TW200524609A

TW200524609A - Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof

Info

Publication number: TW200524609A
Application number: TW093141173A
Authority: TW
Inventors: William Brown; Andrew Griffin
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2004-01-09
Filing date: 2004-12-29
Publication date: 2005-08-01
Also published as: SA05250441A; KR20060123446A; CN1926122A; NO20063619L; JP2007517873A; US20070293502A1; IL176513A0; UY28715A1; BRPI0506702A; WO2005066148A1; AR047094A1; EP1706393A1; AU2005204010A1; MXPA06007664A; SE0400027D0; ZA200605442B; CA2552851A1

Description

200524609 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎化合物，其製備方法，其用途及包括該新穎化合物之醫藥組合物。該新穎化合物係用於治療，尤其是疼痛、焦慮及功能性腸胃道疾病之處置。【先前技術】 δ受體已經被確認在許多身體功能上之角色，如循環及疼痛系統。因此可發現δ受體之配位子用作止痛及/或做違抗间血壓劑之潛力。§文體之配位子亦顯示具有免疫調節活性。目前已經充分確認至少三群鴉片受體（μ、δ&κ)，且全部三群均出現在包含人類之許多物種之中樞及末梢神經系統中。止痛已經被發現在此等受體之一或多種被活化時之許多動物模型中。因為少數例外，因此目前市售之選擇性鴉片δ配位子在性貝上均為縮胺酸，且不適合藉由全身路徑投藥。非縮胺酸促效劑之一實例為SNC8〇(Bilsky Ε· J·等人，醫藥及實驗療法期刊（Journal of Pharmacology and Experimental Therapemics)， 273(1)，PP· 359-366 (1995))。先如技藝中已經峰認之許多δ促效化合物因會遭受不良之醫藥動態而具有許多缺點，且以全身路徑投藥時無法止痛。而且，已經證明許多此等§促效化合物在全身投藥時均顯示明顯的抽筋作用。美國專利第6，130,222號敘述某些δ-促效劑。 98329.doc 200524609 然而，仍需I& & ^。而！改良之δ-促效劑。【發明内容] 本發明之一目的係提供一種式I之化合物、其醫藥可接受

It I其非立體異構物、其對映體及其混合物：

其中 R1係選自Cw燒基、C26烯基、c36環烷基及c3_6環烷基- C!-4烧基’其中該Cl_6烷基、c2-6烯基、c3-6環烷基及c3-6環烧基-Cw烧基均視情況以一或多個選自-R、_N〇2、_〇R、 -CM、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=0)R、-C(=0)0H、-NH2、-SH、 -NHR、-NR2、_SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、-OH、 -C(=0)0R、-C(=〇)NR2、_NRC(=0)R及 _NRC(=〇)-〇R之基取代’其中R係獨立為氫、（：3_6環烷基或Cw烷基； R2係選自-Η、（^·6烷基及c3_6環烷基，其中該CN6烷基及 C3_6環烷基均視情況以一或多個選自-〇R、-a、-Br、-I、-F、 -CF3、-C(=0)R、-C(=〇)〇H、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、 -S〇3H、-S02R、-S(=0)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、-C( = 〇)NR2、 -NRC(=0)R及-NRC(=0)-0R之基取代，其中R係獨立為氫或 98329.doc 200524609 C 1.6烧基；且 R3係選自C^6烷基及c3_6環烷基，其中該CN6烷基及c3_6 環烷基均視情況以一或多個選自—OR、-Cl、-Br、qj、 -CF3、-C(=0)R、_C(=0)〇H、_NH2、_SH、-NHR、-NR2、_SR、 -S03H、-S02R、-S(=〇)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、-C(=0)NR2、 -NRC(=0)R及-NRC(=0)-〇R之基取代，其令r係獨立為氫或 C 1 -6烧基。【實施方式】除非說明書中另有說明，否則本說明書中所用之命名一般係依循1979年牛津pergamon press之有機化學命名，第人乜、C、O、E、Y 反 H 役(^[omenclature 可〇rganic Chemistry， &也〇似次反c, A五，^ 切，其列舉之命名化學結構之化學結構名稱及規則均倂入本文中供參考。單獨或作為字首用之”Cm-n”或，Cm_n基，一詞係指具有M至 Ν個碳原子之任何基。早獨或作為字尾或字首用之，烴，一詞係指僅包括碳及氫原子，且至多14個碳原子之任何結構。早獨或作為字尾或字首用之，’烴殘基”或”烴基，，一詞係指因自烴移除一或多個氫獲得之任何結構。早獨或作$字尾或字首用之"烧基”係指包括1至12個碳。子之免和單仏直鏈或支鏈烴基。燒基之說明用實例包含 (但不限)C“烷基如f基、乙基、丙基、異丙基、甲基小丙基、2-甲基_2_丙基、2_甲基小丁基、％甲基小丁基、2· 甲基-3-丁基、22--审：Si 1工 —甲基-1-丙基、2-甲基4-戊基、弘甲基_ 98329.doc 200524609 1- 戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基I戊基、 4-甲基-2-戊基、2，2 - 一甲基丁基、3,3-二甲基-卜丁基、 2- 乙基-1-丁基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、辛戊基、及己基，及長鏈烷基如庚基及辛基。烷基可未經取代或以一或二適用之取代基取代。單獨或作為字尾或字首用之”伸烷基” 一詞係指包括1至 12個碳原子之二價直鏈或支鏈烴基，其可用於將二結構連結在一起。單獨或作為字尾或字首用之，，烯基” 一詞係指具有至少一個碳·碳雙鍵，且包括至少2至多約12個碳原子之單價直鏈或支鏈烴基。烯基之雙鍵對於另一不飽和基可非共軛或共軛。適用之烯基包含（但不限）烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2·丙基-2_ 丁烯基、4_(2_甲基_3_ 丁烯）_ 戊烯基、烯基可未經取代或以一或二適用之取代基取代。單獨或作為字尾或字首用之，，炔基” 一詞係指具有至少一個碳-碳三鍵，且包括至少2至多約12個碳原子之單價直鏈或支鏈烴基。炔基之三鍵對於另一不飽和基可非共軛或共軛。適用之炔基包含（但不限）CM炔基，如乙炔基、丙炔基、、土戊炔基、己炔基、甲基丙快基、4 -甲基_1_丁快基、丙基2-戊炔基、及4_ 丁基己炔基。炔基可未經取代或以一或一適用取代基取代。 ^獨或作為字尾或字首用之，，環烷基"一詞係指包括至少 3至夕12個妷原子之含飽和單價環之烴基。環烷基之實例包 98329.doc <9- 200524609 含（但不限）Cm環烧基，如環衣内丞、％丁基、壞戊基、環己基及環庚基，及飽和環狀及雙環㈣。環烧基可未經取代或、或一適用之取代基取代。較好’環烷基為單環環。單獨或作為字尾或字首用之"環稀基詞係指具有至少 ^固碳-碳雙鍵’且包括至少3至多約12個碳原子之含單價環之烴基。早獨或作為字尾或车飞子百用之環炔基”一詞係指具有至少 -個碳-碳三鍵，且包括約7至多约12個碳原子之含之烴基。、單獨或作為字尾或字首用”” 用之方基一岡係指具有芳系特 f生（例如4n+2位移雷早、0 κ , 子）且包括5至約14個碳原子之且有一或多個多不飽和碳環之單價烴基。 /、單獨或作為字尾或字首用鮮卜伸方基詞係指具有芳系特性（例如4n+2位務雷；、n ^ 1 位私電子）且包括5至約14個碳原子之且有一或多個多不飽和碳環，、二價烴基。且可用於將二結構連接在-起之皁獨或作為字尾或字首用之，，雜環基，多個獨立選自N、〇係m 分，且产φ七人卩及8之早價雜原子作為環結構之部衣已3至少3及至多約2〇個原子之含子。雜環基可為飽和入 3 %結構或分卢… 和或不飽和，含有-或多個雙鍵，且雜裱可含超過一個擇止又忠且雜衣。§雜環含一個以上之._ :或未經，和。—一般係指其間少二環。雜環可具有芳系特性或可不具有芳系特：子之至 98329.doc 10 200524609 少早獨或作為字尾或字首用之，，雜芳系”一詞係指具有一或【個獨立選自N、0、…之多價雜原子作為環結構之部分’且環中包含至少3及至多約2〇個原子之含環結構或分子且其中之含環結構或分子具有芳系特性（例如4n+2位移 "雜環基團"、”雜環個氫衍生之殘基。一詞係指由雜環移 /單獨或作為字尾或字首用之'，雜環基”、系”或"雜環，，_詞係指由雜環移除—或多單獨或作為字尾或字首用之”雜環基” 除一個氫衍生之單價殘基。單獨或作為字尾移除二氫原子衍生殘基。或字首用之"伸雜環基"一詞係指由雜環，且可用於將二結構連接在一起之二價或作為字尾或字首用雜芳基” 特性之雜環基。糸才曰具有方 :獨或作為字尾或字首用之”雜環烷基及虱原子及至少一個雜居工^ j係4曰包括' 雜原子，且不I有不㈣，父好1至3個選自氮、氧及』實例包含二Γ:之單環或多環狀環。雜環緣谷疋基、吡咯啶-〗_基、哌嗪基、哌嗪基、土哌夂-1-基、% ,Λ …土、嗎啉小基、硫嗎ρ林美 1-基、及㈣基。雜環㈣可未# 1 &轉代基取代。較好，的戈或从一或二適用取 ^ ,- 、表•元土為單續或雙環，#杯Α - 壤或雙城環，更好為單環狀環， ^好為早續狀原子及⑴個雜原子，本文中稱之為:包括广碳單獨或作為字^ 4 a、，m 々“雜％烷基。予尾或…之，，伸雜芳基、詞係指具有芳 98329.doc 200524609 糸特性之伸雜環基。單獨或作為字尾或字有芳系特性之伸雜環基作為字首用之，，六_員Μ 基。作為字首用之，，五_員" 基。首用之，，伸雜環烷基”—詞係指不具〇一詞係指具有含六個環原子之严衣之一詞係指具有含五個環原子之枣之 2或3個環原五-員％雜芳基為具有五個環原子，其中子係獨立選自Ν、〇及S之具有環之雜芳基。幻举之五-員環雜芳基為嘧吩基、呋喃基、π比咯基、咪唑基嘍唾基”亏唾基”比嗤基、異喧唾基、異十坐基、i，2 3 :唾基、四。坐基、I2,3,二唾基、1，2,3-$二唾基、in 一坐基I，2,4'噻二唑基、l，2,4_p号二唑基、三唑美 1，3,4-嘧二唑基及ΐ53,4-,号二唑基。土、六員環雜芳基為具有六個環原子，其中1、2或3個環原子係獨立選自Ν、〇及S之具有環之雜芳基。 ' 歹J舉之/、員環雜芳基為咐σ定基、σ比呼基、嘴淀基、三口井基及噠啡基。作為字首用之”經取代”一詞係指其中一或多個氫以一或多個Cl·6經基’或一或多個含一或多個選自N、0、S、F、 Cl、Br、I及P雜原子之化學基置換之結構、分子或基。列舉之含一或多個雜原子之化學基包含_n〇2、_〇R、_C卜-Br、 -I、-F、-CF3、_C〇0)R、、_Nh2、-SH、-NHR、 -NR2、-SR、-S03H、-S02R、-S(=〇)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、 98329.doc -12- 200524609 -C(=0)NR2、-NRC(=0)R、氧代（=〇)、亞胺基卜NR)、硫代 (=S)及肟基（=N-OR)，其中各"R"為Cw烴基。例如，經取代之笨基可指石肖基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、胺基苯基等，其中硝基、甲氧基、氯及胺基均可置換苯基環中任何適合之氫。接在一或多個化學基名稱之後，作為第一種結構、分子或基字尾之，，經取代”一詞係指以一或多個所稱之化學基置換第：種結構、分子或基之一或多個氫形成之第二種結構77子或基。例如，”以石肖基取代之苯基”係指石肖基苯基。、雜環包：例如單環雜環如氮丙啶、環氧乙烷、環硫乙烷、 Γ 丁疋氧雜續丁貌、硫雜環丁貌…比口各咬、吼口各琳、味坐疋一比坐疋、吡唑啉、二°咢茂烷、環丁碼、2,3-二氫呋喃、 2,5'二氫料、四氫吨喃、切、錢、12,3,6-四氫-峨咬、㈣、嗎啦、硫嗎啤，南、硫岭2,3…喃、四氫 I 二二氣W1，4—…二㈣、二付、 ^疋_，3,4,7_四^·1Η-口丫庚因均0底嗪、1,3-全氫二号庚，7_二氫-1，3·。号庚因及環氧己烧。另外，雜環包含芳族唑、四唑、1，2,3_嘧二唑、ι，2,3- 唑、1，2,4-噚二唑、1，3,4- 味、嘧吩、呋喃、呋咱、…例如吡啶、°"、嘧啶、噠謝、異呤唾、各、味嗤、啥哇、十坐”比唾、 p亏二口坐。另外，雜環包含多環 .L ^ η ” I，例如啕哚、吲哚淋、啉、喳啉、四氫喹啉、異喳啉、呤二唑、U，4-三唑、1，2,4-嘍三唑、丨，3,4·嘍二。坐及1，3,4^: 異吲。朵，4-苯并二噚 98329.doc ' 13 - 200524609 烷、香豆素、-*壬_ 士 ” 一 “ 9且不、苯并呋喃、2,3-二氫苯并吱喃、異苯并呋喃、多掄^ ^ +开天兩、色滿、異色滿、氧雜嗯、吩喧^、嗯、吲哚畊、里吲峰卷，、W木、吲唑、嘌苓、酞畊、萘啶、喹喹唑啉、唓啉、喋 ^ 呆疋、非啶、帕啶、菲繞啉、吩畊、吩呼、吩十m苯并異⑭、苯并料、苯嘧唑、苯并咪唑、笈本开本开二唑、硫雜嗯、咔唑、咔啉、吖 σ比略唆及唤唾σ定。除上述多環雜環外，雜環包含其中二或多環間之環稠合包含一個以上之-s

^ 一衣共用鍵及二個以上之二環共用原子之夕衣雜& β橋接雜環包含4寧環、二氮雜雙環[m]庚烷及7-氧雜雙環[2·21]庚烷。雜環包含例如里提1 ^ ^ 早衣雜壤，如氮丙σ定基、環氧乙烧基、環

硫乙烧基、Ρ丫丁哈I 疋I、虱雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡洛唆基”比略啉基、，唾咬基、峨姆”比嗤啉基、二顿基、環丁碼基、二氫咬喃基、2,5_二氫呋喃基、四氫吱喃基”塞吩基、派σ定基、四氫^比咬基、喊喷

基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡喃基、嘧喃基、2,3_二氫吼喃基、四H南基、1，4-二氫吨σ定基、i，心二吟烧基、二哼烷基一号燒基、均π辰啶基、2,3,4,7_四氮_1H口丫庚因基、均咬味基、1，3-二3庚因基、4,7_二氫_i，3_二呤庚因基及環氧己基。另外’雜環包含芳族雜環或雜芳基，例如吡啶基、吡畊基、哺％基、嗒啡基、嘍吩基、呋喃基、呋咱基、咕咯基、咪唑基、嘍唑基、噚唑基、吡唑基、異嘧唑基、異崎唑基、 98329.doc -14- 200524609 1，2,3-三唑基、四唑基、•噻二唑基、^，弘啰二唑基、 1，2,4-二唑基、ι，2,4-嘧二唑基、丨，2,4_嘮二唑基、丨，3,4_三唑基、1，3,4^塞二唑基及丨，3,4_号二唑基。

另外，雜環基包含多環雜環基（包含芳族或非芳族二者），例如吲哚基、吲哚啉基、異啕哚啉基、喹啉基、四氫㈣基、異峻琳基、w氫異心林基、M-苯并二付基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2,3_二氫苯并呋喃基、〃笨并夫南基色烯基、色滿基、異色滿基、氧雜嗯基、吩喽吟基”篆嗯基、吲哚畊基、異4哚基、吲唑基、嘌苓基、献啡基、茶唆基L林基”奎唾?林基、幸琳基、嗓定基菲疋基帕σ定基、菲繞琳基、吩p井基、吩違畊基、吩5畊基、1，2-苯并異呤唑基、苯并嘧吩基、苯并噚唑基、笨并塞坐| $并U米唾基、苯并三。坐基、硫雜嗯基、叶峻基、咔啉基、吖啶基、吡咯啶基及喳唑啶基。

除上述夕裒雜環基外，雜環包含其中二或多環間之環稠〇包3個以上二環共用鍵及二個以上二環共用原子之多 ί衣雜％ 4橋接雜環之實例包含4寧環基、二氮雜雙環 [2·2·1]庚基及7·氧雜雙環[2·2·1]庚基。單獨使用或作為字尾或字首使用之π烧氧基”-詞係指一敫式-0:R基’其中之尺係選自烴基。列舉之烷氧基包含f氧基乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、異:氧基、環丙基甲氧基、蝉丙氧基及丙炔氧基。單獨使用或作為字尾或字首使用之”胺，，或，，胺基,，〆詞係指一般式-NRR，某，让* D Ώ丨〆八中R及R係獨立選自氫或烴基。 98329.doc -15- 200524609 鹵素包含氟、氣、溴及峨。用作基之字首用之’’經鹵化’’意指基中之一或多個氮以一或多個鹵素置換。 nRT’·或nrtn意指室溫。依其一具體例，本發明化合物以式I代表，其中 R1係C卜6烷基、C3-6環烷基及C3_6環烷基·甲基，里土 /、I 该 Ci_6 烧基、C3·6環院基及C3·6環烧基，甲基均視情況以一咬夕個、弯自Cu烧基、鹵化之Cu：)：完基、-CF3、c1-6垸氧美、# 衫土氣、氣及溴之基取代； R2係選自-H及Cw烷基；且 R3係選自Cw烷基及C3.6環烷基。依另一具體例，本發明之化合物係以式I代表，其中r1為 c!·6烧基及C3-6環烧基-甲基’其中該Ck燒基及c3 6環烧芙曱基均視情況以一或多個選自甲氧基、乙氧基及異丙氧基之基取代； R2係選自;且 R係遠自甲基、乙基、丙基及異丙基。依另一具體例，本發明之化合物係以式I代表，其中 R1係選自正丙基、環丙基甲基、正戊基、2_甲氧基乙基、正丁基、2-異丙基乙基、2_乙氧基乙基、3_曱氧基丙基、環丁基甲基、甲基及乙基； R2係選自;且 R3係選自曱基及乙基。需了解當本發明化合物含一或多個對掌性中心時，本發 98329.doc -16- 200524609 明化合物可存在有且可單離成對映體或非對映體形式或為消旋混合物。本發明包含幻化合物之任何可能之對映體、非對映體、消旋物或其混合物。本發明化合物之光學活性態可藉:列如消旋物之對掌性層析分離、自光學活性起始物合成或藉後述程序為主之不對稱合成法製備。 ,亦需了解本發明某些化合物可存在為幾何異構物例如稀 =之E及Z異構物。本發明包含心化合物之幾何異構物。又品了解本發明包含式I化合物之互變體。亦需了解本發明某些化合物可存在為溶劑化態例如水人態以及非溶劑化態。又需了解本發明包含式J化合物之所有此溶劑化態。本發明範圍内亦包含式〗化合物之鹽類。通常，本發明化合物之醫藥可接受性鹽可使用本技藝悉知之標準程序獲得，例如藉使充分鹼性之化合物例如烷基胺與適宜酸例^ HC1或乙酸反應，獲得生理可接受性陰離子。亦可能藉一當量之鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或烷醇鹽（如乙醇鹽或〒醇鹽）或適當之鹼性有機胺（如膽鹼或葡胺），於水性介質中處理具有適宜酸性質子如羧酸或酚之本發明化合物，接著藉慣用之純化技術製造對應之鹼金屬（如鈉、鉀或鋰）或鹼土金屬（如J弓）鹽。依其一具體例，上述式I之化合物可轉化成其醫藥可接受性鹽或溶劑化物’尤其是酸加成鹽如鹽酸鹽、氨漠酸趟、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽。 98329.doc 200524609 本發明之新穎化合物可用於治之治療如μ Η、皮广4 尤其疋各種疼痛病況

心，口淤如f又性疼痛、神經性疼 I 心性疼痛、癌症疚7¾ 因風濕性_炎引起之疼貞（症庠痛、列不應不代表唯一。于彳—此 =明化合物可用作為免疫調節劑，尤其是用於自動免疫疾病如關節炎、用於植皮、植及類似手術需求、原性疾病、各㈣敏、用作為抗腫_及抗病毒劑。本發明化合物可用於其中持續或關聯有_片受體之退化或功能失調之錢狀態中。此可包含制本發明化合物之同位素標記之變體於診斷技術及顯影應用中如陽電子放射局部x射線照相術(PET)。本發明化合物可用於治療腹濕、抑繫、焦慮及壓力相關之失調如外傷後壓力失調、驚恐失調、普遍性焦慮失調、社群驚恐症及迫害妄想症、尿失禁、早洩、各種經期疾病、咳嗽、肺水腫、各種胃腸失調如便秘、官能性胃腸失調如刺激性腸徵候群及官能性消化不良、帕金森症及其他運動失调、外傷性腦損傷、中風、心肌梗塞後之心臟保護作用、脊髓損傷及藥物上癮，包含治療酒精、尼古丁、鸦片及其他藥物濫用及用於交感神經系統失調例如高血壓。本發明化合物可使用作為一般麻醉及追蹤麻醉看護期間之止痛劑。不同性質之藥劑組合經常可用以達成維持該止痛狀態所需之平衡效果（如健忘、止痛法、肌肉鬆弛及鎮定作用）。此組合中包含吸入止痛劑、安眠藥、解焦慮劑、神經肌肉阻斷劑及類鴉片。 98329.doc -18- 200524609 亦包含在本發明範圍内者為任—上述式！化合物用於势造治療上述任一症狀之醫藥之用途。、本《月又—目的係、有關—種治療患有任何上述病況之個體之方法，δ亥方法為對需要該治療之病患投予有效量之上述式I化合物。因此’本發明提供用於治療之上述幻化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。本么明另一目的係提供上述式合物或其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物在製造用於治療用途之醫藥上之應用。本發明說明書中，”治療”亦包含”預防，，，除非另有相反之特疋指不。名詞”治療”及”治療性，，據此應同為正確者。本發明内容中名詞”治療，，又包含投予有效量之本發明化合物二減輕出現前之疾病狀態、急性或慢性或復發病況。此定義亦包含預防性治療用以預防復發病況及對慢性失調之持續治療。本發明化合物可用於治療，尤其是治療各種疼痛病況包含（但不限）慢性疼痛、神經性疼痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、及臟腑疼痛。在溫血動物如人類之治療中，本發明化合物可以習知醫藥組合物藉任何路徑投藥，包含口服、皮内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、靜脈内、硬膜内、鞘内、腦室内及藉注射至關節内投藥。依本發明之一具體例，投藥路徑可為口服、靜脈内或肌肉内投藥。 98329.doc -19- 200524609 劑量將隨投藥路徑、疾病嚴重性、病患年齡及體重及— 般由茶與”在對特^患以最適#情況決劑量時所考量之其他因素而異。療私及、☆針對由本發明化合物製備醫藥組合物，惰性、醫藥可接又性載劑可為固體或液體。固態製劑包含粉劑、錠劑、可分散顆粒劑、膠囊、藥囊及栓劑。 “固祖載劑可為—或多種物質，#亦可作為稀釋劑、矯味劑、溶解劑、騎劑、料劑、黏合劑或錠劑；^ 亦可為包囊物質。，八人粉劑中之載劑為細分散固冑，其為與本發明之細分散化 °物或活性成分之混合物。鍵劑中之活性成分與具有必要黏合性質之載劑以適當比例混合並壓縮成所需形狀及大 y I v λ /、對製備栓劑而言，之混合物先融解且將熔之均勻混合物接著化。低熔點蠟如脂肪酸甘油酯與可可奶油活性成分藉例如攪拌分散於其中。融倒入適宜大小之模具中並冷卻及固

適宜載劑包含碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、 ^糊精、《、黃铸、甲錢料、Μ基纖維^ 低熔點蠟、可可奶油等。 μ、組合物-詞亦欲包含以包囊物質如可提供其中活性成 3 ’不含其他載劑)被與其相關之栽劑包含之膠調配活性成分者。類似地，亦包含藥囊。、戰 - I “丨_囊及膠囊可作為適合口服投藥之固體 98329.doc -20- 200524609 型使用。。例如活性化合物經腸道投藥之液體乙二醇溶液中之溶液態組合物包含溶液、懸浮液及_ 之殺菌水或水-丙二醇溶液可為適合非製劑。液體組合物亦可為調配於水性聚液0 水溶液可藉溶解活性成分於水中且若請味劑、安定劑及增稠劑而製備。口㈣合成膠、Π液可糟由將微細活性成分與黏性物質如天穷耗、甲基纖維素、W基纖維素納及醫藥調® 心知之其他懸浮劑-起分散於水中而製得。 0視投藥模式而^ ’該醫藥組合物較好包含0.05%至 =%w(重量百分比），更好㈣至義之本發明化合物，所有重量百分比均基於組合物總重計。 •本發明實務之治療有效量可利用已知標準，包含個別病 i體重及反應、及本文所說明之欲治療或欲預防之疾病而由熟知本技藝者加以決定。

，本發明之範圍中係使用上述式工之任一化合物供醫藥之製造用之用途。亦為本發明範圍中者為式Z之任一化合物用於製造治療疼痛之醫藥之用途。、另外提供者為式I之任—化合物供製造治療各種疼痛病兄匕7 (但不限）慢性疼痛、神經性疼痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛及臟腑疼痛之醫藥之用途。 ^月另依目的為治療罹患上述任一病況之標的之方 98329.doc 21 200524609 量之上述式I化法’該方法係對需要該治療之病患投予有效合物。另外，本發明提供一種包括式1化合物或其醫藥可接受性鹽’以及醫藥可接受性載劑之醫藥版合物。、/、本七月提供一種包括式I化合物或其醫藥可接受性鹽’以及醫藥可接受性載劑，供治療尤其是治療疼痛之醫藥組合物。另外，本發明提供-種用於上述任-病況之包括式I化合物或其i藥可接x性鹽’以及醫藥可接受性載劑之醫藥組合物。本發明另一目的係提供一種製備式合物之方法。依本發明之一具體例係提供一種製備下式〗化合物之方法，包括： 0

使下式II之化合物與Ri-X反應： 98329.doc -22- 200524609 ο

II 其中X為鹵素； R1係選自C^·6：!：完基、c2-6烯基、c3_j烷基及c3_6環烷基 -Cm烧基，其中該Cm烷基、c2_6烯基、C3-6環烷基及C3_6 環烷基-Cm烷基均視情況以一或多個選自、_N〇2、-〇R、 -CM、-Br、-I、-F、_CF3、-C( = 〇)R、-C( = 0)0H、-NH2、-SH、 -NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、_CN、-OH、 -C(=0)0R、_C(=〇)NR2、_NRC(=0)R及 _NRC(=0)-0R之基取代’其中R係獨立為氫或C N6烧基； R2係選自-Η、Cm烷基及C3 6環烷基，其中該Cn6烷基及 C3-6環院基均視情況以一或多個選自-〇R、<卜_Br、巧、_F、 -CF3、-C(=〇)R、-C(=〇)〇H、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、 -S03H、-S02R、-S(=〇)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、-C(=〇)NR2、 -NRC(-0)R及-NRC(=〇)-〇R之基取代，其中R係獨立為氫或 C 1.6烧基；且 R3係選自Cw烷基及Gw環烷基，其中該Ci6烷基及c36 環烧基均視情況以一或多個選自_〇R、-C][、_Br、d、_F、 -CF3、-C( = 〇)R、_c( = 〇)〇h、Nh2、_SH、_NHR “NR2、_SR、 -SOsH^ -S02R> -S(=0)R^ -CN> -0H> -C(=0)0R> -C(=〇)NR2> 98329.doc -23- 200524609 -NRC( = 〇）R及-NRC( = 0)-0R之基取代，其中R係獨立為氫或 CN6烷基。依本發明另一具體例係提供一種製備下式III化合物之方法，包括：

III 使下式II之化合物與r4-cho反應： 0

II 其中R4選自-H、CN6烷基及C3_6環烷基，其中該Cw烷基及C3-6環烧基均視情況以一或多個選自-R、-N〇2、-〇R、-Cl、 -Br、-1、-F、-CF3、-C(=0)R、-C(=0)0H、-NH2、-SH、-NHR、 -NR2、- SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、 -C(=〇）NR2、-NRC(=0)R 及-NRC(=0)-0R之基取代，其中R 係獨立為氫或CN6烷基； 98329.doc -24- 200524609 R2係選自·Η、Cn0烷基及C3 6環烷基，其中該cN6烷基及 C3_6環烷基均視情況以一或多個選自-0R…-Br、q、-F、 -CF3、-C(=〇)R、-C(=〇)〇H、-NH2、-SH“NHR、-NR2、-SR、 -S03H、-S02R、-S(=〇)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、-C(=〇)NR2、 -NRC(=0)R及-NRC(=〇)-〇r之基取代，其中R係獨立為氫或 C 1 -6烧基；且 R係選自Cw烷基及Cw環烷基，其中該6烷基及Cw 環烷基均視情況以一或多個選自Ci0烷基、函化之Cm烷基、-CF3、Ch烷氧基、氯、氟及溴之基取代。依本發明另一具體例係提供一種製備下化合物之方法’包括：

使下式IV之化合物與R3

-0-c(=0)-x反應 P 98329.doc -25- 200524609 ο

IV 其中X為鹵素； R1係選自CN6烷基、c2.6烯基、C3_6環烷基及C3_6環烷基-CN4烷基，其中該Cm烷基、c2_6烯基、C3_6環烷基及(：3_6環烷基-Cw烷基均視情況以一或多個選自_r、-N02、-OR、 -CM、_Br、_I、_F、-CF3、_C(=0)R、_C(=0)0H、- NH2、_SH、 -NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、-OH、 -C(=0)0R、-C(=〇)NR2、-NRC(=0)R及-NRC(=0)-0R之基取代，其中R係獨立為氫或Cu烷基； R2係選自-Η、Cw烷基及C3_6環烷基，其中該CN6烷基及 C3-6環烷基均視情況以一或多個選自-〇R、-(：卜-Br、巧、_F、 -CF3、-C(=0)R、-C卜〇)〇H、-Nh2、_SH、_NHR、_歐2、舰、 -S03H、-S02R、-S(=〇)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、-C(=〇)NR2、 •NRC(=0)R及_NRC(=0)-0R之基取代，其中r係獨立為氫或 C 1 烧基；且 R3係選自Cm烷基及（：3·6環烷基，其中該Cl-6烷基及c36 環烧基均視情況以一或多個選自_〇R、-C][、_Br、巧、_F、 -CF3、-C(=〇)R、·€(=0)0Η、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、 98329.doc -26- 200524609 -S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、-C(=0)NR2、 -NRC(=〇）R及-NRC(=0)-0R之基取代，其中R係獨立為氫或

Cu烷基。尤其，本發明化合物及供其製備用之中間物可依據如反應圖1-4中列舉之合成路徑製備。反應圖1

(+)-二-對曱苯基-D-酒石酸 N02 或 (-)-二-對曱笨基-L-酒石西曼 E10H

消旋中間物3

對映體純

中間物4a : (S)對映體中間物4b : (R)對映體 98329.doc -27- 200524609 反應圖2

1) 二碳酸二第三丁酯、碳酸鈉水/二巧烷 2) 鐵ΝΗ4α、乙醇、 THF、水

對映體純 Ο

中間物4a或4b 中間物5a : (S)對映體中間物5b : (R)對映體 1)Zn(粉）；曱苯cr^OR3 2)三氟乙酸

(S)對映體：中間物6 : R3=甲基 (R)對映體：中間物7 : R3=甲；中間物8 : R3=乙基；中間物9 : R3=異丁基；

98329.doc 28- 0200524609 反應圓3

中間物6 : R3=曱基，（S)對映體中間物7 : R3=甲基，（R)對映體中間物8 : R3=乙基，（R)對映體 R*CH2\ or R4CH2Br; K2C〇3； DMF, 微波 or

; HaBH(OAc)3; AcOH; DCE R3=甲基，（s)對映體：化合物 1 : r4=(ch2)och3 ; 化合物2 : R4=丙基；化合物3 : R4=丁基；化合物4 : R4=乙基；化合物5 : R4=環丙基；化合物6 : R4=環丁基。 R3=甲基，（R)對映體：化合物 8 : R4=(CH2)OCH2CH3 ；化合物10 : R4=乙基；化合物11 : r4=丙基；化合物12 : R4=丁基；化合物13 : R4=環丙基；化合物14 : R4=環丁基。 R3=乙基，（R)對映體：化合物 15 : R4=(CH2)OCH3 ; 化合物16 : R4=丙基；化合物17 : R4=環丙基；化合物18 : R4=乙基；化合物19 : R4=甲基；化合物20 : R4=H。反應圖4

1)溴、K2C03、DMF ;微波 2) Iron (粉末）；乙醇/THF/H7〇/NH4Cl 3) Zn (粉）；曱絮 Ο 1

化合物7 : Cl 化合物9 : C2 生物評估本發明化合物發現在溫血動物如人類中對δ受體具有活性。尤其是本發明化合物發現為有效之δ受體配位體。其中 98329.doc -29- 200524609 二斤：/:登明該等意外之活性，尤其是有關在大鼠腦功能 1=广㈣受體功能分析中所證明之激動劑效力及效性、破可能與體内活性有關且與結合親和性未必有線 ,Ί等體外分析i試驗化合物對δ受體之活性且獲仔IC5qM決定特定化合物對δ受體之選擇性活性。本說明書中，1C50通常代表標準放射活性之δ受體配位體中50%置: 曰守所觀察之化合物濃度。省化合物對 <及μ受體之活性亦以類似分析測量。體外模型細胞培養物表見、、’二遥殖之人類κ、§及μ受體且具新黴素抗藥性之人類 93S、、、田胞在37 C及50/〇 C〇2中於懸浮液中於含無舞之dmem 10/。FBS、5% BCS、0.1% Pluronic 1^68及 600微克/毫升遺傳基因素之搖晃瓶内生長。大氣腦予以稱重並於冰冷卻之PBS(含2.5 mM DETA，pH 7·4)中洗務。腦以多轉子於冰冷卻之溶胞緩衝液（5〇 mM Tris ’ ΡΗ 7·0、2.5 mM EDTA，恰在使用前自〇·5 Μ於DMSO :乙醇之原料液中添加苯基甲基磺醯氟至〇·5 mM)中均質化。細胞膜製備細胞予以粒片化並再懸浮於溶胞緩衝液（5〇 mM Tris，pH 7·〇、2·5 mM EDTA，恰在使用前自〇·ι Μ於乙醇之原料液中添加PMSF至0· 1 mM)中，在冰上培育15分鐘，接著以多轉子均質化30秒。懸浮液以1000 g(最大）在4°C旋轉1〇分鐘。上澄液保存在冰上且粒片如前述再懸浮及旋轉。得自兩次 98329.doc -30- 200524609 方疋轉之上澄液予以合併並在46,〇〇〇 g(最大）旋轉3〇分鐘。粒片再％浮於冷卻之丁ris緩衝液（5〇 mM Tris/C1，7 〇)中並再度旋轉。最終粒片再懸浮於細胞膜緩衝液（50 mM Tris，〇.32]^蔗糖，{)]9[7.〇)中。整數份（1毫升）於聚丙烯試管中於乾冰/乙醇中冷卻且使用前儲存在-70°C。藉以十二烷基硫酸鈉改質之羅利（Lowry)分析測定蛋白質濃度。結合分析細胞膜在37°C解凍，於冰上冷卻，通過25_規格之針3次並稀釋入結合緩衝液（5〇 mM Tris、3 m]vi MgCl2、1毫克/毫升 BSA(Sigma A-7888)，ΡΗ 7·4，其經 0.22 m 濾紙過濾後儲存在4 C，且於其中添加新鮮之5微克/毫升抑肽酶、丨〇貝斯達汀（bestatin)、1〇 μΜ代普汀（dipr〇tin)A)中。整數份 100微升添加至冰冷之含丨00微升適當放射配位體及1〇〇微升各種濃度試驗化合物之12x75毫米聚丙烯試管内。分別在無及有10 μΜ納諾松（nai〇xone)之下測定總結合（TB)及非特異結合（NS)。試管進行渦流，並在25°C培育60-75分鐘，隨後内容物快速真空過濾並以約12毫升/試管冰冷之洗滌緩衝液（50 mM Tris，pH 7·0、3.0 mM MgCl2)洗滌通過於〇·ι〇/0 聚伸乙基亞胺中預浸潰至少2小時之GF/B濾紙（Whatman)。濾紙於含6-7毫升閃爍流體之微安瓿中浸潰至少丨2小時後，以β計數器測量留在濾紙上之放射活性（dpm)。若該分析設定於96-格深洞盤時，該過濾在96-格PEI-浸潰之單濾紙上進行，其以3x1毫升洗滌緩衝液洗滌並在55°C烘箱乾燥2 小時。濾紙盤在添加50微升MS-20閃燦流體/洞後，於 98329.doc -31 - 200524609

TopCount (Packard)中計數。功能分析藉由測定化合物受體複合物活化GTP結合至該受體所偶合之G-蛋白質之程度而測量該化合物之促效劑活性。在 GTP結合分析中，GTP[j]35S與試驗化合物以及得自可表現該選殖人類類鴉片受體之HEK-293S細胞之細胞膜或得自均質化大鼠及小鼠腦之細胞膜混合。該等細胞膜中促效劑可刺激GTP(j]35S結合。自劑量-反應曲線測定化合物之EC50 及Emax值。由δ促效劑納催β丨嗓（naltrindole)之劑量反應曲線發生右移而確認激動劑活性經由δ受體調節。該Emax值相關於標準δ激動劑SNC80而測定，亦即，高於100%之化合物為比SNC80具有更佳效率之化合物。大鼠腦GTP之程序大鼠腦細胞膜在37°C解凍，通過25-規格鈍頭針3次並稀釋於 GTPyS 結合液（50 mM Hepes、20 mM NaOH、100 mM NaCM、1 mM EDTA、5 mM MgCl2，pH 7.4，新鮮添加·· 1 mM DTT、0.1% BSA)。細胞膜稀釋最終添加120 μΜ GDP。自以適當量細胞膜蛋白質（20微克/洞）及100000-130000 dpm 之GTPy35 S/洞（0.11-0.14 nM)中以300微升進行之10-點劑量反應曲線評估化合物之EC5G及Emax。在3 pMSNC-80不存在及存在下測定基準及最大刺激結合度。數據分析以TB-NS計算特異結合（SB)且在各種試驗化合物存在下之SB表示為與對照組SB之百分比。自對數作圖或曲線套入 98329.doc -32- 200524609 程式如 Ligand，GraphPad Prism，SigmaPlot或 ReceptorFit計算特異地置換結合之放射配位體中對配位體之IC5Q值及 Hill係數（nH)。自Cheng-Prussoff程式計算Ki值。對以至少三個置換曲線中試驗之配位體紀錄IC5〇值、&及卟之平均士 S.E.M. ° 基於上述分析測量，發現本發明化合物其對人類δ受體活化。通常，本發明大部分化合物對人類§受體之IC5G值一般在0.2 nM-3.7 nM之範圍内，且平均為丨nM。該等化合物對人類δ受體之EC5(^% Emax—般分別在5.4 nM-213 nM及 26-87 nM之範圍内。本發明化合物對人類受體之IC^ 一般分別在156 nM-9227 nM及106 nM-2913 nM之範圍内。受體飽和實驗藉由以適當放射配位體在為所評估之^之〇·2至5倍濃度下（若所需之放射配位體量適當則可高達1〇倍）對細胞膜進行結合分析而測定放射配位體^值。該特異放射配位體結合表示為毫微莫耳/毫克細胞膜蛋白質。依據單部位模型自特異結合（B)對個體之不含（ρ)放射配位體nM之非線性套入獲得得自個別實驗之Ks值及Bmax。使用Von Frey試驗之機械異痛感之測定使用Chaplan等人（1994)所述之方法在〇8:〇〇至16:〇〇小時之間進行試驗。大鼠置於塑膠玻璃籠中，其上端具有金屬網使其爪可接近底部，並使其習慣1〇_15分鐘。試驗區域為中疏左後爪，避免較不敏感之足肉趾。該爪接觸以對數增加硬度之一系列8 Von Frey 毛髮（〇·41、〇·69、1.20、2.04、 98329.doc -33- 200524609 3.63、5.50、8.51&15.lU;Stoelting，Ill，uSA)1vonFrey 毛髮自該金屬網板底下垂直於該跛表面以足夠力道施用，而使其略朝該爪彎曲，並保持約6-8秒。若爪尖銳地抽回則註記為陽性反應。移除毛髮後立即退縮亦視為陽性反應。走動視為不明確反應，且此例中重複該刺激。試驗方式對FCA-處理組在手術後第1天試驗該動物。使用 Dix〇n(1980)之上-下方法測定50%抽回閥值。以2〇4克毛髮 (該系列之中間值）起始試驗。通常以連續方式提出刺激，無論是增高或減低。對最初選擇之毛髮無爪抽回反應中，提出更強之刺激；在爪抽回事件中，選用較不硬之毛髮。藉此方法之最佳閥值計算在相當鄰近5〇%閥值附近需要6個反應，且當反應發生之第一次變化時，開始計算該等6個反應，例如該閥值首先交叉。當閥值落在刺激範圍之外時，分別指定為15.14(正常敏感度）或〇·41(最大異痛感）。陽性及陰性反應之所得圖形使用該約定製表，χ=未抽回；〇=抽回’且使用下式内插獲得5〇%抽回閥值： 5 0%克閥值=1 〇,〇〇〇其中Xf=所用之最後von Frey毛髮之值（對數單位）；對陽性/陰性反應圖形所表列之值（得自Chaplan等人（丨994)); 及S =刺激之間之平均差異（對數單位）。此處δ = 0·224。 V〇n Frey閥值依據Chaplan等人（1994)轉化成最大可能效果之百分比（％ MPE)。下列方程式用以計算％ MpE ·· 98329.doc -34- 200524609 藥 0/〇 MPE=二物處理閥值（克）一異痛屬閥值（克）χ 1 00 對照組閥值（克）一異閥值（克) 試驗物質之投藥進行von Frey試驗前，大鼠注射試驗物質（皮下、腹膜内、靜脈内或口服）’試驗化合物投藥與V0I1 Frey試驗之間之時間隨試驗化合物性質而異。扭曲試驗當於小鼠中以腹膜内投予乙酸時將吲起腹部收縮。該等接著將延伸其身體成典型圖形。當投予止痛藥物時，此描述之移動經常較不會觀察到且所選擇之藥物作為潛在良好之推薦藥物。僅在下列70素存在時，認為完全且典型的扭曲反射：動物未移動；下背略彎下；可觀察到兩爪疏方位。此分析中，口服投予1-100微莫耳/公斤之本發明化合物後，證明對扭曲反應有明顯抑制作用。 (i)溶液製備乙酸（AcOH) : 120微升乙酸添加至19 88毫升蒸館水令以獲得最終體積20毫升之最終濃度〇6% Ae〇H。該溶液接著混合（渴流）並準備注射。 ^物（藥物I製備各化合物並依據標準程序溶於最適宜載劑中。 (lip谷;夜投藥 δ式驗則20、30或40分鐘（依據化合物類別及其特性而疋）物（藥物）經口服、腹膜内（i.P·)、皮下（S.C·)或靜脈 98329.doc -35- 200524609 Γ:.:1。?升/公斤(考慮小鼠平均體重跡升體積…[腦室内(1，c.v·)或勒内(“)投藥時，投予5微 j驗前，該ACOH立即對兩部位以10毫升/公斤以腹膜内投藥（1·Ρ·)(考慮小鼠平均體重）。、 (iii)試驗對動物（小鼠）觀察2〇分鐘並註記引起（扭曲反射）次數並在貫驗結束時編輯。小鼠維持在具有接觸床塾之個別"鞋各,，籠内。-般同時觀察總計4隻小鼠：_個對照組及三個藥：投藥組。對焦慮及似焦慮適應症而言，在大鼠中_㈣以⑽衝突試驗中建立效力。，對官能性胃腸失調適應症而言，可在c〇utinh()Sv等人於美國生理學·胃腸及肝臟生理學期刊，282(2):⑽7_丨6，2〇〇2 年2月所述之分析中於大鼠中建立效力。其他體内試驗方式個體及飼養

Naive雄性史帕谷達利（Sprague Dawiey)大鼠（ι 75_2〇〇克）以每組5隻飼養於溫度控制室（22t，4〇_7〇%溼度，12_小時亮/暗）中。在循環之亮期期間進行實驗。動物自由飲水及取食並在數據獲取後立即殺死。樣品化合物（藥物）試驗包含未接受任何處置之大鼠組及以大腸桿菌脂多糖（LPS)處理之另一組。對Lps•處置實驗而言， 98329.doc -36- 200524609 四組注射LPS，四組之一接著以载體處理而其他三組注射藥物及其載體。包含五組大氣進行第二組實驗；其均未接受LPS處置。該nai_ve組未接受化合物（藥物）或載體；其他四組以載體並以或不以藥物處置。該等進行而測定藥物可歸因於USV降低啕起之解焦慮或鎮定效果。 LPS投藥處置前使大鼠習慣於實驗室！ 5_2〇分鐘。藉投予Lps(格蘭氏陰性大腸桿菌亞型〇111训之内毒素，叫㈣。叫2 * 微克）以10微升體積，使用輕進招總 π讀1更用W趨觸性手術技術在異氟烧麻醉下以腦室内（i.e.v)注射。耳間之皮膚在嘴側下錢縱向切下約1公分以暴露出頭蓋骨表面。藉座標決定刺穿部位：前 _0.8毫米、距人字縫尖(矢狀縫合)側15毫米⑷及側室中頭顧表面下5毫米（垂直）。以藉聚乙稀管㈣20; 1()_15 公分）連接至1 〇〇微升Hamilt〇n針筒之長5毫米之殺菌不錄鋼針（26-G3/8)注射LPS。由切割針（2〇_g)製得之*毫米嗓子覆蓋其上並㈣膠固定至該26七針上以產生所需$毫米深度。 LPS庄射後’針維持在該處又ι〇秒以使化合物擴散，接著移開。縫合切口，並栋士 Θ 並使大乳回至其最初蘢中並在試驗前使其休息最少3.5小時。空氣吹入刺激之實驗設定 LPS/主射及化合物（藥物）投藥後，大鼠維持在實驗室中。試驗時’、移開所有大鼠並放置在實驗室外。一次使一隻大昧、進入纟式驗之賓'驗它39：土焉^至亚置入透明盒（9χ9><18公分）中，苴著放置於隔音之通風立方盒中，尺寸62(w)><35⑷_⑻公 98329.doc 37 200524609 分（BRS/LVE，Div· Tech-Serv公司）。經由〇·32公分空氣輸出喷嘴遞送之空氣吹入藉可具有空氣吹入固定持續期（〇2秒）且每秒1次吹入之頻率之固定強度之系統（AirSUm，聖地牙哥儀器公司）控制。最多投入10次吹入，或直至開始發出聲音，看何者先出現。第一次空氣吹入標記為記錄起始點。超音波記錄之實驗設定使用放置在各立方盒内之麥克風（GRAS.聲音及擺動，

Vedbaek，Denmark)並藉 LMS(LMS CADA-X 3.5B，數據獲取追蹤器，Troy，Michigan)軟體記錄發出聲音1〇分鐘。記錄0及32000 ^12：間之頻率，保存並藉相同軟體（]^]^8(：八1：)八_又 3.5B，時間數據處理追蹤器及upA(使用者程式及分析》分析。化合物（藥物）所有化合物（藥物）之pH均調節在6.5與7 5之間並以4毫升 /公斤體積投藥。化合物（藥物）投藥後，動物回到其最初籠中直至试驗開始。分析、工由f 學及復里葉（Fc)uHeri)分析進行記錄以過濾（20-24 kHz之間）並計算相關參數。數據表示為平均土 SEM。使用T-試驗評估統計學有意義值供未處置及Lps處置大鼠間比較’且進行單向ANC)VA接著進行⑽〇多次比較試驗（p.hoc)用於估算藥物效率。各組間之差異在最小 P值S0.05時視為有意義。實驗最少重複2次。實例 98329.doc -38· 200524609 本發明以下列實例更詳細敘述，該等實例係敘述製備、純化、分析及生物試驗本發明化合物之方法，但該等實例並不用於限制本發明。中間物1 : 4-碘-N，N_二乙基苄醯胺在〇°〇下於含4-碘_苄醯氯（75克）之5 0〇毫升〇112(：12混合物中添加Et3N(50毫升）及Ε^ΝΗ(100毫升）之混合物。添加後，使所得反應混合物升溫至室溫1小時，再以飽和氯化銨洗滌。有機萃取液經脫水（Na2S〇4)、過濾且濃縮。殘留物自熱己烷再結晶，獲得80克中間物1。

中間物2 : 4-[羥基（3-硝基苯基）甲基】_n，N-二乙基苄醯胺在氮氣中將N，N-二乙基-4-碘苄醯胺（5.0克，16毫莫耳）溶於THF(150毫升）中，且冷卻至_78cc。在下於1〇分鐘内滴加n-BuLi(15毫升，己烷中ΐ·〇7 Μ溶液，16毫莫耳）。再將溶液於-78°C下以插管加於含3-硝基苯甲醛（2.4 克’ 16¾莫耳）之甲苯/thF (約1:1，1〇〇毫升）中。30分鐘後添加NH4Cl(aq)。真空濃縮後，以EtOAc/水萃取，經脫水 (MgS〇4)且蒸發有機相，殘留物在矽膠上層析（〇-75% EtOAc/庚燒）純化，獲得中間物2(2·6克，5〇%)。1]H[ NMR (CDC13) δ 1·0-1·3 (m，6H)，3.2, 3.5 (2m，4H)，5.90 (s，1H)， 7.30-7.40 (m，4H)，7·50 (m，1H)，7·70 (d，J=8Hz，1H)，8.12 (m，1H)，8·28 (m，1H)。中間物2之另一種形成方法：在-50 C下於45分鐘内，於氣化-異丙基鎂之攪拌溶液（乙醚中1·6Μ，80毫升，128毫莫耳）中滴加含中間物439.5克， 98329.doc -39- 200524609 毫莫耳)之THF(25〇毫升)。如上述會產生"膠體”，但到添加3/4中間物"夺會消失，且在添加最後ι/4時，混合物合變成漿料。在销下攪拌2小時。不會留下起始物； (GCD)。在<_4〇t下於70分鐘内將3_硝基笨甲醛（19 65克， 130毫莫耳)添加於混合物中。添加完成後，移開冷卻浴，且使溫度達到H飽和NH4C1溶液終止反應，接著如上述般以50毫升Et0Ac進行處理，獲得185克結晶狀中間物 2 ’接著自管柱獲得另外73克。總產率61%。中間物3··Ν，Ν-二乙基-4-[(3-硝基苯基）(]U哌嗪基）甲基】苄醯胺於含醇中間物2(1〇.〇1克，30·5毫莫耳）之二氯甲烷（2〇〇毫升）溶液中添加硫醯溴（2.58毫升，33·6毫莫耳）。在室溫下一小時後，以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）洗滌反應且分離有機層。水層以二氯甲烷（3χ100毫升）洗滌，合併之有機層經脫水（Na2S04)、過濾且濃縮。將粗节基溴溶於乙腈（350毫升）中且添加哌嗪（1〇·5克， 122毫莫耳）。反應在65它下加熱一小時後，以飽和氯化銨/ 乙酸乙S旨洗務’且分離有機層。水層以乙酸乙酯（3 χ丨〇〇毫升）萃取’合併之有機萃取液經脫水（Na2S〇4)、過濾且濃縮，獲得消旋中間物3。使消旋中間物3再溶解，獲得如下之對映體純的中間物4a 及4b : 中間物4a : N，N-二乙基_4[(8)_(3_硝基苯基）（1_哌嗪基）曱基] 苄醯胺將中間物3溶於乙醇〇 50毫升）中，且添加二-對甲苯基-L- 98329.doc -40 - 200524609 酒石酸（11.79克，1當量）。於丨2小時内沉澱出產物。以過濾收集固體，且再溶解於回流之乙醇中，直到所有固體溶解為止（約1200毫升乙醇）。冷卻後以過濾收集固體，且重複再結晶二次。以過濾收集固體，以氫氧化鈉水溶液（2 處理且以乙酸乙酯卒取。有機萃取液再經脫水（Na2S04)、過濾且濃縮，獲得1.986克對映體純的中間物4a。b NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.11 (br s，3H)，1.25 (br s，3H)，2·37 (br s， 4H)，2·91 (t，J=5Hz，4H)，3.23 (br s，2H)，3.52 (br* s，2H)， 4.38 (s，1H)，7.31-7.33 (m，2H)，7.41-7.43 (m，2H)，7.47 (t， J = 8Hz，1H)，7.75-7.79 (m，1H)，8.06-8.09 (m，1H)，8.30-8.32 (m，1H)。中間物4b :對映體純的n，N-二乙基-4[(R)-(3-硝基苯基）（i 裉嗪基）甲基]苄醯胺 (R)對映體中間物4b可藉由以二-對甲苯基酒石酸進行上述再溶解程序製備。對掌性純度係使用下列條件，以HPLC測定：

ChiralpackAD 管柱（Daicel Chemical Industries); 流速1毫升/分鐘； 25°C下之操作時間20分鐘；固定比例之15%乙醇85%己烷。中間物5a或5b: 4-((3-胺基苯基）{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基} 甲基）哌嗪-1_叛酸第三丁酯於含中間物4a或4b(300毫克）之二咩烷（40毫升）溶液中添加二碳酸二第三丁酯（247克，1.5當量）。將碳酸鈉（119克， 98329.doc 41 200524609 1 · 5當量）溶於水（1 5毫升）中，接著添加於二p号烧溶液中。工2 小日t後?辰、纟丨g溶液，再添加飽和碳酸氣納。水溶液以三份一氯f烧萃取，且合併之有機層以無水硫酸鈉脫水、經過滅且濃縮，獲得白色發泡體。在沒有進一步純化下再將發泡體溶於乙醇、四氫咬喃、水及飽和氣化銨（丨5毫升，比例 4·2·1·1 v/v)中。添加鐵粉粒（422克，1〇當量），且使溶液在 90°C下加熱1.5小時。將所得混合物冷卻，經石夕藻土過渡且濃縮。添加飽和碳酸氫鈉，且以三份二氣甲烷萃取水溶液，合併之有機層以無水硫酸納脫水’經過遽且濃縮，分別葬得白色中間物5a及5b。該產物可在沒有任何進一步純化下使用（產率 92-99%)，4 NMR (400 MHz，CDC13) ΐ·〇6-ΐ·ι6 (m，3Η)，1.17-1.26 (m，3Η)，1.44 (s，9Η)，2.28-2.39 (m，4Η)， 3.20-3.31 (br s，2H)，3.37-3.44 (br s，2H)，3.48-3.58 (br s， 2H)，3·60-3·70 (br s，2H), 4.12 (s，1H)，6.51-6.55 (m，1H) 6.72 (t，J=2.13Hz，1H)，6.79 (d，J=8_17Hz，1H)，7.06 (t J=7.46Hz，1H)，7.29 (d，J=7.82Hz，2H)，7·43 (d，J=7.82Hz 2H)。中間物6 : 3-[(S)-{4-[(二乙基胺基）幾基】苯基}(哌嗪小基）甲基]苯基胺基甲酸甲酯

Μ 使含氯曱酸甲酯（0.33毫升，4.29毫莫耳）及鋅粉（〇·36克， 98329.doc -42- 200524609 5·58毫莫耳）之甲苯（4〇毫升）室溫溶液攪拌3〇分鐘，再以滴加方式添加含中間物5a(2.0克，4.29毫莫耳）之甲苯（45毫升）溶液。使反應混合物攪拌隔夜，在於矽藻土墊（以大量二氣甲烷洗滌）上過濾且減壓濃縮。將殘留物置於乙酸乙酯中且以水洗滌。水層以二氯甲烷萃取。合併之有機層以無水硫酉文鈉脫水’經過濾且減壓濃縮。經2 %甲醇/二氯甲烧溶離之管柱層析，獲得所需產物（2.12克，產率85%)。將經Boc保護之化合物置於二氯曱烷（35毫升）中，且添加三氟乙酸（3.0毫升）。使反應混合物攪拌隔夜，接著以水洗滌，再以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相以無水硫酸納脫水，經過濾且減壓濃縮。經以5%甲醇及含丨％濃氫氧化銨之二氣甲烷管柱層析，獲得中間物6(1.64克，產率ι〇〇%)。純度（HPLC-215 nm) : >99% ;光學純度（對掌性hplc>215 nm): >99%〇 !H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 1.01 (t? J==6 93Hz? 3H)5 1.14 (t5 J=6.54Hz5 3H), 2.98-3.08 (br s, 4H)5 3.12-3.19 (br s，3H)，3.39-3.48 (br s，6H)，3.64 (s，3H)，7.22-7.28 (br s， 4H)，7.34 (d，J=8.01Hz，1H)，7.69-7.73 (m，3H)。實測值·· C，54.03; H，6·79; N，10·00· C24H32N403x2.7 HClx〇 6 H20 計算值C，54.00; H，6·78; N，10·50%。/α/>+6·3 deg [c 〇·53, MeOH] 〇中間物7 : 3-[(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}(哌嗪小基）甲基]苯基胺基甲睃甲酯 98329.doc -43- 200524609

使用中間物5b(2.5克，5·36毫莫耳）及化合物1所述之方法合成。獲得 1.55克，產率68%。純度（HPLC-215 nm) : >97% ; 光學純度（對掌性HPLC_215 nm): >99%。4 NMR游離鹼（400 MHz，CDC13) δ 0.99-1-29 (br s，6H)，1_59_1_79 (br s，2H)， 2.25-2.43 (bf s，2H)，2.88 (t，J=4.69 Hz，4H)，3.16-3.32 (br s, 2H)，3.43-3.59 (br s，2H)，3.76 (s，3H)，4.20 (s，1H)，5.30 (s， 1H)，7.11 (td，J=7_23, 1.37Hz，1H)，7.21 (t，J=7.42 Hz，1H)， 7.23-7.28 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.40 Hz, 2H)3 7.38-7.42 (m5 1H)，7.43 (d，J=8.20 Hz，2H)。實測值：C，51.43; H，6.28; N， 9·35。C24H32N403x3.8 HC1 計算值 C，51.19; H，6.41; N， 9.95% 〇中間物8 : 3-[(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}(哌嗪基）甲基】苯基胺基甲酸乙酯

Μ 使用中間物5b(535毫克，1·15毫莫耳）及化合物1所述之方法合成，且以氣曱酸乙酯置換氯甲酸曱酯。獲得399毫克，產率79%。純度（HPLC-215 nm) : >99% ;光學純度（對掌性 98329.doc -44- 200524609 HPLC-215 nm) ·· >99%。4 NMR游離鹼（400 MHz，CDC13) δ 1.02-1.27 (br s，6H)，1.30 (t，J=7.13Hz，3H)，1.64-1.75 (br s， 2H)，2.28-2.41 (br s，2H)，2.88 (br t，J=4.69Hz，4H)， 3·16_3·32 (br s，2H)，3.43-3.59 (br s，2H)，4.17-4.23 (m，lH)， 4.21 (q，J=7.03Hz，2H)，5·30 (s，1H)，6.65 (br s，1H)，7.10 (td，J = 7.42，1·37Ηζ，1H)，7.21 (t，J=7.71Hz，1H)，7.23-7.28 (m，1H)，7.28 (d，J=8.40Hz，2H)，7.39-7.43 (m，1H)，7.43 (d， J=8.01Hz，2H)。實測值：C，54·19; H，6.91; N，9.94。 C25H34N403x2.9 HClx0.6 H20 計算值 C，54.09; H，6·92; N， 10·09ο/〇 °，〇5.0 deg [c 0.52, MeOH]。中間物9 : 3-[(R)_{4-[(二已基胺基）羰基】苯基}(哌嗪-1_基）曱基】苯基胺基甲酸異丁酯

使用中間物5b(300毫克，0.64毫莫耳）及化合物1所述之方法合成，且以氣甲酸異丁酯置換氣甲酸甲酯。獲得265毫克，產率88%。純度（HPLC-215 nm) : >99% ;光學純度（對掌性 HPLC-215 nm) ·· >99%。咕 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 0·89 (d，J = 6·64Ηζ，6H)，1.00 (t，J=6.83Hz，3H)，1.13 (t， J二6·93Ηζ，3H)，1·80-1.95 (m，1H)，3.10-3.21 (br s，4H)， 3.25-3.35 (br s，6H)，3.38-3.48 (br s，2H)，3.82 (d，J=6.64Hz， 2H)，4.48 (s，1H)，7.09-7.17 (br s，1H)，7.19 (d5 J=4.88Hz， 98329.doc -45- 200524609 2H)，7.29 (d，J = 8.01Hz，2H)，7·58 (d，J = 7.81Hz，2H)，7·69 (br S，1H)。實測值：C，57·52; H，7.29; N，9.94。C27H38N403x 2·6 HClxO.l H20 計算值 C，57.58; H，7.30; N，9.95%。厂 a/；； = -7.2 deg [c 0.53, MeOH]。化合物1 : 3_{(S)-{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}[4_(2_甲氧基乙基）旅嗪基】甲基}苯基胺基甲酸甲酯

N OMe

H 於2毫升微波安瓶中添加含中間物6(200毫克，0.47毫莫耳）之DMF(0.9毫升），接著添加碳酸鉀（130毫克，〇·94毫莫耳）及2-溴乙基曱基醚（58微升，〇·61毫莫耳）。反應混合物加熱至130°C 15分鐘，再減壓濃縮。將殘留物溶於二氣甲烷中，且以一份飽和碳酸氫鈉水溶液洗條，再以一份水洗條。有機相以無水硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。經以4%甲醇 /二氣甲烷溶離之管柱層析，獲得化合物1(157毫克（HC1 鹽），產率68%)。純度（HPLC_215 nm) : >99% ;光學純度（對掌性 HPLC-215 nm) : >99%。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 0.98 (t, J=6.54Hz, 3H)，1.11 (t，J=6.74Hz，3H)， 3.07-3.17 (br s，4H)，3.28 (s，3H)，3.27-3.34 (br s，3H)， 3.34-3.56 (br s，6H)，3.57-3.62 (br s，3H)，3.61 (s，3H)，5.08 (s，1H)，7.10-7.21 (br s，3H)，7.28 (d，J=7.81Hz，2H)，7.58 (d， 98329.doc -46- 200524609 J=7.42Hz, 2H), 7.67 (br s i 每叫， ’汨）。貫測值：c，52 29;h，695· N，8.49。C27H38N404x3.5 HC1 心 u 〜丄斤， «11x0.6 H20 汁鼻值 C，52 22; h 6.93; N，9.02% o 8 H ’ D 』deg [c 0.51，MeOH]。化合物2 : 3-((S)_(4-丁基哌喳秦+基）（4_[(二乙基胺基）幾基】苯基}甲基）苯基胺基甲酸甲g旨

於含中間物6(250毫克，0.59毫莫耳彡之^·二氯乙烷（12毫升）室溫溶液中依下列順序添加：丁醛（丨59微升，丨77毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（400毫克，ι·89毫莫耳）及乙酸 (33.7微升，0.59毫莫耳）。使反應混合物攪拌5天，再以二氯甲烷稀釋。混合物以一份水接著以一份碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相以無水硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。經以4%至5%甲醇/二氯曱烷溶離之管柱層析，獲得化合物 2(229毫克，產率81%)。純度（HPLC-215 nm) : >98% ;光學純度（對掌性 HPLC-215 nm) : >99%。4 NMR游離鹼（4〇〇 MHz, CDC13) δ 0.91 (t，J = 7·32Ηζ，3H)，1.04-1.25 (br s，6H)， 1.32 (sext, J=7.48Hz3 2H)5 1.47 (br quint, J=7.23Hz, 2H), 2.35 (br t5 J=7.03Hz, 2H)? 2.38-2.73 (br s, 8H), 3.15-3.34 (br s，2H)，3.42-3.61 (br s，2H)，3.76 (s，3H)，4.21 (s，1H)，6.61 (s，1H)，7.11 (d，J=7.42Hz，1H)，7.18-7.31 (m，4H)， 98329.doc -47- 200524609 7.37-7.46 (m，3H)。實測值：C，55·45; H，7.49; N，9.07。 C28H40N4〇3x2.9 HClxl.l H20 計算值 c，55.48; H，7·50; N， 9.24%。/"0+10.3 deg[c 0.52, MeOH]。化合物3 : 3-[(S)-{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}(4_戊基哌嗪 -1-基）甲基]苯基胺基甲酸甲酯

使用中間物6(200毫克，0.47毫莫耳）、1-溴戊烷（75· 8微升， 0.61毫莫耳），且使用化合物1所述之方法合成。獲得丨毫克。產率78%。純度（HPLC-215 nm) : >99% ;光學純度（對掌性 HPLC-215 nm) : >99%。4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 0.86 (t，J=6.71Hz，3Η)，1.01 (t，J=6.83Hz，3Η)，1.14 (t， J=6.64Hz3 3H), 1.23-1.36 (m5 4H), 1.61-1.72 (m, 2H), 3.05-3.13 (m，3H)，3.13-3.20 (m，3H)，3.33-3.49 (br s，6H)， 3.50-3.62 (br s5 2H), 3.64 (s3 3H), 4.86-5.06 (br s, 1H)? 7.18-7.29 (m? 3H), 7.32 (d, J=8.01Hz, 2H), 7.63-7.74 (m? 3H)。實測值：C，58.52; H，7.72; N，9.25。C29H42N403x2.5 HClx〇.5 H20計算值 C，58·56; H，7.71; N，9.42%。Aa/J =+13.5 deg [c 0.49, MeOH]。化合物4 : 3-[(S)-{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基} (4-丙基哌嗪 98329.doc -48- 200524609 -1-基）甲基】苯基胺基甲酸甲酯

使用中間物6(200毫克，〇·47毫莫耳）、卜碘丙烷（59.5微升，〇·61宅莫耳），且使用化合物1所述之方法合成。獲得181毫克。產率82%。純度（HPLC_215 nm) : >99% ;光學純度（對掌性 HPLC-215 nm) : >99%。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 〇·93 (t，J=7.42Hz，3Η)，1.01 (t，J=7.42Hz，3H)，1·14 (t， J=7.03Hz，3H)，1.63-1.75 (m，2H)，2·77 (s，1H)，2.91 (s，1H)， 3.06_3.13 (m，3H)，3.14-3.20 (m，2H)，3.24-3.39 (br s，2H)， 3.39-3.50 (br s，3H)，3.53-3.63 (br s，2H)，3.64 (s，3H)， 5.06-5.22 (br s，1H)，7.20-7.32 (m，3H)，7·34 (d，J=8.20Hz， 2H)，7.68-7.77 (m，3H)，7.90 (s，1Η)"〇11·4 deg [c 0·52, MeOH 卜化合物5 : 3-((S)-[4-(環丙基甲基）哌嗪-1-基】{4-丨（二乙基胺基）羰基】苯基}甲基）苯基胺基甲酸甲酯

H OMe 98329.doc -49- 200524609 使用中間物6(200毫克，〇·47毫莫耳）、溴甲基環丙烷（58 6 被升，0 · 6 1宅莫耳）’且使用化合物1所述之方法合成。獲得 144宅克。產率64%。純度（HPLC-21 5 nm) : >99% ;光學純度（對莩性 HPLC-215 nm) · >99%。^ NMR 游離驗（4〇〇 MHz， CDC13) δ 0·09 (q，J=4.75Hz，2H)，0.49 (dtd，J=7.81，4.68, 1·37Ηζ，2H)，0.79-0.92 (br s，1H)，1.01-1.27 (br s，6H)，2.26 (d，J=6.44Hz，2H)，2.34-2.69 (br s，8H)，3.16-3.32 (br s，2H)， 3.42-3.60 (br s，2H)，3.76 (s，3H)，4.22 (s，1H)，6.62 (s，1H)， 7.11 (dt，J=7.42，1.37Hz，1H)，7.21 (t，J=7.71Hz，1H)， 7.24-7.27 (m，1H)，7·28 (d，J=8.40Hz，2H)，7.37-7.42 (m， 1H), 7·43 (d，J=8.20Hz，2H)。/^73=+7.5 deg [c 0.54,

MeOH 卜化合物6 ·· 3-((S)-[4-(環丁基甲基）哌嗪-ΐ·基】{4_ [(二乙基胺基）羰基】苯基}甲基）苯基胺基甲酸甲酯

M 0Me 使用中間物6(200毫克，0.47毫莫耳）、曱基環丁基溴（68.7 微升，0 · 6 1毫莫耳），及化合物1所述之方法合成。獲得1 0 1 毫克。產率44%。純度（HPLC-215 nm): >99%;光學純度（對掌性 HPLC-215 nm): >99%。4 NMR游離鹼（4〇〇 MHz， CDC13) δ 1.01-1.30 (bi* s，6H)，1·58_1·73 (m，3H)，1.73-1.94 98329.doc -50- 200524609 (m5 2H)5 1.98-2.09 (m3 2H)? 2.22-2.59 (br s? l〇H)? 3.16-3.32 (br s，2H)，3.42-3.60 (br s，2H)，3.76 (s，3H)，4.19 (s，1H) 6.61 (s，1H)，7.11 (dt，J二7.42, 1.37Hz，1H)，7.21 (t，J=7.71

Hz, 1H)，7.23-7.27 (m， 1H)，7.27 (d，J=8.98Hz，2H)， 7.36-7.41 (m，1H)，7.42 (d，J=8.20Hz，2H)。厂《=+9.7 deg [c 0.49, MeOH]。化合物7 : 3-{(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}[4 (2甲氧基乙基）哌嗪_1_基】甲基}苯基胺基甲酸甲酯

使含氯甲酸甲酯（46微升，〇·59毫莫耳）及辞（粉）（5〇〇毫克， 0.77¾莫耳）之無水甲苯毫升）室溫懸浮液在氮氣中攪拌 30分鐘，接著滴加含4-{(R)-(3-胺基苯基）[4_(2_甲氧基乙基）哌嗪-1-基]曱基卜N，N-二乙基苄醯胺（250毫克，〇·59毫莫耳）之無水甲苯（6毫升）溶液。使反應混合物攪拌4〇分鐘，再於矽藻土墊上過濾。減壓濃縮濾液，殘留物以二份乙酸乙酉旨萃取。合併之有機層以無水硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。經以3%甲醇及0.5%氫氧化銨/二氯甲烷溶離之管柱層析純化，獲得化合物7(100毫克，產率35%):純度（HPLC-2 15 nm): >99%;光學純度（對掌性 HPLC-215 nm): >99%。NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 0·99 (t，J=6.74Hz，3Η)，1.12 (t， 98329.doc -51- 200524609 J = 6.83Hz，3H)，3.10-3.20 (br s，4H)，3.29 (s，3H)，3.27-3.31 (m，4H)，3.36-3.50 (br s，4H)，3.62 (s，3H)，3.57-3.63 (m， 4H)，4.50-4.59 (br s, 1H)，7·05-7·11 (br s，1H)，7.12-7.19 (m， 2H)，7.26 (d，J = 8.01Hz，2H)，7.53 (d，J = 8.01Hz，2H)，7.65 (br s，1H)。實測值·· C，55.22; H，7·07; N，9·02· C27H38N4〇4X 2·8 HClx0.2 H20 計算值 C，55.12; H，7.06; N，9.52%。 = -8.4 deg [c 0.52, MeOH]。 4-{(R)-(3_胺基苯基）[4-(2_甲氧基乙基）哌嗪-1-基j甲基卜N，N-二乙基苄醯胺係如下列般製備：於含N，N-二乙基-4-[(R)-[4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基](3-硝基苯基）甲基]苄醯胺（0.9克，1.98毫莫耳）之溶劑系統（乙醇/四氫呋喃/水/氯化銨4/2/1/1)(2.1毫升）之室溫溶液中添加鐵（粉）（1·1克，19.8毫莫耳）。使反應混合物加熱至90°C且攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，且以矽藻土墊過濾。減壓濃縮濾液，將殘留物置於乙酸乙酯中，且以一份水洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。經以含2%甲醇及1 %氫氧化銨之二氣曱烷溶離之管柱層析，獲得苯胺（620毫克，產率74%)。 N，N_二乙基-4-[(R)-[4-(2-甲氧基乙基）旅嗅-1-基】(3-頌基苯基）甲基】苄醯胺係如下列般製備·· 於5毫升微波安瓶中添加含中間物4b(17克，4·29毫莫耳）之DMF (4.0宅升）’接著添加碳酸钟（119克，8.58毫莫耳）及 2-溴乙基曱基醚（〇·53毫升，5.58毫莫耳）。反應混合物加熱至13 0 C 1 5分鐘，再減壓濃縮。將殘留物溶於二氯甲烧中， 98329.doc -52· 200524609 且以一份飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再以一份水洗滌。有機相以無水硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。經以4%甲醇 /二氯甲烷溶離之管柱層析，獲得烷化之化合物（〇·9克，產率 46%)。化合物8 : 3_{(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基丨[4-(2-乙氧基乙基）哌嗪_1_基】甲基}苯基胺基甲酸甲酯

使用中間物7(266毫克，0.63毫莫耳）、2-溴甲基乙基醚（92 微升’ 0 · 8 2毫莫耳）’及化合物1所述之方法合成。獲得2 2 5 毫克（HC1鹽）+32毫克，產率82%。純度（HPLC-215 nm): >99%;光學純度（對掌性 HPLC-215 nm): >99%。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.00 (t，J=6.74Hz，3H)，1.07-1.20 (m，6H)， 2.77 (s，1H)，2.90 (s，1H)，3.10-3.18 (br s，3H)，3.19-3.24 (br s，6H)，3.33-3.39 (br s, 3H)，3.63 (s，3H)，3.52-3.75 (m，4H)， 5.01-5.22 (br s，1H)，7.19-7.26 (m，2H)，7.26-7.31 (m，2H)， 7.34 (d，J=7.42Hz，2H)，7·72 (s，2H)，7.86-7.94 (br s，1H)。實測值：C，53·5 8; H，7.3 6; N，8.99<^C28H4〇N404x2.9 HClxl.4 H20 計算值 C，53.59; H，7·34; N，8.93%。deg [c 0.50, MeOH]。化合物9 : 3-{(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}[4-(3-甲氧基 98329.doc -53- 200524609 丙基）哌嗪-1-基]甲基}苯基胺基甲酸甲酯

使用中間物4b(140毫克，〇·32毫莫耳）及第一步驟之丨_溴_3_ 甲氧基丙烷（0.85克，5·58毫莫耳），以及化合物7所述之方法合成。獲得24毫克，產率15%。純度（HPLC-215 nm): >92%。光學純度（對掌性 HPLC-215 nm) : >99〇/0。NMr 游離驗（400 MHz，CDCI3) δ 0·91 (br quint，J=7.03Hz: 1H) 0.99-1.46 (br s，6H)，1.52-1.71 (br s，2H)，1·76 (br qUint， J=6.64Hz, 1H)3 2.22-2.66 (br s5 8H)3 3.1 5-3.29 (br s, 2H) 3.32 (s，3H)，3.40 (t，J=6.25Hz，2H)，3.45-3.62 (br s，2H) 3·76 (s，3H)，4.20 (s，1H)，5.30 (s，1H)，6.62 (s，1H)，7.11 (d， J=7.03Hz，1H)，7.23-7.32 (m，4H)，7.36-7.47 (m，2H) 〇 [a]D16=-12.1 deg [c 0.24, MeOH]。化合物10 : 3-[(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}(4_丙基哌嗪_ 1-基）甲基】苯基胺基甲酸甲酯 0

98329.doc -54- 200524609 使用中間物7( 150毫克，0.35毫莫耳）及1-溴丙烷（4 1.7微升，〇·46毫莫耳）’以及化合物1所述之方法合成。獲得138毫克，產率84%。純度（HPLC-21 5 nm) : >99%。光學純度（對掌性 HPLC-215 nm) ·· >99%。4 NMR游離鹼(400 MHz，CDC13) δ 0.89 (t，J=7.32Hz，3Η)，1.01-1.32 (br s，6Η)，1.49 (sext， J = 7.61Hz，2H)，1.58-1.76 (br s，1H)，2.30 (br t，J=7.62Hz， 1H)，2.34-2.64 (br s，8H)，3.15-3.35 (br s，2H)，3·42-3·60 (br s，2H)，3.76 (s，3H)，4.20 (s，lH)，6·62 (s，1H)，7·11 (d， J=7.42Hz，1H)，7.21 (t，J=7.71 Hz，1H)，7.23_7.28 (m，1H)， 7.28 (d，J=8.40Hz，2H)，7.37-7.42 (m，1H)，7.42 (d， J=8.01Hz，2H)。實測值：C，54.18; H，7.00; N，8.81。 C27H38N403x3.6 HClxO.l H20 計算值 C，54.08; H，7.03; N， 9.34%。，〇8.4 deg [c 0.50, MeOH]。化合物11 ·· 3-((R)-(4-丁基哌嗪-l-基）{4_[(二乙基胺基）羰基】苯基}甲基）苯基胺基甲酸甲酯

使用中間物7 (2 5 0宅克’ 0 · 5 9毫莫耳）及化合物2所述之方法合成。獲得 226毫克’產率 80。/。。純度（HPLC-2 15 nm): >990/。。光學純度（對掌性 HPLC-215 nm): >99%。iHNMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 1.00 (t，J=7.32Hz，3H)，1·10 (t，J=6.74Hz， 98329.doc -55- 200524609 3H)，1.23 (t，J=6.93Hz，3H)，1·42 (sext·，2H)，1.64-1.76 (m， 2H)，3.09-3.31 (br s，10H)，3.44-3.67 (br s，4H)，3·73 (s，3H) 4·60 (s，1H)，7.19-7.33 (m，3H)，7.39 (d，J=8.01Hz，2H)，7.68 (d，J=7.03Hz，2H)，7.74-7.84 (m，1H)。實測值：C，55.20· H 7.20; N，8.62。C28H40N4O3x3.5HClx0.1H2O 計算值 C，54.96; H，7·18; N，9.16%。/"〇9·7 deg [c 0.48, MeOH]。化合物12 : 3_[(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}(4-戊基哌嗪 -1-基）甲基】苯基胺基f酸甲酯

使用中間物7(250毫克，0.59毫莫耳）及1-碘戊烷（60.0微升， 0.46毫莫耳），以及化合物1所述之方法合成。獲得128毫克，產率73%。純度（HPLC-215 nm) : >99%。光學純度（對掌性 HPLC-215 nm) : >99% 〇 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 0.85 (t，J=6.73Hz，3Η)，1.01 (t，J=6.83Hz，3Η)，1.14 (t，J=6.74Hz， 3H)，1.23-1.36 (m，4H)，1.60-1.71 (m，2H)，3.07-3.19 (m， 6H)，3.24-3.36 (br s，1H)，3.38-3.51 (m，6H)，3.53-3.62 (br s， 1H), 3.64 (s, 3H), 5.00-5.18 (br s, 1H)5 7.20-7.3 1 (m5 3H), 7.3 4 (d，J=8.40Hz，2H)，7.67-7.76 (m，3H)。實測值：C，54.5 5; H，7·20; N，8.75. C29H42N403x3.9 HClxO.l H20 計算值 C， 98329.doc -56- 200524609 54·54; Η，7·28; N，8.77%。，〇-9·1 deg [c 0.47, MeOH]。化合物13: 3-((R)-[4-(環丙基甲基）哌嗪_1-基】{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}甲基）苯基胺基甲酸甲酯

使用中間物7(150毫克，0.35毫莫耳）、溴甲基環丙烷（43,7 微升’ 0.46毫莫耳）及化合物1所述之方法合成。獲得134毫克，產率79%。純度（HPLC-215 nm) : >99%。光學純度（對掌性 HPLC-215 nm) : >99%。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 0.29-0.43 (m，2Η)，0.61-0.74 (m，2Η)，0.92-1.08 (br s，4Η)， 1.08-1.20 (br s，3H)，2.96-3.17 (m，6H)，3.28-3.49 (m，4H)， 3.62 (s，3H)，3.48-3.81 (m，4H)，5.18 (s，1H)，7.18-7.27 (br s， 2H)，7.27-7.41 (m，3H)，7.65-7.83 (br s，3H)。實測值：C， 53·56;Η，6.71; N，8.59〇C28H38N4〇3x4.1 HC1計算值 C，53.54; H，6·76; N，8.92。/。。/^0-9.1 deg [c 0.47，MeOH]。/"a/J =-8.8 deg [c 0.49, MeOH] 〇化合物14 : 3-((RM4·(環丁基甲基）哌嗪-1-基】{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}甲基）苯基胺基甲酸甲醋 98329.doc -57- 200524609

使用中間物7( 150毫克，0·35毫莫耳）、甲基環丁基溴（51.6 微升，0.46毫莫耳）及化合物1所述之方法合成。獲得174毫克，產率100%。純度（HPLC-215 nm) ·· >99%。光學純度（對掌性 HPLC-215 nm) : >99%。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1·〇1 (t，J=6.45Hz，3Η)，1·14 (t，J=6.74Hz，3Η)，1.75-1.87 (m， 3H)，1.88-1.99 (m，1H)，2.10 (q，J=8.20Hz，2H)，2.65-2.78 (m5 1H)? 3.11-3.20 (m5 5H)3 3.24-3.37 (br s5 2H), 3.39-3.56 (br s，7H)，3_64 (s，3H)，5.04-5.18 (br s，1H)，7.21-7.27 (m， 1H)，7.27-7.32 (m，2H)，7.34 (d，J=8.01Hz，2H)，7·68-7·77 (m，3H)。實測值：C，57.27; H，7·36; N，9.1bC29H40N4O3x2.8 HC 1x0·8 H20計算值 C，57·18; H，7·35; N，9.20%。 deg [c 0.49, MeOH] ° 化合物15: 3-{(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}[4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基】甲基}苯基胺基f酸乙酯

Η 〇Et 98329.doc -58- 200524609 使用中間物8( 150毫克，0.34毫莫耳）及2-溴乙基甲基醚（42.0 微升’ 0.44毫莫耳），以及化合物1所述之方法合成。獲得125 毫克（HC1鹽），產率 69%。純度（HPLC-215 nm) : >99%。光學純度（對掌性 HPLC-215 nm) ·· >99%。4 NMR (400 MHz， CD3OD) δ 1.01 (t，J=6.54Hz，3H)，1·14 (t，J=7.03Hz，3H)， 1.21 (t, J=7.13Hz, 3H), 3.12-3.18 (br s5 4H), 3.31 (s, 3H), 3.33 (dd，J=5.86, 3.51Hz，3H)，3.37-3.52 (br s，6H)，3.64 (dd， J = 5.375 4.59Hz? 4H), 4.09 (q3 J=7.09Hz5 2H), 7.18-7.23 (br s, 3H)，7.31 (d，J=8.01Hz，2H)，7.59-7.64 (m，2H)，7.69 (s， 1H)。實測值：C，57.93; H，7.53; N，9.03。C28H4〇N404x2.0 HClxO.7 H20 計算值 C，57.77; H，7·51; N，9.62%。 deg [c 0.51，MeOH]。化合物16: 3-((R)-(4-丁基哌嗅-1-基）{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}子基）苯基胺基甲酸乙酯

使用中間物8(112毫克，〇·26毫莫耳）及化合物2所述之方法合成。獲得90毫克，產率72%。純度（HPLC-215 nm): >99%。光學純度（對掌性HPLC-215 run): >99%。4 NMR游離鹼（400 MHz，CDC13) δ 0.90 (t，J=7.32Hz，3H)，1.02-1.25 (br s，6H)， 1.25-1.36 (m，1H)，1.30 (t，J=7.13Hz，3H)，1.40-1.51 (m，2H)， 98329.doc -59- 200524609 1.55-1.72 (br s，1H)，2.33 (t，J=7.42Hz，2H)，2.37-2.61 (br s， 8H)，3.16-3.33 (br s，2H)，3.42-3.60 (br s, 2H)，4.21 (q， J=7.09Hz，2H)，6.57 (s，1H)，7.11 (dt，J=7.52，1.32Hz，1H)， 7.21 (t，J=7.71 Hz，1H)，7.24-7.27 (br s，1H)，7.28 (d， J二8.20Hz，2H)，7.38 (br s· 1H)，7.42 (d，J=8.20Hz，2H)。 = -10.1 deg [c 0.52, MeOH]。化合物17 : [3-((R)-[4-(環丙基甲基）哌嗪-1-基】{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}甲基）苯基】胺基甲酸乙酯 0

K 〇Et 使用中間物8(500毫克，1.14毫莫耳）及化合物13所述之方法合成。獲得453毫克（HC1鹽），產率75%。純度（HPLC-215 nm): >99%。光學純度（對掌性 HPLC-215 nm): >99%。iHNMR 游離鹼（400 MHz，CDC13) δ 0.12-0.28 (m，2H)，0.49-0.65 (m， 2Η)，0·93-1·26 (m，7Η)，1.29 (t，J=7.13Hz，3Η)，2.37-2.76 (m， 9H)，3.13_3·31 (br s，2H)，3.42-3.58 (br s，2H)，4.20 (q， J=7.16Hz，2H)，4.26 (s，1H)，5.29 (s，1H)，6.62 (s，1H)， 7.05-7.11 (m，1H)，7.16-7.23 (m，2H)，7.27 (d，J=8.20Hz， 2H)，7.41 (d，J=8.20Hz，2H)，7.45 (s，1H)。實測值：C，56.87; H，7.66; N，8.95。C29H4〇N403x2.2 HClx2.2 H20 計算值 C， 56·87; H，7.67; N，9.15%。，〇7?=-9·6 deg [c 0·48, MeOH]。 98329.doc -60- 200524609 化合物18 : {3-[(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}(4_丙基哌嗪-1-基）曱基】苯基}胺基甲酸乙酯

使用中間物8(500毫克，1.14毫莫耳）、1-碘丙烷（4 1.7微升， 0.46毫莫耳），以及化合物1所述之方法合成。獲得246毫克 (HC1-鹽），產率45%。純度（HPLC-215 nm) ·· >99%。光學純度（對掌性 HPLC-215 nm) : >99%。4 NMR游離鹼（400 MHz， CDC13) δ 0.95 (t，J=7.32Hz，3H)，0.99-1.26 (m，6H)，1·29 (t， J=7.13Hz，3H)，1.68-1.90 (m，2H)，2.58-2.85 (br s，8H)， 3.13-3.31 (br s，2H)，3.38-3.58 (br s，2H)，4.19 (q，J=7.09Hz， 2H)，4.30 (s，1H)，5.28 (s，1H)，6·77 (s，1H)，7.04 (dt，J=4.39, 1.56Hz，1H)，7.19 (d，J=5.27Hz，2H)，7.27(d，J=8.40Hz，2H)， 7.40 (d，J=8.20Hz，2H)，7.52 (s，1H)，8.00 (s，1H)。實測值： C，53.72; H，7.15; N，8.60。C28H40N4O3x3.9 HClx0.2 H20計算值 C，53.68; H，7.13; N，8.94%。deg [c 0.51， MeOH] 〇化合物19 : {3_[(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}(4-乙基哌嗔-1-基）甲基】苯基}胺基甲酸乙S旨 200524609

IS 0Et 使用中間物8(385毫克，0.88毫莫耳）、1-溴乙烷（85.0微升， 1· 14毫莫耳），以及化合物1所述之方法合成。獲得339毫克 (HC1鹽），產率74%。純度（HPLC-215 nm) : >99%。光學純度（對掌性 HPLC-215 nm): >99%。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1·01 (t，J=6.83Hz，3H)，1.14 (t，J=6.93Hz，3H)，1.20 (t， J=7.13Hz，3H)，1.28 (t，J=7.32Hz，3H)，3.06-3.29 (m，7H)， 3.27-3.49 (m，4H)，3.48-3.72 (m，4H)，4.09 (q，J=7.09Hz， 2H)，5.15-5.34 (br s，1H)，7.22-7.30 (m，1H)，7.30-7.42 (m， 4H)，7.69-7.84 (m，3 H)。實測值：C，55.60; H，7·07;Ν，9·23。〔27Η38Ν403χ3·2 HC1 計算值（^，55.60;!1，7.12;>1，9_61〇/〇· deg [c 0.54, MeOH]。化合物20 : {3-[(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}(4_甲基哌嗪-1-基）甲基】苯基}胺基甲酸乙酯

使用中間物8(500毫克，1.14毫莫耳）、甲醛（水中35%，78〇微升，〇·44毫莫耳），以及化合物2所述之方法，但去除乙酸 98329.doc -62- 200524609 合成。獲得426毫克（HC1鹽），產率83%。純度（HPLC-215 nm): >99%。光學純度（對掌性 HPLC-215 nm): >99%。4 NMR 游離鹼（400 MHz，CDC13) δ 0.99-1.25 (m，6H)，1.29 (t， J = 7.13Hz，3H)，2.28 (s，3H)，2.32-2.61 (br s，8H)，3.14-3.33 (br s，2H)，3.40-3.58 (br s，2H)，4·20 (q，J=7.23Hz，2H)，4.18 (s，1H)，6.60 (s，1H)，7.10 (d，J=7.42Hz，1H)，7·19 (t，J=7.71 Hz，1H)，7.23 (s, 1H)，7.27 (d, J=8.01Hz，2H)，7.37-7.41 (m， 1H)，7.41 (d，J=8.20Hz，2HH〇8.7 deg [c 0.55, MeOH]〇 98329.doc 63-

Claims

200524609 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物’ Ο

其中 R1係選自Cu烧基、C2.6烯基、c3_6環烷基及C3.6環烷基-CN4烷基’其中該CN6烷基、C2-6烯基、03_6環烷基及C3-6 環烷基-Cw烷基係視情況以一或多個選自-r、_N〇2、 -OR、-C卜-Br、-1、-F、-CF3、-C(=0)R、-C(=0)0H、·ΝΗ2、 _SH、-NHR、-NR2、-SR、-S03H、_S02R、-S(=0)R、_CN、 -OH、-C(=〇)〇R、-C(=〇)NR2、_NRC(=0)R及 _NRC(=0)-0R 之基取代，其中R係獨立為氫、C3-6環烷基或匚^烷基； R2係選自-H、Cw烷基及c3-6環烷基，其中該Cl_6烷基及 C3-6環烷基係視情況以一或多個選自_〇R、-cn、-Br、-I、 -F、-CF3、-C(=〇)R、-C(=0)0H、_NH2、-SH、-NHR、-NR2、 -SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、 •C(=0)NR2、-NRC(=0)R及-NRC(=0)-0R之基取代，其中 R係獨立為氫或CN6烷基；且 3 v R係選自Ch6烷基及c3_6環烷基，其中該CN6烷基及c3_6 98329.doc 200524609 環烷基係視情況以一或多個選自-OR、-CM、-Br、-I、-F、 -CF3、-C(=〇)R、·<3(=0)0Η、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、 -SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、-OH、-C(二0)0R、 -C( = 0)NR2、-NRC( = 0)R 及-NRC(=0)-0R 之基取代，其中 R係獨立為氮或C 1 _ 6烧基；其醫藥可接受性鹽、非立體異構物、對映體及其混合物。 2. 如請求項1之化合物，其中 Rl係CN6烷基、C3_6環烷基及C3_6環烷基-曱基，其中該 Cw烧基、C3-6環烷基及c3_6環烷基-甲基係視情況以一或多個選自CN6烷基、鹵化之(^_6烷基、-CF3、Cw烷氧基、氯、氟及溴之基取代； r2係選自^及心」烷基；且 R3係選自CN6烷基及C3_6環烷基。 3. 如請求項2之化合物，其中R1為cN6烷基及c3_6環烷基-曱基，其中該(^_6烷基 &C3-6環烷基-甲基係視情況以一或多個選自甲氧基、乙氧基及異丙氧基之基取代； r2係選自-H ;且 R3係選自曱基、乙基、丙基及異丙基。 4·如請求項1之化合物，其中 Rl係選自正丙基、環丙基甲基、正戊基、2-甲氧基乙基、正丁基、2 -異丙基乙基、2 -乙氧基乙基、3 -曱氧基丙基、環丁基甲基、甲基及乙基； R2係選自-H ;且 98329.doc 200524609 r3係選自甲基及乙基。 5·如請求項1之化合物，其中該化合物係選自如下：化合物1 : 3_{(S)_{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}[4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基]甲基}苯基胺基甲酸甲酯；化合物2 : 3-((S)-(4-丁基哌嗪-1-基）{4-[(二乙基胺基）羰基] 苯基}曱基）苯基胺基甲酸甲酯；化合物3.3-[(S)-{4-[(二乙基胺基）幾基]苯基}(4-戊基π辰嘻 -1-基）甲基]苯基胺基甲酸甲酯；化合物4: 3-[(S)-{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}(4-丙基哌嗪 _ -1-基）甲基]苯基胺基甲酸甲酯；化合物5 : 3-((S)-[4-(環丙基甲基）哌嗪-1-基]{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}甲基）苯基胺基甲酸甲酯；化合物6 : 3-((S)-[4-(環丁基甲基）哌嗪-1-基]{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}甲基）苯基胺基甲酸甲酯；化合物7 : 3-{(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}[4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基]甲基}苯基胺基甲酸甲酯； I 化合物8 ·· 3-{(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}[4-(2-乙氧基乙基）哌嗪-1-基]甲基}苯基胺基甲酸甲酯；化合物9 : 3-{(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}[4-(3-甲氧基丙基）哌嗪-1-基]^基}苯基胺基甲酸甲酯；化合物10 ·· 3-[(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基丙基哌嗪-1-基）甲基]苯基胺基曱酸甲酯；化合物11 : 3-((R)-(4-丁基哌嗪_1_基）{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}甲基）苯基胺基甲酸甲酯； 98329.doc 200524609 化合物12 : 3-[(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}(4-戊基哌嗪-1-基）甲基]苯基胺基甲酸甲酯；化合物13 ·· 3-((R)-[4-(環丙基甲基）哌嗪-1-基]{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}甲基）苯基胺基甲酸甲酯；化合物14 ·· 3-((R)-[4-(環丁基甲基）哌嗪-1-基]{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}甲基）苯基胺基甲酸曱酯；化合物15: 3-{(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}[4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基]甲基}苯基胺基甲酸乙酯；化合物16 : 3-((R)-(4-丁基哌嗪-1-基）{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}甲基）苯基胺基甲酸乙酯；化合物1 7 : [3-((R)-[4-(環丙基甲基）旅嗪基](4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}甲基）苯基]胺基甲酸乙酯；化合物18 : {3-[(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基丙基 σ底嘻-1-基）甲基]苯基}胺基甲酸乙醋；化合物19 : {3-[(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基；|苯基乙基派嗔-1-基）甲基]苯基}胺基甲酸乙酯；化合物20 : {3-[(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}(4-甲基 °底唤-1 -基）甲基]苯基}胺基甲酸乙酯；及其醫藥可接受性鹽。 6·如請求項1-5中任一項之化合物，其係用作醫藥。 7· -種如請求項中任一項之化合物在製造治療疼痛、焦慮或功能性腸胃道疾病之醫藥上之用途。 8. -種包括如請求項卜5中任一項之化合物及醫藥可接受性載劑之醫藥組合物。 98329.doc 200524609 9. 需要該一種治療溫血動物疼痛之方法，包括之步驟為治療之動物投予治療有效量之如請求項U 合物。、任一項之化 1 〇· —種治療溫血動物功能性腸胃道疾病之方法，勺括驟為對需要該治療之動物投予治療有之步 π欢里之如凊求中任一項之化合物。、 η· 一種製備式I化合物之方法，包括：〇

•R3 cy

-R 使式II化合物與Ri-X反應；

II 其中X為li素； R1係選自Cm烧基、C2·6烯基、C3·6環烷基及c3_6環烷基_ Ci·4烷基，其中該匕-6烷基、C2-6烯基、c3-6環烷基及c36 98329.doc 200524609 環烷基-CN4烷基係視情況以一或多個選自-R、-N02、 -OR、-C卜-Br、-1、-F、-CF3、-C(=0)R、-C( = 0)0H、-NH2、 -SH、-NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、 -OH、-C(=0)0R、-C(=0)NR2、-NRC(=0)R及-NRC(=0)-0R 之基取代，其中R係獨立為氫或Cu烷基；以一係選自-11、（111_6烧基及匚3-6環烧基，其中該〇1.6烧基及 c3_6環烷基係視情況以一或多個選自-OR、_c卜-Br、-I、 -F、-CF3、-C(=0)R、-C(=0)0H、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、 -SR、-SO3H、-SO2R、-S(=0)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、 -C(=0)NR2、-NRC(=0)R 及-NRC(=0)-0R之基取代，其中 R係獨立為氫或Cu烷基；且 R3係選自Ci-6烧基及C3-6環烧基’其中該Ci-6院基及C3-6 環烷基係視情況以一或多個選自-OR、_CM、_Br、-I、-F、 -CF3、-C(=0)R、-C( = 0)0H、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、 -SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、-OH、-C(=0)OR、 -C(=0)NR2、-NRC(=0)R及-NRC(=0)-0R之基取代，其中 R係獨立為氫或CN6烷基。 12. —種製備式III化合物之方法，包括：

98329.doc III 200524609 使式II化合物與R4-CHO反應：

II 其中R4選自-H、Cw烷基及c3.6環烷基，其中該CN6烷基及C3-6環烧基係視情況以一或多個選自-R、-N〇2、-OR、 -C卜-Br、-I、-F、-CF3、-C(=0)R、-C(=0)0H、-NH2、 -SH、-NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、 -OH、-C(=0)0R、-C(=0)NR2、-NRC(=0)R及-NRC(=0)-0R 之基取代，其中R係獨立為氫或(^-6烷基； R2係選自-Η、CN6烷基及C3_6環烷基，其中該CN6烷基及 C3-6環烧基係視情況以一或多個選自-OR、-Cl、-Br、-I、 -F、-CF3、-C(=0)R、-C(=0)0H、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、 -SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、_CN、-OH、-C(=0)0R、 -C( = 0)NR2、-NRC(=0)R 及-NRC(=0)-〇R之基取代，其中 R係獨立為氫或烷基；且 R3係選自CN6烷基及C3-6環烷基，其中該Cw烷基及C3.6 環烷基係視情況以一或多個選自CN6烷基、鹵化之(^-6烷基、-CF3、Cw烷氧基、氣、氟及溴之基取代。 I3· —種製備式I化合物之方法，包括： 98329.doc 200524609 ο

/R3 使式IV化合物與r3-0_c(=0)_x反應：

其中X為鹵素； R1係選自Cw烷基、c2_6烯基、C3.6環烷基及Cw環烷基 -C 1 - 4烧基’其中5亥Cu烧基、C2-6細基、C3-6環烧基及C 3 - 6 環烧基-Ci-4院基係視情況以一或多個選自-R、-N〇2、 -OR、-C卜-Br、-1、-F、-CF3、-C(=〇)R、-C(=0)OH、-NH2、 -SH、-NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、 -OH、-C(=0)0R、-C(=〇)nr2、-NRC(=0)R及-NRC(=0)-0R 之基取代，其中R係獨立為氫或Ci 6烧基； R2係選自-H、Cbd完基及C3 6環燒基，其中該c“烧基及 Cw環烷基係視情況以一或多個選自·〇R、_C1…Br、_工、 98329.doc 200524609 -F、-CF3、-C(=0)R、-C( = 〇）OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、 -SR、-S03H、-S02R、-S( = 0)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、 -C(=0)NR2、-NRC(=0)R 及 _NRC(=0)-0R之基取代，其中 R係獨立為氫或Cw烷基；且 R3係選自CN6烷基及C3_6環烷基，其中該CN6烷基及C3_6 環烷基係視情況以一或多個選自-OR、-CM、-Br、-I、-F、 -CF3、-C(=0)R、-C(=0)0H、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、 -SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、 -C( = 0)NR2、-NRC(=0)R 及-NRC(=0)-0R之基取代，其中 R係獨立為氫或CN6烷基。 14. 一種化合物，該化合物係選自如下： 3-[(R)-{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}(哌嗪-1-基）甲基]苯基胺基甲酸乙酯； 3-[(R)-{4-[(二乙基胺基）獄基]苯基}(ϋ底嗦-1-基）曱基]苯基胺基甲酸異丁酯；其對映體，其醫藥可接受性鹽及其混合物。 98329.doc 200524609 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

98329.doc