200803832 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明大致上係關於一種預防或減少高三酸甘油酯含 量之方法。 【先前技術】 三酸甘油酯（亦以三醯甘油（triacyl glycerols)或三醯甘 φ 油酯（triacylglycerides)爲人所知）爲甘油用三個脂肪酸酯 化得到之甘油酯。它們爲植物油及動物脂肪之主要構成物 。三酸甘油酯在代謝反應中扮演著能量來源之重要角色， 因爲它們所含之能量爲醣類及蛋白質所含能量之兩倍以上 。於人類腸道中，三酸甘油酯藉由脂肪酶及膽汁分泌的幫 助被分解成甘油及脂肪酸。然後甘油分子及脂肪酸會被移 到血管中。此等片斷在血液中再重組成三酸甘油酯且成爲 脂質蛋白的結構成份。多種組織可從三酸甘油酯中釋出游 φ 離的脂肪酸且將其當作能量來源。脂肪細胞亦可合成及儲 存三酸甘油酯。除了水以外，身體脂肪組織之主體即爲三 酸甘油酯之形式。當身體需要脂肪酸作爲能量來源時，激 素升糖素會發出信號，促使激素-敏感性脂肪酶分解三酸 甘油酯而釋出游離的脂肪酸。 然而於人體，血液中三酸甘油酯過高與動脈硬化相關 ，且延伸來說，會增加心臟病及中風，以及糖尿病、胰臟 炎、慢性腎臟病、及特定的原發性高血脂症之風險。雖然 關聯性的本質尙不清楚，不過高三酸甘油酯亦與肥胖有關 -5- 200803832 (2) 。此外，高三酸甘油酯亦與憂鬱、兩極失調及其他感情失 調有關。參考 Glueck，C.J·等人，Hypocholesterolemia and Affective Disorders, Am. J. Med. Aci. 308(4): 218-225 (1994)〇 雖然高三酸甘油酯含量及此等疾病及失調間之確切關 係尙在硏究中，不過多數專家皆建議宜採取踏實的步驟以 減少三酸甘油酯含量。證據亦顯示持續的有氧活動可降低 φ 血液中三酸甘油酯量。此外，ω-3脂肪酸如二十二碳六烯 酸（DHA)及二十碳五烯酸（ΕΡΑ)已被指出可以降低成人之 三酸甘油酯量。例如，美國心臟協會就建議成人每天攝食 2到4克DH Α及ΕΡΑ以降低三酸甘油酯量。 硏究已指出動脈血管內脂肪的累積係從兒童期開始且 很容易導致高血膽固醇及高三酸甘油酯含量。亦有漸多的 證據顯示成人的膽固醇含量係由生命中極早期（甚至於嬰 兒時期）便開始運作之因子所影響。Owen，C· G.等人， 馨 Infant Feeding and Blood Cholesterol: A Study in Adolescents and a Systematic Review， Pediatr. 110(3): 597-608 (2002)。舉例來說，低出生體重、餵食奶粉及長 期餵食母乳都與高成人膽固醇量有關。出處同上。 如此一來，由於成年期之膽固醇及三酸甘油酯含量可 能是受到嬰兒期及兒童期多種因子影響’因此較有利地宜 於嬰兒期維持正常的三酸甘油酯含量。於嬰兒期維持正常 的三酸甘油酯含量可有效地減少成年期高三酸甘油酯含量 之風險且預防多種疾病及失調之發生。 -6- 200803832 (3) 然而降低兒童之三酸甘油酯含量之建議與成年人之建 議截然不同。舉例來說，美國小兒科學會之營養委員會建 議如果有如下情形，兒童宜進行膽固醇及三酸甘油酯之篩 檢：（1 )父母或祖父母有人於5 5歲或5 5歲以前罹患動脈硬 化，（2)父母或祖父母有人於55歲或55歲以前心臟病發作 或者顯示出動脈疾病之其他徵罩，或（3)父母有人血膽固 醇含量高於240。 ^ 然而，不論家族病史如何，生理健康及正常之小於2 歲之嬰兒及孩童都不應採用低-脂肪或低-膽固醇飮食。脂 肪及膽固醇對於年幼兒童的正常生長及發展極重要且剝奪 他們適當份量之此等物質會很危險。 所以，提供一種無需調整嬰兒飲食性攝取脂肪、升血 糖食物或含膽固醇食物即能減少嬰兒三酸甘油酯含量之組 成物會很有益處。此外，提供一種含有此等組成物之嬰兒 配方食品或營養補充品以減少三酸甘油酯含量但不危及此 II 等需求也很有益處。 【發明內容】 簡要地，本發明係關於一種減少個體三酸甘油酯含量 之新穎方法。該個體可爲嬰兒或兒童。該方法包含把治療 有效量之DHA或ARA(單獨或彼此組合地）投予給該個體 。本發明亦關於一種於個體預防高三酸甘油酯含量之新穎 方法。 於本發明所能達到的多種優點中包括於嬰兒期預防或 200803832 (4) 減少三酸甘油酯含量以減少兒童時期、青春期及成年期得 到三酸甘油酯-相關疾病或失調之可能性。 較佳具體例之詳細說明 現在將詳細參考本發明之具體例，其一或多個實施例 顯示如下。各實施例係用來解釋本發明，而非限制本發明 。事實上對熟悉此技術者而言極明顯地，可在不逾越本發 φ 明之範疇或悖離本發明之精神的情況下對本發明進行不同 的修改及變更。舉例來說，於一具體例某部份顯示或說明 之特性可用於另一具體例而產生再一具體例。 所以，本發明意圖將此等修改及變更涵括於後附申請 專利範圍及其均等物之範圍內。本發明之其他目標、特性 及態樣係揭示在如下詳細說明中或基於如下詳細說明即顯 明可知。熟悉此技術之人士應瞭解此等討論僅爲示範性具 體例之描述，且並非意圖用以限制本發明之較廣態樣。 φ 在此使用時，術語“減少”意指令三酸甘油酯之含量 降低或縮減。 術語“預防”意指透過某些動作用來終止或阻撓疾病 、失調、疾病或病況之症狀。 術語“治療有效量”係指足以改善或矯治該疾病、失 調、該疾病或病況之症狀的含量。 術語“嬰兒”係指小於約1歲之出生後人類。 術語“兒童”係指介於約1歲到1 2歲之間的人類。於某 些具體例中，兒童係在約1到6歲間。於某些具體例中，兒 -8- 200803832 (5) 童係在約7到1 2歲間。 在此使用時，術語“嬰兒配方食品”意指可作爲母乳 替代品且能滿足嬰兒營養需求之組成物。在美國，嬰兒配 方食品之內容物係由聯邦法規21 C.F.R·第100、1〇6及107 款來規範。此等規定界定了多種主營養素、維生素類、礦 物質類及其它成份含量以力求達到母乳所激發之營養效果 及其它特性。 φ 根據本發明，本案發明者已發現一種減少嬰兒三酸甘 油酯含量之新穎方法，其包含把治療有效量之二十二碳六 烯酸（DHA)及二十碳四烯酸（ARA)投予給個體。事實上， 本發明已顯示投予0.33% DHA及0.67% ARA(以總脂肪酸 之百分率表示）可降低三酸甘油酯量多達約39%。此外，投 予1.00% DHA及0.67% ARA可降低三酸甘油酯量多達約 24% 〇 DHA及ARA爲長鏈聚不飽和脂肪酸（LCPUFA)，其早 φ 已顯示出能有益於嬰兒的健康及成長。更明確地，DHA 及ARA已顯示出能支持嬰兒腦、眼睛及神經的發育及維 護。Birch，E.等人，A Randomized Controlled Trial of Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acid Supplementation of Formula in Term Infants after Weaning at 6 Weeks of Age, Am. J. Clin. Nutr. 7 5 : 5 7 0 - 5 8 0 (2 0 0 2 )。C 1 and i ni η，M · 等人，Growth and Development of Preterm Infants Fed Infant Formulas Containing Docosahexaenoic Acid and Arachidonic Acid，J.Pediatr. 146(4):461-8(200 5)。餵食 200803832 (6) 母乳之嬰兒的DHA及ARA典型地從母乳得到。然而，以 嬰兒配方食品餵養的嬰兒則必需把DHA及ARA加到飲食 內。 雖然已知DHA及ARA有益於嬰兒腦、眼睛及神經的 發育，不過以往並不知道DHA及ARA對於嬰兒的三酸甘 油酯含量具有任何功效。於本發明發現之DHA及ARA對 於嬰兒三酸甘油酯含量的正面效用係令人訝異且無法預知 ⑩的。 於本發明某些具體例中，該個體爲需要減少三酸甘油 酯含量或預防高三酸甘油酯含量的個體。於此具體例中， 該個體可爲具有高三酸甘油酯含量之風險的個體或者爲已 具有高三酸甘油酯含量之個體。該個體可能是由於基因性 易染病體質、遺傳性疾病、飮食、疾病或失調等而有此風 險。舉例來說，該個體可能具有動脈硬化、心臟病、糖尿 病、胰臟炎、慢性腎臟病、特定的原發性高血脂症、肥胖 φ 、憂鬱、兩極失調或其他情感性失調之風險。於另一實例 中，該個體可能是因爲父母或祖父母有人在55歲或不到55 歲即罹患動脈硬化、父母或祖父母有人在5 5歲或不到5 5歲 即心臟病發作或顯示出動脈疾病之其他症狀，或者父母親 有人血膽固醇超過2 4 0而有此風險。 於本發明中，DHA及ARA的投予形式並不重要，只 要能把治療有效量投予給個體即可。於某些具體例中，該 DHA及ARA係透過錠劑、片劑、囊劑、膜衣錠、粒狀膠 囊、膠囊、油滴或囊袋投予給個體。於另一具體例中，該 -10- 200803832 (7) DHA及ARA係添加到食品或飲料中食用。該食品或飲料 可爲兒童營養品如較大嬰兒配方食品、成長奶水或奶粉或 者該產品可爲嬰兒營養品如嬰兒配方食品。 於一具體例中，用於本發明之嬰兒配方食品具有完整 的營養且含有適當類型及含量的脂質、醣類、蛋白質類、 維生素類及礦物質類。該脂質或脂肪量典型地在約3到約7 g/10 0仟卡間不等。該蛋白質量典型地在約1到約5 g/100仟 φ 卡間不等。該醣類量典型地在約8到約12 g/100仟卡間不 等。蛋白質源可爲任何此技術所用的蛋白質，如無脂牛奶 、乳清蛋白質、酪蛋白、大豆蛋白質、水解蛋白質、胺基 酸等。醣類源可爲任何此技術所用的醣類，如乳糖、葡萄 糖、玉米糖漿固體、麥芽糊精、蔗糖、澱粉、米漿固體等 。脂質源可爲任何此技術所用的脂質，如植物油如棕櫚油 、菜籽油、玉米油、大豆油、棕櫚液油、椰子油、中等鏈 長三甘油酯油、高油酸葵花油、高油酸紅花子油等。 φ 方便地，可採用市售的嬰兒配方食品。如，可於
Enfalac、Enfamil®、Enfamil® 早產兒配方食品、Enfamil® 含鐵配方、Lactofree®、Nutramigen®、Pregestimil®，及 ProSobee®(來自 Mead Johnson & Company,艾凡士惟 (Evansville)，印地安納州，美國）補充適當量的DH A或 ARA(單獨或彼此組合）且用以實施本發明之方法。此外， Enfamil® LIPIL®(其含有有效量DHA及ARA)爲市售產品 且可用於本發明。
本發明方法需要求（單獨或彼此組合方式）要投予DHA -11 - 200803832 (8) 或ARA。於此具體例中，該ARA: DHA的重量比典型地 爲約1 : 3到約9 : 1。於本發明一具體例中，該比例爲約】 :2到約4 : 1。於再一具體例中，該比例爲約2 : 3到約2: 1。於一特定具體例中，該比例爲約2 : 1。於本發明另一 特定具體例中，該比例爲約1 : 1 · 5。於其他具體例中，該 比例爲約1 : 1 .3。於再一具體例中，該比例爲約丨：1 .9。 於一特定具體例中，該比例爲約1 · 5 : 1。於更一具體例中 | ，該比例爲約1.4 7 : 1。 於本發明特定具體例中，該DHA量爲脂肪酸類重量 之約0 · 0%到1 · 0 %之間。因此，於特定具體例中，單獨使 用ARA即可減少三酸甘油酯含量。 該DHA量可爲約0.3 2重量％。於某些具體例中，該 DHA量可爲約〇·33重量％。於另一具體例中，該DHA量 可爲約0.64重量％。於另一具體例中，該DHA量可爲約 〇·67重量％。於再一具體例中，該DHA量可爲約0.96重量 φ %。於更一具體例中，該DHA量可爲約1.〇〇重量％。 於本發明具體例中，該ARA量爲脂肪酸類重量之約 〇·〇%到約0.67%之間。因此，於本發明特定具體例中，單 獨使用DHA即可減少三酸甘油酯含量。於另一具體例中 ，該 ARA量可爲約0.67重量％。於另一具體例中，該 ARA量可爲約〇.5重量％。於再一具體例中，該DHA量可 爲約0.4 7重量％到0 · 4 8重量％之間。 於本發明具體例中，該D Η Α的有效量典型地爲每天 每公斤體重約3 mg到每天每公斤體重約150 mg°於本發 -12- 200803832 (9) 明一具體例中，該含量係從每天每公斤體重約6 mg到每 天每公斤體重約100 mg之間。於另一具體例中，該份量 係從每天每公斤體重約15 mg到每天每公斤體重約60 mg 之間。 於本發明具體例中ARA之有效量典型地爲每天每公 斤體重約5 mg到每天每公斤體重約1 5 0 mg之間。於本發 明一具體例中，該份量爲每天每公斤體重約1 0 mg到每天 ^ 每公斤體重約120 mg間不等。於另一具體例中，該份量 爲每天每公斤體重約15 mg到每天每公斤體重約90 mg間 不等。於再一具體例中，該份量爲每天每公斤體重約20 mg到每天每公斤體重約60 mg間不等。 本發明嬰兒配方食品中DHA量典型地爲約2 mg/l〇〇 仟卡（k c a 1)到約1 0 0 m g /1 0 0仟卡間不等。於另一具體例中 ，該 DHA 量爲約 5 mg/1 00 kcal 到約 75 mg/1 00 kcal 間不 等。於再一具體例中，該DHA量爲約15 mg/100 kcal到 約 60 mg/100 kcal 間不等。 本發明嬰兒配方食品中 ARA量一典型地爲約4 mg/100仟卡（kcal)到約1〇〇 mg/100仟卡間不等。於另一具 體例中，該 ARA量爲約1〇 mg/100 kcal到約67 mg/l〇〇 kcal間不等。於再一具體例中，該ARA量係約20 mg/l〇〇 k c a 1到約5 0 m g /1 0 0 k c a 1間不等。於一特定具體例中，該 ARA 量係約 25 mg/100 kcal 到約 40 mg/1 00 kcal 間不等。 於一具體例中中，該ARA量爲約30 mg/100 kcal。 用於本發明之已補充含有DHA及ARA之油類的嬰兒 -13- 200803832 (10) 配方食品可採用此技術習知的標準技藝製備。舉例來說， 可用等量的DHA及ARA替代常用於嬰兒配方食品之油類 (如高油酸葵花油）。 該ARA及DHA源可爲此技術任何習知的來源如海產 油、魚油、單細胞油、蛋黃脂質、腦脂質等。該DHA及 ARA可爲天然形式，惟其餘LCPUFA源必需不會對嬰兒 產生任何實質的不良影響。另一選擇地，可採用精煉形式 的 DHA 及 ARA。 於一具體例中，該 LCPUFA源含有二十碳五烯酸 (EPA)。於另一具體例中，該LCPUFA源基本上不含EPA 。舉例來說，於一具體例中，在此所用之嬰兒配方食品含 有少於約20 mg/100 kcal EPA;於另一具體例中，含有少於 約10 mg/100 kcal EPA;於再一具體例中，含有少於約5
mg/l〇〇 kcal EPA;於一特定具體例中，則基本上不含EPA 〇 如美國專利第5,3 74,657號、第5,550，156號及第 5,3 97,59 1號之教示般，DHA及ARA源可爲單細胞油類， 該等專利案之揭示全部倂此以爲參考。 於本發明一具體例中，從嬰兒出生開始到嬰兒一歲左 右的飲食內皆補充有DH A或AR A(單獨或彼此組合）。於 一特定具體例中，該嬰兒可爲早產兒。於本發明另一具體 例中，從嬰兒出生開始到嬰兒兩歲左右的飮食內皆補充有 DHA或ARA(單獨或彼此組合）。於其他具體例中，個體 終身飲食內皆補充有DHA或ARA(單獨或彼此組合）。故 200803832 (11) 而，於特定具體例中，該個體可爲兒童、青少年或成人。 於一具體例中，本發明之個體爲介於1歲到6歲間之兒 童。於其他具體例中，本發明之個體爲介於7歲到1 2歲間 之兒童。於特定具體例中，把DHA投予給1到12歲間之兒 童可有效減少三酸甘油酯含量。於其他具體例中，把 DHA及ARA投予給1到12歲間之兒童可有效減少三酸甘油 酯含量。 φ 於本發明，補充DHA或ARA(單獨或彼此組合）可有 效治療或預防動脈硬化、心臟病、糖尿病、胰臟炎、慢性 腎臟病、特定的原發性高血脂症、肥胖、憂鬱、兩極失調 或其他情感性失調疾病。 雖然無意用此理論或任何理論加以束縛，不過本發明 之作用機制可能涵蓋了增加富含三酸甘油酯之脂蛋白類（ 乳糜微粒及極低密度脂蛋白）的清除作用、減少富含三酸 甘油酯之脂蛋白類之合成、增加三酸甘油酯的利用、活化 φ 過氧化微粒體增殖物-激活型受體，及/或增加肌肉細胞及 肝細胞內脂肪酸之yS -氧化作用。 雖然ω -3脂肪酸如DHA及EPA早已被指出能減少成 人之三酸甘油酯含量，不過此等LCPUFAs不曾被建議用 於減少嬰兒之三酸甘油酯含量。此外，本發明係採用 DHA或ARA之特殊組合（單獨或彼此組合）以減少嬰兒之 三酸甘油酯含量。 本發明亦關於DHA或ARA(單獨或彼此組合）於製備 用於減少三酸甘油酯含量之組成物或藥劑上之用途。於此 -15- 200803832 (12) 具體例中，該DHA或ARA(單獨或彼此組合）可用來製備 用於任何人類或動物個體以減少三酸甘油酯含量之藥劑。 舉例來說，該藥劑可用於家畜、畜養動物、動物園之動物 、運動用動物或寵物，如狗、馬、貓、牛等來減少三酸甘 油酯含量。於某些具體例中，該動物爲需要降低三酸甘油 酯含量之動物。 如下實施例係在說明本發明不同的具體例。熟悉此技 術之人士在考量於此揭示之本發明說明書內容或具體施行 之後，即明顯可知包含於在此所述之申請專利範圍內之其 他具體例。本案申請人認爲本說明書及實施例應僅視爲舉 例用，且本發明之範疇及精神應由實施例後方之申請專利 範圍來界定。除非另有說明’否則於此等實施例中之所有 百分率都是以重量爲基礎來提供。 【實施方式】 φ 實施例1 此實施例係顯示無DHA、中等DHA含量及高DHA含 量對於2到1 2週齢之足月狒狒之血清三酸甘油酯濃度的影 方法 動物 所有的動物處理係在聖安東尼市（San Antonio ’ TX) 之西南生物醫學硏究所（Southwest Foundation for -16- 200803832 (13)
Biomedical Research，SFBR)進行。動物處理步驟已獲sfbr 及康乃爾大學硏究用動物照顧及應用委員會（IACUC)核准 。動物的特性槪述於表1。 表1.狒狒新生兒特性 動物數目 14 性別 10隻雌性，4隻雄性 分娩時懷孕日數（d) 181·8±6·2 出生體重（g) 8 6 0 · 3 ± 1 5 0 · 8 12週時體重（g) 1519.1土280.7 增重（g) 658.8±190.4 14隻懷孕的狒狒在妊娠約182天同時分娩。在出生後 24小時內把新生兒轉到育嬰室且隨機分配到三個飲食組中 之一組。動物係養育在隔離的新生兒保育器內，等到2週 大以後再移到進出管制之育嬰室內個別的不銹鋼籠中。房 間溫度係維持在76°F到82 °F間，12小時光/暗循環。他們 係以一種實驗性配方食品餵養到1 2週大爲止。 飮食 動物被指定到如下三種實驗性配方食品之一組，且其 LCPUFA濃度示於下表2。 -17- 200803832 (14) 表2.配方食品LCPUFA組成 C L L3 DHA(%，w/w) 0 0.4 2 土 0.0 2 1. 1 3土0.04 DHA(mg/100 kcal) 0 21 ·3 土 1 ·〇 62.8土1.9 ARA(%， w/w) 0 〇·77土0·02 0.71±0.〇1 ARA(mg/100 kcal) 0 3 9.4 土 0 · 9 39.2 士 0.7 目標濃度係設定成各小格所示且飲食係過量調製以涵 蓋分析性及製造性變異及/或儲存期間可能的損失。對照 組（C)及L組（中等DHA含量配方食品）分別來自市售的人 類嬰兒配方食品 Enfamil®及 Enfamil LIPIL®。配方食品 L3組具有同樣濃度之ARA且其目標爲三倍的DHA濃度。 配方食品係由 Mead-Johnson & Company(艾凡士惟， IN)以立即可食之形式提供。各飲食係密封在罐中且以兩 種不同顏色的標記標示以隱瞞硏究者。每天於7: 〇〇、1〇 :00、13: 00及16: 00提供1盎司配方食品給動物，一天 共餵食4次且最初2晚還多餵食一餐。從第3天開始，每天 提供新生兒4盎司食物；當新生兒吃光全部食物時，每臼供 應量再增加2盎司。在最初7-10天係用人工餵食新生兒直 到嬰兒能獨立進食爲止。 血液採樣 血液係在7 : 00到8 : 30間在禁食動物的大腿作靜脈穿 刺而取得。新生兒體重低於1 kg時取1 ml血液樣本；動物 體重在1到1.5 kg間時，則抽取1.5 ml血液。在6週齡及12 -18- 200803832 (15) 週齡時會評估血清臨床化學特性。在第2、4、8、10及12 週齡時對以乙烯二胺四醋酸（EDTA)鉀微量採血管收集之 全血進行白血球測量。 臨床化學特性及白血球測量 所有樣本係在西南生物醫學硏究所之臨床病理實驗室 分析。所評估的變數有葡萄糖、血尿素氮値（BUN)、肌酐 ^ 、總蛋白質、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比値（A/G 比）、膽固醇、血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶（SGPT)、血清麩 胺酸-草乙酸轉胺酶（S GOT)、鹼性磷酸酶、鈉、鉀、氯化 物、二氧化碳、陰離子間隙、r-麩胺醯基轉移酶（GGT)、 乳酸去氫酶（LDH)、肌酸磷酸激酶（CPK)、總膽紅素、直 接膽紅素、鈣、磷及三酸甘油酯。分析係使用 Beckman Sy nchron CX5EC(Beck man Coulter，Inc ., Fullerton，CA)進 行。測定細節如前所述。CBC參數有白血球（WBC)計數、 φ 血小板計數、平均血小板體積（MPV)、噬中性球、淋巴球 、單核球、噬酸性球及噬鹼性球。紅血球參數明顯地與 DHA/ARA含量相關且爲另一個報告的主題。測量値係使 用 Coulter MAXM 自動載入裝置（Beckman Coulter，Inc·， Fullerton，CA)測定。 統計分析 數據係以平均値±SD表示。生化數據之統計分析係使 用重覆測量ANOVA，以飮食處理（C、L、L3)作爲組間因 -19- 200803832 (16) 子及年齡作爲組內因子來進行。白血球數據係使用隨機係 數迴歸模式評估以檢驗飲食隨著時間變化之系統性影響。 分析係使用適於視窗9.1版之 SAS(SAS Institute，Cary， NC)進行，表示之顯著性p<〇.〇5。 結果 臨床化學 第1圖顯示由於嬰兒配方食品不同而明顯受到影響之 兩種參數的結果。於6週時，可見到血漿三酸甘油酯數據 (TG)因飲食性LCPUFAs存在而有顯著差異（第1圖）° TG 値顯著受到飮食影響；C組含量高於含有LCPUFA之兩組 (p = 0.03)。對照組之平均TG値爲71 ·8 土 23.3而食用 LCPUFA 組之動物分別爲 43.7±13.5(L 組）及 54.7:t20.2(L3 組）。在6週齡到12週齡之間則沒有偵測到改變。表3總結 出於6週齢及12週齢得到之生化數據。
-20- 200803832 (17) 表3.狒狒新生兒個體發生之臨床化學參數（平均値±80，範圍）
參數(單位） 6週 12週 葡萄糖(mg/dl) 56.4±14.4, 36-68 76.5115.6, 63-112 肌酐(mg/dl) 0.6±0.1,0.3-0.7 0.5+0.1,0.3-0.7 總蛋白質(g/dl) 6·0±0·5, 5·6-6·3 5.2±0.3? 4.8-5.2 膽紅素(g/dl) 2·3±0·3,1.9-2.6 1.7±0·3, 1.2-1.9 A/G比 1.5±0.3, 1.3-1.9 2·1±0·4, 1.7-3.1 SGOT(U/l) 39·8±9·5, 34-44 31·7±5·2,29-43 鉀(mEq/1) 4·9±0·4,4·3-5 3.710.7,2.9-5.5 二氧化碳(mEq/1) 18·4±2·5, 17.22 22.9+2.1? 19-26 陰離子間隙(mEq/1) 18.8±2.3, 16.3-21.9 10·1±2·8, 7.4-12.5 LDH(U/1) 288.2±53.3, 235-390 251·1±39.7, 225-330 總膽紅素(mg/dl) 0.6±0·1，0·5-0·7 0.4±0·1，0·3-0·4 BUN(mg/dl) 8·7±2·1，6-8 8.6±2.2? 7-10 BUN/肌酐比 14.713.5, 8.6-14 19.0±5·1，14-25 白蛋白(g/dl) 3.6±0.1，3.4-3.7 3·5±0.2, 3.2-3.7 膽固醇(mg/dl) 94.6±14.7? 92-123 95.0±Ι5.7, 72-124 SGPT(U/1) 25.5±10.4, 15-21 27·6±8.9, 17-29 鹼性磷酸酶(u/1) 1304.5±191.3, 981-1552 1264·0±234·6, 849-1782 鈉(mEq/1) 144·2±2·0, 142-146 144.5±1.5, 144-147 氯化物(mEq/1) 111.9±1.9? 109-112 115·4±1.8, 114-118 GGT(U/1) 70·5±15.7,43·99 65.5土144.4, 42-84 直接膽紅素(mg/dl) 0.1±0.1，0.1-0.2 0.1±0·0,0·1-0.2 CPK(U/1) 186.8土64.7, 96-323 445.31212.2,273-885 磷(mg/dl) 7·6±0·7, 7.8-8 7.8±0.7? 6.4-9.1 以往，不曾有人報導過新生兒狒狒之血漿GGT、LD Η 、總膽紅素、直接膽紅素、CPK、鈣、磷及三酸甘油酯之 測量値。此等參數之文獻數據平均値與目前的數據很類似 。第12週之血漿葡萄糖、A/G比及二氧化碳之平均値較第 -21 - 200803832 (18) 6週數據升高。1 2週齡時之肌酐、總蛋白質、膽紅素、 SGOT、鉀、陰離子間隙、LDH及總膽紅素數據之平均値 則較6週齡時顯著減少。這兩個時間點間之BUN、BUN/肌 酐比、白蛋白、膽固醇、SGPT、鹼性磷酸激酶、鈉、氯 化物、GGT、直接膽紅素、CPK及磷的含量則沒有可偵測 到的變化。 φ 白血球測量値 白血球測量値的補充係示於表4。 表4.狒狒新生兒個體發生之白血球參數（平均値±SD) 年齡(週數） 參數(單位） 2 4 8 10 12 噬鹼性球(％) 0.97±2.6 0.49+0.98 0.25±0.44 0.3010.47 0.0910.13 單核球(％) 24. ±1.6 2·2±1·4 4.612.6 4·4±1·8 4.5±1.3 血小板計數(X 1〇3) 4161133 350+141 314±88 286±78 362199 WBC(x 103) 6·9±1·4 9.0011.9 8.8±2.0 8·5±2.2 5.2土1.7 MPV(fl) 8.5±0.7 8·7±0·7 8.610.8 8.810.9 7.7 土 0.6 噬中性球(％) 39±20 40土 12 28±10 20±7 34±9 淋巴球(％) 54±19 54±10 65±10 73±9 60±9 噬酸性球(％) 1.4+1.1 1.8 土 1·0 2·4±1·2 1·4±0.6 1.0土0.5 雖然飲食性DHA及ARA會造成RBC、血紅素、血容 比及RDW改變，但是卻沒有發現到LCPUFA會對白血球 參數造成影響。可以見到噬鹼性球及單核球有年齡相關的 改變。噬鹼性球的百分率數値顯著降低。不過在出生後最 早的12週期間狒狒新生兒體內的單核球則增加了約45%。 討論 -22- 200803832 (19) 於本發明中，攝食LCPUFA會顯著地影響狒狒新生兒 之血漿三酸甘油酯測量値。相較於攝取不含LCPUFA之配 方食品之對照組，餵食LCPUFA之新生兒之三酸甘油酯顯 著地減低了。 血漿臨床化學參數（葡萄糖、肌酐、總蛋白質、球蛋 白、A/G比、SGOT、鉀、二氧化碳及陰離子間隙）之縱向 改變係涵蓋在狒狒已發表之範圍內。漸減之LDH及總膽 φ 紅素數據則不曾見於狒狒之相關報告。此減少現象與人類 嬰兒的改變一致且可能暗示著肝臟成熟作用。健康的人類 嬰兒於出生後到12週齡期間血糖及二氧化碳量會提高，此 與目前的發現相符。雖然狒狒的白蛋白値沒有改變，但是 可觀察到血漿球蛋白減少，因此使得第1 2週時的白蛋白/ 球蛋白比（A/G比）較第6週更高，與人類新生兒類似。 此等數據與目前得到之參考値作比較所得到的結果， 絕大部份顯示：正常健康的足月狒狒與人類嬰兒之血液發 φ 生型式有一致的變化趨勢。在出生後最初數週期間，可發 現到噬鹼性球明顯減少，而單核球之百分率卻升高了。 此爲第一份檢驗攝食DHA及ARA對於狒狒新生兒之 生化及白血球參數之影響的硏究。其評估於2週齡到12週 齡期間增加飲食性LCPUFA含量的影響。相較於攝食不含 LCPUFA之配方食品之對照組，攝食0.33% DHA/0.67% ARA及1 .00%DHA/0.6 7% ARA明顯地影響三酸甘油酯含量 。沒有任何一組的數據係落在此年齢群組之正常範圍之外 。總括來說，白血球數據與已確立之狒狒嬰兒的參考範圍 -23- 200803832 (20) 類似且與人類出生後發育所觀察到的變化 於此專利說明書所引用之所有參考資 於所有文章、公告、專利、專利申請案、 報告、手稿、小冊、書籍、網貼、雜誌、 入本專利說明書中以爲參考。在此對此等 僅係槪述作者的論點且並非同意任一參考 之先前技術。本案申請人保留挑戰引用資 p 當性之權利。 雖然本發明之較佳具體例已使用特定 法來說明，不過此等說明僅係用於展示性 句係描述性字句而非限制性字句。應瞭解 之人士可在不悖離本發明之精神或逾越本 行多種變化及改變，本發明之範疇係以如 利範圍來界定。此外應瞭解地，該等不同 全部或部份地彼此互換。舉例來說，雖然 φ 售的無菌液體營養補充品之製法，不過還 用。故而，後附申請專利範圍之精神及範 內所含較佳版本之說明而已。 【圖式簡單說明】 爲了促使對本發明有更徹底的瞭解， 參照以上的說明。 第1圖爲顯示補充DHA及ARA對狒 三酸甘油酯含量的影響之圖。 趨勢一致。 料，包括但不限 演講、教科書、 期刊等，全部倂 參考資料的討論 資料構成本發明 料之正確性及恰 術語、裝置及方 目的。所用之字 地，熟悉此技術 發明之範疇下進 下所述之申請專 具體例之態樣可 本發明係例示市 意圖包含其他應 疇不應受限於其 請搭配後附圖式 狒新生兒血漿之 -24-