TW200524943A

TW200524943A - Cephem compounds

Info

Publication number: TW200524943A
Application number: TW093128132A
Authority: TW
Inventors: Toshio Yamanaka; Kenji Murano; Ayako Toda; Hidenori Ohki; Masaru Oogaki; Shinya Okuda; Kohji Kawabata; Satoshi Inoue; Keiji Misumi; Kenji Itoh; Kenji Sato
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co; Wakunaga Pharma Co Ltd
Priority date: 2003-09-18
Filing date: 2004-09-17
Publication date: 2005-08-01
Also published as: US7192943B2; ATE463248T1; JP4643577B2; MXPA06003068A; DE602004026451D1; ES2340928T3; WO2005027909A1; JP2007505895A; KR20060069475A; EP1663245B1; US20050096306A1; AR045768A1; EP1663245A1; CN1852715A; CA2536636A1

Description

200524943 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎之哂吩化合物及其醫藥上可接受鹽。具體而言，本發明關於新穎之具有抗微生物活性之哂吩化合物及其醫藥上可接受鹽、其製備方法、含有該等化合物之醫藥組成物、及用於治療人類與動物感染疾病之方法。【發明內容】本發明之一目的係提供新穎之哂吩化合物及其醫藥上可接受鹽，其具有對抗多種病原性微生物之高活性。本發明之另一目的係提供該哂吩化合物及其鹽類之製法。本發明之又一目的係提供一種醫藥組成物，其係包含該哂吩化合物及其醫藥上可接受鹽做爲活性成分。本發明之再又一目的係提供一種用於處理由病原性微生物引起之感染疾病之方法，該方法包含投藥該哂吩化合物至經感染之人類或動物。本發明之目標哂吩化合物爲新穎者且可由下述通式[I] 表示：

200524943

-N 其中 R1爲低級烷基或羥（低級）烷基， R2爲氫或胺基保護基，或 R1及R2 —起鍵結形成低級伸烷 R3 爲-A - R 其中 A 爲鍵、—NHC〇-(CH2C〇）n-基、-NH-C〇-C〇-或

/(Z1、一《CH2)S — R7a

—(NH)k—CH X(Z2)r—(CH2)t-R8a ^(CH2)—R9a \(CH2)^-R10a 其中 Z1及Z2各自爲 -NHC〇-或 k、 q及 r各自爲0或 1， s及 t各自爲0至6整數， m及 p各自爲0至6整數，， R7、R8、R9及R1()各自爲胺基、保護之胍基、脒基或經保護之 R4爲羧基或經保護之羧基；及及基；，中η爲0或1、低級伸院或 -CONH-，經保護之胺基、胍基、經脒基； 200524943 R5爲胺基或經保護之胺基。作爲目標式[I]，應注意下述各點。亦即，目標式[I ]包含順（s y η)異構物（Z型）、反（a n t丨）異構物（E型）及其混合物。順異構物（Z型）意指具有部分結構爲下式表示之幾何異構物：

其中 R4及 R5各如前述定義，及反異構物（E型）意指具有部分結構爲下式所示者之其他幾何異構物：

其中 R4及 R5各如前述定義，及所有該等幾何異構物及其混合物皆含於本發明之範疇。肇本發明說明書及申請專利範圍中，該等幾何異構物及其混合物之部分結構可簡便的由下式表示：

其中 R4及 R5各如前述定義。 200524943

Ν——R Η

Η NIR Θ 1 ) ΝIR Β 其中 R、R2及 R3各如前述定義。前述消旋異構物兩者皆含於本發明之範疇，而本發明說明書及申請專利範圍中，目標式⑴可簡便地由式（A)之吡嗤基團表示。 #發明之哂吩化合物⑴可由說明於下文之方法製備。 200524943 方法1 h3c ch3

R

Η N——2R + O^R4

• N

II

N-TT—C一C〇〇H N [III] 或其胺基反應衍生物，或其鹽或其羧基反應衍生物，或其鹽

[I] 或其鹽 -11- 200524943 方法2

[la] 或其鹽胺基保護基之去除反摩

xs 5 R 3c0uruN=c· Η

3 Η 4 SR Ν

[Ib] •或其鹽 -12.- 200524943

[VI]或其鹽 [VII].或其鹽 (i) h3c ch3 0入R4 -► NII N 一ΤΓ-C一 C〇NH-

ΓΜ ^ U v^UINll R5 乂， /" N

R 11 ®ίί ch2—n、

N R*1 [VIII]或其鹽 (ii) h3c ch3 〇入R4

N II /S •C-CONH

R S coo Θ

N

[I]或其鹽 13- 200524943 4法方

5 R

〇〇 c

CH

[Ie] 或其鹽羧基保護基之去除反應

O^R4 N

II

Ν-τγ—C-CONH

RS^T K s ( [if] 或其鹽其中 Ri、R2、R3、R4及 R5各如前述定義 R11爲經保護羧基， Y爲離去基， ΧΘ爲陰離子， R6a爲 .(Z1) —(CH2)S-R7b —(NH)k—CH 或 (Z2) r—(CH2) t—R8b /(CH2)—R9b ——N\ X(CH2)—R10b -14 - 200524943 其中Z^Z^k'q、 r、 s、 t、 m 及 p 各如前述定義，及 R7a, R8a, R9a及 R%各自爲經保護之胺基、經保護之胍基或經保護之脒基， R6b爲 .(Z1)—(CH2)s-R b —(NH) -CH 或 '(Z2)r—(CH2) t-R8b /(ch2)—R9b ——N\

^(CH2)—R1〇b 其中 Z^Z^k'q、 r、 s、 t、 m 及 p 各如前述定義，及 R7b、 R8b、R9b及 R1()b各自爲胺基、胍基或脒基，或，

Va爲經保護之羥（低級）烷基，及 R%爲羥（低級）烷基。起始化合物[II]及 [VI]可由下列方法製備。

-15- 200524943 方法A_

ch2®/ R3 [xi]或其鹽

R 13

N N R1 R2

,R Θ [xii]或其鹽 (ϋ)

[II]

或其鹽 -16- 200524943

[XIII] [XIV] 或其胺基反應性衍生物’ 或其鹽或其羧基反應性衍生物，或其鹽

[VI] 或其鹽其中 R1、R2、R3、R4、R5、及 ΧΘ各如前述定義， R12爲經保護胺基， R13爲經保護羧基，及 R14爲胺基保護基。起始化合物[VII]及[XI]或其鹽可由敘述於後文中製造例2至6 5所揭示之方法或其類似方法而製備。本說明書之前文及後文敘述中，各種定羲之合適例詳細 -17- 200524943 說明如下。使用之「低級」一詞，除非另行指明，係指具有1至6，較佳爲1至4個碳原子之基團。適合的「低級院基」及「經（低級）院基」、「經保護之羥（低級）烷基」及「芳（低級）烷基」之「低級烷基」部份包含具有1至6個碳原子之直鏈或歧鏈院基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、第三戊基及己基，其中較佳爲Cl_C4院基。適合的「羥（低級）烷基」包含羥（Ci-Cd烷基，例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、卜羥丙基、2_羥丙基、3-羥丙基、4·羥丁基、5-羥戊基及 6-羥己基，其中較佳爲羥（Cl-C〇烷基。適合的由R1及 R2所形成之「低級伸烷基」包含具有1 至6，較佳爲1至4個碳原子之直鏈伸烷基，例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基，其中較佳爲具有2或3個碳原子之直鏈伸烷基。 A之合適「低級伸烷基」包含具有1至6個碳原子之直鏈或歧鏈伸烷基，例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基及伸丙基，其中較佳爲具有1 至3個碳原子之直鏈伸烷基，及最佳爲亞甲基。「芳（低級）烷基」之合適「芳基」部分包含C6-C12芳基，例如苯基及萘基，其中較佳爲苯基。適合的「芳（低級）烷基」包含單、二或三苯基（低級）烷基，例如苄基、苯乙基、二苯甲基及三苯甲基。適合的「低級烷醯基」及「低級烷醯胺基」之「低級烷 -18- 200524943 醯基」部分包含具有1至6個碳原子之直鏈或歧鏈烷醯基，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、特戊醯基及己醯基，其中較佳爲烷醯基。適合的「低級烷氧基羰基」及「低級烷氧羰基胺基」之「低級烷氧基」部分包含具有1至6個碳原子之直鏈或歧鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基；第三戊氧基及己氧基，其中較佳爲烷氧基。「經保護之胺基」中適合的「胺基保護基」包括如下列所提到的醯基、取代或未取代的（低級）芳基亞烷基[例如，苯亞甲基、羥苯亞烷基等]、（低級）芳烷基例如單-、二-、或（低級）三苯烷基[例如，苯甲基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等]等等。適合的「醯基」包括低級烷醯基[例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、己醯基、三甲基乙醯基等]、單（或二或三）鹵（低級）醯基[例如氯乙醯基、三氟乙醯基等]、低級烷氧基羰基[例如甲氧基簾基、乙氧基幾基、第三丁氧基羰基、第三戊氧基羰基、己氧基羰基等]、胺甲醯基、芳醯基[例如苯甲醯基、甲苯甲醯基、萘醯基等]、芳基（低級）烷醯基[例如苯乙醯基、苯丙醯基等]，芳氧基羰基[例如苯氧基羰基、萘氧基幾基等]、芳氧基（低級）烷醯基[例如苯氧基乙醯基、苯氧基丙醯基等]、芳基乙醛醯基[例如苯乙醛醯基、萘乙醒醯基等]、芳基（低級）烷氧基羰基可經由合適的取代基視需要地取代[例如苯甲氧基幾基、苯乙氧基羰基、對-硝基苯甲氧 200524943 基羰基等]等等。「胺基保護基」較佳例子包括芳基（低級）烷基以及醯基，其中更較佳爲芳基（低級）烷基、（低級）烷醯基以及（低級）烷氧基羰基，而尤其較佳爲單-、二-或三苯基（C!-C6)烷基、Ci-Ce烷醯基及（ChC6)烷氧基羰基。「經保護之胺基」較佳例子包括芳基（低級）胺基以及醯胺基，其中更較佳爲芳基（低級）烷胺基、低級烷醯基胺基及低級烷氧基羰基胺基，而尤其較佳爲單-、二-或三苯基 (C^c6)烷胺基、Ci-Ca烷醯基胺基以及（Ci-Cd烷氧基羰基胺基。作爲合適的「經保護之胍基」及「經保護之胍基」中的 π保護基’’，可舉例如前述「經保護之胺基」中的「胺基保護基」。「經保護之胍基」較佳例子包括醯胍基（單醯胍基及二醯胍基），例如2,3-雙[(低級）烷氧基羰基]胍基[例如2,3-雙（第三丁氧基羰基）胍基]，更較佳爲2,3-雙（烷氧基羰基）胍基。「經保護之胍基」較好的例子包括醯基胍基（單醯基甲胍基和二醯基脒基），例如Ι^,Ν2-雙（（低級）烷氧基羰基）胍基 [例如N'N2-雙（第三丁氧基羰基）胍基]，更較佳爲屮，Ν2_ 雙（烷氧基羰基）胍基。「經保護之經基（低級）垸基」中較適合的「經基保護基」包括醒氧基、方基（低級）院氧基等等。合適的「醯氧基」的「醯基」部份包括低級烷醯[例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、戊醯基、特戊醯基等]，單-(或二-或三_)鹵基（低級）烷醯基[例如氯乙醯基、三氟乙醯基等]、低級烷氧基羰基、[例 200524943 如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三-丁氧基羰基、第三-戊氧基羰基、己氧基羰基等]、胺甲醯基等等。「芳基（低級）院氧基」中適合”「芳基（低級）院基」的部份包括單-、二― 或三苯基（低級）烷基[例如苯甲基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等]等等。合適的「經保護之羧基」包括酯化羧基等，其具體例包括低級烷氧基羰基[例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三-丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、1-環丙基乙氧基羰基等]’其可有合適的取代基，例如，低級烷醯氧基（低級）烷氧基羰基[例如，乙醯氧基甲氧基羰基、丙醯氧基甲氧基羰基、丁醯氧基甲氧基羰基、戊醯氧基甲氧基羰基、二甲基乙醯氧基甲氧基簾基、1-乙醯氧基乙氧基羰基、卜丙醯氧基乙氧基羰基、2-丙醯氧基乙氧基羰基、己醯氧基甲氧基_基等];低級院磺醯基（低級）院氧基鑛基[例如，2 _ 甲磺醯基乙氧基羰基等];或者單-(或二-或三-)鹵（低級）火兀氧基鑛基[例如，2·砩乙氧基類基、2，2,2-三氯乙氧基羰基等]’嫌氧基簾基[例如’乙燒氧基鑛基、丙氧基幾基等]; 低級炔氧基羰基[例如，乙炔氧基羰基、丙炔氧基羰基等]; 芳基（低級）烷氧基羰基，其可有合適的取代基[例如，苯甲氧基幾基、4 -甲氧基本甲氧基羰基、4 -硝基苯甲氧基羰基、本乙氧基幾基、二苯甲氧基擬基、二苯甲氧基羰基、雙（甲氧基本基）甲氧基羰基、3,4 -二甲氧基苯甲氧基羰基、4_經基-3,5· 一 -第三-丁基苯甲氧基羰基等]；芳氧基羰基其可有口適的取代基[例如，苯氧基羰基、4 -氯苯氧基羰基、甲苯 •21- 200524943 氧基羰基、4-第三-丁基苯氧基羰基、二甲苯氧基羰基、均三甲基苯基氧基羰基、茴香氧基羰基等]等等。「經保護之羧基」較佳例包括低級烷氧羰基以及芳基（低級）院氧鑛基其可有合適的取代基，更較佳爲（Cl_C6)烷氧羰基。合適的「離去基」包括鹵素[例如，氯、溴、碘等]或是醯氧基例如芳基磺醯氧基[例如，苯甲基磺醯氧基、甲苯磺醯氧基等]、低級烷基磺醯氧基[例如，甲硫醯氧基等]、低級院醯氧基[例如，乙氧基、丙醯氧基等]等等。合適的「陰離子」包括甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、順 -丁烯二酸根、酒石酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、氯、溴、職、硫酸根、憐酸根等。目標化合物[I]之適合的醫藥上可接受鹽一般爲無毒性的鹽’且包括例如與鹼或酸之加成鹽例如無機鹼之鹽，例如鹼金屬鹽[例如，鈉鹽、鉀鹽等]、鹼土金屬鹽[例如，銘鹽、鎂鹽等]、銨鹽；有機鹼之鹽，例如，有機銨鹽[例如，三甲基銨鹽、三乙基銨鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇銨鹽、三乙醇銨鹽、二環己烷基銨鹽、n，n-二苯甲基乙二銨鹽等];無機酸加成鹽[例如，氯化氫、溴化氫、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽等];有機碳酸或磺酸加成鹽[例如，甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順-丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、反-丁烯二酸鹽、甲基磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯基磺酸鹽等];以及鹼性或酸性的胺基酸鹽[例如，精胺酸、天門冬胺酸、縠胺酸等]。本發明之哂吩化合物之較佳具體例由下述通式Π]表示： -22- 200524943 (1) 式[1]化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 R1爲低級烷基或羥（低級）烷基，及 R2爲氫、芳（低級）烷基或醯基，或 R1及 R2 —起鍵結形成低級伸烷基； R4爲羧基或酯化羧基； R5爲胺基、芳（低級）烷基胺基或醯基胺基；及 R7、 R8、 R9及 R1()各自爲胺基、芳（低級）烷基胺基、醯基胺基、胍基、醯基胍基、脒基或醯基脒基。 (2) 前述式（1)化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 R1爲低級烷基或羥（低級）烷基，及 R2爲氫、芳（低級）烷基、低級烷醯基或低級烷氧羰基，或 R1及 R2 —起鍵結形成低級伸烷基； R4爲羧基低級烷氧羰基； R5爲胺基、芳（低級）烷基胺基、芳（低級）烷基胺基或低級烷氧羰基胺基；及 R7、 R8、 R9及 R1C)各自爲胺基、芳（低級）烷基胺基、芳 (低級）院基胺基、低級院氧類基胺基、胍基、2,3 _雙[(低級）垸氧鑛基]胍基、滕基或N 1，N2 -雙[(低級）焼氧鍵基]脉基。 (3) 前述式（2)化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 R1爲Cl_C6院基或經（Cl-C6)院基，及 R2爲氫，單、二或三苯基（Cl_C6)烷基，C”C6烷醯基或（Cl-C6) 烷氧基羰基，或 R1及 R2 —起鍵結形成C^-C^伸烷基； R4爲羧基或（C^Ce)烷氧基羰基； R 爲β女基，單、一或三苯基（Ci-Ce)院基胺基，Ci-C6院醯 200524943 基胺基或（Ci-Cd烷氧基羰基胺基； R7、R8、R9及 R1。各自爲胺基、單、二或三苯基（C丨-C6) 院基胺基、C1-C6院酿基胺基、（Cl-C6)院氧基鑛基胺基、胍基、2,3-雙[(CMC6)烷氧基羰基]胍基、脒基或Ν^Ν2-雙 [(ChCd烷氧基羰基]脒基。 (4) 前述式（2)化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 R 1爲低級院基； R2爲氫； R4爲羧基； R5爲胺基；及 R7、 R8、 R9 及 R1()爲胺基。 (5) 前述式（4)化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 R1爲 C卜C 6烷基； R2爲氫； R4爲羧基； R5爲胺基；及 R7、 R8、 R9 及 R1C)爲胺基。 (6) 式[I]化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 A 爲 -NHC〇-(CH2C〇）n- 其中 η 爲0或1，及 R 爲 /CH2r7 一NH-CH 或 CH2R8 /(ch2)—R9

—N X(CH2)—R10 其中 m及 p各自爲1至3之整數，及 R7、 R8、 -24- 200524943 R9及 R1。各自爲胺基或經保護之胺基。 (7) 前述式（6)化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 A 爲—NHCO-，及 R7、 R8、 R9及爲胺基。 (8) 式[I]化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 A 爲一NHC〇-(CH2C〇）n•其中 n爲 0或 1，-NH-C〇-C〇- 或

V 或

〇〇，及 R6爲 /(ch2) — R7 — NH—CH〔 (CH2) t—R8 /《ch2)7R9

—N <CH2)7R10 其中 s、t、m及 p各自各自爲1至6之整數及 R7、R8、 R9及 R1()爲胺基或經保護之胺基。

(9)式[I]化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 A爲鍵或 -NHCO-，及 R 爲 /(ch2)s-r7

—CH X(CH2)rR8 其中S及t各自爲丨至6之整數，及 R7及 R8各自爲胺基、經保護之胺基、胍基、經保護之胍基、脒基或經保護之脒基。 (10)式（9)化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 -25- 200524943 A 爲 -NHC〇-，及 R7及 R8各自爲胺基或胍基。 (11) 式[I]化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 A 爲伸院基’及 R6爲 /(CH2)—R9 —N\ X(CH2)—R10

其中 m及 p各自爲1至6之整數，及R9及 R1()各自爲胺基或脒基。 (12) 式[I]化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 A 爲-NHCO-及 R6爲 /(Z1) —(CH2) -R7

—(NH)k—CH X(Z2)r—(CH2)t-R8 其中 Z1及 Z2各自爲 -NHCO-或 -C〇NH-，k、 q 及 r 各自爲 0 或 1， s及 t各自爲1至6之整數及R7及R8爲胺基，

A 較佳爲一1^11〇〇-((：112(：〇：^-其中11爲0或1， -NH-CO-CO- 或〇〇，更較佳爲 -NHC〇-(CH2C〇）n-; η較佳爲0 ; R6較佳係選自 /(ch2)s—r7 —NH—CH( 、CH2)t_R8 -26- 200524943 .CH、 (ch2)s~r; 、(CH2)

•NH—CHV ,C〇NH—(CH2) s—R7 、C〇NH—(CH2) t—R8 ,NHCO—(CH2) s— R7 •CH. 、(CH2) t—R" >9 -N、

• /(CH2)TR ^(CH2)—R 及 10

NH

II .C-NH, •N、 a〇 (CH2)— •NH—CH、更較佳，R6爲 /(CH2)s—R7 、(CH2)t—R8 /(CH2)s-R/ •c< 或、<CH2) t_R8 •N、 10 尤其較佳，R6爲 .NH 一 CH' ,CH2R’ SCH〇R8 或 200524943 /(CH2)—R9 —N\ 、叫〆。。 k較佳爲1。 q及 r較佳爲0。 s及 t較佳爲1至6之整數，更較佳爲1至4之整數。此外，當s及 t之一者爲0時，另一者較佳爲1至6 之整數，更較佳爲1至4之整數。當q爲1時，s較佳爲1至6之整數，更較佳爲1至4 之整數。當r爲1時，t較佳爲1至6之整數，更較佳爲1至4 之整數。 m及 p較佳爲1至6之整數，更較佳爲1至4之整數，尤其較佳爲1至3之整數。 R7及 R8較佳各自爲胺基或胍基，更較佳爲胺基。 R9及 R1()較佳各自爲胺基或胍基，更較佳爲胺基。 R4較佳爲羧基。 R5較佳爲胺基。式[I]化合物之較佳具體例係由下列化合物或其醫藥上可接受鹽所成群組中選出： 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-丨-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-{3-胺基-4_({[雙（2-胺基乙基）胺基]羰基}胺基）-2-甲基·卜吡唑丨甲基-3-哂吩-4-殘酸酯， 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-卜甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3 -胺基-4-({ [Ν_(2·胺基乙基）-Ν-(3-胺基丙基）胺基]羰基丨胺基）-2-甲基-丨_吡唑]甲基 200524943 -3-哂吩-4-羧酸酯， 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-(3 -胺基- 4- {3-[2 -胺基-1-(胺基甲基）乙基]脲基}-2-甲基-1-吡唑）甲基-3-哂吩-4-羧酸酯， 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1·甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-{3-胺基-4-[ (3-{[2-胺基-1“胺基甲基）乙基]胺基卜3-氧基丙醯基）胺基：1-2-甲基-1-吡唑丨甲基 -3-哂吩-4-羧酸酯， 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-胺基-4-{[4-胺基-2-(2-胺基乙基）丁醯基]胺基卜2 -甲基-1-吡唑]甲基-3 -哂吩-4 -羧酸酯，及 7β-[(Ζ)·2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3·基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-胺基- 4-{[3-胺基-2-(胺基甲基）丙醯基]胺基卜2-甲基-1-吡唑]甲基-3-哂吩-4-羧酸酯。【實施方式】用於製備本發明目標化合物之方法於後文中詳細說明。製法1 化合物[1]或其鹽可將化合物[II]或其胺基反應性衍生物 (或其鹽）與化合物[III]或其羧基反應性衍生物（或其鹽）反應而製備。化合物[II]之合適的胺基反應性衍生物包括由化合物[II] 與例如醛、酮等羰基化合物反應所形成之希夫鹼（Schff，s b a s e)型亞胺或其互變異構性烯胺型異構物；由化合物[π ] 與例如雙（三甲基矽烷基）乙醯胺、單（三甲基矽烷基）乙醯胺 -29- 200524943 [例如’ N -(三甲基矽烷基）乙醯胺、雙（三甲基矽烷基）尿素等]砂烷基化合物之反應所形成之矽烷基衍生物；由化合物 [II]與三氯化磷或光氣（ph〇Sgene)之反應所形成之衍生物。化合物[II]及其反應性衍生物之合適鹽類可爲例示於化合物[I ]者。化合物[III]羧基之合適反應性衍生物包括醯鹵化物、酸酐、活化醯胺、活化酯。反應性衍生物之合適例可爲氯化醯；酸疊氮化物；混合酸酐與酸（例如經取代之磷酸[例如，二烷基磷酸、苯基磷酸 '二苯基磷酸、二苄基磷酸、鹵化憐酸等]、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫基亞硫酸、硫酸、烷基磺酸[例如，甲基磺酸等]、脂族羧酸[例如，乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、特戊酸、戊酸、異戊酸、八乙基丁酸、三氯乙酸等]及芳族羧酸[例如，苄酸等];對稱性酸酐；以咪唑、4 -經取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑活化之醯胺基；活化酯[例如，氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亞醯胺甲基[(CH3)2N + = CH-]酯、乙烯酯、2-丙炔酯、對-硝苯基酯、 2,4 -二硝苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、均三甲基苯基酯、苯基疊氮苯基酯、苯基硫酯、對-硝苯基硫酯、對-羥甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、哌喃基酯、吡啶基酯、六氫吡 D疋基酯、8 -嗤啉基硫酯等];或與N -經基化合物[例如，N，N -二甲基羥基胺、1·羥基-2-(1 H)-吡啶酮、N-羥基琥珀醯胺、 N -羥基酞醯亞胺、N -羥基1 Η -苯并三唑等]。該等反應性衍生物可視需要根據所使用之化合物[III]種類而選擇。化合物[III]及其反應性衍生物之合適鹽類可爲例示於化合物[I]者。 -30- 200524943 一般而言，反應可於一般習知溶劑中進行，例如水、醇[例如，甲醇、乙醇等]、丙酮、二曙烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、吡啶或對反應無惡影響之任何其他有機溶劑。該等一般習知溶劑亦可與水混合使用。在此反應中，當化合物[III]以游離酸形式或其鹽形式使用時，反應較佳於一般習知縮合劑存在下進行，該等縮合劑例如N，N’-二環己基碳化二亞胺、N-環己基-Ν’-嗎啉-4-基乙基碳化二亞胺、Ν-環己基-Ν’-(4-二乙基胺基環己基）碳化二亞胺、Ν，Ν’一二乙基碳化二亞胺、Ν，Ν’-二異丙基碳化二亞胺、Ν-乙基-Ν’-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺、Ν，Ν’-羰基-雙-(2 -甲基咪唑）、五亞甲基烯酮-Ν-環己基亞胺 (pentamethyleneketene-N-cyclohexylimine)、二苯基嫌酮- N-環己基亞胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、亞磷酸三烷基酯、聚磷酸乙酯、聚磷酸異丙酯、氧氯化磷（磷醯氯）、三氯化磷、亞磺醯氯、草醯氯、氯甲酸低級烷基酯[例如，氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯等]、三苯基膦、2-乙基-7-羥苯異噁唑鑰鹽、2-乙基-5-(間硫苯基）異噁唑鑰氫氧化物分子間鹽、1-(對-氯苯磺醯氧基）-6-氯-1H-苯并三唑、由N，N-二甲基甲醯胺與亞磺醯氯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、磷氧化氯等之反應製備而成所謂之維爾斯密爾（Vilsmeier)試劑；等等。反應可於無機或有機鹼之存在下進行，該等鹼例如鹼金屬碳酸鹽、三（低級）烷基胺、吡啶、N-(低級）烷基嗎啉、N,N-二（低級）烷基苄基胺等。反應溫度非決定性，一般而言反應係於冷卻或保溫下進 -31- 200524943 行。製法2 化合物[lb]或其鹽可將化合物[la]或其鹽進行胺基保護基之去除反應而製備。去除反應係以例如水解等一般習知方法進行。水解較佳係於鹼或酸（包含路易士酸）存在下進行。合適鹼包含無機鹼及有機鹼，例如鹼金屬[例如，鈉、鉀等]、鹼土金屬[例如，鎂、鈣等]、該等金屬之氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺[例如，三甲胺、三乙胺等]、 3-甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環[2·2·0]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一 -7-烯等。合適酸包含有機酸[例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]，及無機酸[例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等]。使用例如三鹵乙酸[例如，三氯乙酸、三氟乙酸等]等路易士酸之去除反應，較佳係於陽離子捕捉劑[例如，苯甲醚、酣等]存在下進行。一般而言，該反應係於溶劑中進行，該等溶劑例如水、醇[例如，甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、四氫呋喃、或其混合物或對反應無惡影響之任何其他溶劑。亦可使用液態鹼或酸作爲溶劑。反應溫度非決定性，一般而言反應係於冷卻或保溫下進行。製法3-(i) 化合物[VIII]或其鹽可將化合物^^或其鹽與化合物 200524943 [VII]或其鹽反應而製備。化合物[VI]、[VII]及[VIII]之合適鹽可引用例示於化合物 [I]者。本反應可於溶劑中進行，溶劑例如水、磷酸緩衝液、丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醯胺、 N，N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、二乙醚、四氫呋喃、二甲亞颯、或對反應無惡影響之任何其他有機溶劑，較佳爲具有強極性者。溶劑中，疏水性溶劑可與水爲混合物使用。當化合物[VII]爲液體時，其亦可使用作爲溶劑。反應較佳係於鹼存在下進行，鹼例如鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽之無機鹼，或例如三烷基胺等知有機驗。反應溫度非決定性，一般而言反應係於環境溫度、保溫或加熱下進行。本反應較佳係於鹼金屬鹵化物[例如，碘化鈉、碘化鉀等]、鹼金屬硫氰酸鹽[例如，硫氰化鈉、硫氰化鉀等]存在下進行。陰離子可由離去基Y衍生且可藉由一般習知方法轉爲其他陰離子。製法3-ΠΠ 化合物[I]或其鹽可將化合物[VIII]或其鹽進行羧基保護基之去除反應而製備。去除反應可以類似於前述製法2之反應方法進行，而因此所使用之試劑與反應條件[例如，溶劑、反應溫度等]可爲製法2戶斤例示者。製法4 »33- 200524943 化合物[If]或其鹽可將化合物[Ie]或其鹽進行羥基保護基之去除反應而製備。此去除反應之合適方法包含例如水解、還原等一般習知 (1)水解：水解較佳係於鹼或酸（包含路易士酸）之存在下進行。合適鹼包含無機鹼及有機鹼例如鹼金屬[例如，鈉、紳等]、鹼土金屬[例如，鎂、鈣等]、該等金屬之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、三院基胺[例如，三甲基胺、三乙基胺 #]、3 -甲基P比D定、1，5·二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-條、1,4 -二氮雜雙環[2.2.0]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一 -7-烯等。合適酸包含有機酸[例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]、，及無機酸[例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等]。使用例如三鹵乙酸[例如，三氯乙酸、三氟乙酸等]等路易士酸之去除反應，較佳係於陽離子捕捉劑[例如，苯甲 p、酚等]存在下進行。一般而言，該反應係於溶劑中進行，該等溶劑例如水、醇[例如，甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、四氫呋喃、或其混合物或對反應無惡影響之任何其他溶劑。亦可使用液態鹼或酸作爲溶劑。反應溫度非決定性’ 一般而言反應係於冷卻或保溫下進行。 (ii)還原：還原係以一般習知方法進行，包含化學還原及催化還原。 200524943 用於化學還原之合適還原劑爲金屬[例如，錫、鋅、鐵等] 或金屬系化合物[例如，三氯化鉻、乙酸鉻等]及有機酸或無機酸[例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對··甲苯磺酸、氫氯酸、氫溴酸等]。使用於催化還原之合適催化劑爲一般習知者例如鉑催化劑[例如，鉑板、彈性棉鉑（spongy platinum)、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鈾線等]、鈀催化劑[例如，彈性棉鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀羰、膠體鈀、硫化鋇-鈀、碳酸鋇-鈀等]、鎳催化劑[例如，還原鎳、氧化鎳、雷尼鎳等]、鈷催化劑[例如，還原鈷、雷尼鈷等]、鐵催化劑[例如，還原鐵、雷尼鐵等]、銅催化劑[例如，還原銅、雷尼銅、亞門銅（ull man copper) 等]等等。一般而言，還原係於對反應無惡影響之溶劑中進行，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲醯胺或其混合物。此外，在化學還原中所使用之前述酸爲液體時，其亦可作爲溶劑使用。再者’使用於催化還原之合適溶劑可爲前述溶劑及其他一般習知溶劑，例如二乙醚、二曙烷、四氫呋喃等、或其混合物。此還原之反應溫度非決定性，一般而言係於冷卻或保溫下進行。當R5爲經保護胺基時，R5上之胺基保護基可藉由例如水解之一般習知方法去除胺基保護基。用於製備起始化合物之製法A及B說明於下。製法A. m 200524943 化合物[XII]或其鹽可將化合物[X]或其鹽與化合物[XI] 或其鹽反應而製備。此反應可以前述製法3-(1)所述之類似方法進行而因此所使用之試劑與反應條件[例如，溶劑、反應溫度等]可爲製__ 法3-⑴所例示者。製法 Α-ΠΠ 化合物[II]或其鹽可將化合物[XII]或其鹽進行R12及R14 上之胺基保護基與R13上之羧基保護基之去除反應而製備。此反應可以前述製法2所述之類似方法進行而因此所使用之試劑與反應條件[例如，溶劑、反應溫度等]可爲製法2 所例示者。

製法B 化合物[VI]或其鹽可將化合物[XIII]或其胺基之反應性衍生物（或其鹽），與化合物[XIV]或其羧機上之反應性衍生物（或其鹽）反應而製備。此反應可以前述製法L_所述之類似方法進行而因此所使用之試劑與反應條件[例如，溶劑、反應溫度等]可爲製法i 所例示者。由前述製法所得之化合物可藉由例如粉碎 (pulverization)、再結晶、管柱層析、再沉激等一般習知方法，分離及純化。應注意者爲化合物[I]及其他化合物由於不對稱羰原子及雙鍵而包含一種或一種以上之立體異構物例如光學異構物及幾何異構物，而該等異構物及其混合物之全體皆含於本發明之範疇。 -36- 200524943 目標化合物[I]及其醫藥上可接受鹽類包含溶劑合物[例如，所揭示化合物（例如，水合物等）]。目標化合物[I]及其醫藥上可接受鹽類爲新穎者且顯示高抗微生物活性，抑制寬廣多種病原性微生物（包含革蘭氏陽性及革蘭氏陰性微生物）之生長而有用於作爲抗微生物劑。下文中將依序說明目標化合物[I]之用途、本發明代表性化合物之MIC(最低抑制濃度）之測試數據。測試方法：以下述之2倍瓊脂膠培養稀釋方法（2-fold agar-plate dilution method)測試體外抗細菌活性。將各測試菌株於胰化酪蛋白大豆培養液（每毫升106個存活細胞）之隔夜培養液，以一接種環的量，線狀塗布於含有各種不同濃度之代表性測試化合物之心浸出液瓊脂（heart infusion agar; ΗΙ-agar)上，而最低抑制濃度（MIC)於 37°C 培養20小時後以// g/mL表示。測試化合物化合物（a): 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3·基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺]-3-{3-胺基-4({[雙（2-胺乙基）胺基]羰基}胺基）-2 -甲基-1-毗唑丨甲基-3-哂吩-4-羧酸酯（實施例1) 化合物（b) : 7β-[(Ζ)_2-(5 -胺基-1，2,4_ 噻一嗤-3 -基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺胺基-4({[雙（2-胺乙基）胺基]羰基}胺基）-2 -甲基-1-吡唑}甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽（實施例2) 化合物（c) : 7β-[(Ζ)·2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-(1- -37- 200524943 羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺]-3-{3-胺基-4( {[N-( 2-胺乙基）-N-(3-胺丙基）胺基]羰基}胺基）-2-甲基-1-吡唑）甲基 -3-哂吩-4-羧酸酯（實施例3) 化合物（d): 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺]-3-{3-胺基- 4{3-[2-胺基 -1-(胺乙基）乙基]脲基}-2-甲基-1-吡唑}甲基-3-哂吩-4·羧酸硫酸氫鹽（實施例4) 化合物（e): 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-l，2,4-噻二唑-3-基）-2-(卜羧基-l-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺]-3-{3-胺基-4[(3-{[2-胺基-1-(胺乙基）乙基]胺基}-3 -氧丙釀基）胺基]-2 -甲基-1-口比唑}甲基-3-哂吩-4-羧酸酯（實施例5) 頭孢他 U定（Ceftazidime)

-38- 200524943 測試結果：測試菌株測試化合物 MIC(//g/mL) 綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa FP 1380) ⑻ 1 ⑹ 1 (C) 1 ⑹ 1 (e) 1 頭孢他啶 128

用於治療性投藥，本發明之目標化合物[I]及其醫藥上可接受鹽類係以一般習知醫藥組成物製劑之形式使用，該製劑係含有該化合物作爲活性成份，混合醫藥上可接受載劑例如有機或無機固體或液體之適合口服、非腸道或外部投藥之賦形劑。此醫藥組成物製劑可爲固體形式之片劑、粒劑、粉劑、膠囊，或液體形式之溶液、懸浮液、漿液、乳液、檸檬酸液等。

當需要時，前述製劑可包含輔助物質、安定劑、濕潤劑，及其他常使用之添加劑例如乳酸、檸檬酸、酒石酸 '硬脂酸、硬脂酸鎂、無水石膏、蔗糖、玉米澱粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可油、乙二醇等。化合物[I]之劑量可隨年齡、病患情況、疾患種類、欲使用化合物[I]之種類等而變化。一般量係可對病患每日投藥 lmg至4,00 0mg或更多。用於治療因病原性微生物感染之疾患可使用本發明化合物[I]之平均單一劑量約 50mg ' lOOmg、250mg、500mg、lOOOmg 或 2000mg 0 下列製造例及實施例更詳細說明本發明之目的。製浩例1 -39- 200524943 於冰冷卻下，將碳酸鉀（1 13 g)及甲磺酸氯（126 ml)添加至 (Z)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙酸（319 g)之Ν,Ν-二甲基乙醯胺（1.5 L) 之溶液。於1 〇°C攪拌混合物2小時。將反應混合物添加至乙酸乙酯及水之混合物。有機層以水及鹽水洗滌，得到經活化酸溶液。另外，於冰冷卻下，以三乙胺調整7β-胺基-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄酯鹽酸鹽（300 g)於水（1 L) 及乙酸乙酯（1 L)之懸浮液至pH 6。於l〇°C攪拌下，將前述所得之經活化酸溶液滴加至所得混合物。於5至1 0 °C下繼續攪拌1.5小時且以三乙胺維持反應混合物之pH爲6。分離有機層，以水及鹽水洗滌後，真空蒸發。濃縮物倒入二異丙醚（15 L)，過濾收集所得沉澱、乾燥製得7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸酯（495.7 g)。 ^-NMRiDMSO-de) δ 1.39 (9Η, s), 1.44 (6H, s), 3.45-3.70 (2H，m)，3·76 (3H, s)，4.46 及 4 · 5 4 (1 H，A B q，J = 1 6 H z)， 5.10-5.28 (2H+1H，m)，5.90 (1H, dd，J = 4.9 Hz，8.5 Hz)， 6·94 (2H，d，J = 8.7 Hz)，7·36 (2H，d，J = 8.7 Hz), 8.18 (2H， brs), 9.52 (1H, d, J = 8.5 Hz) 製浩例2 於低於1(TC溫度下，將濃鹽酸（86 ml)及水（200 ml)中亞硝酸鈉（6 3.9 g)添加至水（700 ml)中5-胺基-1·甲基吡唑（100 g) 之溶液。於5°C，攪拌反應混合物30分鐘。過濾收集沉澱固體，乾燥製得5-胺基-1-甲基-4-亞硝基吡唑（1 17 g)。 -40- 200524943 】H-NMR(DMS〇-d6) δ 3.52 及 3 · 5 9 (3 Η，s)，7 · 2 2 及 8.51 (1H，s)，8.17 及 8.51 (1H，brs) 製造例3 將硫酸（91 g)及10%鈀-羰（58 g)添加至5-胺基-1·甲基-4· 亞硝基吡唑之懸浮液。於汽球壓力下氫化混合物1 〇小時。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。將異丙醇（2.3 L)加至濃縮物，攪拌混合物1小時。過濾收集沉澱固體，乾燥製得 4,5-二胺基-1-甲基吡唑硫酸鹽（158 g)。 1H-NMR(D2〇) δ 3.74 (3H? s), 7.80 (1H, s) 製造例4 以4 N氫氧化鈉水溶液中和4，5 -二胺基-1-甲基吡唑硫酸鹽（158 g)之水（1.1 L)溶液至pH 6.9，添加二曙烷（474 ml)至此溶液。於低於10°C溫度下，滴加氯甲酸苯基酯（124 g)至所得混合物且以4N氫氧化鈉水溶液維持混合物之PH爲 6 · 9。攪拌反應混合物1小時。過濾收集沉澱固體，乾燥製得5-胺基-1-甲基-4-苯氧基羰基胺基吡唑（155 g)。 1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.52 (3Η, s), 5.00 (2H, brs), 7.10-7.50 (6H, m), «.93 (1H, brs) 製造例5 於室溫下，將三乙胺（67 g)及三苯基甲基氯（185 g)加至 5-胺基-1-甲基-4-苯氧基羰基胺基吡唑（153.8 g)之四氫呋喃 (1 L)懸浮液。攪拌混合物6.5小時。將庚烷（2.6 L)加至反應混合物後攪拌混合物1小時。過濾收集沉澱固體，以庚烷-二異丙醚（1:1)洗滌。將粗固體懸浮於水（3 L)中，攪拌懸浮液1小時。過濾收集固體，乾燥製得1-甲基-4-苯氧基羰 -41 · 200524943 基胺基-5-三苯基甲基胺基吡唑（25 3.6 g)。 ^-NMRCDMSO-de) δ 2.74 (3Η, s), 5.57 (1H? brs), 7.00-7.50 (21H? m), 8.12 (1H, brs) 製浩例6 將碳酸鈉（1.06 g)及N-(2-溴乙基）三苯基甲基胺（3.66 g) 添加至2-胺乙基胺甲酸第三丁酯（4.81 g)之無水氯仿（10 ml) 溶液，回流下攪拌混合物3小時。將二乙醚及己烷加至反應混合物後，以水洗滌溶液。混合物以5 %檸檬酸水溶液萃取，水層以二乙醚洗滌。而後水層以碳酸氫鈉呈鹼性後以二乙醚萃取。有機層以鹽水洗滌、無水硫酸鈉脫水、過濾及真空濃縮後製得爲黏性油之2-{[2-(三苯基甲基胺）乙基] 胺基丨乙基胺甲酸第三丁酯（1.86 g)。 W-NMRCCDCh) δ 1·43 (9H，s), 1.7 7 (2H，br)，2·27 (2H，t，J =6.0 Ηζ)，2·64 (2Η，t，J = 6.0 Ηζ)，2.70 (2Η，t，J = 6·0 Ηζ)， 3.13-3.23 (2Η，m)，4·93 (1Η，br)，7.13-7.32 (9Η，m), 7.43-7.51 (6H, m) 製造例7 將 N-乙基二異丙胺（0.257 ml)添加至[1-甲基-5-(三苯基甲基胺基）吡唑-4-基]胺甲酸苯基酯（712 mg)及2-{[2-(三苯基甲基胺基）乙基]胺基丨乙基胺甲酸第三丁酯（668 mg)之無水氯仿（4 ml)懸浮液，回流下攪拌混合物16小時。添加乙酸乙酯至混合物，溶液依序以水、5 %檸檬酸水溶液、1 Μ氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化，以5 %甲醇/ 二氯甲烷洗提製得固體之（2-{Ν-({[1-甲基乃-(三苯基甲基 200524943 胺基）吡唑-4-基]胺基}羰基）-N-[2-(三苯基甲基胺基）乙基] 胺基}乙基）-胺甲酸第三丁酯（1.15 g)。】H-NMR(CDCh) δ 1.29 (9H，s)，2·07 (1H，br)，2.3 7 -2.47 (2H， m)，2·80 (3H，s)，2.89-2.92 (2H，m)，3.10·3·20 (2H，m), 3.21-3.32 (2H, m), 5.09 (1H, brs), 5.39 (1H, br)< 6.97 (1H, s), 7.1 5 -7.35 (30H, m), 7.81 (1H, br) 製造例8 將N-乙基二異丙胺（〇·342 ml)添加至[1-甲基-5-(三苯基甲基胺基）吡唑-4-基]胺甲酸苯基酯（949 mg)及[亞胺基雙 (2,1-乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯（693 mg)之無水氯仿 (4.5 ml)懸浮液，回流下攪拌混合物1 8.5小時。添加乙酸乙酯至混合物，溶液依序以5 %檸檬酸水溶液、1 Μ氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後真空濃縮。殘餘物以二異丙醚、二乙醚及己烷之混合溶劑粉碎製得固體之[[({[1-甲基-5-(三苯基甲基胺基）吡唑-4-基] 胺基}羰基）亞胺基]雙（2,1-乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯 (1.17 g)。 iH-NMRCCDCh) δ 1·39 (18H，s)，2.85 (3H，s)，3.05-3.17 (4Η，m)，3.03 -3.24 (4Η，m)，5·04 (2Η，br)，5·09 (1Η，brs)， 7.13-7.26 (15H，m)，7·17 (1H，s) 製造例9 將碳酸鈉（212 mg)及（3 -溴丙基）三苯基甲基胺（694 mg)添加至2 -胺基乙基胺甲酸第三丁酯（4 8 1 m g)之無水氯仿溶液’回流下攪拌混合物3 · 5小時。添加二乙醚及己烷至反應混合物，溶液以水洗滌。混合物以5 %檸檬酸水溶液萃 -43- 200524943 取’且水層以二乙醚洗滌。以碳酸氫鈉使水溶液呈鹼性後以一乙酸萃取。有機層以鹽水洗滌、無水硫酸鈉脫水、過濾後真空濃縮製得黏性油之2-{ [3-(三苯基甲基胺基）丙基] 胺基}乙基胺甲酸第三丁酯（410 mg)。 1H-NMR(CDC13) δ 1.43 (9Η, s), 1.60- 1.80 (2H, br), 1.65 (2H, quint, J= 6.9 Hz), 2.19 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.11-3.22 (2H, m), 4.95 (1H，br)，7.10-7.30 (9H，m), 7.40-7.50 (6H，m) 製浩例1 0 將N-乙基二異丙胺（0.152 ml)添加至[1-甲基-5-(三苯基甲基胺基）吡唑-4-基]胺甲酸苯基酯（42 3 mg)及2-{[3-(三苯基甲基胺基）丙基]胺基丨乙基胺甲酸第三丁酯（4 10 mg)之無水氯仿（2.5 ml)懸浮液，回流下攪拌混合物16小時。添加乙酸乙酯至混合物，溶液依序以水、5 %檸檬酸水溶液、1 Μ 氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化，以5 %甲醇 /二氯甲烷洗提製得固體之（2-{Ν-({[1-甲基-5-(三苯基甲基胺基）吡唑-4-基]胺基丨羰基）-N-[3-(三苯基甲基胺基）丙基] 胺基卜乙基）胺甲酸第三丁酯（657 mg)。 ^-NMRCCDCh) δ 1.22 (9Η, s), 1.5 5 - 1.65 (3H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.05-3.18 (4H, m)9 3.12-3.23 (2H, m), 5.01 (1H, br), 5.07 (1H, brs), 6.24 (1H, br)，7.04 (1H，s), 7.1 5 -7.3 0 (24H，m)，7·3 7·7·45 (6H，m) 實施例1 將1，3-雙（三甲基矽烷基）尿素（1.26 g)添加至 200524943 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(卜第三丁氧羰基 -1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸 4-甲氧基苄基酯（838 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2.0 ml)溶液，於室溫下攪拌混合物30分鐘。添加碘化鉀（286 mg)至溶液且於室溫下攪拌混合物30分鐘。添加（2-{N-({ [1·甲基 -5-(三苯基甲基胺基）吡唑-4-基]胺基丨羰基）·Ν-[2-(三苯基甲基胺基）乙基]胺基卜乙基）胺甲酸第三丁酯（1.17 g)之 N，N-二甲基甲醯胺（3 ml)溶液至反應混合物，且於45至50°C 下攪拌全混合物2.5小時。添加乙酸乙酯（60 ml)至所得之反應混合物後，溶液依序以水（50 ml)、10%三氟乙酸鈉水溶液（5 0 ml X2)及鹽水（50 ml)洗滌、以無水硫酸鈉脫水後過濾。真空濃縮濾液至約8 ml。濃縮物倒入二異丙醚（100 ml)，過濾收集所得沉澱物後真空乾燥。添加苯甲醚（1.6 ml) 及三氟乙酸（4.7 ml)至該固體之二氯甲烷（4.7 ml)溶液。於室溫攪拌所得溶液4小時後，倒至二異丙醚（100 ml) 中。過濾收集所得沉澱物後真空乾燥製得粗產物（1.26 g)，使用〇DS管柱以製備型高效液相層析（HPLC)純化。含有預期產物之洗提物於真空濃縮3 0分鐘。以濃鹽酸調整濃縮物至 pH 3，於 Diaion(註冊商標）HP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)層析以30%2-丙醇水溶液洗提。真空濃縮洗提物至約10 ml後凍乾製得非晶形固體之7β-[(Ζ)·2-(5·胺基 -1，2，4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺]-3_{3-胺基·4({[雙（2-胺乙基）胺基]羰基丨胺基）-2-甲基-卜吡唑丨甲基-3-哂吩-4-羧酸酯（58 mg)。 1H-NMR(D2〇) δ 1.52 (6Η, s), 3.20 (1H, d, J = 17.6 Hz), -45- 200524943 3.26 (4H，t，J = 6.0 Hz)，3.51 (1H，d, J = 17.6 Hz)， 3.62- 3.7 4 (4H，m)，3.74 (3H，s)，4.95 (1H，d，J 二 14.9 Hz), 5.27 (1H, d, J 二 14.9 Hz)，5·27 (1H，d, J =： 4.8 Hz)，5.83 (1H，d，J = 4.8 Hz), 7.85 (1H, s) 實施例2 將N-(二甲基5夕院基）乙醯胺（856 mg)添加至7β-[(Ζ)-2·(5-胺基-1，2,4 -噻一卩坐-3-基）-2-(1-第三丁氧鑛基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄基酯（8 8 9 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2.0 ml)溶液，於室溫下攪拌混合物3 0分鐘。添加碘化鉀（3 0 3 m g)至溶液且於室溫下攪拌混合物3 0分鐘。添加[[(丨[1 -甲基-5 ·(三苯基甲基胺基）吡唑-4-基]胺基丨羰基）亞胺基]雙（2，1-乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯（1.03 g)之N，N-二甲基甲醯胺（2 ml)溶液至反應混合物，且於4 5至5 0 °C下攪拌全混合物2.7 5小時。添加乙酸乙酯（2 0 m 1)至所得之反應混合物後，溶液依序以水（2 0 mlx2)、10%三氟乙酸鈉水溶液（1〇 ml χ2)及鹽水（10 ml)洗滌、以無水硫酸鈉脫水後過濾。真空濃縮濾液至約9 ml。濃縮物倒入二異丙醚（45 ml)，過濾收集所得沉澱物後真空乾燥。添加苯甲醚（1.6 ml)及三氟乙酸（4.7 ml)至該固體之二氯甲烷（4.7 ml)溶液。於室溫攪拌所得溶液4小時後，倒至二異丙醚（80 ml) 中。過濾收集所得沉澱物後真空乾燥製得粗產物（1.1 8 g)，使用ODS管柱以製備型高效液相層析（HPLC)純化。含有預期產物之洗提物於真空濃縮3 0分鐘。以濃鹽酸調整濃縮物至 pH 3,於 Sepabeads(註冊商標）SP207(Mitsubishi Chemical 200524943

Corporation)層析以40%2-丙醇水溶液洗提。真空濃縮洗提物至約10 ml後添加1M硫酸（0.24 ml)。凍乾所得溶液製得非晶形固體之7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4·噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺]-3-{3-胺基-4({[雙（2-胺乙基）胺基]羰基}胺基）-2-甲基-1-吡唑}甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫酯（81 mg)。 1H-NMR(D2〇) δ 1.59 (3Η, s), 1.59 (3H, s), 3.24 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.26 (4H, t, J = 6.5 Hz), 3.46 (1H, d, J = 17.9 Hz)，3.70 (4H，t，J 二 6.5 Hz)，3.70 (3H，s)，5.06 (1H，d，J = 15.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.85 (1H, d, J = 5.0 Hz)? 7.91 (1H, s) 實施例3 將 1，3-雙（三甲基矽烷基）尿素（971 mg)添加至 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧羰基 -1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4_羧酸 4-甲氧基苄基酯（647 mg)之 Ν，Ν·二甲基甲醯胺（1.5 ml)溶液，於室溫下攪拌混合物30分鐘。添加碘化鉀（221 mg)至溶液且於室溫下攪拌混合物3 0分鐘。添加（2 - { N - ({[ 1 -甲基 -5-(三苯基甲基胺基）吡唑-4-基]胺基丨羰基）-N-[3-(三苯基甲基胺基）丙基]胺基卜乙基）胺甲酸第三丁酯（918 mg)之 N，N-二甲基甲醯胺（2 ml)溶液至反應混合物，且於45至50°C 下攪拌全混合物2.5小時。添加乙酸乙酯（50 ml)至所得之反應混合物後，溶液依序以水（50 ml)、10 %三氟乙酸鈉水溶液（50 ml x2)及鹽水（50 ml)洗滌、以無水硫酸鈉脫水後過濾。真空濃縮濾液至約8 ml。濃縮物倒入二異丙醚（60 ml)， -47- 200524943 過濾收集所得沉澱物後真空乾燥。添加苯甲醚（1 · 3 ml)及三氟乙酸（3.7 ml)至該固體之二氯甲院（3.7 ml)溶液。於室溫攪拌所得溶液4小時後，倒至二異丙醚（6〇 ml) 中。過濾收集所得沉澱物後真空乾燥製得粗產物（995 mg)，使用〇DS管柱以製備型高效液相層析（HPLC)純化。含有預期產物之洗提物於真空濃縮30分鐘。以濃鹽酸調整濃縮物至 pH 3，於 Diaion(註冊商標）HP-20(Mitsubishi Chemical Corporation)層析以30%2-丙醇水溶液洗提。真空濃縮洗提物至約10 ml後凍乾製得非晶形固體之7β-[(Ζ)-2“5-胺基 -1，2，4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺]-3-{3-胺基-4({[N-(2-胺乙基）-N-(3-胺丙基）胺基]羰基} 胺基）-2-甲基-1-吡唑丨甲基-3-哂吩-4-羧酸酯（62 mg)。 1H-NMR(D2〇) δ 1.52 (6Η, s), 1.95-2.10 (2H, m), 3.04 (2H, t，J = 7.3 Hz)，3·15-3·29 (2H，m)，3·21 (1H，d，J = 17.9 Hz), 3.3 9-3.50 (2H, m), 3.52 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.59-3.70 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.95 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.09 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.27 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.82 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.83 (1H, s) 製浩例1 1 於攪拌下，將三乙胺（290 ml)逐滴加至1，3-二胺基·2-丙醇 (75 g)之水（3 70 ml)及四氫呋喃（500 ml)之懸浮液。於冰-水浴中，在溫度低於25 °C超過40分鐘，將二碳酸二第三丁酯（3 81 g)之四氫呋喃（25 0 ml)溶液滴加至混合物後，於室溫攪拌混合物一夜。以1 N氫氯酸水溶液使混合物呈酸性（pH = 3)後，以乙酸乙酯（1 L)萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉及鹽 200524943 水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓下濃縮得殘餘物，以乙酸乙酯（150 ml)-己烷（700 ml)粉碎製得白色固體之（2-羥基 -1,3-丙烷二基）二胺甲酸二第三丁酯（164 g)。 ESI Mass: 313.3 [M + Na]+ (positive) 】H-NMR(CDCh) δ 1.44 (18H，s)，3.0-3.4 (4H，m)，3.6-3.9 (2H，m)，5.1-5.2 (2H，m) 製造例1 2 於冰水浴冷卻下，將三乙胺（3 84 mg)添加至（2-羥基-1,3-丙烷二基）二胺甲酸二第三丁酯（200 g)之二氯甲烷（1.2 L) 之溶液後，於低於15°C溫度下，滴加甲烷磺醯氯（64 ml)之二氯甲烷（3 00 ml)溶液。於相同溫度下，攪拌混合物1.5小時後，以飽和碳酸氫鈉水溶液（200 ml)終止。有機層用稀鹽酸呈酸性（pH = 3)後，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再以硫酸鎂脫水。減壓下濃縮得殘餘物，以乙酸乙酯（100 ml)-己烷（5 00 ml)粉碎製得白色固體之甲烷磺酸2-[(第三丁氧羰基）胺基]-1-{[(第三丁氧羰基）胺基]甲基丨乙酯（202 g)。 ESI Mass: 391.1 [M + Na]+ (positive) ^-NMRCCDCh) δ 1.45 (18H, s)? 3.09 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m)，3.4-3.6 (2H，m)，4.6-4.8 (1H, m)，5.0-5.3 (2H，m) 製造例1 3 添加酞亞醯胺鉀鹽（101 g)至甲烷磺酸2-[(第三丁氧羰基）胺基]-1-丨[(第三丁氧羰基）胺基]甲基}乙酯（200 g)之溶液，於75 °C攪拌混合物一夜。水（6 L)添加至反應混合物，混合物以乙酸乙酯（6 L)萃取。有機層以水（1.5 L X 3)及鹽水洗滌’以無水硫酸鎂脫水。減壓下濃縮得殘餘物，與己烷（5〇〇 -49- 200524943 m 1)粉碎。收集所得結晶以己院（1 〇〇 m 1 x 3 )洗，母液以己烷（300 ml)再結晶與前述結晶合倂製得[2-(1,3-二氧基-1，3-二氫- 2H-異吲哚-2-基）-1,3-丙烷二基]二胺甲酸二第三丁酯 (168 g) 〇 ESI Mass: 442.1 [M + Na]+ (positive) iH-NMIKCDCh) δ 1·32 (18H，s), 3.4-3.6 (2H, m), 3.6-3.9 (2 H，m), 4 · 4 - 4 · 6 (1 H，m)，4 · 8 - 5 · 2 (2 H，m)，7 · 6 - 7.9 (4 H，m) 製浩例1 4 將[2-(l，3-二氧基-1，3-二氫- 2H-異吲哚-2-基）-l，3-丙烷二基]二胺甲酸二第三丁酯（144 g)懸浮於乙醇（1.5 L)，並於冰水浴冷卻下，將胼一水合物（19.8 ml)逐滴加至懸浮液。混合物回流5小時，於冰水浴中冷卻至5 °C。濾除沉澱，減壓濃縮濾液且由己烷（5 00 ml)-乙酸乙酯（100 ml)製得（2-胺基 -1，3-丙烷二基）二胺甲酸二第三丁酯（44.1 g)之結晶。經薄層層析證實爲充足純之母液（31.3 g)亦使用於後續反應。 ESI Mass: 290.4 [M + H]+ (positive) W-NMIUDMSO-ch) δ 1.44 (18H，s)，2.8-3.3 (5H，m)，4.8-5.3 (4H，m) 製浩例1 5 除了使用N，N-二甲基甲醯胺取代氯仿之外，與製造例7 相同方法由[卜甲基- 5-(三苯基甲基胺基）吡唑-4-基]胺甲酸苯酯與（2 -胺基-1,3 -丙烷二基）二胺甲酸二第三丁酯製得 { 2-[({[1-甲基_5·(三苯基甲基胺基）吡唑-4-基]胺基}羰基）胺基-1，3-丙烷二基]二胺甲酸二第三丁酯。 ESI Mass: 692.3 [M + Na]+ (positive) -50- 200524943 1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.37 (18H, s), 2.69 (3H5 s), 2.8-3.2 (4H，m)，3.5-3.7 (1H，m)，5·72 (1H，s), 5.83 (1H，d，J = 7 5 Hz)，6.6-6.8 (2H，m) 實施例4 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺]-3-{3-胺基-4{3-[2-胺基-1-(胺乙基} 乙基]脲基}-2-甲基-1-吡唑}甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽除了在Diaion(註冊商標）HP20層析及真空濃縮後前添加等當量之硫酸外，標題化合物係以實施例1相胃$ 法由 7β·[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩 -4-羧酸4-甲氧基苄基酯及{2-[({[1·甲基- 5-(三苯基甲基月安基）吡唑-4_基]胺基丨羰基）胺基]-1，3-丙烷二基丨二胺甲酸二第三丁酯製得。 ESI Mass: 696.1 [M(free) + H]+ (positive) 1 Η - N M R (D 2 〇）δ 1.6 2 (6 Η，s)，3 · 0 · 3 · 6 (6 Η，m)，3 · 7 1 (3 Η，s), 4 · 2 - 4.5 (1 Η，m)，5 · 0 4 及 5 · 2 4 (2 Η，A B q，J = 1 5 · 8 Η z)，5 · 2 6 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.96 (1H, s) 製浩例1 6 N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’ -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（383 g)及 N -乙基二異丙基胺（6.96 ml)添加至經攪拌之1·甲基吡唑-4,5-二胺硫酸鹽（2.1g)及3_乙氧基-3-氧基丙酸（1.32 g) 之二氯甲院（1 0 m 1)及四氫呋喃（1 〇 m 1)之溶液，混合物攪拌一夜。減壓移除溶劑，包含3 - [(5 -胺基-1 -甲基吡唑-4 -基）胺基]-3 -氧基丙酸乙酯之殘餘物，未純化直接用於其次之反 200524943 應。製浩例1 7 得自於製造例16之3-[(5-胺基-1-甲基吡唑-4-基）胺基]-3-氧基丙酸乙酯之粗產物，於攪拌下溶解於N，N-二甲基甲醯胺（20 ml)三苯氯甲烷（5.52 g)及三乙胺（4.14 ml)。混合物攪拌一夜後以水（10 ml)終止。全體混合物以乙酸乙酯萃取，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮得殘餘油，經矽膠層析以二氯甲烷-乙酸乙酯（2: 3)洗提製得 3-{[1-甲基- 5-(三苯基甲基胺基）吡唑-4-基]胺基卜3-氧基丙酸乙酯（1.23 g)。 ESI Mass: 491.2 [M + Na]+ (positive), 467.3 [M-H]' (negative) 1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.75 (3H, s), 3.04 (2H，s)，4.07 (2H，q，J = 7.1 Hz) 製浩例1 8 1 N氫氧化鈉水溶液（3 · 1 m 1)添加至經攪拌之3 - {[ i —甲 -5-(三苯基甲基胺基）吡唑-4-基]胺基卜3-氧基丙酸乙酯（1.3 g)之四氫呋喃（3 0 m 1)溶液，於室溫攪拌混合物3小時。真空移除四氫呋喃，殘餘物以稀檸檬酸水溶液酸化。過濾收集所得沉澱，減壓乾燥製得3· { [1·甲基·5·(三苯基甲基胺基）吡唑-4-基]胺基卜3 ·氧基丙酸（1.22 g)。 ESI Mass: 463.2 [M + Na]+ (positive) 'H-NMRCDMSO-de) δ 2.74 (3H, s), 2.95 (2H, s)? 5.56 (1H, s), 7.0-7.4 (16H, m), 8.54 (1H, s)5 12.0-13.0 (1H, brs) 製造例1 9 於室溫下’攪拌3 - {[卜甲基· 5 -(三苯基甲基胺基）吡唑-4 - 200524943 基]胺基卜3-氧基丙酸（600 mg)、（2-胺基-1，3-丙烷二基）二胺甲酸二第三丁酯（4 34 mg)及N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（522 mg)之四氫呋喃（12 ml)及二氯甲烷 (6 ml)之混合物一夜。添加水後全體混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮得殘餘物，與二異丙醚-乙酸乙酯（2:1)粉碎製得白色固體之{2· [(3·{ [1-甲基- 5-(三苯基甲基胺基）吡唑-4-基]胺基卜3-氧基丙醯基）胺基]-1,3-丙烷二基}二胺甲酸二第三丁酯（699 mg)。ESI Mass: 73 3.9 [M + Na]+ (positive) j-NMIUDMSO-ch) δ 1.37 (18H，s)，2.73 (3H，s)，2·83 (2H， s)，2.8-3.2 (4H，m)，3.6-3.9 (1H, m)，5.60 (1H，s)，6.6-6.8 (2H, m), 7.1-7.4 (16H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.69 (1H, s) 實施例5 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-胺基- 4·[(3-氧基丙醯基）胺基]2-甲基-吡唑）甲基-3-哂吩-4-羧酸酯標題化合物以實施例1相同方法由7β-[(Ζ)-2·(5·胺基 -1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(卜第三丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄酯及 {2-[(3-{[1-甲基- 5- (二本基甲基胺基）卩比D坐-4-基]胺基卜3-氧基丙醯基）胺基]-1，3-丙烷二基丨二胺甲酸二第三丁酯製得。 1H-NMR(D2〇) δ 1.54 (6Η, s), 3.0-3.7 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.4-4.7 (1H, m), 4.9-5.2 (2H, m), 5.27 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.03 (1H, s) 200524943 製浩例 20 三乙胺（1.4 ml)及Ν·(3-二甲基胺基丙基）-N，-乙基碳化二亞醯胺鹽酸鹽（1.73 g)添加至（2S)-2-{[(苄氧基）羰基]胺基卜3-[(第三丁氧基羰基）胺基]丙酸（1.695 g)及1-甲基-1H-吡唑- 4,5-二胺硫酸鹽（1 .〇5 g)之水（16 ml)懸浮液。於室溫攪拌混合物2小時。以乙酸乙酯及四氫呋喃之混合溶劑萃取所得懸浮液。萃取物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及真空濃縮製得固體之{(2S)-3-[(5-胺基-卜甲基-1H-吡唑4-基）胺基]-3-氧基-1，2-丙烷二基丨二胺甲酸2-苄酯1-第三丁酯（1.78 g)。 ^-NMRCDMSO-de) δ 1.36 (9Η, s), 3.20- 3.3 5 (2H? m), 3.50 (3H, s), 4.10-4.25 (1H，m)，4.92 (2H，brs)，5.00 及 5.08 (2H, ABq, J = 12.7 Hz)? 6.84 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 -7.37 (5H, m), 9.20 (1H, b r s) 製造例 21 於室溫、氫氣環境下，{(2S )-3 - [(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑 4-基）胺基]-3-氧基-1,2-丙烷二基丨二胺甲酸2·苄酯1-第三丁酯（1.58 g)之四氫呋喃（28 ml)溶液以10 %鈀碳（0.75 g)處理2小時。濾除催化劑後，真空濃縮濾液得到粗製油，將其溶解於四氫呋喃（28 ml)。於室溫依序添加三乙胺（2.04 ml) 及（{[(三氟甲基）磺醯基]亞胺基丨亞甲基）二胺甲酸二第三丁酯（2.8 6 g)至溶液。混合物於室溫攪拌一夜。添加水至反應混合物終止反應。混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌。萃取物以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮。 -54- 200524943 殘餘物經矽膠管柱層析純化製得非晶形固體之 {[((13)-2-[(5-胺基-1-甲基-111-吡唑-4-基）胺基]-1-{[(第三丁氧基鐵基）胺基]甲基}-2 -氧基乙基）胺基]亞甲基丨二胺甲酸二第三丁酯（1.53 g)。 'H-NMRCDMSO-de) δ 1.36 (9H5 s), 1.40 (9H5 s), 1.48 (9H? s), 3.25 - 3.60 (3H, m), 3.51 (3H? s), 4.60-4.75 ( 1 H, m), 4.96 (2H, brs), 7.05 (1H? t? J = 6.1 Hz), 7.11 (1H, s), 9.25 (1H, d，J = 7.5 Hz), 1 1·47 (1H，brs) 製浩例 22 三苯基甲基氯（931 mg)添加至{[((lS)-2-[(5-胺基-1-甲基 -1H-吡唑-4-基）胺基]-l-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基卜2-氧基乙基）胺基]亞甲基丨二胺甲酸二第三丁酯（1.72 g)之二氯甲烷溶液（17 ml)。滴加三乙胺（0.53 ml)至混合物。於室溫攪拌混合物1小時。將反應混合物溶解於乙酸乙酯。溶液以水及鹽水洗滌。萃取物以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化製得 {(Z)-[((lS)-l-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基}-2-{[卜甲基 -5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺基卜2-氧基乙基）胺基]亞甲基丨二胺甲酸二第三丁酯（2.25 g)。 ESI Mass: 7 8 3 [M + H] + 1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.35 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.47 (9H, s)5 2.7 5 ( 3 H, s), 2.90-3.40 (3H, m)? 4.3 5 -4.5 0 ( 1 H, m), 5.65 (1H, s), 6.92 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.14-7.31 (16H, m), 8.48 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 7.6 Hz) 實施例 6 -55- 200524943 1，3-雙（三甲基矽烷基）尿素（1.〇2 g)添加至7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-卜甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄酯（6 8 1 mg)之N-甲基嗎啉（2 ml)溶液且於室溫攪拌混合物30 分鐘。添加碘化鉀（183 mg)至溶液且於室溫攪拌混合物30 分鐘。添加{(Z)-[((lS)-l-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基卜甲基-5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4·基]胺基}-2-氧基乙基）胺基]亞甲基丨二胺甲酸二第三丁酯至反應混合物（93 9 mg)且於35 °C攪拌全體混合物一夜。添加乙酸乙酯（1.7 L)至所得反應混合物，且該混合物依序以水、1〇% 硫代硫酸鈉水溶液、1 0 %三氟乙酸鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水後過濾。濾液真空濃縮至約1 L。濃縮物倒入二異丙醚，過濾收集沉澱及真空乾燥。添加苯基甲基醚（1.2 ml)及三氟乙酸（3.6 ml)至該固體之二氯甲烷（3.6 ml)溶液。於室溫攪拌所得溶液4小時後倒入二異丙醚中。過濾收集所得沉澱及真空乾燥製得粗產物。使用ODS管柱藉由製備型HPLC純化粗產物。含有預期產物之洗提液真空濃縮約 30分鐘。添加濃鹽酸調整濃縮物至約pH 3後層析於Diaion (註冊商標）HP-20以30% 2-丙醇水溶液洗提。洗提液真空濃縮3 0分鐘後添加1當量之0 · 1Μ硫酸水溶液。混合物經凍乾製得非晶形固體之7β-[(Ζ)·2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑- 3-基）-2-(1-羧基-卜甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-胺基 -4-{ [(2 S )-3-胺基- 2-(胍基）丙醯基]胺基卜2-甲基-1-吡唑）甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽（115 mg)。 ESI Mass: 7 29.8 [M + Na] + 200524943 IR(KB〇 1 7 7 8，1 664，1 5 27，1155，1109 cm·】 ^-NMRCDMSO-de) δ 1.61 (6H, s), 3.20 及 3.43 (2H, ABq， J = 1 7 · 8 H z)，3 · 7 2 ( 3 H，s)，4 · 5 5 - 4.8 0 (3 H，m)，5.0 0 及 5.25 (1H? ABq? J = 15.8 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.97 (1H, s) 製造例 23 於室溫，[亞胺基雙（2,1-乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯 (8.8 1 g)及三乙胺（1.96 g)添加至（4,5,6,7-四氫吡唑[l，5-a]嘧啶-3-基）胺甲酸苯酯（5 g)之二氯甲烷（150 ml)懸浮液及攪拌回流混合物1 9小時。真空濃縮混合物，及殘餘物經矽膠管柱層析純化製得Π[(4,5,6,7-四氫吡唑[l，5-a]嘧啶-3-基胺基）羰基]亞胺基}雙（2,1-乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯（7 g)。 W-NMIUDMSO-ch) δ 1·37 (18H，s), 1.94- 1.99 (2H，m)， 2.94-3.32 ( 1 0H, m), 3.90-3.96 (2H, m), 5.38 (1H, brs), 6.83-6.92 ( 1 H, m)，6·98 (1H，s), 7·49 (1H，s) 實施例 7 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基；[雙（2-胺基乙基）胺基]羰基丨胺基）-4,5,6,7-四氫-1-吡唑[l，5-a]嘧啶]甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽標題化合物以實施例 6相同方法，由7β-[(Ζ)-2-(5-胺基 -1，2,4-噻二唑-3-基）-2·(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄酯及 [{[(4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基胺基）羰基]亞胺碁}雙 (2,卜乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯製得。 -57- 200524943 1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.61 (6H? s)? 2.04-2.22 (2H? m), 3.19-3.56 (10H，m)，3.65 - 3.7 8 (2H，m)，4.04-4.18 (2H, m)， 4.8 8 -5.22 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.86 (1H9 d? J =4.7 Hz)，7.85 (1H，s) 製浩例 24 [亞胺基雙（2,1-乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯（5.95 g) 及三乙胺（2.74 ml)添加至[1-(2-羥乙基）-5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺甲酸苯酯（9 g)之N，N-二甲基甲醯胺 (6 3 ml)溶液，且於室溫攪拌混合物3小時。添加水至反應混合物後全體混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮得到粗產物，與乙酸乙酯-二異丙醚（1: 3 )粉碎。過濾收集所得固體製得[[({ [ 1 - (2 -羥乙基）-5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺基丨羰基）亞胺基]雙（2,1-乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯（11.7 g)。 ^-NMRiDMSO-de) δ 1.36 (18Η, s), 2.9-3.0 (4H? m), 3.0-3.15 (4H, m), 3.3 0 - 3.4 5 (4H, m), 4.70-4.78 ( 1 H, m), 5·54 (1H，brs)，6.70-6.85 ( 1 H，m)，7.04 (1H，s)，7.00-7.35 (16H， m) 實施例 8 7β-[(Ζ)-2·(5 -胺基-1，2,4·噻二唑·3·基）·2_(ι_駿基-卜甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3 -胺基- 4- ({[雙（2 -胺基乙基）胺基]羰基}胺基）-2 - (2 -趁乙基）_ 1 ·.卩比唑]甲基-3 •哂吩-4 ·羧酸硫酸氫鹽標題化合物以貫施例6相同方法，由7卩^ (ζ) _ 2 _ (5 _胺基 H4-噻二唑-3-基）-2-(1-第3丁氧基羰基甲基乙氧基亞 200524943 胺基）乙_胺基]_3-氯甲基哂吩羧酸扣甲氧基苄醋及 [[({[1-(2-羥乙基广5_(三苯基甲基胺基）-1H^唑-4_基]胺基）鐵基）亞胺基]雙（2,1-乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯製得。 INMIKDA) δ i.61 (6H，s)，3 22 及 3.51 (2H，ABq，j = 17.9 Hz), 3.18-3.35 (4H, m), 3.65-3.8 0 (4H? m)? 3.80-3.95 (2H，m)，4.32-4.47 (2H，m)，5.09 及 5 .1 9 (2 H，A B Q, J = 15.2 Hz)，5.26 (ih，d，J = 4.9 Hz)，5.86 (1H，d，J = 4.9 Hz)， 7.97 (1H, s) 製浩例 25 於70°C，攪拌ι·甲基_1H-吡唑-5-胺（2 g)及（2-氧基-1，3-丙烷二基）二胺甲酸二第三丁酯（5·9 g)之乙酸（2〇 ml)混合物8小時。乙酸乙酯添加至反應混合物及混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。有機層以無水硫酸鎂脫水後真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯-乙酸乙酯：乙醇 =1 〇: 1)製得預期產物（1 g)。將所得化合物溶解於甲醇 (2 0 m 1)及添加1 0 %鈀/羰（0 · 5 g)後，混合物於汽球壓力下氫化5小時。反應混合物以矽藻土過濾，真空濃縮濾液製得 [2-(5-胺基-1-甲基-1^1-吡唑-4-基）-1，3_丙烷二基]二胺甲酸二第三丁酯（1 g)。 ^-NMRCDMSO-de) δ 1.36 (18Η, s), 2.55-2.75 (1H, m), 2.85-3.10 (4H，m)，3·48 (3H，s), 4.82 (2H，brs)，6·50-6·70 (2H，m)，6.90 (1H，s) 製浩例 26 於室溫，1，8 -二氮雜雙環[5.4·0]十一 -7-烯（ι·〇5 g)及三苯基甲基氯（1·44 g)添加至[2-(5-胺基-卜甲基-1H -吡唑- 4· -59- 200524943 基）-1,3-丙烷二基]二胺甲酸二第三丁酯（1.27 g)之二氯甲丈完 (10 ml)溶液。攪拌混合物2小時。添加水後混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水後真空濃縮。殘_ _ 以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1:1)純化製得{2_π_甲基 -5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]-1,3-丙燒二基丨二胺甲酸二第三丁酯（1.7 g)。 ^-NMRCDMSO-de) δ 1.36 (18Η, s)? 2.4-2.75 (5H, m), 2.61 (3H, s), 5.70 (1H, brs), 6.05-6.20 (2H, m), 6.99 (1H s) 7.05 -7.3 0 ( 1 5H, m) 實施例 9 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑·3-基）-2-(1-殘基.l 甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-{3-胺基-4-[2-胺基_丨-(胺基甲基）乙基]-2-甲基-卜吡唑}甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽標題化合物以實施例6相同方法，由7β-[(ζ)-2-(5-胺基 -1，2，4_噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3 -氯甲基-3-哂吩-4 -殘酸4 -己氧基；酯及 {2-[1-甲基- 5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]-i，3-吡烷二基}二胺甲酸二第三丁酯製得。 1 Η - N M R (D 2 〇）δ 1 · 6 2 (6 Η，s)，3 .1 5 - 3 · 7 0 (7 Η，m)，3 · 7 2 (3 Η , s), 4,99 (1Η, d, J = 16.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.03 (1H, s) 製浩例 27 三乙胺（4.75 ml)及 N-(3-二甲基胺基丙基）-N··乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（5· 88 g)添加至（2S)-2-{[(苄氧基）羰基]胺 -60- 200524943 基）-4-[(第三丁氧基羰基）胺基]丁酸（6.0 g)及1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺硫酸鹽（3.57 g)之水（60 ml)懸浮液。於室溫攪拌混合物2小時。所得懸浮液以乙酸乙酯及四氫呋喃之混合溶劑萃取。萃取物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮。添加三苯基甲基氯（4.74 g)至殘餘物之二氯甲烷（60 ml)溶液。滴加三乙胺（4.75 ml)至混合物。於室溫攪拌混合物1小時。反應混合物溶解於乙酸乙酯。溶液以水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化製得[(IS )-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]-1-({[1-甲基- 5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺基}羰基）丙基]胺甲酸苄酯（5.55 g)。 ESI Mass: 68 9.3 1 [Μ + ΗΓ 1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39 (9Η, s), 1.40- 1.75 (2Η, m), 2.81 (3H, s)，2.82- 3.00 (3 H, m)，3.70-3.90 ( 1 H，m)，5.00 及 5.08 (2H, ABq, J = 12.6 Hz), 5.77 (1H, s), 6.72 (1H, t-like), 7.1 5 -7.47 (22H, m), 8.25 (1H, brs) 製造例 28 於室溫、氫氣環境下，[(1 S)_3-[(第三丁氧基羰基）胺基]-l-({ [1-甲基- 5-(三苯基甲基胺基）-lH-吡唑-4-基]胺基} 羰基）丙基]胺甲酸苄酯（1.38 g)及二碳酸二第三丁酯（0.87 g) 之四氫呋喃（28 ml)溶液以10%鈀-碳（0.70 g)處理3小時。濾除催化劑後，真空濃縮濾液製得粗製油。該油經矽膠管柱層析純化製得非晶形固體之[(lS)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]-1-({[1-甲基- 5- (三苯基甲基胺基）-iH -卩比哩-4 -基]胺基} 羰基）丙基]胺己酸第三丁酯（1.00 g)。 • 61 - 200524943 ESI Mass: 65 5.3 4 [M + H] + 1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39 (18H, s), 2.80- 2.95 (3H? m) 2.83 (3H，s)，3·65-3·85 (1H，m)，5.78 (1H，brs)，6.69 (1H，t-like) 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15-7.32 (16H? m), 8.20 (1H, brs) 實施例 10 70-[^-2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基_1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-胺基-4-{[(2S)-2,4-二胺基丁醯基胺基]_2 -甲基-1-卩比卩坐基}甲基-3-哂吩-4-殘酸硫酸氫鹽標題化合物以貫施例 6相问方法，由β-[(Ζ)-2-(5 -胺基 -1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(卜第三丁氧基羰基-丨_甲基乙氧基亞且女基）乙釀S女基]-3-氣甲基-3-晒吩-4-殘酸4 -甲氧基韦醋及 [(lS)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]·1-({Π_甲基(三苯基甲基胺基ΜΗ-吡唑-4-基]胺基丨羰基）丙基]胺甲酸第三丁酯製得。 ESI Mass: 681.2 [M + H] + IR(KBr) 1 77 2，1 5 27，1 402，1109 cm·1 丨 H-NMR(DMS〇-d6) δ 1.57 (6H，s)，2.30-2.5 0 (2H，m)，3.20 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.20 及 3 · 4 8 (2 H，A B q, J = 1 7 · 7 H z)，

3.7 3 ( 3 H, s)，4 · 3 5 (1 H，t，J = 6 · 7 Hz)，4.9 8 及 5.21 (1H， ABq，J = 15.3 Hz)，5.25 (1H，d，J = 4.8 Hz)，5.85 (1H，d，J =4.8 Hz), 8.14 (1H, s) 製造例 29 ((3S)-4-[(5-胺基-卜甲基-1Η-Π比D坐-4-基）胺基]_3][(平氧基）羰基]胺基卜4-氧基丁基）胺甲酸第三丁酯標題化合物以製造例2 0相同方法，由（2 S ) - 2 - {[(苄氧基） 200524943 羰基]胺基卜4-[(第三丁氧基羰基）胺基]丁酸製得。 1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.37 (9Η, s), 1.5 5 - 1.90 (2H, m), 2.8 5 - 3.0 8 (2H, m), 3.51 (3H, s), 4.00-4.18 (1H, m), 4.91 (1H，brs)，5.03 (2H, s)，6.77 (1H，t-like)，7.18 (1H，s)， 7.25 -7.40 (5H，m)，7·54 (1H，d, J = 7.8 Hz)，9.22 (1H，brs) 製造例 3 0 於室溫、氫氣環境下，（（3S)-4-[(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑 -4-基）胺基]-3-{[(苄氧基）羰基]胺基卜4-氧基丁基）胺甲酸第三丁酯（1.51 g)之四氫呋喃（30 ml)溶液以10%鈀-碳（0.75 g) 處理2小時。濾除催化劑後，真空濃縮濾液製得粗製油，將其溶解於四氫呋喃（30 ml)。於室溫，依序添加添加三乙胺（1·94 ml)及（{[(三氟甲基）磺醯基]亞胺基}亞甲基）二胺甲酸二第三丁酯（2.64 g)。於室溫攪拌混合物一夜。添加水至反應混合物終止反應。混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌。萃取物以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮。添加三苯基甲基氯（942 mg)至殘餘物之二氯甲烷（30 ml) 溶液。滴加三乙胺（1 · 9 m 1)至混合物。於室溫攪拌混合物一夜。將反應混合物溶解於乙酸乙酯。溶液以水及鹽水洗滌。萃取物以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化製得（（2)-丨[(13)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]-1-({[1-甲基- 5- (三苯基甲基胺基）-iH -卩比哩-4-基]胺基} 羰基）丙基]胺基丨亞甲基）二胺甲酸二第三丁酯（1.95 g)。 ^-NMRCDMSO-de) δ 1.38 (9Η, s), 1.42 (9H, s), 1.48 (9H, s)，1.50- 1.85 (2H，m)，2.75-3·12 (2H，m)，2·79 (3H，s)， 4.30-4.48 ( 1 H，m)，5·62 (1H，s)，6.67 (1H，t-like)， 200524943 7.14-7.29 (16H，m), 8.54 (1H，d，J = 7.6 Hz)，8.61 (1H, brs) 實施例 11 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-(3-胺基-4-{[(2S)-4-胺基- 2-(胍基）丁醯基]胺基卜2-甲基-1-吡唑）甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽標題化合物以實施例6相同方法，由7β-[(Ζ)-2·(5-胺基 -1，2，4·噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-卜甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄酯及 (〇-{[(13)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]-1-({[卜甲基-5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺基丨羰基）丙基]胺基丨亞甲基）二胺甲酸二第三丁酯製得。 ESI Mass: 691.11 [Μ + ΗΓ IR(KBr) 1 776，1 668，1 5 25，1111 cm·1 W-NMRCDMSO-cU) δ 1.60 (6H，s)，1.75 -2.50 (2H，m)，3.19 及 3.41 (2H，ABq，J = 17.9 Hz)，3.70 (3H，s)，4.96 及 5.22 (2H，ABq，J = 15·5 Hz)，5·23 (1H，d，J = 4·8 Hz)，5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.89 (1H, s) 製造例 31 狄斯-馬丁局碑氧化物（Dess-Martin periodinane)(4.2 g) 令谷解於一氣甲院（75]!11)，及（（33)-3-經基-4-{[1-甲基-5-(三苯基甲基胺基MH -吡唑-4-基]胺基卜4 -氧基丁基）胺甲酸第三丁酯（5 g)添加至溶液。於室溫攪拌全體混合物3〇分鐘後’於攪拌下，以1 N氫氧化鈉水溶液（7 〇 m 1)終止3 〇分鐘。全體混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及鹽水洗滌，以 -64- 200524943 無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑製得粗產物，再經砂膠管柱層析（乙酸乙酯：二氯甲烷 =1:4)純化製得（4-丨[1-甲基 -5-(三苯基甲基胺基）-1Η -吡唑-4-基]胺基卜3,4 -二氧基丁基）胺甲酸第三丁酯（3.4 g)。 ESI Mass: 57 6.2 [M + Na]+ (positive) ^-NMRCCDCh) δ 1.39 (9H, s), 2.7-2.9 (2H, m), 2.72 (3H, s)? 3.1-3.3 (2H, m), 5.89 (1H, s), 6.7-7.0 (1H, m), 7.0-7.3 (15H，m)，7.39 (1H，s)，8·93 (1H，s) 製浩例 3 2 於冷卻下，氫化鈉（159 mg，60%懸浮油）添加至（氰甲基）磷酸二乙酯（704 mg)之四氫呋喃（20 ml)之經攪拌溶液。攪拌混合物4 5分鐘且加熱至室溫。添加（4 - {[ 1 -甲基-5 -(三苯基甲基胺基MH-吡唑-4-基]胺基）-3,4-二氧基丁基）胺甲酸第三丁酯（2 g)至混合物，且於室溫攪拌全體混合物2小時。添加水至混合物及全體混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑製得粗製油，將其與少量乙酸乙酯與經稀釋之二異丙醚粉碎。過濾收集沉澱製得[(3E)-4-氰基-3-({[卜甲基-5-(三苯基甲基胺基MH-吡唑-4-基]胺基丨羰基）-3-丁烯-1-基]胺甲酸第三丁酯（1.41 g)。 ESI Mass: 599.3 [M + Na]+ (positive) W-NMIUCDCh) δ 1.37 (9H，s)，2·4·2·6 (2H，m)，2·77 (3H， s)，2.9-3.1 (2H，m), 5.52 (1H, s)，5.82 (1H，s)，6.8-7.0 (1H， m), 7.0-7.4 (16H, m), 8.75 (1H, s) 製造例 3 3 •65- 200524943

Pt〇2 (110 mg)添加至[(3E)-4-氰基- 3- ({[l -甲基- 5- (三苯基甲基胺基）-1 Η -吡唑-4 -基]胺基}羰基）-3 - 丁烯-卜基]胺甲酸第三丁酯（1.4 g)及二碳酸二第三丁酯（795 mg)之四氫呋喃（1 0 ml)經攪拌溶液，及混合物於氫氣環境下攪拌5日。濾除不溶之PtCh後減壓濃縮濾液。殘餘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：二氯甲烷 =1 :1)純化製得[3 - ({ Π -甲基-5 -(三苯基甲基胺基MH-吡唑-4-基]胺基}羰基）-1，5-戊烷二基]二胺甲酸二第三丁酯（1.04 g)。 ESI Mass: 705.3 [M + Na]+ (positive) iH-NMR(CDCh) δ 1.38 (18H，s)，1.4-1.6 (4H，m)，1.8-2.0 (1H，m)，2.6-2.8 (4H，m)，2.78 (3H，s)，5.86 (1H，s)， 6.6-6.8 (2H, m)，7.1-7.4 (16H，m)，7.81 (1H，s) 實施例 12 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-卜甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]·3-[3 -胺基- 4- {[4 -胺基- 2- (2 -胺基乙基）丁醯基]胺基卜2_甲基-1-吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽標題化合物以實施例 6相同方法，由7β-[(Ζ)·2-(5-胺基 -1,2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]_3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4·甲氧基苄酯及 [3-({[卜甲基- 5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺基}羰基）-1，5-戊烷二基]二胺甲酸二第三丁酯製得。 ESI Mass: 740.3 [M + H]+ (positive) !H-NMR(D2〇) δ 1.54 (6H, s), 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-2.9 (1H, m), 2.9-3.2 (4H, m), 3.18 及 3 · 5 7 (2 H，A B q，J = 1 7 · 7 H z)， 200524943 3.8-4.0 (2H, m), 4.3-4.5 (2H? m), 4.8-5.2 (2H, m), 5.30 (1H, d，J ：= 4·8 Hz)，5·85 (1H，d，J = 4.8 Hz)，8.14 (1H，s) 製造例 34 於室溫，氰化鈉（2 g)添加至甲基磺酸2-[(第三丁氧基羰基）胺基]第三丁氧基羰基）胺基]甲基}乙酯（10 g)之二甲基亞颯（100 ml)之經攪拌溶液及於室溫攪拌全體混合物一夜。水添加至反應混合物後全體混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓移除溶劑及殘餘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 5)純化製得（2-氰基-1，3-丙烷二基）二胺甲酸二第三丁酯（4.04 g) 0 ESI Mass: 3 22.3 [M + Na]+ (positive) W-NMRCCDCIO δ 1·44 (18H，s)，2.6-2.7 (2H，m)，3.2-3.6 (4H，m)，3.8-4.0 (1H，m) 製造例 35 (2-氰基-1，3-丙烷二基）二胺甲酸二第三丁酯溶解於濃縮鹽酸（13 ml)及乙酸（13 ml)後，回流混合物5小時。反應混合物經冷卻後減壓蒸發溶劑。四氫呋喃（20 ml)及水（20 ml) 添加至殘餘油及全體混合物以1 N氫氧化鈉水溶液中和。二碳酸二第三丁酯（6· 12 g)及三乙胺（9· 31 ml)添加至混合物。於室溫攪拌全體混合物一夜。減壓移除溶劑，水層以1N鹽酸水溶液酸化（pH = 2)。全體混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮製得3-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基丨丙酸（4 80 mg)。 ESI Mass: 341.2 [M + Na]+ (positive) 200524943 製浩例 3 6 羥基苯并三唑（222 mg)及N-(3-二甲基胺基丙基）乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（573 mg)添加至3-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基}丙酸（4 76 mg)之二氯甲烷（6 ml)溶液，及攪拌混合物10分鐘。1-甲基- N5-三苯基甲基-1H-吡唑-4,5-二胺（5 3 0 mg)添加至前述混合物，及於室溫攪拌全體混合物1小時。添加水至混合物及全體混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓移除溶劑製得（2-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基卜3-丨[1-甲基- 5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺基}-3-氧基丙基）胺甲酸第三丁酯（270 mg)。 ESI Mass: 677.3 [M + Na]+ (positive) 實施例 13 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-胺基- 4-{[3-胺基- 2-(胺基甲基）丙醯基]胺基卜2-甲基-1-吡唑]甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽標題化合物以實施例 6相同方法，由7β-[(Ζ)-2-(5-胺基 -1，2，4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-卜甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基第三丁酯及（2-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基卜3-{[1-甲基- 5-(三苯基甲基胺基MH-吡唑-4-基]胺基卜3-氧基丙基）胺甲酸第三丁酯製得。 iH-NMIUDaO) δ 1.56 (6H，s)，3.0-3.1 (2H，m)，3·20 及 3.48 (2Η，ABq，J = 17.8 Ηζ)，3.4-3.5 (2Η，m)，4.0-4.2 (1Η，m)， 200524943 4.8-5.3 (2H，m)，5.25 (1H，d，J 二 4.8 Ηζ)，5·84 (1H, d，J = 4.7 Hz)? 8.0-8.1 (1H, m) 製造例 3 7 三乙胺（2.32 ml)及N-(3-二甲基胺基丙基）-ν'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1 · 7 6 g)添加至2 - (4,5 -二胺基-1 Η -吡唑· 1 -基）乙醇硫酸酯（2 g)及（2S )-4-[(第三丁氧基羰基）胺基]_2_羥基丁酸（1 .92 g)之水（8 ml)溶液，及於室溫攪拌混合物3小時。全體混合物以乙酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1)萃取後減壓蒸發溶劑製得粗產物（（3S)-4-{ [5-胺基-l-(2-h羥基乙基）-1Η-吡唑 -4-基]胺基}-3-羥基-4-氧基丁基）胺甲酸第三丁酯。所得粗產物未經進一步純化而使用於製造例3 8。製浩例 3 8 三苯基甲基氯（3.48 g)及三乙胺（3.48 ml)添加至 ((3 3)-4-{[5-胺基-1-(2-羥基乙基）-111-吡唑-4-基]胺基卜3-羥基-4-氧基丁基）胺甲酸第三丁酯（2.86 g)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（3 0 ml)溶液，及於室溫攪拌混合物一夜。添加水至反應混合物及全體混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑製得粗結晶，將其以乙酸乙酯-二異丙醚（2:1)洗滌後過濾收集製得（（3 S)-3-羥基- 4-{ [1-(2-羥基乙基）-5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑- 4-基]胺基卜4-氧基丁基）胺甲酸第三丁酯（3.5 g)。 ESI Mass: 608.3 [M + Na]+ (positive) 1H-NMR(CDCh) δ 1.2-1.5 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.5-1.8 (1H? m)，2.8-3.1 (2H, m)，3·2_3·4 (2H, m), 3.4-3.6 (2H, m)， 3.6-3.8 (1H, m)，4·92 (1H，t，J = 5.0 Hz)，5·51 (1H, d，J = 200524943 5.4 Hz), 6.07 (1H，s)，6.6-6.8 (1H，m)，7.0-7.4 (15H，m)， 7.43 (1H，s), 8.02 (1H，s) 製浩例 3 9 三苯基甲基氯（1.25 g)、三乙胺（1.78 ml)及4-二甲基胺基毗啶（52.1 mg)添加至（（3S)-3-羥基-4-{[1-(2-羥基乙基）-5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺基}-4-氧基丁基）胺甲酸第三丁酯（2.5 g)之經攪拌之N，N-二甲基甲醯胺（25 ml)溶液，及攪拌混合物1小時。加熱反應混合物至60°C及於相同溫度攪拌2日。添加水至混合物及全體混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮製得油，將其經矽膠管柱層析（二氯甲烷：乙酸乙酯=5:1)純化製得[(3S)-3-羥基-4-氧基-4-((5-(三苯基甲基胺基）-1-[2-(三苯基甲氧基）乙基]-1H-吡唑-4-基}胺基）丁基] 胺甲酸第三丁酯（1.5 g)。 ESI Mass: 851.3 [M + Na]+ (positive) iH-NMR(CDCh) δ 1.2-1.5 (1H，m)，1.39 (9H，s)，1·5-1·8 (1H， m)，2.8-3.1 (4H，m)，3·3-3·5 (2H，m)，3.6-3.8 (1H，m)，5.59 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.95 (1H, s), 6.6-6.8 (1H, m), 7.1-7.4 (30H, m), 7.43 (1H, s), 8.32 (1H, s) 製造例 40 [(3S)-3-羥基-4-氧基-4-((5-(三苯基甲基胺基）-l-[2-(三苯基甲氧基）乙基]-1Η-吡唑-4-基}胺基）丁基]胺甲酸第三丁酯（1.5g)添加至狄斯-馬丁試劑（845mg)之二氯甲烷（15ml)經攪拌懸浮液，及於室溫攪拌混合物30分鐘。添加1N氫氧化鈉水溶液（8ml)至混合物且持續攪拌30分鐘後全體混合物 -70- 200524943 以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮製得油，將其經矽膠管柱層析（乙酸乙酯：二氯甲烷=1:4)純化酯得[3,4-二氧基-4-((5-(三苯基甲基胺基）-1-[2-(三苯基甲氧基）乙基]dH -吡唑-4-基}胺基）丁基] 胺甲酸第三丁酯（1.33 g)。 ESI Mass: 848.3 [M + Na]+ (positive) 1H-NMR(CDC13) δ 1.38 (9H, s), 2.7-2.9 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.1-3.4 (4H, m)? 5.90 (1H, s), 6.8-6.9 (1H, m), 7.1-7.4 (30H，m)，7·45 (1H，s)，8·99 (1H，s) 製浩例 41 於0°C、氮氣環境下，氰化鈉（70.3 mg，60%懸浮油）添加至（氰基甲基）磷酸二乙酯（311 mg)之四氫呋喃（13 ml)經攪拌溶液，及攪拌混合物45分鐘且加熱至室溫。[3,4-二氧基-4-((5-(三苯基甲基胺基）-1-[2-(三苯基甲氧基）乙基MH-吡唑-4-基丨胺基）丁基]胺甲酸第三丁基（1.32 g)添加至混合物及持續攪拌混合物3 0分鐘。添加水至反應混合物及全體混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮製得{(3E)-4-氰基-3-[({5-(三苯基甲基胺基）-1-[2-(三苯基甲氧基）乙基]-1H-吡唑-4-基丨胺基）羰基]-3-丁烯-1-基丨胺甲酸第三丁酯（1.13 g)。 ESI Mass: 872.3 [M + Na]+ (positive) tNMRCCDCh) δ 1.36 (9H，s)，2.4-2.6 (2H，m)，2.8-3.1 (4H， m)，3.2-3.4 (2H，m)，5.54 (1H, s)，5.80 (1H，s)，6.8-7.0 (1H， m), 7.0-7.5 (31H, m), 8.87 (1H, s) 製造例 42 -71- 200524943 二碳酸二第三丁酯（297 mg)及 Pt〇2 (59 mg)添加至 {(3E)-4-氰基-3-[({5-(三苯基甲基胺基）-l-[2-(三苯基甲氧基）乙基]-1H-吡唑-4-基丨胺基）羰基]-3-丁烯-1-基}胺甲酸第三丁酯（1 . 1 g)之乙醇（1 〇 m 1)溶液，及於氫氣環境下攪拌混合物5日。濾除催化劑，減壓濃縮濾液製得油，將其經矽膠管柱層析（二氯甲烷：乙酸乙酯=5:1至1:1)純化製得 {3-[({5·(三苯基甲基胺基）-卜[2-(三苯基甲氧基）乙基]-1Η-吡唑-4-基}胺基）羰基]-1，5-戊烷二基丨二胺甲酸二第三丁酯 (5 7 0 mg) 〇 ESI Mass: 978.4 [M + Na]+ (positive) 1H-NMR(CDCl3) δ 1.37 (18H, s), 1.7-2.0 (1H, m), 2.6-2.8 (4H, m)，2·8-3·0 (2H，m)，3·3-3·5 (2H，m)，5.87 (1H, s)， 6.6-6.8 (2H，m)，7.1-7.4 (31H，m)，7·92 (1H, s) 實施例 14 7β_[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）·2·(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-胺基-4-{[4-胺基-2-(2-胺基乙基）丁醯基]胺基丨-2-(2-羥基乙基）-卜吡唑基]甲基-3-哂吩 -4_羧酸硫酸氫鹽標題化合物以實施例 6相同方法，由7β-[(Ζ)·2-(5-胺基 -1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄酯及 {3-[({5-(三苯基甲基胺基）-卜[2-(三苯基甲氧基）乙基]·1Η-吡唑-4-基丨胺基）羰基]-1，5-戊烷二基丨二胺甲酸胺第三丁酯製得。 1H-NMR(D2〇) δ 1.54 (6Η, s), 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-2.9 (1H, 200524943 m), 2.9-3.2 (4H, m), 3.18 及 3.5 7 (2 Η，A B q，J = l 7 · 7 Hz)， 3.8-4.0 (2H, m)5 4.3-4.5 (2H? m), 4.8-5.2 (2H, m), 5.30 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.85 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.14 (1H, s) 製造例 4 3 於冷卻下，添加氫氧化鈉水溶液至2 - (4，5 -二胺基-1 H -吡唑-卜基）乙醇硫酸鹽（5 g)之水（30 ml)及二卩号烷（15 ml)之溶液而調整混合物至 pH 7。氯甲酸苯酯（3.42 g)添加至混合物以控制pH於7，及於室溫攪拌全體混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯-四氫呋喃（1 :1)萃取及萃取物以無水硫酸鎂脫水。蒸發溶劑製得粗產物[5-胺基-1-(2-羥基乙基）-1Η-吡唑-4-基]胺甲酸苯酯，呈油，其未經進一步純化而使用於製造例 44。製浩例 44 三乙胺（8.69 ml)及三苯基甲基氯（6.37 g)添加至[5-胺基 -1-(2-羥基乙基）-1Η-吡唑-4-基]胺甲酸苯酯（5.45 g)之N，N-二甲基甲醯胺（55 ml)之經攪拌溶液，及於室溫攪拌混合物 1小時。添加水至反應混合物及全體混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮製得粗產物，與乙酸乙酯-二異丙醚（1:2)粉碎。過濾收集所得固體製得[1-(2-羥基乙基）-5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺甲酸苯酯（3.5 g)。 ESI Mass: 527.2 [M + Na]+ (positive) iH-NMIKCDCh) δ 3.12 (2H，t，J = 5.9 Hz)，3.3-3.5 (2H，m)， 4·92 (1H，t，J = 5.1 Hz)，5.79 (1H，s)，6.9-7.5 (21H，m)， 7.77 (1H, s) 200524943 製浩例 45 (2-胺基-1，3-丙烷二基）二胺甲酸二第三丁酯（631 mg)及三乙胺（0.83 ml)添加至[1-(2-羥基乙基）-5-(三苯基甲基胺基）-1 Η -吡唑-4 -基]胺甲酸苯酯（1 g)之N, N -二甲基甲醯胺 (10 ml)之經攪拌溶液，及於室溫攪拌混合物3小時。添加水至反應混合物及全體混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及鹽水洗滌以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮製得粗產物，與乙酸乙酯-二異丙醚（1: 3)粉碎。過濾收集所得沉澱製得 {2-[({[1-(2-經基乙基）-5-(二苯基甲基胺基）-1Η-Ιί比卩坐-4-基] 胺基丨羰基）胺基]-1,3-丙烷二基}二胺甲酸二第三丁酯（435 mg) 〇 1H-NMR(CDCh) δ 1.38 (18Η, s), 2.8-3.0 (4H, m), 3.0^3.1 (2 H，m), 3 . 3 - 3 · 5 (2 H，m)，3 · 4 - 3 · 6 (1 H，m)，4 · 7 8 (1 H, t，J = 5.1 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.80 (1H, s), 6.50 (1H, s), 6.5-6.8 (2H，m)，7.0-7.4 (16H，m) 實施例 15 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2·(1·羧基· i-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-胺基-4·[({[2-胺基-1-(胺基甲基）乙基]胺基丨羰基）胺基]-2-(2-羥基乙基）-1-吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧酸酯標題化合物以實施例 6相同方法，由7β-[(Ζ)-2-(5-胺基 -1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4·甲氧基苄酯及 {2-[({ [1-(2-羥基乙基）-5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4·基] 胺基丨羰基）胺基]-1，3-戊烷二基丨二胺甲酸二第三丁酯製 •74- 200524943 得。 1H-NMR(D2〇) δ 1.54 (6Η, s), 3.0-3.3 (5Η, m), 3.4-3.7 (2H, m), 3.8-4.0 (2H，m)，4.2-4.5 (2H，m)，4.8-5.2 (2H，m)，5.28 (1H，d，J = 4.8 Hz)，5·86 (1H，d，J = 4.6 Hz)，8.00 (1H，s) 製浩例 4 6 Ν-(3·二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1.9丨g) 添加至1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺硫酸鹽（2.10 g)、 (2S)-2-[(苄氧基羰基）胺基]-5-[(第三丁氧基羰基）胺基]戊酸 (3.66 g)及三乙胺（3.04 g)之氯仿（50 ml)懸浮液及於室溫攪拌混合物1 5小時。反應混合物依序以1 〇 %檸檬酸水溶液、鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後真空濃縮製得粗產物{(1 S) - Μ (5 -胺基-1 -甲基 -1Η-吡唑-4-基）胺甲醯基]四亞甲基}二胺甲酸卜苄酯4-第三丁酯，呈油，粗產物未經純化直接使用於次一步驟。三苯基甲基氯（2.78 g)添加至粗產物{(lS)-l-[(5-胺基-1-甲基-1H_吡唑-4-基）胺甲醯基]四亞甲基丨二胺甲酸1-苄酯 4-第三丁酯及三乙胺（1.01 g)之氯仿（50 ml)溶液及於室溫攪拌混合物2小時。反應混合物依序以1 〇% 檸檬酸水溶液、鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化，以2%甲醇/氯仿洗提製得（（1S)·卜{[卜甲基- 5- (三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺甲醯基}四亞甲基）二胺甲酸1·苄酯 4-第三丁酯（7 20 mg)，呈油。 j-NMIKCDCh) δ 1.41 (9H，s)，1.42- 1.60 (4H，m)，2.90 (3H， s), 3.02-3.04 ( 1 H, m), 3.23 -3.25 ( 1 H, m), 3.93 -3.95 ( 1 H, m), 200524943 4.62 (1H，br)，4·66 (1H, s)，5.10 (2H，s), 5.36 (1H，br), 6.98 (1H，br)，7.20-7.3 6 (20H, m)，7·52 (1H，s) 製造例 47 於室溫、氫氣環境下，（（lS)-l_{[i_甲基乃“三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺甲醯基}四亞甲基）二胺甲酸卜苄酯 4-第三丁酯（6.4 g)之甲醇（100 ml)溶液以10%鈀·碳（1 .〇 g) 處理6日。濾除催化劑後真空濃縮濾液。殘餘物與醚粉碎後真空濃縮製得（4S)-4 -胺基- 5- {[l -甲基_5-(三苯基甲基胺基）-1 Η -吡唑-4 -基]胺基} - 5 -氧基戊基胺甲酸第三丁酯（2.2 g)，呈油。 1H-NMR(CDC13) δ 1.42 (9Η, s), 1.50- 1.74 (4H, m), 2.94 (3H, s), 3.08-3.12 (2H, m), 3.17-3.19 (1H, m), 4.67 (1H, br), 4.83 (1H, s), 7.20-7.26 ( 1 5H, m), 7.37 (1H, s), 8.03 (1H, s) 製浩例 48 Ν-[2·(第三丁氧基羰基胺基）乙醯氧基]琥珀醯亞胺（820 mg)添加至（4S)-4-胺基- 5-{[l-甲基- 5-(三苯基甲基胺基）-1Η·吡唑-4-基]胺基卜5-氧基戊基胺甲酸第三丁酯（1.71 g)之四氫呋喃（30 ml)溶液。於室溫攪拌混合物6小時。添加氯仿（50 ml)至反應混合物。混合物依序以10%檸檬酸水溶液、鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後真空濃縮製得（43)-4-{[2-(第三丁氧基羰基胺基）乙醯基]胺基卜5-{[1-甲基-5-(三苯基甲基胺基MH-吡唑-4-基]胺基卜5-氧基戊基胺甲酸第三丁酯（2.1 g)，呈油。 j-NMIUCDCh) δ 1.41 (9H，s)，1.43 (9H，s), 1.42- 1.64 (4H， m)，2·87 (3Η，s)，3.01-3.19 (2Η，m)，3·71-3·80 (2Η，m), -76- 200524943 4.18-4.20 (1H，m)，4.75 (1H，br)，4·78 (1H，br)，5·27 (1H， br), 6·76 (1H，d，J 二 7 Hz)，7·18 (1H, br)，7.19-7.32 (15H， m)，7·52 (1H，s) 實施例 16 N-(三甲基矽烷基）乙醯胺（965 mg)添加至7β-[(Ζ)-2-(5-胺基·1，2，4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄酯 (1.0 g)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（3 ml)溶液及於室溫攪拌混合物3小時。添加碘化鉀（341 mg)至溶液及於室溫攪拌混合物 30分鐘。（4S)-4-{[2-(第三丁氧基羰基胺基）乙醯基]胺基卜5-{[1-甲基-5·(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺基卜5-氧基戊基胺甲酸第三丁酯（1.27 g)添加至反應混合物，及於4 0 °C攪拌全體混合物4小時。添加乙酸乙酯（1 〇〇 m 1)至反應混合物及混合物依序以鹽水（5 0 m 1 )、1 0 %三氟乙酸鈉水溶液（50 ml)及鹽水（50 ml)洗滌，以無水硫酸鎂脫水後過濾。真空濃縮濾液至約5 ml。將濃縮物倒入二異丙醚 (120 ml)中及過濾收集所得沉澱後真空乾燥。苯基甲基醚 (1.5 ml)及三氟乙酸（3.0 ml)添加至該固體之二氯甲烷（4.5 ml)溶液。於室溫攪拌所得溶液1 6小時後倒入二異丙醚（1 2 0 ml)中。過濾收集所得沉澱後真空乾燥製得粗產物（1.4 2 g)，使用ODS管柱經製備型HPLC純化。含有預期產物之洗提液真空濃縮至約2 0 m 1。濃縮物再使用〇d S管柱經製備型HPLC純化’以8%乙腈/水洗提。洗提液真空濃縮至約 1 0 m 1。凍乾所得溶液製得非晶形固體之7 β - [(Z) - 2 - (5 -胺基 -1，2,4-噻二卩坐-3-基）-2-(1-殘基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯 200524943 胺基]-3-[3-胺基-4-( {(2S )-5-胺基- 2-[(胺基乙醯基）胺基]戊醯基}胺基）-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧酸酯（46.3 mg)。 1H-NMR(D2〇) δ 1.52 (6H? s), 1.69-2.02 (4H, m), 3.03 (2H, t, J 二 7.3 Hz)，3.19 (1H，d，J = 17.9 Hz)，3·49 (1H，d，J = 17.9 Hz)，3.74 (3H，s)，3.90 (2H，s)，4.49 (1H，m), 4·97 (1H， d，J = 14.7 Hz)，5.12 (1H，d，J = 14.7 Hz), 5.25 (1H，d, J = 4.6 Hz)，5.83 (1H，d, J = 4.6 Hz)，8.00 (1H，s) 製浩例 49 氯甲酸甲酯（6.2 g)添加至（2S)-2-[(;氧基羰基）胺基]-5-[(第三丁氧基羰基）胺基]戊酸（22.0 g)及三乙胺（6.7 g) 之四氫呋喃（240 ml)溶液後於冷卻下攪拌30分鐘。於相同溫度下添加1-甲基-1H-吡唑- 4,5-二胺硫酸鹽（12.6 g)及三乙胺（1 3.4 g)之水（5 0 m 1)溶液。於室溫攪拌混合物1小時。添加氯仿（240 ml)至反應混合物及分層。有機層依序以 1 0 %檸檬酸水溶液、鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮製得粗產物 U1S)· 1-[(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）胺甲醯基]四亞甲基} 二胺甲酸1-苄酯4-第三丁酯，呈油。粗產物未經純化直接使用於次一步驟。於室溫、氫氣環境下，以10%鈀-碳（1.0 g)處理粗產物 {(13)-1-[(5-胺基-卜甲基-11^吡唑-4-基）胺甲醯基]四亞甲基} 二胺甲酸卜苄酯4-第三丁酯之甲醇（200 ml)溶液6日。濾除催化劑後，真空濃縮濾液。殘餘物與醚粉碎後真空乾燥製得（4S)-4-胺基- 胺基-卜甲基-1H-吡唑-4-基）胺基]-5- -78- 200524943 氧基戊基胺甲酸第三丁酯（5.5 g)，呈油。 ]H-NMR(CDCl3) δ 1.40 (9Η, s), 1.41 (9H, s), 1.42- 1.44 (4H, m), 2.3 3 -2.44 (2H? m), 2.85 (3H, s), 3.02-3.40 (2H, m), 3.3 8 - 3.3 9 (2H, m)? 4.18-4.20 (1H, m), 4.74 (1H, br), 4.76 (1H，s)，5·24 (1H，br)，6.39 (1H，d，J = 7 Hz)，7.17 (1H，br)， 7.18-7.30 (15H, m), 7.52 (1H, s) 製浩例 5 0 N-[3-(第三丁氧基羰基胺基）丙醯氧基]琥珀醯亞胺（4.26 g) 添加至（43)-4-胺基-5-[(5-胺基-1-甲基-111-吡唑-4-基）胺基]-5-氧基戊基胺甲酸第三丁酯（4.90 g)及三乙胺（1.52 g) 之氯仿（100 ml)溶液。於室溫攪拌混合物17小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮縮製得粗產物（4S)-5-[(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）胺基]-4-{[3-(第三丁氧基羰基胺基）丙醯基]胺基卜5 -氧基戊基胺甲酸第三丁酯，呈油。粗產物未經純化直接使用於次一步驟。三苯基甲基氯（4.20 g)添加至粗產物（4S)-5-[(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）胺基]-4-{[3-(第三丁氧基羰基胺基）丙醯基]胺基卜5-氧基戊基胺甲酸第三丁酯及三乙胺（1.52 g) 之氯仿（100 ml)溶液，及於室溫攪拌混合物1小時。反應混合物依序以1 〇 %檸檬酸水溶液、鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮製得 (4S)-4-{[3-(第三丁氧基羰基胺基）丙醯基]胺基卜5-{[1·甲基- 5-(三苯基甲基胺基）-iH-吡唑-4-基]胺基卜5-氧基戊基胺甲酸第三丁酯（7.20 g)，呈油。 -79- 200524943 】H_NMR(CDCh) δ 1.40 (9H, s), 1·41 (9H，s)，1.42- 1.44 (4H， m)5 2.3 3 - 2.44 (2H, m)? 2.85 (3H, s)5 3.02 - 3.40 (2H? m)? 3.3 8 -3.3 9 (2H? m), 4.18-4.20 (1H, m)? 4.74 (1H? br)? 4.76 (1H, s)，5·24 (1H，br)，6.39 (1H, d，J = 7 Hz)，7.17 (1H, br)， 7.18-7.30 (15H，m)，7·52 (1H，s) 竇施例 17 N-(三甲基矽烷基）乙醯胺（6.39 g)添加至7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄酯 (6.63 g)之N，N-二甲基甲醯胺（20 ml)溶液及於室溫攪拌混合物30分鐘。添加碘化鉀（2.26 g)至該溶液及於室溫攪拌混合物30分鐘。（45)-4-{[3-(第三丁氧基羰基胺基）丙醯基] 胺基卜5-{[1-甲基-5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺基卜5-氧基戊基胺甲酸第三丁酯（7.20 g)添加至反應混合物及於40°C攪拌全體混合物30分鐘。添加乙酸乙酯（600 ml) 至所得反應混合物及該溶液依序以鹽水（3 00 ml)、10%三氟乙酸鈉水溶液（300 ml)及鹽水（300 ml)洗滌，以無水硫酸鎂脫水後過濾。真空濃縮濾液至約30 ml。將濃縮物倒入二異丙醚（7 00 ml)中及過濾收集所得沉澱後真空乾燥。苯基甲基醚（10 ml)及三氟乙酸（30 ml)添加至該固體之二氯甲烷（30 ml)溶液。於室溫攪拌所得溶液5小時後倒入二異丙醚（850 ml)中。過濾收集所得沉澱後真空乾燥製得粗產物（9.50 g)，使用ODS管柱經由製備型HPLC純化。含有預期產物之洗提液真空濃縮至約20 ml。濃縮物使用ODS管柱經由製備型HPLC再純化，以20%以乙腈/水洗提。真空濃縮洗 200524943 提液至約10 ml及添加丨.〇 m〇l/l硫酸（1.42 ml)。凍乾所得溶液製得非晶形固體之7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑- 3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]_3_[3_胺基 -4-({(2S)-5-胺基- 2-[(3-胺基丙醯基）胺基]戊醯基丨胺基）-2-甲基-1 -卩比D坐]甲基-3 _哂吩-4 -竣酸硫酸氫鹽（1 . 2 9 g)。 1H-NMR(D2〇) δ 1.62 (6H? s), 1.73 -2.03 (4H, m), 2.80 (2H? t J = 6.9 Hz), 3.05 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.24 (1H, d? J = 17.9 Hz)，3.28 (2H，t，J = 6.9 Hz)，3·47 (1H，d，J = 17·9 Hz)， 3·74 (3H，s)，4·45 (1H，m)，5.07 (1H，d，J = 16.5 Hz)，5.26 (1H，d，J = 16.5 Hz)，5.26 (1H，d，J = 5.0 Hz)，5.88 (1H, d， J = 5.0 Hz), 8.07 (1H, s) 製浩例 51 ({[(三氟甲基）磺醯基]亞胺基}亞甲基）二胺甲酸二第三丁酯（66〇1112)添加至（43)_4-胺基-5-[(5-胺基-1-甲基-111-吡口坐-4-基）胺基]-5-氧基戊基胺甲酸第三丁酯（560 mg)及三乙胺（170 mg)之氯仿（3〇 ml)溶液。於室溫攪拌混合物18小時。反應混合物以鹽水洗滌及有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮製得粗產物（4 S)-5-[(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）胺基]-4-[2,3-雙（第三丁氧基羰基）胍基]-5-氧基戊基胺甲酸第三丁酯，呈油。粗產物未經純化直接使用於次 —步驟。三苯基甲基氯（470 mg)添加至（4S)-5-[(5-胺基-1-甲基 -1H-吡唑-4-基）胺基]-心[2,3-雙（第三丁氧基羰基）胍基]-5_ 氧基戊基胺甲酸第三丁酯及三乙胺（170 mg)之氯仿（30 ml) 溶液，及於室溫攪拌混合物6小時。反應混合物依序以丨〇 % 200524943 檸檬酸水溶液、鹽水及飽和碳酸水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析純化，以3%甲醇/氯仿洗提製得（4S)-4-[2,3-雙（第三丁氧基羰基）胍基]-5-{[l-甲基- 5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基] 胺基卜5-氧基戊基胺甲酸第三丁酯（850 mg)，呈油。 ^-NMRCCDCh) δ 1.39 (9Η, s), 1.44 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.5 7- 1.79 (4H， m)， 2.88 (3H， s)， 3.05-3.16 (2H, m), 4.23-4.24 ( 1 H, m), 4.63 (1H, s), 4.65 (1H, br), 7.22-7.33 (15H, m)，7.54 (1H，brs)，7.60 (1H，s)，8.57 (1H，d，J = 7 Hz), 11.28 (1H, s) 實施例 18 N-(三甲基矽烷基）乙醯胺（660 mg)添加至7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]·3·氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基；酯（680 mg)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2 ml)溶液及於室溫攪拌混合物30分鐘。碘化鉀（232 mg)添加至該溶液及於室溫攪拌混合物30分鐘。（4S)-4-[2,3-雙（第三丁氧基羰基）胍基]-5· {[1-甲基- 5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺基卜5-氧基戊基胺甲酸第三丁酯（810 mg)添加至混合物，及於40°C攪拌全體混合物4小時。乙酸乙酯（100 ml)添加至所得反應混合物後該溶液依序以鹽水（50 ml)、10%三氟乙酸鈉水溶液（50 ml)及鹽水（50 ml)洗滌，以無水硫酸鎂脫水後過濾。真空濃縮濾液至約5 ml。濃縮物倒入二異丙醚（120 ml) 中及過濾收集所得沉澱後真空乾燥。苯基甲基醚（1.0 ml)及三氟乙酸（3.0 ml)添加至該固體之二氯甲烷（3.0 ml)溶液。 -82- 200524943 於室溫攪拌所得溶液4小時後倒入二異丙醚（1 20 ml)中。過濾收集所得沉澱後真空乾燥製得粗產物（0.54 g)，使用ODS 管柱經由製備型HPLC純化。含又預期產物之洗提液真空濃縮至約20 m卜濃縮物使用〇DS管柱經由製備型HPLC再純化，以1 5 %乙腈/水洗提。真空濃縮洗提液至約1 〇 ml後添加0.05 mol/1硫酸（0.924 ml)。凍乾所得溶液製得非晶形固體之 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基·1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3 -胺基- 4- {[(2S)-5 -胺基 -2-(胍基）戊醯基]胺基卜2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽（61.0 mg)。 1H-NMR(D2〇) δ 1.58 (6Η, s), 1.76- 1.84 (2H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 3.04 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.21 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.46 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.73 (3H, s), 4.36-4.42 ( 1 H, m), 4.98 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.20 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.06 (1H, s) 製造例 5 2 氯甲酸甲酯（4.21 ml)添加至（2S)-2-[(苄氧基羰基）胺基]-6-[(第三丁氧基羰基）胺基]己酸（19.02 g)及三乙胺（5.56 g)之四氫呋喃（200 ml)溶液後，於冷卻下攪拌30分鐘。於相同溫度添加卜甲基-1H-吡唑-4,5·二胺硫酸鹽（15.75 g)及三乙胺（15.2 g)之水（50 ml)溶液至反應混合物。於室溫攪拌混合物30分鐘。添加氯仿（300 ml)至反應混合物後分層。有機層依序以1 0 %檸檬酸水溶液、鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮製 -83- 200524943 得粗產物（1 S ) - { 1 - [ (5 -胺基-1 -甲基-1 Η -吡唑-4 -基）胺甲醯基] 五亞甲基}二胺甲酸1-苄酯5·第三丁酯，呈油。粗產物未經純化直接使用於次一步驟。於室溫、氫氣環境下，粗產物（lS)-{ Μ(5-胺基-1-甲基 -1Η-吡唑-4·基）胺甲醯基]五亞甲基}二胺甲酸1-苄酯5-第三丁酯之甲醇溶液以10%鈀-碳（2.0 g)處理6日。濾除催化劑後真空濃縮濾液。殘餘物與乙酸乙酯粉碎後真空乾燥製得（5S)-5-胺基- 6-[(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）胺基]-6-氧基己基胺甲酸第三丁酯（12.1 g)，呈油。 1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.24- 1.40 (4Η, m), 1.36 (9H, s), 1.70- 1.77 (2H, m), 2.88-2.91 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.80-3.82 ( 1 H, m), 5.15 (2H? s), 6.77 (1H, br), 7.27 (1H, s) 10.05 (1H, br) 製浩例 5 3 N-[3-(第三丁氧基羰基胺基）丙醯氧基]琥珀醯亞胺（1.34 2)添力[|至（5 3)-5-胺基-6-[(5-胺基-1-甲基-111-吡唑-4-基）胺基]-6-氧基己基胺甲酸第三丁酯（1.60 g)及三乙胺（0.47 g) 之氯仿（100 ml)溶液。於室溫攪拌混合物15小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空乾燥製得粗產物（5 S )-6-[(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-心基）胺基]-5-{[3·(第三丁氧基羰基胺基）丙醯基]胺基卜6-氧基己基胺甲酸第三丁酯（2.09 g)，呈油。粗產物未經純化直接使用於次一步驟。三苯基甲基氯（1.37 g)添加至粗產物（5S)-6-[(5 -胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）胺基]-5-{[3-(第三丁氧基羰基胺基）丙醯 200524943 基]胺基}-6-氧基己基胺甲酸第三丁酯及三乙胺（0.50 g)之氯仿（3 0 ml)溶液，及於室溫攪拌混合物16小時。反應混合物依序以1 0 %檸檬酸溶液、鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析純化，以 3 %甲醇/氯仿洗提製得 (5S)-5-{[3-(第二丁氧基鑛基胺基）丙醯基]胺基卜6-{[1-甲基- 5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺基卜6-氧基己基胺甲酸第三丁酯（1.62 g)，呈油。 1H-NMR(CDC13) δ 1.24- 1.70 (6Η, m), 1.42 (18H, s), 2.3 0-2.44 (2H，m)，2.91 (3H，s)，3.06-3.10 (2H，m)， 3.3 5 - 3.3 9 (2H，m)，4.01-4.05 (1H，m)，4·58 (1H，s)，4.66 (1H，br)，5·23 (1H，br), 6.21 (1H，br)，6·78 (1H, br)， 7.12-7.32 (15H, m), 7.58 (1H, s) 實施例 19 N-(三甲基矽烷基）乙醯胺（1.31 g)添加至7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄酯 (1.36 g)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（4 ml)溶液及於室溫攪拌混合物3 0分鐘。添加碘化鉀（465 mg)至溶液及於室溫攪拌混合物 30分鐘。（5S)-5-{[3-(第三丁氧基羰基胺基）丙醯基]胺基卜6_ {[卜甲基-5-(三苯基甲基胺基MH-吡唑基]胺基卜6-氧基己基胺甲酸第三丁酯（1.87 g)添加至反應混合物，及於室溫攪拌全體混合物22小時。添加乙酸乙酯（1 50 m 1)至所得反應混合物後該溶液依序以鹽水（8 0 m 1 )、1 〇 %三氟乙酸鈉水溶液（80 ml)及鹽水（80 ml)洗滌，以無水硫酸鎂 200524943 脫水後過濾。真空濃縮濾液至約5 ml。濃縮物倒入二異丙醚（120 ml)中，過濾收集所得沉澱後真空乾燥。苯基甲基醚 (2.0 ml)及三氟乙酸（6.0 ml)添加至該固體之二氯甲院（6.〇 m 1)溶液。於室溫攪拌所得溶液6小時後倒入二異丙醚（丨2 〇 ml)中。過濾收集生成之沈澱物後真空乾燥製得粗產物（丨62 g)，使用〇 D S管柱經由製備型Η P L C純化。含有預期產物之洗提液真空濃縮至約2 0 m 1。濃縮物使用〇d S管柱經由製備型HPLC再純化，以20%乙腈/水洗提。真空濃縮洗提液至約1 0 m 1後添加0 · 0 5 m ο 1 /1硫酸（6 · 9 6 m 1)。凍乾所得溶液製得非晶形固體之7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4·噻二唑- 3· 基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-胺基 -4-({(2S)-6-胺基- 2-[(3-胺基丙醯基）胺基]己醯基丨胺基）-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽（286.7 mg)。 1H-NMR(D2〇) δ 1.42- 1.57 (2Η, m), 1.61 (6H, d? J =： 3.2 Hz), 1.67- 1-75 (2H，m)，1.78- 1.96 (2H, m)，2.78 (2H，t，J = 6.9 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.23 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3·27 (2H，t，J = 6.9 Hz)，3.46 (2H，d，J = 17·9 Hz)，3.73 (3H，s)，4.3 7-4.42 (1H，m)，5.04 (1H，d，J = 15.6 Hz)，5.25 (1H，d，J = 15.6 Hz)，5·25 (1H，d，J = 5.0 Hz)，5.87 (1H, d， J = 5.0 Hz), 8.05 (1H, s) 製浩例 54 ({[(三氟甲基）磺醯基]亞胺基丨亞甲基）二胺甲酸二第三丁酯（4.70 g)添加至（5S)-5-胺基- 6-[(5-胺基·卜甲基-1H-吡唑 -4-基）胺基]-6-氧基己基胺甲酸第三丁酯（3·4 g)及三乙胺 (1. 2 1 g)之氯仿（10 〇 m 1)溶液。於室溫攪拌混合物1 5小時。 200524943 反應混合物以鹽水洗滌’有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮製得粗產物（5 S)-5-[2，3-雙（第三丁氧基羰基）胍基]-6-[(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）胺基]-6-氧基己基胺甲酸第三丁酯，呈油。粗產物未經純化直接使用於次一步驟。三苯基甲基氯（2.78 g)添加至粗產物（5S)-5-[2,3 -雙（第三丁氧基羰基）胍基]-6-K5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）胺基]-6-氧基己基胺甲酸第三丁酯及三乙胺（1.01 g)之氯仿 (100 ml)溶液，及於室溫攪拌混合物2小時。反應混合物依序以1 0%檸檬酸水溶液、鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析純化，以3%甲醇/氯仿洗提製得（5S )-5-[2,3-雙（第三丁氧基羰基）胍基]甲基- 5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺基卜6-氧基己基胺甲酸第三丁酯 (5.60 g)，呈油。 j-NMIUCDCh) δ 1.21-1.79 (6H，m)，1.37 (9H，s)，1.44 (9H， s)，1.49 (9H, s)，2.88 (3H，s)，3.02-3.11 (2H，m)，4.14-4.19 (1H，m)，4.55 (1H，s)，4.58 (1H，br)，7.16-7.31 (15H，m)， 7.53 (1H, br), 7.62 (1H? s), 8.52 (1H, d, J = 7 Hz), 11.30 (1H，s) 實施例 2 0 N-(三甲基矽烷基）乙醯胺（980 mg)添加至7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4 -噻二哩-3-基）-2-(1-第二丁氧基幾基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4 -甲氧基苄酯 (1.02 g)之N，N-二甲基甲醯胺（3.0 ml)溶液及於室溫攪拌混 -87- 200524943 合物3 0分鐘。添加碘化鉀（3 5 0 m g)至溶液及於室溫攪拌混合物 30分鐘。添加（5S)-5-[2,3-雙（第三丁氧基羰基）胍基]-6-{ [1-甲基- 5-(三苯基甲基胺基MH-毗唑-4-基]胺基卜氧基己基胺甲酸第三丁酯（1.48 g)至反應混合物，及於40 °C攪拌全體混合物4小時。添加乙酸乙酯（150 ml)至反應混合物及該溶液依序以鹽水（75 ml)、10%三氟乙酸鈉水溶液（75 ml)及鹽水（75 ml)洗滌，以無水硫酸鎂脫水後過濾。真空濃縮濾液至約5 mL·濃縮物倒入二異丙醚（150 ml)中及過濾收集所得沉澱後真空乾燥。苯基甲基醚（1.0 ml)及三氟乙酸（3.0 ml)添加至該固體之二氯甲烷（3.0 ml)溶液。於室溫攪拌所得溶液4小時後倒入二異丙醚（150 ml)中。過濾收集所得沉澱後真空乾燥製得粗產物（0.92 g)，使用ODS管柱經由製備型HPLC純化。含有預期產物之洗提液真空濃縮至約20 m卜濃縮物使用ODS管柱經由製備型HPLC再純化，以15% 乙腈/水洗提。真空濃縮洗提液至約10 ml後添加0.05 mol/Ι硫酸（2.07 ml)。凍乾所得溶液製得非晶形固體之 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-胺基-4-{[(2S)-6-胺基 -2-(胍基）己醯基]胺基}-2 -甲基-1-吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽（94.6 mg)。 1H-NMR(D2〇) δ 1.45 - 1.5 6 (2Η, m)5 1.60 (6H, d, J = 3.2 Hz), 1.66- 1.75 (2H, m), 1.8 3 - 1.9 3 ( 1 H, m), 1.9 8-2.08 ( 1 H, m), 3.00 (2H，t，J = 7.8 Hz)，3.22 (1H，d，J = 17·9 Hz)，3.45 (1H, d5 J z： 17.9 Hz), 3.72 (3H, s), 4.3 2-4.3 8 ( 1 H, m), 5.00 (1H? d, J = 15.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.24 (1H, d, 200524943 J 二 4.6 Hz), 5.85 (1H，d，J 二 4.6 Hz)，8.07 (1H，s) 製浩例 5 5 二碳酸二第三丁酯（2.36 g)添加至（5S)-5-胺基- 6-[(5-胺基 -1-甲基-1H-吡唑-4-基）胺基]氧基己基胺甲酸第三丁酯 (3.06 g)及三乙胺（1·〇9 g)之氯仿（30 ml)溶液。於室溫攪拌混合物1 4小時。反應混合物以鹽水洗滌及有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮製得粗產物（IS Μ卜[(5-胺基-1-甲基-1Η -吡唑-4-基）胺甲醯基]五亞甲基}二胺甲酸二第三丁酯，呈油。粗產物未經純化直接使用於次一步驟。三苯基甲基氯（2.51 g)添加至粗產物（1S)-U_[(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）胺甲醯基]五亞甲基}二胺甲酸二第三丁酯及三乙胺（0.91 g)之氯仿（30 ml)溶液及於室溫攪拌混合物6小時。反應混合物依序以1 〇 %檸檬酸水溶液、鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析純化，以3 %甲醇 /氯仿洗提製得（1S)-(M[1-甲基-5-(三苯基甲基胺基）-1Η· 吡唑-4-基]胺甲醯基丨五亞甲基）二胺甲酸二第三丁酯（4.23 g)，呈油。 ^-NMRiCDCh) δ 1.27 - 1.3 2 (2Η, m), 1.42 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.46- 1.63 (4H, m), 2.94 (3H, s), 3.09-3.10 (2H, m), 3.74-3.7 6 ( 1 H? m), 4.56 (1H, br), 4.58 (1H, br), 4.97 (1H, br), 6.73 (1H, br), 7.20-7.31 (15H, m), 7.54 (1H, s) 實施例 21 N-(三甲基矽烷基）乙醯胺（1.31 g)添加至7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-(卜第三丁氧基羰基-卜甲基乙氧基 -89- 200524943 亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄酯 (1.36 g)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（4.0 ml)溶液及於室溫攪拌混合物30分鐘。添加碘化鉀（465 mg)至該溶液及於室溫攪拌混合物30分鐘。（13)-(1-{[1-甲基-5-(三苯基甲基胺基）-111· 吡唑-4-基]胺甲醯基}五亞甲基）二胺甲酸二第三丁酯（1.37 g)添加至反應混合物，及於40°C攪拌全體混合物2小時。添加乙酸乙酯（150 ml)至所得反應混合物及該溶液依序以鹽水（80 ml)、10%三氟乙酸鈉水溶液（80 ml)及鹽水（80 ml) 洗滌，以無水硫酸鎂脫水後過濾。真空濃縮濾液至約丄〇 ml。濃縮物倒入二異丙醚（150 ml)中及過濾收集所得沉澱後真空乾燥。苯基甲基醚（1.5 ml)及三氟乙酸（4.5 ml)添加至該固體之二氯甲烷（4.5 ml)溶液。於室溫攪拌所得溶液6小時後倒入二異丙醚（150 ml)中。過濾收集所得沉澱後真空乾燥製得粗產物（1.27 g)，使用ODS管柱經由製備型HPLC純化。含有預期產物之洗提液真空濃縮至約20 ml。濃縮物使用ODS管柱經由製備型HPLC再純化，以15% 乙腈/水洗提。真空濃縮洗提液至約10 ml及添加0.05 mol/1硫酸（3.64 ml)。凍乾所得溶液製得非晶形固體之7β-[(Ζ)-2-(5-胺基 -1，2,4 -噻二唑-3-基）-2-(卜羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-胺基-4-[(2S)-(2,6-二胺基己醯基）胺基]-2-甲基 -1-吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽（166.4 mg)。 1H-NMR(D2〇) δ 1.49- 1.5 7 (2Η, m)? 1.61 (6H, d, J = 3.2 Hz), 1.71-1.78 (2H, m)? 1.95 -2.09 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.23 (1H? d, J = 17.9 Hz), 3.47 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.74 (3H, s), 4.23 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.01 (1H, d? J = 16.〇 200524943

Hz)，5.25 (1H，d，J 二 16.0 Hz), 5.25 (1H，d，J 二 5.0 Hz)， 5.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.13 (1H, s) 製浩例 5 6 N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（9.6 g)添加至5-胺基·卜甲基-1Η -吡唑-4-羧酸（7.1 g)、N-(2 -胺基乙基）三苯基甲胺（15.1 g)及三乙胺（10.1 g)之氯仿（2〇〇 ml) 溶液，及於室溫攪拌混合物1 6小時。反應混合物依序以1 〇% 檸檬酸水溶液、鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後真空濃縮。殘餘物與乙酸乙酯粉碎後真空乾燥製得固體之5 -胺基-1-甲基- Ν·[2_(三苯基甲基胺基）乙基：1-1 Η-吡唑-4-甲醯胺（1 1.4 g)。 ^-NMRCCDCh) δ 2.3 5 - 2.3 8 (2Η, m), 3.45 -3.49 (2H, m), 3.63 (3H, s), 5.15 (1H, br), 5.91 (1H, br), 7.17-7.49 (16H, m) 製造例 57 於室溫，5 -胺基-1-甲基-N-[2-(三苯基甲基胺基）乙基]-1H-吡唑-4-甲醯胺（10.64 g)添加至氫化鋰鋁（3.78 g)之四氫呋喃（1 5 0 ml)懸浮液。混合物攪拌回流1 8小時。於冰浴中冷卻後，添加氟化鈉（20 g)及四氫呋喃水溶液（1〇 ml) 至反應混合物。濾除不溶物質。真空濃縮所得濾液，殘餘物溶解於氯仿。該溶液以1 0 %氫氧化鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮。油狀殘餘物與乙酸乙酯粉碎後真空乾燥製得固體之N_[(5_胺基-卜甲基 -1H -吡唑-4-基）甲基]-Ν’ -三苯基甲基乙烷-1，2·二胺（3.2 g)。 ^-NMRCCDCh) δ 2.45 (2H? br), 2.68 (2Η, br), 3.34 (3H, s), -91- 200524943 3·71 (2H，s)，6.94 (1H，br)，7.09-7.40 ( 1 6H，m) 製造例 5 8 ({[(三氟甲基）磺醯基]亞胺基}亞甲基）二胺甲酸二第三丁酯（1 1.05 g)添加至N-[(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]-Ν’-三苯基甲基乙烷-1,2-二胺（7.50 g)及三乙胺（2.86 g) 之氯仿（100 ml)溶液。攪拌混合物4小時。反應混合物依序以1 0 %檸檬酸水溶液及鹽水洗滌，有機層以無水硫酸鎂脫水’過濾後真空濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純化，以 3%甲醇/氯仿洗提製得固體之 N-[(5-胺基-1-甲基-1H-毗唑 -4-基）甲基]-Ν、ΝΠ-雙（第三丁氧基羰基）-Ν-[2·(三苯基甲基胺基）乙基]胍（3.00 g)。 ^-NMRiCDCh) δ 1.42 (9Η, brs), 1.51 (9H, brs), 2.42-2.46 (2H, m), 3.3 0-3.34 (2H, m), 3.57 (3H, s), 4.08 (2H? s), 5.34 (1H, brs), 6.96 (1H, s), 7.21-7.41 (15H, m), 10.54 (1H, br) 製造例 5 9 三苯基甲基氯（0·94 g)添加至N-[(5-胺基-1-甲基-1H·吡唑 -4-基）甲基]-N\N”-雙（第三丁氧基羰基）-N-[2-(三苯基甲基胺基）乙基]胍（1.84 g)之吡啶（10 ml)溶液，及於室溫攪拌混合物3小時。添加氯仿（50 ml)至反應混合物。混合物依序以1 0%檸檬酸水溶液、鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後真空濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析，以3%甲醇/氯仿洗提製得固體之Ν·，Ν”-雙（第三丁氧基羰基）-Ν-(Π-甲基-5-(三苯基甲基胺基）-lH-吡唑 -4-基]甲基卜Ν-[2-(三苯基甲基胺基）乙基]胍（1.60 g)。 1H-NMR(CDCh) δ 1.32 (9H? s), 1.41 (9Η, s), 2.25 -2.45 (4H, -92- 200524943 m), 2·71 (3H，s)，3.35 (1H，brs)，3.59 (2H，s)，5·97 (1H，b〇, 7.06 (1H, s), 7.18-7.41 (30H, m), 10.21 (1H, br) 實施例 22 N-(三甲基矽烷基）乙醯胺（1.31 g)添加至7β·[(Ζ)-2·(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄酯 (1.36 g)之Ν，Ν·二甲基甲醯胺（4.0 ml)溶液及於室溫攪拌混合物30分鐘。添加碘化鉀（4 65 mg)至溶液及於室溫攪拌混合物30分鐘。N'，N”-雙（第三丁氧基羰基）-Ν-{[1-甲基-5-(三苯基甲基胺基）-1Η -吡唑-4 -基]甲基卜N-[2-(三苯基甲基胺基）乙基]胍（1.60 g)添加至反應混合物，及於40°C攪拌全體混合物4小時。添加乙酸乙酯（150 ml)至所得反應混合物及該溶液依序以鹽水（80 ml)、10%三氟乙酸鈉水溶液（80 ml) 及鹽水（80 ml)洗滌，以無水硫酸鎂脫水後過濾。真空濃縮濾液至約10 ml。濃縮物倒入二異丙醚（150 ml)中及過濾收集所得沉澱後真空乾燥。苯基甲基醚（2.0 ml)及三氟乙酸 (6.0 ml)添加至該固體之二氯甲烷（6.0 ml)溶液。於室溫攪拌所得溶液6小時後倒入二異丙醚（200 ml)中。過濾收集所得沉澱後真空乾燥製得粗產物（1 .4 0 g )，使用0 D S管柱經由製備型HPLC純化。含有預期產物之洗提液真空濃縮至約 2 0 mb濃縮物使用〇DS管柱經由製備型HPLC再純化，以 15%乙腈/水洗提。真空濃縮洗提液至約1〇 mi及添加〇.05 mol/1硫酸（2.0 ml)。凍乾所得溶液製得非晶形固體之 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-(卜羧基·卜甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-胺基-4·{[ 1-(2-胺基乙基）胍]甲 200524943 基卜2 -甲基-卜吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽（61.9 mg) 〇 1H-NMR(D2〇) δ 1.62 (6Η, d, J = 3.2 Hz), 3.26 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.54 (1H, d, J = 17.9 Hz)，3.61 (2H，t，J = 6.0 Hz)，3·72 (3H，s)，4.19 (2H，s), 5.01 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.27 (1H，d，J = 5.0 Hz)，5.86 (1H，d，J 二 5.0 Hz)，8.09 (1H，s) 製造例 60 攪拌回流2-胺基丙二酸二乙酯（1.68 g)及（2-胺基乙基）胺甲酸第三丁酯（3 · 2 0 g)之無水氯仿（5 ml)溶液。7小時後，額外的（2-胺基乙基）胺甲酸第三丁酯（3.20 g)添加至反應混合物，及該混合物攪拌回流2日。添加水至反應混合物，及該溶液以己垸與二異丙醚（1:1)之混合溶劑洗。水層以二氯甲烷萃取。有機層以水洗滌及以5 %檸檬酸水溶液萃取。水層以二乙醚萃取後以氫氧化鈉鹼化。水溶液以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾後真空濃縮。殘餘物以二異丙醚及二乙醚之混合溶劑粉碎製得固體之7-胺基-6,8-二氧基-2,5，9,12-四氮雜癸二酸二第 Ξ 丁酯（1.87 g)。 1H.NMR(CDCh) δ 1.44 (18Η, s), 2.19 (2H, br), 3.1-3.5 (8H, m)，4.00 (1H，s)，4.94 (2H，br)，8.01 (2H，br) 製造例 61 N-乙基二異丙胺（0.342以）添加至N-[l-甲基-5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑_4_基]胺甲酸苯酯（949 mg)及7-胺基 '6,8-二氧基-2,5，9,12-四氮雜癸二酸二第三丁酯（968 mg)之 200524943 無水氯仿（4 ml)溶液及攪拌回流該混合物5小時。添加二乙醚至反應混合物。過濾所得沉澱後真空乾燥製得固體之 7-[({Π -甲基-5-(二本基甲基胺基）-1Η -卩比_-4 -基]胺基}鑛基）胺基]-6,8-二氧基-2,5,9,12-四氮雜癸二酸二第三丁酯 (1.38 g) 〇 iH-NMRCCDCh) δ 1.42 (18H，s)，2·93 (3H，s)，3.2-3.3 (4H， m)，3.3-3.4 (4Η, m)，4·68 (1Η，d，J = 4.1 Hz), 5.63 (1Η，br)， 7.1-7.4 (15H，m)，7.36 (1H，b〇, 7.43 (1H，brs) 實施例 2 3 N-(二甲基石夕院基）乙醯胺（656 mg)添加至7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄酯 (681 mg)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2 ml)溶液及於室溫攪拌混合物30分鐘。添加碘化鉀（23 2 mg)至溶液及於室溫攪拌混合物55分鐘。7-[({[1-甲基- 5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑- 4· 基]胺基丨羰基）胺基]-6,8-二氧基-2,5,9,12-四氮雜癸二酸二第三丁酯（784 mg)之 Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2 ml)溶液添加至反應混合物及於45至5 0°C攪拌全體混合物3小時後於50 至55 °C攪拌1小時。添加乙酸乙酯（50 ml)至所得反應混合物及該溶液依序以水（50 ml X 2)、10%三氟乙酸鈉水溶液（50 ml)及鹽水（50 ml)洗滌，以無水硫酸鈉脫水後過濾。真空濃縮濾液至約5.5 g。濃縮物倒入二異丙醚（80 ml)中及過濾收集所得沉澱後真空乾燥。苯基甲基醚（1 ml)及三氟乙酸（3 ml)添加至該固體之二氯甲烷（3 ml)溶液。於室溫攪拌所得溶液4小時後倒入二異丙醚（8 0 m 1)中。過濾收集所得沉澱 200524943 後真空乾燥製得粗產物（810 mg)，使用〇DS管柱經由製備型HPLC純化。含有預期產物之洗提液真空濃縮至約20 ml。濃縮物使用ODS管柱經由製備型HPLC再純化，以12% 乙腈/水洗提。真空濃縮洗提液至約10 ml及添加0.05 m〇l/l 硫酸（2·28 ml)。凍乾所得溶液製得非晶形固體之 7β-[(Ζ)-2·(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(卜羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-胺基-4-{[({l，3-雙[(2-胺基乙基）胺基]-1，3-二氧基丙-2-基}胺基）羰基]胺基卜2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽（98 mg)。 !H-NMR(D2〇) δ 1.61 (3H5 s), 1.61 (3Η, s), 3.18 (4H, t, J = 5.7 Hz)，3.22 (1H，d，J = 17.9 Hz)，3.49 (1H，d，J = 17·9 Hz)，3.4-3.7 (4H，m)，3.72 (3H，s), 5.02 (1H，s)，5.08 (1H， d, J = 16.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.0 Hz)，5.87 (1H，d，J = 5.0 Hz)，7·95 (1H，s) 製浩例 62 三乙胺（0.627 ml)及角鯊酸二乙酯（diethyl squarate)(0.858 ml)添加至 1-甲基·Ν5 -三苯基甲基-1H -吡唑 -4，5-二胺（1.60 g)之乙醇（50 ml)懸浮液，及於室溫攪拌混合物2 2小時。添加乙酸乙酯（2 0 0 m 1)及己烷（1 〇〇 m 1)至反應混合物，及該溶液依序以水、5 %檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後真空濃縮。結晶殘餘物以二乙醚洗滌後真空乾燥製得固體之3-乙氧基-4·{[1-甲基 -5-(三苯基甲基胺基）-111-吡唑-4-基]胺基}-3-環丁烯-1，2-二酮（1·45 g)。 ^-NMRCCDCh) δ 1.42 (3Η, br), 2.99 (3H, s), 4.41 (1H, -96- 200524943 brs), 4.69 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.40 (1H, br), 7.13-7.35 (16H, m) 製浩例 63 三乙胺（0.5 5 8 ml)添加至[亞胺基雙（2,1-乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯（2.13 g)及3-乙氧基-4-{[卜甲基-5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺基卜3-環丁烯-1,2-二酮（1.91 g) 之氯仿（1 0 m 1)溶液，及攪拌回流混合物。9小時後，添加額外之[亞胺基雙（2,1 _乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯 (1.82 g)至反應混合物，及攪拌回流混合物1日。添加二乙醚至反應混合物，及該溶液依序以5 %檸檬酸水溶液、水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後真空乾燥。殘餘物經矽膠層析以二氯甲烷/甲醇（20 : 1)洗提製得固體之 { [(2-{[1-甲基-5-(三苯基甲基胺基）-iH-吡唑-4 -基]胺基}-3,4-二氧基環丁 -1-烯-1-基）亞胺基]雙（2,卜乙烷二基）} 二胺甲酸二第三丁酯（1.84 g)。 W-NMIUCDCh) δ 1·39 (18H，s)，2.85 (3H，s)，3.0-3.2 (4H， m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 5.10 (1H, br), 5.16 (1H, br), 5.28 (1H, s), 7.1-7.4 (16H, m), 8.93 (1H, brs) 實施例 24 N-(三甲基矽烷基）乙醯胺（7 8 8 mg)添加至7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(卜第三丁氧基羰基·1_甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4 -甲氧基苄酯 (817 mg)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2.4 ml)溶液及於室溫攪拌混合物30分鐘。添加碘化鉀（279 mg)至該溶液及於室溫攪拌混合物3 0分鐘。{[(2 -丨[1 -甲基-5 -(三苯基甲基胺基）-1 Η -吡 200524943 唑-4·基]胺基卜3,4-二氧基環丁 -1-烯-1-基）亞胺基]雙（2，1-乙烷二基）}二胺甲酸二第三丁酯（883 mg)之 Ν,Ν -二甲基甲醯胺（1.8 ml)溶液添加至反應混合物及於45至5 (TC攪拌全體混合物3小時後於5 0至5 5 °C攪拌3小時。添加乙酸乙酯 (50 ml)至所得反應混合物及該溶液依序以水（50 ml X 2)、 1 0 %三氟乙酸鈉水溶液（5 0 m 1)及鹽水（5 0 m 1)洗滌，以無水硫酸鈉脫水後過濾。真空濃縮濾液至約8 g。濃縮物倒入二異丙醚（80 ml)中及過濾收集所得沉澱後真空乾燥。苯基甲基醚（1.36 ml)及三氟乙酸（4.1 ml)添加至該固體之二氯甲烷 (4· lml)溶液。於室溫攪拌所得溶液4小時後倒入二異丙醚 (100 ml)中。過濾收集所得沉澱後真空乾燥製得粗產物（1.n g)，使用ODS管柱經由製備型HPLC純化。含有預期產物之洗提液真空濃縮至約20 ml。濃縮物使用〇DS管柱經由製備型HPLC再純化’以10%乙腈/〇1%三氟乙酸水溶液洗提。真空濃縮洗提液（2 6 5 m 1)至約1 〇 m 1後凍乾製得非晶形固體之7β-[(Ζ)-2-(5-胺基- i，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1·殘基 -1-甲基乙氧基亞胺基）乙酿胺基]-3-[3 -胺基-4-({2·[雙（2 -胺基乙基）胺基]-3,4-二氧基-1-環丁烯-丨-基}胺基卜八甲基-卜吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧酸三氟乙酸鹽（26 mg)。 "H-NMRCDaO) δ 1.62 (6Η, s), 3.35 (1H? d, J = ]8.3 Hz), 3.40 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.73 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.9-4.1 (2H5 m)? 4.8-5.1 (1H? m)，5.12 (1H，d，J = 15.1 Hz)，5.31 (1H，d, J = 4.6 Hz)， 5.83 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.97 (1H, s) 製浩例 64 ~ 98 - 200524943 三乙胺（0.279 ml)添加至（2-胺基-1，3-丙烷二基）二胺甲酸二第三丁酯（810 mg)及3 -乙氧基- 4- {[l-甲基- 5- (三苯基甲基胺基）-1Η -吡唑-4-基]胺基卜3-環丁烯-1，2 -二酮（957 mg)之乙醇（1 0 m 1)懸浮液，及攪拌回流混合物1日。真空濃縮反應硬混合物至約5 ml。添加二異丙醚至濃縮物。過濾收集所得沉澱後真空乾燥製得固體之{ 2 - [(2 - {[ 1 -甲基-5 -(三苯基甲基胺基）-1Η -吡唑-4 -基]胺基}-3,4 -二氧基環丁 -1-烯-1-基）胺基]-1，3-丙烷二基丨二胺甲酸二第三丁酯（1.22 g)。 'H-NMRiDMSO-de) δ 1.37 (18Η, s), 2.73 (3H, s), 2.9-3.3 (4H? m), 3.9-4.1 (1H, m), 5.84 (1H, br), 6.85 (2H, br), 7.07 (1H, brs), 7.1-7.3 (15H, m), 8.05 (1H, br) 實施例 25 N-(三甲基矽烷基）乙醯胺（7 8 8 mg)添加至7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄酯 (817 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2.4 ml)溶液及於室溫攪拌混合物30分鐘。添加碘化鉀（27 9 mg)至該溶液及於室溫攪拌混合物55分鐘。{2-[(2-{[1-甲基-5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]胺基}-3,4-二氧基環丁 -1-烯-1-基）胺基]-1，3-丙烷二基}二胺甲酸二第三丁酯（866 mg)之N，N-二甲基甲醯胺 (6.4 ml)溶液添加至反應混合物，及於45至50°C攪拌全體混合物2.5小時後於50至55 °C攪拌3小時。添加乙酸乙酯 (5 0 ml)及水（5 0 ml)至所得反應混合物。濾除沉澱後，分離濾液。有機層依序以水（50 ml)、10%三氟乙酸鈉水溶液（50 ml)及鹽水（50 ml)洗滌，以無水硫酸鈉脫水後過濾。真空濃 200524943 縮濾液至約7g。濃縮物倒入二異丙醚（80⑺丨）中及過濾收集所得沉澱後真空乾燥。苯基甲基醚（1.13 ml)及三氟乙酸 (3.4ml)添加至該固體之二氯甲烷（3.4 ml)溶液。於室溫攪拌所得溶液4小時後倒入二異丙醚（1〇〇 mi)中。過濾收集所得沉澱後真空乾燥製得粗產物（902 mg)，使用ODS管柱經由製備型HPLC純化。含有預期產物之洗提液真空濃縮至約 2 0 m卜濃縮物使用ODS管柱經由製備型HPLC再純化，以 8%乙腈/0.1 %三氟乙酸水溶液洗提。真空濃縮洗提液（280 ml)至約10 ml後凍乾製得非晶形固體之7β-[(Ζ)-2-(5-胺基 -1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-胺基-4-{[2-(1，3-二胺基丙-2-基）胺基-3,4-二氧基-1-環丁烯-1-基]胺基}-2 -甲基-1-吡唑]甲基-3-哂吩-4-羧酸三氟乙酸鹽（8.3 mg)。 1H-NMR(D2〇) δ 1.62 (6Η, s), 3.2-3.5 (5H? m), 3.6-3.8 (1H? m)，3.72 (3H，s)，4.6-5.0 (2H，m)，5.12 (1H，d，J 二 13.3 Hz)， 5.31 (1H，d, J = 4.6 Hz)，5·82 (1H，d, J = 4.6 Hz)，8.04 (1H， s) 製造例 65 於冰冷卻下，1-甲基-N5-三苯基甲基-1H-吡唑-4,5-二胺 (1.42 g)添加至1，厂-草醯基二咪唑（1.52 g)之N，N-二甲基甲醯胺（16 ml)溶液，及於室溫攪拌混合物1小時。於冰冷卻下，[亞胺基雙（2，1-乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯（4.55 g)之N，N-二甲基甲醯胺（4 ml)溶液添加至反應混合物及於室溫攪拌混合物1日後使其於室溫靜置9日。添加乙酸乙酯（5 0 m 1)及二氯甲烷（2 0 m 1)至反應混合物。過濾收集所得 200524943 沉丨殿後真空乾燥製得固體之[({ 2 - [ 1 -甲基_ 5 -(三苯基甲基胺基）-1Η -吡唑-4 -基]-2-氧基乙醯基丨亞胺基）雙（2,卜乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯（1·79 g)。母液依序以水、5%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾後真空濃縮。結晶殘餘物以二氯甲烷及二乙醚之混合溶劑洗滌，真空乾燥後與前述固體合倂製得[({2-[1_甲基_5_(三苯基甲基胺基）-1Η -吡〇坐-4 -基]-2 -氧基乙醯基丨亞胺基）雙（2,1-乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯（2.44 g)。 1H-NMR(CDCh) δ 1.37 (9Η, s), 1.45 (9H, s), 2.97 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m)? 3.4-3.6 (2H, m), 3.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.53 (1H，brs)，5.09 (1H，br)，5·34 (1H，br)，7.1-7.4 (15H， m), 7·49 (1H，s)，8.13 (1H，brs) 實施例 26 N-(三甲基矽烷基）乙醯胺（1.31 g)添加至7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-(1-第三丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸4-甲氧基苄酯 (1.36 g，2.00 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（4 ml)溶液及於室溫攪拌混合物30分鐘。添加碘化鉀（465 mg)至溶液及於室溫攪拌混合物 40分鐘。[({2-[卜甲基-5-(三苯基甲基胺基）-1Η-吡唑-4-基]-2-氧基乙醯基丨亞胺基）雙（2,卜乙烷二基）]二胺甲酸二第三丁酯（1.42 g)之 N，N-二甲基甲醯胺（6 ml)添加至反應混合物，及於45至5 (TC攪拌全體混合物3 小時。添加乙酸乙酯（100 ml)至反應混合物及該溶液依序以水（100 ml X 2)、10%三氟乙酸鈉水溶液（100 ml)及鹽水（50 ml)洗滌，以無水硫酸鈉脫水後過濾。真空濃縮濾液9小時。 200524943 濃縮物倒入二異丙醚（150 ml)及過濾收集所得沉澱後真空乾燥。添加苯基甲基醚（1.6 ml)及三氟乙酸（4.8 ml)至該固體之二氯甲烷（4.8 ml)溶液。於室溫攪拌所得溶液4小時後倒入二異丙醚中（150 ml)。過濾收集所得沉澱及真空乾燥後製得粗產物（1.24 g)，使用ODS管柱經製備型HPLC純化。含有預期產物之洗提液真空濃縮至約20 ml。濃縮物再使用〇DS管柱經製備型HPLC純化，以30%乙腈/水洗提。洗提液真空濃縮至約10 ml及添加 0.05M硫酸（0.77 ml)。凍乾所得溶液製得非晶形固體之 7卩-[(2)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-胺基-4-((2-[雙（2-胺基乙基）胺基]-2-氧基乙醯基}胺基）-2-甲基-1-吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧基酸硫酸氫鹽（30 mg)。 1H-NMR(D2〇) δ 1.61 (6Η, s), 3.24 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.38 (2H, t，J = 5.7 Hz)，3.41 (2H, t，J = 6.4 Hz)，3.47 (1H， d, J = 17.9 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.75 (3H, s), 5.10 (1H, d, J = 15.4 Hz)? 5.26 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.27 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.15 (1H, s) 本發明係基於2003年9月1 8曰申請於澳洲之申請案號 No. 2003905084，其全部內容倂入本案作爲參考文獻。

Claims

200524943 十、申請專利範圍 1.一種式[I]化合物或其醫藥上可接受鹽：

[I]

其中 R1爲低級烷基或羥（低級）烷基，及 R2爲氫或胺基保護基，或 R1及R2 —起鍵結形成低級伸烷基； R3 爲-A-R6 其中 A 爲鍵、-NHC〇-(CH2C〇）n-其中η爲0或1、低級伸烷基、-NH-C〇-C〇-或

〇〇及 R6爲 —(NH) V—CH^ “z1、一(CH2)s—r7 或 (Ζζ) •Ν' /(ch2)itr9 10 ^CH2)~R 其中 -103- 200524943 Z1及Z2各自爲-NHC〇-或 -CONH-， k Q及 r各自爲0或 s及 t各自爲0至6之整數， m及 p各自爲0至6之整數，及 R7、R8、R9及R1()各自爲胺基、經保護之胺基、胍基、經保護之胍基、脒基或經保護之脒基； R4爲羧基或經保護之羧基；及 R5爲胺基或經保護之胺基。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中， R1爲低級烷基或羥（低級）烷基，及 R2爲氫、芳（低級）烷基或醯基，或 R1及 R2 —起鍵結形成低級伸烷基； R4爲羧基或酯化羧基； R5爲胺基、芳（低級）烷胺基或醯胺基；及 R7、R8、R9及R 1 °各自爲胺基、芳（低級）烷胺基、醯胺基、胍基、醯胍基、脒基或醯脒基。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中， R1爲低級烷基或羥（低級）烷基，及 R2爲氫、芳（低級）烷基、低級烷醯基或低級烷氧羰基，或 R1及 R2 —起鍵結形成低級伸烷基； R4爲羧基或低級烷氧羰基； R5爲胺基、芳（低級）烷胺基、低級烷醯胺基或低級烷氧 -104- 200524943 羰胺基；及 R7、R8、R9及RI()各自爲胺基、芳（低級）烷胺基、低級烷醯胺基、低級烷氧羰胺基、胍基、2,3_雙[(低級）烷氧羰基]胍基、脒基或n1，n2-雙[(低級）烷氧羰基]脒基。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中， R1爲低級院基； R2爲氫； R4爲羧基； R5爲胺基；及 R7、R8、R9 及 R1()爲胺基。 5 ·如申請專利範圍桌1項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中八爲-1^0〇-(〇112(：〇）『其中11爲（）或1，及 D 6 /CH2r7 一NH-CH 或 ch2r8 /(ch2)1Tr9 —N\ (CH2)—R10 其中m及 P各自爲1至3之整數，及r7、r8、r9及 R1()各自爲胺基或經保護之胺基。 6 ·如申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 A 爲-NHCO-，及 R7、R8、R9 及 R1C)爲胺基。 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽， -105- 200524943 其中 A爲-NHC〇-(CH2C〇）n-其中η爲0或1、 -NH-C〇-C〇-或 0 0，及 R6爲 /(CH2)S- R7 —NH — CH : 或、CH2) t_R8 /(CH2)—R9

—N\ X(CH2)—R10 其中 s、 t、 m及 p 各自爲1至6之整數，及R7、 R8、R9及R 1(5爲胺基或經保護之胺基。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 A 爲鍵或-NHCO-，及 R6爲 /(ch2)s-r7 —CH

X(ch2)-r8 其中 s、 t、 R7及 R8各如申請專利範圍第1項之定義。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 A 爲-NHC〇-，及 R7及 R8各自爲胺基或胍基。 1 〇.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 -106- 200524943 A爲低級伸烷基，及 R6爲一2 m R (CH2)—R10 其中 m及p各如申請專利範圍第i項之定義，及r9 及 R 各自爲胺基或脉基。 11.如申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中 A 爲- NHCO-及 R6爲

mu、 /(Zl)q—(CH2) s—R7 一 (NH)k—CH 4 、Z2)r—(CH2)t- R8 其^ Z、 Z2、k、 Q及r各如申請專利範圍第丄項之定義，3及t各自爲1至6之整數及。及…爲胺基。 12.如申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥上可接受鹽，係由下列所成群組中選出： 7β](Ζ) 1(5-胺基-丨，2,4-噻二_上基）_2_(卜殘基小甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]胺基_4_(丨[雙（2_胺基乙

基）胺基]線基}胺基）-2-甲基-卜卩比唑}甲基哂吩_心殘酸酯， )-2-(1-羧基·ΐ-甲基 4-({[雙（2-胺基乙 )甲基-3-哂吩-4-羧 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3·基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-{3-胺_ 基）胺基]羰基丨胺基）-2-甲基-1-吡口坐酸硫酸氫鹽， 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-U2,4-嚷二哩基）·2_(ι_ 羧基甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-[3-胺基·4_({[1^(2_胺基乙基）-Ν-(3-胺基丙基）胺基]鑛基）胺基）_2_甲基-丨_吡^坐]甲 -107- 200524943 基—3-哂吩-4-羧酸酯， 7β-[(Ζ)-2-(5 -胺基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-(3 -胺基-4-{ 3-[2-胺基-1-(胺基甲基）乙基]脲基卜2-甲基-1-吡唑）甲基-3-哂吩-4-羧酸硫酸氫鹽，及 7β-[(Ζ)-2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞胺基）乙醯胺基]-3-{3-胺基-4-[(3-{[2_胺基 -1-(胺基甲基）乙基]胺基卜3-氧基丙醯基）胺基]-2-甲基 -1-吡唑丨甲基-3-哂吩-4-羧酸酯。 13.—種製備式[I]化合物或其鹽之方法： h3cxch3 〇入R4

其中 R1爲低級烷基或羥（低級）烷基，及 R2爲氫或胺基保護基，或 R1及 R2 —起鍵結形成低級伸烷基； · R3 爲-A-R6 其中 A爲鍵，-NHC〇-(CH2C〇）n-其中 η 爲0或1，低級伸烷基，-NH-C〇-C〇-或 0 0，及 R6爲 -108- 200524943 /(z )q —(CH2) —R7t) 一 _k-CH( 或 X(Z2)r—(CH2) t-R8b /(CH2)—R9 —N\ X(CH2)—R10 其中 Z1 及 Z2 各自爲-NHC〇-或-CONH-， k、 q及 r各自爲〇或1， s及 t各自爲0至6之整數， m及 p各自爲0至6之整數，及 R7、 R8、R9及 R1()各自爲胺基，經保護之胺基、胍基、經保護之胍基、脒基或經保護之脒基，係包含 (1)將式[II]化合物或其胺基反應性衍生物或其鹽：

NIR- N—R- I I 其中 R1、 R2及 R3各如前述定義，與式[III]化合物或其羧基反應性衍生物或其鹽反應： h3c ch3 NII [hi] COOH 实中 R4及 R5各如前述定義，製得[I]化合物或其鹽 -109- 200524943 h3cwch: X 4~ O R4 N ch「n、nVh Q N

II C-CONH- [I] s 〇丨Θ coo R丄 R" 其中 R1、 R2、 R3、 R4及 R5各如前述定義；或 (2)將式[la]化合物或其鹽： h3cv.ch3 〇R4

IT [la]

其中 R1、R2 爲 R5及 A各如前述定義，及 IT /(zl)q — (CH2) s—R7a -(NH)-CH^ 或 (Z2) r—(CH2) t—R8a

^(CH2)—R9a —N\ X(CH2)—R10a 其中 Z1、 Z2、 k、 q、 r、 s、 t、 m 及 p 各如前述定義，及 R7a、 R8a、 R9a及 R 1()a各自爲經保護之胺基、經保護之胍基或經保護之脒基，進行胺基保護基去除反應而製得式[lb]化合物或其鹽： -110- 200524943

-(NH>k—CH: ^(Z1) —(CH2)S-R7b (z2)r—(CH2) t-R8b ，(CH2)IR9b -N、 k(CH9)—R10b … s、 t、 m及 p各如前 R9b及 R1C)b各自爲胺基、胍其中 Z1 、 Z2 、 k 、 Q 、述定義，及 R7b、R8b、基或脒基，或 (3)將式[VI]化合物或其鹽： H3C CH3 〇 N

[VI] •Y 其中 R4及 R5各如前述定義，R11爲經保護之羧基及Y爲離去基，與式[VII]化合物或其鹽反應： -111 - 200524943

其中R1、R2及R3各如前述定義製得[VIII]化合物或其鹽：

其中R1、R2、R3、 R4、R5及 R11各如前述以爲陰離子，及將式[VIII]或合物或其鹽進行羧基保護基去除製得式[I ]化合物或其鹽： h3c ch3 〇入R4 N

[VIII] 定義，及反應， [I] 〇項之化合 ;!1混合。 T接受鹽，丁接受鹽， -112- 1 4 · 一種醫藥組成物，係包含如申請專利範圍第j 2 物或其醫藥上可接受鹽而與醫藥上可接受載 3 1 5 ·如申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥上 4 其係用作爲醫藥品。 5 16·如申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥上 200524943 其係用作爲抗微生物藥劑。 1 7 . —種申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受鹽之用途，係用於製造治療感染疾病之醫藥。 1 8. —種治療感染疾病的方法，係包含投與申請專利範圍第 1項之化合物或其醫藥上可接受鹽至人類或動物。

-113- 200524943 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明: j v \\ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：