TW200533643A - 2-propylidene-19-nor-vitamin d compounds - Google Patents

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200533643 (1) 九、發明說明 相關專利申請案 本申請案請求美國臨時申請案號60/46 1，9 5 8 (西元2003 元4月1 〇日申請）之優先權。 【發明所屬之技術領域】 本發明關於維他命D化合物，特別是於C 2上具有經 取代之亞丙基部份的2-亞烷基-19-原-維他命D類似物’ 該類似物之醫藥用途及化學合成該類似物之一般方法。 【先前技術】 已知天然激素1 α ，2 5 -二羥基維他命 D3及其於麥角 甾醇系列中之類似物（即，1 α ，25-二羥基維他命D2)對動 物和人體之鈣穩態係高度有效之調控劑，且近來已發現彼 等於細胞分化上之活性（Ο s t r e m e t a 1.，P r 〇 c · N a tl. A c a d . S c i. USA，84，2 6 1 0 ( 1 9 8 7 ))。已製備並測試該等代謝物之許多 結構上的類似物，其包括1 α -羥基維他命D3、1 α -羥基維 他命D2、各種不同之側鏈同系維他命及氟化類似物。某 些該等化合物於細胞分化和鈣調控上顯現不同之活性。此 種活性上之差異可用於治療許多疾病，諸如腎性骨營養不 良、抗拒維他命D之佝僂病、骨質疏鬆症、牛皮癬及某 些惡性腫瘤。 西元]9 9 0年開發一種新類型之維他命D類似物，即 所謂之1 9 -原-維他命D化合物，其特徵在於藉由2個氫原 200533643 (2) 子替代維他命D系統之環A上的典型環外亞甲基（碳1 9)。 該19-原-類似物（例如Ια ，25-二羥基-19-原-維他命D3)之 生物性測試顯示該化合物於誘導細胞分化上具有高功效之 選擇性活性輪廓及非常低之鈣轉移活性。因此，該等化合 物於治療惡性腫瘤和各種皮膚疾病上係有效之治療劑。已 有記載合成該19-原-維他命D類似物之2種不同之方法（文 獻 Perlman et al.’Tetrahedron Letters，31，1823(1990); Perlman et al.?Tetrahedron Letters，32，7663(1991)；及 DeLuca et al.，U.S.P5,086，191)。數年後，合成 la，25 -二 羥基-19-原-維他命D3於其A環之第2位置上經羥基或烷氧 基取代之類似物（DeLuca et al.，U.S.P 5,5 3 6,7 1 3 )。該類似 物經發現係具有有趣之選擇性活性輪廓。所有硏究結果顯 示維他命D受體上之結合位置可允許經合成之維他命 類似物的C2位置存有不同之取代基。 在持續開發19-原類型之醫藥上重要之維他命D化合 物上，近來已合成並測試環A之環外亞甲基自C 1 0移位至 C 2之類似物，即2 _亞甲基-1 9 -原-維他命D化合物（

Sicinski et al.5J.Med.Chem·，41，4662(1998)’· Sicinski et al.，Steroids 67，24 7(2 0 02) ; DeLuca et aI”U.S.P 5，8 4 3，9 2 8，5，9 3 6，1 3 3及6 ; 3 8 2，0 7 1 )。該等類似物之分子機 構硏究顯示，環A構形之改變可預期將產生環己二醇環 之扁平化。由分子機構計算和NMR硏究顯示，該等類似 物之環A構形平衡係約6 : 4，傾向於具有赤道型1 α - 0 Η 之構型物。導入2 -亞甲基-]9 -原-維他命D碳骨架將改變 -6- 200533643 (3) 變其環A之羥基（]α -和3 /3 -)之特性；該等羥基如同天然 激素]α ，2 5 - ( Ο H ) 2 D 3之分子中1 α -羥基（對生物活性係重 要的）般皆位於烯丙基位置上。經發現1 α，2 5 -二羥基-2 -亞甲基-1 9 -原-維他命D類似物具有顯著之生物功效，其 顯著地增強係基於 ''非天然〃之（2 0 S )構形。 近來已合成Ια，25-二羥基-19-原-維他命D3之2-亞 乙基類似物。此種環A之修飾產生顯著之生物功效，特 別是 E-幾何異構物（Sicinski et al.，J.Med.Chera.45， 3366(2002)。令人感興趣的是，已發現E_異構物之環a 構形平衡顯著地趨向於某一種特定之椅式，其於赤道位向 具有1 α -羥基。 [發明內容】 發明簡述 在持續搜尋具有生物活性之2-亞烷基j 9-原-維他命D 化合物上，迄今已合成並測試於C 2位置上存有經取代之 亞丙基部份的類似物。該維他命D類似物似乎是令人感 興趣之標的物，因彼於C 2位置之巨大取代基與2 -亞乙基 相比較預期可較爲顯著地偏向某一特定之環A椅式構形 。另一方面，位於亞丙基片段終端之氧官能基可導入與維 他命D受體額外之交互作用。 迄今未知之]α -羥基化維他命D化合物類型係維他命 D異構物，其於環Α之C 1 0上的環外亞甲基係已除去且具 有連接C 2位置之額外片段（即經取代之亞丙基）。因此， 200533643 (4) 本發明關於在c 2位置上具有經取代之亞丙基部份的2 —亞 烷基-]9 -原-維他命D類似物，該等類似物之各種不同的 醫樂用途及化學合成該等類似物之一般方法。特別地，本 發明關於（20R)-la，25·_羥基- 2·[3，•羥基亞丙基]·]9_原-維他命D3之Ε·異構物和異構物，及（2〇s)—la，25_二 經基-2]3’-經基亞丙基;Ml原·維他命…之E_異構物和z_ 異構物。本發明亦揭示2-[3，_甲氧基甲氧基]亞丙基卜19_ 原- la-25-(OH)2D3。 結構上，該等新穎之類似物係如下式丨所示：

R

其中γ】和Y2可爲相同或不同且係各別選自Η或羥基保護 基’其中χ可爲院基' Η 1基保護基、經基院基、院氧 基院基及芳氧基院基，旦其中R係維他命ΙΜ七合物任一 習知之典型側鏈。 特別地，R可爲飽和或 直鏈、支鏈或環狀且其可含 未飽和之C】·35烴基，其可爲 有1或多個額外之取代基，諸 如羥基或經保護之羥基 氣、羰基、酯、環氧基、胺基或 其他之雜芳香族基團 此種類型適宜之側鏈係如下式之結 -8 - 200533643 (5) 構： z 其中該立體化學中心（對應於類固醇編號之C20)可具有R 或S構形（即C20之天然構形或C20表構形），且其中Z係 選自 Y、-OY、-CH2OY、-C 三 CY 或- CH = CHY，其中雙鍵 可具有順式或反式幾何構形，且其中γ係選自Η、甲基 、-COR5或下式結構之基團： R1 R2 r3 \ / /κ —(CH2)m —C— (CH^n—c-R5 \r4 其中m和n係各別爲0至5之整數，其中R1係選自H、氘 、羥基、經保護之羥基、氟、三氟甲基或 C; .5烷基，該 (：,_5烷基可爲直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護 之羥基取代基，且其中R2、R3及R4係各別選自氘、含氘 之烷基、H、氟、三氟甲基或Cw烷基，該Cw烷基可爲 直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護之羥基取代基 ,且其中 R1和 R2—起形成酮基、亞烴基、=CR2R3或-(CH2)P-，其中p係2至5之整數，且其中R3及R4—起形成 酮基或- (CH2)q-，其中q係2至5之整數，且其中R5係Η、 200533643 (6) 羥基、經保護之羥基或Ci d烷基，且其中側鏈上第2〇、22 或23位置之任一 CH基可經由Ν原子替代，或宜中第2〇、 22及23位置上之任一 -CH(CH3)(CH山、-(CH2)n -或- CR〗R2)-基可分別由〇或S原子替代。 C2 0上對甲基取代基之波浪線表示c 2 〇可具有r或S ^ 構形，即天然構形（2〇R)或非天然2〇表構形（2〇s)。 *· 封c 1 ’之波浪線表示可能產生2 _亞丙基單元之2種幾何 異構物（其差異在環A之1，二亞甲基環己烷片段之終端 馨 C原子的取代基位向）。 天然2 0 R構形之側鏈的特別重要實例係下述式（a)、 (b )、（ c )、（ d )及（e )所示之結構，即出現於2 5 _羥基維他命 〇3(a)、維他命D3(b)、25-羥基維他命D2(c)、維他命 D 2 ( d )及2 5 -羥基維他命D 2及c 2 4差向異構物（e)之側鏈。

(b) (d) (e) 200533643 (7) 上述新穎之結構式I的2-亞丙基-19-原-維他命 物/具有所欲之高度適宜的生物活性型態。該等化 特徵，如同1 α ，2 5 -二羥基維他命D3般’具有相 腸內鈣轉運活性，同時與1 α ，2 5 -二羥基維他命 較，於自骨轉移鈣之能力上亦具有相對高之活性。 該等化合物對鈣血症具有高度專一之活性。該等化 腸內鈣轉運和鈣轉移上具有選擇之活性’使得其經 投遞可治療和預防代謝性骨疾病，其中骨質流失係 關切點。基於該等化合物在腸內鈣轉運和骨之選擇 症活性，該等化合物在治療和預防疾病（其中骨生 人所欲的）上係適宜之治療劑，該疾病係諸如骨質 ，特別是低度骨更新型骨質疏鬆症，類固醇誘發之 鬆症、老年骨質疏鬆症或停經期後骨質疏鬆症，及 症和腎性骨營養不良。該等化合物可經由穿皮、口 經腸途徑投遞。該等化合物於醫藥組成物中之含量 0 · 0 1至約1 0 0 // g /g m該組成物，適宜地約0 . 1至約5 0 該組成物，且可爲投遞之劑量係爲約0.0 ]至約]0 0 ，適宜地約0.1至約5 0 g /天。 本發明之化合物亦特別適於治療和預防人體免 不平衡所造成之病症，例如自體免疫疾病（其包括 硬化症、糖尿病、狼瘡、宿主對移植物之反應及移 斥），且可另外用於治療和預防發炎疾病，諸如類 關節炎、氣喘及腸發炎疾病，諸如C r 〇 h η氏疾病或 結腸炎’以及改善骨折癒合和移骨移片。亦已發現 D化合 合物之 對高之 D3相比 因此， 合物於 活體內 主要之 性鈣血 成係吾 疏鬆症 骨質疏 骨軟化 服或非 可爲約 # g / g m # g/天 疫系統 多發性 植物排 風濕性 潰瘍性 該等化 -11 - 200533643 (8) 合物能增強骨之斷裂強度（皮質強度）和擠壓強度（小梁強 度）。因此’該等化合物亦可與骨替換手術（諸如股胃替換 、膝蓋替換及類似替換）倂用。利用本發明之化合物亦可 治療其他病症，如痤瘡、禿髮、皮膚病症（諸如乾性皮膚（ 皮膚缺乏水合）、皮膚過度鬆弛（皮膚牢固性不足）、皮脂 分泌不足及皺紋）及高血壓。 上述該等化合物之另一特徵係具有高度之細胞分化活 性。因此，該等化合物亦作爲治療牛皮癬之治療劑或抗癌 齊!J (特別是指抗白血病、結腸癌、乳癌、皮膚癌及前列腺 癌之抗癌劑）。該等化合物於治療牛皮癖之組成物中的含 量係約〇 · 01至約1 0 0 // g / g m該組成物，適宜地約〇 . 1至約5 0 /i g/gm該組成物，且經局部、穿皮、口服或非經腸投遞 之劑量係約〇 . 〇 1至約1 0 0 // g/天，適宜地約〇 . 1至約5 0 A g/ 天。 特定地，已合成Ια ，25-二羥基- 2- [3，-羥基亞丙基卜 1 9 -原-維他命D 3之（2 0 R)和（2 〇 S )異構物的E -異構物和Z _ 異構物’並已測定彼等之結合、轉錄、耗血性（腸內15轉 運和骨鈣轉移）及分化之活性。結構上，該（2 0 R )類似物之 E-異構物之結構係如下式la所示，且稱爲'、1 aGR〃 ： 200533643 ⑼

結構上 lb所示，且 ，該（20R)類似物之Z-異構物之結構係如下式 稱爲 '' 2AGR"：

結構上 Ic所示，且 ，該（20S)類似物之 E-異構物之結構係如下式 稱爲 '' ]A G S "： - 13 - 200533643 (10)

結構上 Id所示，且 H〇/ ，該（20S)類似物之Z-異構物之結構係如下式 稱爲 '' 2 A G S "：

另一個 氧基）亞丙塞 彼之結合、 之活性。結 η HOj^OH \〇Η 已經合成之2 -亞丙基化合物係2 - [(3 ^甲氧基甲 U-19-原-1 α ，25-二羥基維他命D3，且已測定 轉錄、鈣血性（腸內鈣轉運和骨鈣轉移）及分化 構上，該類似物係如下式I e所示’且稱爲 F - W i t -14 - 200533643 (11)

本發明亦提供產製式I之終產物（特別是式la至Id之 產物）的新穎合成方法。此外，本發明提供於合成該等終 產物期間所生成之新穎中間產物化合物。結構上，該等新 穎中間產物係如下式V、VI、VII、VIII、IX及X所示， 其中Υι、Y2、Y3及¥4可爲相同或不同且係各別選自Η或 羥基保護基，且X可爲烷基、Η、羥基保護基、羥基烷基 、院氧基院基或方氧基院基。

-15 - 200533643 (12)

發明詳述 本說明書和申請專利範圍中， '、羥基保護基〃表示任 一用於暫時保護羥基功能之基團，諸如例如烷氧羰基、醯 基、烷基甲矽烷基或烷基芳基甲矽烷基（下文中簡稱爲甲 矽烷基）及烷氧基烷基。烷氧羰基保護基係烷基-CuCCu基 ，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁 氧羯基、異丁氧羯基、特丁氧羯基、；氧幾基或燔丙氧羯 基。、、醯基〃表示所有異構型式之c6烷醯基或c6殘基 烷醯基（諸如乙二醯基、丙二醯基、丁二醯基、戊二酿基） 或芳香族醯基（諸如苯甲醯基）、或經鹵、硝基或烷基取代 之苯甲醯基。本說明書和申請專利範圍中， '、烷基〃秀〜 所有異構型式之直鏈或支鏈C ] q G烷基。烷氧基烷基保言键 基係諸如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、 四氫呋喃基或四氫吡喃基。適宜之甲矽烷基保護基係Ξ _ -16 - 200533643 (13) 基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、特丁基二甲基甲矽烷基、 二丁基甲基甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基、苯基二甲基 甲矽烷基、二苯基特丁基甲矽烷基及類似之烷基化甲矽烷 基。 ''芳基〃表示苯基或經烷基、硝基或鹵取代之苯基。 ''經保護之羥基〃係經由任一上述用於暫時或永久保 護羥基官能性之基團（例如甲矽烷基、烷氧基烷基、醯基 或烷氧羰基）所衍生或保護之羥基。 ''羥基烷基〃，'' 含 氘之烷基〃及 ''氟烷基〃表示經由1或多個羥基、氘或氟 基取代之烷基。 本說明書中，'' 2 4-同〃表示於側鏈之C24位置上加 入1個亞甲基且'' 24-二同〃表示於側鏈之C2 4位置上加入 2個亞甲基。同樣地， ''三同〃表示加入3個亞甲基。此外 ，'' 26，27-二甲基〃表示於C26和C27位置加入甲基，使 得例如R3和R4係乙基。同樣地，26，2 7-二乙基〃表示 於C26和27位置加入乙基，使得R3和R4係丙基。 於下述之側鏈未飽和和側鏈飽和化合物之表中，若連 接C2 0位置之甲基係爲表或非天然構形，該'、20(S) 〃或 '' 2 0表〃應包括於每一個下述化合物中。此外，若側鏈於 任一 C 2 0、C 2 2或C 2 3位置含有取代之氧原子，則'、2 0 -氧 雜〃、''22-氧雜〃或''23-氧雜〃應分別加入至化合物中 。下述之化合物亦可爲維他命D 2型式。 當側鏈非爲飽和時’結構式I之2 -亞丙基-1 9 -原-維他 命化合物之特別且適宜的實例係： 2-(3，-羥基亞丙基）-19-原α -羥基22_脫氫維他命〇3 -17 - 200533643 (14) 2-(3羥基亞丙基）-19-原- 25-羥基22-脫氫維他命D3 ; 2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-Ια ，25-二羥基-22-脫氫維 他命D 3 ; 2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-24-同-1，25-二羥基-22-脫 氫維他命D 3 ; 2-(3’-羥基亞丙基）-19 -原- 24 -二同-1，25 -二羥基- 22-

脫氫維他命D3 ; 2-(3·-羥基亞丙基）-19-原-24三同-1，25-二羥基-22-脫 氫維他命D 3 ; 2 - (3 1 - 基亞丙基）-1 9 -原-2 6，2 7 -—甲基-2 4 -问-1 ’ 2 5 -二羥基-22-脫氫維他命D3 ; 2-(3’-羥基亞丙基）-19 -原- 26,27 -二甲基- 24 -二同-1， 25-二羥基-2 2-脫氫維他命D3 ; 2-(3| -羥基亞丙基）-19-原- 26;2 7 -二甲基- 24 -三同，

2 5 -二羥基-2 2 -脫氫維他命D 3 ; 2-(3'-經基亞丙基）-]9 -原·26,27 - 一 乙基- 24 -同-1 ’ 25-二羥基-22-脫氫維他命D3 ; 2 - ( 3 ’ -經基亞丙基）-19 -原- 26,27 - 一乙基- 24 - 一问-1 ’ 25-二羥基-22-脫氫維他命D3 ; 2-(3羥基亞丙基）-19 -原- 26,27 -二乙基- 24 -三同-1， 2 5-二羥基- 22-脫氫維他命D3 ; 2-(3'-經基亞丙基）-19 -原- 26,27 - 一 丙基- 24 -同-1 5 2 5 -二羥基-22-脫氫維他命D3 ; - 18 - 200533643 (15) 2-(3羥基亞丙基）-19-原- 26,27-二丙基- 24-二同-1， 2 5 -二羥基-2 2 -脫氫維他命D 3 ;及 2-(3’-羥基亞丙基）-19-原- 26,27-二丙基- 24-三同-1， 2 5 -二羥基-2 2 -脫氫維他命D 3。 至於上述未飽和之化合物，側鏈中C22和S3間之雙鍵 可爲（E)或（Z)構形。取決於構形，22，23(E) 〃或'' 22， 2 3 ( Z) 〃可包括於每一個上述之化合物中。此外，通常表 示該C 2 2和2 3間之雙鍵爲、、△ 2 2 "。因此，例如，上述第 4個化合物亦可改寫爲2-(3，-羥基亞丙基）-1 9_原_24·同 ，2 3 ( E) - △ 2 2 - 1，2 5 - ( Ο Η ) 2 D 3，其中該雙鍵係（E)構形。同 樣地，若連接C 2 0之甲基係爲非夭然之構形’該化口物可 寫爲 2-(3，-羥基亞丙基）-19 -原- 2〇(s)-2 4^_22’2j(E)-A22-l，25-(OH)2D3。 當側鏈爲飽和時，結構式I之2-亞丙基·19-原·維他命 D化合物之特別且適宜的實例係： 2 - ( 3，-羥基亞丙基）-1 9 -原-]α -羥基維他命D 3， 2 - ( 3，-羥基亞丙基）-1 9 -原-2 5 -羥基維他命D 3， 2 - ( 3，-羥基亞丙基）-1 9 -原-1 α，2 5 - —羥基維他命〇 3 > 2 -（3，-羥基亞丙基）-19 -原- 24 -同-1，25-一羥基維他命 〇3 ； 2-(3，-羥基亞丙基）-19 -原心二同-1’ 25-一經基維他 命D3 ; 2 · ( 3，-羥基亞丙基）-]9 -原-2 4 -三同-1，2 5 - 一羥基維他 _ 19- 200533643 (16) 命 D 3 ; 2-(3'-羥基亞丙基）-19 -原- 26，27 -二甲基- 24 -同-1， 2 5 -二羥基維他命D 3 ; 2-(3^經基亞丙基）-19 -原-26 ’ 27 - 一甲基- 24 - 一问-1 ’ 2 5 -二羥基維他命D 3 ; 2-(3'-羥基亞丙基）-19 -原- 26，27 -二甲基- 24 -三同-1， 25-二羥基維他命D3 ; 2 - ( 3 ’ -經基亞丙基）-19 -原-26 ’ 27 - 一乙基- 24 -问-1 ’ 25-二羥基維他命D3 ; 2 -（ 3 1 -經基亞丙基）-19 -原-26 ’ 27 - 一乙基- 24 - 一问-1 ’ 25-二羥基維他命D3 ; 2-(3’-羥基亞丙基）-19-原- 26，27-二乙基- 24-三同-1， 25-二羥基維他命D3 ; 2 - (3 ’ -經基亞丙基）-19 -原-26 ’ 27 - 一內基- 24 -同-1 ’ 2 5-二羥基維他命03; 2-(3’-羥基亞丙基）-]9-原-26，2 7-二丙基-24-二同-1， 25-二羥基維他命D3 ;及 2-(3’-羥基亞丙基）-19-原- 26，2 7-二丙基- 24 -三同-]， 25-二羥基維他命D3。

藉由一般方法可完成基本結構式I之1 α -羥基-1 9 -原-維他命D化合物（C2有經取代之亞丙基部份）的製備，即經 由雙環Windaus-Grundmann型酮II與烯丙基膦氧化物III 之縮合反應，產生對應之羥基經保護之維他命D類似物 IV，隨後對C1和C3位置進行去保護反應。 -20- 200533643 (17) OPPh,

I I "Ξιιι H 丫

於結構式II和III中，Y!、Y2、X及R係如前述定義 之基團；Y】、Y2及X適宜地係趙基保護基，亦應了解的 是R之任何官能基可具敏感性或干擾該縮合反應，且可藉 由此技藝之習知方法適當地加以保護。上述方法代表收歛 性合成槪念之應用，其已有效地應用於製備維他命D化

合物（例如文獻 L y t h g 〇 e e t a 1 ·; J · C h e m · S 〇 c · P e 1· k i η T r a n s . I ，590(1978) ； Lythgoe ， Chem.Soc.Rev.9 , 449(1983); 丁oh e t al.?J.Org.Chem,48 5 1414(1983) i Baggiolini et al. ”T. O r g . C h e m · 5 ]，3 0 9 8 ( ] 9 8 6 ) ; S a r d i n a e t a 】.· J . O r g . C h e m · 5] ，]264(]986)J.Or g.Chem.5 1，1269( 1 986) ; De Luca et a ] . ; U S P 5 r 0 8 6 , 1 9 1 ； DeLuca et a].;USP5; 5 3 6 ; 7 ] 3 )。 -21 -

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結構式π之茚滿酮係習知，或可藉由習知之方法製 備。該習知之雙環酮的特殊重要實例係具有上述側鏈（a) 、（b )、（ C )及（d )之結構’即2 5 -經基G 1· u n d m a η η氏酮 (e ) [ Β a g g i 〇 1 i η i e t a 1 .，J ·〇 r g · C h e m . 5 1，3 0 9 8 ( ] 9 8 6 )]; Grundmann 氏酮！（f)[Inhoffen et al.，Chem，Ber.90， 664(1957 )] ; 25 -羥基 Windaus 酮（g)[BaggioIini et al.;J.Org. Chem. ，5 1，3 0 9 8 ( 1 9 8 6)];及 W i n d a u s 酮 (h〇[Windaus et al·，An n.，524，297(1936)]:

爲製備所需之結構式】11的膦化氧’已發展出起始自 雙環內酯]之新穎合成途徑，且如前所述該雙環內酯】係由 - 22- 200533643 (19) 可購得之（]R，3 R，4 S，5 R )-(-)-奎尼酸所製備[H a n e s s i a η e t a 1.，J . O r g . C h e m . 6 2 , 4 6 5 ( 1 9 9 7 )]。起始內酯 1 轉換爲所欲 之環A的整個合成過程係示於反應圖ί。因此，內酯1的2 個二級羥基之一（C 3位置之赤道羥基）係經選擇被保護爲特 丁基二甲基甲矽烷基醚（TBDMS)且另一個羥基隨後經 Dess-Martin per iodinane 試劑（1，1，卜二乙酿氧基_1，卜 二氫-1，2 ·苯並碘噁-3 ( 1 H)-酮）氧化爲4 -酮3。三級卜羥基 經乙醯化且所生成之乙醯氧基酮4與自適當之鱗鹽所生成 之亞烷基化合物進行Wittig反應。選擇上述反應所使用 之鱗鹽應考慮最終1 9-原-維他命D之結構。如欲合成具有 2-亞丙基部份之19-原-維他命D類似物（該2-亞丙基部份於 其終端 C上經某些非爲羥基之官能基取代），則需要導入 該亞丙基片段至該酮基化合物4之C4位置。該情形係例示 於實驗部份（如實施例I)，其中描述1 α ，25-二羥基-2-[(31-甲氧基甲氧基）亞丙基]-]9-原-維他命D3(2]>之合成。 如欲製備Ια ，25··二羥基-2-(3^羥基亞丙基）-19-原-維他 命D類似物，則需要連接經保護之3 -羥基亞丙基片段至該 化合物4之C4位置。該情形係例示於實驗部份（如實施例 II)，其中描述]α ，25-二羥基-2-(3·-羥基亞丙基）-19-原-維他命D3之E-和Z-幾何異構物（24a，b)及彼等之20S對 應物（25a，b)之合成。自3-溴-1-丙醇製備該等合成過程所 使用之鱗鹽A和B。因此，於第ί個合成過程中，該酮基 內酯4與自溴化鐄A所產生之亞烷基化合物和正丁基鋰的 Wittig反應產生2個異構烴化合物5a和5b(其比例約爲5 : -23- 200533643 (20) ])°利用氫硼化鈉或其他適當之還原劑（例如氫化鋁鋰）同 時還原主要化合物5 a中之內酯環和乙酸酯基以生成三醇7 ( 反應圖H) ’其係隨後藉由過碘酸鈉氧化爲環己酮衍生物9 。該過程之隨後步驟包含保護二級羥基（如TBD MS)及該 酮1 1與三甲基甲矽烷基乙酸甲酯之Peters 〇 ^反應。令所生 成之烯丙基酯1 3 a和1 3 b (異構物比例約爲7 : i )的混合物與 DIBALH或其他適當之還原劑（例如氫化鋁鋰）反應，且令 所生成之烯丙基醇1 5 a和1 5 b隨後轉化爲所欲之環A膦化 氫1 7a和1 7b。此最後之轉化反應涉及3個步驟，即利用特 丁基鋰和對甲苯磺醯氯之原位甲苯磺醯化反應、隨後與二 苯基膦鋰鹽之反應及與過氧化氫之氧化反應。另外，於第 2個合成過程中，進行該酮基內酯4與自溴化錢B所產生之 亞烷基化合物的 Wittig反應，生成2個異構烴6a和6b(其 比例約3 : 2)。還原反應和過碘酸化物氧化反應及隨後之 甲矽烷基化反應生成對應之酮基化合物1 2。隨後之 Peterson反應生成烯丙基酯14a和14b(異構物比例約6 : 1) 之混合物，其係轉化爲各別之膦化氧]8 a和1 8 b。 利用環A合成化合物1 7 a，b和1 8 a，b及具有所欲側 鏈結構之適當的w i n d a u s - G r u n d m a η η酮可合成數個2 -亞甲 基-1 9 -原-維他命D化合物。因此，例如，自化合物1 7 a和 苯基鋰所產生之鋰膦氧基陰碳離子與依據已公開之方法 [S i c i n s k i e t a ]。J . M e d . C h e m . 3 ] 3 7 3 0 ( 1 9 9 4 )]所製備之經保 護之2 5 -經基G r i) n d m a η n氏酮]9 a的W i 11 ]· g - Η o r n e r偶合反 應（反應圖111)，生成預期之經保護的維他命化合物2 〇。 -24 - 200533643 (21) 此化合物經由四丁基氟化銨去保護後，生成1 α ，2 5 -二羥 基-2- [3'-(甲氧基甲氧基）亞丙基]-19 -原-維他命〇3(21)。 另外，自化合物1 8 a，b和苯基鋰所產生之陰離子與經保 護之 25-羥基 Grundmann 氏酮 1 9a 的 Wittig-Horner 反應， 生成經羥基去保護後之預期的1 α ，2 5 -二羥基-2 - ( 3 ’ -羥基 亞丙基）-1 9 -原-維他命D 3之Ε -和Ζ -異構物（2 4 a，b )，而膦 化氧18a，b與（20S)-Grundmann氏酮衍生物Bb之偶合反 應及隨後之水解反應產生對應之（2 0S)-1 α ，25-二羥基-2-(3 ’ -羥基亞丙基）-1 9 -原-維他命D 3之Ε -和Ζ -異構物（2 5 a， b) ° 如前所述，藉由本文所揭示之方法可合成其他之1 9 -原-維他命D類似物。 本發明藉由下述之實施例加以說明。於該等實施例中 ’阿拉伯數字標記之特別產物係表示前文和反應圖I、11 及III中所示之結構。 【實施方式】 化學：利用 T h 〇 m a s - Η ο 〇 v e r校正熔點裝置測量熔點（ 未校正）。利用 P e r k i η - E 1 m e r L a m b d a 3 B U V - V I S 分光光度 計於乙醇中記錄紫外光（U V )吸收光譜。利用 b r u k e r Instruments DMX-400 和 DMX-500 Avan ce 座架分光計於質 變氯仿（d e t e r i o c h 1 o r o f o r in)中在4 0 0和5 0 0 Μ H z下記錄】H核 5组共振（N M R)光譜。利用 B r u k e r 111 s t r inn e r t s D Μ X - 5 0 0 Avance座架分光計於質變氯仿中在]mmHz下記錄I3C核 -25- 200533643 (22) 磁共振（NMR)光譜。記錄自內部 Me4Si( ό 〇.〇〇)下部之化 學位移（5 )。利用 M i c 1- 〇 m a s s A u t 〇 s p e c ( B e ν e 1· 1 y，Μ A )儀器 得到電子衝擊（El)質譜。利用Waters Associates液相層析 儀（配備有Model 6000A溶劑遞送系統、Model U6K通用 注射器及Μ 〇 d e 1 4 8 6可調式吸收偵測器）進行高效液相層析 (HPLC)。於氬氣下，在使用前自二苯甲酮自由基鈉 (sodium benzophen one ketyl)蒸發取得新配製之 THF。

實施例I:製備ία，25-二羥基-2-[(3’-甲氧基甲氧基）亞丙 基]-19-原-維他命D3 首先參閱反應圖I，如前所述，自可購得之（-)-奎尼 酸製得起始雙環內醋 1 [ H a n e s s i a n et a 1.，J · O r g . C h e m · 6 2， 4 6 5 ( 1 9 9 7)]。 (a)保護內酯1之3-羥基 (1R，3R，4S，5R)-]，4-二羥基- 3-[(特丁基二甲基甲矽烷 基）氧]-6-氧雜-雙環[3.2.1]辛-7-酮（2) 〇 °c下，將特丁基二甲基甲矽烷基氯化物（]· 8 0 g， 1 1 . 9 in m ο 1)加入至內酯 1 (1 . 8 〇 g，1 〇 · 3 4 in m ο 1)和咪唑（2 · 6 3 g ，38.2mm〇l)之無水DMF(14ml)攪拌溶液中。〇°C下攪拌該 混合物3 0分鐘並於室溫下攪拌該混合物】小時’隨後將該 混合物倒入至水中並利用乙酸乙酯和乙醚進行萃取。利用 水沖洗有機層數次，經乾燥（M g S〇4)和蒸發後產生無色結 晶殘餘物，其係自己烷/乙酸乙酯中結晶析出生成純化合 -26- 200533643 (23) 物2 (2 . 1 2 g)。蒸發母液並利用閃蒸層析進行純化。經己烷/ 乙酸乙酯（8 : 2)流洗後，生成額外之結晶單醚2(0.1 4g，總 產率 76%)和結晶異構（3-OH，4-OTBDMS)醚（〇· 1 〇g，3%)。 化合物 2 ·· m . p . 9 0 · 9 4 °C (自己院）；[α ]2 4 d - 4 4 ° ( c 1.00CHC13);】H NMR(5 00MHz，CDC13)0 0·0 9 5 (6Η，s，2xSiCH3)，0·901(9Η，s，Si-t-Bu)， c a . 2.0 ( 2 H，b r m，2 a -and 2/3 -H)，

2.29(1H，ddd，J=11.6，6.0，2.6Hz，8β-Η)， 2·63(1Η，d，J=1 1 .6Hz，8 α -H)， 3·89(1Η，ddd，J=10.4，7.0，4·5Ηζ，3β-Η)， 3.98(1 H，t，J = 4.6Hz，4 /3 -H)， 4.88(1 H > dd，J = 6.0，4·8Ηζ，5a-H); 】3CNMR(125MHz)5 -5.0(Si-CH3)，-4.7(Si-CH3)， 17.9[Q(CH3)3]，25.6[C(QH3)3]，36.4(C8)，40.2(C2)， 65.8(C4)， 67.0(C3)， 71.9(C])， 76.3(C5)， 177.9(C = 〇），

八43 01)111/2(相對強度）2 8 8 (河+，1)，23](41)，213(2 1)， 1 8 5 ( 8 5 )，7 5 ( 1 0 0) ; HRMS (ESI)，計算精確質量 C】3H24C5SiNa(M + + Na)3 1 1.129]，測量値 3 1 1.1 2 8 7 ;分析計 算。13 1^24〇551:(^，54.14，1^，8.39.結果；（^，53.94，1·! ，8.36。 (b)氧化二羥基內酯2之4-羥基 (1R，3R，5R)-3-[(特丁基二甲基甲矽烷基）氧]羥基 氧雜-雙環[3.2.1]辛-4，7-二酮（3) -27- 200533643 (24) 將化合物 2 ( 3 . 8 6 g ’ 1 3 · 4 m ο 1)力 Cl 入至 D e s s - M a r t i η p e r i o d i n a n e 試劑（6.6 0 g，1 5 . 5 ιώ m o 1)之無水 C H 2 C 12 ( 1 0 0 ni 1) 攪拌懸浮液中。室溫下攪拌該混合物1 8小時，隨後將其倒 入至水中並利用乙酸乙醋進行萃取。利用水沖洗有機層數 次，經乾燥（M g S 0 4)和蒸發後生成油狀殘餘物，其係於冷 卻下緩慢結晶（3.67g，95%)。TLC分析顯示所得到之酮3 係高純度，可未經進一步之純化而用於下一個步驟中。自 己烷中再結晶析出以得到分析樣品。化合物3 : m . p . 9 2 - 9 5 °C ; ]H NMR(400MHz，CDC13)(5 0.040 and 0.133(3H and 3H，eachs，2 x S i C H 3) 5 0.8 9 5 (9H，s，Si-t-Bu)， 2.15(1H，dd，J=12.4，10，4Hz，2a-H)， 2.42(1H，d，J = 12.5Hz，8a-H)， 2.5 4 ( 1 H ? ddd，J=12.4，9.0，3·9Ηζ，2/3-H)， 2.86(]H，ddd，J=12.5，6.7，3.9Hz，8β-Η)， 4·54(1Η，dd，J=10.4，9.0Hz，3/3-H)， 4.73(1H，d，J = 6.7Hz，5a-H); 】3C NMR(125MHz)5 -5.6(Si-CH3)…4.8(Si-CH3)， 18.2[Q(CH3)3]，25.6[C(d)3]，42.3(C8)，43.0(C2)， 70.3(C3)，71.8(C】），78.7(C5)，17 7.1(c = 〇)，202.4(C4); M S (EI) m / z (相對強度）n 〇 m +，2 7 ] (M ' C H 3，4 )，2 2 9 ( 9 2 )， 2 0 1 (2 8 )，1 5 7 ( 1 00) ; HRMS(ESI)計算精確質量 c9H]3〇5Si (M + -1 - B u ) 2 2 9 · 0 5 3 2，測量値 2 2 9.0 5 3 9 ;分析計算 c ] 3 η 2 2 〇 5 S i X Η 2 ο : c，5 ] · 2 9，Η，7 · 9 5 ·結果：c，5 1 . 0 9， -28- 200533643 (25) Η ， 7.90 。 (c )乙醯化羥基酮3之1-羥基 (1R，3R，5R) -卜乙醯氧基-3-[(特丁基二甲基甲矽烷基）氧 ]-6-氧雜-雙環[3.2.1]辛-4，7-二酮（4) 室溫下攪拌羥基酮3(1 .64g，5.8mm 〇1)之無水吡啶 (12ml)和乙酸酐（5.5 ml)溶液達3小時。將該混合物倒入至 水中並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和NaHC〇3溶液、 飽和 C u S Ο 4溶液及水沖洗有機層，經乾燥（M g S Ο 4 )和蒸發 後生成油狀殘餘物，其係溶解於己烷/乙酸乙酯（8 ·· 2)中並 經由短途徑之矽膠進行過濾。蒸發溶劑後生成純結晶之乙 酸酯4 ( ] . 5 1 g，8 1 %)。自己烷/乙酸乙酯中再結晶析出以得 到分析樣品。化合物 4 : m.P.]34-7 °C ; [ a ]24d-78。 (c].00CHC13);】H NMR(400MHz，CDC13)5 0.046 and 0.141(3 H and 3H，each s，2xSiCH3) ’ 0.901(9H，s，Si-t、Bu)，2.]7(3H，s，CH3CO)， 2.28( 1 H ^ dd，J=12.2，10.4Hz，2a-H)， 2.32(1 H，d，J=12.IHz，8a-H)， 2·65(1Η，ddd，J= 12.2 ^ 8.8，3.9Hz，2β-Η)’ 3 5 6( 1 H > ddd，J=12·]，6.9，3.9Hz，8yS-H)’ 4·58(1Η，dd，J=10.4，8.8Hz，3 β -H) 5 4.80(1H，d，J = 6.9Hz，5a-H)； 】3C NMR(]25MHz)0 -5.8(Si-CH3)，-4.9(Si-CH3)， ]8.2[以CH3)3]，20.9(QH3-C = O)，25.6[C(2H3)3]， -29- 200533643 (26) 38.3(C8)，40.3(C2)，70.4(C3)，75.3(C】），78.4(C5)， 169.1(CH3-^=〇），171.5(c = 〇），201.8(C4); MS(EI)m/z(相對強度）328 (M+，6)，2 7 1 ( 1 0 0)，2 5 6 ( 3 8 )， 229(54)，211(53); HRMS(ESI)計算精確質量 C]]H】506Si(M + -t-Bu)271.0638，測量値 271.0646 ;分析計 算 C]5H2406Si; C，54.86，Η，7.37。結果：C，54.88，Η ，7.37 °

(d)製備溴化鳞A

[3-(甲氧基甲氧基）丙基]三苯基溴化鍈（A) 〇°C下將3-溴-1-丙醇（1 .0ml，1 lmmol)加入至溴甲基甲 醚（1 .3ml， 1 6nnnol)和 N，N -二異丙基乙胺（4.5 m 1，

2 7.7111111〇1)之無水（：1|2(：】2(501111)溶液中，並於0°〇下攪拌該 混合物1小時且於室溫下攪拌該混合物2 0小時。將反應混 合物倒入至]N HC1( 150m])溶液中，分離有機相並利用 CH2Ch萃取水相。利用水和NaHC03稀釋溶液沖洗結合之 有機相，經乾燥（M g S 0 4)和蒸發後生成微黃色油狀物。利 用閃蒸層析純化殘餘物。經己烷/乙酸乙酯（95 : 5)流洗後 ，生成純化油狀之卜溴-3 -(甲氧基甲氧基）丙烷（1 . 1 2 g， 55%)。】H NMR(400MHz，CDC13)(? 2.13(2H，m，CH2-Cli2-CH2)，3.37(3H，s，0-CH3)， 3·53(2Η，brt，J = 6.5Hz，Br-CH2)， 3·67(2Η，brt，J = 5.8Hz，CH2-CJ^2-〇)， 4.63 (2 H，s，O-CHyO) ° - 30- 200533643 (27) 於氬氣和攪拌下，將三苯膦（0 ·71 g，2.7 m m 〇 i)加入至 1 -溴-3 -(甲氧基甲氧基）丙烷（〇 · 4 6 g，2.5 m m ο I)之無水甲苯 (1 · 5 m 1)溶液中。於1 0 0 °C下加熱該混合物達2 0小時，並隨 後冷卻至室溫。傾析液體並利用刮勺硏磨固體殘餘物，隨 後經過濾並利用乙醚沖洗數次。經置於真空乾燥器中隔夜 乾燥後，無色結晶之鱗鹽A ( 0 · 9 8 g，8 8 %)可未經進一步純 化用於W i 11 i g反應中。鱗鹽A : 】Η N M R ( 5 0 0 Μ Η z，C D C 13) 5 1.96(2H，m，CH2-Cii2-CH2)，3·31(3Η，s，〇-CH3)， 3·85(2Η，br t，J = 5.6Hz，CHrCJi2-0)， 4·00(2Η，m，P-CH2)，4.60(2H，s，0-CH2-0)， 7.70，7.79 and 7·86(6Η，3 H and 6H，each m ^ Ar-H)；， 分析計算 C23H26O2PB1*: C，62.03，H，5.88，Br，17.94. 結果：C，61.87，H，5.77，Br，17.89。 (e)4-酮4與自化合物A產生之亞烷基化合物的Wittig反應 [(E)-和（Z)-(1R，3R，5R)-]-乙醯氧基-3-[(特丁基二甲基 甲矽烷基）氧]-6-氧雜-4-[3’-(甲氧基甲氧基）亞丙基]雙環 [3.2·]]辛-7-酮（5a 和 5b) 於〇°C和氬氣下且於攪拌下，將n-BuLi(1.6M己烷溶液 ，：1.12m 1，1.8m mo】）逐滴地加入至溴化鱗A(4 20 mg，0.94 mmol)之無水THF(5m：l)中。經5分鐘後，加入另一份溴化鍈 A(420mg，〇.94mmol)，並於0°C下攪拌該溶液1〇分鐘，隨後

於室溫下攪拌該溶液20分鐘。冷卻該橙紅色混合物至-78 °C -31 - 200533643 (28) 並經2相等部份虹吸（30分鐘間隔）以產生酮基內酯4(3 00mg ，0.91mm〇l)之無水 THF(8ml)溶液。於-78°C下攪拌該反應 混合物，並藉由加入1%HC1鹽水以中止反應（經加入第1部 份之 Wittlg試劑後3小時。加入乙酸乙酯（9nil)、苯（6ml)、 乙醚（3ml)、飽和NaHC03溶液（3ml)及水（3ml)，並於室溫下 劇烈攪拌該混合物1 8小時。分離有機相，經鹽水沖洗，乾 燥（Mg S04)及蒸發。藉由矽膠閃蒸層析分離油狀殘餘物（主 要係由異構物5a和5b(比例約爲5 : 1)所構成）。經己烷/乙酸 乙酯（85 : 15)流洗後，產生部份分離之產物5b(29mg)、5a 和5 b之混合物（8 5 m g)及純5 a (1 7 6 m g，總產率7 7 % )。再層析 該混合物部份產生幾乎完全分離之產物。5&: [^]240-63〇(c 0.60 CHC13)； iH NMR(500MHz，CDC13)5 0.0 7 4 (6H，s，2xSiCH3)，0.9 1 4 ( 9 H，s，S i -1 - B u )， 2.13(3H，s，OCH3)， 2.00(lH，brt，J=11.2，Hz，2a-H)， 2,]0(1H，d，J =10.8 Hz，8α -H)， 2.34(]H，ddd，J=]].7，7.0，2.9Hz，2yg-H)， 2.38 and 2.4 3 ( 1 H and 1H，each m，= C - C H 2 ) ? 3·31(1Η，ddd，J=10.8，6.5，2.9Hz，8β-Η)， 3·35(3Η，s，〇-CH3)， 3.54 and 3.60(1 H and ]H，each m，C H 2 - C H^2 - 〇) 5 4 · 4 ] ( ] H，t，J = 8.2 H z，3 石-H)， 4.60(2H， s，〇-CH2-〇）， • 32 - 200533643 (29) 5.52(1H，d，J = 6.5Hz，5α-Η)， 5.71(1 H，brt，J = 7.1Hz，=CH)； 】3CNMR(125MHz)5 -5.1(Si-CH3)，-4.9(Si_CH3) ’ 1 8 . 1 [^(CH3)3] 5 2 1 . 1 c_h3-C = 0) ^ 25.7[C(C_H3)3] 5 27.5(CH2-CH2-C = )，40.5(C8)，41 .5(C2)，55.2(〇-CH3)， 66.7(0&H2-CH2)，66.8(C3)，77.1((^)，73.9(C5)， 96.3(0-CH2-0)，121.9( =【-CH2)，136.8(C4)，

1 69. 1 (CH3-C = 0)，1 7 2.9 (C = O )； MS(El)m/z(相對強度），n〇 M+，383(M + -〇CH3，3)， 3 5 7 ( 1 0)，3 2 5 (44)，297(12)，267 ( 1 5 )，2 6 5 (4 0)，2 3 7 ( 8 9) ，7 5 ( 1 0 0) ; HRMS (ESI)計算精確質量 C20H34〇7SiNa(M + + Na)43 7.1 9 72，測量値 4 3 7.1 9 7 5。 5b: WNMRGOOMHz，CDC\3) δ

0.108 and 0. 1 25(3H and 3H，each s ^ 2xSiCH3)， 0.9 1 2(9H， s ， Si-bBu) ，2. 1 3(3H，s，〇CH3)， 2 · 1 5 ( 1 H， dd， ，：I = ] 2 · 6， 8 . 3 H z，2 a - H )， 2·3] (1H， d， J = 1 0.8 H z ，8 α -H)， 2.33(1H， 2 β -H overlapped with 8 a - H) » 2.67 and 2 • 73(1H and 1H，each m，=C-CH2)， 3.25(1H， ddd ，J = 1 0.8， 6.3，2 · 8 H z，8 冷-H )， 3.36(3H， S 5 0-CH3)，2 丨.5 5 (2 H，m，C H 2 - C H^2 - 〇 ) 4.61 (2H， S 5 〇-ch2-〇） 4.7 ] ( ] H， br t :，J〜7Hz ， 3 /3 -H) 4.94(] H， d， J = 6.3Hz， 5 a - H )， -33 - 200533643 (30) 5 . 6 4 ( ] Η，d ί，J 二 1 . 7，7 · 1 Η z，= C Η); 】3 C N M R (1 2 5 Μ Η z) (5 - 4.6 ( S i - C Η 3)，- 4 · 5 ( S i - C Η 3)， 1 7.9[iC(CH3)3] 5 2 1 . 1 (^h3-C = 0) ^ 2 5.7 [ C ( C_H 3) 3 3 5 27.8(CH2-CH2-C = )，38.9(C8)，41.2(C2)，55.3(0-CH3)， 67.1(〇HCH2)，67.2(C3)，77.1(Ci)，81.8(C5)， 96.4(〇-CH2-〇），128.9( = LCH2)，134.8(C4)， 169.1(CH3-Q 二 0)，I73〇(c = 〇); MS(EI)m/z(相對強度），n〇 ，383(M + -OCH3，2)， 3 5 7 (2)，3 2 5 (2 2)，2 9 7( 1 7)，267 (3 5 )，265 ( 1 4)，23 7 (9 6) ，7 5 ( 1 0 0); HRMS(ESI)計算精確質量 C2oH340フSiNa(M + + Na)437.1972，測量値 437.1974。 (f)還原乙醯氧基內酯5 a(反應圖II) [(E)-(l’R，3’R，5’R)-3-[(特 丁基二甲基甲矽烷基）氧]-1，， 5-二羥基- 4’-[3”-(甲氧基甲氧基）亞丙基]環己基]甲醇（7) a .於0 °C下將 N a B Η 4 ( 1 5 1 m g，4 · 0 m m ο 1)加入至化合物 5 a (] 6 5 m g，〇 . 4 0 m m o ])之無水乙醇（5 m 1)攪泮溶液中，並於 〇 °C下攪拌該混合物1小時，隨後於6 °C下攪拌1 〇小時，再 於室溫下攪拌2小時。加入飽和Ni^Cl溶液，將該混合物 倒入至鹽水中，並利用乙醚和CHah萃取數次。利用鹽 水沖洗萃取液，經結合後進行乾燥（MgS04)和蒸發。藉由 閃蒸層析純化油狀殘餘物。經己烷/乙酸乙酯（2 : 8)流洗後 ，產生無色油狀之純化三醇？。〗5^，”％)。？：^]2%-59°(c].40CHC]3); 200533643 (31) 】H NMR(400MHz，C D C 13) 5 0.0 8 7 and 0.1 10(3 H and 3 H 5 each s，2 x S i C H 3) 5 0.8 9 5 ( 9 H，s，S i -1 - B i〇， ]·66(1Η，dd，J=13.0，9.1Hz，6β-Η)， 1.69(1H，dd，J=13.8，3.1Hz，2β - H)， 1 · 8 4 ( 1 H，s，〇 M_)， 1 .96( 1 H ^ ddd，J=13.8，5.0，1.7Hz，2a-H)，

2.04(1H，ddd，J=13.0，4.6，1·7Ηζ，6a-H)， 2.54(1H，s，OJL)，2.63(2H，m，=C-CH2)， 3.34(3H，s，〇-CH3)， 3.39 and 3 . 5 0 ( 1 H and 1H，after D 2 〇 : each d，J = 1 1 . 0 H z ，CH_2-OH)，3.5 0(1H，s，〇ii)， 3.58(2H，m，CH2-Cii2-〇），4.19(1H，s，Oil)， 4.4 7(]H， m， w/2=10Hz， 3/9-H)， 4.63(2H，s，-〇-CH2-〇），

4.89(1H，m; afterD2〇: dd，J = 9.1，4.6Hz，5a-H)， 5·51(1Η，t，J = 8.3Hz，二 CH); ]3C NMR(125MHz)o -5.2(Si-CH3)，-4.7(Si-CH3)，18.0[£_(CH3)3]， 25.7[C(QH3)3]，27.2(CH2-Cii2-C = )，41.3(C2)，44.1(C6)， 55.4(0-CH3)，66.4(C5)，66.7(0-〔H2-CH2)， 70.3( CH2-OH)，73.7(C!)，75.9(C3)，96.4(0-CH2-〇）， 1 2 2.0 (= C_- C H 2) J 1 4 4.2 ( C 4)； MS(EI)m/z(相對強度），no ，3 5 8 (M'H2〇，2)，3 2 7 ( 3 ) -35 - 200533643 (32) ，297(3)，239(17)，75(100); HRMS(ESI)計算精確質量 Ci8H36〇6SiNa(M + + Na)399.2l79 ，測量値 3 9 9.2 1 9 8。 13.於0它下將1^八1!14(12 8111§，3.42111111〇1)加入至化合物 5 a (1 8 6 m g，0.4 5 m m ο 1)之無水 T H F (1 7 m 1)溶液中，並於 〇。〔 下攪拌該混合物1小時，隨後於室溫下攪拌3小時。將該混 合物小心地倒入至飽和N a2 S 0 4溶液中，並利用乙酸乙酯 和乙醚萃取數次。利用鹽水沖洗有機層，隨後進行乾燥 (Mg S04)和蒸發。藉由閃蒸層析純化油狀殘餘物。經己院/ 乙酸乙酯（2 : 8)流洗後，生成無色油狀之純化三醇 8(10 0 m g，5 9%)° (g)切割連二醇7 [(E)-(3R，5R)-3-[(特丁基二甲基甲矽烷基）氧]-5-羥基- 4-[3’-(甲氧基甲氧基）亞丙基]環己酮（9) 於〇°C下將飽和過碘酸鈉水（1 .2ml)加入至三醇7(7 9mg ，0.2 1 mmol)之甲醇（5ml)溶液中。於（TC下攪拌該溶液I小 時，隨後倒入至鹽水中，並利用乙酸乙酯和乙醚進行萃取 。利用鹽水沖洗萃取物，隨後進行乾燥（MgS04)和蒸發。 令油狀殘餘物再溶解於己烷/CH2C12中，並置於 Sep-Pak 筒上。利用己烷/乙酸乙酯（7 : 3 )流洗出純化之羥基酮 9 (64 mg，8 8%)，其係爲油狀物且緩慢地於冰箱中結晶析 出。9 : [ α ]2 4 D + 4 Γ (c 1 . 4 5 C H C ] 3); -36 - 200533643 (33) ]Η N M R ( 5 0 0 Μ Η z，C D C 1 3) (5 0.0 4 8 and 0.076(3 H and 3H，each s，2xSiCH3)， 0.863(9H，s，Si-t，Bu)，2.34(1H，m，one of=C-CH2)， 2.50(1H，dd，J=16.0，6·0Ηζ，2α -H)， 2.62(1H，m，dd，J= 1 6. 1 ， 3.2Hz’ one of 6-H)， 2.65(1H，m，=C-CH2)， 2.7 0 (1 H ? dd，J = 1 6.0 5 3.4Hz，2/5 -H)， 2.75(1H，dd，J=16.1，3.4Hz，one of 6-H)， 3·33(3Η，s，〇-CH3)， 3.53 and 3.74(1H and 1H ’ each m ’ CH2 - C 达2 - O) ’ 4.62(3H，br m，3β-Η and O-CH2 - 〇) ’ 4.95(1H，t，J〜3.3Hz，5α -H)， 5.7 3(1H，dd，J = 10.2，6.3Hz，=CH); 13C NMR(125MHz) 0 _4.9(Si-CH3)，-4.7(Si-CH3)，18.0[£_(CH3)3]， 25.6[C(^_H3)3]，28.0(CH2-CM_2-C = )，45.3(C2)，48.3(C6)， 5 5.4 (〇-C H 3)，6 3 . 1 ( C 5)，6 5 · 7 (〇-2 - C H 2)，7 0 · 3 ( C 3)， 96.3(〇-CH2-0) ， 126.7( =〔-CH2) ， 142.5 = (C4) ， 2 0 8.7 (0]) ;MSm/z(相對強度），no M+，3 ] 3(M、OCH3，3)，2 8 7 (] 5) ，269(7) ， 255(21) ， 237(11)， 227(68) ， 225(91)， 213(17)，195(57)，75(100); HRMS(ESI)計算精確質量 C]3H2】〇5Si(M't-BU)2 8 7.1 3 1 5，測量値 2 8 7.1 3 ]2。 (h)保護羥基酮9之5-羥基 -37 - 200533643 (34) [(3R，5R)-3，5-二[(特丁基二甲基甲矽烷基）氧]-4-[3’-(甲 氧基甲氧基）亞丙基]環己酮（11)

於-5 0 °C 下將 2，6 -二甲基 D 比 Π定（3 2 // 1，2 7 4 // m ο 1)和特 丁基二甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯（56 # 1，24〇 μ mol)力口 入至羥基酮9 (4 0 m g，1 1 7 // m ο 1)之無水C Η 2 C 1 2 ( 0.4 m 1)溶液 中。於-5 0 °C下攪拌該混合物5分鐘，隨後令其回溫至q 5 °C並於此溫度下再攪拌3 0分鐘。加入苯和水，將該混合物 倒入至水中並利用苯進行萃取。利用飽和CuS04溶液和水 沖洗萃取物，隨後進行乾燥（MgS04)和蒸發。令油狀殘餘 物再溶解於己烷中，隨後利用矽膠閃蒸層析進行純化。經 己烷/乙酸乙酯（9 5 : 5 )流洗後，生成無色油狀之純化經保 護之酮ll(30mg，57%;基於回收之基質爲66%)及未反應 之化合物 9(6mg)。11 : [a ]24d-26°(c 0.30 CHC13); 】H NMR(400MHz，CDC13)o 0.019 and 0.065(3H and 9H，each s，4xSiCH3)，

0.838 and 0.9 1 2 (9 H and 9H，each s，2xSi - t-Bu)， 2·32(1Η，dd，J=14.1，10.4Hz，2α -H)， 2.45(3 H，br m，=C-CH；2 and 6α -H)， 2.53(1H，ddd，J = 1 4.4 ! 3.2，2.1Hz，6/5-H)， 2.75(1H，ddd，J =14.1，5.6，2.1Hz，2β-Η)， 3·36(3Η，s，0，CH3)，3·58(2Η，m，CH2-CH2-〇)， 4.62(2H，s，0-CH2-0)， 4.75(1 H，ddd，J = 10.4，5.6，1·4Ηζ，3/3-H)， 5.01 (1H，t，J〜3.2Hz，5 α -H)， -38 - 200533643 (35) 5·70(1Η，dt，J=1.7，7·8Ηζ，=CH); 13CNMR(1 25MHz) (5 - 5.08(Si-CH3)，-5.06(Si-CH3)，-5.05(Si-CH3)， -5.00(Si-CH3)，17.9[L(CH3)3]，25.5[C(d)3]， 2 7.7(CH2-Cii2-0)，50.2(C6)，52.4(C2)，55.2(0-CH3)， 65.8(C3)，67.1(〇HCH2)，67.8(C5)，96.4(0-CH2-0)， 118.5( = &-CH2)，141.5(C4)，207.5 (C】）； MS(EI)m/z(相對強度）443 (M + + H，2)，427(M、CH3，5) ’ 4 0 1 (5 5 )，37 1(15)，3 3 9(2 0)，75 ( 1 00);計算精確質量 CI2H43O4Si2(M、CH3 )42 7.2 7 0 0，測量値 42 7.2 7 0 1。 (i)製備烯丙基醋13a和13b [(E)-和（Z)-(3’R，5’R)-3·，5’-二[(特 丁基二甲基甲矽烷基） 氧]-4,-[3，，-(甲氧基甲氧基）亞丙基]環亞己基]乙酸甲酯 和]3 b) 於-7 8 °C和急氣下且於攪拌下’將n - B u L i ( 2.5 Μ己院 溶液，7 2 μ 1 ’ 〇 . 1 8 m m 0 1)加入至二異丙胺（2 5 // 1 ’ 0.18mmo：l)之無水THF(0.15m】）溶液中，隨後加入三甲基甲 砂院基乙酸甲酯（3 0 // ]，〇 · ] 8 m m ο 1)。經1 5分鐘後，加入 酮11(38.41以，84//1〇〇〇1)之無水丁1^(0.21111)溶液。於-78它 下攪持該溶液2小時，利用濕乙®迷驟冷該反應混合物，將 其倒入至鹽水中，並利用乙醇和苯進行萃取。利用鹽水沖 洗結合之萃取物，隨後進行乾燥（MgS〇4)和蒸發。令油狀 殘餘物再溶解於己焼中’並將其置於S e p - P a k；筒上。利用 -39- 200533643 (36) 己烷/乙酸乙酯（9 7 : 3 )流洗出純化之烯丙基酯1 3 a和 1 3 b ( 3 7 · 2 m g，8 6 % ;異構物比例！ 3 a : i 3 b =約 7 : 1 )。藉由 HPLC( 1 0 m m X 2 5 c m Z 〇 r b a X - S i 1 管柱，4 m 1 / 分鐘）利用己烷 /乙酸乙酯（9 5 : 5 )溶劑系統完成分離產物。分別於R v 4 ] m】 和4 4 m 1下流洗出純化合物1 3 a和1 3 b (皆爲無色油狀物）。 13a： JH NMR(5 0 0MHz ^ CDCl3)5 - 0.006，0.056，0.078，0.107(each 3H，each s，4xSiCH3) ’ 0.832 and 0.923(9H and 9H 5 each s，2 x Si-t-Bu)， 1 · 87( 1 H，t，J=1 1 . 8Hz，2 α -H)， 2·28(1Η，brd，J=13.2Hz，6a-H)， 2.34(1H，brd，J 二 13.2Hz，6 β -H) > 2·42(2Η，q，J〜7Hz，=C-CH2)， 3.36(3H， s， CH2-〇-CH3)， 3.55(2H，n， CH2-Cii2-〇）， 3 .70(3H， s， C〇-〇-CH3)， 4·14(1Η，dd，J=12.8，3·8Ηζ，2/3-H)， 4.45(1H，brni，3^-H)，4.62(2H，s，0-CH2-0)， 4·88(1Η，nari· m，5α -H)， 5.55(1H，bi· t，J = 7.5Hz，=CH-CH2)， 5.65(1H，brs，=CH-CO)； MS(EI)m/z(相對強度）no M+，499(M'CH3，2)，4 8 2 ( 1 1 )， 4 69 (3 1 )，45 7 (6 5 )，42 5 (63 )，3 5 1 ( 7 0)，293 (7 6)，89(100) ? HRMS(ESI)計算精確質量 C26H50C6Si2Na 5 3 7.3 04 4，測量 -40 - 200533643 (37) 値 5 3 7 · 3 0 1 8 ° 13b： ]HNMR(500MHz，CDC 1 3) ο -0.008，0.048，0.057and0.063(each3H，each s ^ 4xSiCH3)，0.8 04 and 0.915(9H and 9H，each s，2xSi-t-Bu)，1.95(1H，brd，J=13.8Hz，2β-Η)， 2.17(1H，t，J〜11.6Hz，6/3-H)，2.42(2H，m，=C-CH2) ，2.55(lH，ddd，J〜12.4，〜5.0，〜1.2Hz，6a-H)， 3.36(3H，s，CH2-0-Cii3)， 3.55(2 Η， m ，（:H2-Cii2-〇)， 3.67 (3 Η， s , CO-〇-CH3)， 3·96(1Η， br d，J = 1 3 . 8 H z 5 2ot-H)， 4.5 1 (1Η， br m，5 a - H)，4 • 62(2H，s，0-CH2-0) 4.89(1 Η， η a r r m 5 3 yS - H ) ? 5.50(] Η， br t，J = 7.5 H z，= cpl-ch2) j 5.80(1Η， br s，=CH-CO)， MSm/z(相對強度）n〇 M+，499(M、CH3，4)， 4 8 2 ( 1 4 )，4 69 (3 4 )，45 7(82)，4 2 5 (69)，3 5 1 ( 5 8 )，2 9 3 (5 9) ，89(100)； HRMS(ESI)計算精確質量 C26H5GO6Si2Na5 3 7.3 044，測量 値 5 3 7.3 0 5 3 ° (j)還原烯丙基酯13a和13b 2-[(E)-和（Z)-(3’R，5’R)-3’，5’-二[(特丁基二甲基甲矽烷 基）氧]-4’-[3”-(甲氧基甲氧基）亞丙基]環亞己基]乙醇（]5a -41 - 200533643 (38) 和 1 5 b) 於-7 8 °C和氬氣下，將二異丁基氫化鋁（丨.0M甲苯溶液 ，0.3 5 ml，0.3 5mm 〇1)緩慢地加入至烯丙基酯i3a和 1 3 b ( 3 7.2 m g，7 4 // ηι ο 1)之甲苯 / C Η 2 C 12 ( 2 : 1，1 · 5 m 1)攪拌 溶液中。於-7 8 °C下持續攪拌1小時，藉由加入酒石酸鈉鉀 (2 N，2 m 1)、H C 1水溶液（2 N，2 m 1)及水（2 4 m 1)驟冷該混合 物，隨後利用乙醚和苯進行稀釋。利用N a H C Ο 3稀釋溶液 和鹽水沖洗有機層，隨後進行乾燥（Mg S04)和蒸發。藉由 閃蒸層析純化殘餘物。經己烷/乙酸乙酯（95 : 5)流洗後， 生成部份分離之產物：15a(16mg)、15a和]5b之混合物 (15mg)及純15b(3mg，總產率97%)。再層析該混合物部份 ，生成幾乎完全分離之產物。5 a (主產物）： ]HNMR(5 0 0MHz，CDC13)(5 -0.007，0.057，and 0·067(3Η，6H and 3H，each s， 4 x S i C H 3) 5 0.839 and 0.916(9H and 9H5 each s5 2xSi-t-Bu)，1·81(1Η，t，J=11.7Hz，2α -H)， 2·17(1Η，d，J=]3.4Hz，6a-H)， 2.2 6 ( 1 H，b r d，J = 1 3.4 H z，6/3 - H)， 2.41(2H，q，J二7Hz，=C-Cii2-CH2)， 2.86( 1 H ^ dd，J=]2.5，3.8Hz，2/9-H)， 3.36(3H，s，0-CH3)，3.54(2H，m，CH2-CH_2-〇）， 4.38(]H，dd，J 二]0·6，3.8 Hz，3yS-H)， 4.17(2H， t， J〜6Hz， afterD2〇：d， J = 6.9Hz， Cil2-〇H)， 4 · 6 2 ( 2 H，s，〇-C H 2 _ ◦ )，4 · 8 ] (] Η，n a l·】· m .，5 a - H )， -42 - 200533643 (39) 5.4 8 ( 2 Η，m，2 χ = C Η_)； MS(EI)m/z(相對強度）486(Μ+，3)，468(30)，454(17)， 441(32)，429(24)，423(34)，8 9 ( 1 0 0) ； HRMS(ESI)計算精 確質量 C 2 5 Η 5 〇 〇 5 S i 2 N a 5 0 9 · 3 0 9 5，測量値 5 0 9 · 3 1 1 1 . 15b(副產物）：WNMR.(5 00MHz，CDC13)(5 0.011，0.0 5 4，0·06 9 (3 Η，3H and 6H，each s，4xSiCH3)

，0.8 5 0 and0.917(9H and 9H，each s，2xSi-t-u)， 1.88(1H，brd，J=13.4Hz，2yS-H)， 2·03(1Η，t，J=11.4Hz，6β-Η)，2·42(2Η，m，=C-CH2)， 2.51(1H，ddd，J=12.0，4.8，1·2Ηζ，6a-H)， 2_75(1H，brd，J=13.4Hz，2a-H)， 3.36(3H，s，〇-CH3)，3·55(2Η，m，CH2-Cii2-0)， 4.0 2 a n d 4.15(1H and 1H j each m ； after D2O : each dd 5 J=11.8，7.2Hz，CiL2-OH)，4·40(1Η ，brm，5α-Η)，

4.62(2H，s，0-CH2-0)，4.90(1H，narrm ，3yS-H)， 5·53(1Η，brt，J = 7.4Hz，=CH-CH2) ^ 5.71(1H，t，·卜 7.2Hz，=CH_-CH2-OH); M S ( E I) m / z (相對強度）4 8 6 (M +，5 )，4 6 8 (2 7 )，4 5 4 ( 1 1 )， 44 1 (22)，429(30)，423(29)，89(100) ; HRMS(ESI)計算精 確質量 C 2 5 H 5 G 0 5 S i 2 N a 5 0 9.3 0 9 5，測量値 5 0 9 · 3 1 0 8。 (k)轉化烯丙基醇15a和15b爲鱗化氧17a和17b [2-[(E)_ 和（Z)_(3’R，5’R)-3’，5’-二[(特丁基二甲基甲矽烷 基）氧]-4’-[3”-(甲氧基甲氧基）亞丙基]環亞己基]乙基]二苯 -43- 200533643 (40) 基膦化氧（1 7 a和1 7 b ) 於〇°C和氬氣下且於攪拌下，將n-BuL](2.5M己烷溶 液，2 8 // 1，7 0 // m 〇 1加入至烯丙基醇1 5 a和1 5 b (約7 : 1， 3 4mg，70 // m〇l)之無水 T H F ( 0.8 m I)溶液中。令新再結晶 之甲苯磺醯氯（14.0mg，73//mol)再溶解於無水 THF(190 β 1)中，且加入至該烯丙基醇-B U L i溶液中。於〇 °C下攪拌 該混合物5分鐘且隨後靜置於〇 °C下。於0 °C下和另一個乾 燒瓶中（利用Μ氣取代空氣），將η - B u L i (2.5 Μ己院溶液， 1 4 0 # 1，〇 . 3 5 m m ο 1)於攪泮下力 口入至 P h 2 P Η ( 6 2 // 1， 0.34111111〇】）之無水丁1^(42 0 // 1)中。於氬氣下，虹吸該紅色 溶液至該甲苯磺酸鹽溶液中，直到持續呈現橙色（加入約 該溶液之1Μ)。於0°C下攪拌所生成之混合物40分鐘，隨 後加入水（40 // 1)驟冷。減壓下蒸發溶劑，令殘餘物再溶解 於 CH2Cl2(l.〇ml)中，並於 0°C 下藉由 10%H2O2(0.5m])攪拌 1小時。分離有機層，利用冰亞硫酸鈉水溶液和水進行沖 洗，隨後乾燥（Mg S04)和蒸發。藉由閃蒸層析純化殘餘物 。經己烷/乙酸乙酯（85 : 1 5)流洗後，產生未改變之烯丙基 醇（3. 9 m g)。再經苯/乙酸乙酯（7 : 3)流洗後，產生部份分 離之產物：1 7 a (2 7.6 m g)、1 7 a和1 7 b之混合物（2 m g )及純 ]7b(2mg ;總產率68%)。利用己烷/2-丙醇（9 : 1)溶劑系統 經 Η P L C ( 1 0 m m X 2 5 c m Z 〇 r b a X - S i 1 管柱，4 m I / 分鐘）純化後 ，得到該2個異構物之分析樣品。分別於Rv4 lml和44m] 下流洗出純化油狀之化合物1 7 a和1 7 b。 17a:】Η N M R ( 5 0 0 Μ H z，C D C ] 3) ο - 0.0 3 ]，-0.013 ^ 0.017 -44 - 200533643 (41) ，and 0.024(each3H，each s，4 x S i C H 3) ? 0.795and0.899(9H and 9H，each s，2xSi-tBu)， 1 . 4 7 ( 1 H 5 br t，J 〜11Hz，2 a - H ) 5 2.0 6 ( 1 H j br 111，6 a - H ) ，2.23(1H，d，J=13.5Hz，6冷 - H)， 2.37(2H，q，J = 7.0，=C-CH2-CH2) ^ 2·62(1Η， dd ，J=12.8， 4.5Hz， 2 /9 -H)， 3.34(3H， s ， 0-CH3)， 3.5 1 (2H 5 m 5 C H 2 - C H_2 - 〇 ) 5 4·33(1Η， dd ，J = 1 0.6 5 4.5Hz， 3 /3 -H)， 3 · 1 5(2H， dd ，J= 1 5.2， 7.6Hz， CH2-PO)， 4.60(2H， s , o-ch2-o) ，4.74(1H，narrm，5a-H) 5.28(lH，m，=CH_-CH2PO)， 5.44(1 H’ t 5 J 〜7Hz = C H ~ C H 2 C H 2 ) ? 7.45，7.52 and 7·73(4Η，2H and 4H，each m，Ar-H); MS(EI)m/z (相對強度）no M+，613(100)，5 3 8 (9 )，481(31) ，449(22)； HRMS(ESI)計算精確質量 C37H59〇5Si2PNa 6 9 3.3 5 3 6，測量 値 693.3506° 17b：NMR(500MHz，CDC]3)o -0.035，0.018，0.022 ，and 0.030(each 3H，each s，4xSiCH3)， 0.822 and 0·885(9Η and 9H，each s，2xSi-t-Bu)， 1 .47(1 H ^ brd， J=12.9Hz， 2 万-H)， 1.93(1H， m， 6^-H) ，2·36(2Η，q，J = 7.2Hz，=C-CH2)， 2.4 6 ( 2 H，b r m，2 a - a n d 6 a - H )， 3.03 and 3.]7(1H and 1H，each m，CH2-PO)， •45- 200533643 (42) 3.35(3H，s，〇>CH3)，3.50(2H，m，CH2-CK2-〇)， 4·36(1Η，dd，J=10.6，4.0Hz，5a-H)， 4.60(2H， s，〇-CH2-〇)，4.75(1H，narrm， 3yS-H)， 5.3 9(1 H，m，二 C H - C Η ” P 〇)， 5.44(1H，br t，J = 7.3Hz，= C H - C H 7)， 7.4-7.7 5(10H，br m，Ar-H); MS (EI)m/z(相對強度）no M+，613(100)，5 3 8 (2 8 )， 4 8 1 (9 0)，44 9 ( 8 0); HRMS(ESI)計算精確質量 C37H59〇5Si2PNa693.3536，測量値 693.3538。 (I) W i 11 i g - Η o r n e】·偶合經保護之2 5 -經基G r u n d m a η n氏酮 Ια -[(特定基二甲基甲矽烷基）氧]-2-[3’-(甲氧基甲氧基）亞 丙基；1-2 5 [(三乙基甲矽烷基）氧]_ 19-原-維他命D3特丁基二 甲基甲矽烷基醚（20) 於-7 8 °C和氬氣下且於攪拌下，將苯基鋰（1 · 8 Μ環己烷 /乙酸溶液，]3 "】，2 3 // m ο 1)緩慢地加入至膦化氧 1 7 a ( ] 5 . 5 m g，2 3 μ m ο 1)之無水 TH F ( 0 · 2 5 m 1)溶液中。該溶 液轉爲呈深橙色。於-7 8 °C下攪拌該混合物2 0分鐘，並緩 慢地加入經保護之羥基酮】9 a (1 9 m g，4 8 # m 〇 ];依據公開 之方法[Sicinski et a].，J.Med.Chem.3 7.3 7 3 0( 1 9 94 )]製備）之 無水 THF(〇.25ml)預先冷卻（_78t：)溶液。於_78°C和氬氣 下攪拌該混合物3小時，且於6 °C和氬氣下攪拌該混合物]6 小時。加入乙酸乙酯和水，利用鹽水沖洗有機層，隨後進 行乾燥（MgS04)和蒸發。令殘餘物溶解於己烷中並置於二 200533643 (43) 氧化矽 Sep-PaK筒上，隨後利用己烷/乙酸乙酯（98 : 2， 1 〇 m ])進行沖洗，產生1 9 -原維他命衍生物2 0 ( 9.5 m g，4 8 % ) 。隨後利用己烷/乙酸乙酯（96 : 4，10ml)沖洗該 Sep-PaK 筒以回收某些未改變之C，D環酮19a(10mg，及利用乙酸 乙酯（10ml)沖洗該 Sep-PaK筒以回收二苯基膦化氧 1 7 a ( 1 m g) 〇

20 : UV(己烷中）A max244.0，252.5，262.5nm ; ]HNMR(500MHz，CDC13)5 -0.015，0.056，0.061，and 0.069(each 3H，each s， 4xSiCH3)，0.556(3H，s，18-H3)， 0.5 6 5 (6H，q，J = 7.9Hz，3xSiCH2)， 0.821 and0.921(9Hand 9H，each s，2 x S i -1 - B u ) 5 0·93 0 (3 Η，d，J 〜7Hz，21-H3)， 0.94 7 (9H，t，J = 7.9Hz，3xSiCH2CH3)， 1.191(6H，s，26-and 27-H3)，

1.79(1H，t，J = 12.2Hz，10a - H)， ].9 0 ( I H，m )，2 · 0 0 ( 2 H，m )， 2.20(1 H，brd，J=13.2Hz，4/3-H)， 2·29(]Η，b r d，J = 1 3 . 2 H z 5 4α -H)， 2.41(2H，q，J〜7Hz，=CH - CH_2) 2.79(1H，brd，卜 12·6Ηζ，9yS-H)， 3.04( 1 H ^ dd，J=12.4，4.5 Hz，10/3 - H) ^ 3.36(3 H， s，〇-CH3)， 3.54(2H，m， CH2-CH2〇）， 4.3 5 ( ] H，m，w / 2 二 2 1 H z，] /3 - H )， - 47 - 200533643 (44) 4.62(2H ’ s，〇-CH2-〇)， 4 · 8 1 ( 1 H，t， J 〜2.7 Hz，3α -H)， 5.47(1 H ，d t ， J = 1 . 5 ， 7.6 H z，HC = = C-CH2)， 5.87 and 6.12(1H and 1H ， each d ，J = 1 1 . 0 H z， 7-and6-H) o (m )水解1 9 -原-維他命D 3衍生物2 0之甲矽烷基保護基 Ια ，25-二羥基(甲氧基甲氧基）亞丙基]-19-原-維他 命 D3(21) 將四丁基氟化銨（1.0M THF 溶液，210//1，210//mol) 加入至經保護之19-原-維他命D 3 2 0 ( 3.0mg，3·5 // mol)之 無水THF (200 // 1)溶液中。於室溫和氬氣下攪拌該混合物 1 8小時，隨後將其倒入至鹽水中並利用乙酸乙酯進行萃取 。.利用鹽水沖洗有機萃取物，隨後進行乾燥（Mg S04)和蒸 發。藉由 HPLC(10mmx25cm Zorbax-Sil 管柱，4ml/分鐘） 利用己烷/2 -丙醇（7 5 : 2 5 )溶劑系統純化殘餘物。於 R v 2 6 m 1下收集分析級純1 9 -原-維他命2 1 ( 1 . 2 7 m g，7 1 % )。 藉由逆相 HPLC(6.2mmx25cm Zorbax-ODS 管柱，2ml/分 鐘）利用甲醇/水（8 : 2)溶劑系統進行分析，該化合物亦呈 現單一峰；於Rv3 5 ml下收集該化合物。 21 ·· UV(in Et〇H) λ max2 4 3.5，2 5 2.0，2 62.0ηιη ; 】H NMR(500MHz，CDC13)5 0.549(3H，s，18-H3)， 0.940(3H，d，J = 6.4Hz，21-H3)， ].220(6H，s，26-and 2 7- H3)， 2·3 8(]Η，m，one of=CH-C]l2)， -48 - 200533643 (45) 2 · 4 7 ( 2 Η，η a r r m，4 a - a n d 4 /3 - H )， 2.5 9 (1 H 5 m，one o f = C H - C H_2) 5 2.82(1H，brd，J=12.8Hz，9/3-H)， 3.14(1 H，dd，J二 13.1，4·9Ηζ，10yS-H)， 3.34(3H，s，O-CH3)，

3.55 and 3.63(1H，and 1H，each m，C H 2 - C H_2 - 〇) 5 4.44(1H， m， w/2 = 20Hz， lyS-H)， 4.62(2H， s， 0-CH2-〇） ，4.8 4 (1 H 5 m，w/2 = 10Hz，3α -H)， 5·68(1Η，t，J = 7.4Hz，HC = C-CH2)， 5.88 and 6.3 1 ( 1 H and 1H，each d，J = 1 1 . 2 H z 5 7-and 6-H) ;HRMS(ESI)計算精確質量C3]H52〇5Na5 2 7.3 7 1 2，測量値 527.3702 。 實施例Π:製備Ια，25-二羥基-2-(3’-羥基亞丙基）-19- 原-維他命D 3化合物 首先參閱反應圖I，如述於實施例I之（a至c )，自可 購得之（-)-奎尼酸得到酮基內酯4。

(a)製備溴化鱗B

[3 -[(特丁基二甲基甲矽烷基）氧]丙基]三苯基溴化鍈（B ) 於氬氣和攪拌下，將三苯膦（2.6 4 g，1 0.2 ni m 〇】）加入 至卜溴-3-[(特丁基二甲基甲矽烷基）氧；j丙烷（2.] 8g， 8，5 6 ni m 0 1)之無水苯（1 . 6 m 1)溶液中。於8 5 °C下加熱該混合 物1 S小時，隨後冷卻至室溫。傾析液體並利用刮勺硏磨固 -49 - 200533643 (46) 體殘餘物，隨後進行過濾並利用乙醚沖洗數次。藉由矽膠 管柱層析純化無色結晶之鱗鹽B(3.7g)。利用氯仿/甲醇 (9 6 : 4)流洗出純鹽 B(3.04g，69%)。 B : ]H NMR(500MHz，CDC13)5 0.039(6H，s，2xSiCH3)，〇·8 5 7 (9Η，s，Si-t-Bu)， 1 ·93(2Η，ni，CH2-Cii2-CH2)， 3.86-3.94(4 H，br m，CH2-C H_2 - O and P-CH2) 7 7.70，7.7 9 and 7.85(6H，3H and 6H，each m，Ar-H)。 (b)4-酮4與自B產生之亞烷基化合物的Wittig反應 [(E)-和（Z)-((1R，3R，5R)-卜乙醯氧基-3-[(特丁基二甲基 甲矽烷基）氧]-6-氧雜-4-[3'-((特丁基二甲基甲矽烷基）氧） 亞丙基]雙環[3.2.1]辛-7-酮（6a和6b) 對-2 0 °C下之溴化鱗 B(1.55g，3.04mmol)的無水 ΤΗ F (4 2 ml)溶液，於氬氣和攪拌下逐滴地加入 η -B u L i ( 2 · 0 Μ 環己烷溶液，1 · 5 0 ιώ 1，3.0 0 m m ο 1)，並於-2 0 °C 下攪拌該溶液2 0分鐘。冷卻該橙紅色混合物至-4 5 t，並 於]5分鐘內將其虹吸至酮基乙酸酯4 (7 0 0mg，2. 13 mmol)之 無水THF(24ml)溶液。於-40°C下攪拌該反應混合物2小時 ，並藉由加入1 % H C1鹽水中止該反應。加入乙酸乙酯 (3 0 ηι 1)、苯（2 0 η] 1)、乙醚（1 0 m 1)、飽和 N a H C Ο 3 溶液（1 0 m 1) 及水（1 0 m 1)，並於室溫下劇烈攪拌該混合物1 8小時。分離 有機相，利用鹽水進行沖洗，隨後乾燥（Mg S04)並蒸發。 藉由矽膠閃蒸層析純化殘餘物（主要係由異構物6a和6b (其 200533643 (47) 比例約爲3 : 2)所構成）。經己烷/乙酸乙酯（9 :])流洗後， 生成產物6 a和6 b之混合物（9 〇 5 m g，8 7 % )。利用己烷/乙酸 乙醋（9 : 1 )溶劑系統經 Η P L C ( 1 0 in m X 2 5 c m Z 〇 r b a X - S i 1 管 柱，4ml/分鐘）分離後，得到該2個異構物之分析級樣品。 分別於Rv 2 8 m 1和2 9 m 1下流洗出純化油狀之化合物6 a和 6b ° 6a: ]HNMR(5 0 0MHz，CDC13) δ

0.049 and 0.073(6Η and 6Η，each s，4 x S i C H 3) 5 0.8 8 9 and 0.914(9H and 9H，each s，2xSi-t-Bu)， 2.01(1H，brt，·Τ=11·0Ηζ，2α -H)， 2.07(1 H > d，J二 10.5Hz，8ot-H)，2 . ] 3 (3 H，s，0 A c)， 2.26-2.36(3 H，m，2β-Η overlapped with = C- CH2)， 3·29(1Η，ddd，J=10.5，6.4，2.8Hz，8β-Η)， 3·65(2Η，m，CH2-C]l2-0)， 4.40(1 H，〜t，J = 8.5Hz，3 /3 -H)，

5.50(1H，d，J 二 6.4Hz，5a-H)， 5.71(1H，t， J = 7.3Hz，=CH)， ]^3(£1)111/2(相對強度）1]〇1\4+，4 6 9 (1^ + 4/^，1)，4 2 7 (64 )， 3 67( 1 3 )，3 3 7 (2 6)，73 ( 1 00) ; HRMS(ESI)計算精確質量 C24H44O6Si2Na(M + + Na)5 07.2 5 74，測量値 5 07.2 5 7 5。 6b :】H NMR(5 00MHz，CDC]3)o 0.042(6 H，s，2xSiCH3)， 0.098 and 0.117(3 H and 3H，each s，2xSiCH3)， 0.885 and 0.907(9H and 9H，each s，2xSi-t-Bu)， -51 - 200533643 (48) 2.13(3H，s，〇Ac)，2·14(1Η，m，2α-Η)， 2.31(1H ? 2β-Η overlapped with 8a-H) 5 2.32(1H，d，J=11.0Hz，8a -H)， 2.51 and 2.64(1 H and 1H，each m，二C-CH2)， 3.24(1 H， m， 8/3-H)， 3.62(2H， m， CH2-Cii2-〇）， 4·69(1Η，〜t，J = 7.2Hz，3 /5 -H)， 4·93(1Η，d，J = 6.3Hz，5 α -H)， 5.63( 1H ^ t，J 二 7·0Ηζ，=CH)， MS(EI)ni/z(相對強度）noM+，469(M + -Me，1)，42 7 (3 2)， 367(13)， 337(40)， 73(100)； HRMS(ESI):計算精確質量 C 2 4H44〇6Si2N a ( M + + N a)507.2574，測量値 5 0 7.2 5 6 0。 (c)還原乙醯氧基內酯6a和6b(反應圖II) [(E)-和（Z)-((1’R，3’R，5’R)-3-[(特 丁基二甲基甲矽烷基） 氧]-1’，5’-二羥基-4’-[3”-[((特丁基二甲基甲矽烷基）氧）亞 两基]環己基]甲醇（8a和8b) 於0 °C下，將N a B Η 4 (1 1 6 m g，3.0 9 m m 0 1)加入至化合物 6a和6b(l 5 0mg，0.3 0 9mmol)之無水乙醇（4m])攪拌溶液中 ’並於室溫下攪拌該混合物2 1小時。將該混合物倒入至飽 和NH4C]溶液中，並利用乙酸乙酯萃取數次。利用鹽水 沖洗有機層，隨後進行乾燥（Mg S04)並蒸發。藉由矽膠層 析純化油狀殘餘物。經己烷/乙酸乙酯（4 : 6)流洗後，生成 二醇8 a和8 b Z半結晶狀混合物（]3 6 in g，9 8 %)。 -52- 200533643 (49) 8a(主產物）：[a ]24d-53°(c 1 .00 CHC13); 】H NMR(500MHz，CDC13)(5 0.007，0.082，0.084 and 0.110(4x3H，each s， 4xSiCH ，0.887 and 0.902(9H and 9H，2xs，2xSi-t-Bu)， 1·58(1Η，dd，J=12.8，10·2Ηζ，6'/3 -H)， 1.62(1H，dd，J=14.0，2·8Ηζ，2，/3-H)， 2·03(1Η，ddd，J=14.0，3.9，1.9Hz，2'a-H)， 2·11(1Η，ddd，J=12.8，4.5，1.9Hz，6'a-H)， 2.46 and 2.66(1H and 1H，each m，=C-CH2); 3.35 and 3.47(1H，am d 1H，after D2O : 2xd，J=10.8Hz 卜 H2)，368(2H，m，CH2-Cii2-0)， 4.46(1H，〜t，J = 3.3Hz，3, yS -H)， 4·88(1Η，after D2O : dd，J=10.2，4.5Hz，5’α -H)， 5·45(1Η，t，J = 8.6Hz，=CH)； 】3C NMR(125MHz)5 -5.6(Si-CH3)， -5.38(Si-CH3)， - 5.36(Si-CH3)，-4.5(S 卜 CH3)，17.9[以 CH3)3]， 1 8.4[C(CH3)3] 5 25.7[C(CH3)3] 5 2 6.0 [ C ( C H 3) 3 ] ^ 29.2(CH2-CH2-C = ) ^ 40.4(C2·)，44.1(C6，）， 62.2(〇HCH2)，66.2(C5，），70.3(C】），73.8(C】，）， 74.1(C3,)，121.9d-CH2)，145.0(C4,); HRMS(ESI)計算精確質量 C22H4605Si2Na(M + + Na)469.2824 ，測量値 4 6 9.2 7 8 1。 (d )切割連二醇8 a和8 b -53- 200533643 (50) [(E)-和（Z)-((3R，5R)-3-[(特丁基二甲基甲矽烷基）氧]-5-羥基-4-[3’-[((特丁基二甲基甲矽烷基）氧）亞丙基]環己酮 (1 0 a 和 1 0 b ) 於〇°C下將過碘酸鈉飽和之水（1 .6ml)加入至三醇8a和 8b(l 04mg，0.23 3 mmol)之甲醇（8ml)溶液中。於0°C下攪拌 該溶液1小時，隨後倒入至鹽水中，並利用乙酸乙酯和乙 醚進行萃取。利用鹽水沖洗萃取物，隨後進行乾燥 (MgS04)和蒸發。令油狀殘餘物再溶解於己烷/CH2C12中， 並置於Sep-Pak筒上。利用己烷/乙酸乙酯（8 : 2)流洗出羥 基酮10a和10b (8 5 mg，8 8%)，其係油狀物並於冰箱中緩慢 結晶。 1〇3(主產物）[以]2% + 5 5°(。1.17(31^(：13); ]H NMR(400MHz，CDC13)5 0.042，0.0 65 and 0.0 74(3 H，6H and 3H，each s， 4xSiCH3)，0.849 and 0.880(9H and 9H，each s，2xSi-t- B υ) 5 2.28(1H，m , one of=C-CH2)， 2.50(]H，dd，J=16.2，5·4Ηζ，2a-H)， 2.55-2.70(3H，m，2/3 ·Η overlapped with one of 6-H and = C-CH2)，2 · 7 7 ( 1 H，d d，J = 1 6.2，2.5 Η z，ο n e o f 6 · H) ，3.62(1H，dt，J = 2.6，10.2Hz，one of CH2-CH2-O)， 3.85(1H，m，one of CH2-CH2-O)，4.60(]H，m，3/3 -H) ，4.9 0 (1 H 5 narrm，5 a - H) j 5·66(1Η，dd，J=10.5，6.0Hz，=CH); ]3C NMR(125MHz)(5 -5.6(Si-CH3)，-5.4(Si-CH3)， -54 - 200533643 (51) -4.9(Si-CH3)，-4.6(Si-CH3)，18·0[以 CH3)3]， 18.5[C(CH3)3] ^ 25.7[C(CH3)3] ^ 2 6.0 [ C ( C H 3) 3 ] 5 30.7(CH2-CH2-C = )，45.1(C2)，47.9(C6)，63.0(C5)， 61.8(0-二H2_CH2)，70.8(C3)，127.5( = [CH2)，142.9(C4) ，208.9(C]) ; MSm/z(相對強度）no M+，399(M + -Me，2)， 3 5 7 ( 6 9)，3 3 9( 1 2)，3 27(4 1 )，299(9)，26 5 ( 1 0) ’ 225 (81) ，73(100); HRMS(ESI)計算精確質量 C21H42 04 Si2Na(M + + Na) 4 3 7.2 5 1 9 ，測量値 4 3 7.2 5 3 7。 (e)保護羥基酮l〇a和10b之5-羥基 [((3R，5R)-3，5-二[(特 丁基二甲基甲矽烷基）氧；1-4-[3’-[(( 特丁基二甲基甲矽烷基）氧）亞丙基]環己酮（12) 於-5 0 °C 下將 2，6 -二甲基吡啶（1 4.5 // 1，1 2 4 // m ο 1)和 特丁基二甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯（25 //1，106//mo])加入 至經基酮 1 〇 a 和]0 b ( 2 2 m g ’ 5 3 // m 0 ])之無水 c Η 2 C 12 ( 〇 · 2 m 1) 溶液中。於-5 0 °C下攪拌該混合物5 0分鐘。加入冰濕 CH2C12並將該混合物倒入至水中’隨後利用 CH2C12進行 萃取。利用飽和C u S 0 4溶液和水沖洗萃取物’隨後進行乾 燥（M g S Ο 4)和蒸發。令油狀殘餘物再溶解於己烷中，並藉 由矽膠閃蒸層析進行純化。經己烷/乙酸乙醋（95 : 5)流洗 後，產生無色油狀之純化經保護之酮]2 (1 8 m g ’ 6 4 % ;基 於回收基質爲74%)和未反應之1 0a和1 0b之混合物（3m§)。 12 ： [ α ]2 4 D - 1 7 ° ( c ] . 3 5 C H C 1 3)； -55- 200533643 (52) ]H NMR(500MHz，CDC13)5 0.0 0 8 (3 H，s，SiCH3)， 0.06 1 (1 5H，s，5xSiCH3)， 0.833，0.900 and 0.9]0(3x9H，each s，3xSi-t-Bu)， 2.32(1H，dd，J=14.2，10.4Hz，2a-H)， 2.32-2.43(2H，br m，= C - C H 2 ) 5 2.43(1 H，dd，J=14.4，2.8Hz，6a-H)，

2.52(1H，ddd，J=14.4，3.4，2.2Hz，6β-Η)， • 2.75(1H， ddd，J=14.2，5.6，2.2Hz，2/3 -H)， 3.65 and 3.71(each 1H，each m，C H 2 - C |£2 - 〇 )， 4.76(1H，ddd，J = 10.4，5.6，1.7Hz，3 β -H) ^ 5.0 1 ( 1 H，〜t，J = 3 ·2Ηζ，5a-H)， 5.7 0(1H，dt，J= 1 ·7，7·6Ηζ，=CH); 】3C NMR(125MHz)0 -5.27(Si-CH3)，-5.25(Si-CH3)， -5.0](SiCH3)，-5.00(Si-CH3)，-4.95(SiCH3)， -4.8 9 ( S i - C H 3 )，1 7.9 [〔( C H 3) 3 ]，1 8 · 3 [以 C H 3) 3 ]， 18.4[C(£_H3)3]，25.6[C(〔H3)3]，25.8[C(〔H3)3]， 26.0[C(QH3)3] ’ 29.7(CH2-C]i2-C = )，50.4(C6)，52.5(C2) 62.8(0-匕H2-CH2)，65.9(C3)，67.9(C5) 119.1( = LCH2)，141.1(C4)，207.5 (C】）； MS(El)m/z(相對強度）no M+ , 5 1 3(M、Me，2)，471(74)， 381(5)， 339(63)， 73(]〇〇);計算精確質量 c 2 7 Η 5 6 Ο 4 S i 3 ( Μ + - C 4 Η 9) 4 7 ] . 2 7 8 2，測量値 4 7 ] · 2 7 9 6。 -56- 200533643 (53) (0製備烯丙基酯14a和14b [(E)-和（Z)-((3’R，5’R)-3，，5，-二[(特 丁基二甲基甲矽烷基 )氧]_4’-[3”-[((特丁基二甲基甲矽烷基）氧）亞丙基]環亞己 基]乙酸甲酯（]4a和14b) 於-7 8 °C和氬氣下且於攪拌下，將n - B u L i (2 · 5 Μ己烷 溶液，1 46 // 1，0.3 65 mmol)加入至二異丙胺（49 // 1， 0.3 63 mmol)之無水THF(0.37ml)溶液中，隨後加入三甲基 甲石夕院基乙酸甲醋（60.5//1，〇.366mmol)。經15分鐘後， 加入酮 12(76.5mg，0.145// m〇l)之無水 THF(0.45ml)溶液 。於-7 8 °C下攪拌該溶液70分鐘，隨後利用濕乙醚驟冷該 反應混合物，將該反應混合物倒入至鹽水中，並利用乙醚 和苯進行萃取。利用鹽水沖洗結合之萃取物，隨後進行乾 燥（MgS04)和蒸發。令油狀殘餘物再溶解於己烷中，並隨 後置於Sep-Pak筒上。利用己烷/乙酸乙酯（98.5 : 1.5)流 洗出純化之烯丙基酯I 4 a和1 4 b ( 6 0 m g，6 8 % ;異構物比例 14a ： 14 b =約 6 : 1) ° 14a(主產物）：[oi]24d : -33(c 0.48 CHC13); NMR(500MHz，CDC13)(5 -0.014，0·054，0.059，0.070，0.080 and 0.109(each 3H ，each s，6 x S i C H 3) 5 0.8 3 0 5 0.8 4 5 and 0.926(each 9H， each s，3xSi-t-Bu) 5 ].87(1H，〜t，J=12Hz，2’a-H)， 2.26(1H，brd，J =13.2 Hz，6，a-H)， 2 . 3 3 ( 1 H，b i· d，J = ] 3.2 H z，6，/3 - H )， 2 · 3 - 2 · 4 ( 2 H，m，二 C - C H 2)，3 . 6 - 3 . 7 ( 2 H，m，C H V C 辻2 -〇） -57 - 200533643 (54)

，3.71(3 H， s， C〇〇CH3)， 4 . 1 5 ( 1 Η， ddd ，J = 1 2 · 7 ， 4.9 ， 1 ·5Ηζ，2’ /3 - 4.46( 1 Η ^ dd， J = 1 0.7 ，4.9Hz ，SJ-H)， 4·88(1Η， 〜t， J = 3 H z ，5·α_Η) 5·54(1Η， d t， J = 1 . 5 5 7.3Hz， = CH)， 5·65(1Η， b r s ，2-H) ；13C NMR(125MHz) 5 5.26(Si-CH3)，-5.22(Si-CH3)，-5.14(Si-CH3)， -4.92(Si-CH3)，-4.87(Si-CH3)，4.77(Si-CH3)， 17.95[^(CH3)3] 5 18.38[^(CH3)3] J 1 8.4 1 [ C (C H 3) 3 ] 5 25.6[C(Q_H3)3]，25.9[C(〔H3)3]，26.0[C(【H3)3]， 30.8(CH2-CH_2-C = )，40.7(C6.)，46.5(C2，），50.9(〔H3CO)， 63 . 1 (0-CH2-CH2) » 66.5(C5〇 - 69.6(C3·) 5 1 1 7.0 ( = C_-C H2) ，11 6.9(C2)，142.7 (C4,)，156.0(C「），166.6((：】）； 選擇之少量異構物（Z): 5.50(1H，dt，J=1.5，7.3Hz， = CH)，5.80(]H，brs，2-H)。

(g)還原烯丙基酯14a和14b 2·[(Ε)_ 和（Z)-((3’R，5’R)-3’，5，-二[(特丁基二甲基甲矽烷 基）氧]-4^[3”-[((特丁基二甲基甲矽烷基）氧）亞丙基]環亞 己基]乙醇（16a和16b) 於-78 °C和氬氣下，將二異丁基氫化鋁（1.0M己烷溶液 ，6 1 6 //】，6 1 6 // m ο 1)緩慢地加入至烯丙基酯]4 a和1 4 b ( 6 :]，6〇11^，103//1：〇〇】）之甲苯/(：1"12(：】2(2:1，2.251\41〇攪 拌溶液中。於-7 8 °C下持續攪拌1小時，藉由加入酒石酸鈉 -58 - 200533643 (55) 鉀（2 N，2 m 1)、H C 1水溶液（2 N，2 m 1)及水（2 4 m I)驟冷該混 Ο 合物，並隨後利用乙醚和苯加以稀釋。利用NaHC(p稀釋 溶液和鹽水沖洗有機層，隨後進行乾燥（M g S Ο 4 )和蒸發。 藉由閃蒸層析純化殘餘物。經己烷/乙酸乙酯（9 5 : 5 )流洗 後’產生產物1 6 a和1 6 b之混合物（4 9 m g，8 6 %產率p利 用己烷/乙酸乙酯（9 : 1 )溶劑系統藉由Η P L C (1 0 m m X 2 5 c m Zorbax-Si】管柱，4ml/分鐘）分離後，得到該2個異構物之 分析級樣品。分別於Rv2 8 ml和29ml下流洗出純化油狀之 化合物1 6 a和1 6 b。 16(a)(主產物）：]HNMR(500MHz，CDC13)5 -0.016，0.055，0.059，and 0.068(3H，6H，6Hand3H， each s，6xSiCH3)，0.831，0.888 and 0.911(each 9H 5 each s，3xSi，t-Bu)，1.80(1H，t，J=11.8Hz，2’α -H)， 2·16(1Η，br d，J = 13.2Hz，6 丨α-H)， 2.26( 1 H ^ brd，J = 13.2Hz，6’/3-H)， 2.34(2H，ιό，-:C-CH_2-CH2)， 2.86(1 H ^ ddd，J=]2.4，4.4，1.5Hz，2·β-Η)， 3.6 2(2H，m，CH2-CH2-0)， 4. ] 9(2H，t，J〜6Hz ; after D20 : d，J = 7.0 H z，1 - H )， 4.37(1H，afterD20: dm，J=10.4Hz，3’/3-H)， 4 · 8 0 (1 H，〜t，J = 3 H z，5 丨 a - H)， 5.4 7(2H，m，2x = CJi); 13C N M R (1 2 5 Μ H z) o -5.28(2xSi-CH3)，-5.06(Si-CH3)，-5.00(Si-CH3)， -59- 200533643 (56) -4.85(Si-CH3)，-4.79(Si-CH3)，18.0[Q(CH3)3]， ]8.4[2xQ(CH3)3]，25.6[C(【H3)3]，25.9[C(H3)3]， 2 6.0[C(C_H3)3] ? 30.8(CH2-CH2-C = ) j 40.0(C2〇 5 45.5(C6,)，58.7(C】），63.2(0 H_CH2)，66.5(C5’）， 70.0(C3，），ll6.6dCH2)，125.4(C2)，137，2(。】，）， 143.4(C4，）； MS(EI)m/z(相對強度）n〇 M+，538(M、H2〇，

9)，4 9 9( 1 2)，471(7)，424(3 9)，407( 1 1 )，3 4 9(23 )， 73(100)，HRMS(ESI)計算精確質量 C29H60O4Si3Na(M + + Na)5 7 9.3 6 9 7，測量値 5 7 9.3 7 04。 16b(副產物）：]HNMR(5 0 0MHz，CDCI3)<5

0.029，0.055，0.060，0.064 and 0·069(3Η’ 6H，3H，3H and 3H，each s，6xSiCH3)， 0.849，0.8 9 8 and 0.91 8 (e a c h 9H，each s，3xSi-t-Bu)， 1.8 7(1H，brd，J=13.8Hz，2'/3-H)， 2.03(1H，bi· t，J=11.5Hz，6’yS -H)，

2.34(2H，m，=C-CH2)， 2.51(1H，ddd，J = ]2.0，5·0，].6Hz，6，a-H)， 2.76(1 H ^ br d，J=13.8Hz，2'a -H)， 3.64(2H，m，CH2 -CH2-O)， 4.02 and 4.13(1H and 1H，each m ; after D2〇：each dd， J = ] 1 · 8，7.2 H z，C ϋ2 - Ο H)， 4.3 9 ( 1 H，dm，J = 1 0.6 H z，5 ’ a - H)， 4.89(1 H，brs，3 β -H) 5 5.52(]H，dt，J 二].3，7.5Hz，=CH-CH2)， -60- 200533643 (57) 5·71(1Η，t，J = 7.2Hz，=CH-CH2〇H); M S (EI) m / z (相對強度）n 〇 m +，5 3 8 (M + - H 2 〇，4 )，4 9 9 ( 6 )， 47 1(4)，424(12)，407(6)，349(11) , 73(100); HRMS(ES])計算精確質量 c29H60〇4Si3(M + -H2 0)538.3694， 測量値5 3 8.3 6 8 9。 (li)轉化條丙基醇1 6 a和1 6 b爲膦化氧1 8 a和1 8 b [2-[(E) -和（Z)-((3’R，5’R)-3’，5，-二[(特丁 基二甲基甲矽 烷基）氧卜4’- [3”- [((特丁基二甲基甲矽烷基）氧）亞丙基]環 亞己基]乙基）一苯基膦化氧（18a和18b) 於〇 °C和氬氣下且於攪拌下，將n - B u L i ( 2.5 Μ己烷溶 液，3 5 ν I，8 7 . 5 // m ο 1)加入至烯丙基醇 1 6 a 和 1 6 b ( 5 . 5 : 1 ，40.5mg，70.2 // mol)之無水 THF(0.8ml)溶液中。令剛再 結晶之甲苯磺醯氯（1 4.0 m g，7 3 // m ο 1)溶解於無水 THF(]90//1)中，並隨後加入至該烯丙基醇- BuLi溶液中。 於〇 °C下攪拌該混合物5分鐘，隨後於〇 t：下靜置。於另一 個乾燒瓶中（利用氬氣取代空氣），於0 °C和攪拌下將心 Β υ L i ( 2.5 Μ 己院溶液，1 4 0 // 1， 0 · 3 5 m m ο 1)力□入至

Ph2PH(6 2 // 1，0.3 4nimol)之無水 ΤΗ F (4 2 0 μ 1)溶液中。於 氬氣下虹吸該紅色溶液至該甲苯磺酸鹽溶液中，直至保持 橙色爲止（加入該溶液之約]Μ)。於0 °C下攪拌所生成之混 合物4 0分鐘，隨後加入水（4 0 // I)驟冷。減壓下蒸發溶劑並 令殘餘物再溶解於 C H 2 C 12 (] . 0 m ])中，且於0 °C下利用 ]〇 % Η 2 0 2 ( 0.5 m 1)攪拌1小時。分離有機層，利用冰亞硫酸 -61 - 200533643 (58) 鈉水溶液和水進行沖洗，隨後乾燥（MgS04)和蒸發。閃蒸 層析殘餘物。經己烷/乙酸乙酯（95 : 5)流洗後，產生未改 變之烯丙基醇（16.3mg)。隨後經己烷/乙酸乙酯（7 : 3)流洗 後，產生產物1 8 a和1 8 b之混合物（2 5 m g，4 9 % ;基於回收 之基質1 6 a和1 6 b爲8 1 %)。 18a(主要異構物）·· ]ΗΝΜΙΙ(5 00ΜΗζ，CDC13)o 0.044， -0.022， 0.011， 0.020， 0.030， and 0.035(each 3H ，each s，6 x S i C H 3) 5 0.7 87，0 8 7 8 and 0.894(each 9H， each s，3xSi-t-Bu)，1 . 4 7 (1 H 5 bi· t，J 〜11Hz，2 ' a - H ) 5 2·04(1Η，m，6'a-H)，2.22(1H，d，J=13.7Hz，6’冷-H)， 2.28(2H，m，=C-Cii2-CH2)， 2.62(1 H - dd，J=12.8，4.2Hz，2’冷-H)， 3 . 5 8 ( 2 H，m，C H 2 - C 圧2 〇）， 4.32(1H，dm，J 〜10 Hz，3，β-Η)， 3 · 1 7 ( 2 H，d d，J = 1 5 . 2，7.6 H z，C H 2 - P 〇）， 4.7 3 ( 1 H，b r s，5 ' a - H )，5.2 7 (1 H，m，= C H - C H 2 - C H 2)， 5.43( 1H ^ b】· t，J〜7 Hz，= C【C H 2 - P 0 )， 7.46， 7.51 and 7.72(4H，2H and 4H，eachm，Ar-H); HRMS(ESI)計算精確質量C4]H 6 9 0 4 Si3PNa(M + + Na) 7 6 3.4 1 3 9，測量値 7 6 3·415 7。 (i)經保護之2 5 -經基 G ]. u n d m a η n氏酮]9 a和膦化氧1 8 a和 ]8b之Wittig-Horner偶合反應（反應圖ΠΙ) ]α -[特丁基二甲基甲矽烷基]氧]-2-[3’-[((特丁基二甲基甲 -62 - 200533643 (59) 矽烷基）氧）亞丙基]-25-[(三乙基甲矽烷基）氧]-19-原-維他 命D3特丁基二甲基甲矽烷基醚（22 a和22b) 對 _ 7 8 °C 下之膦化氧 1 8 a 和 1 8 b ( 6 : 1，2 0 · 3 mg，2 7 · 6 // mol)之無水THF(0.3ml)溶液，於氬氣和攪拌下緩慢地加 入苯基鋰（1 . 5 6 Μ環己烷溶液，1 9 // 1，3 0 // m 〇 I)。該溶液 轉變爲深橙色。於-7 8 °C下攪拌該混合物20分鐘，隨後緩 慢地加入經保護之羥基酮19a(15.4mg，39 // mol ;依據已公 開之方法[Sicinski et al· ’ J.Med.CHem.37，3730(1994)] 製備）的無水THF(80 // 1)預先冷卻（-78°C )溶液。於- 78°C和 氬氣下攪拌該混合物3小時，隨後於6 °C和氬氣下攪拌該混 合物1 9小時。加入乙酸乙醋、苯及水，並利用鹽水沖洗有 機相，隨後乾燥（M g S04)和蒸發。令殘餘物再溶解於己烷 中，隨後置於二氧化矽管柱上。經己烷/乙酸乙酯（9 9.5 : 0.5)流洗後，產生19-原^維他命衍生物22a和22b(8.6mg， 爲回收基質之47%)。利用己烷/乙酸乙酯（96 : 4)沖洗管柱 以回收某些未改變之C，D環酮1 9a(7mg)，隨後利用乙酸 乙酯沖洗管柱以回收未反應之二苯基膦化氧（5 . 5 m g)藉由 Η P L C (1 0 m m X 2 5 c m Z 〇 r b a X - S i 1 管柱，4 m 1 / 分鐘）純化利用 己烷/乙酸乙酯（99.8 : 0.2)溶劑系統，得到主要產物22a之 分析級樣品。於Rv28ml下流洗出無色油狀之純化合物22a 〇 22a · UV(in ΕΐΟΗ)λ max244.0，252.5，262.5 ηπι ; 】Η N M R . (5 0 0 Μ Η z，C D C 1 3) (5 - 0.0 2 3，0.0 5 2，0.05 6，0.061，0.063，and 0.0 7 0 (e a c h 3H ’ each s，6x SiCH3)， -63 - 200533643 (60) 0.5 5 5 ( 3 H，s，1 8-H3)， 0.565(6H，q，J = 7.9Hz，3xSiCH2)， 0.819，0.897，and 0.92 3 (9H and 9H，each s，3x Si-t - Bu) ，0·878(3Η，d，J = 7.1Hz，2 卜 H3)， 0.94 7(9H，t，J = 7.9Hz，3 x S i C H 2 C H_3)， 1.190 and 1.191)3H and 3H ， each s ， 26-and 27-H3)， 1.79(1H，t，J=11.6Hz，ΙΟα-H)，1.90(1H，m)，

2.00(2H，m)，2.19(1H，brd，J〜14Hz，4；5-H)， 2.27(1H，br d，J〜14Hz，4α -H)， 2·33(2Η，m，=CH-CH2) ^ 2.7 9(1H ， br d ， J〜13Hz ， 9yS -H)， 3·05(1Η，dd，J=12.0，4.0Hz，10y3-H)， 3.62(2H，m，CH2-CIL2-〇）， 4.3 4 ( 1 H 5 m 5 w/2 = 20Hz，1 冷-H)， 4.81(1H，t，卜2.8Hz，3 α -H)，

5.4 7 (1H，dt，J 〜1.5，〜7.5Hz，HC = C- CH2)， 5.88 and 6.12( 1H and 1H，each d，J = 1 1 . 0 H z 5 7 - a n d 6-H)，； HRMS(ESI)計算精確質量 C53H1(MOSi4Na(M + + Na) 939.6909，測量値 939.6900 ° (j)(20S)-la -[(特丁基二甲基甲矽烷基）氧]-2-[3’-[((特丁 基二甲基甲矽烷基）氧）亞丙基]-25·[(三乙基甲矽烷基）氧]· 19-原-維他命D3特丁基二甲基甲矽烷基醚（23a和23b) 利用類似於上述製備（20R)-異構物22a和22b之方法 -64 - 200533643 (61) ，自經保護之2 5 -經基G r u n d m a η η氏酮1 9 b與膦化氧1 8 a和 18b之Wittig-Horner偶合反應，得到經保護之19-原-維他 命D3化合物23a和23b。利用二氧化矽管柱及己烷/乙酸乙 酯（9 9.5 : 0.5)溶劑系統純化經保護之維他命，其產率約爲 47%。利用己烷/乙酸乙酯（99.7 : 0.3)溶劑系統藉由 · HPLC(10mm x2 5cm Zorbox-Sil 管柱，4ml/分鐘）純化，得 籌 到純保護之維他命23a的分析級樣品。於Rv2 5 ml流洗出 無色油狀之純化合物2 3 a。 __ 23a ； UV(in EtOH)入 max243.5，2 5 2.5，262.5nm ; NMR.(5 00MHz， C D C 1 3 ) ό - 0 · 0 2 4，0.05 7，0.0 5 9，and 0.0 6 9 ( 3 H 5 3H，6H，and 6H，each s，6 x S i C H 3) 5 0.5 5 0 (3 H，s，1 8-H3)， 0.5 6 0 (6H，q，J = 7.5Hz，3xSiCH2)， 0.8 1 8 5 0.895，and 0.923(each 9H，each s，3xSi-t-Bu)， 0.867(3H，d，J = 7.0Hz，21-H3)， 0.943(9H，t，=7.5Hz，3xSiCH2Cii3)， · 1 . ] 9 1 ( 6 H，s，26-and 2 7 - H 3) ? 1.79(1H，t，J 〜]2Hz，10a-H)， 1 · 9 0 (1 H，m)，2 · 0 0 ( 2 H，in )， , 2·19(1Η，br d，J 〜13Hz，4 yS -H)， 2.27(1 H，brd，J 〜13Hz，4a-H)， 2.33(2H，m，=CH-CH2)， 2.79(1 H，brd，J 〜]1.5Hz，9β-Η)， 3 . 0 5 ( ] H，d m，J 〜1 2 H z，1 0 yS - H)， -65- 200533643 (62) 3 · 6 2 ( 2 Η，m，C Η V C 氐2 - Ο )， 4.34(1Η，m，w/2 = 20Hz，1β-Η)， 4.8 0 ( ] Η，b r s，3 α - Η)， 5·47(1Η，t，J = 7.0Hz，HC = C-CH2) 5 5·88 and 6·11(1Η and 1H，each d ’ J=11.2Hz ’ 7-and 6-H) ;HRMS(ESI)計算精確質量 C53H】G4〇4Si4Na(M + + Na) 939.6909，測量値939.6907。

(k)水解1 9-原-維他命D3衍生物22a和22b之甲矽烷基保護 基1 α ，2 5 -二羥基-2 - [ 3，-羥基亞丙基]-1 9 -原-維他命 D3(24a 和 24b) 將四丁基氟化銨（1.0M THF 溶液，372/il，372//m〇l) 加入至經保護之維他命2 2 a和2 2 b ( 5 · 7 m g，6.2 // m ο 1)之無 水 ΤΗ F (4.3 ml)溶液中。於室溫和氬氣下攪拌該混合物18 小時，隨後倒入至鹽水中，並利用乙酸乙酯和二乙醚進行 萃取。利用鹽水沖洗有機萃取物，隨後乾燥（Mg S04)並蒸 發。藉由只？1>(：(1〇1111^\25(：11：12〇1'13以-3丨1管柱，411：1：11/分鐘 )並利用己烷/2 -丙醇（8 : 2)溶劑系統純化殘餘物。於 Rv37.5ml下收集19-原-維他命24a和24b之純化混合物。 藉由逆相 HPLC(6.2mmx25cm Zorbax-ODS 管柱，2ml/分 鐘）並利用甲醇/水（8 : 2)溶劑系統，可輕易地完成該2個異 構物之分離。於Rv2 3 ml下收集分析級純化之E_異構物 2 4a(2.8mg，9 7%)及於Rv29m]下收集另一個z-異構物 24b( ]] μ g)。 -66 - 200533643 (63) 24a ： UV(in Et〇H)A max243.0，251.0，261.5nm ; NMR( 5 0 0MHz ^ C D C 1 3) 5 0.5 4 9 (3 H，s，18-H3)，0.94 0(3 H，d，J = 6.3Hz，2 1-H3)， 1.22(6H，s，26-and2 7-H3)， 2.33 and 2.55(1 H and 1H，each m ^ =-CH-Cii_2)， 2.4 7(2H，narr m，4a and 4β-Η)， 2·82(1Η，brd，J〜13Hz，9yS-H)， 3 · 1 6 ( 1 H，d d，J = 1 3 · 0，4.8 H z，1 0/9 - H)， 3.66 and 3.76(1H and 1H，each m ^ CH2-CjH2-0) 5 4·45(1Η，m，w/2 = 20Hz，1 yS -H) ^ 4.85(1H，narrm，3a-H)， 5.66( 1 H ^ t，J = 7.3Hz，HC = C-CH2) ^ 5.88 and 6.3 1 (1 H and 1H，each d ^ J=11.2Hz，7 - and 6-H) ;HRMS(ESI)計算精確質量 C29H4 8 04Na(M + + Na)4 8 3.3 4 5 0 ，測量値 4 8 3 . 3 4 6 1。 24b，UV(in EtOH) λ max243.0，25 1 ·5，262.0nm ; 】HNMR(800MHz，CDC13)5 0.553(3H，s，18-H3)， 0.939(3 H，d，J = -6.6Hz，2 1 -H3) 5 1 ·22(6Η，s，26-and 27-H3)， 2·19(1Η，t，J = 1 1 . 0 H z ^ 4y5-H)， 2.25( 1 H ^ brd，J=14.6Hz，lOyS-H)， 2.40 and 2.56(1H and 1H，each m ^ -CH-CH2) ^ 2.74(1H，dd，J=13.0，4.8 Hz，4a-H)， 2.81(1H，brd，J=12.5Hz，9β-Η)， -67 - 200533643 (64) 2·93(1Η，dd，·Τ=14·6，3.8Ηζ，1〇α·Η)， 3.67 and 3 . 7 6 ( 1 Η and 1 Η，each ηι，CH2-CH2O) 5 4.48(1H，m，w/2 = ]9Hz，3 a -H), 4.89(1H，narr m，1/3 -H)， 5.65(1H，t，J = 8.1Hz，|iC = C- CH2)， 5.85 and 6.4 0 (1 H and 1 H，each d，J=ll.〇Hz，7-and 6-H)

(1)水解19-原-維他命D3衍生物22a和22b之甲矽烷基保護 基 (20S)-la ’ 25-二羥基-2-[3’-羥基亞丙基]_19-原-維他命 D3(24a 和24b)

利用類似於上述製備（2 0 S )-異構物2 4 a和2 4 b之方法 ，藉由水解1 9 -原-維他命衍生物2 3 a和2 3 b之甲矽烷基保 護基，得到維他命25a和25b。藉由 HPLC(l〇mmx25cm Zorbax-Sil管柱，4ml/分鐘）並利用己烷/2-丙醇（8 : 2)溶劑 系統以純化殘餘物。於Rv 3 6 · 5 m 1下收集1 9 -原-維他命2 5 a 和2 5 b之純化混合物（9 5 %產率）。藉由逆相Η P L C ( 6 · 2 m m X 2 5 c m Z 0 r b a x - O D S管柱，2 m 1 /分鐘）並利用甲醇/水（8 : 2) 溶劑系統，可輕易地完成該2個異構物之分離。於R v 1 8 m 1 下收集分析級純化之E-異構物25a，並於Rv28ml下收集 另一個 Z -異構物 2 5 b (比例 2 5 a : 2 5 b = 1 6 0 : 1 )。 25a ： UV(i n Et〇H)A max243.0，251.5，261.0 nm ; 】Η N M R ( 5 0 0 Μ H z，C D C ] 3) 5 〇 · 5 4 8 ( 3 H，s，] 8 - H 3)， -68- 200533643 (65) 0.858(3H，d，J = 6.4Hz，2 1-H3)， ].2 1 (6H，s，26-and 2 7-H3)， 2.35 and 2.54( 1 H and IH，each m，=CH-CH2) 5 2.4 7(2H ， n ar r m ， 4 a - a n d 4 β - H ) ? 2·82(1Η，br d，J = 12.7Hz，9β-Η)， 3·16(1Η，dd，J= 1 3 . 1，4·9Ηζ，10β-Η)， 3.65 and 3·76(1Η and 1H，each m，CH2-Cii2-0)， 4·45(1Η，m，w/2 = 25Hz，1/3-H)， 4·85(1Η，narr m，3α -H)， 5·66(1Η，t，J = 7.4Hz，HC = C-CH2) 5 5.88 and 6.3 1 ( 1 H and 1H，each d，J=11.4Hz，7-and 6-H) ;HRMS(ESI)計算精確質量 C29H4 8 0 4 Na(M + + Na)4 8 3.3 4 5 0 ，測量値 4 8 3 . 3 4 2 7 ° 25b ： UV(in EtOH)A max243.0，251.5，262.0 nm ; ]ΗΝΜΙΙ(800ΜΗζ，CDC13)5 0.550(3H，s，]8-H3)，0.854(3H，d，J = 6.6Hz，2 卜 H3)， 1.21(6H，s，26-and 2 7- H3)， 2.19(1H，t，J 〜12Hz，4β-Η)， 2·24(1Η，brd，J=14.6Hz，10/5-H)， 2.40 and 2.56(1H and 1H，each m，=CH-Cii2)， 2.74(1H，dd，·Τ=13.2，4·4Ηζ，4α-Η)， 2·82(1Η，br d，J=12.4Hz，9/3 -Η)， 2.92(1H ^ dd， J=14.6， 3.7Hz， 10a-H)， 3 · 6 ] a n d 3 · 7 2 ( 1 H a n d 1 H，e a c h m，C H 2 - C - 0 )， -69- 200533643 (66) 4.4 7 ( 1 Η 5 m，w/2=18Hz，3 α - Η) 5 4.88(1Η5 narrm? lyS-H)5 5·65(1Η，t，J 〜7.5Hz，ii_C = C- CH2)， 5.85 and 6.40(1H and 1H，each d ^ J=11.0Hz，7-and 6-H) -70- 200533643 (67)

反應圖I

Dess-Martin periodinane, CH2C12 (-)奎尼酸 o o o

MOM = -CH2OCH3 TBDMS = -Si/-BuMe2 - 71 - 200533643(68) 反應圖Π

OAC

OTBDMS RO

NaBH, R=M〇M, E-異構物 I R = TBDMS, E-異構物 R = 7BDMS，Z_異構物 hoh2c^oh

OTBDMS 7: R=MOM, E-異構物 8a:R = TBDMS，E.異構物 8匕?^ = *1'601^,厶異櫧杨

NalO„ CHa〇H i-BuM^SiOTi ,2.6-二甲某吡啶 CH^L,

3. HjO,

-72- 200533643 (69) 反應圖ΠΙ

爲治療目的，本發明之新穎式I化合物於醫藥應用上 可依據此技藝習知之慣用方法調製成無害溶劑之溶液。適 當溶劑或載體之乳化液、懸浮液或分散液、或固體載體之 藥九、藥片或膠囊。任一該調製劑亦可含有其他之醫藥上 可接受且無毒性之賦形劑，諸如安定劑、抗氧化劑、結合 劑、著色劑、乳化劑或味道改良劑。 該化合物可經口服、局部、非經腸或穿皮投遞。便利 -73- 200533643 (70) 地投遞該化合物係藉由注射或靜脈內輸液或適當之無菌溶 液、或經由消化管之液體或固體劑型、或乳霜、軟膏、貼 藥或適於經皮投遞之類似載體。劑量爲0 · 0 1至1 〇 〇 // g該化 合物/天（適宜地約0.1至約5 0 // g/天）係適於治療目的，該 劑量可依據欲治療之疾病、嚴重性及病患之反應作調整。 基於該新穎之化合物具有作用之特異性，每一個該化合物 可適當地單獨投遞或與另一個活性維他命D化合物（例如i α -羥基維他命02或D3、或1 α，25-二羥基維他命d3)之 梯度劑量一起投遞，其中經發現不同程度之骨最低轉移和 鈣轉運刺激係有益的。 用於治療上述之牛皮癖和其他惡性腫瘤之組成物包含 作爲活性成份之有效量之1或多種上述式I之2-亞丙基-19_ 原-維他命D化合物及適當之載體。本發明所使用之該化 合物的有效量係約0.0 1至約1 〇 〇 // g/g組成物（適宜地係約 〇 · 1至約5 0 // g/g組成物，且經局部、經皮、口服或非經腸 途徑投遞之劑量係約0.01至約100 // g/天（適宜地約0.1至約 5 〇 // g/天）。 該化合物可調製成乳霜、洗液、軟膏、局部用貼藥、 藥九、膠囊或藥片、或於醫藥上無毒性且可接受之溶劑或 油中調製成液體型式（諸如溶液、乳化液、分散液或懸浮 液），且此外該等製劑可含有其他之醫藥上無毒性或有益 之成份，諸如安定劑、抗氧化劑、乳化劑、著色劑、結合 劑或味道改良劑。 該化合物之適宜投遞量係能有效地促使前骨髓細胞分 -74- 200533643 (71) 化爲正常之巨噬細胞。雖然上述之劑量係適宜的，但是應 了解的是’可依據疾病之嚴重性及病患之徵狀和反應調整 給予之劑量。 本發明之調製劑包含活性成份及醫藥上可接受之載體 和可選擇之其他治療成份。該載體必須是可接受的，即該 載體必須與該調製劑之其他成份互溶且對接受者不具毒性 〇 本發明之口服投遞用調製劑可爲個別單元之型式（諸 如膠囊、香袋、藥片或錠劑，每一個皆含有預定劑量之活 性成份）、粉末或顆粒之型式、水溶性液體或非水溶性液 體之溶液或懸浮液之型式、或水包油乳化液或油包水乳化 液之型式。 直腸投遞用調製劑可爲栓劑（倂有活性成份和載體， 諸如椰子油）或灌腸劑之型式。 非經腸投遞用調製劑慣常地包含活性成份之無菌油溶 性或水溶性製劑，其係適宜地與接受者之血液等滲。 局部投遞用調製劑包括液體或半液體製劑，諸如塗沬 劑、洗劑、敷藥、水包油或油包水乳化液（諸如乳霜、軟 膏或貼藥）、溶液或懸浮液（諸如滴液）、或噴霧。 針對氣喘治療，可使用分散於噴霧罐、噴霧器或霧化 器中之吸入型粉末、自行推進式或噴霧調製劑。當分散時 ，該調製劑適宜地含有I 0至1 0 0 // m之顆粒大小。 該調製劑可爲慣用之單元劑型且可以藥學上習知之方 法加以製備。該劑量單元表示單一劑量，其能投遞至病患 -75- 200533643 (72) 作爲物理上和化學上之安定單元劑量且包含活性成份或該 活性成份與固體或液體醫藥上之稀釋劑或載體的混合物。 2-亞丙基-19-原緩釋型化合物 本發明亦可使用經改質之維他命D化合物，其具有 所欲之活體內高度有益之生物活性型式，即較爲梯度型開 始釋出和較爲延長之活性期間。 結構上，具有上述所欲之生物性特質的經改良之維他 命D化合物的主要特徵係在於該化合物係2-亞丙基-19-原-維他命D類似物之衍生物，其中可水解之基團係連接 至C25之羥基上且可選擇地連接至分子內任何其他之羥基 上。取決於連接基團之各種不同的結構上因素.，例如型式 、大小及結構複雜性，該等衍生物於活體內依不同之速率 分解爲活性之2 -亞丙基-1 9 -原-維他命D類似物，因此提 供體內緩釋型之生物活性維他命D化合物。 該緩釋型化合物之活體內活性輪廓可進一步藉由利用 該衍生物之混合物或一或多種維他命D衍生物與未衍生 化之維他命D化合物的混合物加以調節。 重要需強調的是，上述經鑑定之維他命衍生物的重要 結構上之特徵係於該分子之C25羥基上連接有可水解之基 團。該位置上存有可水解之基團係使所生成之衍生物具有 上述所欲之緩釋型生物活性輪廓。分子內存在之其他羥基 (例如c 1或3之羥基）可爲自由羥基或其一個或多個亦可以 可水解之基團衍生化。 -76- 200533643 (73) 上述衍生物中存在之可水解的基團適宜地係醢基，即 Q】C Ο -基，其中Q 1係Η或可爲直鏈、環狀、支鏈、飽和 或未飽和之C ! .! s烴基。因此，例如，該烴基可爲宜鏈或 支鏈烷基或具有一或多個雙鍵之直鏈或支鏈烯醯基’或其 係可選擇經取代之環烷基、環烯基或芳基，諸如經取代或 未經取代之苯基、苄基或萘基。特別適宜之醯基係烷醯基 或烯醯基，其中典型實例係甲醯基、乙醯基、丙醯基、己 醯基、異丁醯基、2 -丁烯醯基、十六烷醯基及油醯基。另 一適當類型之可水解之基團係烴氧羰基，即Q2-0-CO-基 ，其中 Q2係上述之Cbu烴基。該烴基之實例係甲基、乙 基、丙基及高級直鏈或支鏈烷基和烯醯基，及芳香族烴基 ，諸如苯基和苯甲醯基。 經投遞後之一段時間，該經改質之維他命D化合物 可於活體內經水解爲活性類似物，且結果係調控該活性類 似物之活體內可利用性，因而亦調節其於活體內之活性輪 廓。該活性輪廓係表示維他命D化合物之生物活性與時 間之關係。個別經改質之化合物或彼之混合物可經投遞以 精確產生所欲之反應一時間關係。 該經改質之維他命D化合物包含任一維他命D化合 物’其中該化合物中一或多個羥基係經由可水解之基團衍 生化而加以改質。該可水解之基團係羥基改質基團，其可 於活體內水解以再生自由之羥基。 本發明之可水解之基團適宜地包括醯基和烴氧羰基， 即Q】-C〇 —和Q、〇_C〇·基，其中Q】和q2係如上述所定義 -77 > 200533643 (74) 者。 結構上，本發明所包含之經改質之維他命D化合物 可如下式XI所示：

R

其中Υ ϊ、Y2及R係如前述式I中所定義者，唯其側 鏈中之R5係-OY3且Y3係如前述定義之醯基或烴氧羰基。

該經改質之維他命D化合物的某些特殊實例包括2-亞 丙基-1 9 -原維他命D衍生物，諸如： 2 - (3 ’ -經基亞丙基）-19 -原-1 a ’ 25(OH)2~D3_l ’ 3 ’ 25-三乙酸酯，其中Y]=Y2 = Y3且皆係CH3CO; 2-(3、羥基亞丙基）-19 -原- Ια ，25(OH)2-D3-l，3, 25-三己酸酯，其中Y]=Y2 = Y3且係CH3(CH2)4CO ; 2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-1〇，25(01^)2-〇3-1，3, 25-三壬酸酯，其中Y] = Y2 = Y3且皆係CH3(CH2)7CO;及 2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-la ，25(OH)2-D3-25-乙酸 酯，其中γ】=γ2且皆係Η，且Y3係CH3C〇。 該等化合物可藉由習知之方法加以製備（參閱，例如 -78- 200533643 (75) ，USP 5,843:92 7) ° 2 -亞丙基-1 9 -原-維他命D化合物之生物活性 圖1和2 :競爭性V D R結合 藉由 Dame et a 1. ?( B i o c h e m i s t r y 2 5，4 5 2 3 -4 5 3 4， 1 9 8 6)所描述之方法，進行該類似物結合至豬腸受體之競 爭性結合分析，唯其經重組產生之鼠受體係作爲該受體（ 參閱文獻 Vanhooke et al.，Biochemistry，in press，2004) o 圖3 : HK-60細胞分化 藉由 Ostrem et al.，（J.Biol.Chem.262，14164-M171， 1 9 8 7 )所描述之方法，測定 HL-60前骨髓細胞分化爲單核 細胞。 圖4 :轉錄活化作用 於ROS 17/2·8(骨）細胞中測量轉錄活性，該細胞係經 由24_羥化酶（24〇Hase)基因啓動子（其前端含有螢光素酶 報告子基因）安定地轉染（（A r b 〇 in· e t a 1.5，1 9 9 8 )。對該細 胞給予某一範圍之劑量。給藥後1 6小時收集細胞並利用發 光測定儀測量螢光素酶活性。 圖4中RLU表示相對螢光素酶單位。 圖5和6 :腸內鈣轉運及骨骼鈣轉移 剛斷奶之Sprague-Dawley雄鼠餵食飼料^ (〇4 7 % C a) + A E K達1週’隨後餵食飼料1】（〇 · 〇 2 % c a ) + a e κ達3週 。隨後對該鼠轉換韻食飼料（含有〇 . 4 7 % C a )達I週，隨後 -79- 200533643 (76) 餵食飼料（含有〇 . 〇 2 % C a)達2週。在給予0 · 0 2 % C a飼料之 最後一週，開始投遞藥物。每隔約24小時給予腹膜內注射 劑量（連續4次）。最後一次給藥後2 4小時，自頸部收集血 液並藉由測定血淸鈣濃度作爲骨骼鈣轉移之指標。亦收集 首1 〇cm腸道並利用翻轉腸囊之方法進行腸內鈣轉運分析

生物性數據之說明 圖1說明2-[(3’-甲氧基甲氧基）亞丙基]-19-原- Ια ， 25-(〇H)2D3(亦稱爲F-Wit)和1 α ，25-二羥基維他命D3於 結合至該1 α ，2 5 -二羥基維他命D之豬腸核受體上的相對 活性。圖2說明2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-1 a ，25-(OH)2D3 之E異構物（亦稱爲1 AGR)、2-(3f-羥基亞丙基）-19-原-1 α ，25-(〇H)2D3之Z異構物（亦稱爲2AGR)、2-(3’-羥基亞丙 基）-19-原-(20S)-la ，25-(OH)2D3之 E異構物（亦稱爲

1AGS)、2-(3^羥基亞丙基）-19-原-(20S)-1 a ，25-(OH)2D3 之 Z異構物（亦稱爲2AGS)及1 α ，25-二羥基維他命D3於 結合至該1 α ，2 5 -羥基維他命D之豬腸，核受體上的相對 活性。圖 1 和 2 顯示 F - W i t、1 A G R、2 A G R、1 A G S 及 2 A G S 皆具有結合至1 α，25-二羥基維他命〇3鼠受體之活性。 本發明之h亞丙基-19-原化合物具有下述之生物活性 型態：促進惡性腫瘤細胞分化之高功效、相對高之腸內金丐 轉運活性及相對高之自骨骼轉移鈣之能力。此等生物活性 係藉由 F - W】· t、] a G R、2 A G R、1 A G S及2 A G S之生物分析 - 80 - 200533643 (77) 結果（參閱圖3至6)加以說明。圖3顯示已知之活性代謝物1 α，25-二羥基維他命D3和類似物2-亞甲基」9-原-(20S)] ，25(OH)2D3(亦稱爲2MD)及本案所請之F-W:it、1AGR及 1 A G S類似物於引誘培養之人類白血病細胞（H l - 6 0細胞）分 化爲單核細胞上之活性比較。藉由標準之分化分析（簡稱 爲N B T (四唑氮藍）還原法）評估分化活性。依據習知之方 法（例如，USP4,717,721(DeLuca et al.)和 Ostrem et al.J.Biol.Chem.262，14164，1987 所揭示者）進行該分析 。對於該分析，測試化合物之分化活性係以反應投遞濃度 之測試化合物的已分化H L - 6 0細胞與正常細胞之百分比表 不 ° 圖3所示之結果淸楚地顯示，該等類似物F - W i t、 1 AGR及1 AGS以及1 α，25-二羥基維他命d3和2MD皆能 有效地促進白血病細胞之分化。因於，於該N B T分析中 ，濃度爲1 X 1 (Γ 7 Μ之1 α ，2 5 -二羥基維他命D 3可誘導接 近9 0 %之該細胞進行分化，且濃度爲1 X 1 (Τ 7 Μ之F - W i t、 1 AGR及1 AGS類似物可達成相同程度之分化。 圖4說明F-Wit、1 AGR及1 AGS於骨細胞中皆顯現顯 著之轉錄活性。此結果與圖3所示之細胞分化活性建議， 本案所請之結構式I的2 -亞丙基化合物，特別是F - W i t、 1AGR及1 AGS，能有效地治療牛皮癬，因爲該等化合物於 誘使細胞分化及抑制細胞生長上具有直接之細胞活性。此 數據亦顯示本案所請之結構式I的2-亞丙基化合物，特別 是F-Wit、] AGR及]AGS，具有作爲抗癌劑之顯著活性， -81 - 200533643 (78) 特別是拮抗白血病、結腸癌、乳癌、皮膚癌及前列腺癌。 圖5和6顯示已知之活性1 9-原類似物2MD和本案所請 之F - W i t、1 A G R及1 A G S類似物的血鈣活性之比較。圖5 顯示F - W 11、1 A G R及1 A G S皆具有相對高之腸內鈣轉運活 性，且比2MD於腸內鈣轉運活性上更具有活性。圖6亦顯 示F-Wit、1 AGR及1 AGS皆具有顯著之自骨轉移鈣之活性 ，且比2MD較不具活性。因此簡言之，結構式I之2-亞丙 基-19-原類似物，特別是 F-Wit、1AGR及1 AGS，顯示選 擇性活性輪廓，其結合引誘惡性腫瘤細胞分化之高功效、 相對高之腸內鈣轉運活性及中度骨鈣轉移活性。 [圖式簡單說明】 圖1說明1 α，25-二羥基維他命D3與本發明描述並請 求專利之2-[(3^甲氧基甲氧基）亞丙基原-1〇:，25-(〇以203(^\^〇於結合至1〇，25-二羥基維他命D之豬腸 核受體上的相對活性。 圖2說明1 α，25-二羥基維他命D3與本發明描述並請 求專利之2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-la ，25-(OH)2D3之E· 異構物（1AGR)、2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-(20S)-la ，25- (OH)2D3之E-異構物（1AGS)、2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-1 a，25-(OH)2D3之Z-異構物（2AGR)及2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-(20S)-la，25-(OH)2D3 之 Z-異構物（2AGS)的相對 活性。 圖3說明HL-60細胞分化°/。與la，25-二羥基維他命 -82 - 200533643 (79) D 3、（ 2 0 S ) - 2 -亞甲基_ ；[ 9 _原_ 1 α ，2 5 -二羥基維他命 D3(2MD)及本發明描述並請求專利之2-[(3，-甲氧基甲氧基） 亞丙基]-19-原-ia，25-(OH)2D3(F-Wit)、2-(3、羥基亞丙 基）-19-原-la ，25-(OH)2D3 之 E-異構物（1AGR)及 2-(3，-羥 基亞丙基）·19 -原- (20S)-la，25-(OH)2D3之E-異構物 (]A G S )的濃度之函數關係。 圖4說明轉錄活性與1 α，2 5 -二羥基維他命、（2 0 S ) - 2 -亞甲基-19-原-ΐα，25-二羥基維他命D3(2MD)及本發明描 述並請求專利之2-[(3·-甲氧基甲氧基）亞丙基]-19-原- Ια ，25-(OH)2D3之Ε-異構物（1AGR)及2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-(20S)-la ，25-(OH)2D3之E-異構物（1AGS)之濃度的函 數關係。 圖5係柱狀圖，其說明2-[(3·-甲氧基甲氧基）亞丙基]-19-原-la ，25-(OH)2D3(F-Wit)、2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-la ，25-(〇H)2D3之Ε-異構物（1 AGR)及2-(3’-羥基亞丙 基）-19-原-(20S)-la，25-(〇H)2D3 之 E-異構物（1AGS)，與 對照組（載體）和（20S)-2-亞甲基-19-原-Ια，25-二羥基維 他命D3(2MD)相比較，於不同劑量下之腸內鈣轉運活性。 圖6係柱狀圖，其說明2-[(3’-甲氧基甲氧基）亞丙基L· 19_ 原，25-(OH)2D3(F-Wit)、2-(3’-羥基亞丙基）-19-原- la ，25-(OH)2D3之E-異構物（]AGR)及2-(3’ -羥基亞丙 基）-19-原- (20S)-la，25-(〇h)2D3 之 E-異構物（1AGS)，與 對照組（載體）和（2〇S)-2-亞甲基-19-原-Ια，25-二羥基維 他命D 3 ( 2 M D )相比較，於不同劑量下之骨鈣轉移活性。 -83-

Claims (1)

1. 200533643 (1) 十、申請專利範圍 1 . 一種下式之化合物

   其中¥!和Y2可爲相同或不同且係各別選自η或羥基保護 基，其中X可爲烷基、Η、羥基保護基、羥基烷基、烷氧 基烷基及芳氧基烷基，且其中R係下式之結構： ζ

   其中碳20之立體化學中心可具有R或S構形，且其中Ζ 係選自 Υ、-Ο Υ、-CH2OY、-C 三 CY 或-CH = CHY，其中雙 鍵可具有順式或反式幾何構形，且其中Y係選自Η、甲基 、-COR5或下式結構之基團： -84 - 200533643 (2) R1 R2 •(CH2)n (CH2)n· /R3 \r1 其中m和n係各別爲0至5之整數，其中R1係選自H、氘 、羥基、經保護之羥基、氟、三氟甲基或 C】_5烷基，該 C ! _5烷基可爲直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護 之羥基取代基，且其中R2、R2及R1係各別選自氘、含氘 之烷基、Η、氟、三氟甲基或烷基，該烷基可爲 直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護之羥基取代基 ，且其中 R1和 R2—起形成酮基、亞烴基、=CR2R2或-(CH2)P-，其中p係2至5之整數，且其中R2及R1 —起形成 酮基或- (CH2)q-，其中q係2至5之整數，且其中R5係H、 羥基、經保護之羥基或C】-5烷基，且其中側鏈上第2 〇、22 或23位置之任一 CH基可經由N原子替代，或其中第2〇、 22 及 23位置上之任一(：1^((：113)-、-((：}12)111、-((2112),「或-CR】R2)-基可分別由0或S原子替代。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R係下式之 側鏈

   -85- 1 側鏈 2 ·如申請專利範圍第]項之化合物，其中r係下式之 200533643 (3)

   4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R係下式之 側鏈

   5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R係下式之 側鏈 、·· 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R係下式之 側鏈

   7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R係下式之 -86- 200533643 (4) 側鏈 側鏈 側鏈

   如申請專利範圍第1項之化合物，其中R係下式之 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R係下式之

   - 87- 200533643 (5)

   η .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R係下式之 側鏈

   12.—種下式之2-[(3’-甲氧基甲氧基）亞丙基]-19-原-1 a ，25-(0H)2D3 :

   88- 200533643 (6) ]3.—種下式之2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-Ια ，25-(OH)2D3(E-異構物）：

   14. 一種下式之2-(3’-經基亞丙基）-19 -原- Ια ’ 25-(OH)2D3(Z-異構物）：

   -89- 200533643 (7) 1 5 ·—種下式之2-(3羥基亞丙基）-1 9-原- (20S)-] α ， 25-(〇H)2D3(E-異構物）：

   16.—種下式之2-(3’-羥基亞丙基）-19-原- (20S)-la， 25-(OH)2D3(Z-異構物）：

   〇 ]7 . —種醫藥組成物，其含有有效量之至少一種申請 >90> 200533643 (8) 專利範圍第1項之化合物及藥學上可接受之賦形劑。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其中該有 效量包含約〇.〇1至約1 g/g組成物。 1 9 .如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其中該有 效量包含約〇. 1至約5 0 // g/g組成物。 2 0 .如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其含有約 0.01至約lOOpg量之2-[(35-甲氧基甲氧基）亞丙基]-19-原-la，25-(OH)2D3。 2 1 .如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其含有約 0.1至約50pg量之2-[(35 -甲氧基甲氧基）亞丙基]-19-原-la，25-(OH)2D3。 2 2.如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其含有約 〇·〇1至約lOOpg 量之2-(35 -羥基亞丙基）-19 -原-la，25-(OH)2D3(E-異構物）。 23 .如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其含有約 0.1至約50fig 量之2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-la，25-(OH)2D3(E-異構物）。 2 4.如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其含有約 0.01至約lOOpg量之2-(3’ -羥基亞丙基）-19 -原-1α;25· (OH)2D3(Z-異構物）。 2 5 .如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其含有約 0.〗至約50Mg 量之2-(3^羥基亞丙基）-19 -原-la，25-(OH)2D3(Z-異構物）。 2 6.如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其含有約 -91- 200533643 Ο) 〇.〇1至約1〇(^8量之2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-(203)-la，25-(OH)2D3(E-異構物）。 2 7 .如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其含有約 0.1 至約 50μ§ 量之 2-(3’-羥基亞丙基）-19-原- (20S)-la，25_ (OH)2D3(E-異構物）。 2 8 .如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其含有約 0.01至約100pg 量之2-(35 -羥基亞丙基）-19 -原-(20S)-la，25-(OH)2D3(Z-異構物）。 2 9 .如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其含有約 0.1 至約 50pg 量之 2-(35-羥基亞丙基）-19-原- (20S)-la，25-(OH)2D3(Z-異構物）。 3 0 . —種下式之化合物

   其中Y】、Y2、Y3及Y4可爲相同或不同且係各別選自Η或 羥基保護基，且其中X可爲烷基、Η、羥基保護基、羥基 烷基、烷氧基烷基及芳氧基烷基。 3 1 . —種下式之化合物

   -92- 200533643 (10) 〇

   其中¥;和Y2可爲相同或不同且係各別選自Η或羥基保護 · 基，且其中X可爲烷基、Η、羥基保護基、羥基烷基、烷 . 氧基院基及方氧基院基。 3 2 . —種下式之化合物 φ

   其中Υ !和Υ2可爲相同或不同且係各別選自Η或羥基保護 基，且其中X可爲烷基、Η、羥基保護基、羥基烷基、烷 氧基院基及方氧基院基。 3 3 . —種下式之化合物

   其中Υ I和Υ 2可爲相同或不同且係各別選自Η或羥基保護 -93- 200533643 (11) 基，且其中X可爲烷基、Η、羥基保護基、羥_垸基、院 氧基烷基及芳氧基烷基。 3 4 · —種下式之化合物 CI^POP^

   Λϋ 其中Υ2可爲相同或不同且係各別選自Η基保護 基，且其中X可爲烷基、Η、羥基保護基、羥基燒基、院 氧基烷基及芳氧基烷基。 3 5 · —種下式之化合物

   其中Υ!和Υ3可爲相同或不同且係各別選自Η或羥基保護 基，且其中X可爲烷基、Η、羥基保護基、羥基烷基、烷 氧基院基及芳氧基院基。 3 6 . —種用於治療代謝性骨疾病之醫藥組成物，其欲 維持或增加骨質且包含有效量之下式化合物： 200533643 (12) R

   其中丫！和Y2可爲相同或不同且係各別選自 基，其中X可爲院基、Η、經基保護基、經 基烷基及芳氧基烷基，且其中R係下式之結 Η或羥基保護 基烷基、烷氧 構： r 其中碳2〇之立體化學中心可具有R或S構 係選自 Y、-OY、-CH2OY、-C Ξ CY 或-CH = 鍵可具有順式或反式幾何構形，且其中Y係 、-COR5或下式結構之基團： 形，且其中Ζ CHY，其中雙 選自Η、甲基 R1 R2 (CH2)m (CH2)n- 其中m和η係各別爲〇至5之整數，其中R】 、羥基、經保護之羥基、氟、三氟甲基或 係選自Η、氘 C 1 - 5院基’該 -95- 200533643 (13) C ! - 5烷基可爲直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護 之羥基取代基，且其中R2、R3及R4係各別選自氘、含氘 之烷基、Η、氟、三氟甲基或Cbs烷基，該c!_5烷基可爲 直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護之羥基取代基 ，且其中 R1和 R2—起形成酮基、亞烴基、=CR2R3或-(CH2)P-，其中ρ係2至5之整數，且其中R3及R4 一起形成 酮基或- (CH2)q-，其中q係2至5之整數，且其中R5係η、 羥基、經保護之羥基或C!-5烷基，且其中側鏈上第20、22 或23位置之任一 CH基可經由N原子替代，或其中第2〇、 22 及 23 位置上之任一 -CH(CH3)-、-(CH2)m、_(CH2)n-或-CIR2)-基可分別由Ο或S原子替代。 3 7 .如申請專利範圍第3 6項之醫藥組成物，其中該疾 病係老年骨質疏鬆症。 3 8 ·如申請專利範圍第3 6項之醫藥組成物，其中該疾 病係停經期後骨質疏鬆症。 3 9 .如申請專利範圍第3 6項之醫藥組成物，其中該疾 病係類固醇誘發之骨質疏鬆症。 4 0 ·如申請專利範圍第3 6項之醫藥組成物，其中該疾 病係低骨更新型骨質疏鬆症。 4 1 ·如申請專利範圍第3 6項之醫藥組成物，其中該疾 病係骨軟化症。 42 ·如申請專利範圍第3 6項之醫藥組成物，其中該疾 病係與腎有關之骨營養不良。 4 3 .如申請專利範圍第3 6項之醫藥組成物，其中該化 - 96- 200533643 (14) 合物係經口服投遞。 44 ·如申請專利範圍第3 6項之醫藥組成物，其中該化 合物係經非經腸投遞。 45·如申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中該化 合物係經皮投遞。 46 ·如申請專利範圍第3 6項之醫藥組成物，其中該化 合物之投遞劑量係0.01至l〇〇pg/天。 4 7.如申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-[(3’-甲氧基甲氧基）亞丙基]-19-原-1α，25-(ΟΗ)2〇3。 4 8.如申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-(3，-羥基亞丙基）-19-原-1(^，25-(011)2〇3(£-異構物 )° 49 .如申請專利範圍第3 6項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-la，25-(OH)2D3(Z-異構物 )° 5 〇 .如申請專利範圍第3 6項之醫藥組成物，其中該化 合物係 2-(3’ -羥基亞丙基）-19-原-(2 0S)-lct，25-(OH)2D3(E-異構物）。 5 1 .如申請專利範圍第3 6項之醫藥組成物，其中該化 合物係 2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-(20S)-la，25-(OH)2D3(Z- 異構物）。 5 2 · —種用於治療牛皮癬之醫藥組成物，其包含有效 量之下式化合物： 200533643 (15)

   其中¥!和Y2可爲相同或不同且係各別選自Η或羥基保護 基，其中X可爲烷基、Η、羥基保護基、羥基烷基、烷氧 基烷基及芳氧基烷基，且其中R係下式之結構：

   其中碳2〇之立體化學中心可具有R或S構形，且其中Ζ 係選自 γ、-ΟΥ、-CH2OY、-C 三 CY 或- CH = CHY，其中雙 鍵可具有順式或反式幾何構形，且其中γ係選自Η、甲基 、-COR5或下式結構之基團： R1/2 R3 —(CH2)n —C，~R5 其中m和n係各別爲0至5之整數，其中R1係選自H、氘 -98- 200533643 (16) 、羥基、經保護之羥基、氟、三氟甲基或（^_5烷基，該 烷基可爲直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護 之羥基取代基，且其中R2、R3及R4係各別選自氘、含氘 之烷基、Η、氟、三氟甲基或烷基，該<^_5烷基可爲 直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護之羥基取代基 ，且其中 R1和R2—起形成酮基、亞烴基、=CR2R3或-(CH2)P-，其中p係2至5之整數，且其中R3及R4 —起形成 酮基或-(CH2)q-，其中q係2至5之整數，且其中R5係Η、 羥基、經保護之羥基或Chs烷基，且其中側鏈上第20、22 或23位置之任一 CH基可經由N原子替代，或其中第20、 22 及 23 位置上之任一 -CH(CH3)-、-(CH2)m、-(CH2)n-或-CRiR2)-基可分別由〇或S原子替代。 5 3 ·如申請專利範圍第5 2項之醫藥組成物，其中該化 合物係經口服投遞。 54·如申請專利範圍第52項之醫藥組成物，其中該化 合物係經非經腸投遞。 5 5 ·如申請專利範圍第5 2項之醫藥組成物，其中該化 合物係經皮投遞。 5 6 ·如申請專利範圍第5 2項之醫藥組成物，其中該化 合物係局部投遞。 5 7 ·如申請專利範圍第5 2項之醫藥組成物，其中該有 效量包含約0.01至約100pg/天之該化合物。 5 8 .如申請專利範圍第5 2項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-[(3，-甲氧基甲氧基）亞丙基]-19-原-1α，25- -99- 200533643 (17) (OH)2D3 0 5 9 ·如申請專利範圍第5 2項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-(3’-羥基亞丙基）-19·原- la，25-(OH)2D3(E-異構物 )° 6 0 .如申請專利範圍第5 2項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-(3’ -羥基亞丙基）-19 -原- la，25-(OH)2D3(Z-異構物 )° 61.如申請專利範圍第52項之醫藥組成物，其中該化 合物係 2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-(20S)-la，25-(OH)2D3(E- 異構物）。 6 2 .如申請專利範圍第5 2項之醫藥組成物，其中該化 合物係 2-(3，-羥基亞丙基）-19-原-(20S)-la，25-(OH)2D3(Z-異構物）。 6 3 . —種用於治療白血病、結腸癌、乳癌、皮膚癌或 前列腺癌之醫藥組成物，其包含有效量之下式化合物： R

   其中Y!和Y2可爲相同或不同且係各別選自H或羥基保 基，其中X可爲烷基、Η、羥基保護基、羥基烷基、岭 -100- 200533643 (18) 基烷基及芳氧基烷基，且其中R係下式之結構： z 其中碳20之立體化學中心可具有R或s構形，且其中Z 係選自 Y、-OY、-CH2OY、-c 三 CY 或-CH = CHY，其中雙 鍵可具有順式或反式幾何構形，且其中Y係選自Η、甲基 、-COR5或下式結構之基團： -(CH2)m

   其中m和η係各別爲〇至5之整數，其中R1係選自Η、氘 、經基、經保護之殘基、氟、二贏甲基或C 1 _ 5院基’該 CP5烷基可爲直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護 之羥基取代基，且其中R2、R3及R4係各別選自氘、含氘 之烷基、Η、氟、三氟甲基或Cb5烷基，該c!」烷基可爲 直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護之羥基取代基 ，且其中 R1和 R2 —起形成酮基、亞烴基、=CR2R3或-(CH2)p-，其中P係2至5之整數，且其中R3及R4—起形成 酮基或- (CH2)q-，其中q係2至5之整數，且其中R5係H、 羥基、經保護之羥基或烷基，且其中側鏈上第20、22 或23位置之任一 CH基可經由N原子替代，或其中第20、 -101- 200533643 (19) 22 及 23位置上之任一 _CH(CH3)_、_(CH2)m、-(^^或-ChR2)-基可分別由〇或S原子替代。 6 4.如申請專利範圍第63項之醫藥組成物，其中該化 合物係經口服投遞。 6 5 ·如申請專利範圍第6 3項之醫藥組成物，其中該化 合物係經非經腸投遞。 6 6 ·如申請專利範圍第6 3項之醫藥組成物，其中該化 合物係經皮投遞。 6 7 ·如申請專利範圍第6 3項之醫藥組成物，其中該化 合物之投遞劑量係約0.01至約1〇〇μ§/天。 6 8 .如申請專利範圍第6 3項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-[(3，-甲氧基甲氧基）亞丙基]-19-原-1α，25-(ΟΗ)2〇3。 69·如申請專利範圍第63項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-la，25-(OH)2D3(E-異構物 )° 7 0.如申請專利範圍第63項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-(3，-羥基亞丙基）-19-原-1心25-(011)203(2-異構物 )〇 7 1 ·如申請專利範圍第63項之醫藥組成物，其中該化 合物係 2-(3，-羥基亞丙基）-19-原-(20S)-loc，25-(OH)2D3(E-異構物）。 72 ·如申請專利範圍第63項之醫藥組成物，其中該化 合物係 2-(3，-羥基亞丙基）-19-原 “20S)-la，25-(〇H)2D3(Z- -102- 200533643 (20) 異構物）。 73 . —種用於增加骨骼強度之醫藥組成物，其包含有 效量之下式化合物： R

   其中Y i和Y2可爲相同或不同且係各別選自η或羥基保護 基，其中X可爲烷基、Η、羥基保護基、羥基烷基、烷氧 基烷基及芳氧基烷基，且其中R係下式之結構： 2 其中碳20之立體化學中心可具有R或S構形，且其中Ζ 鍵可具有順式或反式幾何構形，且其中Υ係選自Η、甲基 、-COR5或下式結構之基團： -103· 200533643 (21) R1 R2 R3 —(CH2)m —d— (CH2)n — 〇 —R5 \r4 其中m和n係各別爲0至5之整數，其中R1係選自H、氘 、羥基、經保護之羥基、氟、三氟甲基或Cb5烷基，該 C!-5烷基可爲直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護 之羥基取代基，且其中R2、R3及R4係各別選自氘、含氘 之烷基、Η、氟、三氟甲基或C! _5烷基，該（^-5烷基可爲 直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護之羥基取代基 ，且其中 R1和 R2—起形成酮基、亞烴基、=Cr2r3或-(CH2)P-，其中p係2至5之整數，且其中R3及R4—起形成 酮基或- (CH2)q-，其中q係2至5之整數，且其中R5係Η、 羥基、經保護之羥基或Cm烷基，且其中側鏈上第20、22 或23位置之任一 CH基可經由N原子替代，或其中第20、 22 及 23 位置上之任一 -CH(CH3)-、-(CH2)m、-(CH2)n -或-01^112)-基可分3[]由〇或3原子替代。 7 4 .如申請專利範圍第7 3項之醫藥組成物，其中該骨 骼強度係皮質強度。 7 5 ·如申請專利範圍第7 3項之醫藥組成物，其中該骨 骼強度係網狀帶強度。 7 6 .如申請專利範圍第7 3項之醫藥組成物，其中該化 合物係經口服投遞。 7 7 .如申請專利範圍第7 3項之醫藥組成物，其中該化 合物係經非經腸投遞。 7 8 .如申請專利範圍第7 3項之醫藥組成物，其中該化 -104- 200533643 (22) 合物係經皮投遞。 7 9 ·如申請專利範圍第73項之醫藥組成物，其中該化 合物之投遞劑量係〇.〇1至100μ§/天。 8 0 ·如申請專利範圍第7 3項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-[(3’ -甲氧基甲氧基）亞丙基]_19_原_ια，25-(〇H)2D3 〇 8 1 ·如申請專利範圍第73項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-(3’-羥基亞丙基）-19-原- l〇c，25-(OH)2D3(E-異構物 )0 8 2.如申請專利範圍第73項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-1心25-(011)203(2-異構物 )。 8 3.如申請專利範圍第73項之醫藥組成物，其中該化 合物係 2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-(20S)-lα，25-(OH)2D3(E- 異構物）。 8 4.如申請專利範圍第73項之醫藥組成物，其中該化 合物係 2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-(20S)-la，25·(OH)2D3(Z- 異構物）。 8 5.—種用於治療自體免疫疾病之醫藥組成物，其包 含有效量之下式化合物： 200533643 (23) R

   其中Y i和Y2可爲相同或不同且係各別選自H或羥基保護 基，其中X可爲烷基、Η、羥基保護基、羥基烷基、烷氧 基烷基及芳氧基烷基，且其中R係下式之結構： Z 其中碳2〇之立體化學中心可具有R或S構形，且其中z 係選自 Y、-OY、-CH2OY、-C 三 CY 或-CH = CHY，其中雙 鍵可具有順式或反式幾何構形，且其中γ係選自Η、甲基 、-COR5或下式結構之基團： ~(CH2)m -C<1 (CH2)n~

   R1 R2 其中m和η係各別爲〇至5之整數，其中Ri係選自η、氘 、羥基、經保護之羥基、氟、三氟甲基或Cl_5烷基，該 -106- 200533643 (24) Ci-5烷基可爲直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護 之羥基取代基，且其中R2、R3及R4係各別選自氘、含氘 之烷基、Η、氟、三氟甲基或烷基，該〇^_5烷基可爲 直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護之羥基取代基 ，且其中 R1和 R2—起形成酮基、亞烴基、=CR2R3或-(CH2)P-，其中p係2至5之整數，且其中R3及R4—起形成 酮基或- (CH2)q-，其中q係2至5之整數，且其中R5係Η、 羥基、經保護之羥基或C!-5烷基，且其中側鏈上第20、22 或23位置之任一 CH基可經由Ν原子替代，或其中第20、 22 及 23 位置上之任一 -CH(CH3)-、-(CH2)m、-(CH2)n-或-CR!R2)-基可分別由Ο或S原子替代。 8 6 ·如申請專利範圍第8 5項之醫藥組成物，其中該疾 病係多發性硬化症。 8 7 ·如申請專利範圍第8 5項之醫藥組成物，其中該疾 病係糖尿病。 8 8 ·如申請專利範圍第8 5項之醫藥組成物，其中該疾 病係狼瘡。 8 9 ·如申請專利範圍第8 5項之醫藥組成物，其中該化 合物係經口服投遞。 90·如申請專利範圍第85項之醫藥組成物，其中該化 合物係經非經腸投遞。 9 1 ·如申請專利範圍第8 5項之醫藥組成物，其中該化 合物係經皮投遞。 9 2 .如申請專利範圍第8 5項之醫藥組成物，其中該化 -107- 200533643 (25) 合物之投遞劑量係約0.01至約100pg/天。 9 3.如申請專利範圍第85項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-[(3’-甲氧基甲氧基）亞丙基]-19-原-1α，25-(ΟΗ)2〇3。 94 .如申請專利範圍第8 5項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-(3’-羥基亞丙基）-19-原- loc，25-(OH)2D3(E-異構物 )° 9 5.如申請專利範圍第85項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-(3’-羥基亞丙基）-19-原- la，25-(OH)2D3(Z-異構物 )° 96 .如申請專利範圍第8 5項之醫藥組成物，其中該化 合物係 2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-(20S)-la，25-(OH)2D3(E-異構物）。 9 7.如申請專利範圍第85項之醫藥組成物，其中該化 合物係 2-(3’-羥基亞丙基）-19-原-(20S)-la，25-(OH)2D3(Z- 異構物）。 98 . —種用於治療腸發炎疾病之醫藥組成物，其包含 有效量之下式化合物： -108- 200533643 (26) R

   _保_ 、烷氧 其中¥1和¥2可爲相同或不同且係各別選自H或趨 基，其中X可爲烷基、Η、羥基保護基、羥基烷_ 基烷基及芳氧基烷基’且其中R係下式之結構： Z 其中碳20之立體化學中心可具有R或s構形，且其中Z 係選自 Y、-OY、-CH2OY、-C Ξ CY 或-CH = CHY，其中雙 鍵可具有順式或反式幾何構形，且其中Y係選自Η、甲基 、-COR5或下式結構之基團：

   R1 R2 -(CH2)m —d_ (CH2)n- 其中m和η係各別爲〇至5之整數，其中R1係選自Η、氘 、羥基、經保護之羥基、氟、三氟甲基或CL5烷基，該 -109- 200533643 (27) C 烷基可爲直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護 之羥基取代基，且其中R2、R3及R4係各別選自氘、含氘 之烷基、Η、氟、三氟甲基或（^_5烷基，該Cl_5烷基可爲 直鏈或支鏈且係可選擇地含有羥基或經保護之羥基取# _ ，且其中 R1和 R2—起形成酮基、亞烴基、=CR2R3戌 (CHOp-，其中p係2至5之整數，且其中R3及R4-起形成 酮基或- (CHOq-，其中q係2至5之整數，且其中…係只、 羥基、經保護之羥基或Cm烷基，且其中側鏈上第2〇、 或23位置之任一 CH基可經由N原子替代，或其中第2〇、 22 及 23 位置上之任一 -CH(CH3)-、-(CH2)m、-(CH2)” 或 〇&1&2)-基可分別由0或3原子替代。 9 9.如申請專利範圍第98項之醫藥組成物，其中該疾 病係Crohn氏疾病。 100.如申請專利範圍第98項之醫藥組成物，其中該疾 病係潰瘍性結腸炎。 1 〇 1 ·如申請專利範圍第9 8項之醫藥組成物，其中該化 合物係經口服投遞。 1〇2·如申請專利範圍第9S項之醫藥組成物，其中該化 合物係經非經腸投遞。 1〇3·如申請專利範圍第98項之醫藥組成物，其中該化 合物係經皮投遞。 1 0 4 ·如申g靑專利範圍第9 8項之醫藥組成物，其中該化 合物之投遞劑量係約0.0 1至約1 0 0 μ g/天。 1 〇 5 ·如申請專利範圍第9 8項之醫藥組成物，其中該化 -110- 200533643 (28) 合物係2-[(3’-甲氧基甲氧基）亞丙基]-19-原-1α，25- (〇h)2d3。 1 06 .如申請專利範圍第9 8項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-(3’-羥基亞丙基）-19-原- la，25-(OH)2D3(E-異構物 )° 1〇7.如申請專利範圍第98項之醫藥組成物，其中該化 合物係2-(3’-羥基亞丙基）-19-原- la，25-(OH)2D3(Z-異構物 )° 1〇8·如申請專利範圍第98項之醫藥組成物，其中該化 合物係 2-(3，-羥基亞丙基）-19-原-(20S)-la525-(OH)2D3(E-異構物）。 ' 1 0 9 ·如申請專利範圍第9 8項之醫藥組成物，其中該化 合物係 2-(3，-羥基亞丙基）-19-原-(20S)-la，25-(OH)2D3(Z-異構物）。 -111-