TW200526583A - Methods and compositions for selectin inhibition - Google Patents

Description

200526583 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抗發炎物質之領域，特別是關於作爲哺 乳動物黏附蛋白質：選擇素（s e 1 e c t i n s )之拮抗劑之新穎化 合物。 【先前技術】 血管發炎的初期期間，白血球及血小板因黏附到血管 內皮及出現滾動狀態而於流動的血液中降低速度。此分子 拴繫情形是由鈣依存性家族或“C-型”凝集素（lectins)， 即選擇素（selectins)，專一結合到白血球表面上之配位體 (1 i g a n d )來調節。亦指出有數種疾病能造成選擇素g周卽之細 胞黏附的有害性觸發，例如自體免疫病症，血栓性病症， 寄生蟲性疾病，以及腫瘤細胞的轉移擴散。 選擇素蛋白質之細胞外區域之特徵爲類凝集素的N-末端區域，類表皮生長因子區域，以及變化數目的短一致 重複。已有三種人類選擇素蛋白質被鑑定出來，包括P-選 擇素（昔知之PADGEM或GMP-140)，E -選擇素（昔知之 ELAM-1 )，以及L-選擇素（昔知之LAM-1 )。E-選擇素的 表現是在內皮細胞上經由初發炎細胞激素透過轉譯活化誘 發。L-選擇素基本表現（constitutive expression)於白血球 並於淋巴細胞歸向（1 y m p h 〇 c y t e h 〇 m i n g )上扮演關鍵角 色。P-選擇素貯存於血小板的α -顆粒以及內皮細胞的 Wdbel-Palade體中，因此對初發炎刺激反應時，可快速表 現於這些細胞的表面。選擇素經由與白血球表面的配位體 200526583 分子之專一性交互反應來調節黏附作用。通常選擇素的配 位體至少有一部份是由醣類部分組成。例如，E-選擇素結 合到具有如下末端結構的醣類：

NeuAca(2,3) Gaip(l，3) GlcNAcP(l，3)— · R I .

Fuca(l,4) ，亦或具有如下末端結構的醣類：

NeuAca(2,3) Galp(l，4) GlcNAc“- · R

Fuca(l,3) 其中 R爲醣鏈的剩餘部分。這些醣類爲已知的血液類抗 原，並常分別稱爲唾液酸化的路易士寡糖X ( Sialy：ULewis X )以及唾液酸化的路易士寡糖a ( Sialyl-Lewis a )。內皮 細胞表面僅存在唾液酸化的路易士寡糖X抗原，即可能足 以促進結合到E-選擇素表現細胞。E-選擇素亦結合到具有 如下末端結構的醣類：

HSOr-'Galp(l，3)91cNAc—'R HS03---· Gaip(l，4〉GlcNAc-'R ! !

Fuca(l，4) Fuca(l，3) 如同E-選擇素’每一選擇素以不同親和力結合到一定 範圍的醣類。選擇素調節黏附作用（結合親和力）的強度， 亦可隨細胞表面上選擇素的密度及狀況而異。 結構多變的糖蛋白配位體，包括G 1 y C A Μ - 1，c D 3 4， E S L - 1以及P S G L - 1，可以明顯高的親和力結合到選擇 素。PSGL-1爲一實際表現於全部白血球次群之類黏蛋白 200526583 (mucin-like)同質二元糖蛋白，並能被這三種選擇素辨認。 但P S G L - 1獨特顯現其爲白血球上具顯著高親和力之p _選 擇素配位體。P-選擇素高親和力結合到pSGL—丨，需要含有 〇-聚糖之 SLex以及—個以上酪胺酸硫酸鹽殘基於 PSGL-1胜肽的陰離子N_末端（參閱sak〇，D·, et al·· CeH 1995; 82(2): 323-331； Pouyani, N., et al.? Cell 1995; 82(2): 3 3 3 -343 ; Wilkins, P.P., et al., J. Biol. Chem. 1 995; 270:3 9 22677-22680’每一文獻皆完整倂入本文參考）。L-選擇素 亦可辨認PS GL-1的N-末端區域，並具有類似於P-選擇素 之硫酸化依存性結合要求。E-選擇素的配位體要求顯得較 不嚴格’因爲他可結合到含有PSGL-1聚糖以及其他糖蛋 白之SLex。儘管P-選擇素剔除及P/E選擇素雙剔除老鼠的 血液中顯現升高的嗜中性白血球濃度，這些老鼠顯現受損 的DTH反應及延遲的毓基乙酸鹽誘發腹膜炎 （TIP)反應 (參閱 Frenette，P.S·，et a 1. , Thromb Haemost 1 9 9 7; 78:1， 60-64，該文獻完整倂入本文參考）。可溶型PSGL-1，例如 rPSGL-Ig於許多動物模式中顯示具有功效（參閱Kumar，A.， et. al., Circulation. 1999，99(10) 1363-1369; Takada，Μ.，et. al. J. Clin. Invest. 1 997, 99( 1 1 ), 2682-2690 ； Scalia, R., et al.，Circ Res. 1 999，84(1)，93-102，每一文獻皆完整倂入 本文參考）。 此外，P -選擇素配位體蛋白質以及編碼該蛋白質的基 因已被鑑定。參閱美國專利第5,84〇, 67 9號，該專利文獻 完整倂入本文參考。如p_選擇素/LDLR缺陷老鼠所證明’ 200526583 p _選擇素的抑制意味一動脈硬化治療的有用目標（參閱 Johnson, R.C., et al., J. Clin· Invest. 1 997 99 1 03 7- 1 043， 該文獻完整倂入本文參考）。已報告動脈硬化損傷處的P -選擇素表現增加，且該P-選擇素表現的大小程度與損害大 小具有關聯性。經由P-選擇素調節之單核球的黏附，可能 促成動脈硬化斑塊的發展（參閱Molenaar，et al., Shc/zem. Ρ/ζα 厂macoZ· 2003 (66) 859-866，該文獻完整倂入 本文參考）。選擇素於數種重要生物過程中付予角色，包括 發炎及黏附過程，以及病症如動脈硬化，由此可見可用於 治療具有選擇素特徵或涉及選擇素活性之各種疾病及病症 之新穎選擇素抑制劑，不斷有其需要性。本發明即針對這 些及其他重要目標。 【發明內容】 發明槪述 本發明之一部分提供化合物及方法，可用於哺乳動物 治療具有經選擇素調節細胞間黏附過程爲特徵之症狀。本 發明之一部分提供可用於此方法之化合物，具有式I :

P L

I

——X Y—Z 其中： L爲C02H，其酯，或醫藥可接受酸仿物； 200526583 Y 爲 Ο，（CR3R4)P 或 nr5 ; ρ爲1至3 ; X 爲氫，〇H，OR3，OCu烷基，0C( = 0) -芳基， OCkCOCu 烷基，OChCOOCu 烷基，或 NR3R3，； R!，R3，R3，，以及R4各自獨立爲氫，C】_6烷基，Cm 全_院基，OCi_6院基’ 〇Ci_6全鹵院基’鹵素’硫院基， CN，OH，SH，（CH2)n0S03H，（CH2)nS03H，（CH2)nC02R6， 〇S03R6 ， S〇3R6 ， P〇3R6R7 ， (CH2)nS02NR8R9 ， (CH2)nC( = 〇）NR8R9，NR8R9，C( = 0)R12，芳基，雜環基， c( = 〇)芳基，C( = 0)雜環基，0C( = 0)芳基，oc( = o)雜環基， 〇芳基，〇雜環基，芳烷基，C( = 0)芳烷基，oc( = 〇)芳烷 基，〇芳烷基，烯基，炔基，或nhcor8，其中任一該烷 基’ 〇烷基，芳基，雜環基，c( = o)芳基，c( = o)雜環基， Q_c( = 0)芳基，0_C( = 0)雜環基，〇_芳基，〇_雜環基，芳烷 基’ c( = 〇)芳烷基，0-c( = 0)芳烷基，0-芳烷基，烯基或炔 基可經至多3個選自鹵素、Cl_6烷基、0Cl_6烷基以及CN 之取代基取代； 汉6及R7各自獨立爲氫或可經至多3個選自〇H，CF3， SH及鹵素取代基取代之C!_6烷基； 尺5，R8及R9各自獨立爲氫，C^6烷基，Cn鹵烷基， 硫烷基，OH ， (CH2)1〇S03H ^ (CH2)1S03Rio ， (CH2)nCO2R10 ， SO3R10 ， P〇3Ri〇Rn ， (CH2)nS〇2(CH2)nNRi〇Rii ’ （CH2)nC〇NRi〇Rii，c〇Ri〇，芳 基’雜環基，c(二〇）芳基，c( = 〇）雜環基，〇c( = 〇）芳基，〇c卜〇） -1 0 - 200526583 雜環基’ 0芳基，0雜環基，芳烷基，c(二〇）芳烷基，oc〇〇） 芳烷基，◦芳烷基，烯基，或炔基，其中任一該烷基，芳 基，雜環基，c( = 0)芳基，c( = 0)雜環基，〇c( = 〇)芳基，oc( = o) 雜環基，〇芳基，〇雜環基，芳烷基，c( = o)芳烷基，oc( = o) 芳院基’〇芳院基，儲基或炔基可經至多3個選自鹵素、 C ! _6烷基、Ο C ! _6烷基以及C N之取代基取代； η各自獨立爲整數0至6; 1各自獨立爲整數1至6;

Rio及Rii各自獨立爲氫及可經至多3個選自OH， CF3，SH及鹵素取代基取代之Cb6烷基； 每一 Ri2獨立爲氫，C!_6烷基，Cl6全鹵烷基，〇Ci6 院基’ OCi_6全鹵{兀基’硫院基，〇H，（ch，）i〇SO；3H， (CH2)iS03H ’ (CH2)iC02R6 ’ （CH2)iS 〇2nr8r9 ， (CH2)iC( = 0)NR8R9，NR8R9，烯基，炔基，或 NHC〇R8，其 中任一該烷基，ο烷基，烯基或炔基可經至多3個選自鹵 素、Cu院基、OCu院基以及CN之取代基取代；以及 Z爲芳基，雜芳基’芳烷基或雜環基，其中任一該芳 基，雜芳基，芳烷基及雜環基可經取代。 於部分較佳具體例中，化合物具有式π . co2h

Ri

II 200526583 於邰分具體例中，Y爲c R 3 R 4，較佳爲c Η 2。於部分 具體例中，Υ爲CH2以及X爲OH。又於具體例中，Ζ爲選 自： (a) 含有1至3個選自N、S或Ο環雜原子之5員雜 環；其中該5員雜環可經1至3個選自鹵素，Cl_1()烷基， ◦ C^o烷基，N〇2，NH2，CN，CF3，以及C02H之取代基 取代； (b) 含有1至3個選自N、S或Ο環雜原子之6員雜 環；其中該6員雜環可經1至3個選自鹵素，烷基， OCjdo 院基，CHO，c〇2H，C( = 〇）R20，SO2R20，N〇2，NH2， CN，CF3以及〇H之取代基取代； (C)可含有1至3個選自N或O環雜原子之二環部 分，其中該一環部分可經1至3個選自鹵素，Cl6烷基， OCuj：兀基，CHO，N〇2，NH2，CN，CF3，C〇2H，C( = O)R20， s O 2 R2 0 ’以Ο H之取代基取代；以及 (d)节基’萘基，或苯基環，其各可經1至3個選自 鹵素，Cu烷基，苯基，苄基，〇苯基，〇苄基，s〇2nH2, SOsNHdi 院基），S〇2N(Ci 6 烷基 “，ch2COOH’ C02H， C〇2Me’ C02Et’ C〇2iPr，c( = 〇)NH2，c( = 〇)NH(c] 6 院基）， 院基）2，〇H，SCl 6 烷基，0Cl_6 烷基，n〇2, N H 2 ’ C F 3 ’以及C N之取代基取代； 每一 R2Q獨1選自Cl_1()烷基，0Cl_1Q烷基及Nr6r7 所組成之群組。 200526583 於部分具體例中，Z爲芳基。 於部分具體例中，h及R2各自獨立爲氫，C!_6烷基， Cu全鹵烷基，OCu烷基，OCU全鹵烷基，鹵素，硫烷 基，CN，OH，SH，（CH2)nOS03H，（CH2)nS〇3H，（CH2)nC〇2R6, 0S03R6 ， S03R6 ， P03R6R7 ， (CH2)nS02NR8R9 ， (C H 2 ) n C ( = O ) N R 8 R 9，N R 8 R 9，芳基，雜環基，C ( = 〇 ) R 】2， C( = 0)芳基，C( = 〇)雜環基，0C( = 0)芳基，〇c( = 0)雜環基， 〇芳基，〇雜環基，C( = 0)芳烷基，0C( = 0)芳烷基，〇芳垸 基’烯基，炔基，或nhcor8。 於部分較佳具體例中，γ爲CH2，χ爲〇H，以及Z 選自上述（a)、（b)、（c)、以及（d)。 於部分較佳具體例中，化合物具有式ΠΙ : co2h

OH

R21

in 其中：

R21及R22各自獨立爲氫，鹵素，〇H，CN，SH，C 烷基，OCu烷基，Ci 0全鹵烷基，Ci_6硫烷基，芳基或雜 芳基； 其中該芳基及雜芳基可經至多3個選自鹵素、OH、 CN、SH' NH2、C^6烷基、〇c】_6烷基、Ci6全鹵烷基以及 200526583 C i _ 6硫烷基之取代基取代；以及 其中該Cu烷基，OCu烷基，以及Cu硫烷基各可 經至多3個選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、OCu烷基、 (^_6全鹵烷基以及C!_6硫烷基之取代基取代；以及 R2 3爲芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基各可經 至多3個選自鹵素，〇H，CN，SH，NH2，Cm烷基，OCh 烷基，C】-6全鹵烷基以及C ^ 6硫烷基之取代基取代。 於部分具體例中，R2i及r22各自獨立爲氫，Ci6烷基， 鹵素，芳基，雜芳基，或0Cl_6烷基，其中該雜芳基爲3 一 咲喃基或3 -噻吩基，以及該芳基爲未經取代之苯基；且其 中該Ci·6院基及OCm烷基各可經至多3個選自鹵素、 OH、CN' SH、MH2、0Cl_6 烷基、Cl_6 全鹵烷基以及 Ci( 硫烷基之取代基取代；以及爲苯基，其4，_位置經鹵素、 c! _ 6院基、s c! _ 6烷基或〇 c i _ 6烷基取代。 又於具體例中，及R22係位於喹啉環上7及8位 置，且各自獨立爲氫，甲基，以及未經取代之苯基；以及 R23爲苯基，其4、位置經以或〇CF3取代。 7以及R2係位於 爲CH3以及R23爲 苯基以及R23爲4- 又於具體例中’ R ι係位於喹啉環上 喹啉環上8位置；以及！^爲CH3, r2 4 -氯本基，或1^爲H, R2爲未經取代之 氣苯基。 於部分具體例中，本發明提供化合物： a) 2-(4-氣卡基）-3、_基 b) 2-(4 -氯节基）n莖基 氟甲基-喹啉〜4 _羧酸； 氟甲氧基-唼啉-4 _殘酸 200526583 c) 2-(4-氯苄基）-3-羥基-8-異丙基喹啉-4-羧酸； d) 2-(4-氯苄基）-3-羥基-8-甲基喹啉-4-羧酸； e) 2-(4-氯苄基）-8-乙基-3-羥基喹啉-4-羧酸； f) 2-(4-氯苄基）-3-羥基-8-(噻吩-3-基）-喹啉_4_羧酸； g) 8-溴-2-(4-氯苄基）-3-羥基喹啉-4-羧酸； h) 8-(第二丁基）-2-(4-氯苄基）-3-羥基喹啉-4-羧酸； i) 2-(4-氯苄基）-3-羥基-6-苯基喹啉-4-羧酸； j) 2-(4 -氣卞基）-8-(呋喃-3-基）·3 -經基卩奎啉-4-殘酸；

k) 2-(4-氯苄基）-8-氟基-3-羥基喹啉-4-羧酸； l) 2-(4-氯苄基）-8-氟-3-羥基喹啉-4-羧酸； m) 2-(4-氯苄基）-3-羥基- 8-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基 -乙基）-喹啉-4-羧酸；以及 n) 2-(4 -氯苄基）-3-羥基-喹啉-4-羧酸。 根據本發明提供之組成物，含有醫藥有效量之本發明 化合物以及醫藥可接受載劑或賦形劑。

本發明也提供使用文中所揭示之化合物之方法。於部 分具體例中，本發明於哺乳動物提供抑制選擇素調節之細 胞間黏附作用之方法，其包括對該哺乳動物投與有效量之 本發明之化合物。 又於具體例中，本發明於哺乳動物提供抑制選擇素調 節之細胞間黏附作用關連性疾病、病症、症狀或不欲之過 布壬之方法’其包括對該哺乳動物投與有效量之本發明之化 合物。 於部分較佳具體例中，疾病、病症、症狀或不欲之過 200526583 程爲發炎，感染，轉移’不欲之免疫過程’或不欲之血栓 過程。 於部分較佳具體例中，疾病、病症、症狀或不欲之過 程爲動脈硬化，血管再狹窄，心肌梗塞，雷諾德氏症候群 (R e y n a u 1 d ’ s s y n d r 〇 m e )，發炎性腸道疾病，退化性關節炎， 急性呼吸窘迫症候群，氣喘，肺氣腫，遲發型過敏反應， 熱傷害，實驗性過敏反應性腦脊髓炎（e X p e r i m e n t a 1 a 11 e r g i c e n c e p h a 1 o m y e 1 i t i s )，外傷之繼發性多器官傷害症候群，嗜 中性皮病（斯歲特氏症候群（S w e e t ’ s d i s e a s e ))，腎絲球腎 炎，潰瘍性結腸炎，克隆氏症（C r o h η ’ s d i s e a s e )，壞死性 腸炎，細胞激素誘發之毒性，牙離炎，牙周炎，溶血性尿 毒症候群，牛皮癬，紅斑性狼瘡，自體免疫性甲狀腺炎， 多發性硬化，風濕性關節炎，格雷氏疾病（Grave’s D i s e a s e )，血液透析或白血球分離術相關性治療之免疫調 節性副作用，顆粒性的白血球輸血相關症候群，深層靜脈 栓塞，不穩定型心絞痛，暫時性腦缺血，週邊血管疾病， 癌症相關性轉移，鐮刀形紅血球症候群（包括但不限制爲鐮 刀形紅血球貧血症），或充血性心臟衰竭。 於部分具體例中，疾病、病症、症狀或不欲之過程爲 由細菌，病毒或寄生蟲媒介之不欲的感染情形，例如牙齦 炎，牙周炎，溶血性尿毒症候群，或顆粒性的白血球輸血 相關症候群。 又於具體例中，疾病、病症、症狀或不欲之過程爲癌 症相關性轉移。 200526583 又於具體例中，疾病、病症、症狀或不欲之過程爲不 欲之免疫作用相關性疾病或病症，例如牛皮癬，紅斑性狼 〜 瘡，自體免疫性甲狀腺炎，多發性硬化，風濕性關節炎， 〜 格雷氏疾病（Grave’s DiSease)，以及血液透析或白血球分 離術相關性治療之免疫調節性副作用。 又於具體例中，疾病、病症、症狀或不欲之過程爲不 谷人之栓垂過程相關性症狀，例如深層靜脈栓塞，不穩定型 心絞痛’暫時性腦缺血，週邊血管疾病，或充血性心臟衰 竭。 麵^ 又於具體例中，本發明在移植之器官提供改善不欲之 免疫過程之方法，其包括對該器官投與本發明之化合物。 於部分具體例中，本發明提供方法鑑定人類，哺乳動 物或動物，具有涉及選擇素調節之細胞內黏附活性之疾病 或病症之生物記號；以及對該人類，哺乳動物或動物投與 治療有效量之本文揭示之化合物。於部分具體例中，生物 記號爲一種或一種以上之CD40，CD40配位體，MAC-1， φ TGFp，ICAM，VCAM，IL-1，IL-6，IL-8，嗜伊紅趨化原 (Eotaxin)，R A N T E S，M C P - 1，P 1 G F，C R P，S A A，以及血 小板單核球聚集物。 發明之詳細說明 於本發明部分具體例中，提供拮抗選擇素調節之細胞 間黏附作用之方法及化合物。妨礙或預防此類細胞間黏附 作用，可用於治療各種疾病及病症，以及改善此等疾病及 病症之一種或多種症狀。如此於部分具體例中，本發明於 200526583 哺乳動物提供抑制選擇素調節之細胞間黏附作用之方法， 特別是此等選擇素調節之細胞間黏附作用與疾病、病症、 症狀或不欲之過程具相關性，其包括對該哺乳動物投與有 效量之本發明之化合物。 本發明方法可修正之疾病、病症、症狀及不欲之過程， 包括全部或部分具有不欲之選擇素調節之細胞間黏附作用 爲特徵者，例如發炎，感染（例如由細菌，病毒或寄生蟲所 媒介，包括例如牙齦炎，牙周炎，溶血性尿毒症候群，或 顆粒性的白血球輸血相關症候群），轉移（例如癌症相關性 轉移），不欲之免疫過程，以及不欲之血栓過程。上述之非 限制例包括動脈硬化，血管再狹窄，心肌梗塞，雷諾德氏 症候群（R e y n a u 1 d ’ s s y n d r 〇 m e )，發炎性腸道疾病，退化性 關節炎，急性呼吸窘迫症候群，氣喘，肺氣腫，遲發型過 敏反應，例如燒傷或凍傷之熱傷害，實驗性過敏反應性腦 脊髓炎（experimental allergic encephalomyelitis)，外傷之 繼發性多器官傷害症候群，嗜中性皮病（斯崴特氏症候群 (S w e e t ’ s d i s e a s e ))，腎絲球腎炎，潰瘍性結腸炎，克隆氏 症（Crohn’s disease )，壞死性腸炎，細胞激素誘發之毒性， 牙齦炎，牙周炎，溶血性尿毒症候群，牛皮癖，紅斑性狼 瘡’自體免疫性甲狀腺炎，多發性硬化，風濕性關節炎， 格雷氏疾病（Grave’s Disease )，血液透析或白血球分離術 相關性治療之免疫調節性副作用，顆粒性的白血球輸血相 關症候群，深層靜脈栓塞，不穩定型心絞痛，暫時性腦缺 血’週邊血管疾病’中風及充血性心臟衰竭。 -1 8 - 200526583 感染過程涉及選擇素調節之細胞間黏附作用。因此， 本發明也於哺乳動物提供治療或預防不欲之感染過程之方 法，其包括對該哺乳動物投與本發明之化合物。感染可由 細菌’病毒或寄生蟲爲媒介，此類感染過程之實例包括牙 齦炎’牙周炎’溶血性尿毒症候群，以及顆粒性的白血球 輸血相關症候群。 涉及選擇素調節之細胞間黏附作用之疾病及病症實 例，包括癌症的轉移，以及不欲之免疫過程相關性疾病或 病症，例如牛皮癖，紅斑性狼瘡，自體免疫性甲狀腺炎， 多發性硬化，風濕性關節炎，格雷氏疾病（Grave，s Disease )’以及血液透析或白血球分離術相關性治療之免 疫調節性副作用。 又一實例爲器官移植，其中病人常接受免疫抑制治療 以降低器官排斥的可能性。用於此類治療療程之典型免疫 抑制劑包括環孢黴素（c y c 1 〇 s ρ 〇 r i n e )，雷帕黴素 (rapamyci η)’以及大可利馬斯（tacrolimus)。於本發明之部 分具體例中，本發明之化合物可投與到接受器官移植及結 合一種或多種此類免疫抑制劑之病人。如此，於部分具體 例中’本發明之化合物可投與到移植用之器官，例如移植 前對病人投與該化合物，移植後對病人投與該化合物，或 直接於移植前或後對欲移植之器官本身（例如灌注），或任 何組合。如此，於較佳具體例中，本發明之化合物可投與 到結合一種或多種免疫抑制劑之器官，亦即化合物可當作 免疫抑制劑在相同時間投與，或在器官或病人存在有效量 200526583 免疫抑制劑之期間內任何時間投與。 需選擇素調節之細胞間黏附作用過程且適用本發明方 法之進一步實例’包括與不欲之血栓過程相關之症狀，例 如深層靜脈栓塞，不穩定型心絞痛，暫時性腦缺血，週邊 血管疾病，或充血性心臟衰竭。 本發明之化合物也能用於治療鐮刀形紅血球症候群， 例如鐮刀形紅血球貧血症，以及改善此等疾病及病症之一 種或多種症狀。 於部分具體例中，本發明之化合物可與其他治療劑組 合投與，用於治療前述疾病及/或病症。例如，於部分具體 例中，本發明之化合物可有利地投與到患有血管疾病之病 人，例如CAD(冠狀動脈疾病，包括但不限制爲急性冠狀 症候群（例如MI及中風）），週邊血管疾病，包括pad (週邊 動脈疾病），以及深層靜脈栓塞；該投與伴隨抗血小板劑， 例如抗血栓藥（Plavix)或阿思匹靈（aspirin)，及/或脂質調 節劑如司達丁類（s t a t i n s )。其他適合的抗血小板劑及脂質 調節劑對熟習本技藝者是顯而易見的。 本發明之化合物可進一步用於治療與習知之生物記號 相關之疾病及病症。非限制之生物記號包括，例如CD 40， CD40 配位體，MAC-1，TGFp，ICAM，VCAM，IL 小 IL_6， IL-8，嗜伊紅趨化原（Eotaxin)，RANTES，MCP-1，P1GF， C R P，S A A，以及血小板單核球聚集物。 根據部分較佳具體例，本發明方法包括投與一種以上 之式I化合物 -20 - 200526583

γ—z 其中組成變化如本文中之定義。 於部分具體例中，γ-Z是位於喹啉的2-位置。又於具 體例中，X是位於喹啉的3 -位置。又於具體例中，L是位 於喹啉的4-位置。於部分具體例中，L、Y-Z及X分別位 於喹啉的4、3、2 -位置。 於部分具體例中，本發明之方法及化合物中，式I化 合物具有式II : co2h

其中組成變化如本文中之定義。 又於具體例中，式I化合物具有式III : 200526583

C02H R21

R 23

N

III 其中組成變化如本文中之定義。 於本發明之化合物及方法之部分具體例c CR3R4，較佳爲CH2，以及更佳爲X爲〇H。於部 體例中’Y爲CH2，X爲OH以及Z爲芳基，更 或經取代之苯基。於部分特佳具體例中，Z爲在L 取代之本基。於部分具體例中，該4，_取代基爲 基，例如鹵素’ Cu烷基，Cl·6全鹵烷基，〇Ci6烷 全鹵院基’ C^6硫烷基，CN，烷磺醯胺類，以及 烷胺類。 於部分較佳具體例中，其中較佳但不限制 CH2，X爲OH，以及z爲選自： (a) 含有1至3個選自n、s或〇環雜原子 環；其中該5貝雜環可經！至3個選自鹵素，Cl 〇C卜][〇 院基，N02，NH2，CN，CF3，以及 c〇2h 取代；

(b) 含有1至3個選自N、s或Ο環雜原子, 環；其中該6員雜環可經1至3個選自鹵素，c!. OCm。院基，CHO，c〇2H，C( = 0)r2。，S〇2R2。，NC P，Y爲 分特佳具 佳爲苯基 t -位置經 小的疏水 基，OC卜6 單-及二- 爲Y爲 之5員雜 _ 1 〇烷基’ 之取代基 之6員雜 .i 〇烷基， > 2，Ν Η 2， -22 - 200526583 CN，CF3 以 (C)可-分；其中該 〇 C 1 . 6 院基 S Ο 2 R 2 0，以 (d)苄: 鹵素，c 1 .6 ；(； S02NH(C1.6 C 〇 2 M e，C Ο : C( = 0)N(C!.( nh2，CF3， 於部分 X爲OH，以 爲小疏水基 烷基，〇 c i _ 類，Cm單 經取代芳基 烷基，C Η Ο 分具體例中 芳基或至多 於部分 自獨立爲氫 院基，其中 及〇 Η之取代基取代； 含有1至3個選自Ν或Ο環雜原子之二環部 二環部分可經1至3個選自鹵素，c ι _6烷基， ，CHO, n〇2，NH2，CN，CF3，C02H，C( = O)R20， 〇H之取代基取代；以及 基’奈基’或苯基環，其各可經1至3個選自 兀基’本基，苄基，Ο苯基，Ο苄基，S02NH2, k 基）’ S〇2N(Ci 6 烷基）2，ch2COOH，co2h， zEt’ C〇2lPr’ c( = 〇)NH2，C( = 0)NH(Cb6 烷基）， 5 k 基）2 ’ 〇 H，s c u 烷基，〇 c u 烷基，N 〇 2， 以及CN之取代基取代。 較丨土具體例中，較佳但不限制其中Y爲C Η 2， 及2爲苯基或如上述經取代之苯基，1^及。 例如歯素’ C 1 · 6烷基，C〗_ 6全鹵烷基，〇 C ! _ 6 6全齒k基’ Ci 6硫烷基，CN，Ci 6烷磺醯胺 及一 ^兀胺類，或芳基或至多有8個碳原子之 〃中取代基係選自鹵素，cll()烷基，〇Cll0 ，CO,H，κτγλ — ，N：H2，CN，CF3 以及 _〇H。於部 ^及R2之一爲小疏水基，且1^及R2另一爲 有8個碳原子之經取代芳基。 具體例中式1化合物具有式III，R21及R22各 ’ C1·6《元基’鹵素，芳基，雜芳基，以及〇C16 ^ *唯方基爲3 -呋喃基或3 -噻吩基，以及該芳基

-23 - 200526583 爲未經取代之苯基；以及Ευ爲苯基，其4,_位置經鹵素、 C〗_6院基、SCU烷基或OCu烷基取代。 · 又於此等具體例中’ Ru及R22係位於喹琳環上7及8 位置’且各自獨立爲氫’甲基’以及未經取代之苯基；以 及R23爲苯基，其4，-位置經C1或OCF3取代。 又於此等具體例中，Rh係位於喹啉環上7以及R22 係位於喹啉環上8位置；以及Rzi爲CH3 ’ R22爲cH3以及

Ru爲4-氯苯基；或RZ1爲Η，R22爲未經取代之苯基以及 R23爲4 -氯苯基。 钃^ 於口β分具體例中化合物具有式ni，及R22各自獨 立爲氫，Cu烷基，鹵素，芳基，雜芳基，以及〇Ci 6烷 基，其中該雜芳基爲3 -呋喃基或噻吩基，以及該芳基爲 未經取代之苯基；以及該Cl4烷基及該〇Ci 6烷基各可經 至多3個選自齒素、0H、CN、SH、贿2、〇Ci6烷基、Ch 全鹵烷基以及C!-6硫烷基之取代基取代；以及R23爲苯基， 其4’-位置經鹵素、Cu院基、SCi_6院基或〇Ci 6烷基取 代。 響 於部分較佳具體例中，本發明提供化合物可用於本發 明之方法中： 2-(4-氯苄基）-3-羥基-7,8-二甲基-喹啉羧酸； 2-(4-氯苄基卜3-羥基-8-苯基-喹啉—I殘酸； 或選自： 氯苄基）-3-羥基-8-三氟甲基-喹啉羧酸； 2 - ( 4 -氯节基）-3 -羥基-8 -二氟甲氧基_喹啉_ 4 _羧酸； -24- 200526583 2-(4-氯节基）-3-經基異丙基喹啉羧酸； 2-(4-氯节基）-3-經基_8_甲基喹啉-4_羧酸； ’ 2 - ( 4 -氯节基）-8 -乙基-3 -羥基喹啉_ 4 _殘酸； - 2 - ( 4 -氯卞基）-3 -羥基-8 -(噻吩_ 3 _基）喹啉_ 4 ·羧酸； 8-溴-2-(4-氯苄基）-3-羥基喹啉殘酸； 8-(第二丁基）-2-(4-氯苄基卜3_羥基喹啉-4_羧酸； 2-(4 -氯节基）3 -經基-6-苯基喹啉-4-殘酸； 2-(4 -氣卞基）-8-(咲喃-3基）-3-經基嗤琳_4-殘酸； 2-(4 -氯予基）-8 -氟基-3-經基卩奎琳-4-殘酸；以及 鲁 2-(4 -氯节基）-8 -氟-3-經基n奎琳-4 -錢酸。 需知式I’ll以及ΙΠ之化合物可具有一個或多個對掌 中心，並以鏡像物或非鏡像立體異構物存在。需知本發明 可延伸至全部此類鏡像物，非鏡像立體異構物及其混合 物，包括消旋體。 需考慮本發明也包括本文所述化合物之全部的可能質 子化型式及未質子化型式，以及溶劑合物，互變異構體及 φ 其醫藥可接受鹽。 於部分具體例中，取代基L爲C02H，其酯，或醫藥 可接受酸仿物。文中所用之“酸仿物”一詞意指包括在生物 分子內呈現酸功能之部分。此類酸仿物之實例已爲習知’ 包括但不限制爲-OH及如下所示者： -25 - 200526583

其中：

Ra選自-CF3，CH3，苯基或苄基，其中苯基或苄基可 經至多3個選自C】_ 6烷基，C ! _ 6烷氧基，C】_ 6硫烷基，-C F 3， 鹵素，-0H或 COOH取代基取代；

Rb選自_CF3，-CH3，-NH2，苯基或苄基，其中苯基或 卞基可經至多3個選自Ci_6院基^〔1_6院氧基，Ci_6硫院 基，-CF3，鹵素，-0H或 COOH取代基取代；以及

Rc選自-CF3及（^_6烷基。 -26- 200526583 本發明化合物之酯型（例如化合物中L爲c〇2H之酯） 包括習知之醫藥可接受酯型’包括在動物體內可被代謝爲 自由酸形式如自由羧酸形式’例如對應之烷酯類（例如1至 1 0個碳原子之烷基）’環烷酯類（例如3 -1 0個碳原子），芳 酯類（例如6 - 2 0個碳原子）及其雜環類似物（例如3 - 2 0個環 元子，其中1-3個可選自氧，氮及硫雜原子）可用於本發明， 其中以烷酯類、環烷酯類以及芳酯類爲佳，以及醇殘基可 進一步帶有取代基。C ! - C 8烷酯類，較佳爲C ! - C 6烷酯類， 例如甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，第三丁酯，戊酯，異戊 酯，正戊酯，己酯，環丙酯，環丙基甲酯，環丁酯，環戊 酯，環己酯，或芳酯類，例如苯酯，苄酯或甲苯酯爲佳。 文中所用“烷基”一詞爲一基團或基團之一部分，意 指包括例如1 -20個碳原子之直鏈，支鏈以及環烴類之烴基 團，例如1 - 6個碳原子，包括但不限制爲甲基，乙基，正 丙基，異丙基，環丙基，正丁基，第二丁基，第三丁基， 環丁基，環丙基甲基，正戊基，異戊基，第三戊基，環戊 基’環戊基甲基，正己基，環己基等等。需知整個說明書 中“烷基”一詞意指包括非環性烴基團以及環性烴基團。 於部分具體例中，本發明化合物之烷基爲非環性。又於具 體例中’烷基爲環性，以及其他具體例中烷基爲環性及非 環性二者。 本發明化合物之院基及方法，包括可經一個鹵素取代 到至多全_化取代。於部分具體例中，以全氟基爲佳。可 經鹵素取代之烷基實例包括 cf3，CH2CF3，CC13， 200526583 CH2CH2CF2CH3，CH(CF3)2，以及（CH2)6-CF2CC13。 文中所用“烯基”一詞意指含有至少一個雙鍵之2-20 個碳原子（以2-6個碳原子爲佳）之烷基，包括但不限制爲 乙烯基，烯丙基，2-甲基-烯丙基，4-丁 -3-烯基，4-己-5-烯基，3-甲基-丁 -2-烯基，環己-2-烯基等等。 文中所用“炔基”一詞意指含有至少一個參鍵之2-20 個碳原子（以2-6個碳原子爲佳）之烷基，包括但不限制爲 丁 -1-炔，丙炔，戊-2-炔，乙炔基-環己基等等。 上述定義之烷基，烯基，及炔基亦可經取代，亦即可 進一步具有取代基。部分較佳取代基包括羥基，烷氧基（亦 即〇 -院基，以〇-Ci_6院基爲佳）’單二-或三-鹵院氧基（例 如-0-CX3 其中 X 爲鹵素），-(CH2)nNH2 ，以及 -(CH2)nNHBoc。 在本說明書之不同位置中，本發明化合物之取代基以 一群或一系列揭示。說明書意指本發明包括此群及系列的 每一成員及其各別的次組合。舉例而言，“ C ! _6院基，，一 詞意指各別揭示之甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基， 第二丁基，異丁基等等。文中所用“鹵素” 一詞意指常指 之7種元素，包括F，Cl，Br 及I。 文中所用“碳環” 一詞意指飽和，部分飽和或芳香環 系，其中環原子各爲碳。 文中所用之一基團或部分基團之“芳基”一詞，意指 例如6 - 2 0個碳原子（以6 - 1 0個碳原子爲佳）之芳香烴系， 例如苯基，萘基，菲基（phenanthrenyl)，蒽基（anthracenyl)， -28 - 200526583 蓝基（pyrenyl)等等。於部分具體例中，芳基分別爲萘基或 苯基環’其個別可經1至3個選自如下之取代基取代··鹵 素，CrCs烷基，苯基，苄基，〇 -苯基，〇 -苄基，_s〇2NH2， -S〇2NH(C卜6 烷基），SC^NCCu 烷基）2，ch2cooh，co2h， C02Me ^ C02Et » C〇2ipr , C( = 0)NH2 J C( = 0)NH(C!-C6) J C( = 0)N(C!-C6)2，OH，sc!_6 烷基，OCbs 烷基，N〇2，NH2， cf3，ocf3 以及 cn。

文中所用“芳烷基” 一詞，意指式-烷基-芳基，其中 芳基及烷基具有如上定義。於部分具體例中，芳烷基爲可 經1至3個選自如下取代基取代之苄基：鹵素，Cl_c6烷 基’苯基，苄基，Ο苯基，〇苄基，S02NH2，SC^NHCCh 烷基），烷基）2，CH2COOH，C02H，C02Me， C02Et ， C02iPr ， C( = 〇)NH2 ， C ( = 0 ) N H ( C 1 - C 6 ) J = OH，SCb6 烷基，OCii 烷基，N〇2，NH2， CF3，〇CF3 以及 CN。 文中所用之一基團或部分基團之“雜環，，一詞’意指 含有1至3個選自〇、N及s雜原子（亦即非碳原子）之3-20 環原子之單-或二-環系。雜環基包括含有雜原子之完全飽 和及部分飽和環性部分（例如不含或含有一或多個雙鍵）。 此類完全及部分飽和環性非芳香族，於本文中亦共同稱爲 “雜環烷基”。雜環基也包括含有雜原子之至少含有一個 芳香環之環部分。此類完全及部分芳香族部分，於本文中 亦共同稱爲“雜芳基”。於部分具體例中，雜環基爲： (a)含有1至3個選自N、S或0環雜原子之5員雜 -29- 200526583 環，例如包括但不限制爲呋喃，咪唑，咪唑啉，異噻唑， 異噚唑，曙噻唑，Df唑，腭唑啉，毗唑，吡唑啶，吡唑啉， 吡咯，吡咯啶，毗咯啉，噻唑啉，或噻吩，此5員雜環可 經1至3個選自鹵素，Cm 〇烷基（以烷基爲佳），OCm 烷基（以 烷基爲佳），N02，NH2，CN，CF3，C02H; 或 (b) 含有1至3個選自N、S或0環雜原子之6員雜 環’例如包括但不限制爲嗎福琳’曙哄，六氨卩比哄，六氨 吡啶，吡喃，吡阱，嗒阱，吡啶，嘧啶，噻二阱，或噻哄， 此6員雜環可經1至3個選自鹵素，烷基，OCmo烷 基，CHO，C02H，C( = 0)R2〇，SO2R20，N02，NH2，CN， CF3或OH ;或 (c) 可含有1至3個選自N、S或O環雜原子之二環 的環部分，例如包括但不限制爲苯并戴奧辛，苯并間二氧 雜環戊烯，苯并呋喃，色燒，辛若啉（cinnoline)，吲唑， 吲哚，吲哄，異吲哚，異吲哚啉，異喹啉，萘，暸啶，呔 阱，嘌呤，喹唑啉，喹啉’或喹阱；此二環部分可經1至 3個選自鹵素，C^q烷基，OChw烷基，CHO, N02, NH2, CN ’ CF3，C02H，C( = 0)R2〇，s O2R20，或 OH。 根據本發明之化合物可以醫藥可接受鹽類存在，包括 製備自醫藥可接受酸類（包括無機及有機酸類）之醫藥可接 受酸加成鹽類。此等酸類包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟 腦磺酸，檸檬酸，乙烯磺酸，二氯乙酸，甲酸，反-丁燒二 鹽，葡甸糖酸，馬尿酸，氫溴酸，氫氯酸，經基乙磺酸， -30- 200526583 乳酸，順-丁烯二酸鹽，蘋果酸，扁桃酸，甲磺酸，黏酸， 硝酸，草酸，哌酸（p a m 〇 i c a c i d )，泛酸，磷酸，琥珀酸， 硫酸，酒石酸，對-甲苯磺酸等等。醫藥可接受鹽類之進一 步代表行性實例可参閱c>/ P/zarmacewiZca/ Sc/ace， 6 6, 2 ( 1 977)，全文倂入本文參考。本發明之反應性化合物 與一或多個適當反應鹼之相等物反應亦可製備鹼性鹽類。 視去質子化可得之酸性氫數目，考量單及聚陰離子鹽類。 適當鹼類可爲天然有機或無機類。舉例而言，無機鹼類如 NaHC03，Na2C03，KHC03，K2C03，Cs2C03，LiOH，NaOH， KOH，NaH2P〇4，Na2HP04，Na3P04 以及其他適合者。有 機鹼類包括胺類，烷胺類，二烷胺類，三烷胺類，各種環 胺類（例如吡咯啶，六氫吡啶等等）以及其他適當的有機胺 類。四級銨烷基鹽類亦可經由本發明化合物與適當反應性 有機親電物（例如碘化甲烷或三氟甲基磺酸乙酯）反應製 備。文中所述化合物亦可以微脂粒形式投與。如技藝所知， 微脂粒一般衍生自磷脂質或其他脂肪物質，且形成自單或 多層水合液體結晶可分散於水性介質中。任何無毒性醫藥 可接受脂肪’可用於形成微脂粒。 根據本發明含有微脂粒之組成物，除式I、II或ΠΙ化 合物之外’可含有穩定劑，防腐劑，賦形劑等等。較佳之 脂肪包括磷脂類’包括天然及合成之磷脂醯膽鹼（卵磷 脂）。微脂粒形成之方法爲技藝熟知，對熟習該技藝者知悉。 本發明也包括式！、π及ΠΙ化合物之前藥形式。一般 而言’含有生理不穩定基於本發明之化合物，當曝露於存 200526583 有適當內生性酵素或反應性物質之胃液、血漿或任何組織 或區域時，將產生所欲化合物。此類生理不穩定基之非限 ， 制例包括式I或II化合物的羧酸烷酯。此等酯類已知於腸 、 道經由胃液或於血漿中經由各種內生性酯酶水解爲自由 酸。又一非限制例爲式I或11之X基以式〇 _ G置換，其中 G爲可於肝臟或腸道中經代謝酵素移除之烷基，或置換以 天然存在於胺基酸中而經移除α羧基或胺基後之剩餘部 分。賦予生理不穩定功能之任何此類構造，是在本文所用 前藥的定義內。 φ 酸或鹼加成鹽類可以化合物合成之直接產物獲得。於 此變化中’自由鹼可溶解於含有適當酸或鹼的適合溶劑 中’並可經由蒸發溶劑或經由分開鹽及溶劑單離之。使用 熟習該技藝者知悉之方法，本發明之化合物可與標準低分 子量溶劑形成溶劑合物。 本發明之組成物可以單位劑型方便地投與，並可以醫藥 •ρ頁域熟知之任何方法製備，例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1 9 80) 敘述之方法，此文完整倂入本文參考。 本發明之化合物可以藥劑中之唯一活性試劑使用，或 與能促進化合物治療效果之其他活性成分組合使用。 本發明之化合物或其溶劑合物或生理功能性衍生物， 可以醫藥組成物之活性成分使用，特別是作爲選擇素抑制 劑。“選擇素抑制劑” 一詞，意指干擾（亦即拮抗）選擇素 於細胞間黏附作用之正常生理功能之化合物。 -32 - 200526583 文中本發明醫藥組成物之“活性成分” 一詞，意指可 提供主要醫藥益處之醫藥組成物之成分，即相對於不提供 醫藥益處之一般非活性成分。“醫藥組成物”一詞，意指 含有至少一種活性成分及至少一種非活性成分（例如但不 限制爲塡充物，染料，或緩慢釋放用構造）之組成物，藉此 該組成物可於哺乳動物（例如但不限制爲人類）中專一有效 地使用。 式I、Π及III之化合物可用於哺乳動物（包括但不限 制爲人類）治療或預防諸多病症。本發明之化合物可經由口 服，舌下’非經腸道，直腸，局部投與，或皮膚貼布投與。 皮膚貼布以受調控之速率發配藥物，以藥物最低降解程度 之有效吸收方式呈現。典型的皮膚貼布含有一非滲透性裡 襯層’ 一種單一壓力敏感性黏膠劑，以及含釋放襯墊之可 移除保護層。所屬技術領域中具有通常知識者，將瞭解及 知道該熟習技術者所需之適合製造所欲有效皮膚貼布之技 術。 爲達到所欲生物功效，需要不同含量的本發明化合 物。含量將隨各種因子而異，例如特殊之化合物，所欲之 用途’投與方式’受治療個體之狀況，以及醫藥技術領域 中具有通常知識者知道的所有劑量參數。典型劑量預期落 在每公克哺乳動物體重爲0.001至200 mg的範圍內。單 位劑量可含有1至2 0 〇 m g的本發明化合物，且可於一天 內獨立一次投與或多次式多次投與。 醫樂組成物包括至少一種本文揭示之化合物，及/或一 -33 - 200526583 種其醫藥可接受鹽或溶劑合物，而能以活性成分組合一種 或多種載劑或賦形劑使用。此等組成物可用於以選擇素抑 制劑爲必要治療之臨床症狀。活性成分或成分可與固體或 液體形式之載劑組合於單位劑量配方內。配方可經由任何 ®當方法製備’通常經由均勻混合活性化合物與液體或細 切割之固體載劑，或二者皆混於所需比例中，然後視需要 將所得混合物形成所需形狀。 常用賦形劑例如可用於口服用錠劑及膠囊之結合劑， 塡充物，可接受之溼劑，潤滑劑，以及崩散劑。口服用液 體製備物可爲溶液，乳液，水性或油性懸浮液以及糖漿形 式。另外，口服用製備物亦可爲使用前能重組於水或其他 適當液體載劑之乾粉末形式。額外之添加劑例如可添加到 液體製備物之懸浮或乳化劑，非水性載劑（包括食用油）， 防腐劑，以及調味劑和增色劑。非經腸道劑型可在塡入及 封裝於小瓶或安瓿之前，經由溶解本發明之化合物於適當 液體載劑並過濾滅菌該溶液製備之。習知技藝已有許多適 當方法之實例用於製備此劑型。 需注意當選擇素抑制劑使用作爲醫藥組成物之活性成 分時，並不僅適用於人類’且亦適用於非人類之哺乳動物。 本案所屬技術領域中具有通常知識者’相信可輕易瞭解此 等化合物於該等設置之用途。 本發明也提供製備式I化合物之方法，其包括下列之 a) 下式化合物 -34 - 200526583

(其中R!及R2如申請專利範圍第1項之定義） 與下式化合物反應Z 〇

AcO^Ay_z (其中Ac爲乙醯基，以及Y及Z如申請專利範圍第1 項之定義） 得到對應之式I化合物中第4位置L爲C Ο 2 Η以及第3位 置X爲ΟΗ ;或 b) 轉換式I化合物爲其醫藥可接受鹽，反之亦然； 或。 本發明化合物可根據各種合成操作輕易地製備，全部 此等事項對熟習該項技藝而言是周知的。代表性之一般合 成如下一般流程圖1所示： 流程圖1 :式I化合物之一般合成流程圖 -35 - 200526583

熟習該技術者將明白本發明化合物之諸多變化物可依 照流程圖1製備。舉例而言，以適當經取代之氯化苯乙醯 開始，可製備數種在喹啉2 -位置不同的經取代苄基。同樣 地，熟習該技術者亦知各種經取代之苯胺可由購買或製備 取得，並用於建造對應之經取代喹啉類。此外，經由酯化 或某些其他遮蓋反應之羧酸保護作用，將使位於喹啉環上 之3-羥基可選擇性烷化或功能化。 本發明化合物之諸多合成中，必要時可以保護基來保 護各種功能或合成期間之功能。適用於各種廣泛合成轉變 之代表性保護基已揭示於 Greene and Wuts,

Groups in Organic Synthesis, 2 d e d， John Wiley & Sons, New York，1991，此文完整倂入本文參考。 【實施方式】 儘管本發明已根據特定較佳具體例明確說明，然而下 -36 - 200526583 列實施例僅供舉例說明本發明，故不於任何方面因而限制 本發明。 實施例 化合物之合成 包含於本文實施例之式I化合物，可根據流程圖1之 一般性合成方法從可購買的開始材料製備。 實施例 1: 2-(4 -氯苄基）-3 -羥基-7,8 -二甲基-喹啉-4-羧酸 (化合物1)之製備 根據下面流程圖2製備2-(4-氯苄基）_3_羥基-7,8_二甲 基-嗤咐-4-殘酸。 流程圖2: 2-(4 -氯节基）·3 -經基-7,8 -二甲基-喹啉-4-殘酸 (化合物1)之製備 〇 Ο

Ο

中間物1 中間物2

中間物1: : 1·氯- 3- (4·氯-苯基）-丙_ 以3 0分鐘’於冰浴及攪拌下將對、氯苯乙醯氯於2 〇 〇 ml乙醚之30 g (158.7 溶液添加到420 重氮甲 -37 - 入 200526583 院於乙醚（〇.57 111111〇1/1111)[使用0^.3乂11.€：〇11.\^〇1.11卩&吕65 1 6 5 - 1 6 7所述步驟製備重氮甲烷]。反應於冰中攪拌 3小 時，然後在室溫隔夜。之後，在0-4 °C將緩流之無水HC1 氣通過重氮酮溶液約5 - 8分鐘，直到停止放出氮氣。於冰 浴另一小時之後，將反應物倒入700 ml碎冰水中。攪拌 混合物15分鐘，以400 ml乙醚稀釋後以750 ml的5 %碳 酸鈉溶液、然後500 ml半飽和鹽水清洗有機相。合倂之有 機層經乾燥（硫酸鈉），蒸發乙醚溶液產生25.5 g淡黃色固 體之粗製中間物。 溶解於3 0- 3 5 ml二氯甲烷之粗製溶液，於5 00 g矽膠 6 0 ( M e r c k 0.0 4 - 0.0 6 3 m m)經由快速色層分析純化。以乙酸 乙酯-己烷20:80溶析管柱（40x6 cm)得到21.1 g (65.3%產 量）無色結晶之純中間物1。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ)，δ ppm 3.88 (s, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 7.16 (d, 7=8.59 Hz, 2 H) 7.32 (d，/=8.59 Hz，2 H)。 中間物2: 3·(4 -氯-苯基）-2_酮基-乙酸丙酯 對2 1 · 1 g ( 1 0 3 · 9 m m ο 1)中間物 1於2 0 0 m 1乙醇之緩 慢回流溶液，一次添加21.94 g (114.3 mmol，1.1當量）乙 酸鉋於1 〇 〇 m 1水及1 〇 m 1冰醋酸。回流3小時後反應達到 最佳狀態（TLC :乙酸乙酯-己烷20: 80 ’鉬酸銨噴霧）。經由 蒸發移除大部分乙醇，且所得油狀混合物分佈於2 X 8 0 0 m 1 乙酸乙酯部分及2 X 5 0 〇 m 1冰冷半飽和碳酸氫鈉溶液之間。 以5 0 0 m 1鹽水連續清洗有機層，經硫酸鈉乾燥，然後在真 空中蒸發。殘留物於3 0 m 1二氯甲院之溶液於5 0 0 g砂經 -38 - 200526583 由快速色層分析純化。以乙酸乙酯-己烷2 Ο : 8 0至3 0 : 7 0溶 析管柱得到12.09 g (5 1.3%)無色結晶固體之中間物2。從 乙酸乙酯：己烷再結晶得到1 1 · 7 g純中間物2。1 · 8 8 g的 開始材料也被回收。iHNMRiCDCh, 300MHz)，δρριη2.16 (s? 3 Η) 3.72 (s, 2 Η) 4.69 (s, 2 Η) 7.15 (d, /=8.59 Hz, 2 H) 7.3 1 (d，/=8.59 Hz，2 H卜 中間物3: N-(2,3-二甲基-苯基）-2-羥基亞胺基-乙醯胺 此化合物可以 Rewcastle d 入 C/iem.，1991， 34，2 1 7所述經由靛紅合成製備之。將水合三氯乙醛（4 5 g， 〇·27 mol)，羥胺鹽酸鹽（205 g，1·25 mol)以及硫酸鈉（226.5 g，1 · 6 m ο 1)置入2 L圓底燒瓶，並添加7 5 0 m L水。對此懸 浮液添加2,3-二甲基苯胺（29.05 g，0.24 mol)於250 mL水 其含有濃HC1 (25 mL)。在N2於90分鐘加熱此懸浮液至 45°C，然後至 52°C達45分鐘，以及最終至75°C達60 分鐘。冷卻反應混合物至室溫。經由過濾收集沉澱物，以 水、石油醚清洗，然後以真空乾燥器乾燥隔夜得到粗製異 亞硝基中間物3(40· 1 g，87%)。 中間物4: 6,7_二甲基-1H_吲哚·2,3-二酮 在7 0°C-80°C攪拌下於1小時以小份添加中間物3(20 g, 0.1 mol)至80 mL CH3S03H。添加完成後在相同溫度放 置1 5分鐘以上，然後倒在置於燒杯中的碎冰上。添加額外 的冰直至觸摸燒杯外部有冷的感覺。然後收集沉澱物並溶 解於1 N N a〇H水溶液。以醋酸中和沉丨殿不純物’經由過濾' 移除不純物，並酸化（H C 1)濾液得到固體之靛紅中間物 -39 - 200526583 4(12.8 g，70%)。】H NMR (400 MHz, DMSQ-D6) ppm 2.09 (s5 3 H) 2.27 (s, 3 H) 6.89 (d, 7=7.58 Hz, 1 H) 7.25 (d, /=7.58 Hz, 1 H) 1 1.02 (s，1 H)。 2_(4·氯苄基）-3-羥基-7,8-二甲基-喹啉-4-羧酸（化合物1) 在 100-2°C — 次添加中間物 4(8.00 g, 45.67 mMol)至 7 0 mL 6TV ΚΟΗ，並攪拌該暗色懸浮液直至得到清澈之黃色 溶液。 然後於1.5小時，在100-2°C加熱及攪拌下以小份添 加過多之溶於140mL微溫EtOH的中間物2(18.63g，82.20 mMol，1.8當量）。緩慢回流反應超過1.5小時，冷卻到室 溫。然後在磁棒劇烈攪拌下緩慢以400 mL水稀釋。以極 慢逐滴添加2.47V H C1酸化所得之混濁溶液。在pH〜12形 成之紅掠色膠狀物經由傾析/過滤移除。在磁棒劇烈擾泮下 再次緩慢酸化以至最終產生固定之黃色沉殿物。在p Η〜6.5 至6時部分膠狀沉澱物開始減弱攪拌。添加幾滴6 TV Κ Ο溶 解膠狀物，並經由過濾分開黃色固體，然後以1 5 0 mL水 清洗。再次酸化濾液至p Η 0，起先僅產生膠狀副產物，然 後是一些未反應之6.7 -二甲基靛紅。所得固體在pH〜6.5 懸浮於2 〇 0 m L 1 TV H C 1，在室溫攪拌隔夜，經由過濾收集， 以小份水清洗數次’然後抽吸部分乾燥。剩餘的水在減壓

下以3份400 mL之MeCN共沸蒸發。殘留物與8〇〇 mL

MeCN攪拌隔夜，過濾，然後在高真空中乾燥得到8 〇〇 g(51.2%)淡黃色固體之化合物1。NMR (400 MHz， DMS〇-d6) ppm 2.40 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 4.33 (s, 2 H) -40 - 200526583 7.3 0-7.3 7 (m5 4 Η) 7.39 (d, 7-8.55 Hz, 1 H) 8.21 (d, 7=8.54 Hz, 1 H)。 實施例2: 2-(4-氯苄基卜3-羥基-8-苯基-喹啉-4-羧酸（化合 物2)之製備 根據下面流程圖3製備2-(4-氯苄基）-3-羥基-8-苯基-喹啉-4 -羧酸。 流程圖3: 2·(4-氯苄基）-3-羥基-8-苯基·喹啉-4-羧酸（化合 物2)之製備 水合三氯乙醛、 nh2oh*hci, m2 Na2S〇4, H20，HCI，550C 〒o2hcxbc°H 1) ΚΟΗ,ΕίΟΗ, H2Q9 厶 Γ) 2)1MHC, 化合物2 &

中間物5 濃112304 、〇H 55-80¾

中間物6

Pd(PPh3)4, NaHC03 (2 eq) 1:1 DME/H20,^

.OAc 中間物2 O^B(〇H)2

中間物7

中間物 5:2·羥基亞胺基- N- (2 -碘·苯基）-乙醯胺 根據 Yang 等人（/· Am. C/z See·, 1996，77 5，9557) 所述方法製備中間物5,以及如Marvel及Hiers((9/^.

Co//· W>/. /, 3 27 )所述對靛紅進行環化作用。羥胺鹽酸鹽 (11.4 g，0.165 mol)以及硫酸鈉（52 g，0.366 mol)置入 1 L 圓底燒瓶中，並添加3 1 0 m L水，1 6 m L 2 Μ氫氯酸水溶液 -41- 200526583 以及2-碘苯胺（Aldrich, 10 g，46 mmol)。然後添加水合三 氯乙醛（9· 1 g，55 mmol)，並在55。(： 攪拌下加熱混合物隔 夜。冷卻到室溫後，過濾收集微粗糙之沉澱物，以水清洗 一次，然後於真空下乾燥產生米黃色固體之異亞硝基中間 物5(ll·0g，83%產量）：1HNMR(400 MHz，DMS〇-D6) ppm 6.99 (t, 7=7.71 Hz, 1 Η) 7.41 (t? 1 Η) 7.63 (s, 1 Η) 7.76 (dd, /=8.0 8, 1.26 Hz, 1 Η) 7.90 (dd, 7 = 7.8 3, 1.26 Hz, 1 H) 9.38 (s，1 H) 12.42 (s，1 H) 〇 中間物 6: 7-碘·1Η·吲哚-2,3-二酮 爲進行環化步驟，攪拌下以小份添加中間物5(11.0 g， 38.0 mmol)至已於 125 mL艾蓮麥爾氏燒瓶（Erlenmeyer Flask)中加熱至55。(：之30 mL濃硫酸。維持溶液溫度低 於70 °C直到全部異亞硝基物已添加，然後增加至80 °C 額外1 0分鐘。然後冷卻此暗色溶液至室溫，倒到1 5 0 m L 碎冰上，並靜置1 〇分鐘。過濾收集沉澱物，以水清洗3 次’然後在真空下乾燥得到日首紅色粉末之餘紅6，足夠純 可用於下一步驟（8.30g, 80 %產量，66 %產量來自2 -碘苯胺）： ]H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ppm 6.89 (t5 /=7.71 Hz, 1 H) 7.50 (d? /=7.33 Hz, 1 H) 7.95 (d, 7=6.82 Hz, 1 H) 11.01 (s，1 H” 中間物 7: 7-苯基-1H-吲哚-2,3-二酮 根據 L i s o w s k i e ί α /. Λ 0 厂 g . C /? e 7?7, ·，2 0 0 0，6 5，4 1 9 3 所 述方法步驟製備此化合物。對裝配回流冷凝器之1升3 _ 頸圓底燒瓶添加中間物6 ( 2.0 g , 7.3 3 m m ο 1)以及肆[三甲基] -42 - 200526583 鈀（0.424 g，0.367 mmol)，隨後添加 225 mL 1,2 -二甲氧基 乙院。經由開放至真空，然後至氮氣正壓（3 x)製造反應器 氣氛爲惰性。添加苯基硼酸（Aldrich, 0.983 g, 8.06 mmol) 及碳酸氫鈉（1 · 2 3 g，1 4 · 7 in m ο 1)於2 2 5 m L水之溶液，然後 排氣/氮氣步驟重覆一次。然後回流反應混合物直到t.l.c. (10%乙酸乙酯於二氯甲烷）顯示7-碘靛紅完全消失（1-2小 時）。冷卻至室溫後，減壓下移除1，2 -二甲氧基乙烷。以1 Μ鹽酸水溶液稀釋殘留物並以乙酸乙酯萃取（3 X)。以鹽水 清洗有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後於減壓蒸發 得到粗製7 -苯基靛紅7。 上述程序重覆8次。合倂之粗製產物於矽膠經快速色層 分析純化，以1 %乙酸乙酯於二氯甲烷得到橘色針狀晶體之 純苯基靛紅中間物7(10.94 g，74%產量來自18 g之7_碘靛 紅）：】H NMR (400 MHz，DMSO-D6) ppm 7.18 (t, /=7.58 Hz, 1 H) 7.48 (m, 6 H) 7.59 (d, 7=8.84 Hz, 1 H) 10.91 (s, 1 H)。 2-(4-氯苄基）-3-羥基_8-苯基-喹啉_4-羧酸（化合物2) 根據 Cragoe et al. J. O rg. Che m. , 1 9 5 3, 1 8, 561 戶斤述 方法步驟製備此化合物。於裝配回流冷凝器之5 0 m L 2 -頸 圓底燒瓶中，將7 -苯基靛紅7 ( 0 · 7 9 g，3 . 5 m m 01)懸浮於4 m L 6 Μ氫氧化鉀水溶液並加熱至1 〇 〇 ° C。然後於1小時中經 由針筒以小份添加中間物2( 1 ·00 §, 4·4 1 mmo1)於4 mL溫 乙醇之溶液。添加完全後’回流此反應混合物另4小時。 然後冷卻到室溫，然後在減壓下移除乙醇。以2 0 m L水稀 -43 - 200526583 釋殘留物，冷卻3 0分鐘，過濾，然後以i μ氫氯酸水溶 液酸化至Ρ Η 1。經由過濾收集粗製之酸性沉澱物，經矽膠 色層分析純化（重力管柱，以7 0乙酸乙酯·· 5乙腈：2 · 5甲 醇：2 · 5水[+ 〇 . 5 %三乙基胺]溶析），然後凍乾得到三乙基 銨鹽純產物。然後將此鹽溶解於2 0 %乙腈於水，並以濃鹽 酸酸化此溶液，然後以乙酸乙酯萃取（3 X)。以鹽水清洗此 乙酸乙酯溶液，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，然後凍 乾得到鬆軟亮黃色固體之純酸化合物2 ( 0 · 1 4 9 g，1 1 %產量）: NMR (400 MHz, DMSO-D6) 4.2 3 ( s , 2 Η ) 7.2 7 (m, 2 Η) 7.32 (m, 2 Η) 7.37 (m, 3 Η) 7.52 (m? 2 Η) 7.56 (dd, 7=7.3, 1·5 Hz，1 Η) 7.63 (m, 1 Η) 8.46 (dd，/=8.3，ι·5 Hz，1 H)。 C23H16C1N03 分析計算値：C，70.8 6; Η，4·14; Ν, 3.67。時 測値：C，7 Ο · 5 8 ; Η，4 · 3 3 ; Ν，3 · 4 3。 實施例3: 2·(4-氯苄基）_3-羥基·8-三氟甲基·喹啉-4-羧酸 (化合物3)之製備 根據下面流程圖4製備此化合物。 流程圖4: 2-(4 -氯节基）_3·羥基-8-三氟甲基·喹啉-4-竣酸 (化合物3)之製備 200526583

2 - ( 4 -氯苄基）-3 -羥基-8 -三氟甲基-喹啉-4 -羧酸（化合物3 ) 此化合物是根據化合物2所述之程序合成，將購買之 靛紅（7-三氟甲基-1H-吲哚-2,3-二酮，1.00 g，4.31 mmol)與 3-(4-氯甲基）-2-酮基乙酸丙酯（中間物 2，1.22 g，5.38 m m ο 1)反應。反應進行完成期間酸化作用未產生固體沉澱 物’因此經由乙酸乙酯萃取得到粗製酸（3 X)，然後以鹽水 清洗該乙酸乙酯溶液，經無水硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發。 粗製產物於矽膠經快速色層分析純化，以7 0乙酸乙酯：5 乙腈：2.5甲醇：2.5水（+ 0.5 %三乙基胺）溶析，然後凍乾 得到純三乙基銨鹽。爲將此鹽轉換回自由酸形式，將其置 於1 : 1乙腈/水，以濃鹽酸酸化，然後以額外水至20%乙腈 於水稀釋。沉澱酸並過濾收集沉澱物，然後在真空下乾燥 得到灰白色粉末之化合物3純產物 （〇 . 6 9 5 g，4 2 % y i e 1 d ” ]H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 4.32 (s? 2 H) 7.34 (m, 4 H) 7.68 (t，1 H) 7.94 (d, 7=7.3 Hz, 1 H) 8.83 (d? J=8.6 Hz, 1 H). CuHhCIFJOs 分析計算値：C，5 6.6 4; H，2.90; N， 3 . 6 7。實測値：C，5 6.4 7 ; H，2.7 3 ; N，3 · 5 3。 實施例4:2-(4-氯苄基）-3-羥基-8-三氟甲氧基-喹啉羧酸 -45 - 200526583 (化合物4 )之製備 根據下面流程圖5製備此化合物。 流程圖5:2-(4 -氯节基卜3 -經基二氟甲氧基-喹啉_4_翔酸 (化合物4)之製備

2 - ( 4 -氯苄基）-3 -羥基-8 -三氟甲氧基-喹啉-4 -羧酸（化合物 4) 此化合物是根據上述化合'物3之程序合成及純化’將 購買之青定紅（7 -三氟甲氧基-1 Η -吲哚-2，3 -二酮，1 . 0 0 g，4.0 3 m m ο 1)與中間物2 ( 1 . 1 4 g，5 . 0 4 m m ο 1)反應。所得純產物爲 乳白色粉末化合物 4 ( 〇 · 2 6 4 g，1 6 %產量）：1 Η N M R (4 0 0 MHz, DMSO»D6) 4.33 (s，2 Η) 7.33 (m，4 Η) 7.56 (d， J=7.8 Hz，1 H) 7.61 (t，1 Η) 8·5 7 (dd，ϋ5，1.4 Hz，1 H). CwHuClFJCU 分析計算値：C，54.36; H，2.79; N，3.52。實 測値：C，5 4 . 1 2 ; H , 2.7 5 ; N，3 · 3 3。 實施例5: 2-(4 -氯节基）-3 -經基異丙基嗤琳殘酸（化合 物5)之製備 根據下面流程圖6製備此化合物。 流程圖6:2-(4 -氯节基）-3 -經基-8-異丙基嗤琳~*4 -殘酸（化合 -4 6 - 200526583

2 - ( 4 -氯苄基）-3 -羥基-8 -異丙基喹啉-4 -羧酸（化合物5 ) 此化合物是根據上述化合物3之程序合成及純化，將

購買之靛紅（7-異丙基-1H-吲哚_2,3_二酮 1.00 g，4.85 mmol)與中間物2(1,37 g，6.06 mmol)反應。色層分析及氫 氯酸處理後所得之自由酸，從乙腈再結晶得到黃色粉末化 合物5之純產物（0·228 g，13%產量）：1HNMR(400 MHz， DMSO-D6) 1.25 (d? J=7.1 Hz? 6 Η) 4.11 (septet, 1 Η) 4.33 (s，2 Η) 7.34 (s，4 Η) 7.43 (dd，/=7.3，1.0 Hz，1 Η) 7.51 (ηι， 1 Η) 8.26 (dd, /=8.5, 1·4 Hz, 1 Η)。 C20H18ClNO3·分析計算値：C，67.51; Η, 5·10; Ν，3.94。實 測値：C，6 7.2 2 ; Η，4 · 9 9 ; Ν，3 · 8 9 °

實施例6:2-(4 -氯苄基）-3 -羥基-8-甲基喹啉-4-羧酸（化合物 6)之製備 根據下面流程圖7製備此化合物。 流程圖7:2-(4-氯苄基）-3-羥基-8-甲基喹啉_心羧酸（化合物 6)之製備 -47 - 200526583

2-(4-氣卞基）-3-經基-8-甲基喹D林殘酸（化合物6)

此化合物是根據上述化合物2之程序合成，將7 -甲基 一 酮（1·〇〇 g，6.21 mmol)與中間物 2(1.76 g， 7.7 6 m m ο 1)反應。如上化合物3所述純化此粗製酸得到亮 黃色粉末之化合物 6 (0.7 74 g，38%產量）：4 NMR (400 MHz，DMSO-D6) 2.65 (s，3 Η) 4.33 (s，2 Η) 7.35 (m，4 Η) 7.44 (m，2 Η) 8·30 (dd，J=8.1，1.3 Ηζ，1 Η)〇 實施例7:2-(4 -氯节基）-[乙基經基喹琳殘酸（化合物

7)之製備 根據下面流程圖8製備此化合物。 流程圖8:2-(4-氯苄基）-8_乙基-3_羥基喹啉羧酸（化合物 7)之製備

2-(4-氯苄基）-8-乙基H至基卩奎琳殘酸（化合物7) 一 」一 -48 - 200526583 此化合物是根據上述化合物2之程序合成，將7 _ 乙基 -111-1]引卩朵-2,3-二酮（1.0〇8，5.71111111〇1)與中間物2(162 g， 7 · 1 4 m m ο 1)反應。如上化合物3所述純化此粗製酸得到离 黃色粉末之產物（化合物7，0.4 8 8 §，25%產量）：】；^]^]\411 (400 MHz, DMSO-D6) 1 . 2 1 (t，7 · 5 Η z 5 3 Η ) 3 · l ! ( q J=7.3 Hz? 2 H) 4.32 (s? 2 H) 7.34 (s? 4 H) 7.40 (d? J==J J Hz，1 H) 7.46 (t，1 H) 8.32 (d，J=8.1 Hz，1 H); HRMs (ESI + ) C19H】7C1N03 (MH + )計算値 3 42.0 8 92，實測値

342.0890 ° 實施例 8: 2-(4-氯苄基）-3-羥基-8-(噻吩-3-基）-喹啉_4_竣 酸（化合物8)之製備 根據下面流程圖9製備此化合物。 流程圖9: 2-(4-氯苄基）-3-羥基-8-(噻吩-3-基）-喹啉-4-羧 酸（化合物8)之製備

1) ΚΟΗ,ΕίΟΗ, Η20,Δ 2) 1 Μ HCI

中間物6

Pd(PPh3)4, NaHC〇3 (2 eq) 1：η)ΜΕ/Η20,Δ 中間物8

化合物· 8 -49 - 200526583 中間物8: 7-噻吩-3-基-1H-吲哚-2,3-二酮 根據 Lisowski a/_ J· Org. Chem. , 2 0 0 0, (5 5，4 1 9 3 所 述方法步驟製備此化合物。對裝配回流冷凝器之1升3 _ 頸圓底燒瓶添加中間物6 ( 2.0 g，7 · 3 m m ο 1)以及肆[三甲基] 鈀（0 · 4 2 4 g，0 · 3 6 7 m m ο 1)，隨後添加1 1 5 m L乙二醇甲酸。 經由開放至真空’然後至氮氣正壓（3 X)製造反應器氣氛爲 惰性。添加3 -噻吩硼酸（A 1 d r i c h , 1 · 0 3 g，8 · 0 6 m m ο 1)及碳酸 氫鈉（1 · 2 3 g，1 4 · 7 m m o 1)於1 1 5 m L水之溶液，然後排氣/ 氮氣步驟重覆一次。然後回流反應混合物直到t. 1. c . ( 1 0 % 乙酸乙酯於二氯甲烷）顯示7-碘靛紅完全消失（1-3小時）。 冷卻至室溫後，減壓下移除有機溶劑。以1 Μ鹽酸水溶液 稀釋殘留物並以乙酸乙酯萃取（3 X)。以鹽水清洗有機層， 經無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後減壓蒸發。粗製產物於矽 膠經快速色層分析純化，以3 %乙酸乙酯於二氯甲烷溶析得 到亮紅色結晶體之中間物 8 : 7 -(噻吩-3 -基）靛紅（〇 . 9 1 g， 54%產量）：1HNMR(400 MHz，DMS〇-D6) 7·15 (t，1 Η) 7.36 (dd5 7=4.9, 1.4 Ηζ，1 Η) 7.50 (dt5 7=7.3, 1·0 Ηζ，1 Η) 7.68 (d，/=1.5 Hz, 1 Η) 7.71 (ηι，2 Η) 7.75 (dd，*7=2.9, 1 .4 Ηζ，1 Η) 1 0.86 (s，1 Η). 2 _( 4 -氯苄基）-3 -羥基-8 -(噻吩-3 -基）-喹啉-4 -羧（化合物8 ) 此化合物是根據上述實施例2之程序合成，將中間物 8 ( 〇 · 9 1 g，3 . 9 7 m m ο 1)與中間物 2 ( 1 . 1 2 g，4.9 6 m m ο 1) >(又 應。如上化合物3所述純化此粗製酸得到亮黃色粉末之產 -50 - 200526583 物（化合物 8，0.582 g，37%產量）：1HNMR(400 MHz5 DMS〇-D6) 4.34 (s? 2 Η) 7.36 (dd? 4 Η) 7.47 (dd? J=5.1, 3.0 Hz, 1 Η) 7·54 (m，1 Η) 7.58 (m，1 Η) 7.79 (in，2 Η) 8.36 (dd， /=8.5, 1.1 Hz, 1 H); HR MS (ESI/FTMS) C2iH15C1N03S (MH + )計算値 396.0456 實測値 396.0459。 實施例9: 8-溴-2-(4-氯苄基）-3-羥基喹啉-4-羧酸（化合物 9)之製備 根據下面流程圖1 〇製備此化合物。

流程圖10: 8_溴_2-(4-氯苄基）-3-羥基喹啉羧酸（化合物 9)之製備 8-溴-2-(4_氯苄基）-3-羥基喹啉-4-羧酸（化合物9) 此化合物是根據上述化合物2之程序合成，將7_溴 -1 Η -吲哚-2，3 -二酮（1 · 〇 〇 g，4.4 2 m m ο 1)與中間物 2 ( 1 . 2 5 g， 5.5 3 mmol)反應。如上化合物3所述純化此粗製酸，然後 從乙腈再結晶得到大、亮黃色結晶之產物（化合物9，〇 . 3 9 8 §，23%產量）：1：9]^：^11(400 河112，〇]\^〇-〇6) 4.35 (s，2 Η) 7.35 (m? 4 Η) 7.46 (dd，ϋ6，7.6 Hz，1 Η) 7.92 (dd，

7=7.5，1.1 Hz, 1 Η) 8.5 0 (dd? /=8.6, 1.3 Hz, 1 H); HRMS -5 1 - 200526583 (E S I / F T M S ) C ! 7 Η ! 2 Β ι· C 1Ν Ο 3 ( Μ Η + )計算値 3 9 1 · 9 6 8 4，實測 値。CwHuBrClNCh 分析計算値：C, 52.00; Η，2·82; N， 3.57，實測値：C，5 1 · 7 2 ; Η，2.7 7 ; N，3 · 5 3。 實施例10:8-(第二丁基）-2_(4_氯苄基）-3_羥基喹啉-4-羧酸 (化合物10)之製備 根據下面流程圖1 1製備此化合物。

流程圖11 8-(第二丁基）-2-(4-氯苄基）-3-羥基喹啉-4-殘酸（化合物 10) 此化合物是根據上述化合物2之程序合成，將7-第二 丁基靛紅（1.00 g，4.92 mmol)與3-(4-氯苯基）-2-酮基乙酸 丙醋（1 . 3 9 g，6 . 1 5 m m ο 1)反應。如上化合物3所述純化此粗 0.74 (t, 7-7.3 Hz, 3 製酸，於氫氯酸處理三乙基銨鹽之乙腈/水溶液之後，以乙 酸乙酯萃取（3 X)，以鹽水清洗，經無水硫酸鎂乾燥，過濾， 蒸發並凍乾。然後純化（製備型HPLC，乙腈/水/三乙基胺）， 然後轉換回自由酸，並如上所述再萃取及蒸發一次。最終 凍乾步驟得到鬆軟亮黃色固體之化合物10(72 mg5 3. 9%產 量）：NMR (400 MHz, DMS〇-D6) -52 - 200526583 Η) 1.22 (d，《/二 6.8 Hz，3 Η) 1.61 (m，2 Η) 3.91 (m, 1 Η) 4.32 (dd5 2 Η) 7.34 (m5 4 Η) 7.39 (d5 J-6.1 Hz，1 H) 7.51 (dd, 7=8.6, 7.3 Hz, 1 H) 8.25 (dd, /=8.3，1.3 Hz, 1 H)； HRMS (ESI/FTMS) C21H21C1N03 (MH + )計算値 3 7 0.1 2 05， 實測値 3 7 0. 1 2 04。 C21H2〇C1N03 分析計算値：C，6 8.2 0; H， 5.45; N, 3.79，實測値：C，67.97; H，5·47; N，3.53。 實施例11: 2-(4-氯苄基）-3-羥基-6-苯基喹啉-4-羧酸（化合 物11)之製備 根據下面流程圖1 2製備此化合物。 流程圖12: 2-(4-氯苄基）-3_羥基苯基喹啉-4-羧酸（化合 物11)之製備 1

Pd(PPh3)4, NaHC03 (2 eq) 1:1 DME/H205A

中間物9 : 5 -苯基-1 Η -吲哚-2，3 -二酮 採用7 -(噻吩-3 -基）靛紅，中間物8之上述合成步驟， 將 5 -碘靛紅（2.0 0 g，7 . 3 3 m m ο 1)與苯基硼酸（〇 · 9 8 3 g， 8 · 0 6 m m ο 1)反應直到L C - M S顯示5 -碘靛紅完全消失（2小 -53 - 200526583 時）。粗製靛紅於矽膠經快速色層分析純化（3 %乙酸乙酯於 二氯甲烷）得到純中間物 9(0.73 g，45%產量）：4 NMR (4 00 MHz, DMSO-D6) 7.01 (d5 7=8.1 Hz? 1 Η) 7.36 (tt, 1 Η) 7.46 (t? /=7.5 Hz, 2 H) 7.66 (m? 2 H) 7.77 (d? /=2.0 Hz, 1 H) 7.91 (dd，J= 8.35 2.0Hz，1 H) 11.13 (s，1 H)。 2_(4-氯苄基）-3-羥基-6-苯基喹啉-4-羧酸（化合物1 1)

此化合物是根據上述化合物2之程序合成’將5 -苯 基靑定紅（0.73 g, 3.3 mmol)與3-(4 -氣苯基）-2 -酮I基乙酸丙醋 ( 0.92 6 g，4.09 mmol)反應。如上化合物3所述純化此粗製 酸得到亮黃色粉末之純產物（化合物11，0.181 g，14%產 量）：1 H NMR (40 0 MHz，DMS〇-D6) 4.35 (s, 2 Η) 7.36 (s，4 Η) 7.43 (t，7=7.3 Hz，1 Η) 7.5 4 (t, J=7.6 Hz，2 Η) 7.74 (d，,/=7.3 Hz，2 H) 7.87 (dd，J — 8.5, 1.9 Hz，1 H) 8,01 (d5 7=8.6 Hz, 1 H) 9. 1 0 (br. s，1 H)。 實施例 12: 2-(4-氯苄基）-8-(呋喃-3-基）-3-羥基喹啉-4-羧 酸（化合物12)之製備 根據下面流程圖1 3製備此化合物。 流程圖13: 2-(4-氯苄基）-8-(呋喃-3-基）-3-羥基喹啉-4_羧 酸（化合物I2)之製備 -54 - 200526583

(oh)2

Pd(PPh3)4> NaHC03 (2 eq) 1:1DME/H205A

中間物2

中間物10·· 7-呋喃-3-基-1H-吲哚-2,3-二酮

經由7-(噻吩-3-基）靛紅之上述步驟合成此化合物，將 7-碘靛紅，中間物 8(2.00 g, 7.33 mmol)與 3-呋喃硼酸 (0.902 g，8.06 mmol)反應直到LC-MS顯示7-碘靛紅完全 消失（2小時）。粗製靛紅於矽膠經快速色層分析純化（3 %乙 酸乙酯於二氯甲烷）得到足夠純中間物1 0可用於下一步驟： 丨 H NMR (4 0 0 MHz，DMSO-D6) 6.90 (dd5 1 . 9 , 0.9 Hz, lH)7.14(t，lH)7.48(dt，J=7.3，1.0Hz，lH)7.72(dd， /=7.8, 1.3 Hz，1 H) 7.83 (t, 1 H) 8.12 (t，1 H) 10.76 (s，1 H)。 2-(4-氯苄基）-8-(呋喃-3-基）-3-羥基喹啉-4-羧酸（化合物 12) 此化合物是根據上述化合物2之程序合成，將7 -(呋喃 -3 -基）靛紅，中間物 1 〇 ( 〇 . 8 4 g，3 . 9 m m ο 1)與 3 - ( 4 -氯苯 基）-2 -酮基乙酸丙酯，中間物2 ( 1 . 11 g，4.9 1 m m ο 1)反應。 如上化合物 3所述純化此粗製酸得到深黃色粉末之純產 -55 - 200526583 物，化合物 1 2 ( 0.2 1 7 g，丨 5 % 產量）：1 Η N M R ( 4 0 0 Μ Η Z， DMS〇-D6) 4·40 (s，2 Η) 7.09 (d，.8 Ηζ，1 Η) 7.39 (q? 7=8.6 Hz? 4 H) 7.56 (dd? /=8.46, 7.5 Hz, 1 H) 7.67 (15 J=1.8 Hz, 1 H) 7.84 (dd5 j=7.3，1.3 Hz，1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.30 (dd, /=8.6, 1.0 Hz，1 H)。 實施例I3: 2-(4-氯苄基）-8-氟基-3-羥基喹啉-4-羧酸（化合 物1 3)之製備

根據下面流程圖1 4製備此化合物。 流程圖14: 2-(心氯苄基）-8_氟基-3-羥基喹啉-4-羧酸（化合 物13)之製備

^ Ο 1) KOH，EtOH，H20, Δ 2) 1 M Ηα 中間物2 2 - ( 4 -氯苄基）-8 -氟基-3 -羥基喹啉-4 -羧酸（化合物1 3 )

此化合物是根據上述化合物2之程序合成，將7 -氟靛 紅（1 . 〇 〇 g，6 · 0 6 m m ο 1)與中間物 2 ( 1 · 7 2 g，7 . 5 7 m m ο 1)反 應。如上化合物3所述純化此粗製酸。然後從乙醇/苯再結 晶得到灰白色粉末之純產物，化合物1 3 ( 0.2 0 6 g，1 0 %產量）: lH NMR (400 MHz, DMS0-D6) 4.34 (s，2 Η) 7.37 (m，5 Η) 7.5 5 (m, 1 Η) 8·34 (d，ϋ·6 Hz，1 Η)。 實施例]4: 2-(4 -氯节基）-3 -羥基-6-三氟甲氧基-喹啉-4-殘 -56 - 200526583 酸（化合物I4)之製備 根據下面流程圖15製備此化合物。 流程圖15: 2-(4-氯苄基）-3_羥基_6_三氟甲氧基-喹啉_4_竣 酸（化合物14)之製備

2-(4 -氯苄基）-3 -羥基-6-三氟甲氧基-喹啉羧酸（化合物 14) 此化合物是根據上述化合物2之程序合成’將5 -二® 甲氧基靛紅（1.4 g，6·06 mmol)與3-(4-氯苯基卜2-_·基乙酉久 丙酉旨，中間2 (1 · 7 2 g，7 · 5 7 m m ο 1)反應。粗製酸從乙醇再”

〇/产良）· 1 Η 晶得到黃色粉末之純產物，化合物1 4 (1 · 2 g，5 0 %座里· ,(s 2 Η) NMR (400 MHz, DMS0-D6) PPm 4*3/ 、’ 7.26-7.40 (m，4 H) 7.47 (d，/=9.09 Hz，1 H) 8.0 J=8 . 84 Hz, 1 H) 8.86 (s5 1 H) ° -57 - 200526583

Cl3CCH(〇H)2 NH2OH.HCl, 95%

h2so4 65% OH 中間物11

中間物12

化合物15 化合物15之合成 中間物2

實施例15 :化合物15之製備 中間物11: 2-亞胺基- N- [2-(2,2,2 -三氟-1-羥基-1-三氟甲基 -乙基）·苯基】-乙醯胺

靛紅之合成是使用Yang等人c/zem. Soc.， 1996，77S，9557)所述。在55 °C攪拌水合三氯乙醛（2.4 g， 1 4.9 m m ο 1)，羥胺鹽酸鹽（3 · 3 g，4 7 . 8 m m ο 1)，硫酸鈉（1 9 g， 133.8 mmol)，2-(2-胺基-苯基）-ΐ，ι，ι，3,3,3·六氟-丙-2_ 醇 (1 2 · 6 m m ο 1) ’ H C 1 水溶液（1 0 m L，1 N)，以及 9 0 m L 水之混 合物隔夜。冷卻反應混合物至2 5。C。過濾收集沉澱物， 以水清洗，並在真空下乾燥隔夜得到中間物11，不需進一 步純化即可用於下一步驟。1H NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ ppm 7.20 - 7·29 (m，1 Η)，7.48-7.52 (m，2 Η)，7.58 (s，1 Η)，8.45 (m，1 Η)，10.07 (s，1 Η)，10.67 (s，1 Η)，12.47 (s， 1 Η)。 中間物I2: 7-(2,2,2-三氟-1-羥基三氟甲基-乙基）-1Η-吲 -58 - 200526583 哚-2,3-二酮

在2 5 ° C將上述之中間物丨丨與1 1 m L濃硫酸混合。緩 慢加熱所得溶液至8 5。C，然後靜置在此溫度1 0分鐘。然 後冷卻該反應混合物至2 5。C。添加5 0 m L碎冰，讓該反 應混合物靜置在0 °達3 0分鐘。過濾收集沉澱物，以水清 洗，並在真空下乾燥隔夜得到靛紅1 2，不需進一步純化即 可用於下一步驟。1H NMR (400 MHz，DMSQ-D6) δ ppm 7 . 1 4 - 7.3 3 ( m，1 Η )，7.4 7 - 7 . 5 5 ( m，1 Η ) 5 7.6 0 - 7 · 7 2 ( ni， 1 Η)，9.45 (s，1 Η)，12.48 (s，1 Η)。 2-(4-氯苄基）-3-羥基- 8-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙 基）-喹啉羧酸（化合物15)

使用 Cragoe et al. J, 〇rg. Chem. 5 1 9 5 3， 18, 561 所述 步驟。在1 〇 〇 ° c於1小時期間，以小份對靛紅1 3 ( 3.4 8 m m o 1) 於2 m L E t Ο Η以及4 m L 6 Μ K 0 Η水溶液之混合物，添加 溫3-(4 -氯苯基）-2 -酮基乙酸丙酯（0.9 g, 3.98 mmol)於2 mL Et OH。添加完全後，回流反應混合物另丨小時。移除 溶劑’以1 N H C1水溶液酸化所得黃色膠狀物至ρ η〜1。 沉澱物在鹼性條件下經Η P L C得到固體，在0。C以1 N H C 1 水溶液酸化至Ρ Η〜1。離心收集沉澱物，以水清洗，並在 真空下乾燥得到米黃色固體之化合物15。1Η NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ ppm 4.28 (s，2 Η)，7.26 - 7.42 (m，4 Η), 7.53 (d，/-6.32 Hz, 1 Η), 7.53 (d，7-6.44 Hz? 1 H)， 9.60 (dd, 7=6.3 2, 6.44 Hz, 1 H) ? 13.22 (s，1 H)。 -59 - 200526583

中間物2 化合物16之合成

KOH, EtOH

化合物16 實施例16:化合物16之製備 2-(心氯苄基）-3-羥基-喹啉-4-羧酸（化合物16) 使用上述化合物1 5之合成程序，將靛紅與3 - (4 -氯苯 基）-2 -酮基乙酸丙酯反應得到黃色固體之化合物1 6。1 Η NMR (400 MHz5 DMS0-D6) δ ppm 4.36 (s5 2 H), 7.26 -7.42 (m，5 H)，7·51 - 7.68 (m，2 H)，7.88 - 8.02 (m，1 H)， 8.78 (bs，1 H)。 實施例1 7 :本發明化合物之分析 本發明之化合物可使用技藝已知之任何方法步驟分析 其選擇素抑制活性。一適宜之步驟是使用全自動生物感測 儀（Biac ore)，測定P-選擇素結合到P-選擇素糖蛋白配位體 -l(PSGL-l)之抑制的IC5〇値。 全自動生物感測儀Biacore 3 0 0 0是利用表面電漿共振 來偵測溶液相待測物結合到固定於感應片表面上之配位 體。使用微流體系統在流體下將待測物樣品注入。待測物 結合到配位體導致感應片表面之折射光的角度改變，經由 Biacore儀器以共振單位（RUs)測量。 200526583 SGP-3爲人類PSGL-1之經純化硫糖胜肽形式，其含 有 P-選擇素結合決定子（參閱 Somers et al·, 2000，CW/

103，467-4 7 9)。SGP-3在其唯一 C-終端離胺酸殘基經胺化 學生物素化’並固定在塗布鏈黴抗生物素蛋白 (streptavidin-coated)之 S A感應片上。含有由凝集素 (Lectin)及EGF區域（P-LE)組成之人類P-選擇素之可溶性 重組截平形式之溶液，傳送到塗布SGp-3之感應片。P-LE 溶液含有 100 mM HEPES，150 mM NaCl，ImM CaCl2，1 mM MgCl2，0.05% P40，10% DMS〇。使用此 Biacore 分析格式， KD値通常計算爲約7 7 8 +/- 1 0 5 nM (Somers等人’如前）。

導入Biacore 3 00 0之前將小分子P-選擇素抑制劑於 100 mM HEPES，150 mM NaCl，ImM CaCl2，1 mM MgCl2， 0.0 5 % P 4 0，1 0 % D M S 0中培育1小時。若見沉源形成則過 濾溶液。添加可溶性 P-LE到小分子溶液至最終濃度分別 爲5 00 nM及5 00 uM。樣品注入物以一式兩份進行，且每 一化合物至少分析兩次。

Biacore分析是以RU爲單位，測量抑制劑存在及不 存在下，P - LE結合到S GP - 3所產生之訊號。抑制結合之百 分比的計算是將1減去被抑制訊號除以未被抑制訊號之 値，然後乘1 〇 〇。在5 0 0 u Μ具有大於5 0 %抑制作用之抑制 劑，使用一連串兩倍稀釋再分析一次。作圖此滴定所得數 據，RU値對濃度，並以外推法從作圖決定IC 5G値。全部 RU値在決定抑制百分比及IC 5 〇之前先減去空白及參考 値。使用Glyceuhizun作爲正對照組，在1 抑制50% ◦ 200526583 如上所述分析化合物1- 1 4。1 2個化合物的I C 5 Q値位 於1 25 μΜ至1 0 0 0 μΜ。1個化合物在1 00 0 μΜ顯現23 %抑 制作用，以及1個化合物在5 0 0 μΜ未顯現抑制作用。 顯然每一項專利，申請案，列印之刊物，包括本專利 文件所提及之書本，皆全文列入本文參考。 熟習該項技藝者將知，可對本發明之較佳具體例做許 多變化及修改，但皆未背離本發明精神。顯然如此變化全 部落在本發明範疇內。 【圖式簡單說明】無

-62-

Claims (1)

1. 200526583 十、申請專利範圍： 1 . 一種式I之化合物，

   其中： L爲C02H，其酯，或醫藥可接受酸仿物； Y 爲〇，（CR3R4)P 或 NR5 ; ρ爲1至3， X 爲氫，OH，〇R3，OCu烷基，〇C( = 0)-芳基， 〇c( = o)c〗_6 烷基，oc( = o)oc〗_6 烷基，或 nr3r3，； Ri，R3，R3，，以及 R4各自獨立爲氫，c】_6烷基， C ! _ 6全鹵烷基，Ο C ! _ 6烷基，0 C i _ 6全鹵烷基，鹵素，硫 烷基，CN，OH，SH，（CH2)n0S03H，（CH2)nS03H， (CH2)nC〇2R6 ， OS〇3R6 ， S〇3R6 ， P〇3R6R7 ， (CH2)nS02NR8R9 ， (CH2)nC( = 0)NR8R9 ， NR8R9 ， c( = 〇）r12，芳基，雜環基，c( = 〇）芳基，c( = 〇）雜環 基，〇C(二〇）芳基，〇C( = 〇）雜環基，〇芳基，0雜環基， 芳烷基，c( = 0)芳烷基，OC( = 〇)芳烷基，0芳烷基，烯 基，炔基，或nhcor8，其中任一該烷基，0烷基，芳 -63 - 200526583 基，雜環基，c( = 0)芳基，C卜0)雜環基，〇_c(^〇)芳 基，〇-c( = 〇）雜環基，0 -芳基，〇-雜環基，芳院基， c( = 0)芳烷基，〇-C( = 0)芳烷基，〇_芳烷基，烯基或快 基可經至多3個相同或不同選自鹵素、Cl_6烷基、 烷基以及c N之取代基取代； R6及R7各自獨立爲氫或可經至多3個相同或不同、、骂 自OH，CF3，SH及鹵素取代基取代之Cm烷基； R5，R8及R9各自獨立爲氫’ C〗_6烷基，院其， 硫院基 ’ 〇H ’ （CH2)i〇S〇3H ， （CH2)iS〇）p 3 氏 1 〇 ， (CH2)nC〇2RlO ’ S Ο 3 R ] 〇 ， Ρ Ο 3 R 1 〇 R 1 ] (CH2)nS〇2(CH2)„NR10Rn，（CH2)nCONR】〇R】】，c〇R 芳基，雜環基，C( = 0)芳基，C( = 0)雜環基，〇c卜〇)芳 基，0C( = 0)雜環基，〇芳基，0雜環基，芳院其， c( = 0)芳烷基，0C( = 0)芳烷基，0芳烷基，烯基， 基，其中任一該院基’芳基，雜環基’ c( = 〇）芳：基 c( = o)雜環基，oc( = o)芳基，oc( = o)雜環基，〇芳其 〇雜環基，芳烷基，C( = 〇）芳烷基，oc( = o)芳院基，〇 芳烷基，烯基或炔基可經至多3個相同或不同選自_ 素、C 1 · 6院基、〇 C卜6院基以及C N之取代基取代. 11各自獨立爲整數〇至6 ; 1各自獨立爲整數1至6 ; R! q及R! 1各自獨立爲氫及可經至多3個相同或不（^選 自〇Η，C F 3，S Η及鹵素取代基取代之c 1 - 6烷基； -64 - 200526583 每一 R!2獨立爲氫，C〗_6烷基，Ci_6全鹵烷基，〇Cm 烷基，〇 C】_ 6全鹵烷基，硫烷基，〇Η，（ C Η 2) 1 Ο S Ο 3 Η， (CH2),S03H ， (CH2)iC02R6 ， (CH2)iS02NR8R9 ， (CH2)1C(-0)NR8R9 ， NR8R9 ，烯基，炔基，或 NHCOR8，其中任一該院基，O烷基，烯基或炔基可經 至多3個相同或不同選自鹵素、C^6烷基、OCi_6烷基以 及CN之取代基取代；以及

   Z爲芳基，雜芳基，芳烷基或雜環基，其中任一該芳 基，雜芳基，芳烷基及雜環基可經取代； 或其醫藥可接受鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，具有式II : co2h Ri ,τ γ

   II 其中R1，R 2，X，Υ，以及 Ζ如申請專利範圍第1項之 定義。 3.如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中RI及 R2各自獨立爲氫，Ci_6烷基，（：丨_6全鹵烷基，OCu烷基， 〇〇!.6全鹵烷基，鹵素，硫烷基，CN，OH，SH， (CH2)nOS〇3H，（CH2)nS03H，（CH2)nC〇2R6，0S03R6， S〇3R6, P〇3R6R7,（CH2)nS〇2NR8R9,（CHdnC(二〇）NR8R9, -65- 200526583 nr8r9，芳基，雜環基，c(二〇）Ri2，c( = o)芳基，c( = 〇） 雜環基，〇c( = 0)芳基，OC(二〇）雜環基’〇芳基，〇雜環 基，c (=〇）芳院基，Ο C (= 0 )芳院基，◦芳院基’烯基， 炔基，或nhcor8。 4 ·如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R!及 R2各自獨立爲氫，鹵素，OH，CN，SH，Ci-6院基’ 〇Ci_6 院基’ Ci_6全鹵院基，Ci-6硫院基，方基或雜方基；

   其中該芳基及雜芳基可經至多 3個相同或不同選自鹵 素、〇H、CN、SH、NH2、C】.6 烷基、OC】、烷基、Ch6 全鹵烷基以及C ! -6硫烷基之取代基取代；以及 其中該Cu烷基，〇C!_6烷基，以及Cu硫烷基各可經 至多3個相同或不同選自鹵素、OH、CN、SH、NH2、 〇c^6烷基、Cl_6全鹵烷基以及Ci 6硫烷基之取代基取 代。 5·如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中Rl及

   R2各自獨立爲氫，Cu烷基’鹵素，芳基，雜芳基，或 〇 C ! - 6烷基，其中該雜芳基爲3 _呋喃基或3 _噻吩基，以 及該芳基爲未經取代之苯基；且其中該Ci6烷基及〇Ci( 烷基各可經至多3個相同或不同選自鹵素、〇H、cn、 SH NH2、〇C】_6烷基、Cy全_烷基以及c】_6硫烷基之 取代基取代。 6.如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中 h各自獨立爲氫’甲基，或未經取代之苯基。 項中任一項之化合物，其 7 ·如申請專利範圍第丨項至第 -66、 200526583 中R !及R2係位於喹啉環上7及8位置。 8 ·如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中r丨系γ 於喹啉環上7以及R2係位於喹啉環上8位置；以、& r 爲CH3，R2爲CH3，或Ri爲Η，R2爲未經取代之苯基。 9.如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，其 中 Y 爲 CR3R4。 1 〇·如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，其 中Y 爲CH2。 1 1 ·如申5R專利朝圍第1項至第1 〇項中任一項之化合物，宜 中X爲OH。 1 2 ·如申請專利範圍第1項至第i 〇項中任一項之化合物，其 中Z可經丨至3個相同或不同選自鹵素，Cl_1()烷基， -0(：!·!〇 院基，ch〇，S02R2〇，C( = 0)R2。，-S02R2。，苯基， 予基’ 〇苯基，〇苄基，s〇2nh2，S02NH(C】_6烷基）， S〇2N(Cl·6 烷基）2，CH2C〇〇H，C02H，C02Me，C02Et， C02iPi*’ c〇〇）NH2，烷基）， k 基）2，〇H，SC】·。烷基，〇C〗_6 烷基，N〇2，NH2，CF3, 以及CN之取代基取代；其中每一 R2Q獨立選自Cm〇烷 基’ 0Cl-i()院基及NR6R7所組成之群組。 13 ·如申請專利範圍第1項至第1 1項中任一項之化合物，其 中Z爲選自： U)曰有1至3個選自N、S或0環雜原子之5員雜 ’其中s亥5員雜環可經1至3個相同或不同選自鹵素， C卜丨〇火兀基’ 0 c卜1 〇烷基，N〇2，N Η 2，C N，C F 3，以及 -67 - 200526583 c Ο 2 Η之取代基取代； (b) 含有1至3個選自Ν、S或〇跑 %雜原子之6員雜 環；其中該6員雜環可經丨至3個 Μ或不同選自鹵素， C】_i〇烷基，OC〗_】0烷基，CHO, c〇2H， ’ c(="〇：m20，so2r20， N〇2’ NH2，CN，CF3以及OH之取伴知 代基取代； (c) 可含有1至3個選自N或〇 孩雜原子之二環部分； 其中該二環部分可經丨至3個相间 一不问選自鹵素，Ci-6 院基，〇C】.6 院基，CHO，N02， w2，CN，CF3，C02H， C( = 0)R2。，S02R2。’以 OH 之取仵甘 代基取代；以及 (d) 予基，萘基，或苯基環， — 其各可經1至3個相同 或不同選自鹵素，C!_6烷基，笼# 本基，苄基，0苯基，Ο 苄基，S02NH2，S〇2NH(C“6 烷基 SC^NCCm 烷基）2， C H 2 C 〇〇 Η，C Ο 2 Η，C Ο 2 M e，c CK p + 2l^，C〇2iPr，C( = 〇）NH2 , C( = 〇)NH(Cl.6 院基），c( = 0)N(c〗6 院基）2’ 〇H，sCi 6 院基，0C “院基’ N〇2, NH2, CF3，以及CN之取代基 取代 如申請專利範圍第！項至第12項中任一項之化合物，其 中Z爲芳基。 H·如申請專利範圍第1項至第U項中任一項之化合物，其 中z爲R23’該R23爲芳基或雜芳基，其中該芳基及該 雜芳基各可經至多3個相同或不同選自鹵素’ 〇H ’ CN， sh’ nh2’ c“院s ’ 0Cl-“完基，。―6全_院基以及 C ! - 6硫烷基之取代基取代。 16·如申請專利範圍第1項至第】"貝中仟-項之化合物，其 -68 - 200526583 中Z 基、 17·如申 中Ζ 代。 18·如申 爲R23，該R23爲苯基，其45-位置經鹵素、（^_6烷 S C ! _ 6烷基或Ο C ! _ 6烷基取代。 請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，其 爲R23，該R23爲苯基，其4’-位置經C1或〇CF3取 請專利範圍第1項之化合物，具有式III :

   III

   其中 R： 烷基 雜芳 其 CN、 及C 其 經至 〇!-6 R 至多 21及R22各自獨立爲氫，鹵素，OH，CN，SH，Cu ，OCm烷基，（^_6全鹵烷基，（^_6硫烷基，芳基或 基； 中該芳基及雜芳基可經至多3個選自鹵素、OH、 SH、NH2、C!_6烷基、OCi_6烷基、Cm全鹵烷基以 :6硫烷基之取代基取代；以及 中該院基5 〇C!-6院基’以及Ci_6硫院基各可 多3個選自鹵素、〇H、CN、SH、NH2、〇C】-6烷基、 全鹵烷基以及C ! 硫烷基之取代基取代；以及 2 3爲芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基各可經 3個選自鹵素，〇H，CN，SH，NH2，C卜6烷基，OC^ -69 - 200526583 院基，C丨_ 6全鹵院基以及C ] _6硫院基$ 1 9 ·如申請專利範圍第18項之化合物，其中 獨立爲氫’ C】_6烷基，鹵素，芳基，雜％ 、方基， 院基，其中該雜芳基爲3 -呋喃基或 耳又代基取代。 及R22各自 — 、嗤吩基，以及該芳 基爲未經取代之苯基；以及該C i 6户 — 冗基及該OCu烷基 各可經至多3個選自鹵素、OH、cN 、SH、NH2、0C〗_< 烷基、C】_6全鹵烷基以及c〗·6硫烷甚 仇S之取代基取代；以 及R23爲苯基，其4，_位置經鹵素、C 基或〇C】· 6烷基取代。 -6烷基、s C 烷

   2 0.如申請專利範圍第18項之化合物， g中R21及R22係位 於唾琳環上7及"立置’且各自獨立爲氫，甲基，以及 未經取代之苯基；以及R23爲苯基，其4，_位置經ci或 OCF3取代。

   21.:申請專利範圍第18項之化合物，其ψ R21係位於喹啉 環上7以及R2 2係位於喹啉環上8位鹰·以及 R21爲ch3’ r22爲CH3以及4_氯苯基；或 1^爲H，R22爲未經取代之苯基以及尺^爲心氯苯基。 22.如申請專利範圍帛"貝之化合物，其爲—氯苄基卜3 羥基-7,8-二甲基喹琳羧酸。 23·如申請專利範圍第！項之化合物，其爲2_(4_氯苄基）_3 羥基-8 -苯基喹啉-4 _羧酸。 2 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： a) 氯节基）_3_經基-8_三氟甲基—唼啉—Ο羧酸； b) 2-(4-氯苄基）_%羥基_8_三氟甲氧基、喹啉羧酸； -70 - 200526583 c) 2_(4_氯节基）_3_羥基異丙基喹啉殘酸； d) 2-(4 -氣卞基）-3 -趨基-8-甲基D奎啉-4-竣酸. e) 2-(4-氯苄基）-8 -乙基-3-羥基喹啉-4-竣酸· · f) 2_(4_氯节基）-3-羥基_8气噻吩-3_基卜唼竣酸； g ) 8 -溴-2 - (4 -氯苄基）_ 3 _羥基喹啉—4 _羧酸； h) 8-(第二丁基）-2-(4_氯苄基）_3_羥基唼啉、[竣酸，· i) 2-(4_氯苄基）_3_羥基苯基喹啉-扣羧酸； j) 2“4-氯苄基）-8-(呋喃-3_基）_3_羥基唼啉_4_羧酸； k) 2-(4 -氯苄基）-8 -氟基羥基喹啉-4-竣酸； _ l) 2-(4-氯苄基）-8-氟-3-羥基喹啉-4-羧酸； m) 2-(4-氯苄基）-3-羥基-8_(2,2,2_三氟、丨、羥基·卜三氟甲 基-乙基）-喹啉羧酸；以及 η ) 2 - ( 4 -氯苄基）-3 -羥基-喹啉-4 _羧酸； 或其醫藥可接受鹽。 2 5·—種醫藥組成物，其含有如申請專利範_第！至24項 中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，以及一種或多種 醫藥可接受載劑。 β 26·—種用於哺乳動物抑制選擇素（selectin)調節之細胞 間黏附作用關連性疾病、病症、症狀或不欲之過程之 方法’其包括對該哺乳動物投與有效量之如申請專利 範圍第1至24項中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽。 27 ·如申請專利範圍第26項之方法，其中該疾病、病症、 症狀或不欲之過程系選自下列所組成之群組：發炎， 感染’轉移，不欲之免疫過程，以及不欲之血栓過程。 200526583 2 8.如申請專利範圍第2 6項之方法，其中該疾病、病症、 症狀或不欲之過程系選自下列所組成之群組：動脈硬 化’血管再狹窄，心肌梗塞，雷諾德氏症候群 (R e y n a u 1 d ’ s s y n d r 〇 m e )，發炎性腸道疾病，退化性關 節炎’急性呼吸窘迫症候群，氣喘，肺氣腫，遲發型 過敏反應，熱傷害，實驗性過敏反應性腦脊髓炎 (experimental allergic encephalomyelitis)，外傷之繼 發性多器官傷害症候群，嗜中性皮病（斯崴特氏症候 群（S w e e t ’ s d i s e a s e))，腎絲球腎炎，潰瘍性結腸炎， 克隆氏症（C ι· 〇 h η ’ s d i s e a s e )，壞死性腸炎，細胞激素 誘發之毒性，牙齦炎，牙周炎，溶血性尿毒症候群， 牛皮癖，紅斑性狼瘡，自體免疫性甲狀腺炎，多發性 硬化’風濕性關節炎，格雷氏疾病（Grave’s Disease )，血液透析或白血球分離術相關性治療之免 疫調節性副作用，顆粒性的白血球輸血相關症候群， 深層靜脈栓塞，不穩定型心絞痛，暫時性腦缺血，週 邊血管疾病，癌症相關性轉移，以及充血性心臟衰竭。 2 9.如申請專利範圍第26項之方法，其中該疾病、病症、 症狀或不欲之過程爲由細菌，病毒或寄生蟲媒介之不 欲的感染情形。 3 0 ·如申請專利範圍第2 9項之方法，其中該不欲之感染情 形爲牙齦炎，牙周炎，溶血性尿毒症候群，或顆粒性 的白血球輸血相關症候群。 3 1.如申請專利範圍第2 6項之方法，其中該疾病、病症、 - 72- 200526583 € 犬或不欲之過程爲癌症相關性轉移。 3 2 ·如申請專利範圍第2 6項之方法，其中該疾病、病症、 症狀或不欲之過程爲不欲之免疫作用相關性疾病或 病症’其係選自牛皮癖’紅斑性狼瘡，自體免疫性甲 狀腺炎，多發性硬化，風濕性關節炎，格雷氏疾病 (GraVe’s Disease )，以及血液透析或白血球分離術 相關性治療之免疫調節性副作用。 33·如申請專利範圍第26項之方法，其中該疾病、病症、 症狀或不欲之過程爲不欲之栓塞過程相關性症狀，其 係選自深層靜脈栓塞，不穩定型心絞痛，暫時性腦缺 血’週邊血管疾病，以及充血性心臟衰竭。 34·—種在移植之器官中改善不欲之免疫過程之方法，其 包括對該器官投與如申請專利範圍第1至24項中任一 項之化合物或其醫藥可接受鹽。 3 5 · —種製備如申請專利範圍第1項式I化合物之方法，其 包括下列之一： a) 下式化合物

   (其中Rl及I如申請專利範圍第1項之定義） 與下式化合物反應： 200526583 七、指定代表圖：無 (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： L