TW200800887A - Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use - Google Patents

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TW200800887A TW095135773A TW95135773A TW200800887A TW 200800887 A TW200800887 A TW 200800887A TW 095135773 A TW095135773 A TW 095135773A TW 95135773 A TW95135773 A TW 95135773A TW 200800887 A TW200800887 A TW 200800887A
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Richard D Coghlan
Stephen Todd Cohn
Callain Younghee Kim
Douglas John Jenkins
Michael Anthony Marella
Casey Cameron Mccomas
Joseph Peter Sabatucci
Eugene Anthony Terefenko
Eugene John Trybulski
An Thien Vu
Fei Ye
Puwen Zhang
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200800887 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 相關申請案的交互參照 此專利申請案宣稱擁有2005年9月29日提出之共同審 5理中美國專利申請案序號60/721，676的專利申請優先權，將 其内容完整併入於此以供參照。 發明領域 本發明係關於苯胺丙醇衍生物，含這些衍生物的組成 物，以及其用於預防和治療可藉由單胺再吸收改善之症狀 10 的使用方法，特別指血管運動症狀(VMS)、性功能障礙、 胃腸道和泌尿生殖道障礙、慢性疲勞徵候群、肌纖維疼痛 徵候群、神經系統疾病，及其組合，特別指選自由重度憂 鬱症、血管運動症狀、壓力型和急迫型尿失禁、肌纖維疼 痛症、疼痛症、糖尿病神經病變、精神分裂症，及其組合 15 所構成群組的症狀。 【先前技術3 發明背景 稱為熱紅潮和晚上盜汗的血管運動症狀(VMS)為伴隨 停經最常發生的症狀，其發生於自然或手術誘發停經的全 2〇 部60至80%婦女。VMS似乎為導因於性類固醇降低而產生 的中樞神經系統(CNS)適應反應。目前，VMS最有效的治療 法為激素式治療法，包括雌激素和/或一些黃體素 (progestins)。激素療法對缓和VMS極為有效，但並並適用 於全部的婦女。已公認VMS導因於性類固醇濃度的波動並 200800887 t \ 且可被破壞及對男人和婦女造成癱瘓。熱紅潮出現時可乡 持約30分鐘，並且其發生頻率可從每週數次至一天多I隹 病人對熱紅潮的感覺為臉部突然潮紅而迅速散佈至胸1再 折返然後遍及全部身體。其通常伴隨大量的出汗。 、5 H、時内發生數次，並且通常發生在夜間。在夜梗發生 _ 熱紅潮和盜汗會造成失眠。熱紅潮和盜汗所造成的失眠可 能會導致精神上和情緒上的症狀，例如焦躁、疲勞、易祆、 Φ 失眠、抑鬱、記憶喪失、頭痛、焦慮、焦躁或注意力無法 集中（Kramer等人於：Murphy等人，泌展道痨之診縴和治療 10方法的近期發展第三次國際研討會，法凰己黎·· (1992))。 熱紅潮對乳癌治療的婦女可能更為嚴重，其原因為： 1)乳癌患者常服用他莫昔芬(tamoxifen)其最常見的副作用 即為熱紅潮；2)許多乳癌治療婦女常因化學治療而造成早 15發性停經，3)有乳癌病史的婦女通常由於害怕復發乳癌而 • 拒絕雌激素療法(Loprinzi等人，，2000，356 (9247) ·· 2059-2063) 〇 男人在停用類固醇激素（雄性素）之後亦會發生熱紅 潮。在年齡相關的雄性素下降時亦發生同樣的情形 20 (Katovich等人’紫驗圣#誉學滋#砰封#，1990，193(2): 129-35)以及伴隨前列腺癌治療的極端病例（BeTen(jsen等 人，European J0urnai 0f Pharmac〇l〇gy，2Q(n，419出·· 47-54)。這些病人1/3會出現持續性和經常性症狀，其足以 嚴重至造成極大的不適和不便。 7 200800887 仍不明瞭這些症狀的確實機制，但通常認為其導因於 控制體溫調節和血管運動活性之正常平衡機制受干擾之故 (Kronenberg等人，“停經性熱紅潮的體溫調節生理學之檢 討”，G3/2· /· P/zar所aco/·，1987，65 : 1312-1324) 〇 5 雌激素療法(如，雌激素輔助治療）可緩和此症狀而建立 這些症狀與雌激素缺乏之間的關係。例如，停經期通常伴 隨許多其他上述的急性症狀，並且這些症狀通常對雌激素 具有反應。 曾經認為雌激素可刺激正腎上腺素(NE)和/或血清素 10 (5-HT)系統的活性（/·尸Aarmaco/o幻；cS： 伙如/ 77^叩⑼ί/α，1986，236(3) 646-652)。假設雌激素可調節 ΝΕ和5-ΗΤ濃度而使下視丘的體溫調節中心呈平衡的狀 態。從下視丘經由腦幹/脊髓和腎上腺至皮膚的下行徑路與 與維持正常的皮膚溫度有關。已習知ΝΕ和5-ΗΤ再吸收抑制 15 的作用可侵害CNS和末稍神經系統(PNS)。VMS的病理生理 係由中樞和末稍機制所介導，以及因此CNS和PNS之間的相 互作用可決定SRI/NRI在治療體溫調節功能障礙的雙重作 用中的效力。事實上，與用於治療抑營的劑量比較從生理 方面及使用CNS/PNS治療VMS可降低其建議劑量(L〇prinzi
20 等人，Za/ic以，2000，356 : 2059-2063 ; Stearns等人，， 2003 ’ 289 : 2827-2834)。從VMS之病理生理學的 CNS/PNS 相互作用及目前此文件内的資料支持正腎上腺素系統為 VMS之治療標的的證據。 已曾報告血清素2A (5-HT2a)接受器扮演調節體溫的角 200800887 色（Berendsen，Maiwr/ioy，2000，36，155)。已顯示低血液 雌激素濃度與血小板之高濃度亞型5-HT2A接受器（Biegon， 類固醇激素對血清激素性系統的效應於： Whitaker-Azmitia，Peroutka編輯。清素的分，經藥理學， 5 1990，427-34)以及中樞性5-HT2A接受器的上調（Fink等人， ，1996，383，306)有關。已報告5-HT2和5-HT3接受 器拮抗劑米氮平(mirtazapine)可有效降低熱紅潮的頻率和 強度（Waldinger等人，，2000，36，165)。5-HT2 接受器拮抗劑米安色林(mianserin)亦顯示可有效用於治療 10 熱紅潮（Takagi 等人，Sanfujinka No Sekai (fToWd (9〜如 ，1986，36，853)。正腎上腺素再吸收抑制劑與 5_HT2a接受器拮抗劑的組合亦已報告可導致體溫調節障礙 之動物模式内的活動增強（Deecher等人，W02004/035036)。 雖然VMS最常使用激素療法（口服、經皮或經由植體） 15 作為治療，但是有些病人無法忍受雌激素的治療 (Berendsen，似，2000，36(3) ·· 155-164，Fink等人， ，1996，383(6598) : 306)。此外，患有激素敏感性 癌症(例如，乳癌或前列腺癌）的婦人或男性通常不建議使用 激素輔助療法。因此，在臨床上已進行非激素療法(例如， 20 氟西叮、帕羅西汀[SRIS]和可樂定）的評估。WO9944601中 揭示一種藉由投與氟西汀(fluoxetine)以降低婦女熱紅潮的 方法。其他用於治療熱紅潮的可選擇藥物包括具有各種不 同藥效的類固醇、甲型交感神經激動劑及卜阻斷劑 (Waidinger等人，加，2000，36(3) : 165-168)。 9 200800887 已曾報告α2-交感神經接受器在體溫調節功能障礙上 扮演某種角色（Freedman等人’ 似办没汾奶7办，2000， 74(1) : 20-3)。這些接受器係位於突觸之前和後並且在中樞 和末稍神經系統中扮演抑制的角色。交感神經α2接受器有四 5 種不同的亞型，即α2Α、α2Β、〇12€：和〇120 (Mackinnon等人， TIPS 5 1994 ^ 15 ： 119 ； French ^ Pharmacol Ther. ^ 1995 ^ 68: 175)。已曾報告育亨賓（yohimbine)之非選擇性α2·腎上 腺素受器拮抗劑可誘發紅潮，以及可樂定（donidine)之α2-腎上腺素受裔激動劑可緩和該育亨賓的效應（Kat〇vich等 10 人，f驗兰场醫學緣#哥封會，1990，193(2) : 129-35，
Freedman等人，设沿奶/办，2000，74(1) : 20-3)。 可杂疋S被用於熱紅潮的治療。然而，為了以高劑量缓和 此處所述的熱紅潮此療法經常伴隨許多的不良副作用並且 已為相關技術中所習知。 15 由於體溫調節的複雜多層面特性以及CNS和PNS之間 在維持體溫調節之平衡狀態的交互作用，可發展多重治療 及方法以針對血管運動症狀。本發明所提出的新颖化合物 及含这些化合物的組成物即關於這些及其他的重要用途。 【餐h明内溶1】 2〇 發明概要 本發明係關於苯胺丙醇衍生物，含這些衍生物的組成 物，以及其用於預防和治療藉由單胺再吸收緩和症狀的方 其特別包括血管運動症狀_)、性功能障礙、胃腸 ^ 〇/必尿生殖道障礙、慢性疲勞徵候群、肌纖維疼痛症徵 10 200800887 候群神κ系統疾病及其組合，其特別指選自由重度憂誉 症、血管運動絲、壓力型和急迫型尿失禁、肌纖維疼痛 症(ftbromyalgia)、疼痛症、糖尿病神經病變、精神分裂症 及其組合所構成之群組的症狀。 在一具體實施例中，本發明係關於式1的化合物：
或其醫藥上可接受鹽； 其中： Y和Z之間的虛線代表一選擇性第二鍵； 10 兩個R4基之間的虛線代表4-6個環原子的選擇性雜 環，其可與其所連接的氮原子形成於兩個仏基之間； X 為-(C(Ri2)2)〇-、-〇(C(Ri2)2)〇-、-(C(Ri2)2)0〇-、 .S(0)p(C(R12)2)〇- > -(C(R12)2)〇S(0)p- ^ -N(R13)C(O)(C(R12)2)0- > (C(R12)2)oC(0)N(R13)- 、 -C(0)N(R13)(C(R12)2V 、 15 -(C(Ri2)2)〇N(R13)C(0). 、 -(C(R12)2)〇N(R13)S(0)2.、 -S(0)2N(R13)(C(R12)2)〇. 、 ^(^3)8(0)2(0(^2)2)〇-、 -(C((R12)2)0S(O)2N(R13)_、_NR7(C(R12)2)(r、-(C(R12)2)0NR7-， 或-C三C-; Y為 N、C(R6)2、CR6，或 C=0 ; 20 Z為 O、S(0)p、N、NR7、CR5，或 C(R5)2 ; 11 200800887 分別為獨立的埠基、烷氧基、鹵素、cf3、〇CF3、 經基、嫁醢乳基硝基、氰基、烯基、炔基、烧亞颯、垸 基 、 烷磺醯胺或烷醯胺基；或兩個相鄰R1亦代表亞甲二 氧基； 5 R2為以0-3個尺14取代的芳基，或以0-3個RH取代的雜芳 基； R3為Η或烧基； r4分別為獨立的H'C^c：4烷基、c3-c6環烷基、芳烷基、 雜芳甲基、環庚甲基、環己甲基、環戊甲基，或環丁甲基； 10 或 兩個IU與其連接的氮原子共同形成4_6個環原子的雜 環，其〆個碳原子可選擇性地被N、0、S或S02所取代，及 其任何碳環原子或附加N原子可選擇性地被CrC4烷基、ρ 或CF3所取代； 15 反5分別為獨立的H、Ci-C4烷基、以0-3個R14取代的芳 基、以0-3個Rm取代的雜芳基或氰基；或當存在兩個r5時其 可形成3-5個碳原子的碳環； R0分別為獨立的Η、CrC4烷基或氰基； R?為Η、CrC6烧基、C3%環烷基、以〇_3個—取代的 20 芳基，或以0-3個Rh取代的雜芳某· 118為11或crc4烷基； R9為Η或CrC4烷基；
Rio分別為獨立的Η或CVC4烷基；或111()和R4與R4連接的 氮原子共同形成含3-6個碳原子的含氣環； 12 200800887
Rn為以0_3個R!取代的芳基或以0-3個Ri取代的雜芳 基；
Ru分別為獨立的Η、CVC4烷基；
Ri3為Η或CVC4烧基； 5 分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、cf3、〇CF3、 以0-3個R1取代的芳烷氧基、以0-3個取代的芳氧基、以0-3 個心取代的芳基 '以取代的雜芳基、羥基、烷醯氧 基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷亞颯、以〇_3個1取代的 笨亞砜、烷基颯、以〇-3個1取代的笨基颯、烷磺醯胺、以 1〇 〇-3個R!取代的苯磺醯胺、以〇_3個心取代的雜芳氧基、以0-3 個R!取代的雜芳甲氧基、院_基，或以〇-3個1取代的芳 醯胺基；或兩個相鄰I亦代表亞曱二氧基； m為從0-3的整數； η為從1-2的整數； 15 0為從的整數；以及 ρ為從0·2的整數； 其中壞Α内的1_3個碳原子可選擇性地被ν所取代。 在另一具體實施例中，本發明係關於式_化合物：
或其醫樂上可接受鹽； 13 200800887 其中： D和E與其連接的碳原子共同形成含卜2個選自〇、s^^ 和NR?之6-8個原子的碳環或5-8個原子的雜環，其任何碳環P 原子可選擇性地被CrC4烷基、F或Cf3所取代； " 5 兩個R4基之間的虛線代表4-6個環原子的選擇性雜 環，其可與其所連接的氮原子形成於兩個仏基之間；、 G為 NR7、C(R6)2，或 〇0 ; I分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、〇CF3、 絲、烧酸氧基、石肖基、氰基、稀基、炔基、烧亞職、燒 ίο基颯、烷磺醯胺或烷醯胺基；或兩個相鄰Rl亦代表亞甲二 氧基； &為以0-3個RM取代的芳基，或以㈡個〜取代的雜芳 基； R3為Η或CVC4燒基； 15 R4分別為獨立的Η、α4燒基、C3-C6環烧基、芳烧基、 雜方甲基、％庚甲基'環己甲基、環戊甲基，或環丁甲基； 或 20 兩個r4與其連接的氮原子共同形成4_6個環原子的雜 環，其-個碳原子可選擇性地被N、〇、城卿所取代，及 其任何碳環原子或附純原子可選擇性地被Ci_c
4烷基、F 或CF3所取代； R6分別為獨立的Η、 117為11 CVC6垸基、環烧基、以〇·3個By取代的 芳基，或以〇-3個1114取代的雜芳基； 14 200800887 化8為11或Ci_C4烧基； R9為Η或Ci_C4烧基；
Rio分別為獨立的Η或C1-C4烧基；或111()和R4與r4連接的 氮原子共同形成含3-6個碳原子的含氮環； 5 r14分別為獨立的烧基、烧氧基、鹵素、CF3、〇cf3、 以0-3個Ri取代的芳烷氧基、以0-3個Ri取代的芳氧基、以〇_3 個心取代的芳基、以〇-3個尺1取代的雜芳基、羥基、烷醯氧 基、瑣基、氰基、烯基、炔基、烧亞颯、以0-3個心取代的 笨亞颯、烷基颯、以0-3個1^取代的苯基諷、烷磺醯胺、以 10 〇-3個反1取代的苯磺醯胺、以0-3個心取代的雜芳氧基、以〇-3 個Ri取代的雜芳甲氧基、烷醯胺基，或以〇-3個心取代的芳 酿胺基；或兩個相鄰Ri亦代表亞甲二氧基； η為從1-2的整數； Ρ為從0-2的整數；以及 15 q為從〇-4的整數； 其中環A内的1-3個碳原子可選擇性地被N所取代。 在又另一具體實施例中，本發明係指式m之化合物：
III 或其醫藥上可接受鹽； 20 其中： 15 200800887 Y和z之間的虛線代表一選擇性第二鍵； 兩個R4基之間的虛線代表4_6個環原子的選擇性雜 環’其可與其所連接的氮原子形成於兩個R4基之間； Y為 N、C(R6)2、CR6，或 C=0 ; 5 Z為 Ο、S(0)p、N、NR7、CR5，或 C(R5)2 ;
Ri分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、〇CF3、 羥基、烷醯氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷亞颯、烷 基礙烧〜.胺或烧酿胺基；或兩個相鄰I亦代表亞曱二 氧基； 1〇 R2為以0_3個R14取代的芳基，或以0-3個Rl4取代的雜芳 基； R3為烷基； R4分別為獨立的η、Ci_C4烧基、C3_C6環烧基、芳烧基、 雜方甲基、壤庚甲基、環己甲基、環戊曱基，或環丁曱基; 15 或 π兩個R4與其連接的氮原子共同形成4-6個環原子的雜 %其㈣石反原子可選擇性地被N、〇、S或S〇2所取代，及 其任何碳環原子或附_原子可選擇性地被Μ
4¾基、F 或CF3所取代； 20 R1 2 3 4 5分別為獨立的Η、 R7為Η、CVc6燒基 16 1 刀J為獨立的11、C1-C4烷基、以0-3個R14取代的芳 2 土、们14取代的雜芳基或氰基；或當存在兩個Rs時其 3 可形成3-5個碳原子的碳環； 4
Ci~C4烧基或氰基； 5 C3_C6環烷基、以〇-3個R14取代的 200800887 芳基，或以〇-3個1^4取代的雜芳基； r8為Η或CrC4烧基； R9為Η或C1-C4烧基； R10分別為獨立的Η或CVC4烧基；或“和114與114連接的 5 氮原子共同形成含3-6個碳原子的含氮環； R14分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、 以0-3個1取代的芳烷氧基、以〇-3個1^取代的芳氧基、以Ο·3 個1^取代的芳基、以0-3個1^取代的雜芳基、輕基、炼酿氧 基、硝基、氰基、烯基、炔基、烧亞楓、以0-3個1^取代的 10 苯亞颯、烷基颯、以〇-3個比取代的苯基颯、烷磺醯胺、以 0-3個1取代的苯磺醯胺、以0-3個1^取代的雜芳氧基、以0-3 個心取代的雜芳甲氧基、烷醯胺基，或以〇-3個心取代的芳 醯胺基；或兩個相鄰R!亦代表亞甲二氧基； η為從1-2的整數；以及 15 q為從〇_4的整數； 其中環A内的1-3個碳原子可選擇性地被N所取代。 又其他具體實施例中，本發明係關於組成物，其含有： a·至少一種式I、π或in之化合物，或其醫藥上可接受 鹽；以及 20 b•至少一種醫藥上可接受載劑。 在另一具體實施例中，本發明係關於治療或預防目標 動物體之藉由單胺再吸收而緩和症狀的方法，其步驟包括： 投與該動物體有效量的式I、π或III之化合物或其醫藥 上可接受鹽。 17 200800887 可被單胺再吸收作用緩和的症狀包括選自由血管運動 症狀、性功能障礙、胃腸道和泌尿生殖道障礙、慢性疲勞 徵候群、肌纖維疼痛徵候群、神經系統疾病及其組合所構 成之群組者，其特別指選自由重度憂鬱症、血管運動症狀、 5 壓力型和急迫型尿失禁、肌纖維疼痛症、疼痛症、糖尿病 神經病變及其組合所構成之群組的症狀者。 在另一具體實施例中，本發明係關於治療或預防目標 動物體之血管運動症狀的方法，其步驟包括： 投與該動物體有效量的式I、II或III之化合物或其醫藥 10 上可接受鹽。 在又另一具體實施例中，本發明係關於治療或預防目 標動物體之抑鬱症的方法，其步驟包括： 投與該動物體有效量的式I、II或III之化合物或其醫藥 上可接受鹽。 15 在又其他具體實施例中，本發明係關於治療或預防目 標動物體之性功能障礙的方法，其步驟包括： 投與該動物體有效量的式I、II或III之化合物或其醫藥 上可接受鹽。 在進一步具體實施例中，本發明係關於治療或預防目 20 標動物體之疼痛症的方法，其步驟包括： 投與該動物體有效量的式I、II或III之化合物或其醫藥 上可接受鹽。 在另一具體實施例中，本發明係關於治療或預防目標 動物體之胃腸道和泌尿生殖道障礙特別指壓力型尿失禁或 18 200800887 急迫型尿失禁的方法，其步驟包括： 才又與違動物體有效里的式I、Π或III之化合物或其醫藥 上可接受鹽。 在另一具體實施例中，本發明係關於治療或預防目標 5動物體之慢性疲勞徵候群的方法，其步驟包括： 投與該動物體有效量的式I、II或III之化合物或其醫藥 上可接受鹽。 在另一具體實施例中，本發明係關於治療或預防目標 動物體之肌纖維疼痛徵候群的方法，其步驟包括·· 10 投與該動物體有效量的式1、II或III之化合物或其醫藥 上可接受鹽。 圖式簡單說明 從下列的詳細說明及構成一部分此專利申請書的附圖 可更充分瞭解本發明。 15 帛丨圖為雌激素對正腎上腺素/血清素介導之體溫調節 作用的概述。 第2圖為正腎上腺素和金清素及其各自接受器 (5-Ηΐ^、αι*α2-腎上腺素激導性）間之相互作用的代表圖。 t貧施方式】 20較佳實施例之詳細說明 本發明係關於笨胺丙醇衍生物，含這些衍生物的組成 物，以及其用於預防和治療藉由單胺再吸收緩和症狀的方 去，其特別包括血管運動症狀(VMS)、性功能障礙、胃腸 運和泌尿生殖這障礙、慢性疲勞徵候群、肌纖維疼痛症徵 19 200800887 候群、神經系統疾病及其組合，其特別指選自由重度憂營 症、血管運動症狀、壓力型和急迫型尿失禁、肌纖維疼痛 症（fibromyalgia)、疼痛症、糖展病神經病變及其組合所構 成之群組的症狀。 5 提供下列的定義以對本專利說明書的名詞和縮寫有全 盤的瞭解。 除非本文中另有明述，否則用於此處及申請專利範圍 附件内的單數形式亦包括複數涵意。因此，例如，提及“一 拮抗劑，，時包括複數種此類的拮抗劑，以及提及“一化合物，， 1〇 時係指熟習此技術之人士所習知的一或多種化合物和相等 物，等等。 專利說明書内的縮寫相當於下列測量、技術、性質或 化合物的單位：“min”指分鐘；“h”指小時；“μΕ”指微升；“mL，， 指毫升；“mM”指毫克分濃度；“Μ”指莫耳；“mm〇le，，指毫 15莫耳，cm指釐米，”SEM”指平均標準誤差；以及“IU”指 國際單位。“YC”和义玉^❻值，，指可緩和所觀察症狀或產生 50%藥效的劑量（50%指平均最大終點）。 “正腎上腺素轉運蛋白，，的縮寫為NET。 “人類正腎上腺素轉運蛋白，，的縮寫為hNET。 20 “血清素轉運蛋白，，的縮寫為SERT。 “人類血清素轉運蛋白，，的縮寫為hSERT。 “正腎上腺素再吸收抑制劑，，的縮寫為丽。 4擇生正月上腺素再吸收抑制劑，，的縮寫為§腿。 “血清素再吸收抑制劑，，的縮寫為SRi。 20 200800887 “選擇性血清素再吸收抑制劑，，的縮窝為SSRI。 “正腎上腺素’’的縮寫為NE。 “血清素”的縮寫為5-HT。 “皮下”的縮寫為sc。 5 “腹腔内’’的縮寫為ip。 “口服’’的縮寫為p〇。 此揭示的内文中必需利用許多的名詞。此處“療法，，一 詞包括防止(如，預防）、根治或舒緩療法，以及此處，，治療” 亦包括防止、根治和舒緩治療。 10 此處“有效量”―詞指[有效的劑量投藥-段時間而 達到預防或治療血管運動症狀、抑鬱症、性功能障礙或疼 痛症的所欲結果。特別對血管運動症狀而言，“有效量，，指 可增加正腎上腺素濃度以部分或全部補償患有血管運里動^ 狀者的類固醇缺乏症。 15 M濃度的改變將會影響本發明化合物的所需用量。 例如，停經前由於其激素濃度較停經期為高因此需較低濃 度的化合物。 將瞭解本發明有效量的成分依病人而不同其不僅需視 特定化合物、選擇成分或組成物、投藥途徑及該成分的效 20力（單獨或混合-或多種組合藥物）引發所欲個體的反應，亦 必需視許多因素例如疾病狀態或症狀嚴重程度、激素濃 度、年齡、性別、體重、病人的情況、治療中症狀的嚴重 程度、併用樂物或該特定病人的飲食以及熟習本技術之人 士所瞭解的其他因素而定，其投藥必需根據診治醫師所決 21 200800887 :的適：劑量。必需調整投藥方式以產生最佳的治療效 效劑量亦為不產生毒性或傷害而可達到最大治療 有贫效應之成分的用量。 本發明化合物之投藥與投藥前相比較佳為投鱼可減少 =潮:欠數的劑量和時間。此類治療與投藥前相比亦可有 仍存在之熱紅潮之整體嚴重度或強度的分佈。 性功能障礙和疼痛症而言，本發明化合物之投 樂如或相可預防、緩和朗除該絲或疾病。 10 15 20 奸==1化合物或其㈣切接受鹽投與患者的劑量 較侄為從約(U至約500毫克/天， λα ηκ ,, 火一次；更佳為從 :::二至約2〇。毫克/天’以及最佳為從約_毫克/ 能障礙=間必需能減少和/或實質， ==疼痛症之熱紅潮或症狀或疾病的發生次數和/或 欲之⑼和it投與有機體(人類或動物)之後可誘發所 的物質。i紐和/或生理效應之化合物或組成物 性質加強或抑制—生物活動或過程之功能 抑制個可伴Γ㈣結合或信號活動。此類加強或 _作用了叫1異事件生，仙 =:?於特定的細胞類型。調節劑可包= 2物，例如抗體、小分子、胜肽、寡肽、多狀或蛋白質， 較佳為小分子或胜肽。 、 22 200800887 此處“抑制劑，，指可抑制、壓制、制止或降低一特定活 動如血清素再吸收活動或正腎上腺素再吸收活動的物質如 抗體、小分子、胜肽、寡肽、多肽或蛋白質，其較佳為對 哺乳類較佳為人類正腎上腺素再吸收或血清素和正腎上腺 5素再吸收具有部分或完全的競爭和/或抑制效應而消除或 阻斷内因性正腎上腺素再吸收或血清素和正腎上腺素再吸 收的某些或全部生物效應，其較佳為消除該活動。 本發明之式I化合物可製成醫藥上可接受鹽的型式。此 處“醫藥上可接受鹽，，指製備自醫藥上可接受無毒性酸的鹽 10類’其包括無機鹽和有機鹽。適合的無機鹽類包括無機酸 和有機酸如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、 乙石哭酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麵胺酸、氫溴酸、鹽酸、 羥乙磺酸(isethionic)、乳酸、蘋果酸、順丁烯二酸、苯乙醇 酸(mandelic)、甲項酸、黏液酸(mucic)、硝酸、雙羥萘酸 15 (pam〇ic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對曱苯磺 酸等。較佳為鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，以及最佳為鹽 酸鹽。 此處“投藥”指直接投與本發明之化合物或組成物，或 投與在體内將形成等量活性化合物或類似物的前驅藥、衍 20 生物或類似物。 此處動物體或“病人”指可利用本發明之組成物和/或 方法治療之包括人類的動物。此處“動物個體，，或“動物體，， 除非指明其性別否則意指雄性和雌性。因此，此處“病人，， 包括任何喝乳類其可受益於血管運動症狀、抑營症、性功 23 200800887 能障礙麵痛症的治療或預
而’该“病人”一詞並非僅侷限於婦女。 生h鉍或‘人為停經，，指在4〇歲之前發生不明原 大、卵巢失效。其可能和柚煙、居住於高海拔或營養不良 有關。人為停經可能導因於印巢切除術、化療、骨盆腔照 1〇射放射線或影響卵巢血流的任何原因。 “停經前”指在停_之前’ “停_，，指在發生停經的 j間以及如經後”指在停經期之後。“卵巢切除術，，指根據
Merchenthalei^>^’M_ntos，1998,30(3):307-316i* 法移除卵巢或全部的卵巢。 15 副作用”指為受益於藥物治療而在投與該藥物或一方 法之後特別指於組織或器官系統產生的不良反應。在例如 單獨投與高劑量NRIs或NRI/SRI化合物時所產生的症狀如 嘔吐、噁心、盜汗和潮紅(Janowsky等人，顧/0yc/z>z/ca/ ，1984，45(10Pt 2) : 3-9)。 20 此處“烷基”指經選擇性取代之具有從約1至約20個碳 原子的飽和直鏈、支鏈或環烴(其具有範圍内特定碳原子數 的全部組合及次組合）’車父佳為具有從約1至約8個碳原子， 及更佳為具有從約1至約4個碳原子其在此被稱為“低級烷 基”。烷基包括，但不侷限於，甲基、乙基、正丙基、異丙 24 200800887 基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、環戊基、異戊 基、新戊基、正己基、異己基、環己基、環辛基、金剛燒 基(adamantyl)、3-甲戊基、2,2-二曱 丁基和2,3-二曱 丁基。 此處“雜烷基”指通式（烷基-X)n-烷基-的取代基，其各 5 “烷基”獨立為如上定義，“X”為硫、氧或含氮原子的基團， 以及η為1-4，較佳為1。雜烧基包括，但不偈限於，甲氧甲 基、乙氧乙基、甲氧乙基、曱磺醯甲基、乙磺醯乙基、甲 磺醯乙基、甲胺乙基、乙胺乙基和甲胺乙基。 此處“稀基”指具有一或多個雙鍵之至少兩個碳原子的 10 烧基，其中該烧基如此處所定義。烯基可被選擇性取代。 此處块基，指具有一或多個參鍵之至少兩個碳原子的 烧基，其中該烧基如此處所定義。炔基可被選擇性取代。 此處“芳基”指具有從約5至約50個碳原子的選擇性取 代單、雙、參或其他多環芳香環系統(其具有範圍内特定碳 15原子數的全部組合及次組合），其較佳為具有從約6至約10 個碳原子。非限制性實施例包括，例如苯基、萘基、蒽基 (anthracenyl)和菲基(phenanthrenyl)。 此處“雜芳基，，指含有至少1及較佳為從i至約4個選自 硫、氧和氮之雜原子環成員的選擇性取代單、雙、參或其 20他多環芳香環系統。雜芳基可具有例如從約3至約50個碳原 子（其具有範圍内特定碳原子數的全部組合及次組合），其較 佳為具有從約4至約1〇個碳原子。雜芳基的非限制性實施例 包括，例如吡咯基(pyrryl)、呋喃基、吡啶基、丨，2,4_噻二唑 基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡讲 25 200800887 基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、笨硫基、苯并噻吩基、 異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、吓唑基 (carbazolyl)、苯并咪唑基，及異噚唑基。 此處“雜環基環，，指飽和、部分不飽和或不飽和（芳族) 5的穩定5_至7_員單環或雙環或7-至10-員雙環雜環基環，以 及其含有碳原子和從1_4個獨立選自由氮 '氧和硫所構成之 群組的雜原子及包括任何上述定義雜環基環融合至一苯環 的任何雙環基。該氮和硫雜原子可選擇性地被氧化。該雜 環基環可在任何雜原子或碳原子被連接至其懸垂基而產生 10 一穩定構造。若可獲得穩定化合物時，此處所述之雜環基 環可被一碳原子或一氮原子所取代。若經特別指出，雜環 内的一氮原子可選擇性地被季胺化(qUaternized)。當雜環内 之硫和氧原子的總數超過1時，這些雜原子較佳為不相鄰。 雜環内之硫和氧原子的總數較佳為不超過丨。雜環的實施例 15 包括，但不侷限於，1A叫卜坐、2-吼略唆酮、2/f，6/i-l，5,2-二噻畊基、2//-吡咯基、吲哚基、4-哌啶酮基、4ai7-吓 唾、4从喹嗪基、6//_1，2,5-硫二氮基、吖啶基(acridinyl)、 唑辛基(azodnyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃 基、本并ϋ塞吩基、苯并g唾基、苯并。塞ϋ坐基、苯并三tr坐基、 2〇苯并四唑基、苯并異噚唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、 吓峻基、下嗤基、α-，β-或γ-吓琳基、苯并二氫旅喃基 (chromanyl)、本并 β_ 旅喃基（chromenyi)、嗜琳基 (cinnolinyl)、十氫喹啉基、2i/，6/M 5 2-二噻畊基、二氫呋 喃[2,3_b]四氫吱喃、吱喃基、吱喃氮烧基、味峻 26 200800887 烧基(imidazolidinyl)、咪唾琳基、味峻基、1//-,嗤基、°引 哚啉基、二氫吲哚基、氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、異苯 并呋喃基、異苯并二氫哌喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、 異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噚唑基、嗎啉基、萘
5 啶基、八氫異喹啉基、噚二唑基、1，2,3-噚二唑基、1，2,4-噚 二唑基、1，2,5-嘮二唑基、1，3,4-噚二唑基、噚唑啶基、噚 嗤基、4唾唆基，咬基、排u定基(phenanthridinyl)、啡琳基 (phenanthrolinyl)、吩嗪基（phenoxazinyl) 、 口非 口丼基 (phenazinyl)、吩嗟讲基、（phenothiazinyl)、吩唤嚷吩基 10 (phenoxathienyl)、吩♦基、吹口并基(phtlmlazinyl)、派。丼基、 旅咬基、喋咬基(pteridinyl)、旅咬酮基、4·旅咬酮基、喋咬 基、嗓呤基、吼喃基、°比命基、吼唾烧基、吼嗤琳基、《比 口坐基、口荅口井基、吼口多口号σ坐（pyrid〇〇xazole)、σ比口多口米口坐 (pyridoimidazole)、吡哆噻唑(pyridothiazole)、哌啶基、吡 15 σ定基、定基、吼洛σ定基、吼略琳基、吼洛基、啥吐琳基、 啥琳基、4/f-啥嗪基、啥嗜琳基(quinoxalinyl)、啥唆環基 (quinuclidinyl)、吓啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四 氫啥琳基、6i7-l，2,5-硫二氮基、1，2,3-σ塞二峻基、1，2,4-嗟二 嗤基、1，2,5_嗟二嗤基、1，3,4-嗟二嗤基、。塞蒽基 2〇 (thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻吩噻唑基 (thienothiazolyl)、噻吩噚唑基、噻吩咪唑基、噻吩基、三 口井基、1，2,3-三。坐基、1，2,4-三唾基、ι，2,5-三唾基、ι，3,4_ 三唑基、咄基(xanthenyl)。較佳的雜環包括，但不局限於， 吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、味唑基、, 27 200800887 哚基、苯并咪唑基、1//_吲唑基、噚唑啶基、苯并三唑美、 苯并異4唾基、氧吲哚基、苯并嘮唑啉基或靛紅基(isatinyl)。 其亦包括含例如上述雜環的融合環及螺旋化合物。 此處“烧氧基”指R-0-基，其R為所定義的烧基。 此處“芳氧基，，指R-0-基，其R為所定義之芳基。 此處雜方氧基’’指R-0-基，其R為所定義之雜芳某。 此處“雜芳甲基，，指R-CH2基，其R為所定義之雜芳基。 此處“雜芳甲氧基，，指R-CH2-0_*，其R為所定義之雜芳 基。 … 此處“芳烷氧基”指Rz-Rx-〇-基，其Rz為所定義之芳基及
Rx為所定義之烷基。 此處“烷醯氧基，，指R-C(=0)_0_基，其&為丨_5個碳原子 的烷基。 ” 此處“芳烧基，，指RZ_V基，其Rz為所定義之芳基及r 15 為所定義之烷基。 此處“烧亞礙，，指-S(哪R，其R為所定義的燒基。 此處“院基礙，，指-S(=0)2_R，其R為所定義的貌基。 此處“芳亞礙，，指-S(=0)_R，其R為所定義的芳基。 此處“芳基礙，，指-S(=0)2_R，其R為所定義的芳基。 此處“烧績酿胺，，指抓S(=0)2_R，其砂別為所定義獨 立的烧基或該NR部分亦可為nh。 此處‘㈣醯胺，，指-nr-S(=0)2_r，其尺分別為所定義獨 立的芳基或該NR料村為NH(倘^ _R為芳 此處雜方甲氧基’’指p WH2_R’料為岐義的雜芳 28 200800887 基。 此處“烷醯胺基，，指-NR_C(=0)_R，其&分別為所定義獨 立的烧基或該NR部分亦可為nh。 此處“芳醯胺基”指-NRy-C卜〇)-Rz，其心和匕為氫或所 5定義之芳基(倘若至少一Ry*Rz為芳基）。 此處“_素，，指氣、溴、氟和碘。 當任何成分或通式内發生多於一次的變化時，其於各 次出現中之定義具有在每次出現時獨立的定義。若其組合 可產生穩定的化合物時可容許組成物、取代基和/或變異型 10和/或取代原子或基的存在。 在一具體實施例中，本發明係關於式以匕合物的A化合 物： 。
或其醫藥上可接受鹽； 15 其中： Υ和Ζ之間的虛線代表一選擇性第二鍵·， 兩個R4基之間的虛線代表4.6個環原子的選擇性雜 環，其可與其所連接的氮原子形成於兩恤4基之間； X 為-(C(R丨2)2)0-、-0(C(R丨2)2)0…(C(R丨2)2)。〇… 20 -S(O)p(C(R12)2)0- ^ -(C(R12)2)〇S(0)p- , -N(R13)C(O)(C(R12)2)0- ^ 29 200800887 -(C(Ri2)2)〇C(0)N(R13)- 、 -c(o)n(r13)(c(r12)2v 、 -(c(r12)2)〇n(r13)c(o)- 、 -(C(R12)2)〇N(R13)S(0)2-、 _s(o)2N(R13)(c(R12)2v 、 -n(r13)s(o)2(c(r12)2v 、 -(c((r12)2)0s(o)2n(r13)_、-nr7(c(r12)2)〇-、-(c(r12)2)0nr7-， 5 或-C三C-; Y為 N、C(R6)2、CR6，或 0=0 ; z為 o、s(o)p、N、nr7、CR5，或 C(R5)2 ;
Ri分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、〇CF3、 羥基、烷醯氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷亞颯、烷 10基颯、烷磺醯胺或烷醯胺基；或兩個相鄰Rl亦代表亞甲二 氧基； R2為以0-3個1^4取代的芳基，或以〇_3個尺14取代的雜芳 基； R3為Η或CVC4烷基； 15 R4分別為獨立的Η、Κ4烧基、c3-c6環絲、芳烧基、 雜方甲基、％庚甲基、環己甲基、環戊甲基，或環丁甲基; 或 兩個R4與其連接的氮原子共同形成4_6個環原子的雜 環，其二個碳原子可選擇性地被…0、邮02所取代，及 20其任何奴％原子或附加N原子可選擇性地被烧基、F 或CF3所取代； R577 立的H、CrC4烧基、以G-3個R14取代的芳 基'Μ ’Rl4取代_芳基或氰基；《當存在兩個Rs時其 可形成3_5個碳原子的碳環； 30 200800887 R0分別為獨立的Η、（^<：4烷基或氰基； R?為Η、CrC6院基、環烷基、以〇_3個取代的 芳基，或以0-3個Rm取代的雜芳基； 仏8為11或C1-C4烧基； 5 R9為11或〔1-〇4燒基； R10分別為獨立的H4CVC4烷基；或^^和仏與仏連接的 氮原子共同形成含3-6個碳原子的含氮環；
Rn為以Ο·3個Ri取代的芳基或以〇_3個1^取代的雜芳 基； 10 R12分別為獨立的Η、cvc4烷基； R13為Η或CrC4烷基； r14分別為獨立的烧基、燒氧基、_素、cp3、〇cf3、 以0-3個Ri取代的芳烧氧基、以〇-3個心取代的芳氧基、以〇_3 個心取代的芳基、以〇-3個111取代的雜芳基、羥基、烷醯氧 15基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷亞砜、以0-3個1^取代的 笨亞颯、烷基颯、以0-3個1^取代的苯基颯、烷磺醯胺、以 0-3個心取代的苯磺醯胺、以〇_3個心取代的雜芳氧基、以 個1取代的雜芳曱氧基、烷醯胺基，或以〇_3個心取代的芳 醯胺基；或兩個相鄰R〗亦代表亞甲二氧基； 20 m為從0-3的整數； η為從1-2的整數； 〇為從0-3的整數；以及 ρ為從0-2的整數； 其中環Α内的1_3個碳原子可選擇性地被N所取代。 31 200800887 在式i化合物的較佳具體實施例中： Y和Z之間的虛線代表第二鍵； Y為CR6 ;以及 Z 為 CR5。 5 在式I化合物的較佳具體實施例中： Y和Z之間的鍵為一單鍵； Y為C(R6)2 ;以及 z為 C(R5)2。 在式I化合物的較佳具體實施例中： 10 Y和Z之間的鍵為一單鍵； Y為c=o ;以及 Z為 C(R5)2。 在式I化合物的較佳具體實施例中： Y和Z之間的鍵為一單鍵； 15 Y為C=0，以及 Z 為 NR7。 在式I化合物的較佳具體實施例中，X為-(c(r12)2)〇_、 -(C(R12)2)00-，或-CeC-。 在式I化合物的較佳具體實施例中，Y為C(R6)2、CR6， 20 或 C=0。 在式I化合物的較佳具體實施例中，Z為cr5或c(r5)2。 在式I化合物的較佳具體實施例中，1^分別為獨立的烷 基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、羥基、烷醯氧基、硝基， 或氰基。 32 200800887 在式I化合物的較佳具體實施例中，R2為以〇_2個取 代的务基’ R2特別指苯基、氟苯基，或二氟笨基。 在式I化合物的較佳具體實施例中，R3為Η。 在式I化合物的較佳具體實施例中，I為Η或甲基。 5 在式1化合物的較佳具體實施例中，I分別為獨立的 Η、C1-C4院基、以(^個!^4取代的芳基，其特別指η、甲某、 乙基、正丙基、異丙基、以烷氧基取代的芳基、以芳氧基 取代的芳基，或以1-2個鹵素取代的苯基。 在式I化合物的較佳具體貫施例中’ RG分別為獨立的 10 Η、甲基、乙基、正丙基，或異丙基。 在式I化合物的較佳具體實施例中，R7為Η、Cl-c6^ 基，或以0-3個R14取代的芳基。 在式I化合物的較佳具體實施例中，118為11。 在式I化合物的較佳具體實施例中，R9為Η。 15 在式I化合物的較佳具體實施例中，Rio為Η。 在式I化合物的較佳具體實施例中，Rn為以0-3個1^取 代的芳基，Rn特別指以〇-2個1^取代的芳基，以及更特別指 苯基或以1-2個鹵素或烷氧基取代的芳基。 在式I化合物的較佳具體實施例中，η為1。 2〇 在式I化合物的較佳具體實施例中，環Α内無任何碳原 子被N所取代。 在式I化合物的較佳具體實施例中·· Y和Z之間的虛線代表第二鍵； Y 為 CR6 ; 33 200800887 Z 為 CR5 ; X為-(C(R12)2)〇-、-(C(R12)2)0O_，或-CeC_ ;
Ri分別為獨立的烷基、烷氧基、i素、CF3、OCF3、 羥基或氰基； 5 R2為以0-3個R14取代的芳基，或以0-3個R14取代的雜芳 基； R3 為 Η ; IU分別為獨立的η或甲基； 分別為獨立的Η、甲基，或以0-3個R14取代的芳基； 10 R6為 Η ; R8為 Η ; R9 為 Η，
Rio為Η，
Ru為以0-3個心取代的芳基或以0-3個仏取代的雜芳 15 基；
Rn分別為獨立的Η或CrC4烷基； 分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、 羧基或氰基； m為從0-2的整數； 20 η為1 ;以及 〇為從0-3的整數； 其中環Α内無任何碳原子被Ν所取代。 在式I化合物的較佳具體實施例中： Y和Z之間的鍵為一單鍵； 34 200800887 Y為 c(r6)2 ; Z為 C(R5)2 ; X為-((：(Ι112)2)0-、-(c(r12)2)〇o·，或-c三c_; R!分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、 5 羥基或氰基； R2為以0·3個R14取代的芳基，或以0-3個R14取代的雜芳 基； R3 為 Η ; IU分別為獨立的Η或曱基； 10 分別為獨立的H、CrC4烷基，或以0-3個R14取代的芳 基； R6分別為獨立的Η4€ν€：4烷基； R8為 Η ; R9為 Η ; 15 R10為 Η ; R!〗為以0-3個R〗取代的芳基或以0-3個心取代的雜芳 基； R12分別為獨立的烷基；
Rm分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、cf3、OCF3、 20 羥基或氰基； m為從0-2的整數； η為1 ;以及 〇為從0-3的整數； 其中環Α内無任何碳原子被Ν所取代。 35 200800887 在式i化合物的較佳具體實施例中： y和z之間的鍵為一單鍵； Y為 〇0 ; Z為 c(R5)2; 5 X為-(C(Rl2)2)(T、-(C(R12)2)()0-，或;
Ri分別為獨立的烷基、烷氧基、_素、cf3、0CF3、 羥基或氰基； R2為以0_3個R!4取代的芳基，或以0-3個1^4取代的雜芳 基； 10 R3為 H; R4分別為獨立的Η或甲基；
Rs分別為獨立的11或(：1-〇:4烷基； R6分別為獨立的烷基； R8為 Η ; 15 R9為 Η ;
Rio為Η ;
Rii為以0-3個心取代的芳基或以0-3個Ri取代的雜芳 基；
Rn分別為獨立的Η或CVC4烷基； 20 分別為獨立的烧基、烧氧基、ώ素、cf3、0CF3、 罗生基或氰基； m為從〇-2的整數； η為1 ;以及 〇為從0-3的整數； 36 200800887 其中環A内無任何碳原子被N所取代。 在式I化合物的較佳具體實施例中： Y和Z之間的鍵為一單鍵； Y為 〇〇; 5 Z 為 NR7 ; X為-(C(R12)2)0-、-(€(1112)2)0〇_，或-C三C_ ; Ri分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、 羥基或氰基； R2為以0-3個R14取代的芳基，或以0-3個R14取代的雜芳 113為11 ; R4分別為獨立的Η或甲基； R7為Ci_C6烧基、C3-C6環烧基、以0-3個Ri4取代的芳 或以0-3個R14取代的雜芳基； R8為 Η ; R9為 Η ; R1 〇 為 Η， Ru為以0-3個心取代的芳基或以0-3個I取代的雜芳 Rl2分別為獨立的Η或C1-C4烧基， 分別為獨立的烷基、烷氧基、齒素、CF3、OCF3、 羥基或氰基； m為從0-2的整數； η為1 ;以及 10 基 基 15 20 基 37 200800887 〇為從0-3的整數； 其中環Α内無任何碳原子被Ν所取代。 在另一具體實施例中，本發明係關於式II化合物：
5 或其醫藥上可接受鹽； 其中： D和E與其連接的碳原子共同形成含1 -2個選自〇、y 和NR?之6-8個原子的碳環或5-8個原子的雜環，其任何碳環 原子可選擇性地被CVC4烷基、F或CF3所取代； 10 兩個R4基之間的虛線代表4-6個環原子的選擇性雜 環，其可與其所連接的氮原子形成於兩個R4基之間； G為 NR7、C(R6)2，或 00 ; I分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、〇CF3、 經基、烧酸氧基、石肖基、氰基、稀基、炔基、烧亞礙、燒 15 基颯、烷磺醯胺或烷醯胺基；或兩個相鄰Ri亦代表亞甲二 氧基； R2為以0-3個R14取代的芳基，或以〇-3個RM取代的雜芳 基； R3為Η或CVC4烷基； 20 R4分別為獨立的H、CrC4烷基、C3-C6環烷基、芳烷基、 38 200800887 雜芳甲基、環庚曱基、環己曱基、環戊甲基，或環丁甲基； 或 兩個IU與其連接的氮原子共同形成4-6個環原子的雜 環，其，個破原子可選擇性地被N、Ο、S或S02所取代’及 5其任何破環原子或附加N原子可選擇性地被CVC4烷基、F 或CF3所取代； ' R6分別為獨立的Η、CrC4烷基或氰基； 、 R7為Η、CrG烧基、(：3_€6環烧基、以0-3個Rm取代的 ® 芳基，或以㈡個R14取代的雜芳基； ίο 尺8為11或C〗-C4烧基； R9為H*CVC4烧基；
Rio分別為獨立的Η或Ci_C4烧基；或1〇和R4與R4連接的 氮原子共同形成含3_6個碳原子的含氮環；
Rm分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、 15以0-3個Ri取代的芳烷氧基、以0-3個l取代的芳氧基、以0-3 _ 個Ri取代的芳基、以〇-3個尺1取代的雜芳基、羥基、烷醯氧 基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷亞砜、以〇_3個Ri取代的 苯亞颯、烷基颯、以〇-3個Ri取代的苯基颯、烷磺醯胺、以 0-3個心取代的苯磺醯胺、以〇-3個匕取代的雜芳氧基、以〇_3 2〇個Rl取代的雜芳甲氧基、烷醯胺基，或以0-3個1取代的芳 醯胺基；或兩個相鄰Ri亦代表亞甲二氧基； η為從1_2的整數； Ρ為從0-2的整數；以及 q為從0-4的整數； 39 200800887 其中環A内的1 - 3個碳原子可選擇性地被N所取代。 在式II化合物的較佳具體實施例中，G為00。 在式II化合物的較佳具體實施例中，G為C(R6)2。 在式II化合物的較佳具體實施例中，心分別為獨立的烷 5 基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、羥基、烷醯氧基、硝基， 或氰基。 在式II化合物的較佳具體實施例中，I為以0-2個R14取 代的芳基。 在式II化合物的較佳具體實施例中，R2為苯基、氟苯 10 益，或二氣苯基。 在式II化合物的較佳具體實施例中，R3為Η。 在式II化合物的較佳具體實施例中，R4為Η或甲基。 在式II化合物的較佳具體實施例中，R6分別為獨立的 Η、甲基、乙基、正丙基，或異丙基。 15 在式II化合物的較佳具體實施例中，R8為Η。 在式II化合物的較佳具體實施例中，119為11。 在式II化合物的較佳具體實施例中，R1G為Η。 在式II化合物的較佳具體實施例中，R14分別為獨立的 烷基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、羥基、烷醯氧基、硝 20 基，或氰基。 ' 在式II化合物的較佳具體實施例中，η為1。 在式II化合物的較佳具體實施例中，ρ為0或1。 在式II化合物的較佳具體實施例中，環Α内無任何碳原 子被N所取代。 40 200800887 在式II化合物的較佳具體實施例中： D和E與其連接的碳原子共同形成6_8個原子的碳環； 兩個仏基之間的虛線代表4-6個環原子的選擇 環，其可與其所連接的氮原子形成於兩個&基之間·雜 5 G為 C(R6)2 ; I為以取代的芳基，或以〇_3似 基； 八的雜芳
R3 為 Η ; R4分別為獨立的Η或曱基； 10 R6分別為獨立的Η或CVC4烷基； 118為11 ; R9為 Η ;
Rio為Η ;
Ru分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、 15羥基，或氰基； 3' 〇cf3、 η為1 ;以及 q為從0-3的整數； 其中環A内無任何碳原子被N所取代
41 200800887 Y和z之間的虛線代表一選擇性第二鍵； 兩個R4基之間的虛線代表4-6個環原子的選擇性雜 環’其可與其所連接的氮原子形成於兩個R4基之間； Y為 N、C(R6)2、CR6，或 C=0 ; 5 Z為 Ο、s(0)p、N、NR7、CR5，或 C(R5)2 ; I分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、〇CF3、 焱基、烷醯氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷亞砜、烷 基砜、烷磺醯胺或烷醯胺基；或兩個相鄰R1亦代表亞甲二 氧基； _ 10 R2為以〇-3個心4取代的芳基，或以0-3個Rh取代的雜芳 基； I為Η或CVC4烷基； R4刀別為獨立的H、C1<：4烷基、c3-c6環烷基、芳烷基、 雜务甲基、環庚甲其四 次T暴、裱己甲基、環戊甲基，或環丁甲基； 15 或
地被N、Ο、S或S02所取代，及 原子可選擇性地被Q-C4烷基、F 兩倾4與其連接的氮原子共同形成4-6個環原子的雜 %，其一個碳原子可選擇性 其任何碳環原子或附 或CF3所取代； 20 R5刀別為獨立的Ή、Crc4烧基、以0-3個R14取代的芳 基、以0,3個R14取抑认 的雜芳基或氰基；或當存在兩個R5日守其 可形成3-5個碳原？的碳環； R6分別為獨立的Η R7為H、c1<：6烷基 ci_C4烷基或氰基； 、C3_C6環烷基、以0-3個Rh取代的 42 200800887 芳基，或以0-3個R14取代的雜芳基；
Rs為Η或Ci_C4院基； R9為Η或CrC4院基；
Rio分別為獨立的Η或CrC4烷基；或尺⑺和R4與R4連接的 5 氮原子共同形成含3-6個碳原子的含氮環； R!4分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、 以0 -3個R1取代的芳烷氧基、以0 - 3個R!取代的芳氧基、以ο - 3 個R!取代的芳基、以取代的雜芳基、羥基、烷醯氧 基、硝基、氰基、烯基、炔基、燒亞礙、以㈣個心取代的 10苯亞砜、烷基颯 '以0-3個111取代的苯基颯、烷磺醯胺、以 0-3個心取代的笨磺醯胺、以〇_3個心取代的雜芳氧基、以〇-3 個心取代的雜芳甲氧基、烷醯胺基，或以〇_3個心取代的芳 酿胺基；或兩個相鄰Ri亦代表亞甲二氧基； η為從1-2的整數；以及 15 q為從0-4的整數； 其中環A内的1 _ 3個碳原子可選擇性地被N所取代。 在式III化合物的較佳具體實施例中： Y和Z之間的虛線代表第二鍵； Y為CRs，以及 20 z 為 cr5。 在式III化合物的較佳具體實施例中： Y和Z之間的鍵為一單鍵； Y為C(R6)2 ;以及 z為 c(r5)2 〇 43 200800887 在式III化合物的較佳具體實施例中： Y和Z之間的鍵為一單鍵； Y為〇〇 ;以及 Z為 C(R5)2。 5 在式III化合物的較佳具體實施例中： Y和Z之間的鍵為一單鍵； Y為c=o，以及 Z 為 NR7。 在式III化合物的較佳具體實施例中，Y為C(R6)2、CR6， 10 或 c=o 〇 在式III化合物的較佳具體實施例中，Z為CR5，或 c(R5)2。 在式III化合物的較佳具體實施例中，R!分別為獨立的 烷基、烷氧基、_素、CF3、OCF3、羥基、烷醯氧基、硝 15 基，或氰基。 在式III化合物的較佳具體實施例中，R2為以0-2個R14 取代的芳基。 在式III化合物的較佳具體實施例中，R2為苯基、氟苯 基，或二氟苯基。 20 在式III化合物的較佳具體實施例中，113為11。 在式III化合物的較佳具體實施例中，R4為Η或曱基。 在式III化合物的較佳具體實施例中，R5分別為獨立的 Η、CrC4烷基，或以0-3個R14取代的芳基。 在式III化合物的較佳具體實施例中，R5分別為獨立的 44 200800887 Η、甲基、乙基、正丙基、異丙基、以烷氧基取代的芳基、 以芳氧基取代的芳基，或以1-2個鹵素取代的苯基。 在式III化合物的較佳具體實施例中，R6分別為獨立的 Η、甲基、乙基、正丙基，或異丙基。 5 在式ΠΙ化合物的較佳具體實施例中，117為11、^-(^烷 基，或以0-3個R14取代的芳基。 在式m化合物的較佳具體實施例中，r8為η。 在式ΙΠ化合物的較佳具體實施例中，R9為Η。 在式ΙΠ化合物的較佳具體實施例中，R1G為Η。 10 在式III化合物的較佳具體實施例中，η為1。 在式III化合物的較佳具體實施例中，q為從0-2的整數。 在式III化合物的較佳具體實施例中，環A内無任何碳 原子被N所取代。 在式III化合物的較佳具體實施例中： 15 Y和Z之間的虛線代表第二鍵； Y 為 CR6; Z 為 CR5， R!分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、 羥基，或氰基； 20 R2為以〇-3個R14取代的芳基，或以0-3個R14取代的雜芳 基； R3 為 Η ; R4分別為獨立的Η或甲基； R5分別為獨立的Η、甲基，或以0-3個R14取代的芳基； 45 200800887 R6 為 Η ; R8為 Η ; R9 為 Η，
Rio為Η ; 5 r14分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、cf3、OCF3、 羥基，或氰基； η為1 ;以及 q為從0-3的整數， 其中環A内無任何碳原子被N所取代。 10 在式III化合物的較佳具體實施例中： Y和Z之間的鍵為一單鍵； Y為 C(R6)2 ; Z為 C(R5)2 ; I分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、 15 羥基，或氰基； R2為以0-3個R14取代的芳基，或以0-3個R14取代的雜芳 基； R3 為 Η ; R4分別為獨立的Η或甲基； 20 R5分別為獨立的H、Q-Q烷基，或以0-3個R14取代的芳 基； R6分別為獨立的Η或CrQ烷基； R8為 Η ; R9 為 Η ; 46 200800887
Ri〇為Η，
Rm分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、cf3、ocf3、 羥基，或氰基； η為1 ;以及 5 q為從0-3的整數； 其中環A内無任何碳原子被N所取代。 在式III化合物的較佳具體實施例中：
Y和Z之間的鍵為一單鍵； Y為 〇〇 ; 10 Z為 C(R5)2 ; R!分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、 羥基，或氰基； R2為以0-3個R14取代的芳基，或以0-3個R14取代的雜芳 基； 15 R3 為 Η ; R4分別為獨立的Η或甲基； R5分別為獨立的烷基； R8為 Η ; R9 為 Η， 20 R1G為 Η ; R14分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、 羥基，或氰基； η為1 ;以及 q為從0-3的整數； 47 200800887 其中環A内無任何碳原子被N所取代。 在式III化合物的較佳具體實施例中： Y和Z之間的鍵為一單鍵； Y 為 〇〇 ; 5 Z 為 NR7， I分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、 羥基，或氰基； R2為以0-3個R14取代的芳基，或以0-3個R14取代的雜芳 基； 10 R3 為 Η ; R4分別為獨立的Η或甲基； R7為Ci-C6烧基、C3-C6環烧基、以0-3個Ri4取代的芳 基，或以0-3個R14取代的雜芳基； R8為 Η ; 15 R9 為 Η ;
Rio為 Η ; R14分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、cf3、OCF3、 羥基，或氰基； η為1 ;以及 20 q為從0-3的整數； 其中環A内無任何碳原子被N所取代。 本發明較佳的化合物包括，但不侷限於： 1-[5-(节氧基朵-1-基]-3-(曱胺基)-1-苯丙-2-醇， 1-[4-(节氧基吲哚-1-基]-3-(甲胺基)-1•苯丙-2-醇； 48 2〇〇8〇〇887 苄氧基吲哚小基曱胺基)-1-苯丙-2-醇； M7-(苄氧基)-1从吲哚-1_基]_3-(甲胺基)-’l-苯丙-2-醇； M5_[(2_T氧苄基)氧基;吲哚-1-基}-3-(甲胺基)_K 本丙-2_醇； 5 ^斤⑹-甲氧苄基)氧基]-1//·吲哚-1_基}_3-(甲胺基)-1- 本丙-2-醇； ^{^[(4-甲氧苄基）氧基]-1//-吲哚-1-基}-3-(甲胺基)七 笨丙2-醇； M5-[(2-氯节基)氧基]-1//-吲哚-1-基卜3-(甲胺基)小笨 10 ‘2·醇； K{5-[(3-氯苄基)氧基]-1/7-吲哚_1_基}_3-(甲胺基)-1-苯 兩-2-醇； M5-[(4-氯节基)氧基]-1//·吲哚小基卜3·(甲胺基)-1_苯 丙-2-醇； 15 Μ5-[(2-氟苄基)氧基]-1//»吲哚_ι·基卜3-(甲胺基)-1-笨 丙1醇； HHP-氟苄基)氧基]-1//-吲哚]•基卜3-(甲胺基)小苯 丙么醇； M5-[(4_氟苄基)氧基]-1//-吲哚小基}_3_(甲胺基)小笨 20丙1醇； 3_(甲胺基)-1-{5_[(2-甲苄基)氧基]-1//』弓卜朵-1-基}-1_笨 丙-2-醇； 3-(甲胺基)-1-{5-[(3-甲苄基)氧基]_1好-吲哚-1-基}-1-苯 丙·2-醇； 49 200800887 3-(甲胺基)-1-{5-[(4·曱苄基)氧基]-1//-吲哚_1_基}小苯 丙-2-醇； 3-(甲胺基)-1-苯基-l-[5-(l-苯乙氧基)-1//·σ引嗓_1_基]丙 -2-醇； 5 3_(甲胺基)-1·苯基-1-[5_(2-苯乙氧基)-1私吲哚ι基]丙 2·醇； 3_(甲胺基)-1-(5-苯氧基-1//-吲哚-1-基)-1-苯丙_2_醇； 3-(甲胺基)-1-(4-苯氧基_1从吲哚小基)-1-苯丙_2_醇； Η甲胺基)-1·苯基-1-(4-苯基-1//-吲哚-1-基）丙_2-醇； 1〇 3-(曱胺基)-1·苯基-1-(6-苯基-1//-吲哚-1-基）丙_2_醇； Μ甲胺基)-1·苯基-1-(7-苯基-1//-吲哚-1-基）丙-2-醇； 1-[5-(节氧基)-1//-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)_3-(甲胺基） 丙-2-醇； 1-[5-(节氧基）-2,3-二氫-1/ί-17弓I 0朵-1-基]-1-(3·氣苯 15 基)_3-(甲胺基）丙-2-醇； Η5-(苄氧基)-2,3-二氫-1//-吲哚-1-基]·Η甲胺基)」_ 苯丙-2-醇； 5f-氯-Γ-[2_羥基-3-(甲胺基）-1-苯丙基]螺旋[環己烷 -1，3’-吲哚]·2’(17/)酮； 2〇 6’-氯-Γ-[(2-經基-3-(甲胺基）-卜苯丙基]螺旋[環己烧 _1，3^ 吲哚]酮； 6，-氟羥基-3-(甲胺基）-卜苯丙基]螺旋[環己烷 -1，3’-吲哚]-2’(17/)酮； ， 5，-氟-l，-[2-羥基-3-(曱胺基）-1_苯丙基]螺旋[環己烷 50 200800887 -lj1-吲哚]-2’(177)酮； 7，-氯-Γ·[2-羥基冬（甲胺基）_1 苯丙基]螺旋[環己烷 -1，3’-吲哚]酮； 6，·氟_1，_[1-(3_氟苯基)-2-羥基甲胺基）丙基]螺旋[環 5 己烷-1，3’-吲哚]酮； Μ甲胺基H-苯基-1-螺旋[環己烷-1，3’·吲哚H，(2^-基 丙-2-醇； 1-(3-氟苯基）_3-(曱胺基）-1-{3-[2-(三氟甲氧基）苯 基]引嗓-1-基}丙_2_醇； 10 1-(3-氟苯基）_1-[3-(2-異丙氧苯基）-1//-吲哚-卜基]-3- (曱胺基）丙-2-醇； H3-氟苯基）小[3-(4-氟苯基）-1//-吲哚小基]-3-(曱胺 基）丙-2-醇； 1-(3-氟苯基）_3-(曱胺基）小[3_(2_苯氧苯基）_1历吲哚 15 -1-基]丙-2-醇； 1-[3-(2,4_二氟苯基）-1仏吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基）-3-(曱胺基）丙-2-醇； ^3^2,5-二氟苯基）_1从吲哚-1-基]小(3-氟苯基）-3-(甲胺基）丙-2-醇； 20 1-[3-(2,3_二甲氧笨基Η私吲哚-1-基]-H3-氟苯基)_3· (甲胺基）丙-2-醇； 1-[3-(2,4-二氯苯基）藝吲哚小基]1(3_氟苯基）3· (甲胺基）丙-2-醇； 1_[3-(2-乙氧笨基乐吲哚小基氟苯基)·3_(曱 51 200800887 胺基）丙-2-醇； 1-(7_氯-5-甲氧基-1//-比咯[2,3_c]吼啶-1-基)-1-(3-氟苯 基)-3-(甲胺基)丙-2-醉， 1-(7-氯-5-甲基-1//·吡咯[2,3-c]吡啶-1-基）-3-(甲胺 5 基)-1-本丙-2-醇， 1-(5-甲氧基-1从吡咯[2,3-c]吡啶-1-基）-3-(甲胺基）-1-苯丙-2-醇； 1-(3-氟苯基）-1-(5-甲氧基-1//-吼咯[2,3_c] 口比啶-1-基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 10 3-(甲胺基）-1-(5-甲基-1//·吡咯[2,3-c]吼啶-1-基）-1-苯 丙-2-醇； 1-(3-氟苯基）-3-(甲胺基）-1-(5-甲基-1//-吼咯[2,3-c]口比 σ定-1-基）丙-2-醇， 3-(甲胺基）-1-(7-甲基-1//-吼咯[2,3-c]吡啶-1-基）-1-苯 15 丙-2-醇； 1 -(3-氟苯基）-3-(甲胺基）-1 _(7甲基-1//-吼咯[2,3_c]吼 tr定-1-基）丙-2-醉， 1-(3,3-二乙基-2,3-二氫-1//-吲哚 _1_ 基）-1-(3-氟苯 基)-3-(甲胺基）丙-2-酵， 20 1-(6-氣-3,3-二曱基-2,3-二鼠-1//-0弓卜朵-1-基)-1-(3-氣苯 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇， 1-(4-苄基-3,4·二氫喹喏啉-1-(2切-基）-1-(3-氟苯 基)-3-(甲胺基）丙-2-醉， 1-(5-氟·3,3-二甲基-2,3-二氫-1//-吲哚小基)-1_(3_氟苯 52 200800887 基)-3-(甲胺基)丙-2-醇； 1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)-14(35)-3-甲基_2,3-二氫-!乐 吲哚-1-基]丙-2-醇； 1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)小[(3及)_3_甲基-2,3-二氫-1乐 5 吲哚-1-基]丙-2-醇； H3-氟苯基）-1-(3-異丙基_2,3_二氫-1/f-吲哚小 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； H3-乙基·2,3-二氫-17/-吲哚_ι_基)小(3-氟苯基)各（甲 胺基）丙-2_醇； 10 Η3-乙基-2,3-二氫-1//-吲哚小基)各（甲胺基)小苯丙 •2-醇； 1-(3-異丙基-2,3_二氫-弓卜朵小基)-3-(甲胺基)小本 丙-2-醇； 3-胺基小(3,5-二氟苯基)-1-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1从 15吲哚小基）丙-2·醇； 1-[1-(3,5-二氣苯基)-2-經基·3-(甲胺基）丙基]-7-氟-3,3-甲基-l，3-> —氣-2//·°弓|u朵-2-酉同； 5/7-二氟-l-[l-(3-氟苯基)-2·羥基-3-(甲胺基）丙基]-3,3· 一甲基-1，3-二氫弓卜朵-2-酮； 20 1-[1-(3,5-二氟苯基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基]-3,3_二甲 基-1，3·二氫-2//-吲哚-2-酮； Η2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]-1//_吲哚-5-醇； 1-[1_(3-氟笨基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基]-1//-吲哚-5- 醇； 53 200800887 5L(苄氧基)-Γ-[2-羥基-3-(甲胺基Μ-苯丙基]螺旋[環己 烷 一1，3’·吲哚]-2，(Γ//)-酮； 5_(苄氧基)-1-[2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基]-3,3-二甲 基-1，3-二氫_2私吲哚-2-酮； 5 Wl_(3-氯苯基)-2-經基-3-(甲胺基）丙基]-7·就-3,3-二甲 基_1，3_二氫-2//-吲哚-2-酮； ^(3-氯-5-氟苯基)小(1//-吲哚-1-基)_3_(甲胺基）丙_2_ 醇； 夂氯善{1-[2-羥基_3-(甲胺基）小苯丙基]-17/-吲哚-5-10 基甲基苯甲醯胺； 3-氯-尽{1_[2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基]_2,3_二氫-li7_ 吲哚-5-基}苯甲醯胺； 3 -氯{1 - [2 -羥基-3 -(甲胺基)小苯丙基吲哚-5 _基》 苯甲酿胺； 15 1{1-[2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基]-2,3-二氫-1私ϋ弓卜朵 -5-基}苯甲醯胺； 1{1-[2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基Η从吲哚-5-基》苯 甲醯胺； 1{1-[2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基]-2,3-二氫_1拓°引σ朵 20 -5-基}環己烷甲醯胺； 羥基-3-(甲胺基)小苯丙基Η从吲哚_5-基>環 己烷甲醯胺； #-(3-氯苯基)-1-[2-羥基-3-(甲胺基)_卜苯丙基]吲哚啉 -5-甲醯胺； 54 200800887 1(3 -氯苯基)-1-[2-經基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]-1凡°引 哚-5-曱醯胺； 3-(曱胺基)-1_(6-苯氧基-1//-0弓卜朵-1-基)-1-本丙-2-醇， 3-(甲胺基)小(7-苯氧基-1//·吲哚小基)小苯丙-2-醇； 5 3_胺基-1·[5-(节氧基)_1//·吲哚小基]-1-苯丙-2·醇； Η5-(节氧基)-1仏吲哚小基]_3-(乙胺基)-1-苯丙-2-醇； H5-(节氧基)-1凡吲哚小基]-1-苯基-3-(丙胺基）丙-2- 醇； 节氧基)-1//·吲哚小基]-3-(異丙胺基)小苯丙-2- 10 醇； LIX苄氧基)·1从吲哚-1-基]-3-(二甲胺基)-1-苯丙-2- 醇； Η5·(节氧基)_1好-吲哚-1-基]-3-[乙基（曱基)胺基]小苯 丙-2-醇； 15 节氧基)-1仏吲哚小基]-3·(二乙胺基）冬苯丙-2- 醇； 1 [5_(卞氧基)·1//·σ弓| τι朵]基]_1·苯基比洛咬_卜基丙 -2-醇； [5 (卞氧基弓卜朵-1-基]-1-苯基_3_旅。定-1-基丙-2** 20 醇； [5、（卞氧基）-1//-σ引σ朵-1_基]-3-(4-曱基旅讲-1-基）-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽； 3_(甲胺基)-1·苯基小[5-(。比啶-2-基曱氧基)_1丹_吲哚小 基]丙_2-醇； 55 200800887 3-(甲胺基)-1-苯基-1-[5-(苯基乙炔基)-1//-吲哚-1-基] 丙-2-醇； 3·(甲胺基）-1-苯基-1-[5·(2-苯乙基)-1杯吲哚-1-基]丙 -2-醇； 5 Γ_[3-胺基-2-羥基-1-苯丙基]-6’-氟螺旋[環己烷-1，3’-吲 哚]-2’(Γ切酮； Γ-[3-(乙胺基）-2-羥基-1 _苯丙基]-6’-氟螺旋[環己烷 -1，3’-吲哚]酮； 6f-氟-Γ-[2-羥基-3_(異丙胺基）-1-苯丙基]螺旋[環己烷 10 -1,3’-吲哚]酮； 6’-氟-l，-[2-羥基-1-苯基-3-(丙胺基）丙基]螺旋[環己烷 -1，3’-吲哚]-2’(Γ//)酮； Γ-[3·胺基-2-羥基小苯丙基]-5氟螺旋[環己烷-1，3吲 哚]酮； 15 Γ-[3-(乙胺基）-2-羥基-1-苯丙基]-5’-氟螺旋[環己烷 -1，3’-吲哚]-2’(ΓΗ)酮； 5，·氟-Γ-[2-羥基-3 _(異丙胺基)-1 -苯丙基]螺旋[環己烷 -1，3’-吲哚]-2’(1’片)酮； 5，-氟-l，-[2-羥基-1-苯基-3-(丙胺基）丙基]螺旋[環己烷 20 -1,3’·吲哚]_2’(17/)酮； 1’_[3-(二曱胺基）-2-經基-1-本丙基-氟螺旋[環己烧 -1，3’-吲哚]·2’(177)酮； 5，-氟-Γ-[2-羥基-3-嗎啉-4-基-1-苯丙基]螺旋[環己烷 -1,3’·吲哚]-2·(Γ//)酮； 56 200800887 Γ-[2-羥基-3-(甲胺基)-卜苯丙基]-5L甲氧基螺旋[環己 烷-1，3’·吲哚]-2’(Γ//)酮； 1，-[2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基]-6’-甲氧基螺旋[環己 烷 _1，3’_ 吲哚]酮； 5 Γ-[2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基l·2’-氧代-丨^-二氫螺旋 P裒己烧-1，3’-吲哚]-5’-甲腈； Γ-[2-羥基-3-(曱胺基)小苯丙基]_2L氧代二氫螺旋 [環己烷-1，3’·吲哚]-6f-甲腈； 4’，5’-二氟-Γ-[2-羥基-3-(甲胺基)_1 -苯丙基]螺旋[環己 10 烷-1，3’-吲哚]酮； 7’·氟-Γ-[1-(3·氟苯基)-2·羥基冬（甲胺基）丙基]螺旋[環 己烷-1，3’-吲哚]-2’(1’切酮； Γ-[1-(3_氯苯基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基]-6’-氟螺旋[環 己烷-1，3’-吲哚]-2f(r//)酮； 15 1-[1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基]·7-氟-3,3- 二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮； 1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2,3-二氫-Ι/f-吲哚-1-基)-3-(曱胺 基）丙-2-醇； 氯-5-1 苯基)-1-(7-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫弓丨 2〇 哚-1-基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 1-(3 -氣-5 -亂苯基)-1-(3，3-二甲基-2,3-二氮 ΙϋΖ-α 弓卜朵-1· 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 7’-氟-Γ-[1-(3-氟苯基)-2·羥基-3-(甲胺基）丙基]螺旋[環 丁烷-1，3’-吲哚]_2’(17/)酮； 57 200800887 7’·敦-l’_[H3_氟苯基)-2-羥基冬（甲胺基）丙基]螺旋[環 戊烷引哚]_2，(1，//)酮； 6-氟-1-[1-(3-氟苯基)-2·羥基·3-(甲胺基）丙基]-3,3-二甲 基-1，3-二氫-2私吲哚-2-酮； 5 1-(7-氟_2,3-二氫-1//-吲哚_1-基)-3-(甲胺基)-1-苯丙-2- 醇； 4-氟·3-[1-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基)-1-苯基 -1，3-一氫苯并咪。坐_2_酮； 4_氟-1-(3-氟苯基)-3-[1-(3_氟苯基)-2-羥基-3-(甲胺基) 10 丙基]-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮； H3-胺基小(3,5·二氟苯基)-2_羥丙基]_7_氟-3,3_二甲 基-1，3-二氫-2//-吲哚_2_酮；以及 其醫藥上可接受鹽，特別指鹽酸鹽。 本發明更佳的化合物包括，但不侷限於： 15 (1&2及苄氧基)-1//-吲哚-1-基]-3-(甲胺基)-1-苯 丙-2-醇， (1&2及苄氧基)-1//-吲哚-1-基]-3-(甲胺基)-1-苯 丙-2-醇； (15,27?)_1-[6-(苄氧基)_!//·吲哚-基]_3_(曱胺基)-^苯 20 丙-2-酵， (15；27?)-1_[7-(节氧基)_丨从吲哚小基]_3_(甲胺基)本苯 丙-2-醇； (1又2外1-{5-[(2-甲氧节基）氧基]私吲哚小基卜3_ (曱胺基)-1-苯丙-2-醇； 58 200800887 (1&2^-1-{5-[(3-甲氧苄基）氧基吲哚基卜3-(甲 胺基)-1-苯丙-2-醇； (1\27?)-1-{5·[(4-甲氧苄基）氧基]_i私吲哚β1_基(甲 胺基)-1_苯丙_2_醇； 5 (15,2及)小{5-[(2_氯卡基）氧基]-1//_0弓卜朵_1_基}_3_(甲胺 基)-1-苯丙-2-醇； (1\2及)-1_{5_[(3-氯苄基）氧基]_1//-吲哚小基卜3_(甲胺 基)-1-苯丙-2-醇； (1*S，2及)-1-{5-[(4-氯苄基）氧基]-1/7-吲嗓小基卜3-(甲胺 10 基)-1-苯丙-2-醇； (认2外1-{5-[(2-氟节基）氧基]-1//-吲哚]•基卜3-(甲胺 基)-1-苯丙-2-醇； (l*S，2i?)-l-{5-[(3-氟苄基）氧基]·1//ϋ_ι_基卜3-(甲胺 基)-1 -苯丙-2 ·醇， 15 (1\2幻小{5-[(4_氟苄基）氧基]-1//-吲哚_1_基}_3_(甲胺 基)-1-苯丙-2-醇； (15"，27?)-3-(曱胺基)-1-{5-[(2-曱苄基）氧基]引π朵小 基}-1-苯丙-2-醇； (1&2幻-3-(甲胺基)_1·{5_[(3-曱节基）氧基]吲哚+ 20 基}-1_苯丙-2-醉， (1\2幻-3-(甲胺基)-1-{5-[(4-曱节基）氧基]·ι//_吲哚+ 基}-1-苯丙-2-醇； (1&2幻冬(甲胺基)-ΐ-苯基-Η5-(ΐ-苯乙氧基）·1/ί-吲哚 -1-基]丙-2-醇； 59 200800887 (1&2及)-3-(甲胺基)-1-苯基-l-[5-(2-苯乙氧基)-扭-。弓丨口朵 -1-基]丙-2-醇； (15,27?)-3_(甲胺基)-1-(5-苯氧基-li/_吲哚_1β基)_1β苯丙 -2-醇； 5 (1&27?)-3-(甲胺基)-1-(4-苯氧基-1//-吲哚基苯丙 -2-醇； (l*S，27?)-3-(甲胺基)-1-苯基-1-(4-苯基_1从11弓卜朵_ι_基）丙 -2-醇； (1 *S，27?)-3 _(甲胺基)-1 ·苯基-1-(6-苯基-1//-α弓卜朵_ l基）丙 10 -2-醇； (1\27?)-3-(甲胺基)-1-苯基-1-(7-苯基-1私吲哚-丨-基）丙 -2_ 醇； (15,27〇-1-[5-(苄氧基）-1//-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 15 ^夕，2及苄氧基)-2,3-二氫-17/-吲哚-1-基]-1-(3-氟 苯基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； (l*S，27〇-l-[5-(节氧基)-2,3-二氫-li/·吲哚小基]-3-(甲胺 基)·1-本丙-2-醇， 5’_氯44(1&27?)_2_羥基·3-(曱胺基)小苯丙基]螺旋[環 2〇 己烷-1,3’-吲哚]-2’(17/)酮； 6’-氯-Γ-[(1&2^-2-羥基_3_(甲胺基)小苯丙基]螺旋[環 己烧-l，3f-吲哚]·2’(Γ//)酮； 61-氟-Γ-[(15,2及)-2-經基_3_(甲胺基)-1-苯丙基]螺旋[環 己烷-1，3’-吲哚]酮； 60 200800887 5’-氟-l，-[(lS，2i?)-2-羥基-3·(甲胺基)小苯丙基]螺旋[環 己烷-1，3’-吲哚]-2f(177)酮； 7’-氯-Γ-[(1&27〇-2-羥基-3-(曱胺基)小苯丙基]螺旋[環 己烷-1，3’-吲哚]-2’(177)酮； 5 6’-氟-14(1\27?)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基] 螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]·2’(ΓΗ)酮； (1&27?)-3-(甲胺基）-1-苯基-1-螺旋[環己烷-1，3’-吲 哚]-Γ(2’//)-基丙-2-醇； (1&2；?)-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)-1-{3-[2-(三氟甲氧基) 10 苯基]-1/ί-吲哚-1-基}丙-2-醇； (1&2幻-1-(3-氟苯基)-1-[3-(2-異丙氧苯基)-1私吲哚小 基]-3-(曱胺基）丙-2-醇； (lS，2i〇-l-(3-敦苯基）-1-[3-(4-氧苯基）-1从吲哚-1-基]-3-(甲胺基）丙-2-醇； 15 (1&2Λ)-1-(3-氟苯基）-3-(甲胺基）-1-[3-(2-苯氧苯基） -1引朵-1 ·基]丙-2 -醇； (1&27〇-1_[3-(2,4-二氟苯基)-1//-吲哚小基]小(3_氟苯 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； (1\27?)-1-[3-(2,5·二氟苯基)-1//-吲哚小基)小(3-氟苯 20 基)-3-(甲胺基）丙-2-酵； (15^27^)-1-[3_(2,3_二甲氧苯基引哮-1·基]-i_(3_ 氟 苯基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； (15>，27?)_1-[3_(2,4-二氣苯基)-1//-叫卜朵_1_基]小(3_氟苯 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 61 200800887 (1&2幻-1_[3-(2_乙氧苯基）-1历吲哚小基H-(3_氟苯 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； (1\27?)小(7_氯-5_甲氧基-1//"σ比咯[2,3_c]°比咬小 基)_1-(3氟苯基)-3•(甲胺基）丙-2-醇； 5 (1 又2i?)-l{7-氣-5-甲基-1//J比咯[2,3-c]°比唆-1-基）各 (甲胺基)-1-苯丙-2-醇； (认2外1-(5_甲氧基比咯[2,3-c]*定小基>-3·(甲胺 基)-1-苯丙_2_醇； (1&27?)_1-(3-氟笨基)4-(5-甲氧基-1K-外匕咯[2,3-c]吼啶 10 -1-基)-3·(甲胺基）丙-2-醇； (1丨2i?)-3-(甲胺基）小(5_甲基-1//-吡咯[2,3-cP比啶-1-基)-1-苯丙_2_醇； (1S，27?)· 1-(3-氟苯基）-3_(甲胺基）-1-(5-甲基-1丹-吡咯 [2,3c]吼啶-1-基）丙-2-醇； 15 (1&2及)冬（甲胺基）+(?_甲基-1从吡咯[2,3-c]吡啶-1- 基)-1-苯丙-2·醇； (15,27?)-1-(3-氟苯基）-3-(甲胺基）-1-(7-甲基_1开-0比口各 [2,3〇]°比°定-1-基）丙-2-醇； (1*^，2及)-1-(3,3-二乙基-2,3-二氫-1从°弓卜朵-1-基)]-(3-氟 20 苯基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； (1 乂2i?)-l-(6-氟 _3,3·二甲基-2,3·二氫·1//·吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基）丙_2_醇； (15,2i?)-l-(4-苄基_3,4-二氫喹喏啉-1(2//)·基）-1-(3-氟 苯基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 62 200800887 (15"，27?)小(5-氟-3,3-二曱基-2,3-二氫-1丹-口弓卜朵小 基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； (1&27?)-1-(3-氟苯基)-3-(曱胺基)-1_[(35>3·甲基-2,3-二 氫-17/-11弓卜朵-1·基]丙-2-醇； 5 (^2^)+(3-氟苯基)-3-(甲胺基)小[(3/?)-3-曱基-2,3-二 氮-1//·σ弓卜朵-1-基]丙-2-醇； (1&2及)-1-(3-氟苯基）-1_(3_異丙基-2,3-二氫-1/7-吲哚 -1-基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； (1&27?)小(3-乙基-2,3·二氫 _1//-吲哚-1-基）-1-(3-氟苯 10 基)-3-(甲胺基）丙-2·醇； (1Χ，27?)-1·(3-乙基 _2,3-二氫-1//- 〇引 u朵-1-基）_3-(曱胺 基)-1-苯丙-2_醇； (1&27?)-1-(3-異丙基-2,3-二氫-1好-吲哚-1-基）-3-(甲胺 基)-1-苯丙-2-醇； 15 (15"，2及)-3-胺基-1-(3,5-二說苯基)-1-(3,3-二甲基-2,3-二 氫-li/-吲哚-1-基）丙-2-醇； 1-[(15,2及)-1-(3,5-二氟苯基）-2·經基-3-(甲胺基）丙 基]-7-氣—甲基-1，3_ 二氮-2/ϊ"11 弓卜朵-2-嗣， 5,7-二氟氟苯基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙 20 基]-3,3-二甲基-1,3-二氫-2/f-吲哚-2·酮； 1-[(1&2及)-1-(3,5-二氟苯基）-2-羥基-3-(甲胺基）丙 基]-3,3-二甲基-1，3-二氫 _2//-吲哚-2-酮； 1-[(15；27?)-2-羥基曱胺基）-1-苯丙基]-1从吲哚-5-醇； 63 200800887 l-[(15,27?)-l-(3-氟苯基）-2-羥基-3-(甲胺基）丙基]-1//- 吲哚_5•醇； 5’-(苄氧基)羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]螺 旋[環己烷_1，3，·吲哚]-2，(17^酮； 5 5-(苄氧基）小[(1又羥基_3-(甲胺基）-1-苯丙 基]-3,3-二甲基-1，3-二氫 吲哚-2-酮； 1-[(1&27?)-1-(3-氯苯基)-2-羥基冬（甲胺基）丙基]_7_氟 _3,3-二甲基 _1，3·二氫-2//-吲哚-2-酮； (l*S，27?)-l-(3-氯-5·氟苯基)小(1从吲哚小基)-3-(甲胺基) 10内-2-醇； 3-氯-尽{1-[(1&27?)-2-羥基-3-(甲胺基）小苯丙基 "引哚-5-基}-4-甲基苯甲醯胺； 3-氯-7V-{l-[(lS，2i?)-2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基l·2,3-二氫-1/7-吲哚-5-基}苯甲醯胺； 15 3-氯-TV-{l-[(lS，2i?)-2-羥基-3-(甲胺基）小苯丙基]-1/f- 吲哚-5-基}苯曱醯胺； 尽{1-[(1&27?)-2-羥基_3-(甲胺基）小苯丙基]-2,3_二氫 -1//-吲哚-5-基}甲醯胺； 尽{1-[(1&2外2-羥基-3-(甲胺基）_1_苯丙基]弓卜朵 20 _5-基}甲醯胺； 尽{1-[(1叉2幻-2·羥基-3_(甲胺基）小苯丙基]_2,3-二氫 -li/-吲哚-5-基}環己烧甲醯胺； 尽{H(l*S，27?)-2-羥基-3-(甲胺基）-1_苯丙基]-1乐°弓1嗓 •5-基}環己烷甲醯胺； 64 200800887 #-(3-氯苯基)-1-[(1&27〇-2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基] 吲哚啉-5-甲醯胺； 尽(3-氯苯基）小[(1&27?)-2-羥基-3-(甲胺基）-1-苯丙 基]-1/7-吲哚-5-甲醯胺； 5 (l*S，272)-3-(甲胺基)-1-(6-苯氧基-1//»吲哚-1-基)-1-苯丙 -2·醇； (1&2幻-3-(甲胺基)小(7-苯氧基-1/ί-吲哚-1-基)-1-苯丙 -2-醇； (l*S，2i〇-3·胺基小[5-(节氧基)-1从吲哚-1-基]-1-苯丙-2- 10 醇； (1*S，2及)-1-[5-(苄氧基)-1私吲哚-1-基]-3-(乙胺基)-1-苯 丙-2-醇； (1&2及)小[5-(苄氧基吲哚小基]小苯基·3_(丙胺 基）丙-2-醇； 15 (认27^1^^苄氧基)-1//-吲哚-1-基]-3-(異丙胺基)-1- 苯丙-2-醇； 节氧基)-1//·吲哚小基]各(二甲胺基)-1- 苯丙-2-醇； 苄氧基)-1//-吲哚-1-基]-3·[乙基（甲基)胺 20 基]-1-苯丙-2-醇； 苄氧基)-1//-吲哚-1-基]-3-(二乙胺基)-1- ，苯丙-2-醇； 节氧基)-1付』弓卜朵·1·基]-1-苯基各吡咯啶 -1-基丙-2-醇， 65 200800887 (1乂 2及苄氧基)-ΐπ吲哚-1·基)-1-苯基-3-哌啶-1-基丙-2-醇； (lS，2i?)-l-[5_(苄氧基)-1//-吲哚-1-基]-3-(4-甲基哌苄 基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽； 5 (1&27?)-3-(甲胺基）-1_苯基小[5-( σ比咬-2-基甲氧 基σ朵-1-基]丙-2·醇； (1&27?)-3-(甲胺基)小苯基-45·(苯基乙炔基Hi/』弓卜朵 -1-基]丙-2-醇； (15；27〇-3_(甲胺基)_1_苯基小[5-(2-苯乙基Η从吲嗓]· 10 基]丙-2-醇， Γ-[(1又27?)-3-胺基-2-羥基-1-苯丙基]-6’-氟螺旋[環己烷 -1，3’_吲哚]_2’(17/)酮； 1’-[(15"，27?)-3-(乙胺基)-2-經基-1-苯丙基]-6’-氟螺旋[環 己烷-1，3’-吲哚]-2’(17ί)酮； 15 6’-氟-1’-[(15"，27?)-2-經基-3-(異丙胺基)-1-苯丙基]螺旋 [環己烷-1，3’-吲哚]-2’(17/)酮； 6’-氟-Γ-[(1父2幻-2_羥基-1-苯基-3-(丙胺基）丙基]螺旋 [環己烷-1，3’-吲哚]-2’(1’切酮； Γ-[(1又2i?)_3-胺基-2-羥基小苯丙基]-5’-氟螺旋[環己烷 20 -l，3f-吲哚]_2，(17/)酮； Γ-[(1&27?)-3-(乙胺基)-2-羥基小苯丙基]-5’-氟螺旋[環 己烷-1，3’-吲哚]_2’(17/)酮； 5氟-1，-[(1 &27?)-2-羥基-3-(異丙胺基)-1 -苯丙基]螺旋 [環己烷-1,3’-吲哚]_2’(17/)酮； 66 200800887 5’-氟-Γ·[(1 *S，2i〇-2-羥基-1 -苯基各（丙胺基）丙基]螺旋 [環己烷吲哚]酮； M(15,2幻-3-(二甲胺基)-2-羥基小苯丙基]_5’-氟螺旋 [環己烷-1，3，-吲哚]-2，(1’H)酮； • 5 5’_氟-1，-[(1\2幻-2-羥基-3-嗎啉-4-基小苯丙基]螺旋[環 . 己烷_1，3，_吲哚]-2，(17/)酮； 1 4(15^27^)-2-¾基-3-(甲胺基）-1-苯丙基]-5-甲乳基螺 || 旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2，(1Ή)酮； 1’-[(1&27〇-2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]-6f甲氧基螺旋 10 [環己烷-1，3’_吲哚]-2’(Γ//)酮； r-[(l*S，2i?)-2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基]-2’-氧代_Γ，2’-二氫螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-5’-甲腈； Γ-[(1&27?)-2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基]-2’-氧代-l’，2’-二氫螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-6’-曱腈； 15 4’，5’-二氟 _l，-[(lS，2/?)-2-羥基-3_(甲胺基)-1-苯丙基]螺 _ 旋[環己烷·1，3’_吲哚]酮； 7’-氟-1’-[(1&2幻小(3-氟苯基)-2·羥基-3-(甲胺基）丙基] 螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]_2’(17/)酮； ' Γ-[(1&27?)-1_(3-氯苯基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基]-6’·氟 2〇 螺旋[環己烷-1，3匕吲哚]-2’(17/)酮； 1-[(1&27?)-1-(3-氣-5-氟苯基）-2-羥基-3-(甲胺基）丙 基]-7-氟-3,3·二曱基-1,3-二氫-2尺-吲哚-2-酮； (1怂2及)-1·(3_氯-5-氟苯基）_1-(2,3_二氫-1从吲哚-1· 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 67 200800887 (1$，27?)-1-(3-氣·5-氣苯基）-1-(7-氣-3,3-二甲基-2,3·二 氮弓|ϋ朵-1-基)-3-(甲胺基）丙-2-酵， (1&2〇-1·(3·氯-5-氟苯基)-1-(3,3-二甲基·2,3_ 二氳-1//· 吲哚-1-基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 5 7’-氟·Γ-[(15,27?)-1-(3-氟苯基)-2_羥基-3-(甲胺基）丙基] 螺旋[環丁烷-1，3’-吲哚]-2’(177)酮； 7’-氟-Γ·[(15；27?)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基] 螺旋[環戊烷-1,3’-吲哚]-2’(17/)酮； 6-氣-l-[(l*S，27?)-l-(3-氣苯基）-2-經基-3-(甲胺基）丙 10 基]-3,3-二甲基-1，3-二氫·2π 吲哚-2-酮； (15,27〇-1-(7-氟-2,3-二氫-1//·吲哚 _1_基)-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇； 4-氣_3_[(15*，27?)-1-(3-氟苯基）-2-沒基-3-(甲胺基）丙 基]-1-苯基-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮； 15 4-氟-1-(3-氟苯基）-3-[(1&2幻-1-(3-氟苯基）-2-羥基 -3-(甲胺基）丙基]-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮； 1-[(1又2及)-3-胺基-1-(3,5_二氟苯基）-2-羥丙基]-7-氟 -3,3-二》甲基^-1，3-二《鼠-2//-11引|3朵-2-酉同，以及^ 其醫藥上可接受鹽，特別指鹽酸鹽。 20 一些本發明的化合物可含有對掌中心並且此類化合物 可存在立體異構物的型式（即，鏡像異構）。本發明包括全部 此類的立體異構物及其含消旋混合物的任何混合物。本發 明包括立體異構物的消旋混合物及實質上純化的立體異構 物。此處“實質上純化”意指相對其他可能的立體異構物存 68 200800887 在至少約90莫耳％，更佳為至少約95莫耳％，以及最佳為裏 少約98莫耳％的所欲立體異構物。可藉由技術中習知的任 何方法從消旋混合物分離較佳的鏡像異構物，包括高效液 相層析法(HPLC)及對掌鹽的形成和結晶或製造自此處所述 5的方法。請看例如Jacques等人，翁濛姜禕场、漭漩勿; 雜#(Wiley lnterscience，紐約，1981) ; Wilen，S.H.等人， Tetrahedron、A ·· TU5 {\9ΊΤ} ·，•碳化合物的立體 允學(McGraw-Hm，紐約，1962) ; Wilen，S.H·#雜漱幹尤 學#雜# 一 f 表，第 268 頁（E.L· Eliel，編輯，Notre Dame 10 Press大學，Notre Dame市，伊利諾州，1972)。 本發明包括式I、II或III之化合物的前驅藥。此處“前驅 藥”指可藉由體内代謝轉化(例如，藉由水解)成式j、USUI 之I化合物的化合物。技術中已習知各種型式的前驅藥，例 如述於Bimdgaard，（編輯），#凝齋的設妒，Elsevier(1985); 15 Widder專人（編輯）’摩爹學的才法，第4卷，學術出版社 (1985) ; Krogsgaard-Larsen等人(編輯）。“前驅藥的設計和應 用”，藥#設好和#廣教存#，第5章，113_191 (1991); Bundgaard等人，J⑽ma/ 及⑼化·，1992，8 : 1-38 ； Bundgaard > J. of Pharmaceutical Sciences ^ 1988 77 ： 2〇 285參看下面；以及Higuchi和Stella(編輯）作為舞藉赛射享 遂肩巍的#凝#，美國化學協會（1975)。 此外，式I、II或III之化合物可存在於醫藥上可接溶劑 如水、乙醇等之内的未溶解及已溶解型式。通常，在本^ 明中將已溶解的型式視同未溶解的型式。 69 200800887 在某些具體實施例中，式Γ、^或皿化合物特別不包括 下列的化合物： 1-(1//-吲哚-1_基)-3-(4-甲基哌畊-1-基)_1_苯丙-2-醇； H5_氟-1//-吲哚小基>3_(4甲基哌畊·[基)」苯丙_2- 醅； 1-(1//-吲哚小基)-3-嗎啉_4_基-1·苯丙-2-醇； 3-(di甲胺基吲哚基)苯丙_2_醇； 3-(乙胺基)-1-(1//-吲哚-1-基)_1_苯丙_2-醇； 卜(1//-吲哚-1-基)-3-(異丙胺基)-1_苯丙_2_醇； 3-(苄胺基)-1-(1//-吲哚-1-基)小苯丙_2-醇； 3-[(環己甲基)胺基]-1-(1//-吲哚苯丙_2_醇； 3-[(環己甲基）胺基]-1-(3-甲基-1//-吲哚小基）小苯丙 一2潘； 3-(異丙胺基)-1-(3-甲基-1//-吲哚-1-基)•苯丙醇； 1-(1迅吲哚-1-基)-3-(甲胺基H-苯丙_2_醇； 3-(乙胺基)-1-(3-甲基-1/7-吲哚小基)小苯丙_2_醇； 1-(1//-°弓卜朵-1-基)-1_苯基-3_娘啡_1_基丙_2-醇； 1-(1/ί-σ弓卜朵-1-基）-1-苯基-3-[(%π定_4_基甲基）胺基]丙 1-(5-氯-1//-,11朵-1-基)-1-苯基-3-旅11定小基丙_2-醇； 1-(1迅0弓卜朵-1-基)-3-(甲胺基)-1-笨丙_2•醇； 3-胺基吲哚-1-基)-1-苯丙-2-醇； 3-(乙胺基)小(5-氟_1从吲哚-1-基)小苯丙_2_醇； 3-胺基-1-(5-氟-1丑-吲哚-1-基)小苯丙_2_醇； 70 200800887 1-(5-氟-li/_吲哚-1-基)-3-(甲胺基)小苯丙-2-醇； Μ曱胺基)小(3-曱基4凡吲哚小基)小苯丙-2-醇； 1-(1//-吲哚-1-基)-3-(甲胺基)小苯丙-2-醇； 1-(1乐吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇； 5 3-胺基-1-(3-甲基-1从吲哚小基)小苯丙-2-醇； Η乙基（甲基)胺基]小(1//-吲哚-1-基)小苯丙-2-醇； 1-(5·氯-1//-吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-卜苯丙-2-醇； H5-氯_l/f·吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-1_苯丙小醇； 1-[2_羥基-3-(甲胺基)小苯丙基l·1好-吲哚冬甲腈； 10 吲哚-1-基)-3-(甲胺基)_卜苯丙-2·醇； 1-(1凡吲哚小基)-3-(甲胺基)小苯丙-2-醇； 3-(曱胺基)_1-(3-甲基-1乐11弓卜朵小基)_1-苯丙-2-醇； 1-0氯苯基)-1-(1//-吲哚小基)冬（甲胺基）丙_2-醇； H4·氯苯基)-1-(1//-吲哚小基)-H甲胺基）丙-2-醇； 15 1-(1//-吲哚-1-基)-3-(甲胺基)小[3-(三氟甲氧基）苯基] 丙-2-醇； 1-(1//-吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-卜[2-(三氟甲氧基）苯基] 丙-2-醇； 1-(1//-吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-卜[2_(三氟曱氧基）苯基] 20 丙-2-醇； 1·(2-氣苯基)-1-(1//-吲哚-1-基)-M甲胺基）丙-2-醇； 吲哚-1-基)-3-(甲胺基)_HM三氟甲氧基）苯基] 丙-2-醇； 1-(1//-吲哚-1·基)-3-(甲胺基)-卜[4-(三氟甲氧基）苯基] 71 200800887 丙-2-醇； 1-(1//-吲哚-1-基)-3-(曱胺基)-1-[4-(三氟甲氧基）苯基] 丙-2-醇； 4-胺基-1-(3-氯苯基)-1-( 1开』引π朵小基)丁_2·醇； 1-(3-漠苯基)-1-(1//-0弓卜朵-1-基)-3〜(甲胺基）丙-2-醇； 3-[2-經基-1-( 1/7-σ弓卜朵-1-基)-3-(甲胺基）丙基]苯甲腈； H3-氟苯基)-1-(1//-吲哚-1-基)-3-(甲胺基）丙_2_醇； H3-氟苯基）-3-(甲胺基）-l-[3-(3_f苯基）-1//_吲哚小 基]丙-2-醇； 1-(4-氟苯基）-3-(甲胺基）_1·(3·甲基弓丨u朵小基）丙 -2-醇； Η2_氟苯基)小(1拓吲哚-1-基)-3-(甲胺基）丙_2•醇； H4-氟苯基)-1-(1//-吲哚小基)_3-(甲胺基）丙-2_醇； H1从吲哚-1-基)-3-(曱胺基)-1-(3-甲苯基）丙-2-醇； h(l凡吲哚-1·基)-3-(曱胺基)-1-(2-甲苯基）丙_2_醇； H!私吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-1-(2-甲苯基）丙_2_醇； Η乙胺基)小(3_氟苯基)小(li/-吲哚小基）丙_2_醇； 1-(3-氣苯基)-1-( 弓卜朵_1_基)_3-嗎琳_4_基丙_2-醇； 1**(3_鼠苯基)-1-(1/^弓卜朵_1_基)_3-(丙胺基）丙_2_醇； 1 (3氣本基)-1-(1//·σ弓|σ朵_1_基)_3-(4-甲基派0井_1_基）丙 -2-醇； Η1私吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-1-(4-甲苯基）丙_2_醇； H2,3-二氫-1从吲哚小基H_(3_氟苯基)_3·(甲胺基）丙 72 200800887 l-(2,3-二鼠基)-3-(曱胺基)-1-苯丙 _2_ 醇， 1-(3-氣苯基)-3-(甲胺基)·1-[3-(2-甲苯基）·1//~ϋ弓卜朵-1· 基]丙-2-醇； 1·(3-氣苯基)-3-(甲胺基)-1-(2-甲基-2,3-二氯-I//-11弓卜朵 5 -1-基）丙-2-醇， 1-(7-氟·3,3-二甲基·2,3-二氫-1//·吲哚-1·基)-1-(3-氟苯 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 1-(7-氟-3,3-二甲基-2,3·二氫-1//-吲哚-1-基）-3-(甲胺 基)-1 -本丙-2 -醇， 10 3-(甲胺基)-1-(7-甲基-2,3-二氫-1/7-吲哚-1-基)-1-苯丙 -2-醇； 1-(3-氣苯基)-3-(甲胺基)-1-(7-甲基-2,3-二鼠-1//·°引°朵 -1-基）丙-2-醉， 氣苯基)-3-(甲胺基)-1-(5-甲基-2,3-二氮引。朵 15 -1-基）丙 _2_ 醇， 1-(1//-吲哚-1-基)-1-(3-甲氧苯基)-3-(甲胺基）丙_2_醇； 吲哚-1-基)-1-(4-甲氧苯基)-3-(曱胺基）丙·2-醇； 3-(甲胺基)-1-(2-甲基-1//-吲哚-1-基)-1_苯丙-2-醇； 1-(1/ί-苯并咪唑-1-基)-3_(甲胺基)-1-苯丙-2-醇； 20 3-(甲胺基）-1-(2-甲基-1丑-苯并咪唑-1-基）-1-苯丙-2· 醇； 1-(4-甲氧基-1//-吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇； 1-(5-氟-1/7-吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇； 1-(5-甲乳基-17/-°弓|σ朵-1-基)-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-酵， 73 200800887 H7_曱氧基-1//-吲哚-1-基)-3-(曱胺基)-i-苯丙-2_醇； 1-(4-曱氧基-li/-吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇； 1-(6-曱氧基-1//-吲哚小基)-3-(甲胺塞M-苯丙_2_醇； 1-(5_甲氧基_1/ί_吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-1~苯丙-2-醇； 5 H3-氟苯基)小(6-曱氧基-1K-吲哚-1-基)_H甲胺基）丙 -2-醇； 3-(甲胺基）-1_苯基-1-(1//-。比洛[2,3-13]°比唆-1-基）丙-2- 醇； 1-(5·氣-2,3-二氫_1好_吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺 10 基）丙-2-醇； 3-(甲胺基）-1-苯基-1-(1//-吼咯[2,3-c]吼啶_1_基）丙-2- 醇； H5-氟-1//-吲哚小基）小(3-氟苯基)-3-(甲胺基）丙-2- 醇； 15 3_(甲胺基）-1-(3-氟苯基比咯[2,3-φ比啶-1-基） 丙-2-酵； 1-(5-氯-2,3-二氯弓卜朵-1-基)-3_(甲胺基)-1·苯丙-2- 醇； 3·(甲胺基)-1-(6-甲基-1从吲哚-1-基)_1•苯丙_2·醇； 2〇 3-(甲胺基)-1-(7-甲基-1付·ϋ5Ισ朵-I-基苯丙-2-醇； 1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)-1-(5-甲基-1从吲哚-1-基）丙 -2-醇； 1 -(3-氟苯基)-3_(甲胺基)_ H7-甲基-1凡吲哚· 1 -基)丙 -2-醇； 74 200800887 3-(甲胺基)-1-(4-甲基-1//-吲哚-1-基)-1-苯丙_2-醇； 3-(甲胺基)-1-(5-甲基-1//-吲哚-1-基)小苯丙-2-醇； 1·(3_氟苯基)_3-(甲胺基)-1-(4-甲基-1//-吲哚小基）丙 -2-醇； 5 1-(3-乙基_1付_吲哚-1-基）小(3·氟苯基）-3·(甲胺基）丙 -2-醇； 1-(3-氟苯基)-3-(曱胺基）-1-(3-苯基-1//-吲哚-1-基）丙 -2-醇， 7·氟-l-[2-經基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]-3,3_二甲基_1，3_ 10 二氫-2//-吲哚-2-酮； 1-[2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]-3,3-二曱基-1}二氫_ 2付-°弓卜朵-2-酮； 7-氟-1-[1·(3-氟苯基)-2-羥基-3-(曱胺基)丙基]_3,3-二甲 基-1，3_二氫-2/ί-叫卜朵_2-顚I ; 15 1-(1丹-吲哚小基)-3·(甲胺基)小(2-噻吩基）丙-2_醇； 1- (1沁吲哚-1-基)各（甲胺基)小(2-噻吩基）丙-2-醇； Γ-[2-羥基-3-(曱胺基Η 苯丙基]螺旋[環己烷-1，3吲 哚]-2’(Γ//)酮； 2- (3-氟苯基)-2·( 1// -σ弓卜朵-1 -基)小[(2*S)-〇比洛咬·2_基] 20 乙醇； 2-(3-氟苯基)-2-(1//-吲哚-1-基)小卜比咯啶-2-基]乙醇； Γ-[2羥基-3-(甲胺基)-1_苯丙基]螺旋[環丁烷-1，3，-吲 哚]-2’(Γπ)酮； Γ-[2·羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]螺旋[環戊烷-1，3’-吲 75 200800887 哚]-2’(17/)酮； Γ-[2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]螺旋[環丙烷-1，3’-吲 哚]_2’(177)酮； 5-氟_1-[2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基]-3,3·二甲基_1，3_ 5 二氫-2//-吲哚-2-酮； 3-(環丙胺基)-1-(3_氟苯基)小(1从吲哚-1-基）丙_2-醇； 7’-氟_1’_[2_羥基-3-(曱胺基）-1-苯丙基]螺旋[環己烷 -1,3’-吲哚]·2’(17/)酮； 5f-溴-Γ-[2-羥基-3_(甲胺基）-1-苯丙基]螺旋[環己烷 10 -1，3’_ 吲哚]-2’(Γ//)酮； Η3-氟苯基)小[3-(2-氟苯基)-1//-吲哚-1-基]-3-(甲胺 基）丙_2-醇； 1-[3_(3,4-二氯苯基)-1//-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲 胺基）丙-2-醇； 15 1-(3-氟苯基）小[3-(3·氟苯基)_1/7-吲哚-1-基]-3-(甲胺 基）丙-2-醇； 1-(5-氟-3-甲基-1私吲哚-1-基)-3-(甲胺基）-1-苯丙-2- 醇； 3-胺基-1-(5-氟-3-甲基-1//·吲哚-1-基)-1-苯丙-2-醇； 20 i_(5-氯-3-甲基-1丑-吲哚-1-基）-3-(甲胺基)-1-苯丙-2- 醇； 3_胺基小(5_氣-3·曱基_1从吲哚小基)-1-苯丙-2-醇； [3-(5-氯_3_甲基_1//·吲哚-1-基)_2_甲氧基-3-苯丙基]甲 胺； 76 200800887 1-(7-氯-3-甲基-li/-吲哚-1-基)-3-(甲胺基）-1-苯丙-2- 醇； [3-(5-氟-3-甲基-1从吲哚-1-基)-2-甲氧基-3-苯丙基]甲 胺； 5 1-(4->臭-l/ϊ·17 引ϋ朵-1 -基)-3-(甲胺基)-1 -苯丙-2-醇， 1 -(4漠 嗓-1 -基)_ 1 -(3 -氣苯基)-3-(甲胺基）丙·2_ 醇； 1-(5-溴-1//-吲哚-1-基)·3·(甲胺基)-1-苯丙-2-醇； 1-(5-溴-1//-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基）丙_2_ 10 醇； 1-[2-經基-3-(曱胺基)-1-苯丙基引ϋ朵-4-甲猜， 1-(6->臭-1//·0弓卜朵-1-基)-3-(甲胺基)_1_苯丙-2-醇； 1 -(2-¾基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]-1//-0引^朵-5 -甲赌； 1 - [1-(3 -氣苯基)-2-¾基-3-(甲胺基）丙基]-1//-°弓卜朵-4-甲 15 腈； 1-(6->臭-1//-。弓卜朵-1-基）-1-(3-氣苯基）-3-(曱胺基）丙-2· 醇； 1-(6-氣-1//_叫| °朵-1-基）-1-(3 -氣苯基)-3-(甲胺基）丙-2_ 醇； 20 3-胺基-1-(3-氟苯基吲哚-1-基）丙-2-醇； 1-(7-溴-1//-吲哚_1_基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基）丙-2- 醇； 1-(1//-吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-1·[3-(三氟甲基）苯基]丙 -2-醇； 77 200800887 1-(3-氟苯基)-3-(曱胺基)-1_螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-Γ_ (27/)-基丙-2-醇； 1-(2,3-二氫-lif-吲哚-1-基)-3-(曱胺基)-1-[3(三氟甲基) 苯基]丙-2-醇； 5 1-(3-氣苯基)-1-(弓卜朵-1 -基)-3-(甲胺基）丙-2-酵； 1 -(3,4-二亂苯基）_ 1 -(1//-σ弓|ϋ朵-1 _ 基）_3·(甲胺基）丙-2_ 醇； 1 -(3 -氣苯基）-3-(甲胺基）-1 -(3 -甲基 1//·11引〇朵_ 1 基）丙 -2-酵， 10 1-(4-氯-1//-吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-1-苯丙-2_醇； 1-(6·氯朵-1-基)-3_(甲胺基)-1_苯丙-2-醇； 1·(7-氯-1//-吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇； 1 -(7-氣 1//·°引σ朵 1 基）-1 -(3-氣苯基）-3·(甲胺基）丙-2· 醇； 15 1-(4-氣-1//*11 弓|ϋ朵-1 -基）-1-(3·氣苯基）-3-(甲胺基）丙-2· 醇； 1 -(6 -氣-1//-叫丨11 朵-1-基）-1-(3 -氣苯基）-3-(甲胺基）丙-2- 醇； 1 (5 -氣-1//·17引ϋ朵-1 -基)-3-(甲胺基)-1 -苯丙-2-酵， 20 1-(5-氯-1//-0引口朵-1-基）-1-(3-敦苯基）·3·(甲胺基）丙_2_ 醇； 1-(3-異丙基· 1//-σ弓|ϋ朵-1 -基)-3-(甲胺基)-1 -苯丙-2-醇； 1 -(3 -氣苯基)-1 -(3-異丙基引σ朵-1 -基)-3-(甲胺基）丙 -2-醇， 78 200800887 1-(3,5-二氟苯基）-1-(1丹-吲哚小基）各（甲胺基）丙_2· 醇； 1-(3,5-二氟苯基)-1_(2,3-二氫-1//^弓卜朵小基)-3-(曱胺 基）丙-2-醇； 5 4_胺基-H3-氟苯基)小(1//·吲哚小基）丁士醇； 1-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1//-吲哚小基）小(3-氟苯 基)-3-(甲胺基）丙-2_醇； 1-(3,5-二氟苯基）-1-(3,3-二曱基-2,3-二氳-1 私吲哚-1-基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 10 1-(3,3·二甲基-2,3_二氫·1/ί_吲哚小基)_3-(甲胺基H- 苯丙-2-醇； 1-(3·氟苯基)-3-(甲胺基)-1-(3-甲基_2,3·二氫凡吲哚 -1-基）丙-2-醇； 1-(3-氟笨基）_3-(甲胺基）小嫘旋[環戊烷-1，3，-吲 15 哚]-1’(277)基丙 _2_ 醇； H3-氟苯基)-ΐ·[3·(4·甲氧苯基)-1乐吲哚-1·基]_3_(甲 胺基）丙-2-醇； Η3-氟苯基)冬（曱胺基)小[3-(4-甲苯基)-1丹_吲哚]- 基]丙·2·醇； 20 第三丁苯基）-1//·吲哚小基]小(3-氟苯 基)-3-(甲胺基）丙_2_醇； Η3、氟笨基)-1-[3-(3-甲氧苯基吲哚_1_基]_3_(甲 胺基）丙-2-醇； 1 氟本基)-3-(甲胺基)-1-{3-[4-(三氟甲基）笨基] 79 200800887 吲哚-1-基}丙-2-醇； 1-(3,5-二氟苯基）-1_(6·氟-2,3-二氫-li/-吲哚-1-基)-3-(甲胺基）丙-2-醉， 1-(3-氣苯基)-3-(甲胺基)-1-{3_[2_(二氟甲基）苯基]-1//_ 5 ϋ弓丨°朵-1-基}丙-2-酵， 1-(3·氟苯基）-1-[3-(2-甲氧苯基弓卜朵-1-基]-3-(甲 胺基）丙-2-醇； 1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)-1-{3-[3-(三氟甲基)苯基 吲哚-1-基}丙-2-醇； 10 3-胺基-1-(3-甲基-Ι/f·吲哚-1-基)-1-苯丙-2-醇； 1_(7_氟-3-甲基-li/·吲哚-1-基)-3-(曱胺基)-1-苯丙-2- 醇； 3-胺基-1-(7-氟-3_甲基-17f_吲哚-1-基)-1-苯丙·2-醇； 1 - (7 -氣 I//·11弓卜朵-1 -基)-3-(甲胺基)-1 -苯丙-2 -辭， 15 1-(4-氣-1//~°引σ朵-1 -基)-3_(甲胺基)-1 ·苯丙-2-if·， 1-(7·氣弓丨σ朵-1-基）-l-(3-氣苯基）-3-(甲胺基）丙-2· 醇； 1 -(4•氣-1//·°弓卜朵-1 -基）-1 -(3 -氣苯基)-3·(甲胺基）丙-2· 醇； 20 1-(3-氟苯基）-3-(甲胺基)小[5-(三氟甲基）-1//-吲哚-1- 基]丙-2-醇； 1-(6氣-I//·11 弓卜朵-1·基)-3_(甲胺基)-1-苯丙-2-Sf·， 3-(曱胺基）-1-苯基-l-[6-(三氟甲基)-1//-吲哚·1-基]丙 -2- Sf*， 80 200800887 3-(甲胺基Μ·苯基-1-[5·(三氟甲基)-1// ^弓丨哚-1-基]丙 -2-醇； 1-(3-第三丁基·ΐ从吲哚_1_基)·ΐ-(3-氟苯基)各（甲胺基） 丙-2-醇； 5 !-(1丹_吲哚-1-基)-2-甲基_3-(甲胺基)小苯丙-2·醇； 3-(1//-吲哚-1-基)-1-(曱胺基)·3_苯丁-2-醇； 1-第三丁基-3-[2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]-U-二氫 -2/ί-苯并咪唑-2-酮； Η2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基)-3-丙基-1，3-二氫_2//_ 10 苯并咪唑-2-酮； 5- 溴小〇羥基-3-(甲胺基)-1_苯丙基]-3,3-二甲基-1，3-二氫-2/f-吲哚-2-酮； 6- 氟-1-[2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基二甲基_1，3_ 二氫-2//-吲哚-2-酮； 15 4-氟小[2-羥基-3·(甲胺基)-1·苯丙基l·3,3·二甲基-1，3· 一鐵i-2//-叫卜朵-2-酬； 1-環丁基-3-[2-羥基-3-(甲胺基）小苯丙基]-1，3-二氫 -2//-苯并咪唾_2_酮； 5-氟-3-[2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基]小丙基―1，3·二氫 20 -2//-苯并咪唾_2_酮； 1 _乙基_3_[1·(3·氣苯基)-2-經基-3-(甲胺基）丙基]-1，3- 一 氫-2//-苯并咪哇_2_酮； 1·乙基_3_[2_羥基-3·(曱胺基)小苯丙基H，3_二氫-2//· 苯并咪唑-2-酮； 81 200800887 4-氟-3-[2-經基-3-(曱胺基)-1-苯丙基]小異丙基二 氫-2i/-苯并咪唾_2·酮； 1-環戊基-3-[2·羥基-3-(曱胺基）小苯丙基）-13-二氫 -2/f-苯并咪唾-2-酮； 5 ^[2-羥基-3·(甲胺基）-1-苯丙基]-3-異丙基-1，3-二氫 -2//-苯并咪唑-2-酮； 3-[3-(乙胺基)_2·羥基-1-苯丙基]-5-氟-1-異丙基_1，3-二 氫-2/7-苯并咪唾_2_酮； 1·[2_羥基-3-(曱胺基)-1-苯丙基]-3-甲基-1，3-二氫-2if-10 苯并咪唑-2-酮； 1-乙基-5-氟-3-[2-羥基-3-(甲胺基)-1_苯丙基l·1，）·二氫 -2//·苯并味。坐-2-g同； 1_乙基-4-氟-3-[2-羥基-3-(甲胺基l·1·苯丙基H，3·二氫 -2i/_苯并味u坐_2_酮； 15 4·氟-3-[l-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基]-1_異丙基 -1，3-二氫-2/7-苯并味。坐-2-酮； 1-乙基-4-敗-3-[2-罗呈基-3-(甲胺基）-1-(3-氟苯基）丙 基]-1，3_-藏ι_2//-苯弁味τι坐-2-嗣； 1·[1-(3 -氟苯基）-2-經基-3-(甲胺基）丙基]-3,3 -二甲基 20 -1，3-二氫-2//-吲哚_2-酮； 1 -[3_(2,3-二氟苯基弓卜朵-1-基]-1-(3 -氟苯基)-3-(甲 胺基）丙-2-醇； 1_[3-(2-氯苯基)-1好_〇引u朵-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺 基）丙-2-醇； 82 200800887 l-(2,3-二氫-4//-1，4-苯并噚畊冰基)_3_(曱胺基)-1 ·苯丙 -2-醇； 3-(甲胺基)-1-(4•甲基-3,4-二氫喹喏啉-；1(2奶基)苯丙 -2-醇； 5 3_(甲胺基)-1-苯基-l-[4-(2,2,2-三氟乙基)·3,4·二氫喹喏 琳-1·(2//)-基]丙-2-醇； 1-(6-氯-2,3-二氫-4if-l，4-苯并噚畊冰基）小(3,5_二氟 苯基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 1·(3-氟本基)-3-(甲胺基)-1-(2-甲基-2,3-二氫-4/ί_1，4-苯 10 弁4 σ丼-4-基）丙-2-醇； 1-(6-氯-2,3-二氫-4/M，4-笨并噚畊基)_3_(曱胺基)_；μ 苯丙-2-醇； 3-(甲胺基）-1-(6-甲基-2,3_二氫_4//_1，4_苯并$讲冬 基)-1-苯丙-2-醇； 15 1-(6-氯-2,3-二氫-4私1，4-苯并11号畊-本基)-3-(甲胺基)-1_ 苯丙-2-醇； 1-(6-氯-2,3-二氫-4fM，4-苯并十井_4_基)_3_(甲胺基)小 苯丙-2-醇； 卜(6_氯·2,3_二氫-4//-1，4_苯并σ号啡_4_基）小(3•貌苯 20 基)-3-(甲胺基)丙-2-醇； 1-(2,2-二甲基_2,3-二氫-4//-1，4-笨并$畊_4_基)_1_(3- 氟苯基)-3-(甲胺基）丙_2-醇； 1-(2,2·二甲基-2,3_二氫-4//_1，4_笨并，井_4·基)_3_(甲 胺基)-1-本丙-2-醉； 83 200800887 1-(2,3-二氫翁-1，4-苯并噻畊_4_基)小(3_氟苯基)各(甲 胺基）丙-2-醇； 1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)七(2_苯基_2,3_二氫 -4//-l，4-苯 并11号啡-4-基）丙-2-醇； 5 1♦氟苯基)-3-(甲胺基)_H2-苯基-2,3-二氫-4//-1,4-苯 并崎π丼-4-基]丙-2-醇； H3-氟苯基)-3-(曱胺基)七[2_苯基-2,3·二氫擺…苯 并σ号啡-4-基]丙-2-醇；以及 其醫藥上可接受鹽。 10 可利用熟習本技術之人士所習知的許多方法製造本發 明的化合物。化合物的合成可藉由例如下述的方法或技術 者所習知的變異方法。本發明的全部生產方法可製造任何 數量的化合物包括毫克、克、複數克㈣如叫、仟克、 複仟克或商業級生產規模。 15 如所瞭解’在合成的過種中其功能基可含有保護基。 已知保護基本身為可被選擇性附加至及移除自功能基的化 學功能基，例如羥基和羧基。含有這些基的化合物可使該 化合物在暴露之下不產生化學反應。本發明可利用任何各 種的保護基。根據丰發明可利用的保護基已述KGreene， 20 T.W·和Wuts，P.G.M·，本機合成的保護差，第二版，Wiley & Sons，1991 〇 可藉由下列的一般說明和特定實施例製造本發明的化 合物。除非另有說明否則式I之定義包括其變異型。用於製 造本發明化合物的試劑可購自市面可製造自文獻中所述的 84 200800887 標準程序。 t發明的化合物含有提供各種立體異構物型的對掌中 ~例如鏡像異構混合物及光學異構物。可直接經由#對稱 和/或立體特異合成法或藉由光學異構物的習知光學異構 5物刀離法從鏡像異構混合物製造個別的的光學異構物。
可利用熟習本技術之人士所習知的許多方法製造本發 月的化合物。化合物的合成可藉由例如下述的方法或技術 者所習知的變異方法。本發明的全部生產方法可製造任何 星的化合物包括毫克、克、複數克、仟克、複什克或商 10業級生產規模。可藉由下列的一般說明和特定實施例製造 本I明的化合物。除非另有說明否則式I之定義包括其變異 型。用於製造本發明化合物的試劑可購自市面可製造自文 獻中所述的標準程序。 本發明的化合物含有提供各種立體異構物型的對掌中 、鏡像異構屍合物及光學異構物。可直接經由非對稱 和/或立體特異合成法或藉由光學異構物的習知光學異構 4勿分離法從鏡像異構混合物製造㈣_光學異構物。 瞭解在合成的過程中其功能基可含有保護基。 ，保4基本身為可被選擇性附加至及移除自功能基的化 20子功月匕基，例如輕基和魏基。含有這些基的化合物可使該 化口物在暴路之下不產生化學反應。本發明可利用任何各 種的保4基。板據本發明可利用的保護基已述於Greene T.w•和Wuts，ρΜ·，《Μ縣«，第二版，·ey & Sons ， 1991 。 85 200800887 根據本發明，藉由下列的反應圖解（圖解i至製造式j 化合物。視所欲非鏡像異構物，可藉由兩種不同合成途程 (A和B，圖解I和II)製造該化合物。若欲合成式的化合物， 其可藉由將一級醇選擇性地轉化成一離去基及取代以所欲 5的胺而製備自式1化合物（途徑A，圖解I)。此轉化作用可利 用選擇性將〆級醇轉化成離去基的任何習知方法，及以胺 取代該-級離去基的任何習知方法。根據本發明的較佳具 體實施例，以。比咬㈣曱苯確醯氣處理式丄的二醇而形錢 2的甲苯續酸鹽，其藉由過量乙醇胺溶液的處理而在室温^ 〇加熱至約40至約8。。[的密封試管内被轉化成式η化合物。 ^用任何的習知方法可將式h化合物轉化成醫藥上可
圖解I
l-aa 6 200800887 其中：A、X、γ、z、&、m、&、&、&、R9、R 〇 & 如上所述。R3=crc4低級烷基；p=保護基，較佳為 二甲石夕燒基、第三丁基二甲矽烷基、對硝苯甲醯基； 以及ΟTS二對甲苯磺醯基鹽或任何習知的離去基。 5 右欲形成式I-aa化合物，其可藉由一級醇的選擇性保護 作用接著藉由二級醇的烷基化作用及一級醇的去保護作用 而製備自式1化合物。此保護作用可利用任何習知的醇保護 基’以及可利用選擇性保護一級醇的任何方法。根掾本發 月的車乂仏具體實施例，在低溫的二氯曱烷内以三甲基氯矽 燒和二乙胺作為鹼進行反應而形成式3的化合物。藉由文獻 中燒基化一級醇的任何習知方法可完成二級醇的烷基化作 用。根據本發明較佳的具體實施例，利用氫化鈉作為鹼使 式3化合物與烷基齒反應而形成式4化合物，其可藉由一級 醇去保護作用的任何習知方法被去保護而形成式5化合 物。根據本發明較佳的具體實施例，以二氯甲烷内的稀釋 鹽馱水溶液或三氟醋酸處理式4化合物而形成式5化合物。 如岫述用於合成式I-a化合物的方法進行式5化合物内一級 醇的轉化作用而完成式I-aa化合物的合成。利用任何習知的 方去可將式I-aa化合物轉化成醫藥上可接受的鹽類。 或者，可直接從式2化合物製造式6化合物。此轉化作 用可在甲笨磺醯基(tosyl)存在下利用烷基化羥基的任何方 去。根據本發明的較佳具體實施例，其係在受阻驗如2,6-一第三丁基-4-甲基吼啶的存在下以烷基三氟甲磺酸鹽如三 87 200800887 氟甲磺酸甲酯處理式2化合物。可在室溫或加熱至約4〇至約 80 C下進行此反應。依知如箣所述合成式化合物的方法 可將式6化合物轉化成式I-aa化合物。利用任何習知的方法 可將式I-aa化合物轉化成醫藥上可接受的鹽類。 5 若欲开》成式1七化合物時，其可經由途徑B(圖解II)製造 自式1化合物。此途徑涉及一級醇的選擇性保護作用接著藉 由二級醇轉化成離去基的轉化作用。此轉化作用可利用選 擇性將一級醇之選擇性保護作用的任何習知方法，及以將 一、、及醇轉化成一離去基的任何習知方法。根據本發明的較 10佳具體實施例中，在低溫(較佳為低於約(TC)的吡啶内以對 硝苯甲醯基處理式1化合物而形成式7化合物。式7化合物可 利用三乙胺作為驗藉由二氣甲烧内與甲石黃酸氯之反應被轉 化成式8的二級甲磺酸鹽。該反應較佳為在約_15它和約丨〇。〇 之間進行。式8化合物内之一級醇的去保護作用可經由導致 15立體中^之反轉的以反應而形成—級環氧化物。此轉化作 用可利用在ex離去基上形成環氧化物的任何f知方法。根據 本發明的較佳具體實施例，以有機溶劑内的適當驗性水溶 液處理式8化合物，較佳為二辦⑽氫氧化財溶液。該 獲得之式9的環氧化物可被一適當胺之區域選擇性地開環 20而產生所欲的式之胺基醇。此轉化作用可利用一級環氧 化物之區域選擇性開環的任何習知方法。根據本發明的較 佳具體實施例，在室溫或加熱至約4〇至約听的密封燒瓶 内以過量的乙醇胺溶液處理式9化合物。利用習知的方法可 將式I_b化合物轉化成醫藥±可接受的鹽類。 200800887
圖解II
Vio^0PNB
其中
5 ·· A、X、Y、 如前所述； 的保護基； 基0 Z、R!、m、R2，和r4、Rs、Ri〇、 為H; PNB=對確苯曱醯基或你何習1知 以及0Ms=甲石黃酸鹽或任何習知的離去 10 ▲右欲形成式i_bb化合物，其可藉由胺的保護作用、_ 醇的烧基㈣〜軸的絲護仙⑽細 二級 …匕合物。此轉化作用可利用胺保護作用、二級醇 化作用及胺之去保護作用的任何f知方法。根據本發^ 較佳具體貫施例巾，以bGe酐處理式U化合物，e=第三丁 氧魏基，而形成式10化合物，其可被利用氫化納作為鹼的 烧基ή所烧基化而形成式11化合物。在二氯甲烧内利用較 佳為三氟乙酸之酸完成去保護作用而形成式化合物，其 可利用習知的方法被轉化成醫藥上可接受的鹽類。 89 15 200800887 圖解ΙΠ
R
i"bb 其中 5 :A、X、Y、Z、R!、m、r2，和 R4、&、r 如前所述；Ri2=Ci_C3低級烷基；P=保護基 第三丁氧羰基。 、Rll 為 較佳為 以適當的式12經取代化合物藉由式13之適當經取切 氧化物（形成自一適當經取代烯丙醇14的環氧化作用）的2 域和立體選擇性開環作用形成式1化合物（圖解V)。此轉化 10作用可利用環氧化物之區域和立體選擇性開環作用的任何 習知方法。根據本發明的較佳具體實施例，以鹼如氫氧化 鈉、第三丁氧化鈉、氫氧化鉀、第三丁氧化鉀或氫氧化钾 處理式12化合物，然後以式13的環氧化物進行處理。利用 路易士(Lewis)酸如異丙氧化鈦、三氟化硼等預處理式13的 15 環氧化物以增強區域選擇性開環作用。該反應為在室溫下 進行約2至約72小時的時間。或者，適當親核性如吲哚啉 (indoline)的式12化合物在約50至約170°C的溫度下與式13 的環氧化物共同加熱而形成式1的化合物。 200800887 利用文獻所述的方法可外消旋性或不對稱性地進行反 式烯丙醇14的環氧化反應。根據本發明的較佳具體實施 例，以過氧乙酸或偏氯過苯甲酸進行外消旋環氧化反應。 若欲製造式I化合物的單一鏡像異構物時，可在適當酒石酸 5 酯、異丙氧化鈦(IV)和分子篩的存在下利用第三丁基氫過氧 化物或氫過氧茴香素(cumene)進行烯丙醇14的不對稱環氧 化反應。此方法已詳述於文獻中（例如，Κ·Β· Sharpless等 人乂 C7^m· 1986 ’ 51，3710)。式12化合物和烯丙醇 起始材料可購自市面或藉由文獻中已知的方法而取得。 10
圖解IV
甘 r|-> · a /、 · A、X、Y、Z、K、m、r2、R8、R9、R10和Rll為如 前所述。 根據本發明，藉由下列的反應圖解（圖解v至VIII)製造 jii化合物。視所欲非鏡像異構物，可藉由兩種不同合成途 =(Α和B ’圖解v*Vl)製造該化合物。若欲合成式—的化 口物，其可藉由將一級醇選擇性地轉化成一離去基及取代 以所欲的胺而製備自如化合物(途徑A，圖解v)。此轉化 91 200800887 作用可利用選擇性將一級醇轉化成離去基的任何習知方 法，及以胺取代該一級離去基的任何習知方法。根據本發 明的較佳具體實施例，以吡啶内對甲苯磺醯氯處理式15的 二醇而形成式16的甲苯磺酸鹽，其藉由過量乙醇胺溶液的 5 處理而在室溫或加熱至約40至約80°C的密封試管内被轉化 成式ΙΙ-a化合物。利用任何的習知方法可將式Π-a化合物轉 化成醫藥上可接受鹽類。
圖解V
10 其中：八、〇、£、〇、9、&2、尺4、尺8、尺9、1^10和尺14為如 前所述；R3=CrC4低級烷基；P=保護基，較佳為三 甲矽烷基、第三丁基二甲矽烷基、對硝苯甲醯基； 以及OTs=對甲苯磺醯基鹽或任何習知的離去基。 92 200800887 若欲形成式ii-aa化合物，其可藉由—級醇的選擇性保 護作用接著藉由二級醇的烧基化作用及—級醇的去保護作 用而製備自式15化合物。此保護作用可利用任何習知的醇 保護基，以及可利用選擇性保護一級醇的任何方法。根橡 .5本發明的較佳具體實施例，在低溫的二氯甲㈣以三甲基 , 纟魏和三乙胺作為驗進行反應㈣成切的化合物。藉 - 蚊獻愧基化二級_任何習知料^成二級醇的烧 • 純作用。根據本發明較佳的具體實施例，利用氫化鈉作 為驗使切化合物魏基岐應㈣成切化合物，其可 10藉由-級醇去保護作用的任何習知方法被去保護而形成式 19化合物。根據本發明較佳的具碰實施例，以二氯甲烷内 的稀釋鹽酸水溶液或三氟醋酸處理式18化合物而形成式19 化合物。如前述用於合成式H_a化合物的方法進行式19化合 物内一級醇的轉化作用而完成式H_aa化合物的合成。利用 - 15任何習知的方法可將式Π_⑽化合物轉化成醫藥上可接受的 φ 鹽類。 或者，可直接從式16化合物製造式20化合物。此轉化 作用可在甲苯磺醯基存在下利用烷基化羥基的任何方法。 - 根據本發明的較佳具體實施例，其係在受阻鹼如2,6·二第三 20 丁基甲基吡啶的存在下以烷基三氟甲磺酸鹽如三氟甲碏 酸甲酯處理式16化合物。可在室溫或加熱至約4〇至約8〇它 下進行此反應。依照如前所述合成式Π-a化合物的方法可將 式20化合物轉化成式n-aa化合物。利用任何習知的方法可 將式ΙΙ-aa化合物轉化成醫藥上可接受的鹽類。 93 200800887 惫欲形成式Π-b化合物時，其可經由途徑3(圖解νι)製 造自式15化合物。此途徑涉及一級醇的選擇性保護作用接 著藉由二級醇轉化成離去基的轉化作用。此轉化作用可利 用選擇性將一級醇之選擇性保護作用的任何習知方法，及 5以將-、、及醇轉化成一離去基的任何習知方法。根據本發明 的較佳具體實施例中，在低溫(較佳為低於約叱）的吼咬内 以對石肖苯甲酿基處理式15化合物而形成式21化合物。式Μ 化a物可利用二乙胺作為驗藉由二氯甲烧内與甲磺醯氯之 反應被轉化成式22的二級甲磺酸鹽。該反應較佳為在約 10 -15°C和約IGt：之間進行。式22化合物内之_級醇的去保護 作用可經由導致立體中心之反轉的以反應而形成一級環 氧㈣。此轉化作用可利用在α離去基上形成環氧化物的任 何習知方法。根據本發明的較佳具體實施例，以有機溶劑 内的適當鹼性水溶液處理式22化合物，較佳為二噚烷内的 15氫氧化鈉水溶液。該獲得之式23的環氧化物可被一適當胺 之區域選擇性地開環而產生所欲的式〗〖七之胺基醇。此轉化 作用可利用一級環氧化物之區域選擇性開環的任何習知方 法。根據本發明的較佳具體實施例，在室溫或加熱至約4〇 至約90 C的密封燒瓶内以過量的乙醇胺溶液處理式23化合 20物。利用習知的方法可將式ΙΙ-b化合物轉化成醫藥上可接受 的鹽類。 94 200800887
圖解VI
所述；化為H ; PNB=對峭笨甲隨基或任何習知的保 護基；以及馳=甲俩鹽或任何f知的離去基。 若欲形成式Π-bb化合物，其可藉由胺的保護作用、二 級醇的烧基化作用及該胺的去保護作用（圖解VII)而製備自 — 式HA化合物。此轉化作用可利用胺保護作用、二級醇之烷 • 10 基化作用及胺之去保護作用的任何習知方法。根據本發明 的較佳具體實施例中，以boc酐處理式Ii_b化合物，b〇c=第 三丁氧羰基，而形成式24化合物，其可被利用氫化納作為 ' 鹼的烷基鹵所烷基化而形成式25化合物。在二氯曱烷内利 用較佳為三氟乙酸之酸完成去保護作用而形成式ΙΙ-bb化合 15 物，其可利用習知的方法被轉化成醫藥上可接受的鹽類。 95 200800887
圖解VII
U-bb 其中：A、D、E、G、q、、R4、R8、R1〇和R14為如前所 述；RAH ; R3=C丨-c3低級烷基；p=保護基，較佳為 5 第三丁氧羰基。 以適當的式26經取代化合物藉由式13之適當經取代環 氧化物（形成自一適當經取代烯丙醇14的環氧化作用）的區 域和立體選擇性開環作用形成式15化合物（圖解ιγ)。此轉化 10作用可利用環氧化物之區域和立體選擇性開環作用的任何 習知方法。根據本發明的較佳具體實施例，以鹼如氫氧化 鈉、第三丁氧化鈉、氫氧化鉀、第三丁氧化鉀或氫氧化鉀 處理式26化合物，然後以式13的環氧化物進行處理。利用 路易士酸如異丙氧化鈦、三氟化硼等預處理式13的環氧化 15 物以增強區域選擇性開環作用。該反應為在室溫下進行約2 至約72小時的時間。或者，適當親核性如吲嗓啉的式26化 合物在約50至約170°C的溫度下與式13的環氧化物共同加 熱而形成式15的化合物。 96 200800887 利用文獻所述的方法可外消旋性或不對稱性地進行反 式烯丙醇14的環氧化反應。根據本發明的較佳且體實施 例’以過氧乙酸絲氯過笨曱酸進行外消旋環氧化反應。 若欲製造式II化合物的單-鏡像異構物時，可在適當酒石酸 醋、異丙氧化鈦(IV)和分子篩畴在下_第三丁基氣過氧
化物或氫過氧㈣素進㈣丙醇_不對稱環氧化反應。 此方法已詳述於文獻中（例如，Κ.Β· Sharpless等人，J 1986 ’ 51 ’ 3710)。式26化合物和烯丙醇起始材料13 可購自市面或藉由文獻中已知的方法而取得。 10 (r14)
+ 圖解VIII r8
其中：A、D、E、G、q、R2、R8、r9、Rl#R14為如前所述。 根據本發明，藉由下列的反應圖解（圖解IX至XII)製造 is 式m化合物。視所欲非鏡像異構物，可藉由兩種不同合成 途徑(A和B ’圖解IX和X)製造該化合物。若欲合成式iu_a 的化合物，其可藉由將一級醇選擇性地轉化成一離去基及 取代以所欲的胺而製備自式27化合物（途徑A，圖解。此 轉化作用可利用選擇性將一級醇轉化成離去基的任何習知 97 200800887 方法，及以胺取代該一級離去基的任何習知方法。根據本 發明的較佳具體實施例，以吡啶内對甲苯磺醯氯處理式27 的二醇而形成式28的甲苯磺酸鹽，其藉由過量乙醇胺溶液 的處理而在室溫或加熱至約40至約80°C的密封試管内被轉 5 化成式ΠΙ-a化合物。利用任何的習知方法可將式in-a化合物 轉化成醫藥上可接受鹽類。 r2 R^i R10R10
29 圖解IX r2
r2
r2 ^ r2
R2 r2
其中：Y、Z、Ri、q、R2、R4、Rs、R9，和Rio為如前所述； 10 R3=C 1-C4低級烧基；P =保護基’較佳為三甲碎烧基、 第三丁基二甲矽烷基、對硝苯甲醯基；以及OTs=對 甲苯磺醯基鹽或任何習知的離去基。 98 200800887 ▲雈若欲形成式m_aa化合物，其可藉由_級_選擇性保 護作用接著藉由二級醇眺基化作用及一級醇的去保護作 用而製備自式27化合物。此保護作用可利用任何習知的醇 保護基，以及可利用選擇性保護一級醇的任何方法。根掾 5本發明的較佳具體實施例，在低溫的二氣甲烧内以三甲基 氯石夕燒和三乙胺作秘進行反應㈣成式3的化合物^藉^ 文獻中燒基化二級醇的任何習知方法可完成二級醇眺基 化作用。根據本發明較佳的具體實施例，利用氯化納㈣ 鹼使式29化合物與烷基鹵反應而形成式3〇化合物，其可藉 1〇由一級醇去保護作用的任何習知方法被去保護而形成式31 化合物。根據本發明較佳的具體實施例，以二氣曱烷内的 稀釋鹽酸水溶液或三氟醋酸處理式3〇化合物而形成式31化 合物。如前述用於合成式In_a化合物的方法進行式31化合 物内一級醇的轉化作用而完成式m_aa化合物的合成。利用 15任何習知的方法可將式ΙΠ-aa化合物轉化成醫藥上可接受 的鹽類。 或者，可直接從式28化合物製造式32化合物。此轉化 作用可在甲苯磺酿基存在下利用烷基化羥基的任何方法。 根據本發明的較佳具體實施例，其係在受阻鹼如2,6_二第三 20 丁基曱基吡啶的存在下以烷基三氟甲磺酸鹽如主氟甲磺 酸曱酯處理式28化合物。可在室溫或加熱至約4〇至約8〇〇c 下進行此反應。依照如前所述合成式In_a化合物的方法可 將式32化合物轉化成式in_aa化合物。利用任何習知的方法 可將式ΠΙ-aa化合物轉化成醫藥上可接受的鹽類。 200800887 若欲形成式m-b化合物時，其可經由途徑B(圖解χ)製 造自式27化合物。此途徑涉及一級醇的選擇性保護作用接 著藉由一級醇轉化成離去基的轉化作用。此轉化作用可利 用選擇性將一級醇之選擇性保護作用的任何習知方法，及 5以將二級醇轉化成一離去基的任何習知方法。根據本發明 的較k具體貫施例中，在低溫(較佳為低於約〇。〇的。比π定内 以對硝苯甲醯基處理式27化合物而形成式33化合物。式幻 化e物了利用二乙胺作為驗藉由二氯甲燒内與甲石黃酸氯之 反應被轉化成式34的二級甲磺酸鹽。該反應較佳為在約 10 _15°C和約10它之間進行。式34化合物内之一級醇的去保護 作用可經由導致立體中心之反轉的Sn2反應而形成一級環 氧化物。此轉化作用可利用在01離去基上形成環氧化物的任 何習知方法。根據本發明的較佳具體實施例，以有機溶劑 内的適當鹼性水溶液處理式34化合物，較佳為二今燒内的 15氫氧化鈉水溶液。該獲得之式35的環氧化物可被一適當胺 之區域選擇性地開環而產生所欲的式ΠΙ-b之胺基醇。此轉 化作用可利用一級環氧化物之區域選擇性開環的任何習知 方法。根據本發明的較佳具體實施例，在室溫或加熱至約 40至約90。〇的密封燒瓶内以過量的乙醇胺溶液處理式35化 20合物。利用習知的方法可將式ΠΙ-b化合物轉化成醫藥上可 接受的鹽類。 100 200800887 圖解χ
R9為Η ;围=___或純胃㈣保護基； 以及OMs=甲績酸鹽或任何習知的離去基。 右欲形成式ΙΙΙ-bb化合物，其可藉由胺的保護作用、二 級醇的烷基化作用及該胺的去保護作用（圖解χι)而製備自 式ΙΙΙ-b化合物。此轉化作用可利用胺保護作用、二級醇之 10烧基化作用及胺之去保護作用的任何習知方法。根據本發 明的較佳具體實施例中，以boc酐處理式⑴七化合物，b0C= 第二丁氧幾基’而形成式36化合物，其可被利用氫化納作 為驗的烧基鹵所烧基化而形成式37化合物。在二氯甲烧内 利用較佳為三氟乙酸之酸完成去保護作用而形成式III-bb 15 化合物，其可利用習知的方法被轉化成醫藥上可接受的鹽 類0 101 200800887
圖解XI
lll*bb 其中：A、 、Y、z、Rl、q、R2、R4、R8，和R1Q為如前所述； 9為Η ; R3=Cl-C4低級燒基；p=保護基，較佳為第三 丁氧羰基。 氧化物f 一式3队取代化合物藉由式13之適當經取代環 勿(形成自-適當經取代_醇㈣環氧化作用）的區 或和立體選擇性開環作用形成式27化合物（圖解XII)。此轉 10化作用可利用環氧化物之區域和立體選擇性開環作用的任 何習知方法。根據本發明的較佳具體實施例，以驗如氣氧 化納、第三丁氧化鈉、氫氧化鉀'第三丁氧化卸或氮氧化 鉀處理式38化合物，然後以式13的環氧化物進行處理。利 用路易士酸如異丙氧化鈦、三氟化硼等預處理式13的環氧 15化物以增強區域選擇性開環作用。該反應為在室溫下進行 約2至約72小時的時間。或者，適當親核性如吲哚啉的式38 化合物在约％至約1C的溫度下與式13的環氧化物共同 加熱而形成式27的化合物。 102 200800887 利用文獻所述的方法可外消旋性或不對稱性地進行反 式烯丙醇14的環氧化反應。根據本發明的較佳旦體實施 例，以過氧乙《偏_笨¥酸進行外;肖旋環氧化反^。 若欲製造式I化合物的單-鏡像異構物時，可在適當酒石酸 醋、異丙氧化鈦㈣和分子篩的存在下利用第三丁基氯過氧 化物或氫過脑香素進輯丙醇14的不對稱環氧化反库。 此方法已詳述於文獻中（例如，KB Swpless等人j㈣ CW 1986,51’37U))。式38化合物和烯丙醇起始柳4 可購自市面或藉由文獻中已知的方法而取得。 10
圖解XII (R-l )qy^=r
NH z 16
Ri
R8v 〇 + R2 17
OH 10 ^10 其中：A'Y'Z'ln Ώ ^ 2、8、R9 ’和R1q為如前所述 15 含有： 在其他具體實施财，本發明係_醫藥組成物，直 以及 a.至少式卜11或111之化合物，或其醫藥上可接受鹽； b.至少一種醫藥上可接受載劑。 “式I、II或ΙΠ之化合物或其錢上可接受鹽的含量根據 20醫樂組成物的總重通常為從約〇1%至約_重量比。式卜 103 200800887 II或III之化合物或其醫藥上可接受鹽的含量根據醫藥組成 物的總重％^佳為至少約1%重量比。式卜賊nI之化合物或 八商藥上可接文鹽的含量根據醫藥組成物的總重更佳為至 ^ 。重里比。又更佳為正腎上腺素再吸收抑制劑或其醫 藥^可接受鹽的含量根據錢組成物㈣重為至少約1〇% m。/1、η或m之化合物或其醫藥上可接受鹽的含量 根據醫藥組成物的總重仍又更佳為至少約乃❹/重旦比 此類組成物的製造係根據可 D . 受\製藥程序如述於 emington s Pharmaceutical，第 17 μ 10 15 20 版，Alfonoso R· ennaro，Mack 出版公司，Easton市，窖 & 奶w 男夕凡尼亞州（1985)。 请樂可接受載劑為與配製物内其他成物相☆、 可接受者。 各、’且:、、、 本發明化合物可單獨或混合習知的 巧醫藥載劑經由口服 或腸道外投藥。可利用的固體載劑包杠 、 括〜或多種物質其係 作為調味劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮劍 d充填劑、滑動劑、
壓製助劑、黏合劑或錠劑分解劑或一包I 匕I材料。在粉末中， 該載劑為混合細粉末活性成分的細粉太 ^阗體。在錠劑中， 該活性成分係混合適當比例之具有所―製时的個， 並且可被壓製成所欲的形狀。該粉末％劑較佳為含有高 至99%的活性成分。適合的固體載劑包括，例如構於躬 硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、咖 焱粉、凝膠、纖維 素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚^ κ , 久己烯吡咯啶酮、低 熔點石蠟和離子交換樹脂。 液態載劑可用於製造溶液、懸浮液、，竹此蔣j “ ^ 礼劑、糖漿和酏 104 200800887 劑。本發明之活性成分可被溶解或懸浮於醫藥上可接受液 態載劑内例如水、有機溶劑、該二者的混合物或醫藥上可 接受的油或脂。該液態載劑可含有其他適合的醫藥添加物 如助溶劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、 5懸浮劑、增稠劑、色素、黏度調節劑、穩定劑或滲透壓調 即劑。用於口服和腸道外投藥之液態載劑的適合實施例包 括水(特別指含有上述添加物者如纖維素衍生物，較佳為羧 甲基纖維素鈉溶液）；醇（包括一元醇和多元醇）和其衍生 物，以及油類(例如經分餾椰子油和花生油）。用於腸道外投 10藥時，該載劑亦可含有油酯如油酸乙酯和肉莖蔻酸異丙 酯。用於腸道外投藥的滅菌液體組成物係利用滅菌液態載 劑。 滅菌溶液或懸浮液的液態醫藥組成物的投藥可藉由例 如肌肉内、腹腔内或皮下注射。滅菌溶液亦可靜脈内投藥。 15 口服投藥的劑型可為液態或固態組成物。 該醫藥組成物較佳為被製成單位劑型，例如錠劑、膠 囊、粉末、溶液、懸浮液、乳液、顆粒或栓劑。在此類劑 型中’該组成物被細分成含適當量活性成分的單位劑量； 該單位劑型可為經包裝組成物，例如經包裝的粉末、玻璃 2〇瓶、女瓶、預充針劑或含液體的藥包。該單位劑型可為例 如一膠囊或錠劑本身，或其可為適當數目之任何此類組成 物的包裝型式。 在本發明的另一具體實施例中，本發明之化合物可與 或夕種其他醫藥活性劑如用於治療任何其他哺乳動物疾 105 200800887 病之藥物共同被投與至該動物。此類醫藥活性劑的實施例 包括解痛劑、血管生長抑制劑、抗腫瘤劑、抗糖尿病劑、 抗感染劑或胃腸藥，或其組合。 士該或多種其他的醫藥活性劑可在醫藥上有效量之下 5守（j如在同日守間個別投藥，或以醫藥組成物共同投藥）， 和/或依序與-❹種本翻化合物進行投藥。 、、、〜療法”一詞指投與二或多種治療劑或化合物以處 理述=本發明的_治療性症狀或疾病，例如熱紅潮、盜汗、 熱调即相關症狀或疾病，或其他。此類投藥包括以同時的 ⑺方式技與各類型的治療劑。在此實例中，該療法可提供藥 物組合物在治療所述症狀或疾病的有益藥效。 可藉由任何可有效輸送該幻、时出之活性化合物或 其醫藥上可接受鹽投與至適當所欲作用位置的途徑例如口 服、鼻内、肺部、經皮如被動或離子電滲傳遞，或腸道外 例如直腸、皮下植入(depot)、皮下、靜脈内、尿道内、肌 肉内、鼻内、眼科溶液或軟膏。此外，該式I、II或III之化 合物或其醫藥上可接受鹽與其他活性成分可共同或同時投 藥。 又 已認為本發明具有實質上的突破，其可用於治療、緩 20 =、、抑制和/或預防可藉由單胺再吸收改善之症狀特別指血 官運動症狀(VMS)、性功能障礙、胃腸道和泌尿生殖道障 礙、反性疲勞徵候群、肌纖維疼痛徵鱗、m统疾病， 及其組合，特別指選自由重度憂鬱症、血管運動症狀、墨 力型和急迫型尿失禁、肌纖維疼痛症、疼痛症、糖尿病神 106 200800887 經病變、精神分裂症，及其組合所構成群組的症狀。 因此，在一具體實施例中本發明係關於在需其之動物 體内用於治療或預防可藉由單胺再吸收改善之症狀的方 法，其步驟包括·· 5 技與该動物體一有效量的式I、II或III之化合物或其醫 藥上可接受鹽。 可藉由單胺再吸收而改善之症狀包括選自由血管運動 症狀(VMS)、性功能障礙、胃腸道和泌尿生殖道障礙、慢 性疲勞徵候群、肌纖維疼痛徵候群、神經系統疾病，及其 10組合所構成之群組者，其特別指選自由重度憂鬱症、血管 運動症狀、壓力型和急迫型尿失禁、肌纖維疼痛症、疼痛 症、糖尿病神經病變，及其組合所構成之群組者。 “血管運動症狀，，、“血管運動不穩定症狀，，和“血管運動 P早礙”包括，但不侷限於，特別指體溫調節功能障礙所引起 15的熱紅潮（潮紅）、失眠、睡眠障礙、情緒障礙、易怒、過度 排汗晚上盜汗、疲勞等。 ‘‘熱潮紅，，一詞為技術中公認的名詞其指皮膚突然產生 潮紅的體溫陣發性障礙，其通常伴隨動物體的排汗。 “性功能障礙，，包括，但不侷限於，與性慾和/或性興奮 20有關的症狀。 此處“胃腸道和泌尿生殖道障礙，，包括激躁性腸炎、症 狀性逆流性食道疾病(GERD)、食道過敏、非潰瘍性消化不 良'非心因性胸痛、膽道異動症、奥迪氏(Oddi)括約肌障礙、 尿失禁（即，急迫型尿失禁、塵力型尿失禁、真性麼力型尿 107 200800887 失禁和混合型尿失禁）（包括不隨意地排出糞便或尿液，以及 導因於包括但不侷限於病理性括約肌變化、認知功能喪 失、膀胱過度膨脹、過度反射和/或不隨意的尿道反射、膀 胱或神經性異常相關的肌肉衰弱）、間質性膀胱炎（膀胱過 5 敏），以及慢性骨盆痛（包括，但不侷限於陰部疼痛、前列腺 疼痛和肛門痛）。 此處“慢性疲勞徵候群(CFS)，，係一種以生理性症狀為 特徵的病況其包括虛弱、肌肉疼痛和疼痛症、過度睡眠、 身體不適、發燒、喉嚨痛、淋巴結觸痛、記憶和/或注意力 10損傷、失眠、睡眠障礙、局部性觸痛、瀰漫性疼痛和疲勞， 及其組合。 此處“肌纖維疼痛徵候群(FMS)，，包括FMS和其他身心 障礙包括伴隨抑鬱的FMS、軀體化異常、轉化症、疼痛症、 慮病症、身體畸形恐懼症、未分類身心障礙，及未分類的 15身心症。FMS和其他身心症係伴隨生理症狀其選自全身性 感覺刺激過度敏銳、觸摸痛型的疼痛感異常（無害性刺激的 疼痛）、痛覺過敏型的疼痛感異常（增加對疼痛刺激的敏感 性），及其組合。 此處“神經系統疾病，，包括成癮症（包括導因於酒精、尼 °古丁和其他心智促動劑)及戒斷徵候群、年齡相關學習和心 知障礙（包括阿兹海默症）、厭食症、暴食症、有或無過動症 的注意力缺乏障礙、雙相憂鬱症、疼痛症、循環精神病、 抑營症（包括重度憂t症、頑固性憂鬱症、青春期抑鬱症和 輕度抑營症）、情緒低落症、-般性焦慮症(GAD)、肥胖症 108 200800887 (即，減輕肥胖體重或過重的病人）'強迫症和相關疾病、對 症、恐_、創傷後壓力失調症、經前焦躁症(即， K體後期焦躁症)、精神病(包括精神分裂 卜季節性情緒
章礙Γ嗜眠症和尿床)、社交恐懼症(包括社 又正、擇随血凊素再吸收抑制劑（SSRI)“不足，，徵 候群(即，病人在最被常反應期之料法雜酿 的正常反應）。 μ 此處“疼痛症，，包括急性和慢性疼痛，其可能為中拖性 Η)疼痛、末稍性疼痛，或其、组合。此名詞包括許多不同類型 的疼痛包括，但不侷限於，神經病變性疼痛、内臟痛、骨 骼肌肉疼痛、骨性疼痛、腫瘤痛、炎症性疼痛，及其組合 如下月痛、非典型胸痛 '頭痛如叢發性頭痛、偏頭痛、跑 療性神經痛、幻肢疼痛、骨盆痛、肌筋膜疼痛、腹痛、頸 15部疼痛、中樞性疼痛、牙痛、抗類鴇片性疼痛、内臟痛、、 手術性疼痛、骨折性疼痛、陣痛與分挽期疼痛、導因於灼 傷的疼痛、產後疼痛、心絞痛、神經病變性疼痛如末稍神 經病變和糖尿病神經病變、手術後疼痛，及與所述神經系 統疾病共同的疼痛。 20 此處“急性疼痛，，指激烈、局部、尖銳或刺性和/或鈍性、 酸性、擴散性或燒灼性的中樞或末稍性疼痛，其發生過程 極為短暫。 此處“慢性疼痛，，指激烈、局部、尖銳或刺性和/或鈍性、 酸性、擴散性或燒灼性的中樞或末稍性疼痛，其過程可持 109 200800887 10 15 20 續一段極長的時間(即’持續和/或 中包括神經病變性疼痛和腫瘤性疼痛 病變性疼痛、痛覺過敏症和/或觸 、=括神經 此處“神經病變性疼痛，，it、、疼痛(all〇dy㈣。 ㈣㈣導因於末«巾枢神瘦 系統之損傷=理性變化的慢性疼痛。與神經性病變疼痛 相關之病理^夂化的實施例包括長期性末稍或中柩神經元 過敏、與神㈣統抑制和/或表現功能損傷相_中樞性過 敏，以及副交感和交感神經系統之間的異常交互作用。與 神經病變性《有_許多臨床病症包括，例如糖尿病、 截肢後的創傷性疼痛（觸導致末稍和/或中樞性過敏的神 經損傷如幻肢疼痛）、下背痛、癌症、化學性損傷、中毒、 其他重大手術、導因創傷性損傷壓迫的末稍神經受損、癌 疹後神經痛、三又神經痛、腰椎或内臟神經根病變、肌纖 維疼痛症、舌咽神經痛、反雜交感神轉縮症、一般性 疼痛（casnalgia)、視丘型徵候群、神經根撕裂、反射性交感 神經萎縮症或開胸手術後疼痛、營養不良，或病毒或細菌 性感染如帶狀疱疹(Shingles)或人類免疫缺陷病毒佴〗v)，及 其組合。亦屬於神經病變性的疼痛包括轉移性浸潤的二次 性疾病、脂肪組織疼痛（a(jip〇sis 、灼傷，視丘病 相關的中枢性疼痛疾病，及其組合。 此處“痛覺過敏，，指對一典型有害刺激漸增加敏感度的 疼痛。 此處“觸摸性疼痛，，指對一典型非有害刺激漸增加敏感 度的疼痛。
110 200800887 此^内臟痛，，指有關或導因於内臟器官疾病的疼痛， 、牛例如/貝瘍性大腸炎、激躁性腸炎、激躁性膀胱、克隆氏 ;(n s)風濕病（關節痛）、腫瘤、胃炎、胰臟炎、器管 感染、膽道疾病，及其組合。 此處％女特異性疼痛，，一詞指與婦女疾病相關的急性 和/或慢性疼痛。此_疼痛包括專屬於女性的疾病者，包 $與月經、排即、懷孕或生產、流產、子宮外孕、經血逆 流、印泡或黃體囊破裂、盆腔内臟刺激、子宮纖維瘤、肌 腺瘤子呂内膜異位、感染和發炎、盆腔器官缺血、阻塞、 10腹腔内枯連、盆腔内臟解剖異位、印巢膿瘍、喪去骨盆腔 " ^㊉盆充血或來自非婦科疾病之轉移痛，及其 组合有關的疼痛。 在一具體實施例中，本發明係關於治療或預防目標動 物體之血管運動症狀的方法，其步驟包括： 15 投與該動物體有效量的至少一種式I、II或III之化人物 或其醫藥上可接受鹽。. 當低或無雌激素濃度時，NE和5-HT之間的正常濃度被 改變，而此神經傳遞濃度的改變可導係體熱調節中樞之敏 感度的改變。化學濃度的改變在體溫調節中枢形成對熱的 20感制和反應，其下視丘可啟動下行自主神經徑路以及導致 經由血管擴張和出汗（熱紅潮）的散熱（第丨圖）。因此，雌激 素的喪失可導致正腎上腺素活性的改變。 在腦幹核周質内合成的正腎上腺素在下視丘和腦幹内 的神經終端處被釋出。在下視丘内，NE調節在體溫調節中 111 200800887 樞内之神經元的活動。在腦幹内，ne經由刺激血清素性系 統之腎上腺素α1和腎上腺素α2突觸後受體的作用而極化血 清素性神經元。反應時，5-ΗΤ神經元亦調節體溫調節中枢 的活動並反饋至ΝΕ神經元。經由此反饋連接，經由5_ΗΤ2 5接文态作用的5-ΗΤ抑制ΝΕ神經元的活動。在神經間隙内的 正腎上腺素亦被位於ΝΕ神經元内的ΝΕ轉運蛋白（NET)所吸 收。該轉運蛋白再循環NE而使其可再供應至多重的神經傳 遞作用（第2圖）。 又9 一 1工，千—m腎上脲京的方法提供用於血 管運動症狀的療法。可藉由下列方法提高下視丘或腦幹内 正腎上腺素的活動：⑴阻斷贴轉運蛋白的活動 劑阻斷突觸前腎上腺素„2接受⑽活動；或㈣以° : 抗劑阻斷5-HT對NE的活動。 15 20 在另-具體實施例中，本發明係關於治療 動物體之抑鬱症的方法，其步驟包括： 、^ 投與該動物體有效量的至少— 或其醫藥上可接受鹽。 々、11細之化合物 在又其他具體實施例中，本 標動物體之性功轉料方㈣或預防目 投與該動物體有效量的至少枯. 或其醫藥上可接受鹽。 II或Hi之化合物 在另一具體實施例中，本發明 、 動物體之胃腸道和泌尿生殖道障礙於二療或預防目標 急迫型尿失禁的料，其步= 括㈣純力型尿失禁或 112 200800887 投與該動物體有效量的式I、II或III之化合物或其醫藥 上可接受鹽。 在另一具體實施例中，本發明係關於治療或預防目標 動物體之慢性疲勞徵候群的方法，其步驟包括： 5 投與該動物體有效量的式I、II或III之化合物或其醫藥 上可接受鹽。 在另一具體實施例中，本發明係關於治療或預防目標 動物體之肌纖維疼痛徵候群的方法，其步驟包括： 投與該動物體有效量的式I、II或III之化合物或其醫藥 10 上可接受鹽。 在進一步具體實施例中，本發明係關於治療或預防目 標動物體之疼痛症的方法，其步驟包括： 投與該動物體有效量的至少一種式I、II或III之化合物 或其醫藥上可接受鹽。 15 該疼痛可為例如急性疼痛（短時間）或慢性疼痛（定期復 發或持續性）。該疼痛亦可為中樞性或末稍性。 可根據本發明方法治療之急性或慢性疼痛的實施例包 括發炎性疼痛、骨骼肌肉疼痛、骨性疼痛、腰胝骨疼痛、 頸部或上背部疼痛、内臟痛、躺體性疼痛、神經病變性疼 20 痛、癌性疼痛、導因於損傷或手術的疼痛如燒灼疼痛或牙 痛，或頭痛如偏頭痛或緊張性頭痛，或這些疼痛的組合。 熟習本技術之人士將瞭解這些疼痛可能相互重疊。例如， 導因於發炎之疼痛亦具有内臟性或骨骼肌肉性的本質。 在本發明一較佳具體實施例中，該用於本發明的化合 113 200800887 5 10 15 2〇 物被投與至哺乳動物以治療慢性疼痛如伴隨例如末稍或中 樞神經系統生理改變的神_變性疼痛；癌性疼痛；伴隨 例如腹部、骨盆和/或會陰部的内臟疼痛或胰臟炎；伴隨例 =下或上背部、脊椎、肌纖維疼痛、顳f與下領接合處的 月月。肌肉疼痛或肌筋膜疼痛徵候群，伴隨例如骨絡或關節 退化疾病如骨關節炎、風濕性關節炎的I性疼痛，或椎管 狹窄的骨性疼痛；頭痛例如偏頭痛或緊張性頭痛；或伴隨 ^卞如HIV鐮狀血球貝血症、自體免疫病病、多發性關節 炎的疼痛，或炎症如骨關節炎或風濕性關節炎。 隹一 又狂，、體貫靶例中，根據本發明所述之方法可有 效用於治療慢㈣痛的本發明化合物為神經病變性疼痛、 内臟痛、骨骼肌肉疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛或炎性疼痛 或其組合。炎性疼痛可伴隨各種的醫學上赫例如骨關節 人風屬性關節火、手術或傷害。神經變性疼痛可能伴隨 例如糖尿病神職變；未_經較；_後神經痛；三 叉神經痛；腰誠頸椎神_病m轉痛症；舌咽 神經痛；反射性交感神轉縮症；_般性疼痛；丘腦哼人 徵；神經根性撕脫；或導因於未姊/或中樞過敏的神絲損 傷如幻肢疼痛；反射性交感神經萎縮症或開胸手術後疼 痛；癌症；化學性傷害；毒物；營養不良；或 感染如帶狀齡或mv’或其組合。用於本發明化合物的方 法進-步包括治療二次性轉移性浸潤疾病的神經病變性疼 痛、脂肪組織疼痛、灼傷，或視丘疾病相關財樞性疼痛、。 如先前所述，本發明之方法可用於治療躺體性和/或内 114 200800887 臟性的疼痛。似^ 可根據本發明方法治療的軀體性疼痛 包栝伴隨手術、牙斜主 了、燒灼或身體創傷性損傷之構造 痛^认的疼痛。可根據本發明方法治療之内臟疼 腊火包括伴隨或導因於内部器官惡病質如潰癌性大 二…杜腸炎、激躁性膀胱、克隆氏症、風濕病(關節 =腫:月炎、騰臟炎、器管感染、膽道疾病，及其組 口。熟習本技術者亦將瞭解可根據本發明方法治療的疼痛 亦係關於錢概症、_轉痛或三者。料/，、該慢性 疼痛可具有或不具有末稍或中樞性過敏。 10 15 20 ;本毛月之化合物亦可被用於治療伴隨婦女疾病的 急性和/或慢性_，其亦被稱為婦女特異性疼痛。此類的 疼痛包括專屬於女性的疾病者，包括與月經、㈣、懷孕 或生產、流產、子宮外孕、經血逆流令泡或黃體囊破裂、 ^腔内臟刺激、子宮纖維瘤、肌腺瘤、子宮内膜異位、感 染和發炎、盆腔器官缺血、阻塞、腹腔㈣連、盆腔内臟 解剖異位、«膿癌、喪去骨盆腔支撐、腫瘤、骨盆充血 或來自非婦科疾病之轉移痛，及其組合有關的疼痛。 此式卜η或m之化合物或其醫藥上可接受鹽可有效用 於治療和預防目標動物體之精神分裂症。 本务明進-步定義於下列的實施例中，除非另有說明 否則’、王邛的比例和百分比為為重量比以及溫度為攝氏。 應瞭解當本發明讀-频實_表㈣些實施例時其僅 作為說明的用途。從上述討論和這些實施例，熟習本技術 者可確認本發明駐要雜，以及在不偏離其精神和範圍 115 200800887 之下可作出各種的變化和改良以適用於各種的用途和疾 病。 實施例 宜羞AL: (1&2扪小『5-(节氡蓋)-1从吲兔丄胺某 5 j_-苯丙-2-醇鹽gf鹱
步驟1 :將D-酒石酸二異丙酯（d 1.119，6.0毫升，29毫 莫耳）、4 A粉末分子篩（28克，在200°C乾燥隔夜)和乾燥二 氯甲烷(800毫升）的混合物冷卻至-20°C。加入異丙氧化鈦 10 (IV) W 〇·97，5.9毫升，20毫莫耳）然後將混合物攪拌15分 鐘。緩慢加入無水第三丁基氫過氧化物（癸烷内約5·5克分 子，90毫升，約500毫莫耳），於4Α分子篩顆粒(在2〇〇它乾 燥隔夜）上再乾燥15分鐘，然後將混合物於_2(Tc下攪拌45 分鐘。在-20°C的1小時過程中加入乾燥二氯甲烷(2〇〇毫升） 15内的桂皮醇溶液(27克，200毫莫耳）。於-2(TC下再放置2小 時之後，以冰冷(-20。〇的30%氫氧化鈉溶液-飽和氯化鈉水 溶液(35毫升）之混合物冷卻該反應混合物。加入二乙醚（100 毫升）然後在〇°C下將混合物激烈攪拌1.5小時。加入硫酸鎂 (75克)將混合物攪拌20分鐘，然後過濾通過矽膠（1〇〇克）並 20以二乙醚(250毫升）清洗。在真空下濃縮濾過物然後以分成 數部分的曱苯共彿除去第三丁基氫過氧化物而產生混濁油 116 200800887 狀物。利用急驟管柱層析法(矽膠500克，25%、50%醋酸乙 酯/己烷)產生白色結晶固體(27克）。從熱20%醋乙酯-己烷再 結晶而產生白色針狀的Γ(27?.370-3-茉環氣乙烷-2-某1甲醢 (21 克，70%)。 5 MS(ES) mlz 133([M+H-H20]+) 步驟2 ：以氰硼氫化鈉（5.0克，80毫莫耳)在(TC下分成 數部分處理冰醋酸(40毫升）内的5-苄氧吲哚懸浮液(8.9克， 40毫莫耳）。在〇°C下2小時之後，以水(80毫升)稀釋該反應 混合物並在〇°C下以40%氫氧化鈉溶液製成鹼。以二氯甲烷 10 (3x75毫升）萃取水相，以飽和食鹽水（100毫升）清洗經混合 的萃取物，然後乾燥(硫酸鈉）。通過矽膠(50克)過濾，以二 氯曱烷清洗而獲得透明黃色油狀的5-(苄氣某朵淋(7.8 克，87%)。 MS(ES) mlz 226([M+H]+) 15 兔驟3 :將[(2足从)·3_苯環氧乙烷_2_基]甲醇（1〇〇克， 66.6毫莫耳，來自步驟1)和5-(苄氧基引哚啉(15〇克，66·6 宅莫耳）的混合物在135 C下加熱1 ·5小時。將此混合物溶解 於二氯曱院(40¾升）然後在石夕膠(40克)上預吸附。利用急驟 管柱層析法(矽膠600克，30%、40%、50%、80%醋酸乙醋/ 20己燒)產生棕色油狀的（2S,3外(节氳篡)_2·3_二鱗」…之丨 逢小某1-3-裳丙-1,2-二醇(22.0支，88%) 〇 MS(ES) mlz 376([M+H]+) 步驟4 :在〇C下以乾燥甲苯（150毫升）内以2,3_二氫 -5,6-二氰基-1，4_苯酿(6·65克，29.3毫莫耳)溶液處理乾燥甲 117 200800887 苯(iso毫升）内的(2印(节氧基卜❻工氫抓啊小 基]-3_苯丙-1，2-二醇(11.0克，29.3毫莫耳)溶液。在i 5小時 之後，以5%碳酸鈉溶液(370毫升）冷卻該黏稠混合物然後激 烈攪拌5-10分鐘。该混合物分層於醋酸乙酯（U升)和5%碳 5酸鈉溶液（1·1升)之間。分離有機相，以5%碳酸納溶液(4x1.1 升)和飽和食鹽水(1.1升)清洗，硫酸鎂上乾燥，過濾及在減 壓下濃縮而獲得未純化棕色固體（10.4克）。利用急驟管柱層 析法(石夕膠150克’ 40%、50%、60%、80%、1〇〇%醋酸乙醋 /己烧)產生（25,35>3-|~5-(节氧基吲哚]_基1_3_苯丙-1.2-10 三塁(9.2克，84%)的褐色固體。 MS(ES) mlz 374([M+H]+) 步驟5 ：在23°C下以對甲苯磺醯氯(3.9克，20毫莫耳） 處理無水吼啶（55毫升）内的（2*S，3*S)-3-[5-(苄氧基)-1//-吲哚 -1-基]-3·苯丙-1，2-二醇溶液(7.5克，20毫莫耳）。在21小時之 15 後，以醋酸乙酯（1升)稀釋反應混合物及以1.0克分子氫氧化 鈉溶液（1升）、水（1升）、1.0克分子鹽酸水溶液（1升)和飽和 食鹽水（1升）清洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾及在減壓下濃縮 而獲得深色油狀物，再溶解於二氯甲烷内並以矽膠（15克) 預吸附。利用急驟管柱層析法(石夕膠165克，20%、40%、60% 20 醋酸乙酯/己烷）而產生橘色泡沫狀的甲笨-4^|Α :3-(5H篡-㈣哚小基)_2-羥基克，78 %) 〇 MS(ES) mlz 528([M+H]+) 步驟6 ：以曱胺溶液（曱醇内2·〇克分子，40毫升，80毫 莫耳）處理(2&35>甲苯-4-磺酸-3-(5-f氧基_叫丨哚小基)-2- 118 200800887 羥基_3-苯丙酯(4.1克，7·8毫莫耳），然後在23。〇下將溶液攪 拌24小時。此時，在減壓下濃縮該溶液然後使殘留物分層 於二乙醚(500¾升）和1〇克分子氫氧化鈉溶液(5⑽毫升）之 間。分離有機相，以水(500毫升)和飽和食鹽水(5〇〇毫升）清 5洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾及減壓下濃縮而產生褐色泡沭 (3·0克）。利用急驟管柱層析法（石夕膠125克，2.5%、5%氣一 飽和甲醇/二氯甲燒）而產生（1&2及丨5_|苄氣基 -1 -基1 - 胺基)二L-苯丙-2·醇(2 J克，77%)的淡黃色固髏。 將該固體(0.28克）溶解於溫熱甲醇(2_3毫升）内然後以氟牝 10氫溶液（M-二12号烧内4.0克分子，〇·ΐ8毫升，0·72毫莫并）進 行處理。在二乙醚(25毫升）内將該沈澱固體激烈攪拌約1分 鐘。經真空過濾而產生氣基 基1-3-(甲胺基Η-策丙-2-醢骧色皇(n ，97%回收）的白 色固體。 15 MS(ES) mlz 387([M+H]+) 實施例2 : (1义27〇小|~4-(苄氧基)-1私吲哚-1-基1-3-(甲朦暴义 1-笨丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例1步驟2的方法從4 -苄氧基吲哚製造 20 氧基)吲哚淋〇 MS(ES) mlz 226([M+H]+) 119 200800887 依類似實施例1步驟3的方法從4_(苄氧基）叫丨哚啉和 [(27?，3外3-苯環氧乙烷-2-基]甲醇製造 某V2.3-二氤-1//-吲哚-1-基1-3-苯丙二二醇。 MS(ES) mlz 376([M+H]+) 5 依類似實施例1步驟4的方法從（2&35>3-[4-(节氧 基）-2,3-二氫-Ι/f- ϋ引σ朵小基]_3-苯丙_ι，2·二醇製造 (2S,35V3-「4-(节氣基)-1//-吲哚-1-基上^笨丙12·二醇。 MS(ES) mlz 374([M+H]+) 依類似實施例1步驟5的方法從（2\35>3-[4-(苄氧 10 基）-1//·吲哚-1-基]-3-苯丙-1，2-二醇製造（2&3外甲茉-4-磺 酸·3_(4-节氧基弓丨p朵-1-基1-2-每基-3-革丙西导〇 MS(ES) mlz 528([M+H]+) 依類似實施例1步驟6的方法從（2\3*S)-甲苯-4-磺酸 -3-(4-节氧基-吲哚-1-基]-2-羥基-3-苯丙S旨製造 15 (1乂2i?Vl-「4-(苄氣基VI//-吲哚-1-某甲胺基）-1-笨^ 醇鹽酸鹽。 MS(ES) mlz 387([M+H]+) 實施例3 : (1及27〇-1-『6-(爷1篡Vli/-吲哚-1-某1-3-(甲胺盖li 1-笨丙-2-醇鹽酸鹽
2〇 WAY-318969-A-1 L31883-135-B
120 200800887 依類似實施例1步驟2的方法從6 _苄氧基吲哚製造么ϋ 氧基)吲哚來° _ MS(ES) mlz 226([M+H]+) 依類似實施例1步驟3的方法從6-(苄氧基），哚啉和 5 [(2尺37?)-3-苯環氧乙烷_2_基]甲醇製造 基):2,3-二氫茉雨-二醇 〇 MS(ES) mlz 376([M+H]+) 依類似實施例1步驟4的方法從（2S，35>3_[6-(苄氧 基>2,3-二氫-1私吲哚-1-基]-3-苯丙-1，2-二醇製造 10 氧基Vi//·令朵_m_3_茉丙口二曼。 MS(ES) mlz 374([M+H]+) 依類似實施例1步驟5的方法從（2&35>3-[6_(苄氧 基）-1//-+朵-1-基]_3_苯丙-12·二醇製造i2&3y)m石甚 酸·3-(6·苄氧基，唼丄基1_2_羥某_3_笑而酷。 15 MS(ES) mlz 528([M+H]+) 依類似實施例1步驟6的方法從（2&35>曱苯-4_磺酸 -3-(6-节氧基-吲哚-1-基]-2-羥基·3_苯丙自旨製造 及)-1-『6-(苄氧基吲哚-1-某ι_3·(甲胺某）小茉丙_2_ 醇鹽酸鹽。 20 MS(ES) mlz 387([M+H]+) 實絶避4 : 爷氧基吲哚-1-基1-3-(甲胺某V 1-笨丙-2-醇鹽酸轉
121 200800887 依輸實_丨步驟2的枝從Μ氧基㈣製造 氧基)吲哚咐〇 MS(ES) mlz 226([M+H]+) 依類似實施例1步驟3的方法從7_(节氧基），哚琳和 5 [(2足3外3-苯環氧乙院-2_基]甲醇製造^ 3^-3-ΓΤ-Υ^ 基)-2,3-二氫-li/-吲哚小基1_3_芣丙]么二醇〇 MS(ES) mh 376([M+H]+) 依類似實施例1步驟4的方法從（2χ，35)_3-[7-(苄氧 基）_2,3_二氫-1//-吲哚小基]-3_苯丙山厶二醇製造 10 (25,35)-3-17-(苄氧基)-17/-吲哚-up·苹丙]，2·二醇 〇 MS(ES) mlz 374([M+H]+) 依類似實施例1步驟5的方法從（25；3^)-3-[7-(节氧 基）-1//-吲哚-1-基]-3-苯丙-1，2-二醇製造（2乂3^-甲苯士^ 酸-3-(7-苄氧基弓卜朵-1-基1-2-經某-3-茉丙酯〇 15 MS(ES) mlz 528([M+H]+) 依類似實施例1步驟6的方法從（2&3S)-甲苯-4-碍酸 -3-(7-卡氧基_ σ引°朵-1-基]·2_經基-3-苯丙g旨製造 Π&27η-1-Γ7-ί^ 1 某VI//-吲哚-1-基 l-3-ί 甲胺某 醇鹽酸鹽。 20 MS(ES) m/z 387([M+H]+) 管施例5 : (1义2/?Vl-{5-『(2-甲氧苄基）氧基1-1/7-吲哚 3-(甲胺基Υ·1_笨雨-2-醇鹽酸鹽· 122 200800887
步驟1 ••在23t：下以三乙胺W 0.726，1.23毫升，8·8毫 莫耳)和二碳酸二第三丁基酯（1.2克，5.5毫莫耳)處理二氯甲 烷(30毫升）内的（1\2及)-1-ΓΜ苄氧基)-1凡吲哚-1-基]·3-(甲 5 胺基)-1-苯丙-2-醇溶液(1.7克，4.4毫莫耳，來自實施例步驟 6)。在16小時之後，以1.0克分子硫酸氫鉀溶液(3x15毫升）、 碳酸氫鈉水溶液（15毫升）、10%(體積/重量)檸檬酸溶液（15 毫升)和飽和食鹽水（15毫升）清洗反應混合物，在硫酸鎂上 乾燥，過濾然後在減壓下濃縮而獲得橘色泡沫(2.3克）。利 10 用急驟層析法（矽膠40克，4 0 %醋酸乙酯/己烷）而產生第三^ 工基U2凡辛氣基）-1从吲哚-1·基1-2-羥某-3-策而 基}胺基曱酸曱酯（2.1克，100%)的淡黃色泡沫。 MS(ES) mlz 487([M+H]+) 步驟2 ：在5〇psi的10%鈀碳催化劑（1.7克)上氫化在}: 15 1體積/體積之醋酸乙酯-乙醇（100毫升）内的第三丁基 U2足35>3-[5-(节氧基)-1//-吲哚-1-基]-2-羥基_3_苯丙基}胺 基甲酸甲酯溶液(5.3克，11毫莫耳）。在16小時之後，過濾（西 來特)催化劑及以熱乙醇(3x100毫升)清洗。濃縮濾過物所產 生的褐色固體(4.3克）以醋酸乙酯（30毫升）研磨隔夜而產生 20 复三丁基『(2足3幻-2-羥基-3-(5-羥基_1仏吲兔小基ν3·策丙 基1 胺基甲酸曱酯（3.8克，88%)的白色固體。 123 200800887 MS(ES) mlz 397([M+H]+) 兔mi:以2-甲氧苄氯W 1.125, 105微升，〇·754毫莫耳) 接著以碳酸铯(247毫克，0.758毫莫耳)處理乾燥苯乙腈(5毫 升）内的第三丁基[(2足3扑2_羥基_3-(5_羥基·σ弓卜朵小 5基)-3·苯丙基]胺基甲酸甲酯溶液(300毫克，〇·757毫莫耳）然 後將混合物加熱至7CTC。在12小時之後，過濾（西來特）冷卻 的混合物，以苯乙腈(2x5毫升)清洗，然後在減壓下濃縮。 在石夕膠（二氣曱烷内1克）上預吸附，然後利用Isc〇
CombiFlash配對層析法（12克RediSep矽膠，30毫升/分， 10 0-40%醋酸乙g旨/己烧）純化而產生第三丁某足说_2_麵某 ilr{5-『(2_甲氧节基）氧基μι//·吲哚_丨_基丨_3_笨丙基)胺基甲 甲酯（181毫克，46%)的白色泡沫。 MS(ES) mlz 517([M+H]+) ^Λ± :加熱至20(TC下將第三丁基（(2及，36>2-羥基 15 -3-{5-[(2-甲氧苄基）氧基]-1凡吲哚-1-基卜3-苯丙基)胺基甲 酸甲酯（176毫克，0.341毫莫耳）激烈攪拌8分鐘。利用急驟 苔柱層析法(石夕膠8克，ι·25%、2.5%、5%氨-飽和甲醇/二氯 甲烧）而產生[I义2^-1-丨5-「(2-甲氣节某）氣卷1_1仏吲哚-1-D-3-(甲苯丙-2-醇(34毫克，24%)的白色泡洙。將 20該泡沫溶解於二乙醚(3毫升）内，過濾及加入甲醇(5滴）。以 氯化氫溶液（1，4_二嘮烷内4.0克分子，0.02毫升，〇.〇8毫莫 耳）處理該溶液，然後激烈攪拌約1分鐘。真空過濾而產生 甲氧苄基）氣篡吲哚小篡卜3彳甲胺 鹽酸鹽(27毫克，18%)的淡白色固體。 124 200800887 MS(ES) m/z 417([M+H]+) 實施例6 : (1及2i〇-M5-f(3-曱氣苄基）氣基M/7-吲哚-l-基}-3-(甲胺基)-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽
5 依類似實施例5步驟3的方法從第三丁基[(2足3^)-2-羥 基-3-(5-羥基-1//-吲哚-1-基)-3_苯丙基]胺基甲酸甲酯以3_甲 氣苄溴取代2-甲氣苄氯之下製造第三丁基（(2凡3W2-羥基 -3-{5-『(3-甲氣苄基）氣基Ί-1Η-吲哚-1-基}-3-茉丙基）胺基甲 酸曱醋° 10 MS(ES) mil 517([M+H]+) 依類似實施例5步驟4的方法從第三丁基((2尺3^)_2-羥 基-3-{5-[(3-甲氧节基）氧基]-1仏吲哚-1-基}-3-苯丙基)胺基 甲酸甲酯製造Π&27?)-1-丨5-『(3-甲氣苄基）氣基1-1//-吲哚-1-基}-3-(甲胺基)_1_苯丙-2-醇鹽酸鹽。 15 MS(ES) m/z 417([M+H]+) 實施例7 : Π叉2扪-1_彳54(4-甲氣苄基）氯基1-1仏吲哚-1-基}-3-(甲胺基)-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽
125 200800887 依類似實施例5步驟3的方法從第三丁基[(27?，35>2經 基-3-(5-羥基-1凡吲哚-基)-3-苯丙基]胺基甲酸甲酯以冬甲 氧节漠、取代2_甲氧节氯之下製羥基 甲1芣基）氧基吲逢丙基)胺基甲 5 酸甲酉| ° MS(ES) mlz 517([M+H]+) 依類似實施例5步驟4的方法從第三丁基((2足3^_2_經 基-3-{5-[(4-甲氧苄基）氧基]-1凡吲哚“-基卜夂苯丙基)胺基 甲酸甲醋製造胆?及吲哚-1-10 基}-3-(甲胺基)-1-茉丙_2_醇鹽酴_。 MS(ES) m/z 417([M+H]+) 色例8 : (ι^τρ-ΐ-ρ-ΐ^ϋ基）氣篡个朵小基卜3_ Ly胺基)-ι-笨丙_2_醇鹽酸鹽
依類似實施例5步驟3的方法從第三丁基[(27?，3*S)-2-羥 基-3-(5-經基-1//-°引σ朵-1-基)-3-苯丙基]胺基甲酸甲酯以2_氯 苄溴取代2-甲氧苄氯之下製造第三丁篡吖2/^3Α-3-{5-「(2-應^基）氧基1-1私吲哚-1-基}-2-錄篡-3-y丙早）胺基甲酸曱 缓。 MS(ES) mlz 521([M+H]+) 依類似實施例5步驟4的方法從第三丁基((27?，3外3-{5- 126 200800887 [(2_氯节基）氧基]-1//-吲哚-1-基}-2-羥基-3-苯丙基)胺基甲 酸甲酯製造(1&27〇-1-{5-「(2·氮节基）氣基1-1//·吲哚-1-基13-(甲胺基VI-苯丙-2-醇鹽酸鹽。 MS(ES) m/z 421([Μ+Π]+) 5 實施例9 : Π孓27^-1-丨5-Τ(3_氮苄基）氣基1-1//·•吲哚-1-基丨-3-(曱胺基)-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例5步驟3的方法從第三丁基[(27?，3^)-2-羥 基-3-(5-經基-1//~°引11朵-1 -基)-3 -苯丙基]胺基甲酸甲醋以3 -氯 10 苄溴取代2·曱氧苄氯之下製造第三丁基i(27?,3A-3-{5-i(3- 氯苄基）氣基1-1//-吲哚-1-基卜2-羥基-3-苯丙基）胺基甲酸甲 酯。 MS(ES) mlz 521([M+H]+) 依類似實施例5步驟4的方法從第三丁基((27?，35>3- {5-15 [(3-氯节基）氧基]-17/-吲哚-1-基}-2-羥基-3-苯丙基）胺基甲 酸甲酯製造(l&27?VM5-「(3-氣节基）氣基1-1//-吲哚-1-基}-3-(曱胺基)-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽。 MS(ES) m/z421([M+H]+) 實施例10:(1孓2/〇-1-彳54(4_氮节基）氣基1-1//·吲哚-1-基μ3-20 (曱胺基)-1-笨丙-2_醇鹽酸鹽 127 200800887
依類似實施例5步驟3的方法從第三丁基[(27?，35>2-羥 基-3-(5-^基弓卜朵-1-基)-3-苯丙基]胺基甲酸曱I旨以4-氯 苄溴取代2-甲氣苄氣之下製造第三丁基（aR,35V3-丨5-「(4-5 氯苄基）氣基1-1//-吲哚_1_基卜2-羥基-3-苯丙基)胺基甲酸甲 酉旨。 MS(ES) mlz 521([M+H]+) 依類似實施例5步驟4的方法從第三丁基 ((2足35>3-{5_[(4-氯节基）氧基]-1//_吲哚小基}·2·羥基-3-苯 10 丙基)胺基甲酸甲酯製造（l&27?VM5-「(4-氮节某）氣基1-1//· 吲哚-1-基}-3-(曱胺基)-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽。 MS(ES) m/z421([M+H]+) 實施例11 : Π&27?νΐ-丨5-R2-氟苄基）氣基1-1//-吲哚-1-基丨-3- (曱胺基VI-笨丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例5步驟3的方法從第三丁基[(2足3Q-2-羥 基-3-(5-¾基-1//·°弓卜朵-1-基)-3 -苯丙基]胺基甲酸甲醋以2-氣 苄溴取代2-甲氧苄氯之下製造第三丁基α2兄3力-3_丨5-「(2- 200800887 氟苄基）氣基1-1从吲哚-1-基）-2-羥基-3-笨丙基)胺基甲酸甲 li。 MS(ES) mlz 505([M+H]+) 依類似實施例5步驟4的方法從第三丁基((2足35>3-{5-5 [(2-氟节基）氧基]-1//-吲哚-1-基}-2-羥基-3·苯丙基)胺基甲 酸曱酯製造Π汶270-M5-K2-氟节基）氣基1-1//·吲哚-1-基}-3-(甲胺基)-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽。 MS(ES) m/z 405([M+H]+) 實施例12: 氟节基）氣基1-1//-吲哚-1-基丨-3- 10 (曱胺基)-1_笨丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例5步驟3的方法從第三丁基[(2足35>2-羥 基-3-(5-羥基-1//-吲哚-1-基)-3-苯丙基]胺基甲酸甲酯以3·氟 苄溴取代2-甲氣苄氣之下製造第三丁基（(2凡3W3-(5_「(3-15 亂节基)氧基1-1//-g弓1 口朵_1 _基[2-¾基-3 _笨丙基)胺基曱酸曱 酯。 MS(ES) mlz 505([M+H]+) 依類似實施例5步驟4的方法從第三丁基((2i?，3S)-3-{5-[(3-氟节基）氧基]-1//·吲哚-1-基}-2-羥基-3-苯丙基）胺基甲 20 酸甲酯製造ί1&27η·1-ί5-『ί3-氟节基）氣基1-1//·吲哚-1-基}-3-(甲胺基)-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽。 129 200800887 MS(ES) mlz 405([M+H]+) 實施例13: Γ1 乂27?)-M5-『(4-氟苄基）氣基1-1//-吲哚-1-基丨-3-(甲胺基)-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽
5 依類似實施例5步驟3的方法從第三丁基[(2足35>2-羥 基-3-(5-經基-1//-11弓| σ朵-1-基)-3-苯丙基]胺基甲酸甲酯以4-氣 苄溴取代2-甲氣苄氯之下製造第三丁基((2凡35V3-i5_R4-氟 苄基）氣基1-1//-吲哚-1-基卜2·羥基-3-茉丙基)胺基甲酸甲酯。 MS(ES) mlz 505([M+H]+) 10 依類似實施例5步驟4的方法從第三丁基((27?，35>3- {5-
[(4-氟节基）氧基]-Ι/f-吲哚_1-基}_2-羥基-3_苯丙基）胺基甲 酸甲酯製造Π&2幻-1-{5-ΙΪ4-氟苄某）氣基1-1//·吲哚-1-基}-3-(甲胺基VI-苯丙-2-醇鹽酸鹽。 MS(ES) mlz 405([M+H]+) 15 實施例14 : (1 乂270-3-(甲胺基VM5-「(2-甲苄基）氣某1-li/-吲哚-1-基Μ-笨丙-2-醇鹽酸鹽
130 200800887 依類似實施例5步驟3的方法從第三丁基[(2i?,35>2-羥 基-3-(5-¾基-1//-0弓卜朵-1-基)-3-苯丙基]胺基甲酸甲醋以2-甲 苄溴取代2-甲氣苄氯之下製造第三丁基（(2凡3力-2-羥基 ·3-{5-ί(2-甲苄基）氣基吲哚-1-基卜3-茉丙基)胺基甲酸 5 甲醋。 MS(ES) mlz 501([M+H]+) 依類似實施例5步驟4的方法從第三丁基((2尺35>2-羥 基-3-{5-[(2-甲节基）氧基]-1//-吲哚-1-基}-3-苯丙基)胺基甲 酸甲酯製造ί1&27〇-3-ί甲胺基）-Μ5·「(2·甲苄基）氣基 10 吲哚-1-基Μ-笨丙-2-醇鹽酸鹽。 MS(ES) mlz 401([M+H]+) 實施例15 : Π&27〇-3-(曱胺基VM5-『(3-甲苄基）氯基1-1//-吲哚-1-基M-笨丙-2-醇鹽酸鹽
15 依類似實施例5步驟3的方法從第三丁基[(27?，3*S)-2-羥 基-3-(5-經基-1//~11弓|13朵-1-基)-3-苯丙基]胺基甲酸曱醋以3-甲 苄溴取代2-甲氧苄氣之下製造第三丁基（(2凡3力_2_羥基 -3-{5-『(3-曱苄基）氣基l-1/ί-吲哚-1-基丨-3-茉丙基)胺基甲酸 曱酯〇 20 MS(ES) mlz 501([M+H]+) 131 200800887 依類似實施例5步驟4的方法從第三丁基((2足35>2-經 基-3-{5-[(3-甲苄基)氧基]-1从吲哚-1-基卜3-苯丙基)胺基甲 酸甲酯製造L1 乂 270-3-(甲胺基)-Μ5-『(3-曱节基）氫某1-1//— 吲哚-1-基Μ-苯丙-2-醇鹽酸鹽。 5 MS(ES) m/z 401([M+H]+) 實施例16 : (1及2们-3-(甲胺某Vl-i5-「(4-甲苄某）氫某1_1//_ 吲哚-1-基丨-1_笨丙_2_醇鹽酸鹽
步驟1 :依類似實施例5步驟3的方法從第三丁基[(27?，3S) 10 -2-輕基-3-(5-經基-1//-吲哚小基)-3-苯丙基]胺基甲酸甲酯 以4-甲苄溴取代2-甲氧苄氯之下製造第三丁篡«?/? 1巧_7_ 羥基-3-丨5-『(4-甲苄基）氣基1_1从吲哚_1_基}_3_茉丙篡）胺某 甲酸甲酯〇 MS(ES) mlz 501([M+H]+) 15 步驟2_ :以氯化氫溶液（1，4-二噚烷内4.0克分子，0.17 毫升，0.68毫莫耳）處理二乙醚（3毫升）内的第三丁基 ((2足3幻-2-羥基-3-{5-[(4·甲节基)氧基]-1//-吲蜂’小基}-3·苯 丙基)胺基甲酸甲酯溶液(288毫克，0.575毫莫耳）。在16小 時之後，加入另外的氯化氫溶液（1，4-二噚烷内4·〇克分子， 20 0.17毫升，0·68毫莫耳）。在5天之後，真空過濾沈澱的固體 及以二乙醚清洗而產生分層於二氯甲烷(2〇毫升）和飽和碳 132 200800887 酸氫鈉溶液(20毫升）之間的淡粉紅色固體(216毫克）。分離 有機相，以飽和食鹽水(2〇毫升）清洗，在硫酸鈉上乾燥，過 濾及在減壓下濃縮而產生淡橘色泡沫(183毫克）。利用急驟 管柱層析法(矽膠13克，1%、2%、4%氨-飽和甲醇/二氯甲 5 烷）而產生（l*S，2i?)-3-(甲胺基)小{5_[(4_甲节基）氧基]-1/7-吲 哚-1-基}_1-苯丙-2-醇(55毫克，24%)的白色固體。將該固體 溶解於二乙醚(3毫升）内，過濾及以氯化氫溶液（1，木二哼烷 内4.0克分子，0.04毫升，0·16毫莫耳)處理然後激烈地攪拌 約1分鐘。經真空過濾而產生甲胺某νΐ-{5-「(4-10 1苄基）氧基引ρ朵·1·基}·1-苯丙-2-醇gj酿鹽丨^^亭寺·， 22%)的淡粉紅色固體。 MS(ES) mlz 401([M+H]+) f施例17 : (IX，以)-3-(甲胺某)小茉某小门及斗⑴茉乙氧 基)-1//-吲哚-1·基1丙-2-醇罄醅鹽
15
依類似實施例5步驟3的方法從第三丁基[(2尺3习_2_羥 基-3-(5-羥基-1私吲哚-1-基>3-笨丙基]胺基甲酸甲酯以（1_ >臭乙基）苯取代2-甲氧节氯之下製造第三丁篡K2凡3幻_2-麵 基·3·苯基仄吲哚木篡1而其^ 20 基曱酸甲酯〇 133 200800887 MS(ES) m/z 501([M+H]+) 依類似實施例5步驟4的方法從第三丁基{(27?，35>2-羥 基-3-苯基-3-[5-( 1 -苯乙氧基)-1//·°引°朵-1 -基]丙基}胺 基甲酸甲酯製造n&27?V3-(甲胺基VI-茉基_1-「5-(1兄SI-Π-茉 5 乙氧基吲哚-1-基1丙-2-醇鹽酸鹽〇 MS(ES) m/z401([M+H]+) 實施例18 : Π&27?)-3-(甲胺基Μ-茉基-145-(2-茉乙氣基）-lif-吲哚-1-基1丙-2-醇鹽酸鹽
10 依類似實施例5步驟3的方法從第三丁基[(2足35>2-羥 基-3 -(5-羥基-1 //-吲哚-1 -基)-3-苯丙基]胺基甲酸甲酯以（2-溴乙基）笨取代2-甲氣苄氯之下製造第三丁基U2凡3⑺-2-羥 基-3-茉基-3-『5_(2-茉乙氣基)-1//-吲哚-1-基1丙基丨胺基甲酸 曱酯° 15 MS(ES) mlz 501([M+H]+) 依類似實施例5步驟4的方法從第三丁基{(2尺35>2_羥 基-3 -苯基- 3-[5-(2 -苯乙乳基)-弓|ϋ朵-1 -基]丙基}胺基甲酸 甲酯製造Π孓2沿-3-(甲胺基VI-茉基-1-「5-(2-茉乙氣基VI//-吲哚-1-基1丙-2-醇鹽酸鹽。 20 MS(ES) m/z40i([M+H]+) 實施例19 : (1&2幻-3-(甲胺基茉氣基VI//-吲哚-1- 200800887 基1-1-笨丙-2-醢鹽酸鹽
免蓮1:在11(TC的攪拌下將氫氧化鉀(3 0克，53毫莫耳） 加入融化苯酚（15克’ 160毫莫耳）内。在全部氫氧化鉀已溶 5解之後，將溶液冷卻至23°C然後加入5-氟-2-硝基甲苯(7.75 克，50·0毫莫耳）。將混合物在13(rc下加熱2小時。此時， 另外加入熱苯氧基鉀溶液(5克苯酚，i克氫氧化鉀）。在3·5 小時(總共）之後’將該混合物加熱至15〇°c。在5小時(總共) 之後，將冷卻混合物倒入10%的氫氧化鈉溶液(2〇〇毫升)内 10 然後以二乙醚（2x100毫升）萃取。以1〇%氫氧化鈉溶液 (2x100¾升)和水(2x1 〇〇毫升）清洗經混合萃取物，在硫酸納 上乾燥，過濾及在減壓下濃縮而產生以二乙醚萃取及矽膠 (15克)上預吸附的棕色油狀物（11.6克）。利用急驟管柱層析 法（矽膠135克，5%醋酸乙酯/己烷）純化而產生透明淡黃色 15 油狀的2-甲基· 1 -瑞篡-4-裳氫篡笼Π1.4 }，99%) 〇 MS(ES) mlz 230([M+H]+) 步驟2 ：將乾燥况，二甲基甲醯胺（12.5毫升）内的2-甲 基-1-硝基-4-苯氧基苯(4.6克，20毫莫耳)和二甲基曱醯 胺二乙縮醛0.859，4.0毫升，23毫莫耳）溶液加熱至 20 15(TC。該淡黃色溶液變成暗紅棕色。在22小時之後，以二 乙鍵(500毫升）萃取冷卻後的混合物’以水(3x250^升)和飽 和食鹽水(250毫升)清洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾及在減壓 135 200800887 下/辰纟侣而產生暗紅色油狀的未純化二甲臬碑基_5_茉 基）乙烯基1胺(5.5 ^，96%)。 免驟2 :在50 psi的10%把碳催化劑(0.55克)上氫化醋酸 乙酯（60毫升）内的二甲基-[2-(2-硝基-5-苯氧苯基）乙烯基] 5胺溶液(5·5克，19毫莫耳）。在2小時之後，過濾（西來特)該 催化劑及以醋酸乙酯（2x30毫升）清洗然後在減壓下濃縮該 濾、過物而產生棕色油（4.4克）。利用急驟管柱層析法（石夕膠 160克，35%二氣甲烷/己烷）純化而產生白色針狀的5-笨氣 HH-吲哚（2.7 夯.，68%) 〇 10 MS(ES) m/z210([M+H]+) 步驟4 ：依類似實施例1步驟2的方法從5-苯氧基_1H_吲 哚製造5-笨氣基-1H-吲哚啉。 MS(ES) m/z212([M+H]+) 步驟5 :依類似實施例1步驟3的方法從5-苯氧基-1H-吲 15 口朵啉製造gy,3心茉氣基叫卜朵-1-某1-3· 本丙-1，2-二醇° MS(ES) mlz 362([M+H]+) 步驟6 :依類似實施例1步驟4的方法從(2《，35>3-[5-(苯 氧基)-2,3-二氳-1//-吲°朵-1-基]各苯丙_1，2_二醇製造(2SD 20 -3-Γ5彳茉氫某VI//-叫丨哚-1-基。 MS(ES) mlz 360([M+H]+) 步驟7 :依類似實施例1步驟5的方法從(2^，3^)_3-[5-(苯 氧基)-1//·吲哚_1_基]-3-苯丙-1,2-二醇製造甲装_4_ 石黃酸-2-經基-3-(5-茉氣基4^-1-基)苯〇 136 200800887 MS(ES) mlz 514([M+H]+) 步_驟8 :依類似實施例1步驟6的方法從(2S，3*S)-甲苯-4-磺酸-2-羥基-3-(5-苯氧基吲哚-1-基）-3-苯丙酯製造 [1乂27〇-3_(曱胺基氫基Vljy-叫。爭-1-某 1-1-茉丙-2- 5 醇鹽酸鹽〇 MS(ES) mlz 372.9([M+H]+)
例20 : (1义2/0-3-(甲胺m-(4-苹氣臬-1私吲哚-u 基)-1·茉丙-2-醇鹽醢鹽
0^ 10 盘邀丄:在23它的乾燥二氣甲烷(3〇〇毫升）内混合2-甲基 -3^肖苯紛(4.6克，30毫莫耳）、苯基硼酸(7.3克，60毫莫耳）、 醋酸銅(11)(5.5克，30毫莫耳)和4A粉末分子篩（30克，200。〇 下乾燥）。加入三乙胺y 〇·726，21毫升，15〇毫莫耳）然後在 23 C下激烈櫈拌混合物。在24小時之後，加入另外的苯基 15硼酸(7·3克，60毫升）。在28小時(總共)之後，加入另外的醋 酸鋼(11)(2.3克，13毫莫耳）。在48小時(總共)之後，過濾（西 來特）混合物然後以二氯曱烷清洗。以飽和DETA(二鈉鹽) 水溶液和食鹽水(300毫升)清洗濾過物，硫酸鈉上乾燥，過 濾及在減壓下濃縮而產生被溶解於二氯甲烷和矽膠（15克） 2〇上預吸附的黏稠棕色固體(6.9克)。利用急驟層析法（矽膠 出克 ’ 1%、2〇/〇、5〇/0、1〇〇/0、2〇〇/。、40%醋酸乙酯/己嫁） 純化而產生透明淡黃色油狀的2_甲臬小硝基-3-笨氣基盖 137 200800887 (2.9克，根據回收的2-甲基-3-硝苯紛為91%)。 MS(ES) mlz 229([M+H]+) 步驟2 ：依類似實施例19步驟2的方法從2-甲基-1-瑣基 -3-笨氣基笨製造二甲基硝基-6-笨氣笨基）乙烯基1 5 篮。 步驟3 ：依類似實施例19步驟3的方法從二甲基-[2-(2-确基-6-苯氧苯基）乙細基]胺製造4-笨氧基弓卜朵。 MS(ES) m/z210([M+H]+) 步驟4 :依類似實施例1步驟2的方法從4-苯氧基-1/f-吲 10 蜂製造4-笨氧基吲哚啉。 MS(ES) m/z 212([M+H]+) 步驟5 ：依類似實施例1步驟3的方法從4-苯氧基吲哚啉 製造（2&351-3-『4-(茉氣基V2J-二氫-1//·吲哚-1-基1-3-茉丙 -1，2·二醇 〇 15 MS(ES) mlz 362([M+H]+) 步驟6 :依類似實施例1步驟4的方法從(25；35>3-[4-(苯 乳基）-2,3-二鼠-1//-11引σ朵-1-基]-3-苯丙-1，2-二醇製造 (25V35V3-「4-(茉氣基 VI//-吲哚-1-基 1-3-茉丙-1,2·二醇。 MS(ES) mlz 360([M+H]+) 20 步驟7 ：依類似實施例1步驟5的方法從(2S，3*S)-3-[4-(苯 氣基VI//-吲哚-1-基1-3-茉丙-1,2-二醇製造甲茉-4· 確酸-2-羥基-3-(4-笨氣基吲哚-1-基)-3-笨丙酯〇 MS(ES) mlz 514([M+H]+) 步驟8 :依類似實施例1步驟6的方法從(2夂3S)-甲苯_4- 138 200800887 石頁酸-2-經基_3_…苯氧基吲哚小基）_3_苯丙酯製造 茉氣盖个举·!暮V1_茉丙碰 鹽酸鹽。 mS(ES) rnlz 372.9([M+H]+) 5 曱胺某 VI-苯基-1 彳 4-1 某-1 π-㈣哚-k 基）丙-2-醇轉_帶
:在3 : 1體積/體積之二nf烷：水(40毫升）内將4-〉臭一1从吲哚U.57克，8.0毫莫耳）、苯基硼酸(1.17克，9.6毫 10莫耳）和碳酸鉀(3·32克，24毫莫耳)的混合物以氮氣泡流洗 條15分鐘。加入反-二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀(11)(0.314克， 〇·4宅莫耳）然後在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。在減壓下 濃縮該混合物，其殘留物將分層於2.0當量氯化鈉溶液和醋 酸乙酯之間。分離該層然後以醋酸乙酯將該液態層萃取三 15 次。以食鹽水將混合的有機層清洗一次，在無水硫酸鎂上 乾燥’過濾及在減壓下濃縮。利用急驟層析法(矽膠，己烷 内5%醋酸乙酯)純化粗產物而獲得〗45克(94%Μ-茉某·1/ί-!11^的乳白色固體。 HRMS :計算 C14HnN+H+，194.09642 ;發現（ESI, 20 [M+H]+)，194.0967 步驟2 :依類似實施例1步驟2的方法從4-苯基-1//-吲哚 139 200800887 製造4-笨基吲哚啉。 HRMS :計算C14H13N+H+，196.11207 ;發現（ESI， [M+H]+)，196.1129 步驟3 ：依類似實施例1步驟3的方法從4-苯基吲哚啉製 5 造(2 乂 35Ί-3-茉基-3-(4-茉基-2,3-二氤-1//·吲哚·1·基）丙-L2- 二醇。 HRMS :計算C23H23N02+H+，346.18016 ;發現（ESI， [M+H]+)，346.1807 步驟4 :依類似實施例1步驟4的方法從(2^3^)-3-苯基 10 -3-(4·苯基-2,3-二氫-1//-吲哚-1-基）丙-1,2-二醇製造 (2义3W-3-茉基-3-(4-茉基-1//-吲哚-1-基）丙-1,2-二醇。 HRMS :計算 C23H21N02+H+，344.16451 ;發現（ESI， [M+Hf)，344.164 步驟5 :依類似實施例1步驟5的方法從(2&35>3-苯基 15 -3_(4_茉基-li/_吲哚-1-基）丙-1,2-二醇製造（2&3⑺-甲茉-4- 磺酸-3-(4-笨基-1//-吲哚-1-基)-2-羥基-3-笨丙酯。 MS(ES) mlz 498.2([M+H]+) 步驟6 :依類似實施例1步驟6的方法從(25；3S)-甲苯-4-磺酸-3-(4-苯基-1/7-吲哚-1-基）_2_羥基-3-苯丙酯製造 20 (1兄2^-3-(甲胺基VI-茉基-1-(4-茉基-1//-吲哚-1-基）丙-2-醇 鹽酸鹽〇 HRMS :計算C24H24N20+H+，357.19614 ;發現(ESI， [M+H]+)，357.1962 實施例22: (1&2扪-3-(甲胺基)-1-笨基-1-(6-笨基-1//-吲哚-1- 140 200800887 基）丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例21步驟1的方法從6-溴-1//-吲哚製造i蓋 基-UI-吲哚。 5 HRMS :計算ChHhN+ϊΤ，193.08915 ;發現(EI，M+)， 193.0891 依類似實施例1步驟2的方法從6-苯基-ΐπ吲哚製造t 笨基吲哚琳° HRMS :計算C14H13N+H+，195.10480 ;發現(EI，M+)， 10 195.1034 依類似實施例1步驟3的方法從6-苯基吲哚啉製造 (25^35)-3-笨基-3-(6-策基-2,3-二氮-ΙΤ/·10 弓卜朵-1_ 基-1,2-二 醇° HRMS ··計算 C23H23N02+H+，346.18016 ;發現（ESI， 15 [M+H]+)，346.1787 依類似實施例1步驟4的方法從(2&35>3-苯基-3-(6-苯 基-2,3 -二氮-1//-ϋ弓|σ朵-1 -基）丙-1，2-二醇製造(25^35^-3-本基^ -3-(6装篡-1丑-吲哚-1-基）丙-1,2-二醇。 HRMS :計算C23H21N02+H+，344.16451 ;發現(ESI， 20 [M+H]+)，344.1633 依類似實施例1步驟5的方法從(2&35>3-苯基-3-(6-苯 基-1凡吲口朵-1-基）丙-1,2-二醇製造（2&3Α-甲茉-4_磺酿 141 200800887 -3-(6-笨基-1//-吲哚-1-基)-2-羥基-3-笨丙酯。 MS(ES) mlz 498.2([M+H]+) 依類似實施例1步驟6的方法從（2&35>曱苯-4_磺酸 -3-(6-苯基-li/-吲哚-1-基）-2-羥基-3-苯丙酯製造 5 Π&2们-3-(甲胺基）-1-茉基-1-(6-茉基-1//-吲哚-1-基）丙-2- 醇鹽酸鹽〇 HRMS :計算 C24H24N20+H+，357.19614 ;發現（ESI， [M+H]+)，357.1958 實施例23: Π乂2幻-3-(曱胺基)-1-笨基-1-Γ7-笨基-1//-吲哚-1-10 基）丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例21步驟1的方法從7-溴-1//-吲哚製造7-笨 基-17/-吲哚〇 HRMS :計算CMHHN+H+，193.08915 ;發現(EI，M+)， 15 193.0878 依類似實施例1步驟2的方法從7-苯基-1//-吲哚製造2^ 笨基吲哚琳° MS(ES) mlz 196.2([M+H]+) 依類似實施例1步驟3的方法從7-苯基吲哚啉製造 20 (2乂3心-3-笨基-3-(7-茉基-2,3-二氫-1//-吲哚-1_基）丙-1,2二 產。 142 200800887 HRMS :計算C23H23N02+H+，346.18016 ;發現(ESI， [M+H]+)，346.1816 依類似實施例1步驟4的方法從(26；35>3-苯基-3-(7-苯 基-2,3-二氫-1//-吲哚-1-基）丙-12-二醇製造(2&3以-3-茉基 5 -3-(7-茉基-1//•吲哚-1-基）丙-1,2-二醇。 HRMS :計算C23H21N02+H+，344J6451 ;發現（ESI， [M+Hf)，344.1626 依類似實施例1步驟5的方法從(2&35>3 -苯基-3-(7-苯 基-1好-吲咕-1-基）丙-1,2-二醇製造（2&36Ί-甲茉-4-碏酸 10 -3-(7 -笨基-弓1 口朵-1 -基)-2-經基-3 -笨丙醋° MS(ES) mlz 498.2([M+H]+) 依類似實施例1步驟6的方法從甲苯-4-磺酸 -3_(7-苯基-1//-吲哚-1-基）-2-羥基-3-苯丙酯製造 (1&2们-3-(曱胺基)-1-茉基-1·(7·茉基-1//-吲哚-1-基）丙-2-醇 15 鹽酸鹽。 HRMS :計算 C24H24N20+H+，357.19614 ;發現(ESI， [Μ+Ή]+)，357.1971 實施例24 : 苄氣基)-1//-吲哚 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇鹽酸鹽
步驟1 :在氮氣下將D_酒石酸二異丙酯（11.55克，49.3 毫莫耳，0.30當量）、4A粉末活化分子篩(40克)和無水二氯 143 200800887 甲烷(800毫升）充填入配置有烘乾加添漏斗和橡膠隔片的烘 乾3-頸2-升圓底燒瓶内。在經冷卻至-25。(：之後，經由皮下 針將異丙氧化鈦(9.6毫升，33毫莫耳，0.20當量)緩慢加入該 反應混合物。在攪拌10分鐘之後，經由添加漏斗以中等速 5 度加入無水第三丁基氫過氧化物(癸烧内5.5克分子，75.0毫 升，413毫莫耳，2.5當量）。在-25t：下將獲得之混合物攪拌 30分鐘。在維持_25 C下經由添加漏斗逐滴加入無水二氯甲 烷(50毫升）内的反_3_氟桂皮醇(25.0克，164毫莫耳）。添加 之後，在-25t：下將該混合物攪拌1小時然後在_2(Tc下再攪 10 拌3小時。在完成反應之後，在-20°C下緩慢加入以氯化納 飽和的冰冷氫氧化鈉水溶液(30%，20毫升）。在加入二乙醚 (150毫升）之後，移除該冰浴並將該混合物加溫至〜5°c然後 攪拌1小時。加入無水硫酸鎂（50克）及將混合物擾拌2〇分 鐘，然後過濾通過矽膠墊之後以二乙醚(300毫升）清洗。濃 15 縮濾過物及使用甲苯共沸以移除過量的第三丁基氫過氧化 物。在矽膠上(0〜30%醋酸乙酯/己烷）純化殘留油狀物而獲 付24.80克（90%)黏桐無色油狀的『(2凡37?)-3-(3-氣來基)環氣 乙烷-2_基1甲醢。產率：>96.5%。 MS(ESI) mlz 169.1([M+H]+) 2〇 步騾2 :將氫化鈉（礦油内60%，0.40克，1〇毫莫耳）和 第三丁醇(5毫升）的混合物在室溫的氮氣下攪拌15分鐘。加 入二氯甲烷(2毫升）内的5-苄氧吲哚(2.23克，1〇毫莫耳），然 後在室溫下將混合物另外攪拌30分鐘。加入二氯曱燒(2毫 升）内異丙氧化鈦(3·55毫升，12毫莫耳)和[(2足3均_3_(3_氟苯 144 200800887 基)一環氧乙烷-2-基]曱醇(68克，i〇毫莫耳）的預混合溶液， 然後在室溫下將反應混合物攪拌15小時直至薄層色層分析 法(TLC)測定時無環氧化物為止。將混合物過濾通過西來特 墊’然後在30分鐘的攪拌過程中以2當量鹽酸水溶液(50毫 5 升)進行處理。分離有機層及以二氯曱烷萃取液態層數次。 以水清洗經混合萃取物，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮。經由BiotageHorizon(FlashH40克分子，矽 膠，梯度從10%醋酸乙酯/己烷至65%醋酸乙酯/己烷)純化粗 產物而產生油狀的(25\35)-3_-(5-辛氧某卜朵-1-基)-3-(3-10 1笨某）丙_1·2·二醇〇 MS(ESI) mlz 392([M+H]+) 依類似實施例1步驟5的方法從（2*S，3S)-3-(5-节氧基 吲哚-1-基）-3-(3-氟苯基）丙-1，2-二醇製造油狀的 OSjy»-甲1-4-碏酸-3-(5-苄氧基吲哚_ι_某)-2-羥基-3·(3-氟 15 I基）丙酷〇 MS(ESI) mlz 546([M+H]+) 依類似實施例1步驟6的方法從（2*S，3*S)-甲苯-4-磺酸 -3-(5-节氧基吲哚小基)_2·羥基-3-(3-氟苯基）丙S旨和甲胺溶 液（甲醇内2.0克分子)製造LLg，2i?H二『5-(节氣基Vl/f·吲哚·1_ 20 基1-1-(3-氟茉基V3-C甲胺基）丙醇鹽s#豳的淡白色固體。 MS(ES) m/z 405.2 ； HRMS :計算C25H25FN2〇2+H+，405.19728 ;發現(ESI， [M+H]+)，405.1989 實施例25 : (1及2/?>>丨5-C节氧基K2J-二氤-1私吲哚-1- 145 200800887 某1-1-(3-氟笨基)-3彳甲胺基）丙-2-醇鹽酸盟
盘歷1:將碳酸鉋（147克，450毫莫耳，1.5當量）分成數 部分加入丙酮（1升）内的反-3-氟桂皮酸(50克，300毫升)和峨 5 甲烷(300毫升）混合物内，然後在密封反應瓶内將混合物在 65。(：下加熱L5小時。冷卻至室溫之後，以醋酸乙酯（1升）稀 釋該反應混合物，通過矽膠墊過濾，及在減壓下濃縮而獲 得47.33克（87%)無色油狀的反-3-氟桂皮酸甲酯。 MS(ES) mlz 180.0(M+) 10 步驟2_:將二異丁基氫化鋁（純，172毫升，965毫莫耳， 2·5當量）在氮氣下經由添加漏斗逐滴加入乾燥二氯甲烷（1 升）内的反-3-氟桂皮酸甲酯（69.61克，386毫莫耳)溶液内。 在完全加入之後，使該反應混合物回溫至-30°C及另外再攪 拌1小時，然後以甲醇（150毫升）冷卻。當回溫至室溫之後， 15 以飽和酒石酸鈉/鉀水溶液(300毫升）處理該反應混合物然 後攪拌30分鐘。依續以1當量鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶 液和食鹽水清洗有機層，在硫酸納上乾燥，過濾、，然後在 減壓下濃縮。利用矽膠層析法(〇〜50%醋酸乙酯：己烷)純化 粗油狀物而獲得53.07克(90%)無色油狀的桂皮显。 20 MS(ES) mlz 152.1(M+) 曼盤在氮氣下將D-酒石酸二異丙醋（11·55克，49·3 耄莫耳，0·30當量）' 4Α粉末活化分子篩（40克)和無水二氯 146 200800887 :『(8。0毛升)充填入配置有烘乾添加漏斗和橡膠隔片的烘 乾3-頸2-升圓底燒瓶内。在經冷卻至之後經由皮下 針將異丙氧化鈦(9.6毫升，33毫莫耳，_當量赚加入該 反應混合物。在授拌1〇分鐘之後，經由添加漏斗以中等速 5度加人無水第三丁基氫過氧化物溶液(癸如说分子， 75.0毫升，413毫莫耳，2.5當量）。在撕下將獲得之混合 物攪拌30分鐘。在維持_坑下經由添加漏斗逐滴加入無水 二氣甲烧(50毫升）内的反_3_氣桂皮醇⑽克，164毫莫 耳）。添加之後，在-25 C下將該混合物授掉丄小時然後在 猶下再攪拌3小時。在完成反應之後，在饿下緩慢加 入以氯化鈉飽和的冰冷氫氧化鈉水溶液(3〇%，2〇毫升）。在 加入二乙《(150毫升)之後，移除該冰浴並將該混合物加溫 至〜5 C然後攪拌1小時。加入無水硫酸鎂（5〇克)及將混合物 攪拌20分鐘，然後過濾通過矽膠墊之後以二乙醚(3〇〇毫升) 15清洗。濃縮濾過物及使用甲苯共沸以移除過量的第三丁基 氫過氧化物。在石夕膠上(0〜30%醋酸乙酯/己烧）純化殘留油 狀物而獲得24.80克(90%)黏稠無色油狀的『(2凡氟 笨基)環氣乙烷-2-基1甲醇〇產率：>96.5% 〇 MS(ESI) mlz 169.1([M+H]+) 20 步驟4 ：依類似實施例1步驟3的方法從5-(苄氧基弓卜朵 啉（實施例1步驟2)和[(2足3^-3-(3-氟苯基)環氧乙烷-2-基] 甲醇製造褐色油狀的（2&3幻-3-『5·(节氣基V2.3-二-1/74丨 口朵_1·基1-3-(3-氣笨基）丙-1，2-^ —醇° MS(ESI) mlz 394.2([M+H]+)； 147 200800887 HRMS :計算c24H24FN03+H+，394.1813 ;發現（ESI， [M+Hf)，394.1808 步驟5 :在氮氣下將三乙胺(0.62毫升，4·43毫莫耳，5 當量）加入二氯甲烷(3毫升）内的（2&3幻-3-[5-(苄氧基)-2,3-5 二氫-1//-吲哚-1-基]-3-(3-氟苯基）丙-1，2-二醇溶液（348毫 克，0.884毫莫耳）。將該混合物冷卻至〇°C，然後分成數部 分加入對甲苯磺醯氯(219毫克，1.15毫莫耳）。在0°C下將該 反應混合物攪拌6小時及加入曱胺溶液(絕對酒精内33%，5 毫升），然後密封該反應混合物並在回暖至室溫的過程中攪 10 拌隔夜。在減壓下移除全部的揮發物。將油狀殘留物溶解 於二氯甲烷(20毫升）内，以碳酸鉀溶液(5毫升）清洗，硫酸 鈉上乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由Biotage層析法 (FlashH12i，矽膠，〇〜15%MeOH/二氯甲烷/0.5%三乙胺）純 化而獲得282毫克（78%)的（1&2幻-1-[5-(节氧基）-2,3-二氫 15 -1私σ弓卜朵-1-基]-1-(3-氣苯基)-3-(甲胺基）丙-2-醇，其被溶解 於二氯甲烷(5毫升）内然後以氯化氫溶液（二乙醚内1.〇克分 子，0.80毫升，0.80毫莫耳）進行處理。將己烷加入該獲得 之溶液直至形成白色粉末為止，收集該粉末，以己燒清洗， 及在真空内乾燥而產生（1兄辛氳某)-2,3-二氤-1/f-20 ρ弓卜朵-1·基1-1-(3-氟苯基)_3-(甲胺某）丙_2_醇饞醯鹽的白色 粉末。 MS(ES) mlz 407.0([M+H]+)； HRMS :計算C25H27FN2〇2+H+，407.2129 ;發現(ESI, [M+H]+)，407.2131 148 200800887 實施例26 : (Ly，2i?Vl_「5_(节氧臬v2,3-二氫-l/ί-吲哚本 基1-3-(甲胺基>1-苯丙-2-醇鹽酴罄
依類似實施例25步驟5的方法從（2\35>3-[5-(苄氧 5 基)·2,3-二氫-1凡吲哚-1-基]-3-苯丙-1,2-二醇(實施例1步驟3) 製造(LS,27?VH5-(苄氣某V2>二氤-1私吲哚-1-基1-3-(甲胺 基)-1-茉丙-2-醇鹽酸骧的白色粉末。 MS(ES) mlz 389.2([M+H]+)； HRMS :計算C25H28N202+H+，389.2224 ;發現（ESI, ίο [M+H]+)，389.2220 : 5，-氯-Γ-ΓΓ1&2仍-2-鞀曱胺基）-1-茉丙某1嫘 致Μ己烷-1·3’-吲哚1-2ΥΓ/7)酮鹽酸鹽
爱麗1:將5_氯羥f朵（1克，6·〇毫莫耳)和氯化鋰(〇63 15克’ 14·8毫莫耳）懸浮於四氫呋喃（50毫升）内然後冷卻該混 合物至〇C。緩丨艾加入正丁基鋰(6.2毫升，12.6毫莫耳)之後 攪拌混合物20分鐘，然後加入二溴戊烷(〇·82毫升，6·〇毫莫 耳）。使混合物回溫至25°C後再攪拌16小時。以飽和氯化銨 〉谷液卻反應然後以一乙鍵稀釋。以水和飽和食鹽水清洗 2〇有機物，硫酸鎂上乾燥，過濾及在減壓下濃縮。利用急驟 149 200800887 層析法(0〜20%己烷/醋酸乙酯）純化而產生7⑽毫克(50%) 5^： 羞』累旋[環丄3，-吲哚酮的白色固體。 MS(ESI) mlz 236([M+H]+)； 童靂1 :將5’-氯螺旋[環己烷-l，3f-吲哚]-2f(r//)酮(700毫 5 克’ 3·0毫莫耳）溶解於二甲基甲醯胺（10毫升）内並在15 分鐘過程中加入部分的氫化鈉(244毫克，6」毫莫耳，礦油 内60%重量懸浮液)然後將混合物另外攪拌3〇分鐘。在另外 的燒槪内將[(2及，3外3-苯環氧乙烷基]甲醇(0.8克，5.3毫莫 耳’來自實施例1步驟1)溶解於AUV-二甲基甲醯胺（1〇毫升) 10内再加入異丙氧化鈦（1·6毫升，5.3毫莫耳）然後將混合物攪 摔30分鐘。將異丙氧化鈦/環氧化物溶液逐滴加入經吲σ朵鈉 鹽溶液，然後在室溫下將混合物攪拌16小時。以2.〇當量鹽 酸溶液小心地冷卻該混合物，然後以2〇〇毫升的2.0當量鹽 酸溶液稀釋。以醋酸乙酯萃取該混合物然後混合有機層， 15以水和飽和食鹽水清洗，在無水硫酸鎂上乾燥，過濾及在 減壓下濃縮。藉由Isco層析法(Redisep公司，石夕膠，梯度己 燒内20至100%醋酸乙醋）純化粗產物而獲得〇 5克(43%)匕 JLd!dXl^^)_2^3-二羥-1-茉丙基1螺旋f璟悛n碎丨 的泡沫固體。 20 MS(ES) mlz 385.9([M+H]+)； 免驟3-:將5’_氯-1’-[(1&25)-2,3_二羥-1-苯丙基]螺旋[環 己燒_1，3’-吲哚]2’(17/)酮(0.5克，1·3毫莫耳)溶解於吡啶(4毫 升）内，加入對甲苯磺醯氯(310毫克，h6毫莫耳）然後將混 合物攪拌4小時。以二乙醚稀釋反應混合物然後以水、2〇 150 200800887 當量鹽酸溶液、飽和硫酸銅、2·〇當量鹽酸和飽和食鹽水清 ,。分離有機層，在無水硫義，過濾及在減壓下 濃縮。立刻將粗產物溶解於甲胺溶液（乙醇内80克分子，卟 毫升，80毫莫耳）内，然後擾拌16小時。在減壓下濃縮該混 5合物然後藉由急驟層析法(二氣甲烷内0至10〇/〇甲醇)純化而 獲得無色油狀的
〇將該游離鹼溶解於二 乙醚（10¾升）内及以氯化氫溶液（二乙醚内20克分子，H 田畺）進行處理。收集白色沈澱物然後在真空内乾燥而獲得 10 180¾克（32%於三個步驟）的5，·氯们-2-羥篡(甲 遽.基)-1 -苯丙基1螺旋『環己烷_ 1，3，-吲司-7，(1，讯酮鹽酸鹽。 HRMS :計算C23H27CIN202+H+，399 18338 ;發現(ESI， [M+H]+)，399.1822 i掩例28 : 6’_氯-M(l&27?)-2_羥基-3-(甲胺基Vl_茉丙篡1嫘 15 旋f環己烷-1，3’-吲哚Un’i/)酮鹽醢鹱
依類似實施例27步驟1的方法從6-氯羥吲哚製造6，-氣 螺旋「環己烧弓卜朵l-2’(T//)g同〇 MS(ES) mlz 236.0([M+H]+) 2〇 依類似實施例27步驟2的方法從6’-氯螺旋[環己烷-l，3，- 吲哚]-2’(Γ//)酮製造6’-氣_Γ4Π&2^-2,3·二羥基·1_笑而篡1 151 200800887 螺旋Γ環己烷㈣哚1-2Ϊ17/)酮。 MS(ES) mlz 385.8([M+H]+) 依類似實施例27步驟3的方法從6’-氣螺旋[環己烷_ι，3，_ 吲哚]酮製造6’-氣-l，r(l&27?V2-蕤某-3-(甲脍某）-1-笨 5 _S_基1螺旋f環己烷吲哚12’(1Ή)酮鹽醢骧〇 HRMS :計算C23H27CIN202+H+，399.18338 ;發現(ESI， [M+H]+)，399.182
氟·1’-「(1义2扪-2_羥某_3-ί甲胺某)小笑而其>罕 旋『環己烷丄3，_吲哞1_2，(1，奶酮鹽醅H
10 皇Mi:依類似實施例27步驟1的方法從6_氟羥吲哚製 造£:Jl螺旋『環己烧·1ϋ哚卜2，〔17/)西1。 MS(ES) mlz 219.9([M+H]+) 15 趣：依類似實施例27步驟2的方法貌氣螺旋[環己 烧-U，、卜朵]-2，(1，//)酮製造羥編1-茉丙
MS(ES) mlz 385.8([M+H]+)
皇Ml:依類似實施例27步驟3的方法從丨，_[(丨$ Μ)—: 二經-1-苯丙基Η，-氟螺旋[環己烧]，3，令朵]部寧靠 螺細 g 二1，3 弓卜朵1·2’(1’Η)醜鹽酸鹽〇 152 20 200800887 HRMS :計算C23H27FN202+H+，383.21293 ;發現(ESI， [M+H]+)，383.2139 實施例30 : 5’·氟-Γ-ΓΠ&27η-2-羥基-3-(甲胺基)-1-芨而其[螺 旋「環己烷-U’-吲哚酮鹽酸鹽
步驟1 :依類似實施例27步驟1的方法從5-氟羥吲噪製 造5’-氟螺旌f環己烷-1,3’-吲哚1-2’Π7/1酮。 MS(ES) mlz 219.9([M+H]+) 步驟2 :依類似實施例27步驟2的方法從5’·氟螺旋[環己 10 烷-1，3’-吲哚]-2’(Γ//)酮製造1，-『"又25V2.3-二_小苯兩 基1-5’_氟螺旋f環己烧-1,3’-°弓卜朵同〇 MS(ES) mlz 369.8([M+H]+) 步二驟3 ••依類似實施例27步驟3的方法從1，-[(1&2外2,3-二羥-1-苯丙基]-6’-氟螺旋[環己烷-1,3，-吲哚]-2，(Γ/ί)酮製造 15 外2-羥基Κ甲胺某ν!茉丙基1螺旋『環己校 -1,3’·吲哚 1·2’ΠΉ)酮鹽 S參 Μ。 HRMS ··計算C23H27FN2〇2+H+，383.21293 ;發現(ESI， [M+H]+)，383.2125 i施例31 : 7’-氯-1’-丨羥某-3-(甲胺基Μ-笨丙某1嫘 2〇 旋[壞己烧-1，3*-°弓Ip朵1·2’(1Τ//)顯|鹽酸n 153 200800887
步驟1 :依類似實施例27步驟1的方法從7-氯羥吲哚製 造7’-氮螺旋「環己烷-1,3’-吲哚酮。 MS(ES) mlz 219.9([M+H]+) 5 依類似實施例27步驟2的方法從7’-氯螺旋[環己烷-1,3’- ，哚酮盤造7’-氣-Γ4Π&2⑺-2,3-二羥-1-茉丙基1嫘 旋『環己烷-K3’-吲哚1-2ΥΓ/^酮。 MS(ES) mlz 385.8([M+H]+) 依類似實施例27步驟3的方法從7’-氯螺旋[環己烷-1，3’_ 10 吲哚]_2’(17/)酮製造7’-氟-r-『（l&27?V2-羥基-3-(甲胺基)-1-茉 丙基1螺旋f環己烷-1,3’·吲哚1-2ΪΓΗ)酮鹽酸鹽。 HRMS ··計算C23H27CIN202+H+，399.18338 ;發現(ESI， [M+H]+)，399.1837 貫施例32 . ό’-歡1aSV27?)_ 1-(3 -乱笨基)_2經基_3_(曱胺基) 15 丙基1螺旋『環己烷吲哚1-2Ϊ17/)酮鹽酸鹽
F
依類似實施例27步驟2的方法從6’-氟螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(17/)酮（來自實施例29步驟1)和[(2足3幻-3-(3-氟苯 154 200800887 某）環氣乙烷-2-基Ί甲醇製造Γ-『Π&2Α-2,3-二羥-1-ί3 -氟茉 基）丙基l-6f-氟嫘旋f環己烷-U’-吲哚1-2ΪΓ//)酮。 依類似實施例27步驟3的方法從Γ-[(1 &25>2,3-二羥-1 -(3·氟苯基）丙基]-6’-氟螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(ΓΗ)酮製造 5 6’-氟氟茉基)-2·羥基-3-(甲胺基）丙基1螺旋 『環己烷吲哚1-2’(1’历酮鹽酸鹽。 HRMS :計算C23H26F2N202+H+，401.20351 ;發現(ESI， [M+H]+)，401.2005 實施例33 : (1 乂27?)-3-(曱胺基)-1-苯基-1-螺旋『環己烷 10 吲哚1-1Ϊ27/)-基丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例1步驟3的方法從螺旋[環己烷-1，3’-吲哚 啉]1和[(2足37〇-3-苯環氧乙烷-2-基]甲醇（來自實施例1步驟 1)製造（2&3A-3-茉基-3-嫘旋Γ環己烷-L3’-吲哚1·Γ(27/)基 15 丙 _1，2_二醇 ° MS(ESI) mlz 338,2([M+H]+)； HRMS :計算 C22H27N02+H+，338.2115 ;發現（ESI， [M+H]+)，338.2115 依類似實施例25步驟5的方法從(2*S，3*S>3-苯基-3-螺旋 20 [環己烷-1，3’-吲哚]-Γ(27/)-基丙-1，2-二醇製造Π&270-3-(甲 胺基VI-茉基-1-螺旋『環己烷-1,3’-吲哚1-Γ(2’//)-基丙-2-醇鹽 酸鹽的白色粉末。 155 200800887 MS(ES) mlz 351.2([M+H]+)； HRMS :計算 C23H3〇N20+H+，351.2431 ;發現（ESI， [M+H]+)，351.2421 實施.例-: 氟笑甲胺基Μ-ί3-Γ2-Γ: t 5 曱氧基）苯基1-1//·吲哚-1-篡丨丙-2·•醇鹽酸鹽
步驟1 :在密封反應瓶内將吲哚啉（1.42克，11.89毫莫 耳）和[(2尺37?)-3-(3_氟苯基）環氧乙烷-2-基]曱醇(2.0克， 11.89毫莫耳，來自實施例步驟3)的混合物在125°C加熱5小 10 時。冷卻之後，將粗產物溶解於醋酸乙酯内，在氟尿嘧咬 (Fluorocil)上吸附，及藉由Biotage層析法(FlashH40i，石夕膠， 0〜55% EtOAc/己烷）的純化而獲得2·55克(75%)無色油狀的 (2&35>3·(2,3-二氫-⑹·吲哚-1-基）-3-(3-氟苯基）丙-l，2-二 醇。 15 MS(ESI) mlz 288.1([M+H]+) 步驟2 :於20°C下將二氯曱烷（30毫升）内的 (25^35^)-3-(2,3-二氫乐°引σ朵小基)-3-(3-氟苯基）丙-1，2·二醇 (2.00克，6.96毫莫耳)和活化二氧化鎂(2〇·〇克，230毫莫耳) 混合物攪拌3小時。以醋酸乙酯（丨5毫升)稀釋混合物，通過 20石夕膠塾過濾、，以及在減壓下濃縮。藉由Biotage層析法 (FlashH40i，石夕膠，〇〜7〇% EtOAc/己烧)純化粗產物而獲得 200800887 1·40克(71%)無色油狀的(2&35>3-(3·氟苯基)-3-(1//-吲哚小 基）丙-1，2-二醇。 MS(ESI) mlz 286.0([M+H]+)； HRMS :計算 C17H16FN02+H+，286.1238 ;發現(ESI， 5 [M+H]+)，286.1239 :將磨碎的氫氧化鉀固體(0.76克，13·68毫莫耳） 加入二甲基甲醯胺（20毫升）内的（2&35>3-(3-氟笨 基)-3- (1私吲哚-1-基）丙-1，2-二醇溶液。在室溫的氮氣下將 該混合物攪拌15分鐘，於是加入一部分蛾（ι·21克，4.72毫 10莫耳）。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘然後倒入5%硫代硫 酸鈉水溶液（1〇〇毫升）内。以醋酸乙酯將溶液萃取三次，然 後以水將混合的萃取物清洗三次。在無水硫酸鈉上乾燥有 機層過濾’及在減壓下濃縮。藉由Biotage層析法 (FlashH4〇i，矽膠，40%醋酸乙己烷）純化粗產物而產生 15 〇.91克（48%)暗棕色油狀的（冰3外3-(3-氟苯基）-3-(3-碘 -1//-吲哚小基）丙4,2-二醇。 MS(ES) mlz 411.9([M+H]+) 盘:以氮使二甲基甲醯胺（10毫升）的 (2&3外3-(3_氟苯基）-3-(3-碘·1/7_吲哚小基）丙]，2_二醇 2〇 (〇·51克，1·24毫莫耳）、2-(三氟甲氧基)苯基爛酸(〇·38克， 1.85¾莫耳)和磷酸鉀(0·78克，3·72毫莫耳）混合物脫氣$分 鐘然後加入催化量(0.02克）的^+雙^二苯基膦）丁院]二氯 化鈀(Π)。使該溶液至90。(：加熱3小時然後冷卻並倒入水（1〇〇 毛升）中以醋酸乙酯萃取二次水性混合物然後以水將該混 157 200800887 合萃取物清洗兩次。藉由過濾通過矽膠塞乾燥該醋酸乙酯 相然後在減壓下濃縮。藉由Biotage層析法(FlashH40i，石夕 膠，40%醋酸乙S旨/己烧）純化殘留物而產生0.17克油狀的 (2\35>3_(3-氟苯基)-3_{3-[2-(三氟甲氧基）苯基]-1//·吲哚 5 -1-基}丙-1，2-二醇，其在不進一步純化下用於下一步驟。 步驟5 ：依類似實施例27步驟3的方法從(2&35>3-(3-氟 苯基)-3 -{3-[2·(二氣甲氧基）苯基]_ 1//_ϋ弓卜朵-1-基}丙_1，2-二 醇製造（1&2幻-1-(3-氟茉基）-3-(甲胺基Vl-{3-「2-(三氟甲氣 基）笨基1-17/-吲哚-1-基}丙-1,2-二醇鹽酸鹽。 10 MS(ES) mlz 459.1([M+H]+)； HRMS ··計算C25H22F4N202+H+，459.16902 ;發現(ESI, [M+H]+)，459.1706 實施例35 : Π&27η-1-(3-氟茉基）-3-(甲胺基VM3-『2-(異丙 氣）笨基1-1拓吲哚-1-基丨丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例34步驟4的方法從（2\35>3-(3-氟苯 基)-3-(3-碘-1//-吲哚-1-基）丙-1，2-二醇（來自實施例34步驟3) 和2_(異丙氣茉基）硼酸製造（2&361-3-(3-氟茉基V3-ί3-「2-(異丙基）茉基Μ//-吲哚-1-基}丙-1,2-二醇。 依類似實施例27步驟3的方法從（2\35>3-(3-氟苯 基)-3-{3-[2-(異丙基）苯基]-1从吲哚-1-基}丙-1，2-二醇製造 20 200800887 n&2in-l-(3-氟茉基V3-(甲胺基）-1-{3-『2-ί異丙氫）茉篡1-1好-吲哚-1-基丨丙-2-醇鹽酸鹽。 MS(ES) mlz 433.2([M+H]+)； HRMS :計算027112#]^202+11+，433.22858;發現(丑81， 5 [M+H]+)，433.2221 實施例36 : n&2i?Vl-(3-氟茉基νΐ-Ι3·ί4-氟茉某VI//-吲哚 -1-基1-3-(甲胺基）丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例34步驟4的方法從（2^3^)-3-(3-氟苯 10 基)-3-(3-破·I//-11弓卜朵 1 -基）丙-1，2-二醇（來自實施例34步驟3) 和4-(氟苯基）硼酸製造〇S\35V3-(3-氟茉基V3-{3-『4-氟茉 基1-1/7·吲哚-1-基}丙-1,2-二醇。 依類似實施例27步驟3的方法從（2\3Α)-3-(3-氟苯 基）-3_{3-[4-氣苯基]-1//- 0引σ朵-1-基}丙·1，2_二醇製造 15 氟苯基）-143-(4-氟茉基 VI//-吲哚-1_ 基 1-3-(甲 胺基）丙-2-醇鹽酸鹽。 MS(ES) mlz 393,2([M+H]+)； HRMS :計算C24H22F2N20+H+，393.17729 ;發現(ESI， [M+Hf)，393.1767 20 實施例37 : (l&2in-l-(3-氟苯基V3-i甲胺基)-143-(2-茉氣茉 基)-1//-吲哚-1-基1丙-2-醇鹽酸鹽 159 200800887
依類似實施例34步驟4的方法從（2S，35>3-(3-氟苯 基)-3- (3-峨-1//·σ弓卜朵-1-基）丙-1，2-二醇（來自貫施例34步驟 3)和2_(苯氧苯基)硼酸製造(2&3心-3-Γ3-氟茉基V3-ί3-『2-茉 5 氣茉基1-1/厂吲哚-1-基}丙-1,2-二醇。 依類似實施例27步驟3的方法從（2\35>3-(3-氟苯 基）-3-{3-[2-苯氧苯基吲哚-1-基}丙-1，2_二醇製造 (1&2Τη·1-(3-氟茉基茉氣茉基）-1//-吲哚-1-基1-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽酸鹽。 10 MS(ES) mlz 467.2([M+H]+)； HRMS :計算C30H27FN2O+H+，467.21293 ;發現（ESI， [M+H]+)，467.2131 實施例 38 : Π 乂27〇_M3-(2,4-二氟茉基吲哚-1-基 1-1-(3-氟茉基)-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例34步驟4的方法從（2乂3^)_3-(3-氟苯 基)-3-(3-埃-1^/~11引1：1朵_1-基）丙-1，2_二酵（來自實施例34步驟3) 和2,4-(二氟茉基）硼酸製造gy,35V3-n-(2,4-二氟茉某VI//· 200800887 吲哚-1-基1-3-(3-氟茉基）丙丄2-二醇。 依類似實施例27步驟3的方法從(2&3S)-3-[3-(2,4-二氟 苯基吲哚-1-基]-3-(3-氟苯基）丙-I，2-二醇製造 (1&2幻-1-[3-(2,4-二氟茉基 Vlif-吲哚-1-基 1-1-(3-氟茉 5 基)-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽酸鹽〇 MS(ES) mlz 411.2([Μ+Η]+)； HRMS :計算C24H21F3N20+H+，411.16787 ;發現(ESI, [M+H]+)，411.167 實施例 39 : (1&2仍-1-[3-(2,5-二氟茉基VI//-吲哚-1-基）-1-10 (3-氟笨基V3-(甲胺基)丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例34步驟4的方法從（2&35>3-(3-氟苯 基)-3-(3-碘-1//-吲哚-1-基）丙-1，2-二醇（來自實施例34步驟3) 和2,5-(二氣茉某）硼酸製造OSJ心-3-Β-(2.5二氣茉某VI//-15 吲哚-1-基1-3-(3-氟笨基）丙-1,2-二醇。 依類似實施例27步驟3的方法從(2\35>3-[3-(2,5-二氟 苯基吲哚-1-基]-3·(3-氟苯基）丙_1，2_二醇製造 (1孓2τη-1-『3·α5_二氟茉基吲哚-1-基Vl-(3_氟茉 基V3-(甲胺基）丙-2-醇鹽酸鹽。 20 MS(ES) mlz 411.2([M+H]+)； HRMS :計算C24H2iF3N20+H+，411.16787 ;發現(ESI， 161 200800887 [M+H]+)，411.1663 實施例40 : (1&2扪-1-『3-0二甲氣茉基吲哚-1-基1-1-(3-氟笨基)-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例34步驟4的方法從（2*S，3S)-3-(3-氟苯 基)-3-(3-碘-1//-吲哚-1-基）丙-1，2-二醇（來自實施例34步驟3) 和2,3_(二甲氣笨基）硼酸製造（2&3Α_3-「3-(2,3-二甲氣茉 基)-1//_吲哚-1·基1-3-Π-氟茉基）丙-1,2-二醇。 依類似實施例27步驟3的方法從(2&35>3_[3-(2,3-二甲 10 乳苯基）-1万~ H ϋ朵-1-基]-3-(3-氣苯基）丙-1，2-二醇製造 (1&2幻-1_「3-(2,3·二甲氣茉基 VI//·吲哚 基)-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽酸鹽。 MS(ES) mlz 435.1([M+H]+)； HRMS :計算C26H27FN203+H+，435.20785 ;發現(ESI， 15 [M+H]+)，435.2067 實施例41 : Π&270-1-『3-(2,4·二氣茉基吲哚-1-基 1-1-(3-氟笨基)-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽酸鹽 200800887 依類似實施例34步驟4的方法從（2&3幻-3-(3-氟苯 基)-3-(3-碘-1丑-吲哚-1 -基）丙-1，2-二醇（來自實施例34步驟3) 和2,4-(二氯苯基)硼酸製造(2乂3Α-3-Π-ί2.4·二氦苯基VI//· 叫1 口朵-1-基1-3-(3-氣笨基)丙-1,2-二醇° 5 MS(ES) mlz 429.6([M+H]+) 依類似實施例27步驟3的方法從(2&35>3-[3-(2,4-二氯 苯基）-1丹-吲哚-1-基]-3-(3-氟苯基）丙-1，2-二醇製造 Γ3-(2,4-二氣装篡岣哚-1-篡 1-M3-蠢笨 某V3-(甲胺基）丙-2-醇鹽醢鹽。 10 MS(ES) mlz 442.7([M+H]+)； HRMS :計算C24H21C12FN20+H+，443.10877 ;發現(ESI， [M+Hf)，443.1086 营施例 42 : α&2扪-143-(2-乙氮 1 某 VI//-吲哚 氤茉基V3-i甲胺基）丙-2-醇鹽醢鹽
15
依類似實施例34步驟4的方法從（2S，35>3-(3-氟笨 基)-3-(3-蛾_1//-0引11朵-1-基）丙-1，2-二醉（來自實施例34步驟3) 釦2-(乙氮茉某)硼酸製造（2&3 A-3-G-氟茉某V3-丨3二[2-苯篡1 -li/-吲哚-1-基}丙-1,2-二醢。 2〇 MS(ES) mlz 429.6([M+H]+) 依類似實施例27步驟3的方法從(2&3^-3-(3-氟苯基） 163 200800887 -3- {3-[2-乙氧苯基吲哚-1-基}丙-1，2·二醇製造 α乂2i?vi-r3-(2-乙氫茉基 viz/-吲哚二氟笔 (甲胺基）丙-2-醇鹽酸鹽。 MS(ES) mlz 419.0([M+H]+)； HRMS :計算C26H27C12FN202+H+，419.21293 ;發現(ESI， [M+H]+)，419.2132 實施例43 : (1孓2igVl-i7-氣-5-甲氫篡吡咯『Hc〗°比啶·L 基liir(3氟茉基)-3-(甲胺基）丙-2-醢鹽酸鹽_
10 免連丄：在氮氣下將2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(5克， 0·027莫耳）溶解於無水四氫呋喃（200毫升）内然後將溶液冷 卻至-78。(：。加入過量的乙烯溴化鎂（四氫呋喃内1.〇克分 子’ 100毫升，100毫莫耳)及在_2(TC下將反應混合物攪拌8 小時然後以20%氯化銨水溶液（150毫升）冷卻該反應混合 15物。以醋酸乙酯萃取含水層及在無水硫酸鎂上乾燥混合萃 取物，過濾，然後在減壓下濃縮。藉由Biotage Horizon(FiasH 40 Μ，矽膠，梯度從20%醋酸乙酯/己烷至6〇%醋酸乙酯/己 烷）純化粗產物而產生氯-5-曱氯基-1从吡咯p 的黃色固體。 20 MS(ESI) mlz 183([M+H]+) 企^1:依類似實施例24步驟2的方法從7-氯_5_甲氧基 U比嘻[2,3-φ比咬和[(2尺3及)_3-(3-氟笨基)環氧乙烧_2_基] 164 200800887 曱醇（來自實施例24步驟1)製造油狀的（2&3W3-(7-氦-5-甲 氧基-17/·吡咯del吡啶-基)-3-(3-氟1篡、丙·1·2-醇。 MS(ESI) mlz 351([M+H]+)
依類似實施例1步驟5的方法從(2&35>3-(7-氯-5-甲氧 5 基-1从吡咯[2,3-c]吼啶-1 -基）-3-(3-氟苯基）丙-1，2-醇製造 (26\3心-甲表-4·石簧酸-3-(7-乳-5-甲氣基比口各『2,3-clg比口定 丄-基)-2-羥基-3-(3-氟苯基）丙酯的毛铖咅多，囡體〇 MS(ES) mlz 505([M+H]+) 依類似實施例1步驟6的方法從（2乂3S)甲苯-4-磺酸 10 -3-(7-氣-5-甲氧基-1/7-吡咯[2,3-c]吡啶·1·基）_2·羥基-3-(3- 氟苯基）丙酯和甲胺溶液（甲醇内2.0克分子）製造 (_liS，2i〇-l-(7-氯-5-曱氧基-1//-〇比 口各 |"2,3-cl °比咬-1-基>)-l-(3-氟苯基)-3-(甲胺某）丙-2-醇鹽酸鹽的 白色固體。 HRMS :計算Ci8H19C1FN3〇2+H+，364.12226 ;發現(ESI， 15 [M+H]+)，364.1218 例44 : (1 及27〇-1·Γ7-氯-5-甲基-1//·吡咚r2.3_c1 吡嘧|
免盤1:依類似實施例43步驟1的方法從2_氯_3_硝基-心 20甲基吼啶和乙烯溴化鎂製造吡咯r2j_cl吡 皇的黃色固體。 依類似實施例24步驟2的方法從7_氯_5_甲基_丨从吡哈 165 200800887 [2,3-十比啶和[(27?，370-3-苯環氧乙烷-2-基]甲醇（來自實施 例1步驟1)盤诰沾狀的ί2&35V3-(7-氯-5-甲基-1//·吡咯「2.3-cl 览啶篡V3-苯而-1·2-二醇。 依類似實施例1步驟5的方法從(2*S，3*S)-3-(7-氯-5-甲基 5 ]从吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)-3-苯丙-1，2-二醇製造油狀的 (2乂3A甲笑-4-石甚SH(7-氯-5-甲基_1//·吡略「2,3_cl。比嘧-1-基V2-經基-3-茉丙酯〇 依類似實施例1步驟6的方法從（2夂3S)曱苯-4-磺酸 -3-(7 -鼠-5-甲基-比咯[2,3-c] °比咬_ 1 -基)-2-¾基-3 -苯丙酉旨 10 和曱胺溶液（甲醇内2.0克分子）製造（1&2幻-1-(7-氯-5-甲基 -1//-吡咯「2.3-cl吡啶-1-基）-3-(曱胺基）-1-茉丙-2-醇鹽醢隳 的淺白色固體。 HRMS :計算C18H2()C1N30+H+，330.13677 ;發現(ESI， [M+H]+)，330.1355 15 實施例45 : n&27?Vl-(5-甲氫某-1私吡略r2,3-cl吡啶_1· 某V3-(甲胺基Μ-笨丙-2-醇鹽酸鹽
至鹽丄：依類似實施例24步驟2的方法從7-氯-5-甲氧基 -1/f-吡咯[2,3-c]吡啶（來自實施例43步驟1)和[(2足37?)-3·苯 20 環氧乙烷_2_基]甲醇（來自實施例1步驟1)製造油狀的 (7-氣_5-甲氣基_l/f_吡咯「2.3-cl吡啶-1-某V3-茉丙 -1,2-二皇 ° 200800887 MS(ESI) mlz 333([M+H]+) 步驟2 :依類似實施例1步驟5的方法從(2&以)-3-(1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17-氯 -5-甲氧基-1/ί-咄咯[2,3-十比啶小基)冬苯兩一1，2-二醇製造 167 1 油狀的(2 兄 3SW 茉- 2 吡啶-1-基)-2-麵某-3-茉丙酯。 3 MS(ESI) mlz 487([M+H]+) 4 步驟3 :依類似實施例1步驟6的方法從(2&3习甲苯一 5 磺酸-3-(7-氯-5-甲氧基-1//』比嘻[2,3-c]t定小基)_2_經基々 6 苯丙酯和曱胺溶液（甲醇内2.0克分子）製造^ 7 -5-甲氣基-177·吡咯i2J-cl吡嘧-1-基） 8 醇鹽酸鹽的白色固體。 9 HRMS :計算C18H2〇C1N3〇2+H+，346.13168 ;發現(ESI， 10 [M+H]+)，346.1229 11 步驟4 ••將（1&2及)-1_(7_氯-5_曱氧基-1界吡咯[2,3-c]吡 12 啶-1-基)-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇(0_13克，0.38毫莫耳)溶解 13 於乙醇(20毫升）内然後以10%鈀碳催化劑進行處理。將反應 14 混合物置於Parr振盪器的50 psi氮氣下振盪15分鐘。然後將 15 反應混合物通過西來特塾過遽以及在減壓下濃縮濾過物。 16 藉由Biotage Horizon(Flash 25 S，石夕膠，梯度為 ι〇〇/。甲醇_ 17 二氯曱烷/二氯甲烷内從30至100%的0.9%氫氧化銨）純化粗 產物而獲得預期產物之游離鹼的白色固體。將該游離驗溶 解於最少量的乙醇内然後以氯化氫溶液（二乙醚内1〇克分 子）進行處理至pH=3再以二乙醚處理。藉由加入最少量的醋 酸乙酯使結晶該產物而產生n&27?Vl-(5-甲氧某·ι//_吡吟 200800887 「2,3-cl吡啶-1-基V3-(曱胺基VI-茉丙-2-醇鹽酸鹽的白色固 體。 實施例46: (1&2扪-1彳3-氟茉基)-1-(5-甲氣基-1//-吡咯f2,3-cl 吡啶-1-基)-3-(甲胺基）丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例45步驟4的方法從（l&2i?)-l-(7-氯-5-甲氧 基-比洛[2,3-c] ^比唆 1 -基)-1 - (3 -氣苯基)-3-(甲胺基）丙-2_ 醇（實施例43)製造Π^27?νΐ-(5-曱氣基-1/f-吡咯「2,3-cl吡啶 -1 -基V1 - (3 -乱笨基）-3-(曱胺基）丙_2_醉鹽酸鹽的淺白色固 10 體。 HRMS :計算C18H2〇FN302+H+，330.161213 ;發現(ESI， [M+H]+)，330.1596
實施例47 : Π&27?)-3-(甲胺基Vl-(5-甲基-1//-吡咯「2,3-cl吡 啶-1-基)-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽
15 依類似實施例45步驟4的方法從（1乂27?)-1-(7-氯-5-甲基 -1//~0比洛[2,3-c]^比咬-1 -基）-3-(甲胺基）· 1 -苯丙-2 -酵（貫施例 44)製造Π&27?)_1_(5-曱基-1//·吡咯「2,3-cl吡啶-1-基）-3(甲 胺基)-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽的淺白色固體。 20 MS(ESI) mlz 296([M+H]+) 168 200800887 實施例48 · -氣笨基)-3-(甲胺基)-1-(5 -曱基-i//· 吡咯『2,3cl吡啶-1-基）丙-2-醇鹽酸鹱
依類似實施例24步驟2的方法從7-氯-5-甲基-1/^吡洛 5 [2,3-c]T比啶(來自實施例44步驟1)和[(2足37?)-3·(3-氟苯基)環 氧乙烧-2-基]甲醇（來自實施例24步驟1)製造油狀的(2兄3幻 il-(7•氯-5-甲基咯『2,3-c>比啶_1-篡）_3-(3_|茉基）丙 _1，2-二醇。 MS(ESI) mlz 335([M+H]+) 1〇 依類似實施例1步驟5的方法從（25,35)-3-(7-氣-5-甲基 -1//-°比洛[2,3-(：]°比咬-1-基)-3-(3-氟苯基）丙- i，2-二醇製造油 狀的ί2&3心甲茉-4-磺酸-3-(7-氯-5-甲基-1/f-吡咯吐 啶-1-基V2-羥基-3-(3二氣_苯基）丙酯〇 MS(ESI) mlz 489([M+H]+) 15 依類似實施例1步驟6的方法從（2*S，3*S)曱苯-4-磺酸 -3-(7-氯-5-曱基-1/^比咯[2,3_c]°比啶-1-基）-2·羥基-3-(3-氟 苯基）丙酯和甲胺溶液（甲醇内2·0克分子）製造油狀的 (l&2iO-l-(7-氮-5-甲比咯『2K 吡啶-1-基）-1-(3-氟 茉某)-3-(甲胺基）丙-上瘦° 20 HRMS :計算C18Hi9C1FN3〇+H+，348·12734 ;發現(ESI， [M+Hf)，348.1262 依類似實施例45步驟4的方法從（1&27?)-1-(7-氯-5-曱基 169 200800887 -1//-吼咯[2,3-c]吼啶-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基）丙-2-醇 製造（1义270-1-(3-氟茉基V3-(甲胺基VM5-曱基-1//-吡咯 『2Jcl吡啶-1-基）丙-2-醇鹽酸鹽的淺白色固體。 HRMS :計算C18H2〇FN30+H+，314.16632 ;發現(ESI， 5 [M+H]+)，314.1599 實施例49 : (l&2i?V3-(甲胺基）-1-(7-甲基-1//-吡咯『2,3-cl吡 啶-1-基1-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例43步驟1的方法從2-氯-5_硝基_6_甲基吡 10 咬和乙烯溴化鎂製造5-氣_7_甲基-1从吡咯『2,3-cl吡啶的油 狀固體。 MS(ESI) mlz 167([M+H]+) 依類似實施例24步驟2的方法從5-氯-7-甲基_1//_吡咯 [2,3-c]吼咬和[(2足3及)-3-苯環氧乙烧-2-基]甲醇（來自實施 15 例1步驟1V製造（2义3沿-3-(5-氣-7-甲基-1//-吡咯「2,3-cl吡啶 -1-基)-3-茉丙-1,2-二醇的淺白色固體。 MS(ESI) mlz 317([M+H]+) 依類似實施例1步驟5的方法從(2S，35>3-(5-氣-7-曱基 -1//-吡咯[2,3-c]吡啶-1 -基）-3-苯丙-1，2-二醇製造油狀的 20 (2&3❸甲茉-4-碏酸-3-(5-氮_7_甲基-1//-吡咯「2,3-cl吡啶-1_ 基)-2-羥基-3-笨丙酯〇 MS(ESI) m/z 471([M+H]+) 170 200800887 依類似實施例1步驟6的方法從（2&3S)甲苯-4-磺酸 -3-(7 -甲基-5-氣比嘻[2,3-c]®比°定-1-基)-2-¾基-3,苯丙酉旨 和甲胺溶液（甲醇内2.0克分子)製造油狀的氣 -7-甲 | _ 1 //- 匕 4「2,3 麵cl t _ 1 _ D_3 ·(甲 $ ) 1 _ I @ -2_ 〇 5 HRMS :計算C18H2()C1N30+H+，330.13677 ;發現(ESI， [M+H]，，330.1354 依類似實施例45步驟4的方法從（1&2及)-1-(5-氯-7-甲基 -liY-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基）-3-(曱胺基）-1-苯丙-2-醇製造 (1&27〇_1-ί7_ 甲基-1//-吡咯『2,3-cl吡啶-1-基）·3·(甲胺基)-1-10 笨丙_2_醇鹽酸鹽的白色固體。 HRMS :計算 C18H21N30+H+，296.17574 ;發現（ESI， [M+H]+)，296.1758 實施例50 : (1&2扪-1-(3-氟茉基V3-(甲胺基Vl-(7-甲基-1//-吡咯『2,3 cl吡啶-1 -基）丙-2-醇鹽酸鹽
N〆 Η 依類似實施例24步驟2的方法從5-氯-7-甲基-1//-吡咯 [2,3-c]吼啶(來自實施例49步驟1)和[(2足37^-3-(3-氟苯基)環 氧乙烷-2_基]甲醇（來自實施例24步驟1)製造〇QW3-(5-氦 7-甲基-1//·吡咯「2,3-cl吡啶_1·基)·3-(3-氟茉基）丙-1，2_二醇 20 的淺白色固體。 MS(ESI) mlz 335([M+H]+) 依類似實施例1步驟5的方法從(2&35)_3-(5-氯-7-甲基 171 200800887 _1//-°比洛[2,3-(：]°比17定-1-基)1(3-氟本基）丙-1，2-二醇製造油 狀的(25^3/5)甲笨酸-3-(5-氣甲某-1//-p比略「2,3-clp比 啶小基V2-羥基·3本基)汚酉旨° MS(ESI) mlz 489([M+H]) 5 依類似實施例1步驟6的方法從（2&3S)甲苯-4-磺酸 -3-(5-氯-7-甲基比洛Ο0]0比唆小基)-2-經基-3-(3-氟 苯基）丙酯和甲胺溶液（甲醇内2·0克分子）製造油狀的 (1&27?>1-(5-氣-7-見多-1丑-吡咯『2,3-cl吡啶-1-某Vl-(3-氟 甲胺某）丙° 10 HRMS :計算€：18Η19ί：1ΡΝ30+Η+，348.12734 ;發現(ESI， [Μ+Η]+) , 348.1287 依類似實施例45步驟4的方法從（1&27?)-1-(7-甲基-5-氯 比咯[2,3-c]吼啶-1_基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基）丙-2-醇 製造茉基）-3-(甲胺某）-1-Γ7-甲某吡咯 15 丙-2-醇鹽酸鹽的白色固體。 HRMS :計算C18H20FN3O+H+，314,16632 ;發現(ESI， [M+H]+) , 314.1628
:Π义2i?Vl-(3,3-二乙某-2.3-二氤 _1//_ 吲哚 苯篡V3-〔甲胺基）丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例1步驟3的方法從3,3-二乙基吲哚啉1和 [(2及，37^3_(3_氟苯基)環氧乙烷_2_基]甲醇(實施例25步驟3) 172 200800887 製造標色油狀的(25,35^)-3-(3,3-二乙基-2,3-二 篡V3-i3-氤笑篡）丙-1，2-二醇。 MS(ESI) mlz 344.2([M+H]+)； HRMS :計算 C21H26FN02+H+，344.2026 ;發現（ESI 5 [M+H]+)，344.2048 依類似實施例25步驟5的方法從(2&35>3-(3，3-二乙夷 -2,3·二氮-1//-σ弓丨σ朵-1-基）-3-(3-氟苯基）丙-1，2_二醇製^ Π&27?νΐ-(3、3-二乙基-2,3-二氤-1//-吲哚-1-某 -3-(甲胺基）丙-2-醇鹽酸鹽的白色粉末。 10 MS(ES) mlz 357.3([M+H]+)； HRMS :計算C22H29FN20+H+，357.2337 ;發現咖 [M+Hf)，357.2340 ’ ^1糾52 : (1^270-1-(6-氟-3,3-二i基-2,3-二 基)-1-(3-氟笨基)-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽酸鹽
±M1:依類似實施例27步驟1的方法從6-氧輕旧^朵和 埃甲烧(2當量）製造6-氟-3.3-二甲基經°弓丨〇朵的黃色固體。 MS(ES) mlz 179.1([M+H]+)； HRMS :計算C10H1()FNO，179.0746 ;發現(EI，[M]+)， 20 179.0742 ±M1:在氮氣下將甲苯(10毫升）内的6-氟-3,3_二甲基 羥吲哚（1.00克，5.58毫莫耳)混合物加熱至8(rc。經由其他 173 200800887 的漏斗逐滴加入紅銘溶液(Vitride)(甲苯内65重量％，2 7毫 升’ 8.9¾莫耳）。將該獲得的溶液在8〇它另外攪拌15小時， 然後在冰浴内冷卻。緩慢加入氫氧化鈉水溶液（1當量，b 毫升）以冷卻該反應。加入水（15毫升）然後以醋酸乙酯（2〇毫 5升）萃取反應混合物。以食鹽水清洗有機層，在硫酸鈉上乾 燥，通過矽膠墊過濾，然後在減壓下濃縮而產生728毫克 (79%)掠色油狀的6-氟-3·3-二甲基叫丨p朵啦〇 MS(ES) mlz 166.2([M+H]+) 步-驟3 :依類似實施例1步驟3的方法從6-氟-3,3-二甲基 10 °引11朵琳和[(2足37?)_3-(3_|t苯基)環氧乙烧-2-基]甲醇(來自實 施例25步驟3)製造(2Α36>3-(6·氟_3,3_二甲華Ί-气 3卜朵-1-基)-3-(3-氟苯基）丙-1,2-二醇的棕色固體。 MS(ESI) mlz 334.2([M+H]+)； HRMS :計算(^91121卩2>102+11+，334.1613 ;發現(ESI, 15 [M+H]+)，334.1597 步驟4 ：依類似實施例25步驟5的方法從(2S，35>3-(6-氟 -3,3-二甲基-2,3-二氫弓卜朵-1-基)-3-(3-氣苯基）丙-1，2·二 醇製造（l&27?Vl-(6-氟-3,3-二甲基-2-3-二氪-1//-吲哚-1-基） -1-(3-氟茉基V3彳甲胺基）丙-2-醇鹽酸釀的白色粉末。 20 HRMS :計算 C20H24F2N2O+H+，347.1929 ;發現（ESI， [M+H]+)，347.1914 膏施例53 : Π&270-1-(4-苄基·3,4_二氤。套喵啉-U2//V基）-1-(3-氯茉基)-3-(甲胺基)丙-2-醇鹽酸鹽 174 200800887
依類似實施例1步驟3的方法從1_节基-1，2,3,4-四氫喹 喏啉3和[(2尺37?)-3-(3-氟苯基)環氧乙烷-2-基]甲醇（來自實 施例2 5步驟3)製造黏稠棕色油狀的(2&36Ί·3·(4·苄基-3.4-二 5 氫喹喏啉-1(2奶-基)-1-(3-氟苯基V3-(甲胺基）丙-2-醇。 MS(ESI) mlz 393.2([M+H]+)； HRMS :計算C24H25FN202+lT，393.1973 ;發現(ESI， [M+H]+)，393.1967 依類似實施例25步驟5的方法從(2*S，3S)-3-(4-苄基-3，4-10 二鼠啥。若琳-1 基)-1-(3-氣苯基)-3-(甲胺基）丙-2-醇製 造苄基-3、4-二氫喹喏啉-1(2//)-基）-1-(3-氟茉 基)-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽酸鹽的白色粉末。 MS(ES) mlz 406.2([M+H]+) 實施例54 : Π&27?νΐ-(5-氟-3,3-二甲基-2J-二氫-1//·吲哚-1-15 基)-1 -(3-氟苯基V3-I甲胺基）丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例2 7步驟1的方法從5 -氟羥吲哚和碘甲烷(2 當量）製造5-氟-3,3-二甲基羥吲哚的白色結晶〇 HRMS :計算(^〇111(^]^0+11+，180.0825;發現印81， 20 [M+H]+)，180.0832 175 200800887 依類似實施例52步驟2的方法從5-氟-3,3-二甲基羥吲 哚製造棕色油狀的5-氟-3 二甲基吲哚啉〇 MS(ESI) mlz 166.2([M+H]+)； HRMS :計算C1GH12FN+H+，166.1027 ;發現（ESI， 5 [M+H]+)，166.1024 依類似實施例1步驟3的方法從5-氟-3,3_二甲基吲哚啉 和[(27?，3幻-3-(3-氟苯基)環氧乙烷_2_基]甲醇（來自實施例25 步驟3)製造黏稠無色油狀的(2&3⑺-3-Γ5·氟-3,3-二甲某_2,3_ 二Mil//-ΰ弓l口朵l基)3-(3-乱；^基)丙-l，2'二Bf^ ° 10 MS(ESI) mlz 334.2([M+H]+)； HRMS :計算C19H21F2N02+H+，334.1613 ;發現(ESI， [M+H]+)，334.1606 依類似實施例25步驟5的方法從(2&35>3-(5-氟-3,3-二 甲基-2,3-二氬-1//-吲哚-1_基)-3-(3-氟苯基）丙-1，2-二醇製造 15 (1&2扪-1-(5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氮-1/^吲哚-1-基)-1-(3-氟 笨基)-3-(甲胺基）丙-2-醇鹽酸鹽的白色粉末。 MS(ESI) mlz 347.3([M+H]+)； HRMS :計算C20H24F2N20+H+，347.1929 ;發現（ESI， [M+H]+)，347.1940 20 實施例55 : (1&2幻-1-(3-氟茉基)-3-(甲胺基甲基 -2,3-二氫-1//-吲哚-1 ·基1丙-2-醇鹽酸鹽 200800887 步驟_i :依類似實施例1步驟3的方法從3-甲基吲哚啉4 和[(2足3及)-3-(3·氣苯基)環氧乙烧_2_基]甲醇（來自實施例25 步驟3)製造(2&3幻_3_(3·氟茉基V3-(3·甲某-2.3-二氪-1//-吲 哚-1-基1丙-1,2-二醇的黏辋音氙涪薇〇 5 MS(ESI) mlz 301.8([M+H]+)； HRMS :計算C18H2〇FN02+H+，302.1551 ;發現(ESI， [M+H]+)，302.1539 :依類似實施例25步驟5的方法從(2^,3^)-3-(3-氟 苯基)-3-(3-甲基-2,3-二氫弓卜朵小基]丙_i，2_二醇製造 10 (15,270-1-(3-氟笨基)-3-(甲胺基 V1-G-甲基-2·3-二氪-1//-吲 ρ朵-1 -基）丙-2-醇的黏稠無色液體。 ±M1 :將（1&2〇-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)-1-(3-曱基 -2,3-二氫-li/Hl-基）丙-2-醇的非鏡像異構混合物溶解 於甲醇内。將獲得的溶液注入於超臨界流體層析儀上。收 15 集以下述條件的基線解析非鏡像異構物。 SFC儀器：Berger MultiGram Prep SFC (Berger儀器公 司，德拉瓦州Newark市19702)
管柱：ChiralpakAD-H ; 250毫米升x20毫米ID 管柱溫度：350°C 20 SFC調節劑：10% MeOH ; 90% C02含0.2%二乙胺 流速：50毫升/分鐘 出口壓力：100巴 偵測器：在254奈的米紫外線 步驟4:依類似實施例25步驟5的方法進行分離自峰值1 177 200800887 之（lS，2i?)_l-(3-氟苯基)-3-(甲胺基 H-[(35>3-甲基-2,3-二氫 -1//·吲哚-1-基]丙-2-醇的鹽酸鹽形成作用而獲得 (1 乂2幻-1-(3-氟茉基V3-(甲胺基νΐ·「(3Α·3-甲基-2,3-二氤 -1从吲哚-1-基1丙-2-醇鹽酸鹽的白色粉末。隨意指定在吲哚 5 啉環之C3的立體化學。 MS(ES) mlz 315.2([M+H]+)； HRMS :計算C19H23FN20+H+，315.1873 ;發現(ESI， [M+H]+)，315.1885 實施例56 : (1 乂氟茉基)-3-(甲胺基)_1-「(3扪-3-甲基 10 -2,3-二氫-1/A吲哚-1 -基1丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例55步驟4的方法從（1&27?)_1-(3-氟苯基) -3-(甲胺基)-1-[(37?)-3-甲基-2,3-二氯-1/Γ-11 弓卜朵-1-基]丙-2-醇 製造（1&27〇·1·(3-氟茉基)-3-(甲胺基)-1-『(3仍-3-甲基-2,3-二 15 氫-1//-吲哚-1-基1丙-2-醇鹽酸鹽的白色粉末，其為非鏡像異 構物分離法(實施例55步驟3)中分離自峰值2。隨意指定在吲 哚啉環之C3的立體化學。 MS(ES) mlz 314.9([M+H]+)； HRMS :計算C19H23FN20+H+，315.1873 ;發現(ESI， 20 [M+H]+)，315.1880 實施例57 : n&2i?Vl-(3-氟茉基)-1-(3-異丙基_2,3-二氫-1//-吲哚-1_基)-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽酸鹽 178 200800887
步驟1 :依類似實施例1步驟2的方法從3-異丙基吲哚5 製造無色油狀的3-異丙基吲哚啉。 MS(ES) mlz 162.2([M+H]+) 5 步驟2 ：依類似實施例1步驟3的方法從3-異丙基吲哚啉 和[(2i?，3i?)-3-(3-氟苯基)環氧乙烷-2-基]甲醇（來自實施例25 步驟3)製造無色油狀的（2&3Α-3-(3-氟茉基）-3-(3-異丙某 _2，3 _ 二龜 _ 1 //-口弓| 口朵-1 -基> 1 丙 1，2_ 二醇 ° MS(ESI) mlz 330.3([M+H]+)； 10 HRMS :計算C20H24FN02+H+，330.1864 ;發現(ESI， [M+Hf)，330.1855 步驟3 ：依類似實施例25步驟5的方法從(25,35>3_(3-氟 苯基)-3-(3-異丙基-2,3·二氫-1//-吲哚·1_基]丙_1，2·二醇製造 (1 又2i?Vl_(3-氟茉基）-1-(3-異丙基-2,3·二氫-1//·吲哚-1-15 基)-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽酸鹽的白色粉末。 MS(ESI) mlz 343.0([M+H]+)； HRMS :計算C21H27FN20+H+，343.2180 ;發現（ESI， [M+Hf)，343.2191 實施例58 : Π叉270-1-(3-乙基-2J-二氫-1丑·吲哚-1-基)-1-(3-20 氟笨基V3-(甲胺基）丙-2-醇鹽酸鹽
179 200800887 步驟1:依類似實施例1步驟2的方法從3-乙基吲哚5製造 無色油狀的3-乙基，鳴琳〇 MS(EI) mlz 147.0([M+H]+) HRMS :計算C10H13N+H+，147.1048 ;發現(EI，[M]+)， 5 147.1043 步驟2 :依類似實施例1步驟3的方法從3-乙基吲哚啉和 [(2足37?)-3-(3-氟苯基)環氧乙烷-2-基]甲醇（來自實施例25步 驟3)製造無色油狀的（2孓351-3-(3-乙基-2,3-二氫-1//-吲哚 -1 -基)-3-(3 -乱笨基)丙 1二醇° 10 MS(ESI) mlz 316.2([M+H]+)； HRMS ··計算 C19H22FN02+H+，316.1707 ;發現(ESI， [M+H]+)，316.1699 步驟3 :依類似實施例25步驟5的方法從(2'35>3-(3-乙 基-2,3_二鼠-1//-叫|π朵-1 _基）-3-(3 -氣苯基）丙-1，2-二醇製造 15 (1&2 沿-1-Γ3-乙基-2J-二氫-1//-吲哚-1-基）-1-(3-氟茉某）-3_ (曱胺基）丙-2_醇鹽酸鹽的白色粉末。 MS(ESI) mlz 329.0([M+H]+)； HRMS :計算 C2〇H25FN20+H+，329.2024 ;發現(ESI， [M+H]+)，329.2023 20 實施例59 : (1叉乙基-2J-二氫-1//·吲哚-1-基V3_(甲 胺基)-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽 200800887 依類似實施例1步驟3的方法從3-乙基吲哚啉（來自實施 例58步驟1)和[(2尺37〇-3·苯環氧乙烷-2-基]曱醇（來自實施 例1步驟1)製造0^3Α-3-(3-乙基-2,3-二氤-1丑-吲哚-1-基)-3-笨丙-1,2-二醇的白色固體。 MS(ESI) mlz 297.8([M+H]+)； HRMS :計算 C19H23N02+H+，298.1802 ;發現（ESI, [M+H]+)，298.1816
依類似實施例25步驟5的方法從(2&3^-3-(3-乙基-2,3-二氫-1//-吲哚-1-基V3-茉丙-1,2-二醇製造乙某 -2,3-二氫-l/ί-吲哚-1-基)-3-(甲胺基）-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽的 茶色粉末。 MS(ESI) mlz 31L0([M+H]+) 實施例60 : (1义2^-1-(3-異丙基-2,3-二氫-1//-吲哚-1-基V3-(甲胺基)-1-笨丙_2_醇鹽酸鹽
依類似實施例1步驟3的方法從3-異丙基吲哚啉(來自實 施例57步驟1)和[(2及，37?)-3-苯環氧乙烷-2-基]甲醇（來自實 施例1步驟1)製造無色油狀的（2&35V3-(3-異丙基-2,3-二氫 -1//·吲哚-1-基)-3-笨丙-1,2-二醇。 MS(ESI) mlz 312.0([M+H]+)； HRMS ··計算 C20H25NO2+H+，312.1964 ;發現（ESI， [M+H]+)，312.1981 181 200800887 依類似實施例25步驟5的方法從（2&3S)-3-(3-異丙基 _2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)·3·苯丙 _1，2_ 二醇製造 異丙基-2J-二氫-1/ί-吲哚-1-基1-3-(甲胺基VI-茉丙-2-醇鹽 酸鹽的白色粉末。 MS(ESI) mlz 325.0([M+H]+) 實施例61 : (1 乂2^-3-胺基5-二氟茉基)-1-(3,3-二甲基 -2,3-二氫-1//-吲哚-1-基）丙-2-醇鹽酸鹽
步驟1 =依類似實施例25步驟1的方法從反-3,5-二氟桂 10 皮酸製造反-3,5-二氟桂皮酸甲酯的白色固體。產量：5.387 克(99%)。 MS(ESI) mlz 198.0(M+)； HRMS :計算 C1GH8F202，198.0492 ;發現（ESI， [M+H]+)，198.0489 15 步驟2 ：依類似實施例25步驟2的方法從反-3,5-二氟桂 皮酸甲酯製造無色油狀的反-3,5-二氟桂虔醇。產量：8.64 克(95%)。 步驟3 ：依類似實施例25步驟3的方法從反-3,5-二氟桂 皮醇製造「(2/Ui?V3-(3,5-二氟茉基）環氣乙烷-2-基1甲醇的 20 無色液體。產量：4.566克(70%)。百分比ee : 97.9%。 MS(ESI) mlz 186.0(M+)； HRMS :計算C9H8F202，186.0492 ;發現(ESI, [M]+)， 182 200800887 186.0501 步驟4 :依類似實施例1步驟3的方法從3，3-二甲基吲哚 啉6和[(2^3幻-3-(3,5-二氟苯基）環氧乙烷-2-基]甲醇製造 (2&3以-3-(3,5-二氟策基）-3-(3.3-二甲某-2J•二氫-li/-吲 I 5 -1-篡)丙-1,2-二醇的核色膠體。 MS(ESI) mh 334.0([M+H]+)； HRMS ··計算 C19H21F2N02+H+，334.1619 ;發現(ESI， [M+Hf) 5 334.1619 皇:依類似實施例25步驟5的方法從(2&35>3-(3，5-10 二氟苯基)-3-(3,3·二甲基 _2,3·二氫-1//·吲哚·1-基）丙-1，2-二 醇製造£1^270-3-胺基-1-(3,5-二氟茉某V1-G.3-二甲某-2 S氫-If引嗓-1-基）丙-2-醇鹽酸鹽的白氙粉太，I以加埶黾 50。〇的取代氨溶液（甲醇内7·0克分子)代替甲胺溶液（絕對 酒精内33%) ° 15 US(BSl) mlz 333.0([M+H]+)； HRMS :計算C19H22F2N20+H+，333.1773 ;發現(ESI， [M+H]+)，333·1764 實施^~Γ( 1^27?)-! -(3?5-一 乱本某）-2-每基-3-(甲胺基） 否基-3,3·二甲基-1，3-二氫-2/7-叫啥-2-酮鹽酸鹽
將碳酸鉀(4.41克，32毫莫耳)和丙二酸二甲酯 (3.6毫开，31·44毫莫耳)加入無水#，尽二甲基曱醯胺(5〇毫升) 183 200800887 内的2,6-二氟硝基苯(5.0克，31.44毫莫耳）溶液。反應混合 物加熱至65。〇然後攪拌24小時。冷卻至室溫之後，以稀釋 鹽酸水洛液中和該混合物然後以二乙謎萃取。在無水琉酸 鎂上乾燥乙醚層，過濾及在減壓下濃縮。從5%醋酸乙酯/ 5己烧結晶而獲得4·6克（Μ%)的（3-氟_2_石_苯篡）丙二酸二甲 酉旨° MS(ESI) mlz 272([M+H]+) 盘麗1:將6當量鹽酸水溶液(200毫升）内的(3-氟-2-硝苯 基）丙二酸二甲酯（12克，44毫莫耳)在迴流下加熱4小時。冷 10 卻混合物，以水(250毫升)稀釋及以二乙醚萃取。在無水硫 酸鎂上乾燥乙醚層，過濾及在減壓下濃縮。從5%醋酸乙酯 /己烷結晶而獲得7·6克（54%)的（6-氟-2-硇笼基）醋酸。 MS(ESI) mlz 200([M+H]+) 盘驟3 :將醋酸（100毫升）内的（6-氟-2-硝苯基)醋酸(9.6 15克，48毫莫耳)和10%鈀碳催化劑（1.3克)在50 psi下氫化24 小時。藉由通過西來特濾除催化劑然後蒸發溶劑。將殘留 物溶解於乙醇（100毫升）内然後加入吨^定對甲苯續酸鹽（5〇 毫克）及將混合物在迴流下加熱1小時。冷卻該混合物，倒 入水中，以醋酸乙酯萃取及在無水硫酸鎂上乾燥，過濾然 20 後在減壓下濃縮。將獲得的固體以5%醋酸乙酯/己烷磨碎而 獲得6.0券,（8.3%)的7_氟-1·3-二氫吲逢^2-酮〇 MS(ESI) mlz 152([M+H]+) 步驟4 :將7-氟-1，3-二氫吲哚-2-酮(7.3克，48毫莫耳） 和氯化裡(6·67克，158毫莫耳）溶解於四氫呋喃（2〇〇毫升） 184 200800887 内。將溶液冷卻至-78°C然後在15分鐘過程中缓慢加入正丁 鋰(40毫升，1〇〇毫莫耳）。在_78°C維持20分鐘之後，加入曱 基碘(6毫升，96毫莫耳）然後使該混合物回復至室溫。在24 小時後，將混合物倒入水中然後以醋酸乙酯萃取。在無水 5硫酸鎂上乾燥有機層然後在減壓下濃縮。藉由層析法 (Flash40i，矽膠，1〇%然後2〇%的醋酸乙酯/己烷)純化粗產 物而獲得4.1克（48%)的7-氟-3,3-二甲某-1.3-二氪-2沁吲哮 -2 -酉同° MS(ESI) mlz 180([M+H]+) 10 盘麗1:將7-氟-3,3-二甲基-1，3-二氫·2//-吲哚-2-酮(2.12 克’ 12毫莫耳）溶解於愚沁二曱基曱醯胺（12毫升）内及在15 分鐘過程中分段加入氫化鈉（0.92克，24毫莫耳，於礦物油 内的60%重量懸浮液）然後將混合物再攪拌3〇分鐘。在分開 的燒瓶内，將[(27?，37?)-3-(3,5-二氟苯基)環氧乙烷-2-基]甲醇 15 (4·76克，25·6毫莫耳，來自實施例61步驟3)溶解於二甲 基曱醯胺（12毫升）内，然後加入異丙氧化鈦(7〇毫升，256 耄莫耳)及將混合物攪拌30分鐘。將異丙氧化鈦/環氧化物溶 液逐滴加入羥吲哚鈉鹽溶液然後在室溫下將該混合物攪拌 24小柃。以2當量鹽酸水溶液小心地冷卻該混合物然後以 2〇 200毫升的2當量鹽酸水溶液稀釋（使用鹽酸主要係避免鈦 鹽的沈澱及其後的乳化作用）。以醋酸乙酯萃取該混合物然 後混合有機層，以水和飽和食鹽水清洗，在無水硫酸鎂上 乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由Isc〇層析法(Redisep， 矽膠，梯度己烷内20%至1〇0%的醋酸乙酯）純化粗產物而產 185 200800887 生4·〇克（91%)黏稠油狀的7-氟-二攀.萃— 基}二羥丙基1-3,V二甲基二1，3_二氫_2私吲哚_2_酮° 龙麗i :將7-氟小[(1 乂2*S)-H3,5-二氟苯基)-2,3-二羥丙 基]-3,3-二甲基-i，3-二氫-2//-吲哚-2-_(2·3克，6.3毫莫耳) 5 溶解於吼咬（15毫升）内然後加入對甲苯績醯氯（1·3克，6.9 毫莫耳）及將混合物攪拌4小時。以二乙醚稀釋該反應混合 物然後以水、2當量鹽酸水溶液、飽和硫酸銅、2當量鹽酸 水溶液和飽和食鹽水清洗。分離有機層，在無水硫酸鎂上 乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。立刻將粗產物溶解於甲胺 10 溶液（甲醇内8.0克分子，30毫升）内然後攪拌16小時。在減 壓下濃縮該混合物然後藉由層析法(矽膠，氯仿内含飽和氨 的5%曱醇）純化而獲得無色油狀的JdllS,2幻-1-(3.5-二氯1 基)-2-羥某-3-(甲胺某）丙基1-7-氟-3,3-二甲基-1,3-二氤-2//-吲哚-2-酮（0.14克)。將游離鹼溶解於乙醚（10毫升）内然後以 15 氯化氫溶液(二乙醚内1.0克分子，0.36毫升，1.0當量)進行 處理。收集白色沈澱物及在真空内乾燥然後溶解於1〇毫升 水中及冷凍乾燥而獲得110毫克（4%於三步驟）的 丄-『(1 乂270-1-(3，5-二氟^茉基）-2-經某-3-(甲胺暮、丙某1-7-氟 3,3-二甲基_1，3·^ —凰-2//-〇弓| °朵-2-酉同鹽酸鹽〇 20 HRMS :計算¢^2()112^^202+11+，379.16279 ;發現(ESI， [M+H]+)，379.1642 實施例63:5,7-二氟-1-「(1及这)_-1-(3_氣苯基)-2-教<基-3彳甲胺 基）丙基1-3,3-二甲基_1，3-二氫-2//·, 口朵_2·酮鹽酸鹽 186 200800887
步驟1 :將5,7-二氟羥吲哚（利用2,4,6-三氟硝基苯代替 2,6-二氟硝基苯製備自類似實施例62步驟的方法）溶解 於二甲基甲醯胺(3毫升）内及在15分鐘内分段加入氫化
5鈉(0.24克，6·4毫莫耳，礦物油内60%重量懸浮液)然後再攪 拌30分鐘。在分開的燒瓶内，將[(2足37?)·3-(3-氟苯基)環氧 乙烷-2-基]甲醇（1.08克，6·4毫莫耳，來自實施例25步驟3) 溶解於况尽二甲基曱醯胺(3毫升）内，然後加入異丙氧化鈦 (1.89毫升，6.4毫莫耳)及將混合物攪拌3〇分鐘。將異丙氧化 10鈦/環氧化物溶液逐滴加入羥吲哚鈉鹽溶液然後在室溫下 將該混合物攪拌24小時。以2當量鹽酸水溶液小心地冷卻該 此口物r、、i後以200¾升的2當量鹽酸水溶液稀釋(使用鹽酸 主要係避免鈦鹽的沈殺及其後的乳化作用）。以醋酸乙酿萃 取該混合物然後混合有撫s ^ ? ^ 有栻層，以水和飽和食鹽水清洗，在 15 播水仏镁上|一’過濾，及在減壓下濃縮。藉由如。層析 法(Redisep石夕膠，梯度已燒内觀至卿乂的錯酸乙醋）純 化粗產物而產生1 〇2古 克（打％)黏稠油狀的5,7-二氯 -l-ITl&ZSVl-GU 卑、” 基 1-3 二甲篡-1 \ - 览·2/ί/·口弓| 口朵-2-酉同〇 趣：將5’7·二氟小[(似)-Η3-氟苯基)-2,3-二經丙 基]-3’3m’3n㈣·2，_ 克，2·76 毫莫耳） 命解比疋(5毛升)内然後加人對甲苯續醯氯(5戰克，3 〇毫 187 20 200800887 莫耳）及將混合物攪拌4小時。以二乙醚稀釋該反應混合物 然後以水、2當量鹽酸水溶液、飽和硫酸銅、2當置鹽酸水 溶液和飽和食鹽水清洗。分離有機層，在無水硫酸鎂上乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮。立刻將粗產物溶解於曱胺溶 5液（甲醇内8.0克分子，30毫升）内然後攪拌16小時。在減壓 下濃縮該混合物然後藉由層析法(矽膠’氯仿内含飽和氨的 5 %甲醇）純化而獲得無色油狀的 氳茉某)-2-錄某-3彳甲胺基）丙基上3,3_;甲基-1，3·二氣 Ζ弓卜朵_2_酮(Ό.29克)。將游離驗溶解於乙醚（10毫升）内然後以 10氯化氫溶液(二乙醚内1·〇克分子，0·74毫升，L1當量）進行 處理。收集白色沈澱物及在真空内乾燥然後溶解於10毫升 水中及冷凍乾燥而獲得305毫克(26%於三步驟）的^^ -ΚΓΠ兑氟茉基）·2-羥基-3-(甲胺基）丙某 基-1.3-二ft-277-吲哚-2-酮鹽酸鹽。 15 MS(ES) mlz 379(M+H)+ f施例64 : 1-ΓΠ义270-1-(3,5-二氟笨基H翔其甲吃u 一丙基1_3,3·二甲基-1，3-二凰弓丨〇朵-2-嗣鹽酸鹽
盘m:將，弓卜朵(2〇·〇克，0.15莫耳)和氯化鋰(210克， 2〇 〇.49莫耳）懸浮於四氫呋喃（4〇〇毫升）内然後將混合物冷卻 至-78〇C。緩慢加入正丁基裡（120.0毫升，〇 3〇莫耳，己燒内 188 200800887 2.5克分子）及將混合物攪拌2〇分鐘，然後加入峨甲烧（丨8.7 毫升，0·30莫耳）。將混合物回溫至25°c，攪拌隔夜然後以 飽和氣化鐘水》谷液冷卻及以一乙鱗稀釋。以水和食鹽水清 洗有機層’硫酸鑛上乾餘’過濾及在減壓下濃縮。藉由急 5驟層析法（0-20%醋酸乙酯-己烷）純化而產生1〇 〇克 (41 %H3-二甲基-1，3·二氫,°朵-2-酉同的黃色固體。 MS(ESI) mlz 162([M+H]+) 步驟2:依類似實施例27步驟2的方法從3,3_二甲基a 3-二氫吲哚-2-酮和[(2尺37?)-3-(3,5-二氟笨基）環氧乙烷_2_基] 10甲醇（來自實施例61步驟3)製造二蠢苯 基)·2,3-一搜丙_基1_3上3··一甲基-1,3-二fc-2/7-叫卜朵-2-S同〇 MS(ESI) mlz 348([M+H]+) 步驟3 •依類似貫施例27步驟3的方法從1 · [(1 $ 2s) 1 (3,5-二氟苯基)-2,3·二經丙基]-3,3-二甲基q，％二氫·2/^弓丨 15 ϋ朵-2-S同製造綠色油狀的—氣苯某）9 Ά美 _-3_(«基）丙基1-_3」·二甲基-1，3-二复2//_吲哚^^。藉由 反相 HpLCXPhenomenex Gemini，19x15〇 毫米，60〇/〇 甲醇 -40%水重量/0.05%氫氧化氨)純化游離鹼。在減壓下濃縮該 純化游離驗然後溶解於二乙醚内。加入氯化氫溶液(二乙鍵 20内h0克分子，I·2當量）及收集獲得的白色沈澱物然後在真 空内乾燥而獲得36毫克（5%產量於三步驟）的 1-「(15,27〇-1_(3,5-二氟茉基)_2-經基-3-(甲胺某）丙某11 ^ 甲基-1,3·二氫-2//-吲哚-2·酮鹽酸鹽〇 MS(ESI) mlz 361([M+H]+) 189 200800887 HRMS :計算C20H22F2N202+H+，361.17221 ;發現(ESI， [M+H]+)，361.1721 實_施例65 : l_f(l乂2扪-2-羥基_3_(甲胺某）-1-茉丙基吲 哚-5-醇骧a參醻
將（1&27?)-1-(5_节氧基_1//·吲哚_1_基)·3·(曱胺基)-1-苯 丙-2-醇(實施例1，〇·ΐ2克，0.3毫莫耳)溶解於甲醇(20毫升) 内然後以10%鈀碳催化劑進行處理。將反應混合物置於Parr 振盪器的52 psi氫氣下振盪15分鐘。然後將反應混合物通過 10 西來特塾過濾以及在減壓下濃縮濾過物。藉由Biotage Horizon (Flash 25 S，矽膠，梯度為甲醇-二氣甲烷/二氣甲 烷内從10至100%的0.9%氫氧化鈹）純化粗產物而獲得預期 產物之游離鹼的白色固體。將該游離鹼溶解於最少量的乙 醇内然後以氯化氫溶液(二乙醚内1·〇克分子）進行處理至pH 15 = 3再以二乙醚處理。藉由加入最少量的醋酸乙酯使結晶該 產物而產生_1-「（1义2幻_2_羥某-3-(甲胺篡V〗-茉丙某1-1//-吲 哚-5-醇鹽酸鹽的白色固體。 HRMS :計算C18H2〇N202+H+，297.15975 ;發現(ESI， [M+H].)，297.1599 20堂一施例66 : 1·「(1&27?νΐ·Π·氟策某V2·羥某-34甲胺基）丙 基Η沒-吲。朵-5-醇鹽酸鹽 190 200800887
依類似實施例65的方法從（1叉2幻-1_(5-节氧基弓I 嗓-1_基)-3-(甲胺基)-1-(3-氟苯基）丙_2-醇（實施例24)製造 过(M，2及VH3二ll苯基V2-羥l-3-ί甲胺基)丙基1-1//-吲唆 ：j-醇鹽酸鹽的白色固體。 HRMS :計算c18H19FN202+H+，315.15033 ;發現(ESI， [M+H]+)，315.1516 魅例67:5’-(笔氧基)_1匕『(1 乂加_2·羥基_3_(甲胺某V1•萆高 基碇『環己烷-1,3’-令朵1-2，(1，//^同_醯鴎
10 15 免在室溫下將[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯（12.8克， 29.8毫莫耳)加入三氟醋酸(19毫升)和氯仿(24〇毫升）内的螺 旋[環己烧-1，3’-[3即引哚]-2，(17:〇__7(5克，24 8毫莫耳)溶 液，然後將反應混合物攪拌12小時。將該溶液倒入飽和碳 酸氫鈉（50毫升）然後以醋酸乙酯（5〇毫升）萃取。分離有^ 層，無水硫酸鈉上乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由急驟 層析法（己烷内10至80%醋酸乙酯梯度)而獲得5，_羥暮 吲哚 1-2Y1’//V酾 〇 MS(ES) m/z218([M+H]+) 191 200800887 竟遵在室溫的氮氣下將氯甲苯(1毫升，8·6毫莫耳) 加入5’令基螺旋[環己院-1，3，_口弓卜朵]-2，(17/H同(0·62克，2·9 毫莫耳)和碳酸鉀（12克，8.6毫莫耳）的混合物。在室溫下將 獲知的反應混合物攪拌12小時，倒入飽和氯化鈉溶液(5〇毫 5升）内，然後以醋酸乙酯（50毫升）萃取。分離有機層，在無 水硫酸鎮上乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層 析法（己烧内10至80%的醋酸乙酯梯度）純化粗產物而獲得 透明油狀的螺旋環PUJ，-吲哚1-2Y17/V酮。 MS(ES) mlz 308([M+H]+) 10 盘显1 :將分開製備及陳化15分鐘之[(27?，3i?)-3-苯環氧 乙烷-2-基]甲醇溶液(〇·24克，1.69毫莫耳，來自實施例1步 驟1)和二甲基甲醯胺（8毫升）内的異丙氧化鈦(〇·48毫 升，1.6毫莫耳）加入耗7V-二甲基甲醯胺(4毫升）内5’-苄氧基 螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]酮(0.37克，1.2毫莫耳)和60% 15 氫化鈉（0.053克，1.3毫莫耳）的激烈攪拌混合物。在室溫的 氮氣下將該反應混合物攪拌12小時，倒入3當量鹽酸水溶液 (100毫升）内，然後以醋酸乙酯（2x50毫升）萃取。在減壓下 濃縮混合的有機層及藉由急驟管柱層析法（己烷内20至80% 的醋酸乙酯）純化殘留物而獲得透明油狀的1Α 20 -Γ-ΓΠ乂2A-2,3-二羥基-1-茉雨篡 U累旋「環己 ^VTivmm ° MS(ES) mlz 458([M+H]+) 步驟4 ：以對甲苯磺醯氯(0.24克，1·3毫莫耳)處理無水 吼啶(3毫升）内的5，-节氧基-1，_[(1*S，2幻-2,3-二羥基小苯丙基] 192 200800887
螺方疋[環己烧-1，3’-叫卜朵]-2’(17/)酮溶液（〇38克，〇.83毫莫 耳）。在12小時之後，以醋酸乙酯（25毫升)稀釋反應混合物 及以1當量鹽酸水溶液(25毫升）繼之以飽和碳酸氫鈉溶液 (25¾升）清洗有機相。分離有機相，硫酸鈉上乾燥，過濾及 5在減壓下濃縮而獲得被溶解於甲醇（1〇毫升）内以過量甲胺 (絕對酒精内33%重量比，5毫升)處理的透明油狀物。在室 溫下的密封試管内將該反應混合物攪拌12小時，倒入飽和 碳酸氫水溶液(25毫升）内，以醋酸乙酯（25毫升）萃取，以無 水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析 1〇法（氯仿内0至的甲醇梯度）純化殘留物而獲得透明油狀 的5 _(苄氧基)-Γ- [(1乂27?)-2-羥基_3-(甲胺基)_卜苯丙基]螺旋 [%己烷_1，3’_吲哚]·2’(Γ//)酮。將油溶解於乙醇(2-3毫升）内 然後以氯化氫溶液（二乙醚内L0克分子，hl當量)進行處 理。移除該乙醇而獲得
非結晶固體。 mS(ES) mlz 471([M+H]+)
复遂苄氧紅1-『(1及2座2-羥某-3-r甲脸其、^I 氫-2ii-吲^2-酮骧醢骧
依類似實施例1步驟1的方法從3,3-二甲基 •2你-引哚-2-酮製造沾基一3,3-二甲其-1，3-二氫·2㈣ 193 20 200800887 MS(ES) mlz 178([M+H]+) 依類似實施例1步驟2的方法從5_羥基_3,3_二甲基_i，3_ 二氫-2//-吲哚-2_酮製造^二甲某二， 5 $-2-酉同° MS(ES) mlz 268([M+H]+) 依類似實施例1步驟3的方法從5-苄基_3,3-二甲基-i，3_ 二氫-27/-吲哚-2-酮和[(2i?，3i?)-3-苯環氧乙烷-2-基]甲醇製 造Η(ί乂25>2,3-二羥基-1-笨丙某n苄氣基_3·3-二 1〇 -1，3-^ — 嗓-2·酬 ° MS(ES) mlz 418([M+H]+) 依類似實施例1步驟4的方法從1 _[( 1α^，2^)-2,3-二經基 -1-苯丙基]-5-苄氧基-3,3-二甲基-ΐ，3-二氫_2//_吲哚-2-酮製 造ilL苄氧基轉某-3-(甲胺其）-1-策丙基1·Ί 15 士甲基-1，3-二氫朵-2-酉同鹽 g# g|。 MS(ES) mlz 431([M+H]+) JL施例69 : l-f(l兄27?)-1·(3_氯笨某）-2-羥某-3斗甲脸其、兩 基1-7-氟-3.3-二甲基-1,3-二氫-2//』弓卜朵-2-S同鹽酸鹽
步驟1 :將碳酸鉀(4.41克，32毫莫耳)和丙二酸二甲酯 (3.6毫升，31.44毫莫耳)加入無水祝尽二甲基甲醯胺(50毫升) 内的2,6-二氟硝基苯(5.0克，31.44毫莫耳）溶液。將反應混 194 200800887 合物加熱至65°C並攪拌24小時。在冷卻至室溫之後，以鹽 酸水溶液稀釋及以二乙醚萃取。在無水硫酸鎂上乾燥乙醚 層然後在減壓下濃縮。從5%醋酸乙酯/己烷結晶而獲得4·6 克（54%)的2-(6-氤-2-誚策基）丙二酸二甲酯〇 5 MS(ESI) mh 272([M+H]+) 步驟2 ：將在6當量鹽酸水溶液(200毫升）内的2-(6-氟-2-硝苯基）丙二酸二甲酯（12克，44毫莫耳）在迴流下加熱4小 時。冷卻該混合物，以250毫升水稀釋及以二乙醚萃取。在 無水硫酸鎮上乾燥乙醚層及在減壓下濃縮。從5%醋酸乙酯 10 /己烷結晶而獲得7.6克(54%)的（6-氟-2-硝笼基)醋皇。 MS(ESI) mh 200([M+H]+) ±Μλ:將醋酸（100毫升）内（6-氟-2-硝苯基）醋酸(9·6 克，48毫莫耳)和1〇%鈀碳催化劑（13克）的混合物在50 psi 下氫化24小時。藉由過濾通過西來特移除該催化劑然後揮 15 發該溶劑。然後將殘留物溶解於乙醇（loo毫升）内及加入D比 咬對曱苯磺酸鹽(50毫克）然後在迴流下將該混合物加熱1小 時。冷卻混合物，倒入水中，以醋酸乙酯萃取，然後在無 水硫酸鎂上乾燥有機萃取物，過濾及在減壓下濃縮。以5% 醋酸乙6旨/己烧磨碎固體而獲得6·〇克(83%)的 2〇 哚-2-酮。 MS(ESI) mlz 152([M+H]+) 也驟4 :將7-氟-1，3-二氳-°引哚-2_酮(7.3克，48毫莫耳) 和氣化鋰(6.67克，158毫莫耳）溶解於二氫呋喃（2〇〇毫升） 内。將溶液冷卻至-78°C然後在15分鐘過程中缓慢加入正丁 195 200800887 基經(40¾升’ loo毫莫耳）。在_78它下2〇分鐘之後，加入甲 基峨(6毫升’ 96毫莫耳）然後使混合物回復至室溫。在24小 時之後’將該混合物倒入水中然後以醋酸乙酯萃取。在無 水硫酸鎮上乾燥有機層，過濾及在減壓下濃縮。藉由層析 5法(Flash401 ’矽膠，10%然後20%的醋酸乙酯/己烷）純化粗 產物而獲得4·1克(48%)的7-氟-3·3_二甲某_1·3-二氫-2//-吲 口朵-2-酮〇 MS(ESI) mlz 180([M+H]+) 免驟）:將7-氟-3,3-二甲基-1，3-二氫-2//-吲哚-2-酮(0.09 10克，0.50毫莫耳）溶解於二甲基甲醯胺（1·〇毫升）内及加 入氫化鈉（0.029克，0.75毫莫耳，礦物油内60%重量懸浮液） 然後將混合物再攪拌30分鐘。在分開的燒瓶内，將 [(27?，3〇-3_(3-氯苯基)環氧乙烧_2-基]甲醇(〇.184克，1.0毫莫 耳，製備自類似實施例1步驟1的方法）溶解於况尽二甲基甲 15 醯胺（1毫升）内及加入異丙氧化鈦(0.15毫升，〇·50毫莫耳）， 然後將混合物攪拌30分鐘。將異丙氧化鈦/環氧化物溶液逐 滴加入羥吲哚鈉鹽溶液然後在室溫下將該混合物攪拌24小 時。以2當量鹽酸水溶液小心地冷卻該混合物然後以5〇毫升 的2當量鹽酸水溶液(使用鹽酸主要係避免鈦鹽的沈殿及其 20後的乳化作用）稀釋。以醋酸乙酯萃取混合物，以水和飽和 食鹽水清洗混合的有機層，在無水硫酸鎂上乾燥，過淚及 在減壓下濃縮。藉由Isco層析法(Redisep公司，秒膠，梯度 己烷内20至100%醋酸乙酯）純化粗產物而產生〇155克（85%) 黏稠油狀的L氟-1-「(1乂2外1-(3-氪苯其）_91;輕丙 196 200800887 基M，3-二甲基·1·3-二 12/^叫哚-2·麵 〇 免盤i:將7-氟·1·[(1&2πΐ-(3-氯苯基)-2,3-二羥丙基] -3,3-二甲基-1，3-二氫-2//-吲哚-2-酮（145毫克，0.4毫莫耳） 溶解於吼啶(2毫升）内然後加入曱苯磺醯氯(76毫克，0.4亳 5 莫耳）。將反應混合物攪拌4小時然後混合物以二乙醚稀釋 以水、2當量鹽酸水溶液 '飽和硫酸銅溶液、2當量鹽酸鹽 水溶液和飽和食鹽水清洗。分離有機層，無水硫酸鎂上乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮。立刻將粗產物溶解於甲胺溶 液（乙醇内8克分子，10毫升）内然後攪拌16小時。在減壓下 10 濃縮該混合物及藉由層析法(矽膠，氯仿内含飽和氨的5。/〇甲 醇)純化而獲得44毫克無色油狀的 基)_2_經基-3·(甲胺基）丙基"1-7-氣-3，3-二甲基-1,3-二氣 ㈤口朵-2·酮。將游離鹼溶解於乙醚(5毫升）内然後以氯化氫溶 液（二乙醚内1·0克分子，〇·12毫升，1.0當量）進行處理。收 15 集白色沈澱物及在真空内乾燥而獲得38毫克(24%於三步驟) 的1-「(1义270-1-(3-氣茉某V2-羥基-3-(甲胺基）丙基1-7-氧 -3,3-二甲基-1J-二氤-2/7-吲哚-2-g同鹽酸鹽〇 在210-370奈米7.8分鐘的HPLC純度為100% ; Xteira RP18，3.5u，150x4.6毫米管柱，1.2毫升/分，85/15-5/95(曱 20 酸銨缓衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)10分鐘，維持4分鐘。 MS(ES) mlz 377.1([M+H]+) 青施例70 : 氦-5-氟茉某νΐ-Π/7-吲哚-1·某V3- (甲胺基）丙-2-醇鹽酸_ 197 200800887
±^Λ：在室溫下將磷醯基乙酸三乙酯（16.97克’ 75· 毫莫耳)加入無水四氫呋喃(460毫升）内的氩化鈉懸淨液(礦 物油内60 %，3.0克，75.7毫莫耳）。攪拌1小時之後，逐滴 5加入四氫呋喃(20毫升）的3-氯-5-氟苯甲醛（10.0克，63.07毫 莫耳）。將反應混合物授拌12小時，以水(30毫升）冷卻及/辰 縮。然後以醋酸乙酯萃取粗產物’以水和食鹽水清洗’石爪 酸鈉上乾燥，過濾及減壓下濃縮而獲得6克（96%)之 (2幻-3-(3_蠢I氣茉基）丙烯酸乙酯的白色固體。 10 HRMS :計算 CiiHi〇C1F〇2+H+，228.0353 ;發現（EI， [M]+)，228.0340 步驟2 ：在-78°C的氮氣下經由另外的漏斗將二異丁基 氫化铭（純，21.7毫升’ 120毫莫耳，2當量)逐滴加入無水二 氯甲烷(206毫升）内的（2五)-3 -(3 -氯-5 ·氟苯基）丙烯酸乙酯溶 15 液。將反應混合物再攪拌3〇分鐘，然後以曱醇(75毫升)緩慢 冷卻。在回復至室溫時，以酒石酸鈉/鉀飽和水溶液(7 5毫升) 處理然後攪拌30分鐘。加入醋酸乙酯，然後依序以1當量鹽 酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗有機層，硫 酸鈉上乾燥，過濾及減壓下濃縮。於矽膠上(0-50%醋酸乙 20酯：己烷）純化原油而獲得7.30克（65%)無色油狀的 (2五)-3-(3 -乳-5 -氣本基）丙-2-嬌-1 -两亨〇 MS(ESl) mlz 168.9([M+H-H20]+) 198 200800887 步驟3 :依類似實施例25步驟3的方法從(2五)-3 -(3-氯-5-氟苯基）丙-2-烯-1 -醇製造『(2凡3扪_3-(3-氮-5-氟茉某)璟氣乙 烧-2-基1甲醇〇 MS(ESI) mlz 244([M+CH3CN+H]+) 5 步驟4:依類似實施例1步驟3的方法從吲哚啉和（2兄370 -3-(3-氮-5-氟笨基）環氣乙烷-2-基1甲醇製造(2&3心-3-(3-氮 -5 -乱笨基)-3-(2，3-二乳口弓卜朵-1-基)丙-1,2-二醇 ° MS(ES) mlz 322.0([M+H]+) 步驟5 :依類似實施例1步驟4的方法從(2夂35)-3-(3-氯 10 -5-氣苯基）-3-(2,3 -二氮-1//-㈣ϋ朵-1-基）丙-1，2·二酵製造 (2S^3S) -3-(3-乱-5-乱笨基)-3-( 1//-°弓1 口朵-1 -基)丙-1，2·二醇 ° MS(ES) mlz 320.0([M+H]+) 步驟6 :依類似實施例69步驟6的方法從(2S，3*S)-3-(3-氯 5-氟苯基)-3-(1//-吲哚-1-基）丙-1，2_二醇和甲胺製造ami 15 -1-(3 -氣-5-氣笨基)-1-(1//-口弓| 口朵-1-基)-3-(甲胺基）丙·2·醇鹽 酸鹽° MS(ES) mlz 333([M+H]+) 實施例71 : 3-氣及270-2-羥基-3-(甲胺基）-1-茉丙 基1-1/7-吲哚-5-基丨-4-甲基笨甲醯胺鹽酸鹽
步驟1 :將5-胺基吲哚（1.32克，10毫莫耳）、1-羥基苯并 三唑（L49克，11毫莫耳)和1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基羰二 199 200800887 亞胺鹽酸鹽(2.11克，11毫莫耳)溶解於AUV·二甲基甲醯胺(30 毫升）内。加入3-氯-4-甲基苯甲酸(1.71克，10毫莫耳）然後 將反應混合物攪拌2小時直至反應完成為止。該混合物分層 於水和二氯甲烷溶液之間。分離有機層然後以二氯甲烷萃 5 取含水層數次。以水和食鹽水清洗混合的萃取物，在無水 硫酸納上乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由Biotage Horizon 層析法(FlasH 40 Μ，矽膠，梯度從0%醋酸乙酯/己烷至70% 醋酸乙酯/己烷）純化粗產物而獲得3-氯U1//·吲哚-5-基V4-曱基笨甲醯胺的淡褐色固體。 10 MS(ESI) mlz 284.9([M+H]+) 依類似實施例1步驟2的方法從3-氯-7V-(1丹-吲哚-5-基V4-甲基茉甲醯胺製造3-氣-豕(巧哚啉-5-基V4-甲基茉甲 醯胺的淡褐色固體。 MS(ESI) mlz 286.9([M+H]+) 15 依類似實施例1步驟3的方法從3-氯哚啉-5- 基)-4-甲基苯甲醯胺製造3-氣-AMl_「n&26V2,3-二羥某-1-笨丙基10引。朵琳-5-基丨-4-曱基笨甲酿胺的毛織白色固體。 MS(ESI) mlz 437([M+H]+) 依類似實施例1步驟4的方法從3-氯 20 二羥基-1-苯丙基p引哚啉-5-基}-4-甲基苯甲醯胺製造油狀 的 3-氦二羥基-1-茉丙基1-1//-吲哚-5-基}-4-甲基笨甲醯胺。 MS(ESI) mlz 435.1([M+H]+) 依類似實施例1步驟5的方法從3-氯 200800887 二經基-1-苯丙基]-1好_。引σ朵-5-基}-4-甲基苯甲酿胺製造油 狀的（2&3⑺-3-『5-(3·氯-4-甲基茉甲醯胺基VI//-吲哚-1-基1-2-羥基-3_笨丙基-4-笨磺酸曱酯〇 MS(ESI) mlz 589([M+H]+) 5 依類似實施例1步驟6的方法從(2&3S)-3-[5-(3-氯-4-甲 基苯甲醯胺基吲哚-1-基]-2-羥基-3-苯丙基-4-苯磺酸 曱酯和曱胺（甲醇内2當量溶液)製造3-氦羥 基-3-(曱胺基)-1 笨丙基1//-°引^朵-5-基{-4-甲基笨甲酿胺鹽 酸鹽的褐色固體。 10 MS(ESI) mlz 448([M+H]+)； 在210-370奈米8.9分鐘的HPLC純度為100% ; Xterra RP18，3.5u，150x4.6毫米管柱，1.2毫升/分，85/15-5/95(甲 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)10分鐘，維持4分鐘。 HRMS :計算C26H26C1N302+H+，448.17863 ;發現(ESI， 15 [M+H]+)，448.1692 實施例72 : 3-氮-ΛΜ1-ΓΠ又270-2-羥基-3·(甲胺基VI-茉丙 基1-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}笨曱醯胺鹽酸鹽
步驟1 :依類似實施例71步驟1的方法從5-胺基吲哚和 20 3-氮苯曱酸製造3-氣U1//-吲哚-5-基）茉甲醯胺的深褐色 固體。 MS(ESI) mlz 270.9([M+H]+) 201 200800887 步驟2 =依類似實施例1步驟2的方法從氯吲哚 -5-基）苯甲酿胺芻诰3-氮-#-(叫丨哚味_-5^)茉甲醯胺的淡褐 色固體。 MS(ESI) mlz 272.9([Μ+Π]+) 5 步驟3 ：依類似實施例1步驟3的方法從3-氯哚啉 -5_某甲醯胺絮诰3_氮二麵基小茉丙 基1叫卜朵啉-5-基丨茉甲醯胺的淺黃色固體〇 MS(ESI) mlz 423([M+H]+) 步驟4 :依類似實施例1步驟5的方法從3_氯-，{1_ 10 [(1&25>2,3-二羥基-1-苯丙基]°弓|哚啉-5-基}苯甲醯胺製造 油狀的(2&35>3-「5-(3-氣苄醯胺基引°氣琳_1-某1-2-麵基-3-本丙基-4-苯石黃酸甲醋° MS(ESI) mlz 578([M+H]+) 步驟5 :依類似實施例1步驟6的方法從(2&35>3-[5-(3-15 氯¥醯胺基）吲哚啉-1_基]-2-羥基-3-笨丙基_4·苯磺酸甲酯 和曱胺（甲醇内2當量溶液）製造ίΐ- |Y 1夕·2及V2-羥基 -3-(曱胺基VI-笨丙基1-2,3-二氫引㉝_5_某}茉甲醯胺鹽 酸鹽的淺黃色固體。 MS(ES) mlz 436.1([M+H]+)； 20 在210-370奈米8·3分鐘的HPLC純度為1〇〇% ; xterra RP18，3.5u，150x4.6毫米管柱，1·2毫升/分，85/15-5/95(甲 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)10分鐘，維持4分鐘。 HRMS :計算C25H26C1N302+H+，436.17863 ;發現(ESI， [M+H]+)，434.1618 202 200800887 實施例73 '· 3-氮又2i〇-2-羥基-3-(甲胺基）-1-笨丙 基1-1//-吲哚-5-基}笨甲醯胺鹽酸鹽
依類似實施例1步驟4的方法從3-氯-尽{1-[(1&25)-2,3-5 二羥基-1-苯丙基]巧哚啉-5-基}苯甲醯胺（來自實施例72步 驟3)製造油狀的3-氯-ΛΜ1-『(1 乂25V2,3-二羥基-1-茉丙 基吲哚-5-基}茉曱醯胺。 MS(ES) mlz 42i.l([M+Hf) 依類似實施例1步驟5的方法從3-氣-iV-{1 -[(l*S，2S)-2,3-10 二羥基-1-苯丙基]-1尽吲哚-5-基}苯甲醯胺製造油狀的 (2&36Ί-3_「5_(3-氮苄醯胺基VI//-吲哚-1-基1-2-羥基-3-茉丙 基-4-笨石黃酉复曱酉旨° MS(ESI) mlz 576([M+H]+) 依類似實施例1步驟6的方法從（2&3Θ-3-[5-(3 -氯苄醯 15 胺基)-1 °引σ朵-1 -基]-2-經基-3-苯丙基-4-苯石黃酸甲醋和曱 胺（甲醇内2當量溶液）製造3-氣-7ν-Π-ΓΠ&27η-2-羥基-3-(甲 胺基）-1-笨丙基。朵-5-基丨笨曱酿胺鹽酸鹽的白色固 體。 MS(ES) mlz 434.1([M+H]+)； 20 在210-370奈米8.4分鐘的HPLC純度為100% ; Xterra RP18，3.5u，150χ4·6毫米管柱，L2毫升/分，85/15-5/95(甲 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)10分鐘，維持4分鐘。 203 200800887 HRMS :計算C25H24C1N302+H+，434.16298 ;發現(ESI， [M+H]+)，434.1617 實施例74 : ΛΜ1-「Π乂270-2-羥基-3-(甲胺基VI-茉丙基1-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基丨笨甲醯胺鹽酸鹽
步驟1 :依類似實施例71步驟1的方法從5-胺基吲哚和 苯甲酸製造吲哚-5-基）笨甲醯胺的淡褐色固體〇 MS(ESI) mlz 237([M+H]+) 10 15 步驟2 :依類似實施例1步驟2的方法從吲哚-5-基）笨甲醯胺製造吲哚啉-5-基）茉甲醯胺的淡褐色固體。 MS(ESI) mlz 239.0([M+H]+) 步驟3 :依類似實施例1步驟3的方法從TV-(吲哚啉-5-基) 苯甲酸胺製造AM1-『（1S,2⑺·2,3-二羥基-1-茉丙基1吲哚啉 -5-基丨笨甲醯胺的淺黃色固體〇 MS(ESI) mlz 389.1([M+H]+) 步驟4 :依類似實施例1步驟5的方法從{1 _ [ (1 \ 2分-2,3-二羥基-1-苯丙基]吲哚啉-5-基}苯甲醯胺製造油狀的 (2 乂 3 5V3 -「5 -苄醯胺吲哚啉-1 -基1-2-羥基-3 -苯丙墓-4-茉碏 酸甲酉旨° MS(ESI) mlz 543([M+H]+) 步驟5 :依類似實施例1步驟6的方法從(26；35>3-[5-苄 酿胺^引ϋ朵琳-1 -基]-2-經基-3 -苯丙基-4-苯石黃酸甲醋和甲胺 204 200800887 ί甲醇内2當量溶液）製造ΛΜ14Π 乂2i?V2-羥基-3-ί甲胺基VI-茉丙基1-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}苯甲醯胺鹽酸鹽的淺褐色 固體。 MS(ES) mlz 402.1([M+H]+)； 5 在210-370奈米7.3分鐘的HPLC純度為96.8% ; Xterra RP18，3.5u，150x4.6毫米管柱，1.2毫升/分，85/15-5/95(甲 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)10分鐘，維持4分鐘。 HRMS :計算C25H27N302+H+，402.21760 ;發現(ESI， [M+H]+)，402.212 10 實施例75 : 7\Μ1-「Π又270-2-羥基-3-(曱胺基VI-苯丙基 巧哚-5-基丨笨曱醯胺鹽酸鹽
依類似實施例1步驟4的方法從尽{1-[(1\25>2,3-二羥 基-1-苯丙基]吲哚啉-5-基}苯甲醯胺（來自實施例74步驟3) 15 製造油狀的乂 2心-2,3-二羥基-1-茉丙基吲哚 -5-基}笨曱醯胺。 MS(ES) mlz 387.1([M+H]+) 依類似實施例1步驟5的方法從TV- {1 -[(1 *S，2*S)-2,3-二羥 基-1-苯丙基吲哚-5_基}苯甲醯胺製造油狀的 20 (25,351-3-(5-苄醯胺基-li/·吲哚-1-基V2-羥基-3-笨丙基-4- 笨磺酸甲酯° MS(ESI) mlz 541([M+H]+) 205 200800887 依類似實施例1步驟6的方法從（25,35)-3-(5-苄醯胺基 -1//-吲哚-1-基)-2•羥基-3-苯丙基-4-苯磺酸甲酯和甲胺（甲 醇内2當量溶液）製造叉2仍-2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯 IL基1-1//-吲哚-5-基}笨甲醯胺鹽酸鹱的灰白色固體。 5 MS(ES) mlz 400.1([M+H]+)； 在210-370奈米7.4分鐘的HPLC純度為100% ; Xterra Rpl8，3.5u，150x4.6毫米管柱，1.2毫升/分，85/15-5/95(甲 酸鉾緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)10分鐘，維持4分鐘。 HRMS :計算C25H25N302+H+，400.20195 ;發現(ESI， 10 [M+H]+)，400.2034 : ΛΜ1-「Π&27?ν2-羥某-3-(甲胺基VI-茉丙某 1-2.3-吲哚-5-基}環己烷甲醯胺鹽酸鹽
步驟1 :依類似實施例71步驟1的方法從5-胺基吲哚和 15 環己烷羧酸製造油狀的尽(1历吲哚-5-基)環己烷甲醯胺。 MS(ESI) mlz 243.0([M+H]+) 步驟2 :依類似實施例1步驟2的方法從吲哚-5- 基）環己烷甲醯胺製造油狀的尽卜弓1哚啉-5-基）環己烷甲醯 。 20 ^ MS(ESI) mlz 239.0([M+H]+) 步驟3 :依類似實施例1步驟3的方法從#_(吲哚啉-5-基) 環已烷甲醯胺製造乂 26V2,3-二磕某-1-茉丙基1吲哚 206 200800887 啉-5-基丨環己烷甲醯胺的白色固體。 MS(ESI) mlz 395.1([M+H]+) 步驟4 :依類似實施例1步驟5的方法從沁{1-[(1&25> 2,3-二备基-1 -苯丙基]叫丨ϋ朵琳-5-基}環己烧曱酿胺製造油狀 5 的(2&3^-345-(環己烷甲醯胺基）吲哚啉-1-基1-2-羥某-3-茉 丙基-4-笨磺酸曱酯〇 MS(ESI) mlz 547([M+H]+) 步驟5 :依類似實施例1步驟6的方法從(2S，3*S)-3-[5-(環 己烷甲醯胺基V引哚啉-1-基]-2-羥基-3-苯丙基-4-苯磺酸曱 10 酯和甲胺（甲醇内2當量溶液）盤造ΛΜ1 -『（1 V2-羥某 3-(曱胺基)-1-笨丙基1-2,3-二氮-1//-口弓1口朵-5-基}環己烧甲酿 胺鹽酸鹽的灰白色固體。 MS(ES) mlz 408.2([M+H]+)； 在210-370奈米7.9分鐘的HPLC純度為100% ; Xterra 15 RP18，3.5u，150x4.6毫米管柱，1·2毫升/分，85/15-5/95(甲 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)10分鐘，維持4分鐘。 實施例77 : AM1-「（1&27?V2-羥基-3-(甲胺基VI-茉丙基1-1//- 吲哚-5-基丨環己烷甲醯胺鹽酸鹽
依類似實施例1步驟4的方法從尽{1 -[(1 &2β·2,3-二羥 基-1_苯丙基p引哚啉-5-基}環己烷甲醯胺（來自實施例76步 驟3)製造油狀的ΛΜ14Π&2心-2,3-二羥基-1-茉丙基1_1从吲 207 20 200800887 哚-5-基}環己烷甲醯胺。 MS(ES) mlz 393.1([M+H]+) 依類似實施例1步驟5的方法從TV-{1 -[(1&2Χ)-2,3-二羥 基-1-苯丙基]-1//-吲哚-5-基}環己烷甲醯胺製造油狀的 5 (2义3y> -345-(環己烷甲醯胺基VI//·吲哚-1-基1-2-羥基-3-茉 丙基-4-笨磺酸甲酯。 MS(ESI) mlz 541([M+H]+) 依類似實施例1步驟6的方法從(2\3*S)-3-[5-(環己烷甲 醯胺基)-1//-吲哚-1-基]-2-羥基-3-苯丙基-4-苯磺酸甲酯和 10 甲胺（甲醇内2當量溶液）製造AM 1 -「Π V2-羥基-3 -(甲胺 基）-1-笨丙基1-1//-吲哚-5-基丨環己烷甲醯胺鹽酸鹽的灰白 色固體。 MS(ES) mlz 406.1([M+H]+)； 在210-370奈米8.0分鐘的HPLC純度為100% ; Xterra 15 RP18，3.5u，150x4.6毫米管柱，1.2毫升/分，85/15-5/95(甲 酸銨缓衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)10分鐘，維持4分鐘。 HRMS :計算C25H31N302+H+，406.24890 ;發現(ESI， [M+H]+)，406.2492 實施例78 : 7V~(3-氣茉基）-1-『（1&2幻-2·羥某-3-(甲胺基VI- 20 苯丙基哚啉-5-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1 =依類似實施例71步驟1的方法從1//-吲哚-5-甲 208 200800887 酸和氰裳胺盤造#-(3-氯苯基）-li/-吲哚-5-甲醯胺的油狀 褐色固體。 MS(ESI) mlz 243.0([M+H]+) 步驟2 :依類似實施例1步驟2的方法從氯苯 5 基峋哚-5-甲醯胺製造尽(3-氣苯基）吲哚啉-5-甲JI胺的 淡褐色固體。 MS(ESI) mlz 239.0([M+H]+) 步驟3 ：依類似實施例1步驟3的方法從氯苯基)吲 哚啾甲醯胺芻L告#-(3-氣茉某νΐ-『Π&2々·2.3·二襄基-1-10 基丙基1吲哚啉-5-甲醯胺的白色固體。 MS(ESI) mlz 395.1([M+H]+) 步驟4 ：依類似實施例1步驟5的方法從，(3-氯苯基)-1-[(1&25)-2,3-二羥基-1-苯丙基]吲哚啉-5_曱醯胺製造油狀的 (2兄3Α-3-『5·(3-氮茉基胺羰基）吲哚啉-1-某1-2-錄基-3-茉呙 15 基_4-笨磺酸曱酯。 MS(ESI) mlz 577([M+H]+) 步驟5 :依類似實施例1步驟6的方法從(2&3幻-3-[5-(3-氯苯基胺羰基）吲哚啉-1-基]-2·羥基-3-苯丙基-4-苯磺酸甲 醋和甲胺（甲醢内2當量溶液）製造尽(3·氣茉某νΐ-ΓΠ&2仍-20 1羥基-3-(甲胺某VI-笨丙基1吲哚啉-5-甲醯胺鹽酸鹽的淺 黃色固體。 MS(ES) mlz 436.1([M+H]+)； 在210-370奈米8·6分鐘的HPLC純度為100% ; Xterra IIP18，3.5u，150x4.6毫米管柱，1.2毫升/分，85/15_5/95(甲 209 200800887 酸銨緩衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)10分鐘，維持4分鐘。 HRMS :計算C25H26C1N302+H+，436.17863 ;發現(ESI， [M+H]+)，436.1802 實施例79 : 7V-G-氣茉某羥基-3-(甲胺某VI-5 笨丙基1-l/ί-吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽
依類似實施例1步驟4的方法從ΛΚ3-氯苯基)-1-[(15；25) -2,3·二羥基-1-苯丙基]吲哚啉_5_甲醯胺（來自實施例78步驟 3)製造油狀的氣茉基)-14(15,251-2,3-二羥基-1-茉丙基1 10 -1//-吲哚-5-甲醯胺〇 MS(ES) mlz 421.1([M+H]+) 依類似實施例1步驟5的方法從iV-(3-氯苯基)-l-[(lS，2*S) -2,3-二羥基-1-苯丙基]-1//-吲哚-5-甲醯胺製造油狀的 -3-『5-(3-氣策基胺羰基Vl/f-吲哚-1-基1-2-羥某-3-茉丙基-4-15 笨磺酸甲酯〇 MS(ESI) mlz 575([M+H]+) 依類似實施例1步驟6的方法從(2&3Θ-3-[5-(3-氯苯基 胺羰基)-1//-吲哚-1-基]-2-羥基_3_苯丙基-4-苯磺酸甲酯和 甲胺（甲醇内2當量溶液）芻造7V-G-氦茉基Vl-ΓΠ父2i?V2-羥 20 基-3-(甲胺基)-1-茉丙基1-1/7-吲哚-5-甲醯胺鹽酸鹽的白色 固體。 MS(ES) m/z 434.1([M+H]+)； 210 200800887 在210-370奈米8.7分鐘的HPLC純度為100% ; xterra RP18，3.5u，150x4.6毫米管柱，1.2毫升/分，85/15-5/95(甲 酸銨缓衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)10分鐘，維持4分鐘。 HRMS :計算C25H24C1N302+H+，434.16298 ;發現(ESI， 5 [M+H]+)，434.1634 實施例80 : 甲胺基)-1-(6-茉氣基-1/f-吲哚-1-某)_ 1-茉丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例20步驟1的方法從4-甲基-3-硝苯酚製造 10 2-甲某-1-硝基-5-笨氧基茉。 NMR(400 MHz, (CD3)2SO)52.48(s9 3H), 7.10(d9 2H), 7.23 (t，1H)，7.31(dd，1H)，7.45(t，2H)，7.52(d，1H)和7.55(m， 1H) 依類似實施例19步驟2的方法從2-甲基小硝基-5-苯氧 15基笨製造二甲基『2-—(2_石肖基_4·茉氣笑甚R烊莫1脸。 !H NMR(400 MHz5 (CD3)2SO)52.88(s? 6H)? 5.66(d, 1H)? 7.05 (d，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.32(d，1H)，7.39-7.43(m， 3H)，7.71 (d，1H) 依類似實施例19步驟3的方法從二甲基[2-(2-硝基-4-苯 氣笨基）乙煉基1胺製造6-笨氣基-1//坤丨_ 〇 MS(ES) m/z210([M+H]+) 依類似實施例1步驟2的方法從6 _苯氧基-1 吲哚製造 211 200800887 6-笨氣基吲哚啉。 MS(ES) m/z 212([M+H]+) 依類似實施例1步驟3的方法從6-苯氧基吲哚啉製造 (2 义 3SV3-(6-笨氣基-2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-3-笨丙-L2-二 醇。 MS(ES) mlz 362([M+H]+) 依類似實施例1步驟4的方法從（2&3S)-3-(6-苯氧基 -2,3-二氤-1//-吲哚-1-某V3·茉丙-1.2-二醇Μ 造OS.3SV3-(6-茉氣基-1//·吲哚-1-基>-3-茉丙-L2-二醇。 MS(ES) mlz 360([M+H]+) 依類似實施例25步驟5的方法從（2S，3S)-3-(6-苯氧基 -l/ί-吲哚-1-基）-3-苯丙-1,2-二醇製造甲胺 基Μ-(6-苯氣基-1//·吲哚-1-基1-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽。 MS(ES) mlz 373([M+H]+)； 15 HRMS :計算C24H24N202+H+，373.19105 ;發現(ESI， [M+H]+)，373.1916 實施例81 : (1 乂270-3-(甲胺基）-1·Γ7_茉氣基-1//·吲哚-1-基)-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例20步驟1的方法從3-甲基-2-硝苯酚製造 2-曱基-1-硝基-6-苯氣基苯。 212 200800887 !H NMR(400 MHz5 (CD3)2SO)82.34(s5 3H)? 6.93(d, 1H)5 7.07 (d，2H)，7.22(t，2H)和7.41-7.49(m，3H) 依類似實施例19步驟2的方法從2-甲基-1-硝基-6-苯氧 基笨製造二甲基『2-(2-硝基-3-笨氣笨基）乙烯基1胺。 5 4 NMR(400 MHz，（CD3)2SO)32.83(s，6H)，4.66(d，1H)， 6.48 (d，1H)，7.04(d，2H)，7.19(t，1H)，7.25(t，1H)和 7.32-7.43(m，4H) 依類似實施例19步驟3的方法從二甲基[2-(2-硝基-3-苯 氣笨基）乙烯基1胺製造7-苯氣基-1//-吲哚。 10 MS(ES) m/z210([M+H]+) 依類似實施例1步驟2的方法從7-苯氧基-1//-吲哚製造 7-笨氣基吲哚啉。 MS(ES) m/z212([M+H]+) 依類似實施例1步驟3的方法從7-苯氧基吲哚啉製造 15 (2 乂 3SVM7-茉氣基-2,3·二氫-1//-吲哚-1_ 基)-3-茉丙·1，2-二 醇。 MS(ES) mlz 362([M+H]+) 依類似實施例1步驟4的方法從（2&3S)-3-(7-苯氧基 -2.3-二氤·1//·吲哚-1-基V3-茉丙-1.2-二醇製造（2&3SV3-(7-20 茉氣基-l/ί-吲哚-1·基)-3-茉丙-1,2-二醇〇 MS(ES) mlz 360([M+H]+) 依類似實施例25步驟5的方法從（2\38)-3-(7-苯氧基 -1//-吲哚-1-基）-3-苯丙-1，2-二醇製造(1&2幻-3-(甲胺 基)-Μ7-茉氯基-1//·吲哚-1-基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽。 213 200800887 MS(ES) mlz 373([M+H]+)； HRMS :計算C24H24N202+H+，373.19105 ;發現(ESI， [M+H]+)，373.1912 實施例82 : Π&27η-3-胺基苄氣基吲哚-1-基1-1- 5 笨丙-2-醇鹽酸鹽
步驟1 :依類似實施例1步驟4的方法從(2\33)-3-[5-(苄 氧基)_2,3·二氫-1//-吲哚_1_基]-3-苯丙-1，2_二醇製造(2^1 -3-|~5-(苄氣基吲哚-1-基 1-3-苯丙-1,2-二醇。 10 MS(ES) mlz 374([M+H]+) 步驟2 :依類似實施例1步驟5的方法從(2\3S)-3-[5-(苄 氣基VI//·吲哚-1-基1-3-茉丙-1,2-二醇盤造油狀的（2&3心-3_ (5-(苄氣基V1//-吲哚-1-基）-2-羥基-3-茉丙基-4-茉碏酸甲 酯° 15 MS(ES) mlz 528([M+H]+) 步驟3 :依類似實施例1步驟6的方法從(2&35>3-(5-(苄 乳基)-1//~0引σ朵-1 -基)-2-經基-3-苯丙基-4-苯續酸甲S旨製造 (1&27Π-3-胺基苄氣基VI//-吲哚-1-基1-1-茉丙-2-醇鹽 酸鹽，以甲醇溶液内的取代氨代替甲醇溶液内的甲胺。 20 MS(ES) mlz 373([M+H]+) 實施例83 : Π 乂2幻-l-「5-(午氣基Mi/-吲哚-1-基1-3-(乙胺 214 200800887 基VI-茉丙-2-醢鹽酸鹽
依類似實施例1步驟6的方法從（2\35)-3-(5-(节氧 基)-17/-吲哚-1-基)-2-羥基-3-苯丙基-4-苯磺酸甲酯（來自實 5 施例82步驟2)製造D乂27?)·1·『5-ί节氳某V!//· 小 基1-3_(乙胺基笨丙-2-醇鹽酸鹽，以取代乙胺代替甲胺。 MS(ES) m/z 401([M+H]+) 實施例84:(1乂2及)-1-丨5-(节氣基）-1/7^弓卜朵_1-基1_】_苯基 -3-(丙胺某）丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例1步驟6的方法從（25^3^)-3-(5-(节氧 基)-1//-吲。朵-1·基)_2_經基·3_苯丙基-4-苯績酸甲酯（來自實 施例82步驟2)製造α^,2/?νΐ-Γ5-Γ苄氣某VI//-吲哚-彳^^ 本基-3-(丙胺基）丙-2-醇鹽酸驂，以取代丙胺代替甲胺。 MS(ES) mlz 415([M+H]+) fjfe例85 : 苄氧基-吲哚 基)-1-茉丙-2-醇鹽酸隳 215 200800887
依類似實施例1步驟6的方法從（25；3*S)-3_(5-(节氧 基弓卜朵-1-基)-2-髮基-3·苯丙基-4-苯石黃酸甲g旨（來自實 施例 82 步驟 2)製造(1^27?Μ-Γ5-(^ It, M, Vl/7- 5 基1-3·(異丙胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸_，以取代異丙胺代替甲 胺。 MS(ES) m/z415([M+H]+) 實施例86 : Π乂27〇-1-「5-(苄氣某Μ从吲喵-1-篡甲胺 基)_1_笨丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例1步驟6的方法從（2&35>3_(5-(节氧 基)-1从吲哚_1_基)-2-經基·3_苯丙基_4_苯磺酸甲|旨（來自實 施例82步驟2)製造〇^，27?)-1-『5_(韦氣某叫丨ρ朵小 基1-3_(二甲胺基)-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽，以取代二甲胺代 15 替甲胺。 MS(ES) mlz 401([M+H]+) 實: (1互丛)小ίΗ·1·&ΑΗ^丨哚小某1-3_『乙基（甲 基)胺基1-1-笨丙-2-醇鹽酿鹽 216 200800887
依類似實施例1步驟6的方法從（25,35)-3-(5-(节氧 基)-1//-°弓卜朵-1-基)-2-經基_3_苯丙基_4-苯石黃酸甲酯（來自實 施例 82 步驟 2)製造 〇^,27?)-1-Γ5-ί^ ^ ^ ^ .1, 5 基乙基（曱基）胺基1-1-笨丙-2-醇鹽酿鹽，以取代乙基 甲胺代替甲胺。 MS(ES) m/z415([M+Hf) 實施例88 : (1乂27Q-1-丨5-(苄氡基Vl//_〇弓卜朵小基ΐ-3·(二匕脸 基VI-茉丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例1步驟6的方法從（2乂35>3_(5-(苄氧 基)-1//-吲哚-1-基)-2-羥基-3-苯丙基-4-苯石黃酸甲酯（來自實 施例82步驟2)製造〇^，27〇_1_「扮氣某V1//·㈣ 基vh(二乙胺基)ϋ丙_2_醇鹽酸鹽_，以取代二乙胺代替甲 15 胺。 MS(ES) mlz 429([M+H]+) 實施例89 ·· (1乂27〇-1-『5-(爷氧篡）_1$吲哚小篡〗_1_苯毛 吡咯啶-1-基丙-2-醇鹽酸鹽 217 200800887
依類似實施例1步驟6的方法從（2\35>3-(5-(苄氧 基)弓卜朵-1-基)_2-羥基-3-苯丙基-4-苯磺酸甲g旨（來自實 施例82步驟2)製造(1$，27?)-1-「5-(节氣某）-1//-〇弓卜朵-1-基1-1-5 苯基-3-°比洛°定-1-基丙-2-醇鹽酸轉，以取代σ比洛唆代替曱 胺0 MS(ES) mlz 427([M+H]+) 宜_施例90 : (1 乂2i〇_-—H5-(节氣某)_1从吲哚-卜基）小茉某各 哌啶-1-基丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例1步驟6的方法從（2^，3幻-3-(5-(苄氧 基)-1//-吲哚-1-基)_2·羥基_3_苯丙基_4·苯磺酸甲醋（來自實 施例82步驟2)製造苄氣某VI仄蚓喵其 蓋基-3-旅咬-1 -基丙-2·醇曼簏^，以取代旅唆代替甲胺。 15 MS(ES) m/z441([M+H]+) J1 施例91 : 旅1?井-1-基)-1-笨丙-2-醇鹽1參鹽 218 200800887
依類似實施例1步驟6的方法從（2^3^)-3-(5-(节氧 基)-1//-吲哚-1-基)-2-羥基_3_苯丙基-4-苯磺酸甲酯（來自實 施例82步驟2)製造(1 乂氣某vii/·吲n^u 5 基1-3-(4-曱基娘口井-1-基)_1_苯丙-2-醇屬酸鹽，以取代1 -曱基 哌讲代替甲胺。 MS(ES) mlz 456([M+H]+) 實施例92 : (liS，27〇-3_(曱胺基)_1-苯苺比〇定_2_基甲氧 基)-1从吲哚-1 -篡1丙-2·醇鹽醢骧
依類似實施例5步驟3的方法從第三丁基[(2足3^)-2-經 基-3-(5-羥基-1//-吲哚-1-基)-3-笨丙基]胺基甲酸甲酯（來自 實施例5步驟2)製造羥基-3-茉基 :1二1>(°比唆-H罡氧基基1丙基}胺基甲酸曱 15藍，以取代2_(溴甲基)°比啶氫溴酸鹽代替2-甲氧苄氯。 MS(ES) mlz 488([M+H]+) 依類似實施例5步驟4的方法從第三丁基{(2足3外2-羥 基-3-苯基-3-[5_(吼啶-2-基甲氧基私吲哚4_基]丙基}胺 219 200800887 基甲酸甲酯製造(1叉270-3-(甲胺基)-1-茉基-1-「5-(吡啶-2-基 甲氣基)-1//-吲哚-1-基1丙-2-醇鹽酸鹽。 MS(ES) mlz 388([M+H]+) 實施例93 : (1 乂2扪-3-(曱胺基Μ-茉基-l_「5-(茉基乙炔基）-5 1//-吲哚-1-基1丙-2-醇鹽酸鹽
步驟1 :依類似實施例1步驟2的方法從5-溴吲哚製造5-溴吲哚琳。 MS(ES) mlz 198([M+H]+) 10 步驟2 ：依類似實施例1步驟3的方法從[(2足37?)-3-苯環 氧乙烷-2-基]甲醇（來自實施例1步驟1)製造（2&35V3-(5-溴 -2,3-二鼠-I//-17弓|13朵-1 -基)-3-笨丙-1，2-二醇，以取代5_>臭ϋ引口朵 啉代替5-(苄氧基户引哚啉。 MS(ES) mlz 348([M+H]+) 15 步驟3 ：依類似實施例1步驟4的方法從(2&35>3-(5-溴 -2,3 -二氮-1//-ϋ弓丨11朵-1 -基)-3 -苯丙-1，2 -二酵製造 溴-1//_吲哚-1-基)-3-笨丙-1,2-二醇。 MS(ESI) mlz 346([M+H]+) 步驟4 : 二甲基曱醯胺（10毫升）内（2&35>3-(5-溴 20 -1//-吲哚-1-基)-3·苯丙-1，2-二醇(500毫克，1.44毫莫耳）、苯 220 200800887 乙炔(技謂，ο·32毫升，2·9毫莫耳）、碟化銅⑴(27毫克， 0·14毫莫耳）、碳酸鉀(398毫克，2·9毫莫耳，-雙(二苯 鱗基)二亞鐵]二氯！巴⑼(57毫S，〇 〇〇7毫莫耳）的混合物以 氮氣洗滌30分鐘然後加熱至100。〇。在15小時之後，將冷卻 5混合物通過西來特過濾及以醋酸乙酯（30毫升）清洗。以醋酸 乙酯（120¾升)稀釋濾過物，以水(5χ1〇〇毫升)和飽和食鹽水 (100笔升）清洗，無水硫酸鈉上乾燥，過濾及減壓下濃縮。 將獲得的黑油溶解於二氯曱烷内然後預吸附於矽膠(2·5克） 上。藉由Isco CombiFlash配對層析法(4〇克RediSep矽膠，40 10宅升/分，30-50%醋酸乙酯/己燒)純化而產生（2孓3心_3_笨^ (本基乙炔基叫卜朵小某1丙- I』·二醇（452鲁象， 85%)的褐色固體。 MS(ES) mlz 368([M+H]+) 步-驟5 :依類似實施例1步驟5的方法從(2*S，3*S)-3-苯基 15 冬[5-(苯基乙炔基吲哚•基]丙二酵製造 (2&3扑2·羥基-3-笨基-3-『5-(鼓摹乙炔基VI//·吲哚小基该 基-4·笨石夤酸甲酉旨〇 MS(ES) mlz 522([M+H]+) 步二輝6 :依類似實施例1步驟6的方法從(2S，3*S)-2-羥基 20 -3-苯基-3-[5-(苯基乙炔基基]丙基-4-苯石黃酸甲 酯製造(1 乂2幻-3-(甲胺基M-策篆-1-Γ5·(茉基乙炔某 哚-1-基1丙-2-醇鹽酸鹽。 MS(ES) m/z 381 ([M+H]+) 實施例94 : (1 乂270-3-(曱胺基)小笨篡-l-「5-(2-裟乙篡)-1及 25 吲哚-1-基1丙-2-醇鹽酸鹽 221 200800887
在50 psi的10%鈀碳催化劑（〇·24克)上氫化醋酸乙酯（4〇 毫升）内的（2又35>3-苯基-3_[5-(苯基乙炔基)^吲哚小基] 丙-1，2-二醇（來自貫施例93步驟4)溶液（ι·2克，3.3毫莫耳）。 5在24小時之後，將反應混合物過濾通過西來特然後以醋酸 乙酯清洗。在減壓下濃縮濾過物然後將殘留物溶解於溫熱 醋酸乙酯（<5毫升）内及在矽膠（3克）上預吸附。藉由Isco CombiFlash配對層析法（80克RediSep石夕膠，60毫升/分， 30-100%醋酸乙酯/己烷）純化而產哇（2义36Ί-3-茉基-3-Γ5-(2-10 茉乙基吲哚-1-基1丙-1,2-二醢(U96克，80%)的淡黃色 固體。 MS(ES) mlz 372([M+H]+) 依類似實施例1步驟5的方法從(2乂35>3-苯基-3-[5-(2-苯乙基)-1//-吲哚-1-基]丙_1，2_二醇製造 15 某-3-『5-(2-茉乙基V1/7-吲哚-1-篡1而其-4-茉磺酸甲酯。 MS(ES) mlz 526([M+H]+) 依類似實施例1步驟6的方法從(2S，35>2-羥基-3-苯基 -3-[5-(2-苯乙基）-1//-吲哚-1-基]丙基-4-苯磺酸甲酯製造 Π5,27?Κ3-(甲胺某）-1-笑基-1-「5-0-苹Λ某VI付-吲哚-1-基I 20 丙-2-醇鹽酸鹽〇 MS(ES) m/z 385([M+H]+) 222 200800887 實施例公」Γ-丨胺基-2-羥基小笼丙某1-6，-氣嫘旋 『環己烷-1，3’-吲哚酮鹽醢禱
依類似實施例27步驟3的方法從Γ-[(1 &2幻_2,3-二羥-1 _ 5 苯丙基]_6’_氟螺旋[環己烷-1，3^吲哚]_2，(177)酮（來自實施例 29步驟2)製造1’-「(1&2仍-3-脸篡-2-_某小茉丙篡 旌『環己烷_U’_吲哚1·2’Π7/)酮鹽酸骧，以取代氫氧化胺代 替乙醇溶液内的甲胺。 MS(ES) mlz 369.1([M+H]+)； 10 HRMS ··計算C22H25FN202+H+，369.19728 ;發現(ESI， [M+H]+)，369.1977 實施例96 : 叉27^-3-(乙胺基)-2-麵篡-1-笔丙基1-6’-氟螺 旌『環己烷-1.3’-吲哚1-2ΪΓΗ)酮鹽酸骧
15 依類似實施例27步驟3的方法從1’_[(1&25>2,3-二羥-1_ 苯丙基]-6’-氟螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(ΓΉ)酮（來自實施例 29步驟2㈣造乙胺基V2-錄其-1 -茉1基16’-翁 嫘旋『環己烷-1J’-吲哚酮鹽酴_，以取代乙胺代替 223 200800887 乙醇溶液内的甲胺。 MS(ES) mlz 397.2([M+H]+)； HRMS :計算C24H29FN2〇2+H+，397.22858 ;發現(ESI, [M+H]+)，397.2275 5 實施例97 : 6’-氟-l’-「（l乂27^-2-羥某-3-(異丙胺基)小装而篡] 螺旋Γ環己烷-1,3’-吲哚1-2’Π’//)酮骧
依類似實施例27步驟3的方法從i，_[(1 &25>2,3-二羥-1 · 苯丙基]-61·氟螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]_2，(17/)g同（來自實施例 10 29步驟2)製造£^-1，4(1&2们-2肩摹冬（異丙胺基）小笑而 基1螺旋『環己您-1,3’-吲哚酸鹽，以取代異丙胺 代替乙醇溶液内的甲胺。 MS(ES) mlz 411.2([M+H]+)； HRMS :計算C25H31FN202+H+，411.24423 ;發現(ESI， ls [M+H]+)，411.2413 复施例98 : 6，-氟羥基山苯基_3彳丙胺基）丙^ 螺旋f環己烷-1,3’·吲哚酮鹽
224 200800887 依類似實施例27步驟3的方法從14(1&25>2,3-二羥I 苯丙基氟螺旋[環己烷-1，3，-吲哚]-2，(1，J7)酮（來自實施例 29步驟2)芻诰6，-氣-1，_『(1叉27?V2-韃某-1-笼某各(应蓋 氏忮-1,3’-吲哚1·2’(ΠΤ)酮骧S醯鹽，以取代丙胺代 5替乙醇溶液内的甲胺。 MS(HS)m/z411.2([M+H]+)； HRMS :計算C25H31FN202+H+，411.24423 ;發現(ESI， [M+H]+)，411 2413 宜羞A29 : Γ-Γ(1&270-3-胺基-2-羥某_1_笑丙基1-5’-氟螺旌 10 JA£Arl3T-^l 哚 1-2’ΠΉ)酮鹽酸鹽
依類似實施例27步驟3的方法從1，-[(1&25)-2,3-二羥_1-苯丙基]-5’-氟螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]酮（來自實施例 30步驟2)製造1’-『(1&2仍-3-胺基-2-轉某-1-茉丙基1-5’-氟螺 15 旋f環己烷-1,3^吲哚酮鹽酸驂，以取代氫氧化銨代 替乙醇溶液内的甲胺。 MS(ES) mlz 369.1([M+H]+)； HRMS :計算C22H25FN202+H+，369.19728 ;發現(ESI， [M+Hf) ^ 369.1982 20 眚施例100 : Γ-『Π&270·3-(乙胺基V2-翔篡-1-茉丙某I-51-氟 if旌Γ瑷己烷-1,3’-吲哚1_2’(Γ扔酮鹽酸醻 225 200800887
依類似實施例27步驟3的方法從i，-[(15,2介2,3-二羥小 苯丙基]-5’-氟螺旋[環己烷-1,3，-吲哚]-2，(Γ//)酮（來自實施例 30步驟2)製造Γ·ίΌ^,2们-3-(乙胺某)-2-羥基基1-ϋ 5 螺旋ί環己烷-1,3吲哚1-2ΪΓ//)酮鹽酸鹽，以取代乙胺代替 乙醇溶液内的甲胺。 MS(ES) mlz 397.2([M+H]+)； HRMS :計算C24H29FN202+H+，397.22858 ;發現(ESI， [M+H]+)，397.229 10 f施例101 : 5’-氟-1ΜΠ&2扪-2-縣某_3彳1丙胺某茉丙基1
依類似實施例27步驟3的方法從1，-[(1 \2$)_2，3-二經_ 1 _ 苯丙基]-5f-氟螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]_2，(17/)酮（來自實施例 15 3〇步驟2)製造们-2-錄篡-V(異丙脸其^苯丙 基遲旋[環己烷-1,3’-吲哚1-2’Π’//)酮_醅_，以取代異丙胺 代替乙醇溶液内的甲胺。 MS(ES) mlz 411.2([M+H]+)； 226 200800887 HRMS :計算C25H31FN202+H+，411.24423 ;發現(ESI， [M+H]+)，411.2433 實施例102: 5’-氟-Γ-Κ1 乂270-2-羥基-1-笨基-3_(丙胺基）丙基1 螺旋f環己烷--吲哚1-2’(1’历酮鹽酸鹽
依類似實施例27步驟3的方法從Γ-[(1\25>2,3-二羥 1 -苯丙基]-5’-氟螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(17/)酮（來自實施例 30步驟2)製造5’-氟-Γ-Πϋ27〇_2-羥基-1-茉基-3-(丙胺基）丙 基1螺旋f環己烷-U’-吲哚酮鹽酸鹽，以取代丙胺代 替乙醇溶液内的曱胺。 MS(ES) m/z41L2([M+Hf)； HRMS :計算C25H31FN202+H+，411.24423 ;發現(ESI， [M+H]+)，411.2438 實施例103 : Γ-「Π&2^-3_(二甲胺基)_2·羥基-1-茉丙基1-5’-氟螺旋『環己烷-1,3’-巧哚1-2Ϊ1’//)酮鹽酸#
依類似實施例27步驟3的方法從Γ-[(1&25>2,3-二羥-1-苯丙基]-5’-氟螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]酮（來自實施例 227 200800887 30舟驟2㈣造r-「（l&27?V3-(二甲胺基V2-羥基小笨丙基1_5’_ 氯嫘旌「瑷己烷-1,3’-吲哚1-2ΥΓ//^同鹽酸鹽，以取代二曱胺 代替乙醇溶液内的甲胺。 MS(ES) mlz 397.2([M+H]+)； 5 HRMS :計算C24H29FN202+H+，397.22858 ;發現(ESI， [M+H]+)，397.2283 實施例104 : 5’-氟-Γ-ΓΠ乂27?V2-轉篡-3-嗎啉-4-基-1-苯丙基1 螺旋『環己烷-1,3’-吲哚1-2ΥΓ仞酮鹽酸鹽
1〇 依類似實施例27步驟3的方法從Γ-[(15；25)-2,3-二羥-1- 苯丙基]-51-氟螺旋[環己烷-1，3f-吲哚酮（來自實施例 30步驟2)製造5’-氟-Γ-ΙΪ1 乂 2i?V2-羥基-3-嗎啉-4-基-1-笨丙 基1螺旋1~璟己烷-1,3’-，哚1-2ΥΓ讯酮鹽酸鹽，以取代嗎啉代 替乙醇溶液内的甲胺。 15 MS(ES) mlz 439.1([M+H]+)； HRMS :計算C26H31FN203+H+，439.23915 ;發現(ESI, [M+H]+)，439.2392 實施例105 : r-「n^2i?|-2-羥基-3-i甲胺某VI-苯而某1-5’-甲 氳基螺旋f璟氏烷-1,3’·吲哚1-2’Π’//)酮鹽酸鹽 228 200800887
依類似實施例27步驟1的方法從5-曱氧羥吲哚製造y 甲氧基螺旋-『環己燦-1，34喵1-2，(1州酮。 〇、 依類似實施例27步驟2的方法從5，_甲氧基螺旋[環己户 5 -l，3f-吲哚]_2’(17/)酮製造 1ΗΟ^)_2,3-二羥 -甲氧基-螺旋丨環己烷_1·3’-+外立^酮。 · 依類似實施例27步驟3的方法從ι，_[( 1 &25>2,3-二羥_ j 苯丙基]·5’_甲氧基螺旋[環己烷^3，·吲哚]_2，(17/)g同製造 jm.2R)-2-轉基-3-(甲胺蓽V1 _笨丙某[5，-甲氳篡蟬給『甲^ 10 底-L3’·吲哚％2’ΠΉ)酮鹽醴鹱〇 MS(ES) m/z 395.2([M+H]+)； HRMS :計算C24H3()N203+H+，395.23292 ;發現(ESI， [M+H]+)，395.2313 1^1106: Γ-「Π又27?V2-羥基-3-(曱胺基VI·策丙某1-6’曱氧
依類似實施例27步驟1的方法從6-甲氧羥吲哚製造^ 里螺旌『璟己烷-U’-吲哚酮。 229 200800887 依類似實施例27步驟2的方法從6’-曱氧基螺旋[環己烷 -1，3’-吲哚]-2’(17/)酮製邊Γ-『α乂2外_2,3_二羥-1-笨丙某i-π 曱氣基螺旋f環己烷-1.3’-吲哚1-2’(1’//)班。 依類似實施例27步驟3的方法從卜[(1&2^)-2,3-二羥小 5 苯丙基]-6’-甲氧基螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(17/)酮製造l 「（1汶2幻-2-羥基-3-(甲胺某VI·茉丙基1-6’甲氣某嫘旌丨3^ 烷-1,3’-吲哚1-2’(1’奶酮鹽醢鹽。
MS(ES) mlz 395.2([M+H]+)； HRMS :計算C24H3〇N203+H+，395.23292 ;發現(ESI， 10 [M+H]+)，395.2317 實施例107 : Γ-「Π&27〇-2-羥某-3-(甲胺基VI-芙而篡 代-Γ,2’-二氫螺旋『環己烷-1.3’-吲哚l-5f-甲腈鹽S#轉
依類似實施例27步驟1的方法從5-氰基羥吲哚製造2，_ 15 氣代-r，2f-二氫嫘旌丨環己炫3，-吲哚1-5，-甲睛〇 MS(ES) mlz 225.0([M-H]*) 依類似實施例27步驟2的方法從2，_氧代-Γ，2，_二氫螺旋 [環己烧·1，3’“弓卜朵]-5，-甲腈製造叩旧^-二錄 基1 -2二乳代-1^二氫螺|環己丨咩卜〒-甲睛〇 20 依類似實施例27步驟3的方法從14(15,25)-2,3-:-4- 苯丙基]-2’-氧代_1’，2，_二氫螺旋[環己m，令朴5，甲赌製 230 200800887 造Γ-「Π&27〇_2·羥基·3·ί甲胺基VI·茉丙基Ί-2Τ-氣代4U’_二 氫嫘旋『環己烷-1,3T-吲哚1-5’-甲腈鹽酸鹽。 MS(ES) mlz 390.1([M+H]+)； HRMS :計算C24H27N302+H+，390.21760 ;發現(ESI， 5 [M+H]+)，390.2148 實施例108 : Γ-「(1又27?)-2-羥基-3-(曱胺基)-1-茉丙基1-2’-氣 代-Γ，2’-二氫螺旋『環己烷-U’-吲哚1-6T-甲腈鹽酸鹽
依類似實施例27步驟1的方法從6-氰基羥吲哚製造2^ 10 氣代-Γ，2Τ-二氫螺旋f環己烷吲哚1-6’-甲腈。 MS(ES) mlz 225.0([M-H]·) 依類似實施例27步驟2的方法從2’-氧代-Γ，2’-二氫螺旋 [環己烷-1，3’-吲哚]-6’·甲腈製造Γ-『Π&2Α·2,3-二羥-1-茉丙 基1-2’-氣代七2’-二氫螺旋f環己烷-1,3’-吲哚1-6’-甲腈。 15 MS(ES) mlz 377.1([M+H]+) 依類似實施例27步驟3的方法從1’-[(1\25〇-2,3-二羥-1-苯丙基]-2’-氧代-Γ，2’-二氫螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-6’-甲腈製 造Γ·「(1&27?)-2-羥基-3-(甲胺基）-1_茉丙基V2’-氣代-Γ,2’-二 氫螺旋f環己烷-U’-吲哚1-6’-甲腈鹽酸鹽。 20 MS(ES) mlz 390.2([M+H]+)； HRMS :計算C24H27N302+H+，390.21760 ;發現(ESI, 231 200800887 [M+H]+)，390.2186 實施例 109 ·· 4，,5，_二氟-1，_ΓΠ&27η-2-鞀其 基1螺旋f璟己烷_1，3’_吲哚1-2ΪΓ//)酮醅繼
依類似實施例27步驟1的方法從4,5-二氟羥叫卜朵製造 生’，5’_二氟嫘旋「環己烷-1.3’-吲哚i-2Yi\ma同。 MS(ES) mlz 238.1([M+H]+) 依類似實施例27步驟2的方法從4，，5，-二氟螺旋[環己产 -1，3，-吲哚]-2，(Γ//)酮製造 10 基二氟螺旋Γ環己烷-1，3’_吲哚1-2’(1，奶雕卜 MS(ES) mlz 388.1([M+H]+) 依類似實施例27步驟3的方法從+ 苯丙基]_4’，5’_二氟螺旋[環己烧·1，3’_吲哚;|-2，(l，//)g同製造 一氣_1’·「(15^270-2-經基-3-(曱胺基)-1-笨丙其1螺旌『淨 15 己烷-1,3’-吲哚1-2ΪΓ//)酮鹽酸鹽。 MS(ES) mlz 401.2([M+H]+)； HRMS :計算C23H26F2N2〇2+H+，401.20351 ;發現(ESI， [M+H]+)，401.204 貫施例110.7’-氣-1’-「(15\27?)-1-(3-氣笨某)-2-經某-3-(甲胺某) 20 兩基1螺旋f環己烷-1,3’-吲哚1·2ΥΓ/^酮H酿gi 232 200800887
依類似實施例62步驟4的方法從7-氟-1，3-二氫-2if-吲哚 -2-酮（來自實施例62步驟3)製造7’-氟螺旋「環己烷_1,3’-吲 哚l-2T(r//)酮，以取代1，5-二溴戊烷代替甲基碘。 5 MS(ES) mlz 220([M+H]+) 依類似實施例62步驟5的方法從7’-氟螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]酮製造 7’-氟氟茉基）·2,3-二羥 丙基)螺旋『環己烷-U’-吲哚啉1-2’-酮，以取代[(2足3^-3-(3-氟苯基）環氧乙烷-2-基]曱醇（來自實施例24步驟1)代替 10 [(2足37?)-3-(3,5·二氟苯基)環氧乙烷·2·基]甲醇。 MS(ES) mlz 388([M+H]+) 依類似實施例62步驟6的方法從7’-氟-l’-((l夂25>1-(3_ 氟苯基)-2,3-二羥丙基)螺旋[環己烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮製造 7T-氟-Γ-πΐ&27?νΐ-ί3-氟茉基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基1螺旋 15 f環己烷-1,3’-吲哚1-2’Π7^酮鹽酸鹽。 MS(ES) m/z 401([M+H]+) 實施例111 : r-「(l&2i?Vl-(3-氮茉基V2-羥基-3-(甲胺基）丙 基1-6’-氟螺旋ί環己烷-1,3’-吲哚酮鹽酸鹽 233 200800887
依類似實施例27步驟2的方法從6’-氟螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]酮（來自實施例29步驟1)和[(2足37^)-3-(3-氯苯 基）環氧乙烷-2-基]甲醇（來自實施例69步驟5)製造 5 Γ4Π乂2SVM3 -氮茉基V2,3-二羥丙基l_6f·氟螺旋『環己烷 -L3T•吲哚 1-2Y17/)酮。 MS(ES) mlz 403.9([M+H]+) 依類似實施例27步驟3的方法從Γ-[(1 乂25>l-(3-氯苯 基)-2,3_二羥丙基]-6’-氟螺旋[環己烷·1，3’_吲哚]酮製 10 造氣茉基V2-羥基_3-(甲胺基）丙基1-6’-氟嫘 旋「環己烷-U-吲哚酮鹽酸鹽。 MS(ES) mlz 417.1([M+H]+)； HRMS :計算C23H26C1FN202+H+，417.17396 ;發現(ESI， [M+H]+)，417.1739 15 實施例112 : 1-ΓΠ乂270-1-(3-氯-5-氟茉基)-2-羥基-3-(甲胺基) 丙基1-7-氟-3,3-二甲基-U-二氫-2//-吲哚-2-酮鹽酸鹽
234 200800887 將7-氟·3,3-二甲基-1，3-二氫-2从吲哚-2-酮(〇·52克，3·0 毫莫耳，來自實施例69步驟4)溶解於况#-二甲基甲醯胺(3 毫升）内及在15分鐘内分段加入氫化鈉(0.17克，4.4毫莫耳， 礦物油内60%重量懸浮液）然後將混合物再攪拌3〇分鐘。在 5分開的燒瓶内，將(2足3^-3-(3-氯-5-氟苯基)環氧乙烷-2-基] 甲醇（1.2克，5.9毫莫耳，來自實施例70步驟3)溶解於况， 二甲基甲醯胺(3毫升）内及加入異丙氧鈦（1.76毫升，5.9毫莫 耳）然後將混合物攪拌3〇分鐘。將異丙氧鈦/環氧化物溶液逐 滴加入羥吲哚鈉鹽溶液然後在室溫下將該混合物攪拌24小 10 時。然後以2當量鹽酸水溶液小心地冷卻該混合物及以200 毫升之2當量鹽酸水溶液稀釋(使用鹽酸主要係避免鈦鹽的 沈澱及其後的乳化作用）。以醋酸乙酯萃取混合物然後混合 有機層，以水和飽和食鹽水清洗，無水硫酸鎂上乾燥，過 濾及在減壓下濃縮。藉由Isco層析法(Redisep，石夕膠，梯度 15 己烷内20%至100%的醋酸乙酯）純化粗產物而產生1.01克之 82%純度黏稠油狀的h『（1&2心小〇-氣-5-氟茉基V2,3-二叛 丙基Ί-7-氣-3,3- —曱基-1，3-二氡-2//-10弓卜朵-2-晒° MS(ES) mlz 382.0([M+H]+) 將1_[(1\2分1-(3-氯-5·氟苯基）-2,3-二羥丙基Η·氟 20 -3,3·二甲基-1，3-二氫弓卜朵-2-_(1·〇克，2.6毫莫耳)溶解 於吼啶(3毫升）内及加入對甲苯磺醯氯(0.55克，2.9毫莫耳) 然後將混合物攪拌4小時。以二乙醚稀釋反應混合物然後以 水、2當量鹽酸水溶液、飽和硫酸銅、2當量鹽酸水溶液和 飽和食鹽水清洗。分離有機層，無水硫酸鎮上乾燥，過濾、’ 235 200800887 及在減壓下濃縮。立刻將粗產物溶解於甲胺溶液（乙醇内8.〇 克分子，20毫升）内然後攪拌16小時。在減壓下濃縮該混合 物及藉由層析法(矽膠，氯仿内含飽和氨的5%甲醇）而獲得 無色油狀的1^(1&2幻-1-(3-氯-5-氟甲胺基) 5 丙基1-7-氣^3-二甲基-1,3-二氫-2从吲哚-2-獅Ο) 098克)。將 游離驗溶解於甲醇（1〇毫升）内然後以氯化氫溶液(二乙醚内 1_〇克分子，1·〇當量）進行處理。在真空内濃縮該混合物然 後溶解於10毫升水中及冷凍乾燥而獲得87毫克的 氯·5_氟苯基）-2-羥某甲脸篡、而某1-7-氟 1〇 -3,3-—甲基-1 · 3 --—鼠-2//-ρ弓丨p朵-2 -酉同鹽酸鹽〇 MS(ES) mlz 395.0([M+H]+)； 在210-370奈米8·3分鐘的HPLC純度為100% ; Xterm RP18 ’ 3.5u，150x4.6毫米管柱，1.2毫升/分，85^5-5/95(甲 酸銨缓衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)10分鐘，維持4分鐘。 15 實旅例113: (1义2幻-1_(3-氣-5-氤二氤-1从吲哚 -1-基)-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例25步驟5的方法從(2&35>3-(3-氯-5-氟苯 基)_3-(2,3-二氫-1//-吲哚-1-基）丙-i，2-二醇（來自實施例70 20 步驟4)製造（1_乂2扪-1-(3·氣-5-顧.笑臬）-1-(2,3-二氫-1//-吲哚 -1-基)_3-(甲胺基）丙-2-醇鹽西参_的白色粉末。 HRMS :計算C18H2〇C1FN20+H+，335.1321 ;發現(ESI， 200800887 [Μ+Ή]+)，335.1318 實施例 114 : α&27?)-1-ί3-氣-5-氟茉基νΐ-ί7·氟-3、3-二甲某 _2,3-二氮_1//-口弓1 口朵_1_基）-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽酸鹽
5 依類似實施例52步驟2的方法從7-氟-3,3_二曱基-1，3-
二氫-2H-吲哚-2-酮（來自實施例69步驟4)製造7-氟-3,3-二甲 基吲哚琳的白色粉末。 MS(ESI) mlz 166.i([M+H]+)； HRMS :計算 C1GH12FN+H+，166.1032 ;發現（ESI， 10 [M+H]+)，166.1040 依類似實施例1步驟3的方法從7-氟-3,3-二甲基吲哚啉 和[(27?,3i?)-3-(3-氯-5·氟苯基）環氧乙烷-2-基]甲醇（來自實 施例70步驟3)製造棕色膠狀的（2兄351-3-(3-氦-5-氟茉基)-3-(7 -乱-3,3-二甲基-2,3·二 Μι· 1//-口弓| 哈-1 -基）丙 1,2-二醇 ° 15 MS(ESI) mlz 368.1([M+H]+)； HRMS ··計算C19H20ClF2NO2+H+，368.1223 ;發現(ESI， [M+H]+)，368.1234 依類似實施例25步驟5的方法從(2S，3*S)-3-(3-氯-5·氟苯 基)-3- (7 -氣-3,3 -二甲基-2,3·二氮-°朵-1 -基）丙-1，2-二 20 醇製造（1&2幻-1-(3_氦_5_氟茉基氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-1/f-吲哚-1·基)-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽酸鹽的乳白色固
237 200800887 MS(ES) mlz 381.1([M+H]+)； HRMS :計算C20H23ClF2N2O+H+，381.1540 ;發現(ESI， [M+H]+)，381.1533 實施例115 : (1义2幻-1_(3-氮-5-氟茉基）-1-(3,3-二甲某 5 二氫-1私吲哚-1-基)_3·(甲胺某）丙-2-醇鹽酸鹽
依類似實施例1步驟3的方法從3,3-二甲基吲哚啉和 [(27?，3i?)-3-(3-氯-5-氟苯基）環氧乙烷-2-基]甲醇（來自實施 例70步驟3)製造淡棕色膠狀的（2&35V3-(3-氦-5·氟策某V3-1〇 (3,3-二甲基_2,3_二氫引p朵-1-基）丙-1,2-二醇 〇 MS(ESI) mlz 350.0([M+H]+)； HRMS :計算C19H21C1FN02+H+，350.1318 ;發現(ESI， [M+H],，350.1293 依類似實施例25步驟5的方法從(25^3^)-3-(3-氯-5 -氟苯 15 基)-3- (3,3-二甲基-2,3-二氫弓卜朵小基）丙]，2-二醇製造 Π&27〇-1-(3-氯-5-氟茉某 νΐ-(3·3·二甲基·2,3_ 二氫-1//·吲口朵 -1 -基)-3-(甲胺基）丙-2-醇鹽酸嚷的白色粉末。 MS(ES) mlz 363.1([M+H]+)； HRMS :計算C2〇H24C1FN20+H+，363.1634 ;發現(ESI， 20 [M+H]+)，363.1622 膏施例116: 7’-氟氣策某)-2•羥某-3彳甲脍暮、 丙基1螺旋『環丁烧_1，3’_吲哚1-2’Π77)酮鹽酸鹽 238 200800887
依類似實施例62步驟4的方法從7-氟-1，3-二氫-2//-吲哚 -2_酮（來自實施例62步驟3)製造7’-氣嫘旋『環丁烷-1,3’-吲 哚酮，以取代1，3-二溴丙烷代替甲基碘。 5 MS(ES) mlz 192([M+H]+) 依類似實施例62步驟5的方法從7’-氟螺旋[環丁烷-1，3’-吲哚]-2’(Γ//)酮製造7’-氟氟茉基）-2J-二羥 丙基)螺旋f環丁烷-U’-吲哚啉1-2’-酮，以取代[(2足3及)-3-(3_ 氟苯基）環氧乙烷-2-基]甲醇（來自實施例24步驟1)代替 10 [(2i?，37?)-3-(3,5-二氟苯基)環氧乙烷-2-基]曱醇。 MS(ES) mlz 360([M+H]+) 依類似實施例62步驟6的方法從7’-氟-Γ-(( 11 -(3-氟苯基)-2,3-二羥丙基)螺旋[環丁烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮製造 7’-氟-Γ-Γ(1&27?νΐ-(3-氟苯基V2-羥基-3-(甲胺基)丙基Ί螺旋 15『環丁烷-1.3’·吲哚1-2ΥΓ//)酮鹽酸鹽。 MS(ES) mlz 373([M+H]+) 實施例117:7’-氟-1’4(1&2扪-1-(3-氟茉基)-2-羥基-3-(甲胺某) 丙基1螺旋f環戍烷-L3’-吲哚1-2’Π’Η)酮鹽酸鹽
239 200800887 依頬似實施例62步驟4的方法從^氟义^二氫_2从吲哚 -2-酮（來自實施例62步驟3)製造7，_氟螺旌『璟成烷hi ，以取代丨，4-二溴丁烷代替甲基碘。 MS(ES) nth 206([M+H]+) 依類似實施例62步驟5的方法從7，_氟螺旋[環戊烷]，3，_ 吲哚]_2，(1，切酮製造 戊烧吲 °朵琳1-2’-酮，以取代[(2及，37?)-3-(3_ 氟笨基）環氧乙烷-2-基]曱醇（來自實施例24步驟1)代替 [(27?，3Λ)-3_(3,5_二氟苯基)環氧乙烧_2_基]甲醇。 MS(ES) mlz 374([M+H]+) 依類似實施例62步驟6的方法從7，_氟-1，-(( 1 S，25>1 -(3-鼠本基)-2,3-二經丙基)螺旋[環戊烧-ΐ，3’-χ^|。朵琳]_2’_酮製造 I^lL-Γ-ΚΙ乂2ig)-l-(3_氟笨基)-2_教< 基·3_(甲胺基）丙基U累曼 I環成烷-l,3f-吲哚1-2Ϊ17/)酮鹽酸_。 MS(ES) m/z 387([M+H]+) 實施例118 : 6-氟-1-ΓΓ1父27?)·1-(3ϋ某V2·羥基-3-(甲脸^ 两基1_3,3-二曱基-1,3-二氮-2//-10弓卜朵-2-嗣鹽酸鹽
步驟1 =在23T：下將丙二酸二甲酯（46克，350毫莫耳) 20 逐滴加入二甲亞颯(300毫升）内之經己烷清洗(2x)的氫化鈉 懸浮液(油内60%，14克，350毫莫耳）。反應混合物在100°C 下加熱45分鐘然後冷卻至23°C及加入2,5-二氟硝基苯(25 240 200800887 克，160毫莫耳）。在23°C下將該混合物攪拌30分鐘，然後 在100°C加熱1小時。將冷卻的混合物倒入飽和氯化銨水溶 液（1·2升）、醋酸乙醋（250毫升）和己烧（250毫升）的混合物 内。分離有機相然後以飽和氯化銨水溶液(500毫升）、水 5 (3χ500毫升)和飽和食鹽水(5〇〇毫升)清洗，及在無水硫酸鎂 上乾燥。在減壓下濃縮而獲得油狀黃色固體(47克）其從煮彿 20%酷酸乙酯-己烷（約300毫升）再結晶而產生（4_氟_2_硝笼 丙二酸二甲酷G5杏，81%)的亮白色稜柱。 MS(ES) mlz 270([Μ-Ή]·) 10 於二甲亞礙（100毫升）内混合(4-氟-2-硝笨基）丙二酸二 甲酯（5.0克，18毫莫耳）、氯化鋰（1·6克，38毫莫耳)和水(〇 33 克，18¾莫耳）然後在i〇〇°c下加熱。在21小時之後，將冷 卻之溶液倒入攪拌中的飽和食鹽水(200毫升）和醋酸乙酯 (200毫升)混合物内。分離各相然後以醋酸乙酯（2〇〇毫升）萃 15取含水相。以飽和食鹽水(2x200毫升）清洗混合的有機萃取 物無水石文鈉上乾燥，過渡及在減壓下濃縮而獲得零油 (4.0克）’其被溶解於二氯曱烷内然後在矽膠（1〇克）上預吸 附。藉由急驟管柱層析法(矽膠190克，5、1〇、2〇%的醋酸 乙酯/己烷）純化而產生黃色油狀的酸甲 20 11(2.1 克，54〇/〇)。 MS(ES) mlz 212([M-H]') 在冰醋酸(65毫升）内混合(4_氟_2_硝苯基)醋酸甲酯（7 i 克，33毫莫耳）和鐵粉(7·4克，130毫莫耳）然後加熱至 100°C。在2小時之後，在減壓下濃縮該冷卻之混合物。將 241 200800887 殘留物溶解於熱醋酸乙酯（100毫升）内，通過西來特過滤及 以熱酷酸乙_(100毫升）清洗。以1當罝鹽酸水溶液(3χ 1 〇〇 毫升)和飽和食鹽水（100毫升)清洗濾過物，在無水硫酸鈉上 乾燥，過濾然後在減壓下濃縮而獲得棕色固體。以5%醋酸 5 乙酯-己烧（100毫升）磨碎而產生6-氟从吲哮 里(4.8克，96%)的褐色固體。 MS(ES) mlz 150([M-H]·)
依類似實施例62步驟4的方法從6-氟-1，3·二氫_2从,,朵 -2-酮製造6-氟-3,3-二甲基-1,3-二氫_2从吲12_酮〇 10 MS(ES) mlz 180([M+H]+) 依類似實施例62步驟5的方法從6-氟-3,3-二甲基-i，3-一氣-2//-叫卜朵-2-酮製造 6-氟^茉某)_2,3-二 J^^l-3,3-二甲基吲哚啉-2·酮，以取代[(2i?，37?)-3-(3-氟苯 基）環氧乙烷-2-基]甲醇（來自實施例24步驟1)代替 15 [(2足3及)_3_(3,5-二氟苯基)環氧乙烷_2·基]甲醇。
MS(ES) mlz 348([M+H]+) 在23。(：下以三苯膦(〇·30克，1.1毫莫耳）處理四氫呋喃 (4·5毫升）内的6-氟小((1\2分·1·(3_氟苯基）-2,3-二羥丙 基)-3,3-二甲基吲哚啉_2•酮(〇·32克，〇·92毫莫耳）溶液。當 20形成溶液時加入体氯琥珀醯亞胺(0.15克，1.1毫莫耳）。再靜 置1小時之後，在真空内濃縮該反應混合物至較小的體積然 後在石夕膠（1克）上預吸附。藉由Isco CombiFlash配對層析法 (12克RediSep矽膠，3〇毫升/分，〇_3〇%醋酸乙酯/己烷)純化 而產生透明幾乎無色油狀的l-(nS.25V3-氣-1-(3-氯I篡V2- 242 200800887 羥丙基V6-氟-3,3-二曱基吲哚啉-2-酮（0.12克，35%)。 MS(ES) mlz 366([M+H]+) 依類似實施例1步驟6的方法從1 -((18,25>3-氯-1-(3_氣 苯基）-2-羥丙基）-6-氟-3,3-二曱基吲哚啉製造色^ 5 -1-Τ(1&27η_1·(3-氟茉基V2-羥基-3-ί甲胺基）丙基>3^^ 基-1,3-二氫-2//-吲哚-2-酮鹽酸鹽。 MS(ES) mlz 361([M+H]+) 實施例 119 : Π义27?Vl-(7-氟-2,3-二氫-1/f吲唼-u臬)^^ 胺基VI-笼丙-2-醢鹱醢鹽
依類似實施例1步驟2的方法從7-氟吲哚製造2^^ 1的清徹液體。 MS(ESI) mlz 138([M+H]+) 依類似實施例1步驟3的方法從7-氟吲哚啉製造 15 氟吲哚啉-1-某V3-笨丙-1,2-二薛的白备.lii體。 MS(ESI) m/z 288 J([M+H]+) 將（2S，3外3-(7-氟吲哚啉-1·基)-3-苯丙-1,2-^-(1.09 克，3·8毫莫耳)和三苯膦（1.49克，5.7毫莫耳）的混合物溶解 於四氫呋喃（30毫升）内。加入#_氯琥珀醯亞胺(0.76克，5.7 20毫莫耳）然後將反應混合物於室溫下再攪拌30分鐘。在減壓 下濃縮該混合物然後藉由層析法(FlasH 40 Μ，石夕膠，梯度 從0%醋酸乙酯/己烷至40%醋酸乙酯/己烷)純化殘留物而獲 243 200800887 付 >月徹油狀的(_is，25V3·氣_1-(7:顧叫丨0朵秦^ 醇。 MS(ESI) mlz 306([M+H]+)
以乙醇内的甲胺溶液(2.0克分子，8毫升，16毫莫耳） 5處理（1S，2iS)-3-氯-1_(7-氟吲哚啉_1_基）-1-笨丙_2-醇（0.49 克’ 1.6¾莫耳）然後在室溫的密封瓶内將溶液攪拌Μ小時。 在以飽和碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋之後，以二氯甲烷/異丙 醇(3 : 1)溶液萃取該混合物。以水和食鹽水清洗該萃取物， 無水硫酸鈉上乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。藉由加入 10最少量的醋酸乙酯和二乙醚從二氯甲烷結晶粗產物而產生 白色固體的標題化合物(l*S，27?Vl-(7-氟-2,3·二1 -1化τι引口朵 -1-基)-3-(曱胺基)-1-笨丙-2-醇鹽|參_ 〇 MS(ES) mlz 300.9([M+H]+)；
在210-370奈米7.3分鐘的HPLC純度為92.9% ; Xterra 15 RP18，3.5u，150χ4·6毫米管柱，1.2毫升/分，85/15-5/95(甲 酸銨缓衝劑pH=3.5/ACN+MeOH)10分鐘，維持4分鐘。 HRMS :計算C18H21C1FN20+H+，301.17107 ;發現(ESI， [M+H]+)，301.1695 營施例120 : 4-氟-3-ΓΠ&27?νΐ-Π-氣策某V2-羥基-3-(曱胺基) 2〇 而篡M-笨基-L3-二氫-2//-茉#咪唑-2-酮#酸鹽
244 200800887 步驟1 :將第三丁氧化鉀（1.40克’ 12·5毫莫耳）分段加 入無水二甲基甲醯胺（10毫升）内的2,6、二氟硝基苯(2.0 克，6.28亳莫耳)和苯胺β 1.022，1.15毫升，12 6毫莫耳)溶 液。在室溫下16小時之後，將該反應混合物倒入飽和氯化 5錄水溶液内然後以二氣甲烧(2><50宅升)萃取。以水（1χ5〇毫 升)清洗混合的有機層，在無水硫酸錢上乾燥，過濾然後在 減壓下濃縮而產生未純化的3-氟-2-頭基：1^：1笨基茉胺(l b 克，78%)，其在不進一步純化之下被用於下一步驟。 步驟2 ：在Parr振盪器内氫化(50 psi Η?)甲醇(3〇毫升）内 10 3_氟-2-硝基-iV-笨基苯胺（1.15克，4.9毫莫耳)和把碳催化劑 (10%，約200亳克）的混合物。在2小時之後，藉由過濾通過 西來特墊然後以新鮮甲醇(20毫升）清洗該西來特而移除催 化劑。在減壓下濃縮該混合的甲醇層然後藉由管柱層析法 (矽膠，己烷：醋酸乙酯為1 : 0至9 : 1)純化殘留物而產生[ 15 羞^Nl-笨基茉-1,2·二胺（0.47 A，47%) 〇 MS(ES) mlz 203.2([M+H]+) 免驟3-:在氮氣下將碳醯二咪唑(0.21克，1.30毫莫耳） 加入無水四氫呋喃（10毫升）内3-氟-N1-苯基苯-1，2-二胺 (0.247克，1.22毫莫耳）的溶液。在3〇分鐘之後，加入4_二甲 2〇胺基吡啶(催化量）然後將反應攪拌隔夜。在16小時之後，加 入更多的碳醯二咪唑(0.21克，1·3毫莫耳)然後繼續攪拌。在 48小時之後，醋酸乙酯（約5〇毫升)稀釋反應混合物然後以氫 氧化鈉/合液(2當ΐ，2x25毫升）萃取。以酷酸乙醋清洗該混 合的驗性萃取物然後酸化(鹽酸，ρΗι)。藉由過漶收集其產 245 200800887 物然後以水、己烧清洗及空氣乾燥而產生4-氟-i_苯 !并『引盡1_2(3/]〇-酮(0.117克，42%)的白色固體。 MS(ES) mlz 228.9([M+H]+) 盘麗1:在氮氣下將氫化鈉（油内60%，33毫克，〇·89毫 5 莫耳）加入無水二曱基曱醯胺(3毫升）内的4-氟-1-笨基 _1/7_苯并[d]咪唑-2(3切-酮(0.102克，0.447毫莫耳），然後將 混合物攪拌2〇分鐘。在分開的燒瓶内，以四異丙氧化鈦(〇26 宅升’ 0.89毫莫耳）處理無水二甲基甲醯胺（3毫升）内的 [(2i?，3i?)i(3-氟苯基)環氧乙烷-2-基]甲醇(來自實施例24步 10驟1，〇·15克，0.89毫莫耳）。在20分鐘之後將此混合物加入 前述第一項的製備物内。在16小時之後，藉由添加2當量的 鹽酸水溶液以冷卻該反應混合物，以醋酸乙酯萃取，無水 石’IL 納上乾燦，過遽及在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(秒 膠，己烷：醋酸乙酯為1 : 〇至〇 : 1)純化殘留物而產生 15 -3-((1乂2Wl-(3_ I 笨基)-2,3-二輕丙基)_1_ 苯基_ι//_ 茉并⑷ 座座ζ2ί!^Ιϋ(0·146克，82%)，其在不進一步分析下被使 用。 麵5 :將對甲苯磺醯氯(0.076克，0.39毫莫耳)加入無 水吼啶(3毫升）内的4-氟-3-((1又25)-1-(3-氟苯基)-2,3_二羥 20丙基)]苯基-1私苯并[d]咪唾-2(3//)·酮溶液(〇·ΐ46克，0.37 毫莫耳）。在3小時之後，加入更多的對甲苯磺醯氯(〇 〇5〇 克’ 0.27毫莫耳）然後將反應混合物攪拌隔夜。在16小時之 後，該混合物以醋酸乙i旨稀釋及以硫酸銅(π)飽和水溶液(χ2) 和水清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及在減壓下濃縮。 246 200800887 將殘留物溶解於甲胺溶液（乙醇内8克分子，1〇毫升）内然後 擾拌隔夜。在16小時之後，在減壓下蒸發該混合物然後將 殘留物溶解於醋酸乙醋内，以2當量氫氧化鈉水溶液⑽毫 升）和水清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及在減壓下濃 5細。藉由管柱層析法(石夕膠，含飽和氨之二氯甲烧：甲醇為 100 · 0至95 · 5)純化粗產物而產生4-氟c 氧笨 基ι)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基1-1_茉基·ι丄二氲_2开_苯并哞毗 ιϋ(〇·〇27克，16%)。然後將此固體溶解於乙醇内然後以2 δ里鹽5夂/谷液（¾升）處理’在減壓下濃縮及以二乙醚磨碎而 10產生义2T?V1-(V氟笨基V2_麵暮-3彳甲脍篡、呙 基]-1_苯基：1，3-二氫-2//•苯并咪唑_2_酮鹽醅_%赛寺’的白 色固體。 HRMS :計算C23H21F2N302+H+，410.16746 ;發現(ESI， [M+H]+)，410.1662 15 實施例 121 : 4-氟-1-(3-1 笨基)_34(1 乂270-1-(3-氟策基V2-
羥基_3-(曱胺篡）丙某1·[3·二氪_2从苯并咪唑_2_酮鹽酸鹽
在室溫下攪拌無水二甲亞颯(20毫升)内的2,6-二氟硝 基苯(5克，31.4毫莫耳）、第三丁氧化鉀(3.5克，31.3毫莫耳) 2〇 和3-氟苯胺(3·47克，31·3毫莫耳)。完成之後，該反應混合 247 200800887 物將分層於氣化敍飽和溶液(50毫升）和醋酸乙自旨（5〇毫升） 之間。分離其有機相’在無水硫酸鎂上乾燥，過濾及在減 壓下濃縮。在矽膠上純化其產物而獲得直接用於下一步驟 的（3-氟-2-硝笨基M3-氟笨基)胺。 5 在5〇 psi的10%鈀碳催化劑（約200毫克）上氫化甲醇(5〇 毫升）内的（3-氟-2-硝苯基)-(3-氟苯基)胺溶液(3.27克，13毫 莫耳）。在完成還原反應時，將反應混合物過濾通過西來特 墊及在矽膠上濃縮。在矽膠上純化產物而獲得氟_NW 氪苯基）笨-1,2-二脸（1.26$，44%) 〇 10 MS(ES) m/z 221([M+H]+)；
HRMS ·計算Ci2Hi〇F2N2+H+，221.08848 ;發現（ESI
[M+H]+)，221.0858 將二噚烷(20毫升）内的3-氟-Nl-(3_氟苯基)苯]，2_二胺 (M5克，5·22毫莫耳)和碳醯二咪唑（1.46克，9毫莫耳)在室 15溫下攪拌丨6小時。完成之後，該反應混合物將分層於Γ當量 鹽酸（1〇〇毫升)和醋酸乙酯（1〇〇毫升）之間。在無水硫酸鈉上 乾燥其有機層，過濾及在減壓下濃縮而獲得4-氟 策莽哚唑-2-酮（0.75 象，59%)。 mS(ES) mlz 247.0([M+H]+) · 20 依類似實施例120步驟4的方法從4-氟-l-(3_氟笨 基)_1，3-二氫苯并咪唑_2，和[(2尺从)_3_(3_氟苯基）環 氧乙燒_2_基]甲醇製造4_氟小(3-氟笨基)·3-ΓΠ&2Λν；Κ3_< 羥丙某1-1.3-二氮-2i/_策并咪唑-2-i同。 mS(ES) mlz 415.0([M+H]+)； 248 200800887 HRMS :計算C22H17F3N203+H+，415.12640 ;發現(ESI， [M+H]+)，415.1263 依類似實施例25步驟5的方法從4_氟氟苯基)_3_ [(1&2幻-1-(3-氟苯基)-2,3-二羥丙基]-i，3-二氫-2//-苯并咪 5 峻-2-酮製造L 氢-1-(3-1 笨某）·3·「π&2Τη-1-(3-氟茉某 V2-經基-3-(曱胺基）丙基1-1，3-二氡-2//-笨#喃tr坐-2-酮鹽酸鹽〇 HRMS ·•計算C23H2〇F3N302+H+，428.15804 ;發現(ESI， [M+Hf)，428.1581 實施例1-丨基二氟策某)-2-羥丙某 1-10 7-氟-3，3-二甲基-1,3-二氫-2//-叫卜朵-2-酮鹽酸鹽
將二苯膦（1.98克，7.56毫莫耳)加入四氫呋喃（3〇毫升) 内的 7-氟-1-[(1&25)-1-(3,5-二氟苯基)_2,3_二羥丙基]_3,3-二 甲基-1，3-二氫_2从吲哚-2-酮(2.21克，6·05毫莫耳，來自實 15施例62步驟5)溶液。在室溫下攪拌該混合物直至全部三苯 膦溶解為止。將I氯琥珀醯亞胺（1·01克，7.56毫莫耳)加入 此溶液然後在室溫下將獲得的混合物攪拌50分鐘。在減壓 下?辰縮該混合物然後利用石夕膠管柱（以己烧内〇至40%醋酸 乙醋的梯度洗濯）純化殘留物而產生氯化物的中間體（1.85 20 克，80%)。 將碘化鈉(〇·15克’ 1毫莫耳)和疊氮化鈉(〇·ΐ6克，2.3毫 249 200800887 莫耳）加入無水二甲基甲醯胺（5毫升）之上述氯化物的 溶液(0.35克，0.9毫莫耳）。將該混合物在70°C下加熱18小 時，然後倒入氣化銨飽和溶液(80毫升)内。以醋酸乙酯（3x20 毫升）萃取該含水混合物，在無水硫酸鎂上乾燥該混合的有 5 機萃取物，過濾及在減壓下濃縮。在甲醇(20毫升）内萃取獲 得的殘留物然後加入5 %的鈀碳催化劑。將該混合物氫化(4 0 psiH2)2小時然後過濾通過西來特墊以移除鈀碳催化劑。在 矽膠管柱（二氯甲烷内的6%甲醇）上濃縮和純化濾過物而獲 得油狀的1-「(1乂270-3-胺基-1-(3,5-二氟笨基V2-經丙基1-7-10 氟-3,3·二甲基-1,3-二氫-2//·吲哚_2_酮。將游離鹼溶解於乙 醚（10毫升）内然後以氯化氫溶液（二乙醚内1.0克分子，1.0 當量）進行處理。收集白色的沈殿物及在真空内乾燥然後溶 解於10毫升的水中及冷凍乾燥成胺某 二氣笨基丙基1-7 -氣-3,3·二甲基-1,3-二氮引口朵-2-15 酮鹽酸鹽〇 MS(ES) mlz 364.9([M+H]+) 細胞株、培養試劑，及檢测 在含高葡萄糖DMEM (Gibco，分類號11995)、10% FBS (透析、熱不活化，美國生物科技，批號FBD1129HI)和500 20 克/毫升G418 (Gibco，分類號10131)的生長培養基内培養穩 定轉移感染人類hNET (Pacholczyk，T.，R.D. Blakely*S.G. 八11^1^，7\^1^，199卜 350(6316):第350-4頁）的]^〇(：〖以6言6 細胞。以300,000/T75將細胞種於燒瓶並且每周稀釋兩次。 JAR細胞株（人類胎盤絨毛膜癌）係購自ATcc (分類號 250 200800887 HTB-144)。在含rpmi 1640 (Gibco,分類號72400)、10% FBS (Irvine，分類號3000)、1%丙酮酸鈉（Gibco，分類號1136) 和0.25%葡萄糖的生長培養基内培養該細胞。以250,000細 胞/T75將細胞種於燒瓶並且每周稀釋兩次。用於全部檢測 5 時，細胞為種於Wallac 96孔滅菌平板(PerkinElmer，分類號 3983498) 〇 正腎上腺素(NEV>^收檢淛 在第1天，細胞以3,000細胞/孔種於生長培養基並置於 細胞保溫箱（37°C，5% C02)内。在第2天，以200微升含0.2毫 10 克/毫升抗壞血酸和10微克分子帕吉林(pargyline)的檢測緩 衝液(25毫克分子HEPES ; 120毫克分子NaCl ; 5毫克分子 KC1 ’ 2.5¾克分子CaCl2，1.2¾克分子MgS〇4 ; 2毫克/毫升 葡萄糖(pH 7.4，37°C))更新培養基。在加入化合物之前使含 200微升檢測緩衝液的平板在37°C下平衡10分鐘。在DMSO 15 (10¾克分子）内製備地昔帕明（desipramine)的儲備溶液，然 後置入含細胞之終測定濃度為1微克分子的三次重覆孔 内。利用這些孔所獲得的資料定義非特異性顺的吸收度（最 小NE吸收度）。在DMSO(1〇毫克分子）内製備測試化合物， 然後根據測試範圍（1至10,000奈克分子）以檢測緩衝液進行 20稀釋。將25微升的檢測緩衝液(最大NE吸收度）或測試化合 物直接置入含200微升緩衝液之細胞的三重覆孔内。將含測 試化合物的檢測緩衝液内細胞在37它下培養20分鐘。為啟 動NE的吸收，將稀釋於檢測緩衝液(終檢測濃度為12〇奈克 分子）内的[3H]NE以25微升的等份置入各孔，然後將平板培 251 200800887 =分鐘(37。〇。藉㈣平板倒出上清液的方法終止該反 應。以細微升檢測缓衝液(37。〇將含細胞之 以移除游離放射性配體。倒置該平板任其乾燥2分鐘，铁後 再翻正和風乾額外的10分鐘。將細胞溶解於25微升的025 5當量NaQH溶液_。〇,然後將其置絲盪台域烈振盈5 分鐘。在細胞溶解之後，將75微升的閃燦液加入各孔内， 然後以膠帶密封該平板。再將該平板放回振盈台上並激烈 地振盪最少10分鐘以確保完全分開有機物和水溶液。在 Wallac Microbeta計數器（PerkinEimer)内計算該平板以收集 10 原始的每分鐘計數值(cpm)資料。 血清素（5-HTV刀#拾測 用於5-HT功能性再吸收之方法的JAR細胞株為利用先 前文獻中所報告的改良法(Prasad等人，尸^，1996， 17(4) · 201-7)。在第1天，細胞以15,000細胞/孔種於含生長 15 培養基(含10% FBS的RPMI 1640)的96孔平板内並置於細胞 保溫箱（37°C，5% C02)内。第2天，以星形孢菌素 (staurosporine) (40奈克分子）刺激細胞以增加5-HT轉運蛋 白的表現[17]。在第3天，於檢測前2小時從細胞保溫箱内取 出細胞並且置於室溫下使生長培養基平衝於環境中的氧濃 20 度。接著，以200微升含0.2毫克/毫升抗壞血酸和1〇微克分 子帕吉林的檢測緩衝液(25毫克分子HEPES ; 120毫克分子 NaCl ; 5毫克分子KC1 ; 2·5毫克分子CaCl2 ; 1.2毫克分子 MgS04 ; 2毫克/毫升葡萄糖(pH 7.4，37°〇)更新培養基。 在DMSO (10毫克分子）内製備帕羅西汀（paroxetine) 252 200800887 (AHR-4389·!)的儲備溶液，$後置人含細胞之終測定濃度 為1微克为+的二次重覆孔内。利用這些孔所獲得的資料定 義非特異性5-HT的吸收度(最小5_ht吸收度） 。在DMSO (10 毛克刀子）内製備測試化合物，然後根據測試範圍USi，麵 5奈克分子）以檢測緩衝液進行稀釋。將25微升的檢測緩衝液 (取大5-HT吸收度）或測試化合物直接置入含2〇〇微升緩衝 液之細胞的二重覆孔内。使細胞與物共同培養1〇分鐘 (37 C)。為啟動該反應，將稀釋於檢測緩衝液内的[3H]硫酸 羥色胺肌酸酐以25微升的等份置入各孔而使其終測定濃度 10為15奈克分子。該細胞在37°c下與反應混合物共同培養5分 鐘。藉由從平板倒出該檢測緩衝液的方法終止5-11丁吸收反 應。以200微升檢測緩衝液(37。〇將細胞清洗兩次以移除游 離放射性配體。倒置該平板任其乾燥2分鐘，然後再翻正和 風乾額外的10分鐘。接著，將細胞溶解於25微升的〇·25當 15量Na0H溶液内（4°C)，然後將其置於振盪台上激烈振盛5分 鐘。在細胞溶解之後，將75微升的閃爍液加入各孔内，以 膠帶密封該平板，然後重放回振盪台振盪最少1〇分鐘。在 Wallac Microbeta計數器（PerkinEimer)内計算該平板以收集 原始的每分鐘計數值(cpm)資料。 20 測定結果 各試驗中，將收集自Wallac Microbeta計數器的cpm值 資料串下載至微軟優算統計應用程式。利用Wyeth生物測定 系的雙邊轉變邏輯劑量反應程式計算EC%值。該統計程式 利用來自孔代表最大混合或吸收(檢測緩衝液）的平均cpm 253 200800887 值，以及來自孔代表最小混合或吸收((1微克分子地昔帕明 (hNET)或1微克分子帕羅西汀(hSERT))的平均cpm值。在對 數尺標上完成EC%的測定以及該曲線為適配於最大和最小 混合或吸收值之間。根據最大和最小混合或吸收值常態化 5 各資料點至一平均百分比以產生全部代表圖形資料。藉由 匯集來自各試驗的原始資料以及分析該匯集資料為一試驗 的方法計算來自多重試驗的EC5〇值。 5-HT2A螢光影像平板判讀HiTLIPR)檢測 細胞條件· 10 以轉移感染表現人類5_：»12八接受器之cDNA的CHO細 胞培養於添加10%胎牛血清、非必需胺基酸和選擇性標記 的Dulbeco改良伊格爾培養液(Gibco #11995-065)内。以不含 Ca2的PBS清洗細胞然後將3毫升胰蛋白酶加入至分離的細 胞。在培養3分鐘之後，加入7毫升的胰蛋白酶中和溶液。 15 然後從燒瓶中吸出細胞及混合於50毫升的錐形瓶内。在血 球計數器上計算10微升樣本的細胞。接著將細胞置入透明 底部的滅菌96孔平板(VWR #29443-152)以每孔40,000個細 胞放置24小時。 製備藥物平軛： 2〇 製備各細胞平板的96-孔藥物平板。平板1將含有受測 化合物及平板2將含有DOI激動劑（3奈克分子）以激發鈣反 應。製備化合物的特殊細節列於下述。全部化合物被製備 於添加20毫克分子HEPES(Gibco #15630_080)的 IX HBSS (Gibco #14175-095)内。由於這些細胞具有邊緣效應，因此 254 200800887 不使用外邊的孔。 使用參考化合物DOI和5_HT作為標準5_町激動劑。使 用MDL和米安色林作為標準5·ΗΤ2α選擇性接受器抬抗劑。 平板1之製備：受測化合物平板 5 為篩檢1微克分子的受測化合物，將1毫克分子的儲備 液稀釋至19微克分子(FLIPR將完成最終稀釋）然後以每孔 50微升加入測試平板的4孔内。平板i的標準内含有載劑、夏 微克分子DOI和3奈克分子MDL。 為測定IC5〇值，藉由1毫克分子儲備液的序列稀釋產生 10各濃度。在檢測日，適當濃度的受測化合物溶液如單一濃 度測定法所述被稀釋於檢測緩衝液内。遵循此程序以確保 稀釋過程中有一致性的溶劑濃度。該化合物的典型濃度測 定範圍為ίο·10〜ίο·5以半對數或全對數遞增。 平板2之製備：激動劑poi)平板 15 將10微克分子DOI儲備液稀釋成60奈克分子然後加入 各孔内。FLIPR的抽吸站可對3奈克分子的終濃度作額外的 20倍稀釋。此平板的標準含有載劑和3奈克分子的dch。 鈣染料的製備： 將染料瓶的内容物（分子裝置#R8090)溶解於添加2〇毫 20 克分HEPES之100毫升的1XHBSS内。等量樣本可被冷;東至 •2(TC保存一週以上作為日後使用。在檢測日時，將染料解 涞然後稀釋成一半濃度。在試驗的當日從粉末製備新鮮的 丙石黃舒(Progenecid)(Sigma #P-8761)，一種#5離子交換抑制 劑，然後在加至該細胞之前以2.5毫克分子終濃度加入鈣缓 255 200800887 衝液。 裝載FLIPR儀器： 將細胞靜置24小時使其附著於96-孔平板。在檢測時， 從孔内移除該培養液及每孔更換以180微升的鈣3檢測緩衝 5 液，然後在5% C02的37t：下培養1小時。 將細胞、化合物和DOI平板裝載入FLIPR儀器内。讀取 一分鐘的每秒一次之基線螢光強度。將化合物（10微升)從化 合物平板轉置該細胞及記錄2分鐘的每6秒之螢光強度以測 定任何激動劑的活動。再一次記錄10秒鐘之每秒的基線螢 10光。對拮抗劑的測定，從DOI平板將10微升之3奈克分子D〇I 轉移至細胞然後記錄5分鐘的每6秒螢光強度。flipr儀器的 抽吸設備可完成全部的轉移動作。 結果分析: 箪一濃度 15 以1微克分子D01所觀察之反應的百分比表示激動劑 的刺激作用。 以單獨3奈克分子D〇I所觀察之反應的百分比表示玲 克分子DOI刺激的拮抗劑抑制作用。 濃度曲線 20 ·4·參數邏輯函數產生ec50值。在分析前先進行資 料的對數轉換。 述於鈾文的標準试驗測試結果示於表1 : 256 表1 實施例 hNET EC5〇 (奈克分子） 5-HT2AIC5〇 (奈克分子） 名 稱 1 18 234 (l\2i?)-l-[5-(苄氧基)-1//-吲哚-1-基]-3-(甲胺基)-1 -苯丙-2-醇鹽酸鹽 2 310 29%* (1夂2幻-1-[4-(苄氧基吲哚小基]-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 3 2%* 39%* (l*S，2i?)-l-[6-(苄氧基)-1/7-吲哚-1-基]-3-(曱胺基>1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 4 20%* 1468 (l&2i?)-l-[7-(节氧基)-1从吲哚-1-基]-3-(甲胺基)冬苯丙-2-醇鹽酸鹽 5 196 678 (l*S，2i?)-l-{5-[(2-曱氧苄基)氧基]-17/-吲 哚-1-基}-3-(甲胺基)小苯丙-2-醇鹽酸鹽 6 17 888 (1&27?)-1-{5-[(3-曱氧苄基)氧基]-1/7-吲 哚小基}-3-(甲胺基)小苯丙-2-醇鹽酸鹽 7 32 281 (l&2i?)-l-{5-[(4-甲氧苄基)氧基]-1//-吲 哚-1-基}-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 8 147 658 (1夂27?)-1-{5-[(2-氯苄基)氧基]-1//-吲哚 4-基}-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 9 89 39%* (l*S，27?)-l-{5-[(3-氯苄基)氧基]-1//-吲哚 小基}-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 10 67 712 (1夂2i?)-l-{5-[(4-氯苄基)氧基]-1从吲哚 小基}-3-(甲胺基H-苯丙-2-醇鹽酸鹽 11 52 1258 (1&2幻-1-{5-[(2-氟苄基)氧基]-1杯吲哚 4-基}-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 12 36 979 (l&2i?H-{5-[(3-氟苄基)氧基]4//-吲哚 -1-基}-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 13 31 468 (1&27?)-1-{5-[(4-氟苄基)氧基]-li/-吲哚 -1-基}-3-(曱胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 14 109 442 (1父27?)-3-(甲胺基)-1-{5-[(2-甲苄基）氧 基]-1//·吲哚-1-基}-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 15 88 809 (1&27?)-3-(曱胺基)-1-{5-[(3-甲苄基）氧 基]吲哚-1-基}-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 16 37 4121 (1&2外3-(甲胺基)-1-{5-[(4-甲苄基）氧 基]-li/-吲哚-1-基}-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 17 873 2645 (lS，2i?)-3-(曱胺基)小苯基-l-[5-(l-苯乙 氧基)-1//-吲哚小基]丙-2-醇鹽酸鹽 18 219 1197 (以2i?)-3-(曱胺基)-1-苯基-l-[5-(2-苯乙 氧基吲哚小基]丙-2-醇鹽酸鹽 19 27%* 39%* (l&2i?)-3-(甲胺基)-1-(5-苯氧基-1//-吲哚 -1-基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 20 227 30%* (1^2i?)-3-(甲胺基)-1-(4-苯氧基-li/-吲哚 -1-基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 21 56%* 27%* (LS，2i?)-3-(甲胺基)-1-苯基-1-(4-苯基-lif-吲哚-1 -基)丙-2-醇鹽酸鹽 257 200800887 實施例 hNET EC5〇 (奈克分子） 5-HT2AIC5〇 (奈克分子） 名 稱 22 35 16%* (lS，2i?)-3-(甲胺基)-1-苯基-1-(6-苯基-1从吲哚-1 -基)丙-2-醇鹽酸鹽 23 48%* 2596 (1父27?)-3-(甲胺基)-1-苯基-1-(7-苯基- 1从吲哚-1 -基)丙-2-醇鹽酸鹽 24 36 . 20%* (l&2i?)-l-[5-(苄氧基)-1//-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)丙-2-醇鹽酸鹽 25 18 23%* (1夂27?)-1-[5-(苄氧基)-2,3-二氫-1//-吲哚 -1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(曱胺基)丙-2-醇鹽 酸鹽 26 45 23%* (1夂27?)-1-[5-(苄氧基)-2,3-二氫-1//·吲哚 -1-基]-3-(曱胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 27 89 423 5’-氯-l’-[(l*S，2i?)-2-羥基-3-(甲胺基)4-苯 丙基]螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(1Ή)酮鹽 酸鹽 28 448 213 6’-氯-Γ-[(1忿2i?)-2-羥基-3-(甲胺基)-1 -苯 丙基]螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(1Ή)酮鹽 酸鹽 29 43 106 6’-氟-Γ-[(1&27?>-2-羥基-3-(甲胺基 >-1-苯 丙基]螺旋[環己烷-1,3’-吲哚]-2Χ1Ή)酮鹽 酸鹽 30 41 283 5’-氟-r-[(lS，2i?)-2-羥基各（曱胺基)-1-苯 丙基]螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(1Ή)酮鹽 酸鹽 31 32 203 7’-氯-Γ-[(1&2Λ>-2-羥基-3-(甲胺基)冬苯 丙基]螺旋[環己烷_1，3’-吲哚]-2’(1Ή)酮鹽 酸鹽 32 43 95%* 6’-氟-Γ-[(15,2/?)-1-(3-氟苯基)-2-羥基 _3 -(甲胺基）丙基]螺旋[環己烷-1，3 吲 哚]-2’(1Ή)酮鹽酸鹽 33 29 13%* (lS，2i?)-3-(甲胺基)-1-苯基-1-螺旋[環己 烷-1，3’-吲哚]-Γ(27ί)-基丙-2-醇鹽酸鹽 34 327 ND (lS，2i?)-l-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)小{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-li/-吲哚-1-基}丙 -2-醇鹽酸鹽 35 169 ND (15；2i?)-l-(3-氟苯基)-1-[3-(2-異丙氧苯 基引σ朵-ί-墓]_3_(甲胺基)丙_2_醇邊 酸鹽 36 711 ND (lS，2i?)-l_(3_ 氟苯基)_1-[3-(4-氟苯基)_ 1//~0引1：1朵-1-基]-3-(甲胺基)丙-2-醇邊酸鹽 37 26%* ND (l*S，2i?)-l-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)-1-[3-(2-苯氧苯基)-1//-吲哚-1-基]丙-2-醇鹽酸鹽 38 135 ND (l&2i?)-l-[3-(2,4-二氟苯基)-1//-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯墓)-3-(甲胺基)丙-i-醇鹽 酸鹽 39 70 ND (1父2/?)-1-[3-(2,5-二氟苯基)-1从吲哚-1-基)-1-(3-氟苯|)-3-(甲胺基）丙-2-醇鹽 酸鹽 258 200800887
實施例 hNET ECso (奈克分子） 5-HT2AIC5〇 (奈克分子） 名 稱 40 41 ND (1&27?)-Η3-(2,3-二甲氧苯基)-1丑-吲哚 -1-基]-1-(3-氟苯基)各(曱胺基)丙-2-醇鹽 酸鹽 41 193 ND (lS，2i?)-H3-(2,4-二氯苯基)-1//-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基）丙-2-醇鹽 酸鹽 42 71 ND (lS，2i?)-l-[3-(2-乙氧苯基)-1//-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽 酸鹽 43 299 ND (以，27?)小(7-氯-5-甲氧基-m-比咯[2,3-c] 吼啶4-基)-1-(3氟苯基)-3-(甲胺基)丙-2- 醇鹽酸鹽 ‘ 44 416 ND (1 1-(7-氯-5-甲基-1//-吡咯[2,3-c]。比 啶-1-基)-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 45 43%* ND (1&2幻-1-(5-曱氧基-l/ί-吡咯[2,3-c]吡啶 -1-基)-3-(曱胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 46 46%* ND (l*S，2i?)-l-(3-氟苯基)小(5-甲氧基-1//-。比 咯P，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲胺基)丙-2-醇鹽 酸鹽 47 35%* ND (lS，2i?)-3-(曱胺基)-1-(5-甲基-lif-吡咯 P，3-c]吼啶-1-基)小苯丙-2-醇鹽酸鹽 48 51%* ND (15,2/?)-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)-1-(5-甲 基-1//-吡咯[2,3c]吡啶-1-基）丙-2-醇鹽 酸鹽 49 51%* ND (1&27?)-3-(曱胺基)-1-(7-甲基-1/7-吼咯 |；2,3-c]吡啶小基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 50 521 ND (15；27?)-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)-1-(7-甲 基-1从吡咯[2,3c]吡啶-1-基）丙-2-醇鹽 酸鹽 51 150 ND (1 夂 2i?)-l-(3,3-二乙基-2,3-二氫-li/-吲哚 -1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)丙-2-醇鹽 酸鹽 52 19 ND (15；2i?)-l-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-l//-ϋ引σ朵-l-基)-l-(3-氣苯基)-3-(_胺基)丙-2- 醇鹽酸鹽 53 49%* ND 节基-3,4-二氫喹喏啉-l(2//)-基)-l-(3-亂苯¾)-3-(甲胺基)丙-2- 醇鹽酸鹽 54 28 ND (l&2i?)-l-(5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-li/-ϋ弓卜朵-1-基)-1-(3 -氣苯基)-3-( _胺基)丙-2- 醇鹽酸鹽 55 13 ND (l*S，2i?)-l-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)-1-[(35)-3-申基-2,3-二鼠弓卜朵-1-基]丙-2-醇 鹽ϋ鹽 56 4 ND (lS，2i?)-l-(3-氟苯基)-3-(甲胺基)-l-[(3i?)-3-申基-2,3-二氮弓卜朵-1-基]丙-2-醇 鹽酸鹽 259 200800887 實施例 hNET EC5〇 (奈克分子） 5-HT2AIC5〇 (奈克分子） 名 稱 57 41 ND (l&2i?)-l-(3-氟苯基)-1-(3-異丙基-2,3-二 氫-li/-吲蜂-1 -基)-3-(甲胺基）丙-2-醇鹽 酸鹽 58 13 ND (l&2i?)-l-(3-乙基-2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲胺基）丙-2-醇鹽 酸鹽 59 16 ND 乙基-2,3-二氫-1//·吲哚-1-基)-3 -(甲胺基)-1 -苯丙-2-醇鹽酸鹽 60 67 ND (15,27?)小(3-異丙基-2,3-二氫-1//-吲哚 小基)-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 61 216 ND (lS，2i?)-3-胺基小(3,5-二氟苯基)-1-(3,3-二曱基-2,3-二氫-177-吲哚-1-基)丙-2-醇 鹽酸鹽 62 4 ND l-[(l&2i?)-l-(3,5-二氟苯基）-2-羥基 -3-(甲胺塞)丙塞]-7-氣-3,3-二甲基-1，3-二 氫-2//-叫丨嗓-2-嗣鹽酸鹽 63 51 ND 5,7-二氟-1-[(1*5,2/?)-1-(3-氟苯基)-2-經基 -i-(甲胺基）丙基]-3,3-二甲基-1，3-二氮 -2//-吲哚-2-酮鹽酸鹽 64 20 ND l-[(lS，27?)-l-(3,5-二氟苯基)-2-羥基-3-(曱胺基）丙基]-3,3-二甲基-1，3-二氫 引口朵-2-酮鹽酸鹽 65 55 ND l-[(lS，2/?)-2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]-17/-吲哚-5-醇鹽酸鹽 66 3 ND H(l*S，2i?)-l-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(甲胺 基)丙基]-1从吲哚-5-醇鹽酸鹽 67 839 ND 5’-(苄氧基)-r-[(lS,27?)-2-羥基-3-(甲胺 基)-1-苯丙基]螺旋[環己烷4,3’-吲 哚]-2’(Γ/ί)酮 68 240 ND 5-(苄氧基)-l-[(lS，2i?)-2-羥基-3-(甲胺 基)小苯丙基]-3,3-二甲基-1，3-二氫-2//-σ弓卜朵-2-酮鹽酸鹽 69 92 ND 1-[(1&2/?)-1-(3-氯苯基)-2-羥基-3-(甲胺 基)丙基]-7-氟-3,3-二甲基-l，3-二氫-2//-σ弓h朵-2-酮鹽酸鹽 70 62 ND (lS，27?)-l-(3-氯-5-氟苯基)-1-(1//-吲哚-1-基)-3-(曱胺基)丙-2-醇鹽酸鹽 71 92 44%* 3-氯-7V-{H(l*S，2i?)-2-羥基-3-(曱胺基)-1-苯丙基]-1//吲哚-5-基}-4-曱基苯甲醯胺 鹽酸鹽 71 92 44%* 3-氣-7\^-{1-[(15,27?)-2-經基-3-(甲胺基)-1_ 苯丙基吲哚-5-基}-4-甲基苯甲醯胺 鹽酸鹽 72 95 60%* 3-氯羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}苯曱醯 胺鹽酸鹽
260 200800887
實施例 hNET EC5〇 (奈克分子） 5.HT2aIC5〇 (奈克分子） 名 稱 73 91 625 3-氯羥基各(甲胺基)-1-苯丙基]· 1杯吲哚-5-基}苯甲醯胺鹽酸鹽 74 365 24%* 羥基-3-(甲胺基)-1-苯 丙基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}曱醯胺鹽 酸鹽 75 299 34%* iV-{l-[(l*S，27?)-2-羥基-3-(曱胺基)-1-苯丙 基]-1//-吲哚-5-基}甲醯胺鹽酸鹽 76 54%* 45%* 厚{1-[(1&27?)-2-羥基各(甲胺基)小苯丙 基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}環己烷曱醯 胺鹽酸鹽 77 60%* 51%* 厚{1-[(以2i?)-2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙 基]-LF/·吲哚-5-基}環己烷曱醯胺鹽酸鹽 78 362 691 ^(3-氯苯基)-H(l&2i?)-2-羥基-3-(甲胺 基)-1 -苯丙基]吲哚琳-5-曱酸胺鹽酸鹽 79 328 84 #-(3-氯苯基)-l-[(lS，2i?)-2-羥基各(曱胺 基)-1-苯丙基]-1//·吲哚-5-曱醯胺鹽酸鹽 80 12%* 32%* (lS，2i?)-3-(甲胺基)-1-(6-苯氧基-1//-吲哚 -1-基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 81 1021 372 (l&2i?)-3-(甲胺基)-1-(7-苯氧基-1仏吲哚 -1-基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 82 279 796 (l&2i?)-3-胺基-1-[5-(苄氧基)-1//-吲哚 -1-基]-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 83 43%* 380 (1&2；?)-1-[5-(苄氧基吲哚-1-基]-3-(乙胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 84 11%* 50%* (1&27?)-1-[5-(苄氧基)-1//-吲哚-1-基]-1-苯基-3-(丙胺基)丙-2-醇鹽酸鹽 85 4%* 32%* (liS，27?)-l-[5-(卞氧基)-17/-11 弓卜朵-1-基]-3_ (異丙胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 86 22%* 263 (1戈2和小[5-(苄氧基)-1丑-吲哚-1-基]-3-(二甲胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 87 16%* 1120 (1&27?)-1-[5-(苄氧基)-1从吲哚-1-基]-3-[乙基(甲基)胺基]-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 88 21%* 33%* (1&2及)-1-[5-(苄氧基)-1乐吲哚-1-基]-3-(二乙胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 89 14%* 32%* (1\2幻-1-[5-(苄氧基)-1私吲哚-1-基]-1-苯基-3-吡咯啶-1-基丙-2-醇鹽酸鹽 90 12%* 25%* (15,2i?)-1 -[5_(苄氧基)-1丹-吲哚-1 -基)-1 -苯基-3-哌啶-1 -基丙-2-醇鹽酸鹽 91 22%* 29%* (l&2i?)-l-[5-(苄氧基)-1//-吲哚-1-基]-3-(4-甲基哌畊·1 -基)-1 -苯丙-2-醇鹽酸鹽 92 9 ND (lS,2i?)-3-(甲胺基)-1-苯基-1-[5-(σ 比啶-2-基甲氧基)-1丹-吲哚-1-基]丙-2-醇鹽酸鹽 93 287 36%* (14270-3-(甲胺基)-1-苯基-1-[5-(苯基乙 炔基)-1/7-吲哚小基]丙-2-醇鹽酸鹽 261 200800887 實施例 hNET EC5〇 (奈克分子） 5-HT2A ICso (奈克分子） 名 稱 94 86 636 (l\2i?)-3-(甲胺基)-1-苯基-l-[5-(2-苯乙 基)-1//-吲哚小基]丙-2-醇鹽酸鹽 95 7%* 44%* 1 ’-[(15,27?)-3-胺基-2-¾ 基-1 -苯丙基]_6’_ 氟螺旋[環己烷-1，3 吲哚]酮鹽 酸鹽 96 48%* 462 l’-[(l*S，2i?)-3-(乙胺基)-2-羥基-1-苯丙基]-6’-氟螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(1Ή)酮鹽 酸鹽、 97 0%* 44%* 6’-氟-Γ-[(1&27?)-2-羥基-3-(異丙胺基)-1-苯丙基]螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(1Ή)酮 鹽酸鹽 98 0%* 672 6’-氣-1’-[(1*5,27?)-2-經基-1-苯基-3-(丙胺 基）丙基]螺旋[環己烷-l，3f•吲哚]-2Χ1Ή) 酮鹽酸鹽 99 11%* 7%* r-[(l*S，27?)-3-胺基-2-羥基-1-苯丙基]-5’-氟螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(1Ή)酮鹽 酸鹽 100 31%* 378 Γ-[(1&27?)-3-(乙胺基)-2-羥基-1-苯丙基]-5’-氟螺旋[環己烷-l，3f-吲哚]-2’(1Ή)酮鹽 酸鹽 101 0%* 22%* 5’-氟-Γ-[(1&2Λ)-2-羥基-3-(異丙胺基)-1 -苯丙基]螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(1Ή)酮 鹽酸鹽 102 0%* 895 5’-氣-1’-[(15,27?)-2-經基-1-苯基-3-(丙胺 基)丙基]螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(Γ7ί) 酮鹽酸鹽 103 19%* 77 Γ-[(1&27?)-3-(二甲胺基)-2-羥基-1-苯丙 基]-5’-氟螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(1罚 酮鹽酸鹽 104 13%* 22%* 5’-氟-l’-[(lS，2i?)-2-羥基-3-嗎啉-4-基-1-苯 丙基]螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]_2’(177)酮鹽 酸鹽 105 81 37%* 14(1夂27?)-2-羥基-3-(曱胺基)-1-苯丙基]-5’-甲氧基螺旋[環己烷-l，3f-吲哚]-2’(1Ή) 酮鹽酸鹽 106 908 615 Γ-[(1\2Λ)-2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]-6’甲氧基螺旋[環己烷-1，3 吲哚]_2’(1罚 酮鹽酸鹽 107 349 168 Γ-[(1夂2i?)-2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基]-2'-氧代-Γ，2’-二氫螺旋[環己烷-1，3’-吲 哚]-5’-曱腈鹽酸鹽 108 1262 11%* Γ-[(1&27?>-2·羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基}· 2’-氧代-Γ，2’-二氫螺旋[環己烷-1，3’-吲 哚]-6f-甲腈鹽酸鹽 109 107 1479 4’，5’-二氟-Γ-[(ΐΧ2Λ)-2-羥基-3-(曱胺基)-1-苯丙基]螺旋[環己烷-1，3’-吲哚]-2’(1Ή) 酮鹽酸鹽 262 200800887
實施例 hNET EC5〇 (奈克分子） 5-HT2AIC5〇 (奈克分子) 名 稱 110 6 ND 7’-氟-14(ΐχ2/?)-1·(3-氟苯基)-2-羥基 -3-(甲胺基）丙基]螺旋[環己烷-1，3’-吲 哚]-2’(W/)酮鹽酸鹽 111 186 ND 1’-[(认27?)-1-(3-氯苯基)-2-羥基-3-(甲胺 基）丙基]-6’-氟螺旋[環己烷-1，3’-吲 哚]酮鹽酸鹽 112 2 ND 氯-5-氟苯基）-2-羥基 -3-(甲胺墓)丙基]-7-氣-$，3-二甲基-1，3-二 氫σ朵-2-^1鹽酸鹽 113 33 ND (1父 2i?>l-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2,3-二氫 -1//-吲哚-1-基)-3-(曱胺基）丙-2-醇鹽 酸鹽 114 166 ND (15>，2/?)-1-(3-氣-5-氣苯基)-1-(7-鼠-3,3-二 曱基-2,3-二氫-1乐吲哚-1-基)-3-(甲胺基） 丙-2-醇鹽酸鹽 115 133 ND (lS，2i?)-l-(3-氯-5-氟苯基)-1-(3,3-二甲基 -2,3-二鼠σ朵-1-基)-3-(爭胺基）丙 -2-醇鹽酸鹽 116 10 ND 7’-氟-l’-[(lS，2i?)-l-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(甲胺基)丙基]螺旋[環丁烷-1，3’-吲 哚]-2’(1Ή)酮鹽酸鹽 117 2 ND 7’-氟-Γ-[(1父27?)-1-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基]螺旋[環戊烷4,3’-吲 哚]-2’(1Ή)酮鹽酸鹽 118 40 ND 6-氟-l-[(lS，2i?)-l_(3-氟苯基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基]-3,3-二甲基-1,3-二氫 -2//-吲哚-2-酮鹽酸鹽 119 39 ND (lS，2i?)-l-(7-氟-2,3-二氫-1//-吲哚-1-基)-3-(甲胺基)-1-苯丙-2-醇鹽酸鹽 120 92 ND 4-亂-3-[(lS，2i?)-l-(3-氟苯基)-2-經基_ 3-(甲胺基)丙基]-1-苯基-1,3-二氫-2//-苯 并哺峻-2-酮鹽si鹽 121 189 ND 4-氟-1-(3-氟苯基)-34(仏27?)小(3-氟苯 基)-2-經基-3-(甲胺基）4基]-1，3-二氮 -2i7-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽 122 207 ND 14(1&27?)-3-胺基-l-(3,5-二氟苯基)-2-羥 丙墓]-7-氣-3,3-二甲墓-1，3-二氮-2//-17 引 σ朵-2-酮鹽酸鹽 *在1微克分子的抑制百分比 ND=未測定 263 200800887 當此處使用物理性質如分子量或化學性質如化學式界 定其範圍時，其亦包括特定具體實施例之範圍的全部組合 及次組合。 5 10 在此將所引證或描述之各專利、專利申請案和公告案 的揭示併入於此文件内以供完整的參照。 个仪紫有將嶸解本發明之較佳具體實施例具有許 多的變化和改良’並且其仍屬於本發明的精神和範圍内。 因此專利巾職_件亦包括全部此_相 本發明真正的精神和範圍内。 ; 【圏式簡翠^說^明】 第1圖為雌激素對正腎上腺素/血清素道 作用的概述。 之體溫調節 第2圖為正腎上腺素和血清素及其 /C Tjrp /、β自接受哭 (5-HT2a、ai*a2_腎上腺素激導性)間之相互作用 又时 15【主要元件符號說明】 的代表圖。 (無） 264

Claims (1)

  1. 申請專利範圍： 一種式I化合物：
    z 或其醫藥上可接受鹽； 其中： Y和z之間的虛線代表一選擇性第二鍵； 兩個R4基之間的虛線代表4 - 6個環原子的選擇性雜 環，其可與其所連接的氮原子形成於兩個R4基之間； X 為-(C(R12)2)0-、_q(c(R12)2)0-、-(C(Ri2)2)0〇_、 S(〇)p(C(R12)2)〇. 、 -(C(Ri2)2)〇S(〇)p- 、 -N(R13)C(0)(C(R12)2)〇. 、-(c(r12)2)〇c(o)n(r13)-、 _C(O)N(R13)(C(R12)2)0- 、 -(C(R12)2)0N(R13)C(O)-、 -(c(r12)2)〇n(r13)s(o)2- 、 -S(O)2N(R13)(C(R12)2)0-、 -N(R13)S(0)2(C(R12)2)〇. 、 -(c((r12)2)〇s(o)2n(r13)_ 、 -NR7(C(Ri2)2)〇-、-(C^RuDoNR?·，或-C^C-; Y為 N、C(R6)2、CR6，或 0=0 ; z為 o、s(o)p、N、NR7、cr5，或c(r5)2 ; Ri分別為獨立的烧基、烧氧基、_素、CF3、〇cp3、 羥基、烷醯氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷亞颯、 烷基楓、烷磺醯胺或烷醯胺基；或兩個相鄰心亦代表亞 265 200800887 甲二氧基； R2為以0-3個R14取代的芳基，或以0-3個R14取代的 雜芳基； r3 為 烷基； 5 R4分別為獨立的Η、Q-Q烷基、C3-C6環烷基、芳 烷基、雜芳甲基、環庚甲基、環己甲基、環戊曱基，或 環丁甲基；或 兩個r4與其連接的氮原子共同形成4 - 6個環原子的 雜環，其一個碳原子可選擇性地被N、Ο、S或S02所取 10 代，及其任何碳環原子或附加N原子可選擇性地被CVC4 烷基、F或CF3所取代； R5分別為獨立的Η、Ci- C4燒*基、以0-3個R14取代的 芳基、以0-3個R14取代的雜芳基或氰基；或當存在兩個 時其可形成3-5個碳原子的碳環； 15 R6分別為獨立的Η、Q-Q烷基或氰基； R7為Η、Ci-C6烧基、C3-C6環烧基、以0-3個R14取代 的芳基，或以0-3個R14取代的雜芳基； 烷基； R9為11或(^-(34烷基； 20 Rio分別為獨立的Η或C1-C4烧基，或Rio和R4與R4連 接的氮原子共同形成含3-6個碳原子的含氮環； Rn為以0-3個心取代的芳基或以0-3個仏取代的雜 芳基； Rn分別為獨立的Η、CrQ烷基； 266 200800887 Rl3為Η或C1-C4院基； 尺14分別為獨立的烧基、院氧基、鹵夸、rp u I LF3、ocf3 以0-3個&取代的芳烷氧基、以0-3個^取代的芳氧美、 以〇_3個&取代的芳基、以〇-3個&取代的雜芳義, 5 烷醯氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷亞砜、 個化取代的苯亞颯、烷基颯、以〇_3個心取代的苯基颯、 烷磺醯胺、以0-3個心取代的苯磺醯胺、以〇_3個仏取代 的雜芳氧基、以0-3個仏取代的雜芳甲氧基、⑨酿胺基， 或以0-3個1^取代的芳醯胺基；或兩個相鄰&亦代表亞 10 甲二氧基； m為從〇-3的整數； η為從1-2的整數； 〇為從0-3的整數；以及 Ρ為從0-2的整數； 15
    20 -内的i_3個後原子可選擇性地被麵取代。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中在丫和2之間的虛 線代表第二鍵。 3·如申請專利範圍第 、 弟項之化合物，其中X為-((：(尺12)2)〇- -〇(c(R12)2v、。 (如申請專利範園第⑴項中任_項之化合物，其中丫為 C(R6)2、CR6，或 〇〇。 5·::二專利軌圍第1至4項中任-項之化合物，其中冗為 cr5 或 c(r5)2 〇 6·如中請專利範園第 項中任一項之化合物’其中1 267 200800887 分別為獨立的烷基、烷氧基、齒素、CF3、〇CF3、羥基、 烷醯氧基、硝基，或氰基。 7·如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中R2 為以0-2個R14取代的芳基。 8·如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中& 為苯基、氟苯基，或二氟苯基。 9·如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中& 為Η 〇 10·如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中& 為Η或甲基。 U·如申請專利範圍第1至1〇項中任一項之化合物，其中& 刀別為獨立的Η、CVC4烧基、以〇_3個R14取代的芳基。 12·如申請專利範圍第1至1〇項中任一項之化合物，其中& 分別為獨立的Η、甲基、乙基、正丙基、異丙基、以烷 氧基取代的芳基、以芳氧基取代的芳基，或以丨_2個鹵 素取代的苯基。 13·如申請專利範圍第丨至12項中任一項之化合物，其中& 刀別為獨立的Η、甲基、乙基、正丙基，或異丙基。 4·如申凊專利範圍第1至13項中任一項之化合物，其中& 為Η、CrC6烷基，或以〇_3個r14取代的芳基。 15·如申請專利範圍第mi4項中任—項之化合物，其中& 為Η 〇 16·如申請專利範圍第丨至15項中任—項之化合物，其中& 為H 〇 268 200800887 17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物，其中R10 為Η。 18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物，其中Rn 為以0-3個1^取代的芳基。 5 19.如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物，其中Rn 為苯基，或以1-2個鹵素取代的芳基，或烷氧基。 20. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物，其中Ru 為以0-2個1^取代的芳基。 21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物，其中η為 10 1 〇 22. —種式II之化合物：
    或其醫藥上可接受鹽； 其中= 15 D和Ε與其連接的碳原子共同形成含1-2個選自Ο、 S(0)p*NR7之6-8個原子的碳環或5-8個原子的雜環，其 任何碳環原子可選擇性地被CVC4烷基、F或CF3所取代； 兩個R4基之間的虛線代表4-6個環原子的選擇性雜 環，其可與其所連接的氮原子形成於兩個R4基之間； 20 G為 NR7、C(R6)2，或 00 ; 269 200800887 Ri分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、cf3、ocf3、 經基、烷醯氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷亞諷、 烧基砜、烷磺醯胺或烷醯胺基；或兩個相鄰心亦代表亞 甲二氧基； R2為以0-3個1^4取代的芳基，或以0_3個1^4取代的 雜芳基； R3為烷基； R4分別為獨立的Η、CVC4烷基、C3-C6環烷基、芳 燒基、雜芳甲基、環庚甲基、環己甲基、環戊甲基，或 環丁甲基；或 兩個R4與其連接的氮原子共同形成4-6個環原子的 雜環，其一個碳原子可選擇性地被N、〇、S或S02所取 代，及其任何碳環原子或附加N原子可選擇性地被CrC4 烷基、F或CF3所取代； 反6分別為獨立的Η、C1-C4烧基或氰基； R7為Η、CVC6烷基、C3-C6環烷基、以〇-3個R14取代 的芳基，或以0-3個R14取代的雜芳基； R8為Η或CrC4烷基； R9為Η或Cr-C4烷基； Rio分別為獨立的H或CrC4烷基；或r1〇和尺4與尺4連 接的氮原子共同形成含3-6個碳原子的含氮環； Ri4分別為獨立的烧基、烧氧基、鹵素、cf3、ocf3、 以0-3個仏取代的芳烷氧基、以0-3個1取代的芳氧基、 以0-3個1^取代的芳基、以〇-3個1^取代的雜芳基、羥基、 270 200800887 烷醯氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷亞砜、以〇-3 個心取代的苯亞颯、烷基颯、以0-3個1取代的苯基颯、 烷磺醯胺、以〇-3個Ri取代的苯磺醯胺、以〇_3個&取代 的雜芳氧基、以…3個Ri取代的雜芳甲氧基、烷醯胺基， 5 或以〇-3個Ri取代的芳醯胺基；或兩個相鄰心亦代表亞 甲二氧基； η為從1-2的整數； ρ為從0-2的整數；以及 q為從0-4的整數； 10 其中環A内的1-3個碳原子可選擇性地被N所取代。 23·如申請專利範圍第22項之化合物，其中艮分別為獨立的 烧基、烧氧基、函素、CF3、OCF3、經基、烧酸氧基、 硝基，或氰基。 24.如申請專利範圍第22或23項之化合物，其中R2為以〇_2 15 個Rm取代的芳基。 25·如申請專利範圍第22或23項之化合物，其中I為笨基、 氟苯基，或二氟苯基。 26.如申請專利範圍第22至25項中任一項之化合物，其中& 為Η。 2 0 27·如申請專利範圍第22至26項中任一項之化合物，其中心 為Η或甲基。 28.如申請專利範圍第22至27項中任一項之化合物，其中& 分別為獨立的Η、甲基、乙基、正丙基，或異丙基。 29·如申請專利範圍第22至28項中任一項之化合物，其中& 271 200800887 為Η、CrC6烷基，或以0-3個R14取代的芳基。 30. 如申請專利範圍第22至29項中任一項之化合物，其中R8 為Η。 31. 如申請專利範圍第22至30項中任一項之化合物，其中R9 5 為Η。 32. 如申請專利範圍第22至31項中任一項之化合物，其中 R10為 Η 〇 33. 如申請專利範圍第22至32項中任一項之化合物，其中 R14分別為獨立的烷基、烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、羥 10 基、烧醯氧基、硝'基，或氰基。 34. 如申請專利範圍第22至33項中任一項之化合物，其中η 為1。 35. 如申請專利範圍第22至34項中任一項之化合物，其中ρ 為0或1。 15 36. —種式III之化合物：
    111 或其醫藥上可接受鹽； 其中： Y和Z之間的虛線代表一選擇性第二鍵； 20 兩個R4基之間的虛線代表4-6個環原子的選擇性雜 272 200800887 環，其可與其所連接的氮原子形成於兩個r4基之間； Y^N ^ C(R6)2 > CR6 j ^C=0 ； Z為 Ο、S(0)p、N、NR7、CR5，或C(R5)2 ; Ri分別為獨立的燒基、烧氧基、鹵素、cf3、ocf3、 羥基、烷醯氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷亞颯' 院基楓、烧續醯胺或烧醯胺基；或兩個相鄰1亦代表亞 甲二氧基；
    R2為以0-3個1^4取代的芳基，或以〇_3個r14取代的 雜芳基； R3 為 烧基； R4为別為獨立的Η、CVC4烧基、（^3-(^6環烧基、芳 烧基、雜芳甲基、環庚甲基、環己甲基、環戊甲基，或 環丁甲基；或 兩個R4與其連接的氮原子共同形成4·6個環原子的 雜環’其-個碳原子可選擇性地_、〇、3或5〇2所取 代，及其任何碳環原子或附加N原子可選擇性地被Cl-C4 烷基、F或CF3所取代； #心分別為獨立的H、Cl_C4烧基、以〇，Ri4取代的 Rs時其可形成3-5個碳原子的碳環； 於6分別為獨立的Η、 Ci-C4烧基或氰基；
    土，或以0-3個1^4取代的雜芳基； Rs為Η或CrC4烷基； 芳^、以〇-職14取代的雜綠錢基；或當存在兩個 的芳基， 273 200800887 R9為Η或CVC4烧基； Rio分別為獨立的H4CrC4烷基；或Rig和R4與R4連 接的氮原子共同形成含3-6個碳原子的含氮環； R!4分別為獨立的烷基、烷氧基、_素、CF3、〇CF3、 5 以0-3個心取代的芳烷氧基、以0-3個心取代的芳氧基、 以0-3個Ri取代的芳基、以〇-3個1^取代的雜芳基、羥基、 燒醯氧基、硝基、氰基、稀基、炔基、院亞礙、以〇-3 個R!取代的苯亞颯、烷基颯、以代的苯基颯、 烷磺醯胺、以0-3個心取代的苯磺醯胺、以〇-3個心取代 10 的雜芳氧基、以0_3個Ri取代的雜芳甲氧基、烷醯胺基， 或以0-3個1^取代的芳醯胺基；或兩個相鄰&亦代表亞 甲二氧基； η為從1-2的整數；以及 q為從0-4的整數； 15 其中環A内的U個碳原子可選擇性地被N所取代。 37.如申請專利範圍第36項之化合物，其中在γ和z之間的 虛線代表第二鍵。 38·如申請專利範圍第36項之化合物，其中¥為0({^)2、 CR6，或 C=〇。 2〇 39·如申請專利範圍第36或37項之化合物，其中2為€^或 C(R5)2。 4〇.如申請專利範園第36至39項中任一項之化合物，其中Rl 为別為獨立的炫基、烧氧基、_素、Cf3、qcf3、經基、 烧酸氧基、硝基，或氰基。 274 200800887 41. 如申請專利範圍第36至40項中任一項之化合物，其中R2 為以0-2個R14取代的芳基。 42. 如申請專利範圍第36至40項中任一項之化合物，其中R2 為苯基、氟苯基，或二氟苯基。 5 43.如申請專利範圍第36至42項中任一項之化合物，其中R3 為Η。 44. 如申請專利範圍第36至43項中任一項之化合物，其中R4 為Η或甲基。 45. 如申請專利範圍第36至44項中任一項之化合物，其中R5 10 分別為獨立的Η、CrC4烷基、以0-3個R14取代的芳基。 46. 如申請專利範圍第36至45項中任一項之化合物，其中R5 分別為獨立的Η、甲基、乙基、正丙基、異丙基、以烷 氧基取代的芳基、以芳氧基取代的芳基，或以1 -2個鹵 素取代的苯基。 15 47.如申請專利範圍第36至46項中任一項之化合物，其中R6 分別為獨立的Η、曱基、乙基、正丙基，或異丙基。 48. 如申請專利範圍第36至47項中任一項之化合物，其中R7 為Η、CrC6烷基，或以0-3個R14取代的芳基。 49. 如申請專利範圍第36至48項中任一項之化合物，其中R8 20 為 Η。 50. 如申請專利範圍第36至49項中任一項之化合物，其中R9 為Η。 51. 如申請專利範圍第36至50項中任一項之化合物，其中 Rio為 Η 〇 275 200800887 52.如申请專利範圍第36至51項中任一項之化合物，其中n 為1 〇 如申凊專利範圍第36至52項中任一項之化合物，其中q 為〇至2的整數。 5 54. 一種選自由下列群組構成的化合物： H5_(节氧基)-1//-吲哚小基]_3_(甲胺基)小苯丙-2- 醇； H4-(节氧基)-1//-吲哚小基]-3-(甲胺基)小苯丙_2- 醇； ° H6-(节氧基)_1私吲哚-1-基]各（甲胺基H-苯丙1 醇； H7-(苄氧基)-1私吲哚-1-基]-3-(甲胺基)·，1·苯丙-2- 醇； 1-{5-[(2-甲氧苄基）氧基]_ι//_吲嗓小基}-3·(甲胺 5 基)-1-苯丙-2-醇； M5-[(3-甲氧苄基）氧基吲哚小基}-3-(甲胺 基)-1-苯丙-2·醇； 1-{5-[(4-甲氧苄基）氧基^-丨从吲哚-1-基}-3-(甲胺 基)-1-苯丙2-醇； G H5-K2-氯节基）氧基]_1私吲哚小基}-3-(甲胺 基)-1_苯丙-2-酵； 1-{5-[(3-氯苄基）氧基]吲哚小基}-3-(甲胺 基)-1-苯丙-2-醇； 1-{5-[(4-氯苄基）氧基]吲哚-μ基}·3-(甲胺 276 200800887 基)-1-本丙-2-醇， 1-{5-[(2-氟节基）氧基]-1/ί- ϋ引°朵-1-基}-3-(甲胺 基)-1-苯丙-2-酵， 1-{5·[(3-氟苄基）氧基吲哚-1_基}-3-(甲胺 5 基）-1-本丙-2-酵， 1-{5-[(4-氟苄基）氧基]-li/-吲哚-ί-基}-3-(甲胺 基)-1-本丙-2-醇， 3-(甲胺基）_1-{5-[(2-甲苄基）氧基]-1/7-吲哚-1-基}-1-笨丙-2-鮮， 10 3-(曱胺基）_ 1 -{5-[(3-甲节基）乳基] 1//- ϋ弓| ϋ朵-1 _ 基}-1-苯丙-2-醇； 3-(甲胺基）-1-{5·[(4·甲苄基）氧基]-1//-吲哚-1-基}-1·苯丙-2-醇； 3-(甲胺基)-1 -苯基_ 1 - [5-(1-苯乙乳基)-弓卜朵-1 基] 15 丙-2-醇； 3-(甲胺基)-1-苯基-1-[5-(2·苯乙氧基）-1//-吲哚-1-基]丙-2-醉， 3-(甲胺基）-1-(5-苯氧基-1/7-吲哚-1-基）-1-苯丙-2- 醇； 20 3-(甲胺基）-1-(4-苯氧基-1片-吲哚-1-基）-1-苯丙-2- 醇； 3·(甲胺基)-1-苯基-1-(4-苯基-1/7-吲哚-1-基）丙-2- 醇； 3-(甲胺基)-1-苯基-1-(6-苯基-1//-吲哚-1-基）丙-2- 277 200800887 醇； 3-(曱胺基)-1-苯基-1-(7-苯基-1於吲哚基）丙 醇； H5-(¥氧基)-1//-吲哚小基]小(3-氟苯基)冬（甲胺 基）丙-2-醇； 1 _[5_(节氧基）-2,3-二氫-1私吲哚小基]小(3-氟苯 基)-3-(曱胺基）丙_2_醇； WH节氧基）_2,3_二氫-1从吲嘴-1·基]各（甲胺 基)-1-苯丙-2-醇； 5，-氯-l，-[2-羥基-3-(曱胺基)-卜苯丙基]螺旋[環己烷 -1，3’_吲哚]_2’(17/)酮； 6，-氯-Γ-[(2-羥基-3-(甲胺基)-1_苯丙基]螺旋[環己烧 _1，3’-吲哚]·2’(17^)酮； 6’·氟-Γ·[2-羥基-3-(甲胺基)-卜苯丙基]螺旋[環己烷 ]，3’-吲哚]_2’(17^)酮； 5’_氟_Γ_[2·羥基_3-(甲胺基)-1_苯丙基]螺旋[環己烷 _1，3’-吲哚]-2’(17/)酮； 7’-氯·Γ_[2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]螺旋[環己烷 -1，3’-吲哚]_2’(17/)酮； 6’_氟_1’-[1-(3-氟苯基)_2_經基-3-(甲胺基）1¾基]螺旋 [環己烷-1,3’-吲哚]-2，-(177)酮； 3-(甲胺基）-1-苯基-1-螺旋[ί哀己燒n 哚]-Γ(2’//> 基丙-2-醇； M3-氟苯基)-3-(甲胺基)-1-{3-[2·(三氟甲氣基）苯 278 200800887 基]-li/-11弓卜朵小基}丙-2-醇； 1-(3-氟苯基）小[3-(2-異丙氧苯基吲哚_1_ 基]-3-(曱胺基）丙-2-醇； 1-(3-氟苯基)-1-[3·(4-氟苯基)-1//-吲哚-1-基]-3-(甲 5 胺基）丙-2-醇； 1-(3-氟苯基KH甲胺基)-1_[3-(2-苯氧苯基)-1//-吲 哚-1-基]丙-2_醇； 1-[3-(2,4·«—氣本基°朵-1-基]-1-(3 -亂苯基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 10 1-[3·(2,5-二氟苯基)-ΐπ吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3- (甲胺基）丙-2-醇； 1_[3-(2,3-二甲氧苯基）-1//-吲哚-1-基]-1-(3•氟苯 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 1-[3_(2,4-二氯苯基)-1//-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3_ 15 (甲胺基）丙-2-醇； 1-[3·(2-乙氧苯基）-1//-吲哚-1-基]-1·(3-氟苯 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 1-(7-氯-5-甲氧基-1从。比咯[2,3-c]吼啶-1-基）小(3-氟苯基)-3-(甲胺基)丙-2-醇； 2〇 1-(7-氣-5-曱基-1//-吡咯[2,3-cp比啶-1-基）-3-(曱胺 基)-1-苯丙-2-醇， 1-(5-曱氧基-I//』比咯[2,3-c] °比咬-1-基）_3-(甲胺 基)-1-苯丙-2-醇； 1_(3_氟苯基）-1-(5-曱氧基_1从σ比咯[2,3_c]π比啶-1- 279 200800887 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 3-(曱胺基)-1-(5-甲基-1//-吡咯[2,3_c]吡啶基)-1_ 苯丙-2-醇； 1-(3-氟苯基)-3-(曱胺基)-1-(5-甲基-1私吡咯[2,3-C] 5 吼咬-1-基）丙-2-醇； 3_(甲胺基)-1-(7-甲基-17/-吼咯[2,3-c]吡啶小基)小 本丙-2-醇； H3-氟苯基)-3-(曱胺基)-1-(7-甲基-1//』比咯[2,3_c] 吡啶-1-基）丙-2-醇； 10 1-(3,3-二乙基-2,3-二氫·1/ί-吲哚-1-基）小(3-氟苯 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 1-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-li/-吲哚-1-基）小(3_ 氟苯基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； H4-节基-3,4-二氫喹喏啉-1-(2/7)-基）小(3-氟苯 15 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 1-(5-氟-3,3_ 二甲基-2,3·二氫弓卜朵小基）-1-(3-氟苯基)-3-(曱胺基）丙_2_醇； 1_(3_氟苯基）-3-(甲胺基）-1-[(3办3-甲基-2,3-二氫 -1//H1-基]丙_2-醇； 20 1-(3_ 氟苯基）_3_(甲胺基)-H(3i?)_3-甲基-2,3-二氫 1//_吲哚-1·基]丙_2_醇； H3-氟苯基）-1_(3_異丙基_2,3-二氫_ι从吲哚小 基)-3-(甲胺基）丙-2-醇； 1_(3-乙基_2,3-二氫-1//-吲哚基^小…氟苯 280 200800887 基)-3-(肀胺基）丙-2-醇； H3-乙基-2,3_二氫-1//-吲哚-1-基)-M甲胺基)-1-苯 丙-2-醇； 1-(3-異丙基-2,3-二氫弓卜朵-1-基)冬（甲胺基)小 5 苯丙-2-醇； 祕 3-胺基_1_(3,5_二氟苯基)·Η3,3-二甲基-2,3-二氫 -1乐吲蜂-1-基）丙-2-醇； • 二氟苯基)-2_羥基-3-(甲胺基)丙基]-7·氟 -3,3-二甲基-1,3-二氫-2/f-吲哚-2-酮； 5,7- 一氟-l-[l-(3-氟苯基）-2-沒基-3-(甲胺基）丙 基]二曱基-l，3-二氫 _2i/_ 吲哚·2-酮； 1-[1-(3,5·二氟苯基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基]·3,3-二甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮； H2-羥基-3-(曱胺基)小苯丙基]-1私吲哚-5_醇； 15 氟苯基)_2_經基-3·(甲胺基）丙基]弓卜朵 _ -5-醇； • 5 -(卞氧基)-Γ-[2-經基-3-(甲胺基）-1-苯丙基]螺旋 [環己烧-1，3’-σ弓卜朵]_2’(1州·酮； 5-(苄氧基)小[2_經基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]_3,3-二 20 甲基-1，3·二氫-2/^弓卜朵·2_酮；以及 其醫藥上可接受鹽類。 55. —種選自由下列群組構成的化合物： ΗΜ3-氯苯基)-2,基_3-(甲胺基）丙基]-7-氟_3,3-二甲基-1，3-二氫酮； 281 200800887 H3-氯-5-氟苯基)小(1私吲哚小基)-3-(甲胺基）丙 -2_ 醇； 3-氯-7V-{l-[2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基Η从吲哚 -5-基}-4-甲基苯甲醯胺； 5 3-氯-7V-{l-[2-羥基-3-(甲胺基）小苯丙基]-2,3·二氫 -1//-吲哚-5-基}苯甲醯胺； 3-氯善{1-[2-羥基-3-(甲胺基）小苯丙基l·1从吲哚 -5-基}苯甲醯胺； 7V-{l-[2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基]-2,3_二氫-1凡吲 10 哚-5-基}苯甲醯胺； 尽{1-[2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基Η从吲哚-5_基} 苯甲醯胺； 尽{1-[2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基]-2,3_二氫-1乐°引 哚-5_基}環己烷甲醯胺； 15 尽{1-[2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基Η私吲°朵-5-基} 環己烷甲醯胺； ΛΓ_(3-氯苯基)-卜[2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]"引哚 啉-5_甲醯胺； #-(3-氯苯基)-1-[2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基 20 , 11 朵-5-甲醯胺； 3-(甲胺基)-1-(6-苯氧基-1私吲哚-1·基)小苯丙-2_ 醇； 3-(甲胺基)小(7-苯氧基_1私吲哚-1·基)小苯丙1 醇； 282 200800887 -胺基4-[5-(苄氧基)_1好_吲哚_丨_基]_!•苯丙·2_醇； 1 [5 (苄氧基弓卜朵_1_基]_3_(乙胺基)_ι_苯丙 醇； 1-[5·(苄氧基吲哚-1-基]-1-苯基_3-(丙胺基）丙 5 -2-醇， ^[5-(苄氧基)-1好-吲哚-1·基]_3·(異丙胺基苯丙 -2-醇； 节氧基)·1//•吲哚-1·基]_3-(二甲胺基)小苯丙 -2-醇； 10 节氧基Η丹-吲哚-1-基]-3-[乙基（甲基）胺 基]-1-笨丙-2-醇； Η5-(节氧基)-1//-吲哚-1_基]-3-(二乙胺基)小苯丙 -2-醇； ^[5-(节氧基）_!//-吲哚小基]小苯基·3-ϋ比咯啶_1_ 15 基丙-2-醇； 苄氧基)-1//-吲哚-1-基]-1-苯基-3-哌啶-1-基 丙-2-醇； Η5·(节氧基）-1丑-吲哚小基]-3-(4-甲基哌讲小 基)-1-笨丙-2-醇鹽酸鹽； 20 3_(甲胺基)-1-苯基小[5-(吡啶-2-基甲氧基)-1从吲 11 朵-1·基]丙-2-醇； 3_(甲胺基)-1-苯基小[5-(苯基乙炔基)-1从吲哚-1-基]丙-2·醇； 3_(甲胺基)小苯基-l-[5-(2-苯乙基)-1私吲哚小基] 283 200800887 丙-2-醇； l’-[3-胺基-2-羥基-1-苯丙基]_6，_氟螺旋[環己烷 吲哚]-2f(r//)酮； Γ-[3_(乙胺基)-2-羥基-1-笨丙基]-6，-氟螺旋[環己烷 5 -1,3’-吲哚]-2f(r//)酮； 6’-氟-Γ-[2-羥基-3-(異丙胺基)_^苯丙基]螺旋[環己 烷-1,3’-吲哚]-2’(Γ//)酮； 6’-氟-1’·[2-羥基-1-苯基-3-(丙胺基）丙基]螺旋[環己 烷-1，3’·吲哚]酮； 10 lf-[3-胺基-2-經基_1_苯丙基]-5’-氣螺旋[環己烧-1，3，_ 吲哚]-2’(17/)酮； Γ-[3-(乙胺基)-2-羥基-1-苯丙基]-5’-氟螺旋[環己烷 -1，3，-吲哚]-2，(Γ 卵同； 5’-氟-Γ-[2-羥基-3-(異丙胺基)-1-苯丙基]螺旋[環己 15 烷-1，3’-吲哚]_2’(1’方)酮； 5’-氟-Γ-[2_羥基-1-苯基-3-(丙胺基）丙基]螺旋[環己 烷-1，3’-吲哚]-2’(Γ//)酮； 1’-[3-(二甲胺基)-2-羥基-1-苯丙基]_5’'氟螺旋[環己 烷-1，3’-吲哚]酮； 20 5，·氣-Γ·[2_羥基-3-嗎啉-4-基小苯丙基]螺旋[環己烷 -1，3’_ 吲哚]酮； Γ-[2-羥基-3-(甲胺基)小苯丙基]_5’-甲氧基螺旋[環 己烷·1，3’_吲哚]·2’(1Ή)酮； Γ-[2-羥基-3-(甲胺基)-1-苯丙基]-6f-甲氧基螺旋[環 284 200800887 已嫁-1,3’-吲哚]酮； 1，-[2·羥基甲胺基M-苯丙基]-2’-氧代二氫 螺旋[環己烷-I，3’-吲哚]·5’·甲腈； Μ2-羥基-3-(曱胺基)-1-苯丙基]-2’-氧代二氫 螺旋[環己烧朵]·61-曱腈； 4’，5’-二氟-Γ-[2-羥基-3-(甲胺基)-1-笨丙基]螺旋[環 已嫁-1，3’-° 引哚]-2’(1Ή)酮； Τ-說-I’-[1-(3-氣苯基)·2-經基-3-(甲胺基）丙基]螺旋 [環己烷·1，3’-，哚]_2’(17/)酮； l’-[l-(3 -氯苯基)-2-_坐基-3-(甲胺基）丙基]-6’-氟螺旋 [環己烷-1，3’-吲哚]酮； 1-[1-(3-氯-5-氟苯基)-2-經基-3_(甲胺基）丙基]氟 -3,3-二曱基-1，3·二氫-2//-吲哚-2_ 酮； 1-(3-氯-5-氟苯基)小(2,3-二氫-li/-吲哚-1·基)_3•(甲 胺基）丙-2-醇；
    H3-氯-5-氟苯基）小(7氟-3,3-二甲基_2,3_二氫 -1/f-吲哚_1_基)_3_(甲胺基）丙_2·醇； H3·氯-5-氟苯基)小(3,3-二甲基-2,3·二氫-1//_,弓丨嗓 -1-基)-3-(曱胺基）丙_2-醇； 7 -氟-1 -[l-(3_氟苯基)-2-經基-3-(甲胺基）丙基]螺旋 [環丁烷-1，3，』引哚]_2，(1，//)酮； 7 -氟-1L[H3_氟苯基)·2·經基·3:(甲胺基）丙基]螺旋 [環戊烧引哚]-2，(17/)酮；. 6-氟小[1-(3-氟苯基)-2-羥基-3-(甲胺基）丙基]_3,3_ 285 200800887 二甲基-1，3 -二鼠-2//- °弓|13朵-2 -酉同， 1-(7-氣-2,3-二鼠弓卜朵-1·基)-3-(甲胺基)-1-苯丙 -2·醇； 4-氟-3-[1-(3·氟苯基)-2-羥基-3_(甲胺基）丙基)-1·苯 5 基-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮； 4-氟-1-(3 -氟苯基)-3-[1_(3 -氟苯基)-2-經基-3-(甲胺 基）丙基]-1，3 -二氮-2//苯弁ϋ米。坐-2-嗣， 1-[3-胺基-1-(3,5_二氣苯基)-2-經丙基]-7-說-3,3-二 甲基-1，3-二氮-2//-11引11朵-2-明，以及 10 其醫藥上可接受鹽類。 56. 如申請專利範圍第54或55項之化合物，其中該醫藥上可 接受鹽類為鹽酸鹽。 57. —種醫藥組成物，其含有： a. 至少一種根據申請專利範圍第1至21項、第22至 15 35項、第36至53項、第54、55和56項中任一項之化合物， 或其醫藥上可接受鹽；以及 b. 至少一種醫藥上可接受載劑。 58. —種用於治療或預防可藉由單胺再吸收改善之症狀的 方法，其步驟包括： 20 投與該動物體一有效量之根據申請專利範圍第1至 21項、第22至35項、第36至53項、第54、55和56項中任 一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。 _ 59. 如申請專利範圍第58項之方法，其中該可被單胺再吸收 作用緩和的症狀包括選自由血管運動症狀、性功能障 286 200800887 礙、胃腸道和减纽道軸、慢性歸觀群、肌纖 維疼痛徵候群、神經系統疾歧其組合所構成之群組。 60·如申清專利範圍第59項之方法，其中該可被單胺再吸收 作用緩和的症狀包括選自由重度憂鬱症、血管運動症 5 狀、壓力型和急迫型尿失禁、肌纖維疼痛症、疼痛症、 糖尿病神經病變，及其組合所構成之群組。 61· —種用於治療或預防目標動物體之至少一種血管運動 症狀的方法，其步驟包括： 投與該動物體一有效量之根據申請專利範圍第1至 10 21項、第22至35項、第36至53項、第54、55和56項中任 一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。 62·如申請專利範圍第61項之方法，其中該血管運動症狀為 熱紅潮。 63·如申請專利範圍第62項之方法，其中該動物體為人類。 15 64_如申請專利範圍第63項之方法，其中該人類為女性。 65·如申請專利範圍第64項之方法，其中該女性為在停經 前。 66.如申請專利範圍第64項之方法，其中該女性為在停經 期。 20 67·如申請專利範圍第64項之方法，其中該女性為在停經 後。 68·如申請專利範圍第63項之方法，其中該人類為男性。 69·如申請專利範圍第68項之方法，其中該男性為自然、化 學地或手術地被絕精。 287 200800887 70·—種用於治療或預防目標動物體之至少一種抑鬱症的 方法，其步驟包括： 投與該動物體一有效量之根據申請專利範圍第1至 21項、第22至35項、第36至53項、第54、55和56項中任 5 一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。 72·如申請專利範圍第70項之方法，其中該抑鬱症為重度抑 鬱症、焦慮症、睡眠障礙，或社會恐懼症。 73·如申請專利範圍第72項之方法，其中該動物體為人類。 74·—種用於治療或預防目標動物體之至少一種性功能障 10 礙的方法，其步驟包括： 才又與5亥動物體一有效1之根據申請專利範圍第1至 21項、第22至35項、第36至53項、第54、55和％項中任 一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。 75. 如申請專利範圍第74項之方法，其中紐功能障礙為與 15 性慾和/或性興奮有關的症狀。 76. 如申請專利第74項之方法，其中該祕體為人類。 77. -種用於治療或預防目標動物體之疼痛症的方法，其步 驟包括： 、^ 投與該動物體一有效量之根據申請專利.範圍第1至 20 21項、第22至35項、第％至53項、第54、55和56項中任 一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。 78. 如申請專利範圍第77項之方法，其中該疼痛為急性中拖 性疼痛、急性末稍性疼痛，或其組合。 79. 如申請專利範圍第77項之方法，其中該疼痛為慢性中拖 288 200800887 性疼痛、慢性末稍性疼痛，或其組合。 80.如申請專利範圍第77項之方法，其中該疼痛為神經病變 性疼痛、内臟痛、骨路肌肉疼痛、骨性疼痛、腫瘤痛、 炎症性疼痛，或其組合。 5 81.如申請專利範圍第80項之方法，其中該神經病變性疼痛 係有關糖尿病、截肢後的創傷性疼痛、下背痛、癌症、 化學性損傷、中毒、其他重大手術、導因創傷性損傷壓 迫的末稍神經受損、疱疹後神經痛、三叉神經痛、腰椎 或内臟神經根病變、肌纖維疼痛症、舌咽神經痛、反射 10 性交感神經萎縮症、一般性疼痛、視丘型徵候群、神經 根撕裂、反射性交感神經萎縮症或開胸手術後疼痛、營 養不良、病毒感染、細菌性感染、轉移性浸潤、脂肪組 織疼痛、灼傷、視丘病相關的中樞性疼痛疾病，及其組 合。 15 82.如申請專利範圍第80項之方法，其中該内臟痛係有關潰 瘍性大腸炎、激躁性腸炎、激躁性膀胱、克隆氏症、風 濕病（關節痛）、腫瘤、胃炎、胰臟炎、器管感染、膽道 疾病，及其組合。 83. 如申請專利範圍第74項之方法^其中該疼痛為婦女特異 20 性疼痛。 84. 如申請專利範圍第83項之方法，其中該動物體為人類。 85. —種用於治療或預防目標動物體之胃腸道和泌尿生殖 道障礙的方法，其步驟包括： 投與該動物體一有效量之根據申請專利範圍第1至 289 200800887 55和56項中任 21項、第22至35項、第36至53項、第54 ' 一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。 中该疾病為壓力型尿 86·如申請專利範圍第85項之方法，其 失禁或急迫型尿失禁。 87·如申請專利範圍第85項之方法， 其中該動物體為人類。 曼之慢性疲勞徵候群的 88· —種用於治療或預防目標動物體 方法，其步驟包括： 投與該動物體一有效量之根撼由绪奎丨# m α
    一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。 89. 如申請專利範圍第88項之方法，其中該動物體為人類。 90. —種用於治療或預防目標動物體之肌纖維疼痛徵候群 的方法，其步驟包括： / 投與該動物體一有效量之根據申請專利範圍第工至 21項、第22至35項、第36至53項、第54、55和56項中任 一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。 91·如申請專利範圍第90項之方法，其中該動物體為人類。 92· —種用於治療或預防目標動物體之精神分裂症的方 法’其步驟包括： 投與該動物體一有效量之根據申請專利範圍第工至 21項、第22至35項、第36至53項、第54、55和56項中任 一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。 93·如申請專利範圍第92項之方法，其中該動物體為人類。 94· 一種根據申請專利範圍第1至21項、第22至35項、第％ 290 200800887
    至53項、第54、55和56項中任一項之化合物或其醫藥上 可接受鹽於製造用於根據申請專利範圍第58至93項中 任一項投藥方法之藥物的用途。 291
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