KR20060069475A - 세펨 화합물 - Google Patents

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KR20060069475A
KR20060069475A KR1020067003919A KR20067003919A KR20060069475A KR 20060069475 A KR20060069475 A KR 20060069475A KR 1020067003919 A KR1020067003919 A KR 1020067003919A KR 20067003919 A KR20067003919 A KR 20067003919A KR 20060069475 A KR20060069475 A KR 20060069475A
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methyl
tert
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토시오 야마나카
켄지 무라노
아야코 토다
히데노리 오키
마사루 오가키
신야 오쿠다
코흐지 카와바타
사토시 이노우에
케이지 미수미
켄지 이토
켄지 사토
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 [I]의 화합물을 제조하는 방법 및 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 화학식 [I]의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112006013921499-PCT00137
상기 식에서, R1은 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬이고,
R2는 수소 또는 아미노 보호기이거나,
R1 및 R2는 함께 결합하여 저급 알킬렌을 형성하고;
R3는 A가 결합, -NHCO-(CH2CO)n-, 저급 알킬렌, -NH-CO-CO- 등인 -A-R6이며,
R6는
Figure 112006013921499-PCT00138
이고,
여기에서, R7, R8, R9 및 R10는 독립적으로 아미노, 구아니디노, 아미디노 등 이며;
R4는 카복시 또는 보호된 카복시이고;
R5는 아미노 또는 보호된 아미노이다.
없음

Description

세펨 화합물{CEPHEM COMPOUNDS}
본 발명 신규한 세펨 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 항미생물 활성을 가지는 신규한 세펨 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 인간 및 동물에서 감염병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 수많은 병원성 미생물에 대해 높은 활성을 가지는 신규 세펨 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 세펨 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 세펨 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 인간 또는 동물에게 상기 세펨 화합물을 투여하는 것을 포함하는 병원성 미생물에 의해 야기된 감염병을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적 세펨 화합물은 신규하며, 하기 일반 화학식 [I]로 표시될 수 있다:
[화학식 I]
Figure 112006013921499-PCT00001
상기 식에서,
R1은 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬이고,
R2는 수소 또는 아미노 보호기이거나,
R1 및 R2가 함께 결합하여 저급 알킬렌을 형성하며;
R3은 -A-R6이고,
여기에서,
A는 결합, n이 0 또는 1인 -NHCO-(CH2CO)n-, 저급 알킬렌, -NH-CO-CO- 또는
Figure 112006013921499-PCT00002
이며,
R6은
Figure 112006013921499-PCT00003
이고,
여기에서,
Z1 및 Z2는 독립적으로 -NHCO- 또는 -CONH- 이며,
k, q 및 r은 독립적으로 0 또는 1이고,
s 및 t는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며,
m 및 p는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고,
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 아미노, 보호된 아미노, 구아니디노, 보호된 구아니디노, 아미디노 또는 보호된 아미디노이며;
R4는 카복시 또는 보호된 카복시이고;
R5는 아미노 또는 보호된 아미노이다.
목적 화합물 [I]에 대해 다음의 사항을 주목해야 한다.
즉, 목적 화합물 [I]은 신(syn) 이성질체 (Z 형태), 안티(anti) 아이소머 (E 형태) 및 그들의 혼합물을 포함한다. 신 이성질체 (Z 형태)은 다음 구조식으로 표시되는 부분 구조를 가지는 기하 이성질체 중 하나이다:
Figure 112006013921499-PCT00004
상기 식에서, R4 및 R5는 각각 위에서 정의한 것과 같고, 안티 이성질체 (E 형태) 다음 구조식으로 표시되는 부분 구조를 가지는 다른 기하 이성질체를 의미한다:
Figure 112006013921499-PCT00005
상기 식에서, R4 및 R5는 위에서 정의한 것과 같고, 이런 기하 이성질체 모두 및 그들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
상세한 설명 및 청구범위에서, 이들 기하 이설질체 및 그의 혼합물의 부분 구조는 편의상 다은 구조식으로 표시된다:
Figure 112006013921499-PCT00006
상기 식에서, R4 및 R5는 각각 위에서 정의한 것과 같다.
화합물 [I]의 피라졸리오 모이어티(moiety)가 또한 토토머 형태로 존재할 수 있다는 것에 주목해야 하고, 토토머 평형은 다음 구조식으로 표시될 수 있다.
Figure 112006013921499-PCT00007
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 위에서 정의한 것과 같다.
상기 토토머 이성질체는 모두 본 발명의 범위안에 포함되지만, 상세한 설명 및 청구범위에서는 편의상 목적 화합물 [I]을 화학식 (A)의 피라졸리오 그룹의 한가지 표현으로서 표시한다.
본 발명의 세펨 화합물 [I]은 다음에 설명되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 1
Figure 112006013921499-PCT00008
방법 2
Figure 112006013921499-PCT00009
방법 3
Figure 112006013921499-PCT00010
방법 4
Figure 112006013921499-PCT00011
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 위에서 정의한 것과 같고,
R11은 보호된 카복시이며,
Y는 이탈기이고,
X
Figure 112006013921499-PCT00012
는 음이온이며,
R6a는
Figure 112006013921499-PCT00013
이고,
여기에서, Z1, Z2, k, q, r, s, t, m 및 p는 각각 위에서 정의된 것과 같고,
R7a, R8a, R9a 및 R10a는 독립적으로 보호된 아미노, 보호된 구아니디노 또는 보호된 아미디노이며,
R6b는
Figure 112006013921499-PCT00014
이고,
여기에서, Z1, Z2, k, q, r, s, t, m 및 p는 각각 위에서 정의된 것과 같고,
R7b, R8b, R9b 및 R10b는 독립적으로 아미노, 구아니디노 또는 아미디노이며,
R1a는 보호된 하이드록시(저급)알킬이고,
R1b는 하이드록시(저급)알킬이다.
출발 화합물 [II] 및 [VI]는 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 A
Figure 112006013921499-PCT00015
방법 B
Figure 112006013921499-PCT00016
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R11, Y 및 X
Figure 112006013921499-PCT00017
는 각각 위에서 정의된 것과 같고,
R12는 보호된 아미노이며,
R13은 보호된 카복시이고,
R14는 아미노 보호기이다.
출발 화합물 [VII] 및 [XI] 또는 그의 염은 뒤에 기재된 제조예 2-65에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
상세한 설명의 전후 기재에서, 다양한 정의의 적합한 예는 다음과 같이 자세하게 설명될 것이다.
용어 "저급"은 다르게 정의되지 않는다면 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 그룹을 의미한다.
"하이드록시(저급)알킬", "보호된 하이드록시(저급)알킬" 및 "아릴(저급)알킬" 중의 바람직한 "저급 알킬" 및 "저급 알킬" 모이어티는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, tert-펜틸 및 헥실과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 보다 바람직한 것은 C1-C4 알킬이다.
바람직한 "하이드록시(저급)알킬"은 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 5-하이드록시펜틸 및 6-하이드록시헥실과 같은 하이드록시(C1-C6)알킬을 포함하고, 보다 바람직한 것은 하이드록시(C1-C4)알킬이다.
R1 및 R2에 의해 형성된 바람직한 "저급 알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌과 같은 1 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 가지는 직쇄 알킬렌이고, 보다 바람직한 것은 2 또는 3개의 탄소원자를 가지는 직쇄 알킬렌이다.
A에 대한 바람직한 "저급 알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 및 프로필렌과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고, 보다 바람직한 것은 1 내지 3개의 탄소원자를 가지는 직쇄 알킬렌이며, 가장 바람직한 것은 메틸렌이다.
"아릴(저급)알킬" 중의 바람직한 "아릴" 모이어티는 페닐 및 나프틸과 같은 C6-C12 아릴이고, 보다 바람직한 것은 페닐이다.
바람직한 "아릴(저급)알킬"은 벤질, 페네틸, 벤즈하이드릴 및 트리틸과 같은 모노-, 디- 또는 트리페닐(저급)알킬이다.
"저급 알카노일아미노" 중의 바람직한 "저급 알카노일" 및 "저급 알카노일" 모이어티는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 및 헥사노일과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알카노일이고, 보다 바람직한 것은 C1-C4 알카노일이다.
"저급 알콕시카보닐" 및 "저급 알콕시카보닐아미노" 중의 바람직한 "저급 알콕시" 모이어티는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, tert-펜틸옥시 및 헥실옥시과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, 보다 바람직한 것은 C1-C4 알콕시이다.
"보호된 아미노" 중의 바람직한 "아미노 보호기"는 뒤에 기재할 아실 그룹, 치환되거나 비치환된 아릴(저급)알킬리덴 [예를 들어, 벤질리덴, 하이드록시벤질리덴 등], 모노-, 디- 또는 트리페닐(저급)알킬 [예를 들어, 벤질, 페네틸, 벤즈하이드릴, 트리틸 등] 등과 같은 아릴(저급)알킬을 포함한다.
바람직한 "아실"은 바람직한 치환체(들) [예를 들어, 벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 등] 등에 의해 임의로 치환되는 저급 알카노일 [예를 들어, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일, 피발로일 등], 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알카노일 [예를 들어, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등], 저급 알콕시카보닐 [예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, tert-펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등], 카바모일, 아로일 [예를 들어, 벤조일, 톨루오일, 나프토일 등], 아릴(저급)알카노일 [예를 들어, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 등], 아릴옥시카보닐 [예를 들어, 페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등], 아릴옥시(저급)알카노일 [예를 들어, 페녹시아세틸, 페녹시프로피오닐 등], 아릴글라이옥실로일 [예를 들어, 페닐글라이옥실로일, 나프틸글라이옥실로일 등], 아릴(저급)알콕시카보닐을 포함한다.
"아미노 보호기"의 바람직한 예는 아릴(저급)알킬 및 아실을 포함하고, 보다 바람직한 것은 아릴(저급)알킬, 저급 알카노일 및 저급 알콕시카보닐이며, 및 특히 바람직한 것은 모노-, 디- 또는 트리페닐(C1-C6)알킬, C1-C6 알카노일 및 (C1-C6)알콕시카보닐이다.
"보호된 아미노"의 바람직한 예는 아릴(저급)알킬아미노 및 아실아미노를 포함하고, 보다 바람직한 것은 아릴(저급)알킬아미노, 저급 알카노일아미노 및 저급 알콕시카보닐아미노이며, 특히 바람직한 것은 모노-, 디- 또는 트리페닐(C1-C6)알킬아미노, C1-C6 알카노일아미노 및 (C1-C6)알콕시카보닐아미노이다.
"보호된 구아니디노" 및 "보호된 아미디노"에서의 바람직한 "보호기"로는, 전술한 "보호된 아미노" 중의 "아미노 보호기"에 대해 예시된 것이 사용될 수 있다.
"보호된 구아니디노"의 바람직한 예는 2,3-비스[(저급)알콕시카보닐]구아니디노 [예를 들어, 2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노]과 같은 아실구아니디노 (모노아실구아니디노 및 디아실구아니디노)이고, 보다 바람직한 것은 2,3-비스[(C1-C6)알콕시카보닐]구아니디노이다.
"보호된 아미디노"의 바람직한 예는 N1,N2-비스[(저급)알콕시카보닐]아미디노 [예를 들어, N1,N2-비스(tert-부톡시카보닐)아미디노]와 같은 아실아미디노 (모노아실아미디노 및 디아실아미디노)를 포함하고, 보다 바람직한 것은 N1,N2-비스[(C1-C6)알콕시카보닐]아미디노이다.
"보호된 하이드록시(저급)알킬" 중의 바람직한 "보호된 하이드록시"는 아실옥시 그룹, 아릴(저급)알킬옥시 그룹 등을 포함한다. "아실옥시" 중의 바람직한 "아실" 모이어티는 저급 알카노일 [예를 들어, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일, 피발로일 등], 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알카노일, [예를 들어, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등], 저급 알콕시카보닐, [예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, tert-펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등], 카바모일 등을 포함한다. "아릴(저급)알킬옥시" 중의 바람직한 "아릴(저급)알킬" 모이어티는 모노-, 디- 또는 트리페닐(저급)알킬 [예를 들어, 벤질, 페네틸, 벤즈하이드릴, 트리틸 등] 등을 포함한다.
바람직한 "보호된 카복시"는 에스테르화된 카복시 등을 포함하고, 에스테르화된 카복시의 구체적인 예는 바람직한 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알콕시카보닐 [예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐, 1-사이클로프로필에톡시카보닐 등], 예를 들어, 저급 알카노일옥시(저급)알콕시카보닐 [예를 들어, 아세톡시메톡시카보닐, 프로피오닐옥시메톡시카보닐, 부티릴옥시메톡시카보닐, 발레릴옥시메톡시카보닐, 피발로일옥시메톡시카보닐, 1-아세톡시에톡시카보닐, 1-프로피오닐옥시에톡시카보닐, 2-프로피오닐옥시에톡시카보닐, 헥사노일옥시메톡시카보닐 등], 저급 알칸설포닐(저급)알콕시카보닐, [예를 들어, 2-메실에톡시카보닐 등] 또는 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알콕시카보닐 [예를 들어, 2-아이오도에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등]; 저급 알케닐옥시카보닐 [예를 들어, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐 등]; 저급 알키닐옥시카보닐 [예를 들어, 에티닐옥시카보닐, 프로피닐옥시카보닐 등]; 바람직한 치환체(들)을 가질 수 있는 아릴(저급)알콕시카보닐 [예를 들어, 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐, 트리틸옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 비스(메톡시페닐)메톡시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-하이드록시-3,5-디-tert-부틸벤질옥시카보닐 등]; 바람직한 치환체(들)을 가질 수 있는 아릴옥시카보닐 [예를 들어, 페녹시카보닐, 4-클로로페녹시카보닐, 톨릴옥시카보닐, 4-tert-부틸페녹시카보닐, 크실릴옥시(xylyloxy)카보닐, 메시틸옥시카보닐, 큐메닐옥시카보닐 등]; 등을 포함한다.
"보호된 카복시"의 바람직한 예는 바람직한 치환체(들)을 가질 수 있는 저급 알콕시카보닐 및 아릴(저급)알콕시카보닐이고, 보다 바람직한 것은 (C1-C6)알콕시카보닐이다.
바람직한 "이탈기"는 할로겐 [예를 들어, 클로로, 브롬, 요오드 등] 또는 아릴설포닐옥시 [예를 들어, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 등], 저급 알킬설포닐옥시 [예를 들어, 메실옥시 등], 저급 알카노일옥시 [예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 등] 등과 같은 아실옥시를 포함한다.
바람직한 "음이온"은 포메이트(formate), 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 포스페이트 등을 포함한다.
목적 화합물 [I]의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 통상의 비-독성 염이고, 예를 들어, 무기 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 염 [예를 들어, 소디움 염, 포타슘 염 등], 알칼리 토금속 염 [예를 들어, 칼슘 염, 마그네슘 염 등], 암모늄 염과 같은 무기 염기와의 염; 유기 염기와의 염, 예를 들어, 유기 아민 염 [예를 들어, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등]; 무기 산 부가 염 [예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 하이드로젠설페이트, 포스페이트 등]; 유기 카복실산 또는 술폰산 부가 염 [예를 들어, 포메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등]; 및 염기성 또는 산성 아미노산 [예를 들어, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등]과의 염과 같은 염기 또는 산 부가 염을 포함한다.
본 발명의 세펨 화합물의 바람직한 구체예는 다음과 같이 일반 화학식 [I]로 표시된다.
(1) 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 여기에서,
R1은 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬이고,
R2는 수소, 아릴(저급)알킬 또는 아실이거나,
R1 및 R2는 함께 결합하여 저급 알킬렌을 형성하고;
R4는 카복시 또는 에스테르화된 카복시이며;
R5는 아미노, 아릴(저급)알킬아미노 또는 아실아미노이고;
R7, R8, R9 및 R10는 독립적으로 아미노, 아릴(저급)알킬아미노, 아실아미노, 구아니디노, 아실구아니디노, 아미디노 또는 아실아미디노이다.
(2) 상기 (1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 여기에서
R1은 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬이고,
R2는 수소, 아릴(저급)알킬, 저급 알카노일 또는 저급 알콕시카보닐이거나,
R1 및 R2는 함께 결합하여 저급 알킬렌을 형성하고;
R4는 카복시 또는 저급 알콕시카보닐이며;
R5은 아미노, 아릴(저급)알킬아미노, 저급 알카노일아미노 또는 저급 알콕시카보닐아미노이고;
R7, R8, R9 및 R10는 독립적으로 아미노, 아릴(저급)알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 구아니디노, 2,3-비스[(저급)알콕시카보닐]구아니디노, 아미디노 또는 N1,N2-비스[(저급)알콕시카보닐]아미디노이다.
(3) 상기 (2)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 여기에서
R1은 C1-C6 알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고,
R2는 수소, 모노-, 디- 또는 트리페닐(C1-C6)알킬, C1-C6 알카노일 또는 (C1-C6)알콕시카보닐이거나,
R1 및 R2는 함께 결합하여 C1-C6 알킬렌을 형성하고;
R4는 카복시 또는 (C1-C6)알콕시카보닐이며;
R5는 아미노, 모노-, 디- 또는 트리페닐(C1-C6)알킬아미노, C1-C6 알카노일아미노 또는 (C1-C6)알콕시카보닐아미노이고;
R7, R8, R9 및 R10는 독립적으로 아미노, 모노-, 디- 또는 트리페닐(C1-C6)알킬아미노, C1-C6 알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, 구아니디노, 2,3-비스[(C1-C6)알콕시카보닐]구아니디노, 아미디노 또는 N1,N2-비스[(C1-C6)알콕시카보닐]아미디노이다.
(4) 상기 (2)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 여기에서
R1은 저급 알킬이고;
R2는 수소이며;
R4는 카복시이고;
R5는 아미노이며;
R7, R8, R9 및 R10는 아미노이다.
(5) 상기 (4)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 여기에서
R1은 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소이며;
R4는 카복시이고;
R5는 아미노이며;
R7, R8, R9 및 R10는 아미노이다.
(6) 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 여기에서
A는 n이 0 또는 1인 -NHCO-(CH2CO)n- 이고,
R6은
Figure 112006013921499-PCT00018
이며,
여기에서, m 및 p는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 아미노 또는 보호된 아미노이다.
(7) 상기 (6)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 여기에서
A는 -NHCO- 이고,
R7, R8, R9 및 R10은 아미노이다.
(8) 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 여기에서
A는 n이 0 또는 1인 -NHCO-(CH2CO)n-, -NH-CO-CO- 또는
Figure 112006013921499-PCT00019
이고,
R6은
Figure 112006013921499-PCT00020
이며,
여기에서, s, t, m 및 p는 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, R7, R8, R9 및 R10은 아미노 또는 보호된 아미노이다.
(9) 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 여기에서
A는 결합 또는 -NHCO- 이고,
R6은
Figure 112006013921499-PCT00021
이며,
여기에서, s 및 t는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, R7 및 R8은 독립적으로 아미노, 보호된 아미노, 구아니디노, 보호된 구아니디노, 아미디노 또는 보호된 아미디노이다.
(10) (9)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 여기에서
A는 -NHCO-이고,
R7 및 R8은 독립적으로 아미노 또는 구아니디노이다.
(11) 상기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 여기에서
A는 저급 알킬렌이고,
R6은
Figure 112006013921499-PCT00022
이며
여기에서, m 및 p는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, R9 및 R10은 독립적으로 아미노 또는 아미디노이다.
(12) 상기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 여기에서
A는 -NHCO- 이고,
R6은
Figure 112006013921499-PCT00023
이며,
여기에서 Z1 및 Z2는 독립적으로 -NHCO- 또는 -CONH-이고, k, q 및 r은 독립적으로 0 또는 1이며, s 및 t는 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, R7 및 R8은 아미노이다.
A는 바람직하게는 n이 0 또는 1인 -NHCO-(CH2CO)n-, -NH-CO-CO- 또는
Figure 112006013921499-PCT00024
이고, 보다 바람직하게는 -NHCO-(CH2CO)n- 이다. n은 바람직하게 0이다.
R6은 바람직하게는 다음의 구조식으로부터 선택된다:
Figure 112006013921499-PCT00025
보다 바람직하게, R6은
Figure 112006013921499-PCT00026
이다.
특히 바람직하게는, R6은
Figure 112006013921499-PCT00027
이다.
k는 바람직하게는 1이다.
q 및 r는 바람직하게는 0이다.
s 및 t는 바람직하게 1 내지 6의 정수이고, 보다 바람직하게는 1 내지 4의 정수이다.
별도로, s 및 t 중의 하나가 0이면, 다른 하나는 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, 보다 바람직하게는 1 내지 4의 정수이다.
q가 1이면, s는 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, 보다 바람직하게는 1 내지 4의 정수이다.
r이 1이면, t는 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, 보다 바람직하게는 1 내지 4의 정수이다.
m 및 p는 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, 보다 바람직하게는 1 내지 4의 정수이며, 특히 바람직하게는 1 내지 3의 정수이다.
R7 및 R8은 바람직하게는 독립적으로 아미노 또는 구아니디노이고, 보다 바람직하게는 아미노이다.
R9 및 R10은 바람직하게는 독립적으로 아미노 또는 아미디노이고, 보다 바람직하게는 아미노이다.
R4는 바람직하게는 카복시이다.
R5는 바람직하게는 아미노이다.
화학식 [I]의 화합물의 바람직한 구체예는 다음의 화합물로 구성된 그룹에서 선택된다.
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-{3-아미노-4-({[비스(2-아미노에틸)아미노]카보닐}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오}메틸-3-세펨-4-카복실레이트,
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-({[N-(2-아미노에틸)-N-(3-아미노프로필)아미노]카보닐}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트,
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-4-{3-[2-아미노-1-(아미노메틸)에틸]우레이도}-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트,
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-{3-아미노-4-[(3-{[2-아미노-1-(아미노메틸)에틸]아미노}-3-옥소프로파노일)아미노]-2-메틸-1-피라졸리오}메틸-3-세펨-4-카복실레이트,
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-{[4-아미노-2-(2-아미노에틸)부타노일]아미노}-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 및
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-{[3-아미노-2-(아미노메틸)프로파노일]아미노}-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
이하, 본 발명의 목적 화합물을 제조하는 방법을 자세하게 설명한다.
방법 1
화합물 [I] 또는 그의 염은 화합물 [II] 또는 그의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 [III] 또는 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 [II]의 아미노 그룹에서의 바람직한 반응성 유도체는 화합물 [II]와 알데하이드, 케톤 등과 같은 카보닐 화합물의 반응에 의해 형성되는 쉬프(Schiff) 염기 타입 이미노 또는 그의 토토머릭 엔아민 타입 이성질체; 화합물 [II]와 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드 [예를 들어, N-(트리메틸실릴)아세트아미드], 비스(트리메틸실릴)우레아 등과 같은 실릴 화합물의 반응에 의해 형성되는 실릴 유도체; 화합물 [II]와 포스포러스 트리클로라이드 또는 포스젠의 반응에 의해 형성되는 유도체를 포함한다.
화합물 [II] 및 그의 반응성 유도체의 바람직한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것으로 참조될 수 있다.
화합물 [III]의 바람직한 카복시 그룹에서의 반응성 유도체는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화된 아미드, 및 활성화된 에스테르를 포함한다. 반응성 유도체의 바람직한 예는 산 클로라이드; 산 아지드; 치환된 포스포릭 애시드 [예를 들어, 디알킬포스포릭 애시드, 페닐포스포릭 애시드, 디페닐포스포릭 애시드, 디벤질포스포릭 애시드, 할로겐화된 포스포릭 애시드 등], 디알킬포스포로스 애시드, 설푸로스 애시드, 티오설푸릭 애시드, 설푸릭 애시드, 알칸설포닉 애시드 [예를 들어, 메탄설포닉 애시드 등], 지방족 카복실산 [예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등] 및 방향족 카복실산 [예를 들어, 벤조산 등]과 같은 산과의 혼합산 무수물; 대칭(symmetrical) 산 무수물; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과의 활성화된 아미드; 활성화된 에스테르 [예를 들어, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸 [(CH3)2N+=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등]; 또는 N-하이드록시 화합물 [예를 들어, N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드, N-하이드록시-1H-벤조트리아졸 등]과의 에스테르이다. 이런 반응성 유도체는 사용되는 화합물 [III]에 따라 이들로부터 임의로 선택될 수 있다.
화합물 [III] 및 그의 반응성 유도체의 바람직한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것으로 참조될 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 알코올 [예를 들어, 메탄올, 에탄올 등], 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 악영향을 미치지 않는 다른 유기 용매와 같은 통상의 용매 내에서 수행된다. 또한, 이런 통상의 용매는 물과 혼합되어 사용될 수 있다.
이 반응에서, 화합물 [III]이 유리 산 형태 또는 그의 염 형태로 사용되면, 반응은 바람직하게는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-모르폴리노에틸-카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노사이클로헥실)-카보디이미드; N,N'-디에틸카보디이미드; N,N'-디이소프로필카보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; N,N'-카보닐-비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실이민; 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스피트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 포스포러스 옥시클로라이드 (포스포릴 클로라이드); 포스포러스 트리클로라이드; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트 [예를 들어, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트 등], 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸륨 하이드록시드 인트라몰리큘라(intramolecular) 염; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; N,N-디메틸포름아미드과 티오닐 클로라이드, 포스젠, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 포스포러스 옥시클로라이드 등의 반응에 의해 제조되는 일명 빌스마이어 시약(Vilsmeier reagent)과 같은 통상의 컨덴싱제(condensing agent)의 존재하에 수행된다.
또한, 반응은 알칼리 금속 중탄산, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온 하에 수행된다.
방법 2
화합물 [Ib] 또는 그의 염은 화합물 [Ia] 또는 그의 염에 대해 아미노 보호기 제거 반응을 시켜 제조될 수 있다.
제거 반응은 가수 분해 등과 같은 통상의 방법에 따라 수행된다.
가수분해는 바람직하게는 염기 또는 루이스 산을 포함하는 산의 존재하에 수행된다.
바람직한 염기는 알칼리 금속 [예를 들어, 소디움, 포타슘 등], 알칼리 토금속 [예를 들어, 마그네슘, 칼슘 등], 그의 하이드록시드 또는 카보네이트 또는 하이드로젠카보네이트, 트리알킬아민 [예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]노-5-넨, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-켄 등과 같은 무기 염기 및 유기 염기를 포함한다.
바람직한 산은 유기 산 [예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등], 및 무기 산 [예를 들어, 염산, 하이드로브롬산, 설푸릭 애시드, 염화수소, 브롬화수소 등]을 포함한다.
트리할로아세트산 [예를 들어, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 등과 같은 루이스 산을 이용한 제거 반응은 바람직하게는 양이온 트래핑제(trapping agent) [예를 들어, 아니솔, 페놀 등]의 존재하에 수행된다.
반응은 일반적으로 물, 알코올 [예를 들어, 메탄올, 에탄올 등], 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 그의 혼합물 또는 반응에 악영향을 주지 않는 다른 용매와 같은 용매 내에서 수행된다. 액체 염기 또는 산이 또한 용매로 사용될 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온 하에 수행된다.
방법 3-(i)
화합물 [VIII] 또는 그의 염은 화합물 [VI] 또는 그의 염을 화합물 [VII] 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 [VI], [VII] 및 [VIII]의 바람직한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것으로 참조될 수 있다.
상기 반응은 물, 포스페이트 버퍼, 아세톤, 클로로포름, 아세토니트릴 니트로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭시드, 또는 반응에 악영향을 주지 않는 다른 유기 용매와 같은 용매 내에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 강한 극성을 가지는 것 중에서 수행된다. 용매 중에서, 친수성 용매는 물과 혼합되어 사용될 수 있다. 화합물 [VII]가 액체이면, 이 화합물은 또한 용매로 사용될 수 있다.
이 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 하이드록시드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 하이드로젠카보네이트와 같은 무기 염기, 트리알킬아민과 같은 유기 염기 등의 존재하에 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 일반적으로 주변온도, 가온 또는 가열하에 수행된다. 본 반응은 바람직하게는 알칼리 금속 할라이드 [예를 들어, 소디움 아이오다이드, 포타슘 아이오다이드 등], 알칼리 금속 티오시아네이트 [예를 들어, 소디움 티오시아네이트, 포타슘 티오시아네이트 등] 등의 존재하에 수행된다.
음이온 X
Figure 112006013921499-PCT00028
는 이탈기 Y로부터 유래된 것일 수 있고, 이것은 통상의 방법에 의해 다른 음이온으로 전환될 수 있다.
방법 3-(ii)
화합물 [I] 또는 그의 염은 화합물 [VIII] 또는 그의 염에 대해 카복시 보호기 제거 반응을 시켜 제조될 수 있다.
제거 반응은 상기 방법 2의 반응과 유사한 방법으로 수행되고, 사용되는 시약 및 반응 조건 (예를 들어, 용매, 반응 온도 등)은 방법 2를 참조할 수 있다.
방법 4
화합물 [If] 또는 그의 염은 화합물 [Ie] 또는 그의 염에 대해 하이드록시 보호기 제거 반응을 시켜 제조될 수 있다.
이 제거 반응의 바람직한 방법은 가수분해, 환원 등과 같은 통상의 방법을 포함한다.
(i) 가수분해:
가수분해는 바람직하게는 염기 또는 루이스 산을 포함하는 산의 존재하에 수행된다.
바람직한 염기는 알칼리 금속 [예를 들어, 소디움, 포타슘 등], 알칼리 토금속 [예를 들어, 마그네슘, 칼슘 등], 그의 하이드록시드 또는 카보네이트 또는 하이드로젠카보네이트, 트리알킬아민 [예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]노-5-넨, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-켄 등과 같은 무기 염기 및 유기 염기를 포함한다.
바람직한 산은 유기 산 [예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등], 및 무기 산 [예를 들어, 염산, 하이드로브롬산, 설푸릭 애시드, 수소 클로라이드, 수소 브로마이드 등]을 포함한다.
트리할로아세트산 [예를 들어, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 등과 같은 루이스 산을 이용한 제거 반응은 바람직하게는 양이온 트래핑제(trapping agent) [예를 들어, 아니솔, 페놀 등]의 존재하에 수행된다.
반응은 일반적으로 물, 알코올 [예를 들어, 메탄올, 에탄올 등], 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 그의 혼합물 또는 반응에 악영향을 주지 않는 다른 용매와 같은 용매 내에서 수행된다. 액체 염기 또는 산이 또한 용매로 사용될 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온 하에 수행된다.
(ii) 환원:
환원은 화학적 환원 및 촉매적 환원을 포함하는 통상의 방법으로 수행된다.
화학적 환원에 사용되는 바람직한 환원제는 금속 [예를 들어, 주석, 아연, 철 등] 또는 금속 화합물 [예를 들어, 크로뮴 클로라이드, 크로뮴 아세테이트 등]과 유기 산 또는 무기 산 [예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 하이드로브롬산 등]의 조합이다.
촉매적 환원에 사용되는 바람직한 촉매는 플라티늄 촉매 [예를 들어, 플라티늄 플레이트, 스폰지 플라티늄, 플라티늄 블랙, 콜로이드성 플라티늄, 플라티늄 옥시드, 플라티늄 와이어 등], 팔라듐 촉매 [예를 들어, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 옥시드, 챠콜 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 바륨 설페이트상의 팔라듐, 바륨 카보네이트상의 팔라듐 등], 니켈 촉매 [예를 들어, 환원된 니켈, 니켈 옥시드, 라니 니켈 등], 코발트 촉매 [예를 들어, 환원된 코발트, 라니 코발트 등], 철 촉매 [예를 들어, 환원된 철, 라니 철 등], 구리 촉매 [예를 들어, 환원된 구리, 라니 구리, 울만(Ullman) 구리 등] 등과 같은 통상의 것이다.
환원은 일반적으로 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물과 같은 반응에 악영향을 주지 않는 통상의 용매 내에서 수행된다.
또한, 화학적 환원에 사용되는 상기 산이 액체인 경우에는 이들은 용매로 사용될 수 있다.
또한, 촉매적 환원에 사용되는 바람직한 용매는 상기 용매와 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등, 또는 그의 혼합물과 같은 다른 통상의 용매일 수 있다.
상기 환원의 반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온 하에 수행된다.
R5이 보호된 아미노이면, R5의 아미노 보호기는 가수분해와 같은 통상의 방법에 의해 제거될 수 있다.
이하, 출발물질 제조를 위한 방법 A 및 B를 자세히 설명한다.
방법 A-(i)
화합물 [XII] 또는 그의 염은 화합물 [X] 또는 그의 염을 화합물 [XI] 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 상기 방법 3-(i)의 반응과 유사한 방법으로 수행되고, 사용되는 시약 및 반응 조건 (예를 들어, 용매, 반응 온도 등)은 방법 3-(i)를 참조할 수 있다.
방법 A-(ii)
화합물 [II] 또는 그의 염은 화합물 [XII] 또는 그의 염에 대해 R12 및 R14 중의 아미노 보호기 제거 반응 및 R13중의 카복시 보호기 제거 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 상기 방법 2의 반응과 유사한 방법으로 수행되고, 사용되는 시약 및 반응 조건 (예를 들어, 용매, 반응 온도 등)은 방법 2를 참조할 수 있다.
방법 B
화합물 [VI] 또는 그의 염은 화합물 [XIII], 그의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 화합물 [XIV], 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 반응시켜서 제조될 수 있다.
이 반응은 상기 방법 1의 반응과 유사한 방법으로 수행되고, 사용되는 시약 및 반응 조건 (예를 들어, 용매, 반응 온도 등)은 방법 1를 참조할 수 있다.
상기 방법에 의해 얻은 화합물을 분쇄(pulverization), 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 재침전 등과 같은 통상의 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
화합물 [I] 및 다른 화합물은 비대칭 탄소원자(들) 및 이중 결합(들)으로 인한 광학 이성질체(들) 및 기하 이성질체(들)와 같은 하나 이상의 입체이성질체(들)를 포함할 수 있고, 이런 이성질체 모두와 그의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
목적 화합물 [I] 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 용매화물 [예를 들어, 인클로져(enclosure) 화합물 (예를 들어, 수화물 등)]을 포함한다.
목적 화합물 [I] 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 신규하고, 그람 양성 및 그람 음성 미생물을 포함하는 광범위한 병원성 미생물의 성장을 저해하는 높은 항미생물 활성을 나타내며, 항미생물제로서 유용하다.
목적 화합물 [I]의 유용성을 보이기 위해, 본 발명의 대표 화합물의 MIC (최소 저해 농도)에 대한 시험 데이타를 이하에 나타냈다.
시험 방법:
시험관내(in vitro) 항생 활성을 다음에 기재된 2-배 아가-플레이트 희석 방법에 따라 시험하였다.
트립티카제-소이 브로스 (ml 당 106 생세포) 내의 각 시험 스트레인(strain)의 하룻밤 배양물을 대표 시험 화합물의 농도를 다르게 함유한 하트 인퓨전 아가 (HI-아가) 상에 한 루프 가득 스트리킹하고, 최소 저해 농도 (MIC)를 37℃에서 20 시간 배양 후에 ㎍/ml로 표시하였다.
시험 화합물
화합물 (a): 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-{3-아미노-4-({[비스(2-아미노에틸)아미노]카보닐}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오}메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (실시예 1)
화합물 (b): 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-{3-아미노-4-({[비스(2-아미노에틸)아미노]카보닐}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오}메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트 (실시예 2)
화합물 (c): 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-({[N-(2-아미노에틸)-N-(3-아미노프로필)아미노]카보닐}-아미노)-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (실시예 3)
화합물 (d): 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-4-{3-[2-아미노-1-(아미노메틸)에틸]우레이도}-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트 (실시예 4)
화합물 (e): 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-{3-아미노-4-[(3-{[2-아미노-1-(아미노메틸)에틸]아미노}-3-옥소프로파노일)아미노]-2-메틸-1-피라졸리오}메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (실시예 5)
세프타지딤(Ceftazidime)
시험결과:
[표 1]
Figure 112006013921499-PCT00029
치료학적 투여를위해, 본 발명의 목적 화합물 [I] 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 화합물을 활성성분으로 포함하고, 경구, 비경구 또는 외부 투여에 적합한 유기 또는 무기 고체 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 통상의 약제학적 제제 형태로 사용된다. 약제학적 제제는 정제, 과립, 분말, 캡슐과 같은 고체 형태, 또는 용액, 현탁액, 시럽, 에멀젼, 레모네이드 등과 같은 액체 형태일 수 있다.
필요하다면, 상기 제제는 락토오스, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 테라 알바, 수크로오스, 콘 스타치, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 피넛유, 올리브유, 카카오 버터, 에틸렌 글라이콜 등과 같은 보조 물질, 안정화제, 습윤제 및 통상 사용되는 다른 첨가제를 포함할 수 있다.
화합물 [I]의 투여량은 다양하지만, 또한 나이, 환자의 상태, 질병의 종류, 적용되는 화합물 [I]의 종류 등에 의존한다. 일반적으로 1 mg 및 4,000 mg 사이이의 양, 또는 하루에 수회 환자에게 투여될 수 있다. 평균 단일 투여량은 약 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg 또는 2000 mg의 본 발명에 따른 목적 화합물 [I]이 병원성 미생물에 의해 감염된 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.
이하의 제조예 및 실시예는 본 발명을 보다 자세하게 설명하기 위한 목적으로 제공된다.
제조예 1
N,N-디메틸아세트아미드 (1.5 L) 내의 (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트산 (319 g) 용액에 빙-냉하에서 포타슘 카보네이트 (113 g) 및 메탄설포닐 클로라이드 (126 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃로 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물 및 브린을 세척하여, 활성화된 산 용액을 얻었다. 반면, 물 (1 L) 및 에틸 아세테이트 (1 L) 내의 4-메톡시벤질 7β-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 하이드로클로라이드 (300 g)의 현탁액을 빙-냉하에 트리에틸아민으로 pH 6으로 조절하였다. 얻은 혼합물을 위에서 얻은 활성화된 산 용액에 10℃로 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물의 pH를 트리에틸아민을 이용해서 6으로 유지하면서, 교반을 5-10℃로 1.5 시간 계속하였다. 유기층을 분리, 물 및 브린으로 세척, 및 진공 건조시켰다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (15 L)에 붓고, 얻은 침전물을 여과하여 수집 및 건조시켜 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (495.7 g)을 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00030
제조예 2
물 (700 ml) 내의 5-아미노-1-메틸피라졸 (100 g)의 용액에 온도가 10℃ 이하인 물 (200 ml) 중의 진한 염산 (86 ml) 및 소디움 니트리트 (63.9 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 30 분 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집 및 건조시켜 5-아미노-1-메틸-4-니트로소피라졸 (117 g)을 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00031
제조예 3
5-아미노-1-메틸-4-니트로소피라졸 (117 g)의 현탁액에 설푸릭 애시드 (91 g) 및 10% 챠콜 팔라듐 (58 g)을 첨가하였다. 혼합물을 10 시간 동안 밸룬(balloon) 압력하에 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 농축물에 이소프로필 알코올 (2.3 L)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집 및 건조시켜 4,5-디아미노-1-메틸피라졸 설페이트 (158 g)을 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00032
제조예 4
물 (1.1 L) 중의 4,5-디아미노-1-메틸피라졸 설페이트 (158 g)의 용액을 4N 수성 소디움 하이드록시드 용액으로 pH 6.9로 중화시키고, 디옥산 (474 ml)을 이 용액에 첨가하였다. 10℃ 이하의 온도에서 4N 수성 소디움 하이드록시드 용액으로 혼합물을 pH를 6.9로 유지하면서, 얻은 혼합물에 페닐 클로로포르메이트 (124 g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집 및 건조시켜 5-아미노-1-메틸-4-페녹시카보닐아미노피라졸 (155 g)을 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00033
제조예 5
실온에서 테트라하이드로푸란 (1 L) 중의 5-아미노-1-메틸-4-페녹시카보닐아미노피라졸 (153.8 g)의 현탁액에 트리에틸아민 (67 g) 및 트리페닐메틸 클로라이드 (185 g)를 첨가하였다. 혼합물을 6.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 헵탄 (2.6 L)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 헵탄-디이소프로필 에테르 (1:1)로 세척하였다. 조 고체를 물 (3 L)에 현탁시키고, 현탁액을 1 시간 교반하였다. 고체를 여과하여 수집 및 건조시켜 1-메틸-4-페녹시카보닐아미노-5-트리페닐메틸아미노피라졸 (253.6 g)을 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00034
제조예 6
탈수된 클로로포름 (10 ml) 중의 tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트 (4.81 g)의 용액에 소디움 카보네이트 (1.06 g) 및 N-(2-브로모에틸)트리틸아민 (3.66 g)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르 및 헥산을 첨가하고, 용액을 물로 세척하였다. 혼합물을 5% 수성 시트르산 용액으로 추출하고, 수층을 디에틸 에테르로 세척하였다. 그 후, 수층을 소디움 하이드로젠카보네이트로 알칼리로 만들고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 브린으로 세척, 무수 소디움 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축시켜 tert-부틸 2-{[2-(트리틸아미노)에틸]아미노}에틸카바메이트 (1.86 g)을 점도 있는 오일로서 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00035
제조예 7
탈수된 클로로포름 (4 ml) 중의 페닐 [1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]카바메이트 (712 mg) 및 tert-부틸 2-{[2-(트리틸아미노)에틸]아미노}에틸카바메이트 (668 mg)의 현탁액에 N-에틸디이소프로필아민 (0.257 ml)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 물, 5% 수성 시트르산 용액, 1M 수성 소디움 하이드록시드 용액 및 브린으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2-{N-({[1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]아미노}카보닐)-N-[2-(트리틸아미노)에틸]아미노}에틸)-카바메이트 (1.15 g)를 고체로서 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00036
제조예 8
탈수된 클로로포름 (4.5 ml) 중의 페닐 [1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]카바메이트 (949 mg) 및 디-tert-부틸 [이미노비스(2,1-에탄디일)]비스카바메이트 (693 mg)의 현탁액에 N-에틸디이소프로필아민 (0.342 ml)를 첨가하고, 혼합물을 18.5 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 5% 수성 시트르산 용액, 1M 수성 소디움 하이드록시드 용액 및 브린으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합 용매로 연마(triturated)하여 디-tert-부틸 [[({[1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]아미노}카보닐)이미노]비스(2,1-에탄디일)]비스카바메이트 (1.17 g)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00037
제조예 9
탈수된 클로로포름 (3 ml) 중의 tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트 (481 mg)의 용액에 소디움 카보네이트 (212 mg) 및 (3-브로모프로필)트리틸아민 (694 mg)를 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르 및 헥산을 첨가하고, 용액을 물로 세척하였다. 혼합물을 5% 수성 시트르산 용액으로 추출하고, 수층을 디에틸 에테르로 세척하였다. 그 후, 수성 용액을 소디움 하이드로젠카보네이트로 알칼리로 만들고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 브린으로 세척, 무수 소디움 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축시켜 tert-부틸 2-{[3-(트리틸아미노)프로필]아미노}에틸카바메이트 (410 mg)을 점도있는 오일로서 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00038
제조예 10
탈수된 클로로포름 (2.5 ml) 중의 페닐 [1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]카바메이트 (423 mg) 및 tert-부틸 2-{[3-(트리틸아미노)프로필]아미노}에틸카바메이트 (410 mg)의 현탁액에 N-에틸디이소프로필아민 (0.152 ml)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 물, 5% 수성 시트르산 용액, 1M 수성 소디움 하이드록시드 용액 및 브린으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2-{N-({[1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]아미노}카보닐)-N-[3-(트리틸아미노)프로필]아미노}-에틸)카바메이트 (657 mg)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00039
실시예 1
N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (838 mg)의 용액에 1,3-비스(트리메틸실릴)우레아 (1.26 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (286 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 tert-부틸 (2-{N-({[1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]아미노}카보닐)-N-[2-(트리틸아미노)에틸]아미노}-에틸)카바메이트 (1.17 g)의 용액을 첨가하고, 전체 혼합물을 45-50℃로 2.5 시간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (60 ml)를 첨가하고, 용액을 물 (50 ml), 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 (50 ml x 2) 및 브린 (50 ml)으로 연속하여 세척, 무수 소디움 설페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 8 ml로 농축시켰다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (100 ml)에 붓고, 얻은 침전물을 여과하여 수집 및 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (4.7 ml) 중의 고체 용액에 (1.6 ml) 및 트리플루오로아세트산 (4.7 ml)을 첨가하였다.
얻은 용액을 실온에서 4 시간 교반하고, 디이소프로필 에테르 (100 ml)에 부 었다. 얻은 침전물을 여과하여 수집 및 진공 건조시켜 조 생성물 (1.26 g)을 얻었고, ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 고-성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 30 ml로 농축시켰다. 농축물을 진한 염산으로 약 pH 3으로 조절하고, 30% 수성 2-프로판올로 용출시켜 Diaion (등록상표) HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation)로 크로마트그래피하였다. 용출물을 진공에서 약 10 ml로 농축시키고, 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-{3-아미노-4-({[비스(2-아미노에틸)아미노]카보닐}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오}메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (58 mg)를 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00040
실시예 2
N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (889 mg)의 용액에 N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (856 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (303 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 디-tert-부틸 [[({[1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]아미노}카보닐)이미노]비스(2,1-에탄디일)]비스카바메이트 (1.03 g)의 용액을 첨가하고, 전체 혼합물을 45-55℃로 2.75 시간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (20 ml)를 첨가하고, 용액을 물 (20 ml x 2), 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 (10 ml x 2) 및 브린 (10 ml)로 연속하여 세척하고, 무수 소디움 설페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 9 ml로 농축시켰다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (45 ml)에 붓고, 얻은 침전물을 여과하여 수집 및 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (4.7 ml) 중의 고체 용액에 아니솔 (1.6 ml) 및 트리플루오로아세트산 (4.7 ml)을 첨가하였다.
얻은 용액을 실온에서 4 시간 교반하고, 디이소프로필 에테르 (80 ml)에 부었다. 얻은 침전물을 여과하여 수집 및 진공 건조시켜 조 생성물 (1.18 g)을 얻고, ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 고-성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 30 ml로 농축시켰다. 농축물을 진한 염산으로 약 pH 3으로 조절하고, 40% 수성 2-프로판올로 용충시켜 Sepabeads (등록상표) SP207 (Mitsubishi Chemical Corporation)에서 크로마토그래피하였다. 용출물을 진공에서 약 10 ml로 농축시키고, 1M 설푸릭 애시드 (0.24 ml)를 첨가하였다. 얻은 용액을 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-{3-아미노-4-({[비스(2-아미노에틸)아미노]카보닐}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오}메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트 (81 mg)를 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00041
실시예 3
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (647 mg)의 용액에 1,3-비스(트리메틸실릴)우레아 (971 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (221 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 tert-부틸 (2-{N-({[1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]아미노}카보닐)-N-[3-(트리틸아미노)프로필]아미노}-에틸)카바메이트 (918 mg)의 용액을 첨가하고, 전체 혼합물을 45-50℃로 2.5 시간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하고, 용액을 물 (50 ml), 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 (50 ml x 2) 및 브린 (50 ml)으로 연속적으로 세척, 무수 소디움 설페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 8 ml로 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (60 ml)에 붓고, 얻은 침전물을 여과하여 수집 및 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (3.7 ml) 중의 고체 용액에 아니솔 (1.3 ml) 및 트리플루오로아세트산 (3.7 ml)을 첨가하였다.
얻은 용액을 실온에서 4 시간 교반하고, 디이소프로필 에테르 (60 ml)에 부 었다. 얻은 침전물을 여과로 수집 및 진공 건조시켜 조 생성물 (995 mg)을 얻고, ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 고-성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 30 ml로 농축시켰다. 농축물을 진한 염산으로 약 pH 3으로 조절하고, 30% 수성 2-프로판올로 용출시켜 Diaion (등록상표) HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation)으로 크로마토그래피하였다. 용출물을 진공에서 약 10 ml로 농축시키고, 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-({[N-(2-아미노에틸)-N-(3-아미노프로필)아미노]카보닐}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (62 mg)를 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00042
제조예 11
물 (370 ml) 및 테트라하이드로푸란 (500 ml) 중의 1,3-디아미노-2-프로판올 (75 g)의 현탁액에 트리에틸아민 (290 ml)을 교반하면서 적가하였다. 혼합물에 테트라하이드로푸란 (250 ml) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트 (381 g)의 용액을 빙-수 베스 상에서 냉각하여 25℃ 이하의 온도에서 40 분간 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 염산을로 산성(pH=3)으로 하고, 에틸 아세테이트 (1 L)로 추출하였다. 유기층을 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보 네이트 용액 및 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 에틸 아세테이트 (150 ml) - 헥산 (700 ml)으로 연마하여 디-tert-부틸 (2-하이드록시-1,3-프로판디일)비스카바메이트 (164 g)를 백색 고체로 얻었다. ESI Mass: 313.3 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00043
제조예 12
메틸렌 클로라이드 (1.2 L) 중의 디-tert-부틸 (2-하이드록시-1,3-프로판디일)비스카바메이트 (200 g)의 용액에 트리에틸아민 (384 ml)을 빙-수 베스 상에서 냉각하며 첨가한 후, 메틸렌 클로라이드 (300 ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드 (64 ml)의 용액을 15℃ 이하의 온도에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 교반하고, 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액 (200 ml)으로 종결시켰다. 유기층을 묽은 염산으로 산성(pH=3)으로 만들고, 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액 및 브린으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 에틸 아세테이트 (100 ml) - 헥산 (500 ml)으로 연마하여 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}에틸 메탄설포네이트 (202 g)를 백색 고체로 얻었다. ESI Mass: 391.1 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00044
제조예 13
2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}에틸 메탄설포네이트 (200 g)의 용액에 프탈이미드 포타슘 염 (101 g)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (6 L)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (6 L)로 추출하였다. 유기층을 물 (1.5 L×3) 및 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 헥산 (500 ml)으로 연마하였다. 수집된 결정을 헥산 (100 ml×3)으로 세척하고, 모액(mother liquor)을 헥산 (300 ml)으로부터 재결정하여, 먼저번의 결정과 모아 디-tert-부틸 [2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-1,3-프로판디일]비스카바메이트 (168 g)를 얻었다. ESI Mass: 442.1 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00045
제조예 14
디-tert-부틸 [2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-1,3-프로판디일]비스카바메이트 (144 g)을 에탄올 (1.5 L) 내에 현탁시키고, 하이드라진 모노하이드레이트 (19.8 ml)를 빙-수 베스 상에서 냉각하며 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류시키고, 빙-수 베스 상에서 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여, recrystallized from 헥산 (500 ml)- 에틸 아세테이트 (100 ml)로부터 재결정하여 디-tert-부틸 (2-아미노-1,3-프로판디일)비 스카바메이트 (44.1 g)를 결정으로 얻었다. 박막 크로마토그래피에 의해 충분히 순수하다고 확인된 모액 (31.3 g)을 또한 다음 반응에 사용하였다. ESI Mass: 290.4 [M+H]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00046
제조예 15
클로로포름 대신에 N,N-디메틸포름아미드를 사용한 점을 제외하고는 제조예 7의 방법의 따라 페닐 [1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]카바메이트 및 디-tert-부틸 (2-아미노-1,3-프로판디일)비스카바메이트로부터 디-tert-부틸 {2-[({[1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]아미노}카보닐)아미노]-1,3- 프로판디일}비스카바메이트를 얻었다.
ESI Mass: 692.3 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00047
실시예 4
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-4-{3-[2-아미노-1-(아미노메틸)에틸]우레이도}-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트
Diaion (등록상표) HP20로 크로마토그래피 및 진공 농축 후에, 동결 건조 전 에 일 당량의 설푸릭 애시드를 첨가한 점을 제외하고는 실시예 1의 방법의 따라 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 디-tert-부틸 {2-[({[1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]아미노}카보닐)아미노]-1,3- 프로판디일}비스카바메이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00048
제조예 16
메틸렌 클로라이드 (10 ml) 및 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중의 1-메틸피라졸-4,5-디아민 설페이트 (2.1 g) 및 3-에톡시-3-옥소프로파노익 애시드 (1.32 g)의 교반 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (3.83 g) 및 N-에틸디이소프로필아민 (6.96 ml)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 에틸 3-[(5-아미노-1-메틸피라졸-4-일)아미노]-3-옥소프로파노에이트를 포함하는 잔류물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 17
제조예 16에서 얻은 에틸 3-[(5-아미노-1-메틸피라졸-4-일)아미노]-3-옥소프로파노에이트의 조 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내에 용해시키고, 트리틸 클로라이드 (5.52 g) 및 트리에틸아민 (4.14 ml)을 교반하면서 첨가하였다. 혼 합물을 하룻밤 교반하고, 물 (10 ml)로 종결하였다. 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출, 물 및 브린으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압하에 농축시켜 잔류 오일을 얻고, 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트 (2:3)로 용출시켜 실리카겔에서 크로마토그래피 하여 에틸 3-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]아미노}-3-옥소프로파노에이트 (1.23 g)을 얻었다. ESI Mass: 491.2 [M+Na]+ (포지티브), 467.3 [M-H]- (네가티브)
Figure 112006013921499-PCT00049
제조예 18
테트라하이드로푸란 (30 ml) 중의 에틸 3-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]아미노}-3-옥소프로파노에이트 (1.3 g)의 교반 용액에 1N 수성 소디움 하이록시드 용액 (3.1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 진공에서 제거하고, 잔류물을 묽은 수성 시트르산 용액으로 산성으로 만들었다. 얻은 침전물을 여과로 수집하고, 감압하에 건조시켜 3-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]아미노}-3-옥소프로파노익 애시드 (1.22 g)을 얻었다.
ESI Mass: 463.2 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00050
제조예 19
테트라하이드로푸란 (12 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (6 ml) 중의 3-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]아미노}-3-옥소프로파노익 애시드 (600 mg), 디-tert-부틸 (2-아미노-1,3-프로판디일)비스카바메이트 (434 mg) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (522 mg)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고, 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트 (2:1)로 연마하여 디-tert-부틸 {2-[(3-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]아미노}-3-옥소프로파노일)아미노]-1,3-프로판디일}비스카바메이트 (699 mg)를 백색 고체로 얻었다.
ESI Mass: 733.9 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00051
실시예 5
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-{3-아미노-4-[(3-{[2-아미노-1-(아미노메틸)에틸]아미노}-3-옥소프로파노일)아미노]-2-메틸-1-피라졸리오}메틸-3-세펨-4-카복실레이트
실시예 1의 방법에 따라 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸 -3-세펨-4-카복실레이트 및 디-tert-부틸 {2-[(3-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)피라졸-4-일]아미노}-3-옥소프로파노일)아미노]-1,3-프로판디일}비스카바메이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00052
제조예 20
물 (16 ml) 중의 (2S)-2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]프로파노익 애시드 (1.695 g) 및 1-메틸-1H-피라졸-4,5-디아민 설페이트 (1.05 g)의 혼합액에 트리에틸아민 (1.4 ml) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.73 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 얻은 현탁액을 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란의 혼합 용매로 추출하였다. 추출물을 물 및 브린으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축시켜 2-벤질 1-tert-부틸 {(2S)-3-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-3-옥소-1,2-프로판디일}비스카바메이트 (1.78 g)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00053
제조예 21
테트라하이드로푸란 (28 ml) 중의 2-벤질 1-tert-부틸 {(2S)-3-[(5-아미노- 1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-3-옥소-1,2-프로판디일}비스카바메이트 (1.58 g)의 용액을 수소 대기하에 실온에서 2 시간 10% 챠콜 팔라듐 (0.75 g)으로 처리하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 진공 농축시켜 조 오일을 얻어, 테트라하이드로푸란 (28 ml)에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민 (2.04 ml) 및 디-tert-부틸 ({[(트리플루오로메틸)설포닐]이미노}메틸렌)-비스카바메이트 (2.86 g)을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을ㅁ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 브린으로 세척하였다. 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디-tert-부틸 {[((1S)-2-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}-2-옥소에틸)아미노]메틸일리덴}비스카바메이트 (1.53 g)를 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00054
제조예 22
디클로로메탄 (17 ml) 중의 디-tert-부틸 {[((1S)-2-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}-2-옥소에틸)아미노]메틸일리덴}비스카바메이트 (1.72 g)의 용액에 트리틸 클로라이드 (931 mg)를 첨가하였다. 혼합물에 트리에틸아민 (0.53 ml)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시 간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물 및 브린으로 세척하였다. 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디-tert-부틸 {(Z)-[((1S)-1-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}-2-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-2-옥소에틸)아미노]메틸일리덴}비스카바메이트 (2.25 g)를 얻었다.
ESI Mass: 783 [M+H]+
Figure 112006013921499-PCT00055
실시예 6
N-메틸모르폴린 (2 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (681mg)의 용액에 1,3-비스(트리메틸실릴)우레아 (1.02 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (183 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 디-tert-부틸 {(Z)-[((1S)-1-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}-2-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-2-옥소에틸)아미노]메틸일리덴}비스카바메이트 (939 mg)를 첨가하고, 전체 혼합물을 35℃로 하룻밤 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (1.7 L)를 첨가하고, 혼합물을 물, 10% 수성 소디움 티오설페이트 용액, 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 용액 및 브린으로 연속적으로 세척하고,마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 1 L로 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르에 붓고, 얻은 침전물을 여과하여 수집 및 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (3.6 ml) 중의 고체 용액에 아니솔 (1.2 ml) 및 트리플루오로아세트산 (3.6 ml)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 4 시간 교반하고, 디이소프로필 에테르에 부었다. 얻은 침전물을 여과로 수집 및 진공 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 30 ml로 농축시켰다. 농축물을 진한 염산으로 약 pH 3으로 조절하고, 30% 수성 2-프로판올로 용출시켜 Diaion (등록상표) HP-20로 크로마토그래피하였다. 용출물을 진공에서 약 30 ml로 농축시키고, 1 당량의 0.1M 수성 설푸릭 애시드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-4-{[(2S)-3-아미노-2-(구아니디노)프로파노일]아미노}-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트 (115 mg)를 무정형 고체로 얻었다.
ESI Mass: 729.8 [M+Na]+
IR(KBr) 1778, 1664, 1527, 1155, 1109 cm-1
Figure 112006013921499-PCT00056
제조예 23
메틸렌 클로라이드 (150 ml) 중의 페닐 (4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트 (5 g)의 현탁액에 디-tert-부틸 [이미노비스(2,1-에탄디일)]비스카바메이트 (8.81 g) 및 트리에틸아민 (1.96 g)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 19 시간 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디-tert-부틸 [{[(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일아미노)카보닐]이미노}비스(2,1-에탄디일)]비스카바메이트 (7 g)를 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00057
실시예 7
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-({[비스(2-아미노에틸)아미노]카보닐}아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-피라졸로[1,5-a]피리미디니오]메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트
실시예 6의 방법에 따라 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 디-tert-부틸 [{[(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일아미노)카보닐]이미노}비스(2,1-에탄디일)]비스카바메이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00058
제조예 24
N,N-디메틸포름아미드 (63 ml) 중의 페닐 [1-(2-하이드록시에틸)-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]카바메이트 (9 g)의 용액에 디-tert-부틸 [이미노비스(2,1-에탄디일)]비스카바메이트 (5.95 g) 및 트리에틸아민 (2.74 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르 (1:3)로 연마하였다. 얻은 고체를 여과로 수집하여 디-tert-부틸 [[({[1-(2-하이드록시에틸)-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)이미노]비스(2,1-에탄디일)]비스카바메이트 (11.7 g)를 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00059
실시예 8
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-({[비스(2-아미노에틸)아미노]카보닐}아미노)-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트
실시예 6의 방법에 따라 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아 졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 디-tert-부틸 [[({[1-(2-하이드록시에틸)-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)이미노]비스(2,1-에탄디일)]비스카바메이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00060
제조예 25
아세트산 (20 ml) 중의 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (2 g) 및 디-tert-부틸 (2-옥소-1,3-프로판디일)비스카바메이트 (5.9 g)의 혼합물을 70℃로 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액으로 중화시켰다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 - 에틸 아세테이트:에탄올=10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1 g)을 얻었다. 얻은 화합물을 메탄올 (20 ml)에 용해시키고, 10% Pd/C (0.5 g)를 가하여, 혼합물을 밸룬 압력하에서 5 시간 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀리트(Celite) 베드로 여과하고, 여과액을 진공 농축시켜 디-tert-부틸 [2-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-프로판디일]비스카바메이트 (1 g)를 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00061
제조예 26
메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중의 디-tert-부틸 [2-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-프로판디일]비스카바메이트 (1.27 g)의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-켄 (1.05 g) 및 트리틸 클로라이드 (1.44 g)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 디-tert-부틸 {2-[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]-1,3-프로판디일}비스카바메이트 (1.7 g)를 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00062
실시예 9
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-{3-아미노-4-[2-아미노-1-(아미노메틸)에틸]-2-메틸-1-피라졸리오}메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트
실시예 6의 방법에 따라 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 디-tert-부틸 {2-[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]-1,3-프로판디일}비스카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006013921499-PCT00063
제조예 27
물 (60 ml) 중의 (2S)-2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]부타노익 애시드 (6.0 g) 및 1-메틸-1H-피라졸-4,5-디아민 설페이트 (3.57 g)의 현탁액에 트리에틸아민 (4.75 ml) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (5.88 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 얻은 현탁액을 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란의 혼합 용매로 추출하였다. 추출물을 물 및 브린으로 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 디클로로메탄 (60 ml) 중의 잔류물의 용액에 트리틸 클로라이드 (4.74 g)를 첨가하였다. 혼합물에 트리에틸아민 (4.75 ml)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물 및 브린으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하여 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 [(1S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-({[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)프로필]카바메이트 (5.55 g)를 얻었다.
ESI Mass: 689.31 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6) d 1.39 (9H, s), 1.40-1.75 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.82-3.00 (3H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 5.00 및 5.08 (2H, ABq, J = 12.6 Hz), 5.77 (1H, s), 6.72 (1H, t-like), 7.15-7.47 (22H, m), 8.25 (1H, brs)
제조예 28
테트라하이드로푸란 (28 ml) 중의 벤질 [(1S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-({[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)프로필]카바메이트 (1.38 g) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.87 g)의 용액을 수소 대기하에 실온에서 3시간 10% 챠콜 팔라듐 (0.70 g)으로 처리하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 여과액을 진공 농축시켜, 조 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [(1S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-({[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)프로필]카바메이트 (1.00 g)를 무정형 고체로 얻었다.
ESI Mass: 655.34 [M+H]+
Figure 112006013921499-PCT00064
실시예 10
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-{[(2S)-2,4-디아미노부타노일]아미노}-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트
실시예 6의 방법에 따라 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아 졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 tert-부틸 [(1S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-({[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)프로필]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
ESI Mass: 681.2 [M+H]+
IR(KBr) 1772, 1527, 1402, 1109 cm-1
Figure 112006013921499-PCT00065
제조예 29
tert-부틸 ((3S)-4-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-4-옥소부틸)카바메이트
제조예 20의 방법에 따라 (2S)-2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]부타노익 애시드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006013921499-PCT00066
제조예 30
테트라하이드로푸란 (30 ml) 중의 tert-부틸 ((3S)-4-[(5-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-4-일)아미노]-3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-4-옥소부틸)카바메이트 (1.51 g)의 용액을 수소 대기하에 실온에서 2 시간 10% 챠콜 팔라듐 (0.75 g)으로 처리하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 여과액을 진공 농축시켜 조 오일을 얻고, 이를 테트라하이드로푸란 (30 ml)에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민 (1.94 ml) 및 디-tert-부틸 ({[(트리플루오로메틸)설포닐]-이미노}메틸렌)비스카바메이트 (2.64 g)를 실온에서 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 브린으로 세척하였다. 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 디클로로메탄 (30 ml) 중의 잔류물의 용액에 트리틸 클로라이드 (942 mg)를 첨가하였다. 혼합물에 트리에틸아민 (1.9 ml)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물 및 브린으로 세척하였다. 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디-tert-부틸 ((Z)-{[(1S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-({[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)프로필]아미노}메틸일리덴)-비스카바메이트 (1.95 g)를 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00067
실시예 11
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-4-{[(2S)-4-아미노-2-(구아니디노)부타노일]아미노}-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트
실시예 6의 방법에 따라 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 디-tert-부틸 ((Z)-{[(1S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-({[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)프로필]아미노}메틸일리덴)-비스카바메이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
ESI Mass: 691.11 [M+H]+
IR(KBr) 1776, 1668, 1525, 1111 cm-1
Figure 112006013921499-PCT00068
제조예 31
데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane) (4.2 g)을 메틸렌 클로라이드 (75 ml)에 용해시키고, tert-부틸 ((3S)-3-하이드록시-4-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-4-옥소부틸)카바메이트 (5 g)를 용액에 첨가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 30 분 교반하고, 30 분간 교반하면서 1N 수성 소디움 하이드록시드 용액 (70 ml)으로 종결시켰다. 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시 켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 얻고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드 = 1:4)로 정제하여 tert-부틸 (4-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-3,4-디옥소부틸)카바메이트 (3.4 g)를 얻었다.
ESI Mass: 576.2 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00069
제조예 32
테트라하이드로푸란 (20 ml) 중의 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트 (704 mg)의 교반 용액에 소디움 하이드리드 (159 mg, 60% 오일 현탁액)를 냉-빙하에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 45 분간 교반하였다. tert-부틸 (4-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-3,4-디옥소부틸)카바메이트 (2 g)를 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 잔류 오일을 얻고, 소량의 에틸 아세테이트로 연마하여 디이소프로필 에테르로 희석시켰다. 얻은 침전물을 여과로 수집하여 tert-부틸 [(3E)-4-시아노-3-({[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)-3-부텐-1-일]카바메이트 (1.41 g)를 얻었다.
ESI Mass: 599.3 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00070
제조예 33
테트라하이드로푸란 (10 ml) 중의 tert-부틸 [(3E)-4-시아노-3-({[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)-3-부텐-1-일]카바메이트 (1.4 g) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (795 mg)의 교반 용액에 PtO2 (110 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에 5 일간 교반하였다. 불용성 PtO2를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드 = 1:1)로 정제하여 디-tert-부틸 [3-({[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)-1,5-펜탄디일]비스카바메이트 (1.04 g)를 얻었다.
ESI Mass: 705.3 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00071
실시예 12
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-{[4-아미노-2-(2-아미노에틸)부타노일]아미노}-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트
실시예 6의 방법에 따라 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 디-tert-부틸 [3-({[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)-1,5-펜탄디일]비스카바메이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
ESI Mass: 740.3 [M+H]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00072
제조예 34
디메틸 설폭시드 (100 ml) 중의 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}에틸 메탄설포네이트 (10 g)의 교반 용액에 소디움시아니드 (2 g)를 실온에서 첨가하고, 전체 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류 오일을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:5)로 정제하여 디-tert-부틸 (2-시아노-1,3-프로판디일)비스카바메이트 (4.04 g)를 얻었다.
ESI Mass: 322.3 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00073
제조예 35
디-tert-부틸 (2-시아노-1,3-프로판디일)비스카바메이트를 진한 염산 (13 ml) 및 아세트산 (13 ml)에 용해시키고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 테트라하이드로푸란 (20 ml) 및 물 (20 ml)을 잔류 오일에 첨가하고, 전체 혼합물을 1N 수성 소디움 하이드록시드 용액으로 중화시켰다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (6.12 g) 및 트리에틸아민 (9.31 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수층을 1N 수성 염산으로 산성 (pH=2)으로 만들었다. 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하여, 감압하에 농축시켜 3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}프로파노익 애시드 (480 mg)를 얻었다.
ESI Mass: 341.2 [M+Na]+ (포지티브)
제조예 36
메틸렌 클로라이드 (6 ml) 중의 3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}프로파노익 애시드 (476 mg)의 용액에 하이드록시벤조트리아졸 (222 mg) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로 라이드 (573 mg)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 교반하였다. 1-메틸-N5-트리틸-1H-피라졸-4,5-디아민 (530 mg)를 상기 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 tert-부틸 (2-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}-3-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-3-옥소프로필)카바메이트 (270 mg)를 얻었다.
ESI Mass: 677.3 [M+Na]+ (포지티브)
실시예 13
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-{[3-아미노-2-(아미노메틸)프로파노일]아미노}-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트
실시예 6의 방법에 따라 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 tert-부틸 (2-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}-3-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-3-옥소프로필)카바메이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00074
제조예 37
물 (8 ml) 중의 2-(4,5-디아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올 설페이트 (2 g) 및 (2S)-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-하이드록시부타노익 애시드 (1.92 g)의 용액에 트리에틸아민 (2.32 ml) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.76 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 전체 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라하이드로푸란 (1:1)으로 추출하고, 용매를 감압하에 제거하여 tert-부틸 ((3S)-4-{[5-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-3-하이드록시-4-옥소부틸)카바메이트의 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 추가의 정제없이 제조예 38에 사용하였다.
제조예 38
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 tert-부틸 ((3S)-4-{[5-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-3-하이드록시-4-옥소부틸)카바메이트 (2.86 g)의 용액에 트리틸 클로라이드 (3.48 g) 및 트리에틸아민 (3.48 ml)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 조 결정을 얻고, 이를 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르 (2:1)로 세척하고, 여과로 수집하여 tert-부틸 ((3S)-3-하이드록시-4-{[1-(2-하이드록시에틸)-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-4-옥소부틸)카바메이트 (3.5 g)를 얻었다.
ESI Mass: 608.3 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00075
제조예 39
N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 tert-부틸 ((3S)-3-하이드록시-4-{[1-(2-하이드록시에틸)-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-4-옥소부틸)카바메이트 (2.5 g)의 용액에 트리틸 클로라이드 (1.25 g), 트리에틸아민 (1.78 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘 (52.1 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온하고, 동일한 온도에서 2 일간 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 오일을 얻고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 tert-부틸 [(3S)-3-하이드록시-4-옥소-4-({5-(트리틸아미노)-1-[2-(트리틸옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)부틸]카바메이트 (1.5 g)를 얻었다.
ESI Mass: 851.3 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00076
제조예 40
메틸렌 클로라이드 (15 ml) 중의 데스-마틴 시약 (845 mg)의 교반 현탁액에 tert-부틸 [(3S)-3-하이드록시-4-옥소-4-({5-(트리틸아미노)-1-[2-(트리틸옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)부틸]카바메이트 (1.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 1N 수성 소디움 하이드록시드 용액 (8 ml)을 교반하면서 30 분간 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 오일을 얻고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드 = 1:4)로 정제하여 tert-부틸 [3,4-디옥소-4-({5-(트리틸아미노)-1-[2-(트리틸옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)부틸]카바메이트 (1.33 g)를 얻었다.
ESI Mass: 848.3 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00077
제조예 41
테트라하이드로푸란 (13 ml) 중의 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트 (311 mg)의 교반 용액에 소디움 하이드리드 (70.3 mg, 60% 오일 현탁액)를 질소 대기하에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하면서 45 분 교반하였다. tert-부틸 [3,4-디옥소-4-({5-(트리틸아미노)-1-[2-(트리틸옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)부틸]카바메이트 (1.32 g)를 혼합물에 첨가하고, 교반을 30 분간 계속하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추 출물을 물 및 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 tert-부틸 {(3E)-4-시아노-3-[({5-(트리틸아미노)-1-[2-(트리틸옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)카보닐]-3-부텐-1-일}카바메이트 (1.13 g)를 얻었다.
ESI Mass: 872.3 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00078
제조예 42
에탄올 (10 ml) 중의 tert-부틸 {(3E)-4-시아노-3-[({5-(트리틸아미노)-1-[2-(트리틸옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)카보닐]-3-부텐-1-일}카바메이트 (1.1 g)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (297 mg) 및 PtO2 (59 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에 5 일간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축시켜 오일을 얻고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트 = 5:1→1:1)로 정제하여 디-tert-부틸 {3-[({5-(트리틸아미노)-1-[2-(트리틸옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)카보닐]-1,5-펜탄디일}비스카바메이트 (570 mg)를 얻었다.
ESI Mass: 978.4 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00079
실시예 14
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-{[4-아미노-2-(2-아미노에틸)부타노일]아미노}-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트
실시예 6의 방법에 따라 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 디-tert-부틸 {3-[({5-(트리틸아미노)-1-[2-(트리틸옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}아미노)카보닐]-1,5-펜탄디일}비스카바메이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00080
제조예 43
물 (30 ml) 및 디옥산 (15 ml) 중의 2-(4,5-디아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올 설페이트 (5 g)의 용액에 수성 소디움 하이드록시드 용액을 냉-빙하에 첨가하여 혼합물을 pH 7로 조정하였다. pH를 7를 조절하면서 페닐 클로로포르메이트 (3.42 g)를 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라하이드로푸란 (1:1)로 추출하고, 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 페닐 [5-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]카바메이트의 조 생성물을 오일로 얻었고, 추가의 정제없이 제조예 44에 사용하였다.
제조예 44
N,N-디메틸포름아미드 (55 ml) 중의 페닐 [5-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]카바메이트 (5.45 g)의 용액에 트리에틸아민 (8.69 ml) 및 트리틸 클로라이드 (6.37 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르 (1:2)로 연마하였다. 얻은 고체를 여과로 수집하여 페닐 [1-(2-하이드록시에틸)-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]카바메이트 (3.5 g)를 얻었다.
ESI Mass: 527.2 [M+Na]+ (포지티브)
Figure 112006013921499-PCT00081
제조예 45
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 페닐 [1-(2-하이드록시에틸)-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]카바메이트 (1 g)의 용액에 디-tert-부틸 (2-아미노-1,3-프로판디일)비스카바메이트 (631 mg) 및 트리에틸아민 (0.83 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 브린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻고, 에틸 아세테이 트-디이소프로필 에테르 (1:3)로 연마하였다. 얻은 고체를 여과로 수집하여 디-tert-부틸 {2-[({[1-(2-하이드록시에틸)-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)아미노]-1,3-프로판디일}비스카바메이트 (435 mg)를 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00082
실시예 15
7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-[({[2-아미노-1-(아미노메틸)에틸]아미노}카보닐)아미노]-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트
실시예 6의 방법에 따라 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 디-tert-부틸 {2-[({[1-(2-하이드록시에틸)-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)아미노]-1,3-프로판디일}비스카바메이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00083
제조예 46
클로로포름 (50 ml) 중의 1-메틸-1H-피라졸-4,5-디아민 설페이트 (2.10 g), (2S)-2-[(벤질옥시카보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜탄산 (3.66 g) 및 트리에틸아민 (3.04 g)의 현탁액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.91 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액, 브린 및 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축하여 1-벤질 4-tert-부틸 {(1S)-1-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)카바모일]테트라메틸렌}비스카바메이트의 조 생성물을 오일로 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 클로로포름 (50 ml) 중의 1-벤질 4-tert-부틸 {(1S)-1-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)카바모일]테트라메틸렌}비스카바메이트의 조 생성물 및 트리에틸아민 (1.01 g)의 용액에 트리페닐메틸 클로라이드 (2.78 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액, 브린 및 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 2% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질 4-tert-부틸 ((1S)-1-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]카바모일}테트라메틸렌)비스카바메이트 (720 mg)를 오일로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00084
제조예 47
메탄올 (100 ml) 중의 1-벤질 4-tert-부틸 ((1S)-1-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]카바모일}테트라메틸렌)비스카바메이트 (6.4 g)의 용액을 수소 대기하에 실온에서 6 일간 10% 챠콜 팔라듐 (1.0 g)으로 처리하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연마하고, 진공 건조시켜 tert-부틸 (4S)-4-아미노-5-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-5-옥소펜틸카바메이트 (2.2 g)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00085
제조예 48
테트라하이드로푸란 (30 ml) 중의 tert-부틸 (4S)-4-아미노-5-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-5-옥소펜틸카바메이트 (1.71 g) 의 용액에 N-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세톡시]-숙신이미드 (820 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 (50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액, 브린 및 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하여 tert-부틸 (4S)-4-{[2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세틸]아미노}-5-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-5-옥소펜틸카바메이트 (2.1 g)을 오일로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00086
실시예 16
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (1.0 g)의 용액에 N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (965 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (341 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 (4S)-4-{[2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세틸]아미노}-5-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-5-옥소펜틸카바메이트 (1.27 g)를 첨가하고, 전체 혼합물을 40℃로 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 브린 (50 ml), 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 용액 (50 ml) 및 브린 (50 ml)으로 연속 세척하여, 무수 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 5 ml로 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (120 ml)에 붓고, 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (4.5 ml) 중의 고체의 용액에 아니솔 (1.5 ml) 및 트리플루오로아세트산 (3.0 ml)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 16 시간 교반하고, 디이소프로필 에테르 (120 ml)에 부었다. 얻은 침전물을 여과로 수집하고, 진공 건조시켜 조 생성물 (1.42 g)을 얻었으며, ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티 브 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 20 ml로 농축시켰다. 농축물을 8% 아세토니트릴/물로 용출시켜 ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 추가로 정제하였다. 용출물을 진공에서 약 10 ml로 농축시켰다. 얻은 용액을 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-({(2S)-5-아미노-2-[(아미노아세틸)아미노]펜타노일}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (46.3 mg)를 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00087
제조예 49
테트라하이드로푸란 (240 ml) 중의 (2S)-2-[(벤질옥시카보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜탄산 (22.0 g) 및 트리에틸아민 (6.7 g)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (6.2 g)를 첨가한 후, 냉-빙하에 30 분간 교반하였다. 동일 온도에서 반응 혼합물에 물 (50 ml) 중의 1-메틸-1H-피라졸-4,5-디아민 설페이트 (12.6 g) 및 트리에틸아민 (13.4 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 (240 ml)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 10% 수성 시트르산 용액, 브린 및 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하여 1-벤질 4-tert-부틸 {(1S)-1-[(5-아미노-1-메틸- 1H-피라졸-4-일)카바모일]테트라메틸렌}비스카바메이트의 조생성물을 오일로 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
메탄올 (200 ml) 중의 1-벤질 4-tert-부틸 {(1S)-1-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)카바모일]테트라메틸렌}비스카바메이트의 조 생성물의 용액을 수소 대기하에 실온에서 6 일간 10% 챠콜 팔라듐 (1.0 g)으로 처리하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연마하고, 진공 건조시켜 tert-부틸 (4S)-4-아미노-5-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-옥소펜틸카바메이트 (5.5 g)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00088
제조예 50
클로로포름 (100 ml) 중의 tert-부틸 (4S)-4-아미노-5-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-옥소펜틸카바메이트 (4.90 g) 및 트리에틸아민 (1.52 g)의 용액에 N-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로피오닐옥시]숙신이미드 (4.26 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켜, 여과 및 진공 농축하여 tert-부틸 (4S)-5-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-4-{[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로피오닐]아미노}-5-옥소펜틸카바메이트의 조 생성물을 오일로 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단 계에 직접 사용하였다.
클로로포름 (100 ml) 중의 tert-부틸 (4S)-5-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-4-{[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로피오닐]아미노}-5-옥소펜틸카바메이트의 조 생성물 및 트리에틸아민 (1.52 g)의 용액에 트리페닐메틸 클로라이드 (4.20 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액, 브린 및 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켜, 여과 및 진공 농축하여 tert-부틸 (4S)-4-{[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로피오닐]아미노}-5-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-5-옥소펜틸카바메이트 (7.20 g)을 오일로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00089
실시예 17
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (6.63 g)의 용액에 N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (6.39 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (2.26 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 (4S)-4-{[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로피오닐]아미 노}-5-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-5-옥소펜틸카바메이트 (7.20 g)에 첨가하고, 전체 혼합물을 40℃로 3 시간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (600 ml)를 첨가하고, 용액을 브린 (300 ml), 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 용액 (300 ml) 및 브린 (300 ml)으로 연속 세척하여, 무수 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 30 ml로 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (700 ml)에 붓고, 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (30 ml) 중의 고체의 용액에 아니솔 (10 ml) 및 트리플루오로아세트산 (30 ml)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 5 시간 교반하고, 디이소프로필 에테르 (850 ml)에 부었다. 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켜 조 생성물 (9.50 g)을 얻고, ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 20 ml로 농축시켰다. 농축물을 20% 아세토니트릴/물로 용출시켜 ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 추가로 정제하였다. 용출물을 진공에서 약 10 ml로 농축시키고, 1.0 mol/l 설푸릭 애시드 (1.42 ml)를 첨가하였다. 얻은 용액을 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-({(2S)-5-아미노-2-[(3-아미노프로피오닐)아미노]펜타노일}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트 (1.29 g)를 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00090
제조예 51
클로로포름 (30 ml) 중의 tert-부틸 (4S)-4-아미노-5-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-옥소펜틸카바메이트 (560 mg) 및 트리에틸아민 (170 mg)의 용액에 디-tert-부틸 ({[(트리플루오로메틸)설포닐]이미노}메틸렌)-비스카바메이트 (660 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 브린으로 세척하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축하여 tert-부틸 (4S)-5-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-4-[2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노]-5-옥소펜틸카바메이트의 조 생성물을 오일로 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
클로로포름 (30 ml) 중의 tert-부틸 (4S)-5-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-4-[2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노]-5-옥소펜틸카바메이트의 조 생성물 및 트리에틸아민 (170 mg)의 용액에 트리페닐메틸 클로라이드 (470 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액, 브린 및 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 3% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (4S)-4-[2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노]-5- {[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-5-옥소펜틸카바메이트 (850 mg)를 오일로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00091
실시예 18
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (680 mg)의 용액에 N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (660 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (232 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 (4S)-4-[2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노]-5-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-5-옥소펜틸카바메이트 (810 mg)를 첨가하고, 전체 혼합물을 40℃로 4 시간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 용액을 브린 (50 ml), 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 용액 (50 ml) 및 브린 (50 ml)으로 연속 세척하여, 무수 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 5 ml로 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (120 ml)에 붓고, 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (3.0 ml) 중의 고체의 용액에 아니솔 (1.0 ml) 및 트리플루오로아세트산 (3.0 ml)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 4 시간 교반 하고, 디이소프로필 에테르 (120 ml)에 부었다. 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켜 조 생성물 (0.54 g)을 얻고, ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 20 ml로 농축시켰다. 농축물을 15% 아세토니트릴/물로 용출시켜 ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 추가로 정제하였다. 용출물을 진공에서 약 10 ml로 농축시키고, 0.05 mol/l 설푸릭 애시드 (0.924 ml)를 첨가하였다. 얻은 용액을 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-{[(2S)-5-아미노-2-(구아니디노)펜타노일]아미노}-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트 (61.0 mg)를 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00092
제조예 52
테트라하이드로푸란 (200 ml) 중의 (2S)-2-[(벤질옥시카보닐)아미노]-6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]헥사노익 애시드 (19.02 g) 및 트리에틸아민 (5.56 g)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (4.21 ml)를 첨가한 후, 냉-빙하에 30 분 교반하였다. 동일 온도에서 반응 혼합물에 물 (50 ml) 중의 1-메틸-1H-피라졸-4,5-디아민 설페이트 (15.75 g) 및 트리에틸아민 (15.2 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 (300 ml)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 10% 수성 시트르산 용액, 브린 및 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하여 1-벤질 5-tert-부틸 (1S)-{1-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)카바모일]펜타메틸렌}비스카바메이트의 조 생성물을 오일로 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
메탄올 (350 ml) 중의 1-벤질 5-tert-부틸 (1S)-{1-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)카바모일]펜타메틸렌}비스카바메이트의 조 생성물의 용액을 수소 대기하에 실온에서 6 일간 10% 챠콜 팔라듐 (2.0 g)으로 처리하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마하고, 진공 건조시켜 tert-부틸 (5S)-5-아미노-6-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-옥소헥실카바메이트 (12.1 g)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00093
제조예 53
클로로포름 (100 ml) 중의 tert-부틸 (5S)-5-아미노-6-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-옥소헥실카바메이트 (1.60 g) 및 트리에틸아민 (0.47 g)의 용액에 N-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로피오닐옥시]숙신이미드 (1.34 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 소디 움 하이드로젠카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하여 tert-부틸 (5S)-6-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-{[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로피오닐]아미노}-6-옥소헥실카바메이트 (2.09 g)의 조 생성물을 오일로 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
클로로포름 (30 ml) 중의 tert-부틸 (5S)-6-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-{[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로피오닐]아미노}-6-옥소헥실카바메이트의 조 생성물 및 트리에틸아민 (0.50 g)의 용액에 트리페닐메틸 클로라이드 (1.37 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액, 브린 및 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 3% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (5S)-5-{[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로피오닐]아미노}-6-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-6-옥소헥실카바메이트 (1.62 g)를 오일로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00094
실시예 19
N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노- 1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (1.36 g)의 용액에 N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (1.31 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (465 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 (5S)-5-{[3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로피오닐]아미노}-6-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-6-옥소헥실카바메이트 (1.87 g)를 첨가하고, 전체 혼합물을 실온에서 22 시간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하고, 용액을 브린 (80 ml), 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 용액 (80 ml) 및 브린 (80 ml)으로 연속 세척하여, 무수 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 5 ml로 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (120 ml)에 붓고, 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (6.0 ml) 중의 고체의 용액에 아니솔 (2.0 ml) 및 트리플루오로아세트산 (6.0 ml)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 6 시간 교반하고, 디이소프로필 에테르 (120 ml)에 부었다. 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켜 조 생성물 (1.62 g)을 얻고, ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 20 ml로 농축시켰다. 농축물을 20% 아세토니트릴/물로 용출시켜 ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 추가로 정제하였다. 용출물을 진공에서 약 10 ml로 농축시키고, 0.05 mol/l 설푸릭 애시드 (6.96 ml)를 첨가하였다. 얻은 용액을 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이 미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-({(2S)-6-아미노-2-[(3-아미노프로피오닐)아미노]헥사노일}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트 (286.7 mg)를 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00095
제조예 54
클로로포름 (100 ml) 중의 tert-부틸 (5S)-5-아미노-6-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-옥소헥실카바메이트 (3.4 g) 및 트리에틸아민 (1.21 g)의 용액에 디-tert-부틸 ({[(트리플루오로메틸)설포닐]이미노}메틸렌)-비스카바메이트 (4.70 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 브린으로 세척하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축시켜 tert-부틸 (5S)-5-[2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노]-6-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-옥소헥실카바메이트의 조 생성물을 오일로 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
클로로포름 (100 ml) 중의 tert-부틸 (5S)-5-[2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노]-6-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-옥소헥실카바메이트의 조 생성물 및 트리에틸아민 (1.01 g)의 용액에 트리페닐메틸 클로라이드 (2.78 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시 트르산 용액, 브린 및 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 3% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (5S)-5-[2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노]-6-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-6-옥소헥실카바메이트 (5.60 g)을 오일로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00096
실시예 20
N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (1.02 g)의 용액에 N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (980 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (350 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 (5S)-5-[2,3-비스(tert-부톡시카보닐)구아니디노]-6-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-6-옥소헥실카바메이트 (1.48 g)를 첨가하고, 전체 혼합물을 40℃로 4 시간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하고, 용액을 브린 (75 ml), 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 용액 (75 ml) 및 브린 (75 ml)으로 연속 세척하여, 무수 마그네슘 설 페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 5 ml로 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (150 ml)에 붓고, 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (3.0 ml) 중의 고체의 용액에 아니솔 (1.0 ml) 및 트리플루오로아세트산 (3.0 ml)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 4 시간 교반하고, 디이소프로필 에테르 (150 ml)에 부었다. 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켜 조 생성물 (0.92 g)을 얻고, ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 20 ml로 농축시켰다. 농축물을 15% 아세토니트릴/물로 용출시켜 ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 추가로 정제하였다. 용출물을 진공에서 약 10 ml로 농축시키고, 0.05 mol/l 설푸릭 애시드 (2.07 ml)를 첨가하였다. 얻은 용액을 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-{[(2S)-6-아미노-2-(구아니디노)헥사노일]아미노}-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트 (94.6 mg)를 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00097
제조예 55
클로로포름 (30 ml) 중의 tert-부틸 (5S)-5-아미노-6-[(5-아미노-1-메틸-1H- 피라졸-4-일)아미노]-6-옥소헥실카바메이트 (3.06 g) 및 트리에틸아민 (1.09 g)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (2.36 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 브린으로 세척하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축하여 디-tert-부틸 (1S)-{1-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)카바모일]펜타메틸렌}-비스카바메이트의 조 생성물을 오일로 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
클로로포름 (30 ml) 중의 디-tert-부틸 (1S)-{1-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)카바모일]펜타메틸렌}비스카바메이트의 조 생성물 및 트리에틸아민 (0.91 g)의 용액에 트리페닐메틸 클로라이드 (2.51 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액, 브린 및 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 3% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디-tert-부틸 (1S)-(1-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]카바모일}펜타메틸렌)비스카바메이트 (4.23 g)를 오일로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00098
실시예 21
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노- 1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (1.36 g)의 용액에 N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (1.31 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (465 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 디-tert-부틸 (1S)-(1-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]카바모일}펜타메틸렌)비스카바메이트 (1.37 g)를 첨가하고, 전체 혼합물을 40℃로 2 시간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하고, 용액을 브린 (80 ml), 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 용액 (80 ml) 및 브린 (80 ml)으로 연속 세척하여, 무수 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 10 ml로 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (150 ml)에 붓고, 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (4.5 ml) 중의 고체의 용액에 아니솔 (1.5 ml) 및 트리플루오로아세트산 (4.5 ml)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 6 시간 교반하고, 디이소프로필 에테르 (150 ml)에 부었다. 얻은 침전물을 여과하여 수집하고 진공 건조시켜 조 생성물 (1.27 g)을 얻었고, ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 20 ml로 농축시켰다. 농축물을 15% 아세토니트릴/물로 용출시켜 ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 추가로 정제하였다. 용출물을 진공에서 약 10 ml로 농축시키고, 0.05 mol/l 설푸릭 애시드 (3.64 ml)를 첨가하였다. 얻은 용액을 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4- [(2S)-(2,6-디아미노헥사노일)아미노]-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트 (166.4 mg)를 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00099
제조예 56
클로로포름 (200 ml) 중의 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (7.1 g), N-(2-아미노에틸)트리틸아민 (15.1 g) 및 트리에틸아민 (10.1 g)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (9.6 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액, 브린 및 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마하고 진공 건조시켜 5-아미노-1-메틸-N-[2-(트리틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-카복스아미드 (11.4 g)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00100
제조예 57
테트라하이드로푸란 (150 ml) 중의 리튬 알루미늄 하이드리드 (3.78 g)의 현탁액에 5-아미노-1-메틸-N-[2-(트리틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-카복스아미드 (10.64 g)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 교반하였다. 빙 베스에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 소디움 플루오라이드 (20 g) 및 수성 테트라하이드로푸란 용액 (10 ml)을 첨가하였다. 불용물을 여과로 제거하였다. 얻은 여과물을 진공 농축시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 용액을 10% 수성 소디움 하이드록시드 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마하고, 진공 건조시켜 N-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-N'-트리틸에탄-1,2-디아민 (3.2 g)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00101
제조예 58
클로로포름 (100 ml) 중의 N-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-N'-트리틸에탄-1,2-디아민 (7.50 g) 및 트리에틸아민 (2.86 g)의 용액에 디-tert-부틸 ({[(트리플루오로메틸)설포닐]이미노}-메틸렌)비스카바메이트 (11.05 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액 및 브린으로 연속 세척하고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켜, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 3% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-N',N"-비스(tert-부톡시카보닐)-N-[2-(트리틸아미노)에틸]구아니딘 (3.00 g)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00102
제조예 59
피리딘 (10 ml) 중의 N-[(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-N',N"-비스(tert-부톡시카보닐)-N-[2-(트리틸아미노)에틸]구아니딘 (1.84 g)의 용액에 트리페닐메틸 클로라이드 (0.94 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 (50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액, 브린 및 포화된 수성 소디움 하이드로젠카보네이트 용액으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 3% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N',N"-비스(tert-부톡시카보닐)-N-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-[2-(트리틸아미노)에틸]구아니딘 (1.60 g)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00103
실시예 22
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (1.36 g)의 용액에 N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (1.31 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (465 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 N',N"-비스(tert-부톡시카보닐)-N-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]메틸}-N-[2-(트리틸아미노)에틸]구아니딘 (1.60 g)을 첨가하고, 전체 혼합물을 40℃로 4 시간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하고, 용액을 브린 (80 ml), 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 용액 (80 ml) 및 브린 (80 ml)으로 연속 세척하여, 무수 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 10 ml로 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (150 ml)에 붓고, 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (6.0 ml) 중의 고체의 용액에 아니솔 (2.0 ml) 및 트리플루오로아세트산 (6.0 ml)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 6 시간 교반하고, c디이소프로필 에테르 (200 ml)에 부었다. 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켜 조 생성물 (1.40 g)을 얻고, ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 20 ml로 농축시켰다. 농축물을 15% 아세토니트릴/물로 용출시켜 ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 10 ml로 농축시키고, 0.05 mol/l 설푸릭 애시드 (2.0 ml)를 첨가하였다. 얻은 용액을 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-{[1-(2-아미노에틸)구아니디노]메틸}-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트 (61.9 mg)를 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00104
제조예 60
탈수된 클로로포름 (5 ml) 중의 디에틸 2-아미노말로네이트 (1.68 g) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트 (3.20 g)의 용액을 환류하에 교반하였다. 7 시간 후, 추가의 tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트 (3.20 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 일간 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 용액을 헥산 및 디이소프로필 에테르 (1:1)의 혼합 용매로 세척하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 5% 수성 시트르산 용액으로 추출하였다. 수층을 디에틸 에테르로 세척하고, 소디움 하이드록시드로 염기성을 만들었다. 수성 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 브린을 세척하고, 무수 소디움 설페이트로 건조하여, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 디에틸 에테르의 혼합 용매로 연마하여 디-tert-부틸 7-아미노-6,8-디옥소-2,5,9,12-테트라아자트리데칸디오에이트 (1.87 g)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00105
제조예 61
탈수된 클로로포름 (4 ml) 중의 페닐 N-[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸 -4-일]카바메이트 (949 mg) 및 디-tert-부틸 7-아미노-6,8-디옥소-2,5,9,12-테트라아자트리데칸디오에이트 (968 mg)의 현탁액에 N-에틸디이소프로필아민 (0.342 ml)을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 얻은 침전물을 여과하여 수집하고 진공 건조시켜 디-tert-부틸 7-[({[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)아미노]-6,8-디옥소-2,5,9,12-테트라아자트리데칸디오에이트 (1.38 g)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00106
실시예 23
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (681 mg)의 용액에 N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (656 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (232 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 55 분 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 디-tert-부틸 7-[({[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}카보닐)아미노]-6,8-디옥소-2,5,9,12-테트라아자트리데칸디오에이트 (784 mg)의 용액을 첨가하고, 전체 혼합물을 45-50℃로 3 시간 교반한 후, 50-55℃로 1 시간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하고, 용액을 물 (50 ml x 2), 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 용액 (50 ml) 및 브린 (50 ml)을 연속 세척하여, 무수 소디움 설페이트 로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 5.5 g으로 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (80 ml)에 붓고, 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (3 ml)의 고체의 용액에 아니솔 (1 ml) 및 트리플루오로아세트산 (3 ml)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 4 시간 교반하고, 디이소프로필 에테르 (80 ml)에 부었다. 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켜 조 생성물 (810 mg)을 얻었고, ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 20 ml로 농축시켰다. 농축물을 12% 아세토니트릴/물로 용출시켜 ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 추가로 정제하였다. 용출물을 진공에서 약 10 ml로 농축시키고, 0.05M 설푸릭 애시드 (2.28 ml)를 첨가하였다. 얻은 용액을 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-{[({1,3-비스[(2-아미노에틸)아미노]-1,3-디옥소프로판-2-일}아미노)카보닐]아미노}-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트 (98 mg)를 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00107
제조예 62
에탄올 (50 ml) 중의 1-메틸-N5-트리틸-1H-피라졸-4,5-디아민 (1.60 g)의 현 탁액에 트리에틸아민 (0.627 ml) 및 디에틸 스쿠아레이트(squarate) (0.858 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 헥산 (100 ml)을 첨가하고, 용액을 물, 5% 수성 시트르산 용액 및 브린으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하였다. 결정질 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜 3-에톡시-4-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-3-사이클로부텐-1,2-디온 (1.45 g)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00108
제조예 63
클로로포름 (10 ml) 중의 디-tert-부틸 [이미노비스(2,1-에탄디일)]비스카바메이트 (2.13 g) 및 3-에톡시-4-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-3-사이클로부텐-1,2-디온 (1.91 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.558 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 교반하였다. 9 시간 후, 추가의 디-tert-부틸 [이미노비스(2,1-에탄디일)]비스카바메이트 (1.82 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 일 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 용액을 5% 수성 시트르산 용액, 물 및 브린으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 (20:1)로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 디-tert-부틸 {[(2-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-3,4-디옥소사이클로부-1- 텐-1-일)이미노]비스(2,1-에탄디일)}비스카바메이트 (1.84 g)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00109
실시예 24
N,N-디메틸포름아미드 (2.4 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (817 mg)의 용액에 N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (788 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (279 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (1.8 ml) 중의 디-tert-부틸 {[(2-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-3,4-디옥소사이클로부-1-텐-1-일)이미노]비스(2,1-에탄디일)}비스카바메이트 (883 mg)의 용액을 첨가하고, 전체 혼합물을 45-50℃로 3 시간 교반한 후, 50-55℃로 3 시간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하고, 용액을 물 (50 ml x 2), 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 용액 (50 ml) 및 브린 (50 ml)로 연속 세척하여, 무수 소디움 설페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 8 g으로 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (80 ml)에 붓고, 얻은 침전물을 여과로 수집하여 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (4.1 ml)의 고체의 용액에 아니솔 (1.36 ml) 및 트리플루오로아세트산 (4.1 ml)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 4 시간 교반하고, 디이소프로필 에테르 (100 ml)에 부었다. 얻은 침전물을 여과하여 수집하고 진공 건조시켜 조 생성물 (1.11 g)을 얻었고, ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 20 ml로 농축시켰다. 농축물을 10% 아세토니트릴/0.1% 수성 트리플루오로아세트산 용액으로 용출시켜 ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 추가로 정제하였다. 용출물 (265 ml)을 진공에서 약 10 ml로 농축시키고, 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-({2-[비스(2-아미노에틸)아미노]-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트 (26 mg)을 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00110
제조예 64
에탄올 (10 ml) 중의 디-tert-부틸 (2-아미노-1,3-프로판디일)비스카바메이트 (810 mg) 및 3-에톡시-4-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-3-사이클로부텐-1,2-디온 (957 mg)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.279 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1 일 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 약 5 ml로 농축시켰다. 농축물에 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 진공 건조시켜 디-tert-부틸 {2-[(2-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라 졸-4-일]아미노}-3,4-디옥소사이클로부-1-텐-1-일)아미노]-1,3-프로판디일}비스카바메이트 (1.22 g)를 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00111
실시예 25
N,N-디메틸포름아미드 (2.4 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (817 mg)의 용액에 N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (788 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (279 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 55 분 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (6.4 ml) 중의 디-tert-부틸 {2-[(2-{[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아미노}-3,4-디옥소사이클로부-1-텐-1-일)아미노]-1,3-프로판디일}비스카바메이트 (866 mg)의 용액을 첨가하고, 전체 혼합물을 45-50℃로 2.5 시간 교반한 후, 50-55℃로 3 시간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (50 ml)을 첨가하였다. 침전물을 여과로 제거한 후, 여과액을 분리하였다. 유기층을 물 (50 ml), 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 용액 (50 ml) 및 브린 (50 ml)으로 연속 세척하고, 무수 소디움 설페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 7 g으로 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (80 ml)에 붓고, 얻은 침전물을 여과하여 수집하고 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (3.4 ml) 중의 고체의 용액에 아니솔 (1.13 ml) 및 트리플루오로아세트산 (3.4 ml)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 4 시간 교반하고, 디이소프로필 에테르 (100 ml)에 부었다. 얻은 침전물을 여과하여 수집하고 진공 건조시켜 조 생성물 (902 mg)을 얻고, 농축물을 ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유한 용출물을 진공에서 약 20 ml로 농축시켰다. 농축물을 8% 아세토니트릴/0.1% 수성 트리플루오로아세트산 용액으로 용출시켜 ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 추가로 정제하였다. 용출물 (280 ml)을 진공에서 약 10 ml로 농축시키고, 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-{[2-(1,3-디아미노프로판-2-일)아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일]아미노}-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트 (8.3 mg)을 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00112
제조예 65
N,N-디메틸포름아미드 (16 ml) 중의 1,1'-옥살릴디이미다졸 (1.52 g)의 용액에 1-메틸-N5-트리틸-1H-피라졸-4,5-디아민 (1.42 g)를 냉-빙하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중의 디-tert-부틸 [이미노비스(2,1-에탄디일)]비스카바메이트 (4.55 g)의 용액을 냉-빙하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일 교반한 후, 실온으로 9 일간 정치시켰 다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (20 ml)를 첨가하였다. 얻은 침전물을 여과하여 수집하고 진공 건조시켜 디-tert-부틸 [({2-[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]-2-옥소아세틸}이미노)비스(2,1-에탄디일)]비스카바메이트 (1.79 g)를 고체로 얻었다. 모액을 물, 5% 수성 시트르산 용액 및 브린으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공 농축하였다. 결정질 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르의 혼합 용매로 세척하고, 진공 건조시켜 앞의 고체와 합쳐 디-tert-부틸 [({2-[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]-2-옥소아세틸}이미노)비스(2,1-에탄디일)]비스카바메이트 (2.44 g)를 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00113
실시예 26
N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중의 4-메톡시벤질 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (1.36 g, 2.00 mmol)의 용액에 N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (1.31 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 용액에 포타슘 아이오다이드 (465 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 중의 디-tert-부틸 [({2-[1-메틸-5-(트리틸아미노)-1H-피라졸-4-일]-2-옥소아세틸}이미노)비스(2,1-에탄디일)] 비스카바메이트 (1.42 g)의 용액을 첨가하고, 전체 혼합물을 45-50℃로 3 시간 교반한 후, 50-55℃로 1 시간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 용액을 물 (100 ml x 2), 10% 수성 소디움 트리플루오로아세테이트 용액 (100 ml) 및 브린 (50 ml)으로 연속 세척하여, 무수 소디움 설페이트로 건조 및 여과하였다. 여과액을 진공에서 약 9 g으로 농축하였다. 농축물을 디이소프로필 에테르 (150 ml)에 붓고, 얻은 침전물을 여과하여 수집하고 진공 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 (4.8 ml) 중의 고체의 용액에 아니솔 (1.6 ml) 및 트리플루오로아세트산 (4.8 ml)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 4 시간 교반하고, 디이소프로필 에테르 (150 ml)에 부었다. 얻은 침전물을 여과하여 수집하고 진공 건조시켜 조 생성물 (1.24 g)을 얻었고, ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 용출물을 진공에서 약 20 ml로 농축시켰다. 농축물을 30% 아세토니트릴/물로 용출시켜 ODS 컬럼을 이용한 프레퍼러티브 HPLC로 추가로 정제하였다. 용출물을 진공에서 약 10 ml로 농축시키고, 0.05M 설푸릭 애시드 (0.77 ml)를 첨가하였다. 얻은 용액을 동결 건조시켜 7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-({2-[비스(2-아미노에틸)아미노]-2-옥소아세틸}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트 (30 mg)를 무정형 고체로 얻었다.
Figure 112006013921499-PCT00114
본 출원은 오스트랠리아에 2003년 9월 18일에 출원된 출원번호 제2003905084호에 기초하고 있고, 이것의 내용은 여기에 참고로서 포함되어 있다.

Claims (18)

  1. 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112006013921499-PCT00115
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬이고,
    R2는 수소 또는 아미노 보호기이거나,
    R1 및 R2가 함께 결합하여 저급 알킬렌을 형성하며;
    R3은 -A-R6이고,
    여기에서,
    A는 결합, n이 0 또는 1인 -NHCO-(CH2CO)n-, 저급 알킬렌, -NH-CO-CO- 또는
    Figure 112006013921499-PCT00116
    이며,
    R6은
    Figure 112006013921499-PCT00117
    이고,
    여기에서,
    Z1 및 Z2는 독립적으로 -NHCO- 또는 -CONH- 이며,
    k, q 및 r은 독립적으로 0 또는 1이고,
    s 및 t는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며,
    m 및 p는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고,
    R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 아미노, 보호된 아미노, 구아니디노, 보호된 구아니디노, 아미디노 또는 보호된 아미디노이며;
    R4는 카복시 또는 보호된 카복시이고;
    R5는 아미노 또는 보호된 아미노이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬이고,
    R2는 수소, 아릴(저급)알킬 또는 아실이거나,
    R1 및 R2는 함께 결합하여 저급 알킬렌을 형성하며;
    R4는 카복시 또는 에스테르화된 카복시이고;
    R5는 아미노, 아릴(저급)알킬아미노 또는 아실아미노이며;
    R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 아미노, 아릴(저급)알킬아미노, 아실아미노, 구아니디노, 아실구아니디노, 아미디노 또는 아실아미디노인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬이고,
    R2는 수소, 아릴(저급)알킬, 저급 알카노일 또는 저급 알콕시카보닐이거나,
    R1 및 R2는 함께 결합하여 저급 알킬렌을 형성하며;
    R4는 카복시 또는 저급 알콕시카보닐이고;
    R5는 아미노, 아릴(저급)알킬아미노, 저급 알카노일아미노 또는 저급 알콕시카보닐아미노이며;
    R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 아미노, 아릴(저급)알킬아미노, 저급 알카노 일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 구아니디노, 2,3-비스[(저급)알콕시카보닐]구아니디노, 아미디노 또는 N1,N2-비스[(저급)알콕시카보닐]아미디노인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 저급 알킬이고; R2는 수소이며; R4는 카복시이고; R5는 아미노이며; R7, R8, R9 및 R10은 아미노인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    A는 n이 0 또는 1인 -NHCO-(CH2CO)n- 이고,
    R6는
    Figure 112006013921499-PCT00118
    이며
    상기 식에서, m 및 p은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 아미노 또는 보호된 아미노인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    A는 -NHCO- 이고, R7, R8, R9 및 R10은 아미노인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    A는 n이 0 또는 1인 -NHCO-(CH2CO)n-, -NH-CO-CO- 또는
    Figure 112006013921499-PCT00119
    이고,
    R6은
    Figure 112006013921499-PCT00120
    이며,
    상기 식에서, s, t, m 및 p는 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, R7, R8, R9 및 R10은 아미노 또는 보호된 아미노인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    A는 결합 또는 -NHCO- 이고,
    R6은
    Figure 112006013921499-PCT00121
    인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, s, t, R7 및 R8은 각각 제1항에서 정의된 것과 같다.
  9. 제8항에 있어서,
    A는 -NHCO- 이고,
    R7 및 R8은 독립적으로 아미노 또는 구아니디노인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    A는 저급 알킬렌이고,
    R6은
    Figure 112006013921499-PCT00122
    인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, m 및 p는 각각 제1항에서 정의된 것과 같고, R9 및 R10은 독립적으로 아미노 또는 아미디노이다.
  11. 제1항에 있어서,
    A는 -NHCO- 이고,
    R6은
    Figure 112006013921499-PCT00123
    인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서, Z1, Z2, k, q 및 r은 각각 제1항에서 정의된 것과 같고, s 및 t는 독립적으로 1 내지 6의 정수이며, R7 및 R8은 아미노이다.
  12. 제1항에 있어서, 다음 화합물로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-{3-아미노-4-({[비스(2-아미노에틸)아미노]카보닐}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오}메틸-3-세펨-4-카복실레이트,
    7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-{3-아미노-4-({[비스(2-아미노에틸)아미노]카보닐}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오}메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트,
    7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-4-({[N-(2-아미노에틸)-N-(3-아미노프로필)아미노]카보닐}아미노)-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트,
    7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-4-{3-[2-아미노-1-(아미노메틸)에틸]우레이도}-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실산 하이드로젠설페이트, 및
    7β-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-{3-아미노-4-[(3-{[2-아미노-1-(아미노메틸)에틸]아미노}-3-옥소프로파노일)아미노]-2-메틸-1-피라졸리오}메틸-3-세펨-4-카복실레이트.
  13. (1) 화학식 [II]의 화합물, 그의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 화학식 [III]의 화합물, 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 [I]의 화합물을 얻거나;
    (2) 화학식 [Ia]의 화합물 또는 그의 염에 대해 아미노 보호기 제거 반응을 시켜 화학식 [Ib]의 화합물 또는 그의 염을 얻거나;
    (3) 화학식 [VI]의 화합물 또는 그의 염을 화학식 [VII]의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 [VIII]의 화합물을 얻고, 상기 화학식 [VIII]의 화합물 또는 그의 염에 대해 카복시 보호기 제거 반응을 시켜 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112006013921499-PCT00124
    [화학식 Ia]
    Figure 112006013921499-PCT00125
    [화학식 Ib]
    Figure 112006013921499-PCT00126
    [화학식 II]
    Figure 112006013921499-PCT00127
    [화학식 III]
    Figure 112006013921499-PCT00128
    [화학식 VI]
    Figure 112006013921499-PCT00129
    [화학식 VII]
    Figure 112006013921499-PCT00130
    [화학식 VIII]
    Figure 112006013921499-PCT00131
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬이고,
    R2는 수소 또는 아미노 보호기이거나,
    R1 및 R2가 함께 결합하여 저급 알킬렌을 형성하며;
    R3은 -A-R6이고,
    여기에서,
    A는 결합, n이 0 또는 1인 -NHCO-(CH2CO)n-, 저급 알킬렌, -NH-CO-CO- 또는
    Figure 112006013921499-PCT00132
    이며,
    R6은
    Figure 112006013921499-PCT00133
    이고,
    R6a는
    Figure 112006013921499-PCT00134
    이며,
    R6b는
    Figure 112006013921499-PCT00135
    이고,
    여기에서,
    Z1 및 Z2는 독립적으로 -NHCO- 또는 -CONH- 이며,
    k, q 및 r은 독립적으로 0 또는 1이고,
    s 및 t는 독립적으로 0 내지 6의 정수이며,
    m 및 p는 독립적으로 0 내지 6의 정수이고,
    R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 아미노, 보호된 아미노, 구아니디노, 보호된 구아니디노, 아미디노 또는 보호된 아미디노이며,
    R7a, R8a, R9a 및 R10a는 독립적으로 보호된 아미노, 보호된 구아니디노 또는 보호된 아미디노이고,
    R7b, R8b, R9b 및 R10b는 독립적으로 아미노, 구아니디노 또는 아미디노이며,
    R11은 보호된 카복시이고,
    Y는 이탈기이며,
    X
    Figure 112006013921499-PCT00136
    는 음이온이다.
  14. 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 제1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 약제로 사용하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, 항미생물제로 사용하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 감염병 치료제를 제조하기 위한 제1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  18. 인간 또는 동물에 대해 제1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 감염병 치료 방법.
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