TW200800202A - Processes for reducing particle size of aripiprazole - Google Patents

Description

200800202 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涵蓋用於降低形態Π阿立娘唾(aripipraz〇ie)顆粒 尺寸之方法，其中至多約10重量％之所得阿立派。坐經轉型 為c型阿立派。坐。 【先前技術】 精神分裂症為最常見之精神病類型，由中樞神經系統中 ^巴胺能神經系統之過度神經傳遞活性所引起。已研發大 量用以阻斷多巴胺能受體在中樞神經l統中之神經傳遞的 藥物以用於治療精神分裂症。 已研發之藥物為諸如氯丙嗪（ehlQrpr(>mazine)之啡售嗓 (phenothiazine)型化合物、諸如l定醇㈣叩⑽叫之丁 酸紛酮（butyrophen叫型化合物&諸如#必利（灿扣心） 之苄醯胺型化合物。此等華物改肖牲、^ \ 此寻杀物改良精神分裂症急性期之所 謂正性症狀，諸如幻覺、錯覺及興奮。然而，此等藥物不 能有效改良在精神分裂症慢性期所觀察到之所謂負性症 狀，諸如冷漠、情緒抑鬱及精神遲鈍。目前所用之藥物藉 由阻斷多巴胺能受體在紋狀體中之神經傳遞而產生非所^ 副作用，諸如靜坐不能、肌張力障礙、帕金森氏㈣^ (Parkinsonism dyskinesia)及晚期運動困難。尤其需要改良 精神分裂症之負性及正性症狀而減少精神分裂症之非所^ 副作用的藥物。 而 式7_{4_[4_(2,3-二氯苯基派嗪基]•丁氧基卜3 ‘二氣 喧諾酮或7-{4-[4-(2,3_二氯苯基）小呢噪基]_ 丁氧基卜3二 117500.doc 200800202 二氫-2(1Η)-喹啉酮之阿立哌唑具有448.3 8之分子量及下列 結構：

此分子為非典型精神抑制劑，適用於治療精神分裂症， 以名稱Abilify®由Bristol-Myers Squibb銷售。美國專利第 4,734,416號及第5，GG6,528號中揭示其治療用途。此精神藥 物展示對多巴胺D2及Dr血清素5-11丁以及5-11丁^受體之高 親和力；對多巴胺〇4、血清素5·Ητ2〇^5_ΗΤ7、αι_腎上: 素及組織胺Η】受體之中等親和力；及對血清素再吸收位點

之中等親和力。阿立哌唑對膽鹼能蕈毒鹼受體無可感知之 親和力。已提議可經由在A及5-ΗΤ】α受體處之部分促效活 性以及在5-ΗΤ2α受體處之拮抗活性之組合來介導阿立哌唑 之效用。 曰本專利Kokai第02-191256號揭示通常藉由將阿立哌唑 自乙醇再結晶或藉由將水合阿立哌唑在8〇〇c之溫度下加熱 來製造阿立哌唑之酐晶體。根據w〇 〇3/26659，由此等方 法所製備之阿立哌唑酐具有顯著吸濕性。 第4屆關於分離技術之日韓研討會（Japanese_K〇rean

Symp〇slum on Separati〇n 年 1〇月卜8 日） H7500.doc 200800202 之會議論文集揭示阿立哌唑曰 & 丄酐日日體可以ί型及II型晶體之形 恶存在。I型阿立哌唑θ鰣 + 坐S曰體可猎由將阿立哌唑自乙醇溶液 再結晶或藉由將水合阿立㈣在崎下加熱來製備。㈣ =立°辰哇晶體可藉由將1型晶體在I30tnc下加熱15小 時來製備。此方法不易於應用於阿立哌唑酐之工業規模製 備。 " PCT公開案W0 〇3/26659顯而易見地揭示無水a、b

無 特 F及G型阿立派π坐及水合阿立派唾a之製備。 水c型阿立旅唾（本文，，c型，,）表面上由具有在6。 13.7。、15.4。、is」。、19 〇。、2〇 6。、23 5。及 ％ 4。處之 徵峰的粉末X-光繞射光譜來表徵。 PCT A開案WO 05/058835揭示無水阿立哌唑結晶形態， 其中形態II由在的η 〇 0 ^ 阳牡、'、Ί 16.5、18.7、21.9、22.4及 23.5 度 2Θ±0.2 度2 Θ處之X-光粉末繞射峰來表徵。進一步揭示實質上純之 形悲II，其具有低於4〇%之其他阿立哌唑結晶形態及更佳 至夕10重s %之其他阿立哌唑結晶形態（包括C型）。此外， 揭示加熱形態Π導致轉型為C型。 藥物調配所必需之重要方法涉及研磨、壓碎及碾磨作為 用於降低顆粒尺寸分佈以致力於改良調配物均質性或溶解 性及生物可用性之方法。在形態II阿立哌唑之情況下，尤 其重要的是研發維持多晶型完整性之碾磨方法，此係因為 非所需之多晶型轉型可導致調配及儲存期間之困難。因 此’此項技術中需要用於降低形態II阿立哌唑顆粒尺寸之 方法’其使所得阿立哌唑中多晶型轉型之量最小化或將其 117500.doc 200800202 消除。 【發明内容】 本發明之一實施例涵蓋具有顆粒形狀且其t 90%或90% 以上之顆粒具有約30㈣之顆粒尺寸之微米尺寸化形態π 阿立派唾，且如Μ光繞射所測定，該微米尺寸化形態η 阿立哌唑不具有10重量％以上之c型阿立哌唑。 本發明之另—實施例涵蓋-種製備微米尺寸化形態Π阿 立娘唾之方法，其中如由1光繞射所測定，該微米尺寸化 形恐Η阿立㈣不具有至多1G重量％之量之C型阿立㈣且 其中至少嶋之微米尺寸化阿立旅唾具有㈣_之顆粒 尺寸。 本《月之又-貫施例涵蓋_種用於降低形態Η阿立旅峻 顆粒^寸之方法’該方法包含提供形態II阿立派唾；且降 低形恶11阿立旅。坐之黯Ψ 顆拉尺寸以產生顆粒狀形態II阿立哌 Λ /、中士由X光繞射所測定’顆'粒狀形態Η阿立略唑中 :型阿立哌唑之量不超過形態π阿立哌唑中C型何立哌唑之 里=10重量％ ’其限制條件為顆粒尺寸降低並非以球磨機 進行。如由X-光繞射所測定，形態π阿立旅峻中C型阿立 略唾之量較佳不超過5重量％且更佳不超過i重量％。 形態II阿立派。坐顆舱P 4 尺寸之降低較佳以錐磨機、研砵及 研杵或微磨機進行。 本發明之另一實施例涵蓋包含本發明之微米尺寸化形態 Π阿立㈣及-或多種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑 或載劑之醫藥組合物。 117500.doc 200800202 本發明之另一實施例涵蓋包含藉由本發明之方法所獲得 之微米尺寸化形態η阿立哌唑及一或多種醫藥學上可^受 之賦形劑、稀釋劑或載劑之醫藥組合物。 【實施方式】 如上文所論述，藥物調配所必需之重要方法係涉及將固 體物質顆粒尺寸降低至所要尺寸。執行此功能之設備包 括：球磨機或介質碾磨機、錐形及旋轉壓碎機、噴射及流 體能碾磨機等。因為降低阿立哌唑顆粒尺寸可導致阿立哌 唑多晶型轉化或導致非晶形阿立哌唑之產生，且因為已知 形態η在加熱時可導致轉型為㈣，所以需要發明用料 低形態II阿立哌唑之平均顆粒尺寸而無多晶型轉化之方 法。舉例而言’當使用球磨機方法來產生形態lm立呢唾 顆粒時，形態II阿立哌唑轉化為c型阿立哌唑。實例5說明 此非所需轉化。此等在礙磨期間自一種晶體形態轉化為另 一晶體形態因其影響阿立Μ之物理化學、調配及製程參 數而係不理想的。各種多晶型物之混合物可具有可^特 性，考慮到要求各批次間一致性之嚴格(}1^1>要求，哕等可 變特性係不可接受的。本發明之方法產生穩定之形態时 立派唾顆粒而無顯著轉型為C型，藉此達到諸如各批次間 一致性之GMP要求。 本發明涵蓋形態11阿立娘唾，其中如由X-光繞射所測 定’顆泳立狀形態η阿立派„坐中所存在c型阿立派唾之量至 多為ίο重量％，且其中至少9G%之顆粒具有約3g㈣之顆粒 尺寸。至少9〇%之顆粒較佳具有約2〇 _，且更佳約1〇 _ 117500.doc -10- 200800202 :.= “x—光繞射所測定，所存在之。型_ 車乂佺不赵過5重量％且更佳不超過1%。 本杂明❸卜涵蓋-種製備大批阿立㈣之方法， Γ0%之顆粒具有約3G陣之顆粒尺寸且其中如 射所測定，顆粒狀形態„阿立.坐中不 超過10重量％。 儿主之里不 ^於微米尺寸化形態„阿立㈣之方法包含提供形態π M f a使用錐磨機、研钵及研杵或微磨機替形態 °辰坐以產生顆粒狀形態Η阿立哌唑，其中如由光 繞射所測定’顆粒狀形態11阿立哌唑中C型阿立哌唑之量 不超過形態II阿立.坐中㈣阿立㈣之量的㈣量％。 可藉由錐磨機使用尺寸為約470微米篩至830微米篩之微 W研磨來達成礙磨步驟。當使用錐磨機時，碾磨速度為 約1315 rpm至約471〇 rpm。當使用47〇微米篩時，碾磨速 度較佳為約4710 rpm。當使用83G微米篩時，礙磨速度較 {土 為約 13 1 5 rpm。 或者，可藉由以研砵及研杵劇烈手動研磨約〇·5分鐘至 1 〇分鐘，且較佳約i分鐘來達成碾磨步驟。 或者，可藉由微磨機研磨來達成碾磨步驟，其中該微磨 機空氣設定為範圍在約20巴至約60巴内之饋料空氣及範 圍在約1.0至約5.0巴内之研磨空氣。可以錐磨機使用尺寸 為約470微米篩至830微米篩之微米篩及約13i5 rpm至約 4710 rpm之碾磨速度來進行碾磨步驟q碾磨步驟較佳以錐 磨機使用470微米篩進行，且碾磨速度為約471〇卬㈤，且 H7500.doc 200800202 礙磨步驟更佳以錐磨機击田 〇被米篩及約1 3 1 5 rpm之石展 磨速度進行。當藉由微磨 保機研磨進行碾磨步驟時，微磨機 空氣設定為約2 〇 p 5 & < λ • 、力6.0巴之饋料空氣及範圍在約1.0至 約5.0巴内之研磨空氣。 可使用以引用沾十·斗、μ

的方式併入本文中之PCT公開案WO 05/058835 或 2004 年 12 月 μ η Φ 月16日申請之美國申請案第 11/〇15,068號中所述之方法愈 万居1侍本方法之起始形態II阿立

Oj^, 口坐。 如由χ-光繞射所測定’顆粒狀形態II阿立哌唑中C型阿 立派峻之量較佳不超過5重 &、j里里/〇。如由X-光繞射所測定， 顆粒狀形態11阿立略τι坐中C开〗财W γ ϊ θ 曰 瓜主甲L型阿立哌唑之量更佳不超過1重 里/〇。較佳將起始形態η阿立哌唑冷凍以達成小於i重量 %c型阿立略唾之增量。 較么地，至少9〇%之顆粒具有約2〇 μπι，且更佳約1〇 之顆粒尺寸。 藉由將形態II阿立哌唑與c型阿立哌唑之峰之間的峰高 比率與標準品相比較來測定形態n$c型之量。形態η阿立 允坐之峰係在約2〇·4 2Θ處且C；型阿立u底唾之峰係在約。 2Θ處。為測定c型阿立哌唑之初始量，將峰高比率與標準 。口相比較，之後進行研磨。類似地，研磨之後，為測定c 型阿立哌唑之最終量，再次將峰高比率與標準品相比較。 因此’母一步驟均量化形態Η阿立旅唑中C型阿立旅哇之 畺。圖6Β說明此方法。亦參見p〇iymorphism M〇iecular Crystals， joei Bernstein，第 117-125 頁（〇xf〇rd Science 117500.doc 200800202

Publication 2002)。可藉由將特定量之c型與形態η混合 且測定X-光繞射圖案來製備標準品。 此方法亦在圖6八及Β中說明，該等圖係用於 .,, r匕知混 5物中各峰高度之間的比率。將形態II阿立哌唑與3%、 5%、10%、20%及3_型阿立㈣之混合物 車口° 將高度比轉化為樣品中c型之重量％。藉由計算；磨= 及之後C型在樣品XRD繞射圖中之百分比來達成對C型阿 立哌唑在樣品中之增量百分比的測定。 已以苓考尤其較佳實施例及下列說明性實例的方式描述 本㈣’熟習此項技術者應瞭解如說明書中所揭示之如所 述及說明不偏離本發明精神及料之對本發明之修改。陵 述:亥等實例以有助於理解本發明’但不欲 :::限制其料。實例不包括習知方法之詳細二 此專方法為一如1羽LL s1 ^ 案中。 、无、白此項技術者所熟知且描述於多個公開

器具 1 5418aU此項技術中已知之方法，諸如使用裝配有使用 模型二:Γ態偵側器之SCINTAG粉末x-购 圓形銘樣品5 Γ末繞射資料。使料有零f景值之 描模式：連續2 ::參::括:範圍：2·40度2… 以旋轉/振盡楔式：厂.， 3度/分鐘之速率。 20 〇 、工執仃。報導所有峰位置，誤差為±0.2度 H7500.doc -13- 200800202 實例1 :由錐磨機礙磨 A) 使用470微米篩及471〇 rpm之碾磨速度在錐磨機 (Quadro comil 197)中碾磨形態π阿立哌唑（1〇〇 §)。將經碾 磨之樣品用XRD分析且發現含有小於5 %之c型。 B) 藉由使用830微米筛及1315 rpm之碾磨速度碾磨形 態π阿立哌唑（100 g)。用XRD分析經碾磨之樣品。2(Μ。Μ 處之峰南（形您II)與20.8。2Θ處之峰高（C型）的比率為約5。 將比率5與6b中所示之標準品相比較，表明存在小於5重量 %之C型。（參見圖1)。 實例2 ··由研绰及研杵研磨 使用研缽及研杵將形態Η阿立哌唑（2〇〇 mg)劇烈研磨約夏 刀姜里。用XRD分析樣品。將研磨前樣品之繞射圖與由 研砵及研杵研磨後樣品之XRD繞射圖相比較，顯示c型在 20.8。2Θ處之小特徵峰。參見圖2，所標記之箭頭。2〇 4。 2Θ處之峰高（形態Π)與2〇·8。2Θ處之峰高（C型）之間的比率 為約6。因此，使用圖6b中所示之標準品，比率6表明經碾 磨之樣品含有約小於5%之C型。 實例3 :由微磨機研磨 A) 使用微磨機（Micronizer Sturtevant 50 mm)以 5.0 巴 饋料空氣及4.0巴研磨空氣之設定將形態Π阿立哌唑（1〇〇 g) 微米尺寸化。根據XRD，經礙磨之樣品不含c型。 B) 使用微磨機（Micronizer Sturtevant 50 mm)以 3.0 巴 饋料空氣及2.0巴研磨空氣之設定將形態π阿立哌唑（1〇〇 微米尺寸化。根據XRD，經礙磨之樣品不含c型。 H7500.doc -14- 200800202 C)使用被磨機（Micronizer Sturtevant 50 mm)以 6·0 巴 饋料空氣及5.0巴研磨空氣之設定將形態立哌唑（4 kg) 微米尺寸化。用XRD分析樣品（圖5)。根據XRD，經碾磨之 樣品不含C型。 用微磨機碾磨之形態II之XRD繞射圖表明樣品保持為形 態11(參見圖5)。未偵側到C型在約2〇.8。2Θ處之特徵峰表 明當使用微磨機碾磨形態II時，形態π未顯著轉型為C型。 實例4 :由錐磨機礙磨冷床形態η阿立略啥 Α)在U〇°C至-20°C之冷凍溫度下將形態^阿立哌唑（1〇〇 g)儲存達24小時之時間直至冷凍。使用47〇微米篩及471〇 之礙磨速度在錐磨機（Quadro comil 197)中礙磨冷滚物質。 B)在-1〇它至-20°C之冷凍溫度下將形態^阿立哌唑（1〇〇 g)儲存達24小時之時間直至冷凍。使用830微米篩及1315 rpm之碾磨速度在錐磨機中碾磨冷珠物質。 在兩種情況下，經碾磨形態之XRD繞射圖與碾磨前樣品 之XRD繞射圖一致。參見圖4。在經碾磨樣品之繞射圖中 未偵側到C型在約20.8。2Θ處之特徵峰，表明形態n阿立哌 唑未由此方法轉型為C型至任何顯著程度。 實例5 :比較性實例：使用球磨機： 將形態II阿立哌唑（loo g)在離心球磨機（Retch s._1〇〇)中 碾磨，在580 rpm下操作90分鐘。碾磨介質為在25〇 mm不 銹鋼瓶中之26個不銹鋼球。用XRD分析樣品。碾磨樣品之 前及之後的XRD繞射圖之比較表明c型含量明顯增加。參 見圖3。研磨之後，XRD繞射圖含有寬峰，其表明樣品結 H7500.doc 15 200800202 晶度減少。因此，球磨程疼 仏 才序不可用於無需過度多晶型轉型 作用之阿立π瓜唑。 【圖式簡單說明】 圖1。兒明如貝例1中所述由錐磨機碾磨之前及之後形態Η 阿立哌唑之X-光繞射。 处圖況月如貝例2中所述由研蛛及研杵研磨之前及之後形 態II阿立哌唑之X-光繞射。

圖3說明如實例5中所述由球磨機研磨之前及之後形態Π 阿立哌唑之X-光繞射。 处圖4說明如實例4中所述由錐磨機研磨之前及之後冷珠形 態II阿立哌唑之X-光繞射。 圖5說明如實例3c中所述由微磨機研磨之前及之後形態u 阿立哌唑之X-光繞射。 圖6A說明具有5%、10%、2〇%及3〇%€：型之形態⑽乂光 繞射。用箭頭標記C型在20.8處之特徵峰。 圖6B說明具有5%、10%、20%及3 0%C型之形態π的X-光 繞射，焦點集中於13與29度之間的區域。計算混合物之形 態II峰（在20·4度處）高度與C型峰（在20.8度處）高度之間的 比率。 117500.doc •16·

Claims (1)

1. 200800202 十、申請專利範圍： 1. 一種用於降低形態Η阿立.坐（aripipraz〇ie)顆粒尺寸之 方法，其包含： 提供形態II阿 立派哇：及 使用一錐磨機、研绰及研杵或微磨機礙磨該形態Π阿 立哌唑以產生顆粒狀形態II阿立哌唑， 二:如由χ_光繞射所測定，該顆粒狀形態Η阿立略嗤

   中形態C阿立派嗤之量不超過該形態II阿立I峻中形能c 阿立哌唑之量的10重量％。 心 2. 如^請求J盲1夕士、也 4+ , y At 、方法，一中如由光繞射所測定，該顆粒狀 形態11阿立哌唑中該形態C阿立哌唑之量不超過5重量％。 3 ·如請求項1 -2中任一頂夕士、+ &丄 —^ 員之方法，其中如由X-光繞射所測 疋，遠顆粒狀形態II阿立旅唾中該形態c阿立旅唾之 超過1重量％。 其中έ亥顆粒狀形態11阿立 其中該顆粒狀形態JJ阿立 4·如請求項丨_2中任一項之方法， 哌唑具有約30 μΐΏ之顆粒尺寸。 5·如請求項^中任一項之方法， 哌唑具有約20 μηι之顆粒尺寸。 6 ·如5月求項1 - 2中任一頂夕古、1 貝之方法，其中该碾磨步驟係以一 :機使用-尺寸為約470微米篩至830微米篩之微米篩 勺3 15 rpm至約471〇卬瓜之碾磨速度進行。 7 · 如請求項6夕古、、i # i 470微平L、 其中該礙磨步驟係以-錐磨機使 '、師進行且碾磨速度為約4710 rpm。 8 · 如請求項6 L 、之方法’其中該碾磨步驟係以一錐磨機使 117500.doc 200800202 ㈣微米篩及約1315_之碾磨速度進行。 9·如請求項u中任一項之方法， w 万去其中该碾磨步驟係藉由一 ㈣機研磨來進行，其中該微磨機空氣設定為約2〇 =.〇巴之饋料空氣及範圍在約u至約5G巴内之研磨空 氣0 10·如請求項1-2中任一項之 .., 去其中稭由比較形態II阿立 …在20.4。2Θ處之峰與形態⑼立㈣在则。⑼處之 11 峰料高比率且將該比率與圖_比較來測定該顆粒狀 形悲II阿立哌唑中該形態c阿立哌唑之量。 一種微米尺寸化形態11阿立旅唾，其：有顆粒形狀且其 "0/。或90%以上之該等顆粒具有約3〇㈣之顆粒尺寸且 如由X-光繞射所測定’該微米尺寸化形態II阿立哌唑不 具有10重量％以上之c型阿立哌唑。 .如請求項U之微米尺寸化形態„阿立Μ，其中如由χ· 光繞射所測定，該顆粒狀形態„阿立略哇中所存在之該c 型阿立哌唑之量不超過5重量％。 13. 如請求項η之微米尺寸化形態lm立哌唑，其中如由χ_ 光繞射所測定，該顆粒狀形態„阿立派唾中所存在之該c 型阿立旅。坐之置不超過1重量％。 14. 如請求項U-M任一項之微米〖寸化形態^阿立㈣， 其中該顆粒尺寸為約2〇 μιη。 。·-種醫藥組合物包含具有顆粒形狀且其中9〇%或 90%以上之s亥等顆粒具有約3〇 _顆粒尺寸之微米尺寸化 形態Π阿立.坐及至少—種醫藥學上可接受之賦形劑， 117500.doc 200800202 且如由χ·光繞射所測^，該微米尺寸化形態叫立娘唾 不具有1〇重量％以上之C型阿立哌唑。 16.如請求項15之醫藥調配物，其中如由χ-光繞射所測定， 該顆粒狀形態II阿立哌唑中所存在之該阿立哌唑之量 不超過5重量％。 1 7.如請求項1 5之醫藥調配物，其中如由χ_光繞射所測定， 該顆粒狀形態II阿立哌唑中所存在之該C型阿立哌唑之量 不超過1重量％。 18.如請求項15-17中任一項之醫藥調配物，其中該顆粒尺寸 為約20 μιη。 I17500.doc