MXPA06003068A - Compuestos de cefem. - Google Patents
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Un compuesto cefem de la formula [I]: (ver formula [i]) La presente invencion se refiere a compuestos de la formula [I]: en donde R1 es alquilo inferior o hidroxialquilo (inferior), y R2 es hidrogeno o grupo de proteccion amino, o R1 y R2 estan unidos entre si y forman alquileno inferior; R3 es -A-R6, en donde A es un enlace, -NHCO-(CH2CO)n-, alquileno inferior, -NH-CO-CO- o similares, y R6 es (a) o (b) en donde R7, R8, R9 y R10 son, de modo independiente, amino, guanidino, amidino o similares; R4 es carboxi o carboxi protegido; y R5 es amino o amino protegido, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, un procedimiento para preparar un compuesto de la formula [I], y una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula [I] en mezcla con un portador farmaceuticamente aceptable.
Description
COMPUESTOS DE CEFEM
CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a nuevos compuestos de cefem y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de cefem y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen actividades antimicrobianas, a procedimientos para prepararlos, a una composición farmacéutica que comprende los mismos y a un método para tratar enfermedades infecciosas en seres humanos y animales.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proveer novedosos compuestos de cefem y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que sean altamente activos contra una cantidad de microorganismos patógenos. Otro objeto de la presente invención es proveer procedimientos para la preparación de dichos compuestos de cefem y sales de los mismos. Otro objeto de la presente invención es proveer una composición farmacéutica que comprende, como componente activo, dichos compuestos de cefem o sus sales farmacéuticamente aceptables . Aún otro objeto de la presente invención es proveer un método para tratar enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patógenos, que comprende administrar dichos compuestos de cefem a seres humanos o animales infectados. Los compuestos de cefem objeto de la presente invención son novedosos y pueden representarse por la siguiente
donde R1 es alquilo inferior o hidroxialquilo (inferior) , y
R2 es hidrógeno o un grupo de protección amino, o R1 y R2 están unidos entre si y forman alquileno inferior; R3 es -A-R6 en donde A es un enlace, -NHCO- (CH2C0)n-, en donde n es 0 ó 1, alquileno inferior, -NH-CO-CO- o ,H
0 o , y en donde Z1 y Z2 son, de modo independiente, -NHCO- o -CONH-, k, q y r son, de modo independiente, 0 Ó 1, s y t son, de modo independiente, un número entero de
0 a 6,' m y p son, de modo independiente, un número entero de
0 a 6, y R7, R8, R9 y R10 son, de modo independiente, amino, amino protegido, guanidino, guanidino protegido, amidino o amidino protegido; R4 es carboxi o carboxi protegido; y R5 es amino o amino protegido. En cuanto al compuesto objeto [I] , se deben marcar los siguientes puntos. Es decir, el compuesto- objeto [I] incluye el isómero syn (forma Z) y el isómero anti (forma E) y una mezcla de los mismos. El isómero syn (forma Z) significa un isómero geométrico que tiene la estructura parcial representada por la siguiente fórmula: donde .R y R5 son cada uno como se definieron anteriormente, y el isómero anti (forma E) significa el otro isómero geométrico que tiene la estructura parcial representada por la 0 siguiente fórmula:
donde R4 y R5 son cada uno como fueron definidos anteriormente, y todos esos isómeros geométricos y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de esta invención. En la presente especificación y reivindicaciones, la estructura parcial de estos isómeros geométricos y mezcla de los mismos están representados por conveniencia mediante la siguiente fórmula: fueron definidos anteriormente . Otro punto que se debe hacer notar es que la porción de pirazolio del compuesto (I) también puede existir en la forma tautomérica y tal equilibrio tautomérico puede ser representado por la siguiente fórmula.
donde R1, R2 y R3 son cada uno como fueron definidos anteriormente. Ambos isómeros .tautoméricos están incluidos dentro del alcance de la presente invención y en la presente especificación y reivindicaciones, sin embargo, el compuesto
[I] objeto por conveniencia está representado por una expresión-del grupo pirazolio de la fórmula (A) .
El compuesto de cefem [I] de la presente invención puede ser preparado mediante los siguientes procedimientos, como se ilustra a continuación.
definió con anterioridad, R11 es carboxi protegido, Y es un grupo saliente, XT es un anión, R a es en donde Z1, Z2, k, q, r, s, t, m y p son cada uno como se definieron con anterioridad, y R7a, R8a, R9a y R10a son, de modo independiente, amino protegido, guanidino protegido o amidino protegido,
en donde Z1, Z2, k, q, r, s, t, m y p son cada uno como se definieron con anterioridad, y R7b, R8b, R9b y R10b son, de modo independiente, amino,
guanidino o amidino, R1a es hidroxialquilo (inferior) protegido, y R1b es hidroxialquilo (inferior) . Los compuestos de partida [II] y [VI] pueden ser preparados mediante los siguientes procedimientos.
se definieron con anterioridad, R12 es amino protegido, R13 es carboxi protegido, y. R14 es un grupo de protección amino. Los compuestos de partida [VII] y [XI] o sus sales pueden ser preparados mediante los métodos descritos en las
Preparaciones 2-65, descritos más adelante, o de maneras similares a ellos. En las descripciones anteriores y siguientes de esta memoria descriptiva se explican detalladamente ejemplos apropiados de las diversas definiciones de la siguiente manera. El término "inferior" se utiliza para significar un grupo que tiene 1 a 6, de preferencia, 1 a 4, átomos de carbono, salvo que se indique otra cosa. El "alquilo inferior" y la porción de "alquilo inferior" apropiados en "hidroxialquilo (inferior)",
"hidroxialquilo (inferior) protegido" y "arilalquilo
(inferior)" incluyen alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, ter-pentilo y hexilo, en donde el de mayor preferencia es el alquilo C?-C4. El "hidroxialquilo (inferior) " apropiado incluye hidroxialquilo (Ci-Cß) tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo y 6-hidroxihexilo, en donde el de mayor preferencia es el hidroxialquilo (C?-C) . El "alquileno inferior" apropiado formado por R1 y R2 incluye alquileno lineal que tiene 1 a 6, de preferencia, 2 a 4 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno, en donde el de mayor preferencia es el alquileno lineal que tiene 2 ó 3 átomos de carbono. El "alquileno inferior" apropiado para A incluye un alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tales como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno y propileno, en donde el de mayor preferencia es un alquileno de cadena lineal que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y el de máxima preferencia es metileno. La porción "arilo" apropiada en "arilalquilo (inferior) " incluye arilo C6-C?2 tales como fenilo y naftilo, en donde el de mayor preferencia es el fenilo. El "arilalquilo (inferior)" apropiado incluye mono-, di- o trifenilalquilo (inferior) tales como bencilo, fenetilo, benzhidrilo y tritilo. El "alcanoilo inferior" apropiado y la porción "alcanoilo inferior" apropiada en "alcanoilamino inferior" incluyen alcanoilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo y hexanoilo, en donde el de mayor preferencia es el alcanoilo Cx-C4. La porción "alcoxi inferior" apropiada en "alcoxicarbonilo inferior" y "alcoxicarbonilamino inferior" incluye alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, ter- pentiloxi y hexiloxi, en donde el de mayor preferencia es el alcoxi C1-C4. El "grupo de protección amino" apropiado en "amino protegido" incluye un grupo acilo tal como se menciona más abajo, arilalquilideno (inferior) sustituido o insustituido [por. ejemplo, bencilideno, hidroxibencilideno, etc.], arilalquilo (inferior) tal como mono-, di- o trifenilalquilo (inferior) [por ejemplo, bencilo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo, etc.], y similares. El "acilo" apropiado incluye alcanoilo inferior [por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, hexanoilo, pivaloilo, etc.], mono (o di o tri) haloalcanoilo (inferior) [por ejemplo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, etc.], alcoxicarbonilo inferior
[por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter- butoxicarbonilo, ter-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.], carbamoilo, aroilo [por ejemplo, benzoilo, toluoilo, naftoilo, etc.], arilalcanoilo (inferior) [por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.], ariloxicarbonilo [por ejemplo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, etc.],
' ariloxialcanoilo (inferior) [por ejemplo, fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.], arilglioxiloilo [por ejemplo, fenilglioxiloilo, naftilglioxiloilo, etc.], arilalcoxicarbonilo (inferior) que está opcionalmente sustituido por sustituyentes apropiados [por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, etc.], y similares . Ejemplos preferidos de un "grupo de protección amino" incluyen arilalquilo (inferior) y acilo, en donde los de mayor preferencia son arilalquilo (inferior) , alcanoilo inferior y alcoxicarbonilo inferior, y los de preferencia particular son mono-, di- o trifenilalquilo (C?-C6) , alcanoilo Ci-Ce y alcoxicarbonilo (Ci-Cd) . Ejemplos preferidos de "amino protegido" incluyen arilalquilamino (inferior) y acilamino, en donde los de mayor preferencia son arilalquilamino (inferior) , alcanoilamino inferior y alcoxicarbonilamino inferior, y los de preferencia particular son mono-, di- o trifenilalquilamino (C?-C6) , alcanoilamino Ci-Cß y alcoxicarbonilamino (C?~C6) . Como "grupo de protección" apropiado en "guanidino protegido" y "amidino protegido", pueden mencionarse aquellos que se ejemplificaron para el "grupo de protección amino" antes mencionado en "amino protegido". Ejemplos preferidos de "guanidino protegido" incluyen acilguanidino (monoacilguanidino y diacilguanidino) tal como 2, 3-bis [alcoxicarbonil (inferior) ] guanidino [por ejemplo, 2,3-bis (ter-butoxicarbonil) guanidino] , en donde el de mayor preferencia es el 2, 3-bis [alcoxicarbonil (C?-C6) ] guanidino.
Ejemplos preferidos de "amidino protegido" incluyen acilamidino (monoacilamidino y diacilamidino) tales como N1,]^2-bis [alcoxicarbonil (inferior) ] amidino [por ejemplo, NX,N2-bis (ter-butoxicarbonil) amidino] , en donde el de mayor preferencia es el Nx,N2-bis [alcoxicarbonil (Ci-Cß) ] amidino. El "hidroxi protegido" apropiado en el "hidroxialquilo (inferior) protegido" incluye un grupo aciloxi, grupo arilalquiloxi (inferior), y similares. La porción "acilo" apropiada en el "aciloxi" incluye alcanoilo inferior [por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, hexanoilo, pivaloilo, etc.], mono (o di o tri) haloalcanoilo (inferior), [por ejemplo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, etc.], alcoxicarbonilo inferior, [por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, ter-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.], carbamoilo, y similares. La porción "arilalquilo (inferior) " apropiada en el "arilalquiloxi (inferior) " incluye mono-, di- o trifenilalquilo (inferior) [por ejemplo, bencilo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo, etc.], y similares. El "carboxi protegido" apropiado incluye carboxi esterificado y similares, y ejemplos concretos de carboxi esterificado incluyen alcoxicarbonilo inferior [por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, 1-ciclopropiletoxicarbonilo, etc.] que puede tener sustituyentes apropiados, por ejemplo, alcanoiloxi (inferior) alcoxicarbonilo inferior [por ejemplo, acetoximetoxicarbonilo, propioniloximetoxicarbonilo, butiriloximetoxicarbonilo, valeriloximetoxicarbonilo, pivaloiloximetoxicarbonilo, 1-acetoxietoxicarbonilo, 1-propioniloxietoxicarbonilo, 2-propioniloxietoxicarbonilo, hexanoiloximetoxicarbonilo, etc.], alcansulfonilo inferior-alcoxicarbonilo (inferior) , [por ejemplo, 2-mesiletoxicarbonilo, etc.] o mono (o di o tri) haloalcoxicarbonilo (inferior) [por ejemplo, 2-yodoetoxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, etc.]; alqueniloxicarbonilo inferior [por ejemplo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, etc.]; alquiniloxicarbonilo inferior [por ejemplo, etiniloxicarbonilo, propiniloxicarbonilo, etc.]; arilalcoxicarbonilo (inferior) que puede tener sustituyentes apropiados [por ejemplo, benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, tritiloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, bis (metoxifenil) etoxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-hidroxi-3, 5-di-ter-butilbenciloxicarbonilo, etc.]; ariloxicarbonilo que puede tener sustituyentes apropiados [por ejemplo, fenoxicarbonilo, 4-clorofenoxicarbonilo, toliloxicarbonilo, 4-ter-butilfenoxicarbonilo, xililoxicarbonilo, mesitiloxicarbonilo, cumeniloxicarbonilo, etc.]; y similares. Ejemplos preferidos de "carboxi protegido" incluyen alcoxicarbonilo inferior y arilalcoxicarbonilo (inferior) que puede tener sustituyentes apropiados, en donde el de mayor preferencia es el alcoxicarbonilo (Ci-Cß) . El "grupo saliente" apropiado incluye halógeno [por ejemplo, cloro, bromo, yodo, etc.] o aciloxi tal como arilsulfoniloxi [por ejemplo, bencensulfoniloxi, tosiloxi, etc.], alquilsulfoniloxi inferior [por ejemplo, mesiloxi, etc.], alcanoiloxi inferior [por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, etc.], y similares. El "anión" apropiado incluye formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metansulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, y similares. Sales farmacéuticamente aceptables apropiadas del compuesto objeto [I] son sales no tóxicas convencionales e incluyen, por ejemplo, una sal con una sal de adición de una base o un ácido tal como una sal con una base inorgánica, por ejemplo, una sal de metal alcalino [por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.], una sal de metal alcalinotérreo [por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.], una sal de amonio; una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina orgánica [por ejemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciciohexilamina, sal de N,N' -dibenciletilendiamina, etc.]; una sal inorgánica por adición de ácidos [por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, hidrógeno-sulfato, fosfato, etc.]; una sal orgánica por adición de ácido carboxilico o sulfónico [por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, citrato, fumarato, metansulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato, etc.]; y una sal con un aminoácido de carácter básico o ácido [por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.]. Las formas de realización de preferencia del compuesto de cefem de la presente invención representado por la fórmula general [I] son los siguientes. (1) El compuesto de la fórmula [I], en donde R1 es alquilo inferior o hidroxialquilo (inferior) , y R2 es hidrógeno, arilalquilo (inferior) o acilo, o R1 y R2 están unidos entre si y forman alquileno inferior; R4 es carboxi o carboxi esterificado; R5 es amino, arilalquilamino (inferior) o acilamino; y R7, R8, R9 y R10 son, de modo independiente, amino, arilalquilamino (inferior) , acilamino, guanidino, acilguanidino, amidino o acilamidino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (2) El compuesto de acuerdo con el punto (1) anterior, en donde R1 es alquilo inferior o hidroxialquilo (inferior) , y
R2 es hidrógeno, arilalquilo (inferior) , alcanoilo inferior o alcoxicarbonilo inferior, o R1 y R2 están unidos entre si y forman alquileno inferior; R4 es carboxi o alcoxicarbonilo inferior; R5 es amino, arilalquilamino (inferior) , alcanoilamino inferior o alcoxicarbonilamino inferior; y R7, R8, R9 y R10 son, de modo independiente, amino, arilalquilamino (inferior) , alcanoilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, guanidino, 2, 3-bis [alcoxicarbonil
(inferior) ] guanidino, amidino' o N1,N2-bis [alcoxicarbonil
(inferior) ] amidino, o una de sus- sales farmacéuticamente aceptables. (3) El compuesto de acuerdo con el punto (2) anterior, en donde R1 es alquilo C?-C6 o hidroxialquilo (C?-C6) , y R2 es hidrógeno, mono-, di- o trifenilalquilo (Cj-Cs) , alcanoilo Ci-Ce o alcoxicarbonilo (C3.-C6) , o R1 y R2 están unidos entre si y forman alquileno C?~
R4 es carboxi o alcoxicarbonilo (C?~C6) ; R5 es amino, mono-, di- o trifenilalquilamino (Ci-Cß) , alcanoilamino CJL-C6 O alcoxicarbonilamino (Ci-Cß) ; R7, R8, R9 y R10 son, de modo independiente, amino, mono-, di- o trifenilalquilamino (C?-C6) , alcanoilamino C?-C6, alcoxicarbonilamino (C?-C6) , guanidino, 2, 3-bis [alcoxicarbonil (C?-C6) ] guanidino, amidino o N1,N2-bis [alcoxicarbonil (C?~ C6) ] amidino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (4) El compuesto de acuerdo con el punto (2) anterior, en donde R1 es alquilo inferior; R2 es hidrógeno; R4 es carboxi; R5 es amino; y R7, R8, R9 y R10 son amino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (5) El compuesto de acuerdo con el punto (4) anterior, en donde R1 es alquilo C?-C3; R2 es hidrógeno; R4 es carboxi; R5 es amino; y R7, R8, R9 y R10 son amino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (6) El compuesto de acuerdo con la fórmula [I], en donde A es -NHCO-(CH2CO)n-, en donde n es 0 ó 1, y R5 es en donde m y p son, de modo independiente, un número entero de 1 a 3, y R7, R8, R9 y R10 son, de modo independiente, amino o amino protegido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (7) El compuesto de acuerdo con el punto (6) anterior, en donde A es -NHCO-, y R7, R8, R9 y R10 son amino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (8) El compuesto de acuerdo con la fórmula [I], en donde A es -NHCO-(CH2CO)n-, en donde n es 0 ó 1, -NH-CO-CO-
R6 es en donde s, t, m y p son, de modo independiente, un número entero de 1 a 6, y R7, R8, R9 y R10 son amino o amino protegido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (9) El compuesto de acuerdo con la fórmula [1], en donde A es un enlace o -NHCO-, y R6 es
en donde s y t son, de modo independiente, un número entero de 0 a 6, y R7 y R8 son cada uno, de modo independiente, amino, amino protegido, guanidino, guanidino protegido, amidino o amidino protegido, , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (10) El compuesto de acuerdo con el punto (9) , en donde A es -NHCO-, y R7 y R8 son, de modo independiente, amino o guanidino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (11) El compuesto de la fórmula [1] en donde A es alquileno inferior, y R6 es
en donde m y p son cada uno, de modo independiente, un número entero de 0 a 6, y R9 y R10 son, de modo independiente, amino o amidino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . (12) El compuesto de la fórmula [1] en donde A es - NHCO- R° es
en donde Z1 y Z2 son, de modo independiente, -NHCO- o -CONH-, k, q y r son, de modo independiente, 0 ó 1, s y t son, de modo independiente, un número entero de 1 a 6, y R7 y R8 son amino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. A es preferentemente -NHCO- (CH2CO) n-, en donde n es 0 ó 1, -NH-CO-CO- o , de mayor preferencia -NHCQ-(CH2CO)p -. n es, de preferencia, 0. 5 R6 se selecciona, de preferencia, de
R6 es
k es, de preferencia, 1. q y r son, de preferencia, 0. s y t son, de preferencia, un número entero de 1 a 6, de mayor preferencia un número entero de 1 a 4. De modo alternativo, cuando uno de s y t es 0, el otro es, preferentemente, un número entero de 1 a 6, de mayor preferencia un número entero de 1 a 4. Cuando q es 1, s es, de preferencia, un número entero de 1 a 6, de mayor preferencia un número entero de 1 a 4. Cuando r es 1, t es, de preferencia, un número entero de 1 a 6, de mayor preferencia un número entero de 1 a 4. m y p son, de preferencia, un número entero de 1 a 6, de mayor preferencia, un número entero de 1 a 4, de preferencia particular un número entero de 1 a 3. R7 y R8 son, de preferencia, de modo independiente, amino o guanidino, de mayor preferencia amino. R9 y R10 son, de preferencia, de modo independiente, amino o amidino, de mayor preferencia amino. R4 es, de preferencia, carboxi.
R5 es, de preferencia, amino. Una realización preferida del compuesto de la fórmula [I] se selecciona del grupo integrado por 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1- carboxi-1-metiletoxiimino) acetamido] -3-{3-amino-4- ({ [bis (2-aminoetil) amino] carbonillamino) -2-metil-l-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato, 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-1-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4- ( { [N- (2-aminoetil) -N- (3-aminopropil) amino] carbonil} amino) -2-metil-l-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato, 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-1-metiletoxiimino) acetamido] -3- (3-amino-4-{ 3- [2-amino-1- (aminometil) etil] ureido}-2-metil-l-pirazolio) metil-3-cefem-4-carboxilato, 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-1-metiletoxiimino) acetamido] -3-{3-amino-4- [ (3-{ [2-amino-1- (aminometil) etil] amino) -3~oxopropanoil) amino] -2-metil-l-pirazolio)metil~3-cefem-4-carboxilato, 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l,2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-1-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4-{ [4-amino-2-(2-aminoetil) butanoil] amino}~2-metil-l-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato, y 7ß~ [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-1-metiletoxiimino) acetamido]-3- [3-amino-4-{ [3-amino-2- (aminometil) propanoil] amino}-2-metil-l-pirazolio] metil-3-cefe - 4-carboxilato, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los procedimientos para preparar el compuesto objeto de la presente invención son explicados detalladamente a continuación.
Procedimiento 1 El compuesto (I) o una sal del mismo pueden ser preparados haciendo reaccionar el compuesto (II) o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal de los mismos, con el compuesto (III) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal de los mismos. Los derivados reactivos en el grupo amino del compuesto (II) apropiados incluyen bases de Schiff del tipo imino o su isómero tautomérico del tipo enamina, formadas por la reacción del compuesto (II) con un compuesto carbonilico, tal como un aldehido, una cetona y similares; un derivado de sililo formado por la reacción del compuesto (II) con un compuesto de sililo, tal como bis (trimetilsilil) acetamida, mono (trimetilsilil) acetamida (por ejemplo, N-(trimetilsilil) acetamida) , bis (trimetilsilil) urea y similares; un derivado formado por la reacción del compuesto (II) con tricloruro de fósforo o fosgeno. En cuanto a las sales apropiadas del compuesto (II) y de su derivado reactivo puede hacerse referencia a las ejemplificadas para el compuesto (I) . Los derivados reactivos en el grupo carboxi del compuesto (III) apropiados incluyen un haluro de ácido, un anhídrido ácido, una amida activada y un éster activado, ün ejemplo apropiado de los derivados reactivos puede ser un cloruro de ácido; una azida de ácido; un anhídrido mixto con un ácido, tal como ácido fosfórico sustituido [por ejemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.], ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, ácido alcansulfónico [por ejemplo, ácido metansulfónico, etc.], ácido carboxilico alifático [por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutirico, ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutirico, ácido tricloroacético, etc.] y ácido carboxilico aromático (por ejemplo, ácido benzoico, etc.); un anhídrido de ácido simétrico; una amida activada con imidazol, imidazol 4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; un éster activado [por ejemplo, éster cianometilico, éster metoximetilico, éster dimetiliminometilico [ (CH3) 2N+=CH-] , éster vinilico, éster propargilico, éster p-nitrofenilico, éster 2,4-dinitrofenilico, éster triclorofenilico, éster pentaclorofenilico, éster mesilfenilico, éster fenilazofenilico, tioéster fenilico, tioéster p-nitrofenilico, tioéster p-cresilico, tioéster carboximetilico, éster piranilico, éster piridilico, éster piperidilico, tioéster 8- quinolilico, etc.]; o un éster con un compuesto N-hidroxi (por ejemplo, N,N-dimetilhidroxilamina, l-hidroxi-2- (ÍH) -piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, N-hidroxi-lH- benzotriazol, etc.]. Estos- derivados reactivos opcionalmente pueden ser seleccionados entre ellos de acuerdo con el tipo de compuesto [III] a utilizar. Las sales apropiadas del compuesto [III] y su derivado reactivo pueden referirse a las ejemplificadas para el compuesto [I] . La reacción usualmente es llevada a cabo en un solvente convencional, tal como agua, alcohol [por ejemplo, • metanol, etanol, etc.], acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro solvente orgánico que no afecte adversamente la reacción. Estos solventes convencionales también pueden ser utilizados en una mezcla con agua. En esta reacción, cuando el compuesto ' [III] es utilizado como ácido libre o como su sal, la reacción preferentemente ' se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación convencional, tal como N,N'- diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N' -morfolinoetil- carbodiimida; N-ciclohexil-N' - (4-dietilaminociclohexil) -carbodiimida; N,N' -dietilcarbodiimida; N,N' -diisopropilcarbodiimida; N-etil-N'- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida; N,N'-carbonil-bis- (2-metilimidazol) ; pentametilenceten-N-ciclohexilimina; difenilceten-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo) ; tricloruro de fósforo; cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; haloformiato de alquilo inferior [por ejemplo, cloroformiato- de etilo, cloroformiato de isopropilo, etc.], trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazolio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5- (m-sulfofenil) isoxazolio; 1- (p-clorobencensulfoniloxi) -6-cloro-lH-benzotriazol; el asi llamado reactivo de Vilsmeier preparado mediante la reacción de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo, etc.; y similares. La reacción también puede ser llevada a cabo en presencia de una base inorgánica u orgánica, tal como un bicarbonato de metal alcalino, tri (alquilo inferior) amina, piridina, N- (alquilo inferior) morfolina, N,N-di (alquilo inferior) bencilamina, y similares. La temperatura de reacción no es critica y la reacción usualmente se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento.
Procedimiento 2 El compuesto [Ib] o una sal del mismo pueden ser preparados sometiendo el compuesto [la] o una sal del mismo a la reacción de eliminación del grupo de protección amino. Se lleva a cabo la reacción de eliminación de acuerdo con un método convencional, tal como hidrólisis y similares. La hidrólisis preferentemente se lleva a cabo en presencia de una base o un ácido, incluyendo un ácido. de Lewis. Las bases apropiadas incluyen una base inorgánica y una base orgánica, tales como un metal alcalino [por ejemplo, sodio, potasio, etc.], un metal alcalinotérreo [por ejemplo, magnesio, calcio, etc.], el hidróxido o carbonato o carbonato ácido de los mismos, trialquilamina [por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.], picolina, 1,5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno, 1, 4-diazábiciclo [2.2.2] octano, 1, 8~diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, y similares. Los ácidos apropiados incluyen un ácido orgánico [por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.] y un ácido inorgánico [por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc. ] . La eliminación utilizando un ácido de Lewis, tal como ácido trihaloacético [por ejemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoracético, etc.] y similares preferentemente se lleva a cabo en presencia de agentes secuestradores de cationes [por ejemplo, anisol, fenol, etc.]. La reacción usualmente se lleva a cabo en un solvente, tal como agua, alcohol [por ejemplo, metanol, etanol, etc.], cloruro de metileno, tetrahidrofurano, una mezcla de los mismos o cualquier otro solvente que no afecte adversamente la reacción. También se pueden utilizar una base o ácido líquidos como solvente. La temperatura de reacción no es critica y la reacción usualmente se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento .
Procedimiento 3- (i) El compuesto [VIII] o una sal del mismo pueden ser preparados haciendo reaccionar el compuesto [VI] o una sal del mismo con el compuesto [VII] o una sal del mismo. En cuanto a la sal apropiada de los compuestos [VI] ,
[VII] y [VIII] puede hacerse referencia a las ejemplificadas para el compuesto [I] . Se puede llevar a cabo la presente reacción en un solvente, tal como agua, solución reguladora de fosfatos, acetona, cloroformo, acetonitrilo, nitrobenceno, cloruro de metileno, cloruro de etileno, formamida, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, éter dietilico, tetrahidrofurano, dimetiisulfóxido o cualquier otro solvente orgánico que no afecte adversamente la reacción, preferentemente en solventes que tienen fuerte polaridad. Entre los solventes se pueden utilizar solventes hidrófilos en una mezcla con agua. Cuando el compuesto [VII] es liquido también puede ser utilizado como solvente. La reacción es efectuada preferentemente en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino, un carbonato ácido de metal alcalino, una base orgánica tal como trialquilamina, y similares. La temperatura de reacción no es critica y la reacción usualmente es llevada a cabo a temperatura ambiente, con entibiamiento o con calentamiento. La presente reacción preferentemente es llevada a cabo en presencia de un haluro de metal alcalino [por ejemplo, yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc.], tiocianato de metal alcalino [por ejemplo, tiocianato de sodio, tiocianato de potasio, etc.], y similares. El anión XT puede ser uno derivado de un grupo saliente Y y puede ser convertido en otro anión mediante un método convencional.
Procedimiento 3-(ii) El compuesto [I] o una sal del mismo pueden ser preparados sometiendo el compuesto [VIII] o una sal del mismo a una reacción de eliminación del grupo de protección carboxi.
Se efectúa la reacción de eliminación de manera similar a la . reacción en el Procedimiento 2 antes descrito y por ello en cuanto a los reactivos a utilizar y las condiciones de la reacción (por ejemplo, • solvente, temperatura de reacción, etc.) puede hacerse referencia a aquellos del Procedimiento 2.
Procedimiento 4 El compuesto [If] o una sal del mismo pueden ser preparados sometiendo el compuesto [le] o una sal del mismo a una reacción de eliminación del grupo de protección hidroxi. El método apropiado de esta reacción de eliminación incluye uno convencional, tal como hidrólisis, reducción y similares . (i) Para hidrólisis:. La hidrólisis preferentemente es efectuada en presencia de una base o un ácido, incluyendo un ácido de Lewis. Bases apropiadas incluyen "una base inorgánica y una base orgánica, tal como un metal alcalino [por ejemplo, sodio, potasio, etc.], metal alcalinotérreo [por ejemplo, magnesio, calcio, etc.], el hidróxido o carbonato o carbonato ácido de los mismos, trialquilamina [por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.], picolina, 1, 5-diazabiciclo [ .3.0] -non-Seno, 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] -undec-7-eno, y similares. Un ácido apropiado incluye un ácido orgánico [por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.] y un ácido inorgánico [por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, -etc. ] . La eliminación utilizando un ácido de Lewis, tal como ácido trihaloacético [por ejemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoracético, etc.]) y similares, preferentemente se lleva a cabo en presencia de agentes secuestradores de cationes [por ejemplo, anisol, fenol, etc.]. Usualmente se lleva a cabo la reacción en un solvente, tal como agua, alcohol [por ejemplo, metanol, etanol, etc.], cloruro de metileno, tetrahidrofurano, una mezcla de los mismos o cualquier otro solvente que no influya adversamente en la reacción. Una base o ácido líquidos también pueden ser utilizados como solvente. La temperatura de reacción no es critica y la reacción usualmente se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento . (ii) Para reducción: Se efectúa la reducción de manera convencional, incluyendo reducción química y reducción catalítica. Son reactivos reductores apropiados para - ser utilizados en reducción química una combinación de un metal [por ejemplo, estaño, cinc, hierro, etc.] o un compuesto metálico [por ejemplo, cloruro de cromo, acetato de cromo, etc.] y un ácido orgánico o un ácido inorgánico [por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, etc.]. Catalizadores apropiados para ser utilizados en reducción catalítica son los convencionales, tal como catalizadores de platino [por ejemplo, plato de platino, platino esponjoso, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino, etc.], catalizadores de paladio
[por ejemplo, paladio esponjoso, negro de paladio, óxido de paladio, paladio sobre carbón, paladio coloidal, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de bario, etc.], catalizadores de níquel [por ejemplo, níquel reducido, óxido de níquel, níquel Raney, etc.], catalizadores de cobalto [por ejemplo, cobalto reducido, cobalto Raney, etc.], catalizadores de hierro [por ejemplo, hierro reducido, hierro Raney, etc.], catalizadores de cobre [por ejemplo, cobre reducido, cobre Raney, cobre de Ullman, etc.] y similares. La reducción usualmente se lleva a cabo en un solvente convencional que no influye adversamente en la reacción, tal como agua, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetilformamida o una mezcla de los mismos. Adicionalmente, en el caso de que los ácidos enunciados anteriormente para ser utilizados en la reducción química sean líquidos, también pueden ser utilizados como solvente. Además un solvente apropiado para ser utilizado en la reducción catalítica puede ser el solvente mencionado anteriormente y otro solvente convencional, tal como éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, etc., o una mezcla de los mismos . La temperatura de reacción de esta reducción no es critica y la reacción usualmente se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento. Cuando R5 es amino protegido, el grupo de protección amino en R5 ' puede ser eliminado mediante un método convencional, tal como hidrólisis. Los procedimientos A y B para la preparación de los compuestos de partida están explicados detalladamente a continuación.
Procedimiento A- (i) El compuesto [XII] o una sal del mismo pueden ser preparados haciendo reaccionar el compuesto [X] o una sal del mismo con el compuesto [XI] o una sal del mismo. Esta reacción puede ser llevada a cabo de manera similar a la reacción en el Procedimiento 3- (i) antes descrito y por ello en cuanto a los reactivos a utilizar y las condiciones de la reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.) puede hacerse referencia a aquellos del Procedimiento 3- (i).
Procedimiento A-(ii) El compuesto [II] o una sal del mismo pueden ser preparados sometiendo el compuesto [XII] o una sal del mismo a una reacción de eliminación de los grupos de protección amino en R12 y R14 y del grupo de protección carboxi en R13. Esta reacción puede ser llevada a cabo de una manera similar a la reacción en el Procedimiento 2 antes descrito y por ello en cuanto a los reactivos a utilizar y las condiciones de la reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.) puede hacerse referencia a aquellos del Procedimiento 2.
Procedimiento B Se pueden preparar el compuesto [VI] o una sal del mismo haciendo reaccionar el compuesto [XIII] o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal de los mismos con el compuesto [XIV] o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal de los mismos. Se puede llevar a cabo esta reacción de manera similar a la reacción en el Procedimiento 1 antes descrito y por ello en cuanto a los reactivos a usar y las condiciones de la reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.) puede hacerse referencia a aquellos del Procedimiento 1.
Los compuestos obtenidos mediante los procedimientos anteriores pueden ser aislados y purificados mediante un método convencional, tal como pulverización, recristalización, cromatografía en columna, reprecipitación y similares. Se debe hacer notar que el compuesto [I] y otros compuestos pueden incluir uno o más estereoisómeros, tales como el o los isómeros ópticos y el o los isómeros geométricos, debidos a uno o unos átomos de carbono asimétricos y la o las dobles ligaduras, y todos los isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de esta invención. Los compuestos objeto [I] y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen solvatos [por ejemplo, compuestos encajados (por ejemplo, hidrato), etc.]. El compuesto [I] objeto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo son novedosos y presentan una alta actividad antimicrobiana, inhibiendo el crecimiento de una amplia variedad de microorganismos patógenos, incluyendo microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos y son útiles como agentes antimicrobianos. Ahora para demostrar la utilidad de los compuestos objeto [I] , a continuación se muestran los datos del ensayo de MIC (concentración inhibidora minima) de un compuesto representativo de esta invención.
Método de ensayo : Se determinó la actividad antibacteriana in vitro mediante el método de la' placa de agar con dilución doble que se describe a continuación. Un ansa llena de un cultivo de una noche de cada cepa de ensayo en caldo tripticasa-soya (106 células viables por mil) fue sembrado en estrias en un agar de infusión cardiaca
(agar Hl) que contenia concentraciones graduadas del compuesto representativo del ensayo y se expresó la concentración minima inhibidora (MIC) en µg/ml después de la incubación a 37 °C durante 20 horas.
Compuesto del ensayo Compuesto (a): 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- {3-amino-4~ ({ [bis (2-aminoetil) amino] carbonil} amino) -2-metil-l-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato (Ejemplo 1) Compuesto (b) : hidrógeno-sulfato de ácido 7ß-[(Z)-2- (5-amino-l,2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- {3-amino-4- ( { [bis (2-aminoetil) amino] carbonil} amino) -2-metil-l-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilico (Ejemplo 2) Compuesto (c) : 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4-({ [N-(2-aminoetil)-N-(3-aminopropil) amino] carbonil} amino) -2- metil-1-pirazolio]metil—3-cefem-4-carboxilato (Ejemplo 3) Compuesto (d) : hidrógeno-sulfato de ácido 7ß-[(Z)-2- (5-amino-l,2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l- metiletoxiimino) acetamido] -3- (3-amino-4-{ 3- [2-amino-l- (aminometil) etil] ureido }-2-metil-l-pirazolio) metil-3-cefem-4- carboxilico (Ejemplo 4) Compuesto (e) : 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, -tiadiazol-3- il) -2- (l-carboxi~l-metiletoxiimino) acetamido] -3- (3-amino-4- [ (3- { [2-amino-l- (aminometil) etil] amino}-3-oxopropanoil) amino] -2-metil-l-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato (Ejemplo 5) Ceftazidima
Resultados del ensayo
Para la administración terapéutica, el compuesto objeto [I] y sales farmacéuticamente aceptables del mismo de la presente invención . se utilizan como una preparación farmacéutica convencional que contiene dicho compuesto como un componente activo, en mezcla con vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como un excipiente orgánico o inorgánico sólido o liquido que sea apropiado para la administración oral, parenteral o externa. Las preparaciones farmacéuticas pueden estar en una forma sólida, tal como comprimido, granulo, polvo, cápsula, o en una forma liquida, tal como solución, suspensión, jarabe, emulsión, limonada y similares. Si se necesita se pueden incluir en las preparaciones precedentes sustancias auxiliares, estabilizantes, humectantes y otros aditivos comúnmente utilizados, tales como lactosa, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, estearato de magnesio, kaolino, sacarosa, almidón de maiz, talco, gelatina, agar, pectina, aceite de man!, aceite de oliva, manteca de cacao, etilenglicol, y similares. La dosificación del compuesto [I] puede variar y también depende de la edad, las condiciones del paciente, del tipo de enfermedad, del tipo de compuesto [I] a ser aplicado, etc. En general, se pueden administrar a un paciente cantidades de entre 1 mg y 4,000 mg o 'aún más por dia. Se puede administrar una dosis simple promedio de aproximadamente 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg o 2000 mg de los compuestos [I] objeto de la presente invención para tratar enfermedades de infección por microorganismos patógenos. Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan con el propósito de ilustrar más detalladamente la presente invención.
Preparación 1 A una solución de ácido (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acético (319 g) en N,N-dimetilacetamida (1.5 L) se añadieron carbonato de potasio (113 g) y cloruro de metansulfonilo (126 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a 10 °C 2 horas. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera para dar una solución de ácido activado. Por otro lado, se ajustó una suspensión de clorhidrato de 7ß-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (300 g) en una mezcla de agua (1 L) y acetato de etilo (1 L) hasta pH 6 con trietilamina bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla resultante se . adicionó gota a gota la solución de ácido activado obtenida a 10 °C bajo agitación. Se continuó agitando a 5-10 °C durante 1.5 horas manteniendo el pH de la mezcla de reacción a 6 con trietilamina. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se evaporó al vacio. El concentrado se vertió en éter diisopropilico (15 L) , y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para dar 7ß-[ (Z)-2- (5-amino-l,2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil- -metiletoxiimino] acetamido) -3~clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (495.7 g) . XH-RMN (DMS0-d6) d 1.39 (9H, s) , 1.44 (6H, s) , 3.45-3.70 (2H, ) , 3.76 (3H, s) , 4.46 y 4.54 -(1H, ABq, J=16 Hz) , 5.10-5.28 (2H+1H, ) , 5.90 (ÍH, dd, J=4.9 Hz, 8.5 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.7 Hz) , 8.18 (2H, brs), 9.52 (ÍH, d, J=8.5 Hz) .
Preparación 2 A una solución de 5-amino-l-metilpirazol (100 g) en agua (700 ml) se añadieron ácido clorhídrico concentrado
(86 ml) y nitrito de sodio (63.9 g) en agua (200 ml) a una temperatura inferior a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos. La sustancia sólida precipitada se recogió por filtración y se secó para dar 5-amino-l-metil-4-nitrosopirazol (117 g) . ^•H-RMN (DMSO-d6) d 3.52 y 3.59 (3H, s), 7.22 y 8.51 (ÍH, s) , 8.17 y 8.51 (ÍH, brs) .
Preparación 3 A una suspensión de 5-amino-l-metil-4-nitrosopirazol (117 g) se añadieron ácido sulfúrico (91 g) y paladio sobre carbón al 10% (58 g) . La mezcla se hidrogenó a presión de balón durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacio. Al concentrado se añadió alcohol isopropilico (2.3 L) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La sustancia sólida precipitada se recogió por filtración y se secó para dar sulfato de 4, 5-diamino-l-metilpirazol (158 g) . XH-RMN (D20) d 3.74 (3H, s) , 7.80 (ÍH, s) .
Preparación 4 Una solución de sulfato de 4, 5-diamino-l-metilpirazol
(158 g) en agua (1.1 L) se neutralizó hasta un valor pH de 6.9 con solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N, y se añadió dioxano (474 ml) a esta solución. A la mezcla resultante se añadió gota a gota clorofor iato de fenilo (124 g) manteniendo el pH de la mezcla en 6.9 con solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N a una temperatura inferior a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La sustancia sólida precipitada se recogió por filtración y se secó para dar 5-amino-l-metil-4-fenoxicarbonilaminopirazol (155 g) . 2H-RMN (DMSO-d5) d 3.52 (3H, s) , 5.00 (2H, brs), 7.10-7.50 (6H, m) , 8.93 (ÍH, brs)
Preparación 5 A una suspensión de 5-amino-l-metil-4-fenoxicarbonilaminopirazol (153.8 g) en tetrahidrofurano (1 L) se añadieron trietilamina (67 g) y cloruro de trifenilmetilo (185 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 6.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió heptano (2.6 L) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La sustancia sólida precipitada se recogió por filtración y se lavó con heptano-éter diisopropilico (1:1). La sustancia sólida sin purificar se suspendió en agua (3 L) y la suspensión se agitó durante 1 hora. La sustancia sólida se recogió por filtración y se secó para dar l-metil-4-fenoxicarbonilamino-5-trifenilmetilaminopirazol (253.6 g) . XH-RMN (DMSO-d6) d 2.74 (3H, s) , 5.57 (ÍH, brs), 7.00-7.50 (21H, m) , 8.12 (1H, brs)
Preparación 6 A una solución de 2-aminoetilcarbamato de ter-butilo (4.81 g) en cloroformo deshidratado (10 ml) se añadieron carbonato de sodio (1.06 g) y N- (2-bromoetil) tritilamina (3.66 g), y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadieron éter dietilico y hexano, y la solución se lavó con agua. La mezcla se extrajo con solución acuosa de ácido cítrico al 5%, y la capa acuosa se lavó con éter dietilico. La capa acuosa se volvió luego alcalina con hidrógeno-carbonato de sodio seguido de extracción con éter dietilico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacio para dar 2- [ [2- (tritilamino) etil] amino) etilcarbamato de terbutilo (1.86 g) como un aceite viscoso. aH-RMN (CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.77 (2H, br) , 2.27
(2H, t, J=6.0 Hz), 2.64 (2H, t, J=6.0 Hz) , 2.70 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.13-3.23 (2H, m) , 4.93 (ÍH, br) , 7.13-7.32 (9H, m) , 7.43-7.51 (6H, m) Preparación 7 A una suspensión de [l-metil-5 (tritilamino) pirazol- 4-il) carbamato de fenilo (712 mg) y 2-[[2- (tritilamino) etil] amino) etilcarbamato de ter-butilo (668 mg) en cloroformo deshidratado (4 ml) se añadió N-etildiisopropilamina
(0.257 ml) , y la mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas. A la mezcla de "reacción se añadió acetato de etilo, y la solución se lavó de manera sucesiva con agua, solución acuosa de ácido cítrico al 5%, solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de silice eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 5% para dar (2-{N-({[l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] amino} carbonil) -N- [2- (tritilamino) etil] amino}etil) -carbamato de ter-butilo (1.15 g) como un sólido. 2H-RMN (CDC13) d 1.29 (9H, s) , 2.07 (ÍH, br) , 2.37-2.47 (2H, m) , 2.80 (3H, s) , 2.89-2.92 (2H, m) , 3.10-3.20 (2H, m) , 3.21-3.32 (2H, m) , 5.09 (ÍH, brs), 5.39 (ÍH, br) , 6.97 (ÍH, s), 7.15-7.35 (30H, m) , 7.81 (ÍH, br)
Preparación 8 A una suspensión de [l-metil~5- (tritilamino) pirazol- 4-il] carbamato de fenilo (949 mg) y [i inobis (2, 1-etandiil) ] biscarbamato de di-ter-butilo (693 mg) en cloroformo deshidratado (4.5 ml) se añadió N-etildiisopropilamina (0.342 ml) , y la mezcla se agitó a reflujo durante 18.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, y la solución se lavó de manera sucesiva con solución acuosa de ácido cítrico al 5%, solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se trituró con un solvente mixto de éter diisopropilico, éter dietilico y hexano para dar [ [ ( { [l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] amino} carbonil) imino]bis (2, 1-etandiil) ]biscarbamato de di-ter-butilo (1.17 g) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d 1.39 (18H, s) , 2.85 (3H, s) , 3.05-3.17 .(4H, m) , 3.03-3.24 (4H, m) , 5.04 (2H, br) , 5.09 (1H, brs), 7.13-7.26 (15H, m) , 7.17 (lH,'s)
Preparación 9 A una solución de 2-aminoetilcarbamato de ter-butilo (481 mg) en cloroformo deshidratado (3 ml) se añadieron carbonato de sodio (212 mg) y (3-bromopropil) tritilamina (694 mg) , y la mezcla se agitó a reflujo durante 3.5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron éter dietilico y hexano, y la solución se lavó con agua. La mezcla se extrajo con solución acuosa de ácido cítrico al 5%, y la capa acuosa se lavó con éter dietilico. La solución acuosa se volvió luego alcalina con hidrógeno-carbonato de sodio seguido de extracción con éter dietilico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacio para dar 2-{ [3- (tritilamino) propil] amino}etilcarbamato de terbutilo (410 mg) como un aceite viscoso. 1H-RMN (CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.60-1.80 (2H, br) ,
1.65 (2H, quint, J=6.9 Hz) , 2.19 (2H, t, J=6.9 Hz) , 2.67 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.0 Hz) , 3.11-3.22 (2H, m) , 4.95 (ÍH, br), 7.10-7.30 (9H, m) , 7.40-7.50 (6H, m)
Preparación 10 A una suspensión de [l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] carbamato de ' fenilo (423 mg) y 2-{ [3- (tritilamino) propil] amino }etilcarbamato de ter-butilo (410 mg) en cloroformo deshidratado (2.5 ml) se añadió N-etildiisopropilamina (0.152 ml) , y la mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, y la solución se lavó de una manera sucesiva con agua, solución acuosa de ácido cítrico al 5%, solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de silice eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 5% para dar (2-{N- ({ [l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] amino} carbonil) -N- [ 3- (tritilamino) propil] amino} -etil) carbamato de .ter-butilo (657 mg) como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) d 1.22 (9H, s) , 1.55-1.65 (3H, m) , 2.08-2.18 (2H, m) , 2.85 (3H, s) , 3.05-3.18 (4H, m) , 3.12-3.23 (2H, m) , 5.01 (ÍH, br) , 5.07 (ÍH, brs), 6.24 (1H, br) , 7.04 (ÍH, s), 7.15-7.30 (24H, m) , 7.37-7.45 (6H, m) ' 5 Ejemplo 1 A una solución de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol- 3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (838 mg) en
N,N-dimetilformamida (2.0 ml) se añadió 1,3- bis (trimetilsilil) urea (1.26 g) . y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (286 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de
reacción se añadió una solución de (2-{N- ( { [l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] amino} carbonil) -N- [2- (tritilamino) etil] amino}-etil) carbamato de .ter-butilo (1.17 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y toda la mezcla se agitó a 45- 50°C durante 2.5 horas. A la mezcla de reacción resultante se
añadió acetato de etilo (60 ml) y la solución se lavó de manera sucesiva con agua (50 ml) , trifluoroacetato de sodio acuoso al 10% (50 ml x 2) y salmuera (50 ml) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 8 ml al vacio. El concentrado se vertió en éter
diisopropilico (100 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacio. A una solución de la sustancia sólida en cloruro de metileno (4.7 ml) se añadieron anisol (1.6 ml) y ácido trifluoroacético (4.7 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter diisopropilico (100 ml) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacio para dar un producto sin purificar (1.26 g) , el cual se purificó por cromatografía liquida preparativa de alto rendimiento (HPLC) utilizando una columna ODS. El eluato que contenia un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 30 ml al vacio. El concentrado se ajustó hasta aproximadamente pH 3 con ácido clorhídrico concentrado y se llevó a cromatografía sobre Diaion (marca registrada) HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con 2-propanol acuoso al 30%. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacio y se liofilizó para dar 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido]-3- [3-amino-4- ( { [bis (2-aminoetil) amino] carbonil}amino) -2-metil—3-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato (58 mg) como un. sólido amorfo. XH-RMN (D20) d 1.52 (6H, s) , 3.20 (1H, d, J=17.6 Hz) , 3.26 (4H, t, J=6.0 Hz), 3.51 (ÍH, d, J=17.6 Hz) , 3.62-3.74 (4H, m) , 3.74 (3H, s) , 4.95 (ÍH, d, J=14.9 Hz) , 5.27 (ÍH, d, J=14.9 Hz), 5.27 (ÍH, d, J=4.8 Hz) , 5.83 (ÍH, d, J= .8 Hz) , 7.85 (ÍH, s) Ejemplo 2 A una solución de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il)-2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (889 mg) en N,N-dimetilformamida (2.0 ml) se añadió N- (trimetilsilil) acetamida (856 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (303 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución de [[({[l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] amino}carbonil) imino]bis (2, 1-etandiil)] biscarbamato de di-ter-butilo (1.03 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y toda la mezcla se agitó a 45-55 °C durante 2.75 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió acetato de etilo (20 ml) y la solución se lavó de manera sucesiva con agua (20 ml x 2) , trifluoroacetato de sodio acuoso al 10% (10 ml x 2) y salmuera (10 ml) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 9 ml al vacio. El concentrado se vertió en éter diisopropilico (45 ml) y ' el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacio. A una solución de la sustancia sólida en cloruro de metileno (4.7 ml) se añadieron anisol (1.6 ml) y ácido trifluoroacético (4.7 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter diisopropilico (80 ml) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacio para dar un producto sin purificar (1.18 g) , el cual se purificó por cromatografía liquida preparativa de alto rendimiento (HPLC) utilizando una columna ODS. El eluato que contenia un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 30 ml al vacio. El concentrado se ajustó hasta aproximadamente pH 3 con ácido clorhídrico concentrado y se llevó a cromatografía en Sepabeads (marca registrada) SP207 (Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con 2-propanol acuoso al 40%. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacio y se añadió ácido sulfúrico 1 M (0.24 ml) . La solución resultante se liofilizó para dar hidrógeno-sulfato de ' ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3~amino-4- ( { [bis (2-aminoetil) amino] carbonil}amino) ~2-metil-l-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilico (81 mg) como una sustancia amorfa. XH-RMN (D20) d 1.59 (3H, s) , 1.59 (3H, s) , 3.24 (1H, d, J=17.9 Hz), 3.26 (4H, t, J=6.5 Hz) , 3.46 (ÍH, d, J=17.9 Hz) , 3.70 (4 H, t, J=6.5 Hz), 3.70 (3H, s) , 5.06 (ÍH, d, J=15.6 Hz) , 5.23 (1H, d, J=15.6 Hz) , 5.24 (1H, d, J=5.0 Hz) , 5.85 (ÍH, d, J=5.0 Hz) , 7.91 (1H, s) .
Ejemplo 3 A una solución de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino~l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido}-3- clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (647 mg) en N,N-dimetilformamida (1.5 ml) se añadió 1,3-bis (trimetilsilil) urea (971 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (221 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución de (2-{N- ( { [l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] amino} carbonil) -N- [3- (tritilamino) propil] amino} -etil) carbamato de ter-butilo (918 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y toda la mezcla se agitó a 45-50°C durante 2.5 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió acetato de etilo (50 ml) y la solución se lavó de manera sucesiva con agua (50 ml) , trifluoroacetato de sodio acuoso al 10% (50 ml x 2) y salmuera (50 ml) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 8 ml al vacio. El concentrado se vertió en éter diisopropilico (60 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacio. A una solución de la sustancia sólida en cloruro de metileno (3.7 ml) se añadieron anisol (1.3 ml) y ácido trifluoroacético (3.7 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter diisopropilico (60 ml) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacio para dar un producto sin purificar (995 mg) , el cual se purificó por cromatografía liquida preparativa de alto rendimiento (HPLC) utilizando una columna ODS. El eluato que contenia un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 30 ml al vacio. El concentrado se ajustó hasta aproximadamente pH 3 con ácido clorhídrico concentrado y se llevó a cromatografía sobre Diaion (marca registrada) HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con 2-propanol acuoso al 30%. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacio y se liofilizó para dar 7ß- ( (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino.) acetamido] -3- [3-'amino-4- ( { [N- (2-aminoetil) -N- (3-aminopropil) amino] carbonil} amino) -2-metil-l-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato (62 mg) como un sólido amorfo. 1H-RMN (D20) d 1.52 (6H, s) , 1.95-2.10 (2H, m) , 3.04 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.15-3.29 (2H, m) , 3.21 (1H, d, J=17.9 Hz) , 3.39-3.50 (2H, m) , 3.52 (ÍH, d, J=17.9 Hz) , 3.59-3.70 (2H, ) , 3.74 (3H, s) , 4*95 (1H, d, J=15.1Hz), 5.09 (ÍH, d, J=15.1Hz), 5.27 (ÍH, d, J=5.0 Hz) , 5.82 (ÍH, d, J=5.0 Hz) , 7.83 (ÍH, s) .
Preparación 11 A una suspensión de 1, 3-diamino-2-propanol (75- g) en agua (370 ml) y tetrahidrofurano (500 ml) se añadió trietilamina (290 ml) gota a gota bajo agitación. A la mezcla se añadió una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (381 g) en tetrahidrofurano (250 ml) gota a gota bajo enfriamiento en un baño de agua helada a una temperatura inferior a 25°C durante 40 minutos, y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se volvió acida (pH=3) con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo
(1 L) . La capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida dio un residuo que se trituró con acetato de etilo
(150 ml) - hexano (700 ml) para dar (2-hidroxi-l, 3-propandiil)biscarbamato de di-ter-butilo (164 g) como un sólido de color blanco. Masa ESI: 313.3 [M+Na]+ (positivo) XH-RMN (CDC13) d 1.44 (18H, s) , 3.0-3.4 (4H, m) , 3.6-3.9 (2H, m) , 5.1-5.2 (2H, m) .
Preparación 12 A una solución de (2-hidroxi-l, 3-propandiil)biscarbamato de di-ter-butilo (200 g) en cloruro de metileno (1.2 L) se añadió trietilamina (384 ml) bajo enfriamiento en un baño de agua helada y luego se adicionó gota a gota una solución de cloruro de metansulfonilo (64 ml) en cloruro de metileno (300 ml) a una temperatura inferior a 15°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas y se neutralizó con solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (200 ml) . La capa orgánica se volvió acida (pH=3) con ácido clorhídrico diluido, y se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida dio un residuo que se trituró con acetato de etilo (100 ml) - hexano (500 ml) para dar metansulfonato de 2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -l-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino]metil}etilo (202 g) como un sólido de color blanco. Masa ESI: 391.1 [M+Na]+ (positivo) XH-RMN (CDC13) d 1.45 (18H, s) , 3.09 (3H, s) , 3.2-3.4 (2H, m) , 3.4-3.6 (2H, ) , 4.6-4.8 (ÍH, m) , 5.0-5.3 (2H, m)
Preparación 13 A una solución de metansulfonato de 2- [(ter-butoxicarbonil) amino] -l-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino]metil}etilo (200 g) se añadió sal potásica de ftalimida (101 g) , y la mezcla se agitó durante toda la noche a 75°C. A la mezcla de reacción se añadió agua (6 L), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 L) . La capa orgánica se lavó con agua (1.5 L x 3) y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida dio un residuo que se trituró con hexano (500 ml) . Los cristales recogidos se lavaron con hexano (100 ml x 3) , y el licor madre se recristalizó en hexano (300 ml) y se combinó con los cristales anteriores para dar [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-il) -1, 3-propandiil]biscarbamato de di-ter-butilo (168 g) . Masa ESI: 442.1 [M+Na]+ (positivo) 1H-RMN (CDCI3) d 1.32 (18H, s) , 3.4-3.6 (2H, m) , 3.6- 3.9 (2H, ) , 4.4-4.6 (ÍH, m) , 4.8-5.2 (2H, m) , 7.6-7.9 (4H, m)
Preparación 14 Se suspendió [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2- il) -1, 3-propandiil] biscarbamato de di-ter-butilo (144 g) en etanol (1.5 L) , y se añadió gota a gota hidrazina monohidrato (19.8 ml) a la suspensión bajo enfriamiento en un baño de agua helada. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, y se enfrió hasta 5°C en un baño de agua helada. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y se recristalizó en hexano (500 ml) - acetato de etilo (100 ml) para dar (2-amino-l, 3-propandiil) biscarbamato de di-ter-butilo (44.1 g) como cristales. El licor madre (31.3 g) , que probó ser satisfactoriamente puro por medio de cromatografía de capa delgada, también se usó para la siguiente reacción. Masa ESI: 290.4 [M+H]+ (positivo) 1H-RMN (DMSO-de) d 1.44 (18H, s) , 2.8-3.3 (5H, m) , 4.8-5.3 (4H, m)
Preparación 15 Se obtuvo {2- [({ [l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] amino } carbonil) amino] -1, 3-propandiil}biscarbamato de di-ter-butilo de la misma manera que en la Preparación 7 a partir de [l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] carbamato de fenilo y (2- amino-1, 3-propandiil) biscarbamato de di-ter-butilo, salvo que se usó N,N-dimetilformamida en lugar de. cloroformo. Masa ESI: 692.3 [M+Na]+ (positivo) 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.37 (18H, s) , 2.69 (3H, s) , 2.8-3.1. (4H, m) , 3.5-3.7 (1H, m) , 5.72 (ÍH, s) , 5.83 (ÍH, d, J=7.5 Hz), 6.6-6.8 (2H, )
Ejemplo 4 Hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- (3-amino-4-{ 3- [2-amino-l- (aminometil) etil] ureido}-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilico Se obtuvo el compuesto del titulo de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil~3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo y {2- [({ [l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] amino} carbonil) amino] -1, 3-propandiil }biscarbamato de di-ter-butilo, salvo que, después de la cromatografía en Diaion (marca registrada) HP20 y concentración al vacio, se añadió un equivalente de ácido sulfúrico antes de liofilizar. Masa ESI: 696.1 [M (libre) +H] + (positivo) XH-RMN (D20) d 1.62. (6H, s) , 3.0-3.6 (6H, m) , 3.71 (3H, s), 4.2-4.5 (1H, m) , 5.04 y 5.24 (2H, ABq, J=15.8 Hz) , 5.26 (1H, d, J=4.8 Hz) , 5.87 (1H, d, J= .7 Hz) , 7.96 (1H, s) Preparación 16 A una solución agitada de sulfato de 1-metilpirazol-4,5-diamina (2.1 g) y ácido 3-etoxi-3-oxopropanoico (1.32 g) en cloruro de metileno (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se añadió clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (3.83 g) y N-etildiisopropilamina (6.96 ml) , y la mezcla se agitó durante toda la noche. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo que incluye 3-[(5-amino-l-metilpirazol-4-il) amino] -3-oxopropanoato de etilo se usó para la siguiente reacción sin posterior purificación.
Preparación 17 El producto sin purificar de 3- [ (5-amino-l-metilpirazol-4-il) amino] -3-oxopropanoato de etilo obtenido en la Preparación 16 se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml) , y se añadieron bajo agitación cloruro de tritilo (5.52 g) y trietilamina (4.14 ml) . La mezcla se agitó durante toda la noche y se neutralizó con agua (10 ml) . Toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida dio un aceite residual, que se llevó a cromatografía en gel de sílice eluido con cloruro de metileno-acetato de etilo (2:3) para dar 3-{ [l-metil-5-(tritilamino)pirazol-4-il] amino }-3-oxopropanoato de etilo (1.23 g).
Masa ESI: 491.2 [M+Na]+ (positivo), 467.3 [M-H]~ (negativo) XH-RMN (DMS0-d6) d 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 2.75 (3H, s), 3.04 (2H, s), 4.07 (2H, q, J=7.1Hz)
Preparación 18 A una solución agitada de 3-{ [l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] amino }-3-oxopropanoato de etilo
(1.3 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (3.1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el tetrahidrofurano al vacio y el residuo se volvió ácido con solución acuosa diluida de ácido cítrico. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar ácido 3- { [l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] amino }-3-oxopropanoico (1.22 g) . Masa ESI: 463.2 [M+Na]+ (positivo) *H-RMN (DMS0-d6) d 2.74 (3H, s) , 2.95 (2H, s) , 5.56 (1H, s), 7.0-7.4 (16H, m) , 8.54 (1H, s) , 12.0-13.0 (ÍH, brs)
Preparación 19 Una mezcla de ácido 3—{ [l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] amino}-3-oxopropanoico (600 mg) , (2-amino-1, 3-propandiil) biscarbamato de di-ter-butilo (434 mg) y clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (522 mg) en tetrahidrofurano (12 ml) y cloruro de metileno
(6 ml) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
Se añadió agua y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida dio un residuo que se trituró con éter diísopropílico- acetato de etilo (2:1) para dar {2- [ (3-{ [l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] amino}-3-oxopropanoil) amino] -1, 3-propandiil}biscarbamato de di-ter-butilo (699 mg) como un sólido de color blanco. Masa ESI: 733.9 [M+Na]+ (positivo) XH-RMN (DMSO-d6) d 1.37 (18H, s) , 2.73 (3H, s) , 2.83 (2H, s), 2.8-3.2 (4H, m) , 3.6-3.9 (ÍH, m) , 5.60 (ÍH, s) , 6.6- 6.8 (2H, m) , 7.1-7.4 (16H, m) , 7.80 (ÍH, d, J=8.2 Hz) , 8.69 (ÍH, s) .
Ejemplo 5 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-1-metiletoxiimino) acetamido] -3-{3-amino-4- [ (3-{ [2-amino-1- (aminometil) etil] amino}-3-oxopropanoil) amino] -2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato Se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 1 a partir de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil'-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo y {2- [ (3-{ [l-metil-5- (tritilamino) pirazol-4-il] amino }-3-oxopropanoil) amino] -1, 3-propandiil}biscarbamato de di-ter-butilo . XH-RMN (D20) d 1.54 (6H, s) , 3.0-3.7 (8H, m) , 3.78 (3H, s), 4.4-4.7 (1H, m) , 4.9-5.2 (2H, m) , 5.27 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.85 (ÍH, d, J=4.7 Hz) , 8.03 (ÍH, s)
Preparación 20 A una suspensión de ácido (2S)-2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino}-3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -propanoico (1.695 g) y sulfato de l-metil-lH-pi'razol-4, 5-diamina (1.05 g) en agua (16 ml) se añadieron trietilamina (1.4 • ml) y clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (1.73 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión resultante se extrajo con un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacio para dar { (2S) -3- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -3-oxo-l, 2-propandiiljbiscarbamato de 2-bencil-l-ter-butilo (1.78 g) como un sólido. ^?-RMN . (DMSO-de) d 1.36 (9H, s) , 3.20-3.35 (2H, m) , 3.50 (3H, s), 4.10-4.25 (ÍH, ) , 4.92 (2H, brs), 5.00 y 5.08 (2H, ABq, J-12.7 Hz) , 6.84 (1H, t, J=5.5 Hz) , 7.15 (1H, s) , 7.26 (1H, d, J=8.1Hz), 7.27-7.37 (5H, m) , 9.20 (ÍH, brs) Preparación 21 Una solución de { (2S) -3- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol- 4-il) amino] -3-oxo-l, 2-propandiil}biscarbamato de 2-bencil-l-ter-butilo (1.58 g) en tetrahidrofurano (28 ml) se trató con paladio sobre carbón al 10% (0.75 g) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras filtrar el catalizador, el filtrado se concentró al vacio para dar un aceite crudo que se disolvió en tetrahidrofurano (28 ml) . A la solución se añadieron trietilamina (2.04 ml) y ({[ (trifluorometil) sulfanil] iminoJmetilen) biscarbamato de di-ter-butilo (2.86 g) de manera sucesiva a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua para neutralizar la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar ( { [ (1S) -2- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -l-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino] etil}-2-oxoetil) amino]metililiden}biscarbamato de di-ter-butilo (1.53 g) como un sólido amorfo. aH-RMN (DMS0-d6) d 1.36 (9H, s) , 1.40 (9H, s) , 1.48 (9H, s), 3.25-3.60 (3H, m) , 3.51 (3H, s) , 4.60-4.75 (ÍH, m) , 4.96 (2H, brs), 7.05 (1H, t, J=6.1Hz), 7.11 (1H, s) , 9.25 (1H, d, J=7.5 Hz), 11.47 (ÍH, brs) Preparación 22 A una solución de { [ ( (ÍS) -2- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -l-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil}-2- oxoetil) amino]metililiden}biscarbamato de di-ter-butilo (1.72 g) en diclorometano (17 ml) se añadió cloruro de trifilo (931 mg) . A la mezcla se añadió trietilamina (0.53 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar { (Z) -[( (ÍS) -l-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} -2-{ [l-metil-5- (tritilamino) -1H-pirazol-4-il] amino}-2-oxoetil) amino]metililiden}biscarbamato de di-ter-butilo (2.25 g) . Masa ESI: 783 [M+H]+ aH-RMN (DMSO-de) d 1.35 (9H, s) , 1.42 (9H, s) , 1.47 (9H, s), 2.75 (3H, s) , 2.90-3.40 (3H, m) , 4.35-4.50 (1H, m) , 5.65 (1H, e), 6.92 (ÍH, t, J=5.8 Hz) , 7.14-7.31 (16H, m) , 8.48 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=7.6 Hz)
Ejemplo 6 A una solución de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (681 mg) en N-metilmorfolina (2 ml) se añadió 1, 3-bis (trimetilsilil) urea (1.02 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (183 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió { (Z) -[( (ÍS) -l-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil}-2-{ [l-metil-5- (tritilamino) -1H-pirazol-4-il] amino }-2-oxoetil) amino] metililidenjbiscarbamato de di-ter-butilo (939 mg) y toda la mezcla se agitó a 35°C durante toda la noche. A la mezcla de reacción resultante se añadió acetato de etilo (1.7 L) y la mezcla se lavó de manera sucesiva con agua, solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%, solución acuosa de trifluoroacetato de sodio al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 1 L al vacio. El concentrado se vertió en éter diisopropilico y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. A una solución de la sustancia sólida en cloruro de metileno (3.6 ml) se añadieron anisol (1.2 ml) y ácido trifluoroacético (3.6 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter diisopropilico. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacio para dar un producto sin purificar. El producto sin purificar se purificó por HPLC preparativa utilizando una columna ODS. El eluato que contenia un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 30 mi- al vacio. El concentrado se ajustó hasta aproximadamente pH 3 por adición de ácido clorhídrico concentrado y se llevó a cromatografía sobre Diaion (marca registrada) HP-20 eluyendo con 2-propanol acuoso al 30%. El eluato se concentró hasta aproximadamente 30 ml al vacio y se añadió 1 equivalente de solución acuosa de ácido sulfúrico 0.1 M. La mezcla . se liofilizó para dar hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-1, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- (3-amino-4-{ [ (2S) -3-amino-2- (guanidino) propanoil] amino } -2-metil-l-pirazolio) metil-3-cefem-4-carboxílico (115 mg) como un sólido amorfo. Masa ESI: 729.8 [M+Na]+ IR (KBr) 1778, 1664, 1527, 1155, 1109 cm"1 XH-RMN (DMSO-de) d 1.61 (6H, s) , 3.20 y 3.43 (2H, ABq, J=17.8 Hz), 3.72 (3H, s) , 4.55-4.80 (3H, m),.5.00 y 5.25 (1H, ABq, J=15.8 Hz) , 5.24 (1H, d, J=4.9 Hz) , 5.87 (ÍH, d, J=4.9 Hz), 7.97 (ÍH, s)
Preparación 23 A una suspensión de (4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-il) carbamato de fenilo (5 g) en cloruro de metileno (150 ml) se añadieron [iminobis (2, 1-etandiil) ] biscarbamato de di-ter-butilo (8.81 g) y trietilamina
(1.96 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a reflujo durante 19 horas. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar [{[(4,5,6, 7-tetrahidropirazolo [1, 5-a]pirimidin-3-ilamino) carbonil] imino}bis (2, 1-etandiil) ] biscarbamato de di-ter-butilo (7 g) . 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.37 (18H, s) , 1.94-1.99 (2H, m) , 2.94-3.32 (10H, ) , 3.90-3.96 (2H, m) , 5.38 (ÍH, brs), 6.83- 6.92 (ÍH, m) , 6.98 (ÍH, s) , 7.49 (ÍH, s)
Ejemplo 7 Hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3- ( { [bis (2-aminoetil) amino] carbonil}amino) -4,5, 6, 7-tetrahidro-l-pirazolo [1, 5-a]pirimidinio]metil-3-cefem-4-carboxilico Se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 6 a partir de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo y [ { [ (4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo [1, 5-a]pirimidin-3-ilamino) carbonil] iminojbis (2, 1-etandiil) ] biscarbamato de di-ter-butilo. XH-RMN (DMSO-de) d 1.61 (6H, s) , 2.04-2.22 (2H, m) ,
3.19-3.56 (10H, m) , 3.65-3.78 (2H, m) , 4.04-4.18 (2H, m) , 4.88- 5.22 (2H, m) , 5.24 (ÍH, d, J=4.7 Hz) , 5.86 (1H, d, J=4.7 Hz) ,
7.85 (ÍH, s) Preparación 24 A una solución agitada de [1- (2-hidroxietil) -5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] carbamato de fenilo (9 g) en N,N-dimetilformamida (63 ml) se añadieron [iminobis (2, 1-etandiil) ] biscarbamato de di-ter-butilo (5.95 g) y trietilamina (2.74 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida dio un producto sin purificar, que se trituró con acetato de etilo-éter diisopropilico (1:3). La sustancia sólida resultante se recogió por filtración para dar [ [ ( { [1- (2-hidroxietil) -5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino } carbonil) imino] bis (2, 1-etandiil) ] biscarbamato de di-ter-butilo (11.7 g) . XH-RMN (DMS0-d6) d 1.36 (18H, s) , 2.9-3.0 (4H, m) , 3.0-3.15 (4H, m) , 3.30-3.45 (4H, m) , 4.70-4.78 (1H, m) , 5.54 (1H, brs), 6.70-6.85 (1H, m) , 7.04 (ÍH, s) , 7.00-7.35 (16H, m)
Ejemplo 8 Hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4- ( { [bis (2-aminoetil) amino] carbonil} amino) -2- (2-hidroxietil)-l-pirazolio]metil-3~cefem-4-carboxilico Se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 6 a partir de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4- tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l- metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo y [[({ [1- (2-hidroxietil) -5- (tritilamino) -1H- pirazol-4-il] amino} carbonil) imino]bis (2, 1-etandiil) ] biscarbamato de di-ter-butilo. XH~RMN (D20) d 1.61 (6H, s) , 3,22 y 3.51 (2H, ABq, J=17.9 Hz), 3.18-3.35 (4H, m) , 3.65-3.80 (4H, m) , 3.80-3.95 (2H, m)', 4.32-4.47 (2H, m) , 5.09 y 5.19 (2H, ABq, J=15.2 Hz) , 5.26 (ÍH, d, J=4.9 Hz) , 5.86 (1H, d, J=4.9 Hz) , 7.97 (1H, s)
Preparación 25 Una mezcla de l-metil-lH-pirazol-5-amina (2 g) y (2-oxo-1, 3-propandiil) biscarbamato de di-ter-butilo (5.9 g) en ácido acético (20 ml) se agitó a 70°C durante 8 horas. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, y la mezcla se neutralizó con solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo-acetato de etilo : etanol=10 : 1) para dar el producto deseado (1 g) . El compuesto obtenido se disolvió en metanol ' (20 ml) , y se añadió Pd/C al 10% (0.5 g) , y la mezcla se hidrogenó a presión de balón durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita, y el filtrado se concentró al vacío para dar [2- (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4- il)-l,3-propandiil] biscarbamato de di-ter-butilo (1 g) . XH-RMN (DMSO-d6) d 1.36 (18H, s) , 2.55-2.75 (1H, m) , 2.85-3.10 (4H, m) , 3.48 (3H, s) , 4.82 (2H, brs), 6.50-6.70 (2H, m) , 6.90 (1H, s)
Preparación 26 A una solución de [2- (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il)~l, 3-propandiil] biscarbamato de di-ter-butilo (1.27 g) en cloruro de metileno (10 ml) se añadieron 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (1.05 g) y cloruro de tritilo (1.44 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice (acetato de etilo : hexano=l : 1) para dar {2- [l-metil-5- (tritilamino) -1H-pirazol-4-il] —1, 3-propandiil}biscarbamato de di-ter-butilo (1.7 g). aH-RMN (DMSO-d6) d 1.36 (18H, s) , 2.4-2.75 (5H, m) ,
2.61 (3H, s), 5.70 (ÍH, brs), 6.05-6.20 (2H, m) , 6.99 (ÍH, s) , 7.05-7.30 (15H, m)
Ejemplo 9 Hidrógeno-sulfato de ácido 7ß~ [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4- tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- { 3- amino-4- [2-amino-l- (aminometil) etil] -2-metil-l-pirazolio}metil- 3-cefem-4-carboxílico Se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 6 a partir de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo y {2- [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il]-l, 3-propandiil}biscarbamato de di-ter-butilo. 2H-RMN (D20) d 1.62 (6H, 5), 3.15-3.70 (7H, m) , 3.72
(3H, s), 4.99 (ÍH, d, J=16.2 Hz) , 5.22 (1H, d, J=16.2 Hz) , 5.27 (ÍH, d, J=4.8 Hz), 5.86 (1H, d, J= .8 Hz) , 8.03 (ÍH, s)
Preparación 27 A una suspensión de ácido (2S)-2- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] butanoico (6.0 g) y sulfato de 1-metil-lH-pirazol-4, 5-diamina (3.57 g) en agua (60 ml) se añadieron trietilamina (4.75 ml) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (5.88 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión resultante se extrajo con un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro,. se filtró y - se concentró al vacío. A una solución del residuo en diclorometano (60 ml) se añadió cloruro de tritilo (4.74 g) . A la mezcla se añadió trietilamina (4.75 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar [ (ÍS) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1- ( { [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino} carbonil) ropil] carbamato de etilo (5.55 g) . Masa ESI: 689.31 [M+H]+ XH-RMN (DMSO-de) d 1.39 (9H, s) , 1.40-1.75 (2H, m) , 2.81 (3H, s), 2.82-3.00 (3H, m) , 3.70-3.90 (ÍH, m) , 5.00 y 5.08 (2H, ABq, J=12.6 Hz) , 5.77 (ÍH, s) , 6.72 (ÍH, tipo t) , 7.15-7.47 (22H, m) , 8.25 (1H, brs)
Preparación 28 Una solución de [ (ÍS) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino]-1- ( { [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino} carbonil) propil] carbamato de bencilo (1.38 g) y dicarbonato de di-ter-butilo (0.87 g) en tetrahidrofurano
(28 ml) se trató con paladio sobre carbón al 10% (0.70 g) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras filtrar el catalizador, el filtrado se concentró al vacio para dar un aceite crudo. El aceite se purificó por cromatografía en columna en gel de silice para dar [(lS)-3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1- ( { [l-metil-5- (tritilamino) -1H-pirazol-4-il] amino} carbonil) propil] carbamato de ter-butilo (1.00 g) como un sólido amorfo. Masa ESI: 655.34 [M+H]+ aH-RMN (DMSO-de) d 1.39 (18H, s), 2.80-2.95 (3H, m) , 2.83 (3H, s), 3.65-3.85 (ÍH, m) , 5.78 (1H, brs), 6.69 (ÍH, tipo t), 6.89 (ÍH, d, J=8.lHz), 7.15-7.32 (16H, m) , 8.20 (1H, brs)
Ejemplo 10 Hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (2) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4-{ [ (2S) -2, 4-diaminobutanoil] amino} -2-metil-l-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico Se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 6 a partir de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3~cefem~4-carboxilato de 4-metoxibencilo y [ (ÍS) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1-({ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino} carbonil) propil] carbamato de ter-butilo. Masa ESI: 681.2 [M+H]+ IR (KBr) 1772, 1527, 1402, 1109 cm"1 aH-RMN (DMSO-de) d 1.57 (6H, s) , 2.30-2.50 (2H, ) , 3.20 (2H, t, J=8.4 Hz) , 3.20 y 3.48 (2H, ABq, J=17.7 Hz) , 3.73 (3H, s), 4.35 (1H, t, J=6.7 Hz) , 4.98 y 5.21 (ÍH, ABq, J=15.3 Hz), 5.25 (ÍH, d, J=4.8 Hz) , 5.85 (1H, d, J=4.8 Hz) , 8.14 (1H, s)
Preparación 29 ( (3S) -4- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -3- {[ (benciloxi) carbonil] amino }-4-oxobutil) carbamato de ter-butilo Se obtuvo el compuesto del titulo de la misma manera que en la Preparación 20 a partir de ácido (2S)-2- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] butanoico. ^-RMN (DMSO-de) d 1.37 (9H, s) , 1.55-1.90 (2H, m) , 2.85-3.08 (2H, m) , 3.51 (3H, s) , 4.00-4.18 (ÍH, m) , 4.91 (1H, brs), 5.03 (2H, s) , 6.77 (ÍH, tipo t) , 7.18 (1H, s) , 7.25-7.40 (5H, ) , 7.54 (ÍH, d, J=7.8 Hz) , 9.22 (ÍH, brs)
Preparación 30 Una solución de ( (3S) -4- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -3- { [ (benciloxi) carbonil] amino }-4-oxobutil) carbamato de ter-butilo (1.51 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con paladio sobre carbón al 10% (0.75 g) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras filtrar el catalizador, el filtrado se concentró al vacio para dar un aceite crudo, que se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) . A la solución se añadieron trietilamina (1.94 ml) y ({[ (trifluorometil) sulfonil] imino}metilen) biscarbamato de di- ter-butilo (2.64 g) de manera sucesiva a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua para neutralizar la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacio. A una solución del residuo en diclorometano (30 ml) se añadió cloruro de tritilo (942 mg) . A la mezcla se añadió trietilamina (1.9 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar ( (Z) -{[ (1S) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1- ( { [l-metil-5- (tritilamino) -IH-pirazol-4-il] amino}carbonil) propil] amino}metililiden) biscarbamato de di-ter-butilo (1.95 g) . aH-RMN (DMSO-d6) d 1.38 (9H, s) , 1.42 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.50-1.85 (2H, m) , 2.75-3.12 (2H, m) , 2.79 (3H, s) , 4.30-4.48 (ÍH, m) , 5.62 (ÍH, s) , 6.67 (1H, tipo t) , 7.14-7.29 (16H, m) , 8.54 (ÍH, d, J=7.6 Hz) , 8.61 (ÍH, brs)
Ejemplo 11 Hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4- tiadiazol-3-il)-2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- (3- amino-4-{ [ (2S) -4-amino-2- (guanidino) butanoil] amino}-2-metil-l- pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilico Se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 6 a partir de 7ß- ( (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4- tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo y ( (Z) -{ [ (1S) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] - 1- ( { [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol~4-il] amino} carbonil) -propil] amino }metililiden) biscarbamato de di-ter-butilo. Masa ESI: 691.11 [M+H]+ IR (KBr) 1776, 1668, 1525, 1111 cm"1 aH-RMN (DMSO-d6) d 1.60 (6H, s) , 1.75-2.50 (2H, ) , 3.19 y 3.41 (2H, ABq, J=17.9 Hz) , 3.70 (3H, s) , 4.96 y 5.22 (2H, ABq, J=15.5 Hz) , 5.23 (1H, d, J=4.8 Hz) , 5.86 (ÍH, d, J=4.8 Hz) , 7.89 (1H, s)
Preparación 31 Se disolvió peryodinano de Dess-Martin (4.2 g) en cloruro de metileno (75 ml) , y se añadió ( (3S) -3-hidroxi-4-{ [1-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino }-4-oxobutil) carbamato de ter-butilo (5 g) a la solución. Toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (70 ml) bajo agitación durante 30 minutos. Toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida para dar un producto sin purificar, el cual se purificó por cromatografía en columna en gel de silice (acetato de etilo: cloruro de metileno=l : 4) para dar (4-{ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino}-3, 4-dioxobutil) carbamato de ter-butilo (3.4 g) . Masa ESI: 576.2 [M+Na]+ (positivo) XH-RMN (CDC13) d 1.39 (9H, s) , 2.7-2.9 (2H, m) , 2.72 (3H, s), 3.1-3.3 (2H, m) , 5.89 (1H, s) , 6.7-7.0 (ÍH, m) , 7.0-7.3 (15H, ) , 7.39 (lH,'s), 8.93 (ÍH, s)
Preparación 32 A una solución agitada de (cianometil) fosfonato de dietilo (704 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió hidruro de sodio (159 mg, suspensión en aceite al 60%) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 45 minutos con calentamiento hasta temperatura ambiente. Se añadió (4-{ [1-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino}-3, 4-dioxobutil) carbamato de ter-butilo (2 g) a la mezcla, y toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla, y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite residual que se trituró con una pequeña cantidad de acetato de etilo y se diluyó con éter diisopropílico. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar [ (3E) -4-ciano-3- ({ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino } carbonil) -3-buten-l-il] carbamato de terbutilo (1.41 g) . Masa ESI: 599.3 [M+Na]+ (positivo) XH-RMN (CDC13) d 1.37 (9H, s) , 2.4-2.6 (2H, m) , 2.77 (3H, s), 2.9-3.1 (2H, m) , 5.52 (ÍH, s) , 5.82 (ÍH, s) , 6.8-7.0 (ÍH, m) , 7.0-7.4 (16H, m) , 8.75 (ÍH, s)
Preparación 33 A una solución agitada de [ (3E) -4-ciano-3- ( { [1-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino } carbonil ) -3-buten-l-il] carbamato de ter-butilo (1.4 g) y carbonato de di-ter-butilo (795 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió Pt02 (110 mg) , y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 días. El Pt02 insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de silice (acetato de etilo: cloruro de metileno=l: 1) para dar (3- ({ [l-metil-5- (tritilamino) -1H-pirazol-4-il] amino} carbonil) -1, 5-pentandiil] biscarbamato de di-ter-butilo (1.04 g) . Masa ESI: 705.3 [M+Na]+ (positivo) XH-RMN (CDCI3) d 1.38 (18H, s) , 1.4-1.6 (4H, m) , 1.8-2.0 (ÍH, m) , 2.6-2.8 (4H, m) , 2.78 (3H, s) , 5.86 (ÍH, s) , 6.6- 6.8 (2H, ) , 7.1-7.4 (16H, m) , 7.81 (1H, s)
Ejemplo 12 Hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol~-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4-{ [4-amino-2- (2-aminoetil) butanoil] amino } -2-metil-l-pirazolio] metil-3-cefem-4-carboxílico Se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 6 a partir de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol~3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo y [3- ({ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino} carbonil) -1, 5-pentandiil] biscarbamato de di-ter-butilo. Masa ESI: 740.3 [M+H]+ (positivo) ^?-RMN (D20) d 1.54 (6H, s) , 1.8-2.2 (4H, m) , 2.6-2.9 (1H, m) , 2.9-3.2 (4H, m) , 3.18 y 3.57 (2H, ABq, J=17.7 Hz) , 3.8-4.0 (2H, ) , 4.3-4.5 (2H, m) , 4.8-5.2 (2H, m) , 5.30 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.85 (ÍH, d, J=4.8 Hz) , 8.14 (1H, s)
Preparación 34 A una solución agitada de metansulfonato de 2- [(ter-butoxicarbonil) amino] -l-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino]metil} etilo (10 g) en dimetiisulfóxido (100 ml) se añadió cianuro de sodio (2 g) a temperatura ambiente y toda la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo :hexano=l : 5) para dar (2-ciano-l, 3-propandiil) biscarbamato de di-ter-butilo (4.04 g) . Masa ESI: 322.3 [M+Na]+ (positivo) aH-RMN (CDC13) d 1.44 (18H, s) , 2.6-2.7 (2H, m) , 3.2-3.6 (4H, m) , 3.8-4.0 (1H, m)
Preparación 35 Se disolvió (2-ciano-l, 3-propandiil) biscarbamato de di-ter-butilo en ácido clorhídrico concentrado (13 ml) y ácido acético (13 ml) , y la mezcla se calentó .a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron tetrahidrofurano (20 ml) y agua (20 ml) al aceite residual y toda la mezcla se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. Se adicionaron dicarbonato de di-ter-butilo (6.12 g) y trietilamina (9.31 ml) a la mezcla. Toda la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida, y la capa acuosa se volvió acida (pH=2) con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar ácido 3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino] - metil }propanoico (480 mg) . Masa ESI: 341.2 [M+Na]+ (positivo)
Preparación 36 A una solución de ácido 3-[ (ter-butoxicarbonil) amino] -2- { [ (ter-butoxicarbonil) amino]metil }propanoico (476 mg) en cloruro de metileno (6 ml) se añadieron hidroxibenzotriazol (222 mg) y clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (573 mg) , y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió 1-metil-N5-tritil-lH-pirazol-4, 5-diamina (530 mg) a la mezcla anterior, y toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida para dar (2— { [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil}-3-{ [l-metil-5- (tritilamino) -1H-pirazol-4-il] amino }-3-oxopropil) carbamato de ter-butilo (270 mg) . Masa ESI: 677.3 [M+Na]+ (positivo)
Ejemplo 13 Hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4- tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3- amino-4-{ [3-amino-2~ (aminometil) propanoil] amino } -2-metil-l-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico Se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 6 a partir de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4- tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo y (2-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino]metil}-3- { [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino}-3-oxopropil) carbamato de ter-butilo. XH-RMN (D20) d 1.56 (6H, s) , 3.0-3.1 (2H, m) , 3.20 y 3.48 (2H, ABq, J=17.8 Hz) , 3.4-3.5 (2H, m) , 4.0-4.2 (ÍH, m) , 4.8-5.3 (2H, m) , 5.25 (ÍH, d, J=4.8 Hz) , 5.84 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.0-8.1 (ÍH, )
Preparación 37 A una solución de sulfato de 2- (4, 5-diamino-lH-pirazol-1-il) etanol (2 g) y ácido (2S) -4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-hidroxibutanoico (1.92 g) en agua (8 ml) se añadieron trietilamina (2.32 ml) y clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida (1.76 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano (1:1) y el solvente se evaporó a presión reducida para dar un producto sin purificar de ( (3S) -4-{ [5-amino-l- (2-hidroxietil) -ÍH-pirazol~4-il] amino }-3-hidroxi~4-oxobutil) carbamato ' de terbutilo. El producto sin purificar obtenido se usó para la Preparación 38 sin posterior purificación.
Preparación 38 A una solución de ( (3S) -4-{ [5-amino-l- (2-hidroxietil) -lH-pirazol-4-il] amino }-3-hidroxi-4-oxobutil) carbamato de ter-butilo (2.86 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se añadieron cloruro de tritilo (3.48 g) y trietilamina (3.48 ml) , y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente a presión reducida dio cristales sin purificar que se lavaron con acetato de etilo-éter diisopropilico (2:1) y se recogieron por filtración para dar ( (3S) -3-hidroxi-4-{ [1- (2-hidroxietil) -5-(tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino }-4-oxobutil) carbamato de ter-butilo (3.5 g) . Masa ESI: 608.3 [M+Na]+ (positivo) XH-RMN (CDC13) d 1.2-1.5 (ÍH, m) , 1.39 (9H, s), 1.5-1.8 (ÍH, m) , 2.8-3.1 (2H, m) , 3.2-3.4 (2H, m) , 3.4-3.6 (2H, m) , 3.6-3.8 (ÍH, m) , 4.92 (ÍH, t, J=5.0 Hz) , 5.51 (ÍH, d, J=5.4 Hz), 6.07 (ÍH, s), 6.6-6.8 (ÍH, m) , 7.0-7.4 (15H, m) , 7.43 (1H, s), 8.02 (1H, s) Preparación 39 A una solución agitada de ( (3S)-3~hidroxi-4-{ [1- (2-hidroxietil) -5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino}-4-oxobutil) carbamato de ter-butilo (2.5 g) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadieron cloruro de tritilo (1.25 g) , trietilamina (1.78 ml) y 4-dimetilaminopiridina (52.1 mg) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C y se agitó a la misma temperatura durante 2 dias. Se añadió agua a la mezcla, y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida dio un aceite, el cual se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno: acetato de etilo=5:l) para dar [ (3S) -3-hidroxi-4-oxo-4- ( { 5- (tritilamino) -1- [2- (tritiloxi) etil] -lH-pirazol-4-il} amino) butil] carbamato de ter-butilo (1.5 g) . Masa ESI: 851.3 [M+Na]+ (positivo) XH-RMN (CDC13) d 1.2-1.5 (1H, m) , 1.39 (9H, s), 1.5-1.8 (ÍH, m) , 2.8-3.1 (4H, m) , 3.3-3.5 (2H, m) , 3.6-3.8 (1H, ) , 5.59 (1H, d, J=5.2 Hz) , 5.95 (ÍH, s) , 6.6-6.8 (ÍH, m) , 7.1-7.4 (30H, ) , 7.43 (ÍH, s) , 8.32 (ÍH, s)
Preparación 40 A una suspensión agitada de reactivo de Dess-Martin (845 mg) en cloruro de metileno (15 ml) se añadió [(3S)-3- hidroxi-4-oxo-4- ( {5- (tritilamino) -1- [2- (tritiloxi) etil]-lH- pirazol-4-il} amino) butil] carbamato de ter-butilo (1.5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (8 ml) a la mezcla bajo agitación durante 30 minutos y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida dio un aceite, el cual se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo: cloruro de metileno=l : 4) para dar [3, -dioxo-4- ( {5- (tritilamino) -1- [2- (tritiloxi) etil] -lH-pirazol-4-il} amino) butil] carbamato de ter-butilo (1.33 ,g) . Masa ESI: 848.3 [M+Na]+ (positivo) XH-RMN (CDC13) d 1.38 (9H, s), 2.7-2.9 (2H, m) , 2.9-3.0 (2H, m) , 3.1-3.4 (4H, m) , 5.90 (1H, s) , 6.8-6.9 (1H, m) , 7.1-7.4 (30H, m) , 7.45 (1H, s) , 8.99 (1H, s)
Preparación 41 A una solución agitada de (cianometil) fosfonato de dietilo (311 mg) en tetrahidrofurano (13 ml) se añadió hidruro de sodio (70.3 mg, suspensión en aceite al 60%) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C, y la mezcla se agitó durante 45 minutos con calentamiento hasta temperatura ambiente. Se añadió
[3, 4-dioxo-4- ( { 5- (tritilamino) -1- [2- (tritiloxi) etil] -1H-pirazol-4-il} amino) butil] carbamato de ter-butilo (1.32 g) a la mezcla y se continuó agitando durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida dio { (3E) -4-ciano-3- [({ 5- (.tritilamino) -1- [2- (tritiloxi) etil] ~lH-pirazol-4-il} amino) carbonil] -3-buten-l^il} carbamato de ter-butilo (1.13 g) . Masa ESI: 872.3 [M+Na]+ (positivo) XH-RMN (CDC13) d 1.36 (9H, s) , 2.4-2.6 (2H, m) , 2.8-3.1 (4H, ) , 3.2-3.4 (2H, m) , 5.54 (ÍH, s) , 5.80 (ÍH, s) , 6.8-7.0 (ÍH, m) , 7.0-7.5 (31H, m) , 8.87 (ÍH, s)
Preparación 42 A una solución de { (3E) -4-ciano-3- [({ 5- (tritilamino) -1- [2- (tritiloxi) etil] -lH-pirazol-4-il} amino) carbonil] -3-buten-1-il} carbamato de ter-butilo (1.1 g) en etanol (10 ml) se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (297 mg) y Pt02 (59 mg) , y la mezcla se agitó durante 5 dias bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite, el cual se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno : acetato de etilo=5 : 1- 1 : 1) para dar {3-[({5-(tritilamino) -1- [2- (tritiloxi) etil] -lH-pirazol-4-il } amino) carbonil]-!, 5-pentandiil}biscarbamato de di-ter-butilo (570 mg) .
Masa ESI: 978.4 [M+Na]+ (positivo) aH-RMN (CDCI3) d 1.37 (18H, s) , 1.7-2.0 (1H, m) , 2.6- 2.8 (4H, m) , 2.8-3.0 (2H, m) , 3.3-3.5 (2H, m) , 5.87 (ÍH, s) , 6.6-6.8 (2H, m) , 7.1-7.4 (31H, m) , 7.92 (ÍH, s)
Ejemplo 14 Hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il)-2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4-{ [4-amino-2- (2-aminoetil) butanoil] amino}-2- (2-hidroxietil) -l-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilico Se obtuvo el compuesto del titulo de la misma manera que en el Ejemplo 6 a partir de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) -acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo y { 3- [({ 5- (tritilamino) -1- [2- (tritiloxi) etil] -1H-pirazol-4-il} amino) carbonil]-!, 5-pentandiil} biscarbamato de di-ter-butilo . XH-RMN (D20) d 1.54 (6H, s) , 1.8-2.2 (4H, m) , 2.6-2.9 (ÍH, m) , 2.9-3.2 (4H, m) , 3.18 y 3.57 (2H, ABq, J=17.7 Hz) , 3.8-4.0 (2H, m) , 4.3-4.5 (2H, m) , 4.8-5.2 (2H, m) , 5.30 (ÍH, d, J=4.8 Hz), 5.85 (ÍH, d, J=4.8 Hz) , 8.14 (ÍH, s)
Preparación 43 A una solución de sulfato de 2- (4, 5-diamino-lH-pirazol-1-il) etanol (5 g) en agua (30 ml) y dioxano (15 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio bajo enfriamiento con hielo para ajustar la mezcla a un valor de pH de 7. Se añadió cloroformiato de fenilo (3.42 g) a la mezcla controlando el pH en 7, y toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla- de reacción se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano (1:1) y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente dio un producto sin purificar de [5-amino-l- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il] carbamato de fenilo como un aceite, el cual se usó para la Preparación 44 sin posterior purificación.
Preparación 44 A una solución agitada de [5-amino-l- (2-hidroxietil) -lH-pirazol-4-il] carbamato de fenilo (5.45 g) en N,N-dimetilformamida (55 ml) se añadieron trietilamina (8.69 ml) y cloruro de tritilo (6.37 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida dio un producto sin purificar, el • cual se trituró con acetato de etilo-éter diisopropilico (1:2). La sustancia sólida resultante se recogió por filtración para dar [1- (2-hidroxietil) -5- (tritilamino) -1H-pirazol-4-il] carbamato de fenilo (3.5 g) . Masa ESI: 527.2 [M+Na]+ (positivo) ^-RMN (CDCI3) d 3.12 (2H, t, J=5.9 Hz) , 3.3-3.5 (2H, m) , 4.92 (ÍH, t, J=5.1Hz), 5.79 (ÍH, s) , 6.9-7.5 (21H, m) , 7.77 (ÍH, s)
Preparación 45 A una solución agitada de [1- (2-hidroxietil) -5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] carbamato de fenilo (1 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadieron (2-amino-l, 3-propandiil) biscarbamato de di-ter-butilo (631 mg) y trietilamina (0.83 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida dio un producto sin purificar, el cual se trituró con acetato de etilo-éter diisopropilico (1:3). La sustancia sólida resultante se recogió por filtración para dar {2- [ ( { [1- (2-hidroxietil) -5-(tritila ino) -lH-pirazol-4-il] amino} carbonil) amino] -1, 3-propandiiljbiscarbamato de di-ter-butilo (-435 mg) . XH-RMN (CDCI3) d 1.38 (18H, s) , 2.8-3.0 (4H, m) , 3.0- 3.1 (2H, m) , 3.3-3.5 (2H, m) , 3.4-3.6 (ÍH, m) , 4.78 (1H, t, J=5.1Hz), 5.73 (1H, d, J=7.3 Hz) , 5.80 (ÍH, s) , 6.50 (ÍH, s) , 6.5-6.8 (2H, m) , 7.0-7.4 (16H, m) Ejemplo 15 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1- carboxi~l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4- [ ( { [2-amino- 1- (aminometil) etil] amino} carbonil) amino] -2- (2-hidroxietil) -1— pirazolio] metil-3-cefem-4-carboxilato Se obtuvo el compuesto del titulo de la misma manera que en el Ejemplo 6 a partir de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido) -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo y {2-[ ({ [1- (2-hidroxietil) -5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino} carbonil) amino] -1, 3-propandiil}biscarbamato de di-ter-butilo. XH-RMN (D20) d 1.54 (6H, s) , 3.0-3.3 (5H, ) , 3.4-3.7 (2H, m) , 3.8-4.0 (2H, m) , 4.2-4.5 (2H, ) , 4.8-5.2 (2H, m) , 5.28 (ÍH, d, J=4.8 Hz) , 5.86 (1H, d, J=4.6 Hz) , 8.00 (1H, s)
Preparación 46 A una suspensión de sulfato de 1-metil-lH-pirazol-4,5-diamina (2.10 g) , ácido (2S) -2- [ (benciloxicarbonil) amino] -5- [ (ter-butoxicarboníl) amino] pentanoico (3.66 g) y trietilamina
(3.04 g) en cloroformo (50 ml) se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida (1.91 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se lavó de manera sucesiva con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto sin purificar de { (1S) -1- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) carbamoil] tetrametilen}biscarbamato de 1-bencil-4-ter-butilo como un aceite. El producto sin purificar se usó directamente en la siguiente etapa sin posterior purificación. A una solución del producto sin purificar de {(1S)-1- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) carbamoil] tetrametilen}bis-carbamato de l-bencil-4-ter-butilo y trietilamina (1.01 g) en cloroformo (50 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (2.78 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó de manera sucesiva con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 2% metanol/cloroformo para dar ( (ÍS) -l-{ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] carbamoil}tetrametilen) biscarbamato de l-bencil-4-ter-butilo (720 mg) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d 1.41 (9H, s) , 1.42-1.60 (4H, m) , 2.90
(3H, s), 3.02-3.04 (1H, m) , 3.23-3.25 (ÍH, m) , 3.93-3.95 (1H, m) , 4.62 (ÍH, br) , 4.66 (1H, s) , 5.10 (2H, s) , 5.36 (ÍH, br) , 6.98 (1H, br), 7.20-7.36 (20H, m) , 7.52 (ÍH, s) Preparación 47 Una solución de ( (ÍS) -l-{ [l-metil-5- (tritilamino) -1H-pirazol-4-il] carbamoil} tetrametilen) biscarbamato de l-bencil-4-ter-butilo (6.4 g) en metanol (100 ml) se trató con paladio sobre carbón al 10% (1.0 g) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 días. Tras filtrar el catalizador, el filtrado se concentró al vacio. El residuo se trituró con éter y se secó al vacio para dar (4S) -4-amino-5- { [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino}-5-oxopentilcarbamato de ter-butilo (2.2 g) como un sólido. 1H-RMN (CDC13) d 1.42 (9H, s) , 1.50-1.74 (4H, m) , 2.94 (3H, s), 3.08-3.12 (2H, m) , 3.17-3.19 (ÍH, m) , 4.67 (1H, br) , 4.83 (ÍH, s), 7.20-7.26 (15H, m) , 7.37 (ÍH, s) , 8.03 (ÍH, s)
Preparación 48 A una solución de (4S) -4-amino-5-{ [l-metil-5-.
(tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino }-5-oxopentilcarbamato de ter-butilo (1.71 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió N-[2- (ter-butoxicarbonilamino) acetoxi] -succinimida (820 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción se añadió cloroformo (50 ml) . La mezcla se lavó de manera sucesiva con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar (4S)-4-{[2- (ter-butoxicarbonilamino) acetil] amino}-5-{ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino }-oxopentilcarbamato de terbutilo (2.1 g) como un aceite. XH-RMN (CDCI3) d 1.41 (9H, s) , 1.43 (9H, s) , 1.42-1.64 (4H, m) , 2.87 (3H, s) , 3.01-3.19 (2H, ) , 3.71-3.80 (2H, ) ,
4.18-4.20 (1H, m) , 4.75 (1H, br) , 4.78 (1H, br) , 5.27 (1H, br) ,
6.76 (ÍH, d, J=7 Hz), 7.18 (1H, br) , 7.19-7.32 (15H, m) , 7.52
(1H, s)
Ejemplo 16 A una solución de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (l-ter-butoxicarbonil-l~metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (1.0 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió N- (trimetilsilil) acetamida (965 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (341 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió (4S) -4-{ [2- (ter-butoxicarbonilamino) acetil] amino}-5-{ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino }-5-oxopentilcarbamato de ter-butilo (1.27 g) , y toda la mezcla se agitó a 40°C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó de manera sucesiva con salmuera (50 ml) , solución acuosa de trifluoroacetato de sodio al 10% (50 ml) y salmuera (50 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 5 ml al vacío. El concentrado se vertió en éter diisopropílico (120 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. A una solución de la sustancia sólida en cloruro de metileno (4.5 ml) se añadieron anisol (1.5 ml) y ácido trifluoroacético (3.0 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se vertió en éter diisopropílico (120 ml) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar un producto sin purificar (1.42 g) , el cual se purificó por HPLC preparativa utilizando una columna ODS. El eluato que contenía un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml al vacio. El concentrado se siguió purificando por HPLC preparativa utilizando una columna ODS eluyendo con 8% acetonitrilo/agua. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacío. La solución resultante se liofilizó para dar 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4- ( { (2S) -5-amino-2-[ (aminoacetil) amino] pentanoil}amino) -2-metil-l-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato (46.3 mg) como un sólido amorfo. aH-RMN (D20) d 1.52 (6H, s) , 1.69-2.02 (4H, m) , 3.03
(2H, t, J=7.3 Hz), 3.19 (ÍH, d, J=17.9 Hz) , 3.49 (ÍH, d, J=17.9
Hz), 3.74 (3H, s), 3.90 (2H, s) , 4.49 (ÍH, m) , 4.97 (ÍH, d, J=14.7 Hz), 5.12 (ÍH, d, J=14.7 Hz) , 5.25 (ÍH, d, J=4.6 Hz) , 5.83 (1H, d, J=4.6 Hz) , 8.00 (ÍH, s)
Preparación 49 A una solución de ácido (2S)-2- [ (benciloxicarbonil) amino] -5- [ (ter-butoxicarbonil) amino] pentanoico (22.0 g) y trietilamina (6.7 g) en tetrahidrofurano (240 ml) se añadió cloroformiato de metilo (6.2 g) seguido de agitación bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución de sulfato de 1-metil-lH-pirazol-4, 5-diamina (12.6 g) y trietilamina (13.4 g) en agua (50 ml) a la misma temperatura. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió cloroformo (240 ml) , y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó de manera sucesiva con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto sin purificar de { (1S) -1- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) carbamoil] tetrametilen}biscarbamato de 1-bencil-4-ter-butilo como un aceite. El producto sin purificar se usó directamente en la siguiente etapa sin posterior purificación. Una solución del producto sin purificar de {(1S)-1- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) carbamoil] tetrametilen}bis-carbamato de l-bencil-4-ter-butilo en metanol (200 ml) se trató con paladio sobre carbón al 10% (1.0 g) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 dias . Tras filtrar el catalizador, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter y se secó al vacío para dar (4S) -4-amino-5- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -5-oxopentilcarbamato de ter-butilo (5.5 g) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d 1.40 (9H, s), 1.41 (9H, s) , 1.42-1.44
(4H, m) , 2.33-2.44 (2H, m) , 2.85 (3H, s), 3.02-3.40 (2H, m) ,
3.38-3.39 (2H, m) , 4.18-4.20 (ÍH, m) , 4.74 (ÍH, br) , 4.76 (1H, s), 5.24 (ÍH, br) , 6.39 (ÍH, d, J=7 Hz) , 7.17 (ÍH, br) , 7.18-7.30 (15H, m) , 7.52 (ÍH, s)
Preparación 50 A una solución de (4S) -4-amino-5- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -5-oxopentilcarbamato de ter-butilo (4.90 g) y trietilamina (1.52 g) en cloroformo (100 ml) se añadió N- [3- (ter-butoxicarbonilamino) propioniloxi] succinimida
(4.26 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto sin purificar de (4S) -5- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -4-{ [3- (ter-butoxicarbonilamino) propionil] amino}-5-oxopentilcarbamato de ter-butilo como un aceite. El producto sin purificar se usó directamente en la siguiente etapa sin posterior purificación.
A una solución del producto sin purificar de (4S)-5- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -4-{ [3- (ter-butoxicarbonilamino) propionil] amino}-5~oxopentilcarbamato de ter-butilo y trietilamina (1.52 g) en cloroformo (100 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (4.20 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar (4S) -4-{ [3- (ter-butoxicarbonilamino) propionil] amino }-5-{ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino}-5-oxopentilcarbamato de ter-butilo (7.20 g) como un aceite. ^-RM (CDC13) d 1.40 (9H, s) , 1.41 (9H, s) , 1.42-1.44 (4H, m) , 2.33-2.44 (2H, m) , 2.85 (3H, s) , 3.02-3.40 (2H, m) ,
3.38-3.39 (2H, m) , 4.18-4.20 (1H, m) , 4.74 (ÍH, br) , 4.76 (1H, s), 5.24 (ÍH, br) , 6.39 (ÍH, d, J=7 Hz) , 7.17 (1H, br) , 7.18- 7.30 (15H, m) , 7.52 (ÍH, s)
Ejemplo 17 A una solución de 7ß- [ (2) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol- 3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metíletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (6.63 g) en
N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió N-(trimetilsilil) acetamida (6.39 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (2.26 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió (4S) -4-{ [3- (ter- butoxicarbonilamino) propionil] amino}-5-{ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino}-5-oxopentilcarbamato de ter-butilo (7.20 g) , y toda la mezcla se agitó a 40°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió acetato de etilo (600 ml) y la solución se lavó de manera sucesiva con salmuera (300 ml) , solución acuosa de trifluoroacetato de sodio al 10% (300 ml) y salmuera (300 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 30 ml al vacío. El concentrado se vertió en éter diisopropílico (700 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. A una solución de la sustancia sólida en cloruro de metileno (30 ml) se añadieron anisol (10 ml) y ácido trifluoroacético (30 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se vertió en éter diisopropílico (850 ml) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacio para dar un producto sin purificar (9.50 g) , el cual se purificó por HPLC preparativa utilizando una columna ODS. El eluato que contenia un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml al vacío. El concentrado se siguió purificando por HPLC preparativa utilizando una columna ODS y eluyendo con 20% acetonitrilo/agua. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacio y se adicionó 1.0 mol/1 de ácido sulfúrico (1.42 ml) . La solución resultante se liofilizó para dar hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol- 3-il) -2- ( 1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4- ({ (2S) -5-amino-2- [ (3-aminopropionil) amino] pentanoil} amino) -2-metil-l-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico (1.29 g) ' como un sólido amorfo. aH-RMN (D20) d 1.62 (6H, s) , 1.73-2.03 (4H, m) , 2.80 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.05 (1?, t, J=7.3 Hz) , 3.24 (1H, d, J=17.9 Hz), 3.28 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.47 (1H, d, J=17.9 Hz) , 3.74 (3H, s), 4.45 (1H, m) , 5.07 (1H, d, J=16.5 Hz) , 5.26 (1H, d, J=16.5 Hz), 5.26 (ÍH, d, J=5.0 Hz) , 5.88 (ÍH, d, J=5.0 Hz), 8.07 (ÍH, s)
Preparación 51 A una solución de (4S) -4-amino-5- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -5-oxopentilcarbamato de ter-butilo (560 mg) y trietilamina (170 mg) en cloroformo (30 ml) se añadió ({ [ (trifluorometil) sulfonil] imino}metilen) iscarbamato de di-ter-butilo (660 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacio para dar un producto sin purificar de (4S) -5- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4- il) amino] -4- [2 , 3-bis (ter-butoxicarbonil) guanidino) -5-oxopentilcarbamato de ter-butilo como un aceite. El producto sin purificar se usó directamente en la siguiente etapa sin posterior purificación. A una solución del producto sin purificar de (4S) -5- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -4- [2, 3-bis (ter-butoxicarbonil) guanidino] -5-oxopentilcarbamato de ter-butilo y trietilamina (170 mg) en cloroformo (30 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (470 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se lavó de manera sucesiva con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 3% metanol/cloroformo para dar (4S)-4-[2,3-bis (ter-butoxicarbonil) guanidino] -5-{ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino }-5-oxopentilcarbamato de ter-butilo (850 -mg) como un aceite. 2H-RMN (CDC13) d 1.39 (9H, s) , 1.44 (9H, s) , 1.49 (9H, s), 1.57-1.79 (4H, m) , 2.88 (3H, s) , 3.05-3.16 (2H, m) , 4.23-4.24 (1H, m) , 4.63 (ÍH, s) , 4.65 (ÍH, br) , 7.22-7.33 (15H, ) , 7.54 (1H, brs), 7.60 (1H, s) , 8.57 (1H, d, J=7 Hz) , 11.28 (ÍH, s) Ejemplo 18 A una solución de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol- 3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (680 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió N- (tri etilsilil) acetamida (660 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (232 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió (4S) -4- [2, 3-bis (ter-butoxicarbonil) guanidino] -5-{ [l-metil-5- (tritilamino) -1H-pirazol-4-il] amino) -5-oxopentilcarbamato de ter-butilo (810 mg) , y toda la mezcla se agitó a 40°C durante 4 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió acetato de etilo (100 ml) y la solución se lavó de manera sucesiva con salmuera
(50 ml) , solución acuosa de trifluoroacetato de sodio al 10%
(50 ml) y salmuera (50 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 5 ml al vacio. El concentrado se vertió en éter diisopropilico (120 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacio. A una solución de la sustancia sólida en cloruro de metileno (3.0 ml) se añadieron anisol (1.0 ml) y ácido trifluoroacético (3.0 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter diisopropilico (120 ml) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar un producto sin purificar (0.54 g) , el cual se purificó por HPLC preparativa utilizando una columna ODS. El eluato que contenia el producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml al vacío. El concentrado se siguió purificando por HPLC preparativa utilizando una . columna ODS eluyendo con 15% acetonitrilo/agua. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacío y se adicionaron 0.05 mol/1 de ácido sulfúrico (0.924 ml) . La solución resultante se liofilizó para dar hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4- { [ (2S)-5-amino-2- (guanidino) pentanbil] amino }-2-metil-l-, pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilico (61.0 mg) como un sólido amorfo. XH-RMN (D20) d 1.58 (6H, s) , 1.76-1.84 (2H, m) , 1.86- 1.96 (ÍH, m) , 2.04-2.13 (ÍH, m) , 3.04 (2H, t, J=7.3 Hz) , 3.21
(1H, d, J=17.9 Hz), 3.46 (ÍH, d, J=17.9 Hz) , 3.73 (3H, s) ,
4.36-4.42 (1H, m) , 4.98 (1H, d, J=15.6 Hz) , 5.20 (1H, d, J=15.6
Hz), 5.24 (1H, d, J=4.6 Hz) , 5.84 (1H, d, J=4.6 Hz) , 8.06 (ÍH, s)
Preparación 52 A una solución de ácido (2S)-2-[ (benciloxicarbonil) amino] -6- [ (ter-butoxicarbonil) amino] hexa-noico (19.02 g) y trietilamina (5.56 g) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió clo.roformiato de metilo (4.21 ml) , seguido de agitación bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución de sulfato de 1-metil-lH-pirazol-4, 5-diamina (15.75 g) y trietilamina (15.2 g) en agua (50 ml) a la . misma temperatura. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió cloroformo (300 ml) , y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó de manera sucesiva con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. - La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto sin purificar de (1S)-{1- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) carbamoil] pentameti-len}biscarbamato de l-bencil-5-ter-butilo como un aceite. El producto sin purificar se usó directamente en la siguiente etapa sin posterior purificación. A una solución del producto sin purificar de (1S)-{1- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) carbamoil] pentametilen} biscarbamato de l-bencil-5-ter-butilo en metanol (350 ml) se trató con paladio sobre carbón al 10% (2.0 g) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 días. Tras filtrar el catalizador, el filtrado se concentró al vacio. El residuo se trituró con acetato de etilo y se secó al vacío para dar (5S) -5-amino-6- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -6-oxohexilcarbamato de ter-butilo (12.1 g) como un sólido. XH-RMN (DMSO-d6) d 1.24-1.40 (4H, m) , 1.36 (9H, s) , 1.70-1.77 (2H, m) , 2.88-2.91 (2H, m) , 3.51 (3H, s) , 3.80-3.82 (1H, m) , 5.15 (2H, s) , 6.77 (1H, br) , 7.27 (ÍH, s) , 10.05 (1H, br)
Preparación 53 A una solución de (5S) -5-amino-6- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -6-oxohexilcarbamato de ter-butilo (1.60 g) y trietilamina (0.47 g) en cloroformo (100 ml) se añadió N~ [3- (ter-butoxicarbonilamino) propioniloxi] succinimida
(1.34 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
horas. La mezcla se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto sin purificar de (5S) -6- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -5-{ [3- (ter-butoxicarbonilamino) propionil] amino} ~6-oxohexilcarbamato de ter-butilo (2.09 g) como un aceite. El producto sin purificar se usó directamente en la siguiente etapa sin posterior purificación. A una solución del producto sin purificar de (5S)-6-[ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -5-{ [3- (ter-butoxicarbonilamino) propionil] amino}-6-oxohexilcarbamato de ter-butilo y trietilamina (0.50 g) en cloroformo (30 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (1.37 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó de manera sucesiva con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución saturada acuosa de hidrógeno- carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de • 5 magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 3% metanol/cloroformo para dar (5S) -5-{ [3- (ter- butoxicarbonilamino) propionil] amino}-6- { [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino }-6-oxohexilcarbamato de
ter-butilo (1.62 g) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d 1.24-1.70 (6H, m) , 1.42 (18H, s), 2.30-2.44 (2H, m) , 2.91 (3H, s) , 3.06-3.10 (2H, m) , 3.35-3.39 (2H, m) , 4.01-4.05 (1H, m) , 4.58 (1H, s), 4.66 (ÍH, br) , 5.23 (ÍH, br) , 6.21 (1H, br) , 6.78 (ÍH, br) , 7.12-7.32 (15H, m) ,
7.58 (ÍH, s)
Ejemplo 19 A .una solución de 7ß- [ (2) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol- 3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- 20 clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (1.36 g) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió N- (trimetilsilil) acetamida (1.31 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (465 mg) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió (5S) -5-{ [3- (ter-butoxicarbonilamino) propionil] amino}-6-{ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino }-6-oxohexilcarbamato de ter-butilo (1.87 g) , y toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió acetato de etilo (150 ml) y la solución se lavó de manera sucesiva con salmuera (80 ml) , solución acuosa de trifluoroacetato de sodio al 10% (80 ml) y salmuera (80 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 5 ml al vacío. El concentrado se vertió en éter diisopropílico (120 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. A una solución de la sustancia sólida en cloruro de metileno (6.0 ml) se añadieron anisol (2.0 ml) y ácido trifluoroacético (6.0 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se vertió en éter diisopropílico (120 ml) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar un producto sin purificar (1.62 g) , el cual se purificó por HPLC preparativa utilizando una columna ODS. El eluato que contenia un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml al vacio. El concentrado se siguió purificando por HPLC preparativa utilizando una columna ODS eluyendo con 20% acetonitrilo/agua. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacio y se adicionaron 0.05 mol/1 de ácido sulfúrico (6.96 ml) . La solución resultante se liofilizó para dar hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ ( Z ) -2- ( 5-amino-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il ) -2- ( 1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- (3-amino-4- ( { (2S) -6-amino-2- [ (3- aminopropionil) amino] hexanoil} amino) -2-metil-l-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico (286.7 mg) como un sólido amorfo. 1H-RMN (D20) d 1.42-1.57 (2H, m) , 1.61 (6H, d, J-3.2 Hz),' 1.67-1.75 (2H, m) , 1.78-1.96 (2H, m) , 2.78 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.00 (2H, t, J=7.8 Hz) , 3.23 (ÍH, d, J=17.9 Hz) , 3.27 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.46 (2H, d, J=17.9 Hz) , 3.73 (3H, s) , 4.37-4.42 (ÍH, ) , 5.04 (1H, d, J=15.6 Hz) , 5.25 (ÍH, d, J=15.6 Hz) , 5.25 (ÍH, d, J-5.0 Hz) , 5.87 (1H, d, J=5.0 Hz) , 8.05 (1H, s)
Preparación 54 A una solución de (5S) -5-amino-6- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -6-oxohexilcarbamato de ter-butilo (3.4 g) y trietilamina (1.21 g) en cloroformo (100 ml) se añadió ({ [ (trifluorometil) sulfonil] imino }metilen) biscarbamato de di-ter-butilo (4.70 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se lavó con salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto -sin purificar de (5S) -5- [2, 3-bis (ter-butoxicarbonil) guanidino] -6- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -6-oxohexilcarbamato de ter-butilo como un aceite. El producto sin purificar se usó directamente en la siguiente etapa sin posterior purificación.
A una solución del producto sin purificar (5S)-5- [2, 3-bis (ter-butoxicarbonil) guanidino] -6- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -6-oxohexilcarbamato de ter-butilo y trietilamina (1.01 g) en cloroformo (100 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (2.78 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó de manera sucesiva con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 3% metanol/cloroformo para dar (5S) -5- [2, 3-bis (ter-butoxicarbonil) guanidino] -6-{ [l-metil-5- (tritilamino) -1H-pirazol-4-il] amino }-6-oxohexilcarbamato de ter-butilo (5.60 g) como un aceite. XH-RMN (CDC13) d 1.21-1.79 (6H, m) , 1.37 (9H, s) , 1.44 (9H, s), 1.49 (9H, s) , 2.88 (3H, s) , 3.02-3.11 (2H, m) , 4.14-4.19 (ÍH, m) , 4.55 (ÍH, s) , 4.58 (ÍH, br) , 7.16-7.31 (15H, m) , 7.53 (1H, br), 7.62 (ÍH, s) , 8.52 (ÍH, d, J=7 Hz) , 11.30 (ÍH, s)
Ejemplo 20 A una solución de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3~cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (1.02 g) en N,N-dimetilformamida (3.0 ml) se añadió N- (trimetilsilil) acetamida (980 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (350 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió (5S) -5- [2, 3-bis (ter-butoxicarbonil) guanidino] -6-{ [l-metil-5- (tritilamino) -1H-pirazol-4-il] amino }-6-oxohexilcarbamato de ter-butilo (1:48 g) , y toda la mezcla se agitó a 40°C durante 4 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió acetato de etilo (150 ml) y la solución se lavó de manera sucesiva con salmuera (75 ml) , solución acuosa de trifluoroacetato de sodio al 10% (75 ml) y salmuera (75 ml) , se secó sobre sulfato ' de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 5 ml al vacio. El concentrado se vertió en éter diisopropilico
(150 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. A una solución de la sustancia sólida en cloruro de metileno (3.0 ml) se añadieron anisol (1.0 ml) y ácido trifluoroacético (3.0 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter diisopropílico (150 ml) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacio para dar un producto sin purificar (0.92 g) , el cual se purificó por HPLC preparativa utilizando una columna ODS. El eluato que contenía un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml al vacío. El concentrado se siguió purificando por HPLC preparativa utilizando una columna ODS eluy.endo con 15% acetonitrilo/agua. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacío y se adicionaron 0.05 mol/1 de ácido sulfúrico (2.07 ml) . La solución resultante se liofilizó para dar hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4- { [ (2S) -6-amino-2- (guanidino) hexanoil] amino }-2-metil-l-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilico (94.6 mg) como un sólido amorfo. 1H-RMN (D20) d 1.45-1.56 (2H, m) , 1.60 (6H, d, J=3.2 Hz), 1.66-1.75 (2H, m) , 1.83-1.93 (ÍH, m) , 1.98-2.08 (ÍH, m) , 3.00 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.22 (1?, d, J-17.9 Hz) , 3.45 (ÍH, d, J=17.9 Hz), 3.72 (3H, s) , 4.32-4.38 (ÍH, m) , 5.00 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.23 (1H, d, J=15.6 Hz) , 5.24 (1H, d, J=4.6 Hz) , 5.85 (ÍH, d, J=4.6 Hz) , 8.07 (ÍH, s)
Preparación 55 A una solución de (5S) -5-amino-6- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) amino] -6-oxohexilcarbamato de ter-butilo
(3.06 g) y trietilamina (1.09 g) en cloroformo (30 ml) se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (2.36 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas'. La mezcla de reacción se lavó con salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto sin purificar de (ÍS) -{1- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il) carbamoil] pentametilenjbiscarbamato de di-ter-butilo como un aceite. El producto sin purificar se usó directamente en la siguiente etapa sin posterior purificación. A una. solución del producto sin purificar de (1S)-{1- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4- il) carbamoil] pentametilen}biscarbamato de di-ter-butilo y trietilamina (0.91 g) en cloroformo (30 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (2.51 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se lavó de manera sucesiva con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 3% metanol/cloroformo para dar (1S) - (l-{ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] carbamoil }pentametilen) biscarbamato de di-ter-butilo (4.23 g) como un aceite. aH-RMN (CDC13) d 1.27-1.32 (2H, m) , 1.42 (9H, s) , 1.44 (9H, s), 1.46-1.63 (4H, m) , 2.94 (3H, s) , 3.09-3.10 (2H, m) , 3.74-3.76 (1H, m) , 4.56 (ÍH, br) , 4.58 (1H, br) , 4.97 (1H, br) , 6.73 (ÍH, br) , 7.20-7.31 (15H, m) , 7.54 (ÍH, s)
Ejemplo 21 A una solución de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol- 3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (1.36 g) en N,N-dimetilformamida (4.0 ml) se añadió N- (trimetilsilil) acetamida (1.31 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (465 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió (1S) - (l-{ [l-metil-5- (tritilamino) -1H-pirazol-4-il] carbamoil }pentametilen) biscarbamato de di-ter-butilo (1.37 g) , y toda la mezcla se agitó a 40°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió acetato de etilo (150 ml) y la solución se. lavó de manera sucesiva con salmuera (80 ml) , solución acuosa de trifluoroacetato de sodio al 10% (80 ml) y salmuera (80 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacío. El concentrado se vertió en éter diisopropílico (150 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacio. A una solución de la sustancia sólida en cloruro de metileno (4.5 ml) se añadieron anisol (1.5 ml) y ácido trifluoroacético (4.5 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se vertió en éter diisopropilico (150 ml) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar un producto sin purificar (1.27 g) , el cual se purificó por HPLC preparativa utilizando una columna ODS. El eluato que contenía un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml al vacío. El concentrado se siguió purificando por HPLC preparativa utilizando una columna ODS eluyendo con 15% acetonitrilo/agua. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacío y se adicionaron 0.05 mol/1 de ácido sulfúrico (3.64 ml) . La solución resultante se liofilizó para dar hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- ( (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-, 3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4- [ (2S) - (2, 6-diaminohexanoil) amino] -2-metil-l-pirazolio]metil-3- cefem-4-carboxílico (166.4 mg) como un sólido amorfo. ^?-RMN (D20) d 1.49-1.57 (2H, m) , 1.61 (6H, d, J=3.2 Hz) , 1.71-1.78 (2H, m) , 1.95-2.09 (2H, m) , 3.02 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.23 (ÍH, d, J=17.9 Hz) , 3.47 (ÍH, d, J=17.9 Hz) , 3.74 (3H, s), 4.23 (ÍH, t, J=6.4 Hz) , 5.01 (ÍH, d, J=16.0 Hz) , 5.25 (ÍH, d, J=16.0 Hz), 5.25 (1H, d, J=5.0 Hz) , 5.86 (ÍH, d, J=5.0 Hz), 8.13 (1H, s)
Preparación 56 A una solución de ácido 5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (7.1 g) , N- (2-aminoetil) tritilamina (15.1 g) y trietilamina (10.1 g) en cloroformo (200 ml) se añadió clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida
(9.6 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó de manera sucesiva con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo y se secó al vacío para dar 5-amino-l-metil-N- [2- (tritilamino) etil] -lH-pirazol-4-carboxamida (11.4 g) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d 2.35-2.38 (2H, m) , 3.45-3.49 (2H, m) , 3.63 (3H, s), 5.15 (1H, br) , 5.91 (ÍH, br) , 7.17-7.49 (16H, )
Preparación 57 A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3.78 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió 5-amino-1-metil-N- [2- (tritilamino) etil] -lH-pirazol-4-carboxamida (10.64 g) a temperatura ambiente. La. mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. Tras enfriar en un baño con hielo, a la mezcla de reacción se añadieron fluoruro de sodio (20 g) y solución acuosa de tetrahidrofurano (10 ml) . Los materiales insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacio, y el residuo se disolvió en cloroformo. La solución se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo oleoso se trituró con acetato de etilo y se secó al vacío para dar N-[ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il)metil]-N'-tritiletan-l,2-diamina (3.2 g) como un sólido.
XH-RMN (CDCI3) d 2.45 (2H, br) , 2.68 (2H, br) , 3.34 (3H, s), 3.71 (2H, s), 6.94 (1H, br) , 7.09-7.40 (16H, m)
Preparación 58 A una solución de N- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol~4-il) metil] -N' -tritiletan-1, 2-diamina (7.50 g) y trietilamina (2.86 g) en cloroformo (100 ml) se añadió ({[ (trifluorametil) sulfonil] imino }metilen) biscarbamato de di-ter-butilo (11.05 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se lavó de manera sucesiva con solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 3% metanol/cloroformo para dar N- [ (5-amino~l-metil-lH-pirazol-4-il)metil] -N' ,N"-bis (ter-butoxicarbonil) -N- [2- (tritilamino) etil] guanidina (3.00 g) como un sólido. XH-RMN (CDCI3) d 1.42 (9H, brs), 1.51 (9H, brs), 2.42-2.46 (2H, m) , 3.30-3.34 (2H, ) , 3.57 (3H, s) , 4.08 (2H, s) , 5.34 (ÍH, brs), 6.96 (ÍH, s) , 7.21-7.41 (15H, m) , 10.54 (ÍH, br)
Preparación 59 A una solución de N- [ (5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-il)metil]-N' ,N"-bis (ter-butoxicarbonil) -N- [2- (tritilamino) - etil] guanidina (1.84 g) en piridina (10 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (0.94 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió cloroformo (50 ml) . La mezcla se lavó de manera sucesiva con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 3% metanol/cloroformo para dar N' ,N"-bis (ter-butoxicarbonil) -N- ( [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il]metil) -N- (2- (tritilamino) etil] -guanidina (1.60 g) como un sólido. 1H-RMN (CDC13) d 1.32 (9H, s) , 1.41 (9H, s) , 2..25-2.45 (4H, m) , 2.71 (3H, s) , 3.35 (ÍH, brs), 3.59 (2H, s) , 5.97 (ÍH, br), 7.06 (1H, s) , 7.18-7.41 (30H, m) , 10.21 (1H, br)
Ejemplo 22 A una solución de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (1.36 g) en
N,N-dimetilformamida (4.0 ml) se añadió. N- (trimetilsilil) acetamida (1.31 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (465 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió N' ,N"-bis (ter-butoxicarbonil) -N-{ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il]metil }-N- [2- (tritilamino) etil] - guanidina (1.60 g) , y toda la mezcla se agitó a 40°C durante 4 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió acetato de etilo (150 ml) y la solución se lavó de manera sucesiva con salmuera (80 ml) , solución acuosa de trifluoroacetato de sodio al 10% (80 ml) y salmuera (80 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacío. El concentrado se vertió en éter diisopropílico (150 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. A una solución de la sustancia sólida en cloruro de metileno • (6.0 ml) se añadieron anisol (2.0 ml) y ácido trifluoroacético (6.0 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se vertió en éter diisopropilico (200 ml) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacio para dar un producto sin purificar (1.40 g) , el cual se purificó por HPLC preparativa utilizando una columna ODS. El eluato que contenía un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml al vacío. El concentrado se siguió purificando por HPLC preparativa utilizando una columna ODS eluyendo con 15% acetonitrilo/agua. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacio y se adicionaron 0.05 mol/1 de ácido sulfúrico (2.0 ml) . La solución resultante se liofilizó para dar hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol- 3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4- { [1- (2-aminoetil) guanidino]metil}-2-metil-l-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico (61.9 mg) como un sólido amorfo. aH-RMN (D20) d 1.62 (6H, d, J=3.2 Hz) , 3.26 (ÍH, d, J=17.9 Hz), 3.33 (2H, t, J=6.0 Hz) , 3.54 (1H, d, J=17.9 Hz) ,
3.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.72 (3H, s) , 4.19 (2H, s) , 5.01 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.23 (1H, d, J=15.6 Hz) , 5.27 (ÍH, d, J=5.0 Hz) ,
.86 (1H, d, J=5.0 Hz) , 8.09 (1H, s)
Preparación 60 Una solución de 2-aminomalonato de dietilo (1.68 g) y (2-aminoetil) carbamato de ter-butilo (3.20 g) en cloroformo deshidratado (5 ml) se agitó a reflujo. Después de 7 horas, se añadió (2-aminoetil) carbamato de ter-butilo adicional (3.20 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 dias. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la solución se lavó con un solvente mixto de hexano y éter diisopropílico (1:1). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se extrajo con solución acuosa de ácido cítrico al 5%. La capa acuosa se lavó con éter dietílico y se basificó con hidróxido de sodio. La solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con un solvente mixto de éter diisopropílico y éter dietílico para dar 7-amino-6, 8-dioxo-2, 5, 9, 12-tetraazatridecandioato de di-ter- butilo (1.87 g) como un sólido. 2H-RMN (CDC13) d 1.44 (18H, s) , 2.19 (2H, br) , 3.1-3.5 (8H, m) , 4.00 (1H, s), 4.94 (2H, br) , 8.01 (2H, br)
Preparación 61 A una suspensión de N- [l-metil-5- (tritilamino) -1H-pirazol-4-il] carbamato de fenilo (949 mg) y 7-amino-6, 8-dioxo-2, 5, ,12-tetraazatridecandioato de di-ter-butilo (968 mg) en cloroformo deshidratado (4 ml) se añadió N-etildiisopropilamina
(0.342 ml) , y la mezcla se agitó a reflujo durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadió éter dietílico. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacio para dar 7- [ ( { [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino} carbonil) amino] -6, 8-dioxo-2, 5,9, 12-tetraazatridecandioato de di-ter-butilo (1.38 g) como un sólido. aH-RMN (CDCI3) d 1.42 (18H, s)., 2.93 (3H, s) , 3.2-3.3 (4H, m) , 3.3-3.4 (4H, m) , 4.68 (1H, d, J=4.lHz), 5.63 (ÍH, br) , 7.1-7.4 (15H, m) , 7.36 (ÍH, br) , 7.43 (ÍH, brs)
Ejemplo 23 Se añadió a una solución de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (681 mg) en N, N-dimetilformamida (2 ml) N- (trimetilsilil) acetamida (656 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (232 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 55 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución de 7- [ ( { [l-metil-5- (tritilamino) ~lH-pirazol-4-il] amino} carbonil) amino] -6, 8-dioxo-2, 5, 9, 12-tetraazatridecandioato de di-ter-butilo (784 mg) en N, N-dimetilformamida (2 ml) , y toda la mezcla se agitó a 45-50 °C durante 3 horas y luego a 50-55 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción resultante se añadió acetato de etilo
(50 ml) y la solución se lavó de manera sucesiva con agua
(50 ml x 2), solución de trifluoroacetato de sodio al 10%
(50 ml) y salmuera (50 ml) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 5.5 g al vacio. El concentrado se vertió en éter diisopropílico (80 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. A una solución de la sustancia sólida- en cloruro de metileno (3 ml) se añadieron anisol (1 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter diisopropílico (80 ml) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar un producto sin purificar (810 mg) , el cual se purificó por HPLC preparativa utilizando una columna ODS. El eluato que contenia un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml al vacio. El concentrado se siguió purificando por HPLC preparativa utilizando una columna ODS eluyendo con 12% acetonitrilo/agua. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacío y se adicionó ácido sulfúrico 0.05 M (2.28 ml) . La solución resultante se liofilizó para dar hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-1-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4-{ [ ( {1, 3-bis [ (2-aminoetil) amino]-l, 3-dioxopropan-2-il} amino) carbonil] amino}-2-metil-l-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico (98 mg) como un sólido amorfo. 1H-RMN (D20) d 1.61 (3H, s) , 1.61 (3H, s) , 3.18 (4H, t, J=5.7 Hz), 3.22 (1H, d, J=17.9 Hz) , 3.49 (1H, d, J=17.9 Hz) , 3.4-3.7 (4H, m) , 3.72 (3H, s) , 5.02 (ÍH, s) , 5.08 (1H, d, J=16.0 Hz) , 5.23 (ÍH, d, J=16.0 Hz) , 5.26 (1H, d, J=5.0 Hz) , 5.87 (ÍH, d, J=5.0 Hz) , 7.95 (1H, s)
Preparación 62 A una suspensión de l-metil-N5-tritil-lH-pirazol-4, 5-diamina (1.60 g) en etanol (50 ml) se añadieron trietilamina (0.627 ml) y escuarato dietílico (0.858 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo - (200 ml) y hexano (100 ml) , y la solución se lavó de manera sucesiva con agua, solución acuosa de ácido cítrico al 5% y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo cristalino se lavó con éter dietílico y se secó al vacio para dar 3-etoxi-4-{ [l-metil-5- (tritilamino)-lH-pirazol-4-il] amino}-3-ciclobuten-l, 2-diona (1.45 g) como un sólido. 1H-RMN (CDC1 ) d 1.42 (3H, br) , 2.99 (3H, s) , 4.41 (ÍH, brs), 4.69 (2H, q, J=7.2Hz), 6.40 (ÍH, br) , " 7.13-7.35 (16H, )
Preparación 63 A una solución de [iminobis (2, 1-etandiil) ] biscarbamato de di-ter-butilo (2.13 g) y 3-etoxi-4- { [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino}-3-ciclobuten-1,2-diona (1.91 g) en cloroformo (10 ml) se adicionó trietilamina (0.558 ml) , y la mezcla se agitó a reflujo. Al cabo de 9 horas, se añadió [iminobis (2, 1-etandiil) ] biscarbamato de di-ter-butilo adicional (1.82 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a reflujo durante 1 dia. A la mezcla- de reacción se añadió éter dietilico, y la solución se lavó de manera sucesiva con solución acuosa de ácido cítrico al 5%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se llevó a cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (20:1) para dar { [ (2-{ [l-metil-5-(tritilaminó) -lH-pirazol-4-il] amino}-3, 4-dioxociclobut-l-en-l- il) imino] bis (2, 1-etandiil) }biscarbamato de di-ter-butilo (1.84 g) como un sólido. XH-RMN (CDC13) d 1.39 (18H, s), 2.85 (3H, s) , 3.0-3.2 (4H, m) , 3.3-3.5 (2H, ) , 3.7-3.9 (2H, m) , 5.10 (ÍH, br) , 5.16 (ÍH, br) , 5.28 (1H, s) ,' 7.1-7.4 (16H, m) , 8.93 (ÍH, brs)
Ejemplo 24 A una solución de 7ß- [ (2) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (817 mg) en
N, N-dimetilformamida (2.4 ml) se añadió N- (trimetilsilil) acetamida (788 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (279 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución de { [ (2-{ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino}-3, 4-dioxociclobut-l-en-l-il) imino]bis (2, 1-etandiil) }biscarbamato de di-ter-butilo (883 mg), en N, N-dimetilformamida (1.8 ml) , y toda la mezcla se agitó a 45-50 °C durante 3 horas y luego a 50-55 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió acetato de etilo (50 ml) y la solución se lavó de manera sucesiva con agua (50 ml x 2), solución acuosa de trifluoroacetato de sodio al 10% (50 ml) y salmuera (50 ml) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 8 g al vacio. El concentrado se vertió en éter diisopropílico (80 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. A una solución de la sustancia sólida en cloruro de metileno (4.1 ml) se añadieron anisol (1.36 ml) y ácido trifluoroacético (4.1 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter diisopropilico (100 ml) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar un producto sin purificar (1.11 g) , el cual se purificó por HPLC preparativa utilizando una columna ODS. El eluato que contenía un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml al vacío. El concentrado se siguió purificando por HPLC preparativa utilizando una columna ODS eluyendo con 10% acetonitrilo/0.1% solución acuosa de ácido trifluoroacético. El eluato (265 ml) se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacío y se liofilizó para dar trifluoroacetato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4- ( {2- [bis (2-aminoetil) amino]-3, -dioxo-l-ciclobuten-l-il lamino) -2-metil-l-pirazolio] etil-3-cefem-4-carboxílico (26 mg) como un sólido amorfo. XH-RMN (D20) d 1.62 (6H, s) , 3.35 (1H, d, J=18.3 Hz) , 3.40 (4H, t, J=6.0 Hz), 3.47 (2H, t, J=6.4 Hz) , 3.73 (3H, s) , 3.73 (ÍH, d, J=18.3 Hz) , 3.9-4.1 (2H, ) , 4.8-5.1 (ÍH, ) , 5.12 (ÍH, d, J=15.1 Hz), 5.31 (ÍH, d, J=4.6 Hz) , 5.83 (ÍH, d, J= .6 Hz), 7.97 (ÍH, s)
Preparación 64 A una suspensión de (2-amino-l, 3-propandiil) biscarbamato de di-ter-butilo (810 mg) y 3-etoxi-4- { [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino }-3-ciclobuten~ 1,2-diona (957 mg) en etanol (10 ml) se añadió trietilamina (0.279 ml) , y la mezcla se agitó a reflujo durante 1 dia. La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 5 ml al vacio. Al concentrado se añadió éter diisopropilico. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron al vacío para dar {2- [ (2-{ [l-metil-5- (tritilamino) -1H-pirazol-4-il] amino} -3, 4-dioxociclobut-l-en-l-il) amino] -1, 3-' propandiil }biscarbamato de di-ter-butilo (1.22 g) como un sólido. XH-RMN (DMSO-d6) d 1.37 (18H, s) , 2.73 (3H, s) , 2.9-3.3 (4H, m) , 3.9-4.1 (1H, m) , 5.84 (ÍH, br) , 6.85 (2H, br) , 7.07 (1H, brs), 7.1-7.3 (15H, m) , 8.05 (ÍH, br)
Ejemplo 25 A una solución de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol- 3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (817 mg) en
N, N-dimetilformamida (2.4 ml) se añadió N-(trimetilsilil) acetamida (788 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (279 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 55 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución de { 2- [ (2-{ [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] amino}-3, 4-dioxociclobut-l-en-l-il) amino] -1, 3-propandiil}biscarbamato de di-ter-butilo (866 mg) en N, N-dimetilformamida (6.4 ml) , y toda la mezcla se agitó a 45-50 °C durante 2.5 horas y luego a 50-55 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadieron acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) . Tras filtrar el precipitado, el filtrado se separó. La capa orgánica se lavó de manera sucesiva con agua (50 ml) , solución acuosa de trifluoroacetato de sodio al 10% (50 ml) y salmuera (50 ml) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 7 g al vacío. El concentrado se vertió en éter diisopropílico (80 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. A una solución de la sustancia sólida en cloruro de metileno (3.4 ml) se añadieron anisol (1.13 ml) y ácido trifluoroacético (3.4 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter diisopropilico (100 ml) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar un producto sin purificar' (902 mg) , el cual se purificó por HPLC preparativa utilizando una columna ODS. El eluato que contenía un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml al vacio. El concentrado se siguió purificando por HPLC preparativa utilizando una columna ODS eluyendo con 8% acetonitrilo/0.1% solución- acuosa de ácido trifluoroacético. El eluato (280 ml) se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacio y se liofilizó para dar trifluoroacetato del ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4-{ [2- (1, 3-diaminopropan-2-il) amino-3, —dioxo-1-ciclobuten-l-il] amino } -2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico (8.3 mg) como un sólido amorfo. XH-RMN (D20) d 1.62 (6H, s) , 3.2-3.5 (5H, m) , 3.6-3.8 (1H, ) , 3.72 (3H, s), 4.6-5.0 (2H, m) , 5.12 (ÍH, d, J=13.3 Hz) , 5.31 (1H, d, J=4.6 Hz) , 5.82 (ÍH, d, J=4.6 Hz) , 8.04 (1H, s)
Preparación 65 A una solución de 1, 1' -oxalildiimidazol (1.52 g) en N, N-dimetilformamida (16 ml) se añadió l-metil-N5-tritil-lH-pirazol-4, 5-diamina (1.42 g) bajo enfriamiento con hielo, .y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió una solución de [iminobis (2, 1-etandiil) ] biscarbamato de di-ter-butilo (4.55 g) en N,N-dimetilformamida (4 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante 9 días. A la mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo (50 ml) y cloruro de metileno (20 ml) . El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar [ ( {2- [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] -2-oxoacetil } imino) bis (2,1-etandiil) ] biscarbamato de di-ter-butilo (1.79 g) como un sólido. El licor madre se lavó de manera sucesiva con agua, solución acuosa de ácido cítrico al 5% y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de. sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo cristalino se lavó con un solvente mixto de cloruro de metileno y éter dietilico, se secó al vacío y se combinó con la sustancia sólida anterior para dar [ ( {2- [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il] -2-oxoacetil} imino) bis (2, 1-etandiil) ] biscarbamato de di-ter-butilo (2.44 g) . XH-RMN (CDC13) d 1.37 (9H, s) , 1.45 (9H, s) , 2.97 (3H, s) , 3.2-3.4 (4H, m) , 3.4-3.6 (2H, m) , 3.78 (2H, t, J=6.2 Hz) , 4.53 (1H, brs), 5.09 (ÍH, br) , 5.34 (1H, br) , 7.1-7.4 (15H, m) , 7.49 (1H, s), 8.13 (ÍH, brs)
Ejemplo 26 A una solución de 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol- 3-il) -2- (1-ter-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido) -3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (1.36 g,
2.00 mmol) en N, N-dimetilformamida (4 ml) se añadió N-(trimetilsilil) acetamida (1.31 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió yoduro de potasio (465 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución de [ ( {2- [l-metil-5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-il) -2-oxoacetil) imino] bis (2,1-etandiil) ] biscarbamato de di-ter-butilo (1.42 g) en N,N-dimetilformamida (6 ml) , y toda la mezcla se agitó a 45-50°C durante 3 horas y luego a 50-55 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción resultante se añadió acetato de etilo (100 ml) y la solución se lavó de manera sucesiva con agua (100 ml x 2), solución acuosa de trifluoroacetato de sodio al 10% (100 ml) y salmuera (50 ml) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta aproximadamente 9 g al vacio. El concentrado se vertió en éter diisopropílico (150 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. A una solución de la sustancia sólida en cloruro de metileno (4.8 ml) se añadieron anisol (1.6 ml) y ácido trifluoroacético (4.8 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en éter diisopropílico (150 ml) . El precipitado resultante- se recogió por filtración y se secó al vacío para dar un producto sin purificar (1.24 g) , el cual se purificó por HPLC preparativa utilizando una columna ODS. El eluato que contenía un producto deseado se concentró hasta aproximadamente 20 ml al vacio. El concentrado se siguió purificando por HPLC preparativa utilizando una columna ODS eluyendo con 30% acetonitrilo/agua. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacío y se adicionó ácido sulfúrico 0.05 M (0.77 ml) . La solución resultante se liofilizó para dar hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metile-toxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4- ( {2- [bis (2-aminoetil) amino] -2-oxoacetil} amino) -2-metil-l-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico (30 mg) como un sólido amorfo. aH-RMN (D20) d 1.61 (6H, s), 3.24 (1H, d, J=17.9 Hz) , 3.38 (2H, t, J=5.7 Hz) , 3.41 (2H, t, J=6.4 Hz) , 3.47 (ÍH, d,
J=17.9 Hz) , 3.48 (2H, t, J=6.4 Hz) , 3.72 (2H, t, J=5.7 Hz) ,
3.75 (3H, s), 5.10 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 5.26 (1H, d, J=5.0 Hz) ,
.27 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 5.87 (1H, d, J=5.0 Hz) , 8.15 (1H, s) . Esta solicitud se basa en la solicitud N° 2003905084 presentada en Australia el 18 de septiembre de 2003, cuyo contenido se incorpora en la presente para referencia.
Claims (18)
- REIVINDICACIONES caracterizado porque: R1 es alquilo inferior o hidroxialquilo (inferior) , y R2 es hidrógeno o un grupo de protección amino, o R1 y R2 están unidos entre si y forman un alquileno inferior; R3 es -A-R6 en donde A es un enlace, -NHCO- (CH2CO)p-, en donde n es 0 ó 1, alquileno inferior, -NH-CO-CO- o
- -CONH-, k, q y r son, de modo independiente, 0 ó 1, s y t son, de modo independiente, un número entero de 0 a 6, m y p son, de modo independiente, un número entero de 0 a 6, y R7, R8, R9 y R10 son, de modo independiente, amino, amino protegido, guanidino, guanidino protegido, amidino o amidino protegido; R4 es carboxi o carboxi protegido; y R5 es amino o amino protegido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo inferior o hidroxialquilo (inferior), y R2.es hidrógeno, arilalquilo (inferior) o acilo, o R1 y R2 están unidos entre sí y forman alquileno inferior; R4 es carboxi o carboxi esterificado; R5 es amino, arilalquilamino (inferior) o acilammo; y R , R , R y R son, de modo independiente, amino, arilalquilamino (inferior) , acilamino, guanidino, acilguanidino, amidino o acilamidino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es alquilo inferior o hidroxialquilo (inferior) , y R2 es hidrógeno, arilalquilo (inferior) , alcanoilo inferior o alcoxicarbonilo inferior, o R1 y R2 están unidos entre sí y forman alquileno inferior; R4 es carboxi o alcoxicarbonilo inferior; R5 es amino, arilalquilamino (inferior) , alcanoilamino inferior o alcoxicarbonilamino inferior; y R7, R8, R9 y R10 son, de modo independiente, amino, arilalquilamino (inferior) , alcanoilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, guanidino, 2, 3-bis [alcoxicarbonil (inferior) ] guanidino, amidino o N1,N2-bis [alcoxicarbonil (inferior) ] amidino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
- 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R1 es alquilo inferior; R2 es hidrógeno; R4 es carboxi; R5 es amino; y R7, R8, R9 y R10 son amino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es -NHCO- (CH2CO) n-, en donde n es 0 ó 1, en donde m y p son, de modo independiente, un número entero de l a 3, y R7, R8, R9 y R10 son, de modo independiente, amino o amino protegido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
- 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: A es -NHCO-, y R7, R8, R9 y R10 son amino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
- 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es -NHCO- (CH2CO) n-, en donde n es 0 ó 1, -NH-CO-CO- o en donde s, t, m y p son, de modo independiente, un número entero de 1 a 6, y R7, R8, R9 y R10 son amino o amino protegido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es un enlace o -NHCO-, y R6 es en donde s, t, R7 y R8 son cada uno como se definieron en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque A es -NHCO-, y R7 y R8 son, de modo independiente, amino o guanidino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 8 caracterizado porque A es alquileno inferior, y Rd es en donde m y p son cada uno como se definieron en la reivindicación 1, y R9 y R10 son, de modo independiente, amino o amidino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es -NHCO- y R6 es en donde Z1, Z2, k, q y r son cada uno como se definieron en la reivindicación 1, s y t son, de modo independiente, un número entero de 1 a 6, y R7 y R8 son amino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo integrado por 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol~3-il) -2- (l~carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-{3-amino-4- ( { [bis (2-aminoetil) amino] carbonil} amino) -2-metil-l-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato, hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-1, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3-{3-amino-4- ( { [bis (2-aminoetil) amino] carbonil}amino) -2-metil-l-pirazolio}metil-3- cefem-4-carboxílico, 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) - 2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- [3-amino-4- ( { [N~ (2- aminoetil) -N- (3-aminopropil) amino] carbonil } amino) -2-metil-l-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato, hidrógeno-sulfato de ácido 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido] -3- (3-amino-4-{3- [2-amino-l- (aminometil) etil] ureido }-2-metil-l-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxílico y 7ß- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2- (1-carboxi-1-meti1etoxiimino) acetamido] -3-{3-amino-4- [ (3-{ [2-amino-1- (aminometil) etil] amino }-3-oxopropanoil) amino] -2-metil-l-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 13. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula [I] : caracterizado porque R1 es alquilo inferior o hidroxialquilo (inferior) , y R2 es hidrógeno o un grupo de protección amino, o R1 y R2 están unidos entre si y forman alquileno inferior; R3 es -A-R6, en donde A es un enlace, -NHCO- (CH2CO)n-, en donde n es 0 ó 1, alquileno inferior, -NH-CO-CO- o es en donde Z1 y Z2 son, de modo independiente, -NHCO- o -CONH-, k, q y r son, de modo independiente, 0 ó 1, s y t son, de modo independiente, un número entero de 0 a 6, m y p son, de modo independiente, un número entero de 0 a 6, y R7, R8, R9 y R10 son, de modo independiente, amino, amino protegido, guanidino, guani.dino protegido, amidino o amidino protegido; "R4 es carboxi o carboxi protegido, y R5 es amino o amino protegido" o una de sus sales, que comprende (1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [II] : en donde R1, R2 y R3 son cada uno como se definieron con anterioridad, o su derivado reactivo en el grupo amino, o una de sus sales con un compuesto de la fórmula [III] : en donde R4 y R5 son cada uno como se definieron con anterioridad, o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus sales para dar un compuesto de la fórmula [I] : en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno como se definieron con anterioridad, o una de sus sales, o (2) someter un compuesto de la fórmula [la]: en donde R1, R2, R4, R5 y A son cada uno como se definieron con anterioridad, y R6a es como se definieron con anterioridad, y R7a, R8a, R9a y R10a son, de modo independiente, amino protegido, guanidino protegido o amidino protegido, o una de sus sales, a una reacción de eliminación del grupo de protección amino para dar un compuesto de la fórmula [Ib] : definieron con anterioridad, y R6b es en donde Z1, Z2, k, q, r, s, t, m y p son cada uno como se definieron con anterioridad, y R7b, R8b, R9b y R10b son, de modo independiente, amino, guanidino o amidino, o una de sus sales, o (3)hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [VI]: n con anterioridad, R11 es carboxi protegido, e Y es un grupo saliente, o una de sus sales con un compuesto de la fórmula [VII] : en donde R1, R2 y R3 son cada uno como s.e definieron con anterioridad, o una de sus sales para dar un compuesto de la fórmula [VIII] :
- 14 en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R11 son cada uno como se definieron con anterioridad, y XT es un anión, o una de sus sales, y someter el compuesto de la fórmula [VIII] o una de sus sales a una reacción de eliminación del grupo de protección carboxi para dar un compuesto de la fórmula [I] : en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno como se definieron con anterioridad, o una de sus sales. 14. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable.
- 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar como medicamento.
- 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar como agente antimicrobiano.
- 17. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades infecciosas.
- 18. Método para el tratamiento de enfermedades infecciosas caracterizado que comprende la administración de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a seres humanos o animales.
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