TW200526274A

TW200526274A - Pharmaceutical formulations

Info

Publication number: TW200526274A
Application number: TW093121491A
Authority: TW
Inventors: Stephen Mark Mcallister; Ronald K Raby Jr; Adrian Brown
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 2003-07-21
Filing date: 2004-07-19
Publication date: 2005-08-16
Also published as: EP1646355A2; MA27927A1; WO2005009380A2; IS8309A; KR20060052847A; ZA200510379B; JP2012140433A; US8673350B2; US20060177496A1; EP1646355A4; NO20060852L; AR046399A1; CA2533151A1; MXPA06000791A; IL172824A0; CN1826101A; JP2006528197A; RU2006105212A; BRPI0412678A; WO2005009380A3

Description

200526274 【發明所屬之技術領域】本發明係關於利用新穎醫藥上可接受聚合摻合物製備一種射出成形的單或多成分劑型。【先前技術】已習知各種類型的口服醫藥劑型。口服劑型中最常用者為醫藥上膠囊。此類膠囊通常包括一種醫藥上可接受的_ 封套壁，例如可呑服聚合物材料如凝膠，但亦可使用其他的材料做為封套壁，例如習知的澱粉和纖維質聚合物。此類型的膠囊通常利用膠囊成形機製成膠囊薄膜，隨後經過乾燥過程。利用射出成形製成的硬膠囊壁述於美國專利 US4,576,284、US4,591，475、US4,655,84G、US4,738,724、 US4,738,817和US4,79M81(全部為華納蘭伯特藥廠）。其 15揭示㈣膠、㈣及其他聚合物製成特殊構造的膠囊，以及利用親水性聚合物—水混合物之射出成形的製造方》。_ 美國專禾J US4,576,284揭示此類膠囊具有密封膠囊的帽蓋，並且在充填膠囊時在原位射出成形。美國專利 US4,738,724中揭示各種硬膠囊的形狀和構件。 2〇多室膠囊，包括具有不同藥物釋出速率或含有不同藥物或調配物之膠囊室的膠囊亦己為人所習知，例如述於美國專利觀，738,724(華納蘭伯特）；US5,672,359(肯他基大學），US5,443,461(艾擞爾公司）；w〇95/i6438(c〇rt_ 公 2-3 200526274 司）；WO90/12567(寄生虫學會）；DE-A-3727894 和 BE900950 (華納蘭伯特）；FR2524311 和 NL7610038(Tapanhony NV); FR 1,454,013(Pluripharm) ； US3,228?789(Glassman)；以及 US3，186,910(Glassman)和其他。US4,738,817 揭示一種類似 5 US3,228,789和US3，186,910中所述構造之利用水塑性凝膠 (water-plasticized)製成的多室膠囊。US4,738,817(‘817) Witter 等人、US4,790,881(‘881)WiUer 等人及 ΕΡ0 092 908 Witter F.揭示一種以凝膠和其他賦形劑射出成形的膠囊。 Witter等人’817和’881中亦利用親水性聚合物製造膠膠，例 1〇如羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP)、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙二醇、醋酸酞酸酯纖維素（CAP)和聚乙烯吡咯啶酮。US4,790,881和EP 0 091 908建議其他具有腸道内性質的聚合物均適合使用，其包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯 (Eudragits®)，但目前仍無有關的詳細文件。 15 已習知含固態聚合物之基質的醫藥劑型，藥物以固態溶液形式分散、嵌入或溶解於其中。可藉由射出成形方法形成此類基質。此技術述於Cuff G和Raouf F的醫藥技術 6月（1998)第96〜106頁中。此類劑型的一些特殊調配物述於 US4,678,516、US4,806,337、US4,764,3 78、US5,004,60卜 20 US5，135,752 > US5,244,668 ' US5，139,790、US5,082,655、 US5,552，159、US5,939,099、US5,741，519、US4,801，460、 US6,063,821、WO99/27909、CA2,227,272、CA2，188，185、 CA2,211，671、CA2,311，308、CA2,298,659、CA2,264,287、 CA2,253,695、CA2,253,700 和 CA2,257,547 及其他。 200526274 美國專利5,705,189係關於一群甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物，其在藥物包膜和膠囊製造中做為熱塑劑。目前仍無有關射出成形法產生翹曲或其他彆曲而形成之膠囊品質的資料。亦無呈現於乳劑中之黏度/ 5 溫度圖的剪切率資料。亦將說明一種製備醫藥劑型的方法，其藉由熱熔或射出成形將醫藥可接受聚合掺合物擠壓成多室的適合劑型，例如一種膠囊。此醫藥聚合組成物的劑型具有含活性劑之不同物理化學特性的部分，而可視需要選擇適當聚合物製 1〇造成速釋、即釋、緩釋、脈衝釋藥或控釋劑型。【發明内容】本發明提供一種新穎醫藥組成物，以及將其製成射出成形之穋囊外殼、連結劍或間隔層、多成分的醫藥劑型， 1S和如申請專利範圍及本專利說明中所述的其他態樣。本發明另一具体例提供一種更具彈性的不同和改良醫藥劑型’其利用該劑型内醫藥上可接受聚合物和適合賦形劑之新穎調配物或組成物製成適合病人特殊投藥需求的劑型。 20 本發明另一具体例提供一種製造多成分劑型的方法，該劑型含有可射出成形的新穎醫藥上可接受聚合摻合物。這些多成分劑型含有可釋出之醫藥上可接受活性劑或藥物。根據本發明，較佳之射出成形膠囊外殼和/或連結劑包 200526274 括 Eudragit 4135F。膠囊或連結劑具有一固態基質，較佳為含約2〇至7〇% w/w的Eudragit 4135F，以及含約30至70〇/〇 w/w的經丙基纖維素衍生物或羥丙基纖維素的摻合物。此組成物可視需 5要進一步含約0至30% w/w的經調整溶解度賦形劑、約ι〇% w/w的增塑劑，以及約10% w/w的加工助劑。在另一具体例中，醫藥劑型含有多數個次單位，其為内含藥物的膠囊室。其至少和一鄰室相隔，較佳之分隔物為以醫藥上可接受聚合材料製成的隔壁。至少一個次單位 1〇為含藥物之膠囊室的隔壁厚度較佳為約〇·3〜〇 8毫米。本發明之多成分劑型為含各種具有不同釋放速率之組合的多樣性劑型。例如，該次單位可為一種即釋型次單位、一種緩釋型次單位或脈衝釋出型次單位。從下述的說明可更瞭解本發明的目的和優點。 15 【實施方式】本發明係關於一種醫藥上可接受聚合物及賦形劑的新穎組成物，該聚合組成物可視需要被射出成形入一種或多種成分内，例如形成層鲞或多成分劑型。聚合摻合物亦可 2〇被射出成形入含口服活性劑的單一成分内。本發明亦係關於包覆含所述新穎醫藥上可接受聚合換合物之醫藥上可接受薄膜的應用方法^>此薄膜包衣可為一種緩釋調配物’或技藝中所習知的pH控制調配物。一種適合的包衣為Eudragit L30D-55。可利用例如GMP Aerocoater 200526274 鍍膜機之標準設備製造腸衣錠。其額定獲重約為3至5% w/w ° 此處之醫藥上可接受聚合摻合物具有均勻及速溶的特性。 5 較佳之多成分劑型揭示於2000年7月27曰申請案的

PCT/EP00/07295内，其公佈於2001年2月8日的WO 01/08666，將其完整列述於此以供參考。本發明劑型的各部分如膠囊室壁、固態次單位或密封物或連結劑含有醫藥上可接受聚合摻合物（若需黏合時則 10含黏著材料），其通常具有口服安全性並且可形成如所述之膠囊室壁、固態次單位或密封物或連結劑的所需形狀。將聚合材料形成所需形狀的較隹方法為射出成形，其可為熱流道或冷流道射出成形法。該製程之射出成形機已為人所習知。 I5 此醫藥劑型含有多數個分別以如所述之醫藥上可接受聚合材料製成的隔壁和至少一鄰室相隔的膠囊室，鄰近之室至少在投與病人之前為相互連接而組成的劑型，一個或多個室内含有藥物。第一具体例的適合组合劑型為至少含有兩個膠囊室，例如三個膠囊室。劑型内之膠囊室可成線 2〇性排列，例如在線型的相反兩端各含一個配置於末端的膠囊室以及一個或多個介於其間的膠囊室。此膠囊室可為兩個。其中之一膠囊室可由緩释材料所製成，即在一段時間待室壁溶解或裂開之後而釋出内容物，例如待其進入腸道之後。另一膠囊室可由即釋材料所製成，即室壁可立即溶 200526274 解或裂開而立刻釋出其内容物，例如在口腔或胃内。一個或多個膠囊室可大致呈圓柱形，其縱軸的橫剖面呈圓形、卵形或扁圓形而具有平行或圓錐的形狀，例如其至少一部分延伸侧壁呈圓錐狀。此類柱狀膠囊室至少一縱 5 軸端具有相連部分而使整体劑型亦呈圓柱形。適合射出成形的材料為甲基丙稀酸共聚物（如gU(jragit E、Eudragit E100®、Eudragit® L 和 /或 Eudragit® S)、聚丙烯酸甲酯共聚物如Eudragit® 4135F，和甲基丙烯酸按共聚物（如Eudragit® RL和/或Eudragit® RS)。本發明態樣較佳為聚丙稀酸甲醋共聚物’例如Budragit^ 4135F。可溶於腸液並且可形成膠囊之丙烯酸和/或甲基丙烯酸化聚合物的實施例述於US5,705，189(Roehm GmbH)，將其完整列述於此以供參考。此類聚丙烯酸甲酯共聚物具有可壓出性並且可射出成形為半邊膠囊，其中丙烯酸和/或甲 is 基丙稀酸佔共聚物的比例一般為20% w/w或以上（實施例 1〜8)。在這些實施例中，加入3〜5%的單硬脂酸甘油酯做為脫模劑。已發現用於本發明之較佳聚合物為US5,705，189中所揭示之乳劑E2(第6攔第10行），其為一種甲基丙烯酸共聚 20 物、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯（較佳之比例為10 ·· 25 : 65)的特殊聚合物。此比例之成分亦為習知的EudraSit(S) 4135F，其為供應自德國 Darmstadt 之 Rohm Pharma/Degussa 公司的市售產品Eudragit FS 30D。然而，單獨此未播合之聚合物並不適合射出成形，其必需根據本文所述混合成適 200526274 合射出成形、不變形、不彎曲的膠囊/次單位成分以構成單一膠囊或多室劑型。依此目的，Eudragit® 4135F和各種類似成分比例之衍生摻合物，即甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯之共聚物，例如10至40% w/w的甲基丙烯 5酸、30〜80%的丙烯酸甲酯以及〇至4〇%的甲基丙烯酸甲酯’包括但不侷限於述於US5,705，189中的E1和E3乳膠聚合物。Eudragit® 4135F的平均分子量約為22〇〇〇〇。聚合物4135F至少必需加入一種潤滑劑和一種溶解改良劑以達到射出成形後不變形的品質。舉例於US5,705,189 10中的聚合物具有用於本發明增加黏度的摻合組成物。

Eudragit 4135F™聚合物僅溶於約pH7，如結腸内，因此適合做為緩釋成分的調配物。對照之下，Eudragit E1〇〇TM 聚合物溶解於酸故適合倣為即釋成分的調、g&物。上述及其他醫藥上可接受的聚合物詳列於美國醫藥協 I5會和英國醫藥協會共同出版的磬廣辦形漱手錄内。如所述，E4135F在約ρΗ7·2下開始水解和崩解。已知腸道内的pH有極大的變化，並且大部分病人無法使膠囊壁充分暴露於所需之pH。此外，厚度為〇·5毫米的殻壁和無殼壁的聚合物相比較可延長溶解的時間（>3〇小時）β因此， 2〇為使聚合物在射出成形後具有脈衝釋出的殼壁，調配物内必需加入各種賦形劑。此類賦形劑包括但不侷限於膨脹劑如HPMC和超級分解劑、表面活性劑如SDS或聚氧乙稀類、氣孔形成/通孔劑如乳糖或PEG、共摻合的其他聚合物如HPMC、P〇ly〇x或羥丙基纖維素（HPC)，及調節微環境 200526274 pH的緩衝劑。聚合物HPC為E4135F較佳的共摻合物，其特別指 Hercules 之 Aqualon 公司販售的 Klucel®。Klucel HPC 依其用途被製造成各種的級數。可供選擇的Klucel聚合物為 5 Klucel EF、Klucel JH、Klucel LF 和 Klucel GF，或其組合。亦可使用其他Klucel聚合物結合一種低分子量聚合物以產生用於此處的摻合成分。Klucel E的黏度範圍為150〜700 (EF Pharm 在 25°C 之 10%濃度水溶液為 200〜600 mPas; EXF Pharm為300〜600 mPas)以及分子量約為80,000; JF的黏度 10 在25°C之5%濃度水溶液為150〜400 mPas，以及分子量約為140,000，LF的黏度在25°C之5%濃度水溶液為75〜150 ，mPas，以及分子量約為95,000 ; GF的黏度在25°C之2%濃度水溶液為150〜400 mPas，以及分子量約為370,000 ; Klucel Μ的分子量約為850,000以及在25°C之2%濃度水溶 15 液為4,000〜6,500 mPas ;以及Klucel Η的分子量约為 1，150,000以及在25°C之1%濃度水溶液為1，500〜3,000 mPas 〇日本Soda公司亦製造商品名稱為Nisso HPC的商用級羥丙基纖維素，如Nisso HPC-L(在20°C之2%濃度水溶液 20 的黏度為6,0〜10.0 mPas)以及HPC-Μ(在20°C之2%濃度水溶液的黏度為150〜400 mPas)。更詳細之HPC各級mPa黏度測定請看##对形#/手册第3版（2000)第243〜248頁，將其列述於此以供參考。做為本發明之用途，HPC的級數可參考近似的分子量或其近 200526274 似的黏度範圍β 此外’個別聚合物或羥丙基纖維素聚合摻合物具有依據分手量分類成組的一般參考資料，例如低分子量羥丙基纖維素具有分子量等於或>3〇,〇〇〇和<370,000 ;中等分子量 5 HPC具有分子量等於或>370,000和<850,000;以及高分子量HPC具有分子量等於或>850,000和<1，300,000 ◊較佳之 HPC聚合物或HPC聚合摻合物的分子量約等於或>3〇,〇〇〇至約370,000。在另一具体例中，Hpc聚合物或HPC聚合摻合物的分子量約在50,000至170,000之間，以及較佳為 10 約在80,000至140,000之間。可藉由結合許多不同分子量的羥丙基纖維素聚合物而得到其掺合物。此處所使用之 HPC聚合物必需為可射出成形的聚合物。因此，聚合物必需為熱塑性。通常，最低分子量級的HPC並不具熱塑性的本質。若使用HPC聚合摻合物時可含有兩種聚合物或兩種 15以上的HPC聚合物，並且具有可達到所需性質之任何數目 HPC聚合物的w/w%含量，其仍屬於本發明的範圍内。此處實驗中之共聚物雖然顯示具有相同或接近相等的含量，但其僅供說明之用途而非本發明的限制。含兩種聚合物之換合物的比例可從0: 100至100: 0,含三種聚合物的比例可 20 為〇 : 100 : 0 至 100 : 〇 : 0 至〇 : 〇 : 1()〇 0 聚合物除上述性質之外亦為一種熱塑性聚合物，其可降低溶接條件的敏感度、改善水解前後的張力性質，以及聚合物可穩定地膨脹於pHl至6之間。已知共摻調配物需加入其他的賦形劑。其中一種賦形 200526274 劑為潤滑劑。代表性的潤滑劑為硬脂||。已測定出共摻聚合物所製造的外殼較無摻合聚合組成物在許多#件下更易水解和膨^此種調物明顯有較佳的重覆溶解性；膠囊外般的釋出較不受溶接部分的影響；

5加強水解而導致溶解時較低的結構完榦M · t , L 疋愛性，以及外殼成品具有極佳的外觀和張力性質。進-步發現則5共摻成分在長時間儲存條件下仍極為穩定β

Eudragit 4U5F之聚丙烯酸甲_聚合物在調配物内含 1〇量較隹為20至90% w/w，更佳為約2〇至4〇% w/w。羥丙基纖維素之含量約為調配物的2〇至7〇%w/w，較佳為約30至60% w/w。若含有超過一種以上的Hpc時，其個別的含量可約佔整体的20至7〇% w/w。雖然可使用相同或接近相等的含量以達到所需分子量的摻合物，但少量 15較高分子量的HPC可摻合少量較低分子量的Hpc。因此，即使少量HP C聚合物或接合物如w/w的含董仍適合此處所使用。 E4135F和HPC的共摻調配物可製造一種可崩解及和 pH無關的調配物。 2〇聚合組成物先溶於熱溶壓擠過程中，其可含有幫助流動性、強度、脆性和其他製模特性的添加物或賦形劑，這些賦形劑包括但不侷限於增塑劑、吸收加強劑、其他表面活性劑、調味劑、染料等。此處之組成物雖然可壓製成不同厚度的膠囊壁，其較 200526274 佳的厚度約為0.3至〇·8毫米，更佳為〇·5毫米。然而，視所需的釋出速率決定不同厚度膠囊壁的溶解性能。增加膠囊壁的厚度需降低成分的彎曲度，或依需要改良添加的賦形劑。 5 如所述，聚合材料可含有改良性質以適合各種用途的其他物質’其包括但不侷限於表面活性劑、吸收增強劑、潤滑劑、增塑劑、溶解改良劑、加工助劑、著色劑、調味劑和膨脹劑。調配物内加入表面活性劑可降低調配物/摻合物的黏度及表面張力，然而，過量時對劑型會造成有害的 10影響。可根據HLB值選取表面活性劑，但並無特定的標準。此處雖然使用HLB表面活性劑，例如Tween®80(HLB = 10)、

Pluronic F68(HLB=28)和 SDS(HLB>40);亦可使用低 HLB 值表面活性劑，例如Pluronic F92和F127。以BASF製成的Pluronic在美國的同義詞為p〇l〇xamER。以Pluronic 15 F68為例的分子量為8,4〇〇 ◊ Plur〇nic F1127的分子量為 12,600。Pluronic為聚氧乙烯·聚氧乙烯的塊狀共聚物。表面活性劑亦稱為募聚物表面調節劑，其包括但不侷限於：Pluronics®(氧化乙烯和氧化丙烯的塊狀共聚物，亦稱為聚氧丙烯-聚氧乙烯塊狀共聚物）；卵磷酯；Aeros〇i 2〇- OT®(二辛基硫琥雖酸鈉月桂酯硫酸鈉；聚氧4〇TM氫化篦麻油；聚氧乙烯山梨聚醣脂肪酸酯，即聚山梨醇酯例如

Tween®如Tween 20、60和80 ;山梨聚醣脂肪酸酯，即山梨醇單月桂酸酯、單油酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯等如 Span②或 Arlacel⑧、Emsorb®、Capmul®或 Sorbester⑧；Triton 200526274 X-200 ;聚乙二醇；單硬脂酸甘油酯；維生素E-TPGS®(d. α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽）、蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕搁酸酯、蔗糖月桂酸 S旨和蔗糖乙酸丁酸S旨等；以及其組合和混合物。較佳的表 5面活性劑為維生素E-TPGS®、月桂酯硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、卵碟酯和Pluronics®類。調配物内視需要較佳為含0至10% w/w的表面活性劑。適合此處使用之表面活性劑包括月桂酯硫酸鈉，亦可使用十二烷基硫酸鈉（SDS)或氧化乙烯和氧化丙烯的塊狀 1〇共聚物，或其混合物。調配物内若使用SDS(TexaponK]2®> 或氧化乙烯和氧化丙烯的塊狀共聚物，則其較佳含量為低於以重量計2%，更佳為<1% w/w。若選擇適當的聚合載体或募聚表面調節劑，則其本身可做為吸收加強劑。此處使用之吸收加強劑較佳為包括但 15不侷限於幾丁聚糖（chitosan)、卵磷酯、凝集素（iectins)、簾糖脂肪酸如衍生自硬脂酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸和維生素E-TPGS的脂肪酸，以及其組合或混合物。這些吸收加強劑較佳的含量為約0〜20% W/w。增塑劑的目的為幫助组成物的溶解特性。可應用於 20

發明的舉例性增塑劑為檸檬酸三乙酯（TEc)、=乙酿甘 (triacetin)、檸檬酸三丁酯、乙醯檸播件檬酸二乙酯（ATEC)、醯檸檬酸三正丁酯（ATBC)、酞酸二 4 g日、癸二酸二丁 (DBS)、酞酸二乙酯、乙烯吨略唆酮 ^ 疋輞乙一醇三醋酸酯、聚乙烯乙二醇、聚氧乙烯山梨醇酐單月寸即早月桂酸酯、丙二醇或 12 200526274 麻油，以及其組合或混合物。聚合材料可決定選擇何種適合的增塑劑。例如，三乙醯甘油不適合與濃度約5❶/〇的4135F 共同使用。增塑劑的適合含量約為0至20% w/w。較佳為從約0至5% w/w。本發明一重要態樣為在不添加如上所述 5之增塑劑下Eudragit 4135F調配物形成射出成形外殼的能力。溶解改良劑或可幫助釋出速率的物質可改變外殼崩解和/或膨脹的特性。可使用許多不同類的添加劑，例如習知的分解劑如’’Explotab”（澱粉6醇酸鈉）、，，Kollidon-CL，，（交 10 聯 PVP)、BASF 公司市售的 Kollidon VA64(copovidone)、澱粉1500 ;膨脹劑如聚乙烯吡咯烷酮（pyp，亦稱為聚維酮），其由ISP-Plasdone或BASF-Kollidon所製造，大部分產品具有低K值（KM5、K-25及K-30至K-90);纖維素塑膠衍生物如羥丙基甲基纖維素（HPMC);蕊給劑（wicking 15 agent)如低分子量溶質，例如甘露糖醇、乳糖和殿粉；無機鹽類如氣化鈉（一般為5〜10%)。

Kollidon VA64 或 copovidone 亦稱為 copolyvidone、 copovidonum > copovidone 或 copovidon，其為乙稀口比略燒酮和醋酸乙烯兩種單体以比例組合而成。 20 更明確而言，此類製劑為習知做為溶解改良劑的可膨脹固体，其包括但不侷限於聚氧化乙烯；纖維素塑膠衍生物’如乙基纖維素和醋酸酞酸酯織維素；羥丙基織維素 (HPC)，特別指低分子量如Klucel EF和LF級；經丙基甲基纖維素，以及其他羥烷基織維素衍生物。做為溶解改良 13 200526274 賦形劑之可膨脹固体的適合含量約為5至70% w/w 〇其他適合的溶解改良賦形劑包括但不侷限於非還原糖類，例如木糖醇或甘露糖醇，其含量約為2·5至15% w/w。其亦含有水溶性填劑，例如乳糖，適合的含量約為5至20%。 5 另一類適合的溶解改良賦形劑一般稱為分解劑，例如澱粉乙醇酸鈉、交羧甲基纖維素鈉NF(FMC公司製造的 Aci-Di_Sol®)、copovidone 和 crospovidone(交聯聚 6 烯 °比洛啶酮）；以及其組合或混合物。分解劑的適合含量約為10 至40%，更佳為約20至30% w/w。溶解改良賦形劑可單獨 10 使用或和其他結合成混合物，其最後含量約為2.5至70% w/w。此類組合之一為交羧甲基纖維素鈉和澱粉乙醇酸鈉。其他添加劑一般分類為加工助劑，其包括強化劑如滑石粉。加工助劑的適合含量約為〇至1 〇% w/w。用於此處之適合的壓模加工潤滑劑或滑動劑包括但不 I5 侷限於硬脂醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯（GMS)、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化矽、非晶形矽酸和燻矽；及其組合或混合物。其功能主要做為組成物的流動促進劑。較佳的潤滑劑為硬脂醇或GMS。此處較佳為使用商用級硬脂醇，例如 Crodacol S95(Croda Oleochemicals 公司）。此材料必需為適 2〇合於研磨。調配物内潤滑劑的適合含量約為〇至30% w/w，較佳為10至25% w/w，以及最佳為10至15% w/w。硬脂醇的優點可做為在從模具取出熱軟外殼時避免多劑型室外般產生皺褶之不導致變形的壓模加工潤滑劑，亦即潤滑劑可使摻合物有較佳的流動性。另一種適合做為潤 14 200526274 滑劑/流動促進劑的材料為卵磷醋（一種天然產物）。適合用於此處之潤滑劑内不含任何的金屬離子。本發明一具体例的組合物含硬脂醇、可膨脹固体、i 〇% Explotab和/或10% AcDiSol、羥丙基纖維素聚合物或Hpc 5 摻合物、表面活性劑，以及Eudragit 4135F聚合物或推合類似的聚合物。一種適合的表面活性劑為SDS，其含量為 2% w/w或以下，較佳為1% w/w或以下，以及含低於<2〇% w/w的可膨脹固体。本發明之終產物，即膠囊和/或成分或次單位，的聚合 1〇材料内可另外含有加強易於壓製成形的材料。次單位可另外具有結構上的特性和/或聚合材料内含有加強易於壓製成形的材料’例如幫助聚合物吸收雷射能的混濁劑如碳 (〇·2〜0.5%)、氧化鐵或二氧化鈦5〜丨〇%)。此混濁劑的含量般視為在安全範圍内。 15人。例如各多數個次單位如膠囊室、固態次單位或其之組口有相同或不同的聚合物。例如各多數個次單位如膠固態-人單位或其之組合可含有相同或不同的原料藥例如各次單位可含有相同原料藥但在投與病人之後以不同速率、右在不R的時間將其釋出於的腸道内。或者 ΙΟ 各次單位可合^ η ^ 有不同的原料藥，其在投與病人之後分別以相同或不同速率或時間釋出。的庳Μ越兩個或多個次單位如兩個膠囊室可分別含有不同的原料藥，和/與 _ ^ ^ 取不同原料藥調配物，和/或相同藥物的不同調配物，故可腺種或多種原料藥或調配物的組合投與病 15 200526274 人。本發明之劑型可組合含不同藥物和/或不同釋出特性的次單位而提供一種可適合特殊投藥需求的劑型。構成整体組合劑型之各次單位的大小和形狀決定於其 5所含材料的性質和數量，以及投藥方式和使用的賦形劑而定。例如用於口服的劑型可類似一般用於口服之膠囊的形狀和大小。此劑型特別適用於含一種或多種適合口服之原料藥的口服劑型，並且適用於該各類型的原料藥。膠囊室内的原料藥可具有任何的形態，例如粉末、顆粒、壓製、微膠囊、凝膠、糖漿或液体，其對膠囊室壁的材料為惰性。可藉由一般用於充填膠囊的標準方法，如填藥針（dosatingpins)或壓模充填，充填膠囊室的内容物如原料藥。 ' 15 次單位内的藥物可具有不同的释出速率，其可利用許多種不同的方*°例如其為一個或多個即釋型的固態次單位和/或膠囊室，即吞服或到達胃内之後立即释出藥物。例如藉由基質聚合物或膠囊室壁的溶解、分解或破裂而立即釋出其内含藥物…般而言’即釋型次單位較佳為藉由膠囊室的設計。例如一個或多個固態次單位和/或膠囊室可為緩釋型單位。這些固態次單位較佳為由大#可溶解的聚合物基質所構成，或為具有可緩釋出其内含藥物的薄壁滕囊。例如一個或多個固態次單位和/或膝囊室可為脈衝釋 20 200526274 出的次單位，例如在病人胃腸道内的特定位置釋出其内容藥物。此可利用僅在特定pH環境内溶解或分散的聚合物材料，例如上述的Eudragit®聚合物。例如E1〇〇即為一種酸不穩定性聚合物。 5 例如上述膠囊室連接膠囊室的劑型中，其一膠囊室可為即釋型而另一膠囊室則為緩釋、遲釋或脈衝釋出型。為達到此目的可利用在胃内或上腸道释出藥物的聚合物材料製造膠囊室，以及利用如上述之腸道性聚合物製造連結物 (做為封閉第二膠囊室之用途）和第二膠囊室的材料，其僅能 _ 10在腸道環境内釋出其内容物。次單位在胃腸道内釋出其原料藥的時間和位置決定於次單位材料的性質，例如固態次單位基質聚合物或膠囊室壁材料的性質，或末端膠囊室之封閉元件的材料性質。例如不同膠囊壁可由不同溶解或分解特性的聚合物所製成， I5而使不同的膠囊室具有不同的藥物釋出特性。同樣，不同固態次單位可由不同溶解或分解特性的聚合物所製成，而使不同的固態次單位具有不同的藥物釋出特性。鲁、利用在胃内pH可分解或分散而釋出原料藥的聚合物製造其基質、膠囊壁或封閉元件。或者，不同的膠囊室可 2〇具有不同的至壁材料而使不同的膠囊室具有不同的釋性。啊、例如一固態次單位可利用在小腸或大腸内PH可分解或分散而釋出原料藥的聚合物製造其基質或膠囊壁或封閉元件此類適合的聚合物已述於上文，例如請參考 17 200526274 US5,705，189 〇膠囊室之間使用不同的壁材料可有不同的厚度，較厚的室壁比較薄的室壁有較長的破裂時間。不同的膠囊室壁或封閉元件可具有不同的溶解區域或 5脆裂點，因而可決定其藥效發作時間和/或原料藥釋出速率。該脆裂點可包括在室壁或封閉元件上鑽鑿的孔洞如雷射鑽鑿的小孔，這些孔洞為封閉和/或覆蓋可在消化道預設位置溶解的聚合物薄膜，例如腸道性聚合物材料。該脆裂〇點具有在膠囊室壁上較薄的部分，其形成於壓製膠囊室的 10 過程中。次單位具有額外或其他可修飾藥物釋出特性的表面或其他構造特性。例如固態次單位具有可產生大表面區域的内通縫隙或管道。固態次單位可為中空柱狀、甜甜圈狀或環狀’此為在液態媒体内易產生優先溶解或崩解的習知形 15狀，亦即可優先釋出其内含的藥物成分。此處使用之醫藥上可接受的物質、活性劑或藥物意指 _ 用於哺乳類時具有藥學上活性的活性劑，其特別指用於人類◊所謂藥學活性指具有預防或治療疾病的效果。此處之”活性劑”、，，藥物部分，，或”藥物，，等名詞可互用。 20 水溶性活性劑已定義於美國藥典。因此，本發明包括高溶解度、自由溶解、可溶解及低溶解度的活性劑。適合的原料藥可選自各類的藥物，其包括但不侷限於麻醉劑、抗炎藥、驅蟲劑、抗心律不整劑、抗生素（包括青黴素）、抗凝血劑、抗抑鬱劑、抗糖尿劑、抗癲癎劑、抗組 18 200526274 織胺劑、抗高血壓劑、抗蕈毒鹼劑、抗結核桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、甲狀腺拮抗劑'抗病毒劑、抗焦慮鎮靜劑（安眠藥和精神病藥）、收斂劑、沒-腎上腺素受体阻斷劑、血液產品和替代品、心肌收縮劑、皮質類固醇、止咳 5劑（祛痰劑和化痰劑）、診斷劑、利尿劑、多巴胺劑（抗帕金森氏劑）、止血劑、免疫性藥物、脂肪調節劑、肌肉鬆弛劑、擬副交感神經作用劑、副甲狀腺抑鈣素和雙磷酸鹽、前列腺素、放射性藥物、性激素（包括類固醇）、抗過敏劑、興奮劑和食慾抑制劑、擬交感神經作用劑、甲狀腺素藥物、pde ίο IV抑制劑、NK3抑制劑、cSBP/RK/p38抑制劑、抗精神病劑、血管擴張劑和黃嘌呤（xanthines)。較佳的原料藥為用於口服和靜脈注射的藥物。這些藥物的種類及分類表可參考1989年倫敦pharmaceutical出版社第29版Martindale所著的Extra藥典，將其完整列述於 u此以供參考。此原料藥可購自市售產品和/或利用習知的製備技術。聚合掺合物較佳為選自習㈣醫藥聚合物。這些聚合物的生理化學性質以及其射出成形的厚度決定劑型的特性，例如速溶性、卽媒刑、經姐^ Ρ釋i緩釋型，改良釋出型如長效型、 2〇控釋型或脈衝釋出型等。聚合摻合物由習知製造熱㈣製法所製成，其方法為將選取的成刀置入壓製機的進料漏斗内。製造熱溶壓製換合物的習知適合設備可購自市售產品。製造多劑型膠囊的速釋型膠囊(如在2小時内)時，可將 19 200526274 混合數種所述之賦形劑的聚合物Eudragit 4135F(Rohm)麼擠成薄壁狀外殼（如上文所述）。如實驗中所述，可將混合潤滑劑和羥丙基纖維素的調配物製成可射出成形的穩定成分然後射入壓模内而形成薄而不變形外殼。 5 實驗中配製從30至70°/。之各種百分比的Klucel HPC，並測試其溶解時間的變化。已發現含30至60%之Klucel 的調配物具有類似胃内環境的溶解時間（<2小時）。含低於 30%之Klucel的調配物有較長的溶解時間並且有較大的變異，因此Klucel的濃度必需大於40%以提供可重覆釋放速 10 率。為確保其緩釋效果’醫藥調配物内含各種的親水性賦形劑◊親水性賦形劑較佳為不溶於壓擠溫度下，其包括例如乳糖、無機鹽類、HPC、HPMC如Pharmacoat 603(具有玻璃轉變溫度約175°C的一種HPMC)。在另一具体例中亦 I5 發現copovidone可用於和HPMC以及其他纖維素塑膠或膨脹劑混合之Eudragit 4135F的成分。應注意，這些市售的可膨脹固体具有以分子量分類的許多級數，例如95K或80K 級HPC。改變HPC的分子量可保持外殼的水合能力，但會減緩水合速率，即降低膨脹速率。因此，可導致較長的外 2〇殼溶解時間以及較長的釋出速率。實驗中配製從1 〇至7〇〇/〇之各種百分比的Klucel® HPC，並測定其溶解時間的變化。已發現含40至70%之Klucel® HPC的調配物具有類似的溶解時間。預期含10至30%之Klucel® HPC的調配物具有類似的溶解時間。 20 200526274 較佳為含有一種硬脂醇的潤滑劑。已發現其可加強流動性，並且其含量較佳為10至20%，更佳為12至15% w/w。亦發現較高比例的硬脂醇可更增加其流動性而能模鱗更薄的外殼壁。調配物可視需要加入表面活性劑以及破碎劑。 5 已發現掺合羥丙基纖維素可降低調配物内的需要成分，因而可降低製造成本和混合時間。實施例本發明將藉由下列的實施例進行說明，其僅供說明之 l 用途而本發明並非侷限於該範圍内。全部的溫度為使用攝 10 氏溫度，除另有說明否則全部均使用高純度的溶劑。實施例1 此處說明以醫藥上可接受聚合組成物製造多成分醫藥劑型。其一般的製造條件述於US10/060,849，利用此調配物模製各種多成分膠囊和適當的次單位。 15 利用含Ει1(ΐΓ^Η 4135F和羥丙基纖維素（各種分子量的組合）的調配物進行壓製和射出成形（利用MCP機）。 · 實施例2實施例3 例！ ooooooo oj)o 施 4· 2* 0·0·0· 2· 1· 1110 ^ 2 13 3 實 % w/w — 24.0 24.0 12.0 12.0 30,0 0.0 0.0 30.0 30,0 30.0 2.0 2.0 1.0 1.0 1.0 10 100 100 成分

Eudragit4135F 硬脂醇

KlucelEF

Klucel JF

Klucel GF

Explotab

SDS

Pluronic F68 21 200526274 利用0.5毫米殼壁剖切機製造外殼，並且由於摻合物内加入Klucel故極具有彈性。利用USP3溶解儀器測試實施例1和實施例2的調配物。此外殼利用4135F/10% Pharmacoat/12°/〇硬脂醇之連接 5 劑的最大融接強度相黏接。全部中僅有一樣本的釋放時間為1.5小時。兩種調配物的釋放時間並無明顯的差異。實施例4

調配物 % w/w Eudragit 4135F 24.00 Klucel LF 30.00 Klucel JF 30.00 硬脂醇 12.00 Explotab 2.00 Texapon K-12 1.00 Pluronic F68 LOO 10 在19毫米APV擠製機上壓製調配物，然後在MCP機上射出成形。模具内有不完整充填現象（175°C的探測溫度）。

實施例5

調配物 % w/w Eudragit 4135F 24.00 Klucel LF 30.00 Klucel GF 30.00 硬脂醇 12.00 Explotab 2.00 Texapon K-12 1.00 Pluronic F68 LOO 15 在19毫米APV擠製機上壓製調配物，然後在MCP機 22 200526274 上依0.5毫米的殼壁剖面射出成形。模具内有不完整充填現象（175°C的探測溫度）。實施例6 調配物 % w/w Eudragit 4135F 24.00 KlucelJF 30.00 Klucel GF 30.00 硬脂醇 12.00 Explotab 2.00 Texapon K-12 1.00 Pluronic F68 1.00 在19毫米APV擠製機上壓製調配物，然後在MCP機上依0.5毫米的殼壁剖面射出成形。模具内有不完整充填現象（175°C的探測溫度）。實施例7 調配物 % w/w Eudragit 4135F 24.00 Klucel EF 32.00 Klucel JF 32.00 硬脂醇 12.00 在19毫米APV擠製機上壓製調配物，然後在MCP機上依0.3毫米和0.5毫米的殼壁剖面射出成形可得到滿意的所需產品（1751C的探測溫度）。 15 在此實施例下製造的0·5毫米外殼以每分鐘浸泡五次 (dpm)的速度在USP3機器内測定。USP3機器内的樣本在 23 200526274 45〜60分鐘之間全部釋出，並且在2小時之後外殼完全和連接劑脫離（413 5?/10%?1^〇1^(：(^012%硬脂醇）。其释出機制為藉由一段時間内的基質膨脹，並且其之間的分離和黏著劑無關。實施例8 調配物 % w/w Eudragit 4135F 29.00 KlucelEF 25.00 KlucelJF 30.00 硬脂醇 12.00 Explotab 2.00 Texapon K-12 1.00 Pluronic F68 1.00 在19毫米APV擠製機上壓製調配物，然後在MCP機上依0.5毫米的殼壁剖面射出成形。有些0.3毫米的外殼有 1〇小裂縫，其亦製造於175°C的探測溫度。實施例9 調配物 % w/w Eudragit 4135F 10.00 KlucelEF 70.00 硬脂醇 12.00 Explotab 5.00 Texapon K-12 LOO Pluronic F68 2.00 在19毫米APV擠製機上壓製調配物，然後在MCP機 15 上依〇·5毫米的殼壁剖面射出成形。製造出的0.33毫米外 24 200526274 殼偶而會發生通道阻塞的現象（185°C的探測溫度）。實施例10 調配物 % w/w Eudragit 4135F 10.00 KlucelLF 70.00 硬脂醇 12.00 Explotab 5.00 Texapon K-12 1.00 PluronicF68 2.00 5 在19毫米APV擠製機上壓製調配物，然後在MCP機上依0.5毫米的殼壁剖面射出成形；未測試〇·33毫米外殼的通道阻塞現象（185°C的探測溫度）。實施例11 調配物__擠壓/射出成形_ 直角擠壓力1公斤/小時，模具溫度110°(：， % w/w 200 rpm轉速，扭距38%，模具麼力4巴。

Eudragit 4135F KlucelEF 硬脂醇 Explotab Texapon K-12 乳糖 5.05.0 12.00 Γν Γν ο ο ο 1· y MCP Μ — 50毫米壁剖面外殼中50%有小裂縫 165°C探針。〇·3毫米外殼100%為龜裂，170 °C探測溫度。著成黃色，可能導因於乳糖的分解。 25 200526274 會施例1又調配物 _擠壓/射出成形 _ 直角擠万V公斤八丨、時，模具溫度11〇°c， % w/w 200 rpm轉速’扭距38%，模具壓力3巴。

Eudragit4135F Klucel EF 硬脂醇 Explotab Texapon K-12 甘露糖醇 ο ο ο ο 12.00 MCP IM — 0.5毫米壁剖面外殼中50%有小裂縫 170°C探針。0 3毫米外殼100°/〇為龜裂 (180°C探測溫度） ο ο ο ο ο ο 2* L ^ 訾施例調配物 I %

Eudragit4135F Klucel EF 硬脂醇 Explotab Texapon K-12 甘露糖醇 ο ο ο ο

ο ο ο ο ο ο L j壓/射出成形_ 直角^公斤/小時，模具溫度110°c， 2⑻rpm轉速，扭距43%，模具壓力3巴。 MCP IM — 〇.5毫米壁剖面外殼有滿意的彈性， 165°C探針。0 3毫米外殼有50%為龜裂， 175°C探測溫度。實施例14 利用實施例7中製造的外殼’在氣動式氣霧塗佈機内將0.3毫米外殼鍍膜成5%、10%和！5%Eudragit L30D_55 ίο的腸内包衣。經過測試之後發現15%的腸内包衣具有可重 26 200526274 覆性釋出速率的緩釋效果。釋出速率的測試中選取η個樣本進行約2小時㈣分鐘的測定。樣本此處納入專利說明書肉月霣内所引述的全部公告以供參考，其包括但不侷限於本專利及專^ 八a相* #/ τ J r呀系，並將各別獨立的 △口視為被納入做為參考之明確及個別的完整說明。上述說明已完整揭示本發明，包括其較佳的具体例。此處明確揭示之具体例的修飾和改良為屬於下述申請專利範圍内。已知熟習本技藝之人仕可利用上述的說明在不費力氣之下將本發明發揮至最大的極緻。因此，此處之實施例僅做為說明的用途而在任何情況均非本發明範圍的限制本發月具体例的專利權或專屬權界定於下述的申請專利範圍内。 27

Claims

200526274 申請專利範圍 1· 一種醫藥組成物，其可模製之成分中含約15至5〇% w/w 的Eudragit 4135F ;至少含約30至60% w/w之具有不同分子量的兩種經丙基纖維素聚合物；含約1〇至25%w/w的潤 5滑劑，以及視需要添加〇至w/w的溶解改良賦形劑；〇至10%的表面活性劑；〇至1〇%的增塑劑，和/或約〇至1〇% 的的加工助劑。 2·如申請專利範圍第1項之組成物，其中別心吨忧 4135F的含量約為15至3〇% w/w。 10 3 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其含有低於5〇/〇 w/w的表面活性劑。 4 .如申請專利範圍第3項之組成物’其争該表面活性劑為十二烷基硫酸鈉（SDS)或氧化乙烯和氧化丙烯的塊狀共聚物。 15 5·如申請專利範圍第4項之組成物，其中該十二烷基硫酸納之表面活性劑的含量為低於2% w/w。 6如申請專利範圍第4項之組成物，其中該表面活性劑為氧化乙烯和氧化丙烯的塊狀共聚物。 7 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該潤滑劑的 20含量約為10至30% w/w。匕8·如申請專利範圍第i項之組成物，其中該潤滑劑為硬脂醇、單硬脂酸甘油酯（GMS)、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化發、非晶形矽酸和燻矽，及其組合或混合物。 9 ·如申請專利範圍第8項之組成物，其中該潤滑劑為 28 200526274 硬磨雜。 10 ·如申請專利範面第9 4之組成物，其中該凌腊醇的含量約為10至15% W/W。 11 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該溶解改 5良賦形劑為澱粉乙醇酸鈉、交羧甲基纖維素鈉、 erospovidone(交聯聚乙烯ϋ比略咬酹）、copovidone、聚6爝吡咯啶酮copovidone，以及其組合或混合物；纖維素塑膠衍生物，如乙基纖維素和醋酸酞酸酯纖維素、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素、經丙基甲基纖維素酞酸酯或 10其他羥烧基纖維素衍生物，以及其組合或混合物；低分子量溶質，如木糖醇、甘露糖醇、乳糖、殿粉或氣化鈉，或其組合或混合物。 12 ·如申請專利範圍第12項之組成物，其中該溶解改良賦形劑的含量約為5至15% w/w。 15 η如申请專利範圍第1項之組成物，其中該增塑费j為檸檬酸二乙S曰（TEC)、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三乙酯 (ATEC)、乙醯檸檬酸三正丁酯（ATBC)、酞酸二丁酯、癸二酸一丁 (DBS)、酞酸二乙酯、乙烯吡咯啶鲖乙二醇三醋酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨酵野單月桂酸醋、丙二薄或 20篦麻油’以及其組合或混合物。 …如申請專利n園第】項之組成物，其中該加工助刺為滑石粉。 15·如申請專利範固第14項之組成物，其令該加工助劑的含量约為1至5% w/w。 29 200526274 16.如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步含一種吸收加強劑。 17 ·如申請專利範圍第16項之組成物，其中該吸收加強劑為幾丁聚糖、卵磷酯、凝集素、蔗糖脂肪酸酯、維生 5素E-TPGS ’以及其組合或混合物。 18 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該Eudragit 413 5 F的含量約為15至2 5 % w/w，其潤滑劑為硬脂醇，以及溶解改良賦形劑為澱粉乙醇酸鈉，以及表面活性劑為十二烧基硫酸鈉（SDS)或氧化乙烯和氧化丙烯的塊狀共聚物。 1〇 19 ·如申請專利範圍第1或18項之組成物，其中至少兩種經丙基纖維素聚合物為獨立選自Klucel EF、Klucel E、Klucel EXF、Klucel JF、Klucel LF、Klucel GF、Nisso HPC_L 和 Nisso HPC_M 〇 20 ·如申請專利範圍第i或18項之組成物，其中該兩 I5種羥丙基纖維素聚合物為Klucel EF和Klucel JF。 21·如申請專利範圍第i或18項之組成物，其中該兩種羥丙基纖維素聚合物為Klucel JF和Klucel GF。 22·如申請專利範圍第1或18項之組成物，其中該兩種羥丙基纖維素聚合物為Klucel EF和Klucel GF ◊ 20 23 ·如申請專利範圍第1或18項之組成物，其中該至少兩種羥丙基纖維素聚合物的含量各為32% w/w。 24 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該溶解改良賦形劑亦含有一種蕊給劑。 25 ·如申請專利範圍第24項之組成物，其中該蕊給 30 200526274 劑為乳糖。 26· —種模製膠囊外殼的醫藥組成物，其含有： CI.0.0.0.0.0.0.0.0100 f 4 2 ο ο ο 2 1 1110 | 2 1 3 3 /W v/J_o 〇〇〇〇〇〇〇一)0 ζΒ14.2.0.α0.2.1· lilo % 2 13 3 Eudragit4135F 240 硬脂醇 12.0 KlucelEF 30,0 KlucelJF 30.0 Klucel GF 0.0 澱粉乙醇酸鈉 10 十二烷基硫酸鈉 1.0 聚氧丙烯-聚氧乙烯塊狀共聚物 υ 100 27 · —種模製膠囊外殼的醫藥組成物，其含有：成分 —_ % w/w —« A B C Eudragit 4135F 24.0 29.0 21.0 硬脂醇 12.0 12.0 12.0 KlucelEF 32.0 25.0 32.0 Klucel JF 32.0 30.0 32.0 澱粉乙醇酸鈉 0.0 2.0 2.0 十二烧基硫酸納 0.0 1.0 0.0 聚氧丙烯·聚氧乙烯塊狀共聚物 Μ LO LO 100 100 100 28 · —種射出成形的膠囊外殼、黏著劑或間隔層，其具 5 有如申請專利範圍第1至27項中任一項所定義的組成物。 29 · —種多成分射出成形的膠囊外殼、黏著劑或間隔層，其具有如申請專利範圍第1至27項中任一項所定義的組成物。 30·—種熔接之多成分射出成形的膠囊外殼、黏著劑或 31 200526274 間隔層，其具有如申請專利範圍第1至27項中任一項所定義的組成物。 31·—種多成分醫藥劑型，其包含多數個次單位’各次單位為選自： 5 a)含原料藥的膠囊室，其在病人的胃腸道環境内為可溶或可分解以释出膠囊室内的原料藥，以及 b) —種固態基質，其含有15至25% w/w的Eudragit 4135F、至少兩種各具有不同分子量的羥丙基纖維素聚合物’其總含量約為30至64% w/w，以及含一種原料藥，聚 10合物在病人胃腸道環境内為可溶解、可分散或可分解以释出固態基質内的原料藥，並且至少在投與病人之前該次單位為連結一起而形成一完整的劑型。 32·如申請專利範圍第31項的多成分醫藥劑型，其中 1少一個次單位為一種固態基質，其含有羥丙基纖維素聚 15合物、Klucel EF和Klucel JF，其含量分別約為30至32% W/W 〇 33 ·如申請專利範圍第32項的多成分醫藥劑型，其中態基質内亦含有含量約為10至25% w/w的潤滑劑。 4如申晴專利範圍第32項的劑型，其中至少一個次 2〇單位為含原料藥的膠囊室，其具有厚度约為0.3〜0.8毫米的室壁。 35 ·如申請專利範圍第34項的劑型，其中至少一個次單為即釋型次單位。 32 200526274

(二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明無

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