TW200800164A - Topical skin treating compositions - Google Patents
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Description
200800164 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關於-種用於、冶療多樣皮膚病症或疾广 之多個局部組成物及其方法,且特別是有關於一種包括一 具有儲存女疋性之混合物的多個組成物。此混合物係為一 包含過氧苯醯之組成物、一抗生素或一其醫藥上可接受之 鹽類或酯類以及一類視色素或一其醫藥上可接受之鹽類的 混合物。於一選擇性之實施例中,組成物包括一具有儲存 安定性之混合物。此混合物係為一類視色素或一其醫藥I 可接受之鹽類,與一包含過氧苯醯之組成物或者一抗生素 或一其醫藥上可接受之鹽類或酯類兩者之一的混合物。' 【先前技術】 ‘ 與人體皮脂腺及毛囊相關之皮膚病症,包括例如痤瘡 (acne)、玫瑰斑(rosacea)以及微生物所引起之非感染性 _ 皮膚病變等疾病。此些疾病通常明顯之症候在於發炎 (inflammation)。 痤瘡係為常見之皮膚病症,其特徵為黑頭 (blackheads)、白頭(whiteheads)、丘療(papules)、膿 包(pustules)、囊腫以及各種大小之結瘤(nodules)及症 痕(scars)。其中,結瘤及疤痕係為此病症於炎症性階段 時,受到細菌之感染,例如痤瘡丙酸桿菌 (Propionibecteriumacnes)之感染所產生。此病症係影響 皮膚中皮脂腺最活躍之區域,且細菌感染會發生於皮脂之 TW3134PA/26210-TA 6 200800164 毛囊中。 過去,此些皮膚病症係利用口服及/或局部抗菌劑 (antibacterial agent)來治療。所使用之口服抗生素包括 四環素(tetracycline)、紅黴素(erythromycin)以及美諾 四環素(minocycline )。所使用之口服組成物分別含有抗 生素(antibiotics)、類視色素(retinoids)以及過氧苯酿
(benzoyl peroxide)。其中抗生素例如是四環素、紅黴素 以及克林達黴素(clindamycin)。類視色素例如是視黃酸 (retinoic acid )或維A酸(retinoin )。過氧苯醯係利用其 強效的氧化性質來發揮抗菌作用。然而,過氧化物之強氧 化性質常常使得組成物具有不安定性。過氡苯醯亦可作為 一皮脂抑制劑(sebosuppressant)、刺激物(an irritant)以 及 杨刺浴解劑(comedolytic agent)。 種目fj可取得之產品一Cleocin 了⑧品牌之克林達黴 素局部溶液,係由美國密西根州,卡拉馬加市的pharmacia & Upjohn公司所製。其係為一含有1%之克林達黴素的局 部溶液。然而,Cleocin τ⑧具有幾項缺點。首先,其配方 包括50%之異丙醇及水。就其本身而論,此組成物常被發
現造成皮膚過度乾燥,並且對於皮膚具有刺激性。第二I =種需由__調配之組成物,缺乏㈣溫下延長館存 時間之安定性。 組合至少兩種活性抗g劑之局部組成物雜提出,用 以作為治療此些病症的療法之_。這些組成物典型地是兩 要由樂劑師來化合,並且需要冷藏。經過了三個月的冷:
TW3134PA/26210-TA 200800164 後,這些組成物便失去了效力及有效性,必須更換一批新 的組成物。 舉例來說,另一種普遍可取得之化合產品為 Benzanycin⑧品牌之局部凝膠,係由美國賓夕法尼亞州,
Berwyn市的Dermik Lab〇rat〇des所製。其包括了 的紅 黴素及5%的過氧苯醯。然而,Benzanydn⑧具有幾項缺 點首先’此I品供應予藥房時,過氧苯酿之凝膠係置放 • 於一第一容器内,而紅黴素粉末係置放於一第二容器内。 此產品因此必須由藥劑師來進行化合,必須〇)將紅黴素 粉粉溶解於酒精中,(2)將此紅黴素溶液加入凝膠中,以 及(3)將其攪拌至均勻。第二點,組成物之中所存在酒精 的量佔整體調製量的16%,其係容易造成皮膚過度乾燥二 並且對皮膚具有刺激性,特別是與過氧苯醯組合使用時。 • 第二點,此種經由藥劑師調製(即重組或化合後)之組成 物,缺乏於室溫下延長儲存時間之安定性。此組成物於冷 _ 藏狀態下,最長可保存三個月。7 相似地是,還有一種普遍可取得之化合產。 BenzaClin®。其係為一含有1%之克林達黴素以及^之= 氧苯醯的局部凝膠。然而,BenzaClin®亦具有幾項缺點' 例如,此化合產品最長只能儲存三個月,且亦缺乏於室溫 下延長儲存時間之安定性。接著,由於供應予藥房時,= 氧苯醯凝膠係置放於一第一容器内,克林達黴素置放於一 第二容器内,必須由藥劑師來進行化合之動作。由於需要 藉由藥劑師來進行化合的動作,此產品亦具有不定性 TW3134ΡΑ / 26210-ΤΑ 8 200800164 (variability) /不純性(impurity)的問題。此問題係導因 於藥品配製時發生部分溶解,或者不完全溶解之結塊現 象。如此造成部分病患表示當施用該產品於皮膚時,有時 候會有顆粒感(gritty)。甚至因為顆粒擦傷皮膚,更加重 了發炎及刺激的問題。最後,此組成物依照其標鐵說听 (label claim)之指示’至少需每日兩次局部塗抹於皮膚, 以使其發生效用。 月 另外一種已知用於治療痤瘡的局部組成物,係如美國 專利號6,117,843之專利案所述。此專利中係描述用於治 療痤瘡之局部治療組成物(topical therapeutic compositions),其含有一過氧苯醯及克林達黴素之化合 物。其所揭露之組成物中所使用之克林達黴素,具有5.9 至6.9之一化合前酸鹼值(pre-c〇mbinati〇npH)。此外,所 揭露之組成物必須一日投藥兩次,以使其發生治療痤瘡之 效用。 此些用於治療痤瘡之習知組成物,係以一日投藥兩次 之方式配製。但是需要依照指示每日兩次施用此組成物之 病患,卻容易不按指示用藥,特別是青少年族群。而青少 年卻正是痤瘡的主要患病者。 最後,此些現行之治療方案,卻增加了關於不良副作 用的重大風險。具有皮膚良好吸收性之克林達黴素,係與 結腸炎(colitis )、腹瀉(diarrhea)以及出血性下痢(bl〇〇dy diarrhea)有關’嚴重之結腸炎有可能導致死亡。同樣地, 過氧苯醯係為眾所皆知的皮膚刺激物,不為皮膚所適當地
TW3134PA/26210-TA 9 200800164 接文相仿地,類視色素一般亦具有刺激性,特別是對於 具有敏感性皮膚的人*言。因此,藉由減少病患每日必須 接觸到的· ’來減少此些習知組成物巾潛在的副作用,、 係有其必要性。 如同預期中的是,具有三種此些活性成分之組合的組 成物,相較於具有兩種活性成分者,已證實具有更高的製 作難度。儘官具有三種活性成分之組錢具有其優點,但
鑑於目前欲配製穩定之產品所遭遇的困難,已遏止了所有 包含抗生素、類视色素及過氧苯酿三種成分之組成物的發 展相仿地是,欲配製出包含一類視色素,以及過氧苯酸 或抗生素兩者中至少一者之產品,亦遭遇許多困難。因此, 目雨仍舊存在著-種對於此類治療多樣皮膚病症(如癌 之產品的需求。 士其他針對加強產品化合安定性之努力,係仰賴於新穎 ^衣技術之應用。在尚未達到使用時機前,保持活性試劑 (active agent) ,o # ^组成物時,化合之步驟依然是必要的,且產品必須於= ‘後立即使用。如此使得產品之安定性仍舊成為-個問題。 【發明内容】 有鑑於此,本發明之目的就是在提供一種改良之' 物以及配製用於治療座瘡之組成物的方法。_是提供— 種結合-抗生素化合物(如克林達黴素)之作用、過氧 醯之作用及-類視色素之作用,並且僅具有少數或不4
TW3134PA/26210-TA 10 200800164 上述缺點的產品。如此之組成物應克服關於 在配製上以及關於安定性的問題,並且應提供 性、容易配製、配製後具有均勾的濃度、具有足狀安定 性以及在不論是否冷藏之狀況下均具較長儲存時間的改良 組成物。 根據本發明之目的,係提出一種結合一類視色素之作 用,以及抗生素化合物(如克林達黴素)或過氧苯醯兩者 φ 之一的作用,並且僅具有少數或不具有上述缺點之產品。 如此之組成物應提供較不具刺激性、容易配製、配製後具 有均勻的濃度、具有足夠之安定性以及在不論是否冷藏之 狀況下均具較長儲存時間之改良組成物。 因此,目前仍舊存在著對於具延長時間之儲存安定 性、容易配製以及實質上呈均勻狀態的一種用於有效治療 ‘ 皮膚症狀之局部組成物的需求。 為讓本發明之上述目的、特徵、和優點能更明顯易 •懂’下文特舉較佳實施例,並配合所附圖式,作詳細說明 如下: 【實施方式】 本發明係關於—種用以治療多種狀或疾病之 局部組成物。 於一較佳之實施例中,本發明係有關於〆種用於治療 皮膚症狀或疾病之局部組成物,包括: 一具有儲存安定性之混合物,其係為一包含過氧苯醯
TW3134PA/26210-TA 200800164 之組成物、一抗生素或一此抗生素醫藥上可接受之鹽類或 酯類、一類視色素或一此類視色素醫藥上可接受之鹽類以 及一醫藥上可接受之載體的混合物。 其中,此組成物係具有大約3至大約8之一最終酸驗 值(final pH)。且其中,此組成物係具有一黏度,於得到 此具有儲存安定性之混合物前,此黏度係小於含有過氧苯 醯之組成物的黏度。 於另一較佳之實施例中,本發明亦關於一種用於治療 一皮膚症狀或疾病之局部組成物,包括: 一具有儲存安定性之混合物,其係為一含有過氧苯醯 之組成物、一抗生素或一此抗生素醫藥上可接受之鹽類或 酯類、一類視色素或一此類視色素醫藥上可接受之鹽類以 _ 及一醫藥上可接受之載體的混合物。 - 其中,此過氧苯醢、此抗生素或一此抗生素醫藥上可 接受之鹽類以及此類視色素或一此類視色素醫藥上可接受 0 之鹽類中之一或多個,係囊裝(encapsulate)或包埋(entrap) 於一固態或一半固態之成分中。且其中,此組成物具有大 約3至大約8之一最終酸鹼值。 於再一較佳之實施例中,本發明有關於一種用以治療 一皮膚症狀或疾病之局部組成物,包括: 一具有储存安定性之混合物,其係為一含有過氧苯醯 之組成物、一抗生素或一此抗生素醫藥上可接受之鹽類或 酯類、一類視色素或一此類視色素醫藥上可接受之鹽類以 及一醫藥上可接受之載體的混合物。 TW3134PA/26210-TA 12 200800164 ::此:成物中過氧苯酿、抗生素或一此抗 = 賴或_以及類視色素或—此類視色素醫 鹽類各成分之濃度,係至少維持如一標鐵說 月(label claim)所標示之 。
藤二Μ之貝^例中’本發明亦有關於-種用以治 療此皮膚症狀。其;組成物包括 鲁 一具有儲存安定性之^合物,其係為-含有過氧苯醉 之組成物、-抗生素或—此抗生素醫藥切接受之鹽^ 工類二類視色素或一此類視色素醫藥上可接受之鹽類: 及酉樂上可接受之载體的混合物。 值。此組成物具有大約3至大約8之-最終酸鹼 度 、日…丄組成物係具有一黏度,在得到具有儲存安定 生之此合物則’此黏度係小於含有過氧笨醯之組成物的黏 於另一較佳之實施例中,本發明係有關於一種用以治 療一皮膚症狀或疾病之局部組成物,包括: 一具有儲存安定性之混合物,其係為-含有過氧苯醯 ^組成物、-抗生素或—此抗生素s藥上可接受之鹽類或 _曰類、-類視色素或—此類視色素醫藥上可接受之鹽類以 及一醫藥上可接受之载體的混合物。 其中,組成物具有大約3至大約8之一最終酸鹼值, 使局部組成物具有安定性。 . .
TW3134PA/26210-TA 200800164 沲而,於再一杈佳實施例中, 以户疼一古— JT尽毛明係有關於-種用 U H症狀或疾病之局部組成物,包括: -具有贿安料之混合物,其料—含 之組成物、一抗生素或-此抗生素醫藥上可接受之 或—此類視色素醫藥上可接心 及一W市上可接文之载體的混合物。 其中,組成物於不高於15。0 至少60天之儲存安定性。 从皿度…係維持 =-較佳之實施例中’本發明亦有關於一 療一皮膚症狀及疾病之局部組成物,包括: 具有儲存*讀之混合物,其係為丨 視 或一此類視色素醫藥上可接受之a 之細赤物# f主 )一含有過氧苯醯 之組成物或者-抗生素或—此抗生素 或酯類中兩者之一,以及J极又夂風類 合物。 及3) 一醫樂上可接受之載體的混 、、其!二?視色素或''此類視色素醫藥上可接受之鹽 及抗生素或一此抗生素醫藥上可接受之鹽 „ ^ ^ ^ t -^ ^ , # t encapsulate )4 ^ ,S( entrap ) 於一固態或半固態之成分中。 且其中組成物具有大約3至大約8之—最終酸驗值。 於另一較佳之實施例中,本發明係有關於一種用以治 療一皮膚症狀或疾病之局部組成物,包括·· 一具_安雜之混合物,韻VI) 色素或 -此類視色素醫藥上可接受之_、2)—^
TW3134PA/26210.TA 200800164 此抗生素醫藥上可接受之鹽類或 3) —醫藥上可接受之載體的混 組成物或者一抗生素或一 酯類當中兩者之一,以及 合物。 接該組成物中類视色素或-此類視色素醫藥上可 過氧笨酿或者抗 ㈡: 可接受之鹽類或酯類,各 机玍京商柰上 說明所標示之90%。 刀之浪度係至少維持如-標籤 療一中’本發明係有關於-種用以治 黡皮f症狀或疾病之局 :组可接受之鹽類、2)-含有過氧苯醮 弋萨插由3抗生素或—此抗生素醫藥上可接受之鴎類 或酯類中兩者之一,以芬饮又心孤栽 合物。 及3)—醫藥上可接受之載體的混 由其中,、組成物具有大約3至大約8之一最終酸驗值, 使局部組成物具有安定性。 用以於另一較佳之實施例中’本發明係有關於-種 Ά、皮膚症狀或疾病之局部組成物,包括: 此雜:性之混合物’其係為υ —類視色素或 =視色素醫藥上可接受之鹽類、2) 一含有過氧苯醢之 :t一抗生素或一此抗生素醫藥上可接受之編 =類中兩者之-’以及3)-时上可接受之載體的混令 物0 其中’組成物於不高於吹之—冷藏溫糾,係料 TW3134PA/26210-TA 15 200800164 至少60天之儲存安定性。 定義
此處所使用之詞「座瘡」(acne ) ’係指一種毛囊皮脂 腺(pilosebaceous)常見之發炎性病變,其特徵為粉刺 (comedones )、丘疹(papule )、膿包(pustule )、發炎結 瘤(inflamed nodule)、充滿膿液之表面囊腫(superficial pus-mied cyst),以及(於極端情況下)渠限化(canalizing) 和深化(deep )、發炎性、間或化膿性液囊(purulent sacs )。 本發明所涵蓋之痤瘡種類包括一般性痤瘡(acne vulgaris ) 或局部痤瘡(topical acne)。「痤瘡」係導因於贺爾蒙、角 質、皮脂及細菌之交互作用。常見之一種細菌性病因為「痤 瘡丙酸桿囷」(Propionibacterium acnes)。 此處所使用之詞「投藥」(administering )、「施用」 (administration)及其類似用語,係指在實際上合理地使 甩藥物或化妝品時,利用對於一皮膚病症、疾病或外觀提 供正面效果之方式,遞送組成物至一接受對象的任何方 法。組成物較佳地以完整覆蓋於欲治療區域之方式來施 用。「直接施用」(direct administration)係指在實際上合 理地使用藥物或化妝品時,不使用其他組成物、遞送助劑 (delivery agent)或裝置,而直接遞送組成物至一接受對 象的任何方法。「非直接施用」係指在實際上合理地使用藥 物或化妝品時’使用一種以上之其他組成物、遞送助劑或 裝置來遞送組成物至一接受對象的任何方法。
TW3134PA/26210-TA 200800164 此處所使用之祠「商業用途」(c〇nimerciai purp0ses ),係指滿足美國食品及藥物管理局(Food and Dmg Administrati〇n,FDA)之規章跟條例中,任何關於時 間長短或儲存條件之規定,包括運送時間、保存、配送以 及冷藏等條件之所有用途。 此處所使用一活性試劑或成分或者一醫藥活性試劑 或成分(此處係為同義詞)之「一有效量」(an effective amount)或「一有療效量」(a therapeutically effective amount) ’係指醫藥活性試劑之劑量,足以對施用之區域產 生正面的效果。因此,其劑量在醫學或皮膚醫學合理建議 之鉍圍内,高到足以緩和受療皮膚之症狀、疾病或外觀, 卻又低到不致發生嚴重的副作用。經過重複地施用後,有 療效星之醫藥活性式劑可有效地減輕症狀。而醫藥活性試 ,劑之有效量會隨著特定疾病或治療條件、疾病嚴重性、療 程長短、使用組成物之具體成分以及類似因素而改變。 _ 此處所使用之詞「延長之時間區間」,係指此處所提 出之較佳組成物之耐儲時間(shelflife)。包括存放在藥房 貨架上之時間,以及紐成物售出後依然保持其使用上有效 性之整體時間區間。 此處所使用之詞「標籤說明所標示」(label daim), 係指伴隨一待售藥品之一標籤或一印刷物上之說明。就這 一點而言,此詞彙「標籤說明所標示」意指包括藥品之標 籤、包裝及/或印刷物上關於該藥品中所含任何活性成分之 量的說明。
TW3134PA/26210-TA 200800164 此處所使用之詞「小兒科」,係指醫藥上關於兒童治 療之分科。特別是指多種針對兒童或非成年病患之特定療 法。就此而言,小兒科之治療主要是針對18歲以及18歲 以下之病患。
此處所使用之詞「醫藥上可接受之鹽類」,係指活性 化合物之鹽類。此些鹽類具有與此活性化合物醫藥上相同 之活性,且其為非生物性之鹽類,亦非具有其他不合需求 性質之鹽類(neither biologically nor otherwise undesirable)。鹽類可例如由有機酸或無機酸構成。可用酸 類之非限定例子包括乙酸(acetic acid )、乙醯水揚酸 (acetylsalicylic)、己二酸(&以卩化&(^(1)、海藻酸(&他11化 acid)、抗壞 jk酸(ascorbic acid)、天門冬胺酸(aspartic acid )、苯曱酸(benzoic acid )、苯石黃酸(benzenesulfonic acid)、二石黃酸(bisulfic acid)、棚酸(boric acid)、丁酸 (butyric acid )、樟腦酸(camphoric acid )、樟腦石黃酸 (camphorsulfonic acid)、碳酸(carbonic acid)、檸檬酸 (citric acid )、環戊烧丙酸(cyclopentanepropionic acid )、 二葡萄糖酸(digluconic acid )、十二石黃酸(dodecylsulfic acid )、乙石黃酸(ethanesulfonic acid )、曱酸(formic acid )、 反丁 稀二酸(fumaric acid )、甘油酸(glyceric acid )、甘油 填酸(glycerophosphoric acid)、甘胺酸(glycine)、葡萄 糖庚酸(glucoheptanoic acid )、葡萄糖酸(gluconic acid )、 麩胺酸( glutamic acid)、戊二酸(glutaric acid)、甘醇酸 (glycolic acid)、半磺酸(hemisulfic acid)、庚酸(heptanoic TW3134PA/26210-TA 18 200800164
acid)、己酸(hexanoic acid)、馬尿酸(hippuric acid)、氳 溴酸(hydrobromic acid )、鹽酸(hydrochloric acid )、氫蛾 酸(hydroiodic acid)、經基乙石黃酸(hydroxyethanesulfonic acid )、乳酸(lactic acid )、順丁 烯二酸(maleic acid )、蘋 果酸(malic acid )、丙二酸(malonic acid )、扁桃酸(mandelic acid )、甲基石黃酸(methanesulfonic acid )、黏酸(mucic acid )、奈石黃酸(naphthylanesulfonic acid )、奈酸(naphthylic acid)、於驗酸(nicotinic acid)、亞石肖酸(nitrous acid)、 草酸(oxalic acid )、壬酸(pelargonic acid )、填酸(phosphoric acid)、丙酸(propionic acid)、糖精(saccharin)、水揚酸 (salicylic acid )、山梨酸(sorbic acid )、琥珀酸(succinic acid )、硫酸(sulfuric acid )、酒石酸(tartaric acid )、硫氰 酸(thiocyanicacid)、乙硫醇酸(thoiglycolicacid)、硫代 硫酸(thiosulfuric acid)、對曱苯石黃酸(tosylic acid)、十 一烯酸(undecylenic acid )、天然及合成之衍生胺基酸 (amino acids ) 〇 驗基鹽類之非限定例子包括錢鹽類(ammonium salts)、驗金屬鹽類(alkali metal salts)(如納及鉀鹽)、驗 土金屬鹽類(alkaline earth metal salts)(如妈及鎂鹽)、有 機鹼之鹽類(salts with organic bases)(如二環己胺基鹽 (dicyclohexylamine salts ))、甲基-D-葡萄糖胺 (methyl-D-glucamine )以及胺基酸之鹽類(salts with amino acids)(例如精胺酸(arginine)、離胺酸(lysine) 等等)。同樣地,包含基態氮(basic nitrogen)之族群可藉 TW3134PA/26210-TA 19 200800164 由較低級烧之鹵化物(lower alkyl halides)(例如曱基、乙 基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及蛾化物)、二烧基硫酸 鹽(dialkyl sulfates )(例如二曱基、二乙基、二丁基及二 戊基硫酸鹽)、長鏈狀_化物(葵基(decyl)、月桂基 (lauryl)、肉豆惹基(myristyl)及硬脂基(stearyl)之氯 化物、溴化物及碘化物)、氣喘鹵化物(asthma halides)(例 如苯基及苯乙基之溴化物)及其他媒介,被四級化 詹 (quatemize )。藉之得到具水或脂溶性或分散性 (dispersible)之產品。 此處所使用之詞「冷藏」或「冷凍」溫度,係指不超 過大約15°C之一溫度。 此處所使用之詞「室溫」,係指大約2〇。〇至大約25°C '之一溫度。 此處所使用之「敏感性」(SenSitivity ),係指皮膚刺 激(irritation)或皮膚發炎(inflammati〇n)之程度。如同 _ 於適當分析中所使用關於衡量敏感、發炎、刺激等程度之 參數。Jordan-King之分析即為此類型的分析之一。 此處所使用之詞「儲存之安定性」(storage stable)或 「儲存安定性」(st〇rage-stable)係可交替使用,其指本發 明之組成物具有長耐儲時間之能力。包括存放在藥房貨架 上之#間,以及組成物售出後,依然保持其使用上之有效 性,以及保持w藥上可接受之外觀的整個時間區間。由於 本發明之組成物於-延長之儲放期間,僅表現出最小量之 品質質損,因此可知其為具有安定性之組成物。
TW3134PA/26210-TA 20 200800164 此處所使用之一皮膚病變、病症或疾 「、 (treatment)或「治療」(treating ),包括減軔治療法」 症狀、降低其嚴重性’或者延緩、阻止或抑制疒^中至少一 治療並不表示必須完全治癒病變、情的發展。 此之有效組成物,僅需降低一皮膚病變、病可應用於 重性,減輕與其關連之症狀的嚴重性,改或疾病之嚴 ::或者延緩、阻止或抑制一皮膚病變、 此中所使用之其餘詞彙,係以其在所屬㈣由 具有通常知識者所熟知之意義來定義。 域中 局部組成物 • 處依照本發明之敘述,係主要關於用於治療 -病變、病症或疾病之多種組成物,以及關於彻其來治^ 此些病症、病變或疾病之方法。 '、 _ 依據此處較佳之—觀點’本發明係_—制於治療 -皮膚病症或疾病之局部組成物。包括—具有儲存安^性 之混合物,其為-含有過氧苯酸之組成物、一抗生素 其醫Μ可接受之_或_、—類視色素(⑽⑽)或 -其醫樂上可接受之鹽類以及—醫藥上可接受之載體的混 合物。於-較佳之實施例中,係配製為具有大約3至大約 8之最終酸鹼值(final ρΗ)的组成物。 特難狀實施财,本發明讀賴係配製為 具有-黏度’在得到該具有儲存安定性之混合物前,此黏
TW3134PA/26210-TA 21 200800164 度係小於含有魏笨醯之組成物的減。於—選擇 別較佳之實施射,過氧雜、抗生素或—其醫藥上接 受之鹽類或醋類’及類視色素或―其醫藥上可接受之 中之-或多個’係囊裝(encapsulate)或包埋。於 一固態或一半固態之成分中。 、
於本發明另—選擇性之特別較佳之實施例中,此 物係以具有最低量品ff損之方式配製。其中品質質損係 由組成2中之活性成分(aetiveing㈣iems)造成。因^ 此處杈符合需求之組祕’難地是可以有效轉 素或一其醫藥上可接受之鹽類㈣ 、 、酉杀上了接文之鹽類中,各成分之濃产 至少為一標籤說明所標示之9〇%。 又 於一特別較佳之實施例中,無論是在冷藏狀況或是室 溫狀況下’本㈣之組成物係可維持其中過氧苯醯、抗生 素或-其醫藥上可接受之鹽類或g旨類以及類視色素或^ 醫藥上可接受之鹽類中’各成分之—濃度至少為—標鐵說 明所標示之90% ’且至少維持3G天的時間。於再一較佳 之實施例中,無論是在冷藏狀況或是室溫狀況下,本發明 之組成物係可維持其巾活性成分之濃度至少6()天的時 間。於另-較佳之實補巾,無論是在冷藏狀況或是室溫 狀況下,本發日月之組成物射維持其中活㈣分之濃度至 少90天的時間。於又一較佳之實施例中,本發明之組成物 可於冷藏狀況下’維持其中活性成分之濃度至少六個月的 時間。 TW3134PA/26210-TA 22 200800164 本發明再一選擇性之特別較佳之實施例,係有關於多 個局部組成物,其中包括之每一活性成分均具有大約3至 大約8之最終酸鹼值,用以提供產品足夠之安定性。另一 選擇性之實施例係有關於叙成物之化合,此組成物在不高 於饥之冷藏狀況下’具有長達6〇天之儲存安定性。 本發明之組成物中,過氧苯酸原先係較佳地採用一含 有過氧苯醯之組成物的溶液、分散液或懸液等方式。過氧 苯贐係為醫藥等級。且此過氧苯醯可為一精研粉末之衆液 (s—)的形式,抑或為-含水粒狀材料(hyd_gmnuiar 補洲)的形式。依照本發明之組成物的製作程序期間, 係可對應地減小其粒徑。關於符合要求之過氧苯酿結構成 分的備製’係已詳述於相關之醫學及專利文獻中。 、且成物中之過氧笨成分,大體而言佔整體過氧苯酸 之組成物重量的0謂至1〇%之間。於一較佳之實施例 :成物中所包含過氧祕之重量,料過氧苯酿之整 =成物之約G.職約5%之間。此外,此組成物獨特之 :於,其可㈣地_魏苯醯之含量至少為標藏說明 所%不過氧苯醯之量的之9〇%。 根據此實施例,於混合前之初始包含過氧苯酸的組成 物,具有大约25,_至大約!,細,刪厘泊(副_哪) 之一較佳黏度。 於另-較佳之實施例中,過氧苯醯可於加人本發明之 局部組成物前,先行減小其_。_之減小係可經由加 工程序(passing)㈣行,例如有闕於—種研磨方法 TW3134PA/262I0-TA 23 200800164 ㈤mngp職ss)或一種微細化方法(micr〇nizati〇n process)之加工程序,或是應用溶劑來進行。 依照本發明之局部組成物中抗生素成分的重量,大致 上為整體組成物重量之大約〇5%至大約桃。此外,此也 成物獨特之處在於,其較佳地能夠有效維持一抗生素含量 之標準至少為標籤說明所標示之克林達黴素 (clindamycin)之含量的 9〇%。 φ 各種多樣已知可用來治療皮膚病變、病症或疾病之抗 生素,均可制於依照本發明之局部組成物巾。就此而言, 應用於依照本發明之組成物中之非限定例子,包括克林達 黴素(clindamycin )、四環素(她㈣也⑽)、紅黴素 (erythromycin )、林可黴素(linc〇mycin )、阿奇黴素 • ( azithromycin )、碳黴素(carb〇mycin )、氣四環素 - (chlortetmcycline )、克拉黴素(clarithr〇mycin )、去曱金 黴素(demeclocycline )、去氧羥四環素(d〇xycycHne )、慶 • 大黴素(gentamicin)、交沙黴素(josamycin)、卡那黴素 (kanamycin )、柱晶白黴素(leuc〇mycins )、新黴素 (neomycin )、曱細 土撤素(methaCyCiine )、麥迪黴素 (midecamycins )、美歐卡黴素(mi〇kamycin )、歐黴素 (oleandomycin)、致四環素(〇XytetraCyCiine)、普利黴素 (primycin )、核糖撤素(rib〇stamycin )、羅他黴素 (rokitamycin )、羅利環素(rolitetraCyCiine )、玫瑰黴素 (rosaramicin )、羅紅黴素(roxithromycin )、觀黴素 (spectinomycin )、史黴素(spiramycin )、鏈黴素 TW3134PA/26210-TA 24 200800164
(streptomycin)、乙醯磺胺(sulfacetamide)、苯甲醯石黃胺 (sulfabenzamide )、磺胺嘧啶(sulfadiazine )、鄰二甲氧嘧 啶(sulfadoxine)、磺胺甲基嘧啶(sulfamerazine)、石黃胺二 甲嘧啶(sulfamethazine )、磺胺曱基噻唑(sulfamethiz〇le )、 石黃胺曱基u惡唾(sulfamethoxazole )、妥布黴素 (tobramycin)、醋竹桃黴素(troleandoinyCin)、其鹽類、 其酯類、其衍生物及其混合物。其中特別是克林達黴素、 紅被素以及四環素’及其鹽類或衍生物,係為較佳者。於 一隶佳實%例中,此抗生素係為克林達黴素或是其鹽類或 衍生物。 因此,本發明之組成物中抗生素成分較佳地是克林達 黴素之醫藥上可接受的鹽類或酯類。克林達黴素之醫藥上 可接受的鹽類或酯類,係指具有符合需求的醫藥活性者。 且其係為非生物性,亦非具有其他不合需求之性質者。克 林達黴素磷酸酯(clindamycin phosphate) (g旨類)以及_ 酸克林達黴素( clindamycin hydrochloride)(鹽類)係為 較佳之克林達黴素醫藥上可接受的鹽類及酯類。鑑於與膠 化劑(gelling agent)間之相容性,以及於局部應用1 t〇pic二 use)之領域中大量的使用實績,克林達黴素之醫藥上可接 受的鹽類或酯類係可應用於本發明之組成物中。μ 本發明之組成物中之類視色素成分,較佳地是一類視 色素醫藥等級之鹽類。類視色素醫藥上可接受之鹽類、'酯 類或衍生物’係指具有符合需求的醫藥活性者。係‘ 非生物性’亦錢有其料合需求德質者。本發明之电 TW3134PA/26210-m 25 200800164 成物中類視色素成分之重量’大致上佔整體組成物重量之 大約0.01%至大約1.5%。於一特別較佳之實施例中,類 視色素係佔整體組成物重量之大約〇.〇1%至大約〇5%。 此外’本發明之組成物獨特之處在於,其較佳地能夠 有效維持一類視色素含量之標準,至少為標籤說明所標示 之類視色素含量的90%。
於另一較佳之實施例中,類視色素可於加入本發明之 局部組成物前,先行減小其粒徑。粒徑之減小係可經由加 工程序(processing)來進行,例如有關於一種研磨方法 (milling process )或一種微細化方法(micronizati〇n process)之加工程序,或是應用溶劑來進行。 各種多樣已知可用來治療皮膚病變、病症或疾病之類 視色素,均可應用於依照本發明之局部組成物中。就此而 言,應用於依照本發明之組成物中之非限定例子,包括他 札羅丁( tazarotene )、視黃酸(retinoic acid )、維 A 酸 (tretinoin )、異維 A 酸(isotretinoin )、阿達帕林 (adapalene )、藉薩羅丁( bexarotene )、阿利維 A 酸 (alitretinoin )、維他命 A ( vitamin A )、視黃醇(retinol)、 視黃醒1 ( retinal)、棕櫚酸視黃g旨(retinyl palmitate )、乙酸 視黃酯(retinyl acetate)、5- ( 2- ( 4,4_二甲基硫咬咬-6-基) -乙快基)σ塞吩_2-甲酸乙醋 (ethyl-5-(2-(4;4-dimethylthiochroman-6-yl)-ethynyl)-thio 卩11€116_2-〇31*1)(^}^丈6)、6-(2-(4,4-二曱基硫口克口完-6-基)- ' - r * — -- - 乙炔基)-3-吡啶基曱醇 TW3134PA/26210-TA 26 200800164 (6-(2_(4,4-dimethyltliiochraman_6-yl)_ethynyl)-3-pyridylm ethanol)、2- (2- (4,4-二曱基硫吮π完_6_基)-乙炔基) 吼σ定甲經 (2-(2-(454-dimethylthiochroman-6-yl)-ethynyl)-5-pyridinec arboxaldehyde)、其鹽類、其衍生物及其混合物。其中特別 是他札羅丁、視黃酸、維A酸及異維A酸,還有其鹽類或 其衍生物,尤其是視黃酸、維A酸或異維A酸之鹽類或衍 Λ 生物,係為較佳者。於一最佳實施例中,此類視色素係為 他札羅丁。 於多個較佳之實施例中,本發明之組成物中之過氧苯 醯、抗生素或一此抗生素醫藥上可接受之鹽類或酯類以及 類視色素或一此類視色素醫藥上可接受之鹽類,其中之— ' 者或多者係囊裝或包埋於一固態或半固態之成分中,用以 ' 包含於最終之組成物中。將活性成分採用囊裝或包埋之方 式’有助於防止類視色素、抗生素及過氧苯酸組成物之間 _ 發生反應。藉此,提高了此些成分以及整體組成物之儲存 安定性。 因此,依照本發明之組成物之一較佳實施例,更有關 於一種治療有需要的痤瘡病患之方法。此方法包括施用— 過氧苯醯、一抗生素以及一類視色素之化合物於該病患。 其中此化合物包含少量之林可黴素磷酸酯亞;Ε風 (lincomycin phosphate sulfoxide )、林可黴素亞石風 (lincomycin sulfoxide )、克林達黴素鱗酸酯亞石風 (clindamycin phosphate sulfoxide ) - % # it # ^ ^ ^ TW3134PA/26210-TA 27 200800164 (clindamycin sulfoxide )、他札羅 丁亞礙(tazarotene sulfoxide )、他札維 丁石風(tazarotene sulfone )、苯曱酸 (benzoic acid)及其混合物。
於再一較佳之實施例中,此固態或半固態之成分係具 有一溶點,此溶點係大約為一哺乳動物之體溫,例如一人 類之體溫。具體之應用於此處的固態及半固態成分,係為 此技術領域中具有通常知識者所熟知。如莫克索引(The Merck Index, Thirteenth Edition, Budavari et al·,Eds·, Merck & Co” Inc” Rahway, NJ· (2001))、化妝品香精和 香料協會之國際專業命名化妝品原料字典及手冊(the
Cosmetic, Toiletry,and Fragrance Association ( CTFA) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook. Tenth Edition (2004)),以及美國食品藥物管理局藥物評 估研究中心管理部之非活性原料指南(Inactive Ingredient Guide, U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research ( CDER ) Office of Management, http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/indexxftn )中 ', 所述之成分。此些文獻所揭露之内容特此合併做為參考。 相仿地是,於一較佳之實施例中,過氧苯醯、抗生素 或一其醫藥上可接受之鹽類或酯類以及類視色素或一其醫 藥上可接受之鹽類,其中之一者或多者係可以溶解狀態 (solution)、分散狀態(dispersion)或懸浮狀態(suspension) 存在於最終之組成物中。就此而言,於一特定之較佳實施 TW3134PA/26210-TA 28 200800164 例中’過氧笨醯以及類視色素或一其醫藥上可接受之鹽類 係為懸浮狀態,而抗生素或一其醫藥上可接受之鹽類或酯 類係為溶解狀態。 當所有成分化合完成後’此中較佳之最終組成物係具 有大約20,〇〇0至大約ιοοο,οοο厘泊(centip〇ises)之一最 終黏度。於一特別較佳之實施例中,最終組成物係具有大 約40,〇〇〇至大約5〇〇,〇〇〇厘泊(centip〇ises)之一最終黏 φ 度。此最終黏度係低於原先含有過氧苯醯之組成物之黏 度。這表示相較於習知之組成物,本發明之組成物係較容 易混合、具有較低之質損性質((jegradate),並且具有較佳 之均勻度。 於一較佳之實施例中,最終組成物係具有大約3至大 約8之一最終酸鹼值。於一特別較佳之實施例中,本發明 之組成物係具有大約3.5至大約5.5之一最終酸驗值。此 嚴密控制之酸鹼值,在一定的程度上,讓本發明之組成物 鲁 相較於傳統之組成物,具有更佳之儲存安定性。因此,本 發明較佳之組成物係可於最高大約為25。〇之溫度下,維持 至少30天,甚或是更久時間之儲存安定性。於一特別較佳 之實施例中,本發明之組成物係可於最高大約為3〇。〇之溫 度下,維持至少30天之儲存安定性。於另一較佳之實施例 中,本發明之組成物係可於最高大約25°c之溫度下,維持 至少60天之儲存安定性。 於一選擇性之較佳實施例中,本發明之組成物可在不 高於15°C之冷藏溫度,維持至少6α天之儲存定性。就此 TW3134PA/26210-TA 29 200800164 °在4寸別較佳之實施例中,本發明之組成物係可於 至大約8ΐ之冷藏溫度下,維持至少60天之儲存 女疋性。於—特殊之較佳實施例中,本發明之組成物係可 2 C至大約8C之冷藏溫度下’維持至少6個月之儲 於另—特殊之較佳實施例中,本發明之組成物 力2C至大約代之冷藏溫度下,維持至少12個 月之儲存安定性。
另補性之較佳實施财,本發日狀組成物於多 =3之條件下,可維持其儲存安定性。此些冷藏溫 ^件:、選自以下溫度範圍所組成之族群,包括低於大 23°C至大的約Μ至大約8ΐ、大約8t:至大約15°C、大笑 C至大树、最高大約坑以及大約饥至大約3丨 C ° 々儘官過氧苯f抗生素以及類視色素間相對地具有不 人彳由於依知本發明較佳之組成物於調製時不需進 之步驟’使得依照本發明較佳之組成物可依據儲存 條件維錄長時間週期之安定性。相較於傳統之配 衣物,如此即表現出一獨特之優勢。 一本I月之組成物係可依照每日投藥—次或每日投藥 =人之方式配製。於—較佳之實施例中,#日投藥一次之 係於h晚或夜間,以提高病患用藥之配合度,並能最 有效地減輕皮膚發炎的狀況。 曼_藥上可彳
TW3134PA/262I0-TA 30 200800164 秘之包含過氧苯紅組成物,成物,係 可為溶液(solution)、凝膠(gel)、乳脂(cream)、塗劑 (lotion)、懸液(suspension)、乳化液(emulsi〇n)、軟^ (ointment )、喷液(spray )、發泡體(f〇am )、漿糊(pasJ) 或其任意之組合。其他熟悉此技術領域者所熟知之化妝品 處理組成物,包括液體及香膏(balm),亦視為落在本發^ 之組成物的範圍内。因此,本發明之組成物進一步包括任 何醫藥上可接受之載體。此些醫藥上可接受之載體係提供 特定型態之藥物服用方式。 乳化液(如油溶於水系統或水溶於油系統)以及用於 局部配製物之一基料(載具或載體),可被選擇用來提供活 性成分之有效性,及/或避免由基料或活性成分造成之過敏 ' 以及刺激反應(例如接觸性皮膚炎)。 本發明之組成物因此可選擇性地更包括一乳化劑 (emulsifier)。此處可應用之乳化劑的非限定例子包括乙 二醇酯(glycol ester )、脂肪酸(fatty acid )、脂肪醇(fatty alcohol)、脂肪酸乙二醇酯(fatty acid glycol ester )、脂肪 族酯(fatty ester )、脂肪族醚(fatty ether )、甘油酯類(esters of glycerin )、丙烯乙二醇酯類(esters of propylene glycol )、聚乙二醇脂肪酸醋類(fatty acid esters of polyethylene glycol )、聚丙二醇脂肪酸醋類(fatty acid esters of polypropylene glycol)、山梨糖醇酉旨類(esters of sorbitol )、山梨糖醇酐之酯類(esters of sorbitan anhydrides )、羧酸共聚物(carboxylic acid copolymers )、 TW3134PA/26210-TA 31 200800164 葡萄糖酯類及醚類(esters and ethers of glucose)、乙氧化 醚類(ethoxylated ethers )、乙氧化醇類(ethoxylated alcohols )、烧基填酸鹽類(alkyl phosphates )、聚氧乙烯脂 肪醚構酸鹽類(polyoxyethylene fatty ether phosphates)、 脂肪酸胺(fatty acid amides )、乳醯乳酸類(acyl lactylates)、皂類(soaps)、其衍生物及其混合物。
就此而言,可應用於本發明之組成物中之乳化劑,其 具體之、非限定之例子包括聚乙二醇20山梨糖醇酐單月桂 酸醋(polyethylene glycol 20 sorbitan monolaurate)(聚山 梨醇酯20 ( polysorbate 20 ))、聚乙二醇5大豆固醇 (polyethylene glycol 5 soya sterol )、硬月旨醇醚 2 (steareth_2 )、硬脂醇鍵 _20 ( steareth-20 )、硬脂醇醚-21 (steareth-21 )、鯨堪硬脂醇醚-20 ( ceteareth-20)、丙酸肉 豆謹醚酉旨_2甲基葡萄糖醚二硬脂酸醋(PPG-2 methyl glucose ether distearate)、錄堪基醚-10 (ceteth-10)、聚山 梨醇酯 80 ( polyorbate 80 )、錄堪填酸酯(cetyl phosphate )、 錄纖填酸醋卸鹽(potassium cetyl phosphate )、二乙醇胺錄 螺礙酸醋(diethanolamine cetyl phosphate)、聚山梨醇酯 60 (polysorbate 60)、甘油硬脂酸酯(glyceryl stearate)、 培格-100 硬脂薇酯(PEG-100 stearate)、黃耆膠(tragacanth gum )、聚(丙烯驢胺-b_ 丙烯酸)(poly( acrylamide_b_acrylic acid))、10-30烷基丙烯酯類交聯共聚體(l〇_3〇 alkyl acrylate crosspolymers)、其衍生物及其混合物。 應用於本發明之組成物中之乳脂,亦可為油及水之半 TW3134PA/26210-TA 32 200800164 固悲乳化液。其容易塗抹,且搓揉進入皮膚後係完全消失 不見。 應用於本發明之組成物中之塗劑,包含較傳統的定 義’例如粉狀材料(如爐甘石(calamine))於水或酒精中 之懸浮液’且亦包含新穎之塗劑(如某些皮質類固醇 (corticosteroid )),例如水性乳化液(water-based e腿Ision)。除方便使用之外,塗劑亦可緩和急性發炎(acute _ in^ammatory )’並有助於乾燥滲出型之病變(exudative lesion) ° 可應用之軟貧係為含油脂的,亦可含有少量的水,並 具有一般可接受之油腻感。最佳地是用來進行潤滑的功 能’特別是施用在含水分的皮膚時。軟膏較佳地是使用於 具有厚痂塊、苔蘚化(lichenification)或產生多層鱗狀物 • 之病變。並且對於一些磨損或開放性傷口(如齋血潰瘍 (stasis ulcers))而言,軟膏係較乳脂狀物具有更低之刺 _ 激性。通常,藥物調製於軟膏中比調製於乳脂狀物中,具 有更佳之功效。 於一較佳之實施例中,本發明之組成物係可為一凝 膝。因此’本發明之組成物可包括一膠化劑(gelling agent) 及/或一增稠劑(thickener)。可應用於本發明之組成物中 合適之膠化劑及/或增稠劑,包括水性增稠劑,例如中性、 陰離子及陽離子聚合物及其混合物。可應用於即時組成物 (instant composition)之示範性聚合物,包括魏乙烯聚合 物(carboxy vinyl polymer ) ’ 如聚叛乙烯 TW3134PA/26210-TA 33 200800164
(carboxypolymethylene )。一較佳地增稠劑係為卡波姆 (carbomer),如美國俄亥俄州克里夫蘭市之諾譽化工有限 公司(Noveonlnc·)的卡波伯⑧(Carbopol⑧)牌之聚致乙 浠聚合物(carbopol polymer)。以此而言,其餘可應用之 示範性聚合物,包括親水性/疏水性之接枝共聚物 (hydrophilic/hydrophobic graft copolymer ),士口聚苯乙烯 (polystyrene ) / 微囊海綿(microsponge ) / 卡波伯⑧ (Carbopol®)混合後所形成之聚合物。此種聚合物之一例 係為二甲丙烯醯胺/丙烯酸/聚苯乙烯乙基丙烯酸甲酯共 聚物(dimethylacrylamide/acrylic acid/polystyrene ethyl methacrylate copolymer ),如美國新澤西州布里奇沃特市 (Bridgewater )之綜合治療有限公司(Polytherapeutic Inc·) 的ϊ法瑪德⑧(Pharmadur⑧)牌之共聚物。 其餘可應用於此之合適的增稠劑,其非限定例子包括 纖維素聚合物(cellulosic polymer),如阿拉伯膠(gUm arabic)、阿拉柏樹膠(gum acacia)、特拉加康斯樹膠(gUm tragacanth )、刺槐豆膠(locust bean gum )、關華豆膠(gUar gum )、丙烷基羥基膠(hydroxypropyl guar )、黃原膠 (xanthan gum )、纖維素膠(cellulose gum )、菌類植物膠 (sclerotium gum )、紅藻膠(carageenan gum)、刺梧桐膠 ( karaya gum)、纖維素膠(cellulose gum)、松香(rosin)、 曱基纖維素(methylcelMose )、經乙基纖維素 (hydroxyethylcellulose )、經丙基纖維素 (hydroxypropylcellulose )、經甲基纖維素 TW3134PA/26210-TA 34 200800164 (hydroxymethylcellulose )、羥丙基曱基纖維素 (hydroxypropylmethylcellulose )-甲基經乙基纖維素 (methylhydroxyethylcellulose )、鯨蠟羥乙基纖維素(cetyl hydroxyethylcellulose ) 叛甲基纖維素
(carboxymethylcellulose )、玉米激:粉(corn starch )、經丙 基構酸殿粉(hydroxypropyl starch phosphate)、填酸二澱 粉(distarch phosphate)、二殿粉二亞甲基尿素(distarch dimethylene urea)、辛烯基丁二酸鋁殿粉(aluminum starch octenyl succinate )、麥芽糖糊精(maltodextrin )、葡萄聚醣 (dextran)、聚丙烯醯胺(poly acrylamide)、培格-150 硬 脂酸(PEG-150 distearate)、培格-150 (PEG-150) /癸醇 (decyl alcohol)/飽和亞曱基二苯基二異氰酸酯(saturated methylene diphenyl diisocyanate,SMDI)共聚物、培格-150 (PEG_150) /硬脂醇(stearyl alcohol) /飽和亞甲基二苯基 二異氰酸酯共聚物、培格-180 (PEG-180) /月桂醇醚-50 (Laureth-50 )/四甲氧甲基甘脈(tetramethoxymethyl glycoluril,TMMG)共聚物、聚醚 1 (Polyether 1)、丙烯 酸(acrylic acid) /丙醢胺甲基丙烧磺酸(acrylamidomethyl propane sulfonic acid)共聚物、丙烯酯( acrylate) /Cl0-30 烧基丙烯酸酯(Cl 0-30 alkyl acrylate)交聯聚合物、丙烯 i ( acrylate )/山茶醇醚-25甲基丙烯酯(beheneth-25 methacrylate)共聚物、丙烯酯( acrylate) /硬脂醇醚-20 曱基丙烯酯(steareth-20 methacrylate )共聚物、丙烯酯 (acrylate) /硬脂醇醚-20共聚物、丙烯醋(acrylate) /醋 TW3134PA/26210-TA 35 200800164 酸乙稀酯(vinyl acetate,VA )交聯共聚物、丙烯酸(acrylic acid) /氮丙烯酸(acrylonitrogen)共聚物、丙醯二甲氧牛 石黃酸銨(ammonium acryloyldimethyltaurate) /山荼醇醚-25 甲基丙浠酯(beheneth_25 methacrylate)共聚物、丙醢二 甲氧牛石黃酸銨/乙烯口比嗔烧酮(vinyl pyrrolidone,VP)共 聚物、辛酸(caprylic )/癸酸(capdc )三甘油酯(triglyceride ) 及丙烯酸納(sodium acrylate)共聚物、聚乙烯曱基醚(poly vinyl methyl ether,PVM )/順丁 烯二酐(maleic anhydride, 籲 ΜΑ )癸二烯(decadiene )交聯聚合物、海藻酸(alginic acid )、海藻酸丙二醇酯(pr〇pyiene glycol alginate )、石夕靈 (dimethicone)、二氧化石夕二甲基石夕燒酉旨(silica dimethyl silylate )、二甲基丙烯酿胺(dimethylacrylamide ) / 丙烯酸 。 (acrylic acid) /聚苯乙烯乙基曱基丙烯酸醋(polystyrene … ethyl methacrylate)共聚物、其衍生物及其混合物。其餘 一般常見之增稠劑及/或膠化劑,如聚丙烯之聚合物 _ (Poiyacrylic polymer),亦可應用於此。不論最終組成物 為何種型態’此些增稠劑及/或膠化劑均可應用於即時組成 物中。 其餘任何具有無毒性、惰性及有效性之載體,均可用 於配製本發明較佳之組成物。一般普遍用於配製其他有療 效之化合物,特別是施用於人體之有療效的化合物時所常 用的載體’亦可應用於本發明之組成物中。以此而言,醫 藥上可接受之載體、賦形劑(excipients )及稀釋液(diluents ) 係為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知。例如 TW3134PA/26210-TA ^ 200800164 在『莫克索引』(The Merck Index. Thirteenth Edition,
Budavari et al·,Eds·,Merck & Co·,Inc.,Rahway,NJ· ( 2001))中所描述者。該文獻中所揭露之内容係於此合併 做為參考。此種可應用之醫藥上可接受之賦形劑、載體及 稀釋液’可較佳地應用於本發明中者,例如是蒸餾水、生 理鹼鹽(physiological saline )、林嘉氏溶液(Ringer,s solution)、葡萄糖溶液、漢克氏溶液(Hank’s solution)以 及二甲基亞砜(dimethyl sulfoxide,DMSO )。 此些額外之成分,以及有效之配製物及施用步驟,係 為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知,並且描 述於一般標準之教課書中,如古德曼及吉爾曼所編著之『基 礎治療藥理學』(Goodman and Gillman,s: The
Pharmacological Bases of Therapeutics,8th Ed·,Gilman et al· Eds· Pergamon Press (1990)),以及雷明頓的『醫藥科學』 (Remington^ Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Co·,Easton,Pa· (1990))。上述兩者所揭露之内 容係於此合併作為參考。 依據本發明較佳之組成物,可應用之較佳的非限定賦 形劑包括卡波姆、聚丙烯之聚合物、甘油、氫氧化鈉、硫 代硫酸納、沒食子酸丙酯(propyl gallate)、對經基苯甲酸 烧酯(alkylparaben)、純水及其混合物。 其他可選擇性地提供於此即時局部組成物中的成分 包括保濕劑(humectants )、溶劑(solvents )、防曬劑(sun filters )以及抗菌防腐劑(antiemicr〇bial preservatives )。保 TW3134PA/26210-TA T7 200800164 濕劑例如是丙烯乙二醇(propylene glycol)。溶劑例如是乙 醇(微量(de minimis ))。防曬劑例如是二氧化鈦(titanium dioxide )、氧化鋅(zinc oxide )及石炭酸药(calcium carbonate )。抗菌防腐劑例如是對羥基苯曱酸曱酯 (methylparaben )及對羥基苯曱酸丙酯(propylparaben ) 〇 此局部組成物亦可包含一有機或無機驗,例如氫氧化納, 用以調整最初組成物以及最終產品之酸鹼值。 有鑑於此,此中所述較佳之組成物,更可包含餘量之 Φ 一或多種皮膚醫學上可接受之賦形劑。可應用於此些組成 物中之皮膚醫學上可接受之賦形劑,其較佳之非限定例子 係選自表面活性劑(surfactants )、保存劑(preservatives )、 軟化劑(emmolients)、保濕劑(humectants)、液態烷基醇 - (fluid alkyl alcohols )、增稠劑(thickening agents )、乳化 劑(emulsifuers )、助懸劑(suspending agents )、酸鹼改性 劑 / 緩衝劑(pH modifiers/buffering agents )、螫合劑 0 ( chelating agents )、防曬劑(sun filters )、其衍生物以及 其混合物所組成之族群。雖然依照本發明之組成物中係可 選擇性地更包含一抗氧化劑(antioxidant),用以作為皮膚 醫學上可接受之賦形劑之一。但此處係不待別傾向於採用 抗氧化劑。 相應地是,任何本發明所述技術領域中具有通常知識 者所熟知,可應用於局部組成物中的表面活性劑、保存劑、 軟化劑、保濕劑、液態烧基醇、增稠劑、乳化劑、酸鹼改 性劑、螫合劑、抗氧化劑、防曬劑或是其他皮膚醫學上可 TW3134PA/26210-TA 38 200800164 接受之賦形劑,皆視為可應用於此處所述之組成物中。此 外,任何具有無毒性、惰性及有效性之載體,均可用於配 製此處所述之組成物。一般普遍用於配置其他施用於人體 之具有療效的化合物,亦可應用於此些組成物中。本發明 所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的此些組成物之例 子’係描述於『莫克索引』(The Merck Index, Thirteenth Edition,Budavari et al” Eds” Merck & Co·,Inc·,Rahway, NJ. (2001 ))、化妝品香精和香料協會之國際專業命名化 參 妝品原料字典及手冊(the CTFA (Cosmetic,Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook· Tenth Edition ( 2004)),以及美 國食品藥物管理局藥物評估研究中心管理部之非活性原料 - 指南(Inactive Ingredient Guide, U,S. Food and Drug Administration ( FDA ) Center for Drug Evaluation and Research C CDER ) Office of Management, http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm)之 中。此些文獻所揭露之内容係於此合併做為參考。 在較嚴重的案例中,可利用密封療法(occlusive therapy )來進行治療。於此些案例中,痤瘡與其他病徵或 狀況,例如牛皮癖(psoriasis)、過敏性皮膚炎(atopic dermatitis)、紅斑性狼瘡(lupus erythematosus)或慢性手 部皮膚炎(chronic hand dermatitis ),係同時發生。密封療 法係利用不透氣且密封的敷藥覆蓋於欲治療之區域,用以 增進本發明組成物之吸收及療效。於密封治療時,由於乳 TW3134PA/26210-TA 39 200800164 月曰物或軟“目k於乳液,具有更低之刺激性,因此通 : = 般家用之塑膠膠帶)’覆蓋於乳脂物或軟膏 上-晚的¥間。而塑膠膠帶係可填入藥物,可 治療個別或是㈣病變(⑽leitmnt lesi = 且大面積之密封治療後,係有可能於兒童及成人 見於成人)發生腦垂體(沖此町)及腎上 抑制的狀況。 ” 於一選擇性之實施例中,本發明更有關於一種用於治 療夕樣皮膚病症或疾病之局部組成物,係、包括—具有儲存 安定性线合物。此混合物係為1)-類視色素或-其醫^ 上1接欠t鹽類、2)—含有過氧苯醯之組成物或者™抗生 素或 ^商萬上可接受之鹽類或酯類,以及3) —醫藥上可 接受之載體的混合物。於—較佳之實施财,此組成物係 具有大約3至大約8之最終酸鹼值。 • 甚他活性成^ 除了過氣本酿、抗生素及類視色素外,本發明之組成 物更可包括其他本發明所屬之技術領域中,具有通常知識 者所熟知之局部治療皮膚病症或疾病之活性成分。示範性 但非用以限定之例子包括其他大環内酯抗生素 (macrolide antibiotics )、殺菌藥物(bactericidal drugs )、抑菌藥物 (bacteriostatic drugs )、洗淨劑(cleansing agents )、吸收 劑(absorbents)、抗感染劑(anti-infective agents)、抗發 炎劑(anti-inflammatory agents)、止血劑(astringents)(沈 TW3134PA/26210-TA 40 200800164 殿蛋白質並且收斂並收縮皮膚之乾燥劑)、軟化劑 (emollients )(膚質柔軟劑(skin softeners ))、保濕劑 (moisturizers)、角質溶解劑(keratolytics)(軟化、鬆弛 並促進表皮鱗狀細胞( Squarn〇us cells)剝落之製劑)及其 混合物。 視為在本發明範圍内示範性且非限定之其他大環内 酯抗生素包括阿奇黴素、克拉黴素、紅黴素、林可黴素及 其混合物。不同的大環内酯間具有相似的結構及活性。此 些大内環酯均容易被吸收,主要均具有抑菌性,並且與核 醣體的50S次單元結合,因此可抑制細菌内蛋白質之合 成。此些藥物典型地是具有對抗除了腸球菌(enter〇c〇cd) 以外之好氧性以及厭氧性之革蘭氏陽性球菌 (Gramfositive cocci ),以及革蘭氏陰性厭氧菌 (Gram-negative anaerobes)之活性,並且可應用於本發明 之組成物中。 視為在本發明範圍内之示範性且非限定之殺菌藥物 (也就是他們會殺死細菌),包括青黴素(^11以11_)、頭 孢菌素(cephalosporin)、萬古黴素(vanc〇mycin)、氨基 =苷(aminoglycosides)、喹諾酮(quin〇1〇nes)以及多黏 菌(polymyxins) ° 視為在本發明範_之示範性且非岐之抑菌藥物 (也就是蘭賴細g的生長),輕紅黴素、四環素、氯 黴素(chloramphenicol )、林可黴素、克拉黴素、阿奇黴素、 以及石黃胺類製劑(sulfonamides)。然而,—般而言部分之
TW3134PA/26210-TA 200800164 殺菌藥物係針對特定之微生物,能夠產生抗菌藥物之作 用,而反之亦然。此些藥物係於本發明之技術領域中,為 具有通常知識者所熟知,例如於莫克診斷及治療手冊(_
Therapv、2001 年第 13 版第 153早-抗菌藥物之第13節之中所述。其揭露之内容係於 此合併做為參考。 一較佳之實施例中,本發明之組成物係可與一額
酉某知]型(pharmaceutical dosage form)結合,以強 化其m療皮膚病變、病症或疾病之功效。因此,本發明之 、、且成物係、可作為養生療法()之—部分來進行施 用其中更包括本發明技術領域中,已知可有效治療皮膚 病症之其他任何醫藥形式及/或醫藥劑型。相應地是,此額 ^之活ί±成分或是額外之醫藥劑型,係可利用此中所述之 的、、且成物’同時併用或是依序地直接或間接施用於 者身上。 =此而σ ’在依照本發明之—實施例中,組成物係可 ^額外之醫_型_施㈣病患。於-選擇性之實施例 ’ ^發明之喊物及額外之醫藥龍中,其中—者可施 用於晨間,而另一者則施用於夜間。 服佳之實施例中,此額外之醫藥劑型係可為口 型。因此’本發明之局部劑型係可於攝取口服藥 物之Η、同時或之後,細於患者之標㈣域。 ^此配I物係可_其他附屬之治療及療法,例 利用一般肥皂或溫和的清潔劑預先進行清潔。然而,當 T W3134ΡΑ / 26210-ΤΑ 42 200800164 治療例如是痤瘡之皮膚病症時,選用適當的肥皂及清潔劑 就顯出其重要性。由於抗菌肥皂(antibacterial soaps)及 研磨性肥皂(abrasive soaps )可能會增加對皮膚之刺激性, 使得難以利用濾泡藥物(follicular drugs )來治療皮膚病 症。此些濾泡藥物可能包括局部抗生素以及防腐劑 (antiseptics ),或是包括内注射類固醇(intralesional corticosteroids) °
在治療表面膿包性痤瘡(suPerficial Pustular acne ) 時,局部過氧化物/扳生素/類視色素之組成物,可與此些 濾泡藥物之一合併應用。 另一種組合療法係有關於20%之壬二酸乳脂(Azelaic acid cream),其具有抗增生(antiproliferative)以及抗菌 的效果,並且對於面皰性(c〇medonal)或發炎性痤瘡具有 良好的療效。 其餘之局部藥物,包括非處方藥物(Over The Counter drugs,OTG drugs)、多種含硫間苯二紛(sulfur-resorcinol) 之組合物以及口服扳生素’與本發明之組成物合併應用 時,均有助於治療表面膿包性痤瘡。 使用方法 本發明之局部餌成物亦有關於一種用於治療患有皮 膚病症或疾病之病人的方法。此方法係將上述多種局部組 成物中之一種,藉由足夠發揮療效之劑量,將其局部地施 用於有需要的病患。 TW3134PA/26210-TA 43 200800164 可依照本發明之方法進行治療之皮膚病症及疾病,包 括但非限疋於微生物感染(microbigj infecti〇ns ).以及組織 發炎(inflammation of tissue )。微生物感染係由革蘭氏陽 性菌類、革蘭氏陰性菌類及其組合所造成。可由本發明之 方法進行治療之細菌,其明確的非限定範例包括痤瘡丙酸 才干囷(Propionibacterium acnes,P. acnes)、化膿性鏈球菌 (Strep· py〇genes)、大腸桿菌(Escherichia c〇li,E c〇u)、 綠膿桿囷(Pseudomonas aeruginosa )、金黃色葡萄球菌 (Staph· aureus)及其組合。 可依照本發明之方法進行治療之皮膚病症、疾病及症 狀,其代表性之非限定例子,包括痤瘡、膿皰診、玫瑰斑、 牛皮癬、皮膚炎、續發性皮膚感染、反應性皮膚病及其組 合。其他可由本發明之組成物治療之特定的皮膚病症,包 括皮脂溢( seborrhea)、表皮病變(Skin lesions)、過敏性 皮膚炎以及細菌性皮膚感染。於一較佳之實施例中,係經 由採用本發明之組成物的治療方法,來改善皮膚之病變或 疾病。 於另一較佳之實施例中,本發明之局部組成物更有關 於一種用於治療患有痤瘡之一病患的方法。此方法包括施 用一過氧苯醯之組合物、一抗生素以及已被冷藏之一類視 色素於該病患。此組合物係具有一特定之質損特性 ( degradation profile),此部分將輔以數據詳述於後。 於一較佳之實施例中,本發明之組成物係為了治療小 兒科(pediatric)病患及成年病患所設計。此處所述之小 TW3134PA/26210-TA 44 200800164 絲病患,制技年齡最大為18歲者。於另 _中’接受治療之成年病患係土只 特別較佳之實施例中,接受治療之成年二 45歲者。於再—較佳 千U為19歲至 歲至25歲者。^例中’接受治療之病患係為19 備製裎序 „局部組成物更有關於一種備製此局部組成 之私此局部組成物係包括_過氧苯醯懸液儲 安定性之混合物、一抗生辛/、儲存 一 玍言次其W樂上可接受之鹽類、 矢員視色素或一其醫藥上可接受 以 受之載體。 及—醫樂上可接
依照本發明較佳之備製程序係由多個步驟來完成。一 較佳之㈣係要求分別備製—過氧苯財間組成物 (intermediate c〇mposition), ^ 中間,、且成物m生素溶液吐述每—成分 至約30°C之溫度中備製。 於—#紐絲杉㈣,在緑$之—局部组成物具 有大约3至大約8之最終酸鹼值的條件下,過氧苯醯中間 j成物係可於與類視色素中肋成物及抗生素溶^混合 前’先調,其酸鹼值。較佳地是,以此方式形成之組成物 係包括足量之非活性成分,用以提供儲存安定性,以及在 一療程中維持其藥效。 於一選擇性之實施例中,此類視色素係可利用囊裝
TW3134PA/26210-TA 45 200800164 上enCapsulated)或包埋(entrapped)之形式存在於組成物 當中。上述方式較佳地係於―固態物或—半固態物中完 成’使其具有約為一哺乳類動物體溫之一溶點。在另一選 擇性之實施例當中,無論是存在於過氧苯醯中間組成物中 的過氧苯酸或存在於抗生素溶液中的抗生素,或是此些成 刀之任何組s物或是其混合物,均可於混合前,先行囊裝 或包埋於-固態或半固態之材料中。此囊 ^ 驟’係有助於提昇此局部組成物之儲存安定性。 於X透擇性之實施例當中,此過氧苯酿中間組成物 以及此類視色素中間組成物,可在與抗生素溶液混合前, 各自進行研磨。 、於-較佳之實_中’健本發明之備製程序的最終 組成物,係具有低於過氧苯醯中間組成物之一黏度。 士纟發明之備製程序較佳地使組成物在製作或生產 時’具有重量上不超過大約〇.15%之過氧苯醯不純物 • (impunties)或降解物(de_咖S)、重量上不超過大約 0.01%之抗生素不純物或降解物以及重量上不超過議工 %之類視色素不純物或降解物。 朗此些程序所製作之組成物,可於室溫(即饥) 及相對或環境減之條件下_最少—则的安定性。 投藥途徑/劑量 為了達到效果,依照本發明之方法以及醫藥組成物 中,組成物之投藥途徑須可輕易地作用於目標區域。特別
TW3134PA/262I0.TA 200800164 是痤瘡最常發生之臉、脖子、背、耳以及頭皮。 抗生素、過氧苯醯以及類視色素之劑量標準係為本發 明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知,並且係選用來 最佳化針對上述疾病之治療。應甩於任一特定病患之明確 單一劑量標準(dose level ),係會隨著多種因素改變。包 括所使用之特定組成物的活性、病患之年齡、體重、健康 狀況、性別及飲食、投藥的時間、排泄率(rate of excretion)、藥物成分組合、欲治療之特定疾病的嚴重性以 # 及投藥的形式。典型地是,體外試管劑量效果(in vitro dosage-effect)試驗之結果,可針對施用於病患的恰當劑 量,提供有用的參考值。研究動物模型(animal model) 亦為有幫助的。決定恰當單一劑量標準之考量因素,係為 , 本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知,且此些考 . 量因素係於此合併做為參考。 藥物動力參數(pharmacokinetic parameter),例如生 _ 物利用度(bioavailability )、吸收速率常數(absorption rate constant )、擬似分佈體積(apparent volume of distribution)、非結合分數(unbound fraction)、總廓清率 (total clearance )、未改變的藥物排泄分率(fracti〇n excreted unchanged)、首渡代謝(first-pass metabolism)、 排除速率常數(elimination rate constant )、半衰期 (half-life)以及平均滯留時間( mean residence time ),係 為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知。 藉由每日一次之投藥方式來減少暴露於藥物的機 TW3134PA/26210-TA 47 200800164 會,係會影響到多項藥物動力參數,並且提供了一種最初 機制(initial mechanism),用以避免皮膚之刺激及發炎, 以及避免此處所述其他關於毒性的問題。另可備製將關於 一抗生素、過氧苯醯以及類視色素組成物之效益性及危險 性相對評比(benefit/riskratio)列為重要因素之額外配製 物。此些化合物之毒性等級係為已知,並參考cle0CinT⑧ 及6€112&€111^產品的包裝附頁(package insert)說明,及 馨其臨床試驗報告所述之不良事件(a(jverse event)。此包裝 附頁之内谷’特此合併做為參考。尤其是BenzaClin⑧,係 提到具有下述之不良事件:皮膚乾燥(dry skin) ( 12% )、 搔癢(pruritis ) ( 2% )、脫皮(peeiing ) ( 2% )、紅斑 (erythema) ( 1% )以及曬斑(sunburn) ( 1% )。相較於 基劑(vehicle)之不良事件:皮膚乾燥(6%)、搔癢(<ι % )、脫皮(-)、紅斑(<1 % )及曬斑(-),BenzaClin⑧之 副作用大約是基劑之兩倍。 I 由於過氧苯醯係為一角質溶解劑,也就是用來造成表 皮細胞的軟化(softening )及知服(swelling ),使得外層 皮膚剝落或可輕易地移去。因此減少暴露於過氧苯醯,即 可降低皮膚受到之刺激。於實際應用時,過氧苯醯係轉化 為苯曱酸,而笨曱酸係具有抗細菌(anti_bacterial)及抗真 菌(anti_fungal)的特性。此外,此配製物之低酸鹼值, 不僅對於皮膚而言具有附加之角賓溶解劑的作用,亦可提 昇其抗細菌之性質。在此配製物中,過氧苯醯亦可作為一 保存劑。由於抗生素,例如克林達黴素,在酸鹼值超過65 TW3134PA/26210-TA 48 200800164 時會發生質損的現象,因此必須如此處所述,將酸鹼值維 持於此一標準之下。此處所述之配製物,係將此些以及其 他因素列入考量,並以此方式製造,使其能夠降低對皮膚 造成的敏感、刺激及/或發炎。 另外’係可備製單一劑量組件及套件(single d〇sage kits and packages),其包括有每日投藥一次之劑量的組成 物。單一劑量(single dose)、單位劑量(unit dose)以及 此處之混合物及組成物的每日單次拋棄式容器(once-daily ^ disposable containers),係視為落在本發明之局部組成物所 保護之範圍内。 本發明之組成物,係可利用將其儲存於一實質上為無 反應性之包裝内,用以加強產品之安定性。此種新穎之儲 • 存方法提供相較於傳統以紙為主的包裝方式,更為良好的 - 產品安定性。此處所述之無反應性包裝’包括^玻璃包裝、 一禱模成形(molded )或弹性塑膠包裝、一單一^彳量小藥 _ 瓶(vial )、一鋁質包裝、一錫質包裝、一複合硬紙板 (composite cardboard)包裝、一積層板(laminated)包 裝、一積層袋(pouch)、一哪筒(pump)及其組合。而此 處所使用之複合硬紙板包裝,係包括具有蠟塗層之複合硬 紙板包裝。
於較佳之實施例中’組成物係可儲存於非反應性包裝 内,並覆蓋於一惰性氣體中。此處較佳但非用以限定之惰 性氣體,包括氮氣、氣氣及其此合氣體V 另外,使用此些包裝系統中之一者,可讓本發明之組 TW3134PA/26210-TA 49 200800164 成物進行存放時,其中之初始含有過氧苯醯之組成物、抗 生素或一其醫藥上可接受之鹽類或酯類以及類視色素或一 其百条上可接受之鹽類,任兩者在室溫條件下係具有安定 性。於一選擇性之較佳實施例中,初始含有過氧苯醯之組 成物、抗生素或一其醫藥上可接受之鹽類或酯類以及類視 色素或一其醫藥上可接受之鹽類,其中至少兩者需要冷藏。 每個單一包裝中所含組成物之量的範圍,係從大約 O.lmL·至大約20.0mL,較佳地是介於大約〇·5以及大約 5.OmL之間。更佳地是介於大約1至大約3mL之間。 於另一較佳之實施例中,本發明之組成物係可應用一 塗藥器(applicator)來進行施用的動作。可應用於此處之 塗藥’其非限定例子包括一脫脂棉(pledget)、一棉花 棒(swab)、一軟墊(pad)及其組合。此些可應用之塗藥 裔’可由此技術領域中具有通常知識者所熟知之材質製 成。此材質包括但非用限定於泡沫聚氨基曱酸酯 (polyurethane foam )、嫘縈(rayon )、聚乙烯 (polyethylene )、聚丙烯( polypropylene )、棉花(c〇tt〇n )、 聚酯類(polyesters)及其組合。此外,本發明之組成物更 可考量採用下述之使用方式:係將所有的局部組成物分別 提供於一包裝中,每一包裝中裝有少於5g的局部組成物, 並以此作為局部組成物之使用單位。 此中亦考量到能夠配製具有長期儲存性之組成物的 能力,以及在贏用前不需進行預混(pre-mixing)或化合 等條件。特別地是,本發明之組成物具有預料之外的長時 TW3134PA/26210-TA 50 200800164 ;al m :包括大約2週至18個月的時間。較佳地是大約 週—^月,更佳地是大約30天至12個月。 的二曰:次之拋棄式包裝,亦可改善病患不依指示用筚 的問通’特別是對青少年而言。 用柰 件下局之妓性及有㈣,在魏溫度或室溫條 時合減❹Hi少1至18個月的時間。由於在冷藏溫度 :缺#之速率,因此在冷藏狀況下可維持
由此種改善之安定性,係可提供藥劑師 糸貝―種不再需要於調製時進行化合的產品。並 且由於不再需要進行化合之動作,產品的均勻度於製造時 即被控制。如此一來可增進按劑量給藥的狀況,最終使藥 品可完全符合要求的劑量。 有利地是,最終之產品不需要由藥劑師進行化合的動 作此外係可精確地維持藥物之劑量,並且減低不純物進 入亚〉可染產品的機會。 藉由維持組成物於依照本發明之特定的酸鹼值,大大 地克服了過氧苯醯氧化並該抗生素及類視色素的傾向。 且此產品儲存於室溫時,具有延長時間之安定性。 以下欽述之範例係此處較佳實施例之說明,並非用以 對本發明之局部組成物進行限縮。所有聚合物分子之分子 量係為平均分子量。所有百分比數值,除非特別說明,否 貝J白為最終&供系統(final SyStem)或備製之配 製物的重1百分比。且每一重量百分比之總值均為1〇〇%。
TW3134PA/26210-TA 200800164 實施例一 一包含過氧苯酿之組成物、一包含他札羅丁之組成物 以及一克林達黴素溶液係進行混合,以備製具有以下成分 之一最終組成物。 内容物 重量百分比 78%之過氧苯醯 6.73 克林達黴素磷酸酯 L28 他札羅丁 0.10 純水 85.875 甘油 5.00 卡波伯980 0.85 氫氧化鈉 0.075 二氧化鈦 0.05 對羥基苯曱酸曱酯 0.04 總計 100-0% 實施例二 一包含過氧苯酿之組成物、一包含他札羅丁之組成物 以及一克林達黴素溶液係進行混合,以備製具有以下成分 之一最終組成物。 内容物 重量百分比 含水過氧苯醯 1.33 克林達黴素磷酸酯 1.28 他札羅丁 0.10 純水 91.27 甘油 5.00 卡波伯980 0.85 氫氧化鈉 0.08 二氧化鈦 0.05 對羥基苯曱酸曱酯 0.04 TW3134PA/26210-TA 52 200800164 總計 100.0% 實施例三 一包含過氧苯酿之組成物、一包含維A酸之組成物以 及一克林達黴素溶液係進行化合,以備製具有以下成分之 一最終組成物。 内容物 重量百分比 純水 89.82 含水過氧苯酸 2.84 克林達黴素磷酸酯 1.28 維A酸 0.102 甘油 4,99 卡波伯980 0.84 氫氧化納 0.088 對羥基苯甲酸甲酯 0.04 總計 100.0% 實施例四 一包含過氧苯酿之組成物、一包含維A酸之組成物以 及一克林達黴素溶液係進行化合,以備製具有以下成分之 一最終組成物。 内容物 重量百分比 純水 85.05 75%之過氧苯醯 2.67 克林達黴素磷酸酯 1.28 維A酸 0.10 甘油 9.89 卡波伯980 0.84 氬氧化鈉 0.08 TW3134PA/26210-TA 53 200800164 對羥基苯曱酸甲酯 0.04 二氧化鈦 0.05 總計 100.0% 實施例五 一包含過氧苯酿之組成物、一包含阿達帕林之組成物 以及一克林達黴素溶液係進行化合,以備製具有以下成分 之一最終組成物。 内容物 重量百分比 純水 85.05 75%之過氧苯醯 2.67 克林達黴素磷酸酯 1.28 阿達帕林 0.10 甘油 9.89 卡波伯980 0.84 氫氧化納 0.08 對羥基苯曱酸甲酯 0.04 二氧化鈦 0.05 總計 100.0% 實施例六 一包含過氧苯酸之組成物、一^包含他札羅丁之組成物 以及一紅黴素溶液係進行化合,以備製具有以下成分之一 最終組成物。 内容物 重量百分比 純水 90.22 75%之過氧苯醯 2.67 紅黴素 1.00 他札羅丁 0.10 TW3134PA/26210-TA 54 200800164
會施例七
表/表2及表3所示係為活性成分之安定性。此處 之刀析係針對-包含5·54%之過氧苯酿、〇1〇1%之他札羅 丁以及1.06%之克林達黴素的组成物進行。並於2週後以 及90天後進行量測。此組成物係分別存放於四種不同的溫 度,即6 C、25 C、30 C及40°c。並於各該溫度條件下, 測量過氧苯醯、他札羅丁以及克林達黴素之含量。其結果 如下: 表1 過氧苯醯(Benzoyl Peroxide,BPO )(以重量百分比 表示):初始值為5.54% 6°C 25〇C 30°C 40°C 2週 N/A 5·43 5^35~一 5.34 90天 5.48 534 533~~ 5.19 表2 他札羅丁(以重量百分比表示):初始值為0101% 6°C 25 °C 30°C 40°C 2週 N/A 0.088 0.081 90天 0.094 0.090 0.085~~~~ 0-078 TW3134PA/26210-TA 55 200800164 表3 克林達黴素(以重量百分比表示):初始值為1.06% 25〇C 30°C 40°C 2週 ν7α~~ ~ 1·06 1·06 0.90 90天 Τμ L01 0·96 0.72 實施例4 表4、表5及表6所示係為一組成物中活性成分之安 定性。此組成物包含5.22%之過氧苯醯、0.103%之他札羅 丁以及1.06%之克林達黴素。 於2週及6個月後對組成物之一分析,係依照實施例 四之步驟進行。 克林達黴素(以重量百分比表示):初始值為1.06% 6〇C 25〇C 30°C 40°C 2週 1.06 1.06 1.05 LOO 6個月~ 1.00 0.90 0.91 0,42 過氧苯醯(以重量百分比表示):初始值為5.22% 6 V 25〇C 30°C 40°C 2週 5.22 5.24 5.23 5.12 6個月 5.16 4.80 4.91 4.59 TW3134ΡΑ / 26210-ΤΑ 56 200800164 他札羅丁(以重量百分比表示):初始值為0.103% 6°C 25〇C 30°C 40°C 2週 0.104 0.098 0.088 0.080 6個月 0.106 0.090 0.082 0.046 實施例九 表16、表17以及表18所示係為一組成物中活性成分 之安定性。此組成物包含2.15%之過氧苯醯、0.103%之他 札羅丁以及1.07%之克林達黴素。 於6個月後對組成物之一分析,係依照實施例四之步 驟進行。 表16 克林達黴素(以重量百分比表示):初始值為1.07% 6°C 25°C 30°C 40°C 6個月 L01 0.91 0.86 0.43 表17 過氧苯醯(以重量百分比表示):初始值為2.15% 6°C 25°G 30°C 40°C 6個月 2.13 2.00 2.05 L69 表18 他札羅丁(以重量百分比表示):初始值為0.103% 6°C 25〇C 30°C 40°C 6個月 0.099 0.097 0.079 0.057 TW3134PA/26210-TA 57 200800164 實施例+ 表19、表20以及表21所示係 =此組成物包一過氧笨酸成=: 札維丁以及1.06%之克林達黴素。 於90天及6個月後對組成物之一分析,係依照實施 例四之步驟進行。 U9 ^°C 25〇C 30^~ 40°C 90天 1·04 0.99 I 0T97~^^ 0.67 6個月 1,04 0.941 0·89「~〜 0.325 表20 # 過氧笨醯(以重量百分比表示):初始值為2.02% 6°C 25〇C Wc~^ 40°C 90天 2.02 1.97 L97 ^~^ 1.73 6個月 2.10 2.00 L94~ 1.45 表21 他札羅丁(以重量百分比表示):初姶值為0.106% 6°C 2sr 30°C 40t: 90天 0.103 0.092 0,090 0.071 6個月 0.104 0.089 0.089 0.003 實施例十一 . ' - · . - 表22、表23及表24所示係為一組成物中活性成分之 TW3134PA/26210-TA 58 200800164 安定性。此組成物包含1.54%之過氧苯醯、0.105%之他札 維丁以及104%之克林達徽素。 於90天及6個月後對組成物之一分析,係依照實施 例四之步驟進行。 表22 (以重量百分比表示)··初始值為1.04% 25〇C 30°C 40°C 90天 1.04 〇 99 0.98 ~'~ 0.72 6個月 |Γ〇3^ 0.92 0.90 ~~ 0.41
表23 (以重量百分比表示):初始值為1.54% yf oZI ^~j ----1----— - — 25〇C 30¾~^~ 40°C 90天 — L5〇 1.44 L42 "~ 1.28 6個月 1.50 1.40 ΓΪ0~^~ 1.03 袅24 25〇C 3O^~~ 40°C 90天 0.106 0.088 〇T〇88~ 0.076 6個月 0-101 0.091 0,085 0.014 以重量百分比表示):初始值為0.105% 6°C \i^°r ΓΤ^;-- 實施例十二 表7、表8及表9所示係為一組成物中活性成分之安 定性。此組成物包含i·01%之過氧苯醯、0.104%之他札羅 丁以及1.1%之克林達黴素
TW3134PA/26210-TA 59 200800164 於2週、30天、90天及6個月後對組成物之一分析, 係依照實施例四之步驟進行。 表7 克林達黴素(以重量百分比表示):初始值為1.10% 6°C 25〇C 40°C 2週 1.07 1.07 1.01 30天 1.08 1·07 0.95 90天 1.07 L04 0.71 6個月 1.07 0.99 0.53
表8 過氧苯醯(以重量百分比表示):初始值為1.01% 6°C 25〇C 40°C 2週 0.99 0.95 0.94 30天 0.98 0.95 0.90 90天 0.99 0.93 0.69 6個月 0.99 0:91 0.35 表9 他札羅丁(以重量百分比表示):初始值為0.104% 6°C 25°C 40 °C 2週 0.106 0.098 0.089 30天 0.105 0.094 0.084 90天 0.106 0.093 0.086 6個月 0.107 0.093 0.014 實施例十三 表10、表11及表12所示係為一組成物中活性成分之 TW3134PA/26210-TA 60 200800164 安定性。此組成物包含1.02%之過氧苯醯、0.099%之他札 羅丁以及1.05%之克林達黴素。 於2週、90天及6個月後對組成物之一分析,係依照 實施例四之步驟進行。 表10 克林達黴素(以重量百分比表示):初始值為1.05% 6°C 25〇C 30°C 40 °C 2週 1.05 1.05 1.04 0.98 90天 1.05 1.00 0.95 0.71 6個月 1.05 0.97 0.89 0.44 表11 過氧苯醯(以重量百分比表示):初始值為1.02% 6°C 25 °C 30t: 40°C 2週 0.99 0.97 0.97 0.94 90天 LOO 0.94 0.93 0.73 6個月 1.01 0.95 0.92 0.40 表12 他札羅丁(以重量百分比表示):初始值為0.099% 6°C 25〇C 30°C 40°C 2週 0.099 0.090 0.090 0.085 90天 0.102 0.090 0.089 0.081 6個月 0.096 0.091 0.088 未偵測到 實施例十四 表13、表14及表15所示係為一組成物中活性成分之 TW3134PA/26210-TA 61 200800164 安定性。此組成物包含1.04%之過氧苯醯、0.098%之他札 羅丁以及1.06%之克林達黴素。 於2週、90天及6個月後對組成物之一分析,係依照 實施例四之步驟進行。 表13 克林達黴素(以重量百分比表示):初始值為1〇6%
衣14
6°C ~〜 25〇C 2週 0~097 — ^ 0.089 90天 0.100 — ~ 0.090 6個月 〇7〇98 ~^ 0.085^ 百分^示):初始值為0 098%
40°C
30°C 0.086 實施例十五 表25及表26所不係為—組成物中活性成分之安定
TW3134PA/26210-TA 62 200800164 性。此組成物包含0.209%之他札羅丁以及2.13%之克林 達黴素。 於4週、9〇天及6個月後對組成物之一分析,係依照 實施例四之步驟進行。 表25 克林達黴素(以重量百分比表示):初始值為2.13% 25〇C 30°C 40°C 4 週' 2.10 2.10 2.04 90 Κ^ 2.12 2.11 1.94 6個月 2.07 1.96 1.74 表26 ^L^T(以重量百分比表示):初始值為0.209% 25〇C 30°C 40°C 4週 0.208 0.208 0.205 90天 0.204 0.208 0.208 6個月 0.206 0.206 0-205 實施例+六 表27及表28所示係為一組成物中活性戒分之安定 性。此組成物包含0·1〇9%之他札羅丁以及1〇7%之克林 達黴素。 於60天及90天後對組成物之一分析,係依照實施例 四之步驟進行。 表27 克林達黴素(以重量百分比表示)··初始值為107%
TW3134PA/26210-TA 200800164 6°C 25〇C 30°C 40°C 60天 1.07 1.06 1.05 LOO 90天 L05 1.04 1.04 0.96 表28 他札羅丁(以重量百分比表示):初始值為0.109% 6°C 25°G 30°C 40 °C 60天 0.11 0.109 0.105 0.107 90天 0.107 0.111 0.108 0.116 實施例十七 表29及表30所示係為一組成物中活性成分之安定 性。此組成物包含.0.105%之他札羅丁以及1.07%之克林 達黴素。 於6個月後對組成物之一分析,係依照實施例四之步 驟進行。 表29 克林達黴素(以重量百分比表示):初始值為1.07% 6°C 25〇C 30°C 40°C 6個月 1.060 1.020 0.950 0.870 表30 他札羅丁(以重量百分比表示):初始值為0.105% 6°C 25°C 30°C 40 °C 6個月 0.101 0.102 0.104 0.103 TW3134PA/26210-TA 64 200800164 實施例十八 表31及表32所示係為一組成物中活性成分之安定 性。此組成物包含2.02%之過氧苯醯以及0,099%之他札 羅丁。 於90天及6個月後對組成物之一分析,係依照實施 例四之步驟進行。 表31 過氧苯醯(以重量百分比表示):初始值為2.02% 6°C 25〇C 30°C 40°C 90天 2.09 2.06 t〇7 ^ 2.01 6個月 2.07 2.03 2.05 1.94 他札羅 132 丁(以重量百分比表示):初始值為0.099% 6°C 25〇C 30°C 40°C 90天 0.106 0-088^~- 0.085 0.044 6個月 0.108 οΤόδΓ^~ 0.070 0.009 實施例十九 表33及表34所示係為一組成物中活性成分之安定 性。此組成物包含5.18%之過氧苯醯以及〇 〇99%之他札 羅丁。 於90天及6個月後對組成物之一分析,係依照實施 例四之步驟進行。 4^33 TW3134PA/26210-TA 65 200800164 過氧苯醯(以重量百分比表示):初始值為5.18% 6°C 25°C 30°C 40°C 90天 5.25 5.23 5.30 5.16 6個月 5.2 2.14 5.02 4.81 表34 他札羅丁(以重量百分比表示):初始值為0.099% 6°C 25〇C 30°C 40°C 90天 0.103 0.093 0.087 0.051 6個月 0.106 0.088 0.083 0.004 實施例二十 一病患係患有痤瘡。此中所述一較佳之組成物係局部 地施用於此病患。如此係可預期此病患之症狀得到改善, 或是恢復健康。 綜上所述,雖然本發明已以較佳之實施例揭露如上, 然其並非用以限定本發明。本發明所屬技術領域中具有通 常知識者,在不脫離本發明之精神和範圍内,當可作各種 之更動與潤飾。因此,本發明之保護範圍當視後附之申請 專利範圍所界定者為準。 TW3I34PA/26210-TA 66 200800164 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 # TW3134PA/26210-TA 67
Claims (1)
- 200800164 十、申請專利範圍: 1. -種用於㈣-皮膚病症或疾病之局部組成物,包 括: -具有館存安定性之混合物,係為―含㈣氧苯Μ (^吻⑽㈣之組成物一抗生素或—該抗生素醫 藥上可接受之鹽類或酯類、—類視色素(⑽nGid)或一該 類視色素醫藥上可接受之翻以及1藥上可接受之載體 之混合物;其中,該組成物具有大約3至大約8之—最終酸驗值 (final pH),用以使該局部組成物具有安定性。 2. -種用於治療—皮膚病症或疾病之局部組成物,包 括: -具有儲存安定性之混合物,料—含有過氧苯酸之 -組成物、一抗生素或一該抗生素醫藥上可接受之鹽類或酷 類、一類視色素或-該類視色素醫藥上可接受之鹽類以及 φ 一醫藥上可接受之載體之混合物; .其中,該組成物具有大約3至大約8之―最終酸驗 其中’該組成物具有-黏度,於得到該具有儲存安定 性之混合㈣,難度斜於該含有過絲醯之組成物之 黏度。 3.-種用於治療—皮膚病症或疾病之局部物 - _ 一具有儲存安定性之混合物,係為—含有魏苯酿之 TW3134PA/262HKTA 68 200800164 組成物組成物、—抗生素或—該抗生素醫藥上可接受之鹽 類或醋'類、-類視色素或-該類視色素醫藥上可接受之鹽 類以及一醫藥上可接受之載體之混合物,· 其中,一或複數個該過氧苯醯、該抗生素或一該抗生 素醫藥上可接受之鹽誠酯細及該類視色素或—該類視 色素醫藥上可接受之鹽類,係囊裝(―)或包埋 (entrap)於一固態或半固態之成分中;及 …中肖組成物具有大約3至大約8之—最終酸驗值。 4·種用於治療一皮膚病症或疾病之局部組成物,包 组錢具2存妓性之混合物,係為—含有過氧苯醯之 類、-Γί素或該抗生素醫藥上可接受之鹽類或酉旨 、 ^ ”(retmold)或—該類視色+醫荜上可接总 之鹽類以及-醫藥上可接受之栽體之混=接又 ,中’成物巾該過氧㈣、該抗生素或—該抗生 素醫藥上可接受之賴或酯類以及該類視色素或-該類視 色素醫藥上可接受之鹽類,各該成分之一 濃度係至少維持 如一標籤說明所標示之90%。 5· —種用於治療一皮膚病症或疾病之局部組成物,包 括· 一具有儲存安定性之混合物,係為一含有過氧苯醯之 組成物、一抗生素或一談抗生素醫藥上可接受之鹽類或酯 類、一類視色素或一該類視色素醫藥上可接受之鹽類以及 商藥上可接雙之載體之混合物; TW3134PA/26210-TA 200800164 其中,該組成物於不高於i5r之一冷藏溫度時,係維 持至少60天之儲存安定性。 6·如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物,其中該組成物係以每日投藥一次或每日投藥兩次之方 式配製。 7·如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物,其中該組成物係以每日夜間投藥一次之方式配製。 8·如申請專科範圍第1〜5項中任一項所述之組成 ^ 物,其中該組成物具有大約3.5至大約5.5之一最終酸鹼 值。 9·如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物’其中該組成物係選自一溶液(solution)、凝膠(gel)、 塗劑(lotion )、懸浮液(SUSpensi〇n )、乳化液(enmlsion )、 - 軟膏(ointment)、噴液(spray)、發泡體(foam)、糊狀物 (paste)及其混合物。 着 10·如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物,其中該組成物於最高為25°C之一溫度時,係維持至少 30天之儲存安定性。 Π.如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物,其中該組成物具有一最終黏度,係大約20,00〇至大約 1,0005000 厘泊(centipoises )。 • . ' ' ... . . . . ' . ' ' 12·如申請專利範圍第11項所述之組成物,其中該最 終黏度係大約40,000至大約500,〇〇〇厘泊。 13.如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 TW3134PA/26210-TA 70 200800164 物,其中該含有過氧苯醯之組成物具有大約25,〇〇〇至大約 1,250,000 厘泊(centipoises)之一黏度。 14·如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物,其中該混合物包括該過氧苯醯之重量係大約0·1%至 大約10% 〇 15·如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物,其中該混合物包括該抗生素之重量係大約〇·5%至大 約3% 〇 16·如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物,其中該混合物包括該類視色素之重量係大約0力1%至 大約丄5%。 17.如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物,其中該類視色素係選自他札羅丁(tazarotene)、視黃 酸(retinoic acid)、維 A 酸(tretinoin)、異維 A 酸 (isotretinoin )、阿達帕林(adapalene )、蓓薩羅丁 (bexarotene )、阿利維 A 酸(alitretinoin )、維他命 A( vitamin A)、視黃醇(retinol)、視黃搭(retinal)、棕櫚酸視黃酯 (retinyl palmitate)、乙酸視黃酯(retinyl acetate)、5- ( 2-(4,4-二曱基硫哓啶-6-基)-乙炔基)噻吩-2-甲酸乙酯 (ethyl-5-(2-(454-dimethylthiochroman-6-yl)-ethynyl)-thio phene-2-carboxylate)、6_ (2- (4,4_ 二甲基硫吮口完-6-基)- ' ..' ..‘ : · 乙炔基)_3·吡啶基甲醇 (6-(2-(4,4,dimethylthiochroman-6-yl)-ethynyl)-3-pyridylm ethanol)、2_ ( 2_ ( 4,4-二甲基硫咬咣-6-基)_ 乙炔基)-5- ' '* . . . ' · . ' - : · .. . ‘ . ' ... TW3134PA/26210-TA 71 200800164 σ比咬曱搭 (2-(2-(454-dimethylthiochroman-6-yl)-ethynyl)-5-pyridinec arboxaldehyde)、其鹽類、其衍生物以及其混合物。18·如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物,其中該抗生素係選自克林達黴素(clindamycin )、四 環素(tetracycline )、紅黴素(erythromycin )、林可黴素 (lincomycin )、阿奇黴素(azithromycin )、碳黴素 (carbomycin)、氯四環素(chlortetracycline)、克拉黴素 (clarithromycin )、去甲金黴素(demeclocycline )、去氧經 四環素(doxycycline )、慶大黴素(gentamicin)、交沙黴素 (josamycin ) ·、卡那黴素(kanamycin )、柱晶白黴素 (leucomycins )、新黴素(neomycin )、曱烯 土黴素 (methacycline)、麥迪黴素(midecamycins)、美區欠卡黴素 (miokamycin )、歐黴素(oleandomycin )、經四環素 (oxytetracycline )、普利黴素(primycin )、核糖黴素 (ribostamycin )、羅他黴素(rokitamycin )、羅利環素 (rolitetracycline)、玫瑰黴素(rosaramicin )、羅紅徽素 (roxithromycin )、觀黴素(spectinomycin )、史黴素 (spiramycin )、鏈黴素(streptomycin )、乙醯石黃胺 (sulfacetamide )、苯曱酸石黃胺(sulfabenzamide )、石黃胺口密 咬(sulfadiazine )、鄰二甲氧,咬(sulfadoxine )、石黃胺甲 基齋咬(sulfamerazine )、磺胺二甲嘴咬(sulfamethazine )、 石黃胺曱基嗟峻(sulfamethizole )、石黃胺甲基喔唾 - . ... r . (sulfamethoxazole )、妥布黴素( tobramycin )、醋竹桃黴 • . . ..... . ... ' TW3134PA/26210-TA 72 200800164 素(troleandomycin)、其鹽類、其衍生物以及其混合物。 19.如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物,其中該組成物更包括一賦形劑(excipient ),該賦形劑 係選自表面活性劑(surfactant )、保存劑(preservative )、 軟化劑(emollient )、保濕劑(humectant )、液態燒基醇(fluid alkyl alcohol )、增稠劑(thickening agent )、乳化劑 (emulsifier)、助懸劑(suspending agent)、酸驗改性劑/ 緩衝劑(pH modifier / buffering agent)、螯合劑(chelating agent)、防曬劑(sun filter)、其衍生物以及其混合物。 20·如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物,其中該組成物更包括複數個賦形劑(excipient),該些 賦形劑係選自卡波姆(carbomer )、聚丙烯之聚合物 (poly aery lie polymer )、甘油(glyCerin )、氫氧化鈉(sodium hydroxide)、硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)、沒食子酸 丙酯(propyl gallate )、對羥基苯甲酸烷酯(alky 1 paraben )、 純水(purified water)、二氧化鈦(titanium dioxide)、氧 化鋅(zinc oxide)以及其混合物。 21.如申請專利範圍第j項中任一項所述之組成 物,其中一或複數個該過氧苯醯、該抗生素或該抗生素醫 藥上可接受之鹽類或醋類以及該類視色素或該類視色素醫 藥上可接受之鹽類,係囊裝(encapSUlate )或包埋(entrap ) 於一固態或半固態之成分中。 22·如申請專利範圍第21項所述之組成物,其中該固 態或半固態之成分係具有一熔點,該熔點大約為一哺乳動 TW3134PA/26210-TA ^ ' 200800164 物之體溫。 23·如申請專利範圍第22項所述之組成物,其中該哺 乳動物係為一人類。 24·如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物,其中一或複數個該過氧苯醯、該抗生素或該抗生素醫 藥上可接受之鹽類或酯類以及該類視色素或該類視色素醫 藥上可接受之鹽類,係於該具有儲存安定性之混合物中呈 鲁一溶解狀態(solution)、分散狀態(dispersion)或懸浮狀 態(suspension)0 25·如申請專利範圍第24項所述之組成物,其中該過 氧苯醯以及該類視色素或該類視色素醫藥上可接受之鹽類 係為懸浮狀態,該抗生素或該抗生素醫藥上可接受之鹽類 、係為溶解狀態。 26·如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物,其中該過氧苯醯具有一粒徑,該粒徑係藉由經過加工 _ 程序(processing)或應用溶質(s〇lvents)之方式來減小。 27·如申請專利範圍第1〜5項中任一項所述之組成 物’其中該過氧苯醯、該抗生素或該抗生素醫藥上可接受 之鹽類或酯類以及該類視色素或該類視色素醫藥上可接受 鹽類中,任兩者之組合於室溫時係具有安定性。 28·如申請專利範圍第^〜心項中任一項所述之組成 物,其中該過氧苯醯、該抗生素或該抗生素醫藥上可接受 之鹽類或酯類以及該類視色素或該類視色素醫藥上可接受 之鹽類中,至少兩者需要冷藏。 TW3134PA/26210-TA … 200800164 29.如申請專利範圍第卜5項 物,其中該局部組忐礼 員所述之、、且成 約8。 。、、成物於選自低於大約〇°C、大約2°c至大 二至大約15〇C、大約机至大約則 、CU及大約15。〇至大約3〇 維持儲存安定性。 令臧條件%’係物,Γ中專利範圍第1〜5項中任-項所述之組成 °"、'且成物於大約2°C至大約8。(:之一冷藏严产時, 係維持至少6〇天之儲存安定性。《冷“㈣ —種局部組成物,包括: 具有儲存安定性之混合物,係為 減物、—抗生錢—該抗生素㈣切接受之鹽誠醋 二:類視色素或1類視色素醫藥上可接受之鹽類以及 -商樂上可接受之戴體之混合物,用以治療…病患之一皮 膚病症或疾病; 之一最終酸驗值 其中’該組成物具有大約3矣大約及; 其中’該組成物具有一黏度,於得到該具有儲存安定 性之混合物前’讓黏度係小於該含有過氧苯醯之組成物之 黏度。 32·如申請專利範圍第31項所述之組成物,其中該皮 膚病症或疾病包括一細菌感染。 33♦如申請專利範圍第31項所述之組成物,其中該皮 膚病症或疾病係選自痤瘡(acne)、膿皰療(impetigo)、玫 魂斑(rosacea)、牛皮癬(ps〇riasis)、皮膚炎(dermatitis)、 TW3134PA/26210-TA * 200800164 續發性皮膚感染(secondary skin infection)、反應性皮膚 病(responsive dermatosis )及其組合。 34.如申請專利範圍第31〜32項中任一項所述之組 成物,其中該組成物係以併用(concomitant )或序用 (sequential)之投藥方式配製,並且具有一額外藥物劑型 (additional pharmaceutical dosage form ),以治療該皮膚病 症或疾病。 TW3134PA/26210-TA 76 200800164 七、 指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明:無 八、 本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵 的化學式:無TW3134PA/26210-TA 5
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