH2OH之式（III)化合物可 依據下列反應圖製備：
OEt 〇Et
Br (XXXXVII) 步驟(iii)
.OH
(m)p
(XXXXIX)
通常式（XXXXVI)之化合物可在乙氧化鈉存在下，於適宜溶 劑如乙醇中及在適宜之高溫如回流（步驟（i))下使胺基丙二 酸二乙酯與1，3-二溴丙烷反應而製備。 通常步驟⑴可在適宜之鹼如碳酸鉀存在下及0°C下經由 (XXXXVI)與溴乙醯溴反應而進行。 通常步驟（iii)包含在適宜溶劑如乙腈中及室溫下以苄基 胺處理（XXXXVII) 〇 113561.doc -39- 200804401 通常步驟（iv)包含在適宜溶劑如THF中及高溫如回流下 使用適宜之還原劑如LiAlH4使（XXXXVIII)還原。 典型上步驟（v)包含在標準條件下去保護，如在適宜溶劑 如甲醇中，於高溫如回流下以甲酸銨及鈀/碳處理。 其中p及q同時代表1，m代表0，η代表1，R2代表CH2OH， X代表氮原子，Y代表-C(H2)-，Z代表-C(H2)之式（III)化合物 可依據下列反應圖製備：
(XXXXX)
EtO
(XXXXXI)
EtO 步驟(ii)
Ο Ο (川)q (XXXXXII) 其中P13代表適宜之保護基如苄基氧基羰基。 通常步驟⑴可在鹼如碳酸鉀存在下於適宜溶劑如乙腈 中，及室溫下經由使式（XXXXX)化合物與溴二丙酸二乙酯 反應進行。 通常步驟（ii)可在標準條件下如在鈀/碳存在下於氫氣 中，經由化合物（XXXXXI)之去保護，接著在高溫如50°c下 113561.doc -40- 200804401 壞化而進行。 通常步驟（iii)可使用適宜之還原劑如LiBH4，在溶劑如 THF中使（χχχχχΠ)之酯基團還原，接著使用適宜試劑如 BH3-THF，在高溫如回流下使醯胺幾基基團還原而進行。 其中P及q同時代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表 氧原子’ m代表0，η代表1且R2代表鹵基Cu烧基之式（III) 化合物，可自式（III)k化合物，經由例如使用节基保護二級 NH，接著經由以鹵化劑如DAST[(二乙胺基）三氟化硫]使羥 基烧基基團轉化成鹵基Cw烷基基團，接著在標準條件下去 保護而製備。 其中P代表1，q代表1，m代表0，η代表1，R2代表=〇，X 代表氮原子，Υ代表-C(H2)-且Ζ代表-C(H2)-之式（III)化合物 可依據下列反應圖製備：
其中P14代表適宜之保護基如Boc。 通吊步驟（i)可在三乙醢氧基爛氫化鈉存在下於適宜溶劑 如1，2-二氯乙烷中使（χΧΧΧΧΙΙΙ)與（2_氧代乙基）胺基甲酸 1，1-二甲基乙酯反應而進行。 (XXXXXIV) 步驟（Π)通常包括去保護反應，例如當ρ代表Boc時，該去 保護反應通常包括在二氣甲烷中使式（χχχχχιν)化合物與 113561.doc -41- 200804401 三氟乙酸反應，接著使產物在sex(強陽離子交換）矽膠匣上 純化。該經去保護之中間物可在經由在適宜溫度如40°c下 加熱環化。 式(IV)、（VII)、(IX)、(XI)、(XV)、(XX)、(XXV)、(XXVIII)、 (XXX)、（XXXIII)、（XXXV)、（XXXVII)、（XXXXI)、 (XXXXIII)、（XXXXX)及（XXXXXIII)之化合物為已知或可 依據已知程序製備。 式（I)化合物及其醫藥可接受性鹽對NK1及NK3受體具有 親和性且為拮抗劑，且因此可用於治療精神性疾病。 本發明内容中，敘述本文所用指示之名詞於American Psychiatric Association (DSM-IV)出版之 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 第 4 版中及 / 或 International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)被分類。本文所述疾病之各亞型亦視同本發明之 一部分。以下所列疾病後方之括號中之數字係指DSM-IV中 之分類編碼。 本發明内容中之名詞’’精神性疾病”包含：- 精神分裂症包含亞型妄想型（295.30)、錯亂型（295.10)、 僵直型（295.20)、未分類型（295.90)及殘餘型（295.60);類精 神分裂性疾病（295.40);分裂情感性疾病（295.70)包含亞型 雙極型及抑鬱型；妄想性疾病（297.1)包含亞型情愛妄想 型、自大妄想型、忌妒型、被害妄想型、身體妄想型、混 合型及不特定型；短期精神分裂症（298.8);共有型精神性 疾患（297.3);因一般之醫學症狀造成之精神性疾患包含亞 113561.doc -42- 200804401 型妄想及幻覺；物質引發之精神性疾患包含亞型妄想 (293.81)及幻覺（293.82);及其他未註明之精神性疾患 (298.9)- 式（I)化合物及其依藥可接受性鹽及溶劑化物可用於治療 下列疾病：- 憂鬱症及心情不適包含重鬱發作（Maj〇r Episode)、躁鬱發作（Manic Episode)、混合型發作（Mixed Episode)及輕躁狂（Hypomanic Episode);憂鬱症包含重鬱症 (Major Depressive Disorder)、輕醫症（Dysthymic ms〇rder) (300.4)、其他未註明之憂鬱症（311);雙極型疾病（Bip〇iw Disorders)包含雙極1型疾病、雙極π型疾病（因輕狂症造成 之再發性重鬱症發作）(296.89)、輕度躁鬱症（Cycl〇thymic DiS〇rder)(301 · 13)及其他未註明之雙極型疾病（296·8〇);其 他心情不適包含因一般醫學症狀造成之心情不適 (293.83)(其包含伴隨抑鬱特性、伴隨似抑鬱偶發事件、伴 隨躁狂特性及伴隨混合特性之亞型）、物質誘發之情緒疾病 (包含伴隨抑鬱特性、伴隨躁狂特性及伴隨混合特性之亞型） 及未特別指明之情緒疾病（296.90): 焦慮症包含驚恐侵襲；驚恐疾病包含無廣場恐懼症之驚 恐疾病（300.01);廣場恐懼症；無驚恐疾病史之廣場恐懼症 (3 00.22)、特定事物恐懼症（300.29，過去稱單純恐懼症）（其 包含亞型動物型、自然環境型、輸血損傷型、狀況型及其 他類型）、社會恐懼症（社會焦慮疾病，300.23)、妄想強迫 症（3 00.3)、創傷後壓力症（309.81)、急性壓力症（308.3)、廣 113561.doc -43- 200804401 泛性焦慮症（綱.〇2)、由於—般醫學症狀造成之焦慮症 (3.84)物貝誘發之焦慮症、隔離焦慮症⑼m)、適應 疾病伴隨焦慮（309.24)及未特別指明之焦慮症（3〇〇 〇〇): 、物質相關疾病包含物質使用疾病如物f倚賴性、物質渴 求及物質濫用；物質誘發之疾病如物質中毒、物質戒除、 物質誘發之精神錯亂、物f誘發之持續性失智症、物質誘 發之持續性失億症、物f誘發之精神病、物f誘發之情緒 疾病物質誘發之焦慮症、物f誘發之性功能障礙、物質誘 發之睡眠障礙及幻覺性、持續性的知覺失常(閃回)、酒精相 關疾病如酒精倚賴性（3G3.9())、酒精濫用⑽⑽）、酒精中 毒⑽屬）、酒精戒除（291.81)、酒精中毒精神錯i、酒精 戒除精神錯亂、酒精誘發之持續性失智症、酒精誘發之持 續性失憶症、酒精誘發之精神疾病、崎誘發之情緒疾病、 酒精誘發之fm㈣發之性魏障礙、酒精誘發之 睡眠I1 早礙及未特別指明之酒精相關疾病（291·9”安非他命 (或似安非他命）-相關疾病如安非他命倚賴性（3〇4 4〇)、安非 他命溢用（305.70)、安非他命巾毒（292 89)、安非他命戒除 (292.0)、安非他命中毒精神錯亂、安非他命誘發之精神疾 病、安非他命誘發之情緒疾病、安非他命誘發之焦慮症、 安非他命誘發之性功能障礙、安非他命誘發之睡眠障礙及 未特別指明之安非他命相關疾病（292.9);咖啡因相關疾病 如咖啡因中毒（305.90)、咖啡因誘發之焦慮症、咖啡因誘發 之睡眠障礙及未特別指明之咖啡因相關疾病（292 9);大麻 相關疾病如大麻倚賴性（304.30)、大麻濫用（3〇52〇)、大麻 113561.doc -44- 200804401 中毒（292.89)、大麻中毒精神錯亂、大麻誘發 <精神疾病、 大麻誘發之焦慮症及未特別指明之大麻相關疾病（292.9); 古柯鹼相關疾病如古柯鹼倚賴性（3〇4·2〇)、古柯鹼濫用 (305.60)、古柯驗中毒（292.89)、古柯驗戒除（292 ())、古柯 鹼中毒精神錯亂、古柯鹼誘發之精神疾病、古柯鹼誘發之 情緒疾病、古柯鹼誘發之焦慮症、古柯鹼誘發之性功能障 礙、古柯鹼誘發之睡眠障礙及未特別指明之古柯鹼相關疾 病（292.9);迷幻藥相關疾病如迷幻藥倚賴性（3〇45㈧、迷幻 藥濫用（305.30)、迷幻藥中毒（292·89)、迷幻藥幻覺性、持 續性的知覺失常（閃回）(292.89)、迷幻藥中毒精神錯亂、迷 幻藥誘發之精神疾病、迷幻樣誘發之情緒疾病、逑幻藥誘 發之焦慮症及未特別指明之迷幻藥相關疾病（292·9);吸入 性麻醉劑相關疾病如吸入性麻醉劑倚賴性（3〇4 6〇)、吸入性 麻醉劑濫用（305.90) '吸入性麻醉劑中毒（292·89)、吸入性 麻醉劑中毒精神錯亂、吸入性麻醉劑誘發之持續性失智 症、吸入性麻醉劑誘發之精神疾病、吸入性麻醉劑誘發之 情緒疾病、吸入性麻醉劑誘發焦慮症及未特別指明之吸入 性麻醉劑相關疾病（292·9);尼古丁相關疾病如尼古丁倚賴 性（305.1)、尼古丁戒除（292.〇)及未特別指明之尼古丁相關 疾病（292.9);鴉片相關疾病如鴉片倚賴性（3〇4 〇〇)、鴉片濫 用（3 05.50)、鴉片中毒（292.89)、鴉片戒除（292.0)、鴉片中 毒精神錯亂、鴉片誘發之精神疾病、鴉片誘發之情緒疾病、 鴻片誘發之性功能障礙、鴉片誘發之睡眠障礙及未特別指 月之鸦片相關疾病（292.9)，苯環利σ定（或似苯環利π定）相關 113561.doc -45- 200804401 ^如苯環利17定倚賴性（304.60)、苯環利。定濫用（305·90)、 苯裒利定中#(292.89)、苯環利啶中毒精神錯亂、苯環利啶 誘毛之精神疾病、苯環利啶誘發之精神疾病、苯環利啶誘 發之焦慮症及未特別指明之苯環利啶相關疾病（292.9);鎮 靜女眠或抗焦慮劑相關疾病如鎮靜-、安眠-或抗焦慮劑 份^ f生（304· 1〇)、鎮靜…安眠或抗焦慮劑溢用（3〇5 ·4〇)、 鎮靜…安眠-或抗焦慮劑中毒（292·89)、鎮靜…安眠-或抗 焦慮劑戒除（292.G)、鎮靜·、安眠_或抗焦慮劑中毒精神錯 亂、鎮靜—、安眠-或抗焦慮劑戒除精神錯亂、鎮靜-、安眠_ 或抗焦慮劑持續性失智症、鎮靜_、安眠蜮抗焦慮劑持續性 失^症、鎮靜—、安眠-或抗焦慮劑誘發之精神疾病、鎮靜-、 安眠-或抗焦慮劑誘發之情緒疾病、鎮靜_、安眠_或抗焦慮 劑誘發之性功能障礙、鎮靜…安眠_或抗焦慮劑誘發之睡眠 障礙及未特別指明之鎮靜_、安眠_或抗焦慮劑相關疾病 (292.9) ’夕重物質相關疾病如多重物質倚賴性（3〇4·8〇)及其 他（或未知）物質如合成類固醇、硝酸鹽吸入劑及一氧化氮相 關疾病： 睡眠障礙包含原發性睡眠障礙如睡眠異常如原發性失眠 症（307.42)、原發性嗜睡症（3〇7.44)、猝睡症（347)、呼吸相 關睡眠障礙（780.5 9)、晝夜節律睡眠障礙（3〇7·45)及未特別 指明之睡眠異常；原發性睡眠障礙如類睡症如夢魘症 (3 07.47)、睡眠驚恐障礙（3〇7·46)、夢遊症（307.46)及非特別 指明之類睡症（307.47);與其他精神疾病有關之睡眠障礙如 與其他精神疾病相關之失眠症（307·42)及與其他精神疾病 113561.doc -46- 200804401 不寧症候群、心臟及肺部疾病有關聯之睡眠干擾；及物質 誘發之睡眠障礙包含亞型失眠型、嗜睡型、類睡型及混合 相關之嗜睡症（307.44)、由於一般醫學症狀造成之引起之睡 眠障礙尤其是與疾病例如神經性疾病、神經病理疼痛、腳 型；睡眠窒息症及飛行時差症候群·· 飲食障礙如神經性厭食症^(^⑴包含亞型限制型及暴食/ 掏空型、神經性暴食症（3〇7.51)包含該亞型掏空型及非掏空 型；肥胖症；強迫進食障礙；暴食障礙及非特別指明之2 食障礙（307.50): 自閉障礙症候群包含自閉障礙（299.〇〇)、亞斯伯格症候群 (Asperger’s Disorder)(299_8〇)、f 特症候群（以心 Disorder)、兒童期崩解劑（299·丨〇)及未特別指明之廣泛性疾 病（299.80，包含不典型自閉症）。 注意力不足過動障礙症包含亞型兒童注意力不足過動障 礙症混合型（314.01)、注意力不足過動障礙不專注型 (314.00)、注意力不足過動障礙過動/衝動型（3 14〇1)及未特 別指明之注意力不足過動障礙（314.9);過動症候群、決裂 性行為障礙如行為規範障礙包含亞型兒童發作型 (321.81)、青少年發作型（3 12.82)及未指明之發作（3 12.89)、 對立性反抗異常（313.81)及未特別指明之決裂性行為障 礙、及抽搐異常如土瑞士症候群（Tourette’s Disorder) (307.23)： 人格障礙包含亞型妄想人格障礙（3 oi.o)、類精神分裂人 格異常（301.20)、精神分裂型人格異常（3〇丨22)、反社會型 113561.doc -47- 200804401 人格異常（301.7)、邊緣型人格異常（3〇1·83)、戲劇型人格異 Φ (3 01.50)、自戀型人格異常（3〇1·81)、迴避型人格異常 (301.82)、倚賴型人袼異常（3〇1·6)、強迫行為人格異常 (301.4)及未特別指明之人格異常（3〇1 ·9): 增進涊知包含治療於其他疾病如精神分裂症、雙極性障 礙、抑鬱、其他精神疾病之認知受損及與認知受損有關之 精神病病狀如阿茲海默氏疾病，及 性功能障礙包含性需求障礙如性慾減退功能障礙 (302.71)及性厭惡障礙（3()2 79)、性功能障礙如女性性功能 障礙（302.72)及男性勃起障礙（3〇2·72)、性高潮障礙如女性 同潮卩早礙（302.73)、男性性高潮障礙（3〇2·74)及早洩 (302.75)、性疼痛障礙如性交疼痛（3〇2·76)及陰道痙攣 (306.51)，未特別指明之性功能障礙（3〇2·7〇);性變態如露 陰癖（302.4)、戀物癖（3〇2·81)、觸磨癖（3〇2.89)、戀童癖 (3 02.2)、嗳虐注癖（302.83)、性虐待狂（302.84)、扮異性戀 物癖（302.3)、偷窺狂（3〇2·82)及未特別指明之性變態 (3 02.9)，性別認同障礙如童年性別認同障礙（3〇2·6)及青少 年或成人性別認同障礙（302·85);及未特別指明之性功能障 礙（302.9)。 本文提及之所有各種類型及亞型之疾病均為本發明之_ 部分。 因此本發明亦提供一種用作治療或預防上述精神性疾 病，特別是精神分裂症之治療物質之式⑴化合物或其醫藥 可接受性鹽。 113561.doc -48- 200804401 本發明又提供一種治療精神分裂症之方法，該方法包括 對需要之宿主投予有效量之式（I)化合物或其醫藥可接受性 鹽。 本發明另一目的係提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽 在製造治療精神分裂症之醫藥的用途。 本發明又提供一種治療或預防哺乳動物（包含人類）上述 疾病之方法，該方法包括對罹患者投予治療有效量之式⑴ 化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明另一目的係提供一種式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽在製造治療上述疾病之醫藥的用途。 當用於治療時，式（I)化合物通常依標準醫藥組合物調 配。該組合物可使用標準程序製備。 因此，本發明又提供一種用於治療上述疾病之醫藥組合 物，其包括式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受 性載劑。 本發明又提供一種醫藥組合物，其包括式⑴化合物或其 醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性载劑。 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療或預防精神性疾 病·· i)抗精神病藥劑；Π)錐體外路徑副作用之藥物例如抗膽 鹼能劑（如苯托平（benztropine)、雙哌癲（biperiden)、普環啶 (procyclidine)及二己苯咬（triheXyphenidyl))，抗組織胺（如 二苯海拉明（diphenhydramine))及多巴胺藥劑（如安莫他啶 (amantadine))，iii)抗抑鬱劑；iv)抗焦慮劑，·及v)認知增進 劑例如膽鹼酯酶抑制劑（如塔克寧（tacrine)、多萘配奇 113561.doc -49- 200804401 (d_pezil)、利瓦替明（Hvastigmine)及葛蘭明（g細。 本發明化合物可與抗抑營劑併用以治療或預防抑營及情 緒障礙。 本發明之化合物可與下列藥劑併用以治療或預防雙極性 疾病：i)心情穩定劑；u)抗精神病藥劑，及出)抗抑營劑。 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療或預防焦慮疾 病：i)抗焦慮劑；及ii)抗抑鬱劑。 本發明化合物可與下列藥劑併用以改善尼古丁戒除且降 低尼古T渴望：i)尼古了替代性療法例如尼古丁卜環糊精之 舌下調配物及尼古丁貼片；及u)安非他_冲咖011)。 本發明之化合物可與下列藥劑併用以改善酒精戒除且降 低酒精渴望：i) NMDA受體節抗劑例如阿坎酸酯 (aCampr〇sate) ; Π) GABA受體激動劑例如特妥斑脈 (tetrabamate);及Ui)鴉片受體拮抗劑例如納崔酮 (naltrexone) 〇 本發明之化合物可與下列藥劑併用以改善鴉片之戒除且 降低鴉片渴望：i)鴉片μ受體激動劑/鴉片κ受體拮抗劑，例 如似普羅非（buprenorphine);⑴鴉片受體拮抗劑例如納崔 酮；及iii)血管擴張之抗高血壓劑例如羅非啶（1〇fexidine)。 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療或預防睡眠障 礙· 〇苯并二吖庚因例如田嗎潘（temazepam)、羅美特潘 (lormetazepam)、艾唑藍（estaz〇lam)及催唑藍（triaz〇lam); ii)非本并ϋ丫庚因女眠藥例如σ坐吼丹（z〇lpidem)、嗤σ比隆 (zopiclone)、查賴隆（zalepl〇n)及茚地隆（indipl〇n) ; 巴比 113561.doc -50- 200804401 妥酸鹽例如阿普巴比妥（aprobarbital)、丁巴比妥 (butabarbital)、戊巴比妥（pentobarbital)、賽可巴比妥 (secobarbita)及苯巴比妥（phenobarbital) ; iv)抗抑營劑；v) 其他鎮靜-安眠藥例如水合氣醛及氯美噻唑 (chlormethiazole) 〇 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療厭食症·· i)食慾促 進劑例如希普庚咬（cyproheptidine); ii)抗抑營劑；iii)抗精 神病.劑；iv)鋅；及v)經前藥物例如°比哆醇（pyridoxine)及黃 體激素。 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療或預防貪食症： i)抗抑鬱劑；Π)鴉片受體拮抗劑；iii)止吐劑例如歐丹司酮 (ondansetron) ; iv)睪丸素受體拮抗劑例如氟他脈 (flutamide) ; v)情緒穩定劑；vi)鋅；及vii)經前藥物。 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療或預防自閉症： i)抗精神病藥；ii)抗抑鬱劑；iii)抗焦慮劑；及iv)興奮劑例 如甲基苯尼特（methylphenidate)、安非他命調配物及配莫寧 (pemoline) 〇 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療或預防ADHD : i) 興奮劑例如甲基苯尼特（methylphenidate)、安非他命調配物 及配莫寧（pemoline);及ii)非興奮劑例如正腎上腺素再攝取 抑制劑（如阿托莫汀（atomoxetine))、α2腎上腺素受體激動劑 (如可尼唆（clonidine))、抗抑鬱劑、莫達菲尼（modaflnil)及 膽酯酶抑制劑（如葛蘭明（galantamine)及多萘配奇 (donezepil)) 〇 113561.doc -51- 200804401 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療人格障礙：i)抗精 神病藥；Π)抗抑鬱劑；iii)情緒穩定劑；及iv)抗焦慮劑。 本發明化合物可與下列藥劑併用以治療或預防男性性功 能不良：i)磷酸二酯酶V抑制劑，例如伐地納非（vardenafil) 及希地納非（sildenafil) ; ii)多巴胺激動劑/多巴胺傳送抑制 劑例如阿朴嗎啡（apomorphine)及安非他酮（buproprion); iii)a腎上腺素受體拮抗劑例如苯托明（phentolamine) ; iv)前 列腺素激動劑例如歐普他地（alprostadil) ; v)睪丸素激動劑 如睪丸素；vi)絲胺酸傳送抑制劑例如絲胺酸再攝取抑制 劑；v)正腎上腺素傳送抑制劑例如雷波賽汀（reboxetine)及 ¥^)5-11丁1八激動劑例如氟利斑絲凝（€1比&1186141^)。 本發明化合物可與男性性功能不良所指定之相同藥劑併 用以治療或預防女性性功能不良，及另外之雌激素激動劑 如雌二醇（estradiol)。 抗精神病藥包含典型之抗精神病藥（例如氯普馬嗪 (chlorpromazine)、硫利塔嗓（thioridazine)、美索利塔嗪 (mesoridazine)、氣吩嗪(fluphenazine)、過氧吩唤 (perphenazine)、原氯六氫 σ比口秦（prochlorperazine)、三氟六 氫 °比嗓（trifluoperazine)、硫嗟嗓（thiothixine)、鹵口辰朵 (haloperidol)、莫寧酮（molindone)及羅莎平（loxapine));及 非典型抗精神病藥（例如羅查平（clozapine)、歐查平 (olanzapine)、利口底酮（risperidone)、啥替平（quetiapine)、歐 利派嗤（aripirazole)、利帕希酮（ziprasidone)及安米舒派 (amisulpride)) 〇 113561.doc -52- 200804401 抗抑鬱劑包含絲胺酸再攝取抑制劑（如希塔潘 (citalopram)、艾希妥潘（escitalopram)、氟色汀（fluoxetine)、 普色汀（paroxetine)及絲托寧（sertraline));雙重絲胺酸/正腎 上腺素再攝取抑制劑（如偉拉氟辛（venlafaxine)、丟羅汀 (duloxetine)及米納西盤（milnacipran));正腎上腺素再攝取 抑制劑（如雷波賽汀（reboxetine));三環抗抑鬱劑（如安替非 林（amitriptyline)、羅米普明（clomipramine)、伊米普明 (imipramine)、馬普替凝（maprotiline)、去甲替林 (nortriptyline)及替米普明（trimipramine));單胺氧化酶抑制 劑（如異卡波赛（isocarboxazide)、莫羅貝脈（moclobemide)、 非尼嗓（phenelzine)及反環丙胺（tranylcypromine));及其他 (如安非他嗣（bupropion)、米安絲寧（mianserin)、米塔查平 (mirtazapine)、尼法唆酮（nefazodone)及崔 ϋ坐酮（trazodone))。 心情安定劑藥包含裡、丙戊酸納（sodium valproate)/丙戊 酸（valproic acid)/ 地瓦普赛（divalproex)、卡斑 °坐平 (carbamazepine)、藍莫崔凝（lamotrigine)、嘉貝配汀 (gabapentin)、妥 σ比拉脈（topiramate)及替葛賓（tiagabine)。 -抗焦慮劑包含苯并二吖庚因如阿普唑藍（alprazolam)及 羅氏潘（lorazepam) 〇 本發明另一目的因此提供一種包括式（I)化合物或其醫藥 可接受性衍生物與其他治療劑或藥劑一起之結合物。 以上所指之結合物可適宜地以醫藥調配物形式提出且因 此本發明之其他目的包括包含如上述定義之結合物與醫藥 可接受性載劑或賦型劑一起之醫藥調配物。此等結合物之 113561.doc -53- 200804401 個別成份可依序或同時以分開或合併之醫藥調配物投藥。 當式（I)化合物或其醫藥可接受性衍生物與對相同病症具 活性之第二種治療劑併用時，各化合物之劑量可能與化合 物單獨使用時之劑量不同。熟悉本技藝者可輕易的;^解適 宜的劑量。 適合在周圍溫度下及大氣壓力下以預混合製備之本發明 醫藥組合物通常適於口服、非經腸胃或直腸投藥，且因此 可為錠劑、膠囊、口服液體製劑、粉劑、細顆粒、藥錠、 可復水之粉劑、可注射或點滴溶液或懸浮液或拴劑。通常 較佳者為口服投藥組合物。 口服投藥用錠劑及膠囊可為單位劑型，且可含習知賦型 劑，如結合劑、充填劑、打錠潤滑劑、崩解劑及可接受之 潤濕劑。該等錠劑可依據標準醫藥實務中習知之方法包衣。 口服液體製劑可為例如水溶液或油狀懸浮液、溶液、乳 液、糖漿或㈣之形式，或可為使用前與水或其他適宜載 劑復水之無水產物形式。該液體製劑可含習知添加劑如懸 浮劑、乳化劑、非水性載劑（可包含食用油）、保存劑及若需 要之習知調味劑或調色劑。 就非經腸胃投藥而言，流體單位劑型係利用本發明化合 物或其醫藥可接受性鹽及殺菌之載體製備。該化合物依所 用之載體及濃度而定，可懸浮或溶於載體中。製備溶液中， 可使化合物溶解供注射且過遽殺菌後，充填於適宜之小瓶 或安瓶中且密封。有利的是，係將佐劑如局部麻醉劑、保 存劑及緩衝劑溶於載體中。為提升安定性，可在組合物充 113561.doc -54- 200804401 料小瓶中之後將其冷;東，且真空移除水分。非經腸胃懸 斤液係依實貝上相同方式製備，但將化合物懸浮於載體中 ，非溶解’且無法經㈣達成殺®。可使化合物暴露於環 乳乙烷中殺菌’接著懸浮於殺菌載體中。有利的是，組合 物中可包含界面活性劑或、潤濕劑，以協助化合物均勻分布°。 適且經皮投藥之組合物包含軟膏、凝膠及貼片。
組合物依投藥方法可含，較好1〇糾％至 60 wt /〇之活f生物質’視投藥方法而定。治療前述疾病所用 化合物劑量將依常用方式隨著疾病之嚴重程度、罹患者之 體重及其他類似之因素而變。然而，作為一般建議，適宜 單位劑篁可為0.05至1000毫克，更適宜為1〇至2〇〇毫克，且 該單位劑量每天投藥超過一次，例如每天二或三次。該治 療可延長數周或數個月。 實驗 下列描述例及實例說明本發明化合物之製備。 核磁共振^]\411)光譜係以\^1^11儀器，在300、400或500 MHz下記錄’在300 MHz下以Bruker儀器記錄，化學位移係 使用殘留之溶劑線作為内部標準以ρρηι(δ)記錄。分離圖案 係以下列標示·· s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰； m，多重峰；b，寬峰。NMR光譜係在25至90°C之溫度範圍 下記錄，·當偵測一次以上相符時，報導最大之化學位移。 質譜（MS)係以4 II三個四極距質譜（Micromass UK)取得或 以依ES(+)及ES(-)離子化模式操作之Agilent MSD 1100質 譜取得，或以與HPLC設備Agilent 11 〇〇系列連結以依ES(+) 113561.doc -55- 200804401 及ES(-)離子化模式操作之Agilent LC/MSD 1100質譜取得 [LC/MS-ES(+):在 Supelcosil ABZ+ Plus(33x4.6mm，3 μιη) 上進行（移動相：100%[水+〇.1%HC02H]計1分鐘，接著於5 分鐘内自 100%[水+0.1% HC02H]至 5%[水+0.1% HC02H]及 95%[CH3CN]，最後在該等條件下經歷2分鐘）；T=40°C ;流 速=1 ml/min; LC/MS-ES(-):在 Supelcosil ABZ +Plus (33x4.6 mm，3 μιη)上進行（移動相：100%[水+0.05% NH3]計1分鐘， 接著於5分鐘内自100%[水+0.05% NH3]至5%[水+0.05% NH3]及95%[CH3CN]，最後在該等條件下經歷2分鐘）；T=40 °C ;流速=1 ml/min]。該質譜中僅報導分子離子團之一峰。 光學旋轉度在20°C以Jasco DIP360儀器測定（1=10 cm， λ=5 89 nm)，除非另有說明。快速石夕膠層析在德國MerckAG Darmstadt提供之石夕膠230-400網目上進行或在Varian Mega Be-Si預填充之匣上或在預填充之Biotage矽膠匣上進行。 HPLC(walk-up)係指在Luna C18上進行之HPLC分析（移 動相··於 8分鐘自 100%[水+0.05% TFA]至 5%[水+0·05°/〇 TFA] 及 950/〇[CH3CN+TFA 0.05%] ; T=40〇C ;流速 1 ml/min)。 UPLC係指在 UPLC Waters Acquity System上進行之 UPLC 分析。UPLC/MS係指在與MS-偵測器之Waters ZQ (單一四 極距）結合之UPLC Waters Acquity System上進行之UPLC分 析，ms範圍100_1000。UPLC移動相資料： 樣品取樣前之梯度： Α=Η2Ο+0·1% 甲酸 B=MeCN+0.075% 甲酸 113561.doc -56- 200804401 時間（min) 1. 開始 2. 0.10 3. 0.60 4. 1.10 5. 1.45 流速 (mL/min) 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 A% Β% 線 曲 ο ο ο ο • · · ο . 7 4 0.(7 9 9 3 19 ο ο ο 0)·)·0 . · ο 9 · 3 6 7 9 3 始 開 樣品取樣後之梯度（調整至與樣品取樣之裝置前所得相 同之駐留時間） 時間（min) 流速 %A %B 曲線 1.開始 1.000 97.0 3.0 開始 2. 0.05 1.000 94.0 6.0 6 3. 0.57 1.000 30.0 70.0 6 4. 1.06 1.000 1.0 99.0 6 5. 1.45 1.000 97.0 3.0 11 曲線6 =線性梯度 曲線11 =在結束時改變
Waters Acquity 2996 PDA 開始之波長（nm) 210.00 結束之波長（nm) 350.00 解析（nm) 2.4 取樣速率（光譜/s) 20.000 過遽器反應 0 暴露時間（ms) 自動 Interpolate 656 是 收取之終止時間（min) 1.50 T.l.c·係指在〇·25 mm矽膠盤（60F-254 Merck)上進行且以 UV光觀看之薄層層析。就使用微過濾裝置進行之相分離而 言：藉Whatman或Alltech之具有聚丙烯玻璃質之相分離 匣。SCX方法：Varian之SCX-匣（負載〇·75毫莫耳/克）。 113561.doc -57- 200804401 溶液以無水硫酸鈉脫水。 本文中使用下列簡寫：AcOEt=乙酸乙酯，CH=環己烷， DCM=二氯甲烷，DIPEA=N，N-二異丙基乙胺，dMF=N，N，-二甲基甲醯胺，Et20=二乙醚，EtOH=乙醇，MeOH=甲醇， TEA=三乙胺，THF=四氫呋喃，TFA=三氟乙酸，CH3CN= 乙猜’ std=飽和。 *指出固定但未知立體化學性，亦即R或S立體化學之立體 非對映體1或非對映體2意指未測定出其一立體中心之絕 對組恶之本發明化合物或其中間物之單一非對映體。 對映體1或對映體2意指未測定出絕對結構之本發明化合 物或其中間物之單一對映體。 描述例1 1_[3,5-雙（二氟甲基）苯基卜]^【6_氣_4_(4_氟_2_甲基苯基）_3_ 吡啶基】環丙烷羧醯胺（D1)
將雙（二鼠甲基）苯基]環丙烧叛酸（400毫克，1.34 笔莫耳）/容於二氣甲烷（6毫升）中，添加草醯氣（0.24毫升， 2.68¾莫耳），接著添加二甲基甲醯胺（5微升，催化量）。使 /令液攪拌3小時。真空濃縮溶液。將粗產物溶於曱苯中，添 加6氣1(4-氟甲基苯基）_3_α比啶胺（38〇毫克，161毫莫 耳）’接著添加二異丙基乙胺（〇·7毫升，4毫莫耳）及二曱胺 113561.doc -58- 200804401 基吡啶（164毫克，1.34毫莫耳），且使溶液在i〇〇t：下攪拌隔 夜。將該溶液添加於乙酸乙酯中，以飽和NHUC1水溶液及鹽 水洗滌且真空濃縮。經層析（矽膠，環己烷/Et〇Ac 90/10. 80/20)分離出白色固態產物：635毫克，1·23毫莫耳，產率 92%。 MS (ES/+): m/z = 517 [Μ+Η]+ 〇 NMR (CDC13): δ (ppm): 9.61 (s，ih); 7·79 (s，1H); 7·68 (s， 2H); 7.01 (s，1H); 6.81-6.68 (m，3H); 6.43 (s，1H); 1·88 (s， 3H); 1.60 (s，4H)
Rf: 0·35 (環己烧/EtOAc 80/20)。 描述例2 l-[3,5-雙（二氟甲基）苯基】各[6_氣_4_(4_氟_2_甲基苯基）^ 0比咬基】環丙燒叛醯胺（D2)
將l-[3,5-雙（二氟甲基）苯基卜义卜氯冰⑷氟1甲基苯
毫莫耳，產率93%。 113561.doc -59- 200804401 MS (ES/+): m/z = 531 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8·34 (s，1H); 7·88 (s，1H); 7.70 (s， 2H); 7.40 (s，1H); 7·06 (dd，1H)，6.90 (m，2H); 2.97 (s，3H)， 2.11 (s，3H)，1.21-1.37 (m，4H)
Rf: 0.3 (環己烷/EtOAc 80/20)。 描述例3 (2R)-2-({[2-(曱基氧基）-2-氧代乙基】胺基}甲基比洛唆 羧酸1,1-二甲基乙酯（D3) N、C〇〇Me 將（2R)-2 -甲酿基-l-吼洛唆羧酸1，1_二甲基乙g旨（1克，5〇2 耄莫耳）溶於20宅升無水二氯乙烧中。添加甘胺酸曱酯鹽酸 鹽（〇·95克，7·57毫莫耳），接著於30分鐘後添加三乙醯氧基 侧鼠化納（2.2克’ 10_38宅莫耳）。使反應在室溫下擾拌$小 時。反應混合物以甲醇稀釋，獲得澄清溶液，使之通過scx E。產物以1 Μ甲醇氨溶離。經層析（矽膠，二氯甲燒/甲醇 95/5).分離出無色油狀產物：800毫克，2.94毫莫耳。 MS (ES/+): m/z = 273 [Μ+Η]+ 〇 NMR (CDC13): δ (ppm)·· 4.01 (bs，1H); 3.75 (s，3Η)· 3.53-3.30 (m5 4H); 2.94-2.53 (m, 3H); 1.92-1.76 (m5 3H)^ 1.48 (s，9H)。 ’
Rf: 0·40 (環己烷/EtOAc 1/1) 描述例4 113561.doc -60- 200804401 (8注11)-六氫。比洛并[1，2_3】吼嗪-4(111)-酮（04)
將（2R)-2-({[2-(甲基氧基）-2-氧代乙基]胺基}甲基卜丨^比 洛唆叛酸1，1-一甲基乙酯（D3，800毫克，2.94毫莫耳）溶於 二氣甲烷（10毫升）中，且以三氟乙酸（2.5毫升）處理2 h。將 反應混合物負載於SCX匣中且以甲醇洗滌出非鹼性化合 物。經1 Μ甲醇氨溶離之茚三酮陽性之溶離份在4〇〇c下真空 濃縮30分鐘，分離出淺黃色油狀標題化合物：41〇毫克，2.92 毫莫耳，產率99%。 MS (ES/+): m/z = 141 [M+H]+ 〇 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 3·69 (q，1H)，3.62-3.45 (m，3H)， 3.45-3.3 5 (m，2H)，2.52 (t, 1H)，2.13-1.96 (m，2H)，1.85-1.72 (m，1H)，1.50-1.37 (m，1H)。 描述例5 (9以）-六氫_111-吡咯并[1，2-(!][1，4】二吖庚因_2(311)-酮（1)5)
將（2S)-2-^bn各啶基乙酸甲酯鹽酸（ι·〇8克，6〇4毫莫耳）溶 於20毫升無水二氣乙烷中。添加（2_氧代乙基）胺基甲酸丨，^ 二甲基乙酯（1·2克，7·25毫莫耳），接著於30分鐘後添加三 乙醯氧基硼氫化鈉（2.68克，12.08毫莫耳）。使反應在室溫 下攪拌3小時。反應混合物以甲醇稀釋，獲得澄清溶液，使 113561.doc -61- 200804401 之通過SCXE。產物以i Μ曱醇氨溶離。減壓移除溶劑留下 淺黃色油狀產物。將粗產物溶於二氯甲烷（2〇毫升）中，且以 二氟乙酸（5毫升）處理1 h。將反應混合物充填於Scx管柱中 且以甲醇洗滌出非鹼性化合物。使以1 Μ甲醇氨溶離之節二 酮陽性之溶離份濃縮。將殘留物溶於乙腈（2〇毫升）中，且在 6〇°C下攪拌2 h。減壓移除溶劑，產物經層析（矽膠， CH2Cl2/MeOH 95/5，Rf=〇.4)純化並分離出白色固態產物： 315毫克，2.04毫莫耳，產率34%。 MS (ES/+): 155 [M+H]、 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.50 (bs5 1H), 3.35-3.21 (m5 iH). 3.05_2.95 (m，2H)，2.56-2.43 (m，2H)，2·26-2·11 (m，2H)_ 2.08-1.96 (m，2H)，1.94-1.83 (m，1H)，1·72-1 52 (m，2H)， 1.41-1.29 (m，1H)。 ’ ’
Rf : 2.0 (二氣曱烷/甲醇95/5) 描述例6 (9aS)-八氩-1H-吡咯并[^-…口⑷二吖庚因^^) 在o°c下將硼烷四氫呋喃錯合物溶液（1 Μ，17·8毫升）添加 於含（9aS)-六氫-1Η-吼咯并吖庚因_2(3η)•嗣 (D5; 160毫克，1.04毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液中，且 使混合物在室溫下攪拌30分鐘。在Ot下緩慢添加HC1水溶 液（6N，20毫升）’且使溶液在6(rc下升溫4小時。減壓移除 113561.doc -62 - 200804401 溶劑且自SCX匣以1 Μ甲醇氨溶離分離產物（棕色油，120毫 克，產率83%)。 MS (ES/+): m/z = 141 [M+H]+ 0 NMR (DMSO-d6): δ (ppm): 7.55 (bs，1H)，3.65-3.09 (m，3H)， 3.08-2.82 (m, 2H), 2.55-2.39 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 1H)5 2.27-2.09 (m，1H)，2.08-1.79 (m，2H)，1.78-1.48 (m，2H)， 1.47-1.27 (m，2H)。 描述例7 六氫吼嗪并[2，1-<!][1，4】噁嗪-9(611)_酮（07)
於含N-Boc嗎啉·2-羧酸（991毫克，4·29毫莫耳）之1〇毫升 二乙醚攪拌懸浮液中添加含三甲基矽烷基重氮甲烷溶液（4 毫升，2 IV[於己烷， 8毫莫耳）。添加甲醇後，起始物變成溶
113561.doc -63- 200804401
鋼（1·8克，8.44毫莫耳）存在下，於無水1，2-二氯乙烷（13毫 升）中與N-boc-2-胺基乙醛（756毫克，4.75毫莫耳）反應16 h。反應以甲醇稀釋且負載於SCX管柱中。以1 Μ甲醇氨溶 離之溶離份經濃縮。將殘留之粗油狀物（880毫克，MS (ES/+): m/z=289 [M+H]+，361 [M+TMS+H]+)溶於無水二氯 甲烷（12毫升）中且在〇°c下以4毫升TFA處理30分鐘並在室 溫處理3小時。將反應混合物負載於SCX管柱中，且以甲醇 洗滌出非鹼性化合物。使以1 Μ甲醇氨溶離之茚三酮陽性之 溶離份濃縮。使殘留物再溶於甲醇（20毫升）中且在40°C下擾 拌30分鐘。減壓移除溶劑，產物經層析（矽膠，cH2Cl2/MeOH 95/5，Rf=0.25)純化並分離出白色固體··獲得395毫克（2.53 毫莫耳）。 MS (ES/+): 157 [M+H] +，179 [M+Na]+。 NMR (CDC13): δ (ppm) 5.77 (br.s? 1H); 4.32 (dd, 1H); 3.87 (br.d，1H); 3·70 (t，1H); 3_63 (td，1H); 3.53 (t，1H); 3.30-3.22 (m，2H); 2.98-2.86 (m，1H); 2.80 (d，1H); 2.63 (td， 1H); 2.49 (td，1H)。 描述例8 4-(甲基磺醯基）-3_{[(甲基磺醯基）氧基】甲基六氫e比嗓 羧酸1,1-二甲基乙酯（D8)
113561.doc -64- 200804401 在A中及0 C下於含4.65克3-(羥基曱基）_；μ六氫吡嗪羧酸 1，1_二甲基乙酯之30毫升無水二氯甲烷溶液中添加斗乃毫 升TEA，接著緩慢添加3.7毫升甲烷磺醯氯。在室溫下劇烈 攪拌12 h後，將反應混合物置於二氣甲烷他…中，使相分 離且以二氣甲烷反萃取水相一次。收集之有機相以ν^8〇4 脫水且真空濃縮獲得粗物質，使之在矽膠上以1〇〇/〇至9〇/1〇 之二氣甲烷/MeOH溶離層析純化，獲得4克標題物質之無色 發泡體。
Rf (DCM/MeOH 9/1) = 0.8 !H NMR (CDCla) δ: 1.48 (s, 9H), 2.96 (bs, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.11 (bs, 1H), 3.2 (td, 1H), 3.71 (d, 1H), 4.02 (bs，1H)，4.12 (bd，1H)，4.23 (bm，1H)，4.3 (bm, 1H)，4.4 (bm，1H)。 描述例9 六氫_5H-異噻唑并[2,3_a】吡嗪綾酸•二甲基乙酯 二氧化物（D9)
在N2中及-78 C下於含4克4·(甲基磺醯基[(甲基磺醯 基）氧基]甲基}-1-六氫0比嗪敌酸1，1_二甲基乙酯（D8)之5〇毫 升無水THF溶液中滴加11·8毫升含！ M第二丁基鋰之THF。 30分鐘後’使混合物緩慢到達室溫。2·5 h後，以2〇毫升水 終止反應，置於100宅升乙酸乙酯中且使相分離。以乙酸乙 酯（2x50毫升）反萃取水相。收集之有機相以Na2S〇4脫水且 113561.doc -65- 200804401 真空濃縮獲得粗物質，使之在矽膠上以7/3至6/4之環己烷/ EtOAc溶離純化，蒸發溶劑後獲得2.438克白色固態純標題 物質。
Rf (Cy/EA 1/1) = 0.45 MS (ES/+): 177 (M-Boc)，221 (M-iBu)，299 (M+Na+)。 lH NMR (CDC13) δ: 1.49 (s, 9H), 2.02 (m5 1H)5 2.42 (m, 1H), 2.67 (bs，1H)，2.81 (td，1H)，2.95 (bs，1H)，3·15 (m，1H)， 3.18 (m，1H)，3.27 (td，1H)，3.41 (d，1H)，4.17 (b，1H)，4.32 (b，1H) 〇 描述例10 六氫-：2H-異唉嗤并[2,3_a]it比嗪i，i_二氧化物（Di〇)
在A中及0°C下於含1·5克六氫-5H-異噻唑并[2,3-a]吡嗪 -5-羧酸1，1_二甲基乙酯151_二氧化物（〇9)之20毫升無水二 氯甲烷溶液中滴加5毫升TFA，且使之在〇°C下反應1 h。接 著真空蒸發反應混合物，且粗固態物質以5 〇克SCX匣，以 DCM/MeOH負載，以DCM/MeOH洗滌，再僅以MeOH洗滌 進行純化；產物以1 M NH^MeOH溶離回收。蒸發溶劑獲得 〇·95克白色固態純標題化合物。 MS (ES/+)： 177 [M+H] + !H NMR (CDCI3) δ: 1.97 (m, 1H)? 2.36 (m, 1H), 2.59 (dd5 1H)，2·80 (dd，2H)，3.1 (m· 3H)，3.19 (m，2H)，3.41 (m，1H)。 描述例11 113561.doc •66- 200804401 (28)-2-{[(氣乙醯基）胺基】甲基卜1_11比洛咬竣酸1，1 酯（Dll)
將DIPEA(1.34毫升，7.5毫莫耳）添加於含（2S)-2-(胺基甲 基）-1-吡咯啶羧酸1，1-二甲基乙酯（1克，5毫莫耳）之5〇毫升 DCM溶液中；接著緩慢添加氯乙醯氯⑶·418毫升，5·25毫莫 耳），且使反應混合物攪拌1 h，接著終止反應。添加DCM， 且以飽和氯化銨溶液洗滌有機相。粗產物經以8/2環己烷/ 乙酸乙酯溶離進行快速層析純化，獲得丨·24克目標物質。 MS (ES/+): 299-301 [M + Na] + NMR (CDC13)： δ (ppm) 8.43-8.28 (br.s., 1H), 4.03 (Sj 2H), 3.76-3.65 (m5 1H), 3.31-3.14 (m5 3H)? 3.15-3.04 (m, 1H)5 1.89-1.60 (m，4H)，1·40 (s，（h)。 ’ ’ 描述例12 (8aS)-六氫吼咯并[1，2_&】呢嗪-3(4H卜酮（D12)
ο 將（2S)-2-{[(氣乙醯基）胺基]甲基}小吼咯啶羧酸丨卜二 甲基乙醋（〇11，U4克，4·5亳莫耳）溶於2〇毫升d(：m中，且 在室溫下以了师毫升）處理後發現完全轉化成所需物 質’且將反應混合物負栽於SCX匣上。接著將以2 M NH3/MeoH溶離後所得之產物溶於乙腈（3G毫升）中且以碳 113561.doc -67· 200804401 酸鈉（1·43克，10.34毫莫耳）處理。使反應混合物在6〇。〇下加 熱6小時，移除後所得粗產物經以95/5之二氯曱烧/Me〇H溶 離進行快速層析純化，獲得310毫克。 MS (ES/+): 141 [M+H] + NMR (CDC13): δ (ppm) 7.80-7.59 (br. s，1H)，3·38 (d，1H)， 3.28-3.17 (m，lH)，2.99 (dt，1H)，2.89 (t，1H)，2.69 (d，1H)， 2.30-2.17 (m，1H)，2.06-1.96 (m，1H)，1.92-1.80 (m，1H)， 1.81-1.71 (m，2H)，1·41_1·29 (m，1H)。 描述例13 (2R)-2-{[(氣乙酿基）胺基】甲基卜i-π比洛咬叛酸二甲基 乙酯（D13)
將DIPEA(1.34毫升，7.5毫莫耳）添加於含（2r)_2_(胺基甲 基）-1-吼咯啶羧酸1，1-二甲基乙酯克，5毫莫耳）之5〇毫升 DCM溶液中；接著緩慢添加氣乙醯氣（0·418毫升，5·25毫莫 耳）’且使反應混合物攪;拌1 h ’接著終止反應。添加dcm 且以飽和氣化銨溶液洗滌有機相。粗產物經以環己燒/乙酸 乙酯8/2溶離進行快速層析純化，獲得丨28克標題物質。 MS (ES/+): 299-301 [M + Na] + NMR (CDC13): δ (ppm) 8.43-8.28 (br.s·，1H)，4.03 (s，2H)， 3.76-3.65 (m，1H)，3.31-3.14 (m，3H)，3.15-3.04 (m，1H)， 1·89_1·60 (m，4H)，1.40 (s，（H) 〇 113561.doc -68- 200804401 描述例14 (8aR) -六氮 β比洛并[l，2-a]®比嗓_3(411)_嗣（D14)
ο 將（2R)-2-{[(氯乙醢基）胺基]曱基}_1_σ比略σ定竣酸ι，ι_二 曱基乙酯（D13 ; 1.24克，4.5毫莫耳）溶於20毫升DCM中且在 室溫下以TFA(5宅升）處理。1 h後發現完全轉化成所需之物 質且將反應混合物負載於SCX匣中。接著將經2 Μ NHs/MeOH溶離後獲得之產物溶於乙腈（3〇毫升）中且以碳 酸鈉（1.43克，10.34毫莫耳）處理。使反應混合物在6〇〇c下加 熱6小時，移除後所得之粗產物經以二氣甲烷/Me〇H 95/5 溶離進行快速層析純化，獲得250毫克所需化合物。 MS (ES/+)： 141 [M+H] + NMR (CDC13): δ (ppm) 7·80-7·59 (br. s，1H), 3.38 (d，1H)， 3·28-3·17 (m，lH)，2.99 (dt，1H)，2.89 (t，1H)，2.69 (d，1H)， 2.30-2.17 (m，1H)，2.06-1.96 (m，ih)，1.92-1.80 (m，1H)， 1.81-1.71 (m，2H)，1.41-1.29 (m，1H)。 描述例15 3,4-硫嗎啉二羧酸4_(l，i-二甲基乙基）酯3-甲基酯二氧 化物（D15)
I Β〇〇 COOMe ，在〇°C下將55% 3-氯過苯 分二批進行該製備。第一抵中 113561.doc -69· 200804401 甲酸（2_353克，7·50毫莫耳）添加於含3,4_硫嗎啉二羧酸 4-(1，1- 一甲基乙基）酯 3-曱基酯（w〇 2001/040185)(936 毫 克，3_59耄莫耳）之3¾升二氣甲烧搜拌溶液中，且於氮氣中 攪拌。使反應於1 h内到達室溫。添加額外55% 3_氯過苯甲 酸（500毫克，1.59毫莫耳）之母液，且使反應攪拌15分鐘。 反應溶液以飽和碳酸氫納及硫代硫酸納水溶液洗務。有機 相以Na〗S〇4脫水且移除溶劑，留下粗產物，1 ·〇 1克。第二 批次中，使用相同程序，利用含2· 134克55%弘氣過苯甲酸 (6.80毫莫耳）之5毫升二氯甲烷使714毫克（3.59毫莫耳）之 3,4-硫嗎啉二羧酸4-(1,1-二曱基乙基）酯3_甲基酯轉化，獲 得1.23克粗產物。合併之粗物質經層析（矽膠，環己烧/乙酸 乙酯70/30)純化，獲得ι·73克標題化合物。 MS (ES/+)·· 316 [M+Na]+，194 [M_Boc+l]+ 〇 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.55-5.17 (ms，1H); 4.41-4.21(dt， 1H); 3.73-3.63 (m5 3H); 3.62-3.35 (m5 3H); 3.28-3.10 (td5 1H); 3.10-2.96 (dd，1H); 1.56-1.24 (m，9H)。 描述例16 3_硫嗎啉羧酸甲酯1，1_二氧化物（Dl6) V5
於含3,4_硫嗎琳二竣酸4-(1，1-二甲基乙基）醋3-曱基酯 1，1-二氧化物（DI5 ; 1.73克，5.9毫莫耳）之17毫升無水二氣 曱烧溶液中滴加三氟乙酸（4.2毫升），且在0°C下於氮氣中擾 拌。使溶液攪拌3 h，同時使之到達室溫。減壓移除溶劑， 113561.doc -70- 200804401 且將殘留物負載於SCX匣中，以甲醇洗務且以〇·5 Μ甲醇氨 溶離。收集鹼性溶離份且移除溶劑，留下丨〇8克標題產物。 MS (ES/+): 194 [M+Na]+。 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.14-3.92 (br s, 1H); 3.84-3.70 (dd5 1H); 3.65-3.59 (s5 3H); 3.34-3.15 (m? 2H); 3.11-2.99 (m, 1H); 3.11-2.78 (m，2H); 3.05-2.80 (m，1H)。 描述例17 4-[2_({[(l，l_二甲基乙基）氧基]叛基}胺基）乙基卜3-硫嗎啉 羧酸甲酯1,1-二氧化物（D1/7)
於含3-硫嗎啉羧酸甲酯二氧化物（D16 ; 1〇8克，5·6 宅莫耳）之14毫升無水1，2_二氯乙烷攪拌溶液中添加 N_boc-2_胺基乙醛（ΐ·ι克，6·7毫莫耳）及乙酸（〇·316毫升，5·6 毫莫耳）。30分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（178克，8·4 耄莫耳）且使溶液在室溫下攪拌。添加額外份數之N_b〇c_2_ 胺基乙酸及二乙醯氧基硼氫化鈉（1〇克，4·7毫莫耳），且使 反應持續隔夜。減壓移除溶劑，且以scx管柱，接著經層 析（矽膠，環己烷：乙酸乙酯7〇:3〇至1:1)且再度經scx使殘留 物純化’獲得295毫克目標化合物。 MS (ES/+): 337 [M+l]+。 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 6.77-6.55 (m5 1H), 4.17-4.08 (m5 1H)，3.69-3.57 (s，3H)，3·48-3·31(ιη，3H); 3·17-2·89 (m，5H); 113561.doc •71- 200804401 2.80-2.71 (m} 1H). 2>7〇.2 61 (mj 1H)； i 44 i 29 ^ 9h) 〇 描述例18 八氫比秦并[2，i-c】【i，4】噻嗪_9(6H)輞22·二氧化物（〇ΐ8) 〇, .0
於3 4-[2-({[(1，1-二甲基乙基）氧基]幾基}胺基）乙基]_3_ 硫嗎倾酸甲醋u_二氧化物（D17; 295毫克，〇88毫莫耳） =3毫升無水二氯曱烷溶液中添加丨毫升三氟乙酸且使所得 /合液在至/皿下及氮氣中攪拌lh30分鐘。減壓移除溶劑且將 殘留物負載於SCX管柱中’卩甲醇洗滌且以甲醇氨溶離。 產物經層析（矽膠匡，環己烷至乙酸乙醋，接著二氯甲烷至 二氣甲烷：甲醇70:30)進一步純化，獲得165毫克目標化合 物0 MS (ES/+): 205 [M+l]+。 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.14-8.08 (br.s，1H)，3.36-3.27 (m，2H)，3.26-3.19 (m，2H)，3.19-3.15 (m，1H); 3·13:3·04 (m， 3H); 2.99-2.92 (dd5 1H); 2.68^2.61 (m5 1H); 2.59-2.52 (dt! 1H) 〇 ’ 描述例19 八氩°比嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪2,2-二氧化物（D19)
113561.doc -72- 200804401 於含六氫吼嗪并[2，l_c][l，4]噻嗪-9(6H)-酮2,2-二氧化物 (D18，165毫克，0.81毫莫耳）之1毫升無水thf懸浮液中連 續添加含1 Μ侧烧THF錯合物之THF溶液（全部20.4毫升， 20·4毫莫耳）且使反應在室溫及5(rc下攪拌，直到起始物消 失為止。將鹽酸（5 Μ，2毫升）添加於溶液中且在5〇它下持 續攪拌12 h。減壓移除溶劑且將殘留物負載於sex匣中，以 甲醇洗滌且以0·5 Μ甲醇氨溶離。收集鹼性溶離份且移除溶 劑留下172毫克標題產物，部份受到起始物污染。 MS (ES/+): 191 [M+l]+ 〇 NMR (CD30D)·· δ (ppm) 3.50-2.70 (m，13H); 2.42-2.33 (dt 1H)。 ’ 描述例20 (7R，9aR)-7_(羥基甲基）六氫吡嗪并【214】[14】噁嗪_6,9_二 酮及（7R，9aS)-7-(羥基甲基）六氫吨嗪并卩山幻⑴”噁嗪 -6,9-二酮（D20)
將N-Boc嗎琳2_幾酸（Astatech，1.34克，5.80毫莫耳）轉浮 於15毫升無水二氣甲烷中，且以〇_苯并三唑_ι-基 -n，n，n’，n’_四甲基脲鑌四氟硼酸鹽（ΤΒτυ)(2·4克，7·47毫莫 耳）及二異丙基乙胺（2毫升，1147毫莫耳）處理。使反應混 合物攪拌40分鐘。製備D-絲胺酸甲酯鹽酸鹽（1·8克，u.57 毫莫耳）及二異丙基乙胺（2毫升，1147毫莫耳）之二氯甲烷 113561.doc -73- 200804401 (1 5毫升）溶液，且添加於反應混合物中。使反應在室溫下攪 拌隔夜。UPLC-MS分析顯示轉化成產物。反應以二氯甲烷 (40毫升）稀釋且以飽和NaHCO3(2x40毫升）萃取，經脫水 (Na2SO〇且移除溶劑。粗產物未經進一步純化用於下一步 使之溶於20毫升二氣甲烷中且以1〇毫升TFA處理。使反 應在室溫下攪拌且以UPLC-MS檢測，經4 h後顯示起始物質 之峰消失，以新的去保護物種（m/z=233，M+1)代替。經反 應混合物充填於SCXE中，以MeOH(4管柱體積）洗滌且以 0 · 5 Μ甲醇氨溶離。收集驗性節三酮陽性溶離份且移除溶 劑。將殘留物溶於10毫升MeOH中且在50°C下及Ν2中攪拌隔 夜（16 h)。使反應冷卻下來且形成沉澱物，以過濾收集獲得 3 70宅克標題化合物。導向性1^:111/2=223(1^+^)。 H-NMR :與結構一致。約6〇:4〇比之非立體異購物： H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8·17 - 8.26 (s，0.4 H) 8·09 - 8·17 (s，0·6 Η) 5·17 _ 5.25 (m，〇·4 Η) 5·09 - 5·17 (m， 0.6 Η) 3.95 - 4.29 (m, 3 Η) 3.60 - 3.91 (m? 3 Η) 3.33 - 3.55 描述例21 (7S，9aR)·八氫咬唤并[2，；^】^，顿冬7基甲醇及（7s，9aS卜 八氩0比嗪并[2，l-c】【l，4]噁嗪_7-基甲醇（D21)
113561.doc -74· 200804401 在室溫下以2〇毫升i M BHb-THF溶液處理（7R，9aR)_7•(經 基甲基）六氫吼嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-6,9-二酮及（7R，9aS)_ 7-(經基甲基）六氫吡嗪并 (36·5毫克，1·82毫莫耳）。使懸浮液回流17h且以導向性MS 檢測’顯示完全轉化成產物。使之冷卻至〇且緩慢添加2 毫升MeOH，接著添加1毫升濃HC1(至pH<1)。使溶液升溫至 70 C，授拌2 h且以導向性MS檢測。使溶液到達室溫，移除 ✓谷劑且將殘留物置於MeOH(添加數滴水）中，充填於scxg 上，以MeOH(5管柱體積）洗滌且以2 μ甲醇氨溶離。收集節 三_陽性溶離份且移除溶劑，留下透明油狀標題產物。32〇 毫克。導向性MS : m/z=173(；M+l)。 W-NMR與結構相符，呈現比例約6〇:4〇之非立體異構物混 合物。 H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 4.50 _ 4.59 (m，0.4 H) 4.38 _ 4·48 (m，0.6 Η) 2·96 _ 3.74 (m，6 Η) 2·57 _ 2·78 (m，2 Η) 2·34 - 2.41 (m，2 Η) 1.86 - 2·28 (m5 4 Η) 1·69 (t，1 Η)。 描述例22及描述例23 (7S，9aS)-7-({[(l，l_二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}曱 基）八氩咐*嗓并[2，l_c】 [1,4】”惡嗓（D22)及 (7S，9aR)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲 基）八氮β比唤并[2，l-c][l，4]»惡”秦（D23) 113561.doc •75- 200804401
D22 D23 將（7S，9aR)-八氫吼嗪并[2，1_c][1，4]噁嗪基甲醇及 (7S，9aS)-八氫η比嗪并噁嗪_7_基甲醇 毫克，1·83毫莫耳）溶於1〇毫升無水二氣甲烷中，且以ew (600微升，4·3〇毫莫耳）&TDBMSC1(59〇毫克，3 %毫莫耳） 處理使反應在至溫下授拌隔夜（17 h)。以二氯甲烧（3〇毫 升）稀釋且以飽和NaHC〇3(2x20毫升）萃取。TLC分析 (EtOAc.MeOH 95:5)顯不2種主要產物。有機相經脫水且移 除溶劑，留下油狀物，使之經快速層析（矽膠，Et〇Ac + RtOAC:MeOH90:l〇)純化。分離二產物： (7S，9aS)_7-({[(l，i_: f基乙基）（二甲基）石夕烷基]氧基}甲 基）八氫吼嗪并[2，1-c][M]噁嗪（du)，253毫克，導向性 MS : m/z=287(M+l) 〇 1H NMR (500 MHz, DMS0^6) δ ppm 3.72 . 3.79 (m, 1 Η) 3.62 - 3.71 (m, 2 Η) 3.37 - 3.56 (m? 2 Η) 2.99 (t5 1 Η) 2.65 - 2.78 (m，1 Η) 2·55 - 2·64 (m，i η) 2.25 - 2.44 (m，3 Η) 2·02 - 2.16 (m? 2 Η) 1.90 . 2.02 (m5 1 Η) 0.75 - 0.90 (s5 9 Η) -0.05 -0.05 (s，6 Η) 〇 以ROESY交又峰為準確定為順式異構物。 (TSJaRp-UCdj•二f基乙基）（二甲基）石夕烷基]氧基）甲 基）八氫口比嗪并[2，1<][1，4]嚼嗪（£)23)，2〇2毫克。導向性 113561.doc •76- 200804401 MS : m/z=287(M+l)。 1H NMR (500 MHz，DMSOm ， rf6)SPPm3.68(d，lH)3.56(d，l H) 3.47 (t，1 Η) 3·36 - 3.43 (m 2 H、i “ 、n，2 H) 3.02 (t，1 H) 2.68 - 2.76 (m，1 H) 2.62 - 2.68 (m，2 H) 2 50 o ;厶5〇 - 2.56 (m，1 H) 2.22 (t，1 H) 2.11 _ 2.18 (m，1 H) 1.90 - i 97 ! u、t ” 丄·y7 (m，1 H) l_7〇 (t，1 Η) 0·84 (s，9 Η) 0·02 (s，6 H)。 以ROESY交叉峰為準確定為反式異構物。 描述例24 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基ρΝ_[6·[(78 9α卜7 ^【(ι ι二甲基 乙基）(-甲基）梦燒基】氧基}甲基）六氫σ比唤并[2ic】[i4】^ 秦8(1H)基卜4-(4-氟-2-甲基苯基>3·^比 < 基卜N，2_二甲基 丙醯胺（D24)
方法a): 將（瓜9^-7-^1，1^甲基乙基）（二甲基）石夕烷基]氧基} 甲基）八氫吼嗪并[2，l_c][i，4]噁嗪（D22)(250毫克，0.872毫 莫耳）溶於3·8毫升甲苯中。於該溶液中添加2_[3,5_雙（三氟 甲基）苯基]-Ν-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-吼啶基]-沭2_二 甲基丙醯胺[WO 2005/002577] (460毫克，〇·863毫莫耳），接 著添加雙-三-第三丁基膦鈀（110毫克，0.215毫莫耳）、十六 113561.doc -77- 200804401 烧基三甲基氯化銨（45微升之25%水溶液）及氫氧化鈉溶液 (85微升之50%水溶液，0.85毫莫耳）。以3次冷凍-泵浦-解凍 循環使溶液除氣，接著在90°C下授拌。4h後，UPLC/MS分 析顯示轉化成目標化合物且沒有微量之起始氣Π比啶。使反 應到達室溫，以EtOAc(20毫升）稀釋且以飽和NaHCO3(10毫 升）洗滌。有機相經脫水且蒸發溶劑。以快速層析（環己烷+ 環己烷^1〇八〇85:15)分離出白色固態產物：390毫克（0498 毫莫耳’ 57%) ’不須經進一步特性化用於下一步驟中。 方法b): 在室溫下及氮氣中，於含（78,9&8)-7-({[(1，1-二曱基乙 基）（二甲基）矽烧基]氧基}甲基）八氫吼嗓并[2，1-〇][1，4]噁噪 (D107’ 5克，17.45毫莫耳）之150毫升無水甲苯攪拌溶液中 添加含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]氣-4-(4-氟-2-曱基 本基）-3 -σ比咬基]-N，2-二甲基丙醯胺（7.75克，14.54毫莫耳） 之50毫升無水甲苯溶液，接著添加第三丁氧化鈉（21克， 21.81¾莫耳）及雙（三-第三丁基膦）把（1 49克，2.908毫莫耳） 之溶液。使所得混合物在回流溫度下加熱4 h。使混合物冷 卻至室溫且以Sterimat過濾。濾液再以乙酸乙酯（2〇〇毫升） 及以碳酸氫鈉（飽和溶液，200毫升）稀釋。使相分離且以乙 酸乙酿（2x1 50毫升）萃取水層。合併之有機萃取液經脫水 (NadO4)且真空濃縮成殘留物，經以1〇至2〇% EtOAc/環己 烧溶離之矽膠層析純化，獲得淺黃色發泡體狀標題化合物 (10.1克）。 UPLC/MS :峰在 Rt = 1.26分鐘，m/z = 783.35 [M+H] + 113561.doc -78- 200804401 HPLC (walk-up)_ Rt — 6.98分鐘（面積 ％ = 98 22)。 描述例2 5 2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基卜N-[6-[(7S，9aR)-7-({[(l，l-二甲基 乙基）（二曱基）矽烷基】氧基}甲基）六氫吡嗪并[214Η1，4】噁 嗪_8(111)_基】_4-(4-氟-2-甲基苯基）-3_„比啶基】Ν 2二甲基 丙醢胺（D25)
將（7S，9aR)-7-({[(l，l·二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）八氫吼嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪（〇23)(140毫克，〇 489毫 莫耳）溶於2毫升甲苯中。於該溶液中添加2_氣 吡啶（236毫 克，〇.444毫莫耳），接著添加雙-三-第三丁基膦鈀（60毫克， 0.117毫莫耳）、十六烷基三甲基氯化銨（25微升之25%水溶 液）及氫氧化鈉溶液（45微升之5〇%水溶液）。以3次冷凍-泵浦 -解凍循環使溶液除氣’接著在9〇。〇下攪拌。4 h後，經 UPLC/MS分析顯示僅部分轉化成目標化合物。添加更多觸 媒（20¾克’ 0.39¾莫耳），且使反應在相同溫度下再靜置2 h，但並未發現轉化成產物之變化。溶液以Et〇Ac(2〇毫升） 稀釋且以飽和NaHCOK 1〇毫升）洗滌。經快速層析（環己烷： EtOAc 94··6 + 50:50)分離出淺黃色油狀產物：87毫克（〇 U1 宅莫耳，23%) ’不須經進一步特性化用於下一步驟中。 113561.doc -79- 200804401 描述例26 (3R或S)_({[(1R)-1_(羥基甲基）_2_(甲基氧基）_2氧代乙基】 胺基}羰基）-4-硫代嗎啉羧酸^-二甲基乙酯（非較佳之名 稱）(D26)-非對映體1
於含N-Boc硫代嗎啉羧酸（0.488克，1.97毫莫耳）及〇_苯并 三唑小基-N，N，N’，N，-四曱基脲鏽四氟硼酸 克，2.17毫莫耳）之5毫升無水二氣甲烷溶液中添加 DIPEA(0.7毫升，3.95毫莫耳），且使所得溶液攪拌3〇分鐘。 於含D-絲胺酸甲酯鹽酸鹽（0·47克，3.95毫莫耳）之5毫升無 水二氣甲烧溶液中添加DIPEA(0_7毫升，3·95毫莫耳）且所得 溶液攪拌30分鐘。接著將含絲胺酸游離鹼之溶液添加於此 反應混合物中，且使之在室溫下攪拌隔夜。 將水加於反應混合物中且使二相分離。水層以二氯甲产 (3χ)萃取，且使合併之有機相脫水（Na2S〇4)且蒸發至乾。該 粗物質（1·66克）未經進一步純化用於下一步驟中。 UPLC-MS: m/z= 349 (M+l) @ t=0.59分鐘。 描述例27 (7R，9aR或9aS)-7-(羥基曱基）六氩吡嗪并[214】[14】噻嗪 -6,9-二酮（D27HD32)之非對映體1
113561.doc -80 200804401 於含（311或8)-({[(111)-1-(羥基甲基）-2-(甲基氧基）_2-氧代 乙基]胺基}羰基）-4-硫代嗎啉羧酸1，^二甲基乙_(D26)之 20毫升二氣甲烧溶液中添加：[〇毫升TFA。使反應混合物在 至溫下稅拌4 h。減壓移除溶劑且將殘留物置於Me〇pj中且 充填於SCX匣上。收集以甲醇氨溶離之溶離份，減少體積 且使溶液在50°C下攪拌45分鐘。接著以微波[設定參數： T=80°C，t=10 分鐘（IX); T=12(rc，t=5 分鐘（2χ)]照射三次。 移除，谷劑且於2天後，呈現出形成白色固態粗產物。以dme 使之沉澱且過濾收集，以EhO洗滌，獲得第！批標題化合物 (120毫克，2步驟之產率=28%)。使過濾溶液蒸發至乾，且 以微波（設定參數：T=130°C，t=30分鐘）照射溶kDME之粗 產物二次。過濾後，分離出棕色固態標題化合物（94毫克， 2步驟之產率=22%)。過濾之溶液以與之前相同之方式處 理，且經四次微波照射[設定參數：T=13〇〇c，t=3〇分鐘（3χ) 及t=90分鐘（IX)]後，分離出棕色固態第3批標題化合物（5〇 毫克’ 2步驟之產率=12%)。因為此三批次之純度經分 析極為相同，因此所有均可用於下一步驟中。 UPLC/MS · m/z= 217 (M+l) @ t=0.36分鐘 1H NMR (500 MHz5 DMS〇.J6) δ ppm 8.03 - 8.27 (m5 i H) 5.04 (t，1 Η) 4·73 (td，1 H) 3.98 (dd，1 H) 3.86 - 3.90 (m，1 H) 3.72 - 3.79 (m，1 H) 3.47 - 3.57 (m，1 H) 2.90 (d，1 H) 2.80 (d，1 H) 2.73 - 2·81 (m5 1 Η) 2·45 - 2.64 (m，2 H)。 描述例28 C7R，9aR或9aS)-7-(羥基甲基）六氫比嗪并 113561.doc -81 - 200804401 -6,9_二酮2,2_二氧化物（D28)-(D33)之非立體異構物1
於含（7R，9aR或9aS)_7_(羥基甲基）六氫口比嗪并[2，l-c][l，4] 噻嗪-6,9-二酮（D27)(264毫克，1.22毫莫耳）之二氯甲烷（5毫 升）懸浮液中添加77% m-CPBA(684毫克，3.05毫莫耳），且 使反應混合物在室溫下攪拌3 h。移除溶劑且使粗產物經層 析（矽膠，CH2C12:2 MNH3之MeOH 95:5至8:2)純化，獲得白 色固態標題化合物（200毫克，產率=66%)。 HPLC/MS: m/z= 249 (M+l) @ t=0.21 分鐘 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.34 - 8.47 (m5 1 H) 5.11 (t，1 H) 4.80 (dt，1 Η) 4·25 (dd5 1 H) 3.89 - 3.99 (m, 1 H) 3.72 - 3.84 (m，1 H) 3_62 (t，1 H) 3.49 - 3.59 (m，1 H) 3.23 -3.37 (m，2 H) 3.13 (t，1 Η) 3·01 (t，1 H) 〇 描述例29 [(78,9&11或938)_2,2-二氧離子八氫吡嗪并[2，1_(：】[1，4]噻嗓 -7_基]甲醇（D29)-(D34)之非立體異構物1
在室溫下於起始物（711，9&尺或9aS)-7-(羥基甲基）六氫吡 113561.doc -82- 200804401 嗪并[2，1-〇][1，4]噻嗪-6,9-二酮2,2-二氧化物（028)(200 毫 克，0.806毫莫耳）溶液中添加8·06毫升1 M BH3-THF溶液。 使懸浮液回流隔夜且以UPLC/MS檢測。 將6 N HC1(約8毫升）添加於反應混合物中，冷卻至0°C， 且使所得溶液回流1 h。粗產物經SCX匣純化，獲得白色固 悲標題化合物（18 2毫克，定量產率）。 HPLC/MS: m/z= 221 (M+l) @ t=0.17分鐘 1H NMR (400 MHz5 DMS〇.^6) δ ppm 4.56 (t5 1 H) 3.18 - 3.26 (m，2 H) 2.94 - 3·15 (m，4 H) 2.72 - 2.80 (m，3 H) 2.56 _ 2.64 (m，1 Η) 2·44 - 2·53 (m，1 H) 2.22 - 2.36 (m，2 H) 1.74 (t，1 H) 〇 描述例30 (7S，9aR或9aS)-7-({[(l,l-二甲基乙基）（二甲基）發烷基】氧 基}甲基）八氫吼嗪并[2，1<】[1，4]噻嗪2,2-二氧化物（〇30)-非 對映體1
於含[(7S，9aR或9aS)-2,2-二氧離子八氫响嗪并[2，^] [Μ]噻嗪-7-基]曱醇（D29)(182毫克，0.818毫莫耳）之8毫升 無水二氣曱烷懸浮液中添加玢以(34〇微升，2·45毫莫耳）及 TDBMSC1(246毫克，1·64毫莫耳）。使反應混合物在室溫下 攪拌1 5 h，接著使均勻溶液靜置2天。 113561.doc -83· 200804401 添加飽和NaHC〇3且使二相分離。水層以二氯曱烧（3χ)萃 取且合併之有機相以NaeCU脫水且蒸發至乾。粗產物經層 析（矽膠，CH2Cl2:MeOH 1:0至99:1)純化，獲得白色固態標 題化合物（150毫克，產率=55%)。 UPLC/MS : m/z= 335 (M+l) @ t=0.54分鐘 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 3.39 - 3.48 (m，1 H) 3.31 - 3.40 (m, 1 H) 3.13 (t5 1 H) 2.91 - 3.09 (m5 3 H) 2.70 -2.85 (m5 3 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 2.42 - 2.51 (m5 1 H) 2.27 - 2.36 (m，1 H) 2.19 - 2.30 (m，1 Η) 1·91 - 2.06 (m，1 H) 1.74 (t，1 H) 0.80 (s，9 Η) -0·02 (s，6 H) 〇 描述例31 2_[3,5·雙（三氟甲基）苯基]-N-[6-【(7S，9aR 或 9aS)_7_({[(l，i_ 二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）·2,2-二氧離子六 氫吡嗪并[2，l-c】[l，4]噻嗪·8(1Η)-基】-4-(4-氟_2_甲基苯 基）-3-吡啶基]·Ν，2-二甲基丙醯胺（D31)-非對映體1
於含（7S，9aR或9aS)-7_({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）石夕烧 基]氧基}曱基）八氫口比嗪并[2，l_c][l，4]噻嗪2,2-二氧化物 (D30)(147毫克，0.44毫莫耳）及2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-N-[6-氣-4-(4-氟-2 -甲基苯基）·3·®比。定基]-N，2-二甲基丙 113561.doc -84 - 200804401 醯胺[WO 2005/002577](180毫克，0.338毫莫耳）之3毫升無 水甲苯溶液中添加雙_三_第三丁基膦鈀（34·5毫克，〇〇68毫 莫耳）、十六烷基三甲基氣化銨（21·6微升之25%水溶液）及氫 氧化鈉溶液（40微升之50%水溶液）。以冷凍-泵浦_解凍循環 使反應混合物除氣，接著使之在9〇aC下攪拌12 h。反應期間 添加額外量之鈀觸媒（17+17毫克）。於反應混合物中添加 EtOAc及NaHC03，且使二相分離。以EtOAc(3X)萃取水相， 合併之有機相經脫水（NaJCU)且蒸發至乾。粗產物經層析 (石夕膠，環己烷：EtOAc 9:1至75:25)純化，獲得白色固態標 題化合物（172毫克，產率=47%)。 MS: m/z= 831 (M+1)及 416 (M/2 +1) HPLC/MS: m/z= 831 (M+1)及 416 (M/2 +1) @ ρΐ·22 分鐘 1Η NMR (500 ΜΗζ，DMSO-A) δ ppm 8.01 (s，1 Η) 7.86 (s，1 Η) 7.60 - 7.82 (m，2 Η) 7.16 (d，1 Η) 6·98 - 7.14 (m，2 Η) 6.67 (s，1 Η) 4.36 - 4.54 (m，1 Η) 3.91 - 4·12 (m，1 Η) 3·8〇 . 3.94 (m，1 Η) 3.58 - 3·73 (m，1 Η) 3·08 - 3·47 (m，5 Η) 2.87 _ 3.00 (m，1 Η) 2·72 - 2·82 (m，1 Η) 2·51 (s，3 Η) 2·42 _ 2·67 (m，3 Η) 2·19 (s，3 Η) 1·49 (s，3 Η) 1·34 (s，3 Η) 0·78 (s，9 Η) 0·00 (s，6 Η)。 描述例32 (7R，9aR)_7_(羥基甲基）六氫吡嗪并[2，1-€】【1，4】噻嗪-6,9-二 酮及（711，938)_7_(羥基甲基）六氫吡嗪并丨2，1-(!][1，4]噻噪 -6,9-二酮（D32) -85- 113561.doc 200804401
於含N-Boc硫嗎啉羧酸（0.803克，2.96毫莫耳）之16毫升無 水二氯甲烷溶液中添加0-苯并三唑-1-基-N，N，N，，N，-四甲基 脲鑌四氟硼酸鹽（丁8丁1；)(1.03克，3.22毫莫耳），且使溶液授 拌45分鐘。製備含D-絲胺酸甲酯鹽酸鹽（0.911克，5·85毫莫 耳）及Huenig鹼（1.02毫升，5.85毫莫耳）之二氣甲烷溶液，且 添加於反應混合物中。使反應在室溫下攪拌隔夜。upLC_Ms 分析顯示轉化成產物。反應以二氯甲烷稀釋且以水萃取， 經脫水（Na2S〇4)且移除溶劑。粗產物（1·73克）未經進一步純 化用於下一步驟中。 使之溶於60毫升二氯甲烷中且在〇。〇下添加15毫升tfa處 理。使反應在室溫下攪拌2 h。減壓移除溶劑且將殘留物置 於MeOH中，且充填於sex匣上 。收集S C X之溶離份，移除
離伤’其與產物相符為非對映體之混合物。將其合併且未 經進一步純化用於下一步驟中。 描述例33
113561.doc -86- 200804401
於含（7R，9aR)-7-(羥基甲基）六氫吼嗪并 -6,9-二酮及（711，9&8)-7_(經基甲基）六氫11比嗪并[2，1_〇][1，4] 噻嗪-6,9-二酮（D32)(851毫克，3·94毫莫耳）之二氣甲烧（17 毫升）懸浮液中添加77%111-€?3人(2.21克，9.84毫莫耳），且 使反應在室溫下靜置2 h。分離形成之沉殿物且以M；e〇H洗 務。濃縮液相。經快速層析（CH2Cl2 + CH2Cl2:0.5 Μ NH3之 ]^^01185:15)分離出產物，獲得594毫克，2.39毫莫耳。 1Η NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8·44 (s，1 Η) 8.41 (s，1 Η) 5·48 (t，1 Η) 5.12 (t，1 Η) 4.80 (dt，1 Η) 4·70 - 4.76 (m， 2H)4.37(dd，lH)4.25(dd，lH)4.07-4.12(m，lH)3.89-3·99 (m，1 Η) 3·72 - 3·85 (m，2 Η) 3.62 (t，1 Η) 3.52 - 3·57 (m，1 Η) 3·23 - 3·47 (m，4 Η) 2·95 - 3·18 (m，6 Η)。非對映 體之混合物（比例約55/45)。 描述例34 [(7S，9aR)-2,2_二氧離子八氫吡嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪_7_基] 甲酵及[(7S，9aS)-2,2-二氧離子八氫吡嗪并[2，l-c] [1，4]噻嗪 -7-基]甲醇（D34)
113561.doc -87- 200804401 在室溫下於（7R，9aR)-7-(羥基曱基）六氫吡嗪并[2，l-c] [Μ]噻嗪-6,9_二酮2,2-二氧化物及（7R，9aS)-7-(羥基曱基） 六氮ϋ比嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪-6,9-二酮2,2_二氧化物（D33) (592毫克’ 2·39毫莫耳）中添加24毫升i M bh3_Thf溶液。 使懸浮液回流隔夜且以UPLC/MS檢測：在0.17及0·37分鐘時 發現產物峰，二者2m/z=221(M+1)。在(TC下添加Me〇H(l〇 毫升）消耗過量之BH3，接著添加濃HC1(2毫升）且使溶液加 熱至80°C且攪拌4 h。粗產物經SCX匣純化，留下期望產物。 398毫克，ι·8ΐ毫莫耳。 1Η NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 4.50 (t5 1 H) 4.60 (t, 1 H) 3.33 - 3.43 (m，2 Η) 2·99 - 3·29 (m，12 H) 2.75 - 2.93 (m， 2 H) 2.56 - 2.72 (m, 2 H) 2.25 - 2.38 (m5 3 H) 1.76 (t5 1 H) 〇 樣品與非對映體之混合物相符（比例約60/4〇)。 描述例3 5及描述例3 0 (7S，9aS或R)-7_({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧基} 甲基）八氫σ比唤并[2，l-c】[l，4]噻嗪2,2-二氧化物（D35)_非對 映體2及 (7S，9aR或S)-7_({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧基} 甲基）八氫β比嗪并[2，l-c】[l，4】噻嗪2,2-二氧化物（D30)_非對 映體1
113561.doc -88- 200804401 於含起始物胺基醇（3 97毫克，1.80毫莫耳）之9毫升無水二 氯曱烷溶液中添加Et3N(880微升，6·31毫莫耳）及 TDBMSC1(815毫克，54.1毫莫耳）。使反應在室溫下攪拌隔 仪。接者以UPLC/MS檢測··產物在〇·56分鐘之峰，m/z=335 (M+1)。使之以二氯甲烧稀釋且以飽和NaHC〇3萃取。有機 相經脫水（NaaSO4)且移除溶劑。粗產物經快速層析（石夕膠， CH2Cl2 + CH2Cl2:MeOH90/10)純化。分離之二產物： (7S，9aS或R)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基） 甲基）八氫处嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪2,2-二氧化物（D35)-非對 映體2 1H NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 3.49 - 3.59 (m， 2 Η) 2·99 - 3.20 (m，3 Η) 2·79 2.92 (m，3 Η) 2·63 _ 2.77 (m， 3 Η) 2·54 - 2·63 (m，2 Η) 2·20 - 2·28 (m，1 Η) 0·78 - 0·87 (m， 9 Η) -0.05 - 0·04 (m，6 Η)。 (7S，9aR或S)_7-({[(1，1-二甲基乙基二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）八氫吡嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪2,2-二氧化物（D30)-非對 映體 1 1Η NMR (500 MHz，DMSOd6) δ ppm 3.43 _ 3.50 (m， 1 Η) 3.36 - 3.43 (m5 1 Η) 3.11 - 3.23 (m, 1 Η) 2.96 - 3.11 (m5 3 Η) 2·74 · 2.86 (m，3 Η) 2.59 _ 2.69 (m，1 Η) 2·23 - 2·39 (m， 2 Η) 1·95 - 2·10 (m，1 Η) 1·77 (t，1 Η) 0·80 - 0.89 (m，9 Η) _〇·〇3 - 〇·〇6 (m，6 Η)與先前所得非對映體（D30)相符。 描述例36 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N-【6-【（7S9aS或二 甲基乙基）（一甲基）梦燒基】氧基丨甲基）_2,2_二氧離子六氫 啦嗪并[2，1-(^[1，4】噻嗪_8(1|1)_基卜4_(4-氟-2-甲基苯基）3_ 113561.doc -89- 200804401 吡啶基】_N，2-二甲基丙醯胺（036)-非對映體2
V
於含（7S，9aS或RH-GKU-二甲基乙基）（二甲基）石夕烷基] 氧基}甲基）八氫吼嗪并嗟嘻2,2_二氧化物（D35) (111毫克，0.33!毫莫耳）之2·2毫升甲苯溶液中添加2[3,5_ 雙（二氟曱基）苯基]-Ν-[6-氣-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3_吼啶 基]-N，2_二甲基丙醯胺[w〇 2005/002577](136毫克，0.254 毫莫耳）、雙_三_第三丁基膦|巴（20毫克，〇·〇5ΐ毫莫耳）、十 六烷基二甲基氯化銨（16微升之25%水溶液）及最後為氫氧 化鈉溶液（31微升之50%水溶液）。以冷凍_泵浦_解凍循環使 溶液除氣，接著使之在90°C下攪拌3.5 h。以UPLC/MS檢測 顯示產物峰在 1.22 分鐘，m/z=831(M+l)，416(Μ/2+1)。以 EtOAc稀釋溶液，以飽和NaHC〇3洗滌，有機相經脫水 (Na2S04)。產物經快速層析（環己烷：EtOAc 100:0 + 40:60) 分離：160毫克（0.192毫莫耳），可未經進一步特性化用於下 一步驟中。 描述例37 (3R，9aR)_3_(羥基甲基）四氫_2H_咕嗪并[l，2_a】吼嗪 1，4(3H，6H)-二酮及（3R，9aS)-3-(羥基甲基）四氫-2H-吡嗪并 113561.doc -90- 200804401 [1，2-3】口比嗓-1，4(311，611)-二§^])37)
於含1，4·雙{[(1，1-二甲基已基）氧基]羰基}_2_六氫吼嗪羧 酸（10.88克，32.93毫莫耳）之100毫升二氯甲烷溶液中添加 0-苯并三唑小基-N，N，N，，N，_四甲基脲鑌四氟硼酸鹽 (TBTU)(11.62克，36.19毫莫耳）及二異丙基乙胺（8 6毫升， 54.28毫莫耳）。使反應攪拌i h。同時，製備含〇_絲胺酸甲 酯鹽酸鹽（10.24克，65.81毫莫耳）及二異丙基乙胺（115〇毫 升，65.90毫莫耳）之二氯甲烷溶液，最後添加於反應混合物 中。使反應在室溫下攪拌2.5 h。經UPLC/MS分析顯示不再 有起始物’且轉化成產物（峰在〇·67分鐘，m/z=432，Μ+ι)。 反應以二氣甲烷稀釋且以飽和NaHC〇3萃取，經脫水 (Na2S〇4)且移除溶劑。粗產物（23·5克）可未經進一步純化用 於下一步驟中。 使之溶於80毫升二氯甲烷中且在〇。〇下以2〇毫升TFA處 理。使反應在室溫下攪拌2 h，儲存於冷凍庫中隔夜，接著 再度添加10毫升TFA且在室溫下攪拌8 h。再度儲存於冷凍 庫中，接著添加更多TFA(20毫升），且在室溫下授拌5 h。 在〇°C下添加30毫升TFA後且在3(rc下加熱3 h，反應經 UPLC/MS顯示不含任何起始物。產物見於〇·2〇分鐘， m/z=232(M+1)。蒸發減少反應體積且使粗產物經SCX純 113561.doc -91- 200804401 化。使鹼性溶離份在50。(：下攪拌隔夜。濃縮溶液且以 Me〇H(5毫升)及乙醚使固體殘留物分散，留下（料克產物。 二非對映體之混合物（2·· 1)。
描述例38 (3S，9aR)-八氫-2H-吡嗪并[i，2-a】吡嗪_3-基甲酵及（3S，9aS)-八氫-2H-吡嗪并[l，2-a】吡嗪_3_基甲醇（D38)
將（3R，9aR)-3_(羥基甲基）四氫_2Η-σ比嗪并比嗪 -1，4(3H，6H)·二酮及（3R，9aS)-3_(羥基甲基）四氫-2H-吡嗪并 [1,2-a]σ比噃 1，4(3H，6H)-二酉同（D3 7)(4.44 克，22.28毫莫耳） 分成二相等部份。各部份均在〇°c下以11〇毫升1 M BH3_THF 溶液處理’且使之回流（8〇°C )24 h。反應以導向性UPLC/MS 檢測且發現不完全。將額外50毫升1 M BH3-THF母液添加 於各反應中’且維持在80°C下又16 h。再度以MS檢測且發 現已完全（二者m/z=172，M+1)。使反應瓶冷卻至]^且以 30毫升6 M HC1處理。使所得溶液升溫至80°c且攪拌3.5 h。 一反應均以導向性MS(二樣品之m/z= 172，M+1)。反應混合 物經SCX純化，獲得4.07克產物。1HNMR與結構相符，非 113561.doc -92- 200804401 對硬體之混合物。 描述例39 (3S，9aR)-3-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧基}甲 基）八氫·2Η·吡嗪并[i，2-a]吡嗪及（3S，9aS)-3-({[(l，l-二甲 基乙基）（二甲基）矽烷基】氧基}甲基）八氫_211^比嗪并[12^】 吼嗪（D39)
將（3S，9aR)-八氫-2H-π比嗪并[l，2-a]吡嗪-3-基甲醇及 (3S，9aS)-八氫-2H·。比嗪并[i，2-a]吼嗪-3-基曱醇（D38)(4.065 克，23.75毫莫耳）溶於1〇〇毫升二氣曱烷中且以Et3N(9,32毫 升，71.25毫莫耳）及TDBMSC1(8.4克，59.38毫莫耳）處理。 使反應在室溫下攪拌70 h。以UPLC/MS檢測，顯示轉化成 產物：峰在0.45及0·46分鐘，m/z=286(M+l)。以二氣甲烷 稀釋，以飽和NaHC03及鹽水萃取，且以Na2S04脫水。粗產 物經快速層析（矽膠，CH2Cl2->CH2Cl2:MeOH 80:20)純化， 獲得4.410克期望之產物。 光譜與產物相符。非對映體之混合物，比例約2:1。 lU NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 3.67 - 3.81 (m5 1 Η) 3.35 - 3.48 (m，1 Η) 2.58 - 2·84 (m，5 Η) 2·18 - 2·58 (m，3 Η) 1.93 - 2·17 (m，2 Η) 1·74 - 1·93 (m，1 Η) 1·63 - 1·74 (m，1 Η) 0·87 (s，3 Η) 0.86 (s，6 Η) 0.04 (2, 2 Η) 0.02 (s，4 Η)。 描述例40 113561.doc -93- 200804401 (7S，9aR)-2_乙醯基_7_({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）珍烷基] 氧基}甲基）八氫_2H-^b嗪并[l，2-a]啦嗪及（7S，9aS)-2-乙醯 基-7_({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧基}甲基）八氫 比嗪并[l，2_a]啦嗪（D40) Y0
於含（3 8,9旺11)-3-({[(1，1-二甲基乙基）（二曱基）矽烷基]氧 基}甲基）八氫-2H-吡嗪并[l，2-a]吡嗪及（3S，9aS)_3-({[(l，l-一曱基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）八氳比嗪并 [l，2-a]吼嗪（Ε)39)(4·407克，15.44毫莫耳）之1〇〇毫升二氣甲 烷溶液中添加三乙胺（3.23毫升，23· 16毫莫耳），且使之達 -5 0°C。在45分鐘内滴加含乙酸酐（ι·459毫升，15.44毫莫耳） 之16¾升二鼠甲烧溶液。使反應在_5〇°c下再擾拌3〇分鍾， 接著使之回到室溫。反應以UPLC/MS檢測顯示在〇·54及〇.57 分鐘時之二種非對映體產物，m/z=328(M+l)。反應混合物 以二氯甲烷稀釋，以飽和NaHCCb及鹽水萃取，且以Na2S〇4 脫水。粗產物經快速層析（矽膠，CH2C12 + CH2C12:0.5 Μ NH3/MeOH90:10)純化，或得 4·334 克。 1Η NMR (400 MHz，DMSO〇顯示在 0·〇5 ppm及 〇·03 ppm 具有特徵峰之非對映體之混合物。 描述例41及描述例42 N-[6-[(3S,9aR 或 S)-8·乙酿基-3-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲 113561.doc -94- 200804401 基）梦烧基】氧基}甲基）八氫_2Η- ϋ比嗓并[i，2-a]咐》嗪-2-基]-4-(4-氟-2 -甲基苯基）-3-比咬基]_2_ [3，5-雙（三故曱基）苯 基]-N，2-二甲基丙醯胺（D41)-非對映體1及 ]^-[6-[(38,93 8或11)_8-乙醯基_3-({[(1，1-二甲基乙基）（二甲 基）發烧基]氧基}甲基）八氫-2H- ®比唤并[i，2_a]吼嗓 基】_4-(4_氣-2-甲基苯基）-3-°比咬基]_2-[3,5-雙（三氟曱基）苯 基】-N，2-二甲基丙醯胺（D42)-非對映體2 Υ0
於含（7S，9aR)_2-乙醯基-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基） 矽烷基]氧基}甲基）八氫_211-吼嗪并[1，2_小比嗪及（7S，9aS)_ 2-乙醯基·7-({[(1，1·二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲 基）八氫_2Η·吼嗪并[l，2-ap比嗪（D40)(1·5克，5·72毫莫耳）之
2005/002577](2_034克，3.816毫莫耳）。雙-三第三丁基膊 鈀(440毫克，0.86毫莫耳)、十六烷基三甲基氯化銨(73微升 之25%水溶液）及最後為氫氧化鈉溶液（456微升之5〇%水溶 液）。以二次冷凍-泵浦·解凍循環將溶液除氣，接著使之在 期望之產物峰在0.93 9〇°C下攪拌4 h。以UPLC/MS檢測顯示 113561.doc -95- 200804401 及1·17分鐘，二者2^/^=824(1^1+1)°以EtOAc稀釋溶液，以 飽和NaHC〇3、鹽水洗滌，有機相經脫水（Na2S04) 〇產物經 快速層析（環己烷·· Et〇Ac 70·_30 + 0··100)分離： (D41)非對映體1，1 1686克，UPLC/MS :峰在1.17分鐘， m/z=824，Μ+1。 (D42)非對映體2，h〇9i6克，UPLC/MS :峰在〇·93分鐘， m/z=824，M+1。 描述例43 : N-(苯基甲基）-D_絲胺酸（D43)
將依據 G.R· Brown，J. Chem· Soc. Perkin Trans 1，1985 25 77所述程序製備標題化合物。將苯甲酸（1〇·ι6毫升，〇 i 莫耳）添加於含D·絲胺酸（10.47克，0.1莫耳）之2 n NaOH溶 液（50毫升）之劇烈攪拌溶液中，在RT•下攪拌3〇分鐘，接著 在冰-鹽浴中冷卻至約6°C，再於40分鐘内逐次添加硼氫化 鈉（1·〇6克，27.90毫莫耳）。使反應在RT•下攪拌1小時，接 著添加更多苯曱醛（1〇·16毫升，〇」莫耳）且使之於冰_鹽浴中 冷部至6-10 C，接著於45分鐘内逐次添加更多硼氫化鈉 (1.06克，27.90毫莫耳）。使反應混合物在R T•下攪拌2小時， 以EhO洗滌。確定所有固體物值均溶於溶液中，因此以水 稀釋，接著以EhO x2洗滌。使用濃HC1溶液將水層酸化至 約ρΗ6·5。沉澱出固體。經過濾，在4〇。〇真空烘箱中乾燥隔 夜，獲得白色固體，產率46%。 113561.doc -96 - 200804401 -7.30 (5H，m)，3·98 (2H，q)，3·73_ NMR (DMSO-d6) δ 7.44-7 · 3·61 (1H，m)，3.14 (1H，m)。 描述例44 : (311)4-氧代_4_(苯基甲基）-3-嗎啉羧酸（D44)
攪拌30分鐘，接著添加3〇% Na〇H溶液〇5毫升中含冬5克） 且使之在R.T.下攪拌2.5小時。使之於冰浴中冷卻接著添加 濃HC1至PH<1，沉澱出固體。經過濾，懸浮於異丙醇中且 在回流下加熱10分鐘。經熱過濾蒸發溶劑，獲得淺黃色固 體。以EhO分散獲得乳白色固態標題化合物，產率29%。 MS (API+): m/z 236.1 (MH+: 100%) @駐留時間 16分鐘。 描述例45 : (3R)-5·氧代-4-(苯基甲基）-3_嗎啉羧酸乙酯 (D45)
依據 H.H.Otto，Helvetica Chimica Acta，2004，87，90所述 之程序製備標題化合物。使用含（3 R)-5 -氧代_4_(苯基甲 基）-3-嗎啉羧酸（D44，3·13克，13.33毫莫耳）之玢〇11(3〇毫 -97- 113561.doc 200804401 升）’在冰浴中冷卻接著滴加亞硫醯氯（1.46毫升），再於R.T. 下攪拌6小時。添加更多亞硫醯氯（1毫升）且在R.T.下攪拌隔 夜。添加更多亞硫醯氣（1毫升）且攪拌4小時，再添加亞硫醯 氣（0.5毫升）且再度攪拌隔夜。添加亞硫醯氣（〇·2毫升）且使 之靜置5小時。蒸發溶劑獲得定量產率之橘色油狀標題化合 物。 MS (ΑΡΙ+): m/z 264.1 (ΜΗ+; 100〇/〇) @駐留時間 2_28分鐘。 [a]D = - 11.4°，其中 1 = 1 cm，c=0.5於DCM。 描述例46 : (3R)-4-(苯基甲基）_3_嗎啉羧酸乙酯（D46)
依據 G.R.Brown，J. Chem. Soc. Perkin Trans 1，1985, 2577 所用程序製備標題化合物，使用於冰浴中冷卻之含（3r)_5_ 氧代-4-(苯基曱基）-3-嗎啉羧酸乙酯（D45，3.64克，13.8毫 莫耳）之無水THF(70毫升），接著緩慢添加硼烷_二曱基硫醚 錯合物（1 ·84毫升，1 〇 M)。使反應混合物升溫至室溫隔夜。 再攪拌六小時，添加更多硼烧-二甲基硫醚錯合物且在R.T. 下攪拌隔週。反應以水逐滴小心終止，直到氣泡消失為止。 蒸發溶劑。將殘留物溶於水中，使用2 N NaOH溶液鹼化至 pH約10，接著以EhO萃取。有機層再以2 N HC1溶液萃取， 接著使用2 N NaOH溶液使酸層驗化，再以Et20 x3萃取。合 併之萃取液經脫水（MgS04)、過滤、減壓蒸發獲得無色油狀 標題化合物，產率68%。 113561.doc -98- 200804401 MS (API+): m/z 250.1 (MH+: 100%) @駐留時間 188分鐘。 [a]D = + 103。，其中 1 = l cm，c=0.5於DCM。 描述例47 : (3R)_4-(苯基甲基）-3-嗎淋缓酸（d47)
將（3R)-4·(苯基甲基）-3-嗎琳魏酸乙酯（D46，2.33克，9 36 毫莫耳）溶於THF/EtOH/K^O混合物（1:1:1，45毫升）中，接著 以氫氧化鋰單水合物（0.432克，10.29毫莫耳）處理且在“^ 下加熱隔夜。反應未完成。添加更多氫氧化鋰單水合物 (〇·200克，4.76毫莫耳）且又加熱24小時。添加更多氫氧化 鐘單水合物（0.100克，2·38毫莫耳）且再加熱6小時。添加更 多氫氧化鋰（0_ 100克，2.38毫莫耳）且再加熱16小時。 冷卻至R.T·。反應使用2NHC1溶液中和。蒸發溶劑。將 殘留物分溶於DCM及水中。水層以1 〇% MeOH/DCM χ5萃 取。合併之萃取液經脫水（MgS〇4)、過濾且減壓蒸發溶劑， 獲得標題化合物之白色發泡體，產率94%。 MS (API + ): m/z 222.1 (MH+; 100〇/〇) @駐留時間 〇·96分鐘 [a]D = + 73。，其中 1 = 1 cm，c=〇.5於MeOH。 描述例48 ·· N-{[(3R)-4-(苯基甲基）-3-嗎啉基]羰基卜D_絲胺 酸甲酯（D48)
H3561.doc 99· 200804401 將（3R)-4-(苯基甲基）-3-嗎啉羧酸（D47，1.93克，8.73毫莫 耳）溶於含少許DMF(2毫升）之無水DCM(20毫升）中。於其中 添加TBTU(3.62克，11.27毫莫耳），接著添加DIPEA(3.02毫 升，17.29毫莫耳）且在R.T.下及氮氣中攪拌40分鐘，接著添 加含D-絲胺酸-甲酯鹽酸鹽（2.70克，17.37毫莫耳）及 DIPEA(3.02毫升，17·29毫莫耳）之無水DCM(15毫升）溶液。 使所得溶液攪拌45分鐘，接著使之靜置隔夜。以DCM(60毫 升）稀釋，以飽和NaHC03溶液（2x60毫升）洗滌。經脫水 (Na2S04)、過濾、、減壓蒸發溶劑，獲得橘色油狀物。粗產 物用於下一步驟中。 MS (API+): m/z 323.1 (MH+; 100%) @駐留時間 1.17分鐘 [a]D = + 11.8。，其中 1 = 1 cm，c=0.5於DCM。 描述例49 : (7S，9aS)·八氫吡嗪并[2，1<][1，4]噁嗪-7-基甲醇 (D49)
將N-{[(3R)-4-(苯基甲基）-3-嗎啉基]羰基}-D-絲胺酸曱 酯（〇48,3.72克，11.5 5毫莫耳）溶於£1〇11(50毫升）中，以1〇〇/0 Pd/C(450毫克）處理，接著置於氫氣中隔週。使之再攪拌6 小時。添加10% Pd/C(200毫克），且使之在氫氣壓中隔夜。 經以酸洗滌之矽藻土（kieselguhr)過濾移除觸媒，以Et〇H充 分洗滌。減壓移除溶劑，獲得無色油。將該油溶於無水 MeOH(15毫升）中且在50°C下加熱隔夜。使之再加熱3小時 113561.doc -100· 200804401 接著冷卻至R.T.。減壓移除溶劑。殘留物以DCM分散，獲 得灰白色固態標題化合物，2步驟之產率為35%。 MS (ELSD+) : 201·1 (MH+; 100%) @駐留時間 0·49分鐘 [a]D = + 37.6 ◦，其中 1 = 1 cm，c=0.5於MeOH。 描述例50 : (7S，9aS)-八氮吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-7-基曱醇 (D50)
\〇H 將（78,9&8)-八氫。比嗪并[2，1-〇][1，4]噁嗪-7-基甲醇（049, 800毫克，4毫莫耳）懸浮於THF(20毫升）中，接著以1 Μ硼烷 THF錯合物溶液（40毫升）處理，且於回流下加熱17小時。冷 卻至R.T.，滴加MeOH(8毫升）接著添加濃HC1溶液（3.2毫 升）。使所得混合物在70°C下加熱2小時。冷卻至R.T.，減壓 蒸發溶劑，將殘留物置於含部分水之MeOH之10克SCX管柱 上。管柱以MeOH(3x25毫升）洗滌，接著以含NH3之MeOH (4x25毫升）溶離化合物。減壓移除溶劑，獲得定量產率之無 色油狀標題化合物。 MS (ELSD + ): m/z 173.1 (MH+; 100%) @駐留時間 0.31 分鐘。 [a]D = + 3.6。，其中 1 = 1 cm，c=0.5於MeOH。 描述例51 : (7S，9aS)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二曱基）矽烷基] 氧基}甲基）八氫啦嗪并[2，1-(^】[1，4]噁嗪(051) 113561.doc -101 - 200804401
使（78,9&8)-八氫吡嗪并[2，1-〇][1，4]噁嗪_7-基甲醇（〇50, 680毫克，3.95毫莫耳）幾近溶於無水dCM(12毫升）中，再添 加Et3N(1.10毫升，7.90毫莫耳），接著添加TBDMS·氯化物 (894毫克，5.93毫莫耳）。使所得反應混合物在RT•下及氬 氣中攪拌隔週。使之再攪拌2小時。以DCM稀釋，以飽和 NaHCCh溶液（2x20毫升）洗滌，經脫水（MgS04)、過濾且蒸 發溶劑。使殘留物在以10% EtOAc/石油醚至EtOAc至10% MeOH/EtOAc溶離之25+M horizon管柱上純化。減壓蒸發溶 劑，獲得淺黃色油狀標題化合物，產率62%。 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 3.77-3.63 (3Η, m), 3.50- 3·40 (2H，m)，2.98 (1H，t)，2·71 (1H，br m)，2.61 (1H，dd)， 2.42-2.28 (4H，m)，2.14- 2.05 (2H，m)，1·96 (1H，m)，0.83 (9H，s)，0.01 (6H，s) [a]D = + 4.4。，其中 1 = 1 cm，c=0.5於DCM。 描述例52 : 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯*】-Ν-(6匕氣_4_甲基_3,4，_ 聯0比咬-3’-基）-队2_«—甲基丙酿胺（D52)
將2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν-(6_氣·4_碘_3_ β比咬 113561.doc -102- 200804401 基）-N，2-二甲基丙醯胺（400毫克，0.726毫莫耳）、4-曱基吡 啶-3-晒酸（130毫克，0.944毫莫耳）、碳酸鈉（〇·8毫升，2 M)、 肆三苯基膦鈀（7.8毫克，0.00726毫莫耳）添加於二噁烷（4毫 升）中，且在氬氣中攪拌，接著在110°C之微波中加熱30分 鐘，添加更多4-甲基吼唆-3目朋酸（67·5毫克，0.49毫莫耳）及 肆三苯基膦鈀（7.8毫克，0.00726毫莫耳），且在ii(rC下加熱 30分鐘，隨後添加更多4-曱基吡啶-3關酸（51毫克，0.37毫 莫耳）、肆三苯基膦鈀（7.8毫克，0.00726毫莫耳），且在11 〇。〇 之微波條件下加熱30分鐘，隨後添加4-甲基啦。定-3 _酸（47 毫克，0.34毫莫耳）、肆三苯基膦鈀（7·8毫克，0.00726毫莫 耳）’且在110 °C下加熱30分鐘。將殘留物分溶在EtO Ac及鹽 水中。水層以EtO Ac x3萃取。合併之萃取液經脫水且蒸發 溶劑。使殘留物在以石油醚至1:1 EtOAc:石油醚溶離之 12+M horizon管柱上純化。無法使乾淨溶離份分離。樣品 送至Mass Directed Auto-Prep (MDAP)層析純化，發現不溶 白色固體為期望物質。使該物質與自MDAP分離之產物合 併，獲得白色固態標題化合物，產率83%。 MS ( API+): m/ζ 516·1 (MH+; 100%)。 描述例 53 : 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]-N-{6，-[(7S，9aS)-7_ ({[(1，1_二甲基乙基）（二甲基）梦烷基】氧基}甲基）六氫„比嗪 并[2，l-c】[l，4】噁嗪-8(1H)_基]-4-甲基-3，，4，-聯吡啶_3，-基卜N，2-二甲基丙醯胺（D53) 113561.doc -103- 200804401
使[3,5雙（二敦甲基）苯基卜n_(6，氯_4_甲基_v_聯吡 咬-3’舟N，2-二甲基丙醯胺（D52，77毫克，〇15毫莫耳）、 f基乙基）（二曱基）石夕烧基]氧基}甲 基）八氫吨嗓并惡嗓（D51，51 5毫克，〇 18毫莫 ^)、第三丁氧化鈉（18毫克，〇·19毫莫耳）與無水曱苯（1·5 毫升）起除氣5分鐘，接著添加雙（二亞苄基丙酮）鈀（9毫 克，0.015毫莫耳）及2_二環己基膦基_2，_(Ν，，Ν，·二曱基胺基） 聯苯（15毫克，0·038毫莫耳），且使之在微波條件下於13〇艺 下加熱30分鐘。以Et〇Ac稀釋，以飽和NaHC〇3 χ1，鹽水χ1 洗;it、、、二脫水（MgS〇4)、過滤且蒸發溶劑。殘留物以戊烧至 EtOAc溶離純化。未分離出乾淨溶離份。合併混合之溶離 份’蒸發溶劑且使殘留物在以Me〇H(2xl〇毫升）洗滌之2克 SCX官柱上再純化，接著以含NH3之MeOH(3xlO毫升）溶離 出化合物。減壓蒸發溶劑，獲得膠狀固體（86毫克）。 MS (API+： 766.4 (MH+;100%) + 652.2 (MH+; -TBDMS ; 20%) 粗產物未經進一步純化使用。 描述例54 : 2_[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜N-(6，-氯-6-氟-2·甲基 -3,4’-聯吼啶-3，D-N，2-二甲基丙醯胺（D54)
113561.doc •104- 200804401 使含2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基]-]^-(6_氣-4 -峨-3_n比淀 基）-N，2-二甲基丙醯胺（200毫克，0.363毫莫耳）、2_氣_6_甲 基旅唆-5圃酸（73毫克’ 0.472毫莫耳）、碳酸納溶液（〇·4毫 升，2Μ)、肆三苯基膦鈀（4毫克，0.003 63毫莫耳）之二σ惡烧 (2毫升）在110 °C之微波中一起加熱3 0分鐘。將混合物分溶於 EtOAc及飽和NaHCCh溶液中。水層以EtOAc x3萃取。合併 之％取液經脫水且蒸發。使殘留物在以石油Et2〇至60% EtOAc/石油Et2〇溶離之12+M horizon管柱中純化。減壓蒸 發溶劑，獲得定量產率之標題化合物。 MS (API + ): m/z 534.2 (MH+; 100%)。 描述例55 : 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基][6-氣-4-(5-氟-2-甲 基苯基）-3-啦啶基]-N，2-二甲基丙醯胺（D55)
使含2·[3,5 -雙（二氟甲基）苯基]-N-(6-氣-4·埃-3-°比σ定 基）·Ν，2-二甲基丙醯胺（200毫克，0.363毫莫耳）、2-甲基-5-氟苯_酸（73毫克，0.472毫莫耳）、碳酸鈉（〇·4毫升，2 Μ溶 液）、肆三苯基膦鈀（4毫克，0.00363毫莫耳）之二嗯烧在 11 〇°C之微波中一起加熱30分鐘。將混合物分溶於EtOAc及 鹽水中。水層以EtOAc x3萃取。合併之萃取液經脫水且蒸 發。使殘留物在以石油EhO至60% EtOAc/石油Et2〇溶離之 12+M管柱上純化，獲得標題化合物，產率27〇/〇。 MS (API + ): m/z 533.1 (MH+; 100%)。 113561.doc -105 - 200804401 描述例 56 . 2-[3,5_ 雙（三氟甲基）苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）六氫”比嗪 并[2，1-〇】[1，4】噪嗓_8(111)_基]_4_(5_敗_2曱基苯基）_3_|1比啶 基卜队2_二甲基丙醯胺（D56)
使2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基氯-4-(5•氟-2-甲基苯 基）_3-吼咬基]_n，2-二甲基丙醯胺（D55, 5〇毫克，〇 〇94毫莫 耳）、（78,9以>7-({[(1，1_二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）八氫吼嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪（D51，34毫克，0.116毫莫 耳）溶於甲苯（1.5毫升）中。添加雙三第三丁基膦鈀（12·5克， 0.0244毫莫耳），接著添加十六烷基三甲基氯化銨（2〇微升， 25%水溶液），最後添加氫氧化鈉溶液（0.11毫升，50%水溶 液）。使混合物除氣5分鐘，接著在9〇°C下加熱2小時。使反 應冷卻至R.T·，以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03溶液洗滌， 經脫水（MgSOO、過濾且蒸發溶劑，獲得黃色黏性固體。粗 產物用於下一步驟中。 MS (API+): 783·4 (MH+; 60%) 〇 描述例S7 : 2·[3,5-雙（三氟曱基）苯基】_Ν_[6_氣-4-(2-氯-4-氟 苯基吡啶基卜N，2-二甲基丙醯胺（D57) 113561.doc -106· 200804401
使含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-(6-氯-4-碘_3_处啶 基）-N，2-二甲基丙醯胺（200毫克，0.363毫莫耳）、2-氯-4-氟 苯蝴酸（82毫克，0.472毫莫耳）、碳酸鈉（〇·4毫升，2 Μ溶液）、 肆三苯基膦把（4毫克，0.00363毫莫耳）之二噁烧（2毫升）在 ll〇°C之微波中一起加熱30分鐘。將混合物分溶於EtOAc及 鹽水中。水層以EtOAc x3萃取。合併之萃取液經脫水且蒸 發。使殘留物在以0-50% EtOAc/石油Et20溶離之25+M管柱 上純化。仍發現雜質。送至純化用之MDAP中，獲得標題化 合物，產率96%。 MS (API+): m/z 553·1 (MH+; 100%)。 描述例58 : 2_[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜N-{4-(2-氣_4_氟苯 基）_6_[(7S，9aS)-7-({[(l，l-二曱基乙基）（二甲基）矽烷基]氧 基}曱基）六氫吼嗪并[2，l_c][l，4]噁嗪-8(1H)-基】·3_^啶 基卜Ν，2·二甲基丙醯胺（D58)
使2-[3,5·雙（三氟曱基）苯基]-ν_[6-氯-4-(2-氣-4-氟苯 基）-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙醯胺（D57，60毫克，〇·11毫莫 耳）、（7S，9aS)-7-({[(l，：U二甲基乙基）（二甲基）石夕烷基]氧基} 113561.doc •107- 200804401 曱基）八氫啦嗪并dcHM]噁嗪（D51，37毫克，〇·13毫莫 耳）、第三丁氧化鈉（13毫克，0.13 75毫莫耳）與甲苯（1.2毫升） 一起除氣10分鐘，添加雙（二亞苄基丙酮）鈀（6毫克，o.oii 毫莫耳）及2-二環己基膦基_2，_(Ν，Ν-二甲基胺基）聯苯（u毫 克’ 0.0275毫莫耳），且使之在i〇(rc之微波條件下加熱3〇 分鐘。添加更多雙（二亞苄基丙酮）把（6毫克，〇·〇 U毫莫耳） 及2-二環己基膦基_2，_(n，n_二甲基胺基）聯苯（u毫克， 0.0275毫莫耳）且在i00°c之微波條件下再加熱3〇分鐘。以 EtOAc稀釋，以飽和NaHC03溶液xl、鹽水χΐ洗滌，經脫水 (MgS04)、過濾且減壓蒸發溶劑。殘留物以〇_1〇〇0/(> Et〇Ac/ 戊烧溶離純化。蒸發溶劑獲得棕色膠體狀標題化合物，產 率 25% 〇 MS (API+): m/z 803.4 (MH+; 40%)。 描述例59 ·· 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜〜丨6-氣_4_(2_甲醯基 苯基）-3_0比咬基】-N，2-二甲基丙醜胺（d%)
使含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_N-(6_氯·‘碘·3·π比啶 基）-Ν，2-二甲基丙醯胺（200毫克，〇·363毫莫耳）、苯甲醛·2__ 酸（71毫克，0·472毫莫耳）、碳酸鈉（〇·4毫升，2Μ溶液）、肆 三苯基膦鈀（4毫克，0.00363毫莫耳）之二噁烷（2毫升）在 ll〇°C之微波中一起加熱30分鐘。將混合物分溶於Et〇Ac& 鹽水中。水層以EtOAc x3萃取。合併之萃取液經脫水且蒸 113561.doc -108· 200804401 發。使殘留物在以〇_5〇% EtOAc/石油Et20溶離之25+M管柱 上純化’獲得黃色固態標題化合物，產率55〇/〇。 MS (API+): m/z 529.1 (MH+; 100%)。 描述例 60 : 2-[3,5-雙（三 I 甲基）苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7_ ({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）梦烷基】氧基}甲基）六氫比嗪 并[2，l-c】[l，4】噁嗪-8(1H)-基]-4-(2-甲醯基苯基）-3•吡啶 基}-乂2-二甲基丙醯胺（D6〇)
使2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基氣-4-(2-甲醯基苯 基）-3_吼啶基]_N，2-二甲基丙醯胺（D59，106毫克，〇 2〇1毫 莫耳）、（78,9&8)-7-({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧 基}甲基）八氫吼嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪（D51，72毫克，0.251 毫莫耳）溶於甲苯（2毫升）中。添加雙三第三丁基膦鈀（27 克’ 0.052毫莫耳）’接著添加十六烷基三甲基氯化銨（3〇微 升’ 25%水溶液），最後添加氫氧化鈉溶液（〇·25毫升，5〇0/〇 水溶液）。使混合物除氣5分鐘，接著在9〇°c下加熱2小時$ 使反應冷卻至R.T·，以EtOAc稀釋，以飽*NaHC〇3溶液洗 滌，經脫水（MgS〇4)、過濾且蒸發溶劑。殘留物以〇_5〇% EtOAc/戊烷溶離純化。減壓蒸發溶劑，獲得淺黃色固體， 產率18%。 MS (API + ): m/z 779.4 (MH+; 100%)。 113561.doc -109- 200804401 描述例61 U3,5_雙（三氟甲基）苯基】_N_{6_[(7s，9aS)_7_ (U(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧基基）六氫吡嗪 并[2，l-c][l，4】嚼嗓·8(1Η)_基】_4_[2_(經基甲基）苯基】3吼啶 基卜Ν，2-二甲基丙醯胺（D61)
使2_[3,5-雙（三氟甲基）苯基，卜二 甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）六氫〇比嗪并 [2，1<][1，4]噁嗪_8(1H)_基]_4·(2_甲醯基苯基比啶 基}-Ν，2-二Τ基丙醯胺（D6〇，27·7毫克，〇〇356毫莫耳）懸浮 於無水THF(1.5毫升）申，接著添加硼氫化鈉（3毫克，〇〇78 宅莫耳）’且攪拌1小時。添加更多硼氫化鈉（3毫克，〇 〇78 毫莫耳）且再攪拌1及％小時。以水終止反應，以^…心稀 釋。有機層以水洗滌，經脫水（MgS04)、過濾且蒸發溶劑， 獲付灰白色固態標題化合物，產率8 9 %。粗產物用於下^一 步驟中。 MS (API+): m/z 781.4 (MH+; 100%)。 描述例62 : 2_[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜N-(4-(4-氟-2-曱基苯 基）-6-{[(2S)-2-^b咯啶基曱基】胺基卜3-11比啶基】-N，2-二甲基 丙醯胺（D62) 113561.doc -110- 200804401
使含2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_n-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基 苯基）-3-吡啶基]-N，2_二甲基丙醯胺[WO 2005/002577](1·5 克，2.81毫莫耳）、（2R)_2-(胺基甲基）-1-吡咯啶羧酸1，卜二 甲基乙酯（N-Boc prolinamine)(1.41克，7.025毫莫耳）及碳酸 鉀（777毫克，5.62毫莫耳）之6毫升DMSO懸浮液在150°C(偵 測之溫度為13 8 C )下加熱1 8 h。HPLC/MS檢測顯示轉化為 50%，且Boc保護基有部分流失。使反應在微波條件下加熱 至160°C歷時1 h，且加熱至180°C分別為1 h及1.5 h二次循 壞。懸浮液以二氯甲烧稀釋且以飽和NaHC〇3萃取，有機層 經脫水（NajO4)且將溶液充填於SCX匣中，以二氣甲烧（1〇〇 毫升）及甲醇（200毫升，該洗滌可回收未反應之氣σ比啶）洗 務’且以2 M NH^/MeOH溶離。因此獲得之粗產物（同時含 經Boc-保護及未經保護之化合物）經快速層析（石夕膠，環己 烷：EtOAc 80:20至EtOAc)純化。分離出350毫克經Boc·保 護之胺及410毫克標題化合物。最終之化合物經b〇c_保護、 快速層析、TFA去保護及SCX分離程序進一步純化。最終產 量：165毫克。 O.A.HPLC，5.20分鐘，>99°/。純度（UV)。 描述例63 : 2,2-吡咯啶二羧酸二乙酯（D63) 113561.doc -111 - 200804401 °Ί 在〇 C下及氮氣中，於含乙氧化鈉（514克）之無水乙醇（75 毫升）溶液中緩k添加含胺基丙二酸二乙酯（鹽酸鹽，8克） 之無水乙醇（75毫升）溶液。添加結束時獲得黃色懸浮液。接 著添加1，3-二溴丙烷（7.7毫升），且使所得混合物在回流溫度 下攪拌5小時。使混合物冷卻至室溫，接著真空移除乙醇， 獲知汽色固體。使之溶於HC 1(1 Μ溶液，20毫升）中，再以 乙醚（2x50耄升）洗滌。使相分離，且添加Na〇H(i Μ溶液） 使水相達ΡΗ=9。接著以乙醚（3χ5〇毫升）萃取，且以鹽水（2〇 耄升）洗滌。有機相經脫水且真空濃縮，獲得黃色油狀所需 化合物（2.35克）。 MS (ES/+) m/z=216 [Μ+Η]+。 描述例64 : 1-(溴乙醯基）_2,2_吡咯啶二羧酸二乙酯（D64)
在〇°C下於含2,2-吡咯啶二羧酸二乙酯（D63，9〇〇毫克）之 二氯曱烧（9毫升）溶液中添加碳酸卸（〇.5 M溶液，12,$毫升） 及漠乙酸漠（0.55毫升）。使所得混合物在代下授摔2小時。 混合物以水稀釋在使之達室溫。添加乙酸乙酯（15毫升）且使 相分離。水相再以乙酸乙酯（2χ1〇毫升）萃取且以鹽水毫 升)洗滌。有機相經脫水且真空濃縮’獲得橘色油狀所需化 113561.doc •112· 200804401 合物（1·〇6克）。 T.l.cz CH/AcOEt 1:1，Rf=〇.47 〇 UPLC/MS ·峰在 Rt = 0.63分鐘，ηι/ζ = 336，338 [M+H]+。 描述例65: 1，4-二氧代-2-(苯基曱基）六氫吡咯并0,24】吡嗪 -8a(6H)-羧酸乙酯（D65)
在至溫下於含1-(溪乙酿基）-2,2- ^比洛σ定二叛酸二乙酯 (D54 ’ 950毫克）之乙腈（1〇毫升）溶液中添加苄基胺（34〇微 升）。使所得混合物在室溫下攪拌3·5小時，發現形成白色固 體。接著於Gooch漏斗上過濾懸浮液。有機濾液以乙酸乙酯 (15毫升）稀釋且以水（2x10毫升）洗滌。有機相經脫水且真空 濃縮成殘留物，使之經快速層析（環己烷/Et0Ac 50/50至 35:65)純化，獲得無色油狀所需化合物（2〇〇毫克 T.l.c·: CH/AcOEt 7:3, Rf=0.53。 UPLC/MS :峰在 Rt = 0.62分鐘，m/z = 317 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz，CHLOR〇FORM-〇 d ppm 7.34 (t，1 Η) 7.32 (t, 2 H) 7.23 (dd, 2 H) 4.97 (d, 1 H) 4.25 (d3 1 H) 4.19 - 4.25 (m，2 H) 4.01 (d，1 H) 3.74 (d5 1 Η) 3·67 _ 3·76 (m，1 H) 3.55 _ 3·63 (m，1 H) 2.71 - 2.80 (m，1 H) 2.36 - 2·46 (m，1 H) 1·93 - 2.11 (m，2 H) 1.21 (t5 3 H) 〇 描述例66 : [2·(苯基甲基）六氫n比咯并[i，2-a]吡嗪-8以611)_ 113561.doc -113- 200804401 基]曱醇（D66)
在氮氣中及0°C下於含1，4-二氧代_2气苯基甲基）六氫π比咯 并[l，2_a]吡嗪-8a(6H)_羧酸乙酯（D65，45〇毫克）之無水 THF(5毫升）溶液中滴加氫化鋰鋁〇 M於THF中，14毫升）。 使所得混合物在(TC下攪拌10分鐘，接著使之達室溫且在該 溫度下攪拌45分鐘。接著使之在回流溫度下加熱3·5小時， 接著使之冷部至室溫。再將水（54〇微升）、Na〇H(1 Μ溶液， 540微升）及水（ι·6毫升）添加於溶液中且發現形成白色沉澱 物。使懸浮液在室溫下攪拌30_4〇分鐘，接著以G〇〇ch漏斗 過濾。有機濾液經脫水且真空濃縮成殘留物，使之經快速 層析（0〇^/1^011100/0至90:10)純化，獲得橘色油狀所需 化合物（162毫克）。 T.l.c·: DCM/MeOH 9:1, Rf=〇.43 〇 UPLC/MS ·峰在 Rt = 0.43分鐘，m/z = 247 [M+H]+。 描述例67 :六氫吡咯并[l，2_a]吡嗪-8a(6H)_基甲醇（Da)
在室溫下及氮氣中，於含[2-(苯基甲基）六氫吼咯并 [l，2-a]。比嗪-8a(6H)-基]甲醇（D66，180毫克）之無水甲醇（5 毫升）溶液中添加甲酸銨（475毫克）及鈀（10%在碳上，13毫 克）。使所得懸浮液在回流溫度下加熱3·5小時，接著使之冷 卻至室溫，且以矽藻土過濾。有機萃取液經脫水且真空濃 113561.doc -114- 200804401 縮，獲得橘色蠟狀固態所需化合物（120毫克）。 UPLC/MS ··峰在 Rt = 0.15 分鐘，m/z = 157 [M+H]+。 s ·，1 Η) 3·61 1H NMR (400 MHz，DMS0〇 d ppm 5_09 (br. (d5 1 Η) 3.34 (br. s.5 1 Η) 2.89 - 3.09 (m, 5 Η) 2.76 - 2.89 (m? 2 Η) 2.72 (d，1 Η) 1·62 - 1·84 (m，3 Η) 1.49 - 1.61 (m，1 H)。 描述例68 : (3S)-3-羥基脯胺酸甲酯鹽酸鹽（D68)
在〇°C下使氣化氫氣體通入含反式_3_羥基_L_脯胺酸（l 5 克’ 11·4毫莫耳）之20毫升新鮮蒸餾Me〇H之懸浮液中3〇分 鐘。使所得透明溶液攪拌隔夜，接著減壓濃縮，獲得白色 固態標題化合物（1.96克）。產率94%。 參考文獻：U.S·專利申請號2〇〇4 19,063。 描述例69 : (3S)_l-(氣乙醯基）-3-羥基-1-脯胺酸曱酯（D69)
在7-8 C之溫度下於含（3S)-3-經基-L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽 (D68，1.8克，9.9毫莫耳）及Et3N(3毫升，21.8毫莫耳）之10 毫升無水苯溶液中滴加含氣乙醯氯（〇·87毫升，10·9毫莫耳） 之5毫升無水苯溶液。在室溫下24小時後，過濾沉澱物且以 AcOEt洗滌。蒸發镱液，且使粗油狀物經快速層析管柱 (Cy/AcOEt 1/4作為溶離液）純化。分離出無色油狀標題化合 物（1.48克）。產率67%。 113561.doc -115- 200804401 參考文獻·· Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 19S4，18, 1445-8;五wr.丄C/zem. 2000，657 〇 描述例70 : (8S)-8·羥基六氮吡咯并[l，2-a]吡嗪-1，4-二酮 (D70)
使含（3S)-l-(氯乙醯基）-3-羥基-1-脯胺酸甲酯（D69，1.48 克，6.7毫莫耳）之10毫升MeOH及60毫升含飽和NH3之MeOH 溶液之混合物在室溫下攪拌48 h。減壓蒸發溶劑，獲得固 體。分析顯示為標題化合物之成對非對映體。經短層析管 柱（CH2Cl2/MeOH 8/2作為溶離液）後，分離出發泡狀固態標 題化合物（1克）。產率88%。 參考艾獻’· Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1984， 18, 1445-8 。 描述例71 : (8S)·八氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-8-醇（D71)
於含LiAlH4(3.3克，88毫莫耳）之60毫升無水THF攪拌、 冷卻（〇°C)懸浮液中以小部分加入（8S)-8-經基六氫°比洛并 [l，2-a]吡嗪-1,4-二酮（D70，750毫克，4.4毫莫耳）。接著使混 合物達室溫且攪拌48 h，隨後使之冷卻至0°C。導入THF(70 毫升），接著在劇烈攪拌下將飽和Na-K-酒石酸鹽溶液（5毫 升）及20% NaOH水溶液（5毫升）連續滴加於瓶中。使懸浮液 113561.doc -116- 200804401 在室溫下攪拌30分鐘且經過濾。淺色濾餅以loo毫升CHC13 洗滌且真空蒸發合併之濾液及洗滌液，獲得500毫克標題化 合物。由GC-MS分析仍發現2種非對映體產物。產率80%。 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 4.01 (s, 1 Η) 2.93 (t? 1 Η) 2.87 (d，1 Η) 2.80 (d，1 Η) 2·71 (d，1 Η) 2·49 - 2.61 (m，2 Η) 1.89 - 2.06 (m，2 Η) 1·74 - 1·91 (m，2 Η) 1·48 - 1.56 (m，1 Η) 1.34 - 1·42 (m，1 Η) 參考文獻：乂 Org. C/zem· 1995,仰，3916。 描述例72:順式_八氫吨洛并[1，2_3】〇比唤-1_基甲醇（1)72)
在氮氣中及0°C下於含順式-甲基-3-氧代八氫π比咯并 [l，2-a] °比嗪-1-竣酸酯（依據下列文獻程序製備：
Heterocycles，52(3)，2000)(270 毫克）之無水 THF(l〇 毫升）溶 液中滴加氫化鋰鋁（1 Μ於THF中，6·8毫升）。使所得混合物 在〇 C下擾拌1小時，接著使之達到室溫且在該溫度下攪拌 3〇分鐘。接著將水（260微升）、NaOH(l Μ溶液，260微升） 及水（780微升）添加於溶液中且發現形成白色沉殿物。懸浮 液以Gooch漏斗過濾。有機濾液經脫水且真空濃縮，獲得所 需化合物（198毫克）之黃色油。 UPLC/MS ·峰在 Rt = 0·15分鐘，m/z = 157 [M+H]+。 1H NMR (5 00 MHz，氯仿dppm 3·94 - 4·04 (m，1 Η) 3·75 (dd, 1 Η) 3·19 (td，1 Η) 3.07 _ 3·15 (m，1 Η) 3·05 (t，1 Η) 113561.doc -117- 200804401 2·96 - 3.04 (m，1 Η) 2·78 · 2.90 (m，2 Η) 2·29 - 2·4〇 (m，i H) 2·17 (td，1 Η) 2·02 - 2.15 (m，1 Η) l58 _ u6 (m，* η)。 描述例73 :順式-1-({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧 基}甲基）八氫11比洛并[l，2-a】n比嗓（DU)
在氮氣中及室溫下，於含順式-八氫吼咯并[Ha] π比嗓-卜 基曱醇（D72，198毫克）之無水DCM(10毫升）溶液中添加三 乙胺（350微升）及第三丁基二甲基矽烷基氯（286毫克）。使所 得溶液在室溫下攪拌隔夜再以水（5毫升）稀釋。水相以 DCM(2xlO毫升）萃取。合併之有機萃取液經脫水且真空濃 縮成殘留物，使之經快速層析（DCM/含0.5 Μ NH3之 MeOH，100/0至90/10)，獲得所需化合物之黃色油狀物（Η? 毫克）。 UPLC/MS :峰在 Rt = 0.80 分鐘，m/z = 271 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz，氯仿-j) d ppm 3·84 (t，1 Η) 3·61 (dd 1 Η) 3·11 - 3·21 (m，1 Η) 2·99 (dd，2 Η) 2·82 - 2·88 (m，i Η) 2.71 - 2.79 (m3 1 Η) 2.41 - 2.50 (m, 1 Η) 2.19 - 2.35 (m5 2 Η) 1·71 - 1·85 (m，1 Η) 1·94 (br· s·，1 Η) 1.53 - 1·73 (m，3 Η) 0.90 (s，9 Η) 0·07 (s，6 Η)。 描述例74 : 2_[3,5-雙（三氟甲基）苯基二甲 基乙基）（二甲基）矽烷基】氧基}甲基）六氫。比咯并[l，2_a】吡嗪 -2(1H)-基]-4-(4氟-2_甲基苯基）_3“比咬基}-N，2_二甲基丙 113561.doc -118- 200804401 醯胺（D74)
在室溫下於含順式-1-({[(1，1_二甲基乙基）（二甲基）矽烷 基]氧基}甲基）八氫吸咯并[l，2-a]n比嗪（D73，5〇毫克）之無水 曱笨（〇·5毫升）溶液中添加含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-Ν-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3_。比啶基]·ν，2-二甲基丙 醯胺[WO 2005/002577](75毫克）之無水曱苯（〇.5毫升）溶 液。添加十六烧基三甲基氯化銨（25%水溶液，微升）、 雙（二_第三-丁基膦）把（19毫克）及NaOH(50%水溶液，245微 升）。以二次冷凍-解凍循環將所得混合物除氣，且使之在氮 氣中達室溫。接著使混合物在9〇。(：下加熱5小時。使混合物 冷卻至室溫，以乙酸乙酯（1毫升）稀釋且以飽和NaHC…溶液 (1毫升）洗滌。水相以乙酸乙酯（3χ2·5毫升）萃取。合併之有 機萃取液經脫水且真空濃縮成殘留物，使之經快速層析（環 己烷/EtOAc 1:1)純化，獲得所需化合物）1〇·5毫克）之黃色油 狀物。 T.l.c.:環己烧/EtOAc 1:1，Rf=〇 49。 UPLC/MS :峰在Rt = 0.87分鐘，m/z = 767 [m+h广。 描述例75:叫⑽，1-二甲基乙基）氧基]幾基}胺基）乙 基】-L-脯胺睃曱酯（D75) 113561.doc -119- 200804401
在室溫下於含L-脯胺酸甲酯（892毫克，6·93毫莫耳）之二 氣曱烧（20毫升）溶液中添加（2-氧代乙基）胺基曱酸二甲 基乙醋（1克，6.3毫莫耳），且使反應混合物攪拌30分鐘。添 加三乙醯氧基硼氫化鈉（2.34克，12.6毫莫耳），且使反應混 合物攪拌3 h。經SCX純化後分離出標題化合物（1克）。 1H NMR (400 MHz，氯仿-^/)3卩卩1115.11-5.49(111，111)3.59- 3.88 (m? 4 Η) 3.05 - 3.41 (m5 4 Η) 2.71 - 2.90 (m, 1 Η) 2.54 -2.73 (m? 1 Η) 2.34 - 2.51 (m, 1 Η) 2.03 - 2.30 (m, 1 Η) 1.27 -2.04 (m，11 Η)。 描述例76 : (8aS)_六氫吡咯并[l，2-a】吡嗪_1(2Η)_酮（D76)
>° 在室溫下於含1-[2-({[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基） 乙基]-L-脯胺酸曱酯（D75，1克）之二氣甲烷（20毫升）溶液中 添加TFA(5毫升），且使反應混合物攪拌1 h。混合物以MeOH 稀釋且使之經SCX匣過濾。浴溫維持在40°C下使經甲醇氨 溶離之溶離份真空蒸發。粗產物經層析（矽膠匣， CH2Cl2:MeOH95:5)純化，獲得標題化合物（420毫克）。 113561.doc -120- 200804401 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 5.86 - 6.38 (m，1 Η) 3·47 -3.70 (m，1 Η) 3·24 _ 3.47 (m，2 Η) 2.87 - 3·13 (m，3 Η) 2.65 -2.87 (m，1 Η) 2·14 - 2.37 (m5 1 Η) 1·69 - 2·10 (m，3 Η)。 描述例77 : 4-[2-({[(ΐ，ι_二甲基乙基）氧基]羰基}胺基）乙 基]-1，3-六氫吡嗪二羧酸二甲基乙基）酯3-乙基酯 (D77) ?oc
於含1，3-六氫吼嗪二羧酸i_(u_二甲基乙基）酯3_乙基酯 [EP1486498, 2004] (2·023 克，8·28 毫莫耳）之1〇 毫升二氯乙 烷溶液中添加含Ν-boc·2-胺基乙醛（1·87克，12_42毫莫耳） 之20¾升二氣乙烷溶液。使溶液在室溫下及氮氣中攪拌π 分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（3·32克，16·56毫莫 耳），且使反應維持在室溫下隔夜。產物在scx匣上分離。 2.492 克。 1^/]^8.峰在2.16分鐘，111/2；= 402 (]\1+1)。 描述例78:六氫_2H_〇比嗓并⑽外比嗓部h)網
於維持桃之含4例肌二甲基乙基）氧細峨 ^基]-M-六嚴吼噪二幾酸％山二甲基乙基）3_乙醋 2.492克’ 6.21¾莫耳）之二氯甲垸⑼毫升）溶液中滴 113561.doc -121- 200804401 加TFA (10 ^:升）。使/谷液維持在〇。〇下2 h，接著在室溫下維 持6 h。去保護之產物經SCX分離且使所得溶液在5〇。〇下蒸 發引發化。目才示產物經逆相層析（〇asis HLB 6 g X 4管 柱，以水溶離），獲得372毫克標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 7.65 (br. s.5 1 H) 3.20 3.30 (m，2 H) 2.98 - 3.07 (m，1 Η) 2·84 (d，1 H) 2.72 - 2.80 (m，2 H) 2.68 (dt，1 Η) 2·49 - 2.52 (m，1 H) 2.40 - 2·46 (m，1 H) 2.35 (dt，1 H) 2_12 (dt5 1 H)。 描述例79 :八氫-2H·吡嗪并[i，2-a]n比嗪（D79)
於維持在〇°C之含六氫-2H·吨嗪[l，2-a]吼嗪-1(6H)_ _ (D78，339毫克，2_184毫莫耳）之3·5毫升THF懸浮液中滴加 21.84毫升1 Μ硼烷-THF溶液。使反應在氮氣中及75<^下維 持3 h ’接者在0 C下緩慢添加M e Ο Η終止反應。在室溫下3 〇 分鐘後，添加5毫升之以10毫升MeOH稀釋之37°/。HC1水溶 液，且使所得溶液加熱至50°C歷時2·5 h。移除溶劑且使殘 留物經SCX純化，留下251毫克標題化合物。 MS (direct): m/z= 142 (M+l) 1H NMR (500 MHz，DMSO-(i6) δ ppm 2.44 - 2.77 (m 8 η) 2.17 (t，2 H) 1.97 (dt，2 H) 1.73 - 1.84 (m，1 H) 〇 描述例80 : 2_[3,5_雙（三氟曱基）苯基卜N_[4-(4_^_2-甲基苯 基）-6-(八氫比嗪并[l，2-a] «比嗪_2-基）-3-吼啶基卜N，2-二 113561.doc -122- 200804401 甲基丙醯胺（D80)
於含八氫_2H-吡嗪并[i，2_a]吡嗪（D79，197毫克，i 395 毫莫耳）之6毫升DMSO溶液中添加2_[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-Ν_[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）n定基]_队2_二甲基丙 醯胺[WO 2005/002577](372毫克，〇·698毫莫耳）及碳酸鉀 (289毫克，2.09毫莫耳），且使反應在13〇。〇下加熱2211。產 物經SCX分離且所得粗產物（451毫克）未經進一步純化用於 下一反應中。 MS(direct): m/z= 638 (Μ+1)。 描述例81 : (3R，8aS)-3_({[(l，l_二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】 氧基}甲基）八氫口比略并[l，2-a】ir比唤（D81)
於含（3R，8aS)-八氫吡咯并[Ha]吡嗪冬基甲醇 (Tetrahedron Asymmetry，1996, 7(7)，1999-2005)(220毫克， 1,41毫莫耳）之8毫升二氯甲烷溶液中添加三乙胺（262微 升，2·82毫莫耳）及含第三丁基甲基矽烷基氯（170毫克，1.7 宅莫耳）之一氯甲炫（1毫升）溶液，且使溶液在室溫下撥拌3 113561.doc -123 · 200804401 h。添加額外之第三丁基二甲基矽烷基氯（113毫克，^毫莫 耳）且使洛液在室溫下靜置隔夜。再度添加更多三乙胺（261 微升，2.82毫莫耳）及第三丁基甲基矽烷基氯（71毫克，〇69 耄莫耳），且使反應在室溫下靜置511。反應以二氯甲烷稀釋 且以飽和NaHC〇3及鹽水萃取。產物經快速層析（二氯曱烷 至二氣甲烷：含〇·5 Μ NH3之MeOH 9:1)分離，獲得259毫克 標題化合物。 1H NMR (500 MHz，氯仿-J) δ ppm 3·89 (t，1 Η) 3·60 (dd，1 Η) 3.01 - 3.10 (m, 3 Η) 2.95 (dt, 1 Η) 2.79 (dd5 1 Η) 2.75 (dd5 1 Η) 2·49 (dd，1 Η) 2·23 - 2.40 (m，2 Η) 1·66 - 1.89 (m，3 Η) 1·43 一 1·57 (m，1 Η) 0·90 (s，9 Η) 0·08 (s，6 Η)。 LC/MS (在5小時反應時檢查）··峰@0.49分鐘，m/z= 271 (M+1) 〇 描述例82 : (3S，8aS)-3_({[(l，l_二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】 氧基}甲基）八氫°比洛并[l，2-a】n比嗓（D82)
於含（3S，8aS)-八氫π比咯并„比嗪·3-基曱醇 (Tetrahedron Asymmetry，1996，7(7)，1999-2005)(531.5 毫 克’ 3.3 9毫莫耳）之20毫升二氣甲烷溶液中添加三乙胺 (1.423毫升，10.17毫莫耳）及第三丁基甲基矽烷基氣（1〇26 克，6.78毫莫耳）。使溶液在室溫下攪拌2天。反應以二氯甲 烷稀釋且以飽和NaHC〇3及鹽水萃取。產物經快速層析（二 113561.doc -124- 200804401 鼠曱烧至一^氣甲烧· Me〇H 99:1至90:10)分離，獲得157毫 克標題化合物。 1H NMR (400 MHz，氯仿δ ppm 3.60 - 3.70 (m，1 η) 3 47 3.59 (m，1 Η) 2·90 - 3.28 (m，3 Η) 2·50 _ 2.73 (m，1 Η) 2 09 2.30 (m, 1 Η) 1.79 - 2.09 (m, 2 Η) 1.37 - 1.80 (m5 5 Η) 0 87 -0.97 (s，9 Η) 0.03 - 0·13 (s，6 Η)。 描述例83及84 : (3S，9aS或9aR)-3_(經基甲基）四氫_211-。比嘹 并[l，2-a】吡嗪 _1，4(3H，6H)_ 二酮（D83-非對映體 1)及（3S，9aR 或9aS)-3_(羥基甲基）四氫jh-吼嗪并U，2-a】，比唤 1，4(3H，6H)_二酮（084_非對映艘 2)
於含N，N’-二-boc-六氫咄嗪-2-羧酸（2克）之60毫升二氣甲 烷溶液中添加HOBt(817毫克）及EDC(1.74克）。使反應擾拌 30分鐘。同時，製備含L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽（1413克，n毫 莫耳）及二異丙基乙胺（1·62毫升）之20毫升二氣甲烷溶液， 且最後添加於反應混合物中。使反應在室溫下授拌隔夜。 UPLC-MS分析顯示期望之產物（峰在〇·67分鐘，m/z=432 (M+l) ’ 376(M-t-Bu) ’ 320(1^400-1))。反應以二氯甲烷稀 釋且以飽和NaHC〇3萃取，經脫水（NkSQ4)且移除溶劑。粗 產物（2.75克）未經進一步純化用於下一步驟中。 使之溶於30毫升二氣甲烷中，且以在〇。〇下添加1〇毫升 TFA進行處理。使反應在室溫下攪拌15 h。以1；1^(：：/]^8檢 113561.doc •125- 200804401 測顯示在0·20分鐘有預期之去保護產物，。 粗產物經SCX純化。使主要溶離份在兄^下攪拌且蒸發。 將因此獲得之固體懸浮於5毫升MeOH中且經過濾，獲得白 色固態標題化合物（D83-非對映體1)，333毫克。 1H NMR (400 MHz，DMSOO δ ppm 7.99 (s，1 H) 5.07 (t, 1 Η) 4·15 (dd，1 Η) 3·67 - 3.77 (m，3 H) 3.40 · 3·49 (m，1 H) 3.20 (dd，1 H) 2.82 (dd5 1 Η) 2·45 - 2·52 (m，1 H) 2.31 _ 2.42 (m，2 H) UPLC/MS :峰@ 0.16分鐘，m/z= 200 (M+l)。 濃縮該溶液獲得標題化合物混合物之第二固體（976毫克）·· (D83-非對映體1及D84-非對映體2之混合物）。 D83+D84 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 7.93 - 8.08 (m 1 H) 5.06 · 5·19 (m，1 H) 4.14 - 4.33 (m，1 H) 3.67 - 3.77 (m，3 H) 3.40 - 3.49 (m5 1 H) 3.11- 3.23 (m5 1 H) 2.75 - 2.90 (m? i H) 2.45 - 2.52 (m，1 H) 2.31 - 2.42 (m，2 H)。 UPLC/MS :峰@ 0.16分鐘，m/z= 200 (M+l)。 描述例85 : (3R，9aS或9aR)-八氩·2Η-吡嗪并[以叫吨嗓冬 基甲酵（D85-非對映體1)
於含（3S，9aS或9aR)-3-(羥基甲基）四氫_2H-nb嘹并[丨2 a] 113561.doc -126- 200804401 口比嗓-1，4(3H，6H)·二酮（D83，217毫克）之瓶中添加1 Μ BH3-THF溶液（10.9毫升），且使反應回流（80°C)隔夜。使反 應瓶冷卻至0°C且以20毫升MeOH及濃HC1(2.5毫升）處理。使 所得溶液加熱至60°C4 h。反應以導向性MS (m/z = 172 (M+l)，184 (M+BH3))檢測。反應混合物經SCX純化，獲得 174毫克標題化合物。 1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 4.39 4·63 (m，1 H) 3·17 · 3.26 (m，2 Η) 2·56 2.79 (m，6 Η) 2·14 - 2.31 (m，2 Η) 1·92 - 2·04 (m，1 Η) 1·72 - 1·85 (m, 1 Η) 1·66 (t，1 Η)。 描述例86 : (3R，9aS或9aR)-3-{[(l，l_二甲基乙基）（二甲基） 矽烷基】甲基}八氩_2H-n比嗪并[l，2-a]。比嗪（D86-非對映體1)
將（3R，9aS或9aR)-八氫-2Η_σ比嗓并[l，2-a]吼嗓-3-基曱醇 (D85，173毫克）溶於6毫升二氯甲烷中，且以Et3N(420微升） 及TDBMSC1(305毫克）處理。使反應在室溫下攪拌3天。添 加更多TDBMSC1(144毫克，η毫莫耳），且再度使反應攪拌 隔夜。以UPLC/MS檢測顯示轉化成產物：峰在0.47分鐘， m/z=286(M+l)。·粗產物經快速層析（矽膠，ch2C12至 CH2C12 : (0·5 Μ NH3之MeOH) 90:10)純化，獲得218毫克期 望產物。 1H NMR (400 MHz，DMSOO δ ppm 3.34 - 3.53 (m，2 H) 113561.doc -127- 200804401 2·92 - 3.12 (m，2 Η) 2.60 - 2·92 (m，6 Η) 2·26 - 2.39 (m，1 η) 2·11 - 2·27 (m，1 Η) 1·98 - 2.11 (m，1 Η) 1·70 - 1.83 (m，1 Η) 123 (t，1 Η) 0·80 - 0.92 (m，9 Η) -0.02 - 0.09 (m，6 Η) 〇 描述例87 : (7R，9aR或9aS)-2-乙醯基-7_{[(1，1-二甲基乙 基）（二甲基）矽烷基】甲基}八氫-2Η-咐嗪并[1，24】啦嗪（〇87-非對映體1)
V
於含（3R，9aS或9aR)_3-{[(l，l-二甲基乙基）（二曱基）矽燒 基]甲基}八氫-211-吼嗪并[1，24]吼嗪（〇86,217毫克）之9毫 升^一氣甲烧〉谷液中添加二乙胺（212微升），且使之到達 -10°c。滴加含乙醯氣（54微升）之2毫升二氯甲烷溶液。15 分鐘後，添加MeOH終止反應。粗產物經快速層析（石夕膠， CH2C12至CH2C12 : (0·5 M NH32MeOH)95:5)純化。將因此 獲得之樣品溶於CH2C12中且以飽和NaHC〇3萃取。有機相經 脫水且移除溶劑，獲得標題化合物（128毫克）。 LC/MS: m/z=328 (M+1) 1H NMR (500 MHz，DMSO-A) δ Ppm 4.25 (dd，1 H) 3 62 (dd，1 Η) 3·36 - 3.46 (m，2 Η) 2.83 (dd，1 Η) 2·62 _ 2.76 (m 4 Η) 2·55 - 2·62 (m，1 Η) 2.26 - 2.33 (m，1 Η) 1.96 (s，3 Η) 1·85 - 1.92 (m，1 Η) 1·80 (t，1 Η) 1·67 (t，1 Η) 0·84 (s，9 Η) 0·01 (s，6 Η)。 113561.doc -128- 200804401 描述例 88 : N-[6-((3R，9aR或 9aS)_8_ 乙醯基-3-{[(l，l-二甲基 乙基）（二甲基）矽烷基】甲基}八氫_2H-吡嗪并[l，2-a】吡嗪-2_ 基）-4-(4 -氟-2-甲基苯基）-3_啦咬基】-2 _ [3,5-雙（三策甲基）苯 基]-N，2-二甲基丙醯胺（D88-非對映體1) Y°
於含（7R，9aR或9aS)-2”乙醯基-7-{[(l，l-二甲基乙基）（二 甲基）石夕烷基]甲基}八氫_2H-吡嗪并[l，2_a]吡嗪（D87，125 毫克，5.72毫莫耳）之1.5毫升甲苯溶液中添加2_[3,5·雙（三氟 曱基）苯基]-Ν-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3-吼啶基]以，2-二 曱基丙醯胺[WO 2005/002577](156毫克，n毫莫耳）、雙_三· 第二丁基膦鈀（3 0毫克，η毫莫耳）、十六烷基三甲基氯化銨 (19微升之25%水溶液）及最後為氫氧化鈉溶液（35微升之 50%水溶液）。以冷凍_泵浦-解凍循環使溶液除氣，接著使 之在90 C下攪拌3.75 h。以UPLC/MS檢測顯示期望產物峰在
驟之標題化合物。
(D89) 113561.doc -129- 200804401
y OH
N 在氮氣中於含（3S，9aS或9aR)-3-(羥基甲基）四氫-2H-吼嗪 并[l，2-a]吡嗪 _1，4(3H，6H)·二酮及（3S，9aR或 9aS)-3-(羥基甲 基）四氫-2H-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮（D83，非對 映體1加D84，非對映體2，976毫克，4.9毫莫耳）之瓶中添 加1 M BH3-THF溶液（49毫升），且使反應回流（80°C)隔夜。 使反應瓶冷卻至Ot：，且以25毫升MeOH處理。添加HC1且使 所得溶液加熱至60°C歷時5 h。反應以導向性MS檢測 (m/z=184(M+BH3))。反應混合物經SCX純化，獲得528毫克 產物。 描述例90 : (3R)-3_({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧 基}甲基）八氩_2H_口比嗪并[1，2-纽]«比嗪（〇90)
將起始物（3R)·八氫-2H-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-3-基甲醇 (D89, 528毫克，3.08毫莫耳）溶於20毫升二氣甲烷中，且以 £13>1(1.29毫升，9.25毫莫耳）及丁06]\48(：1(929.5 毫克，6.17 毫莫耳）處理。使反應在室溫下攪拌隔夜，接著再攪拌24 h。 以UPLC/MS檢測顯示轉化成產物：峰在0·47分鐘，m/z = 286 (M+1)，172 (M-TBDMS + 1)。粗產物經快速層析（矽膠， <：112(：12:(0.5]^皿3之1^〇11)98:2至85:15)純化。將使含產 113561.doc -130- 200804401 物之溶離份蒸發獲得之殘留物溶於二氯甲烧：MeOH 90:10 中’且過濾掉不溶物質。使溶液蒸發獲得638毫克目標產物。 1H NMR (400 MHz，氯仿 d) δ ppm 4.02 - 4.15 (m，1 Η) 3·82 -3.95 (m，1 Η) 3.52 - 3.67 (m，2 Η) 3·30 _ 3.49 (m，3 Η) 3·03 -3·19 (m，1 Η) 2.91 _ 3·03 (m，1 Η) 2·66 _ 2·89 (m，6 Η) 1.50 (t，1 Η) 0.85 - 0.96 (m，9 Η) 0.05 - 0.16 (m，6 Η)。 描述例91 : (7R，9aS或9aR)_2-乙醯基，-川以-二甲基乙 基）（二甲基）梦烷基】曱基}八氫_211-吼嗪并[ι，2-十比嗪（D91-非對映體2) Ύ°
於含（3R)_3_({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）八氫_2H_口比嗪并[l，2_a]吡嗪（D90，635毫克，2.224毫 莫耳）之15¾升二氯甲烧溶液中添加三乙胺（62〇微升，4·45 毫莫耳），且使之達- l〇°C。滴加含乙醯氣（79微升，l u毫 莫耳’ 0.5 eq.)之0.5毫升二氣甲烷溶液。使反應達_45ac且 添加以0·5毫升二氯甲烷稀釋之額外〇·25 eq(39_5微升）乙醯 氣。使溫度下降至-50 °C，且再度添加以〇·5毫升二氯甲烷稀 釋之0.25 eq.(39.5微升）乙醯氣。粗產物經快速層析（矽膠， CH2C12至 CH2C12: (0.5 Μ NH3之MeOH)95:5)純化。因此獲 得乾淨標題化合物樣品：12ι毫克。 MS (direct): m/z=328 (M+l) 113561.doc -131- 200804401 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 4.25 (d，1 Η) 3.77 (t 1 H) 3.67 - 3·74 (m，2 Η) 3·11 (t，1 Η) 2·63 - 2·78 (m，2 Η) 2·53 -2·61 (m，2 H) 2.34 - 2·46 (m，2 H) 2.11 (dd，1 H) 1.95 _ 2.03 (m，1 H) 1.96 (s，3 H) 1.82 - 1.90 (m，i η) 0·83 - 0.9〇 (m 9 Η) 0·04 (s，6 H)。 描述例 92 : N-[6-((3R，9aS或 9aR)_8-乙醯基-3-{[(1，1·二甲基 乙基）（一甲基）梦烧基】甲基}八氫比n秦并[l，2-a】％嗓 基）-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-«比啶基卜2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基】-N，2-二甲基丙醯胺（D92-非對映艘2)
於含（7R，9aS或9aR)-2-乙醯基-7-{[(1，1·二曱基乙基）（二 甲基）石夕烧基]甲基}八氫-2 Η-β比嗪并[1，2-a] °比°秦（D 91，117毫 克，0.357毫莫耳）之1·5毫升甲苯溶液中添加2_[3,5_雙（三氟 甲基）本基]-Ν-[6-氯-4-(4-氟-2-曱基苯基）-3-σ比淀基]_Ν，2-二 甲基丙醯胺[WO 2005/002577](146·5毫克，0.275毫莫耳）、 雙-三·第三丁基膦鈀（28毫克，0.055毫莫耳）、十六烷基三 甲基氯化銨（18微升之25%水溶液）及最後為氫氧化鈉溶液 (33微升之50%水溶液）。以冷凍-泵浦_解凍循環使溶液除 氣，接著使之在90°C下攪拌3 h。以UPLC/MS檢測顯示期望 113561.doc •132· 200804401 產物峰在 1.21 分鐘（m/z=824(M+l)，412(M/2)/2)。以 EtOAc 稀釋溶液，以飽和NaHC〇3及鹽水洗務。經快速層析（石夕膠， 玉衣己烧：EtOAc 50:50"^0:100)分離標題化合物，獲得199毫 克，其可直接用於下一步驟中。 描述例93 : (3R)_3_甲基四氫_2H_吡嗪并[na]吡嗪 -1，4(3H，6H)_ 二酮（D93)
，m/z = 於含N-boc -嗎淋-3-緩酸（2克，9.379毫莫耳）之6〇毫升二氯 甲烷溶液中添加TBTU(3.313克，10.32毫莫耳）及二異丙基 乙胺（1.96毫升，11.25毫莫耳）。使反應攪拌30分鐘。同時， 製備含D-丙胺酸曱酯鹽酸鹽（ΐ·93克，18.76毫莫耳）及二異 丙基乙胺（3.27毫升，18.76毫莫耳）之20毫升二氯甲烷溶 液’最後添加於反應混合物中。使反應在室溫下授拌2 h。 UPLC/MS分析顯示期望之產物（峰在0.60分鐘，m/z = 317 (M+1)、261 (Μ-ί-Bu+l)、217(M-Boc+l))。反應以二氯甲 烧稀釋且以飽和NaHC〇3萃取，經脫水（Na2S〇4)且移除溶 劑。粗產物（5.56克）未經進一步純化用於下一步驟中。使之 溶於50毫升二氯甲烷中，且在〇。〇下添加5〇毫升TFA處理。 使反應在室溫下攪拌30分鐘。以UPLC/MS檢測顯示期望之 去保護產物。粗產物經SCX純化。濃縮含產物之溶離份且 使所得溶液在50°C下攪拌9 h，且於80°C再攪拌19 h。 UPLC/MS分析顯示形成環化之產物··峰在〇.34分鐘 113561.doc -133- 200804401 185 (Μ+l)。溶液經SCX匣操作且因此獲得標題化合物， 1.095 克。 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.36 (br. s.5 1 H) 3.80 -4.22 (m? 5 H) 3.33 - 3.41 (m, 2 H) 2.68 - 2.84 (m5 1 H) 1.25 -1.37 (m，3 H)。 描述例94及95 : (7R，9aR或9aS)-7-甲基八氫吡嗪并 [2.1-c】[l，4]噁嗪（D94-非對映體1)及（7R，9aS或9aR)-7-甲基 八氫吸嗪并[2.1-c][l，4】噁嗪（D95_非對映體2)
於含（3R)-甲基四氫-2Η_σ比嗪并[l，2_a]吡唤-1，4(3H，6H)-二酮（非對映體之混合物）（D93，923毫克，5.01毫莫耳）之瓶 中添加1 M BH3-THF溶液（50毫升），且使之加熱至9〇。〇歷時 14 h。於該懸浮液中添加30毫升6 M HC1且使之加熱至90°C 歷時2h。MS分析：m/z= 157 (Μ+l之目標產物）。反應混合 物京SCX純化，接著經快速層析（石夕膠，二氣甲烧：（nh3之 MeOH)=95:5至80:20)。分離出二種標題化合物。 非對映體1(D94)(102毫克）： 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 3.65 - 3.73 (m, 1 H) 3.53 - 3.60 (m5 1 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.02 (t3 1 H) 2.68 - 2.81 (m，1 H) 2_52 - 2.68 (m，3 H) 2.25 (t，1 H) 2.07 _ 2.19 (m，1 H) 1.88 - 2.00 (m，1 H) 1.68 (t5 1 H) 0.91 (d5 3 H)。 非對映體2(D95)(29毫克）： 113561.doc -134- 200804401 1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 3·63 _ 3.72 (m，1 Η) 3.46 - 3.56 (m，2H)3.09(t，lH) 2.95 - 3.03 (m，1H)2.31- 2.47(m，3H)2.17-2.24(m，lH)2.06_2.17(m，iH)1.87- 2.04 (m，1 H) 1.21 · 1.28 (m，1 H) 1.17 (d，3 H)。 描述例96 : 2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_N_{4_(扣氟_2_甲基苯 基）-6-[(7R)-7-(羥基甲基）八氫_2Η-吡嗪并[na]吡嗪_2_ 基]-3-响啶基}_N，2_二甲基丙醯胺（D96)
於含（3R)-八氫-2Η-σ比嗪并[l，2-ap比嗪-3-基甲醇（D89，未 知比例之非對映體混合物’ 8 3 · 5毫克，〇 · 4 9 6毫莫耳）之1 6 毫升DMSO溶液中添加K2C〇3(78毫克）及2-[3,5_雙（三氟曱 基）苯基]-N-[6-氣-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-吼σ定基]_n，2-二甲 基丙醯胺[WO 2005/002577](100毫克）。使反應在15(rc下靜 置23 h。以UPLC/MS檢測顯示期望產物之峰在〇·71分鐘， (m/z = 668 (Μ+1)，334 (Μ+2)/2)。溶液以二氯曱烷稀釋， 以水萃取且脫水（Na2S〇4)。所得標題化合物（1 η」毫克）未 經進一步純化用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.02 (br· s·，1 H) 7 88 (br· s·，1 Η) 7·71 (br. s·，2 Η) 7·01 - 7.25 (m，3 H) 6.62 - 6.75 (m，1 Η) 4·38 - 4.58 (m，1 H) 4.14 - 4.30 (m，1 H) 4.00 _ 4 l5 113561.doc -135- 200804401 (m，1 Η) 3·58 _ 3.70 (m，1 Η) 3.49 _ 3.59 (m，1 Η) 3.20 _ 3·36 (m，2 Η) 2.79 - 2.93 (m，2 Η) 2·63 _ 2.79 (m，4 Η) 2.02 - 2·35 (m，6 Η) 1·83 - 2.02 (m，1 Η) 1·13 - ι·58 (m，6 Η)。 未測定非對映體之比例。 描述例97 :乙酸{(3R)-2-乙醯基_8-[5-[{2-[3,5-雙（三氟曱基） 苯基卜2_甲基丙醯基}(曱基）胺基卜4-(4-氟-2-甲基苯基）-2-β比咬基】八氫_2H-n比嗪并[l，2_a】吡嗪_3_基}甲基酯（D97)
於含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯 基）-6-[(7R)-7-(羥基甲基）八氫-2H-吼嗪并[l，2-a]吼嗪-2-基]-3_«比咬基二甲基丙醯胺（D96，56毫克，0.0838毫 莫耳）之10毫升二氯甲烷溶液中添加价以(3 5微升）及含乙醯 氯（15以升）之二氯曱烧（〇_3毫升）溶液。使反應在室溫下擾 拌3 h。以UPLC/MS檢測顯示期望產物之峰在0.89分鐘。（m/z =752 (M+1)，376 (M+2)/2)。溶液以二氯甲烷稀釋，以水 萃取且經脫水（NajO4)。粗產物經快速層析（環己烧至 EtOAc)純化，獲得28.5毫克標題化合物。 1H NMR (400 MHz，氣仿 j) δ ppm 8.00 (br. s·，1 H) 7 78 (br· s·，1 Η) 7·65 (br. s·，2 Η) 6.80 - 7·08 (m，3 Η) 6·41 - 6 52 113561.doc -136- 200804401 (m，1 Η) 4·42 - 4·70 (m，2 Η) 4·17 - 4.40 (m，2 Η) 3·95 _ 4·17 (m，2 Η) 3·53 - 3·65 (m，1 Η) 2·98 - 3·26 (m，2 Η) 2.74 _ 2·93 (m5 3 Η) 2.49 - 2.74 (m, 3 Η) 2.21 - 2.47 (m5 5 Η) 2.02 - 2 21 (m，9 Η) 1·46 - 1·55 (m, 3 Η) UPLC/MS :峰 @ 〇·89分鐘，m/z = 752 (Μ+1)，376 (Μ+2)/2 〇 未測定非對映體之比例。 描述例98 : (3R)-3-甲基四氫-2Η_吡嗪并[Ha】11比唤 -1，4(3H，6H)-二酮（D98)
於含N，N’-二boc_六氫吡嗪-2-羧酸（2克，6.06毫莫耳）之5〇 毫升二氯曱烷溶液中添加TBTU(2.138克，6.66毫莫耳）及二 異丙基乙胺（1.3毫升，7·26毫莫耳）。使反應攪拌45分鐘。 同時，攪拌含D-丙胺酸甲酯鹽酸鹽（1.249克，12.11毫莫耳） 及二異丙基乙胺（3.27毫升，18.76毫莫耳）之20毫升二氯甲 烧及5耄升DMF懸浮液，最後添加於反應混合物中。使反應 在室溫下攪拌隔夜。UPLC-MS分析顯示期望之產物（峰在 〇·72分鐘，m/z = 416 (M+1)，360 (M _ ί-Bu+l))。反應以二 氯甲烷稀釋且以飽和NaHC〇3萃取，經脫水（Na2S04)且移除 溶劑。粗產物（4.242克）未經進一步純化用於下一步驟中。 使之溶於50毫升二氯甲烷中，且在〇。〇下滴加叮八（5〇毫 升）處理。使反應在室溫下攪拌2 h。以uplc/MS檢測。使 反應混合物蒸發且粗產物經SCX純化。收集含產物之溶離 113561.doc -137- 200804401 伤，使其體積減少且使所得溶液在60。〇下攪拌隔夜。 UPLC/MS为析顯示形成環化之產物··峰在〇17分鐘， 184(M+1)。移除溶劑且以甲醇處理殘留物。以過濾收集白 色沉澱物，獲得353¾克標題化合物（自溶液形成額外156毫 克之沉澱物）。 1H NMR (400 MHz，DMSOO § ppm 8·24 (br. s·，0.5 H) 7.96 (br. s.5 0.5H) 3.79 - 4.29 (m5 2 H) 3.10 . 3.31 (m, 1 H) 2.73 - 3.11 (m5 2 H) 2.52 - 2.73 (m? 2 H) 1.30 (d? 1.5 H) 1.21 (d，1·5 H)。 描述例（3R)_3_甲基八氫_2H_吡嗪并⑴八幻吡嗪（D99)
ck
於含（3R)-3_ 甲基四氫-2Η·σΛ 嗪并[l，2-a]σ比嗪 _l，4(3H，6H)-一酮（D98 ’353耄克，1.927毫莫耳）之瓶中添加iM BH3-THF 溶液（20毫升），且使之加熱回流2〇 hQMS分析： 之目標產物）。在〇°C下於反應中添加1〇毫升6 μ HC1且使之 加熱至90°C歷時20 h。反應混合物經SCX純化，獲得243毫 克目標化合物。 1H NMR (400 MHz，DMSO〇與目標化合物之非對映體混 合物相符。 描述例100及1〇1 : (7R，9aR或9aS)_2-乙醯基-7甲基八氫 比嗓并U，2_a】吡嗪（D100，非對映體1)及（7R，9aS或 9aR)_2-乙醯基甲基八氮-2H_吡嗪并[l，2-a]吡嗪（D101， 113561.doc -138- 200804401 非對映艎2) Ύ°
ch3 於含（3R)-3-甲基八氫-2H-吼嗪并[l，2-ap比嗪（D99，243毫 克，1.232毫莫耳）之DMF(35毫升）溶液中添加三乙胺（260微 升，1 · 8 4 8毫莫耳）。使溶液冷卻至-6 0 °C，且滴加含乙酸酐 (95微升，0.986毫莫耳）之DMF(3毫升）溶液。使溶液緩慢達 到-60°C。UPLC/MS分析：峰在0.18及0.24分鐘，二者 m/z=198(M+l之目標產物）。反應混合物經SCX純化，接著 經快速層析（矽膠，二氣甲烷至二氣甲烷：MeOH 85/15)純 化。因此獲得二種不同樣品： 非對映髏1(D101)(101.5毫克）： 1H NMR (500 MHz5 DMSO-J6) δ ppm 4.26 (dd5 1 H) 4.16 (dd，1 H) 2.52 - 2·82 (m，5 H) 2.26 - 2.33 (m，1 H) 2.16 (t，1 H) 1.96 (s，3 H) 1.83 - 1.90 (m，1 H) 1.56 - 1.70 (m，2 H) 0.90 (d，3 H) 〇 非對映體1及2(D100加D101)(75毫克）： NMR樣品由比例約3:1之二成份混合物組成。主要成分等於 非對映體1。少量者顯然與非對映體2相符。 描述例102 : N-(苯基甲基）-D-絲胺酸甲酯（D102) 113561.doc -139- 200804401
OH 依據文獻卜^/^^’：^卯一^仏丨丨^^”自⑴卜絲胺酸甲 酯鹽酸鹽（98%，購自Aldrieh)起始製備標題化合物。 將（D)-絲胺酸甲酯鹽酸鹽〇〇克，〇〇65莫耳）懸浮於％毫 升無水甲醇中，且於氮氣中冷卻至代。滴加三乙胺= 升，0.065莫耳），接著添加苯甲醛（6·6毫升，〇 〇65莫耳）。 接著使反應混合物升溫且於室溫下攪拌2 h。以小部份逐份 添加硼氫化鈉（4_85克，〇·13莫耳）歷時2h。使所得混合物Z 室溫下攪拌隔夜。接著在(TC下將混合物緩慢添加於5〇毫升 HC1(20%溶液）中，且以乙醚（5〇毫升）洗滌所得溶液。接著 添加固體碳酸鉀且以二乙醚（3x50毫升）萃取。合併之有機萃 取液經脫水（NkSO4)且真空濃縮，獲得無色油狀標題化合 物（10.95克）。 m/z = 210 [M+H]+ 〇 描述例103 : (3R)-3-{[[(lR)-l-(羥基甲基）_2-(甲基氧基）·2_ 氧代乙基】（本基甲基）胺基】幾基}-4-嗎琳叛酸;二甲基乙 酯（非較佳之名稱）(D103)
113561.doc -140- 200804401 在室溫及氮氣中於含（R)-4-Boc-嗎啉-3-羧酸（30克，0·13 莫耳，購自J&WPharmLab)之500毫升無水DCM中逐次添加 N-(3-二甲胺基丙基）-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（37.4克， 0.195莫耳）及1-羥基苯并三唑水合物（19.3克，0.143莫耳）。 添加完成後，懸浮液變成為幾乎透明溶液。使混合物在室 溫下攪拌45分鐘，接著以小份逐次添加N-(苯基甲基）-D-絲 胺酸甲酯（D102，28.6克，0.137莫耳）及N，N-二異丙基乙胺 (45.3毫升，0.26莫耳）。使混合物在室溫下攪拌26小時，接 著添加氣化銨（飽和溶液，250毫升）及DCM( 150毫升）。使相 分離且以DCM(3xl50毫升）及EtAc(lx200毫升）萃取水層。合 併之有機萃取液以鹽水（2x500毫升）洗滌，經脫水 (NazSO4)、真空濃縮且使殘留物經以〇至3〇% jgtOAc/環己烷 溶離之矽膠層析純化，獲得黃色油狀標題化合物（38.7克）。 UPLC/MS :峰在 Rt = 0.62分鐘，m/z = 423.1 [M+H]+。 描述例104 : (7R，9aR)-7-(羥基甲基）-8-(苯基甲基）六氫吼嗪 并[2，1_(!】[1，4]噁嗪-6,9-二酮（〇104) η
在室溫下於含（3R)-3-{[[(lR)_l_(羥基曱基）_2_(曱基氧 基）-2-氧代乙基](苯基曱基）胺基]羰基}·4_嗎啉羧酸丨，卜二 甲基乙酿（D103 ’ 38.7克’ 0.92莫耳）之4〇〇毫升〇復挽摔溶 液中緩慢添加三氟乙酸（68·3毫升，〇·92莫耳使所得橘色 113561.doc -141 - 200804401 溶液在室溫下攪拌隔夜。接著以冰浴冷卻且添加碳酸氫鈉 (飽和溶液，250毫升且為固體）使pH=7_8。使相分離且以 DCM(3X300毫升）萃取水層。合併之有機萃取液經脫水 (NasSO4)、真空濃縮，獲得殘留物，使之溶於27〇毫升甲醇 中，且加熱至56-58°C歷時2小時。接著使混合物冷卻至室 /JHL，且真空移除溶劑，獲得固體殘留物，且以i 〇〇毫升環己 烷/EtOAc 8/2之混合物處理。所得懸浮液在室溫攪拌3〇_4〇 分鐘，接著過濾且收集固體，獲得白色固態標題化合物（18.7 克）。 UPLC/MS ·峰在 Rt = 0.49 分鐘，m/z = 291.09 [M+H] + 1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 7·26 _ 7.37 (m，5 Η) 5·41 (t，1 Η) 5.09 (d，1 Η) 4.31 (dd，1 Η) 4.23 (dd，1 Η) 4·〇1 4.07 (m，2 Η) 3·69 - 3·84 (m，4 Η) 3·59 (t，1 Η) 3·33 (td，1 Η) 2·85 (td，1 Η)。 描述例105 : (7S，9aSHK苯基曱基）八氫吡嗪并[2，l-cHi，4] 噁嗪-7-基】甲醇（D105)
在氮氣中及〇°C下於含（7R，9aR)_7_(羥基甲基）_8_(苯基甲 基）六氫吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪_6,9·二酮（D1〇4，18·7克， 0.064莫耳）之i 90毫升無水THF授拌溶液中添加爛烧（thf錯 合物溶液，iMKTHF中，385毫升，〇 386莫耳）歷時45分鐘， 113561.doc -142- 200804401 且使内溫維持在阶以下。添加完成後，混合物變成無色溶 液。接著使混合物升溫至室溫，再加熱至7(rc歷時28小時。 接著使混合物冷卻至室溫，再以冰浴冷卻至〇t：。接著緩 慢添加甲醇（47毫升，；l15莫耳）及HC1 6 M(32毫升，ο」” 莫耳），小心監控氣體釋出。接著使所得混合物升溫至室溫 且攪拌隔夜。接著使混合物加熱至55。(：歷時8小時，再冷卻 至室溫。過濾白色沉澱物且真空濃縮濾液，獲得殘留物， 使之溶於50¾升水及1〇〇毫升DCM中。收集先前濾除之白色 沉澱物，溶於70毫升水中且添加於先前混合物中。使相分 離且以DCM(3xl50毫升）萃取水層。接著添加25〇毫升3 N NaOH使水層pH為7，且再度以DCM(3xl〇〇毫升）及乙酸乙醋 (3x200毫升）萃取。合併之有機萃取液經脫水（Να^〇4)且真 空濃縮’獲得淺黃色發泡體標題化合物（16·9克）。 UPLC/MS :峰在 Rt = 0.40 分鐘，m/z = 263.13 [Μ+Η]+。 描述例106 : (7S，9aS)-7_({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）梦燒 基]氧基}甲基）-8-(苯基甲基）八氫ϋ比唤并[2,ία】。，4】噁嗓 (D106)
方法a): 在室溫下於含（7S，9aS)-8-(苯基甲基）八氫。比嗪并[2，i-c] [1，4]噁嗪-7·基]曱醇（D105，15·3克，0.058莫耳）之153毫升 113561.doc -143- 200804401 DCM攪拌溶液中添加咪唑（4.76克，0.070莫耳）及第三丁基 二甲基矽烷基氯（8.35克，0.055莫耳）。使所得混合物在室 溫下攪拌1小時。接著第二次添加咪唑（〇·476克，5.8毫莫耳） 及第三丁基二甲基矽烷基氯（8.35克，0.055莫耳），且使混 合物擾拌隔夜。接著第三次添加咪唆（〇·476克，0.006莫耳） 及第三丁基二甲基矽烷基氣（5 ·27克，0.035莫耳），且使混 合物再攪拌4小時。添加DCM(153毫升）接著第四次添加咪 嗤（2.4克，0.035莫耳）及第三丁基二甲基矽烷基氯（5·27克， 0.035莫耳）。使混合物攪拌隔夜。接著加水（15〇毫升）及碳 酸氫鈉（飽和溶液，150毫升），且使相分離。水層以DCM( 150 毫升）萃取，合併之有機萃取液經脫水（Na2S04)且真空濃縮 成殘留物’經以5至10% EtOAc/環己烷溶離進行矽膠層析純 化，獲得油狀標題化合物（22.2克）。 1H NMR (500 MHz, DMS0-^6) δ ppm 7.32 - 7.36 (m5 4 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 4.00 (t5 1 H) 3.90 (dd, 1 H) 3.88 (d, 1 H) 3.77 (dd? 1 H) 3.70 (d, 1 H) 3.52 - 3.58 (m5 1 H) 3.48 - 3.56 (m，1 Η) 3·07 (t，1 H) 2.75 - 2.83 (m5 2 H) 2.25 - 2.37 (m，4 H) 2.12 - 2.23 (m，2 H) 0.90 (s，9 Η) 0·08 (s，3 H) 0.06 (s，3 H) HPLC (walk-up)·· Rt = 4.826分鐘（面積 ％ = 98 69)。 方法b): 在至溫下於含（7S，9aS)-8-(苯基甲基）八氫n比嗓并[2，i_c] [Μ]噁嗪-7-基]甲醇（D105，29·8克，0.114莫耳）之447毫升 DCM攪拌溶液中添加咪唑（9·27克，〇136莫耳）及第三丁基 二甲基矽烷基氣（42·7克，0.284莫耳）。使所得混合物在室 113561.doc -144- 200804401 溫下攪拌隔夜。接著添加水（300毫升）、碳酸氫鈉（飽和溶 液，300耄升）及DCM( 150毫升），且使相分離。水層以 DCM(30〇t升）萃取，合併之有機萃取液經脫水（Na2S〇4)且 真空》辰細成殘留物，經以5至1〇% EtOAc/環己烧溶離進行石夕 膠層析純化’獲得淡黃色油狀標題化合物（5〇95克）。 HPLC (walk-up): Rt = 4.865 分鐘（面積 ％ = 99.55)。 描述例107 · (7S，9aS)-7-({[(l，l_二甲基乙基）（二甲基）矽烧 基]氧基}甲基）八氫哺嗅并[2，14】[1，4]〇惡嘹（〇1〇7)
在室溫下及氮氣中，於含（7S，9aS)-7-({[(l，l·二甲基乙 基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）_8_(苯基曱基）八氫，比嗪并 [2,1-c] [1,4]σ惡嗪（D106，22.2 克，0.059 莫耳）之 660 毫升曱醇 攪拌溶液中添加鈀/碳（1〇 wt〇/〇，溼潤，6·28克，〇.〇〇6莫耳） 及甲酸氨（37.2克，〇·59莫耳）。使所得混合物在80°c下攪拌 1 · 1 ·5小時。接著使所得混合物冷卻至室溫且以矽藻土過 濾。真空?辰、^濾液’獲得淺黃色油狀標題化合物（16克）。 UPLC/MS :無UV可見峰。質譜㈤化=Μ?」8 [Μ+Η] +
CASS ID 8341，NMR及 LC/MS 1H NMR (500 MHz? DMS0-J6) δ ppm 3.74 (t5 1 H) 3.62 - 3.70 (m，2 H) 3.48 (dd，1 H) 3.39 - 3.46 (m，1 Η) 2·98 (t，1 H) 113561.doc -145- 200804401 2·67 - 2·73 (m，1 Η) 2.60 (dd，1 Η) 2·40 (dd，1 Η) 2.26 - 2·37 (m, 2 Η) 2.23 (br· s·，1 Η) 2.12 (dd，1 Η) 2·04 2·10 (m，1 Η) L90 - 2·〇〇 (m，i Η) 〇 81 (s，9 Η)_0 〇〇 (s，6 η) 依據對稱相對立體化學性之ROSEY交叉峰圖案。 描述例108: (2R)-2-[({[(苯基甲基）氧基】羰基}胺基）甲基】-L °比嘻咬鲮酸1，1_二甲基乙酯（D108)
於&(11)_2-(胺基甲基）_i_N-Boc·吼洛咬（1_6克，8毫莫耳） 之25¾升二氯甲烷溶液中添加DIpEA(2〇9毫升，12毫莫 耳）’且在0°C下添加氯甲酸苄酯（136毫升，9·6毫莫耳）。使 反應混合物升溫至室溫，接著使之在該溫度下攪拌3 h。 將鹽水添加於反應混合物中，水層以二氣甲燒萃取，合 併之有機相經脫水且蒸發至乾。粗產物經層析（石夕膠匣，環 己烷：EtOAc 9:1)純化，獲得標題化合物（2〇7克，產率 MS: m/z= 357 (M+Na)及 235 (M-BOC + 1)。 1H NMR (400 MHz, DMS0^6) δ ppm 6.98 - 7.49 (m, 6 Η) 4.88 - 5·15 (m，2 Η) 3·58 - 3·83 (m，1 Η) 3·05 - 3.32 (m，3 Η) 2·75 - 3.04 (m，1 Η) 1·52 _ 1·98 (m，4 Η) 1·20 _ 1·49 (m，9 Η)。 描述例109 : [(2R)_2·”比咯啶基甲基]胺基甲酸苯基甲酯（D1〇9) 113561.doc -146 - 200804401
於冷卻至0°C之含（2R)-2-[({[(苯基曱基）氧基]羰基}胺基） 甲基；μι-吼略咬羧酸U•二曱基乙酯（D1〇8，2 〇7克，6」毫 莫耳）之16¾升二氣甲烷溶液中添加4毫升TFA。使反應混合 物升溫至室溫’接著使之在該溫度下攪拌3〇分鐘。經scx 純化後獲得標題化合物（^(^克，產率=88%)。 1H NMR (400 MHz5 DMSO-6/6) δ ppm 7.00 - 7.66 (m5 5 H) 4.90 - 5.20 (m5 2 H) 3.12 - 3.24 (m, 1 H) 2.97 - 3.09 (m, 1 H) 2.84 - 2.97 (m，2 H) 2.61 - 2.82 (m，2 H) 1.44 - 1.83 (m，3 H) 1·14 _ 1·40 (m，1 H) 〇 描述例110 ·· {(2R)_2_[({[(苯基甲基）氧基]羰基}胺基）甲 基】·1-啦咯啶基}丙二酸二乙酯（D11〇)
在2-3分鐘内於冷卻至〇它之含[(2R)_2_吡咯啶基甲基]胺 5.38 毫莫耳）及 k2C〇3(1.48 基甲酸苯基甲酯（D109，1.26克， 克10.76毫莫耳）之乙腈（20毫升）混合物中滴加溴丙二酸二 乙酯（1.08毫升，6·46毫莫耳）。接著使反應混合物升溫至室 溫，且使之在該溫度下攪拌2.5 h。再添加溴丙二酸二乙酯 (1.08毫升，ι6毫莫耳），且使反應混合物再攪拌一小時。 移除冷劑，加水且以Et〇Ac萃取。粗產物經層析（矽膠匣， 113561.doc -147- 200804401 玉衣己烧· EtOAc95.5)純化，獲得標題化合物（joy克）。 MS: m/z= 393 (M+1)及 415 (M+Na) UPLC/MS : m/z= 393 (M+l) @ t=0.79分鐘 1H NMR (400 MHz，DMSOd6) δ ppm 7·25 - 7.45 (m，5 Η) 7·08 - 7·23 (m，1 Η) 4·91 - 5·06 (m，2 Η) 4.40- 4.50 (m，1 Η) 3.93 - 4.23 (m，4 Η) 2.94 · 3.14 (m，3 Η) 2·70 - 2·90 (m，2 Η) 1.45 - 1·89 (m，4 Η) 1·07 - 1·28 (m，6 Η)。 描述例111 : (8aR)_3_氧代八氫吡咯并[i，2_a]吡嗪羧酸乙 酯（Dili)
使含{(2R)-2-[({[(苯基甲基）氧基]羰基}胺基）甲基 咯啶基}丙二酸二乙酯（D110，1·07克，2.72毫莫耳）之 EtOH(約20毫升）溶液經除氣，添加（l〇%)Pd/C(580毫克）且使 反應混合物在H2氣體中攪拌2 · 5 h。過渡觸媒且抽真空減少 過濾溶液體積。使溶液升溫至50°C，且使之在該溫度不擾 拌6 h及在室溫下攪拌12 h。蒸發溶劑至乾，獲得標題化合 物（617毫克）之非對映體混合物（比例約70:30)。該粗產物未 經進一步純化用於下一步驟中。 MS: m/z= 213 (M+1) 1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 7·93 - 8.12 (m，1 Η) 4.03 - 4.27 (m，3 Η) 3·15 - 3·30 (m，1 H) 2_91 - 3·〇7 (m，1 H) 2.77 _ 2.93 (m，1 H) 2_37 - 2·47 (m，1 H) 2_03 - 2.15 (m，1 H) 113561.doc -148- 200804401
"1.28 (m5 3
比為準測定，如 描述例112 : (8aR)_八氩吡咯并【^2^吡嗪j
-4-基甲醇（D112)
含2MLiBH4之THF(1.46毫升）且使反應混合物攪拌nh。使 反應混合物冷卻至室溫，添加9.7毫升之i M BH3_thf，且 使混合物回流2 h。 使反應混合物冷卻至〇°C，且添加4毫升Me〇H。接著在〇 C下添加1 ·5毫升濃HC1且使反應混合物回流i h。蒸發溶劑 至乾且粗產物經sex匣純化且接著經層析（石夕膠，ch2ci2: 含2 Μ NH3之MeOH 9:1至8:2)純化，獲得標題化合物（73毫 克）之非對映體混合物。 MS: m/z= 157 (M+l) 1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ ppm 4·2 - 4.4 (m，1 Η) 3·44 -3.63 (m5 1 Η) 3.04 - 3.22 (m, 2 Η) 2.54 - 2.97 (m, 4 Η) 2.05 -2·31 (m，1 Η) 1·84 2.03 (m，1 Η) 1·40 - 1.85 (m，3 Η) 0·99 -1.32 (m，1 Η)。 描述例113 : (2S)-2-[({[(苯基甲基）氧基】幾基}胺基）甲基】小 吡咯啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D113) 113561.doc -149- 200804401
於含（S)-2-(胺基甲基口各咬（1.65克，8.25毫莫 耳）之25¾升一氣甲烧溶液中添加Dipea(215毫升，12·3毫 莫耳）且在0°C下添加氯甲酸苄酯（1·41毫升，9·9毫莫耳）。使 反應混合物升溫至室溫，接著使之在該溫度下攪拌3 h。將 鹽水添加於反應混合物中，水層以二氣甲烷萃取，合併之 有機相經脫水且蒸發至乾。粗產物經層析（矽膠匣，環己 烧·· EtOAc 9:1)純化，獲得標題化合物（2·23克，產率。 MS: m/z= 235 (M-BOC+1) UPLC/MS ·· m/z= 235 (M-BOC+1); 335 (M+l) @ t=0.8分鐘 1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 6.98 - 7.49 (m，6 H) 4.88 - 5.15 (m，2 Η) 3·58 _ 3·83 (m，1 H) 3.05 _ 3.32 (m，3 H) 2.75 - 3·04 (m，1 H) 1.52 - 1·98 (m，4 H) 1.20 - 1.49 (m，9 H)。 描述例114 : [(2S)-2_吡咯啶基甲基]胺基甲酸苯基甲酯 (D114) 〇 於冷卻至0°c之含（2S)-2-[({[(苯基甲基）氧基]羰基}胺基） 甲基比咯啶羧酸1，1_二曱基乙酯（D113，2·23克，6.67毫 莫耳）之16毫升二氯甲烷溶液中添加4毫升TFA。使反應混合 113561.doc -150- 200804401 物升溫至室溫，接著使之在該溫度下攪拌30分鐘。經SCX 純化後分離出無色油狀標題化合物（1.36克）。 MS: m/z= 235 (M-BOC + 1) 1H NMR (400 MHz5 DMS0^6) δ ppm 7.04 - 7.47 (m5 6 H) 4.82 - 5.16 (m，2 H) 3.11 - 3.46 (m，1 H) 2.97 - 3.09 (m，1 H) 2.84 - 2.97 (m5 2 H) 2.61 - 2.82 (m, 2 H) 1.40 - 1.83 (m, 3 H) 1.10 - 1.37 (m，1 H)。 描述例115 : {(2S)-2_[({[(苯基甲基）氧基】羰基}胺基）甲 基】-1_吡咯啶基}丙二酸二乙酯（D115)
在2-3分鐘内於冷卻至〇°C之含[(2S)-2·吡咯啶基曱基]胺 基甲酸苯基甲酯（D114，1.36克，5.81毫莫耳）&k2C03(1.6 克’ 11 ·62毫莫耳）之乙腈（20毫升）混合物中滴加漠丙二酸二 乙酯（1.37毫升，6.97毫莫耳）。接著使反應混合物升溫至室 溫，且使之攪拌4 h。減少溶劑體積，添加鹽水且以二氣甲 烧萃取。合併之有機相經脫水且蒸發至乾。粗產物經層析 (石夕膠E ’環己烷：EtOAc 95:5至7:3)純化，獲得無色油狀 標題化合物（1.40克，產率=61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 7.23 - 7.48 (m5 5 H) 1 H) -2.91 (m，2 H) 7.09 - 7·21 (m，1 Η) 4·87 - 5.08 (m，2 H) 4.40- 4.50 (m，i m 3.98 - 4.23 (m, 4 H) 2.93 - 3.16 (m5 3 H) 2.62 113561.doc -151- 200804401 1.43 - 1.92 (m, 4 Η) 1·00 - 1·30 (m，6 Η)。 描述例116 ·· (8aS)_3_氧代八氫吡咯并[l，2-a]吡嗪羧酸乙 酯（D116)
使含{(2S)-2-[({[(苯基甲基）氧基]羰基}胺基）甲基]比 咯啶基}丙二酸二乙酯（D115，1.40克，3.67毫莫耳）之 EtOH(約20毫升）溶液經除氣，添加（10%)Pd/C(778毫克， 0.734毫莫耳），且使反應混合物在Hz氣體中攪拌2.5 h。過 濾觸媒且抽真空減少過濾溶液體積。使溶液升溫至5〇。〇， 且使之在該溫度下攪拌7 h及。蒸發溶劑至乾，獲得黃色油 狀標題化合物（793毫克）之非對映體混合物。該粗產物未經 進一步純化用於下一步驟中。 MS: m/z= 213 (Μ +1) 1Η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 7·90 · 8·11 (m，1 η) 4.02 4·43 (m，3 Η) 3·15 _ 3·30 (m，1 Η) 2·79 · 3·07 (m，2 Η) 2·36 - 2·56 (m，1 Η) 2·0 _ 2.2 (m，1 Η) 1·63 _ 2.18 (m，3 Η) 1·26 - 1·51 (m，ι Η) i 13 - i 27 (m，3 Η)。 描述例117 : (8as)-八氩吼咯并[nap比嗪基甲醇（mi7)
於含（8aS)_3_氧代八氫吡咯并Π，2-小比嗪_4_羧酸乙醋 (D116，403毫克，i 88毫莫耳）之THF(約3毫升）溶液中添加 113561.doc -152- 200804401 含2 M LiBHU之THF( 1 ·4 1毫升），且使反應混合物回流隔夜。 使反應混合物冷卻至室溫，添加18·8毫升MBH3_THF， 且使混合物回流2 h。 使反應混合物冷卻至〇°C，且添加8毫升MeOH。接著添加 3 *升濃HC1，且使反應混合物回流2 h。蒸發溶劑至乾且粗 產物經sex純化，獲得無色油狀標題化合物（22〇毫克）。其 為非對映體之混合物。 MS: m/z= 157 (Μ +1) 1Η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 4.29 - 4.47 (m，1 Η) 3.46 - 3.64 (m, 1 H) 3.10 - 3.45 (m, 2 H) 2.82 - 2.96 (m5 1 H) 2.50 _ 2.81 (m，3 Η) 1·44 _ 2·38 (m，5 Η) 1·〇1 _ l.3i (m，i H) 〇 描述例118 : (羥基甲基）-2-(甲基氧基氧代乙 基】胺基}羰基）-4-硫代嗎啉羧酸ι，ι二甲基乙酯（D118)
在A中及室溫下於含义；0〇(：硫代嗎琳敌酸（136克，5·5ι 毫莫耳）之二氯甲烷（13.6毫升）溶液中添加TBTU( 1.95克， 6.06毫莫耳）及〇1卩£八（192毫升，11〇2毫莫耳），且使溶液 授拌30分鐘。於含l-絲胺酸甲酯鹽酸鹽（1·71克，u〇2毫莫 耳）之一氯甲烧（13.6毫升）懸浮液中添加dipea( 1.92毫升， 11.02毫莫耳），且使所得溶液攪拌3〇分鐘。接著將含絲胺酸 113561.doc -153- 200804401 游離驗之溶液添加於反應混合物中，且使之攪拌16 h。於 反應混合物t加水且以二氯甲烷萃取水層，合併之有機 相經脫水（Na2S〇4)且蒸發至乾。粗標題化合物（3 87克）不須 經純化用於下一步驟中。 UPLC/MS ： m/z= 371 (M+Na); 349 (M+l); 293 (M-iBu); 249 (M-BOC + 1) @ t=0.59分鐘。 描述例119 · (7S)-7-(羥基甲基）六氫吡嗪并 -6,9-二酮（D119)
.在N2中及室溫下於含粗製3·({[(18)-1_(羥基甲基）_2_(甲 基氧基）-2-氧代乙基]胺基}羰基硫代嗎啉羧酸丨，丨-二甲 基乙酯（D118, 3.87克）之44毫升二氯甲烷溶液中添加22毫升 TFA。使反應混合物在室溫下攪拌3 h。減壓移除溶劑且使 殘留物在SCX匣上純化。使以2 Μ甲醇氨溶離之溶離份蒸發 至乾’且將殘留物溶於MeOH中，且回流20 h。 使反應混合物蒸發至乾，且使所需產物經Sex純化，以 MeOH溶離。分離出標題化合物（11克，2步驟之產率=92%) 之非對映體之混合物（比例約50/50)。 UPLC/MS ··第一峰m/z= 217 (M+l) @ t=0.35分鐘；第二峰 m/z= 217 (M+l) @ t=0.36分鐘 1H NMR (400 MHz, DMSOO δ ppm 8.07 - 8.31 (m 1 H) 4.62 - 4·82 (m，1 Η) 3.95 _ 4.18 (m，1 Η) 3·69 _ 3.95 (m，2 H) 113561.doc -154- 200804401 3·02 (m，1 Η) 2·69 · 2 % (m，2 Η) 3·30 - 3.66 (m，2 Η) 2·85 2·52 - 2·68 (m，1 Η)。 積分比為準測定，如 二種非對映體間之比係以特性峰 ν-η内醯胺訊號發現在8 07〜8·30範圍 描述例_叫7•(經基甲基）六以嗅并w•叩，4】嘆嗓 •6,9-二酮 2,2_二氧化物（D120) 〇、、，Ρ
在室溫下於含（7S)_7_(羥基甲基）六氫D比嗪并[2，^ηι，4] 噻嗪-6,9-二酮（DU9, 克，5.09毫莫耳）之二氣甲烷（22毫 升）懸浮液中添加77% m-CPBA(2.85克，12.73毫莫耳）且使 反應混合物在室溫下攪拌2 h。減壓移除溶劑且使粗產物經 層析（矽膠，CH2C12:含2MNH3之MeOH98:2至8:2)純化， 獲付白色固態標題化合物（9〇〇毫克，產率=71%)之非對映體 之混合物（比例約60/40)。 MS: m/z= 249 (M+1)及 271 (M+Na) 1H NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.29 - 8.54 (m，1 Η) 5·02 - 5·59 (m，1 H) 4.59 - 4.89 (m，1 H) 4.16 - 4.47 (m，1 H) 3.86 - 3.99 (m，1 H) 3.69 3.86 (m，1 H) 3.50 - 3.68 (m5 1 H) 3.21 - 3.48 (m，3 H) 2.91 _ 3.20 (m，2 H)。 二種非對映體間之比係以特性峰之積分比為準測定，如 Ο-H内醯胺訊號發現在5.02-5.59範圍。 113561.doc -155 - 200804401 描述例121: [(7R)-2,2-二氧離子八氩吡嗪并 _7_基】甲醇（D121)
在A中及室溫下於含（7S)_7兴羥基甲基）六氫σ比嗪并 [2，l-c] [1，4]噻嗪 _6,9-二酮 2,2-二氧化物（D120，900 毫克， 3.63毫莫耳）之THF(l〇毫升）懸浮液中添加36.3毫升1 M BHs-THF溶液。使反應混合物回流16 h。 於反應混合物中添加6 N HC1(20毫升），冷卻至〇。〇，且使 所得混合物回流2 h。接著使反應混合物蒸發至乾，且使粗 產物經sex純化，獲得白色發泡體標題化合物（753毫克，產 率=94%)。 MS: m/z= 221 (M+1)及 243 (M+Na) 1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ ppm 4·40 4.63 (m，1 Η) 3·33 - 3.48 (m，1 Η) 2·95 - 3.27 (m，4 Η) 2.72 - 2·95 (m，3 Η) 2.53 - 2.72 (m, 2 Η) 2.20 - 2.41 (m, 2 Η) 1.98 - 2.18 (m, 1 Η) 1.65 - 1 ·85 (m，1 Η) 〇 描述例 122 及 123: (7R，9aR 或 9aS)-7-({[(l，l·二甲基乙基）（二 甲基）梦烧基】氧基}甲基）八氫ϋ比嗪并[2，14][1，4】嗔唤2,2-二 氧化物（描述例122-非對映體1)及 (7R，9aS或9aR)_7-({[(l，l-二甲基乙基κ二甲基）發烷基I氧 基}甲基）八氫吡嗪并[2，14】[1，4】噻嗪2,2-二氧化物（描述例 113561.doc -156- 200804401 123-非對映體2) 〇、、◊〇
在室溫下於含[(7R)-2,2_二氧離子四氫吡嗪并[2，1-c][1，4] 噻嗪-7-基]甲醇（D121，753毫克，3.42毫莫耳）之二氯曱烧（3〇 毫升）懸浮液中添加Et3N(1.9毫升，13·68毫莫耳）&TDBMSC1 (1 ·5克’ 1〇·3毫莫耳）。使反應混合物在室溫下攪拌16匕。 添加飽和NaHCCh且以二氯甲烷（χ3)萃取水相，合併之有 機相經脫水且蒸發至乾》粗產物經層析（發膠， CH2Cl2:MeOH 1:0至97:3)純化，獲得標題化合物：少 D122-對映體1(566毫克，無色油）·· MS: m/z= 335 (M+l) 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 3·47 _ 3 66 (仿 2 2.99 - 3.27 (m, 3 H) 2.80 - 2.95 (m? 3 H) 2.67 - 2.80 (mj 3 2.56 - 2.66 (m5 2 H) 2.21 - 2.34 (m5 1 H) 0.55 - l.li (s 9 -0_23 - 0.26 (s，6 H)。 ’ ）
Dl23_非對映體2(382毫克，白色固艘广 MS: m/z= 335 (M+l) 1H NMR (500 MHz，DMSOd6) δ ppm 3·39 _ 3 48 (仿 i 3.31 - 3·40 (m，1 H) 3.13 (t，1 H) 2.91 - 3.09 (m，3 jj) 2 7〇 2·85 (m，3 H) 2.56 - 2.65 (m，1 H) 2.42 - 2.51 (m，1 H) 2 19 2.36 (m，2 H) 1.91 - 2.06 (m，1 H) 1.74 (t，i H) 〇 8〇 (s，9 扣 113561.doc -157- 200804401 -0·02 (s，6 Η) 〇 描述例124 · 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基】-Ν-[6_【(7Κ，9αΙι或 9aS)-7_({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧基》甲 基）-2,2_二氧離子六氫吡嗪并[21c】口，4】噻嗪_8(ih卜 基】-4-(4-氟-2-甲基苯基卜3_吡啶基卜N，2_二甲基丙醯胺 (D124-對映體1) 〇、、◊〇
於含（7R，9aR或9aS)-7-({[(l，i-二甲基乙基）（二甲基）矽烷 基]氧基}甲基）八氫处嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪2,2-二氧化物 (D122, 120毫克，〇·36毫莫耳）之2·2毫升甲苯溶液中添加 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν·[6_氯_4-(4-氟_2_甲基苯基）_3_ 吼咬基]-Ν，2_二甲基丙醯胺[w〇 2005/002577](147毫克， 0.28毫莫耳）、雙-三-第三丁基膦鈀（29毫克）、十六烷基三甲 基氯化銨（17·8微升之25%水溶液）及氫氧化鈉溶液（36微升 之50%水溶液）。以冷凍-泵浦-解凍循環使反應混合物除 氣，接著在90°C下攪拌4 h。 將EtOAc及飽和NaHCCh水溶液添加於反應混合物中，且 以EtOAc(x3)萃取水相。合併之有機相經脫水解蒸發至乾。 粗產物經層析（石夕膠，環己烧：EtOAc 7:3至0:1)純化，獲得 白色固態標題化合物（201毫克）。 113561.doc -158- 200804401 HPLC/MS: m/z= 831 (M+l) @ t=4.56分鐘 MS: m/z= 831 (M+l) 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.02 (s，1 H) 7.86 (s，1 H) 7.63 - 7.81 (m，2 H) 6.95 - 7.21 (m，3 H) 6.64 〇, 1 H) 4.29 - 4.66 (m，1 Η) 3·99 - 4.24 (m，1 H) 3.78 - 3.95 (m，1 H) 3.59 - 3_81 (m，1 H) 3.08 - 3.26 (m，3 H) 2.91 - 3.16 (m，3 H) 2.63 - 2.87 (m5 1 H) 2.48 (s? 3 H) 2.37 - 2.60 (m5 2 H) 2.08 - 2.33 (m，1 Η) 2·09 (s，3 H) 1.37 (s，6 Η) 0·77 (s，9 H) 0.01 (s， 6 H)。 描述例125 : 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜N-[6-[(7R，9aS或 9aR)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基】氧基}甲基）-2,2-二氧離子六 氫啦嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-曱基苯 基）-3-«比啶基卜N，2_二甲基丙醯胺（D125-對映體2)
於含（7R，9aS或9aR)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷 基]氧基}曱基）八氫吼嗪并[2，i_c][i，4]噻嗪2,2-二氧化物 (D123，120毫克，0.36毫莫耳）之2·2毫升甲苯溶液中添加 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]_>1_[6_氯_4_(4_氟-2_甲基苯基>3_ 吡啶基]-Ν，2_二甲基丙醯胺[w〇 2005/002577](147毫克， 113561.doc -159- 200804401 〇·28毫莫耳）、雙-三-第三丁基膦鈀（29毫克）、十六烷基三甲 基氣化鏔（1 8微升之25%水溶液）及氫氧化鈉溶液（36微升之 50%水溶液）。以冷凍-泵浦-解凍循環使反應混合物除氣， 且使之在90°C下攪拌5 h。接著添加額外之雙·三_第三丁美 膦鈀（2 9毫克），且使反應混合物在9 0 °C下再攪拌一小時且使 之冷凍隔夜。 將EtOAc及飽和NaHC〇3水溶液添加於反應混合物中，且 以EtOAc(x3)萃取水相。合併之有機相經脫水解蒸發至乾。 粗產物經層析（矽膠，環己烷：EtOAc 7:3至0:1)純化，声得 白色固態標題化合物（127.4毫克，產率：=55%)。 MS: m/z= 831 (M+l) 1H NMR (500 MHz, DMSO-(i6) δ ppm 8·〇1 (s，1 Η) 7 86 (s H) 7.60 7.82 (m, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 6.98 - 7·14 (m 2 jj) 6.67 (s，1 H) 4.36 4.54 (m，1 H) 3.91 - 4·12 (m5 1 Η) 3·8〇 3·94 (m，1 Η) 3·58 3.73 (m，1 H) 3.08 _ 3·47 (m，5 H) 2 87 3.00 (m，1 H) 2.72 _ 2.82 (m，1 H) 2.42 - 2.67 (m，6 H) 2 13 2.25 (m, 5 H) 1.26 - 1.54 (m5 4 H) 0.78 (S) 9 H) 〇.〇〇 (s? 6 H)〇 描述例126 : (7S，9aS)-7_({[(l，l·二甲基乙基）（二甲基）發燒 基】氧基}甲基）-8-(苯基甲基）八氫e比嗪并 (D126) 在Ν2中及室溫下
113561.doc -160 - 200804401 基）（一甲基）石夕烧基]氧基}甲基）八氫°比嗓并[2，1-(：][1，4]°惡嗪 (D22, 200毫克，0.7毫莫耳）之二氯乙烷（3毫升）溶液中添加
PhCHO(0.142毫升，14毫莫耳）及AcOH(79微升，14毫莫耳） 且使反應混合物稅拌3 0分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化納 (295毫克，1.4毫莫耳），且使反應混合物擾拌35 h。 將NaHC〇3水 >谷液添加於反應混合物中且使二相分離。水 相以二氯曱烷（3X)萃取且合併之有機相經脫水且蒸發至 乾。粗產物經SCX及層析（矽膠，CH2C12:含2 Μ NH3之MeOH 1:0至95:5)純化，獲得276毫克無色油狀標題化合物（276毫 克，產率=定量）。 UPLC/MS · m/z= 377 (M+l) @ t=0.69分鐘 1H NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 7·27 _ 7.32 (m 4 H) 7.18 - 7·24 (m，1 Η) 3.94 (t，1 Η) 3.83 (d，1 Η) 3·78 - 3·89 (m5 1 Η) 3·68 - 3·75 (m，1 Η) 3·65 (d，1 Η) 3·42 _ 3 54 (m，2 Η) 3.02 (t5 1 Η) 2.74 (dd5 2 Η) 2.45 - 2.50 (m5 1 Η) 2 18 - 2.32 (m, 3 Η) 2·08 - 2·18 (m，2 Η) 0.84 〇, 9 Η) 〇·〇2 (s 3 Η) 0.00 (s，3 Η) 〇 ’ 描述例127 : [(7S，9aS)-8·(苯基甲基）八氩咐^嗪并[214】【14】噁嗪_7_基】 甲醇（D127) '
於冷卻至 0°C 之含 二甲基乙基）（二甲 113561.doc -161- 200804401 基）矽烷基]氧基}甲基）-8-(苯基甲基）八氫吼嗪并[2，：uc] [1，4]噁嗪（D126，276毫克，0.73毫莫耳）之MeOH(24毫升） 溶液中滴加12 N HC1( 1.4毫升）。使反應混合物在室溫下授 拌2 h，接著將其置於冷凍庫中12 h。使反應混合物升溫至 室溫，添加額外之HC1(0.7毫升）且使反應混合物再攪拌2 h。使混合物在以甲醇洗滌接著以2 Μ甲醇氨洗滌之SCXE 上過濾。合併以氨溶離之溶離份且蒸發至乾，獲得無色油 狀標題化合物（150¾克’產率=78%)。 UPLC/MS : m/z= 263 (M+l) @ t=0.41 分鐘 1H NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 7.26 - 7.33 (m，4 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 4.42 (br. s., 1 H) 3.81 (d5 1 H) 3.74 - 3·83 (m，2 H) 3.60 - 3.72 (m，2 H) 3.43 - 3·52 (m，2 H) 3.02 (t，1 H) 2.78 (d，1 H) 2.64 - 2.72 (m，1 H) 2.53 (dd，1 H) 2.18 -2.29 (m，3 H) 2.08 - 2.17 (m，2 H)。 描述例128 : (7S，9aS)_7-(氟甲基）_8_(苯基甲基）八氩ϋ比唤并[2，i_e】 [i，4j 噁嗪（D128)
於冷卻至-78°C之含[(7S，9aS)_8-(苯基甲基）八氫吡嗪并 [2，l-c][l，4]噁嗪-7-基]甲醇（D127，125毫克，〇·477毫莫耳） 之二氯甲烷（5毫升）溶液中滴加DAST(〇187毫升，ΐ43ι毫莫 113561.doc -162- 200804401 耳）且使反應混合物授拌16 h，使溫度上升至室、严 。水相以二氣甲烷 至乾。粗產物經層 ’獲得標題化合物 於反應混合物中加水且使二相分離 (3X)萃取且合併之有機相經脫水且蒸發 析（石夕膠，CH2Cl2:MeOH 1:0至96:4)純化 (106毫克）。 MS: m/z- 265 (M+l) UPLC/MS : m/z= 265 (M+l) @ t=0.47分鐘 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 7.26 - 7.34 (m3 4 H) 7.19 - 7.26 (m5 1 H) 4.82 - 4.99 (m5 1 H) 4.59 - 4.76 (m5 1 H) 3.85 (d，1 H) 3.70 (dd，1 Η) 3·63 (d，1 H) 3.50 (dd，1 Η) 3·43 -3.51 (m, 1 H) 3.02 - 3.09 (m5 1 H) 3.03 (t5 1 H) 2.68 (d? 1 H) 2.54 (d，1 H) 2.29 - 2·36 (m，2 H) 2.24 (t，1 H) 2.08 - 2.16 (m，2 H)。 描述例129 : (7S，9aS)_7_(氟甲基）八氩吡嗪并噁 嗪（D129)
於含（7S，9aS)-7-(氟曱基）_8-(苯基曱基）八氫吸σ秦并 [2，l_c][l，4]°惡嗪（D128，30毫克，0.11 毫莫耳）之 Ac〇H(30 毫 升）溶液中添加鈀黑（12毫克，0·11毫莫耳）且使反應混合物 在Η2氣體（5 atm·)中檟;拌1 · 5 h。反應混合物經以甲醇洗滌接 著以2 Μ甲醇氨洗滌之SCX匣過濾。合併以氨溶離之溶離份 113561.doc -163- 200804401 且蒸發至乾。粗產物經層析（矽膠，CH2Cl2:Me〇H 1〇至8:2) 純化’獲得標題化合物（14·9毫克，產率=78%)。 1Η NMR (400 MHz5 DMS0^6) δ ppm 4.55 - 4.65 (m3 1 H) 4.42 - 4.53 (m，1 H) 3.65 (dd，1 H) 3.38 - 3.53 (m，2 Η) 2·99 (t，1 H) 2.93 - 3.01 (m，1 H) 2.58 (dd，1 H) 2.42 - 2.45 (m，！ H) 2.37 (dd，1 H) 2.28 - 2.37 (m，1 H) 2.12 2.20 (m，1 h) 2.02 _ 2.11 (m，1 h) 1.92 - 2.00 (m，1 H) 全部ROES Y交叉峰圖案均依據對稱相對立體化學性。 描述例130 : (78)_7_(羥基甲基）六氫吼嗪并 -6,9-二酮（D130)
將N-Boc-嗎啉羧酸（ι·〇38克，4 49毫莫耳）懸浮於無水二 氣甲烷（20毫升）中。於其中添加edc(1.3克，6·78毫莫耳） 及11〇8丨（607毫克，4.49毫莫耳）且在以.1\下攪拌30分鐘，此 時發現起始物完全溶解。添加含L_絲胺酸甲酯鹽酸鹽（丨.Μ 克，17.07毫莫耳）&DIPEA(h23毫升，7〇7毫莫耳）之無水 二氣甲烷（10毫升）溶液。使所得混合物攪拌隔夜。以二氯甲 烷（50毫升）稀釋，以飽々NaHC〇3溶液（2χ5〇毫升）及鹽水（5〇 毫升）洗滌。經脫水（NkSO4)且減壓移除溶劑，獲得於下一 步驟中使用之粗產物。 使之溶於20毫升二氯甲烷中，且以10毫升TFA處理。4 h 後終止反應。使混合物通過scx管柱。主要成分以1 Μ甲醇 氨溶離。移除溶劑僅留下殘留物，使之再溶於Me〇H中且加 113561.doc -164- 200804401 熱移除溶劑。經過滤收集形成之相#於襟題化合物之白色 固態沉澱物，70··30非對映體過量。 MS (direct): m/z= 201 (M+l) 1H NMR (500 MHz, DMSO-^6) δ ppm 8.I5 (br. s 1 H) 5 16 (t,lH)4.22 (dd, 1H) 4.08- 4.13 (m,lH) 3.84 - 3.88 (m, 1 H) 3.77 - 3.83 (m，1 Η) 3·71 -3.80 (m, 1 H) 3.44-3.51(m, 1H) 3.41 (t,lH) 3.30 (t,lH)2>77(tdjlH) (非對映體之混合物，比例約7〇j 〇)。 描述例m ·· (7R)-八氫吼嗪并[2，^Η1，4] β惡嗪_7_基甲醇 (D131)
將（7S)-7-(經基曱基）六氫啦嗪并嗔嗪_6,9_二 酮（D130，151毫克，〇·75毫莫耳）懸浮於i M硼烷THF錯合物 溶液（7.5毫升）中且在回流下加熱24小時。以MS檢測僅顯示 在m/z=173(M+l)處之產物。使反應冷卻至，滴加Me〇H(5 毫升），接著滴加濃HC1溶液（1毫升）。使所得混合物在5〇°c 下加熱4 h。移除溶劑且將殘留物充填於sex管柱中，以 Me0H洗滌，接著以1 Μ NH3之MeOH溶離化合物。減壓蒸 發溶劑，獲得無色油狀標題化合物（125毫克）。 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 4.43 (t，1 H) 3.68 (dd， 1 H) 3.62 (t? 1 H) 3.40 - 3.58 (m, 4 H) 3.02 (t? 1 H) 2.66 -2.74 (m5 1 H) 2.62 (d5 1 H) 2.42 - 2.51 (m5 1 H) 2.31 - 2.39 113561.doc -165- 200804401 (m，1 Η) 2·15 (dd，1 Η) 2.09 (td，1 Η) 1.92 - 2·03 (m5 1 u)。 描述例132 : (7R，9aR)_7-({[(l，l-二f基乙基）（二甲基）矽烷 基]氧基}甲基）八氫。比嗪并[2，1-c】[14]噁嗪（D132)
將（7R)-八氫。比嗪并[2J-CHL4]噁嗪_7_基甲醇（D131，93 耄克，〇·54毫莫耳，自Dnn之製備例矽烷化之失敗嘗試回收 之樣品）溶於無水二氯甲烷（2毫升）中且以Et3N(〇15毫升， 1·〇8毫莫耳）及TBDMS-C1(122毫克，〇·81毫莫耳）處理。使 所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。以導向性訄3檢測顯示 無起始物，且代之為在m/z==287(M+1之產物）處之期望峰。 以二氣甲烷（20毫升）稀釋且以飽和NaHC〇3溶液（2χ2〇毫升） 洗滌，經脫水（Na2S〇4)且移除溶劑。殘留物經快速層析（矽 膠，二氣甲烷至二氯甲烷：MeOH 90:10)純化，獲得透明油 狀產物。 MS (direct)： m/z= 287 (M+l) 1H NMR (500 MHz, DMSO〇 d ppm 7·48 (br. s·，1 Η) 7.07 (br. s., 1 H) 3.82 (dd, 1 H) 3.75 (dd, 1 H) 3.69 (dd, 1 H) 3.55 (dd, 1 H) 3.42 - 3.49 (m, 1 H) 3.03 (t, 1 H) 2.86 - 2.93 (m, 1 H) 2.68 (dd, 1 H) 2.50 - 2.54 (m, ! H) 2.33 - 2.46 (m, 2 H) 2-21 (dd, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 0.86 (s, 9 H) 0.04 (s, 6 H) -質子化形式。 113561.doc -166- 200804401 實例1 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基二氧離子六氫-511-異 嘆嗤并[2,3-a]吡嗪-5_基）_4-(4-氟_2_甲基苯基）吡啶-3-基】_N，2-二甲基丙醯胺（E1)
F 於8毫升密封小瓶中注入10〇毫克（〇187毫莫耳）2_[3,5_雙 (二氟甲基）苯基]_N-[6_氣-4-(4-氟_2_甲基苯基）_3_吼咬 基]·Ν，2-二甲基丙醯胺（w〇 2005/002577)，98 毫克（0.561 毫 莫耳）六氫-2Η-異噻唑并[2,3-a]吡嗪1，1_二氧化物（D10)、52 耄克（0.374毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶於〇·8毫升DMS〇 中。使反應混合物在1 80°C下加熱36-48 h，接著添加於飽和 ΝΗβΙ溶液中，且以二氣甲烷反萃取，粗物質在以自環己烷/ 乙酸乙酯9:1至環己烧/乙酸乙酯i ·· 1梯度溶離之SpE匣（石夕 膠）上純化，獲得44毫克（0.065毫莫耳）淺黃色固態標題化合 物。 MS (ES/+): 673 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.01 (s，1Η); 7·78 (s，1H); 7·65 (s， 2H); 7.08-6.85 (m，3H); 6.53 (s，1H); 4.81-4.53 (m，1H); 4.35-4.09 (m5 1H); 3.53-3.50 (m? 1H); 3.38-3.25 (m, 1H); 3.16-3.09 (m，1H); 2.96 (t，1H); 2·83 (t，1H); 2.70-1.98 (m， l〇H); 1.79-1.47 (m，3H); 1.46-1.33 (s，3H) 〇 113561.doc -167- 200804401 實例2 2_[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N-{4_(4-氟_2-甲基苯基）6-[(8aS)-6-氧代六氮吡咯并[Ha】吡嗪-2(1H)_基卜3-吡啶 基卜N，2_二甲基丙醯胺（E2)
於8毫升密封小瓶中注入100毫克（0.187毫莫耳）2-[3,5-雙 (三氟甲基）苯基]-N-[6-氣-4-(4-氟-2-曱基苯基）_3_吼啶 基]-N，2_二甲基丙醯胺（WO 2005/002577)，78.6 毫克（0.561 宅莫耳）（8aS)-六氫π比洛并[l，2-a] ϋ比嗓_6(2H)_ _ (WO 2003/066635)，52毫克（0.374毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶 於0.8毫升〇1^8〇中。使反應混合物在180。(：下加熱36-48 11， 接著添加於飽和ΝΗβΙ溶液中，且以二氯甲烷反萃取，粗物 質在以自環己烷/乙酸乙酯9:1至乙酸乙酯1 〇〇%梯度溶離之 SPE匣（石夕膠）上純化’獲得52毫克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.01 (s5 1H); 7.78 (s5 1H); 7.65 (s5 2H); 7.05-6.87 (m，3H); 6.52 (s，1H); 4.67-4.52 (m，1H); 4.32-4.19 (m，1H); 4.14-4.10 (d，1H); 3·77·3·64 (m，1H); 3.02-2.84 (m3 2H); 2.61 (t, 1H); 2.48-2.44 (dd? 2H)· 2.41-2.33 (s5 3H); 2.30-2.22 (m5 1H); 2.13 (s5 3H); 1.79-1.65 (m，1H); 1.53 (s5 3H); 1.38 (s，3H) 〇 113561.doc -168- 200804401 實例3 2_[3,5-雙（三氟曱基）苯基μΝ_[4-(4-氟-2-甲基苯基）_M6-氧 代六氫°比咯并[l，2_a]吡嗪-2(1H)-基）-3_吡啶基]-N，2_二甲 基丙醯胺（£3)
F 於8毫升密封小瓶中注入100毫克（0.187毫莫耳）2-[3,5-雙 (三氟甲基）苯基]-N-[6_氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3_ σ比啶 基]_Ν，2-二甲基丙醯胺2005/002577)，78.6 毫克（0.561 宅莫耳）六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(2Η)_酮（WO 2003/066635)， 52宅克（0.374毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶於〇·8毫升 DMSO中。使反應混合物在18〇〇c下加熱36_48h，接著添加 於飽和NHUC1溶液中，且以二氯甲烷反萃取，粗物質在以自 環己烧/乙酸乙酯9:1至乙酸乙酯loo%梯度溶離之spe匣（矽 膠）上純化’獲得71毫克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.01 (s，ih); 7.78 (s，1H); 7·65 (s， 2H); 7.05-6.87 (m，3H); 6.52 (s，1H); 4·67-4·52 (m，1H); 4.32-4.19 (m，1H); 4.14-4.10 (d，1H); 3.77-3.64 (m，1H); 3.02-2.84 (m，2H); 2.61 (t，1H); 2.48-2.44 (dd，2H); 2.41-2.33 (s，3H); 2.30-2.22 (m，1H); 2.13 (s，3H); 1.79-1.65 (m，1H); 1.53 (s，3H); 1.38 (s5 3H)。 113561.doc -169- 200804401 實例4 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_n，2-二甲基-N-{4-(2-甲基苯 基）-6-[(8aS)_6-氧代六氫β比咯并[l，2-ap比嗪-2(m)_基】-3-咐 啶基}丙醯胺（E4)
於8毫升密封小瓶中注入1〇〇毫克（0.161毫莫耳）2-[3,5-雙 (三氟甲基）苯基]·Ν-[6·氯-4·(2-甲基苯基）-3-吼啶基]-N，2-二甲基丙醯胺（WO 2005/002577)，67毫克（0.483毫莫耳） (8aS)-六氳吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(2H)-酮（WO 2003/066635)， 44.5毫克（0.322毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶於〇8毫升 DMSO中。使反應混合物在180 °C下加熱36-48 h，接著添力 於飽和NH4C1溶液中且以DCM反萃取，粗物質在以自琴已 烧/乙酸乙酯9:1至乙酸乙酯1〇〇%梯度溶離之匣（石夕膠） 上純化，且獲得56毫克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 619 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8·07-8·00 (m，1H); 7.81-7.77 (m 1H); 7.73-7.63 (m，2H); 7.37-7.21 (m，4H); 6.61-6.56 (取 1H); 4.68-4.54 (m，1H); 4.33-4.19 (m，1H); 4.18-4.08 (d 1H)，3.78-3.67 (m，1H)，3.04-2.85 (m，2H); 2.69-2.54 ({ 1H); 2.53-2.42 (dd，1H); 2.42-2.33 (m，3H); 2.33-2.23 (m 1H); 2.21-2.10 (m，3H); 1·78，1·66 (m，1H); 1.57-1.48 (m 113561.doc -170- 200804401 3H); 1.42-1.32 (m，3H)。 實例5 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]"^，2-二甲基_]\-[4_(2-甲基苯 基）-6-(6-氣代六氫11比洛并[1，2-&]11比唤-2(111)_基）_3-吼咬基】 丙醯胺（E5)
於8毫升密封小瓶中注入1〇〇毫克（〇·161毫莫耳）2-[3,5-雙 (三I甲基）苯基]_N_[6_氣-4-(2甲基苯基）-3-°比咬基]-N，2_ 二甲基丙醯胺（WO 20〇5/0〇2577)，67毫克（0.483毫莫耳）六 氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-6(2H)-酮（WO 2003/066635)，44.5 毫克 (0.322毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶於0.8毫升DMSO中。 使反應混合物在180 °C下加熱36-48 h，接著添加於飽和 NH4C1溶液中且以DCM反萃取，粗物質在以自環己烧/乙酸 乙酯9:1至乙酸乙酯100%梯度溶離之SPE匣（矽膠）上純化， 獲得45毫克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 619 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.07-8.00 (m，1H); 7.81-7.77 (m， 1H); 7.73-7.63 (m5 2H); 7.37-7.21 (m5 4H); 6.61-6.56 (m, 1H); 4.68-4.54 (m5 1H); 4.33-4.19 (m5 1H); 4.18-4.08 (d5 1H); 3.78-3.67 (m5 1H); 3.04-2.85 (m, 2H); 2.69-2.54 (t? 1H); 2.53-2.42 9dd? 1H); 2.42-2.33 (m5 3H); 2.33-2.23 (m? 1H); 2.21-2.10 (m，3H); 1.78.-1.66 (m，1H); 1.57-1.48 (m， 113561.doc -171- 200804401 3H); 1.42-1.32 (m，3H)。 實例6 2-[3,5_雙（三氟曱基）苯基]_Ν-[6-(1，1_二氧離子六氫_511_異 咳嗅并[2,3-a]11比11 秦-5_基）-4-(2 -曱基苯基）-3_0比唆基]-N，2-二 曱基丙醯胺（E6)
自100毫克（〇_161毫莫耳）2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_ν·[6_ 氯-4-(2-甲基苯基）-3- σ比唆基]-Ν，2-二曱基丙醢胺 2〇〇5/0〇2577)，85毫克（0.483毫莫耳）六氫_2Η·異噻唑并 [2,3-a]吼嗪1，1·二氧化物（D10)、44·5毫克（0.322毫莫耳）碳 酸鉀起始製備標題化合物。將試劑溶於〇·8毫升DMSO中， 使反應混合物在180 °C下加熱36-48 h，接著添加於飽和 ΝΗπΐ溶液中且以DCM反萃取；粗物質在以自環己烧/乙酸 乙酯9:1至環己燒/乙酸乙酯1:1梯度溶離之spE匣（石夕膠）上 純化，獲得80毫克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 655 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.08-8.00 (m，1H)，7.82-7.76 (m， 1H); 7.71-7.64 (m5 2H); 7.37-7.22 (m，4H); 6.62-6.57 (m， 1H); 4.80-4.60 (m，1H); 4.36-4.12 (m，1H); 3.58- 3.46 (m， 1H); 3.39-3.27 (m，1H); 3.25-3.16 (m，1H); 3.17-3.08 (t， 1H); 3.05-2.91 (t，1H); 2.90-2.78 (t，1H); 2·54-2·44 (m，3H); 2.44-2.31 (m5 2H); 2.20-2.12 (m5 3H); 2.31-2.01 (m5 1H); 113561. doc -172- 200804401 1·58-1·50 (m，3H); ΐ·44_ι·31 (m，3H)。 實例7 l-[3,5-雙（三氣甲基）苯基】_Ν·{4_(4_氣_2_甲基苯基χ· [(8aS)-6-氧代六氫β比咯并[l，2-a]哺嗪-2(1Η)-基]-3- β比啶 基}-Ν-甲基環丙燒叛酿胺（丑7)
F 自100毫克（0.188毫莫耳）W35j(三氣甲基）苯基]叫6一 氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3_呢啶基]環丙烷羧醯胺（D2)、7〇 毫克（0.554毫莫耳）（8&8)_八氫^比咯并[124]吼嗪、52·2毫克 (0.377毫莫耳）碳酸鉀起始製備標題化合物；將試劑溶於〇8 耄升DMSO中。使反應混合物在15(rc下加熱隔夜，接著添 加於飽和N Η4 C1溶液中且以二氣甲烷反萃取；粗物質在以自 環己烧/乙酸乙酯1:1至乙酸乙酯100%梯度溶離之SPE匣（石夕 膠）上純化，獲得72毫克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 621 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.93-7.89 (s，1H); 7.86-7.82 (s， 1H); 7.67-7.62 (s，2H); 7.06-7.01 (d，ih); 6.89-6.77 (m，2H); 6.57-6.52 (m，1H); 4·38·4·34 (d，ih); 4.21-4.17 (d，1H); 3.10-2.87 (m5 2H); 2.88-2.84 (Sj 3H); 2.62-2.50 (m5 1H)； 2.26-2.06 (m，2H); 2.17-2.10 (s，3H); 2 〇6194 (s，1H); 1，90_1.61 (m，3H); 1.46-1.10 (m，6H) 〇 113561.doc -173- 200804401 實例8 l-[3,5-雙（三氟甲基）笨基卜n-{4-(4-氟_2_甲基苯基）-6-[(8aR)-六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基卜N-甲 基環丙烷羧醯胺（E8)
F 自100毫克（0.188毫莫耳雙（三氟曱基）苯基μΝ_[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3•吼啶基]環丙烷羧醯胺（D2)、70 宅克（0.554宅莫耳）（8aR)-八氫ϋ比。各并[i，2-a]^t嗪、52.2毫克 (0.377毫莫耳）碳酸鉀起始製備標題化合物；將試劑溶於〇.8 毫升DMSO中。使反應混合物在15〇t下加熱隔夜，接著添 加於飽和ΝΗπΐ溶液中且以DCM反萃取；粗物質在以自環 己烷/乙酸乙酯1:1至乙酸乙酯100%梯度溶離之spE匣（矽 膠）上純化，獲得70毫克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 621 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.93-7.89 (S，1H); 7.86-7.82 (s， 1H); 7.67-7.62 (s, 2H); 7.06-7.01 (d, iH); 6.89-6.77 (m, 2H)； 6.57-6.52 (m, 1H); 4.38-4.34 (d, 1H); 4.21-4.17 (d, 1H)； 3.10-2.87 (m, 2H); 2.88-2.84 (s, 3H); 2.62-2.50 (m, 1H)； 2.26-2.06 (m, 2H); 2.17-2.10 (s, 3H)； 2.06-1.94 (s, 1H); 1，90_1·61 (m，3H); 1.46-1.10 (m，6H)。 實例9 113561.doc -174- 200804401 l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜n_{4-(4-氟-2-甲基苯基）_6_ [(8aS)-6-氧代六氫啦咯并嗪-叩!!)-基卜h吡啶 基}-…甲基環丙烧叛醯胺（E9)
自50毫克（0.094毫莫耳）1-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]_n[6_ 氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-吡啶基]環丙烷羧醯胺（D2)、39 毫克（0.278毫莫耳）（8aS)-六氫吼咯并[u-ap比嗪·6(2H)_酮 (WO 2003/066635)、26.2毫克（0·189毫莫耳）碳酸鉀起始製備 標題化合物；將試劑溶於〇·4毫升DMSO中。使反應混合物 在150 °C下加熱隔夜且接著添加於飽和nh4c1溶液中且以 DCM反萃取；粗物質在以自環己烷/乙酸乙酯1:1至乙酸乙 酯100%梯度溶離之SPE匣（矽膠）上純化，獲得26毫克淺黃色 固態標題化合物。 MS (ES/+): 635 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8·03_7 99 (m，1H); 7 99-7 95 (m， 1H); 7.74-7.69 (m5 2H); 7.20-7.10 (m, 1H); 7.06-6.93 (m3 1H); 6.92-6.83 (m，1H); 6.81-6.74 (m，1H); 4.55-4.47 (d， 1H); 4.44-4.37 (d，1H); 3·88_3·78 (d，1H); 3.60-3.50 (d，1H); 2.84-2.66 (m5 4H); 2.59-2.38 (m3 2H); 2.32-2.18 (m, 2H); 2·15-2·09 (m，3H); 2.17-2.06 (m，1H); 1.64-1.53 (m，1H); 1.32-1.19 (m，2H); 1.15-1.02 (m，1H); 0.96-0.78 (1，H)。 113561.doc •175- 200804401 實例ίο l-[3,5-雙（三氟曱基）苯基卜n-{4_(4-氟-2-甲基苯基） [(8aR)-6-氧代六氫n比咯并丨！，2々】π比嗪-；2(1h)_基】_3_。比咬 基卜Ν-甲基環丙烷羧醯胺（Ε10)
自50毫克（0.094毫莫耳雙（三氟甲基）笨基]ν[6_ 氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-吡啶基]環丙烷羧醯胺（D2) ' 39 耄克（〇·278毫莫耳）（8aR)-六氫吼咯并以，2^^比嗪_6(2h)__ (WO 2003/066635)、26·2毫克（0·189毫莫耳）碳酸鉀起始製備 標題化合物；將試劑溶於0.4毫升DMSO中。使反應混合物 在150°C下加熱隔夜且接著添加於飽*Nh4C1溶液中，且以 DCM反萃取；粗物質在以自環己烷/乙酸乙酯i:丨至乙酸乙 酯100%梯度溶離之SPE匣（石夕膠）上純化，獲得12毫克淺黃色 固態標題化合物 MS (ES/+): 635 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.03-7.99 (m，1H); 7.99-7.95 (m， 1H); 7.74-7.69 (m，2H); 7.20-7.10 (m，1H); 7.06-6.93 (m， 1H); 6.92-6.83 (m, 1H); 6.81-6.74 (m，1H); 4.55-4.47 (d， 1H)，4.44-4.37 (d，1H)，3·88-3·78 (d，1H); 3.60-3.50 (d，1H); 2.84-2.66 (m5 4H); 2.59-2.38 (m5 2H); 2.32-2.18 (m3 2H); 2.15-2.09 (m，3H); 2.17-2.06 (m，1H); 1.64-1.53 (m，1H); 113561.doc -176- 200804401 1.32-1.19 (m，2H); 1.15-1.02 (m，1H); 0.96-0.78 (1，Η)。 實例11 2-p，5-雙（三氟甲基）苯基】_N-{4-(4-氟_2-甲基苯基）-6-[(8aS)_3•氧代六氫吡咯并[l，2_a]吡嗪_2(1H)-基】_3_吡啶 基}-队2-二甲基丙醯胺（E11)
自100毫克（0.187毫莫耳）2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]->^[6· 氣-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-°比啶基]-N，2-二甲基丙醯胺（WO 2005/002577)、79毫克（0.563毫莫耳）（8aS)-六氫吡咯并 [1，2-&]吼嗪_3(411)_酮（〇12)、72毫克碘化銅（〇.378毫莫耳）、 40微升（0.375毫莫耳）N，N-二甲基甲烷二胺、112.4毫克 (0.375毫莫耳）碳酸鉋起始製備標題化合物；將試劑溶於4 毫升二噁烷中且在80°C下加熱4 h，接著在120°C下加熱隔 夜。使粗物質在以自環己烷/乙酸乙酯9:1至乙酸乙g旨1〇〇% 梯度溶離之SPE匣（矽膠）上純化，獲得54毫克淺黃色固態標 題化合物。 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.39-8.23 (br· s5 1H)，8.09-7.97 (s，1H)，7.87-7.64 (m，3H)，7.21 (d，1H)，7.17-7.06 (m，2H)， 4.62-4.15 (m，2H)，4.09-3.65 (m，2H)，3.19-3.00 (m，1H)， 2.87-2.53 (m，2H)，2.42-2.24 (m，1H)，2·20-2·04 (m，6H)， 113561.doc -177- 200804401 2.00-1.88 (m，1H)，1.88-1.76 (m，1Η)，1·75-1.59 (m，1H)， 1.59-1.47 (m，1H)，1.46-1.23 (m，6H) o 實例12 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基）-6-[(8aR)_3_氧代六氫n比咯并[l，2_ap比嗪_2(1H)_基】-3-〃比啶 基}-]^，2-二甲基丙醯胺（E12)
自100毫克（0.187毫莫耳）2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-义[6-氣-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-吼啶基]-N，2-二甲基丙醯胺（WO 2〇〇5/0〇2577)、79毫克（〇」63毫莫耳六氫吡咯并 [1，2-狂]口比唤-3(411)-酮（〇14)、72毫克峨化銅(〇.378毫莫耳）、 4〇微升（〇·375毫莫耳）N，N-二甲基甲烷二胺、1124毫克 (0.375毫莫耳）碳酸铯起始製備標題化合物；將試劑溶於4 毫升二噁烧中， 且在8〇C下加熱4 h，接著在12〇°c下加熱
態標題化合物。 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.39·8 23 -3 (br. s? 1H)? 8.09-7.97 (br. s，1H)，8.09-
2H)，3.19-3-00 (m，1H)， 4.02-4.1^ 4.02-4.1^ (m, 2ti)y 4.09-3.65 (m? 113561.doc -178· 200804401 2.87-2.53 (m，2H)，2·42-2·24 (m，1H)，2.20-2.04 (m，6H)， 2.00-1.88 (m，1H)，1.88-1.76 (m，1H)，1.75-1.59 (m，1H)， 1.59-1,47 (m，1H)，1.46-1.23 (m，6H) 〇 實例13 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-{4_(4-氟_2-甲基苯基）-6· [(8aR)-4-氧代六氫α比咯并[l，2-a]啦嗪-2(1Η)_基】-3_«比咬 基卜Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε13)
自250毫克（0.47毫莫耳）2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]·ν_[6_ 氣-4-(4-氟-2-曱基苯基）-3-吼啶基]_ν，2-二曱基丙醯胺（w〇 20〇5/0〇2577)、164.4毫克（1·17毫莫耳）（8aR)_六氳吡咯并 [l，2-a]啦嗪-4(1H)_酮（D4)、130毫克碳酸鉀（0·94毫莫耳）起 始製備標題化合物；將試劑溶於1.5毫升DMSO中。使反應 此合物在150 C下加熱隔仪且接著添加於飽和溶液中 且以DCM反萃取；使粗物質在以自環己烷/乙酸乙酯9:1至 乙酸乙酯100%梯度溶離之SPE匣（矽膠）上純化，獲得115毫 克淺黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.05-7.98 (s，ih); 7.95-7.89 (s 1H), 7.80-7.69 (br.s, 2H); 7.74-7.64 (br.s, 1H); 7.19-7.11 (d 1H); 6.71-6.65 (s，1H); 4.77-4.64 (d，1H); 4.45-4.32 (d，1H); 113561.doc -179- 200804401 3.72-3.59 (m, 1H)； 3.52-3.41 (dd, 1H)； 3.39-3.31 (m, 1H); 2.83-2.73 (t，1H); 2.60-2.50 (m，1H); 2.31-2.17 (s，3H); 2.21-2.15 (m, 1H)； 2.15-2.05 (s, 3H); 1.97-1.88 (m, 1H); 1.82-1.71 (m, 1H)； 1.71-1.58 (m, 1H); 1.55-1.42 (s, 3H); 1.41-1.27 (s，3H)。 實例14 2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基卜n-{4-(4_氟-2_甲基苯基）_6_ [(8aR)_4_氧代六氫β比咯并口，2々】β比嗪_2(1h)_基】_3 ”比啶 基卜N，2-二曱基丙醯胺（E14)
F 自I35毫克（0.253毫莫耳）2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_队[6_ 氣-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3_吡啶基]七，孓二甲基丙醯胺 2〇05/002577)、7〇毫克（0·5毫莫耳）（8aS)_六氫吡咯并以，^] 吡嗪-4(1H)·酮（EP 300189)、70毫克（〇·5毫莫耳）碳酸鉀起始 製備標題化合物；將試劑溶於〇·8毫升DMS〇中。使反應混 合物在150 C下加熱隔夜，接著添加於飽*NH4C1溶液中且 以DCM反萃取；使粗物質在以自環己烷/乙酸乙酯9:丨至乙 酸乙酯100%梯度溶離之SPE匣（矽膠）上純化，獲得24毫克淺 黃色固態標題化合物。 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.05-7.98 (s, 1H); 7·95_7·89 (s， 113561.doc -180· 200804401 1H); 7.80_7·69 (br.s，2H); 7.74-7.64 (br.s，1H); 7.19-7.11 (d， 1H); 6.71-6.65 (s，1H); 4.77-4.64 (d，1H); 4·45_4·32 (d，1H); 3.72-3.59 (m，1H); 3.52-3.41 (dd，1H); 3.39-3.31 (m，1H); 2.83-2.73 (t? 1H); 2.60-2.50 (m, 1H); 2.31-2.17 (s5 3H); 2.21-2.15 (m5 1H); 2.15-2.05 (s, 3H); 1.97-1.88 (m5 1H); 1.82-1.71 (m, 1H); 1.71-1.58 (m5 1H); 1.55-1.42 (s? 3H); 1.41-1.27 (s，3H)。 實例15 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基）-6-[(9aS)-八氫-3H-吡咯并[l，2-d】[l，4】二吖庚因-3-基]_3_吡啶 基}-]^，2·二甲基丙醯胺（E15)
於8毫升密封小瓶中注入60毫克（〇·112毫莫耳）2-[3，5-雙 (三氟甲基）苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-吼啶 基]-N，2_二甲基丙醯胺（WO 2005/002577)，47 毫克（0.335 毫 莫耳）(9&8)-八氫-111-°比洛并[1，2-4][1，4]二。丫庚因（〇6)，31 耄克碳酸卸（0.224耄莫耳）；將該等試劑溶於〇·5毫升dms〇 中。使反應混合物在150°C下加熱隔夜且接著添加於飽和 NI^Cl溶液中並以DCM反萃取，粗物質在以自環己烷/乙酸 乙酯1:1至乙酸乙酯100%梯度溶離之SPE匣（矽膠）上純化， 獲得32毫克淺黃色固態標題化合物。 113561.doc -181- 200804401 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMSO-d6): 8·02 (s，1H)，7.93-7.82 (br.s，1H)， 7·79_7·70 (br.s，2H)，7·73_7·64 (br.s，1H)，7.15 (t，1H)， 7.13-7.03 (br· s，1H)，6.66-6.52(br· s，1H)，4.28-3.98 (br· s， 1H0, 3.80-3.51 (br· s，4H)，3.51-3.39 (br. s，1H)，3.26-3.03 (br. s，1H)，2.60-2.45 (br. s，1H)，2.22 (s，3H)，2.12 (s，3H)， 2.07-1.77 (br· s，3H)，1.48 (s，3H)，1·55]·24 (m，2H)，1.33 (s，3H)，1.26-1.14 (m，1H) 〇 實例16 2_[3,5_雙（三氟甲基）苯基]_n_【4-(4U-甲基苯基）-6-(9_氧 代六氫吼嗪并[2，l-c】[l，4]噁嗪_8(ih)_基）-3-处啶基]_N，2-二甲基丙醯胺（E16)
F 於8毫升密封小瓶中注入15〇毫克（0.281毫莫耳）2-[3,5-雙 (二氟曱基）苯基]-N-[6-氣-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3_吼咬 基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（WO 2005/002577)，120 毫克（0.768 毫莫耳）六氫吼嗪并[2，1-(：][1，4]噁嗪-9(611)_酮（〇7)、60微升 (〇·563毫莫耳）Ν，Ν’_二甲基乙二胺、11〇毫克（〇·578毫莫耳） 碘化鋼、183毫克（0.562毫莫耳）碳酸铯，將該等試劑溶於4.5 毫升二噁烷中。使反應混合物在15(rc下攪拌隔夜。粗產物 經層析（石夕膠，環己烷/EtOAc 90/10-30/70)純化，獲得白色 固態標題化合物：73毫克，0.111毫莫耳，產率4〇%。 113561.doc •182- 200804401
Rf: 0.55 (EtOAc) MS (ES/+): 653 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.34-8.26 (s，1H); 8.06-7.99 (s， 1H); 7.81-7.69 (br.s，2H); 7.72-7.65 (br.s，1H); 7.21-7.15 (d， 1H); 7.15-7.08 (s, 1H); 4.13-4.05 (dd, 1H); 4.03-3..82 (br.s5 2H); 3.80-3.72 (dd，1H); 3.54-3.46 (dd，1H); 3.40-3.31 (m， 1H); 3.14-3.06 (dd，1H); 3.02-2.95 (dd，1H); 2.86-2.80 (dd， 1H); 2.72-2.61 (m5 2H); 2.36-2.28 (t, 1H)； 2.39-2.22 (br.s5 3H); 2.19-2.04 (br.s，3H); 1·61-1·44 (br.s，3H); 1.45-1.30 (br.s，3H)。 實例17 2-[3,5·雙（三氟甲基）苯基卜n_[4_(4-氟-2-甲基苯基）-M9-氧 代六氫吡嗪并[2，l-c】[l，4]噁嗪-8(lH)-基）-3-吡啶基l·N，2-二甲基丙酿胺（E17)E16之對映艘l
對映體1 使2-[3,5_雙（三氟曱基）苯基]-Ν-[4_(4-氟-2-甲基苯 基）-6-(9-氧代六氫吡嗪并[2, l-c][l，4]噁嗪-8(1 Η)-基）-3-吡 唆基]-Ν，2·二甲基丙醯胺（E16 ; 42毫克）進行對掌性分離， 以分離其對映體。使用下列條件分離出未知但為單一立體 化學性之對映體，標記為1(2〇毫克，l〇〇%e e )。
製備條件： I 113561.doc -183- 200804401 供給量 42 mg 對掌性管柱 CHIRALCEL 〇D, (25 x 2) cm 移fM目 正己烷/2_丙醇94/6% v/v 流速 »V- ~ I — 丨 18 ml/min 偵測 """UV在 225 -- 操作時間 17 min ~---- MS (ES/+)： 653 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.34-8.26 (s, 1H); 8.06-7.99 (s5 1H); 7.81-7.69 (br.s，2H); 7.72-7.65 (br.s，1H); 7.21-7.15 (d， 1H)，7.15-7.08 (s，1H); 4.13-4.05 (dd，1H); 4.03-3..82 (br.s， 2H); 3.80-3.72 (dd，1H); 3.54-3.46 (dd，1H); 3.40-3.31 (m， 1H); 3.14-3.06 (dd，1H); 3.02-2.95 (dd，1H); 2.86-2.80 (dd， 1H); 2.72-2.61 (m, 2H); 2.36-2.28 (t5 1H); 2.39-2.22 (br.s5 3H), 2.19-2.04 (br.s, 3H); 1.61-1.44 (br.s, 3H); 1.45-1 3〇 (br.s，3H) o 實例18 2-[3，5-雙（三氟甲基）苯基卜]V-[4-(4-氟·2-甲基苯基）_6-(9•氧 代六氫吨嗪并[2，l·c][l，4]噁嗪-8(lH)-基）-3パ比咬基卜N，2-二甲基丙醯胺（E18)E16之對映體2
使用與E17相同之條件分離標題化合物，獲得17毫克， 100% e.e· 〇 MS (ES/+)： 653 [M+H] + 113561.doc 184- 200804401 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.34-8.26 (s，1H); 8·06_7·99 (s， 1H); 7.81-7.69 (br.s, 2H); 7.72-7.65 (br.s, 1H); 7.21-7.15 (d5 1H); 7.15-7.08 (s? 1H); 4.13-4.05 (dd, 1H); 4.03-3..82 (br.s, 2H); 3.80-3.72 (dd5 1H); 3.54-3.46 (dd? 1H); 3.40-3.31 (m5 1H); 3.14-3.06 (dd, 1H); 3.02-2.95 (dd, 1H); 2.86-2.80 (dd5 1H); 2.72-2.61 (m? 2H); 2.36-2.28 (t5 1H); 2.39-2.22 (br.s? 3H); 2.19-2.04 (br.s5 3H); 1.61-1.44 (br.s5 3H); 1.45-1.30 (br.s，3H) 〇 實例19 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N-[4-(4-氟-2-甲基苯基）-6·(六氫 咬嗪并[2，l-c][l，4】噁嗪-8(1Η)-基）_3_口比啶基]_Ν，2-二曱基 丙醯胺（Ε19)
於8亳升密封小瓶中注入124毫克（0.233毫莫耳）2-[3,5-雙 (三I甲基）苯基]·Ν-[6-氯-4-(4-氟-2-曱基苯基）-3-吼啶 基]_N，2_二甲基丙醯胺（WO 2005/002577)，83 毫克（0.5 84 毫 莫耳）八氫吼嗪并噁嗪（EP 472826)、90毫克 (〇·701毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶於〇·5毫升DMSO中。 粗產物經快速層析（矽膠，環己烷/EtOAc 90/10-30/70)純 化，獲知白色固態標題化合物：85毫克（0.133毫莫耳）。
Rf： 0.4 (EtOAc) 113561.doc 200804401 MS (ES/+): 639 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.05-7.98 (s，1H); 7.91-7.85 (s， 1H); 7.79-7.68 (m，2H); 7.73-7.65 (br.s，1H); 7.18-7.12 (d， 1H); 7.13-7.06 (br.s5lH); 6.73-6.64 (s, 1H); 4.29-4.18 (d? 1H); 4.13-4.03 (d5 1H); 3.78-3.68 (t5 2H); 3.56-3.48 (t5 1H); 3.18-3.09 (t5 1H); 2.92-2.80 (t5 1H); 2.82-2.74 (d3 1H); 2.70-2.62 (d? 1H); 2.44-2.34 (t? 1H); 2.21-2.15 (s5 3H); 2.28-2.06 (m5 3H); 2.14-2.07 (s, 3H); 1.55-1.41 (s5 3H); 1.40-1.28 (s，3H)。 實例20
2-p，5-雙（三氟曱基）苯基]-Ν·[4-(4-氟·2-甲基苯基）·6_(六氮 η比嗪并[2，l-c][l，4】噁嗪_8(1Η)_基）-3-啦啶基卜ν，2_二甲基 丙醯胺（Ε20) Ε19之對映體1 [[a]D=1.89 c=1.0, MeOHJ
使實例19(15毫克）進行對掌性分離以單離出其對映體。 使用下列條件分離出未知但為單一立體化學性之對映體標 示 1(5毫克，97.2% e.e.)。 製備條件： 113561.doc -186- 200804401 供給量 15 mg 對掌性管柱 CHIRALCEL 〇D, (25 X 2) cm 移動相 正巳說/2-丙醇94/6% v/v 流速 18 ml/min 偵測 UV在 225 ηηΓ^ 操作時間 17 min ^^ MS (ES/+): 639 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.05-7·98 (s，ih); 7.91-7.85 (s， 1H); 7.79-7.68 (m，2H); 7·73·7·65 (br.s，ih); 7.18-7.12 (d， 1H); 7.13-7.06 (br.s，lH); 6.73-6.64 (s，ih); 4.29_4 18 (d， 1H); 4.13-4.03 (d, 1H); 3.78-3.68 (t，2H); 3.56-3.48 (t，1H); 3.18-3.09 (t? 1H); 2.92-2.80 (t5 1H)； 2.82-2.74 (d3 1H); 2.70-2.62 (d5 1H); 2.44-2.34 (t5 1H); 2.21-2.15 (s 3H)· 2.28-2.06 (m，3H); 2.14義2.07 (s，3H); 1.55-1.41 (s，3H); 1.40_1·28 (s，3H)。 實例21 2_[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-[4_(4-氟_2_甲基苯基>6-(六氩 吼嗪并[2，14】[1，4】噁嗪-8(111)_基）_3_||比啶基卜]^，2-二甲基 丙醯胺（E21) E19之對映體2 , [ία]ϋ
使用與Ε20相同之條件分離標題化合物，獲得5毫克 99.8% e.e 〇 113561.doc 187- 200804401 MS (ES/+): 639 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.05-7.98 (s，1H); 7.91-7.85 (s 1H); 7.79-7.68 (m5 2H); 7.73-7.65 (br.s5 1H)； 7.18-7.12 (d, 1H); 7.13-7.06 (br.s5lH); 6.73-6.64 (s, 1H)； 4.29-4.18 (d5 1H); 4.13-4.03 (d, 1H); 3.78-3.68 (t, 2H); 3.56-3.48 (t5 1H); 3.18-3.09 (t，1H); 2.92-2.80 (t，1H); 2.82-2.74 (d，1H); 2·70-2·62 (d，1H); 2.44-2.34 (t，1H); 2.21-2.15 (s，3H); 2.28-2.06 (m? 3H); 2.14-2.07 (s, 3H); 1.55-1.41 (s, 3H); 1.40-1.28 (s，3H) 〇 實例22 2-[3,5·雙（三氟甲基）苯基】-N-[6-(l，l-二氧離子六氫-5]H-異 嘆唾并[2,3-a] β比嗪-5-基）-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3_ ϋ比咬 基】-Ν，2_二甲基丙醯胺（Ε22) Ε1之對映體1
製備條件： 克 毫柱 37管 量性相 給掌動速測 供對移流 CHIRALPAK AD-H, (25 x 2) cm 正己烷/乙醇+0.1%異丙基胺25/75% Wv 15 ml/min UV在 225 nm 分離：4毫克；對映體1之純度成為100% MS (ES/+): 673 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8·01 (s，1H); 7·78 (s，1H); 7.65 (s， 113561.doc -188- 200804401 2H); 7.08-6.85 (m, 3H); 6.53 (s, 1H); 4.81-4.53 (m, 1H); 4.35-4.09 (m, 1H); 3.53-3.50 (m, 1H); 3.38-3.25 (m5 1H); 3.16-3.09 (m5 1H); 2.96 (t, 1H); 2.83 (t5 1H)； 2.70-1.98 (m5 10H); 1.79-1.47 (m，3H); 1.46-1.33 (s，3H) 〇 實例23 2_[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N-[6-(l，l-二氧離子六氫-5H_異 嘆嗅并[2,3-a】0比唤-5-基）-4-(4-氟-2-甲基苯基）ϋ比唆·3-基】-Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε23) Ε1之對映體2
製備條件： 對掌性管柱 移動相 流速 偵測 CHIRALPAK AD-H, (25 x 2) cm 正己烷/乙醇+ 0.1 %異丙基胺25/75% v/v 15 ml/min UV在 225 nm 分離：6毫克；對映體2之純度以UV偵測為98.8% MS (ES/+): 673 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.01 (s? 1H); 7.78 (s5 1H); 7.65 (s, 2H); 7.08-6.85 (m，3H); 6.53 (s，1H); 4.81-4.53 (m，1H); 4.35-4.09 (m，1H); 3.53-3.50 (m，1H); 3.38-3.25 (m，1H); 3.16-3.09 (m，1H); 2.96 (t，1H); 2.83 (t，1H); 2.70-1.98 (m， 10H); 1.79-1.47 (m，3H); 1.46-1.33 (s，3H)。 實例24 113561.doc -189- 200804401 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜N_{4-(4-氟-2-曱基苯基）-6-[(8aS)-六氩。比咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)_基]吡啶基卜N，2-二甲基丙醯胺（E24)
F 於10毫升微波管中注入80毫克（0.150毫莫耳）2-[3,5-雙 (二氣曱基）本基]·Ν-[6-氣-4-(4-氣-2-曱基苯基）-3 -0比唆 基]-N，2-二曱基丙醯胺（WO 2005/002577)，47.4 毫克（0.375 毫莫耳）（8aS)_八氫啦咯并[l，2-a]吼嗪，62.2毫克（0.450毫莫 耳）碳酸鉀，將該等試劑溶於0.6毫升DMSO中。使反應混合 物在微波烘箱（180°C，300 W)下加熱1 h且接著使粗產物經 Wtaers(System Fraction Lynx TM)之質譜導向之製備性儀器 (Mass Directed Preparative Instrument)，在 X Terra Prep MS C18 (30 x 150 mm; 10 μπι)(移動相：自 99% [水+0.1% HC02H]及 1% [CH3CN +0.1% HC02H]至 100% [CH3CN + 0.1% HC02H]歷時 8 分鐘及 30"; 100% [CH3CN +0·1ο/〇 HC02H]歷時 6分鐘；自 100% [CH3CN +0·1% HC02H]至 99% [水+0.1% hco2h]及 1% [ch3cn +0.1% hco2h]歷時 30M; 99% [水+〇·1% HC02H]及 1% [CH3CN +0.1% HC02H]歷時 12") ; T=室溫；流速=40 ml/min ; UV偵測：210-400 nm ; MS偵側模式：ES (+)/ ES㈠，質量範圍：100-900]，獲得45 毫克淺黃色固態目標化合物。 113561.doc -190- 200804401 RF = 0·2 (乙酸乙酯） MS (ES/+): 623 [M+H] + NMR (CDC13): δ (ppm) 8.00 (s，1H)，7.78 (s，1H)，7.71-7.60 (br. s，2H)，7.27-7.22 (br· s，1H)，7.05-6.85 (br· s，2H)， 6.52-6.45 (s, 1H)’ 4.63-3.98 (m，2H)，3.74-2.94 (m，4H) 2.42-2.29 (s，3H)，2.67-1.86 (m，3H)，2.17-2.07 (s，3H) 1.56-1.48 (s，3H)，1.81-1.12 (m，4H)，1·4ΐ_ι·33 (s，3H)。 實例25 2-P，5-雙（二敗甲基）苯基卜N-{4-(4_氟-2-甲基苯基）_6 [(8aR)-六氫。比咯并[l，2-a]。比嗪·2(1Η)-基卜3-11比啶基卜N 2 二甲基丙醯胺（E25)
自100毫克（0·187毫莫耳）2-[3,5_雙（三就甲基）苯基]N[6_ 氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-吼啶基]七，2·二甲基丙醯胺（w〇 2005/002577)、70毫克（0.554毫莫耳）（8aR)_八氫吡咯并 [l，2-a]吡嗪、52.2毫克碳酸鉀（〇·377毫莫耳）起始製備標題化 合物；將試劑溶於0.6毫升DMSO中且使反應混合物在ι5〇 °C下加熱隔夜。經快速層析後獲得52毫克所需化合物。 MS (ES/+): 623 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.00 (s，1H)，7·78 (s，1H)， 7.71-7.60 (br. s，2H)，7.27-7.22 (br· s，1H)，7.05-6.85 (br· s， 113561.doc -191- 200804401 2H)，6·52_6·45 (s，1Η)，4·63_3·98 (m，2H)，3.74-2.94 (m， 4H)，2.42-2.29 (s，3H)，2·67」·86 (m，3H)，2.17-2.07 (s5 3H)， 1.56-1.48 (s，3H)，1·81-1.12 (m，4H)，1.41-1.33 (s，3H)。 實例26 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜〜{4-(4-氟_2_甲基苯基）_6_ [(8aR)_六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪基】-3-吡啶基卜N，2-二甲基丙醯胺鹽酸盥（E2 6)
F 將2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_n_{4-(4-氟-2-甲基苯 基）-6-[(8aR)-六氫吼咯并[i，2_a] α比嗪-2(1H)-基]。比咬 基}-Ν，2_二甲基丙醯胺（Ε25，39毫克，0.063毫莫耳）溶於 DCM中，且使溫度降至〇。〇。緩慢添加75微升（0.075毫莫 耳）HC1(1 Μ於EhO之溶液），隨後使反應混合物在該溫度下 攪拌30分鐘。接著，移除溶劑且將所得固體分散於戊烷中。 獲得41毫克淺黃色固態所需化合物。 MS (ES/+): 623 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.63 (s，1H)，8.02 (s，1Η)，7·96 (s，1H)，7.81-7.65 (m，2H)，7.17 (d，1H)，7.15-7.07 (m，1H)， 6·90_ 6.84 (s，1H)，4.88-4.66 (m，1H)，4.12-1.08 (m，24H) 0 實例27 2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基】-Ν-{4·(4-氟-2-甲基苯基）-6- 113561.doc -192- 200804401 [(8aR)-6-氧代六氩°比咯并[l，2_a】。比嗪_2(1H)_基】_3_吡啶 基}«^，2_—甲基丙酿胺（E27)
於8毫升密封小瓶中注入100毫克（0.187毫莫耳）2-[3,5-雙 (二氟甲基）苯基]-N-[6-氯_4-(4-氟·2-甲基苯基）_3_。比咬 基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（WO 2005/002577)、78.6 毫克（0.561 毫莫耳）（8aS)-六氫他咯并[l，2-a]吼嗪-6(2Η)-酮（WO 2003/06663 5)、52毫克（0·374毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶 於0.8毫升DMSO中。使反應混合物在180°C下加熱36-48 h 且接著添加於飽和NH4C1溶液中，且以DCM反萃取，粗物 質在以自環己烷/乙酸乙酯9:1至乙酸乙酯100%梯度溶離之 SPE匣（矽膠）上純化，獲得23毫克所需化合物。 MS (ES/+): 637 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.01 (s, 1H); 7.78 (s? 1H); 7.65 (s5 2H); 7.05-6.87 (m5 3H); 6.52 (s5 1H); 4.67-4.52 (m5 1H); 4.32-4.19 (m, 1H); 4.14-4.10 (d? 1H); 3.77-3.64 (m, 1H); 3.02-2.84 (m? 2H); 2.61 (t3 1H); 2.48-2.44 (dd? 2H); 2.41-2.33 (s，3H); 2.30-2.22 (m，1H); 2.13 (s，3H); 1.79-1.65 (m，1H); 1.53 (s，3H); 1·38 (s，3H)。 實例28 2-[3,5-雙（三氟甲基）-苯基】-N-{4-(2-氣苯基）_6-[(8aS)六氫 113561.doc •193- 200804401 吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1Η)-基卜3_吡啶基}_N，2_二曱基丙醯 胺（E28)
於含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-[6-氣-4-(2-氣苯基）·3_ 口比σ定基]_Ν，2-二甲基丙醯胺（WO 2005/002577，0.11毫莫耳） 之無水DMSO(l毫升）溶液中添加S_八氫吡咯并[i，2_a]吡嘻 (〇·22毫莫耳）及碳酸鉀（0.22毫莫耳），且使所得混合物在15〇 °C下搖晃12小時。冷卻後添加二氯甲烷（2毫升）且接著添加 結合之異氰酸酯聚合物（2·0毫莫耳）且使所得混合物在室溫 下搖晃隔夜。接著過濾樹脂且減壓濃縮濾液。使用質量導 向之HPLC進行純化。 製備性層析條件 管柱· X Terra MS C 18 5 μηι，100 X 19 mm 移動相：A: NH4HC03溶液，10 mM，pHIO; B: CH3CN 梯度： 30% (B)歷時1分鐘，自30% (B)至95% (B)歷時9 分鐘，95% (B)歷時3分鐘 流速： 20 ml/min UV波長範圍：210-350 nm 質量範圍：100-900 amu 離子化：ES+ 分析層析條件 管柱： X Terra MS C1 8 5 μιη，50 X 4.6 mm 113561.doc -194- 200804401 移動相：A: NH4HC03溶液，l〇 mM，pH 10; B: CH3CN 梯度： 30% (B)歷時1分鐘，自3〇% (b)至95% (B)歷時9 分鐘，95% (B)歷時3分鐘 流速： 1 ml/min UV波長範圍：210-350 nm 質量範圍：100-900 amu 離子化：ES + 獲得44.6毫克所需化合物。 NMR (CDC13): δ (ppm) 8.03 (s, 1H), 7.90 (s5 1H), 7.74 (s, 2H)，7.54 (2, 2H)，7.49-7.39 (m，2H)，7.27 (d，1H)，6.72 (s， 1H)，4.39 (d5 1H)，4.22 (d，1H)，3.05-2.98 (m，2H)，2.90-2.83 (t，1H)，2.57-2.46 (m，1H)，2.42 (s5 3H)，2.12 (t，1H)，2·04 (q，1H)，1.97-1.61 (m，4H)，1.45-1.19 (m，7H)。 實例29 2-[3,5-雙（三氟曱基）-苯基】_ν-{4-(2·氣苯基）_6-[(8aR)六氫 啦咯并[l，2-a]吡嗪_2(1H)_基]-3-吡啶基}-N，2-二曱基丙醯 胺（E29)
於含2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_ν_[6·氣-4-(2-氣苯基）-3- 吡啶基]-N，2-二甲基丙醯胺（w〇 2〇〇5/〇〇2577，0ell毫莫耳） 之無水DMSO(l毫升）溶液中添加R-八氫吡咯并吡嗪 (0.22毫莫耳）及碳酸鉀（〇_22毫莫耳）且使所得混合物在150 113561.doc -195- 200804401 C下搖晃12小時。冷卻後添加二氯甲烧（2毫升）’接著添加 結合之異氰酸酯聚合物（2.0毫莫耳）且使所得混合物在室溫 下搖晃隔夜。接著過濾樹脂且減壓濃縮濾液。使用質量導 向之HPLC進行純化。 製備性層析條件 管柱： X Terra MS Cl 8 5 μιη，100 x 19 mm 移動相： A: NH4HC〇3溶液， 10 mM，pH 10; B: CH3CN 梯度： 30% (B)歷時1分鐘 ，自 30% (B)至 95% (B)歷時 9 分鐘，95% (B)歷時3分鐘 流速： 20 ml/min UV波長範圍：210-350 nm 質量範圍 ·· 100-900 amu 離子化： ES + 分析層析條件 管柱： X Terra MS C18 5 μπι，50 x 4·6 mm 移動相： A: NH4HC03溶液， 10 mM, pH 10; B: CH3CN 梯度： 30% (B)歷時1分鐘 ，自 30% (B)至 95% (B)歷時 9 分鐘，95% (B)歷時3分鐘 流速· 1 ml/min UV波長範圍：210-350 nm 質量範圍 ·· 100-900 amu 離子化： ES + 獲得26.3毫克所需化合物。 NMR (DMSO_d6): δ (ppm) 8.03 (s，1H)，7·90 (s，1H)，7.74 (s， 113561.doc -196- 200804401 2H)，7·54 (2, 2H)，7.49-7.39 (in，2H)，7 27 (d，1H)，6 72 (s， 1H), 4.39 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.〇5-2.98 (m, 2H), 2.90-2.83 (t5 1H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.42 (s> 3H), 2.12 (t, 1H), 2.04 (q，1H)，1.97-1.61 (m，4H)，1.45-1.19 (m，7H)。 實例30 2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基]·〜[4_⑷氣基苯基）-6·(六氫 吼嗪并[2，l-eH1，4】噁嗪^^叫-基）-3_响啶基卜Ν 2-二甲基 丙醯胺鹽酸鹽（Ε30)對映體1
將2-[3,5-雙（三氣甲基）苯基]幕[4_(4_氣_2_甲基苯基）冬 (六氫吼嗪并[2，^^]鳴嗪-8(1Η)_基）如比啶基]_队2_二 甲基丙醢胺（Ε20, 42毫克，66微莫耳）懸浮於丨毫升無水二 乙醚中且在（TC下以79微升i MHC1之二乙醚處理3〇分鐘。 以氮氣流移除溶劑且將產物分散於無水戊烷中，經過濾後 獲得白色固態鹽酸鹽（44毫克，定量）。 MS (ES/+): 639 [M+H] + NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 10.99 (br 1H)} 8 〇4 (s> m)j 7.95 (s, 1H), 7.85-7.60 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.16-6.92 (m, 2H)} 6.92-6.80 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.81 (t, 1H), 3.59 (t, iH), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.29-3.12 (m, 3H), 3.05-2.79 (m, 1Η), 2.6〇.2.52 (m> m)} 113561.doc -197- 200804401 2.33-2.20 (br. s3 3H)5 2.22-2.14 (m5 1H)5 2.16-2.05 (br. s5 3H)，1.56-1.09 (m，6H)。 實例31 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基）-6-(六氫 口比嗪并[2，1-〇][1，4]噁嗪-8(111)-基）-3-吼啶基}-]^，2-二甲基 丙醯胺鹽酸鹽（E31)對映體2
將2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-N-[4-(4-氟-2-曱基苯 基）-6-(六氫吼嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)-基）·3·吼啶 基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε21，39毫克，61微莫耳）懸浮於1毫 升無水二乙醚中且在〇°C下以73微升1 M HC1之二乙醚處理 30分鐘。以氮氣流移除溶劑，且將產物分散於無水戊烷中， 經過濾後獲得白色固態鹽酸鹽，41毫克。 MS (ES/+): 639 [Μ+Η] + NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 10.99 (br. s5 1H)5 8.04 (s5 1H), 7.95 (s，1H)，7·85-7·60 (m，2H)，7.19 (d，1H)，7.16-6.92 (m， 2H)，6.92-6.80 (s，1H)，4·56 (d，1H)，4.43 (d5 1H)，4.12-3.93 (m，2H)，3.81 (t，1H)，3.59 (t，1H)，3.52-3.45 (m，1H)， 3.29-3.12 (m，3H)，3.05-2.79 (m，1H)，2.60-2.52 (m，1H)， 2.33-2.20 (br· s，3H)，2.22-2.14 (m，1H)，2.16-2.05 (br· s， 3H)，1.56-1.09 (m，6H)。 113561.doc •198- 200804401 實例32 2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基】-N-{4-(4-氣-2-甲基苯基）_6-[(3R，8aR)_3_(經基甲基）六氫ϋ比洛并[j，2_a] n比嗪_2(1H)- 基】-3-吼啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（E32)
F 自323毫克（0.608毫莫耳）2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基 氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙醯胺（w〇 2005/002577)、1·216 毫克（0.160毫莫耳）（319^)-八氫-2H_ 口比 ϋ定并[l，2-a]口比嗪-3-基甲醇（Tetrahedron Asymmetry，1996, 7(7)，1999-2005)、35宅克雙（二亞苄基丙酮）把（〇 〇61毫莫 耳）、57毫克2-二環己基膦基-2’-(Ν，Ν-二甲基胺基）聯苯 (0.145毫莫耳）、297毫克（0.912毫莫耳）碳酸鉋起始製備標題 化合物，將該等試劑溶於10毫升甲苯中且密封小瓶中於14〇 °C下攪拌4 h。添加更多二環己基膦基j，_(n，n_二甲基胺基） 聯苯（57毫克，0.145毫莫耳）及雙（二亞苄基丙酮）鈀（”毫 克，0.061毫莫耳），且使反應在140它下又維持4[1。將粗物 質置sex匣上，中和之溶離份以甲醇洗滌，以2撾氨/甲醇 溶離主要物質且收集。移除溶劑且使殘留物經以乙酸乙 酉旨，接著自一氣甲烧至二氯甲烧··曱醇95:5之梯度溶離進 行層析（矽膠）純化。最乾淨之溶離份在NH2矽膠匣上以環己 烷至環己烷：乙酸乙酯70:30梯度層析進一步純化，獲得29 113561.doc -199- 200804401 毫克黃色固態標題化合物。 MS (ES/+)： 653 [M+H] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.89-7.86 (s，1H); 7.80-7.76 (s 1H); 7.70-7.66 (s，2H); 7.12-7.03 (m，2H); 7.00-6.92 (m， 1H); 6.50-6.47 (S，1H); 4.06-3.97 (m，1H); 3.66-3.54 (m，3H); 3.49-3.39 (m，1H); 3.27-3.12 (m，1H); 3.11-3.00 (m，m); 2.89-2.77 (m，2H); 2.44-2.38 (s，3H); 2·17·2·07 (s，3H); 2.07-1.41 (m，5H); 1.38-1.31 (s，3H); 1·26_1·2〇 (s，3H) 〇 實例33 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-[6-(2,2-二氧離子六氫呢嗪并 [2，l-c】[l，4】噻嗪-8(1H)-基）-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3^比咬 基]-N，2_二甲基丙醯胺（E33)
於8毫升密封小瓶中注入180毫克（0.31毫莫耳）2-[3,5-雙 (三氟曱基）苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-吼啶 基]-N，2-二甲基丙醯胺（WO 2005/002577)、168 毫克（0.62 毫 莫耳）八氫吼嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪2,2-二氧化物（D19)、128 毫克（0.701毫莫耳）碳酸鉀，將該等試劑溶於1毫升DMSO 中，且在150°C下攪拌18 h。反應混合物以水及乙酸乙酯稀 釋，且以乙酸乙酯萃取水相。合併之有機溶離份經脫水且 113561.doc -200- 200804401 減壓移除溶劑。粗產物經快速層析（石夕膠，環己烧/Et〇Ac 50/50至EtOAc)純化，獲得白色固態標題化合物，ι〇5毫克。 MS (ES/+): [M+Na] + NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8·07-7·99 (s，1H)，7.97-7 86 (s 1H)5 7.82-7.62 (m, 2H)5 7.22-7.12 (d5 iH)5 7.15-6.98 (m, 2H)5 6.79-6.69 (s5 1H)5 4.32-4.13 (m, 2H)j 3.31-3.07 (m5
6H) 〇 實例34 2_[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N_{4气4-氟_2_曱基苯基）_6_ [(7S，9aS)-7_(經基甲基）六氫ϋ比嗓并【2，leeC】[14]嚼嗪 基]-3^比啶基卜n，2-二甲基丙醯胺（E34)
將[3,5 雙（二氟曱基）苯基]-N_{6-[(7S，9aS)-7-({[(i，i_: 甲基乙基二甲基）矽烷基]氧基}曱基）六氫吡嗪并 [2’1<][1，4]噁嗪-8(111)_基氟 _2_ 甲基苯基）_3 口比啶 基卜N，2_二甲基丙醯胺基（D24)(390毫克，0.498毫莫耳）溶於 17笔升甲醇中。在0°C下於該溶液中添加濃HC1(0.9毫升）， 且在室溫下持續攪拌3 h(完全轉化）。將反應混合物加於 113561.doc 200804401 SCX匣上且以Me OH洗務。產物以0·5 Μ甲醇氨溶離。蒸發 含產物之溶離份，留下白色固態目標化合物：31〇毫克， 0.464毫莫耳，93%。 UPLC/MS : m/z= 669 (Μ+1) 0 1- NMR (DMSO_d6): δ (ppm) 8.07-7.97 (s，1H)，7.88-7.81 (s，1Η)，7·79-7·69 (br. s，2Η)，7.19-7.11 (d，1Η)，7 14-7 〇6 (br· s，2H) 6.64-6.56 (s，1H)，4.75-4.65 (m，1H)，4 31_413 (br· S，1H)，4 · 15-4 · 01 (br· s，1H)，3 · 8 0-3.6 8 (m 3H) 3.58-3.49 (t, 1H); 3.43-3.34 (m, 1H); 3.18-3.09 (tj ih); 3.04-2.98 (d, 1H); 2.68-2.58 (d, 1H); 2.51-2.45 (s> 3H)； 2.20-2.13 (s，3H); 2.29-2.00 (m，4H); 1·54·1·39 (s，3H); 1.39-1.28 (s5 3H)。 實例35 2- [3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N-{4-(4-氟·2-甲基苯基）-6_ [(78,938)-7-(幾基甲基）六氫1»比唤并[2，1-(^][1，4]11惡嗓_8(111)-基】_3_吡啶基}_N，2_二甲基丙醯胺鹽酸鹽（E35)
於含2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基]_N-{4-(4-氟-2-甲基苯 基）-6_[(78,9&8)-7-(羥基甲基）六氫^比嗪并[2，1_〇][1，4]11惡嗓 _8(1H)·基]-3-°比啶基卜n，2-二甲基丙醯胺（E34)(300毫克， 113561.doc -202- 200804401 〇·449毫莫耳）之2毫升二乙醚溶液中添加0.6毫升在1 M PICl 之一乙醚洛液。形成白色沉澱物。以氮氣流移除溶劑及過 置之HC1，且將殘留物分散於1毫升1:1戊烷··玢2〇中。以過 濾收集白色固體，且經高度真空，獲得標題化合物毫 克’ 0.397毫莫耳，產率88%。 1H NMR (500 MHz, DMSO-^/6) δ ppm 10.24 (br. s.? 1 H) 8.03 (br· s·，1 H) 7.90 (br· s·，1 η) 7·55 - 7.82 (m，2 H) 6.89 - 7.24 (m5 3 H) 6.77 (br· s·，1 H) 4.65 (br· s·，1 H) 4.45 (br. s·，1 H) 3.92 4·15 (m，2 Η) 3·76 - 3·90 (m，2 H) 3.34 - 3.55 (m，2 H) 3.09 - 3.36 (m, 2 H) 2.84 - 3.04 (m5 1 H) 2.49 - 2.62 (m, 2 H) 2·〇1 - 2·30 (m，6 H) ! 1〇 _ i 58 (m，8 H)。 使用polAAR 3000偏光計所得之⑽（c=〇5於Me〇H)= 5 89·4 nm，減料盒體積= ι·3毫升，路徑長度，j=i (該值係以不同樣品測定，分光學上係與上述相同且依 類似方式製備）。 實例36 2 [3,5-雙（二氟甲基）苯基卜n_{4 (4氟_2_甲基苯基）_6_ [(S’9aR) 7_(經基曱基）六氫口比唤并惡唤4(把)_ 基】比啶基卜N，2_二甲基丙醯胺（E36)
將2 [3,5雙（二氟甲基）苯基]秦{6_[(73,9认)_7_({[(1，卜 113561.doc 200804401 一甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基）甲基）六氫。比嗪并 [2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)-基]_4-(4_ 氟 _2_ 甲基苯基）_3-吼啶 基}-N，2-二甲基丙醯胺基（D25)(87毫克，〇·ΐπ毫莫耳）溶於4 毫升曱醇中。在〇°C下於該溶液中添加濃HC1(0.2毫升）且在 室溫下持續授拌1 h(完全轉化）。將反應混合物加於scx匣 上且以MeOH洗條。產物以〇·5 Μ甲醇氨溶離。蒸發UV-活性 之主要溶離份，留下白色固態目標化合物：69毫克，〇 1〇3 毫莫耳，93%。 MS: m/z= 669 (Μ+1) 〇 ^-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.07-7.97 (m5 1H)? 7.95-7.89 (br· s，1H)，7.81-7.67 (br· s，2H)，7·20-7·10 (d，1H)， 7.16-7.04 (br. s? 2H), 6.75-6.65 (br. s, 1H)? 4.87-4.78 (br. s, 1H)，3.96-3.79 (br. s，1H)，3.66-3.47 (m，4H)，3.42-3.34 (m， 1H)，3.32-3.23 (m，1H); 3.17-3.07 (dd，1H); 2.71-2.63 (dd， 1H); 2.61-2.39 (m，2H); 2.50-2.44 (s，3H); 2.39-1.99 (m， 3H); 2.16-2.02 (br. s，3H); 1.58-1.42 (s5 3H); 1.40-1.27 (s， 3H)。 實例37 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟_2-甲基苯基>6-[(7S，9aR或9aS)_7·(羥基甲基）_2,2_二氧離子六氩比嗪并 [2，1-(!】[1，4】噻嗪-8(111)_基】-3-吼啶基卜]\，2-二甲基丙醯胺 (E37)非對映體1 113561.doc -204- 200804401
在〇°C下於含2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-[6-[(7S，9aR或 9β)·7-({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲 基）_2,2_二氧離子六氫吡嗪并噻嗪 基;1-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3•吡啶基]_N，2_二甲基丙醯胺 (D；31)(170^克’ 〇·2毫莫耳）之g毫升甲醇溶液中滴加i2 n HC1(0.4$升）。使反應混合物在室溫下攪拌卜接著使 之經SCX匣純化，獲得白色固態標題化合物⑽毫克，產率 81%)。 HPLC :峰@ t=5.54分鐘 m 丽R (500 斷，DMSO_w S ppm 8 〇1 (s，i H) 7 85 (s，i Η) 7.63 - 7.81 (m，2 H) 7.16 (d，！ H) 7 〇3 _ 7 i7 (m，2 h) 6.67 (s, 1H) 4.71 (t,lH) 4.19-4.36 (m,lH)4〇2.419(m5 1 H) 3.65 - 3.80 (m，i H) 3.36 - 3.53 (m，i H) 3 % _ 3 % (m， 2 H) 3.15 - 3.29 (m，2 Η) 3·1〇 (d，l h) 2.86 - 3.01 (m，1 H) 2.72 - 2.84 (m5 1 H) 2.65 (d? 1 H) 2.49 (s? 3 h) 2.42 - 2.56 (m，2 H) 2.20 (s，3 H) 1.49 (s，3 H) 1.34 (s，3 H) 〇 實例38 2·[3,5_雙（三氟甲基）苯基氟_2-甲基苯基）^ [(7S，9aS或9aR)_7-(羥基甲基）-2,2-二氣離子六氫„比嗓并 113561.doc -205- 200804401 (Ε38)非對映體2 [2’1 c】[l,4]嘆嗓_8(m卜基卜3 β比啶基卜N2二甲基丙醯胺
將2 [3,5-雙（二氟甲基）苯基卜n_[6_^7s，9u或 ({[(1，1 一甲基乙基二甲基）石夕烷基]氧基》甲基Η,二氧 離子六氯吼嗓并 苯基）-3-吡啶基卜N，2_二曱基丙醯胺（]〇36)(158毫克，〇i9〇 笔莫耳）溶於10毫升甲醇中。在下於該溶液中滴加濃 HC1(0_4毫升）’且在室溫下攪拌15 h(經uPlc/MS追蹤為完 全轉化，峰在 0.87分鐘，m/z=717(M+l)，359(Μ/2 + 1)。反 應混合物經SCX匣純化，留下固態目標化合物·· ι〇7毫克， 0.149毫莫耳，78%。 MS: m/z= 669 (M+1)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 7.97 - 8.07 (m, 1 Η) 7·81 _ 7·93 (m，1 Η) 7·62 7.81 (m，2 Η) 6.90 - 7.24 (m，3 Η) 6.57 - 6.71 (m, 1 Η) 4.65 - 4.76 (m, 1 Η) 4.09 - 4.38 (m, 1 Η) 3·65 - 3.79 (m，1 Η) 3·30 · 3.49 (m5 2 Η) 3·05 - 3·28 (m5 5 Η) 3.00 (t5 1 Η) 2.65 - 2.79 (m, 1 Η) 2.37 - 2.50 (m? 1 Η) 2.01 - 2.33 (m，7 Η) 1.10 - 1.55 (m5 6 Η)。 實例39 113561.doc -206- 200804401 N-[6-[(3S，9aR或S)-8-乙醯基-3-(羥基甲基）八氫_2Η-吡嗪并 [l，2_a】吼嗪_2_基卜4-(4-氟·2-甲基苯基）-3·吡啶基]·2_[3,5_ 雙（二氟甲基）本基】_Ν，2_二甲基丙醯胺（ε39)_對映趙1 Υ0
將 N-[6-[(3S，9aR 或 S)-8-乙醯基-3-({[(1，1_ 二甲基乙 基）（二甲基）矽烷基]氧基}曱基）八氫_2Η^比嗪并[nap比嗓 -2-基]-4-(4-氟_2_甲基苯基）-3-吼啶基]-2-[3,5-雙（三氟甲 基）苯基]-N，2_二曱基丙醯胺（〇4ΐ)(ι·ΐ68克，1.42毫莫耳）溶 於40毫升甲醇中。在〇。〇下於該溶液中添加濃hC1(2.5亳 升），且在室溫下攪拌1 h。經UPLC/MS分析顯示完全轉化 成期望之產物（峰在0.75分鐘，m/z=710(M+l)，355.7 (M/2 + 1)。反應混合物經sex匣純化，接著經快速層析 (CH2C12+ CH2Cl2:MeOH 92·5··7·5)純化，獲得固態標題化合 物：483毫克，-毫莫耳，78%。 1Η NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 7·97 - 8·06 (m，1 Η) 7·80 - 7·89 (m，1 Η) 7·60 7.80 (m，2 Η) 6.90 7.24 (m，3 Η) 6.54 - 6·76 (m，1 Η) 4.66 - 4.74 (m，1 Η) 4·04 - 4.43 (m，2 Η) 3.67 - 3.91 (m, 2 Η) 3.32 - 3.47 (m5 1 Η) 3.13 - 3.23 (m5 1 Η) 3.00 - 3·10 (m，1 Η) 2·68 _ 2·87 (m，2 Η) 2.55 · 2.69 (m，2 Η) 1·78 - 2·40 (m5 12 Η) 1·11 - 1.58 (m，6 Η) 〇 113561.doc -207- 200804401 實例40 N-[6_[(3S，9aS或R)-8_乙醯基-3-(羥基甲基）八氫-2H-吡嗪并 [1，2^】咐嗪_2-基]_4-(4-氟-2-甲基苯基）_3-口比啶基]_2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_N，2-二甲基丙醯胺（E40)-對映體2 Μ
Y0 如上述對>1-[6-[(3 8,9311或8)-8-乙醯基-3_({[(1，1-二甲基 乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）八氫-2Η-吼嗪并[l，2-a]吡 嗪-2-基]-4·(4-氟-2_甲基苯基）-3-口比啶基]-2-[3,5-雙（三氟甲 基）苯基]_N，2-二甲基丙醯胺（DW)般處理N_[6-[(3S，9aS或 R)-8-乙醯基-3-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）八氫-2H-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯 基）-3-π比啶基]_2_[3,5•雙（三氟曱基）苯基]_N，2_二甲基丙醯 胺（D42)。經UPLC/MS分析顯示完全轉化成期望之產物（峰 在 0.71 分鐘，m/Z=710(M+l)，355·7(μ/2+1)。產物以相同方 式純化，產量700毫克。 1Η NMR (500 MHz5 DMSO-J6) δ ppm 7.97 - 8.06 (m, 1 H) 7.86 - 7.94 (m，1 H) 7.61 - 7.82 (m，2 H) 6.92 - 7.21 (m，3 H) 6.64 - 6·79 (m，1 H) 4.75 - 4.84 (m，1 H) 4.05 - 4·17 (m，i H) 3.90 - 4.05 (m，1 H) 3.45 - 3.69 (m，4 H) 3.33 - 3.45 (m，i h) 113561.doc -208 - 200804401 3.18 - 3·30 (m，1 Η) 3·05 - 3·18 (m，2 Η) 2.69 - 2.83 (m，1 Η) 2.51 - 2.64 (m, 2 Η) 2.32 - 2.45 (m5 2 Η) 2.05 - 2.29 (m5 5 Η) 1.93 - 2.01 (m，3 Η) 1.09 1·56 (m，6 Η)。 實例41: 2_[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N-{6，-[(7S，9aS)-7-(羥基 曱基）六氫°比嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)_基]-4-甲基-3,4，-聯吼啶_3’_基}_]\，2-二甲基丙醯胺（£41)
將 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基;|_N·{6，-[(7S，9aS)-7-({[(l，l-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）六氫吼嗪并 [2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-甲基-3，，4，-聯吡啶-3，-基}-N，2-二甲基丙醯胺（〇53，86毫克）溶於無水MeOH(4毫 升）中，於冰/鹽浴中冷卻至約〇°C，接著添加濃HC1溶液。 使混合物在約0°C下攪拌45分鐘，接著使之升溫至室溫，且 再攪拌2h。至於5克SCX管柱上，以MeOHx3洗滌，接著以 含NH3之MeOH溶離化合物。蒸發溶劑。使殘留物在5克以 戊烧至EtOAc至10% MeOH/EtOAc溶離之sek pak管柱上純 化。真空蒸發溶劑至乾，獲得標題化合物之無色膠體。 NMR (DMSO- d6) δ 8·44 (1H，d)，8·21 (1H，s)，8·04 (1H，s)， 7·89 (1Η，s)，7.73 (2Η，s)，7.33 (1Η，d)，6· 70 (1Η，s)，4·71 (1Η，br t)，4·23 (1Η，br s)，4.10 (1 h，br s)，3·76 (3H，m)，3.55 (1Η，t)，3·41 (2Η，m)，3·16 (1Η，t)，3·02 (1Η，d)，2.66 (1Η， 113561.doc -209- 200804401 m)，2.33- 2·05 (7H，m)，1·47- 1.17 ( 6H，br m) MS (API+): m/z 652.1 (MH+; 20%)。 實例42: 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜N-{6匕[(7S，9aS)-7_(羥基 甲基）六氫吡嗪并[2，i_c】[i，4】噁嗪_8(1H)•基】甲基_34，_ 聯0比啶-3’-基卜n，2_二曱基丙醯胺鹽酸鹽（E42)
將2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]七气6，-[(78,9&8)_7_(羥基甲 基）六氫呢嗪并[2，1<]|；1，4]噁嗪_8(111)_基]_4_甲基_3,4，_聯 吡啶-3 -基}-队2_二甲基丙醯胺（Ε4ΐ，33·8毫克）溶於最小量 之DCM中，添加含！ 溶液，添加价2〇，分散直 到沉澱出為止製備標題化合物。移除母液。添加更多玢2〇 再度分散。吹乾溶劑獲得白色固體。 MS (API+)·· m/z = 652.3 (MH+; 20%)。 實例43 : 2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N_{6-氟-6,4(7s，9aS卜7-(羥基甲基）六氫吡嗪并[2，1-c】[1，4】II惡嗪-8(1JI)_基卜2-甲基 聯吡啶_3’·基卜Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε43)
F 將2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_义（6，_氯-6_氟_2-甲基-3,4，_ 113561.doc -210· 200804401 聯"比。疋·3·-基）-N，2·:甲基丙醯胺p54，η·5毫克，〇1毫莫 耳卜⑺加以川^山二甲基乙基^二甲基㈣炫基旧基} 甲基）八氫吼嗪并dc]!^〆]噁嗪（D51，37毫克，〇13毫莫 耳）溶於甲苯（1.5毫升）中。添加雙三第三丁基膦鈀（13毫 克，0.026毫莫耳），接著添加十六烷基三甲基氯化銨（1〇微 升25 7^水;谷液），最後添加氫氧化納溶液（〇· 13毫升，50% 水溶液）。使混合物除氣5分鐘，接著在9〇°c下加熱4.5 h。 冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以飽*NaHC〇3&液洗滌，經 脫水（MgS〇4)、過濾、蒸發溶劑，使殘留物經scx管柱純化， 以MeOH洗滌接著以NH3之MeOH溶離。蒸發溶劑。使殘留 物經以戊烧至EtOAc至1 〇% MeOH/EtOAc溶離之管柱層析 純化。減壓蒸發溶劑，獲得無色固態標題化合物（i丨毫克）。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·98 (1H，s)，7.79 (1H，s)5 7·73_7·70 (1Η，br m)，7·64 (1Η，s)，6.82 (1Η，s)，6·43 (1Η，s) 4.55 (lH，d)，4·02 (2H，s)，3·90 (1H，d)，3·81 (2H，t)，3.67 (lH，m)，3.33(lH，t)，3.12-3.06(2H，m)，2.77(lH，d)，2.54_ 2.30 (10H，m)，1.49 (3H，s)，1.35 (3H，s) MS (API+): m/z 670.3 (MH+; 100%)。
實例44 ·· 2-[3,5_雙（三氣甲基）苯基】-N]6-氣-6，_[(78,9叫_入 (羥基甲基）六氫"比嗪并[2，l-c][l，4】噁嗪·基]_2-曱基 -^/-聯吼咬^’-基卜义之-二甲基丙醜胺鹽酸鹽⑺料） 113561.doc -211 - 200804401 如實例41所述般，自2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_N-{6•氟 _6 -[(7S，9aS)-7-(經基曱基）六氫〇比嗪并噁嗓
(EM，11·3毫克）起始製備HC1鹽，獲得灰白色固體。 MS (ΑΡΙ+): m/z 670·3 (ΜΗ+; 100%) 〇 實例45 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_N_{4_(5_氟甲基苯 基）-6-[(7S，9aS)-7_(羥基甲基）六氫〇比嗪并[214】丨14】噁嗪 8(1H)_基卜3-吡啶基}-N，2_二曱基丙醯胺（E45)
將 2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-({[(l，l_二 甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）六氫吼嗪并[2,l-c] [M]噁嗪-8(1H)_基]-4-(5-氟-2-曱基苯基）-3-π比啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（D56，110毫克）溶於無水MeOH(2毫升）中，於 冰浴中冷卻，接著添加濃HC1溶液（約0.2毫升），且在室溫下 攪拌2小時。直接倒入5克SCX管柱中。以MeOH(2xlO毫升） 洗滌，接著以NH3之MeOH(4xlO毫升）溶離化合物。蒸發溶 劑。使殘留物在以戊烧至EtOAc至10% MeOH/EtOAc溶離之 5克sek-pak管柱上純化。蒸發溶劑獲得白色固態標題化合 物。 NMR (400 MHz ; CDC13) δ 7·98 (1H，br s)，7.77 (1H，s)，7.67 (2H，s)，7.21 (1H，br* s)，7.00 (2H，m)，6.44 (1H，s)，4·57 (1H， 113561.doc -212- 200804401 br s)，4.20- 4.08 (1H，br m)，4.02 (2H，s)，3.89 (1H，dd)，3·81 (2H，d)，3·70 (1H，m)，3·33 (1H，t)，3.11- 3.05 (2H，m)，2.76 (1H，d)，3.63 (1H，d)，2.42- 2.30 (4H，m)，2.29- 2.05 (4H，m)， 1.51- 1.32 ( 6H, m) MS (API+): m/z 669.3 ( MH+; 100%)。 實例46 ·· 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_Ν-{4_(5·氟_2-甲基苯 基）-6-【(7S，9aS)_7-(羥基甲基）六氫吼嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪 -8(1H)-基]-3·吼啶基}_N，2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽（E46)
依據實例41所述之方法，自2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-N-4-{4_(5-氟-2_甲基苯基）-6-[(7S，9aS)-7-(羥基曱基）六 氫°比嗪并[2，1_〇][1，4]噁嗪-8(111)-基]-3-咐*啶基卜队2_二甲 基丙醯胺（E45, 11.5毫克）起始製備HC1鹽，獲得淺黃色固體。 MS (API+): m/z 669.3 (MH+; 100%)。 實例47 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_Ν-{4·(2_氣-4-氟苯 基）-6_[(7S，9aS)-7-(羥基甲基）六氫啦嗪并[2，1^][1，4】噁嗓 -8(111)_基卜3-咕啶基}-N，2_二甲基丙醯胺（E47)
將2-[3,5_雙（三氟曱基）苯基]-义{4-(2_氯-4-氟苯基）_6_ 113561.doc -213 · 200804401 [(78,9&8)-7-({[(1，1_二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲 基）六氳°比唤并[2，l-c][l，4]噁嗪-8(1H)-基]_3_吼啶基卜N，2-一甲基丙醯胺（D58,22毫克，0.027毫莫耳）溶於無水MeOH(2 耄升）中，於冰浴中冷卻至約〇°C，接著緩慢添加濃HC1溶液 (約〇· 1宅升）。使反應混合物在約0。〇下攪拌丨小時，接著升 溫且在室溫下攪拌2小時。直接置於2克SCX管柱上，以
MeOH(2x5毫升）洗滌，接著以含NH3之MeOH(4x5毫升）溶離 化合物。減壓蒸發溶劑，獲得灰白色固態標題化合物（1()毫 克）。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.03 (lH，s)，7.89 (1H，s)，7.71 (2H，s)，7.55 (1H，d)，7.34 (2H，m)，6·65 (lH，s)，4·71 (lH，t)， 4·22 (1H，br m)，4.07 (1H，br m)，3.76 (2H，m)，3·55 (1H，t)， 3.15 (lH，t)，3.03 (1H，m)，2·68· 2.60 (2H，m)，2.50- 2.40 (3H m)，2·18- 2.05 (3H，m)，1.45 (3H，s)，1·31 (3H，s) MS (API+): m/z 689.3 (MH+; 100%)。 實例4S : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜心{4_(2-氣_4-氟苯 基）-6-[(7S，9aS)-7-(經基甲基）六氫π比唤并[2 LCHJ，4] 0惡嗓 •8(111)-基】-3-11比咬基}-]^，2_二甲基丙醯胺鹽酸鹽（£48)
依據實例41所述之方法，自2-[3,5-•雙（三氟甲基）苯 基]-N-{4-(2-氯-4-氟苯基）-6-[(7S，9aS)-7-(羥基甲基）六氫吼 113561.doc -214· 200804401 嗪并[2，1<][1，4]噁嗪-8(111)-基]-3-吼啶基}-队2-二甲基丙 醯胺（E47，10毫克）起始製備HC1鹽，獲得淺黃色固體。 MS (API+): m/z 689.2 (MH+; 100%)。 實例49 ·· 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-N_{6_[(7S，9aS)-7-(羥基 甲基）六氫吼嗪并[2，1<][1，4】噁嗪-8(111)_基卜4_[2_(羥基甲 基）苯基卜3_"比啶基卜N，2_二甲基丙醯胺（E49)
將 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7_({[(l，l-二 甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）六氫吼嗪并 [2，1<][1，4]噁嗪_8(111)-基]-4-|>(羥基甲基）苯基]-3^比啶 基}卞，2-二甲基丙醯胺（D61，24.6毫克，0.0315毫莫耳）懸浮 於無水MeOH(l毫升）後，添加濃HC1溶液（5滴）。接著使反應 混合物在室溫下攪拌3小時。直接倒在5克SCX管柱上，以 MeOH(2xlO毫升）洗務後，以NH3之MeOH(4xlO毫升）溶離化 合物。蒸發溶劑。使殘留物在以0-100% EtOAc/戊烷，接著 0-10% MeOH/EtOAc溶離之5克sek pak管柱上純化。蒸發溶 劑獲得無色膠體狀標題化合物。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·94 (1H，d)，7.78 (1H，s)，7.66_ 7·59 (3H，m)，7·43 (1H，t)，7.28 (1H，m)，7.00- 6.96 (1H，m)， 6.46 (1H，d)，4·67 (1H，m)，4.53 (lH，d)，4·42- 4·34 (1H，m)， 4.05 - 3.98 (2H，m)，3.90- 3.67 ( 6H，m)，3.35- 3.30 (lH，m)， 3.09- 3.00 (2H，m)，2.72 (3H，d)，2.63 (lH，dd)，2.45- 2.30 113561.doc -215- 200804401 (3H，m)，1.30 ( 6H，s) MS (API+): m/z 667. 3(MH+; 100%)。 實例50 : 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基】_N-{6-[(7S，9aS)-7_(羥基 甲基）六氫处嗪并[2，14][1，4]噁嗪-8(111)_基】_4-[2-(羥基甲 基）苯基]-3-。比咬基}-N，2_二甲基丙醯胺鹽酸鹽（E50)
依據實例41所述之方法，自2·[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-^[-{6-[(78,9&8)-7-(羥基甲基）六氫吼嗪并[2，1-0][1，4]噁 嗪-8(1Η)-基]-4-[2-(羥基甲基）苯基]-3-吼啶基}-Ν，2-二甲基 丙醯胺（Ε49，10.2毫克）起始製備HC1鹽，獲得黃色固體。 MS ( ΑΡΙ + ): 667.3 (ΜΗ+; 100%) 〇 實例51 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N_[6七9aj^9aS)_2,2-二氧離子六氫°比嗪并[2，1<】[1，4]噻嗪-8(111)-基]_4_(4_氟-2-甲基苯基）-3-吡啶基卜N，2-二甲基丙醯胺（E51-對映體υ
使Ν-[6-(8-乙醯基八氫-2Η_吼嗪并[i，2-a]吼嗪-2- 基）-4_(4-氟-2·甲基苯基）-3-吼啶基]_2·[3,5-雙（三氟甲基）苯 113561.doc -216- 200804401 基]_N，2-二甲基丙醯胺（E33 ’ 101毫克）進行對掌性分離，分 離其對映體。使用以下所述之製備條件分離未知但為單_ 立體化學性之對映體，標示為1 (獲得12毫克標題化合物， >99%6.6.，分析之駐留時間10.23分鐘）。 半製備性SFC(Gilson)條件： 使用量 101 mg 對掌性管柱 CHIRALCEL cm 移動相_^ 正己烧/2·丙醇94/6% v/v 流速 1 8 ml/min 偵測 UV在 225 nm ' ' 分析之SFC(Berger)條件： 對掌性管柱 CHIRALCliL 〇D_H，（25 X 0·46) cm 移動相 正己烧/乙醇70/30% v/v 流速 0.8 ml/min 偵測 UV在 225 nm ' 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.02 (br. s., 1 H) 7.89 (br. s·，1 H) 7.61 - 7.84 (m，2 H) 7.16 (d，1 H) 6.90 - 7.14 (m， 2 H) 6.72 (br· s·，1 H) 4.12 - 4.31 (m，2 H) 3.08 - 3.32 (m，5 H) 2.85 - 3.03 (m，3 H) 2.52 - 2.73 (m，2 H) 2.01 - 2.32 (m，7 Η) 1·13 - 1.59 (m，6 H) MS (direct): 687 (M+l)。 實例52 : 2-[3,5·雙（三氟甲基）苯基】_N-[6-[(9aS或9aR)_2,2-二氧離子六氫吡嗪并[2，14】丨1，4】噻嗪-8(111)-基】-4-(4-氟_2-甲基苯基）-3_吡啶基]_n，2-二甲基丙酿胺（E52_對映體2) 113561.doc -217- 200804401
如對2_[3,5_雙（三氟甲基）苯基]_N_[6_[(9aR或9&幻_2,2_二 氧離子六氫吼嗪并[2，1-〇][1，4]噻嗪_8(111)_基]_4_(4_氟_2-甲 基苯基）-3-吡啶基卜队2_二甲基丙醯胺（E51)所述般，對 2_[3,5_雙（二氣甲基）苯基]專[6_(2,2_二氧離子六氫吡喚并 [2J-CHM]噻嗪_8(1H)-基M-(4-氟-2_甲基苯基»比啶 基]_N，2-二甲基丙醯胺（E33)進行對掌性分離，獲得標示為 對映體2之第二種化合物之標題化合物（獲得7〇毫克， >95.5%e.e，分析駐留時間，14·56分鐘）。 1Η 丽R (500 MHz，DMSO〇 δ Ppm 8.02 (br s，！ Η) 7 89 (br· s·，i Η) 7·61 巧.84 (m，2 H) 716 ⑷ i H) 6·9〇 _ 7 i4 ⑼， 2 H) 6.72 (br· s·，i H) 4·12 _ 4_31 (m，2 H) 3 〇8 _ 3 32 ⑻，5 H) 2.85 - 3.03 (m5 3 H) 2.52 - 2.73 (m5 2 H) 2.01 . 2.32 (m5 7 H) 1.13 - 1.59 (m，6 H) ’ MS (direct): 687 (M+l)。 實例53:2-[3,5-雙（三氟甲基、芏|11^,/|, 一虱甲丞）本基]-Ν-{4_(4_氟j甲基苯 基）-6-[(7aS)-3-氧代四氩_1H_吼略并[1>2叫味峻_2㈣- 基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（ES3) 113561.doc -218- 200804401
將2-[3,5-雙（二氣甲基）本基]-N-(4-(4-氣_2-甲基苯 基）-6-{[(28)-2-11比11各咬基甲基]胺基}_3-。比唆基]七，2-二甲基 丙醯胺（D62，38毫克，0.064毫莫耳）溶於1毫升無水二氣甲 烷中’且以三乙胺（20微升，0.143毫莫耳）處理。使溶液達〇 °C，且添加三碳醯氣（10毫克，0.034毫莫耳）。使反應在〇 °C下攪拌1 5分鐘，接著使之達室溫。24 h後，反應以二氯 曱烷（10毫升）稀釋且以鹽水萃取。收集有機物且移除溶劑。 產物經快速層析（矽膠，環己烷：EtOAc 80:20至EtOAc)分 離。因此獲得8毫克目標化合物。 HPLC/MS: m/z= 623 (M+1) 1H NMR (400 MHz，DMSO〇 § ppm 8·03 (s，1 Η) 8.00 (s，1 Η) 7.89 (s，1 Η) 7·66 - 7·72 (m，2 Η) 7.04 - 7.13 (m，2 Η) 6.94 - 7·04 (m，1 Η) 4.10 (t，1 Η) 3.94 (dd，1 Η) 3·74 - 3·84 (m，1 Η) 3·47 _ 3·59 (m，1 Η) 2.90 _ 3_08 (m，1 Η) 2·43 (s，3 Η) 2.09 (s，3 Η) 1·97 - 2·1〇 (m，ι η) 1.74 - 1·98 (m，2 Η) 1·47 - 1·73 (m，1 Η) 1.36 (s，6 Η)。 實例54 : 2-[3,5·雙（三氟甲基）苯基卜Ν-{心(‘氟甲基苯 基）-6-[(9aS)-l-氧代六氫-1Η吡咯并丨12 a】[14】二吖庚因 2(3H)_基]-3-吡啶基}-N，2_二曱基丙醯胺（E54) 113561.doc •219- 200804401
使含（9aS)-八氫-1H_吡咯并二吖庚因小酮 (Polish Journal of Chemistry, 59(10-12), 1243-6; 1985)(31 ¾ 克，〇·201毫莫耳）、2_[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_Ν·[6_氯_4-(4-氟·2-甲基苯基）-3-吼啶基>Ν，2_二甲基丙醯胺[w〇 2005/002577](53毫克，0.0996毫莫耳）、n，N，-二甲基乙二胺 (22微升，0.207毫莫耳）、碘化銅⑴(38毫克，〇·2〇〇毫莫耳） 及碳酸铯（65毫克，〇·199毫莫耳）之3毫升二噁烷溶液在密封 小瓶中加熱至10CTC隔夜。再持續加熱2天。以1〇毫升Et〇Ac 稀釋且以水萃取。有機相經脫水（NkSO4)且移除溶劑。產 物經快速層析（石夕膠，環己烧：EtOAc 90:10至30:70)分離。 因此獲得14毫克目標化合物。 HPLC/MS: m/z= 651 (M+1)，藉 UV 測定純度 >99%。 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.34 (s5 1 H) 8.10 (Sj λ H) 7.84 (br. s·，2 H) 7.77 (br. s·，1 Η) 7·57 (s，1 Η) 7·25 (d，1 H) 7.19 (br· s.，1 H) 4.54 (br· s·，1 H) 3.96 (t，1 H) 3.72 (dd， 1 H) 3.25 (dd，1 Η) 3·02 - 3.09 (m，1 H) 2.53 - 2.67 (m，1 H) 2.43 (s，3 H) 2.28 - 2.42 (m，1 H) 2.19 (s，3 H) 1.81 m (m，1 H) 1.66 - 1.78 (m，2 H) 1.60 (s，3 H) 1.44 (s，3 H) 1.26 -1.38 (m，1 H) 1.11 - 1.22 (m，1 H) 0.89 - 1.07 (m，1 H)。 113561.doc •220· 200804401 實例55 ·· 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯 基）-6-[8a-(羥基甲基）六氫α比咯并[1，2_3】°比嗪-2(111)-基】-3· 吡啶基}·Ν，2_二甲基丙醯胺（E55)
使含六氫π比洛并[l，2-a] °比嗓- 8a(6H)-基甲醇（D67，35毫 克）之甲基亞砜溶液中添加2-[3,5·雙（三氟甲基）苯基]_N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-处α定基]-N，2-二曱基丙醯胺[w〇 2005/0025 77](60毫克）及碳酸鉀（63毫克）。使所得混合物在 150°C下加熱24小時。使混合物冷卻至室溫且添加額外之 D67(17毫克）及碳酸鉀（15毫克）。使所得混合物在15〇。〇下再 加熱8 h且使之冷卻至室溫，且以水（2毫升）稀釋。水相以乙 酸乙酯（3x2·5毫升）萃取。合併之有機萃取液經脫水且真空 濃縮成殘留物，使之經快速層析純化二次（第一次純化：
EtOAc/環己烧 80/20至 1〇〇:〇，接著 DCM/MeOH 95:5。第二 次純化DCM/MeOH98:2)，獲得所需化合物（7·7毫克）之黃色 發泡體。 T.I.c.: DCM/MeOH 9:1，Rf=〇.29 〇 UPLC/MS · #在 Rt = 0.673分鐘，m/z = 653 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 7.94 (s5 1 H) 7.82 (br. s·，1 H) 7.73 (s，2 H) 7.07 - 7.20 (m，2 H) 6.96 - 7.07 (m，1 113561.doc -221- 200804401 Η) 6.46 (s5 1 Η) 3.90 (d5 1 Η) 3.37 - 3.60 (m, 3 Η) 3.11 . 〇 0 (m，4 Η) 2_80 - 2·95 (m，2 Η) 2.47 (s，3 Η) 2·18 (s，3 Η) ! 61 -1.82 (m，2 Η) 1·40 (s，6 Η) 1·32 - 1.54 (m，2 Η)。 實例56 : 2_[3,5_雙（三氟甲基）苯基]·Ν·{4-(4-氟-2_甲基笨 基）-6-[(8S)_8_羥基六氫ϋ比咯并[i，2-a】ii比嗓_2(111)-基]_3、叫
Hu 啶基卜N，2-二甲基丙醯胺（E56)
於含（8S)-八氳口比咯并以，2々]吡嗪_8-醇（DH，π毫克）之甲 基亞颯（1.2毫升）溶液中添加2-[3,5_雙（三氟曱基）笨 基]-Ν-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基比啶基]-N，2-二甲基內 醯胺[W0 2005/002577](60毫克）及碳酸鉀（63毫克）。使所得 混合物在150°C下加熱24小時。使混合物冷卻至室溫，且以 水（2毫升）稀釋，水相以乙酸乙酯（3χ2·5毫升）萃取。合併之 有機萃取液經脫水且真空濃縮成殘留物，使之經快速層析 二次（DCM/MeOH，自100:0至95:5)純化，獲得所需化合物 (18.8毫克）之黃色發泡體。 T.l.c·: DCM/MeOH 9:1，Rf=〇.48 〇 UPLC/MS :峰在 Rt = 0·71 分鐘，m/z = 639 [M+H]+。 1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ ppm 7·95 (s，1 Η) 7·86 (br s·，1 Η) 7·74 (s，2 Η) 7·07 - 7·20 (m，2 Η) 6·98 · 7.08 (m，1 113561.doc -222- 200804401 Η) 6·59 (s，1 η) 4·12 - 4·35 (m5 3 Η) 2·82 - 2.99 (m，3 Η) 2.48 (s5 3 Η) 2.43 - 2.66 (m, 2 Η) 2.24 - 2.39 (m5 1 Η) 2.18 (s，3 Η) 2.06 - 2·24 (m，1 Η) 1_91 - 2.03 (m，1 Η) 1·77 - 1·89 Ο, 1 Η) 1.51 - 1.70 (m，1 Η) 1·41 (s，6 Η)。 實例57··順式-2_[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜Ν-{4-(4-氟-2-甲基 苯基）_6_[1-(羧基甲基）六氫n比洛并[l，2-a]。比嗓-2(1Η)-基卜3_吡啶基}-Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε57)
在〇°C下於含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν-[6·[1-({[(Μ-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）六氫吼咯并[l，2-a] 吼嗪-2(1H)-基]-4-(4_氟-2-甲基苯基）_3_吨啶基]-N，2-二甲 基丙醯胺（D74，10·5毫克）之無水甲醇（i毫升）溶液中添加一 滴濃HC1。使所得混合物在〇°c下攪拌丨.5 h且接著使之達室 溫並在該溫度下攪拌2 h。接著將溶液直接倒入Scx匣（以
MeOH及氨，於甲醇之〇·5 ]^溶液溶離），獲得黃色油狀所需 化合物（4.5毫克）。 UPLC/MS :峰在 Rt = 〇·73分鐘，m/z = 653 [Μ+Η]+。 下列實例係經與下列類似之製備例製備： Ε58 使含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν_[6_氯 -4-(4-氟-2·甲基 113561.doc -223 - 200804401 苯基）-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙醯胺[w〇 2005/002577](；100 毫克）、（8aS)-六氫σ比17各并[l，2-ap比嗓-1(211)_酮（D76，79毫 克，3 eq)、Cul(72毫克，2 eq)、N，N，_二甲基乙二胺（40微升， 2 eq)及CsC03(122.4毫克，2 eq)之二噁烷（3毫升）懸浮液在 密封管中，於80°C下加熱4 h，且在120°C下加熱隔夜。將 反應混合物置於二氣甲烷中且以NH4C1水溶液洗滌。使有機 相蒸發至乾，且使粗產物經層析（石夕膠匣，環己烷：Et〇Ac i 至〇:1)純化，獲得標題化合物（39毫克）。 經製備後’依據下列實驗程序製備HC1鹽。 E61 於冷部至0°C之含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_N_{4气‘氟 甲基笨基）-6_[(8aR)-l·氧代六氫吼咯并n，2-a] π比嗪 2(出)-基卜3_吡啶基卜>1，2_二曱基丙醯胺（^〇，47毫克， 0 · 0 7 4亳箪互\ ^ — ^ 、今）之二氣甲烧U.9毫升）溶液中滴加1 N HC1之 2 (88微升）且使反應混合物在〇°C下攪拌30分鐘。蒸發溶 戊貌分散，獲得標題化合物⑼毫克）。 實例 ή Ε58 ~~~~ 單體製備例 --—--- / UHn 描述例 (8aS)-六氯。比洛 并[1，2_小比唤 --—----- -1(2H)，(D76) ---— 結構
113561.doc -224· 200804401 E59 θγ° F、 F F /F F 與前者相同 E60 F A H 敘述於文獻 中：喹啉酮化合 物。Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1985), 12 pp. CODEN: JKXXAF JP 60166681 A2 19850829 Showa. CAN 104:109495 AN 1986:109495 CAPLUS E61 F 1H NMR (500 Hz， DMSO-J6) δ ppm 11.17 (br. s.5 1 H) 8.35 (s，1 H) 8.04 (s，1 H) 7.83 (s，1 H) 7.69-7.81 (m，2 H) 7.22 (d，1 H) 7.09-7.17 (m，2 H) 3.09 - 4.75 (m，7 H) 2.45-2.56 (m， 3 H) 2.13 (s，3 H) 1.76-2.45 (m5 4 H) 1.11-1.71 (m，6 H) 與前者相同 113561.doc -225- 200804401 E62 F+F F Q<f° 與前者相同 E63 F+F F V- 0 描述例12 (8&8)-六氫。比口各 并[1，2-#比嗪 -3(4H)_ 酮(D12) E64 F V- 0 描述例14 (8aR)-六氫11比洛 并[l，2-a]吼嗪 -3(4H)-_(D14) E65 F 〇 描述例5 (9aS)-六氫-1H-吼咯并[l，2-d] [1，4]二吖庚因 -2(3H)-酮(D5) E66 F 9^)、 〇 描述例5 (9aS)-六氫-1H-吼咯并[l，2-d] [1，4]二吖庚因 -2(3H)-_(D5) 實例67 : 2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N-[4-(4氟-2-甲基苯 基）-6_(9-氧代八氫-：2H-吡嗪并[l，2-a]吡嗪_2•基）-3-吡啶 基}-队2-二甲基丙醯胺（E67)
113561.doc -226- 200804401 於含2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]-N-[6-氯_4_(4-氟-2-甲基 苯基）-3-吡啶基]-N，2_二甲基丙醯胺（WO 2005/002577)(50 毫克，0.092毫莫耳）之0.5毫升DMSO溶液中添加六氫-2H-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-1(6H)·酮（D78，33毫克，0.213毫莫耳） 及碳酸鉀（39毫克，0.28毫莫耳）且使反應在150°C下靜置24 h。以二氣甲烷稀釋終止反應且以鹽水萃取。有機相經脫水 (Na2S〇4)且移除溶劑。產物經快速層析：石夕膠，環己烧： EtOAc 50:5 0至EtOAc純化。獲得37毫克標題化合物。 MS (direct): 652 (M+l) 1H NMR (500 MHz，DMSO-(i6) δ ppm 8.01 (s，1 Η) 7.92 (s 1 H) 7.82 (d，1 H) 7.66 - 7·78 (m，2 H) 6.92 - 7.20 (m，3 H) 6.64 (br. s·，1 H) 4.57 - 4.70 (m，1 H) 3.25 - 3·32 (m，1 H) 3.01 · 3.13 (m，1 H) 2.83 _ 2.96 (m，3 Η) 2·52 _ 2.68 (m，2 H) 2.40 (dt，1 H) 2.01 - 2.31 (m，8 H) 1.14 - 1.59 (m，6 H)。 實例68 · 2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基】氣_2_甲基苯 基）-6-[(9aR或9aS)-9-氧代八氩·2Η_β比嗪并[Μι】。比嗓 基比咬基}-N，2-二甲基丙醯胺（E68-對映體1)
使2·[3,5-雙（二氟甲基）苯基]氣_2·甲基苯 113561.doc -227- 200804401 基）-6-(9-氧代八氫-2H-。比嗪并[l，2-a] u比嗪-2-基）-3_吼啶 基]-N，2-二甲基丙醯胺（E67，30毫克）經對掌性分離，分離 出對映體。使用下列條件分離出未知但為單一立體化學性 分桁之駐留時 之對映體，標示為1(獲得8.3毫克，75% e.e.， 間15_5分鐘） 製備條件： 供給量 30 mg 對掌性管柱 CHIRALCEL OD-H, (25 χ 2：ΪΤ^^ 移動相 正己烷/2-丙醇87/13% ν/ν 流速 22 ml/min ^ P 1 82 bar T 36 C~~~~ 偵測 UV在 220 nm 〜 分析之SFC(Berger)條件： 對掌性管柱 CHIRALCEL OD-H，（25 移動相 正己烷/2-丙醇85/15% ν/ν 流速 1.5 ml/min P 180 bar ^ T 3 5 C 偵測 UV在 220 nm 1 Η) W (s，i 7·21Κ3Η) 4·21 (m5 ι η) 2·96 (m，3 Η) (m^H) 1.07 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.03 (s， Η) 7.82 (d5 1 Η) 7.50 - 7.78 (m5 2 Η) 6.90 . 6.66 (br. s., 1 Η) 4.48 - 4.78 (m5 1 Η) 4.05 -3·21 - 3.46 (m，1 Η) 3·04 - 3.11 (m，1 Η) 2·79 -2.55 - 2.67 (m, 2 Η) 2.38 (dd, 1 Η) 1.98 - 2.31 -1.64 (m，6 Η) ο 實例69 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν-{4-(4_蠡 久*"2、甲基苯 基）-6_[(9aS或9aR)-9-氧代八氫_211-吡嗪并Q , ，^1]%嗪-2- 113561.doc -228 - 200804401 基]啶基卜N，2_二甲基丙醯胺（E69_對映體2)
如對2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜冰⑷⑷氣七 基）-6-[(9aR或9aS)-9-氧代八氫_2H_吡嗪并[l 2_a卜甲基笨 基]-3-吡啶基卜N，2-二曱基丙醯胺（E68_對映體〇所述秦 2-[3,5-雙（二氟甲基）苯基]·Ν_[4_(4_氟-2_甲基笨義）;6自 代八氫-2Η-吡嗪并[l，2-a]吡嗪-2-基）_3-吡啶基卜Ν 2 氧 基丙醯胺（Ε67)之對掌性分離，製備標題化合物之對映體= 示2(獲得3·8毫克，>95.5〇/〇e.e，分析之駐留時間17.7分鐘^ 實例70 · N_[6_(8_乙醯基八氫_2H-吡嗪并Ha】吡唤_2_ 基M-(4_氟_2_甲基苯基）_3“比啶基卜Η3,5.雙（三氟甲基）苯 基】_N，2_二甲基丙醯胺（E70) Y0
在〇°C下於含粗製2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν-[4·(4•氟 113561.doc -229- 200804401 _2·甲基苯基）-6-(八氫嗪并π 2只1糾太 干开U，2-a]吡嗪_2_基）_3_吡啶 基]-N，2-二甲基丙醯胺（以與d80所述類似之程序製備，μ 毫克’ 0.14毫莫耳）之5毫升二氯？院溶液中添加三乙胺— 微升，1.41毫莫耳）及乙醯氯（75微升，1〇毫莫耳）。使反應 在室溫下靜置2 h。以二氯甲貌稀釋’以飽和⑽叫溶液 萃取，有機相經脫水（NadO4)且移除溶劑。產物經快速層 析（石夕膠’環己烷：EtOAc 50:50至EtOAc)純化。獲得60毫 克。 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.02 (s，1 H) 7.89 (s，1 Η) 7·61 - 7·83 (m，2 Η) 7.14 (d，1 Η) 6·92 - 7.21 (m，2 Η) 6·65 - 6·80 (m，1 Η) 4.05 _ 4·53 (m，3 Η) 3.81 (dd，1 Η) 2.72 -2·97 (m，4 Η) 2·59 - 2·70 (m，2 Η) 2.50 (s，3 Η) 1.99 (s，3 Η) 1·78 _ 2.37 (m，6 Η) 1.01 - 1.56 (m，6 Η) MS (direct): m/z= 680 (Μ+1)，340 (2Μ+2)/2。 實例71: N_[6-[(9aR或9aS)_8_乙醯基八氫-2Η-吡嗪并[l，2-a] 0比唤_2_基]-4-(4氣_2_甲基苯基）_3-0比唆基]-雙（二氣 甲基）苯基】-Ν，2-二甲基丙醯胺（E71-對映體1) Ύ0
使Ν-[6-(8-乙醯基八氫-2Η-吡嗪并[l，2_a]吡嗪-2- 113561.doc -230 - 200804401 基）4-(4-氟-2-甲基苯基）_3-ϋ比啶基]-2-[3，5-雙（三氟曱基）苯 基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε7〇，44·5毫克）經對掌性分離，分離 出其對映體。使用下列條件分離未知但為單一立體化學性 之對映體’標示為1(獲得12_8毫克，>99.5e.e.，分析之駐留 時間13 · 1分鐘）。 製備條件： 供給量 44.5 mg i掌性管柱 CHIRALCEL OD-H, (25 x 2.1) 移動相 正己烷/2-丙醇85/15% v/v 流速 22 ml/min P 182 " ~ T 36 C " ~ 偵測 UV在 220 nm 分析之SFC(Berger)條件： 對掌性管柱 CHIRALCEL OD-H, (25 x 0.46)^Γ 移動相 正己烷/2-丙醇85/15% v/v 流速 1.5 ml/min P 180 bar τ 35 C 偵測 UV在 220 nm 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8·02 (s5 1 H) 7.89 (s，1 Η) 7.61 - 7·83 (m，2 Η) 7.14 (d，1 Η) 6.92 - 7·21 (m，2 Η) 6·65 - 6·80 (m，1 Η) 4.05 - 4.53 (m，3 Η) 3.81 (dd，1 Η) 2.72 -2·97 (m，4 Η) 2.59 - 2·70 (m，2 Η) 2.50 (s，3 Η) 1·99 (s，3 Η) 1.78 - 2.37 (m，6 Η) 1·01 - 1.56 (m，6 Η) 實例72: N-[6_[(9aS或9aR)-8·乙醯基八氫-2Η-吡嗪并[124] β比嗪-2-基]-4-(4-氟_2_甲基苯基）_3_啦啶基】-2_[3,5_雙（三氣 甲基）苯基】-N，2-二甲基丙醯胺（E72·對映體2) -231 - 113561.doc 200804401 Ν
Ύ° 如對 N-[6-[(9aR或 9aS)-8_ 乙酿基八氯 _2Η_σΛ σ秦并[i，2_a] 0比噪_2_基]-4-(4 -敦-2 -甲基苯基）_3-σ比唆基]-2_[3,5-雙（三氟 甲基）苯基]-Ν，2-二曱基丙醯胺（E71-對映體1)所述般，自 Ν-[6_(8_乙醯基八氫-211_吼嗓并[l，2-a]吼嗪·2_基）_4-(4_氟 -2 -甲基苯基）-3-0比。定基]-2-[3,5-雙（三氣甲基）苯基]_ν，2-二 曱基丙醯胺（Ε70)之對掌性分離，製備標題化合物之標示為 對映體2。獲得11.6毫克，>95.5% e.e·，分析之駐留時間17.5 分鐘。 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.02 (s，1 H) 7.89 (s，1 Η) 7·61 - 7.83 (m，2 Η) 7.14 (d，1 Η) 6·92 _ 7·21 (m，2 Η) 6.65 - 6.80 (m，1 Η) 4.05 - 4.53 (m，3 Η) 3·81 (dd，1 Η) 2·72 -2.97 (m5 4 Η) 2.59 - 2.70 (m5 2 Η) 2.50 (s5 3 Η) 1.99 (s, 3 Η) 1·78 - 2.37 (m，6 Η) 1·01 - 1·56 (m，6 Η)。 實例73 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_Ν_μ_(4-氟·2_甲基苯 基）-6-[8-(甲基磺醯基）八氩_2Η_ π比嗪并u，2-a】ν比嗓-2-基】-3-吼啶基}-Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε73) 113561.doc -232- 200804401
於含2_[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_义[4_(4_氟_2_甲基苯 基）-6-(八氫_211_吡嗪并比嗪基）吡啶基]_Ν，2·二 I基丙醯胺（D80, 100毫克，〇·16毫莫耳）之5毫升二氣甲烷 溶液中添加三乙胺（44微升，〇·32毫莫耳，2叫·），且在〇。〇 下添加甲烷磺醯氯（18微升，〇·24毫莫耳，l5eq)。使反應 在室溫下靜置隔夜。添加額外3 eq•之甲烷磺醯氯。接著以 二氣曱烷稀釋，以飽和NaHCCh萃取，有機萃取液經脫水 (NadOO且移除溶劑。產物經快速層析（矽膠，Et〇Ac)純 化。獲得60毫克標題化合物。 MS (direct): m/z= 716 (M+1) 〇 lU NMR (500 MHz5 DMSO-J6) δ ppm 8.02 (s5 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.63 - 7.81 (m5 2 H) 6.92 - 7.22 (m5 3 H) 6.77 (s5 1 H) 4.25 - 4.41 (m5 1 H) 4.13 - 4.31 (m5 i H) 3.51 (d5 ! H) 3.45 (d，1 H) 2.88 (s，3 H) 2.81 - 2.92 (m，2 H) 2_5〇 (s，3 h) 2 40 -2.62 (m，3 Η) 2·18 (s，3 H) 2.05 - 2·28 (m，4 Η) 1·49 (s 3 H) 1.35 (s，3 H)。 ’ 實例74 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_N-{4 •⑷氧_2_甲基苯 基）-6-[(9aR或9aS)_8-(甲基磺醯基）八氣-2H“比嗓并口 η] 113561.doc -233 - 200804401 «比嗓-2-基卜3-«比咬基}_N，2-二甲基丙醯胺（E74-對映體工) 0=S=0
I
使N-[6-(8-乙醯基八氫-2H-。比嗓并[i，2_a] ϋ比嗪_2_ 基）-4-(4-氟_2-甲基苯基）-3-吼咬基]-2-[3，5-雙（三氟甲基）苯 基]-N，2-二甲基丙醯胺（E73，55.5毫克）經對掌性分離，分離 其對映體。使用下列條件分離出未知但為單一立體化學性 之對映體，標示為1(獲得11·5毫克，>99.5%e.e·，分析駐留 時間8 · 16分鐘）。 製備條件： 供給量 55.5 mg 對掌性管柱 Chiralpak AD-H, (25 x 2.1) cm 移動相 正己烷/乙醇60/40% v/v 流速 13 ml/min 分析條件： 對掌性管柱 Chiralpak AD-H, (25 x 0.46) cm 移動相 正己烧/乙醇60/40% v/v +1%異丙 基胺 流速 0.8 ml/min 偵測 UV 200-400 nm 4 NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.02 (s，1 H) 7.90 (s，1 Η) 7.59 - 7.82 (m, 2 Η) 6.87 - 7.20 (m, 3 Η) 6.68 - 6.84 (m, 1 113561.doc •234 - 200804401 Η) 4·28 - 4.40 (m，1 Η) 4.17 _ 4.27 (m，1 Η) 3.52 (d 1 η) 3·46 (d，1 Η) 2·90 (s，3 Η) 2·80 - 2.93 (m，4 Η) 2 44 _ ^ · D / (m，5 Η) 2·01 - 2·27 (m，6 Η) 1·24 - 1·6〇 (m，6 Η)。 實例75 : 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜Ν_{4-(4_^_2_甲基笨 基）_6-[(9aS或9aR)-8_(甲基磺醯基）八氫_2Η-ϋ比嗓并以2纽】 啦嗪-2_基]-3-n比啶基}·Ν，2_二甲基丙醯胺（E75_對映艘2)
如對2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]卞-{4-(4-氟_2·甲基苯 基）-6-[(9aR或9aS)-8-(甲基磺醯基）八氫_2H-吡嗪并u 2 吡嗪-2-基]-3-吡啶基卜N，2_二甲基丙醯胺（E74_對映體1)所 述般，自2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]|{4_(4_氣_2_甲基苯 基基績酿基）八氫_2H♦秦并外比。秦_2_基^· 吼唆基}-N，2-:甲基丙醯胺（Ευ)進行對掌性分離，製備標 題化合物之標記為對映體2。獲得12 6毫克，>95 5%e.e ^ 分析駐留時間14 · 3 6分鐘。 1H NMR (5〇〇 MHZ，D_〇 δ ppm 8.02 (s，！ η) 7 9〇 (s，1 Η) 7.59 - 7.82 (m, 2 Η) 6.87 - 7.2〇 (m, 3 Η) 6.68 - 6.84 (m! ! Η) 4.28 - 4.40 (m, ! Η) 4.17 - 4.27 (m, 1 Η) 3.52 (d, 1 Η) 3-46 (d, 1 Η) 2.90 (s, 3 Η) 2.80 . 2.93 (m, 4 Η) 2.44 - 2.57 113561.doc •235 - 200804401 (m，5 Η) 2·01 2·27 (m，6 Η) 1·24 - 1.60 (m，6 Η)。 實例76 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】…普(4务2·甲基苯 基）_6-(8•甲基八氫_2Η-吡嗪并fl，2-a】吡嗪基吡啶 基卜N，2_二甲基丙醯胺（E76)
於含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]以_[4_(4_氟_2_甲基苯 基）-6-(八氫-2H-吼嗓并[i，2-a]吼嗪_2_基比啶基]_n，2_二 甲基丙醯胺（D80，1〇〇毫克，〇·16毫莫耳）之5毫升乙腈溶液 中添加37%甲醛水溶液（24微升，0.32毫莫耳）。使溶液在室 /m下授拌30分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（5〇毫克， 0.24毫莫耳）且使反應在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且將殘 留物溶於二氯甲烷中，且以水及鹽水萃取。產物經快速層 析（矽膠，二氯甲烷至二氯甲烷：Me〇H95:5)純化。獲得兄 毫克標題化合物。 MS (direct): m/z= 652 (M+1)。 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 7·96 - 8 〇8 (m，工 H) 7.81 - 7.93 (m5 1 H) 7.60 - 7.80 (m5 2 H) 7.15 (d5 1 H) 6.88 - 7.12 (m，2 H) 6.60 _ 6·79 (m，1 H) 4.24 (d，1 Η) 4·12 (d，1 H) 2.74 - 2·92 (m，2 H) 2.61 - 2.73 (m，2 H) 2.41 - 2.57 (m，4 H) 113561.doc •236- 200804401 1.92-2.31(m, HH)1.68(t, lH)l.l〇.K56(m 6 H) 實例” ：2-[3,5-雙(三氣甲基)笨基】·Ν_{4·(4_敗_2_甲基 基）-6-[(9aS或9aR)_8-甲基八氫_2H_吡啳^ 常开 ll，2-a] % 嗪 _2_ 基]_3-«比啶基}-N，2-二甲基丙醯胺（E77-對映趙工）
N
使n-[6-(8-乙酿基八氫_2Η_Π比嗓并吼噪 基）-4-(4备2-甲基苯基）-3-»比咬基]_2_[3,5_雙（三敦甲美）苯 基]-Ν，2·二甲基丙醢胺（E76, 5G毫克）經對掌性分離，土八離 出對映體。制下歹,Η条件分離未知但為單一立體化學:之 對映體，標* ^(獲得13毫克，70%e.e.，分析駐留時間Μ ? 分鐘）。 半製備性SFC(Gilsin)條件： 供給量 50 mg ~' ----- 對掌性管柱 CHIRALCEL OD-H，（25 X 2.1) cm 移動相 正己烧/(乙酵+0.1%異丙基胺）95/5% v/v 流速 22 ml/min — _ P 1 82 bar _ _ _ T 36 C - 偵測 UV在 220 nm 一—-- 113561.doc -237- 200804401 分析之SFC(Berger)條件： 4 NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 7.96 - 8·〇τΤ^ (m，1 tr、 7.84 - 7.91 (m, 1 H) 7.61 - 7.81 (m, 2 H) 7.16 (d5 χ ^ 打） 6.9Q 7.13 (m，2 H) 6.65 _ 6.73 (m，1 H) 4.24 (d，1 Η) 4·ΐ3 、 2.73 - 2.94 (m3 2 H) 2.62 - 2.75 (m5 2 H) 2.37 - 2. U， 58 H) 4 H) al % 嗪 .2 1-95 - 2·33 (m，11 H) 1.69 (t，1 Η) 1·25 - 1.56 (m & v 6 H) 實例78 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】_N]4_…氣q 基）-6-[(9aR或9aS)_8-甲基八氩-2Η-β比嗪并基木 基】-3·吡啶基卜N，2-二甲基丙醯胺（E78-對映體2)
CF. 對掌性管柱 CHIRALCEL 0D-H，(25 X 移動相 正己烷/2-丙醇 85/15% v/v 流速 1.5 ml/min ^^ P 180 bar T 3 5 C 偵測 UV在 220 nm 如對2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N-{4-(4_氟、2 甲基笨 基）-6-[(9aS或9aR)-8-甲基八氫-2H- σ比嗪并口 2 、 Lϋ比u矣 基]-3-吡啶基}·Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε77-對映體1}所逃护、、2、 2_[3,5_雙（二氟甲基）苯基]_ν_[4_(4-氟_2-甲基苯基甲 基八風-211-吼唤并[l，2-a]w比嗪-2-基）-3-吼π定基]_n，2-二曱基 113561.doc -238 - 200804401 丙醯胺（E76)之對掌性分離，製備標題化合物之標記對映體 2。獲得12毫克，>95.5% e.e·，分析駐留時間13·9分鐘。 1Η NMR (500 MHz，DMSOO δ ppm 7.96 - 8.07 (m 1 Η) 7.84-7.91(m，lH)7.61_7.81(m，2H)7.16(d，lH)6.99-7.13 (m，2 Η) 6.65 _ 6.73 (m，1 Η) 4·24 (d，1 Η) 4·13 (d 1 Η) 2·73 - 2·94 (m，2 Η) 2·62 - 2·75 (m，2 Η) 2·37 - 2·58 (m，4 Η) 1·95 - 2.33 (m，11 Η) 1.69 (t，1 Η) 1.25 _ 1·56 (m，6 Η)。 實例79 : 2_[3,5_雙（三氟甲基）苯基】-Ν-{4_(4_氟j甲基苯 基）-6-[(3R，8aR)-3_(羥基甲基）六氫〇比咯并u，2-a】吼嗪 -2(111)-基]-3-0比咬基}-]\，2-二甲基丙酿胺（丑79)
將（3R，8aR)-八氫吼咯并[l，2_a]吡嗪_3-基甲醇（190毫克， 1.22毫莫耳，Tetrahedron Asymmetry，1996, 7(7)，1999-2005) 溶於10毫升甲苯中，接著添加2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-Ν-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙 醯胺[WO 2005/002577](323 毫克，0.607毫莫耳）、2_二環己 基膦基-2’-(N，N-二甲基胺基）聯苯（配位體）（57毫克，0.144 毫莫耳）、Pd(dba)2(35毫克，0.061毫莫耳），且最後添加碳 酸鉋（297毫克，0.912毫莫耳）。使混合物在130°C下攪拌。 3.5 h後，添加更多配位體（55毫克，0·139毫莫耳）及Pd(dba)2 113561.doc -239- 200804401 (35¾克，0.061毫莫耳），且使反應靜置隔夜。使之冷卻至 室溫’以10毫升MeOH稀釋，加於1(^SCx管柱上，以Me〇H 洗滌且以1 Μ甲醇氨溶離。使scx管柱所得之樣品經快速層 析進一步純化：第一根管柱：矽膠，環己烷：Et〇Ac 50:50 至0:100;第2根管柱：NH2-改質之矽膠，環己烷：Et〇Ac 1〇〇:〇 至0:100。分離出29毫克目標物質。 O.A.HPLC，峰@ 5·20 分鐘，>99% 純度（UV)。 LC/MS (第一個管柱後檢測）：m/z= 653。 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s，1 H) 7.85 (s，1 Η) 7·74 (br· s·，2 Η) 7·15 (d，1 Η) 7·05 - 7·13 (m，2 Η) 6.53 (s，1 Η) 3.94 - 4·02 (m，2 Η) 3·58 3.67 (m，1 Η) 3.53 - 3·59 (m5 1 Η) 3.08 - 3.18 (m5 1 Η) 2.82 - 2.89 (m? 1 Η) 2.72 - 2.80 (m，1 Η) 2.50 _ 2·56 (m，1 Η) 2·24 (s，3 Η) 2·15 - 2·19 (m，1 Η) 2.10 (s5 3 Η) 1·89 (s，3 Η) 1·73 - 1·83 (m，1 Η) 1.47 (s，3 Η) 1.40 - 1.70 (m，3 Η) 1.34 (s，3 Η) 〇 實例80 : 2_[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-]^_{4-(4-氟_2-甲基苯 基）_6-[(3R，8aR)-3-(羥基甲基）六氩”比咯并[i，2-a] ϋ比嗪 -2(1Η)-基卜3-吡啶基}-Ν，2·二甲基丙醯胺鹽酸鹽（Ε80)
將起始之游離鹼（Ε79，25毫克，0.038毫莫耳）溶於〇.3毫 113561.doc -240- 200804401 升一氯曱烷中，且在0°c下及氮氣中添加1 M HC1之Et20(57 微升，0.057毫莫耳）。使溶液在〇。〇下攪拌15分鐘，且於氮 氣流中移除溶劑。將固體分散於EhO及戊烷中，留下灰白 色固態產物（25毫克）。 〇.八.11?1^，峰@5.20分鐘，>99%純度（1；\^)。 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 10.14 (br. s·，1 H) 8.03 (s，1 Η) 7·92 (s，1 H) 7.75 (br· s·，2 Η) 7·17 (d，1 H) 7.10 (br· s·，2 Η) 6·67 (s，1 H) 5.17 (br· s·，1 Η) 4·24 _ 4·36 (m，1 H) 3.48 - 4.04 (m5 6 H) 3.07 - 3.16 (m? 1 H) 2.54 - 2.59 (m, 1 H) 2.24 (s，3 H) 2.17 (s，3 H) 2.10 (s，1 H) 1.97 _ 2.06 (m，1 H) 1·70 - 1.89 (m，3 H) 1.48 (s，3 H) 1.34 (s，3 H)。 實例81 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-Ν-μ_(4_氟-2_甲基苯 基）-6-[(3S，8aR)-3-(經基甲基）六氩〇比洛并[i，2_a】ϋ比唤 -2(1Η)_基]-3-«比啶基卜Ν，2_二甲基丙醯胺（Ε81)
將（3 S，8aR)_八鼠^比洛弁[l，2-a]°比嘻-3-基甲醇（Tetrahedron Asymmetry，1996，7(7)，1999-2005，230毫克，1.47毫莫耳） 及2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-1^-[6-氣-4-(4-氟-2-甲基苯 基）_3-°比啶基]-N，2-二甲基丙醯胺[WO 2005/002577](570 毫 克，1.07毫莫耳）溶於12毫升曱苯中，添加2-二環己基膦基 113561.doc -241 - 200804401 -2’-(N，N-二甲基胺基）聯苯（配位體χ78毫克，〇·2〇毫莫耳）、 Pd(dba)2(45毫克，0·08毫莫耳），且最後添加碳酸鉋（697毫 克’ 2.14愛莫耳）。將反應槽密封且使氮氣通入溶液中Η分 鐘。使混合物在140°C下加熱15 h。混合物以1〇〇毫升EtOAc 稀釋且以水萃取。水相以二氯甲烷再度萃取。合併之有機 相經脫水且移除溶劑。產物經快速層析純化：矽膠，環己 烷·· EtOAc 50:50至 〇: 1〇〇。以 HPLC(製備性條件··管柱 Gemini C18 5 μηι，100 X 19 mm;移動相：A: NH4HC03溶液，1〇 mM， pH 10 , B · CH3CN，梯度：50%(B)歷時 1 分鐘，自 5〇%(B) 偫65%(B)於12分鐘，95%(B)歷時6分鐘；流速：17ml/min ; UV波長範圍：210-35〇nm;質量範圍：1〇〇_9〇〇amu;離子 化· ES+)進一步純化。分離31毫克之標題化合物。 O.A.HPLC，峰@ 5.17 分鐘，>99% 純度（uv) LC/MS: m/z= 653 (HPLC分離之分析數據） 1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 7.90 _ 8.02 (m 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.70 - 7.77 (m5 2 H) 7.07 . 7.23 (m, 2 H) 7.03 (td，1 H) 6.58 (s，1 H) 4.42 (dd，1 H) 4.20 - 4.34 (m，1 H) 3.75 (t，1 H) 3.49 (dd，1 Η) 3·31 (d，1 H) 2·97 - 3.17 (m，1 H) 2.70 (t5 1 H) 2.47 (s5 3 H) 2.17 (s5 3 H) 2.12 - 2.21 (m! 1 H) 1.95 - 2.14 (m，1 H) 1.86 - 2.07 (m，1 Η) 1·61 - [99 (m，4 H) 1.41 (s，6 H)。 實例82 : 2_[3,5·雙（三氟甲基）苯基】_心{4《4_氣_2_甲基苯 基）-6-[(3S，8aR)-3_(經基曱基）六氣吡咯并w比嗪 -2(111)-基]-3-11比咬基}-]^，2_二甲基丙醯胺建酸鹽（£82) 113561.doc -242- 200804401
如上述對2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]以_{4_(4_氟-2-甲基 苯基）_6-[(3R，8aR)-3-(羥基甲基）六氫σ比咯并[u — ap比嗪 -2(1H)-基]-3_吡啶基}-n，2-二甲基丙醯胺鹽酸鹽（E80)所述 之程序般，將2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_N_{4_(4_氟甲基 苯基）-6-[(3S，8aR)-3-(羥基甲基）六氫，比咯并ny吡嗪 -2(1H)_基]比啶基卜n，2_二甲基丙醯胺（E81，25毫克， 〇·〇38毫莫耳）轉化成其鹽酸鹽。獲得26毫克標題化合物。 O.A.HPLC ’ 5.13 分鐘，98.6% 純度（UV)。 1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ ppm 10.31 (br. s·，1 H) 8 07 (s，1 H) 7.90 - 7·98 (m，1 Η) 7·63 - 7_87 (m，2 H) 6·97 _ 7 3l (m，3 H) 6.74 (s，1 H) 4.48 - 4·95 (m，2 Η) 4·02 - 4.32 (m j H) 2.92 - 4.01 (m? 4 H) 2.27 (s5 3 H) 2.12 (s5 3 H) 1.38 (s^ 6 H) 0.66- 2.76 (m，7 H) 〇 實例83 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_〜{4-(4-氟_2_甲基苯 基）_6_[(3R，8aS)_3-(經基甲基）六氫β比咯并比嗓 -2(1Η)·基]_3-吼啶基}-Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε83) 113561.doc •243 - 200804401
於含（3化，8&8)-3-({[(1，1_二甲基乙基）（二甲基）石夕燒基]氧 基}甲基）八氫π比咯并[1，2·α]σ比嗪（D81，2〇〇毫克，〇 739毫莫 耳）之3毫升甲苯溶液中，添加2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-Ν-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3-吼咬基]-Ν，2-二甲基丙 醯胺[WO 2005/002577](304毫克，0.569毫莫耳）、（t-Bu3P)2Pd (58毫克，0.114毫莫耳）、十四烷基三甲基氯化銨之25。/〇水 溶液（35微升）及最後添加50% NaOH水溶液（68微升）。反應 經二次冷凍-泵浦-解束循環，接著加熱至9〇t隔夜。溶液以 EtOAc稀釋，以飽和NaHC〇3及鹽水洗滌。樣品經快速層析 (石夕膠，環己烧：EtOAc 95:5至60:40)純化。分離出230毫克 O-TBDMS保護之中間物（UPLC/MS :峰@ 0.89分鐘， m/z=767(M+l)，384 (M+2)/2) 〇 將中間物溶於10毫升MeOH中，且添加0.5毫升濃HC1。使 反應在室溫下靜置lh。以SCX匣分離產物。分離出133毫克 標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 7.90 - 8.02 (m, 1 H) 7.82 (s，1 H) 7.70 - 7.77 (m，2 Η) 7·07 - 7.23 (m，2 H) 7.03 (td，1 H) 6.58 (s，l h) 4.42 (dd，1 H) 4_20 - 4.34 (m，1 H) 3.75 (t，1 H) 3.49 (dd，1 H) 3.31 (d，1 H) 2.97 - 3.17 (m，1 H) 113561.doc -244- 200804401 2.70 (t，1 Η) 2.47 (s，3 Η) 2.17 (s，3 Η) 2.12 - 2.21 (m，1 Η) 1·95 - 2·14 (m，1 Η) 1.86 - 2.07 (m，1 Η) 1.61 - 1.99 (m，4 Η) 1.41 (s，6 Η)。 UPLC/MS :峰@ 0·71 分鐘，m/z= 653 (Μ+1)。 實例84 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜Ν {4 (4氟甲基苯 基）-6-[(3S，8aS)-3_(羥基甲基）六氮||比咯并[12a] |ΐ比唤 -2(1H)_基】_3_吡啶基}_N，2-二甲基丙醯胺（E84)
於含（38,8&8)-3-({[(1，1-二甲基乙基）（二甲基）矽烷基]氧 基}甲基）八氫吼咯并[l，2-a]吼嗪（D82，157毫克，0.58毫莫 耳）之2·5毫升甲苯溶液中添加2_[3,5_雙（三氟甲基）苯 基]-Ν-[6·氣-4-(4·氟-2-甲基苯基）_3_吼啶基]-Ν，2-二曱基丙 醯胺[WO 2005/002577](238毫克，0.45毫莫耳）、（t-Bn3P)2Pd (46毫克，0.09毫莫耳）、十四烷基三甲基氯化銨之25%水溶 液（26微升）及最後添加50% NaOH水溶液（54微升）。反應經 冷凍-泵浦-解凍循環，接著加熱至90。(：歷時7 h。反應經 UPLC/MS檢測顯示期望之產物峰在0.84分鐘， m/z=767(M+l)及 384((M+2)/2)。溶液以 EtOAc 稀釋，以飽和 NaHC03及鹽水洗滌。樣品經快速層析（石夕膠，環己烧：Et〇Ac 90:10至0:1 〇〇)純化。分離出251毫克0-TBDMS保護之中間 113561.doc -245 - 200804401 將中間物溶於11毫升MeOH中，且添加〇·55毫升濃hcI。 使反應在室溫下靜置1 h。以SCX匣分離產物。分離出140 毫克標題化合物。 1H NMR (500 MHz，DMSOd6) δ ppm 8.02 (s，1 η) 7.86 (s，1 Η) 7.75 (br· s.，2 Η) 7·15 (d，1 Η) 7.10 (br_ s·，2 Η) 6.52 (s，1 Η) 4.83 〇· s·，1 Η) 3.94 - 4.03 (m，1 Η) 3.57 - 3.69 (m，1 Η) 3·50 - 3·58 (m，2 Η) 3.33 _ 3·46 (m，1 Η) 3·18 - 3·27 (m，1 Η) 3·10 - 3·18 (m，1 Η) 2.81 - 2.89 (m，1 Η) 2·73 · 2·81 (m，1 Η) 2·51 - 2.59 (m，1 Η) 2·49 (s，3 Η) 2·11 (s，3 Η) 1.84 - 1·94 (m，1 Η) 1·73 - 1·82 (m，1 Η) 1.55 - 1·68 (m，1 Η) 1.46 (s，3 Η) 1.36 - 1·47 (m，1 Η) 1.33 (s，3 Η) 〇.八.11?1^:峰@5.20分鐘，98.9%純度（11¥)。 實例85 · 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜Ν·[6_(六氫n比嗓并 [2，14】[1，4】噁嗪-8(111)_基）-4-(2-甲基苯基）_3-吡啶基卜队2-二甲基丙醯胺（Ε85)
使含2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν-[6_氯_4·(2_甲基苯 基）-3-吼咬基]_Ν，2-二曱基丙醯胺[w〇 2002/16324Α1](200 毫克’ 0.388毫莫耳）、八氫。比嗪并[2，i_c][i，4]噁嗪 113561.doc • 246 - 200804401 (EP472826，111宅克，0.776毫莫耳）及碳酸鉀（161毫克， 1.165耄莫耳）之1宅升〇]^18〇溶液加熱至15〇。0歷時47|1。以 一氯甲烷終止反應且以鹽水萃取。有機相經脫水（Na2S〇4) 且移除溶劑。產物經快速層析：矽膠，二氯曱烷至二氣甲 烷· MeOH 95:5純化。獲得μ毫克標題化合物。 HPLC/MS :峰@ 2·11分鐘，621 (M+1) 1H NMR (400 MHz，dmsoos ppm 7 97 (s，i H) 7 83 (s，i H)7.69(b,s.?2H)7.23 (s5 2 H) 7.15 (b, s.? 1 H) 7.02 (b, s. 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.20 (d5 1 H) 4.04 (d? 1 H) 3.70 (t, 2 H) 3.48 (t，1 H) 3.09 (t，1 H) 2.83 (t，1 H) 2.74 (d, 1 H) 2.62 (d， 1 H) 2.49 (s, 3 H) 2.36 (t5lH) 2.09 . 2.24 (m5 3 H) 2.07 (s5 3 H) 1.39 (s，3 H) 1.25 (s，3 H)。 實例86 · 2-[3’5-雙（二氣曱基）笨基卜N普[(9aR或9aS)·六氫 口比嗓并dcm，4]嚼嗪部η)4)|(2曱基苯基）_34啶 基】-Ν，2-二甲基丙醯胺（E86-對映艘^
113561.doc -247. 200804401 體’標示為1(獲得W毫克，>99 5%ee.，分析反應時間5.84 分鐘）。 製備條件： 供給量' ^ 87 mg CHIRALCEL OD-H，（25 X 2·1) cm 移動相_ — 正己娱》/2-丙醇94/6% v/v 流速 18 ml/min 偵測 UV在 225 nm 分析條件： 對掌性管柱 CHIRALCEL OD-H，（25 X 0.46) cm 移動相 正己烷/2-丙醇85/15% v/v 流速 1.0 ml/min P 180 bar T 35 C 偵測 UV在 225 nm 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.02 (s5 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7_64 - 7.79 (m，2 H) 6_98 - 7.33 (m，4 Η) 6·64 - 6.74 (m，1 H) 4.24 (d，1 H) 4.09 (d，1 H) 3.74 (t，2 H) 3.53 (t，1 H) 3.13 (t，1 H) 2.86 (t，1 H) 2.78 (d，1 H) 2.66 (d，1 H) 2.51 (s，3 H) 2.40 (t，1 Η) 2·00 - 2·30 (m，6 H) 1.11 1.48 (m，6 H)。 〇
實例87 : 2_[3,5-雙（三氟曱基）苯基卜N-[6-[(9aS或9aR)-六氫 0比嗪并噁嗪-8(1H)_基）-4-(2-甲基苯基）-3-吼啶 基]-Ν，2-二甲基丙醯胺（E87_對映體2) 113561.doc -248- 200804401 如對2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_Ν各[(㈣❹叫六氯〇比 嘻并t秦基]_4你甲基苯基）3吼咬 基]-N，2-二甲基丙醯胺（E86-對映體1}所述般，自2_[3,5-雙 (三氣甲基）苯基]喜[6-(六氫。比嗓并[un，4]嗯嗓_8(ih)_ 基）-4-(2-甲基苯基）-3-吡咬基]·Ν，2_二甲基丙醯胺（E85)進 行對掌性分離，製備標題化合物之標記為對映體2。獲得35 笔克標題化合物’ >99.5% e.e. ’分析駐留時間8 8〇分鐘。 1H NMR (500 MHz, DMSO-^6) δ ppm 8.02 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.64 - 7.79 (m, 2 H) 6.98 - 7.33 (m, 4 H) 6.64 - 6.74 (m, 1 H) 4.24 (d, 1 H) 4.09 (d, 1 H) 3.74 (t, 2 H) 3.53 (t, 1 H) 3.13 (t, 1 H) 2.86 (t, 1 H) 2.78 (d, 1 H) 2.66 (d, 1 H) 2.51 (s, 3 H) 2.40 (t，1 H) 2.00 - 2.30 (m，6 H) 1.11 - Mg (m, 6 H)。 實例88 : N-[6-[(3R，9aR或9aS)-8-乙醢基_3_(羥基甲基）八氩 -2H-n比嗪并u，2_a】吡嗪·2_基】_4_(4_氟_2_甲基苯基吡啶 基]2 [3,5-雙（二氣甲基）苯基】_n，2-二甲基丙酿胺（es8_非 對映體1) Μ
將 N-[6-((3R，9aR 或 9aS)-8-乙醯基-3-(((13-二甲基乙 基）（二甲基）石夕烷基]甲基}八氫_2H_n比嗪并比嗪_2_ Ύ0 113561.doc 200804401 基）-4-(4•氟-2-甲基苯基）-3-吼啶基]-2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]·Ν，2-二甲基丙醯胺（D88，148毫克）溶於6毫升CH2C12 中。在〇°C下於該溶液中添加濃HC1(0.3毫升），且在室溫下 攪拌30分鐘。經uplc/MS分析顯示完全轉化成期望之產物 (峰在 0.70分鐘，m/z=710(M+l)，355·7((Μ+2)/2))。反應混 合物經SCX匣純化，獲得固態標題化合物：ι〇6毫克。 1Η NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 7.88 (s5 1 H) 7.82 (s5 1 H) 7.68 (s，2 H) 7.03 - 7.13 (m，2 H) 6.92 - 7.01 (m，1 H) 6.63(s，lH) 4.40 - 4.47 (m，lH)3.92-4.01(m，iH)3.54-3.65 (m，2 H) 3.51 (dd，1 H) 3.41 (dd，1 H) 3.11 (dd，1 H) 2.72 - 2.81 (m，1 H) 2.47 (s，3 H) 2.34 - 2.53 (m，7 H) 2.11 (s，3 Η) 1·94 (s，3 H) 1.35 (s, 6 H)。 實例89 : N-[6-[(3R，9aS或9aR)-8_乙醯基K羥基甲基）八氫 •2H-吡嗪并[12-a】吡嗪-2_基】-4-(4-氟-2-甲基苯基兴3-吡啶 基】_2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基】_]^，2-二甲基丙醯胺（1：89-非 對映體2) Ύ0
於含N-[6-((3R，9aS或9aR)-8_乙醯基山二甲基乙 基）（二甲基）石夕烧基]甲基}八氫_2H-吼嗪并[Lha] σ比嗓_2- 113561.doc -250- 200804401 基）-4-(4-氣-2-甲基苯基）_34啶基卜2-[3,5_雙（三氟甲基）苯 基]·Ν，2-二甲基丙醯胺（D92，199毫克，〇·242毫莫耳）之8毫 升MeOH溶液中滴加(M毫升濃Hc卜使反應在室溫下擾掉3 h。經UPLC/MS分析顯示完全轉化成期望之產物（峰在〇 75 分鐘，m/z=710(M+1)，355·7((Μ+2)/2)。反應混合物經 scx 匣純化，獲得固體，使之經快速層析（矽膠，二氣曱烷至二 氯曱烧.（0.5]\4 1^113之3^〇11)95:5)純化。獲得121.6毫克標 題化合物。 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8·02 (s，1 H) 7.85 (s，1 Η) 7·74 (br· s·，2 Η) 7.15 (d，1 Η) 7.10 (br. s·，2 Η) 6·61 (br. s·，1 Η) 4·67 - 4·73 (m，1 Η) 4.33 (t，1 Η) 4·22 (br· s·，2 Η) 3·71 - 3_87 (m，2 Η) 3·37 - 3.45 (m，1 Η) 2.98 - 3.11 (m，1 Η) 2.70 - 2.85 (m5 2 Η) 2.53 - 2.69 (m5 2 Η) 2.49 (s, 3 Η) 2.11 (br· s·，3 Η) 2.04 - 2·24 (m，2 Η) 1.99 (s，3 Η) 1.84 - 1·96 (m， 1 Η) 1·48 (s，3 Η) 1·33 (s，3 Η) 〇 實例90 ·· 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜ν_{4-(4-氟-2·甲基苯 基）_6_[(7R，9aR或9aS)-7-曱基六氫η比唤并[21-c][14]噁唤 8(1H)·基]冬啦咬基}·Ν，2-二曱基丙醯胺對映艘J)
於含（7R，9aR或9aS)-7-甲基八氫吡嗪并噁嗪 113561.doc -251 . 200804401 (D94 ’ 50毫克，〇·32毫莫耳）之2.1毫升甲苯溶液中添加 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-Ν_[6ϋ(4_氟冬甲基苯基）_3_ °比啶基]-Ν，2_二甲基丙醯胺[WO 2005/002577](131毫克， 0.246毫莫耳）、雙-三-第三丁基膦鈀（25毫克，〇〇492毫莫 耳）、十六烷基三甲基氯化銨（16微升之25%水溶液）及最後 添加氫氧化鈉溶液（29·5微升之50%水溶液）。溶液經三次冷 凍-泵浦-解凍循環除氣，接著在90°C下攪拌2 h。經UPLC/MS 檢測顯示期望產物之峰在〇·75分鐘（m/z=653(M+l)， 327((M+2)/2)。溶液以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03萃取且 經脫水（Na2S04)。產物經快速層析（環己烷：EtOAc 70:30 至0:100，接著至£丨0八(：:]^01195:5)分離，獲得74毫克標題 化合物。 HPLC :峰@ 5.30 分鐘，98% 純度（UV)。 1H NMR (500 MHz? DMSO-J6) δ ppm 8.03 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.74 (br. s·，2 H) 7.15 (d，1 H) 7.10 (br· s·，2 H) 6.77 (s，1 H) 3.72 (br. s.? 1 H) 3.65 (d3 1 H) 3.55 - 3.62 (m? 1 H) 3.53 (t，1 H) 3.37 _ 3.48 (m，1 H) 3.20 (t，1 H) 2.94 - 3.01 (m，1 H) 2.77 - 2.91 (m? 1 H) 2.64 (d5 1 H) 2.59 (br. s.5 3 H) 2.40 -2.46 (m，1 H) 2.30 - 2.38 (m，1 H) 2.09 (s，3 H) 2.03 - 2.13 (m，1 Η) 1·33 (s，3 H) 1.13 (br· s·，6 H) 〇 實例91 ·· 2_[3,5_雙（三氟甲基）苯基】-N-{4-(4-氟-2-甲基苯 基）-6_[(7R，9aS或9aR)-7-甲基六氫ϋ比嗪并[2，1^】[1，4】噁嗪 -8(1Η)-基]-3-吡啶基卜Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε91-對映體2) 113561.doc -252- 200804401
於含（7R，9aS或9aR)小甲基八氫吼嗪并[2 lc][i，化惡唤 (⑽’ 28毫克’ 〇·18毫莫耳）υ·2毫升甲笨溶液中添加 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基；|-Ν-[6-氣-4-(4_氟_2_甲基苯基）i 吡啶基]-Ν，2-二甲基丙醯胺[WO 2005/002577](73·5毫克， 0.138毫莫耳）、雙-三-第三丁基膦把（14毫克，〇 028毫莫 耳）、十六烧基三甲基氣化銨（9微升之25%水溶液）及最後添 加氫氧化鈉溶液（16·5微升之50%水溶液）。溶液經三次冷;東 _泵浦-解凍循環除氣，接著在90°C下攪拌2 h。經UPLC/MS 檢測顯示期望產物之峰在0.78分鐘（m/z=653(M+l)， 327((M+2)/2)。溶液以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03萃取且 經脫水（Na2S04)。產物經快速層析（環己烷·· EtOAc 100:0 至0:100)分離，獲得49_6毫克標題化合物。 HPLC :峰@ 5.35 分鐘，98% 純度（UV)。 1H NMR (500 MHz，DMSO-(i6) δ ppm 8.02 (s，1 H) 7.87 (s，1 Η) 7·74 (br· s·, 2 Η) 7.14 (d，1 Η) 7·10 (br· s·，2 Η) 6·60 (br· s·，1 Η) 4·49 (br· s·，1 Η) 3·89 - 4·01 (m，1 Η) 3.70 · 3.80 (m， 2 Η) 3.55 (t，1 Η) 3·17 (t，1 Η) 2·59 - 2·69 (m，2 Η) 2·54 (br. s·，3 Η) 2·25 - 2.38 (m，1 Η) 2_23 (br· s·，3 Η) 2.00 - 2·19 (m， 3 Η) 1.34 (br· s.，3 Η) 1·16 (br· s·，3 Η) 1·14 (d，3 Η) 〇 113561.doc -253 - 200804401 實例92:N-[6-[(7R)_8-乙醯基j气羥基甲基）八氫_2Η-吡嗪并 [l，2-a】吼嗪-2-基）-4_(4_氟-2_甲基苯基）_3_啦啶基】_2-[3,5- 雙（三氟甲基）苯基】_N，2-二甲基丙醯胺（E92)
於含乙酸{(3R)-2-乙醯基_8_[5_以2-[3,5_雙（三氟甲基）苯 基]-2-甲基丙醯基}(甲基）胺基]-4_(4_氟_2_甲基苯基）_2_啦 啶基]八氫比嗪并[12-+比嗪_3_基}甲酯（D97，27毫 克，0.0472毫莫耳）之2毫升THF&〇.5毫升水之溶液中添加i M NaOH(l毫升）且使所得溶液在室溫下攪拌3〇分鐘。經 UPLC/MS檢測顯示期望產物之峰在〇.76分鐘。（m/z=71〇 (M+l) ’ 3 55(M+2)/2)。經SCX分離出目標化合物，獲得21 毫克標題化合物。 1H NMR (500 MHz，DMSO-c/6) δ ppm 8.01 (s，1 H) 7.88 (s，1 Η) 7·63 - 7·79 (m，2 Η) 6·99 _ 7.18 (m，3 Η) 6·76 (s，1 Η) 4.84 (t5 1 Η) 4.13 - 4.42 (m5 3 Η) 3.78 - 3.91 (m5 1 Η) 3.63 -3.77 (m, 1 Η) 3.51 - 3.65 (m5 1 Η) 2.72 - 2.95 (m5 2 Η) 2.49 (s，3 Η) 2.08 (s，3 Η) 2·03 (s，3 Η) 1·90 - 2.67 (m，6 Η) 1·33 (s，6 Η) 非對映體1及2之比未經測定。 113561.doc -254- 200804401 實例 93 ·· N-[6-[(3R，9aR或 9aS)-8-乙醯基-3-甲基八氫·2Η· 0比嗓并[l，2-a] 11比嗓-2-基]-4-(4-氟_2_甲基苯基）-3- ®比咬 基】-2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-Ν，2-二甲基丙醯胺（£93_非 對映體1)
於含（7R，9aR或9aS)_2_乙醯基_7_甲基八氫-2Η_σ比喚并 [l，2-a]咄嗪（D100，50毫克，0.253毫莫耳）之1.1毫升甲苯溶 液中添加2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]·Ν-[6-氯_4-(4-氟-2-曱 基苯基）-3-吡啶基]-Ν，2-二甲基丙醯胺[WO 2005/002577] (112.6毫克，0.211毫莫耳）、雙-三-第三丁基膦鈀（27毫克， 0.053毫莫耳）、十六烧基三甲基氯化銨（14微升之25%水溶 液）及最後添加氫氧化納溶液（25微升之50%水溶液）。溶液 經三次冷凍-泵浦-解凍循環除氣，接著在90°C下攪拌2.5 h。經HPLC/MS檢測顯示期望產物之峰在2.07分鐘（m/z=694 (M+1)。溶液以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03萃取且經脫水 (Na2S〇4)。產物經快速層析（EtOAc 至 EtOAc:MeOH 90:10) 分離，獲得138毫克標題化合物。 O.A. HPLC ··峰 @ 5.20 分鐘，97% 純度（UV)。 1H NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.03 (s，1 Η) 7·98 (s，1 113561.doc -255 - 200804401 Η) 7.75 (br. s.，2 Η) 7.16 (d，1 Η) 7.10 (br. s.，2 Η) 6.76 (s，1 H) 4.16 (d, 1 H) 3.82 - 3.95 (m, 1 H) 3.61 (t} l H) 3.48 (br. s·, 1 H) 3.14 - 3.26 (m, 1 H) 2.95 - 3.10 (m, 2 H) 2.64 - 2.82 (m，1 H) 2.50 (br s，3 H) 2 43 _ 2 61 (m，i h) 2 i6 _ 2 (m’ 2 H) 2.〇5 · 2」8 (叫 4 H) 1.97 (s，3 H) 1.48 (br. s，3 H) 134 (br· s·，3 H) 1.15 (d，3 H)。 實例94 : N-[M(3R，9aS或9aR)_8_乙醯基3曱基人氣瓜 哺嗪并[l，2-a卜比嗓_2_基]_4_(4_氣·2_甲基苯基）·3_ β比啶 基】雙（三氟甲基）苯基】·Ν，2_二甲基丙醯胺 對映體2) Ύ°
於含（7R，9aR或9aS)-2-乙醯基-7-甲基八氫_2Η_吡嗪并 U，2-a]吡嗪及（7R，9aS或9aR)-2-乙醯基-7_甲基八氮-2Η_π比 嗪并[l，2-a]°lt.(D100 加 D101，75 毫克，〇·38 毫莫耳j 毫升甲苯溶液中，添加2-[3,5-雙（三氟甲基）氣 -4-(4_氟-2-甲基苯基）·3-吡啶基]-N，2-二甲基丙醯胺[w〇 2005/002577](169毫克，0.317毫莫耳）、雙-三_第三丁基膦 把（40.5毫克，0.079毫莫耳）、十六烷基三甲基氯化銨（2〇微 升之25%水溶液）及最後添加氫氧化納溶液（3 8微升之50% 113561.doc •256 · 200804401 水溶液）。溶液經三次冷凍-泵浦-解凍循環除氣，在90°C下 攪拌6.5 h。經HPLC/MS檢測顯示期望產物之峰在1.98及 2_28分鐘。（m/z=694(M+l)。溶液以EtOAc稀釋，以飽和 NaHC03萃取且經脫水（Na2S04)。產物經快速層析（二氯甲烷 至二氣甲烷：MeOH 90··10)分離，獲得32.4毫克標題化合物。 O.A. HPLC :峰@ 5.25 分鐘，95°/。純度（UV)。 1Η NMR (500 MHz，DMSOd6) ppm 8.02 (s，1 Η) 7.88 (s，1 Η) 7.74 (br· s·，2 Η) 7·15 (d，1 Η) 7.10 (br· s_，2 Η) 6.61 (br· s·，1 Η) 4·52 (br· s·，1 Η) 4·34 (t，1 Η) 4.08 (br. s·，1 Η) 3.81 (dd，1 Η) 3·28 - 3·35 (m，1 Η) 2.85 (t，1 Η) 2.59 - 2·78 (m，3 Η) 2.50 (br. s·，3 Η) 2·10 - 2.38 (m，2 Η) 2·10 (br· s·，3 Η) 1·99 (s，3 Η) 1·77 - 1·96 (m，1 Η) 1·48 (br· s·，3 Η) 1·33 (br s·，3 Η) 1·16 (d5 3 Η)。 實例95及96 : 2-[3,5·雙（三氟甲基）苯基卜氟_2_甲基 苯基）-6-[(4S或4R，8aR)_4-(經基曱基）六氩η比洛并 嗪-2(1H)-基]吡啶基}_N，2-二甲基丙醯胺（E95_對映趙J) 及2_[3,5_雙（二氣甲基）苯基】-Ν-{4-(4-^_2-甲基苯基 [(4R或4S，8aR)_4_(經基甲基）六氫ϋ比洛并[I，2叫处噪 ·2(1Η)_基】-3-吡啶基}-Ν，2-二曱基丙醯胺（Ε96_對映體2)
113561.doc -257- 200804401 於含（83尺)-八氳咄咯并[1，24]吼嗪_心基甲醇（〇112,73毫 克’ 〇·468宅莫耳）及2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基pN_[6-氯 -4-(4-氟-2-甲基苯基）-3-吡啶基;]·Ν，2_二甲基丙醯胺[w0 2005/002577](124 毫克，0.234 毫莫耳）之 DMSO((k75 毫升） 溶液中添加K2C〇3(96毫克，0.702毫莫耳），且使反應混合物 在 120/150°C 下攪拌 36 h。 經SCX及經層析（石夕膠，CH2Cl2:MeOH 98:2)純化後分離出 二種非對映體。 E95_#對映體1(40毫克） MS: m/z= 653 (M+1)及 327 (m/2+” HPLC ·峰@ t=5.22分鐘 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 § ppm 8·02 (s, 1 Η) 7.88 (s，1 H) 7.73 (br. s.5 2 H) 7.14 (d, 1 H) 7.10 (br. s.5 2 H) 6.63 (br. s·，1 H) 4.62 (s，1 H) 4.32 - 4.44 (m，2 H) 3.57 - 3·66 (m，1 Η) 3·30 - 3.36 (m，2 H) 3.11 - 3·2〇 (m，i H) 2 48 (s，3 H) 2.41 - 2.58 (m5 2 H) 2.24 (br. s.5 i H) 2.15 (s, 3 H) 2.10 (br. s·，1 Η) 1·73 - 1·83 (m，1 Η) 1·6〇 _ } 7〇 (m，4 H) i 33 (s，3 H) 1.10 - 1.54 (m，2 H)。 E96-非對映體2(33毫克） MS: m/z= 653 (M+1)及 327 (m/2.” HPLC ··峰@ t=5.152分鐘 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 S ppm 8 〇2 (s，【H) 7 84 (s，丄 H) 7.73 (br. s., 2 H) 7.14 (d, 1 H) 7.l〇 (br. s., 2 H) 6.51 (s, 1 H) 4.48 - 4.57 (m，1 H) 3.88 - 3.98 (m，1 h) 3.48 - 3.61 (m，3 113561.doc -258- 200804401 Η) 3.33 - 3.37 (m，1 Η) 3·06 - 3.18 (m，1 Η) 2.81 - 2·94 (m，3 Η) 2.68 - 2.76 (m，1 Η) 2·49 (s，3 Η) 2·11 (s，3 Η) 1·79 - 1·90 (m，1 Η) 1·70 - 1·79 (m，1 Η) 1·56 - 1.69 (m，1 Η) 1·33 (s，6 Η) 1.23 - 1·41 (m, 1 Η) 〇 實例97及98 : 2_[3,5-雙（三氟甲基）苯基】-Ν-{4-(4-氟_2_甲基 苯基）_6_[(4S或4R，8aS)_4_(羥基甲基）六氫啦咯并[l，2_a】^b 嗪-2(1H)-基】-3-咕啶基卜N，2-二甲基丙醯胺（E97-對映體1) 及2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜Ν·{4_(4-氟-2-甲基苯基）-6-[(4R或4S，8aS)-4-(羥基曱基）六氩啦咯并[l，2_a】批嗪-2(1H)-基]-3-吼啶基}_N，2_二曱基丙醯胺（E98_對映體2)
於含2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]_n-[6-氣-4-(4-氟-2-甲基 苯基比啶基]·Ν，2_二甲基丙醯胺[w〇 2005/002577](375 毫克’ 〇.7〇5毫莫耳）及K：2C03(389毫克）中添加含（8aS)-八氫 σ比洛并[l，2-a]吡嗪-4-基甲醇（D117，220毫克，1.41毫莫耳） 之DMSO(2.3毫升）溶液，且使反應混合物在15(rc下攪拌3〇 h 〇 經8€乂接著經層析（石夕膠匣，（^2(：12:]^01198:2)純化後分 離出二種非對映體。 E97-非對映體ι(ι5〇毫克）： 113561.doc -259· 200804401 MS: m/z= 653 (Μ+l)及 327 (m/2+i) HPLC :峰@ t=5.18分鐘 UPLC/MS : m/z= 653 (M+l)及 327 (M/2+l) @ t=〇.7〇分鐘 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.02 0，1 H) 7·88 (s，i H) 7.73 (br· s·，2 Η) 7·14 (d，1 H) 7.10 (br. s·，2 H) 6.63 (br· s·，1 H) 4.62 (s，1 H) 4.32 - 4.44 (m，2 H) 3.57 - 3.66 (m，i Η) 3·30 - 3.36 (m，2 H) 3.11 - 3.2。（m，1 H) 2.48 (s，3 h) 2.41 - 2.58 (m，2 H) 2.24 (br· s·，1 η) 2·15 (s，3 Η) 2·1〇 (br s·，1 H) 1.73 - 1.83 (m，1 H) 1.60 - 1.70 (m，4 Η) 1·33 (s，3 H) 1.10 - 1.54 (m? 2 H) E98_#對映體2(75毫克）： MS: m/z= 653 (M+l)及 327 (m/2+1) HPLC :峰@ t=5.15分鐘 UPLC/MS : m/z= 653 (M+l)及 327 (M/2+l) @ t=0.72分鐘 1H NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.02 (s，1 Η) 7·84 (s j Η) 7·73 (br· s·，2 H) 7.14 (d，1 H) 7.10 (br. s·，2 H) 6.51 (s i H) 4.48 - 4·57 (m, 1 H) 3.88 _ 3.98 (m，1 Η) 3·48 - 3·61 3 H) 3_33 - 3.37 (m，1 Η) 3·06 - 3.18 (m，1 H) 2.81 - 2·94 (m 3 H) 2.68 - 2.76 (m，1 H) 2.49 (s，3 H) 2.11 (s5 3 H) 1.79 _ ! 9〇 (m，1 H) 1.70 - 1.79 (m，1 H) 1.56 - 1.69 (m，1 H) 1.33 (s 6 H) 1.23 - 1.41 (m，1 H)。 實例99 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]·Ν-{4-(4-氟_2_甲基苯 基）-6-[(7R，9aR或9aS)，-(羥基甲基）-2,2·二氧離子六氣响 嗪并[2，1_€][1，4]噻嗪_8(111)-基]_3_哺啶基}-]^，2-二甲基丙 113561.doc -260- 200804401 醯胺（E99-非對映體1}
於冷部至0C之含2-[3,5_雙（三氟曱基）苯基卜N_[6_ [(7R，9aR或⑽-”叩山二ψ基乙基）（二甲基）石夕烧基]氧 基}甲基）-2,2-二氧離子六氫。比嗪并^山以^㈣唤^即-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基）_3_ „比啶基]_Ν，2_二甲基丙醯胺 (D124, 201毫克，〇·24毫莫耳）之甲醇（8毫升）溶液中滴加12 Ν 11(：1(0.47宅升）。使反應混合物在室溫下攪拌i h，接著使 之經SCX匣純化。合併以2 Μ甲醇氨溶離之溶離份且蒸發至 乾，獲得白色固態標題化合物（155毫克，產率=9〇%)。 HPLC :峰@ t=5.65分鐘 HPLC/MS: m/z= 717 (M+l) @ t=2.88分鐘 1H NMR (500 MHz, DMSO-^6) δ ppm 7.95 - 8.10 (m5 1 H) 7.80 - 7.93 (m, 1 H) 7.59 - 7.81 (m, 2 H) 6.86 - 7.24 (m, 3 H) 6.49 - 6.76 (m，1 H) 4.63 - 4.79 (m，1 H) 3.94 _ 4·42 (m 2 H) 3.55 · 3.84 (m，1 H) 2.86 _ 3.52 (m，7 H) l.oo _ 2 83 (m 16 H)。 實例100 : 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜N-{4_(4-氟_2_甲基苯 基）-6-[(7R，9aS或9aR)-7-(羥基甲基）-2,2-二氧離子六氣”比 113561.doc 261 - 200804401 嗪并[2，1-C】[1，4】噻嗪，叫基】_3_吡啶基卜μ二甲基丙 醯胺（ΕΙΟΟ-非對映艘2) 〇、，〇
CF. '於冷卻至代之含2_[3,5·雙（三氟曱基）苯基HH6_[(7R，9aS 或岡力川1，1·二甲基乙基）（二甲基）錢基m基}甲 基）-2,2-二氧離子六氫。比嗪并[Uc]^，4]嘆嗪,叫 基]_4-(4-氟-2-甲基苯基）_3_ 0比咬基]·N，2_二f基丙酿胺 (D125, 127.4毫克，〇·153毫莫耳）之甲醇（5毫升）溶液中，滴 加12 N HC1(0.3毫升）。使反應混合物在室溫下攪拌2匕，接 著使之經SCXE純化。合併以2]^曱醇氨溶離之溶離份且蒸 毛至乾獲付白色固態標題化合物（1 04毫克，產率=95%)。 HPLC : t=5.54分鐘 HPLC/MS: m/z= 717 (M+l) @ t==2 91 分鐘 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8·01 (s，i H) 7 85 (s，i Η) 7·63 - 7.81 (m, 2 Η) 7.16 (d，1 Η) 7·03 - 7.17 (m，2 H) 6.67 (s，1 Η) 4·71 (t，1 Η) 4·19 - 4·36 (m，i Η) 4·02 _ 4 ;9 (m 1 Η) 3.65 - 3.80 (m，1 Η) 3·36 - 3.53 (m，1 Η) 3·15 - 3.36 (m 4 Η) 3.10 (d3 1 Η) 2.86 - 3.01 (m? ι Η) 2.72 - 2.84 (m5 λ Η) 2·65 (d, 1 Η) 1.10 - 2.56 (m，14 Η)。 113561.doc -262- 200804401 實例101 : 2-[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜n_{4_(4_氟_2_甲基苯 基）-6-[(7R，9aR或MS)·7-[(甲基氧基）甲基】々尖二氧離子六 氫π比嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪-8(1H)-基卜3-吡啶基}_N，2_二甲 基丙醯胺（E101-非對映體1) °V°
在A中及室溫下，於含2_[3,5_雙（三氟甲基）苯基]_Ν_{4· (4-氟-2-甲基苯基）_6_[(7R，9aR 或 9aS)-7-(羥基曱基）_2,2_二 氧離子六氫啦嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吼咬 基卜Ν’2 - 一甲基丙酿胺（Ε99，15毫克，0.021毫莫耳）之THF( 1 毫升）溶液中添加60% NaH(l毫克，0.023毫莫耳）且使反應 混合物攪拌30分鐘。接著添加Mel(2微升，〇〇21毫莫耳）， 且使反應混合物擾拌6 h。反應期間逐次添加其他量之 NaH(2^；克’ 0.046毫莫耳）及Mel(4微升，0.042毫莫耳）。 於反應混合物中加水，且以EtOAc(3X)萃取水相。合併之 有機相經脫水且蒸發至乾。粗產物經層析（矽膠，第1次 CH2Cl2:MeOH 1:〇至 8:2，第 2次 CH2Cl2:MeOH 1:0至 9··1)純 化’獲得標題化合物（12·4毫克，產率=81%)。 MS: m/z= 731 (M+l)； 753 (M+Na); 366 (M/2+l) 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.01 (s，1 H) 7.87 (s，1 113561.doc -263 - 200804401 Η) 7·63 - 7.81 (m，2 Η) 7·15 (d，1 Η) 7.02 - 7.19 (m，2 Η) 6·66 (s，1 Η) 4·44 - 4·77 (m，1 Η) 3·99 _ 4·27 (m，1 Η) 3·67 (t， 1 Η) 3.37 - 3·50 (m，1 Η) 3·23 (s，3 Η) 2·91 _ 3·39 (m，7 Η) 2.68 - 2.85 (m5 1 Η) 2.51 (s5 3 Η) 2.40 - 2.66 (m, 1 Η) 2.11 . 2.29 (m，1 Η) 2·11 (s，3 Η) 1·49 (s5 3 Η) 1·34 (s，3 Η)。 實例102:2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基卜]^6-[(78,938)-7-(氟甲 基）六氫吼嗪并[2，l-c][l，4]噻嗪-8(1Η)-基]-4-(4_氟-2-甲基 苯基比啶基】_Ν，2-二甲基丙醯胺（Ε102)
在A中及室溫下，於含（7S，9aS)-7-(氟甲基）八氫吼嗪并 [2，l-c][l，4]噁嗪（D129，14.9 毫克，0_086 毫莫耳）之甲苯（1 毫升）溶液中添加2-氯吼啶（35毫克，0.66毫莫耳），接著添 加十六烷基氣化銨（4微升之25%水溶液）、雙-三-第三丁基膦 鈀（7毫克）及氫氧化鈉溶液（8微升之50%水溶液）。反應混合 物經冷凍-泵浦-解凍循環除氣，接著使之在9〇°c下擾拌1 h。將EtOAc及NaHC03添加於反應混合物中，使二相分離且 以EtOAc(3X)萃取水相。合併之有機相經脫水（Na2S04)且蒸 發至乾。粗產物經層析(矽膠，環己烷：EtOAc 7:3至0:1)純 化，獲得標題化合物之棕色發泡體（30毫克，產率=68%)。 UPLC/MS : m/z= 671 (M+l) @ t=0.93 分鐘 113561.doc •264- 200804401 1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.01 (s，1 Η) 7·88 (s，i Η) 7·60 - 7.80 (m，2 H) 6.99 - 7.23 (m，3 H) 6.69 (s，1 h) 4.66 - 4.89 (m，1 H) 4.56 - 4.73 (m，1 H) 3.96 - 4.09 (m，1 H) 3.67 3.79 (m，2 H) 3.54 (t，1 H) 3.14 (t，1 H) 2.89 (d，1 h) 2·49 - 2·69 (m，1 H) 2.50 (s，3 H) 2.04 - 2.38 (m，2 H) 2.09 (s，3 H) 1.53 - 1.74 (m，1 H) 1.34 (s，6 H) 1.11 - 1.46 (m，i Η) 1·03 - 1.43 (m，1 H) 〇 實例103 HC1 : N-[6_[(9aR或9aS)_8-乙醯基八氫-2H·吡嗓并 [i，2_a] ”比嗪_2·基]_4_(4_氟_2_甲基苯基）-3_吡啶基]_2_丨3 5_ 雙（二氟曱基）苯基】-N，2-二甲基丙醯胺盥酸鹽（E103-非對映 體2) Y0
在〇°C下於含N-[6_(8-乙醯基八氫-2H-U比嗪并[l，2-a]n比嗓 基）-4_(4ϋ甲基苯基）-3-口比啶基]_2-[3,5-雙（三氟甲 基）苯基]_Ν，2·二甲基丙醯胺(E72，19毫克，來自具有與報 導相當之分析特徵之不同製備例之樣品）之二乙醚溶液中 添，3^3.5微升1MHC1之二乙醚溶液。使溶液攪拌1〇分鐘且 在氮氣流中移除溶劑。將殘留物分散於二乙醚及戊烷中， 且經過濾收集。獲得20毫克目標化合物。 113561.doc 200804401 1H NMR (500 MHz, DMSO-<i6) δ ppm 10.27 - 10.61 (m，1 Η) 8.04 (s，1 H) 7.94 (s，1 H) 7.62 - 7.81 (m，2 H) 7.17 (d，1 H) 7.04 - 7.16 (m5 2 H) 6.86 (s? 1 H) 4.44 - 4.76 (m5 3 H) 3.97 -4.26 (m5 1 H) 2.73 - 3.91 (m5 7 H) 2.48 (s5 3 H) 2.09 - 2.54 (m, 2 H) 2.11 (s，3 H) 2.05 (s，3 H) 1.49 (s，3 H) 1.38 (s，3 H) 〇 實例104 : 2_[3,5_雙（三氟甲基）苯基卜N卜(4-氟-2_甲基苯 基）_6_[(7R，9aR)_7_(羥基甲基）六氫v比嗪并噁嗪 -8(111)-基]-3-111比咬基}-]^，2-二甲基丙醯胺（£1〇4)
在室溫下攪拌將（711，9&11)-7-({[(1，1-二甲基乙基）（二甲 基）矽烷基]氧基}甲基）八氫吼嗪并[2，1_(：：|[1，4]噁嗪（1)132, 85毫克，0.29 7毫莫耳）溶於1毫升甲苯中。添加額外j毫升之 甲苯使溶解完全。添加2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_N_[6•氣 -4-(4-氟-2·甲基苯基）-3_吡啶基]_N，2_二曱基丙醯胺[w〇 2005/002577](143毫克，0.268毫莫耳）之樣品，接著添加含 2-雙裱己基膦基-2’-(N，N-二甲基胺基）聯苯（配位體）（13毫 克，0.033毫莫耳）及Pd(dba)2(8毫克，〇 〇14毫莫耳亳升 曱苯溶液。添加第三丁氧化鉀（39毫克，〇·4〇6毫莫耳），且 將反應槽密封，抽真空且回充氬氣。使混合物在l4〇〇c下微 113561.doc -266 - 200804401 波幸S射反應1 5分鐘’接著再反應3 〇分鐘。混合物以3 〇毫升 EtOAc稀釋且以飽和NaHC〇3萃取，經脫水（Na2S〇4)且移除 溶劑。產物經快速層析：矽膠，環己烷：Et〇Ac 1〇〇:〇至8〇:2〇 純化。獲得部分純化之樣品：UPLC/MS分析（純度：以UV 追蹤為24%，以MS追蹤為58%)，直接用於去保護步驟中。 UPLC/MS :峰@ 1.21 分鐘，m/z= 783 (M+1)，392 (M+2/2)。 將此中間物（55毫克）溶於2毫升甲醇中，且添加01毫升濃 HC1。使溶液在室溫下攪拌1 h。充填於SCX匣中，以MeOH 洗滌且以1 Μ氨/MeOH溶離。UPLC/MS分析顯示期望產物峰 在〇·75分鐘（m/z=669，M+1 ; 335(M+2)/2)。經快速層析（石夕 膠’ ％己烧· EtOAc 50:50至0:100)進一步純化。獲得η毫克。 1H NMR (500 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 8.02 (s，1 H) 7.84 (s 1 Η) 7.74 (br· s·，2 Η) 7·15 (d, 1 Η) 7·10 (br· s·，2 Η) 6.60 (s，1 Η) 4.65 - 4.75 (m，1 Η) 4.22 (br· s·，1 Η) 4·08 (br· s·，1 Η) 3.68 - 3.80 (m, 3 Η) 3.53 (t, 1 Η) 3.34 - 3.43 (m, 1 Η) 3.14 (t 1 Η) 3·01 (d，1 Η) 2.63 (d，1 Η) 2.48 (s，3 Η) 2·17 (s，3 η) 2.00 - 2·29 (m, 4 Η) 1·46 (s，3 Η) 1·34 (s，3 Η) 〇 生物數據 本發明化合物可依據下列分析，針對體外生物活性進行 試驗。 ΝΚ結合親和力之測量 本發明化合物的ΝΚ結合親和性係使用下列閃爍鄰近分
析（SPA)測定（參見 Η· Μ. Sarau et al，J· pharmae〇i Experimental Therapeutics 1997，281(3)，1303-13 1 1; H M 113561.doc -267- 200804401
Sarau et al，J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 2000, 295(1), 373-381; G. A. M. Giardina et al J. Med. Chem 1999, 42, 1053-1065)。125I-物質 P、125I-NKA及 125I-[MePhe7]-NKB 分別使用於NK1、NK2及NK3受體之結合SPA。聚苯乙烯 Leadseeker WGA-SPA珠粒（Amersham Biosciences)與自表 現NK1、NK2或NK3之CHO細胞株所製備之胞漿膜以珠粒/ 膜比例為 20:l(w/w)於緩衝液（75 mM Tris pH 7·8、75 mM NaC卜 4 mM MnCl2、1 mM EDTA、0·05% Chaps、1 mM PMSF) 中混合。混合物置於冰上20分鐘使形成膜/珠粒複合物後， 添加BSA至終濃度1%。在冰上又培育20分鐘後，該珠粒/ 膜複合物洗滌2次且懸浮於分析緩衝液中。接著於該珠粒/ 膜複合物中添加125I-標記之配位體。接著10微升所得混合 物與100 nL之預分散於100% DMSO中之化合物分一起分配 於低體積Greiner 384-孔盤之各孔中。接著密封該等盤且在 1100 rpm脈衝旋轉。在室溫搖晃下培育2-3小時後，該等盤 在1100 rpm旋轉2分鐘且於Viewlux顯像機（PerkinElmer)中 以61 8 nm濾波器測量5分鐘。藉由訊號減小測量放射活性配 位體結合至其個別受體之抑制作用。使用個別實驗中測定 之各放射活性配位體之Kd計算pKi。 NK功能性親和性之測量： 於（FLIPR):表現NK受體之Bacman中之鈣固定化分析 本發明化合物進一步使用測定其抑制由NK受體與其個 別配位體之相互作用所誘發之細胞内鈣釋出的效果之 FLIPR技術於功能性分析中特徵化。以表現NK1、NK2及 113561.doc -268- 200804401 NK3受體之重組體BacMan病毒暫時轉染之人類U20S細胞 使用於此研究中（參見 J. P. Condreay et al，Proc· Natl· Acad· Sci· USA 1999, 96(1): 127-132)。簡言之，自組織培養瓶收 取U20S，再懸浮至細胞密度200-300 K/ml且與攜帶有NKR 基因之重組體BacMan病毒以病毒/細胞比例1 %(v/v)混合。 接著以10 K-15 K細胞/孔接種於384-孔Greiner bio-one盤於 培養物培養基（含10% FBS之DMEM)中，在C02於37°C培育 隔夜。吸除培養基後，18-24小時後細胞於30微升/孔緩衝液 (含20mM Hepes之漢克（Hank’s)氏平衡鹽）中以胞漿鈣指示 劑約3染料（Molecular Devices Co.)負載且在C〇2及37°C培 育60分鐘。接著於該細胞中添加10微升/孔含不同濃度化合 物之分析緩衝液（含20 mM Hepes之漢克（Hank’s)氏平衡鹽） 在37°C培育30分鐘。最後，於細胞中添加10微升/孔之NKR 配位體於含0.1% BSA之分析緩衝液且在FLIPR系統上讀取 螢光訊號。分別使用物質P、NKA及NKB肽作為NK1、NK2 及NK3受體。藉11-點3X-稀釋抑制曲線測定各化合物之IC50 值。藉Cheng-Prusoff方程式使用在個別實驗中測定之配位 體之EC50自PIC5 0計算各拮抗劑之效力（fpKi) 〇 NK3功能性親和性之測量 於（FLIPR):穩定表現NK受體之鈣固定化分析 於人類胚胎腎（HEK 293)細胞中穩定表現之人類選殖之 神經激肽3(NK3)維持在補充有5%胎牛血清白蛋白、1% L-麩醯胺酸及400-500微克慶大黴素之最小必須培養基 (MEM, 31095-029 j Invitrogen Life Technologies, Paisley， 113561.doc -269- 200804401 UK)中且使用 Accutase (PAA Labs，Austria)。細胞維持在 37 °C、5% C02/02之濕化培養機中。使用螢光成像盤讀取機 (FLIPR)(Molecular Devices，Sunnyvale CA，USA)藉類似於 161*!1^1161&1，（2001)所述之方法測定細胞内€&2+變化。將穩 定表現人類NK3受體之HEK 293細胞以每孔25,000細胞之 密度接種黑色壁、透明底聚-d-離胺酸塗佈之96孔盤（Costar， UK)中培育隔夜。細胞以加|弓試劑（Calcium Plus Reagent) (Molecular Devices)於含丙續舒（probenecid)(2.5 mM)之 Tyrodes 緩衝液（NaCl，145 mM; KC1，2.5 mM; HEPES，10 mM; Glucose，10 mM; MgCl2，1.2 mM; CaCl2，1.5 mM)中培 育（37°C歷時60分鐘），培育前（在37°C 30分鐘）添加緩衝液或 拮抗劑（50微升）。該等盤置於FLIPR上且添加50微升 ΝΚΒ(10 ρΜ·1 μΜ)，追蹤螢光變化。在第一次5秒内發生螢 光峰變化且以減去基準線值報導。使用4-參數對數方程式 (GraphPad Prism，GraphPad Software Inc·)分析濃度·反應曲 線，獲得pEC5G值（-l〇gEC5())。藉Schild分析獲得pA2值。數 據為三次分別實驗之平均±s.e.平均。 [3H]肌醇磷酸酯累積分析 使用Brandish et al.，（2003)之方法測量[3H]肌醇麟酸酯累 積。簡言之，將人類骨肉瘤細胞（U-20S細胞）於含10%胎牛 血清之杜貝克氏改良鷹氏培養基（Dulbecco’s Modified Eagle、Medium)(DMEM)培養。將細胞維持在 5% C02/02 及 37 °C之濕化培育箱中。所有細胞培養物試劑均獲自 Invitrogen，Paisley，UK。U-20S細胞生長至融合，收取並以 113561.doc •270- 200804401 每毫升250000個細胞的密度懸浮於生長培養基中。接著以 50個菌斑形成單位之濃度添加人類NK3 Bacmam病毒。於黑 壁透明底之96孔盤（Coming Costar，UK)中每孔接種25000 個細胞並培育隔夜。 吸除培養基後，細胞以2x200微升不含肌醇（IF)之分析培 養基、3%胎牛血清白蛋白、2 pML_麩醯胺酸洗滌。該等細 胞以不含肌醇之DMEM於每孔（Amersham U.K)[3H]-myo-肌 醇1 μ(：ί存在下培育16小時。 接著吸除生長培養基且該細胞以2x200微升IF DMEM中 洗滌。該細胞在含或不含試驗化合物之下預培育（3 0分鐘， 37°C)後，在LiCl(5 mM)存在下添加各種濃度之NKB (0.1 nM-10 mM)。以激動劑培育30分鐘後，該分析藉吸除分析 培養基且於細胞中添加200微升0.1 Μ甲酸而測定。培育1小 時，20微升份數與80微升矽酸釔珠粒混合成固體白色 Pico-plates(PerkinElmer)。溫和授動諸盤1小時後，使珠粒 混合物沉降2小時。於TopCount(PerkinElmer)上計數諸盤。 數據以最大NKB反應提出。使用4-參數對數方程式 (GraphPad Prism，GraphPad Software Inc·)分析濃度-反應曲 線。藉Schild分析獲得pA2值。數據為三次分別實驗之平均士 s. e.平均。 結果 實例E1至E33之化合物於NK1結合親和性分析中測試且 展現結合親和性>8.0 pKi。 實例E34至E40及E72之化合物於NK1結合親和性分析中 113561.doc -271 · 200804401 展現結合親和性>8.5 pKi。 實例E41至E71及E73-E104之化合物於NK1結合親和性分 析中展現結合親和性>8.0 pKi。 實例E1至E33之化合物亦於NK3結合親和性分析中測試 且展現結合親和性>5.5pKi。 實例E34至E40及E72之化合物於NK3結合親和性分析中 展現結合親和性28.0 pKi。 實例E4 1至E71及E73 -E104之化合物於NK3結合親和性分 析中展現結合親和性>5.0 pKi。 113561.doc -272-

Claims (1)

  1. 200804401 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽， X^^(CH2)q
    (I) R° 其中： X代表氮原子； Y代表 _C(H2)-、（-C(H2)-)2、-S(02)-或-C(=0)-; z代表-C(H2)·、-S(02)-、-N(RZ)-或氧或硫原子； A代表氫或-CH2OH ; RZ代表氫、Cb6烷基、Cw烷氧基、-COR7或-S02R7 ; R代表鹵素、Ci-6烧基、Ci-6烧氧基、=〇、豳基匕6烧基、 鹵基Cw烷氧基、羥基或-ch2oh ; m代表〇至3之整數； R2代表鹵素、=〇、C!·6烷基（視情況經一或多個經基取 代）、_C〇OR' -CONW、Cl-6烷氧基、自基Ci 6烷基、 鹵基Cw烷氧基或Cw烷基OCw烷基； η代表0至3之整數； R3代表-芳基、-雜芳基、-雜環基、_芳基_芳基、_芳基_雜 务基、-芳基-雜環基、_雜芳基_芳基、_雜芳基_雜芳爲、> 雜芳基-雜環基、-雜環基-芳基、_雜環基_雜芳基或-雜環 113561.doc 200804401 基-雜環基’其所有均可視情況經一或多個（例如1、2或3 個）鹵素、c1-0烷基（視情況經一或多個羥基取代）、環 烷基、Cw烷氧基、羥基、鹵基Ci·6烷基、鹵基ci 6烷氧基、 氰基、4_(ν6烷基、_S0_Ci-6烷基、_s〇2_Ci-6烷基、_c〇r7、 -conr7r8、-NRnNR7C0Ci 6烧基、视7s〇2_Ci 6烧基、 Cb6 烷基-NR7R8、-OCONW、-Nr7c〇2R^_s〇2Nr7r8 基取代； R及R獨立代表Cw烷基，或R4&R5與其所附接之碳原子 一起形成C3_8環烷基； R代表鹵素、Cw烷基、（^8環烷基、6烷氧基、鹵基 Cl·6烷基或鹵基c1-6烷氧基； S代表0至4之整數； R7及R8獨立代表氫、Cl_6烷基或C3 8環烷基； 或其溶劑化物。 ’ X代表氮原 ，X代表氮原 ，X代表氮原 2·如請求項1之化合物，其中p及q同時代表工 子’ Y代表-C(H2)·且Z代表-C(h2)-。 3·如請求項丨之化合物，其中p&q同時代表又 子’ Y代表（-c(H2H2且Z代表氧原予。 4·如請求項1之化合物，其中p&q同時代表工 子’ Y代表_s(o2)_且Z代表_c(h2)_。 5.:請求項k化合物’其中pAq同時代表ι>χ代表氮原 子’ Y代表-c(=o)-且Z代表<(η2)_。 6 ·如晴求項1之化合物’其中Ρ代表1曰、 Ρ代表1且q代表2，X代表氮原 子’ γ代表-c(H2)-且Z代表-C(h2)… 113561.doc 200804401 7·如請求们之化合物，其中p代表％代表i，χ代表氣原 子’ γ代表-c(h2)_且Ζ代表-C(H2)-。 8. 如請求項丄之化合物，其中Mq同時代表ι>χ代表氮原 子 ’ Y代表（_c(h2)_)2且Z代表-8(〇士。 9. 如請求们之化合物，其中同時代表1，χ代表氮原 子 ’ γ代表（_C(H2)-)2 且 Z 代表-N(RZ)_。 ι〇·如請求们之化合物，其中p代表0J_q代表i，χ代表氮原 子’ Υ代表-c(h2)-且Ζ代表-c(H2)-。 11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中m代表❻或工。 12. 如請求項丨至丨丨中任一項之化合物，其中n代表。 13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中r1代表=〇、羥 基、-ch2〇h。 14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R2代表=〇、 烧基Ci·6烧基OCu烧基、_基Ck燒基或經經基取代之 C 1 -6燒》基。 15. 如請求項丨至14中任一項之化合物，其中a代表氫或 -CH2OH 0 16·如請求項1至15中任一項之化合物，其中R7代表Ci6烷基。 17·如凊求項1至16中任一項之化合物，其中z代表-N(RZ)-且 “代表氫、Cb6烷基、-COR7或-S02R7。 18·如請求項17之化合物，其中R7代表Cl 6烷基。 19·如請求項！至18中任一項之化合物，其中R3代表經鹵素或 Ci·6燒基單取代之-芳基、經幽素及c1-0烧基二取代之_芳 基、經以一或多個羥基取代之C!·6烷基單取代之·芳基、 113561.doc 200804401 經_素二取代之-芳基、經Cl_6燒基單取代之-雜芳基或經 鹵素及Cw烷基二取代之·雜芳基。 20.如請求項1至19中任-項之化合物，其中…及…同時代表 Cw烷基，或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成環 烧基。 U.如請求項120中任-項之化合物，其中s代表2且二個r6 基為鹵基（：1.6烷基。 、22.如請求们之化合物’其中…同時代表ι>χ代表氮原 子，Υ代表（-Cdl2)-)2，Ζ代表氧原子，η代表丨，r2代表經 羥基取代之Cl_6烷基，R3代表經_素及Ci·6烷基二取代之_ 芳基，R4及R3同時代表（^-6烷基且s代表2,其中二個“基 為鹵基c1-6烷基。 23. 如請求们之化合物，其中pAq同時代表i，X代表氣原 子y代表（-c(h2)-)2 ’ z代表-s(〇2)_，n代表丨，r2代表經 羥基取代之Cl·6烷基，R3代表經_素及Ci6烷基二取代之_ 芳基，R4及R5同時代表。“烷基且s代表2,其中二個尺6基 為鹵基Cw烷基。 24. 如明求項丨之化合物，其中p&q同時代表丨，X代表氮，γ 代表（-C(H2)-)2且Z代表·N(Rz)_，n代表丨，r2代表經羥基 取代^匕·6烷基，R3代表經齒素及烷基二取代之-芳 基’ R4及R5同時代表〇1·6燒基且8代表2，其中二個尺6基為 _基<^-6烷基。 25·如叫求項丨之化合物，其中？及^同時代表1，。及瓜同時代 表〇，A代表氫，X代表氮，γ代表，z代表 113561.doc -4- 200804401 N(R )，R代表經鹵素及cl 0烧基取代之-芳基，反*及r5 同時代表（^·6烷基，s代表2,其中二個反6基為鹵基^^烷 基且Rz代表-cor7，其中r7為Cl-6烷基。 26·如請求項丨之化合物，其為式£卜£1〇4之化合物或其醫藥 可接受性鹽。 27·如睛求項丨之化合物，其係選自下列所組成群組之化合 物： 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_N-{4_(4_氟_2_甲基苯基卜… [(7S，9aS)-7_(經基甲基）六氫、比嗪并噁嗪 _8(11'1)-基]_3_吡啶基卜N，2-二甲基丙醯胺， [3’5雙（二氣甲基）苯基]氟-2-甲基苯基）-6_ [(7S，9aR)-7_(羥基甲基）六氫σ比嗪并噁嗪 _8(111)_基]_3_吡啶基}-N，2-二甲基丙醯胺， [3,5雙（二氟甲基）苯基]_ν_{4·(4_氟-2-甲基苯基）-6_ [(7S)-7-(羥基曱基）-2,2_二氧離子六氫。比嗪并 嗟嗪-8(1 Η)-基卜3-吡啶基}_n，2-二甲基丙醯胺， N-[6_[(3S)-8-乙醯基_3-(羥基甲基）八氫-2H-吼嗪并[l，2-a] 口比噪-2_基]-4_(4-氟-2-甲基苯基）-3_吼啶基]-2-[3,5-雙（三 氟甲基）苯基]-N，2-二甲基丙醯胺， 或其醫藥可接受性鹽。 28·如請求項1之化合物，其係： 2·[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_ν_{4-(4·氟-2-甲基苯基）-6-[(7S，9aR)_7_(羥基甲基）六氫吼嗪并[2，1-c][1，4]嚙嗪 一 8(1H)-基卜3-吡啶基卜n，2-二甲基丙醯胺或其醫藥玎接 113561.doc 200804401 受性鹽。 29.如請求項1之化合物，其係·· N_[6_[(9aS或9aR)-8-乙醯基八氫_2H-吡嗪并[na]吡嗪 基]-4-(4-氟_2_甲基苯基）-3-ϋ比啶基卜2_[3,5_雙（三氟甲 基）苯基]-Ν，2-二曱基丙醯胺（對映體2)或其醫藥可接受性 鹽，其中"對映體2”意指依據本文所述實例72製備之未知 絕對立體化學之單一對映體。 3 0. —種製備如請求項1至29中任一項定義之式⑴化合物或 其醫藥可接受性鹽之方法，該方法包括： (a)使下式（II)之化合物
    其中R3、R4、R5、R6及s如上述定義且L1代表適宜離去基 如鹵素原子（例如氣）；與下式（ΙΠ)之化合物或其視情況保 護之衍生物反應：
    (CH2)i、/NH (III) 其中Ri、R2、m、n、p、q、X、γ、z及A如上述定義；視 情況緊接著： (b) 使經保護之式（I)化合物去保護；及 (c) 内轉化成其他式（I)化合物。 113561.doc 200804401 31. 32. 33. 34. 35. 36. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至29中任_項定義之 式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性载劑 賦型劑。 ％ 如请求項1至29中任一項之化合物，係用於治療。 如請求項1至29中任一項之化合物，係用於治療 病〇 、 一種如請求項1至29中任一項定義化合物之用途，係用於 製造供治療精神疾病之醫藥。 :種治療精神疾病之方法，包括對需要的宿主投予有效 量之如請求項1至291M壬—彼義之式⑴化合物或其醫 藥可接受性鹽。 一種用以治療精神疾病之醫藥組合物，包括如請求項^ 29中任一項定義之式⑴化合物或其醫藥可 及 藥可接受性載劑 113561.doc 200804401 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (R1： ^ 113561.doc
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