TW200528445A - Bipiperidinyl derivatives useful as inhibitors of chemokine receptors - Google Patents

Description

200528445 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作選擇性細胞趨化激素受體，特別是 CCR5受體，抑制劑的雙六氫吡啶化合物，含此發明化合物 的醫藥組合物，及使用本發明化合物的治療方法。本發明 也關於本發明化合物及一或多種抗病毒或其他用於治療人 類免疫不全病毒（HIV)藥劑的組合的用途。本發明又關於本 發明化合物，單獨的或與其他藥劑的組合，在治療實體器 官移植排斥、移植物抗宿主疾病、關節炎、類風濕關節炎、 發炎性腸疾病、異位性皮炎、牛皮癬、氣喘、過敏或多發 性硬化上的用途。本申請聲稱2〇〇3年η月3日歸檔的美國臨 時專利申請案系列編號60/5 16,954號的專利權。 【先前技術】 由HIV ’即後天免疫不全徵侯群（即愛滋病，aids)病原 體’所引起的全球性健康危機是毫無疑問的。雖則近年在 藥物治療上的進步在減緩愛滋病的進展上是成功的，但仍 需尋找更安全的，更有效的，更廉價的方法以控制此病毒。 現已發現’ CCR5(CC趨化細胞激素受體5)基因在對抗hiv 感染上扮演一角色。HIV感染由病毒經由與細胞受體CD4 及第二趨化細胞激素共受體分子之間的交互作用而連上標 的細胞膜開始，並藉受感染的細胞經由血液及其他組織複 製及散佈而變嚴重。雖則有各種趨化細胞激素受體，但對 親巨噬細胞的HIV而言，相信在感染早期於活體内繁殖的關 鍵病原屬，HIV進入細胞所需的主要趨化細胞激素受體是 97120.doc 200528445 CCR5。所以，干擾病毒受體CCR5及HIV之間的交互作用能 阻斷HIV進入細胞。本發明即關於為CCR5拮抗劑的小分子。 有報告謂CCR5受體於發炎性疾病如關節炎，類風濕關節 炎，異位性皮炎，牛皮癬，氣喘及過敏，促進細胞轉移。 期望該等受體抑制劑能用於治療該等疾病，能用於治療其 他發炎性疾病或情況如發炎性腸疾病，多發性硬化，實體 器官移植排斥及移植物抗宿主疾病。 其他用於治療認知障礙如阿茲海默氏病的六氫°比啶衍生 物為毒蠅鹼拮抗劑，揭示於美國專利5,883,096號，6,037,352 號，5,889,006號，5,952,349號及 5,977,138號。 可用作CCR5受體拮抗劑的化合物揭示於美國專利 6,387,930 號，6,602,885 號及 6,391，865 號，PCT 公告 WO 2000/6655 8號及WO 2003/69252號，以及尚在申請專利中的 2002年8月28號歸檔的系列編號1〇/229,466號，2003年7月29 曰歸檔的系列編號10/629,466號及2003年7月29日歸檔的系 列編號10/628,933號。 2002年10月17日出版的PCT公告WO 2002/081449號（R. Albert et al)揭示用作細胞趨化激素受體受體抑制劑的雙六 氫σ比咬衍生物。 A-M. Vandamme 等，Antiviral Chemistry & Chemotherapy， 9 : 187-203( 1998)揭示人類HIV-1感染的現代臨床治療，包 括至少三種藥物組合或所謂的高活性抗逆轉錄病毒治療 (Highly Active Antiretroviral Therapy)(’’HAART”）。HAART 包括各種核苷反轉錄酶抑制劑（nNRTI")、非核苷反轉錄酶 97120.doc 200528445 抑制劑（”臟TI")及HIV蛋白酶抑制劑（"ρι”）的組合。於順從 的無毒瘾的病人，HAART在減少死亡 ΗΠΜ發展成愛滋病上是有效的。但此種多藥物治療並μ 排除ΗΠΜ，且長期治療f會導致多藥物抗性。所以發展新 的藥物治療以提供較佳的mvq治療仍是優先的。 【發明内容】 本發明提供-類作為CCR5受體拮抗劑的新穎化合物，製 備-亥等化合物的方法，含一或多種該等化合物的醫藥組合 物’及治療、預P方或舒緩一或多種與CCR5受體錢的疾病 的方法。 本發明-方面係關於有如下切斤示一般構造的化合物：

式I 或其醫藥上可接受的鹽，溶劑合物或酯；其中： P是1-4的數； q疋〇-4的數； Μ疋經R1取代的及視需要經取代的芳基，或經Rl取代 且視情況經R取代之雜芳基，或N(烷基）吡啶酮，先決條件 疋在Μ是N(烷基）吡啶_時則p是〇_4且p分子團玎相同或相 異，每一Ρ分子團係獨立選自Ri&Ru分子團； 97120.doc 200528445 R1是選自由下列基團所構成的群： -烷基-C(O)-雜環基， -烷基-CN， -烷基-N(C = 0)-烷基-N(R4R5)， -烷基-N(C=0)-烷基（芳基）-N(R4R5)， -烷基-N(C=0)-雜環基， 烷基-N(C=0)-雜烷基， -烷基-N(C=0)-烷基（羥基）（芳基）， -烷基·Ν(00)-(：(=0)(芳基）， -烷基-N(C=0)-C(=0)(烷基）， -烷基-N(C = 0)-C(=0)(雜芳基）， -雜環基， -烷氧基-C(0)X， -烷基-S02-烷基-N(R4R5); -鹵烷基-C(0)0R5， -鹵烷基-C(0)-N(R5R6)， -烷基-S(02)R5， -s(02)(羥基烷基）， -烷基-C(0)R5， -烷基 _C(R5)(=N-OR6)， -N(C = 0)-烷基-N(CHR4R5)及 -s(o2)(雜環基）； R2是選自由Η，烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，烷基 _，芳基酮，烧基，iS烧基，環烧基，雜環基，環烧 97120.doc 200528445 基烷基，烷基磺醯基，芳基磺醯基，烷氧基烷基或醯 胺所構成的群； R3是選自由芳基，6-員的雜芳基，芴基所構成的群；及二 苯基甲基，6員的雜芳基-N-氧化物，

R'° 一c—雜芳基 Λΐ7 其中母一該芳基’苟基，二苯基及雜芳基是未經取代或 視需要獨立以1-4個取代基取代的，該等取代基可相同或 相異’各取代基是獨立選自由R11，R12，Rl3，r14及r15 所構成的群； R4是選自由Η，烷基，環烷基，雜環基，羥基烷基，芳基， 雜芳基’烧基氧基，S(〇2)烧基，s(02)環烷基，S(02)芳 基烷基’ S(02)芳基，c(0)烷基，C(O)芳基，C(O)芳基烷 基’ c(0)環烷基及c(〇)NR5R6所構的群； R5及R6可相同或相異，各是獨立選自由H，烷基，環烷基， 雜環基，芳基，芳基烷基及雜芳基所構成的群； X是雜環基’ NR5R6，-〇(烷基），_〇(環烷基）或-〇h ; R，R及Z可相同或相異，各是獨立選自由氫，烷基及鹵烷 基所構成的群； R11及R12可相同或相異，各是獨立選自由烷基，_齒烷基，齒 素，_nr19r2g，-OH，-cf3，-〇ch3，〇-醯基及-〇CF3所 構成的群； R13是選自由氫，H，R"，苯基，·ν〇2, _CN，_CH2f，-CHF2， 97i20.doc -10 - 200528445 -CHO，-CH=N(OR19)，吡啶基-N-氧化物，嘧啶基，吡嗪 基，_N(R20)C(O)N(R2GR21)，-N(H)C(0)N(H)(氣烷基）， -N(H)C(0)N(H)(環烷基烷基），-N(H)C(0)烷基， •N(H)C(0)CF3，-N(H)S(〇2)N(烷基）2，-N(H)S(〇2)烷基， -N(H)S(02)環烷基，-N(S02CF3)2，-N(H)C(0)0烷基，-環烷基，-SR22, -S(0)R22, -S(02)R22, -S(02)N(H)(烷基）， -o-s(o2)烷基，_os(o2)cf3,羥基烷基，-C(0)N(R19R2G)， -C(0)N(CH2CH2-0-CH3)2，-0C(0)N(H)(烷基）， -C(0)0R19，-Si(CH3)3 及 _B(OC(CH3)2)2m構成的群； R14是選自由烷基，·鹵烷基-NH2及R15取代的苯基所構成的 群， R15是1-3個取代基，可相同或相異，各是獨立選自由氫，-烷基，-鹵烷基，-CF3，-C(0)0R2G，-CN，烷氧基及鹵素 所構成的群； R16及R17可相同或相異，各是獨立選自由氫及烷基所構成的 群，或R16及R17共同形成一個C2-C5伸烷基並與其共同相 聯的碳形成3至6個碳原子的螺旋環； R19，R2G及R21可各相同或相異，各是獨立選自由H，烷基， 芳基’芳基烧基及環烧基所構成的群； R22是選自由烷基，-鹵烷基，（C1-C6)羥基烷基，伸烷基， 環烧基’芳基及芳基烧基-所構成的群； R18是選自由函基，烷基，_烷基，烷氧基，環烷基，雜環 基，醯胺基，CF3，OCF3，芳基，雜芳基，-YR23，-C(=0)(C3-C8 環烷基），-C(=0)(C3-C8 雜環基），-(Ci-CJ 烷基 97120.doc -11- 200528445 -n(r24)so2r25, -(Cl_c6)烷基-c(o)nr26r24, -CN，-co2h， -C02R25，（R27)芳基（Cl-C6)烷基-，（R27)雜芳基（Ci-Cd烷 基-，-C(=0)N(H)0H，-((VC6)烷基-N(R24)C(=0)R25， -(CVC6)烷基 _n(R24)C02R25，-(CVC6)烷基-n(r24)c(= o)nr24r25，-(CVC6)烷基-nr24r25，-(Ci-Cs)烷基-nh2， •(CVC6)烷基 so2nr24r25 及-S02NR24R25所構成的群，其 中R18可相同或相異，且當有一個以上的R18存在時，其 係獨立選擇的； R23是選自由芳基，經取代的芳基，雜芳基，烷基，_烷基 及環烷基所構成的群； R26及R24可相同或相異，各是獨立選自由H，（Ci_C6)烷基及 (C3-C6)環烧基所構成的群； R疋選自由（Ci-C6)烧基，-(CVC6)鹵烷基，（c2-c6)羥基烷基， -(C2-C6M_烧基，-(C3A)環炫基，_芳基及-芳基（Ci_C6) 烧基所構成的群； 尺”是i，2或3個取代基’選自由Η，齒基，（Ci_C6)烧基，（C1_C6) 烷氧基，-cf3，-0CF3，CH3C(0).，_CN，CH3S〇2，cF3s〇2_ ，在有一個以 及-NH2所構成的群’其中r27可相同或相異 上的R27存在時，其係獨立選擇的； Y是 s(o2)，S，S(O)，〇或 CH2 ; 及 A是選自由Η，烷基及烯基所構成的群。 ’’螺旋環π是指分子團，如，例如，如τ 如下所示者： 97120.doc -12- 200528445

L~f)l-4 上述分子團-(R27)芳基及-(R27)雜芳基意謂（R27)分別代表 芳基及雜芳基上的取代基。 式I化合物可用作CCR5抑制劑及用於與CCR5有關的疾病 及人類免疫不全病毒的治療及預防。 本發明詳述 於一具體實施例中，本發明揭示以構造式I代表的化合物 或其醫藥上可接受的鹽或酯，其中各分子團係如下所述， 於一具體實施例中，Μ是經取代的芳基。 於另一具體實施例中，Μ是經取代的雜芳基。 於另一具體實施例中，R1是選自由如下基團所構成的群： -(C1-C6)烷基-C(O)-雜環基， -(C1-C6)烷基-CN， -(C1-C6)烷基-N(C = 0)-(C1-C6)烷基-N(R4R5)， -(C1_C6)烷基-N(C = 0)-(C1-C6)烷基（芳基）-N(R4R5)， -(C1-C6)烷基-N(C = 0)-雜環基， -(C1-C6)烷基-N(C = 0)雜烷基， -(C1-C6)烷基-N(C=0)-雜烷基， -(C1-C6)烷基-N(C = 0)-(C1-C6)烷基（羥基）（芳基）， •(C1-C6)烷基-N(C = 0)_C(=0)(芳基）， •(C1-C6)烷氧基-C(0)X， -(C1-C6)烷基-S02_(C1-C6)烷基-N(R4R5); 97120.doc -13 - 200528445 -鹵（C1-C6)烷基-C(0)0R5， -鹵（C1-C6)烷基-C(0)-N(R5R6)， -(C1-C6)烷基-S(02)R5， -S(02)(羥基（C1-C6)烷基）， -(C1-C6)烷基-C(0)R5， -(C1-C6)烷基-C(R5)(=N-OR6)， -N(C=0)-(C1-C6)烷基-N(CR4R5)及 -s(o2)(雜環基）。 於另一具體實施例中，Μ是芳基。 於另一具體實施例中，Μ是以一個R1分子團取代的苯基。 於另一具體實施例中，Ρ是1至3的數。 於另一具體實施例中，Ρ是1。 於另一具體實施例中，Μ是以一個R1分子團取代的二氣 六氫°比唆_。 於另一具體實施例中，q是0。 於另一具體實施例中，R1是選自由下列基團構成的群： -ch2-n(c=o)-嗎福啉， -ch(ch3)-n(c=o)-嗎福啉， -C(CH3)2_C(=0)J比咯啶， -c(ch3)2-c(=o)-a 氫°比啶， -σ比17各淀酮， -六氫σ比咬目同及 -°惡ϋ坐烧酮， 於另一具體實施例中，R2是苯基。 97120.doc -14- 200528445 於另一具體實施例十，R2是苯乙基。 於另-具體實施例中，R3是經取代的笨基或經取代的嘴 啶。 於另具體實施例中，R3是經一或多個分子團取代的苯 基，其可相同或相異，係獨立選自由烷基，脲，胺及磺醯 胺所構成的群。 於另一具體實施例中，R4是烷基，羥基烷基，s〇2烷基或 C(0)NR5R6 〇 於另一具體實施例中，A是甲基。 於另一具體實施例中，Z是Η。 於另一具體實施例中，Μ是苯基；1^是_((^2){(〇)-雜環 基 ’ -(ch2)cn，_(ch2)-n(c=o)-雜環基，-(ch2)_n(c=0)- CH2-雜環基，-(CH2)-S〇2-CH2-NR4R5 或-(CH2) c(r5)卜 N-OR6) ; R3是經取代的嘧啶，X是雜環基及a是甲基。 於另一具體實施例中，q是〇。 於另一具體實施例中，γ是S(〇2)。 於上述說明中及在此整個說明中，以下各詞，除非另有 說明，應理解為有如下意義： π病人”包括人類及動物。 ’’哺乳動物”意為人類及其他哺乳動物。 π烷基π意謂脂肪族烴屬基團，可以是直鏈或支鏈的，在 鏈上有約1至約20個碳原子。較佳的烷基在鏈上含約1至約 12個碳原子。更佳的烷基在鏈上含約1至約6個碳原子。支 鏈意謂附接於線形烷基上的一或多個低烷基如曱基，乙基 97120.doc 15- 200528445 或丙基。”低烷基π意謂鏈内有約1至約6個碳原子的基團， 而其鏈是直鏈或支鏈。烷基是未經取代的或視需要經一或 夕個取代基取代的’此專取代基可相同或相異，每一取代 基是獨立選自由_基，烷基，芳基，環烷基，氰基，羥基， 烷氧基，烷基硫基，胺基，-ΝΗ(烷基），-ΝΗ(環烷基），(燒 基）2，羧基及-C(0)0-烷基所構成的群。適宜的烷基的非限 制性實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基及第三丁基。 ”炔基f’意謂含至少一個碳-碳三鍵的脂肪族烴屬，其可為 直鏈的或支鏈的，鏈内含約2至約15個碳原子。較佳的炔基 在鏈上含約2至約12個碳原子；更佳是在鏈上含約2至約4 個碳原子。支鏈意謂附接於線形炔基鏈上的一或多個低烷 基如甲基，乙基或丙基。”低炔基”意謂鏈内有約2至約6個 碳原子的基團，而其鏈是直鏈或支鏈。適宜的非限制性的 炔基的實例包括乙炔基，丙炔基，2_ 丁炔基及弘甲基丁炔 基。炔基可以是未經取代的或視要以一或多個取代基取代 的，此等取代基可相同或㈣，各取代基是獨立選自由烷 基’芳基及環烷基所構成的群。 ’’芳基"意謂芳香族單環或多環狀環系統，含約6至約14個 碳原子’較佳是約6至約1G個碳原子。芳基基困可視需要以 -或多個"環系統取代基”所取代，該等取代基可相同或相 異，如前駭義者。適宜的芳基基團的非限制性實例包括 笨基及萘基。 ”雜芳基"意謂芳香族單環或多環狀環系統，含約5至約14 個環原子，較佳是約5至約·環原子，其中—或多個環原 97120.doc -16- 200528445 是人之外的元素，例如單獨的或組合的氮、氧或硫。較 佳=雜芳基含約5至約6個環原子。，，雜芳基"可視需要以一 或夕個相同或相異的"環系統取代基"取代，#此處所述 芳基子根名之如的字頭氮（aza)、°惡（oxa)或嘆（thia) 意謂環原子中至少分別有氮、氧或硫存在。雜芳基中的氮 原子可視需要氧化成N-氧化物。適宜的雜芳基的非限制性 實例包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基 ，嘧啶基，吡 啶酮（包括N-取代的吡啶酮），異噁唑基，異噻唑基，噁唑 基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基， 1，2,4-噻二唑基，哌嗪基，噠嗪基，喹喔啉基，二氮雜萘基， 羥吲哚基，咪唑并以，2_a] σ比啶基，咪唑并[2，卜…噻唑基， 苯并呋咱基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基， 噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，異喹啉基， 苯并氮吲哚基，1，2,4-三嗪基，苯并噻唑基等。”雜芳基，，一 詞也指部分飽和的雜芳基分子團，如四氫異喹啉基，四氫 喹啉基等。 "芳烷基”或”芳基烷基”意謂芳基-烷基基團，其中芳基及 烷基之意義如上述。較佳的芳烷基含有低烷基。適宜的芳 烷基的非限制性實例包括苄基，2_苯乙基及萘基甲基。經 由烧基結合於母分子團上。 烧基芳基”表示其中烧基及芳基如前文所述之烧基-芳 基。較佳烷基芳基係包括低烷基。適當之烷基芳基的非限 制性實例係為甲苯基。經由芳基鍵結於母分子團上。 環烧基”意謂非芳香族單-或多環狀環系統，含有約3至約 97120.doc -17- 200528445 10個碳原子，較佳是約5至約_碳原子。較佳的環烧基環 含約5至約7個環原子。環院基視需要經一或多個”環系統取 代基"取代的’此等取代基可相同或相異，是如上所述者。 適宜的單環狀環烷基的非限制性實例包括環丙基，環戍 基，環己基，環庚基等。適宜的多環狀環燒基的非限制性 實例包括卜萘炫基，正落基，金鋼燒基等，以及部分飽和 的基團，如茚滿基，四氫萘基等。 "鹵素’’意謂氟’氣’演或碘。較佳是氟，氣及溴。 ，，環系統取代基"意謂附接於芳香族或非芳香族環系統的 取代基，其是，例如，取代環系統上已有的氯原子。環系 統取=基可相同或相異’各是獨立選自由院基，稀基，快 土方基雜芳基，芳院基，院基芳基，雜芳炫基，雜芳 ，烯w芳基炔基，烧基雜芳基，經基，經基燒基，烷 ，基’芳基氧基’芳烷氧基’醯基，芳酿基，齒基，硝基， 亂基’ m基’垸氧基㈣，芳氧基幾基，芳絲基幾基， 烧基續酿基’芳基石黃酿基，雜芳基績酿基，烧基硫基，芳 基硫基成’雜芳基硫基’芳烧基硫基’雜芳烧基硫基，環烷 土雜* 基 C(-N-CN)-NH2，-C(=NH)-NH2，C(=NH)-NH(烷 基）YA-N- ’ Υιγ2Ν_烧基_，unc⑼_，YiY2NS〇2_及 -SOMY2所組成的群’其中^及γ2可相同或相異，各是 獨二選自由氫’烷基，芳基，環烷基及芳烷基所構成的群。 系充取代基也意謂同時取代環系統上二個相鄰碳原子 ^^氫的取代基（每一碳上的一個•該等分子團的實 η疋亞甲基-虱基，伸乙基二氧基，-C(CH3)2-等，其形成 97120.doc •18- 200528445 如下例的分子團： 0,

/

—及 ••雜環基"意謂含約3至約10個環原子的非芳香族飽和的 單環或多環狀環系統，較佳是含約5至約1〇個環原子，其中 環系統中-或多個原子與碳原子不同，是例如氮，氧或硫， 單獨的或組合的。於環系，统中無相鄰的氧及/或硫原子。較 佳的雜環基含約5至約6個環原子。雜環基字根前的字頭氮 (aza) ’喔或售（thia)意謂在至少有一個氮，氧或硫原子 作為環原子存在。雜環基環巾的任何_NH可以經保護的形式 存在，如，例如，娜oc)，_n(CBz)，_n(t〇s)基團等；該 等保護也認為是本發明的一部分。雜環基視需要是經一或 多個"環系統取代基"取代的，此等取代基可相同或相異， :前述者。雜環基中的氛或硫原子視需要可氧化成對應的 =匕物，S-氧化物或s，s·二氧化物。適宜的單環狀雜環基 六氫^基，料咬基m秦基，嗎福琳基， 硫代嗎福啉基，噻唑烷基，丨 .„ ^ # 一 w烷基，四氫呋喃基，四 虱本硫基，内醯胺，内酯等。 應注意到，本發明含雜原子的環系統 ::原子上無，相鄰於其他雜原子的碳上二:: 是以，例如在環 L…、 97120.doc -19- 4 4200528445 、N 乃 Η 中無-OH直接附接於以2及5標記的碳上。 也應注意到，互變異構形式，例如如下的分子團：

於本發明某些具體實施例中被認作是相等的。 炔基烷基’’意謂炔基-烷基-基團，其中炔基及烷基的意義 如前述。較佳的炔基烷基含低炔基及低烷基基團。鍵合是 經過烧基附接於母分子團上。適宜的炔基燒基基團的非限 制性實例包括丙炔基甲基。 ”雜芳烷基"意謂雜芳基-烷基-基團，其中的雜芳基及烷基 已如前述。較佳的雜芳烷基含低烷基。適宜的芳烷基的非 限制性實例包括σ比淀基甲基及啥琳_ 3 -基甲基。鍵合是經由 烷基附接於母分子團上。 經基烧基意謂ΗΟ-院基-基團，其中的烧基如前所定 義。較佳的羥基烷基含低烷基。適宜的羥基烷基基團的非 限制性實例包括羥基曱基及2-羥基乙基。 ’’醯基π意謂H-C(O)-，烷基-C(O)-或環烷基-C(0)_，其中 的各基團如前述，鍵合是經由羰基附接於母分子團上。較 佳的醢基含低烧基。適宜的醯基非限制性實例包括甲醢 基’乙酿基及丙酿基。 fi芳醯基π意謂芳基<(0)-基團，其中的芳基如前述。鍵合 97120.doc -20- 200528445 是經由幾基附接於母分子團。適宜的基團的非限制性實例 包括苯甲醯基及1-萘醯基。 π烷氧基π意謂烷基-0-基團，其中烷基如前述。適宜的烷 氧基的非限制性實例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異 丙氧基及正丁氧基，鍵合是經由醚氧聯於母分子團上， ”芳基氧基’’意謂芳基基團，其中之芳基如前述。適宜 的芳基氧基的非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。鍵合是 經由醚氧附接於母分子團上。 Π芳烷基氧基”意謂芳烷基_〇_基團，其中芳烷基如前述。 適宜的芳烷基氧基的非限制性實例包括苄基氧基及丨_或2_ 萘甲氧基。鍵合是經醚氧附接於母分子團上。 ”烷基硫基"意謂烷基-S-基團，其中烷基如前述。適宜的 烷基硫基的非限制性實例包括甲基硫基及乙基硫基。鍵合 是經由硫附接於母分子團上。 芳基硫基f意謂芳基_S_基團，其中芳基如前述。適宜的 芳基硫基的非限制性實例包括苯基硫基及萘基硫基。鍵合 是經由硫附接於母分子團上。 芳烧基硫基意謂芳烧基基團，其中芳烧基如前述。 適宜的芳烧基硫基的非限制性實例是苄基硫基。鍵合是經 由硫附接於母分子團上。 ’’烧氧基幾基”意謂烷基-0-C0-基團。適宜的烷氧基羰基 的非限制性實例包括甲氧基羰基及乙氧基羰基。鍵合是經 由幾基附接於母分子團上。 Π芳基氧基羰基”意謂芳基-0-C(0)_基團。適宜的芳基氧基 97120.doc • 21 200528445 羰基基團的非限制性實例包括苯氧基羰基及萘氧基幾基。 鍵合是經由羰基附接於母分子團上。 ’’芳烧氧基幾基”意謂芳烷基-0<(0)-基團。適宜的芳燒氧 基羰基的非限制性實例是苄基氧基羰基。鍵合是經由幾基 附接於母分子團上。 ’烧基續臨基’’意謂烧基-S(〇2)-基團。較佳的基團是其燒 基為低烧基的。鍵合是經由確醯基附接於母分子團上。 ”芳基磺醯基”意謂芳基-S(〇2)-基團。鍵合是經由磺醯基 附接於母分子團上。 經取代的一阑意謂指定原子上的一或多個氫由選自指 示的基團置換，先決條件是指定的原子的正常價在正常情 形下不能超過’且取代生成穩定的化合物。取代基及/或變 數組合只有在此種組合生成穩定化合物時才是容許的。所 吞月穩疋化合物或穩定構造’’意謂化合物強壯到在從反應 混合物分離時及調配成有效治療劑時足能保持其純度。 π視需要經取代的” 一詞意謂以特定的基團、根或分子團 作視需要的取代。 化合物”分離的”或"分離的形式"意謂該化合物由合成過 程或天然來源或此二者組合中分離出後的物理狀態。化合 物η純化的”或”純化形式”或π分離及純化形式”一詞是指該 化合物由純化過程或此處所述過程或精於此技藝者週知的 過程中取代的物理狀態，其純度足可以此處所述標準分析 技術或精於此技藝者週知的分析技術定性。 也應注意到，在此說明、方案、實例及表中的有不滿足 97120.doc -22- 200528445 價的碳及雜原子都設定為有足夠的氫原子數以滿足其價。 在化合物中的官能基名為，，經保護的"時，意謂此基團為 修改的形式以避免化合物在反應中於保護過的位置有不必 要的副反應。適宜的保護基是精於此技藝者所週知的，也 見於標準教科書，例如，T.W. Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。 如果式I中的任何構成出現一次以上的變數（例如芳基， 雜環基，R2等），其每次出現時的定義是獨立於所有其他出 現時的定義。 此處所謂”組合物” 一詞包括含特定量的特定成分的產 物’以及直接或間接以特定量的特定成分形成的產物。 此處也包括本發明化合物的藥前體及溶劑合物。”藥前體，， 一詞是指藥物前身的化合物，其在給予病主後，即以代謝 或化學過程發生化學轉化，產生式I化合物或其鹽及/或溶劑 合物。關於藥前體的討論見：T. Higuchi and V. Stella， Pro-drugs as Novel Delivery Systems( 1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series,及見於：Bioreversible Carriers in Drug

Design，（1987) Edward B· R0Che，ed·，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，今都一併 附上供參考。 π溶劑合物π意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子的物 理結合。此種物理結合包括不同程度的離子及共價鍵合， 包括氫鍵合。於某些實例中，溶劑合物是可以分離的，例 如在一或多種溶劑分子結晶固體的晶體晶格（lattice)内 97120.doc -23- 200528445 時。π溶劑合物”包括溶液相及可分離的溶劑合物。適宜的 溶劑合物的非限制性實例包括乙醇合物，甲醇合物等。，，水 合物π是溶劑合物，其中溶劑分子是Η2〇。 π有效量，，或”治療有效量”是指本發明組合物中化合物的 里在抑制上述疾病上是有效的，是以產生所需治療、舒緩、 抑制或預防效果。 式I化合物可生成鹽，此也在本發明範圍内。除非另有說 明’此處所指式I化合物應理解為包括其鹽。此處所謂”鹽，， 一詞是指與無機酸及/或有機酸生成的酸加成鹽，以及與無 機及/或有機驗生成的鹽。此外，在式I化合物含驗性分子 團，如，但不限於，吡啶或咪唑及酸性分子團如，但不限 於’羧酸時，可生成兩性離子（"内鹽，，）（”innersalts"),也包 括於此處所謂"鹽” 一詞内。較佳是醫藥上可接受的鹽（即無 毒的、生理上可接受的），雖則也可用其他的鹽。式J化合物 的鹽可，例如，藉以式I化合物與當量量的酸或鹼在介質内 反應生成，此種介質内鹽可以沉澱出，然後再柬乾。 酸加成鹽的例包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯 磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦續酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氩蛾酸 鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷續酸鹽、萘績酸鹽、琐酸鹽、 草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、 酒石酸鹽、硫氰酸鹽'曱笨磺酸鹽、等等。此外也有文獻 討論了適於用鹼性醫藥化合物生成醫藥上可接受的鹽的 酸’例如，P. Stahl et al，Camille G.(eds.) Handbook of 97120.doc -24- 200528445

Pharmaceutical Salts，Properties, Selection and Use.(2002) Zurich:Wiley-VCH; S。Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutic s( 1986) 3 3 201-217; Anderson et al，The

Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press， New York;及 The Orange Book(Food & Drug Administration， Washington，D.C. on their website)。今一併附上此等揭示供 參考。 驗性鹽的例包括錄鹽、驗金屬鹽，如納、經及卸鹽、驗 土金屬鹽如鈣及鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺）如二環己基 胺、t-丁基胺所生成的鹽及與胺基酸如精胺酸、賴胺酸等生 成的鹽。含鹼性氮的基團可以劑，如低碳烷基函素化物（例 如曱基、乙基、及丁基氣化物、溴化物及碘化物），二烷基 硫酸酯（例如二甲基、二乙基及二丁基硫酯），長鏈齒素化物 (例如癸基、月桂基及硬脂基氣化物、溴化物及碘化物），芳 烧基鹵素化物（例如苄基及苯乙基溴化物）等四級化。 所有的此等酸鹽及鹼鹽都視作是本發明範圍内的醫藥上 可接受的鹽，且所有此等酸及鹼鹽都認作是等同於本發明 目的的對應化合物的自由態形式。 本發明之一或多種化合物也可作為視需要轉化成溶劑合 物存在。溶劑合物的製備是週知的。例如，M. Caira et al，J. Pharmaceutical Sci·，93(3)，601-611 (2004)即說明於醋酸乙 酯及水内製備抗真菌大扶康（fluconazole)溶劑合物之製 備。類似的溶劑合物，半溶劑合物，水合物等的類似製備 97120.doc -25- 200528445 方法之說明見：E.C.van Tonder et al’AAPS PharmSciTech.， 5⑴，artide 12 (2004);及 A. L·⑽的⑽以 ^ chem 。典型的非限制性製法包括將本發 明化合物於高於週邊溫度溶於需要量的所需溶劑（有機物 或水或其混合物）内，並以足以生成晶體的速度冷卻，再以 標準方法分離。分析技術，如LR•光譜分析，顯示溶劑合物 (或水合物）内有溶劑（或水）之存在。 式I化5物及其鹽，溶劑合物，酯及藥前體可以其互變異 構物形式（例如醯胺或亞胺基）存在。所有該等互變異構物形 式都視作是本發明《部分。 所有本發明化合物（包括等化合物的鹽、溶劑合物、酯及 藥前體以及藥前體的鹽、溶劑合物及酯）的立體異構物（例如 幾何異構物，光學異構物等），如因各取代基上有不對稱碳 原子而存在者，包括對映體形式（即使無不對稱碳也可能存 在），旋轉異構形式，滯轉異構體及非鏡像立體異構物，如 位置異構物（如4-吡啶基及％吡啶基）般，都視作屬於本發明 範圍。本發明個別立體異構物可，例如，無其他異構物， 也可與其他異構物或選出的立體異構物作為外消旋物混 合。本發明對掌中心可有S或R構形，如mpAC 1974 Recommendations所界定者。各”鹽”、”溶劑合物"、”酯”、 藥岫體’’等詞的使用與本發明鹽、溶劑合物、酯、對映體 某則體、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異 構物、外消旋物相同。 式1化5物之多晶形形式及式I化合物的鹽、溶劑合物、 97120.doc -26- 200528445 酯及藥前體都視作包括於本發明内。 式I化合物可用作CCR5抑制劑及用於與(：(：115及人類免疫 不全病毒有關的疾病的治療與預防。其可用於治療，預防 及/或舒緩疾病如，例如，後天免疫不全病徵（愛滋病），實 體器官移植排彳，移植物抗宿主疾病，關節炎，類風濕關 即炎，發炎性腸疾病，異位性皮炎，牛皮癬，氣喘，過敏 或多發性硬化。所以，本發明—方面是關於含—或多種幻 化合物的醫藥組合物供治療Hiv。 另一方面，本發明係關於治療人類免疫不全病毒的方 法，包括給予有此治療需要的病人類治療有效量的一或多 種式I化合物。本發明另一方面係關於治療實體器官移植排 斥，移植物抗宿主疾病，關節炎，類風濕關節炎，發炎性 腸疾病，異位性皮炎，牛皮癬，氣喘，過敏或多發性硬化 的方法，包括給予有此治療需要的病人類治療有效量的一 或多種式I化合物。 又一方面，本發明係關於治療人類免疫不全病毒的方 法，包括給予有此治療需要的病人類治療有效量的一或多 種式I化合物與一或多種用於此治療的抗病毒劑或其他的 劑。本發明又一方面係關於治療實體器官移植排斥，移植 物抗宿主疾病，關節炎，類風濕關節炎，發炎性腸疾病， 異位丨生皮k，牛皮癬，氣喘，過敏或多發性硬化的方法， 包括給予有此治療需要的病人類治療有效量的一或多種式 I化合物及一或多種用於此治療的抗病毒劑或其他的劑。此 組合的CCR5及抗病毒或其他的成分可以單一劑量給予或 97120.doc -27- 200528445 分別給予。也可用含分別活性劑型的套件。 該等組合劑的非限制性實例包括核苷及核苷酸反轉錄酶 抑制劑（"NRTrs)，非核苷反轉錄酶抑制劑（”NNRTI"s)，蛋 白酶抑制劑（nPIns)，其他抗病毒劑，抗HIV治療劑等。 此處所用”核苷及核苷酸反轉錄酶抑制劑"一詞意謂抑制 HI V-1反轉錄酶活性的核苷及核苷酸及其類似物，此催化病 毒基因組HIV-1 RNA轉化成HIV-1 DNA。 典型的適宜的NRTIs包括齊多夫定（zidovudine(AZT)，可 以商品名 RETROVIR 由 Glaxo-Wellcome Inc.，Research Triangle，NC 27709，購得；地達諾新（didanosine)(ddI)，可 以商品名 VIDEX由 Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ 08 543購得；扎西胞苷（zalcitabine(ddC)，可以商品名HIVID 由 Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ 07110購得；司他夫定 (stavudine) (d4T)，可以商品名 ZERIT 由 Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton, NJ 08543購得；拉米夫定（lamivudine) (3TC)，可以商品名 EPIVIR 由 Glaxo-Wellcome Research Triangle，NC 27709 購得；阿波卡韋（abacavir)(1592U89)， 揭示於WO 96/30025，可以商品名ZIAGEN *Glax〇-Wellcome Research Triangle, NC 27709購得；阿得福韋 (adefovir) dipivoxil[bis(POM)-PMEA]，可以商品名 PREVON由 Gilead Sciences，Foster City，CA 94404購得；洛 布卡韋（lobucavir)(BMS-180194)，一種核苷反轉錄酶抑制 劑，揭示於EP-0358154 及 EP-0736533，正由Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ 08543發展中；BCH-10652，一 種反轉 97120.doc -28- 200528445 錄酶抑制劑（為BCH-1061 8及BCH-10619的外消旋混合物形 式），正由 Biochem Pharma, Laval，Quebec H7V，4A7，Canada 發展中；艾咪催西他賓（emitricitabine)[(-)-FTC]，由 Emory University以Emory Uni ν·美國專利5,814,639號授權及由 Triangle Pharmaceuticals, Durham，NC 27707 發展中； beta_L_FD4(也叫作 beta-L-D4C，命名為 beta-L-2’，3’-dicleoxy-5-fluoro-cytidene)，由 Yale University授權給 Vion Pharmaceuticals，New Haven CT 06511 ; DAPD，一 種嗓呤 核苷酸，二胺基-嘌呤二氧戊環，揭示於EP 0656778，由 Emory University及 University of Georgia授權 給 Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC 27707 ;及樂敦腦 新（lodenosine)(FddA)，9-(2,3-二去氧-2-氟-b-D-蘇-戊 °夫難 醢基）腺嗓吟，一種酸安定的以嗓σ令為基礎的反轉錄酶抑制 劑，由 ΝΙΗ揭示，由 U.S. Bioscience Inc·，West Conshohocken， PA 19428發展中。 此處所謂”非核苷反轉錄酶抑制劑"意謂抑制HIV-1反轉 錄酶活性的的非核苷。 典型的適宜的NNRTIs包括奈韋拉平（nevirapine)(BI-RG-587)，可以商品名 VIRAMUNE 由 Boehringer Ingelheim， Roxane Laboratories，Columbus，OH43216製造商，購得；地 拉韋定（delaviradine)(BHAP, U-90152)，可以商品名 RESCRIPTOR 由 Pharmacia & Upjohn Co· Bridgewater NJ 08807購得，依非韋倫（efavirenz)(DMP-266)，一種揭示於 WO 94/03440的苯并噁嗪-2-酮，可以商品名SUSTIVA由 97120.doc -29- 200528445

DuPont Pharmaceutical Co.,Wilmington, DE 19880-0723購 得；PNU_ 14272 1，一種氟°比咬-硫-喊醯胺，由Pharmacia and Upjohn，Bridgewater NJ 08807 發展中；AG-1549(前稱 Shionogi #S-1153) ; 5-(3,5-二氣苯基）_硫·異丙基-1-(4-吡啶 基）甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯，揭示於WO 96/10019， 現正由 Agouron Pharmaceuticals，Inc·，LaJolla CA 92037-1020作臨床研究；MKC-442(1-乙氧基甲基）-5-(1-曱基乙 基）-6•(苯基甲基）-(2,4-(1Η，3Η)-嘧啶二酮），由 Mitsubishi Chemical Co.發現，正由 Triangle Pharmaceuticals, Durham， NC 27707發展中；及（+)-calanolideA(NSC-675451)及B，一 種香豆素衍生物，揭示於NIH美國專利5,489,697號，授權 於予 Med Chem Research，正與（+)calanolide A及 Vita-Invest 共同發展為經口給予產物。 此處所謂”蛋白酶抑制劑"一詞意謂HIV-1蛋白酶抑制 劑，為見於HIV-1感染的病毒多蛋白質前體（例如病毒GAG 及GAG Pol聚蛋白）作蛋白質裂解成個別功能蛋白質所需 酶。HIV蛋白酶抑制劑包括有擬肽（peptidomimetic)構造的 化合物，有高分子量（7600道爾頓）及實質的肽性質，例如 CRIXIVAV(可由Merck購得）及非肽蛋白酶抑制劑，例如 VIRACEPT(可由 Agouron購得）。 典型的適宜的Pis包括沙喹那韋（saquinavir)(Ro 31-8959)，其硬膠囊可以商品名INVIRASE而其軟膠囊可以

商品名 FORTOVASE 由 Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ 07110-1199購得；利托那韋（1^〇1^乂丨1*)(八81%53 8)可以商品名 97120.doc -30- 200528445 NORVIR 由 Abbott Laboratories，Abbott Park，IL 60064 購 得；吲哚那韋（indinavir)(MK-639)可以商品名CRIXIVAN由 Merck & Co.，Inc.，West Point，PA 19486-0004購得；奈非那 韋（nelfnavir)(AG-1343)可以商品 VIRACEPT 名由 Agouron Pharmaceuticals，Inc.，LaJollaCA 92037-1020購得；安潑那 韋（141W94)，商品名AGENERASE，為非肽蛋白酶抑制劑， 正由 Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge， ΜΑ

02139-4211 發展中，可由 Glaxo-Wellcome，Research Triangle， NC under an expanded access program 購得；拉西拿韋 (lasinavir)(BMS-234475)可 由 Bristol-Myers Squibb, Princeton，NJ 08543購得（原由 Novartis, Basel, Switzerland (CGP-61755)發現；DMP-450，為Dupont發現的環形脲， 正由 Triangle Pharmaceuticals發展中；BMS-2322623，為氮 肽，正由Bristol-Myers Squibb，Princeton, NJ 08543發展 中，為一種第二代 HIV-1 PI; ABT-378 正由 Abbott, Abbott Park，IL 60064發展中；及AG-1549，為經口使用的活性咪 唾胺基甲酸鹽，由Shionogi發現（Shionogi #S-1153)，正由 Agouron Pharmaceuticals，Inc.，LaJolla CA 92037-1020發展 中ο 其他抗病毒劑包括羥基脲，利巴韋林（ribavirin)，IL-2, IL-12，喷他膚塞（pentafuside)及 Yissum Project No· 1 1607。 羥基脲（Droxia)，為核糖核苷三磷酸還原酶抑制劑，此酶涉 及T-細胞的活化，發現於NCI，現正由Bristol-Myers Squibb 發展中；其於臨床前試驗顯示在地達諾新（didanosine)活化 97120.doc -31 · 200528445 上有協同作用，也以司他夫定（stavudine)作過研究。IL-2 揭示於 Ajinomoto EP-0142268，Takeda EP-0176299及 Chiron 美國專利 RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234， 4752585及 4949314，可以商品名 PROLEUKIN (aldesleukin) 由 Chiron Corp·，Emeryville，CA 94608-2997購得，為凍乾 粉，供靜脈輸液或皮下給予，使用前以水重建；劑量約1 至約20百萬國際單位/天，較佳是皮下給予；劑量約15百萬 國際單位/天，更佳是皮下給予。IL-12揭示於WO 96/25171，可從 Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ 07110-1199及 American Home Products，Madison，NJ 07940購得， 劑量約0.5微克/公斤/天至約10微克/公斤/天，較佳是皮下給 予。喷他夫赛（pentafuside)(DP-178，T-20)為36個胺基酸合 成的肽，揭示於美國專利5,464,933號，由Duke University 授權給Trimeris，其正與Duke University合作發展喷他發 赛；喷他夫赛是藉抑制HI V-1稠合於標的膜上起作用。喷他 夫赛（3-100毫克/天）是與依非韋倫（efavirenz)及2種PI，s—起 作連續皮下輸液給予HI V-1陽性病人類，這類病人類是以三 重組合治療（triple combination therapy)難以治療的；較佳 是用 100 毫克 /天。Yissum Project No. 11607為以 HIV-1 Vif 蛋白質為基礎的合成蛋白質’正由Yissum Research Development Co·，Jerusalem 91042, Israel作臨床前發展。利 巴韋林（1*比&¥11411)，1-/3-0-核糖呋喃醯基_111-1，2,4-三嗤-3- 竣酿胺，可由 ICN Pharmaceuticals，Inc·，Costa Mesa，CA賭 得；其製造與調配說明見美國專利4,211，771號。 97120.doc -32- 200528445 此處所謂’’抗HIV-l治療’’一詞意謂用於治療人類HIV-l感 染的任何抗HIV-1的單獨藥物或作為多種藥物組合治療，特 別是HA ART三重（triple)及四重組合治療的一部分。典型的 適宜的已知抗HI V-1治療包括，但不限於，多種藥物組合製 療，如⑴至少三種藥物，選自二種NRTIs，一種PI，第二PI 及一種NNRTI ;及（ii)至少二種抗HIV-1藥物，選自NNRTIs 及Pis。典型的適宜的HAART-多藥物組合治療包括： (a)三重組合治療如二種NRTIs及一種PI;或（b)二種NRTIs 及一種NNRTI ;及（c)四重組合治療，如二種NRTIs，一種 PI及第二PI或一種NNRTI。在治療初次感染的病人類時，較 佳是以三重組合治療開始抗HIV-1治療；除非是對Pis無耐 受性，較佳是用二種NRTIs及一種PI。對藥物的順應是主要 的。CD4+及HIV-1-RNA血漿含量應每3-6個月檢查一次。如 屬病毒載高原（viral load plateau)，可加第四種藥物，例如 一種PI或一種NNRTI。請參考下表，其中對典型治療作進 一步說明： 抗HIV-1多藥物組合治療 A.三重組合治療 1. 二種 NRTIs^—種 PI2 2. 二種NRTIs1 + —種NNRTI3 B ·四重組合治療4 二種 NRTIs +—種 PI+第二種 PI 或一種 NNRTI C.或者是：5 二種 NRTI1 97120.doc -33- 200528445 一種 NRTI5 +—種 PI1 2 二種 Pis6+ —種 NRTI7 或 NNRTI3 4 5 一種 PI2+—種 NRTI7+—種 NNRTI3 表註解 97120.doc -34- 1 1·下列之一：齊多夫定（zidovudine)+拉米夫定（lamivudine); 齊多夫定+地達諾新（didanosine);司他夫定（stavudine)+ 拉米夫定；司他夫定+地達諾新；齊多夫定+扎西胞苷 (zalcitabine) 2 2· °弓| σ朵那韋（indinavir)，奈非那韋（nelfinavir)，利托那韋 (ritonavir)或沙啥那韋（saquinavir)軟膠囊。 3 奈韋拉平（nevirapine)或地拉韋定（delavirdine)。 4 見 A-Μ。Vandamme et al Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9 : 187 頁 193-197及圖 1+2。 5 其他方案係供因為順應問題或毒性不能使用推薦方案的 病人類及供推薦方案失敗或復發的病人類。雙重核苷組 合能導致多種病人類的HIV抗性及臨床失敗。 6·大多數據得自沙喹那韋及利托那韋（各為400毫克每天二 次）。 7.齊多夫定，司他夫定或地達諾新。 本發明另一具體實施例揭示如下表1化合物。表1也提供 化合物的質譜數據（HRMS)。 200528445 表1 構造 HRMS rNX7NOs 、 Λ ^NVr N 0 1 581.3595 Y% ^NYt N 0 1 583.3389 ^NVr N 0 1 595.3766 Ad ^ Y% o 1 597.3555 A dLxro、 ^ Y% k^N^yN 0 ' 595.3754

97120.doc •35- 200528445 α, cfjaN〇h ύλ 0丨 597.3543 H2NipN j〇r χ)Ν. 0 ^ YN^ ^NYr N o 1 610.3886 。 〇/S'S^N_U O 0 0 I 714.3835 〇υσΝχ^ ^ YN1 0丨 623.4065 〇ΛΙ7νΤ^ Y% ^NYr N 0 1 609.3925 97120.doc -36- 200528445 〇ψΤΌ、 γ% ο 1 639.4013 P Υ% k/N^A^N ο 1 625.3875 ^ΝΥτΝ 0 1 653.4186 〇νσΝΌ^ ^ γ% ^ΝΥτ Ν 0 1 639.4019 Υ% ^NVr Ν 0 1 637.4232 97120.doc 37- 200528445

Vi 0 I 651.4383 ^nYt N 0 I 666.4473 gA^O、 b^0H 639.3892 2 ]ΡγΝ 丫、 Η Η 0^ 0 709.4434 〇νι5：Ίνο1 o^2 638.4064 97120.doc 38- 200528445 3才〆 716.3818 〇Ν^σΝο 667.4194 744.4169 3 ΗΗ 737.4759 t^r 666.4389 97120.doc 39- 200528445 Y% ^ntVn 0 1 537.3335 ^ Y% o 1 563.3495 A η |^γΝγ""Ί '〇 k^N^J^N ο 1 598.3856 cJ-n^yr-^ Ό、 H 0 ^ Ύ% k^N^AyN 0丨 688.3638 Xv^N〇, 1 0 ^nYt N 〇丨 702.3740 97120.doc 40- 200528445 0丨 702.3790 〇/ ^ φΧτΝ〇Ν, 〇 ^nYt N 0 1 728.3965 0 ^ Y% ^nYt N 〇 1 598.3868 a；«XrNOj 〇 ^ Y% 0 1 624.4031 八々〇η ίΎΝ"〇 F3C7s、n^yn^^ γ% H 〇 k/Ν^γΝ o 1 673.3421 97120.doc -41 - 200528445 ^ Y% 0 ' 724.3638 A V W H 0 、 ^ Y% ^nYtn O 1 688.3962 Xi Y% ^NYT N O 1 666.4124 H H 6 k/N^yN o 1 655.4097 uaNi7NOh ύλ 0 1 614.3826 -42- 97120.doc 200528445 OH ^ Η2Ν^γΚ-^ "O' ο YN^ ^NYiN 0丨 728.4503 o A 〇 ^ΝΥτ N 0 ' 660.4025 Q ^ ^VJaNOa H 〇 、 ^NVrΝ 0丨 764.3951 Q ^ -過 j〇rNO、 ^ γΝ^ ^ΝΥτΝ 0丨 806.3659 〜VJTXI H 0 ό丨 628.3998 97120.doc 43- 200528445 ，Y% ^NVrN 0丨 661.3885 ^ Y% ^N Vtn 661.3885 ^ Ύ% k^N^yN 0丨 659.3725 % γΝ^ C〇 OH k/ΝγΑ^Ν 0丨 641.3833 H〇A^C^ OnJ^ OH ^^YTN 0 1 97120.doc 44- 200528445

625.3827

627.4033

764.3587

634.3534 Η2ΝΓ 〇 Η 〇

Ν

738.3482 97120.doc 45- 200528445 °ρΓΆΝΌ— s2 I ^ Vi 〜N^yN o 1 774.3481 V\sjUTO4 〇2 L Vi ^nYt N 0 1 738.3814 F3C0?VXrNO、 〇2 k/NY^yN 780.3192 ^x«jaNO. k^Ny^N o 1 755.3714 r f 632.3442 97120.doc 46- 200528445

97120.doc 47- 200528445

本發明另一具體實施例揭示下表2化合物。表2還提供此處 所列化合物的活性數據（IC5。，毫微莫耳，nM)，如以Lucifer as e Replication鑑定所測定者，詳述見本說明後段。

97120.doc -48- 200528445 ^ Y% k/ΝγίγΝ 0.14 〇Ν\σΝΌ、 ^ YN^ ^NYr N 0 1 0.18 〇0 I 0.19 〇〇^aNot 3^r0H <0.1 〇N^aNo. 0.16 97120.doc 49- 200528445 〇Νχ9τΝΗ2 0.13 N〇XrN〇, ^NYrN O 1 0.14 U 〇 k/N^yN o 1 0.19 VvC^' OH ^ Y% ^Νγ^γΝ 0丨 0.16 ^ΝΥτN O 1 0.17 97120.doc 50- 200528445

【實施方式】 本發明化合物，此處也稱作發明化合物，特別適用作CCR5 拮抗劑。 本發明化合物可以已知工序或下述實例所述方法製造。下 述製備方案及實例不應認作是限制揭示範圍。精於此技藝者 可易於了解本發明範圍内的另外的機械通路及類似構造。 下述溶劑及試劑可用此處縮寫表示：四氫呋喃（THF);乙 醇（EtOH);甲醇（MeOH);乙酸（HOAc或AcOH);醋酸乙酯 (EtOAc) ; N，N-二甲基甲醯胺（DMF);三氟醋酸（TFA);三氟 醋酸酐（TFAA); 1-羥基-苯并三唑（HOBT);間-氣苯甲酸 (MCPBA);三乙基胺（Et3N);二乙醚（Et20);第三-丁氧基羰 基（BOC); 1，8-二氮雙環[5·4·0]十一-7-烯（DBU);二甲基亞 砜（DMSO);對-甲苯磺酸（p-TSA);雙（三甲基甲矽烷基）·醯 胺化鉀（KHMDA) ; 4-二甲基胺基吡啶（DMAP) ; Ν，Ν，Ν-二異 丙基乙基胺（DIPEA) ; Alloc :烯丙基氧基胺基甲酸酯； MeCN:乙腈；及1-(3-二甲基-胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞 胺鹽酸鹽（EDCI)。RT是室溫。 97120.doc -51 - 200528445 方案1

步驟1 於4-硝基苄基胺鹽酸鹽1(7.5克，40毫莫耳）於1 : lEtOAc/H2O(120毫升）内的溶液中加K2C03(16.5克，119毫 莫耳）及氣甲酸烯丙酯（5.07毫升，47.8毫莫耳）。將雙相溶液 於室溫強烈攪拌16小時。水層以EtOAc(3x)萃取。合併之有 機層用鹽水洗，於Na2S04上乾燥，過濾並濃縮，得15.3克 粗製產物，直接使用不必純化。 97120.doc -52- 200528445 步驟2 於乙醯基丙酮酸銅（11)(2.54克，9.7毫莫耳）KEt〇H(7〇毫 升）内的泥樣物中於0°C緩慢加硼氫化鈉（4.71克，124.4毫莫 耳）。所付泥樣物於0 C授摔3 0分鐘。加由步驟1所得硝基化 合物（9.2克，38.9毫莫耳）於EtOH(70毫升）内的泥樣物，所 得溶液於0°C攪拌並任其緩慢升至室溫16小時。於此溶液内 緩慢加水（20毫升）。然後用矽藻土將溶液過濾，濃縮。粗製 產物於水及CH/h間分開。水層用CH2C12(3x)萃取。。合併 之有機層於NazSCU上乾燥，過濾並濃縮，得68克暗色油 體。此產物直接使用不必進一步純化。 步驟3 於步驟2所得苯胺（2.36克，11·4毫莫耳）於1，2-二氣乙烷 (40毫升）内的溶液中加酮3(3·4克，114毫莫耳，此化合物之 製備揭示於PCT公告W0 2003/020716,2003年3月13日出版） 及乙酸（1·32毫升，22.8毫莫耳），繼之加三乙醯氧基硼氫化 鈉(7.27克，34.3毫莫耳）。此所得混合物於室溫攪拌48小時。 加氫氧化鈉（1 Μ，40毫升），此混合物於室 水層用CHA⑽萃取。將合併之有機層於:二二 並濃縮。粗製產物作閃色層分析（2:丨己烷/丙酮）得4〇克 (72%)黃色油體。 步驟4 於步驟3所得苯胺（4.0克，8.2毫莫耳）於DMF(3〇毫升）内的 溶液中加节基漠（2.93毫升，24.6毫莫耳），Cs2C〇3(8 〇克， 24.6毫莫耳）及幻(544毫克，3.28毫莫耳）。將此混合物加孰 97120.doc -53- 200528445 至80 °C 16小時。再將溶液冷至室溫，於水及EtO Ac間分開。 水層用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，於Na2S〇4 上乾燥，過濾並濃縮，得4。7克橘色油體。此產物直接使用 不必進一步純化。 步驟5 於胺基甲酸Boc酯（步驟4所製）於CH2C12(20毫升）内的溶 液中加1，3二甲氧基苯（5毫升），再加TFA(20毫升）。此溶液 於室溫攪拌4小時。將溶液濃縮。將粗製油體於1 M HC1及 Et20間分開。水層用Et20(2x)萃取。然後將水層用3 NNaOH 將pH調整至10。水層用CH2Cl2(4x)萃取。合併之有機層於 NaaSO4上乾燥，過濾並濃縮，得2.95克黃色油體。產物直 接使用不必純化。 步驟6 於步驟5所得胺（2.95克，6.2毫莫耳）之溶液中加EDCI (1·79克，9.3毫莫耳），嘧啶酸5(1·41克，9.3毫莫耳，說明 見美國專利6,391，865號），HOBt(1.26克，9.3毫莫耳）及 iPr2NEt(5.4毫升，31毫莫耳）。所得溶液於室溫攪拌16小時。 將溶液濃縮。將粗製油體於1 M NaOH及EtO Ac間分開。水 層用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，於Na2S〇4 上乾燥’過濾並濃縮。粗製產物以閃色層分析純化（梯度2 : 1至4 : 1丙_/己烷），得醯胺6 2·〇克，為黃色泡沫（40% 3步 驟）。 步驟7 於胺基曱酸烯丙酯6(步驟6製得）（ι·〇5克，1·7毫莫耳）於 97120.doc -54· 200528445 5 · 1 MeCN/水（60毫升）内的溶液中加二乙基胺（3·5毫升，34 宅莫耳），3,3’，3” ·次膦基參（苯-石黃酸三鈉鹽⑺(39毫克，〇〇68 毫莫耳’可由 Aldrich Chemical Company，Milwaukee， Wisconsin購得）及乙酸鈀（π)(7·6毫克，〇·〇34毫莫耳）。任此 混合物升至室溫5小時。將溶液濃縮，得9〇〇毫克胺8，為黃 色油體。此胺直接使用不必純化。 步驟8

於步驟7所得胺8(130毫克，0.25毫莫耳）於MeCN(l毫升） 内的溶液中加EDCI(72毫克，0·37毫莫耳），N-Boc肌胺酸（70 毫克，〇·37毫莫耳），HOBt(51毫克，0.37毫莫耳）及 iPr2NEt(0.217毫升，1·25毫莫耳）。所得溶液於室溫攪拌16 小時。將溶液濃縮。粗製油體於1 M NaOH及EtO Ac間分開。 水層用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，於Na2S04 上乾燥，過濾並濃縮。粗製產物以製備用TLC純化（1 : 1丙 酮/己烷）得95毫克白色泡沫（55%)。

步驟9 於步驟8所得胺基甲酸第三丁酯（75毫克）於MeOH(2毫升） 内的溶液中加4 N HC1(2毫升，於二噁烷内）。此溶液於室溫 授拌3小時。將溶液濃縮，得胺之HC1鹽。就C35H48N702 (MH+) 作 HRMS計算：598.3869;實測：598.3856。 實例2 : 97120doc -55- 200528445

步驟1 於胺8(140毫克，0.27毫莫耳）於CH2C12(2毫升）内的溶液 中於〇°C加Et3N(0.036毫升，〇·27毫莫耳）及4-氣丁炔基氣 (0.030毫升，〇·27毫莫耳）。任此溶液於〇。〇攪拌30分鐘，再 於室溫攪拌1小時。此溶液用CH2C12稀釋，用NaHC03洗， 於NazSO4上乾燥，過濾並濃縮。將粗製產物溶於無水thf(2 毫升）内。於此溶液中加NaH(22毫克，0.56毫莫耳），將溶液 加熱至回流6小時。將溶液冷至室溫，緩慢加水。水層用 EtOAc(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，於Na2s〇4上乾 燥’過濾並濃縮。粗製產物作製備性TLC純化（1 : 1丙酮/ 己烧）’得32毫克白色泡沫（20%)。加4N HC1(二噁烷）生成 HC1鹽’繼之蒸發。就c36h47N602(MH+)作HRMS計算： 595.3761 ;實測：595.3754。 實例3

步驟1 200528445 於（S)-扁桃酸乙酯（ΐ〇·〇克，55毫莫耳）於ch2C12(300毫升） 内的溶液中加〇]\/1八？（670毫克，5.5毫莫耳），乙酸酐（5.77毫 升，61毫莫耳）及iPr2NEt(10.6毫升，61毫莫耳）。此溶液於 室溫攪拌16小時。再將溶液用CH2C12稀釋，用NH4C1(水溶 液）洗。有機層於NazSO4上乾燥，過濾並濃縮，得12·〇克油 體。此產物直接使用不必純化。 步驟2 於步驟1所得芳烴（12克，54.1毫莫耳）於乙酸酐（65毫升） 内的溶液中於〇 °C加硝酸（13毫升）及硫酸（丨5毫升）之混合 物。此溶液於〇°C攪拌4小時。再將溶液緩慢倒入水内，以

EtOAc萃取。有機層用飽和NaHC〇3及鹽水洗。將有機層於

NazSCU上乾燥，過濾並濃縮。粗製產物作閃色層分析純化 (梯度100 : 〇至7 : 3己烷/EtOAc)得所需硝基產物（9.5克）， 為3 : U對：間）不能分離的硝基區域異構物混合物。 步驟3 於步驟2所得硝基化合物（9.5克，35.6毫莫耳）於EtOH( 100 毫升）内的溶液中加H2S〇4(20滴）。將所得溶液加熱至回流i 6 小時。將溶液濃縮。粗製產物於水及Et〇AC間分開。水層以 Et〇Ac(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，於Na2S〇4上乾 燥’過濾並濃縮，得6.6克醇，為黃色油體。用己烷/二乙醚 重結晶分離出對硝基化合物。 步驟4 於步驟3所得醇（3.6克，16毫莫耳）於DMF(10毫升）内的溶 液中加第三丁基二甲基甲矽烷基氣（4.8克，32毫莫耳）及咪 97120.doc -57- 200528445 唑（4·4克，64毫莫耳）。此溶液於室溫攪拌i6小時。此溶液 再以水稀釋，用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗， 於NazSO4上乾燥，過濾並濃縮。粗製產物以閃色層分析純 化（梯度100 : 0-85 ·· 15己烷/EtOAc)得5.0克（92%)甲矽烷基 醚，為澄清油體。 步驟5 乙醯基丙酮酸銅（Π)(962毫克，3·67毫莫耳）於EtOH(80毫 升）内的泥樣物中於〇°C緩慢加硼氫化鈉（1·67克，料二毫莫 耳）。所得泥樣物於〇°C授拌30分鐘。加由步驟4所得硝基化 否物（5.0克’ 14.7毫莫）於EtOH(80毫升）内的泥樣物，所得 溶液於0 C搜拌並任其升至室溫2 · 5小時。緩慢加水（1 〇毫升） 於此溶液中。然後將溶液用矽藻土過濾並濃縮。粗製產物 於水及CHzCl2間分開。水層用CH2Cl2(3x)萃取。將合併之有 機層於NajO4上乾燥，過濾並濃縮，得4·24克苯胺，為暗 色油體。此產物直接使用不需純化。 步驟6 將1，2-二氣乙烷（75毫升）内的步驟5所得苯胺（4.24克， 13.7毫莫耳）用酮3(4〇7克，13·7毫莫耳）及乙酸（1·34毫升， 23·3毫莫耳）處理，再用三乙醯氧基硼氫化鈉（7·26克，34.3 毫莫耳）在實例1步驟3所述條件下處理。粗製產物作閃色層 分析（梯度9: 1至1 : 3己烷/EtOAc)純化，得4.2克（52%)笨胺， 為黃色油體。 步驟7 於步驟6所得苯胺（4.2克，7.1毫莫耳）於DMF(50毫升）内的 97120.doc -58 - 200528445 溶液中加苄基溴（2.56毫升，21.4毫莫耳），Cs2C03(6.97克， 21·4毫莫耳）及碘化鉀（236毫克，1.42毫莫耳）。此混合物於 75°C加熱16小時。將溶液冷至室溫並於水及Et〇Ac間分開。 水層用Et〇Ac(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，於Na2S04 上乾燥’過濾並濃縮。粗製油體以閃色層分析純化（梯度 100 : 0至65 : 35己烷/EtOAc)，得2.2克（45%)澄清油體。 步驟8 於步驟7所得胺基甲酸酯（21克，31毫莫耳）於价〇11(5〇毫 升）内的溶液中加4 N HC1(20毫升，於二噁烷内的溶液）。此 浴液於室溫授拌3小時。將溶液濃縮。將油體溶於MeCN( 10 毫升）。於此溶液中加嘧啶酸5(7〇5毫克，4·6毫莫耳）， EDCI(883毫克，4.6毫莫耳），HOBt(621毫克，4 6毫莫耳） 及iPr*2NEt(5.4毫升，31·0毫莫耳）。此溶液於室溫攪拌16小 時。將此溶液濃縮，於EtOAc及NaHC03(水溶液）間分開。 水層用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，於Na2S〇4 上乾燥，過濾並濃縮。粗製油體以閃色層分析純化（1 : i丙 酮/己烷），得1.5克醯胺。 步驟9 於步驟8所得乙基酯（1.〇克，i 7毫莫耳）於扮〇珥3〇毫升） 内的溶液中加2MLi〇H(1.7毫升，3.4毫莫耳）。此溶液於室 溫攪拌6小時。將溶液濃縮，得羧酸鋰鹽。 步驟10 於步驟9所得竣酸鹽（95毫克，〇16毫莫耳）於财叩毫升） 内的溶液中加環丁基胺（G.〇41毫升，㈣毫莫耳），edci(92 97120.doc -59· 200528445 毫克，〇_48毫莫耳），HOBt(66毫克，〇·48毫莫耳）及 iPr2NEt(0.084毫升，0.48毫莫耳）。此溶液於室溫攪拌16小 時。將溶液濃縮，於EtOAc及1 M NaOH(水溶液）間分開。 水層用EtOAc(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，於Na2S04 上乾燥，過濾並濃縮。粗製產物以製備用TLC純化（2 : 1丙 綱/己烧），得18毫克（18%)，為澄清油體。此產物的HC1鹽 係藉加4 N HC1(二噁烷溶液）生成，再蒸發。就c37h49N603 (MH+)計算：625.3866 ;實測·· 625.3827。 實例4

步驟1 於4-胺基苯基乙酸（1〇克，66·2毫莫耳）於烯丙基醇（5〇毫 升）内的溶液中加H2S〇4(4.1毫升，79.3毫莫耳）。將此溶液 加熱至回流3天。然後將溶液濃縮，於NaHC〇3水溶液及 CHWh間分開。水層用CH2Ch(3X)萃取。合併之有機層於 Na2S04上乾燥，過濾並濃縮。 步驟2 將步驟1所得笨胺（5·1克，26.7毫莫耳）以酮3(7.9克，26.7 毫莫耳），乙酸（3.1毫升，53·4毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化 鈉（17克，80.1毫莫耳）根據實例1步驟3所述條件處理。經閃 97120.doc -60- 200528445 色層分析（梯度2 : 1至1 : 〇 Et0Ac/己烷）純化後得產物，為 淺黃色油體。 步驟3 將DMF(30毫升）内的步驟2所得苯胺（4.3克，9.1毫莫耳） 以苄基溴（3.27毫升，27.4毫莫耳），碘化鉀（604毫克，3.64 毫莫耳）及Cs2C〇3(8.9克，27·4毫莫耳）在實例1步驟4所述條 件下處理。經閃色層分析（1 : 1 EtOAc/己烷）純化後得產物， 為淺黃色油體。 步驟4 於無水THF(50毫升）内的步驟3所得烯丙基酯（ι·16克，2.1 耄莫耳）内於-78 °C加雙（三甲基甲石夕烧基）醢胺化卸（1 μ，於 己烷内的溶液，6.2毫莫耳）。此溶液於_78。〇攪拌5分鐘。將 Ν-氟苯磺醯胺（1.95克，6.2毫莫耳）於THF(10毫升）内的溶液 加於烯醇酸鹽溶液内，所得溶液於_78°C攪拌20分鐘。將水 倒入此冷反應混合物内。待混合物升至室溫後，水層用 EtOAc(3x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，於Na2S04上乾 燥，過濾並濃縮。粗製產物作閃色層分析純化（梯度1〇〇 : 〇 至65 : 35己烷/EtOAc)，得660毫克（53%)，為橘色油體。 步驟5 將CH2C12(6毫升）内的步驟4所得胺基甲酸第三丁酯（685 毫克，1.12毫莫耳）以TFA(3毫升）如實例1步驟5所述條件處 理。收取後，將粗製自由態胺溶於MeCN(3毫升）内，以嘧 啶5(136毫克，1·54毫莫耳），EDCI(296毫克，1.54毫莫耳）， H〇Bt(208毫克，1.54毫莫耳）及iprNEt(0.532毫升，3.0毫莫 97120-doc -61 - 200528445 耳）在實例1步驟6條件下處理。經閃色層分析（梯度1 : 9至2 : 3丙酮/己烷）純化後得醯胺產物（190毫克，27%)，為澄清油 體。此產物的HC1鹽係藉加4 N HC1(二噁烷溶液）繼之蒸發 生成。就C36H44F2N503(MH+)作 HRMS 計算·· 632.3412 ;實 測：632.3442 〇 實例5 :

步驟1 於4-氣-2-羥基α比啶（500毫克，3·86毫莫耳）於苯毫升）内 的溶液中加K2C〇3(1.6克，11·6毫莫耳），碘甲烷（2·3毫升， 11.6毫莫耳）及碘化四丁基銨（144毫克，〇39毫莫耳）。此混 合物於室溫攪拌24小時。加水，此混合物用Et〇Ac(3x)萃 取。合併之有機層於NkSO4上乾燥，過濾，濃縮。粗製產 物作製備用TLC純化（1 : i己烷/丙酮），得449毫克產物 (8 1%) ’為結晶固體。 步驟2 將CH2C12内的酮3(5.0克 _ •耄莫耳）以苄基胺（1.67S 升’ 15.3毫莫耳），三乙酿氧基领氣化納（3 89克，i84毫 耳）及乙酸（1.1毫升，18 4蒡簟y丨，p 宅兵斗）在實例1步驟3所述條件， 處理。經閃色層分析（20 : 1 CH2CU/7 N mu 24/7 N 簡3，於 MeOHi^ 97120.doc -62- 200528445 得產物（5.79克，98%)。 步驟3 於甲苯（3¾升）内的步驟2所得胺（27〇毫克，〇·7〇毫莫耳） 中加步驟1所得氣化物（100毫克，〇·7〇毫莫耳），乙酸鈀（Η) (31毫克，0.14毫莫耳），第三丁氧化鈉（27〇毫克，2 8毫莫耳） 及二-第三丁基膦（110毫克，〇·56毫莫耳）。此混合物於u〇 C加熱19小時。再將混合物冷至室溫，以Et〇Ac稀釋，用矽 藻土過濾。於濾過物中加1 M NaOH。水層用EtOAc (2x)萃 取。合併之有機層以鹽水洗，於Na2S〇4上乾燥，過濾並濃 縮。粗製產物作製備用TLC(1 : 1己烷/丙酮）純化，得產物（58 毫克，17%)，為橘色油體。 步驟4 將MeOH(l毫升）内的步驟3所得胺基甲酸第三丁酯（58毫 克’ 0.12¾莫耳）以4 N HC1(0.3毫升，於二《惡烧内的溶液） 在實例3步驟8條件下處理。粗製HC1鹽以嘧啶酸5(55毫克， 0.36毫莫耳），EDCI(46毫克，0.24毫莫耳），HOBt(32毫克， 0·24毫莫耳）及iPr2NEt(0.84毫升，0.48毫莫耳）在實例3步驟8 條件下處理。。粗製產物以製備用TLC(95 : 5EtOAc/三乙基 胺）純化，得46毫克（66%)，為油體。此產物的HC1鹽係藉加 4 N HC1(二噁烷溶液）並繼之蒸發製得。就c31H4 ^602(1^111+) 計算：529.3291 ;實測：529.3269。 實例6 : 97120.doc -63- 200528445

步驟1 將4_胺基苄基醇（1·23克，i〇毫莫耳）於dmF(10毫升）内的 溶液以第三丁基二甲基甲矽烷基氣（1·5克，1〇毫莫耳）及咪 唑（820毫克，12毫莫耳）如實例3步驟4所述處理。粗製產物 (1.98克）直接使用不必純化。 步驟2 將CH2Ch(30毫升）内的步驟1所得苯胺（198克，8·35毫莫 耳）以酮3(2.47克，8.35毫莫耳），三乙醯氧基硼氫化鈉（3.52 克，16·7毫莫耳）及乙酸（ι·〇毫升，16·7毫莫耳）在實例i步驟 3條件下處理。經閃色層分析（7: 3己烷/丙酮）純化後得產物 (1.7克，39%) 〇 步驟3 將DMF(15毫升）内的步驟2所得苯胺（1·7克，3·29毫莫耳） 以苄基溴（0.59毫升，4.93毫莫耳），Cs2C〇3ai4克，6.58毫 莫耳）及碘化鉀（10毫克）在實例1步驟4條件下處理。經閃色 層分析（7 · 3己烧/丙酮）純化後得產物（丨·84克，92%)。 步驟4 將於2 · 5 CH2Cl2/MeOH(7毫升）内的步驟3所得胺基甲酸 第三丁酯（500毫克，〇·82毫莫耳）藉加4NHC1(6毫升，二噁 烷内的溶液）在實例3步驟8條件下處理。將毫升） 97120.doc -64- 200528445 内的自由態胺以嘧啶5(105毫克），H〇Bt(123毫克）， EDCI(175毫克）及iPr2NEt(l47毫克）在實例i步驟6所述條件 下處理。經以製備用TLC純化後得產物。 步驟5 將二噁烷（3毫升）内的步驟4所得苄基醇（50毫克，〇.〇9毫 莫耳）以水（5滴），4 N HC1(水溶液）（01毫升）及甲烷亞磺酸 鈉鹽（51毫克，0.43毫莫耳）處理。此溶液於55艺攪拌4小時。 此混合物以NaHC〇3(水溶液）處理，用EtOAc萃取。有機層 於NazSO4上乾燥’過濾並濃縮。粗製產物以製備用TLC(9 : 1 CH2Cl2/MeOH)純化，得產物（3〇毫克，57%)。此產物HC1 鹽係藉加4 N HC1(二噁烷内的溶液）並蒸發生成。就C33H44 N5〇3S(MH+)計算：590.3165;實測：590.3 187。

用本發明所述化合物製備醫藥組合物時可用固體或液體 的惰性的醫藥上可接受的載劑。固體形式的製劑包括散， 錠，可分散的顆粒，膠囊，扁囊劑及塞劑。散及錠可含約5 至約95%的活性成分。適宜的固體載劑是此技藝已知的， 例如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石粉，糖或乳糖。錠、散、扁 膠囊及膠囊可以適於經口給予的固體形式的劑形使用。醫 藥上可接受的載劑的例及各種組合物的製造方法可見於A

Gennaro(ed·)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th

Edition,(1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 〇 液體形式的製劑包括溶液、懸浮劑及乳液。其例包括， 但不限於，供非經腸給予的水或水-丙二醇溶液或加了甘味 製及混濁劑的供口服的溶液，懸浮液及乳液。液體形式的 97120.doc -65· 200528445 製劑也可包括供鼻内給予的溶液。 供吸入、σ予的噴霧製劑可包括溶液及散形式的固體，其 可與醫藥上可接受的載劑如惰性壓縮氣體，如氮，組合。 也匕括□體形式的製劑，其可於使用前短時間轉化成液 體形式的製劑供經口或非經腸給予。該等液體形式包括溶 液’懸浮液及乳液。 本發明化合物也可經皮投送。經皮組合物可為霜、洗液、 喷霧劑及/或乳液形式，並可包括於經皮使料基質或儲存 器型的綷内，如此目的所習用者。 本發明化合物也可經口、靜脈内、鼻内或皮下給予。 化合物較佳是經口給予。 醫藥製劑較佳是單位劑型。以此形式，製劑又可分成適 宜大小的單位劑型，内含治療有效量的式合物。 製劑單位劑量内的活性化合物的量可作變化或從約i 〇毫 克至約500毫克，較佳是從約25毫克至約3〇〇毫克，更佳是 從約50毫克至約250毫克，最佳是從約55毫克至約200毫克 作調整，根據特定使用而定。 本發明化合物實際使用量可根據病人類需要及要治療的 情況嚴重程度變化。特定情形下適宜劑量的決定是在此技 藝範圍内的。為便利起見，每日總劑量可以分開，根據需 要白天分成數份給予， 本發明化合物及/或其醫藥上可接受的鹽的量及給予頻 率可根據臨床醫生的判斷考慮及年齡、病情及病人類體型 及要治療的症狀的嚴重性而作調整。一般每日劑量是約1〇〇 97120.doc -66- 200528445 笔克/天至約300毫克/天，較佳是15〇毫克/天至25〇毫克/ 天更仏疋約200¾克/天，分成二至四劑。 用以與本發明化合物組合的Nrtis、NNRTIs、Pis及其他 劑的劑量及投藥方案可由臨床醫生根據包裝說明書批準的 劑置及投藥方案並考慮病人類的年齡、性別及病情以及要 治療的病情的嚴重性而作決定。 於較佳具體實施例中，本發明化合物可藉給予需此治療 的病人類治療有效量的一或多種式【化合物，較佳是與一或 多種醫藥上可接受的載劑組合，用於治療人類免疫不全病 脅 或多種，較佳是一至四種，用於抗HI v_丨治療的抗病 毒劑可與本發明化合物組合使用。抗病毒劑可與本發明一 或多種化合物組合成單一劑型。一或多種本發明化合物及 抗病毒劑可以任何順序給予，例如，相繼、合併或同時給 予。此組合治療中各活性劑的量可不同量（劑量）或相同量 (劑量）。各活性劑可以固定量存在於同一劑型内，例如ι〇 毫克申請專利範圍第i項化合物及1〇毫克抗病毒劑可存在 於單-錠内，此種，，單一錠”的說明可為，例如，抗膽固醇 M^VYTORIN-(T^Merck Schering.Pl〇ugh Pharmaceuticals, kenilworth，New Jersev睡；?呈、。 可與本發明化合物組合使用的抗病毒劑包括核普及核苦 酸反轉錄酶抑制劑，非核苦反轉錄酶抑制劑，纟白酶抑制 劑及其他列於下面的不屬於該等的抗病毒藥物。抗病毒劑 的特定例包括’但不限於，齊多夫定(zid〇vudine)，拉米夫 定，扎西胞普㈣citabine)，地達諾新 97120.doc -67- 200528445 (didanosine)，司他夫定（stavudine)，阿波卡韋（abacavir)， 阿德福韋（adefovir)，地披福西（dipivoxil)，洛布卡韋 (lobucavir)，BCH-10652，依米催西他賓（emitricitabine)， beta-L-FD4，DAPD，洛頓諾新（lodenosine)，奈韋拉平 (nevirapine)，地拉韋定（delaviridine)，依非韋倫 (efavirenz) ， PNU-142721， AG-1549 ， MKC-442 ， ( + )-calanolide A and B，沙喧那韋（saquinavir)，σ弓卜朵那韋 (indinavir)，利托那韋（ritonavir)，奈非那韋（nelflnavir)，拉 新那韋（lasinavir)，DMP-450, BMS-2322623, ABT-378，安潑 那韋（amprenavir)，經基脲（hydroxyurea)，利巴韋林 (ribavirin)，IL-2，IL-12，喷他福赛（pentafuside)，Yissum No. 1 1607及AG-1549。特別是稱作HAART的組合可與本發明化 合物用於此組合。 與一種以上的活性劑作組合治療時，而此活性劑是分離 的劑量調配物時，活性劑可分別給予或結合給予。此外， 一種成分的給予可在其他劑給予之前或同時或相繼給予。 本發明另一方面提供治療實體器官移植排斥，移植物對 抗寄主疾病，關節炎，類風濕關節炎，發炎性腸疾病，異 位性皮炎，牛皮癣，氣喘，過敏或多發性硬化的方法，此 法包括給予需此治療的病人類治療有效量的一或多種式I 化合物，較佳是與一或多種醫藥上可接受的載劑混合的。 於另一具體實施例中，此治療實體器官移植排斥，移植物 對抗寄主疾病，關節炎，類風濕關節炎，發炎性腸疾病， 異位性皮炎，牛皮癣，氣喘，過敏或多發性硬化的方法尚 97120.doc -68· 200528445 包括給予一或多種其他的用於治療該疾病的劑與一或多種 式I化合物的組合。 已知的治療實體器官移植排斥，發炎性腸疾病及多發性 硬化的可與本發明化合物組合給予的劑如下： 實體器官移植排斥，移植物對抗寄主疾病··免疫抑制劑 如環孢素及白細胞間介素-l〇(IL-l〇)，他克莫司 (tacrolimus)，抗淋巴球球蛋白，OKT-3抗體及類固醇； 發炎性腸疾病：IL-10(見美國專利5,368,854號），類固醇 及阿若非唆（azulfidine) 〇 類風濕關節炎：甲胺嗓吟（methotrexate)，硫嗤α票吟 (azathioprine)’ 環填醯胺（cyclophosphamide)，類固醇及霉 紛酸酉旨（mycophenolate mofetil); 多發性硬化：干擾素_β，干擾素-α及類固醇。 本發明又一方面係關於套件，其包括於單一包裝的分別 容器内有醫藥組合物組合治療人類免疫不全病毒。於一容 器内是醫藥組合物，含一或多種醫藥上可接受的載劑内的 一或多種式I化合物，於另一容器内是一或多種含有效量的 一或多種抗病毒劑或其他用於治療人類免疫不全病毒的藥 劑的醫藥組合物，其是於一和多種醫藥上可接受的載劑内。 本發明HIV-1治療的目的是減少HIV-1-RNA病毒載荷低 於可測出的極限。本發明說明中”HIV-1RNA可測出的極限” 一詞意謂以多週期反轉錄PCR方法作定量測定時，病人類 每毫升血漿中少於約200至少於約50 HIV-1_RNA模板 (copies)。HIV-1-RNA於本發明較佳是以 Amplicor_l Monitor 97120.doc -69· 200528445 昨1方法測 1·5(可由 Roche Diagnostics)或 Nuclisens HIV-1 定0 用於測定CCR5拮抗活性及HIV複製抑制活性的鐘定於專 利申請系列IN01481K内有詳細說明。下述鑑定用以测定本 發明化合物的CCR5拮抗活性及HIV複製抑制活性。 趨化性鑑定：趨化性鑑定為功能鑑定，其定性試驗化人 物的激動對抗拮抗性質。此種鑑定測出非霉έ壁 (non_adherent)鼠細胞系表達人類CCR5(BaF_550)對試驗化 合物或天然配位體（即RANTES，MIP-Ιβ)發生反應而遷移過 膜的能力。細胞遷移過可滲透的膜朝向有激動活性的化合 物。拮抗劑化合物不僅不能誘發趨化性而且也能抑制細胞 對已知的CCR5配位體反應而遷移。本發明化合物的活性也 以趨化性鑑定測定。 趨化性鑑定工序：將Ba/F3-hCCR5無性繁殖系550(a.k.a. B55 0)細胞於加了 10%胎牛血清（FBS)、IX Pen-Strep、1 X Glutamax、1 X HEPES、1 X 2-氫硫基乙醇及 mIL-3 的 RPMI-1640内以1微克/公升培養。除非另有說明，所有的組 織培養試劑是購自 Invitrogen(Carlsbad，California)。FBS係 得自 Gemini Bio-Products，Woodland，California。鼠 IL-3係 得自 R and D Systems，Minneapolis，Minnesota 〇 人類 MIP_ 1 p(hMIP -1 β)是購自 R and D Systems，以終濃度 1 nM用於此鑑定。化合物係於DMSO内重建並以趨化性鑑 定基質稀釋，由〇·1 nM至1000 nM(終濃度）。 鑑定時，先將細胞於純RPMI 1640介質内洗二次，然後再 97120.doc -70- 200528445 以適宜的濃度懸浮於鑑定介質内。鑑定介質係於RPMI 1640 内含10% Ba/F3構成。鑑定所用細胞終密度約2.5x106個細胞 /毫升。趨化性是用有5微米過濾孔大小的96-凹 ChemoTx system(S)(NeuroProbe, Inc., Gaithersburg, Maryland, Cat. # ： 101-5)進行。 化合物係根據製造商說明用於拮抗趨化性研究。簡言 之，是將每一化合物與hMIP-Ιβ混合，於96_凹ChemoTx system之底凹凹内置約29微升混合物。將過濾篩置於頂 部，將25微升與適宜濃度的化合物混合的細胞置於過濾器 上。將組合的碟於37°C在濕室内培養2小時。培養完後，刮 除細胞並將碟系統以1000轉/分鐘於IEC Centra-8R離心器 上離心5分鐘。移除過濾器篩，將ChemoTx碟倒置於裝有漏 斗的96凹碟上。將碟系統以1000轉/分鐘離心5分鐘。以介 質將凹内的容積增至100微升，使碟休息約20分鐘。用購自 Promega(Madison，Wisconsin)的 Cell Titer Glo Luminescent Assay 及 TROPIX TR717 Microplate Luminometer(PE Applied Biosystems，Boston，Massachusetts)根據製造商說 明測定遷移的細胞數。 螢光素酶複製鑑定： 由 Dr. Susan Pontow(Washington University, St· Louis MO) 取得編碼全長以HIV-1 ADA Bgl II片代替有gp 120 V-3回折 (loop)的 HIV-1 pNL-4-Luc基因組的質粒，YU-2 或 HxB(ADA-Luc-FL，YU-2-Luc-FL及 HxB-Luc-FL)。用 Superfect(Qiagen) 或Minis感染試劑將質粒轉染至293T細胞，以產生複製競 97120.doc -71 - 200528445 爭螢光素酶報道基因原種（reporter virus stocks)。轉染後48 小時收集病毒原種，滴定U-87-CCR5或CXCR4細胞產生的 螢光素酶。將U87-CD4-CCR5細胞（104/凹）置於96凹細胞培 養碟内並培養過夜。移除培養基，用50微升新鮮培養基 (DMEM，10% FCS)及50微升以培養基稀釋的化合物。用化 合物於37°C培養細胞1小時。移出生成之上清液，代之以20 微升含化合物的培養基，並以等量的稀釋的或未稀釋的病 毒原種於37°C感染3-4小時。用DMEM洗細胞一次，加200 微升含化合物的培養基。將培養物培養3天，細胞於螢光素 酶溶胞緩衝液（Promega，Madison，WI)内溶解，並轉移至 Immulon碟（Dynex Technologies，Chantilly VA)。於溶胞產物 内加入等容積的螢光素酶基質（Promega，Madison WI)，立 即以 Wallac Luminometer讀碟。用 GraphPad PRISM軟體測 定50%及90%抑制濃度。 雖則本發明已聯繫前述具體實施例作了說明，此技藝一 般人類員會明瞭其還可作多種替換、修正及變化。所有此 等替換、修正及變化都被認作是屬於本發明精神及範圍内。 97120.doc 72-

Claims (1)

1. 200528445 十、申請專利範圍·· 1· 一種以構造式〗代表的化合物

   式I 其中： 或其醫藥上可接受的鹽，溶劑合物或酯 P是1-4的數； q是〇-4的數； M是經Rl取代及視需要經R18取代的芳基，或經R1取代 及視需要經R18取代的雜芳基，或N(烷基）吡啶酮， 先決條件是在Μ是N(烷基户比啶酮時則p是0-4且p分 子團可相同或相異，每一p分子團係獨立選自&1及 R18分子團； R1是選自由下列基團所構成的群： -烷基-C(O)-雜環基， -烷基-CN， -烷基-N(C = 0)_ 烷基-N(R4R5)， -烷基-N(C = 0)-烷基（芳基）-N(R4R5)， -烷基-N(C = 0)•雜環基， -烷基-N(C=0)-雜烷基， •烷基-N(C = 0)-烷基（羥基）（芳基）， 97120.doc 200528445 -烷基-N(C=0)-C(=0)(芳基）， -烷基-N(C = 0)-C(=0)(烷基）， -烷基-N(C=0)-C(=0)(雜芳基）， -雜環基， -烷氧基-C(0)X， -烷基-S02_ 烷基-N(R4R5); -鹵烷基-C(0)0R5， -鹵烷基-C(0)_N(R5R6)， -烷基-s(o2)r5， -s(o2)(羥基烷基）， -烷基-C(0)R5， -烷基-C(R5)(=N_OR6)， -N(C = 0)-烷基-N(CHR4R5)及 -s(o2)(雜環基）； R2是選自由Η、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、 烷基酮、芳基酮、烷基、齒烷基、環烷基、雜環基、 環烷基烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷氧基院 基或醯胺所構成的群； R3是選自由芳基、6-員的雜芳基、场基所構成的群； 及二苯基甲基、6員的雜芳基-Ν-氧化物， 1 - 1 RICIR

   及 基 芳 雜 6 | 7 R1l?:R1 其中母一該芳基，芴基 苯基及雜芳基是未經卑 97l20.doc 200528445 代或視需要獨立以1-4個取代基取代的，該等取代基 可相同或相異，各取代基是獨立選自由Rii、Ri2、 R13、R14及R15所構成的群； R4是選自由Η,烷基、環烷基、雜環基、羥基烷基、芳 基、雜芳基、烷基氧基、s(02)烷基、S(02)環烷基、 S(〇2)芳基烷基、s(02)芳基、c(0)烷基、C(O)芳基、 C(O)芳基烷基、c(o)環烷基及c(o)nr5r6所構的 群； R5及R6可相同或相異，各是獨立選自由η、烷基、環烷 基、雜環基、芳基、芳基烷基及雜芳基所構成的群； X是雜環基、NR5R6、-0(烷基）、-〇(環烷基）或-oh ; R9，R1G及Z可相同或相異，各是獨立選自由氫、烷基 及鹵烧基所構成的群， R11及R12可相同或相異，各是獨立選自由烧基、-鹵烧 基、鹵素、-NR19R20、-OH、-CF3、-OCH3、-〇-醯 基及-OCF3所構成的群； R13是選自由氫、Η、R11、苯基、-N02、-CN、-CH2F、 \ -CHF2、-CHO、-CH=N(OR19)、吡啶基-N_氧化物、 嘧啶基、吡嗪基、-n(r2())c(o)n(r2()r21)、 -N(H)C(0)N(H)(氣烧基），-N(H)C(0)N(H)(環烷基 烷基）、_N(H)C(0)烷基、-N(H)C(0)CF3、-N(H)S(02) N(烧基）2、-N(H)S(〇2)烧基、-N(H)S(〇2)環烧基、 -N(S02CF3)2、-N(H)C(0)0烷基、環烷基、-SR22、 -S(0)R22、-S(02)R22、-S(02)N(H)(烷基）、-0-S(02) 97120.doc 200528445 烧基、-o_s(o2)cf3、羥基烷基、-c(o)n(r19r20)、 -C(0)N(CH2CH2_0-CH3)2、-0C(0)N(H)(烷基）、 -C(0)〇R19、-Si(CH3)4_B(〇c(CH3)2)2所構成的群； R疋選自由烧基、鹵烧基_NH2及R15取代的苯基所構 成的群；

   R15是1-3個取代基，可相同或相異，各是獨立選自由 氫、·烷基、-烷基、_CF3、-C02R2G、-CN、烷氧 基及鹵素所構成的群； R16及R17可相同或相異，各是獨立選自由氫及烷基所構 成的群，或R16及R17共同形成一個C2_C5伸烷基並與 其共同相聯的碳形成3至6個碳原子的螺旋環； R19，R20及R21可各相同或相異，各是獨立選自由Η、烷 基、芳基、芳基烷基及環烷基所構成的群； R22是選自由烷基、·鹵烷基、（C1-C6)羥基烷基、伸烷 基、環烷基、芳基及芳基烷基-所構成的群；

   R18是選自由鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、 雜環基、醯胺基、CF3、OCF3、芳基、雜芳基、-YR23、 -C(=0)(C3-C8 環烷基）、_c(=〇)(C3-C8 雜環基）、 -(CVC6)烷基-N(R24)S02R25、-(Ci-Cj 烷基-C(O) NR26R24、-CN、-C02n、-C02R25、（R27)芳基（CVC6) 烧基-、（R27)雜芳基（CVC6)烷基-、_C(=0)N(H)0H、 •(CVC6)烷基-N(R24)C(=0)R25、-(Ci-CJ 烷基 -N(R24)C02R25、-(CVC6)烷基-n(r24)c(=o)nr24 R25、-(CVC^)：^ 基-NR24R25，-(Ci-Cs)烧基-nh2、 97120.doc 200528445 -(CVC6)烧基 S02NR24R25 及·s〇2Nr24r25 所構成的 群’其中R18可相同或相異，且當有一個以上的Rl8 存在時，其係獨立選擇的； R23是選自由芳基、經取代的芳基、雜芳基、燒基、函 烧基及環烧基所構成的群； R26及R24可相同或相異，各是獨立選自由11、（(：1<6)烷 基及（<：3·(：6)環烷基所構成的群； R25是選自由（CVC6)烷基、-(Cl-c6)_烷基、（(Vc6)羥 基烷基、-(cvc：6)伸烷基、-(c^C6)環烷基、-芳基 及-芳基（Ci-C6)烷基所構成的群； R是1，2或3個取代基，選自由η、鹵基、（Ci-C6)烷基、 (CVC6)烷氧基、-CF3、-0CF3、ch3c(o)-、、 CH3S〇2·、CF3S〇2·及-NH2所構成的群，其中R27可 相同或相異’在有一個以上的r27存在時，其係獨 立選擇的； Y是 S(02)、S、S(O)、0或 ch2 ; 及 A是選自由Η、烷基及烯基所構成的群。 2·如請求項1之化合物，其中Μ是經取代的芳基。 3·如請求項1之化合物，其中R1是選自由如下基團所構成的 群： -(C1-C6)烷基-C(O)-雜環基， -(C1-C6)烷基-CN， -(C1-C6)烷基-N(O0)-(Cl-C6)烷基 _N(R4r5)， 97120.doc 200528445 -(C1-C6)烷基-N(C = 0)-(C1-C6)烷基（芳基）-N(R4R5)， -(C1-C6)烷基-N(C = 0)-雜環基， -(C1-C6)烷基-N(OO)雜烷基， -(C1-C6)烷基-N(C=0)-(C1-C6)烷基（羥基）（芳基）， -(C1-C6)烷基-N(C=0)_C(=0)(芳基）， -(C1-C6)烷氧基-C(0)X， -(C1-C6)烷基-S02_(C1-C6)烷基-N(R4R5); -鹵（C1-C6)烷基-C(0)0R5， -鹵（C1-C6)烷基-C(0)-N(R5R6)， -(C1-C6)烷基-S(02)R5， -s(02)(羥基（C1_C6)烷基， -(C1-C6)烷基-C(0)R5， -(C1-C6)烷基-C(R5)(=N-OR6)， -N(C = 0)-(C1-C6)烷基-N(CR4R5)及 -s(02)(環烷基）。 4. 如請求項1之化合物，其中R2是苯基。 5. 如請求項1之化合物，其中R2是苯乙基。 6. 如請求項1之化合物，其中R3是經取代的苯基或經取代的 σ密σ定。 7. 如請求項1之化合物，其中R3是經一或多個分子團取代的 苯基，該等分子團可相同或相異，各是獨立選自由烷基、 脲、胺及磺醯胺所構成的群。 8. 如請求項1之化合物，其中R4是烷基、羥基烷基、302烷 基或 C(0)NR5R6。 97120.doc -6- 200528445 其中A是甲基。 其中Z是Η。 其中Μ疋本基，1^是_((^2)_ c(〇) 、-(<:η2)-ν(ο=ο)-雜環基、_(CH2) 9·如請求項1之化合物， 1〇·如請求項1之化合物， 11 ·如請求項1之化合物， 雜環基、-(ch2)cn、 n(C5〜〇)，ch2-雜環基、-((：112)4〇2韻2顿4汉5或 C(R )(=N-〇R6); R3是經取代的嘧啶，χ是雜環基及A是甲 基。 12·如請求化合物，其中“是以一個…分子團取代的二

   13·如睛求項1之化合物，其中p是1-3的數。 14 ·如睛求項1之化合物，其中q是〇。 15·如請求項1之化合物，其中¥是8(〇2)。 16. 如請求項1之化合物，其中Ri是選自由下列分子團所構成 的群： -ch2-n(c=o)-嗎福啉， -CH(CH3)-N(C = 0)-嗎福啉， 比咯啶， -C(CH3)2_C(=0)-六氫 °比°定， • °比17各咬_， -六氫°比唆酮及 -ϋ惡唆烧_。 17. 下式化合物： 97120.doc 200528445

   97120.doc 200528445

   97120.doc 200528445

   97120.doc -10- 200528445

   97120.doc -11 - 200528445

   97120.doc 12- 200528445

   97120.doc -13 - 200528445

   97120.doc -14- 200528445

   97120.doc -15- 200528445

   97120.doc -16- 200528445

   97120.doc -17- 200528445

   97120.doc -18- 200528445

   〇

   N

   9 Ph j

   〇

   N

   97120.doc -19- 200528445

   97120.doc -20- 200528445

   或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 18. —種下式化合物：

   97120.doc -21 - 200528445

   97120.doc -22- 200528445

   97120.doc -23 200528445 或其醫藥上可接受的鹽，溶劑合物或酯。 19· 一種下式化合物：

   97120.doc -24- 200528445

   97120.doc -25- 200528445

   或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或酯。 20. —種醫藥組合物，其包含至少一種治療有效量的如請求 項1之化合物及與其組合的至少一種醫藥上可接受的載 劑。 21. 如請求項20之醫藥組合物，其尚包含一或多種可用於治 療人類類免疫不全病毒的抗病毒劑。 97120.doc -26· 200528445 22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該抗病毒劑是選自由核 苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑及蛋白酶抑 制劑所構成的群。 23. 如請求項22之醫藥組合物，其中該抗病毒劑是選自由齊 多夫定（zidovudine)，拉米夫定（lamivudine)，札西胞苷 (zalcitabine)，地達諾新（didanosine)，司他夫定 (stavudine)，阿波卡韋（abacavir)，阿德福韋（adefovir)， 地彼福西（dipivoxil)，洛布卡韋（lobucavir)，BCH-10652， 艾米催西他賓（emitricitabine)，p-L-FD4，DAPD，洛敦諾 新（lodenosine)，尼維拉賓（nevirapine)，地拉韋定 (delaviridine)，依非韋倫（efavirenz)，PNU-142721， AG-1549，MKC-442，（+)·卡諾來定（calanolide)A及 B，沙 奎那韋（saquinavir)，σ弓| 0朵那韋（indinavir)，利托那韋 (ritonavir)，奈非那韋（nelfinavir)，拉新那韋（lasinavir) ’ DMP-450 ，BMS-2322623 ，ABT-378 ，安潑那韋 (amprenavir)，羥基脲，利巴偉林（ribavirin) ’ IL-2，IL-12 ’ 喷他夫赛（pentafuside)，YissumNo· 11607及 AG-1549所構 成的群。 24. 如請求項21之醫藥組合物，其中該至少一種如請求項1之 化合物及該一或多種抗病毒劑是以不同的劑量或固定劑 量存在。 25· —種如請求項1之化合物在製成藥物以抑制人類類免疫 不全病毒複製上的用途。 26·如請求項25之用途，其中該藥物是供經口、靜脈内或皮 97120.doc -27- 200528445 下給予。 27.如請求項25之用途，苴中 ^ μ梁物尚包含一或多種用於治 療.類免疫不全病毒的抗病毒劍。 28·如請求項27之用途，苴， > ，、r孩抗病母剤是選自由核苷反轉 錄酶抑制劑、非核苷沒麴 轉錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑所 構成的群。 29.如請求項2 1之醫荦组人4 /、、” σ物，，、係用於抑制免疫不全病毒 的複製。 3〇· —種醫藥組合物，其包 3 /α燎有效1的至少一種如請求 項18之化合物及至少一種醫藥上可接受的載劑。 31· -種醫藥組合物，其包含治療有效量的至少一種如請求 項19之化合物及至少一種醫藥上可接受的載劑。 32· —種如請求項18之化合物在製成藥物以抑制人類類免疫 不全病毒複製上的用途。 33·種如睛求項19之化合物在製成藥物以抑制人類類免疫 不全病毒複製上的用途。 34· —種於單一包裝内有分別的容器之套件，其包含醫藥組 合物以組合治療人類類免疫不全病毒，該套件包含於一 個容器内有含於一或多種醫藥上可接受的載劑内的至少 一種如請求項1之化合物及於另一容器内含一或多種醫 藥組合物，而此組合物含一或多種醫藥上可接受的載劑 内的用於治療人類類免疫不全病毒的一或多種抗病毒 劑0 35·如睛求項1之化合物，其係呈分離及純化型式。 97120.doc 200528445 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   97120.doc