TW200526274A - Pharmaceutical formulations - Google Patents
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Description
200526274 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於利用新穎醫藥上可接受聚合摻合物製備 一種射出成形的單或多成分劑型。 【先前技術】 已習知各種類型的口服醫藥劑型。口服劑型中最常用 者為醫藥上膠囊。此類膠囊通常包括一種醫藥上可接受的_ 封套壁,例如可呑服聚合物材料如凝膠,但亦可使用其他 的材料做為封套壁,例如習知的澱粉和纖維質聚合物。此 類型的膠囊通常利用膠囊成形機製成膠囊薄膜,隨後經過 乾燥過程。利用射出成形製成的硬膠囊壁述於美國專利 US4,576,284、US4,591,475、US4,655,84G、US4,738,724、 US4,738,817和US4,79M81(全部為華納蘭伯特藥廠)。其 15揭示㈣膠、㈣及其他聚合物製成特殊構造的膠囊,以 及利用親水性聚合物—水混合物之射出成形的製造方》。_ 美國專禾J US4,576,284揭示此類膠囊具有密封膠囊的帽 蓋,並且在充填膠囊時在原位射出成形。美國專利 US4,738,724中揭示各種硬膠囊的形狀和構件。 2〇 多室膠囊,包括具有不同藥物釋出速率或含有不同藥 物或調配物之膠囊室的膠囊亦己為人所習知,例如述於美 國專利觀,738,724(華納蘭伯特);US5,672,359(肯他基大 學),US5,443,461(艾擞爾公司);w〇95/i6438(c〇rt_ 公 2-3 200526274 司);WO90/12567(寄生虫學會);DE-A-3727894 和 BE900950 (華納蘭伯特);FR2524311 和 NL7610038(Tapanhony NV); FR 1,454,013(Pluripharm) ; US3,228?789(Glassman);以及 US3,186,910(Glassman)和其他。US4,738,817 揭示一種類似 5 US3,228,789和US3,186,910中所述構造之利用水塑性凝膠 (water-plasticized)製成的多室膠囊。US4,738,817(‘817) Witter 等人、US4,790,881(‘881)WiUer 等人及 ΕΡ0 092 908 Witter F.揭示一種以凝膠和其他賦形劑射出成形的膠囊。 Witter等人’817和’881中亦利用親水性聚合物製造膠膠,例 1〇 如羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、甲基纖維素、微晶纖 維素、聚乙二醇、醋酸酞酸酯纖維素(CAP)和聚乙烯吡咯啶 酮。US4,790,881和EP 0 091 908建議其他具有腸道内性質 的聚合物均適合使用,其包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯 (Eudragits®),但目前仍無有關的詳細文件。 15 已習知含固態聚合物之基質的醫藥劑型,藥物以固態 溶液形式分散、嵌入或溶解於其中。可藉由射出成形方法 形成此類基質。此技術述於Cuff G和Raouf F的醫藥技術 6月(1998)第96〜106頁中。此類劑型的一些特殊調配物述 於 US4,678,516、US4,806,337、US4,764,3 78、US5,004,60卜 20 US5,135,752 > US5,244,668 ' US5,139,790、US5,082,655、 US5,552,159、US5,939,099、US5,741,519、US4,801,460、 US6,063,821、WO99/27909、CA2,227,272、CA2,188,185、 CA2,211,671、CA2,311,308、CA2,298,659、CA2,264,287、 CA2,253,695、CA2,253,700 和 CA2,257,547 及其他。 200526274 美國專利5,705,189係關於一群甲基丙烯酸、甲基丙烯 酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物,其在藥物包膜和膠囊製造 中做為熱塑劑。目前仍無有關射出成形法產生翹曲或其他 彆曲而形成之膠囊品質的資料。亦無呈現於乳劑中之黏度/ 5 溫度圖的剪切率資料。 亦將說明一種製備醫藥劑型的方法,其藉由熱熔或射 出成形將醫藥可接受聚合掺合物擠壓成多室的適合劑型, 例如一種膠囊。此醫藥聚合組成物的劑型具有含活性劑之 不同物理化學特性的部分,而可視需要選擇適當聚合物製 1〇 造成速釋、即釋、緩釋、脈衝釋藥或控釋劑型。 【發明内容】 本發明提供一種新穎醫藥組成物,以及將其製成射出 成形之穋囊外殼、連結劍或間隔層、多成分的醫藥劑型, 1S和如申請專利範圍及本專利說明中所述的其他態樣。 本發明另一具体例提供一種更具彈性的不同和改良醫 藥劑型’其利用該劑型内醫藥上可接受聚合物和適合賦形 劑之新穎調配物或組成物製成適合病人特殊投藥需求的劑 型。 20 本發明另一具体例提供一種製造多成分劑型的方法, 該劑型含有可射出成形的新穎醫藥上可接受聚合摻合物。 這些多成分劑型含有可釋出之醫藥上可接受活性劑或藥 物。 根據本發明,較佳之射出成形膠囊外殼和/或連結劑包 200526274 括 Eudragit 4135F。 膠囊或連結劑具有一固態基質,較佳為含約2〇至7〇% w/w的Eudragit 4135F,以及含約30至70〇/〇 w/w的經丙基 纖維素衍生物或羥丙基纖維素的摻合物。此組成物可視需 5要進一步含約0至30% w/w的經調整溶解度賦形劑、約ι〇% w/w的增塑劑,以及約10% w/w的加工助劑。 在另一具体例中,醫藥劑型含有多數個次單位,其為 内含藥物的膠囊室。其至少和一鄰室相隔,較佳之分隔物 為以醫藥上可接受聚合材料製成的隔壁。至少一個次單位 1〇為含藥物之膠囊室的隔壁厚度較佳為約〇·3〜〇 8毫米。 本發明之多成分劑型為含各種具有不同釋放速率之組 合的多樣性劑型。例如,該次單位可為一種即釋型次單位、 一種緩釋型次單位或脈衝釋出型次單位。 從下述的說明可更瞭解本發明的目的和優點。 15 【實施方式】 本發明係關於一種醫藥上可接受聚合物及賦形劑的新 穎組成物,該聚合組成物可視需要被射出成形入一種或多 種成分内,例如形成層鲞或多成分劑型。聚合摻合物亦可 2〇 被射出成形入含口服活性劑的單一成分内。 本發明亦係關於包覆含所述新穎醫藥上可接受聚合換 合物之醫藥上可接受薄膜的應用方法^>此薄膜包衣可為一 種緩釋調配物’或技藝中所習知的pH控制調配物。一種適 合的包衣為Eudragit L30D-55。可利用例如GMP Aerocoater 200526274 鍍膜機之標準設備製造腸衣錠。其額定獲重約為3至5% w/w ° 此處之醫藥上可接受聚合摻合物具有均勻及速溶的特 性。 5 較佳之多成分劑型揭示於2000年7月27曰申請案的
PCT/EP00/07295内,其公佈於2001年2月8日的WO 01/08666,將其完整列述於此以供參考。 本發明劑型的各部分如膠囊室壁、固態次單位或密封 物或連結劑含有醫藥上可接受聚合摻合物(若需黏合時則 10含黏著材料),其通常具有口服安全性並且可形成如所述之 膠囊室壁、固態次單位或密封物或連結劑的所需形狀。將 聚合材料形成所需形狀的較隹方法為射出成形,其可為熱 流道或冷流道射出成形法。該製程之射出成形機已為人所 習知。 I5 此醫藥劑型含有多數個分別以如所述之醫藥上可接受 聚合材料製成的隔壁和至少一鄰室相隔的膠囊室,鄰近之 室至少在投與病人之前為相互連接而組成的劑型,一個或 多個室内含有藥物。第一具体例的適合组合劑型為至少含 有兩個膠囊室,例如三個膠囊室。劑型内之膠囊室可成線 2〇 性排列,例如在線型的相反兩端各含一個配置於末端的膠 囊室以及一個或多個介於其間的膠囊室。此膠囊室可為兩 個。其中之一膠囊室可由緩释材料所製成,即在一段時間 待室壁溶解或裂開之後而釋出内容物,例如待其進入腸道 之後。另一膠囊室可由即釋材料所製成,即室壁可立即溶 200526274 解或裂開而立刻釋出其内容物,例如在口腔或胃内。 一個或多個膠囊室可大致呈圓柱形,其縱軸的橫剖面 呈圓形、卵形或扁圓形而具有平行或圓錐的形狀,例如其 至少一部分延伸侧壁呈圓錐狀。此類柱狀膠囊室至少一縱 5 軸端具有相連部分而使整体劑型亦呈圓柱形。 適合射出成形的材料為甲基丙稀酸共聚物(如gU(jragit E、Eudragit E100®、Eudragit® L 和 /或 Eudragit® S)、聚丙 烯酸甲酯共聚物如Eudragit® 4135F,和甲基丙烯酸按共聚 物(如Eudragit® RL和/或Eudragit® RS)。本發明態樣較佳 為聚丙稀酸甲醋共聚物’例如Budragit^ 4135F。 可溶於腸液並且可形成膠囊之丙烯酸和/或甲基丙烯 酸化聚合物的實施例述於US5,705,189(Roehm GmbH),將 其完整列述於此以供參考。此類聚丙烯酸甲酯共聚物具有 可壓出性並且可射出成形為半邊膠囊,其中丙烯酸和/或甲 is 基丙稀酸佔共聚物的比例一般為20% w/w或以上(實施例 1〜8)。在這些實施例中,加入3〜5%的單硬脂酸甘油酯做為 脫模劑。 已發現用於本發明之較佳聚合物為US5,705,189中所 揭示之乳劑E2(第6攔第10行),其為一種甲基丙烯酸共聚 20 物、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯(較佳之比例為10 ·· 25 : 65)的特殊聚合物。此比例之成分亦為習知的EudraSit(S) 4135F,其為供應自德國 Darmstadt 之 Rohm Pharma/Degussa 公司的市售產品Eudragit FS 30D。然而,單獨此未播合之 聚合物並不適合射出成形,其必需根據本文所述混合成適 200526274 合射出成形、不變形、不彎曲的膠囊/次單位成分以構成單 一膠囊或多室劑型。依此目的,Eudragit® 4135F和各種類 似成分比例之衍生摻合物,即甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲 酯和丙烯酸甲酯之共聚物,例如10至40% w/w的甲基丙烯 5酸、30〜80%的丙烯酸甲酯以及〇至4〇%的甲基丙烯酸甲 酯’包括但不侷限於述於US5,705,189中的E1和E3乳膠 聚合物。Eudragit® 4135F的平均分子量約為22〇 〇〇〇。 聚合物4135F至少必需加入一種潤滑劑和一種溶解改 良劑以達到射出成形後不變形的品質。舉例於US5,705,189 10中的聚合物具有用於本發明增加黏度的摻合組成物。
Eudragit 4135F™聚合物僅溶於約pH7,如結腸内,因 此適合做為緩釋成分的調配物。對照之下,Eudragit E1〇〇TM 聚合物溶解於酸故適合倣為即釋成分的調、g&物。 上述及其他醫藥上可接受的聚合物詳列於美國醫藥協 I5會和英國醫藥協會共同出版的磬廣辦形漱手錄内。 如所述,E4135F在約ρΗ7·2下開始水解和崩解。已知 腸道内的pH有極大的變化,並且大部分病人無法使膠囊壁 充分暴露於所需之pH。此外,厚度為〇·5毫米的殻壁和無 殼壁的聚合物相比較可延長溶解的時間(>3〇小時)β因此, 2〇為使聚合物在射出成形後具有脈衝釋出的殼壁,調配物内 必需加入各種賦形劑。此類賦形劑包括但不侷限於膨脹劑 如HPMC和超級分解劑、表面活性劑如SDS或聚氧乙稀 類、氣孔形成/通孔劑如乳糖或PEG、共摻合的其他聚合物 如HPMC、P〇ly〇x或羥丙基纖維素(HPC),及調節微環境 200526274 pH的緩衝劑。 聚合物HPC為E4135F較佳的共摻合物,其特別指 Hercules 之 Aqualon 公司販售的 Klucel®。Klucel HPC 依其 用途被製造成各種的級數。可供選擇的Klucel聚合物為 5 Klucel EF、Klucel JH、Klucel LF 和 Klucel GF,或其組合。 亦可使用其他Klucel聚合物結合一種低分子量聚合物以產 生用於此處的摻合成分。Klucel E的黏度範圍為150〜700 (EF Pharm 在 25°C 之 10%濃度水溶液為 200〜600 mPas; EXF Pharm為300〜600 mPas)以及分子量約為80,000; JF的黏度 10 在25°C之5%濃度水溶液為150〜400 mPas,以及分子量約 為140,000,LF的黏度在25°C之5%濃度水溶液為75〜150 ,mPas,以及分子量約為95,000 ; GF的黏度在25°C之2%濃 度水溶液為150〜400 mPas,以及分子量約為370,000 ; Klucel Μ的分子量約為850,000以及在25°C之2%濃度水溶 15 液為4,000〜6,500 mPas ;以及Klucel Η的分子量约為 1,150,000以及在25°C之1%濃度水溶液為1,500〜3,000 mPas 〇 日本Soda公司亦製造商品名稱為Nisso HPC的商用級 羥丙基纖維素,如Nisso HPC-L(在20°C之2%濃度水溶液 20 的黏度為6,0〜10.0 mPas)以及HPC-Μ(在20°C之2%濃度水 溶液的黏度為150〜400 mPas)。 更詳細之HPC各級mPa黏度測定請看##对形#/手册 第3版(2000)第243〜248頁,將其列述於此以供參考。做 為本發明之用途,HPC的級數可參考近似的分子量或其近 200526274 似的黏度範圍β 此外’個別聚合物或羥丙基纖維素聚合摻合物具有依 據分手量分類成組的一般參考資料,例如低分子量羥丙基 纖維素具有分子量等於或>3〇,〇〇〇和<370,000 ;中等分子量 5 HPC具有分子量等於或>370,000和<850,000;以及高分子 量HPC具有分子量等於或>850,000和<1,300,000 ◊較佳之 HPC聚合物或HPC聚合摻合物的分子量約等於或>3〇,〇〇〇 至約370,000。在另一具体例中,Hpc聚合物或HPC聚合 摻合物的分子量約在50,000至170,000之間,以及較佳為 10 約在80,000至140,000之間。可藉由結合許多不同分子量 的羥丙基纖維素聚合物而得到其掺合物。此處所使用之 HPC聚合物必需為可射出成形的聚合物。因此,聚合物必 需為熱塑性。通常,最低分子量級的HPC並不具熱塑性的 本質。若使用HPC聚合摻合物時可含有兩種聚合物或兩種 15以上的HPC聚合物,並且具有可達到所需性質之任何數目 HPC聚合物的w/w%含量,其仍屬於本發明的範圍内。此處 實驗中之共聚物雖然顯示具有相同或接近相等的含量,但 其僅供說明之用途而非本發明的限制。含兩種聚合物之換 合物的比例可從0: 100至100: 0,含三種聚合物的比例可 20 為 〇 : 100 : 0 至 100 : 〇 : 0 至 〇 : 〇 : 1()〇 0 聚合物除上述性質之外亦為一種熱塑性聚合物,其可 降低溶接條件的敏感度、改善水解前後的張力性質,以及 聚合物可穩定地膨脹於pHl至6之間。 已知共摻調配物需加入其他的賦形劑。其中一種賦形 200526274 劑為潤滑劑。代表性的潤滑劑為硬脂||。 已測定出共摻聚合物所製造的外殼較無摻合聚合組成 物在許多#件下更易水解和膨^此種調物明顯有較佳 的重覆溶解性;膠囊外般的釋出較不受溶接部分的影響;
5加強水解而導致溶解時較低的結構完榦M · t , L 疋愛性,以及外殼成品 具有極佳的外觀和張力性質。 進-步發現則5共摻成分在長時間儲存條件下仍極 為穩定β
Eudragit 4U5F之聚丙烯酸甲_聚合物在調配物内含 1〇量較隹為20至90% w/w,更佳為約2〇至4〇% w/w。 羥丙基纖維素之含量約為調配物的2〇至7〇%w/w,較 佳為約30至60% w/w。若含有超過一種以上的Hpc時, 其個別的含量可約佔整体的20至7〇% w/w。雖然可使用相 同或接近相等的含量以達到所需分子量的摻合物,但少量 15較高分子量的HPC可摻合少量較低分子量的Hpc。因此, 即使少量HP C聚合物或接合物如w/w的含董仍適合此 處所使用。 E4135F和HPC的共摻調配物可製造一種可崩解及和 pH無關的調配物。 2〇 聚合組成物先溶於熱溶壓擠過程中,其可含有幫助流 動性、強度、脆性和其他製模特性的添加物或賦形劑,這 些賦形劑包括但不侷限於增塑劑、吸收加強劑、其他表面 活性劑、調味劑、染料等。 此處之組成物雖然可壓製成不同厚度的膠囊壁,其較 200526274 佳的厚度約為0.3至〇·8毫米,更佳為〇·5毫米。然而,視 所需的釋出速率決定不同厚度膠囊壁的溶解性能。增加膠 囊壁的厚度需降低成分的彎曲度,或依需要改良添加的賦 形劑。 5 如所述,聚合材料可含有改良性質以適合各種用途的 其他物質’其包括但不侷限於表面活性劑、吸收增強劑、 潤滑劑、增塑劑、溶解改良劑、加工助劑、著色劑、調味 劑和膨脹劑。調配物内加入表面活性劑可降低調配物/摻合 物的黏度及表面張力,然而,過量時對劑型會造成有害的 10影響。可根據HLB值選取表面活性劑,但並無特定的標準。 此處雖然使用HLB表面活性劑,例如Tween®80(HLB = 10)、
Pluronic F68(HLB=28)和 SDS(HLB>40);亦可使用低 HLB 值表面活性劑,例如Pluronic F92和F127。以BASF製成 的Pluronic在美國的同義詞為p〇l〇xamER。以Pluronic 15 F68為例的分子量為8,4〇〇 ◊ Plur〇nic F1127的分子量為 12,600。Pluronic為聚氧乙烯·聚氧乙烯的塊狀共聚物。 表面活性劑亦稱為募聚物表面調節劑,其包括但不侷 限於:Pluronics®(氧化乙烯和氧化丙烯的塊狀共聚物,亦 稱為聚氧丙烯-聚氧乙烯塊狀共聚物);卵磷酯;Aeros〇i 2〇- OT®(二辛基硫琥雖酸鈉月桂酯硫酸鈉;聚氧4〇TM氫化篦 麻油;聚氧乙烯山梨聚醣脂肪酸酯,即聚山梨醇酯例如
Tween®如Tween 20、60和80 ;山梨聚醣脂肪酸酯,即山 梨醇單月桂酸酯、單油酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯等 如 Span②或 Arlacel⑧、Emsorb®、Capmul®或 Sorbester⑧;Triton 200526274 X-200 ;聚乙二醇;單硬脂酸甘油酯;維生素E-TPGS®(d. α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽)、蔗糖脂肪酸酯,例如 蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕搁酸酯、蔗糖月桂酸 S旨和蔗糖乙酸丁酸S旨等;以及其組合和混合物。較佳的表 5面活性劑為維生素E-TPGS®、月桂酯硫酸鈉、蔗糖脂肪酸 酯、卵碟酯和Pluronics®類。 調配物内視需要較佳為含0至10% w/w的表面活性 劑。適合此處使用之表面活性劑包括月桂酯硫酸鈉,亦可 使用十二烷基硫酸鈉(SDS)或氧化乙烯和氧化丙烯的塊狀 1〇共聚物,或其混合物。調配物内若使用SDS(TexaponK]2®> 或氧化乙烯和氧化丙烯的塊狀共聚物,則其較佳含量為低 於以重量計2%,更佳為<1% w/w。 若選擇適當的聚合載体或募聚表面調節劑,則其本身 可做為吸收加強劑。此處使用之吸收加強劑較佳為包括但 15不侷限於幾丁聚糖(chitosan)、卵磷酯、凝集素(iectins)、 簾糖脂肪酸如衍生自硬脂酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸和維 生素E-TPGS的脂肪酸,以及其組合或混合物。這些吸收 加強劑較佳的含量為約0〜20% W/w。 增塑劑的目的為幫助组成物的溶解特性。可應用於 20
發明的舉例性增塑劑為檸檬酸三乙酯(TEc)、=乙酿甘 (triacetin)、檸檬酸三丁酯、乙醯檸播 件檬酸二乙酯(ATEC)、 醯檸檬酸三正丁酯(ATBC)、酞酸二 4 g日、癸二酸二丁 (DBS)、酞酸二乙酯、乙烯吨略唆酮 ^ 疋輞乙一醇三醋酸酯、聚 乙烯乙二醇、聚氧乙烯山梨醇酐單月 寸即早月桂酸酯、丙二醇或 12 200526274 麻油,以及其組合或混合物。聚合材料可決定選擇何種適 合的增塑劑。例如,三乙醯甘油不適合與濃度約5❶/〇的4135F 共同使用。增塑劑的適合含量約為0至20% w/w。較佳為 從約0至5% w/w。本發明一重要態樣為在不添加如上所述 5之增塑劑下Eudragit 4135F調配物形成射出成形外殼的能 力。 溶解改良劑或可幫助釋出速率的物質可改變外殼崩解 和/或膨脹的特性。可使用許多不同類的添加劑,例如習知 的分解劑如’’Explotab”(澱粉6醇酸鈉)、,,Kollidon-CL,,(交 10 聯 PVP)、BASF 公司市售的 Kollidon VA64(copovidone)、 澱粉1500 ;膨脹劑如聚乙烯吡咯烷酮(pyp,亦稱為聚維 酮),其由ISP-Plasdone或BASF-Kollidon所製造,大部分 產品具有低K值(KM5、K-25及K-30至K-90);纖維素塑 膠衍生物如羥丙基甲基纖維素(HPMC);蕊給劑(wicking 15 agent)如低分子量溶質,例如甘露糖醇、乳糖和殿粉;無機 鹽類如氣化鈉(一般為5〜10%)。
Kollidon VA64 或 copovidone 亦稱為 copolyvidone、 copovidonum > copovidone 或 copovidon,其為乙稀口比略燒 酮和醋酸乙烯兩種單体以比例組合而成。 20 更明確而言,此類製劑為習知做為溶解改良劑的可膨 脹固体,其包括但不侷限於聚氧化乙烯;纖維素塑膠衍生 物’如乙基纖維素和醋酸酞酸酯織維素;羥丙基織維素 (HPC),特別指低分子量如Klucel EF和LF級;經丙基甲 基纖維素,以及其他羥烷基織維素衍生物。做為溶解改良 13 200526274 賦形劑之可膨脹固体的適合含量約為5至70% w/w 〇其他 適合的溶解改良賦形劑包括但不侷限於非還原糖類,例如 木糖醇或甘露糖醇,其含量約為2·5至15% w/w。其亦含 有水溶性填劑,例如乳糖,適合的含量約為5至20%。 5 另一類適合的溶解改良賦形劑一般稱為分解劑,例如 澱粉乙醇酸鈉、交羧甲基纖維素鈉NF(FMC公司製造的 Aci-Di_Sol®)、copovidone 和 crospovidone(交聯聚 6 烯 °比洛 啶酮);以及其組合或混合物。分解劑的適合含量約為10 至40%,更佳為約20至30% w/w。溶解改良賦形劑可單獨 10 使用或和其他結合成混合物,其最後含量約為2.5至70% w/w。此類組合之一為交羧甲基纖維素鈉和澱粉乙醇酸鈉。 其他添加劑一般分類為加工助劑,其包括強化劑如滑石 粉。加工助劑的適合含量約為〇至1 〇% w/w。 用於此處之適合的壓模加工潤滑劑或滑動劑包括但不 I5 侷限於硬脂醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯(GMS)、滑石粉、 硬脂酸鎂、二氧化矽、非晶形矽酸和燻矽;及其組合或混 合物。其功能主要做為組成物的流動促進劑。較佳的潤滑 劑為硬脂醇或GMS。此處較佳為使用商用級硬脂醇,例如 Crodacol S95(Croda Oleochemicals 公司)。此材料必需為適 2〇 合於研磨。調配物内潤滑劑的適合含量約為〇至30% w/w, 較佳為10至25% w/w,以及最佳為10至15% w/w。 硬脂醇的優點可做為在從模具取出熱軟外殼時避免多 劑型室外般產生皺褶之不導致變形的壓模加工潤滑劑,亦 即潤滑劑可使摻合物有較佳的流動性。另一種適合做為潤 14 200526274 滑劑/流動促進劑的材料為卵磷醋(一種天然產物)。適合用 於此處之潤滑劑内不含任何的金屬離子。 本發明一具体例的組合物含硬脂醇、可膨脹固体、i 〇% Explotab和/或10% AcDiSol、羥丙基纖維素聚合物或Hpc 5 摻合物、表面活性劑,以及Eudragit 4135F聚合物或推合 類似的聚合物。一種適合的表面活性劑為SDS,其含量為 2% w/w或以下,較佳為1% w/w或以下,以及含低於<2〇% w/w的可膨脹固体。 本發明之終產物,即膠囊和/或成分或次單位,的聚合 1〇材料内可另外含有加強易於壓製成形的材料。次單位可另 外具有結構上的特性和/或聚合材料内含有加強易於壓製 成形的材料’例如幫助聚合物吸收雷射能的混濁劑如碳 (〇·2〜0.5%)、氧化鐵或二氧化鈦5〜丨〇%)。此混濁劑的含 量般視為在安全範圍内。 15人。例如各多數個次單位如膠囊室、固態次單位或其之組 口有相同或不同的聚合物。例如各多數個次單位如膠 固態-人單位或其之組合可含有相同或不同的原料 藥例如各次單位可含有相同原料藥但在投與病人之後以 不同速率、右 在不R的時間將其釋出於 的腸道内。或者 ΙΟ 各次單位可合^ η ^ 有不同的原料藥,其在投與病人之後分別以 相同或不同速率或時間釋出。 的庳Μ越兩個或多個次單位如兩個膠囊室可分別含有不同 的原料藥,和/與 _ ^ ^ 取不同原料藥調配物,和/或相同藥物的不同 調配物,故可腺 種或多種原料藥或調配物的組合投與病 15 200526274 人。 本發明之劑型可組合含不同藥物和/或不同釋出特性 的次單位而提供一種可適合特殊投藥需求的劑型。 構成整体組合劑型之各次單位的大小和形狀決定於其 5所含材料的性質和數量,以及投藥方式和使用的賦形劑而 定。例如用於口服的劑型可類似一般用於口服之膠囊的形 狀和大小。 此劑型特別適用於含一種或多種適合口服之原料藥的 口服劑型,並且適用於該各類型的原料藥。 膠囊室内的原料藥可具有任何的形態,例如粉末、顆 粒、壓製、微膠囊、凝膠、糖漿或液体,其對膠囊室壁的 材料為惰性。可藉由一般用於充填膠囊的標準方法,如填 藥針(dosatingpins)或壓模充填,充填膠囊室的内容物如原 料藥。 ' 15 次單位内的藥物可具有不同的释出速率,其可利用許 多種不同的方*°例如其為一個或多個即釋型的固態次單 位和/或膠囊室,即吞服或到達胃内之後立即释出藥物。例 如藉由基質聚合物或膠囊室壁的溶解、分解或破裂而立即 釋出其内含藥物…般而言’即釋型次單位較佳為藉由膠 囊室的設計。 例如一個或多個固態次單位和/或膠囊室可為緩釋型 單位。這些固態次單位較佳為由大#可溶解的聚合物基 質所構成,或為具有可緩釋出其内含藥物的薄壁滕囊。 例如一個或多個固態次單位和/或膝囊室可為脈衝釋 20 200526274 出的次單位,例如在病人胃腸道内的特定位置釋出其内容 藥物。此可利用僅在特定pH環境内溶解或分散的聚合物材 料,例如上述的Eudragit®聚合物。例如E1〇〇即為一種酸 不穩定性聚合物。 5 例如上述膠囊室連接膠囊室的劑型中,其一膠囊室可 為即釋型而另一膠囊室則為緩釋、遲釋或脈衝釋出型。為 達到此目的可利用在胃内或上腸道释出藥物的聚合物材料 製造膠囊室,以及利用如上述之腸道性聚合物製造連結物 (做為封閉第二膠囊室之用途)和第二膠囊室的材料,其僅能 _ 10在腸道環境内釋出其内容物。 次單位在胃腸道内釋出其原料藥的時間和位置決定於 次單位材料的性質,例如固態次單位基質聚合物或膠囊室 壁材料的性質,或末端膠囊室之封閉元件的材料性質。例 如不同膠囊壁可由不同溶解或分解特性的聚合物所製成, I5而使不同的膠囊室具有不同的藥物釋出特性。同樣,不同 固態次單位可由不同溶解或分解特性的聚合物所製成,而 使不同的固態次單位具有不同的藥物釋出特性。 鲁 、利用在胃内pH可分解或分散而釋出原料藥的聚合物 製造其基質、膠囊壁或封閉元件。或者,不同的膠囊室可 2〇具有不同的至壁材料而使不同的膠囊室具有不同的釋 性。 啊 、例如一固態次單位可利用在小腸或大腸内PH可分解 或分散而釋出原料藥的聚合物製造其基質或膠囊壁或封閉 元件此類適合的聚合物已述於上文,例如請參考 17 200526274 US5,705,189 〇 膠囊室之間使用不同的壁材料可有不同的厚度,較厚 的室壁比較薄的室壁有較長的破裂時間。 不同的膠囊室壁或封閉元件可具有不同的溶解區域或 5脆裂點,因而可決定其藥效發作時間和/或原料藥釋出速 率。該脆裂點可包括在室壁或封閉元件上鑽鑿的孔洞如雷 射鑽鑿的小孔,這些孔洞為封閉和/或覆蓋可在消化道預設 位置溶解的聚合物薄膜,例如腸道性聚合物材料。該脆裂 〇 點具有在膠囊室壁上較薄的部分,其形成於壓製膠囊室的 10 過程中。 次單位具有額外或其他可修飾藥物釋出特性的表面或 其他構造特性。例如固態次單位具有可產生大表面區域的 内通縫隙或管道。固態次單位可為中空柱狀、甜甜圈狀或 環狀’此為在液態媒体内易產生優先溶解或崩解的習知形 15狀,亦即可優先釋出其内含的藥物成分。 此處使用之醫藥上可接受的物質、活性劑或藥物意指 _ 用於哺乳類時具有藥學上活性的活性劑,其特別指用於人 類◊所謂藥學活性指具有預防或治療疾病的效果。 此處之”活性劑”、,,藥物部分,,或”藥物,,等名詞可互用。 20 水溶性活性劑已定義於美國藥典。因此,本發明包括 高溶解度、自由溶解、可溶解及低溶解度的活性劑。 適合的原料藥可選自各類的藥物,其包括但不侷限於 麻醉劑、抗炎藥、驅蟲劑、抗心律不整劑、抗生素(包括青 黴素)、抗凝血劑、抗抑鬱劑、抗糖尿劑、抗癲癎劑、抗組 18 200526274 織胺劑、抗高血壓劑、抗蕈毒鹼劑、抗結核桿菌劑、抗腫 瘤劑、免疫抑制劑、甲狀腺拮抗劑'抗病毒劑、抗焦慮鎮 靜劑(安眠藥和精神病藥)、收斂劑、沒-腎上腺素受体阻斷 劑、血液產品和替代品、心肌收縮劑、皮質類固醇、止咳 5劑(祛痰劑和化痰劑)、診斷劑、利尿劑、多巴胺劑(抗帕金 森氏劑)、止血劑、免疫性藥物、脂肪調節劑、肌肉鬆弛劑、 擬副交感神經作用劑、副甲狀腺抑鈣素和雙磷酸鹽、前列 腺素、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏劑、興奮 劑和食慾抑制劑、擬交感神經作用劑、甲狀腺素藥物、pde ίο IV抑制劑、NK3抑制劑、cSBP/RK/p38抑制劑、抗精神病 劑、血管擴張劑和黃嘌呤(xanthines)。 較佳的原料藥為用於口服和靜脈注射的藥物。這些藥 物的種類及分類表可參考1989年倫敦pharmaceutical出版 社第29版Martindale所著的Extra藥典,將其完整列述於 u此以供參考。此原料藥可購自市售產品和/或利用習知的製 備技術。 聚合掺合物較佳為選自習㈣醫藥聚合物。這些聚合 物的生理化學性質以及其射出成形的厚度決定劑型的特 性,例如速溶性、卽媒刑、經姐^ Ρ釋i緩釋型,改良釋出型如長效型、 2〇 控釋型或脈衝釋出型等。 聚合摻合物由習知製造熱㈣製法所製成,其方法為 將選取的成刀置入壓製機的進料漏斗内。製造熱溶壓製換 合物的習知適合設備可購自市售產品。 製造多劑型膠囊的速釋型膠囊(如在2小時内)時,可將 19 200526274 混合數種所述之賦形劑的聚合物Eudragit 4135F(Rohm)麼 擠成薄壁狀外殼(如上文所述)。如實驗中所述,可將混合潤 滑劑和羥丙基纖維素的調配物製成可射出成形的穩定成分 然後射入壓模内而形成薄而不變形外殼。 5 實驗中配製從30至70°/。之各種百分比的Klucel HPC, 並測試其溶解時間的變化。已發現含30至60%之Klucel 的調配物具有類似胃内環境的溶解時間(<2小時)。含低於 30%之Klucel的調配物有較長的溶解時間並且有較大的變 異,因此Klucel的濃度必需大於40%以提供可重覆釋放速 10 率。 為確保其緩釋效果’醫藥調配物内含各種的親水性賦 形劑◊親水性賦形劑較佳為不溶於壓擠溫度下,其包括例 如乳糖、無機鹽類、HPC、HPMC如Pharmacoat 603(具有 玻璃轉變溫度約175°C的一種HPMC)。在另一具体例中亦 I5 發現copovidone可用於和HPMC以及其他纖維素塑膠或膨 脹劑混合之Eudragit 4135F的成分。應注意,這些市售的 可膨脹固体具有以分子量分類的許多級數,例如95K或80K 級HPC。改變HPC的分子量可保持外殼的水合能力,但會 減緩水合速率,即降低膨脹速率。因此,可導致較長的外 2〇 殼溶解時間以及較長的釋出速率。實驗中配製從1 〇至7〇〇/〇 之各種百分比的Klucel® HPC,並測定其溶解時間的變化。 已發現含40至70%之Klucel® HPC的調配物具有類似的溶 解時間。預期含10至30%之Klucel® HPC的調配物具有類 似的溶解時間。 20 200526274 較佳為含有一種硬脂醇的潤滑劑。已發現其可加強流 動性,並且其含量較佳為10至20%,更佳為12至15% w/w。 亦發現較高比例的硬脂醇可更增加其流動性而能模鱗更薄 的外殼壁。調配物可視需要加入表面活性劑以及破碎劑。 5 已發現掺合羥丙基纖維素可降低調配物内的需要成分,因 而可降低製造成本和混合時間。 實施例 本發明將藉由下列的實施例進行說明,其僅供說明之 l 用途而本發明並非侷限於該範圍内。全部的溫度為使用攝 10 氏溫度,除另有說明否則全部均使用高純度的溶劑。 實施例1 此處說明以醫藥上可接受聚合組成物製造多成分醫藥 劑型。其一般的製造條件述於US10/060,849,利用此調配 物模製各種多成分膠囊和適當的次單位。 15 利用含Ει1(ΐΓ^Η 4135F和羥丙基纖維素(各種分子量的 組合)的調配物進行壓製和射出成形(利用MCP機)。 · 實施例2實施例3 例! ooooooo oj)o 施 4· 2* 0·0·0· 2· 1· 1110 ^ 2 13 3 實 % w/w — 24.0 24.0 12.0 12.0 30,0 0.0 0.0 30.0 30,0 30.0 2.0 2.0 1.0 1.0 1.0 10 100 100 成分
Eudragit4135F 硬脂醇
KlucelEF
Klucel JF
Klucel GF
Explotab
SDS
Pluronic F68 21 200526274 利用0.5毫米殼壁剖切機製造外殼,並且由於摻合物 内加入Klucel故極具有彈性。 利用USP3溶解儀器測試實施例1和實施例2的調配 物。此外殼利用4135F/10% Pharmacoat/12°/〇硬脂醇之連接 5 劑的最大融接強度相黏接。全部中僅有一樣本的釋放時間 為1.5小時。兩種調配物的釋放時間並無明顯的差異。 實施例4
調配物 % w/w Eudragit 4135F 24.00 Klucel LF 30.00 Klucel JF 30.00 硬脂醇 12.00 Explotab 2.00 Texapon K-12 1.00 Pluronic F68 LOO 10 在19毫米APV擠製機上壓製調配物,然後在MCP機 上射出成形。模具内有不完整充填現象(175°C的探測溫度)。
實施例5
調配物 % w/w Eudragit 4135F 24.00 Klucel LF 30.00 Klucel GF 30.00 硬脂醇 12.00 Explotab 2.00 Texapon K-12 1.00 Pluronic F68 LOO 15 在19毫米APV擠製機上壓製調配物,然後在MCP機 22 200526274 上依0.5毫米的殼壁剖面射出成形。模具内有不完整充填 現象(175°C的探測溫度)。 實施例6 調配物 % w/w Eudragit 4135F 24.00 KlucelJF 30.00 Klucel GF 30.00 硬脂醇 12.00 Explotab 2.00 Texapon K-12 1.00 Pluronic F68 1.00 在19毫米APV擠製機上壓製調配物,然後在MCP機 上依0.5毫米的殼壁剖面射出成形。模具内有不完整充填 現象(175°C的探測溫度)。 實施例7 調配物 % w/w Eudragit 4135F 24.00 Klucel EF 32.00 Klucel JF 32.00 硬脂醇 12.00 在19毫米APV擠製機上壓製調配物,然後在MCP機 上依0.3毫米和0.5毫米的殼壁剖面射出成形可得到滿意的 所需產品(1751C的探測溫度)。 15 在此實施例下製造的0·5毫米外殼以每分鐘浸泡五次 (dpm)的速度在USP3機器内測定。USP3機器内的樣本在 23 200526274 45〜60分鐘之間全部釋出,並且在2小時之後外殼完全和 連接劑脫離(413 5?/10%?1^〇1^(:(^012%硬脂醇)。其释出機 制為藉由一段時間内的基質膨脹,並且其之間的分離和黏 著劑無關。 實施例8 調配物 % w/w Eudragit 4135F 29.00 KlucelEF 25.00 KlucelJF 30.00 硬脂醇 12.00 Explotab 2.00 Texapon K-12 1.00 Pluronic F68 1.00 在19毫米APV擠製機上壓製調配物,然後在MCP機 上依0.5毫米的殼壁剖面射出成形。有些0.3毫米的外殼有 1〇 小裂縫,其亦製造於175°C的探測溫度。 實施例9 調配物 % w/w Eudragit 4135F 10.00 KlucelEF 70.00 硬脂醇 12.00 Explotab 5.00 Texapon K-12 LOO Pluronic F68 2.00 在19毫米APV擠製機上壓製調配物,然後在MCP機 15 上依〇·5毫米的殼壁剖面射出成形。製造出的0.33毫米外 24 200526274 殼偶而會發生通道阻塞的現象(185°C的探測溫度)。 實施例10 調配物 % w/w Eudragit 4135F 10.00 KlucelLF 70.00 硬脂醇 12.00 Explotab 5.00 Texapon K-12 1.00 PluronicF68 2.00 5 在19毫米APV擠製機上壓製調配物,然後在MCP機 上依0.5毫米的殼壁剖面射出成形;未測試〇·33毫米外殼 的通道阻塞現象(185°C的探測溫度)。 實施例11 調配物__擠壓/射出成形_ 直角擠壓力1公斤/小時,模具溫度110°(:, % w/w 200 rpm轉速,扭距38%,模具麼力4巴。
Eudragit 4135F KlucelEF 硬脂醇 Explotab Texapon K-12 乳糖 5.05.0 12.00 Γν Γν ο ο ο 1· y MCP Μ — 50毫米壁剖面外殼中50%有小 裂縫 165°C探針。〇·3毫米外殼100%為龜裂,170 °C探測溫度。 著成黃色,可能導因於乳糖的分解。 25 200526274 會施例1又 調配物 _擠壓/射出成形 _ 直角擠万V公斤八丨、時,模具溫度11〇°c, % w/w 200 rpm轉速’扭距38%,模具壓力3巴。
Eudragit4135F Klucel EF 硬脂醇 Explotab Texapon K-12 甘露糖醇 ο ο ο ο 12.00 MCP IM — 0.5毫米壁剖面外殼中50%有 小裂縫 170°C探針。0 3毫米外殼100°/〇為龜裂 (180°C探測溫度) ο ο ο ο ο ο 2* L ^ 訾施例 調配物 I %
Eudragit4135F Klucel EF 硬脂醇 Explotab Texapon K-12 甘露糖醇 ο ο ο ο
ο ο ο ο ο ο L j壓/射出成形_ 直角^公斤/小時,模具溫度110°c, 2⑻rpm轉速,扭距43%,模具壓力3巴。 MCP IM — 〇.5毫米壁剖面外殼有滿意的 彈性, 165°C探針。0 3毫米外殼有50%為龜裂, 175°C探測溫度。 實施例14 利用實施例7中製造的外殼’在氣動式氣霧塗佈機内 將0.3毫米外殼鍍膜成5%、10%和!5%Eudragit L30D_55 ίο的腸内包衣。經過測試之後發現15%的腸内包衣具有可重 26 200526274 覆性釋出速率的緩釋效果。釋出速率的測試 中選取η個樣本進行約2小時㈣分鐘的測定。樣本 此處納入專利說明書肉 月霣内所引述的全部公告以供參考, 其包括但不侷限於本專利及專^ 八a相* #/ τ J r呀系,並將各別獨立的 △口視為被納入做為參考之明確及個別的完整說明。 上述說明已完整揭示本發明,包括其較佳的具体例。 此處明確揭示之具体例的修飾和改良為屬於下述申請專利 範圍内。已知熟習本技藝之人仕可利用上述的說明在不費 力氣之下將本發明發揮至最大的極緻。因此,此處之實施 例僅做為說明的用途而在任何情況均非本發明範圍的限 制本發月具体例的專利權或專屬權界定於下述的申請專 利範圍内。 27
Claims (1)
- 200526274 申請專利範圍 1· 一種醫藥組成物,其可模製之成分中含約15至5〇% w/w 的Eudragit 4135F ;至少含約30至60% w/w之具有不同分 子量的兩種經丙基纖維素聚合物;含約1〇至25%w/w的潤 5滑劑,以及視需要添加〇至w/w的溶解改良賦形劑;〇 至10%的表面活性劑;〇至1〇%的增塑劑,和/或約〇至1〇% 的的加工助劑。 2·如申請專利範圍第1項之組成物,其中別心吨忧 4135F的含量約為15至3〇% w/w。 10 3 ·如申請專利範圍第1項之組成物,其含有低於5〇/〇 w/w的表面活性劑。 4 .如申請專利範圍第3項之組成物’其争該表面活性 劑為十二烷基硫酸鈉(SDS)或氧化乙烯和氧化丙烯的塊狀 共聚物。 15 5·如申請專利範圍第4項之組成物,其中該十二烷基 硫酸納之表面活性劑的含量為低於2% w/w。 6如申請專利範圍第4項之組成物,其中該表面活性 劑為氧化乙烯和氧化丙烯的塊狀共聚物。 7 ·如申請專利範圍第1項之組成物,其中該潤滑劑的 20含量約為10至30% w/w。 匕8·如申請專利範圍第i項之組成物,其中該潤滑劑為 硬脂醇、單硬脂酸甘油酯(GMS)、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧 化發、非晶形矽酸和燻矽,及其組合或混合物。 9 ·如申請專利範圍第8項之組成物,其中該潤滑劑為 28 200526274 硬磨雜。 10 ·如申請專利範面第9 4之組成物,其中該凌腊醇 的含量約為10至15% W/W。 11 ·如申請專利範圍第1項之組成物,其中該溶解改 5良賦形劑為澱粉乙醇酸鈉、交羧甲基纖維素鈉、 erospovidone(交聯聚乙烯ϋ比略咬酹)、copovidone、聚6爝 吡咯啶酮copovidone,以及其組合或混合物;纖維素塑膠 衍生物,如乙基纖維素和醋酸酞酸酯纖維素、羥丙基纖維 素(HPC)、羥丙基甲基纖維素、經丙基甲基纖維素酞酸酯或 10其他羥烧基纖維素衍生物,以及其組合或混合物;低分子 量溶質,如木糖醇、甘露糖醇、乳糖、殿粉或氣化鈉,或 其組合或混合物。 12 ·如申請專利範圍第12項之組成物,其中該溶解改 良賦形劑的含量約為5至15% w/w。 15 η如申请專利範圍第1項之組成物,其中該增塑费j為 檸檬酸二乙S曰(TEC)、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三乙酯 (ATEC)、乙醯檸檬酸三正丁酯(ATBC)、酞酸二丁酯、癸二 酸一丁 (DBS)、酞酸二乙酯、乙烯吡咯啶鲖乙二醇三醋酸 酯、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨酵野單月桂酸醋、丙二薄或 20篦麻油’以及其組合或混合物。 …如申請專利n園第】項之組成物,其中該加工助刺 為滑石粉。 15·如申請專利範固第14項之組成物,其令該加工助 劑的含量约為1至5% w/w。 29 200526274 16.如申請專利範圍第1項之組成物,其進一步含一種 吸收加強劑。 17 ·如申請專利範圍第16項之組成物,其中該吸收加 強劑為幾丁聚糖、卵磷酯、凝集素、蔗糖脂肪酸酯、維生 5素E-TPGS ’以及其組合或混合物。 18 ·如申請專利範圍第1項之組成物,其中該Eudragit 413 5 F的含量約為15至2 5 % w/w,其潤滑劑為硬脂醇,以 及溶解改良賦形劑為澱粉乙醇酸鈉,以及表面活性劑為十 二烧基硫酸鈉(SDS)或氧化乙烯和氧化丙烯的塊狀共聚物。 1〇 19 ·如申請專利範圍第1或18項之組成物,其中至少 兩種經丙基纖維素聚合物為獨立選自Klucel EF、Klucel E、Klucel EXF、Klucel JF、Klucel LF、Klucel GF、Nisso HPC_L 和 Nisso HPC_M 〇 20 ·如申請專利範圍第i或18項之組成物,其中該兩 I5種羥丙基纖維素聚合物為Klucel EF和Klucel JF。 21·如申請專利範圍第i或18項之組成物,其中該兩 種羥丙基纖維素聚合物為Klucel JF和Klucel GF。 22·如申請專利範圍第1或18項之組成物,其中該兩 種羥丙基纖維素聚合物為Klucel EF和Klucel GF ◊ 20 23 ·如申請專利範圍第1或18項之組成物,其中該至 少兩種羥丙基纖維素聚合物的含量各為32% w/w。 24 ·如申請專利範圍第1項之組成物,其中該溶解改 良賦形劑亦含有一種蕊給劑。 25 ·如申請專利範圍第24項之組成物,其中該蕊給 30 200526274 劑為乳糖。 26· —種模製膠囊外殼的醫藥組成物,其含有: CI.0.0.0.0.0.0.0.0100 f 4 2 ο ο ο 2 1 1110 | 2 1 3 3 /W v/J_o 〇〇〇〇〇〇〇一)0 ζΒ14.2.0.α0.2.1· lilo % 2 13 3 Eudragit4135F 240 硬脂醇 12.0 KlucelEF 30,0 KlucelJF 30.0 Klucel GF 0.0 澱粉乙醇酸鈉 10 十二烷基硫酸鈉 1.0 聚氧丙烯-聚氧乙烯塊狀共聚物 υ 100 27 · —種模製膠囊外殼的醫藥組成物,其含有: 成分 —_ % w/w —« A B C Eudragit 4135F 24.0 29.0 21.0 硬脂醇 12.0 12.0 12.0 KlucelEF 32.0 25.0 32.0 Klucel JF 32.0 30.0 32.0 澱粉乙醇酸鈉 0.0 2.0 2.0 十二烧基硫酸納 0.0 1.0 0.0 聚氧丙烯·聚氧乙烯塊狀共聚物 Μ LO LO 100 100 100 28 · —種射出成形的膠囊外殼、黏著劑或間隔層,其具 5 有如申請專利範圍第1至27項中任一項所定義的組成物。 29 · —種多成分射出成形的膠囊外殼、黏著劑或間隔 層,其具有如申請專利範圍第1至27項中任一項所定義的 組成物。 30·—種熔接之多成分射出成形的膠囊外殼、黏著劑或 31 200526274 間隔層,其具有如申請專利範圍第1至27項中任一項所定 義的組成物。 31·—種多成分醫藥劑型,其包含多數個次單位’各次 單位為選自: 5 a)含原料藥的膠囊室,其在病人的胃腸道環境内為可 溶或可分解以释出膠囊室内的原料藥,以及 b) —種固態基質,其含有15至25% w/w的Eudragit 4135F、至少兩種各具有不同分子量的羥丙基纖維素聚合 物’其總含量約為30至64% w/w,以及含一種原料藥,聚 10合物在病人胃腸道環境内為可溶解、可分散或可分解以释 出固態基質内的原料藥,並且至少在投與病人之前該次單 位為連結一起而形成一完整的劑型。 32·如申請專利範圍第31項的多成分醫藥劑型,其中 1少一個次單位為一種固態基質,其含有羥丙基纖維素聚 15合物、Klucel EF和Klucel JF,其含量分別約為30至32% W/W 〇 33 ·如申請專利範圍第32項的多成分醫藥劑型,其中 態基質内亦含有含量約為10至25% w/w的潤滑劑。 4如申晴專利範圍第32項的劑型,其中至少一個次 2〇單位為含原料藥的膠囊室,其具有厚度约為0.3〜0.8毫米的 室壁。 35 ·如申請專利範圍第34項的劑型,其中至少一個次 單為即釋型次單位。 32 200526274(二)、本代表圖之元件代表符號簡單說明 無無 第2一2頁
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