TW200524587A - Nucleoside compounds for treating viral infections - Google Patents

Description

200524587 九、發明說明： 有關申請案之前後參照 本案為2004年6月4日申請之美國新型申請案序列號碼 l〇/861，G9G、1G/861，311 及 1〇/861，219之部份連續巾請案， "亥等申明案根據35 U.S.C.§ 119(e)各主張2003年10月27曰申 w之美國臨時專利申請案序列號碼6〇/515，153之利益。本案 亦根據35 U.S.C.§ Π 9(e)主張2004年8月18曰申請之美國臨 時專利申請案序列號碼60/602,815之利益。上述申請案全部 併入本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備用於治療哺乳類至少部份涉及一種黃 病毒科病毒感染之特定化合物之方法。本發明亦關於這些 方法中所用之新穎中間物。 【先前技術】 參考資料 下列公開案係以寫在右上角之號碼引據於本案中。 1. Giangaspero，et al·，Arch. Virol. Suppl., 7 ： 53-62(1993)； 2· Giangaspero，et al·，Int. J. STD. AIDS, 4(5)： 300-302(1993)； 3. Yolken, et al.3 Lancet, 1(8637) ： 517-20(1989)； 4. Wilks, et al.5 Lancet, 1(8629) ： 107(1989)； 5· Giangaspero, et al·，Lancet，2 : 1 10(1988)； 6. Potts, et al., Lancet, 1(8539) ： 972-973(1987)； 97052.doc 200524587 7. Cornberg，et al·，"Hepatitis C ·· therapeutic perspec-tives，’’ Forum(Genova)，11 (2) : 154-62(2001)； 8. Dymock, et al.5 Antivir. Chem. Chemother. 11(2)： 79-96(2000); 9. Devos等人之國際專利案公開案WO 02/18404 A2, 2002 年3月7曰公開； 10. Sommadossi等人之國際專利案公開案WO 01/90121， 2001年5月23日公開； 11· Cairoll，S.S.等人之國際專利案公開案WO 02057287, 2002年7月25曰公開； 12· Carroll，S.S.等人之國際專利案公開案WO 02057425, 2002年7月25日公開； 13. Roberts等人之美國專利申請案序列號碼10/861，090, 2〇〇4年6月4曰申請； 14. Roberts等人之美國專利申請案序列號碼10/861,311， 2〇〇4年6月4曰申請。 上述公開案及申請案全部併入本文供參考如同各公開案 或申請案特定及獨立顯示全部併入供參考之程度。 此技藝之狀態 黃病毒科病毒包含三屬··瘦病毒，黃病毒及C肝炎病毒 (hepacivirus)。在這些屬中，黃病毒及C肝炎病毒為人類重 要的病原，流行於全世界。有3 8種黃病毒與人類疾病有關， 包括登革熱病毒，黃熱病病毒及日本腦炎病毒。黃病毒引 起一範圍之急性熱病及腦炎及出血疾病。C肝炎病毒目前感 97052.doc 200524587 染約2至3 %之世界人口，引. 引起持績性感染，導致慢性肝病， 肝硬變，肝細胞癌及 旰哀竭。人類瘟病毒不如動物瘟病毒 具有廣泛特徵。然而， 戽 血β子研九顯不人類相當大暴露於 瘦病毒。人㈣病毒感染顯示於幾種疾病，包括，但不限 於，先天性腦傷害’嬰兒胃腸炎及人類免疫不全病毒(ΗΙ; 陽性病人之慢性腹瀉。I-6 目前無抗病毒藥物用於預防或治療瘟病毒或黃病毒感 染。對於C肝炎病毒（即Hcv)感染，干擾素a(IFN)目前在美 國為唯一核准之藥物。Hcv為輸血後及散發性非八非6肝炎 之主要病因。HCV感染潛在於高比例可能多年無臨床徵候 群之慢性感染（及傳染性）帶原者。 目前唯一可接受之慢性HCV之治療為干擾素（IFN-a)，其 舄要至少6個月之治療及/或利巴維靈（ribavirin)，其可抑制 感¥細胞中病毒複製’亦可使一些人之肝功能增強。 IFN-α屬於一種天然小蛋白質，具有特別之生物學作用， 如抗病毒，免疫調節及抗腫瘤活性，係由大部份動物之有 核細胞對於幾種疾病，特別是病毒感染，反應所產生及分 泌。IFN-a為生長及分化之一種重要調節劑，影響細胞聯絡 及免疫控制。然而，HCV以干擾素治療具有有限之長期功 效，反應率為約25%。此外，HCV以干擾素治療通常具有不 良副作用，如疲勞，發燒，發冷，頭痛，肌痛，關節痛， 略微禿髮，精神影響及有關疾病，自體免疫現象及有關疾 病及甲狀腺功能不良。 利巴維靈（Ribavirin)( 1 -β -核吱喃糖基-1 Η-1，2，-4-三口坐-3 - 97052.doc 200524587 羧醯胺）為一種肉苷5’-一磷酸去氫酶（IMPDH)之抑制劑，可 增強IFN-α治療HCV之功效。盡管利巴維靈加入，以目前干 擾素- a(IFN)及利巴維靈之標準治療，大於50%之病人並未 去除該病毒。迄今，慢性C肝炎之標準治療已變為PEG-IFN 合併利巴維靈。然而，許多病人仍有顯著副作用，主要與 利巴維靈有關。利巴維靈引起10-20%以目前推薦劑量治療 之病人顯著溶血，且該藥物形成畸形及具有胚胎毒性。 使用其他方法對抗病毒。包括例如使用反意（antisense) 募核苷酸或核糖酶（ribozymes)以抑制HCV複製。此外，直 接抑制HCV蛋白質及干擾病毒複製之低分子量化合物被視 為吸引人之控制HCV感染之方法。NS3/4A絲胺酸蛋白酶， 核苷酸（RNA)螺旋酶，RNA-依賴性RNA聚合酶被視為新藥 之潛在目標。7’8

Devos等人9述及嘌呤及嘧啶核苷衍生物及其作為HCV RNA複製之抑制劑之用途。Sommadossi等人1G述及1’，2’或 3’-經修釋之核苷及其用於治療HCV感染之宿主之用途。 Carroll等人n，12述及核苷作為RNA-依賴性RNA病毒聚合酶 之抑制劑。 最近，Roberts等人13，14揭示某些7-(2’經取代-β-D-核呋喃 糖基）-4-胺基-5-(選擇性經取代之乙炔-1-基）-吡咯并[2,3-d] 嘧啶化合物具有對抗HCV之有效活性。這些參考資料全部 併入本文供參考。 【發明内容】 本發明係關於可用於治療哺乳類至少部份涉及一種黃病 97052.doc 200524587

本&明#寺別關於下式I 毒科病毒之病毒感染之新穎化合物 之化合物

其中 Y係選自一鍵，-CH2-或; 之前藥所組 w，Wi&W2各獨立選自氫及一種醫藥可 成之群；及 & τ係選自由以下所組成之群 a)-CEC_R，其中R係選自由以下所組成之群 i)三（CVC4)烷基矽烷基，-C(〇)Nw，烷氧基烷基， 雜芳基，經取代之雜芳基，及經⑴個取代基取代 之苯基該取代基係選自下列由以下所組成之群：燒 基，經取代之院基，稀基，經取代之稀基，块基， 經取代之炔基，烷氧基，經取代之烷氧基，醯基， 醯基胺基，基氧基’胺基醯基，脒基，胺基，經 取代^胺基，竣基，竣基醋，氰基，環烷基，經取 代之％烷基，環烷氧基，經取代之環烷氧基，胍基， 鹵，雜芳基，經取代之雜芳基，肼基，羥基，硝基， 硫醇基及-S(0)mR3 ; 其中R及R獨立選自氫，烧基，經取代之烧基，胺基， 97052.doc -10· 200524587 經取代之胺基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經 取2代之雜芳基，雜環及經取代之雜環，但是僅…及 R2之一為胺基或經取代之胺基，另外，其中汉丨及汉2 與相接之氮原子一起形成一個雜環或經取代之雜環 所組成之群； < R3係選自烷基’經取代之烷基，胺基，經取代之胺 基’芳基’經取代之芳基’ ”基，經取代之雜芳 基，雜環及經取代之雜環所組成之群；及 m為0，1或2之整數； ii)-C(0)0R14,其中為氫，烷基，或經取代之烷基； b) -CH=CH-Q2，其中Q2係選自氫或順式·甲烷氧基； c) -C(0)H ； d) -CH=NNHR15，其中R15為η或烷基； e) -CH=N(OR15)，其中Ri5如上述定義； f) -CH(OR16)2，其中 Ri6為（C3_C6)烷基；及 g) -B(OR15)2,其中Ri5如上述定義，· 及其醫藥可接受鹽或部份鹽。 在一個較佳具體實施例中，T為-C ξ C-R，R係選自三 (C「C4)烷基矽烷基，-(^(CONR^R2，烷氧基烷基，雜芳基， 經取代之雜芳基，苯基及苯基經丨至3個選自下列之取代基 取代··烷基，經取代之烷基，烯基，經取代之烯基，炔基， 經取代之快基，烷氧基，經取代之烷氧基，醯基，醯基胺 基’醯基氧基，胺基醯基，脒基，胺基，經取代之胺基， 魏基’羧基酯，氰基，環烷基，經取代之環烷基，環烷氧 基，經取代之環烷氧基，胍基，鹵，雜芳基，經取代之雜 97052.doc 200524587 芳基，肼基，羥基，硝基，硫醇基及_s(〇)mR3 ，· 其中R1及R2獨立選自氫，院基，經取代之院基，胺基， 經取代之胺基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之 雜芳基，雜環及經取代之雜環，但是僅…及尺2之一為胺基 或經取代之胺基，另外，其中Ri及R2與相接之氮原子一起 形成一個雜環或經取代之雜環所組成之群； R3係選自烷基，經取代之烷基，胺基，經取代之胺基， 芳基’經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜環及 經取代之雜環所組成之群；及 m為0，1或2之整數； 或其醫藥可接受鹽。 更佳為R選自苯基，-C(0)NH2，_Si(CH3)3，吡啶-2-基， 4-甲氧基苯基及_CH(OCH2CH3)2。 在另一個較佳具體實施例中，T為-CeC-R，R為-C(0)0H。 在另一個較佳具體實施例中，T為_c Ξ c_r，R為 ’ 汉14為烷基。 在另一個較佳具體實施例中，T為-CH=CH-Q2，其中Q2 係選自氫或順式-甲氧基。 在另一個較佳具體實施例中，T為弋（=〇)H。 在另一個較佳具體實施例中，T為-CH=NNHR15，其中R15 獨立選自氫及燒基。 在另一個較佳具體實施例中，T為-CH=N(OR15)，其中R15 獨立選自氫及燒基。 在另一個較佳具體實施例中，T為-CH(OR16)2，其中R16 97052.doc 200524587 為（C3-C6)烧基。 在另一個較佳具體實施例中，τ為-b(or15)2，其中R15獨 立選自氫及烷基。 在另一個較佳具體實施例中，W，W1及W2各獨立選自氫 或一種醫藥可接受之前藥，選自醯基，氧基醯基，膦酸基， 填酸S旨，鱗酸基，胺基膦酸基（phosphonamidate)，二胺基 鱗酸基（phosphorodiamidate)，胺基填酸（phosphoramidate) 一 S旨，環狀胺基磷酸基，環狀二胺基磷酸基，胺基磷酸二 酯及-C(O)CHR30NH2，其中R30係選自氫，烷基，經取代之 烧基’芳基，經取代之芳基，雜芳基及經取代之雜芳基。 R3G較佳為一種胺基酸之支鏈，更佳係由L-胺基酸衍生。 較佳W為H，或W1為H，或W2為H。更佳W及W1為H，或 W及W2為H，或W1及W2為H。甚至更佳w，W1及W2為H。 在另一個較佳具體實施例中，W1及W2為氫，W為氫或一 種醫藥可接受之前藥，選自醯基，氧基醯基，膦酸基，磷 暖S旨，碟酸基，胺基膦酸基，二胺基填酸基，胺基填酸一 酯，環狀胺基磷酸基，環狀二胺基磷酸基，胺基磷酸二酯 及-c(o)chr3()nh2。 在一個特佳具體實施例中，W1及W2為氫，w係以下式表

97052.doc 13- 200524587 其中R 〇如上述定義，R8為氫或烷基，Rl()係選自烷基，經取 代之烧基’彡基，經取代之芳基，環烧基，經取代之環烧 基，雜芳經取代之雜芳基，雜環及經取代之雜環。在 -個較佳具體實施例中，R3G係由L_胺基酸衍生。 在另一個特佳具體實施例中，W及W2為氫，W1係以下式 表不 R30

/、中 如上述疋義。如上述，R30較佳由L-胺基酸衍生。

97052.doc -14· 200524587

97052.doc -15- 200524587 107 ψ% €Yj ΗΟ 〇Η 7-(2’-C-甲基-β-D-核呋喃 糖基）-4-胺基-5-[(N，N-二 甲基-2-羧醯胺基）乙炔-1-基]-吨咯并[2,3-d]嘧啶 108 〇ί^、ΝΗ2 CCj HO 〇H 7-(2’-C-甲基-β-D-核呋喃 糖基）-4 -胺基- 5- [(N -胺基 -2 -竣酿胺基）乙快-1-基]-0比 咯并[2,3-d]嘧啶 109 (CH3)3Si (ho)2p(o)o-^〇ji 八〆 X 7-(2，-C-曱基-5，-磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(2·-二甲基碎烧基乙快 -1 -基）-°比洛并[2,3-d] °密咬 110 o ^ Wz (H〇)2P(〇}〇^〇 HO^ ^ 〇H 7-(2、C-甲基_5*_磷酸基 -β-D -核咬σ南糖基）-4 -胺基 -5-[2-(吡啶-2-基）乙炔-1-基]-σ比洛并[2,3-d]嘧啶 97052.doc -16- 200524587 111 D \ m〇m〇)〇-\ Q HO OH 7-(2^(:-甲基-5’-磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-[2-(吡啶-4-基）乙炔-1-基]-σ比咯并[2,3-d]嘧啶 112 MeQ X 7-(2’-C-甲基-5^磷酸基 \ T2 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(2-(4 -甲乳基苯基）乙快 J j {H0)2P(0) 〇n〇^^tr -1-基）-°比哈并[2,3-d]喊淀 /~K HO OH 113 ^ m 曱基-5*-磷酸基 kAN -β-D-核呋喃糖基）-4-胺基 <fT J -5-(2 -叛酿胺基乙快-1-基）- (ΗΟ^ΡίΟϊΟ—1 〇 吡咯并[2,3-d]嘧啶 ho^oh 114 — OB Eto^y \ nh2 7_(2*-C-甲基-5’-磷酸基 kAN -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 \ If j -5-[(3,3-二乙乳基）快丙-1- (H0)2P(0)0—J 〇 基]比咯并[2,3-d]嘧啶 ho^oh 97052.doc -17- 200524587 115

7-(2’_C-甲基-5’-磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-[2_(N，N-二甲基羧醯胺 基）乙快-1-基]-σ比洛并 [2,3-d]嘧啶

甲基-5f-磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-[2-(N-胺基羧醯胺基）乙 炔-1-基]-吡咯并[2,3-d]嘧 啶

7-(2f-C-甲基-5f-二磷酸基 -β-D-核呋喃糖基）-4-胺基 -5-(2’-三甲基矽烷基乙炔 -1-基）-11比洛并[2,3-(1]嘧淀 7-(2，-C-甲基-5，-二磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4-胺基 -5 - [ 2 - (°比 σ定-2 -基）乙快-1 -基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶 97052.doc • 18 - 200524587 119

〒H (Η0)2Ρ(0)0Ρ(0}0

HO 〇H 7-(2’-C-甲基_5’_二磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5 - [ 2 - (°比唆-4 -基）乙快-1 -基比咯并[2,3-d]嘧啶 120

OH 《HO)2P《〇)〇P(〇)〇—1 J

7-(2，-C-曱基-5，-二磷酸基 β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(2-(4 -甲氧基苯基）乙快 L-基）-吼咯并[2,3-d]嘧啶

HO OH 121 (Η0)2Ρ{0)0Ρ(0)0

ΗΟ 〇Η 7-(2’-C_曱基-5’-二磷酸基 核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(2-竣酸胺基乙快-1-基）-比σ各并[2,3-<1]°密σ定 122

EtO pet OH 1 (HO)xP(0)0P(0)0

HO 0H 7-(2’-C-甲基-5’-二磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-[(3,3-二乙氧基）炔丙-1-基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶 97052.doc -19- 200524587 123 N(CH3)2 OH ! (HO)2PfO)OP(0)〇^

HO 0H 7-(2’-C -甲基-5’-二鱗酉曼基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5·[(Ν，Ν-二甲基-2-羧醯胺 基）乙快-1 -基]-σ比洛弁 [2,3-d]嘧啶 124 OH (H0)aP{O)OP(O)0

HO 〇H -(2 ’ - C -曱基-51 -二 ^^酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 _5-[(N-胺基-2-羧醯胺基） 乙炔-1-基比咯并[2,3-d] 125 (CH3)3Si OH I (H〇)2P{〇}f〇P(〇)i2on

HO 〇H 7-(2’-C-甲基-5’·三磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(2f-三甲基矽烷基乙炔 -1 -基）-°比洛并[2,3-d]喊咬 126 OH Imm〇)[〇p(〇)k〇

HO OH -(2’-C-甲基-5’-三磷酸基 -β-D -核咬σ南糖基）-4 -胺基 -5-[2-(°比嘴-2-基）乙快-1-基]比咯并[2,3-d]嘧啶 97052.doc -20- 200524587 127 OH (HO}5P(0}[0Pi〇)k°

7-(2’-C-甲基-5、三磷酸基 β-D-核呋喃糖基）-4-胺基 5-[2-(°比淀-4-基）乙炔-1-基]比咯并[2,3-d]嘧啶 128 129 97052.doc mo OH (ΗΟ)2Ρ(0)[〇Ρί〇}]2 0

7-(2’-C-甲基·5，_三磷酸基 -β-D-核呋喃糖基）-4-胺基 -5-(2-(4-甲氧基苯基）乙炔 -1-基）-°比洛并[2,3-(1]鳴咬 甲Η (HO)±P(0){〇P(〇)h〇 (HO)2P(0)[〇P(〇)k°

7-(2’-C-甲基-5’_三碟酸基 -β-D-核呋喃糖基）胺^ -5-(2-敌醯胺基乙炔·“某口比卩各并[2,3-d]嘴咬 土 7-(2’_C-曱基_5’_三磷 -β-D-核呋喃糖基）·4· 二乙氧基）块兩 基l·呢咯并[2,3_(1]嘧^ -21 - 200524587 131 %啊2 % |η2 ?Η ΓτΊ {HO^PiOJIOPCO^O—I Λχ HO OH 7-(2’-C-甲基-5’-三磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-[(N，N-二甲基羧醯胺基） 乙炔-l-基]-。比咯并[2,3-d] 132 I JT 2 ?h (H〇)2P(〇)[〇P{〇)]2 〇-. 〇 H0~^ 〇H 7-(2，-C-甲基-5·-三磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-[(N-胺基羧醯胺基）乙炔 •1-基]-吡咯并[2,3_d]嘧啶 133 rv /0K tr 〇S H〇H〆 HO 0H 7-(2^0 -甲基- β- D-核咬喃 糖基）-4 -胺基- 5- (2 -叛基乙 炔_1_基）-吡咯并[2,3-d]嘧 啶 134 〇^OH \ Γ2 nrS {Η〇)2Ρ(〇}〇-, H〇厂、H 7_(2’-C·甲基_5’_磷酸基 -β-D -核咬喝糖基）-4 -胺基 -5 - (2 -竣基乙快-1 -基）-°比洛 并[2,3-d]嘧啶 97052.doc -22- 200524587

OH I {Η0ψ(Ο)0Ρ(0)〇-,

〇、

HO 〇H 7-(2’-C_ 甲基-5, -二碟酸基 β-D-核呋喃糖基）_4•胺基 、5-(2•羧基乙炔-1-基）_吡咯 并[2,3-d]嘧啶 -甲基- 5* -三鱗酸基 -β-D-核呋喃糖基）_心胺基 1_(2·竣基乙炔_1_基）_σ比口各 并[2,3-d]喷咬 7-(2^C-曱基-β-D-核唉喃 糖基）-4-胺基-5-[(乙基2-羧 基）乙快-1 -基]-σ比嘻并 [2,3-d]嘴唆 7-(2*-C-曱基核咬σ南 糖基）_4_胺基-5-[(甲基2_緩 基）乙炔-1 -基]_«比ρ各并 [2,3-d]嘴唆 97052.doc •23· 200524587 139 o^oa _聊)〇-| 〇 IJI八〆 Η HO 〇H 7-(2，-C-甲基-5，-鱗酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-[(乙基2 -竣基）乙快-1-基]^比咯并[2,3-d]嘧啶 140 ^ <Me Oj (ΗΟ^ΟϊΟη 八〆 1¾ HO 7-(2、C-甲基-5，-鱗酸基 -β-D -核咬σ南糖基）-4 -胺基 -5-[(甲基2-羧基）乙炔-1-基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶 141 〇^/OEt ' !h2 ?H 七 (HO)2P(0)OP(0)〇n n 1¾ HO 〇H 7-(2，-C-甲基-5丨-二磷酸基 -β-D-核峡喃糖基）-4 -胺基 -5-[(乙基2 -竣基）乙快-1-基]比咯并[2,3-d]嘧啶 142 〇 OMe - ?H OlJ (HO}2P(0)〇P(〇)〇-, 〇 HO 〇H 7-(2·-0曱基-5’-二磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-[(甲基2-羧基）乙炔-1-基]^比咯并[2,3-d]嘧啶 97052.doc -24- 200524587

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97052.doc -26- 200524587

97052.doc -27- 200524587 153 \ T2 w 0α> HO 7-(2’-C-甲基-5’-二磷酸基 -β-ϋ_核咬喃糖基）-4 -胺基 _5-(2-(4•甲基笨基）乙炔-l-基）-°比洛并[2,3-(1]喊淀 154 Ο \ |H2 ™X,fc〇a〇U> 1¾ HO 〇H 7-(2’-C-甲基-5·-三磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5 - (2 -苯基乙快-1 -基）-°比洛 并[2,3-d]嘧啶 155 Y nh2 1¾ HO 〇H 7-(2’_C_甲基-5’-三磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(2-(4-氟苯基）乙炔-1-基）-°比咯并[2,3-d]嘧啶 97052.doc •28- 200524587 156 ?Η ΓΤΐ {Η0),Ρ(Ο}[ΟΡ(0)Ι2Οη 〇 HO^ ^ 〇H 7-(2’-C-甲基-5’-三磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(2-(4 -甲基苯基）乙快-1 -基）-σ比咯并[2,3-d]嘧啶 157 — HO’ 〇H 7-(2’-C-甲基-β-D·核呋喃 糖基）-4 -胺基- 5- (乙稀-1-基）-吼咯并[2,3-d]嘧啶 158 MeO^C IjJH2 fxj H0~\i M ho^oh 7-(2’-C-甲基-β-D-核呋喃 糖基）-4-胺基-5-(2-順式-曱 氧基-乙稀-1 -基）-σ比洛弁 [2,3-d]嘧啶 159 {HO)2P(0)〇—1 HO 〇H 7-(2’-C-甲基-5’-一磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5 -(乙稀-1 -基）-σ比洛并 [2,3-d]嘧啶 160 MeQ^%, ψ^2 oTj (h〇}2P(〇)〇-j 〇 R HO OK 7-(2’_C-甲基-5·-—磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(2-順式-甲氧基-乙烯-1-基）^比咯并[2,3-d]嘧啶 -29- 97052.doc 200524587 161 h-L μη2 ?H _?p《0)〇p(〇)〇—η n Ijl八〆 h〇0H 7-(2’-C-甲基-5’-二磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 _ 5 -(乙炸-1 -基）-σ比洛并 [2,3-d]嘧啶 162 ¥ ?H (H〇)2P(〇)〇P(〇}〇~| 〇 Ijl八〆 hocjh 7-(2’-C-甲基-5’-二磷酸基 -β-D -核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(2-順式-甲氧基-乙烯-1-基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶 163 M, HO 〇H 7-(2’-C-甲基-5’-三磷酸基 -β-D-核呋喃糖基）-4-胺基 -5 -(乙稀-1 -基）-°比洛并 [2,3-d]嘧啶 164 MeO^ ^H2 ?H (_2啊〇,〇—] 〇 八〆 Hh HO 〇H 7-(2丨-C-甲基-5，-三磷酸基 -β - D _核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(2-順式-甲氧基-乙烯-1-基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶 165 ^ β 1 T2 tr"j H°1V N h/^OH 7-(2^(3-甲基-β-D-核呋喃 糖基）-4-胺基-5-(曱醯基）-°比σ各并[2,3-d]嘴咬

97052.doc -30- 200524587 166 ^ Μ (叫ρ(ορ、J $ HO 〇H 7_(2f-C-甲基-5’-磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(甲醯基比咯并[2,3-d] 167 °^/H ljJH2 (H0>2P(O)OPi〇p、J I /0、丨 N 0H LV hc/Λη 7-(2’-C-甲基-5f-二磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(甲醯基比咯并[2,3-d] 嘴σ定 168 〇^/H nh2 (H〇)2P(〇H〇_]2〇、《D HO 〇H 7-(2’-C-甲基_5’_三磷酸基 -β-D-核咬σ南糖基）-4 -胺基 -5-(甲醯基比咯并[2,3-d] 169 ΗΛ yH N^/ NH2 tu H〇"VV N 7-(2’-C-甲基-β-D-核呋喃 糖基）-4-胺基-5-(亞肼基）-σ比洛并[2,3-d]喊唆 170 /H u^/ nh2 (H0)2P(0)0^ CXj HO 〇H 7-(2^C-甲基-5*-磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(亞肼基）-吼咯并[2,3-d]

97052.doc -31 - 200524587 171 ΗΛ Η ctS ! oh yV HO^ ^ OH 7-(2’-C-甲基-5’-二磷酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 •5-(亞肼基）-吼咯并[2,3-d] 172 Μ /H 〇S 师#(〇順〇)]2〇—] ¥八〆 HO7 〇H 7-(2，-C-甲基-5，-三鱗酸基 -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(亞肼基）-α比咯并[2,3-d] 喊咬 173 hon^/h Nh2 7-(2’-C_甲基- β- D-核咬喃 ΗΟη 〇 1¾ HO OH 糖基）-4 -胺基- 5- (竣酸Μ )-0比洛并[2,3-d]喊淀 174 hon^/h nh2 7_(2^C_甲基_5’-磷酸基 (ho)2p(o)o〜、JL j -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 Λχ N HO 〇H •5-(羧醛肟）-吡咯并[2,3-d] 175 H〇m^yH nh2 7-(2’-C-甲基-5’-二磷酸基 (h〇)2p(〇)〇p(〇)〇^ J ^ ^ N HO^OH -β-D-核咬喃糖基）-4 -胺基 -5-(羧醛肟）-吼咯并[2,3-d] 97052.doc -32- 200524587

97052.doc -33- 7-200524587 181 182 183 OH HO、^U"料

HO 〇H ho-d/OH nh2 7-(2、C-甲基… ^磷酸基 {HO)^P{〇)〇

HO 〇H 啶

m〇m〇)〇pm I OH HCW 叫

糖5 基 _上(@朋酸)_°比略并[2,3-d“ 184

mm〇)i〇p(〇)hp OH

H W

7-(2^C-甲基-5’-三磷酸基 -β-D-核吱喃糖基）胺基 •5-(_ 酸）_吡咯并[2,3-d{^ 咬 珥 本發明化合物作為抗病毒劑有效，或可用作製備抗病毒 劑之中間物，如本文中所述。 本發明亦關於醫藥組合物，包含一種醫藥可接受之稀釋 劑及治療有效量之一種本文中所述之化合物或一或多種該 化合物之混合物。 本發明另關於治療哺乳類至少部份涉及一種黃病毒科病 毒（如HCV)之病毒感染之方法，該方法包含對於已診斷具有 97052.doc -34- 200524587 該病毒感染或有發展該病毒感染危險之哺乳類施用一種醫 藥組合物，包含一種醫藥可接受之稀釋劑及治療有效量之 · 一種本文中所述之化合物或一或多種該化合物之混合物。 ， 在本發明之另一具體實施例中，提供治療或預防哺乳類 病毒感染之方法，其中本發明化合物係與治療有效量之一 或多種對抗HCV之有效劑合併施用。對抗HCV之有效劑包 括利巴維靈（ribavirin)，來福維靈（lev〇virin)，維拉米定 (Vlraimdlne)，胸腺素（thymosin)cc-l，NS3 絲胺酸蛋白酶之 抑制劑，肉苷一磷酸去氫酶之抑制劑，干擾素，聚乙二 _ 醇化（pegylated)干擾素-α，單獨或合併利巴維靈或來福維 靈。對抗HCV有效之其他劑較佳為干擾素或聚乙二醇化 干擾素-α單獨或合併利巴維靈或來福維靈。 【實施方式】 本發明係關於用於治療黃病毒科病毒，如c肝炎病毒，感 柒之化合物，組合物及方法。然而，在詳細說明本發明前， 先定義下列術語： 定義 ❿ 本文中所用之術語”烧基"表具有！至6個碳原子，較佳工至 3個，更佳1至2個碳原子之烷基。此術語之實例為甲基，乙 基，正丙基，異丙基，正丁基，第三丁基，正戊基等。 ‘取代之烧基表烧基具有1至3個，較佳1至2個，取代 基選自烷氧基，經取代之烷氧基，醯基，醯基胺基，醯基 · 氧基，氧基醯基，胺基，經取代之胺基，胺基醯基，芳基， · 絰取代之芳基，芳基氧基，經取代之芳基氧基，氰基，鹵 97052.doc •35 200524587 素，羥基，硝基，羧基，羧基酯，環烷基，經取代之環烷 基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜環及經取代之雜環。 ’’烷氧基”表”烷基，其包括例如甲氧基，乙氧基，正 丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，第三丁氧基，第二丁氧基， 正戊氧基等。 π經取代之烷氧基π表”經取代之烷基。 ’’烷氧基烷基’’表-次烷基（烷氧基）η，-次烷基（經取代之烷 氧基）η，其中次烷基為一個1至3個碳原子之二價直鏈或分支 鏈次烧基，烧氧基及經取代之烧氧基如本文中定義，η為一 個1至2之整數。 ’’醯基π表烷基-C(O)-，經取代之烷基-C(O)-，烯基-C(O)-， 經取代之烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，經取代之炔基-C(O)-， 環烷基-C(O)-，經取代之環烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，經取 代之芳基-c(o)-，雜芳基-c(o)-，經取代之雜芳基-c(o)-， 雜環-c(o)-及經取代之雜環-c(o)-。 π醯基胺基”表-(：(0州114114，其中各R4獨立選自氫，烷基， 經取代之烷基，烯基，經取代之烯基，炔基，經取代之炔 基，芳基，經取代之芳基，環烷基，經取代之環烷基，雜 芳基，經取代之雜芳基，雜環，經取代之雜環及其中各R4 與氮原子連接在一起形成一個雜環或經取代之雜環。 ’’醯基氧基”表烷基-c(o)o-，經取代之烷基-C(0)0-，烯 基-C(0)0-，經取代之烯基-C(0)0-，炔基-C(0)0-，經取代 之炔基_c(o)o-，芳基-c(o)o-，經取代之芳基-c(o)o·，環烷 基-c(o)o-，經取代之環烷基-c(o)o-，雜芳基-c(o)o-，經取 97052.doc -36- 200524587 代之雜芳基-c(o)o-，雜環-c(o)o-及經取代之雜環 -C(0)0- 〇 π氧基醯基”表烷基-oc(o)-，經取代之烷基-oc(o)-，烯 基-oc(o)-，經取代之烯基-oc(o)_，炔基-oc(o)-，經取代 之炔基-oc(o)_，芳基-oc(o)-，經取代之芳基-oc(o)-，環 烷基-oc(o)•，經取代之環烷基-oc(o)_，雜芳基-oc(o)-，經 取代之雜芳基-oc(o)-，雜環-oc(o)-及經取代之雜環 -OC(O)- 〇 π烯基π表較佳具有2至6個碳原子，更佳2至4個碳原子及 具有至少1個，較佳1 -2個位置烯基不飽和之烯基。該基之 實例為乙烯基（乙烯-1-基），烯丙基，丁-3-烯-1-基，等。 π經取代之烯基π表烯基具有1至3個，較佳1至2個，取代 基選自烷氧基，經取代之烷氧基，醯基，醯基胺基，醯基 氧基，胺基，經取代之胺基，胺基醯基，芳基，經取代之 芳基，芳基氧基，經取代之芳基氧基，氰基，鹵素，羥基， 硝基，羧基，羧基酯，環烷基，經取代之環烷基，雜芳基， 經取代之雜芳基，雜環及經取代之雜環，但是任何羥基取 代基不連接於乙烯基（不飽和）之碳原子。較佳之經取代之烯 基係選自，但不限於，2,2-二氟乙烯-1-基，2-甲氧基乙烯-1-基等。 應明瞭，術語π經取代之烯基’’包括Ε(順式）及Ζ(反式）異構 物，如適合。該異構物可為純異構化合物或Ε及Ζ成份之混 合物。 ’’炔基’’表具有至少1個位置之炔基不飽和，且具有2至6個 97052.doc -37- 200524587 碳原子，更佳2至4個碳原子之不飽和烴。較佳之炔基係選 自但不限於，乙炔-1-基，丙炔-1-基，丙炔_2_基，1-甲基 丙-2-炔-1-基，丁炔基，丁炔·2_基，丁炔基等。 絰取代之炔基”表炔基具有1至3個，較佳1至2個，取代 基選自烷氧基，經取代之烷氧基，醯基，醯基胺基，醯基 氧基，胺基，經取代之胺基，胺基醯基，芳基，經取代之 芳基，芳基氧基，經取代之芳基氧基，氰基，鹵素，羥基， 硝基，羧基，羧基酯，環烷基，經取代之環烷基，雜芳基， 經取代之雜芳基，雜環及經取代之雜環。較佳之經取代之 炔基係選自，但不限於，2_氟乙炔_丨_基，3,3,3_三氟丙炔 基’ 3-胺基丙炔-丨·基，3-羥基丙炔基等。 ’’胺基"表-ΝΗ2。 ’’經取代之胺基，，表-NR，R”，其中R，及R”獨立選自氫，烷 基經取代之烧基，烯基，經取代之烯基，炔基，經取代 之炔基，芳基，經取代之芳基，環烷基，經取代之環烷基， 雜芳基，經取代之雜芳基，雜環，經取代之雜環及其中R， 及R與相接之氮連接在一起形成一個雜環或經取代之雜環 基，但是R’及R”不均為氫。當R，為氫及R，，為烷基時，經取 代之胺基在本文中有時稱為烷基胺基。當R，及Rn為烷基 時，經取代之胺基在本文中有時稱為二烷基胺基。 ’’脒基，，表-C(=NRH)NRnR"，其中Rii獨立選自氫或烷基。 "胺基醯基"表_NR5C(0)烷基，-Nr5C(0)經取代之烷基， NR C(O)環烷基，_NR5c(〇)經取代之環烷基，_nr5c(〇)烯 基_NR C(〇)經取代之烯基，-NR5C(0)炔基，_NR5C(0)經 97052.doc -38- 200524587 取代之炔基，-nr5c(o)芳基，-nr5c(o)經取代之芳基， _NR5C(0)雜芳基，-NR5C(0)經取代之雜芳基，-NR5C(0)雜 環及-NR5C(0)經取代之雜環，其中R5為氫或烷基。 π芳基f’或nAr”表6至14個碳原子之一價芳族碳環基，具有 單環（例如苯基）或多個縮合環（例如萘基或蒽基），該縮合環 可為或可不為芳族（例如2-苯并崎唑啉酮，2H-1，4-苯并嘮畊 -3(4H)-酮-7-基等），但是連接點係在一個芳族碳原子。較佳 之芳基包括苯基及蔡基。 ·’經取代之芳基π，包括π經取代之苯基"，表芳基或苯基經 1至3個取代基，較佳1至2個取代基，選自羥基，醯基，醯 基胺基，醯基氧基，烧基，經取代之烧基，烧氧基，經取 代之烷氧基，烯基，經取代之烯基，炔基，經取代之炔基， 胺基，經取代之胺基，胺基醯基，芳基，經取代之芳基， 芳基氧基，經取代之芳基氧基，環烷氧基，經取代之環烷 氧基，羧基，羧基酯，氰基，硫醇，硫烷基，經取代之硫 烷基，硫芳基，經取代之硫芳基，硫雜芳基，經取代之硫 雜芳基，硫環烷基，經取代之硫環烷基，硫雜環，經取代 之硫雜環取代，環烷基，經取代之環烷基，齒，硝基，雜 芳基，經取代之雜芳基，雜環，經取代之雜環，雜芳基氧 基，經取代之雜芳基氧基，雜環氧基及經取代之雜環氧基 取代。 ’’芳基氧基”表芳基-0-，其包括例如苯氧基，萘氧基等。 ’’經取代之芳基氧基”表經取代之芳基-0-。 π羧基”表-COOH或其鹽。 97052.doc -39· 200524587 π羧基酯’’表-c(0)0-烷基s _c(0)0-經取代之烷基，_c(〇)〇_ 芳基及-C(0)0-經取代之芳基，其中烷基，經取代之烷基， 方基及經取代之芳基如本文中定義。 π環烷基”表3至10個碳原子具有單或多環之環狀烷基，包 括例如金剛烧基，環丙基，環丁基，環戊基，環辛基等。 "經取代之環烷基’’表環烷基具有丨至5個取代基選自酮基 (=〇)，硫基（=S)，烷基，經取代之烷基，烷氧基，經取代 之烷氧基，醯基，醯基胺基，醯基氧基，胺基，經取代之 胺基，胺基醯基，芳基，經取代之芳基，芳基氧基，經取 代之芳基氧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，羧基，羧基酯， 環烷基，經取代之環烷基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜 環及經取代之雜環。 ”環烧氧基"表環燒基。 經取代之環烧氧基"表經取代之環烧基。 ’’甲醯基’，表-C(0)H。 "胍基"表-NR12C(=NRl2)NRl V2，其中各Rl2獨立為氯或 烧基。 函或齒素"表氟，氣，漠及碘，較佳為氣或氣。 "雜•芳基"表1至10個碳原子及個雜原子選自氧，氣及 爪於衣中之芳族基，其中氮及/或硫選擇性氧化[(N— 〇)， -s(〇)-，或奶2小該雜芳基可具有—個單環（例如。比咬基或 =基)或多個縮合環（例如則基或苯并魂吩基），其中縮 ^二或可不為芳族及/或含有一個雜原子，但是連接點 4 —個芳環原子。較佳之雜芳基包括π比咬基"比嘻基， 97052.doc 200524587 笥σ木基’硫苯基及咬喃基。 經取代之雜芳基表雜芳基經1至3個選自相同於經取代 之芳基所定義之取代基取代。 雜芳基氧基”表-0-雜芳基，”經取代之雜芳基氧基，，表 經取代之雜芳基。

π雜環’’或"雜環基”或”雜環烷基”表具有_個單環或多個 縮，環，H0個碳原子，及!至4個雜原子選自t ,氧及硫 於環中之鮮或*飽和基（但非㈣基），其巾氮及/或硫原 子可選擇性氧化[(N— 〇)，·8(〇)_，或·s〇2·]，另外其中， 在稠合環系統中’一或多個環可為環烷基，芳基，或雜芳 基’但是連接點係經由雜環。 ”經取代之雜環"或"經取代之雜環炫基"表雜環經丨至3個 相同於經取代之環烷基所定義之取代基取代。 雜％及雜方基之實例包括，但不限於，氮1 n :"_比,，井，嘴咬，塔_，則，異+朵， 、 氯w木，旧哇，嗓吟，n g <#，喧琳，

呼’蔡基。比咬，啥嘆啉，喧嗤啉，咬啉，嗓啶，.味唾， 琳，菲啶，α丫啶，、 , 塞唾，啡啡，異十坐，啡^ '，咪唑啶’咪唑啉’哌啶，哌畊，啕哚啉，酞醯 :二2,3,4-四氣異啥琳，4 一氯苯并[叫

口基σ坐口疋，喧吩，芏並 吞J 嗎琳基)，⑽，吨:：，嗎琳广硫嗎啦基(亦稱為 比咯啶，四氫呋喃基等。 f•雜環氧基，，表,, 之雜環。I 〇雜核，”經取代之雜嶋"表-〇'經取 97052.doc -41· 200524587 M肼基1-NRnNRnR13，其中各R13獨立選自氫或烷基。 π磷酸基n表-op(o)(oh)2( —磷酸基或磷醯基）， -0P(0)(0H)0P(0)(0H)2(二磷酸基或二磷醯基）及 -0P(0)(0H)0P(0)(0H)0P(0)(0H)2(三磷酸基或三磷醯 基），或其鹽，包括其部份鹽。當然，應明瞭，一-，二-及 三鱗酸基（鱗醯基，二磷醯基及三磷醯基）之初氧包括在核糖 5位置之氧原子。 ’’鱗酸_ ”表上述一-，二-及三填酸基之一或多個經基以一 個烷氧基替代。 π膦酸基’’表-op(o)(r6)(oh)或-op(o)(r6)(or6)或其鹽， 包括其部份鹽，其中各R6獨立選自氫，烷基，經取代之烷 基，竣酸及竣基酯。當然，應明瞭，膦酸基之初氧包括在 核糖5位置之氧原子。 ”二胺基填酸基（口11〇3011〇1>〇(1丨&111丨(1&16)"表下列基·· 〇 (R7)2N -十―

(R7)2N 其中各R7可相同或不同，各為氫，烷基，經取代之烷基， 環烷基，或經取代之環烷基。特佳之二胺基磷酸基為下列 基： 9 · H2N-P-t NH之 ’’胺基鱗酸（phosphoramidate)—酯”表下列之基，其中R30 如上述定義，R8為氫或烧基。在一個較佳具體實施例中， 97052.doc -42- 200524587 R3 G係由L-胺基酸衍生。

OH ”胺基磷酸二酯”表下列之基，其中R3❹如上述定義，…為 氫或烷基，R1G係選自烷基，經取代之烷基，芳基，經取代 之芳基，環烷基，經取代之環烷基，雜芳基，經取代之雜 务基’雜環及經取代之雜環。在一個較佳具體實施例中， R係由L -胺基酸衍生。

Rfi 0 /30 OR1*0 π環狀胺基填酸基π表下列之基，其中η為1至3，較佳η為1 至2。 Η好. M-° η [0079】”環狀二胺基磷酸基”表下列之基，其中η為1至 3，較佳η為1至2。 Ο

胺基膦酸基（phosphonamidate)"表下列之基，其中r"為 97052.doc -43- 200524587 氫，烷基，經取代之烷基，環烷基，或經取代之環烷基。

ch2r^ π硫醇”表-SH基。 π硫烷基’’或π烷基硫醚π或”硫烷氧基”表-S-烷基。 ”經取代之硫烷基π或π經取代之烷基硫醚”或”經取代之硫 烷氧基”表-S-經取代之烷基。 φ ”硫環烷基"表-S-環烷基，”經取代之硫環烷基”表-S-經取 代之環烧基。 ”硫芳基”表-s-芳基，'經取代之硫芳基”表-S-經取代之芳 基。 π硫雜芳基”表-s-雜芳基，”經取代之硫雜芳基”表-s-經取 代之雜芳基。 ”硫雜環’’表-S-雜環，’\經取代之硫雜環’’表-S-經取代之雜 環。 · 術語”胺基酸支鏈π表式NH2CH(R3G)COOH之α-胺基酸之 R3()取代基，其中R3()係選自氫，烷基，經取代之烷基，芳基 及經取代之芳基。α-胺基酸支鏈較佳為20種天然L胺基酸之 一之支鏈。 術語π醫藥可接受之前藥’’表此技藝認可之一或多個官能 _ 基之修釋，該官能基在活體内可代謝以提供一種本發明化 合物或其活性代謝物。該官能基在此技藝中眾所周知，包 97052.doc -44- 200524587 …二-及三磷酸之酯， 經取代之烷氧基，芳 括用於羥基及/或胺基取代之醯基，一 其中一或多個側羥基轉化為烷氧基， 基氧基或經取代之芳基氧基等。 術浯醫藥可接受鹽，，表一種化合物之醫藥可接受鹽，該 鹽係由此技藝中眾所周^之各種有機及無機相對離子所衍 生-包括例如納’鎮’銨’四烧基銨等；當該分 子含有一個鹼官能基時，有機或無機酸之鹽為例如鹽酸 鹽，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，醋酸鹽，順丁烯二 酸鹽，草酸鹽等。 術語”醫藥可接受之部份鹽”表化合物具有一個取代基有 多於-個I可形❹，但是少⑤最大量之基實際上：成 孤例如，一個二磷酸基可形成多種鹽，若僅部份離子化， 生成之基在本文中有時稱為一種部份鹽。 應明瞭，在上述定義之所有取代基中，以彼等之其他取 代基定義之取代基（例如經取代之芳基具有一個經取代之 芳基作為取代基，而該取代基本身經一個經取代之芳基取 代等）所達成之聚合物不包括在本發明中。在該等情況中， 最大數目之該等取代基為三個。亦即，上述各定義係以一 個限制約束，例如經取代之芳基係限於-經取代之芳基气經 取代之芳基）·經取代之芳基。 相似地，應明瞭，上述定義不包括不許可之取代型式（例 如甲基經5個氟取代，或羥基在烯或炔不飽和基之α位卜該 不許可之取代型式為熟習技藝人士所周知。 一般合成方法 97052.doc -45- 200524587 本發明化合物可由輕易可得之起始物質使用下列—般方 法及程序製備。應明瞭，其中顯示典型或較佳方法條件（即 反應溫度，時間，反應物之莫耳比例，溶劑，壓力等），其 他方法條件亦可使用，除非另外說明。最佳反應條件可隨 所用之特定反應物或溶劑而變化，但是該等條件可由熟習 技藝人士以一般最佳程序決定。 另外，熟習技藝人士應明瞭，可能需要習知保護基以防 止某些官能基進行不欲之反應。各種官能基之適合保護基 及用以保護及去保護特定官能基之適合條件為此技藝中眾 所周知。例如，許多保護基述於T. W. Greene and α M,

Protecting Groups in Organic Synthesis > Third Edition · Wiley’ New York，1999及其中所引據之參考資料。 此外，本發明化合物含有一或多個對掌中心。因此，若 而要，該等化合物可製備或分離呈純立體異構物，即各對 映體或非對映體’或富含立體異構物之混合物。所有該等 立體異構物(及富含之混合物)均包括在本發明之範圍内，除 非另外說明。純立體異構物（或富含之混合物）可使用例如此 技藝中眾所周知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑製 備。或者，該等化合物之消旋混合物可使用例如對掌管柱 層析，對掌解析劑等分離。 用於下列反應之起始物質為一般已知之化合物，或可以 已知程序或其顯而易知之修釋製備。例如，許多起始物質 可得自商業上供應者，如Aldrich C— “ (Μ —。，

Wisconsin, USA) . Bachem(Torrance, California, USA) » 97052.doc -46 200524587

Emka-Chemce or Sigma(St_ Louis，Missouri，USA) 〇 其他可 以標準參考書中所述之程序或其顯而易知之修釋製備，如 Fieser and Fieserfs Reagents for Organic Synthesis， Volumes 1 -15(John Wiley and Sons, 1991) ， Rodd’s

Chemistry of Carbon Compounds， Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)，Organic Reactions, Volumes l-40(John Wiley and Sons, 1991) 5

March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons，4th Edition)及 Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc·，1989)。特定言之，本 發明化合物可以一般有機化學及特別核苷及核苷酸類似物 合成技藝中已知之各種方法製備。製備核苷及核苷酸類似 物之一般回顧包括 1) Michelson A. M. "The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides,’’ Academic Press，New York, 1963 ; 2) Goodman L. ’’Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry，’’ Academic Press，New York，1974，vol. 1， Ch.2 ；及 3) "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry,11 Eds. Zorbach W. & Tipson R., Wiley, New York, 1973, vol· 1&2 〇 本發明化合物之合成一般依據一種會聚性（convergent) 或線性合成途徑，如下述。 可用於合成本發明化合物之方法包括例如： 2’_C_分支之核苷之一般合成 下式I之Γ-C-分支之核糖核苷： 97052.doc -47- 200524587

其中T，Y’ w，w丨及W、上述定義，可以下列—般方法 之一製備。 會聚方法：核鹼以適當修釋之糖醣芽化 此方法之主要起始物質為一種經適當取代之糖，具有 2’-OH及2’-H，與適當離去基，例如醯基，或氣，溴，氟， 或蛾基，在1位置。該糖可購買，或可以任何已知方法製備， 包括標準表異構，取代，氧化及/或還原技術。例如，可使 用商業上可付之1，3,5-二-〇-苯甲醯基-a-D-核吱喃糖 (Pfanstiel Laboratories，Inc.)。然後該經取代之糖可以適當 氧化劑在一種相容溶劑中於適合溫度氧化，產生2，_經修釋 之糖。可能之氧化劑為例如戴斯·馬丁（Dess-Martin)過蛾試 劑，Ac20+DCC於DMS0中，史溫（Swern)氧化劑（DMS0，草 醯氣，三乙胺），瓊斯（Jones)試劑（鉻酸及硫酸之混合物）， 柯啉斯（Collinsfs)試劑（二响啶氧化cr(VI))，柯瑞（Corey，s) 試劑（氣鉻酸吡錠），二鉻酸吡錠，酸式二鉻酸鹽，過錳酸鉀， Mn〇2，四氧化釕，相轉移催化劑，如鉻酸或過錳酸鹽載於 一種聚合物上，Cl2-吡啶，H202-鉬酸銨，NaBr02-CAN， NaOCl於HOAc中，亞鉻酸銅，氧化銅，雷氏（Raney)鎳，g皆 酸雀巴’梅叙·龐π朵咬-維利（Me er win-Pond or f-Ver ley)試劑（第 97052.doc -48- 200524587 二丁醇銘與另一種酮）及N-溴琥珀醯亞胺。 一種有機金屬碳親核劑，如一種格納（Grignard)試劑，一 種有機經’二烷基銅鋰，或siNte4KTBAF中，與該酮及適 合非質子溶劑在適合溫度偶合，產生2，-曱基糖。例如，可 使用 CH3MgBr/TiCl4或 CH3MgBr/CeCl3,如 Wolfe et al· 1997, 1-0%〇^111-62:1754-1759中所述。甲基化糖可選擇性以 一種適合保護基，較佳為醯基，經取代之烷基，或矽烷基， 以沾習技藝人士周知之方法保護，如Greene et al.， Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons，Second Edition，1991教導。 然後選擇性經保護之糖可以熟習技藝人士周知之方法偶 合於 σ票呤基，如 Townsend Chemistry of Nucleosides and

Nucleotides，Plenum Press，1994教導。例如，一種醯基化糖 可以一種路易士（Lewis)酸，如四氣化錫，四氣化鈦，或三 甲基矽烷基三氟甲磺酸鹽，在適合溶劑中於適合溫度偶合 於一種石夕烧基化驗。或者，一種鹵-糖可在三曱基石夕燒基三 氟曱磺酸鹽存在下偶合於一種矽烷基化鹼。 除上述外，本文中所述合成方法中所用之2，-C-經取代之 糖為此技藝中眾所周知，述於例如Sommadossi，et al·10及 Carrol，et al.11，12，全部併入本文供參考。 下列概圖1述及一種經保護之糠之另一種合成，該糖可用 於偶合於本文中所述之驗基。 概圊1 97052.doc -49- 200524587

其中Ph為苯基，X為一個適合離去基，如鹵。 上述概圖1中糖a之形成係如Mandal，S. B. et al.，Synth. Commim· 1993, 9, p.1239所述由商業上可得之D_核糖開始 _ 而完成。羥基經保護形成糖b述於Witty，D.R· et al.，Tet·

Lett· 1990，31，ρ·4787。糖 c 及 d係使用 Ning，J. et al.， Carbohydr. Res· 2001 ’ 330，ρ·165之方法及本文中所述之 方法製備。糖e係使用格納（Grignard)反應之一種修釋方 法，以CHsMgBr或其他適合有機金屬，如本文中所述（不需 要鈦/鈽）製備。最後，其後偶合反應中所用之鹵化糖（X=鹵） 係使用上述製造糖b中所用之相同保護方法製備。該鹵化係 鲁 述於Seela之美國專利6,211，158。 然後’任何所述之核苷可以熟習技藝人士周知之方法去 保 A ’ 如 Greene et al·，Protective Groups in Organic

Synthesis, J〇n Wiley and Sons，Second Edition，1991教導。 另一種製造可用於偶合雜環鹼基之經保護之糠之方法述 · 於下列概圖2。 97052.doc -50- 200524587 概囷2

在概圖2中’化合物}之羥基之甲基化係以習知方法進 灯，獲得化合物2。化合物2之2 , 3及5羥基各以2，扣二氯苯 甲基保護，獲得化合物3。化合物3之2_(2，，二氣笨一甲基） 之選擇性去保護係經由與氣化錫在一種適合溶劑（如二氯 甲烷，氣仿等）中於低溫（例如約〇至5°c)接觸而進行，直到 反應完成為止，例如24_72小時。2-祕之氧化係如本文中 所述進行，獲得化合物7。亦如本文中所述進行甲基化，庐 得化合物8。 & 線性方法：預先形成之核苷之修釋 此方法之之主要起始物質為一種經適當取代之核苷，具 有一個2’-〇H及2，-H。該核苷可購買，或可以任何已知方式 製備，包括標準偶合技術。該核苷可選擇性以適合保護基， 較佳為酿基’經取代之烧基’或石夕烧基，以熟習技蓺人士 周知之方法保護，如Greene et al·，Pr〇tective Groups in 97052.doc -51 - 200524587

Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991教導。 · 然後該經適當保護之核苷可以適當氧化劑在一種相容溶 劑中於適合溫度氧化，產生2，_經修釋之糖。可能之氧化劑 為例如戴斯-馬丁（Dess_Martin)過礙試劑，Ac20+DCC於 DMSO中，史溫（Swern)氧化劑（DMSO，草醯氯，三乙胺）， 瓊斯（Jones)試劑（鉻酸及硫酸之混合物），柯琳斯（c〇iHns，s) 試劑（二吼唆氧化Cr(VI))，柯瑞（c〇rey，s)試劑（氣鉻酸〇比 錠），二鉻酸吡錠，酸式二鉻酸鹽，過錳酸鉀，Mn〇2，四氧 _ 化釕’相轉移催化劑，如鉻酸或過錳酸鹽載於一種聚合物 上，Cl2-a比咬，h2〇2-鉬酸銨，NaBr02-CAN，NaOCl於 H〇Ac 中’亞鉻酸銅’氧化銅，雷氏（Raney)錄，醋酸把，梅蘊 龐哚呋-維利（Meerwin-Pondorf-Verley)試劑（第三丁醇鋁與 另一種酮）及N-溴琥珀醯亞胺。 種有機金屬碳親核劑’如一種格納（Grignard)試劑，一 種有機鋰，二烷基銅鋰，或於TBAF中，與該酮及 適合非質子溶劑在適合溫度偶合，產生烷基取代之核苷。 如需要，進行適合異構物之分離。 然後，核苷可以熟習技藝人士周知之方法去保護，如 Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons，Second Edition，1991教導。 在本發明之一個具體實施例中，D•對映體較佳。然而， · L-對映體亦可用於本發明中。對應於本發明化合物之L_對 映體可根據相同於上述之一般方法以對應之L_糖或核苷作 97052.doc -52- 200524587 為起始物質開始而製備。在一個特定具體實施例中，2，-C-分支之核糖核苦較佳。 本發明化合物可以一般有機化學及特別核苷及核苷酸類 似物合成技藝中已知之各種方法製備。用於合成之起始物 質輕易可得自商業來源，或可以此技藝中已知之技術製 備。製備核苷及核苷酸類似物之一般回顧包括下列：

Michelson A.M. ffThe Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，” Academic Press，New York, 1963。

Goodman L. Basic Principles in Nucleic Acid

Chemistry，" Academic Press，New York，1974，vol· 1，

Ch.2。 ’’Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry，” Eds· Zorbach W· & Tipson R·，Wiley，New York，1973，ν〇1· 1 & 1。 本發明之5-經取代之乙炔基-吡咯并[2,3-d]嘧啶基核苷衍 生物可使用下列概圖3中所示之方法合成。 一種製備吡咯并[2,3-d]嘧啶基核苷之會聚方法示於下列 概圖3。首先，商業上可得之4_氣吡咯并[2,3_d]嘧啶丨丨在5 位置使用眾所周知之方法，例如Α· Gangjee et al.，厂Med. Chem.(2003) 46, 591中所述之鹵化方法，齒化（化合物12)。 中間物化合物12可使用標準技術如層析，沉澱，結晶，過 濾等分離及純化。或者，化合物12可分離，不進一步純化 而用於下一步驟。 用松尼 5-(經取代之炔基）-4-氣吡咯并[2,3_d]嘧啶13係使 97052.doc •53- 200524587

Gangjee et al·，（J· Med· ’獲得化合物13。中間物 ’沉澱，結晶，過濾等分 離’不進一步純化而用於 賈西亞（Sonigashira)條件如a. Chem.(2003) 46，591)中所述製備 化合物13可使用標準技術如層析 離及純化。或者，化合物13可分 下一步驟。 化合物13係使用此技藝〇所周知之條件偶合於經保護 之2-甲基取代之糖8(其合成述於上文及Carr〇ii，etailii2)。 例如，i-Ο-甲基-3,5·二_〇_(2,4_二氯苯基甲基)_2,心甲基 -β-D-核吱喃料8溶於-種無水惰性溶劑（如二氣甲院，氣 仿四氣化石厌等）中，然、後溶液冷卻至約。然後，過量 撕或其他適合試劑於醋酸中逐滴加人。此反應典型在約〇 。。進行約i小時，或在周圍溫度進行約25小時，或直到以 習知技術如UC測定實質上完成為止。生成之漠化糖混合物 使用標準技術如層# ’沉殿，結晶，過濾等分離及純化。 或者’此中間物可分離，不進一步純化而用於下一步驟。 生成之溴化糖混合物共蒸發，較佳與無水甲苯，溶於一種 適合惰性稀釋劑（如無水乙腈）中，與化合物13之鈉鹽在室溫 攪拌過夜。化合物13之鈉鹽係在惰性氣壓中由化合物Η懸 浮於種無水惰性溶劑（如乙腈等）與NaH分散於油中而製 備。反應係在約〇至約4〇t進行約2至約24小時。最後，化 合物15使用標準技術如層析，沉澱，，吉晶，過濾等分離及 純化。或者，此中間物可分離，不進一步純化而用於下一 步驟。 化。物1 5使用標準方法去保護，獲得化合物丨6，在一些 97052.doc •54- 200524587 情況卜使用此技藝中眾所周知之方法轉化林胺基衍生 物（化合物17)。例如，化合物16在約阶加入液態氨中， 加熱至約80°C歷約24至約48小時。 化合物17使用標準技術 如層析，沉澱，結晶，過濾等分離及純化。 概囷3

其中R如本文中定義’ DCB為^心二氣苯甲基。

在另一方法中，經取代之炔基）-4-胺基吼咯并[2,3_d] 嘧°疋]-2 -C-甲基-β-D·核呋喃糖苷化合物可使用下列概圖4

中所示之方法製備。 如上述製備之化合物12使用上述概圖3中製備化合物Μ 所述之技術偶合於經保護之糖8，獲得化合物Μ。化合物^ 使用標準方法去保護，獲得化合物2〇。 1 [5 (經取代之炔基）_4_胺基“比咯并[2,3_d]嘧啶]_2，_^甲 基核呋喃糖苦可由化合物2〇製備，先由使用上述概圖 3中由化合物16製備化合物17所述之技術轉化扣氣基為胺 基獲得化合物21，然後使用A· Gangjee et al·，（J. Med· 97052.doc -55- 200524587

Chem.(2003) 46，591)中所述之松尼賈西亞（sonigashira)條 件偶合，形成經取代之炔基衍生物，化合物丨7。 在一些情況中，1-[5-(經取代之炔基）_4_胺基-吡咯并 [2,3-(1]’咬]-2’-(3-甲基-0-〇-核唉痛糖苷可由化合物2〇之5-蛾基先轉化為5-經取代之炔基衍生物（化合物16)，然後‘ 氣基轉化為胺基（化合物17)而製備。這些轉變之方法如上 述。 概圓4

其中R及DCB如上述定義。 w ’ W1或W2非氫之化合物使用上述概圖3及4中所製備 化合物作為起始物質之製備可使用下列前藥製備 \回顧中 所述之方法完成·· 97052.doc -56- 200524587 1) Cooperwood，J. S. et al.，’’Nucleoside and Nucleotide prodrugs，’’ in Ed(s) Chu，C.K. Recent Advances in Nucleosides(2002)，92-147 ° 2) Zemlicka，J. et al·，Biochimica et Biophysica Acta (2002)， 158(2-3), 276-286。 3) Wagner，C. et al.5 Medicinal Research Reviews(2002)? 理6)，417-451。 4) Meier，C. et al·，Synlett(1998)，（3)，233-242。 例如，l-[5-(經取代之炔基）-4-胺基-吼咯并[2,3-d]嘧 啶]-2f-C-曱基-β-D-核呋喃糖苷化合物之5’-羥基轉化為一種 磷酸基，二磷酸基，或三磷酸基類似物可使用D.W. Hutchinson, (Ed. Leroy b. Townsend) ’’The Synthesis， reaction and Properties of Nucleoside Mono-，Di-，Tri-，and tertaphosphate and Nucleosides with Changes in the Phosphoryl Residue，’’ Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，Plenum Press，（1991) 2_中戶斤述之方法製備。 核呋喃糖苷之胺基酸酯之製備可如下列概圖5中所示完 成： 97052.doc -57- 200524587 概囷5

所欲Boc-保護之胺基酸及N，N，-羰基二咪唑溶於一種惰性 溶劑（如THF)中。反應混合物保持在約2〇至約4〇它之間約 0.5至24小時。含有略微過量之所欲核苷於一種惰性溶劑（如 DMF)中之溶液加入Boc-保護之胺基酸混合物中，在約4〇至 約80°C加熱約2至約24小時。結構異構物之混合物使用習知 技術如蒸發，沉澱，過濾，結晶，層析等分離。 然後所欲酯使用例如1 ·· i體積/體積丁FA/DCM溶液在約2〇 及約40°C酸化約〇·：!至約i小時及蒸發。殘餘物溶於水中， 在約0至約3(TC保持約2至約24小時。混合物可以Rp_HpLc 使用標準技術及條件分離所欲產物。 雖然上述概圖證明去氮雜嘌呤前藥之產生，但是此方法 可用於任何所欲核苷化合物。同樣地，胺基酸可以對於反 應條件適合之任何保護基保護。這些保護基在此技藝中眾 所周知。 97052.doc -58- 200524587 概囷6

其中T如上述定義，alkyl表烷基。 化合物1溶於一種無水溶劑（如吡啶）中，一種矽烷基鹵（如 第一 丁基氣一本基碎烧）加入’在糖之5’-位置形成一個保護 基。可使用任何可至5，-位置且可以移除生成最終所欲之3，_ 醋之保護基。此反應係在約1〇至4〇°C之溫度進行約4至24小 時。所欲醯基氣加入經保護之核苷化合物3〇中，攪拌約4至 約24小時，形成化合物3丨，其可使用標準技術如分離，結 晶，萃取，過濾，層析等分離及純化。化合物32係由移除 5’-位置之保護基而製備。其可由化合物3〇與氟化四丁銨於 THF中之1M溶液反應而完成。最終產物係使用標準技術如 为離，結晶，萃取，過濾，層析等分離及純化。 雖然上述概圖證明去氮雜嘌呤前藥之產生，但是此方法 可用於任何所欲核苷化合物。 利用性’測試及施用 97052.doc -59- 200524587 利用性 本發明提供具有抗病毒（包括c肝炎病毒）活性之新穎化 a物本^明化合物係由抑制涉及複製之酶（包括rnA依賴 性RNA聚合酶）而抑制病毒複製。彼等亦可抑制黃病毒科病 毒（如HCV)之活性或增生中所用之其他酶。 本lx月化a物亦可用作核苷前藥。因此，彼等吸收入細 胞内，在細胞内可由激酶磷酸化成三磷酸鹽，然後為聚合 酶（NS5b)之抑制劑及/或用作鏈終止劑。 本發明化合物可單獨或與其他治療病毒之化合物合併使 用。 醫藥組合物之施用 本發明化合物一般以治療有效量以相似用途之劑之任何 可接受之^用方式施用。本發明化合物（即活性成份）之實際 1依許多因素而定，如所治療疾病之嚴重性，個體之年齡 及有關健康，所用化合物之效力，施用途徑及形式及其他 因素。該藥物可一天施用多於一次，較佳一天施用一或二 次0 式I化合物之治療有效量範圍可由約〇 · 〇 5至5 〇毫克/接受 者每公斤體重/天；較佳約0·01_25毫克/公斤/天，更佳約〇 .5 至10毫克/公斤/天。因此，施用於一位70公斤之人，劑量範 圍最佳為每天約35-70毫克。 本發明化合物一般以醫藥組合物以下列任一途徑施用： 經口，全身（例如經皮，經鼻内，或以栓劑），或非經腸（例 如經肌肉内，經靜脈内，或經皮下）施用。較佳施用方式為 97052.doc -60- 200524587 口服，使用習知每天劑量，其可根據疾患程度而調整。組 合物可呈錠，藥丸，膠囊，半固體，粉末，持續釋放調配 物，溶液，懸浮液，酏劑，氣溶膠，或任何其他適合組合 物。施用本發明化合物之另一較佳方式為吸入。其為一種 冶療劑直接輸送至呼吸道之有效方法（參見美國專利 5,607,915) 〇 調配物之選擇依各種因素而定，如藥物施用之方式及藥 物之生物可利用性。對於經由吸入輸送，化合物可調配呈 液態溶液，懸浮液，氣溶膠，或乾燥粉末，裝入一種適合 之施用分配器中。有幾種藥劑吸入裝置：霧化器吸入器， 計量吸入器（MDI)及乾燥粉末吸入器（Dpi)。霧化器裝置產 生而速度空氣流，使得治療劑（其調配呈液體形式）噴灑呈 霧，進入病人之呼吸道。MDI典型為以一種壓縮氣體包裝 之調配物。在開動時，該裝置以壓縮氣體釋出一測量量之 治療劑，因此提供一種施用一定量藥劑之可信賴方法。Dpi 分配治療劑之自由流動粉末形式，其可在呼吸期間由裝置 分散於病人吸入之空氣流。為獲得自由流動之粉末，治療 劑與-種賦形劑如乳糖調配。測量量之治療劑以膠囊形式 貯存，並以開動分配。 取近，已特別針對顯示不良生物可利用性之藥物發展醫 藥調配物，基於生物可利用性可由增加表面積(即減少粒子 大小）而增加之原@1如’美國專利4，lG7,288述及一種醫 藥調配物具有粒子大小範圍，刚nm，其中活性物 貝載於大~子之乂聯基質上°纟國專利5，145,684述及-種 97052.doc -61- 200524587 醫藥調配物之製造，其中 rt ^ ^ τ未物在一種表面修釋劑在在 碎成奈米粒子（平约抑早+ , 怦y存在下杈 八“ 小400 nm)，然後分散於-種液體 介質中，獲得一種且有顯 蚁於種液體 兮组人& 可利用性之醫藥調配物。 邊組合物一般包含一種 接為之MUf 匕&物s併至少一種醫藥可 賦㈣。可接受之職形劑無毒性，協助施用，不合 不利地影響式1化合物之治_益。該賦_可為任㈣ 體，液體，半固體，或在氣溶#$ 虱，合I組合物之情況，氣體賦形 劑，一般為熟習技藝人士可得。 固體醫藥賦形劑包括殿粉，纖維素，滑石，葡萄糖，乳 糖，，蔑糖，明膠，麥芽糖，米，麵粉，白要，石夕膠，硬脂 酸鎂’硬脂酸鈉，甘油一硬脂酸酯’氣化鈉，乾燥脫脂牛 奶等。液體及半固體賦形劑可選自甘油，丙二醇，水，乙 醇及各種油’包括石油’動物，植物，或合成來源，例如 才b生油，大豆油，礦油，麻油等。較佳之液體載劑，特別 用於注射溶液，包括水，食鹽水，右旋糖水溶液及二醇。 可使用壓縮氣體以分散本發明化合物之氣溶膠形式。適 合此目的之惰性氣體為氮，二氧化碳等。其他適合醫藥職 形劑及其調配物述於Remington、Pharmaceutical Sciences E.W· Martin(Mack Publishing Company，18th ed·，1990)。 調配物中化合物之量可在熟習技藝人士所用之全部範圍 内變化。調配物典型含有，基於重量百分比（重量％)，約 0.01-99.99重量％之一種式I化合物，基於總調配物計，其餘 為一或多種適合之醫藥賦形劑。化合物較佳以約1 - 8 0重量y。 之量存在。含有一種式I化合物之代表性醫藥調配物述於下 97052.doc -62- 200524587 文。 此外，本發明係關於一種醫藥組合物，包含治療有效量 之一種本發明化合物合併治療有效量之另一種對抗RNA依 賴性RNA病毒（特別是對抗HCV)之活性劑。對抗HCV之活性 劑包括，但不限於，利巴維靈（ribavirin)，來福維靈 (levovirin)，維拉米定（viramidine)，胸腺素（thymosin) α-1， HCV NS3絲胺酸蛋白酶之抑制劑，干擾素-α，聚乙二醇化 (pegylated)干擾素-a(peginterferon-a)，干擾素-α及利巴維靈 之合併物，聚乙二醇化干擾素-α及利巴維靈之合併物，干 擾素-α及來福維靈之合併物及聚乙二醇化干擾素-α及來福 維靈之合併物。干擾素_α包括，但不限於，重組之干擾素 _a2a(如 Roferon干擾素，可得自 Hoffman-LaRoche，Nutley， NJ)，干擾素-a2b(如 Intron-A干擾素，可得自 Schering Corp·， Kenilworth，New Jersey，USA)，一 種同意（consensus)干擾素 及一種純化之干擾素-a產物。利巴維靈及其對抗HCV之活 性之討論參見 J.O. Saunders and S.A. Raybuck, ffInosine Monophosphate Dehydrogenase * Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential,11 Ann. Rep. Med. Chem., 11:201-210(2000)。 實例 下列實例及本文中下列簡寫具有下列意義。若無定義， 則該術語具有一般所接受之意義。

AcOH或HOAc =醋酸

Ac2〇 =醋酸酐 97052.doc -63- 200524587

Ar atm Boc bs CAN cm d con DCM dd DMF dt DBU DCB DCC DMEM DMSO DTT EDTA eq.或 eq g h或hr HCV =芳基氫 =氣壓 =第三丁氧基羰基 =寬單線 =硝酸銨錦 =公分 =二重線 =濃度 =二氯甲烷 =雙二重線 =二甲基甲醯胺 =雙三重線 =1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一 -7·烯 =2,4-二氣苯甲基 =二環己基碳化二醯亞胺 =戴貝可（Delbecco4)最小伊格（eagles)培 養基 =二曱亞石風 =二硫蘇糖醇（threitol) =乙二胺四醋酸 =當量 =克 =小時 =C肝炎病毒 97052.doc -64- 200524587 HPLC =高性能液態層析 IPTG =異丙基β _ D -1 -硫半乳喊喃糖皆 IU =國際單位 Kb =仟基（kilobase) Kg =公斤 KOAc =醋酸鉀 L =升 M =多重線 M =莫耳濃度 Me =甲基 MeOH =甲醇 min =分鐘 mg =毫克 mL =毫升 mm =毫米 mM =毫莫耳濃度 mmol =毫莫耳 MS =質譜 ng =奈克 N =當量濃度 nm =奈米 nM =奈莫耳濃度 NMR =核磁共振 NTA =氮基三醋酸

97052.doc •65- 200524587 ΝΤΡ =核苷三磷酸 RP HPLC =逆相高性能液態層析 q =四重線 s =單線 t =三重線 TBAF =氟化四丁基銨 TEA =三乙胺 TFA =三氟醋酸

THF =四氫吱喃 tic或TLC =薄層層析

Tm =熔解溫度 UTP =尿苷三磷酸 l^L =微升 μg =微克 μΜ =微莫耳濃度

ν/ν =體積比體積 w/w =重量比重量 wt% =重量百分比 此外，所有反應及熔解溫度為攝氏度，除非另外說明。 在下列實例及本文中其他部份，所請求之化合物使用下 列編碼系統： 97052.doc -66- 200524587

HO

實例1 中間物ΙΟ-甲基_2-甲基-3,5-二·0-(2,4-二氯苯曱基）_β-ϋ- 核呋喃糖之製備

ν騍· 甲基-2,3,5-三-〇-(2,4·二氣苯甲基核呋喃 糖之製備 標題化合物係使用 Madn，P·，Helv. Chim. Acta，1995, 78, 486中所述之方法以商業上可得之仏核糖開始合成。 v驟2 1 〇-甲基一 ·〇·(2,4_二氣苯甲基核吱喃糖 之製備 在步驟1之產物（171.60克，0.2676莫耳）於1·8升二氣甲烷 中冷卻至o°c之溶液内逐滴加入氣化錫（3 1 522毫 升，0.2676 莫耳）於134毫升二氣甲烷中之溶液，並攪拌。溶液在約3。〇 維持約27小時後，另一份5.031毫升氣化錫（SnCl4)(〇〇4282 莫耳）加入，溶液保持在約3 °C過夜。在總反應時間約43小 97052.doc -67- 200524587 時後’由溶液小心地加入L9升飽和NaHC〇3溶液中淬火反 應。錫鹽經嘧里（Celite)過濾移除，然後有機相分離，以 Mgs〇4乾燥，在真空中蒸發。粗深黃色油之產量為173·6克。 该粗油不進一步純化而直接用於下一步驟。 步驟3:1_〇-甲基_2-酮基_3,5_二-〇_(2,4_二氣苯甲基）_卜;〇_ 核呋喃糖之製備 在戴斯-馬丁（Dess-Martin)過碘烷（106.75克，0.25 17莫耳） 於740毫升無水二氣甲烷中於氬下之冰冷溶液内加入上述 步驟2之產物於662毫升無水二氣甲烷中之溶液歷〇·5小 時。反應混合物在0°C攪拌0.5小時，然後在室溫授拌6天。 混合物以1·26升無水乙醚稀釋，然後倒入Na2S3〇3 · 5Η2〇(241·2克，1.5258莫耳）於4·7升飽和碳酸氫納水溶液中 之冰冷混合物内。各層分離，有機層以1·3升飽和碳酸氫鈉 水溶液，1.7升水及1.3升鹽水洗，以MgS〇4乾燥，過遽，蒸 發，獲得目標化合物。該化合物（72.38克，〇·ι 507莫耳）不 進一步純化而用於下一步驟。 步驟4 :標題化合物之製備

MeMgBr於500毫升無水乙醚中維持在·55^之溶液逐滴 加入上述步驟3之產物（72.38克，0.1507莫耳）於502毫升無 水乙醚中之溶液内。反應混合物溫熱至_3〇°C，在約_30°c至 -15°C以機械攪拌4小時，然後倒入2升冰冷水中。在周圍溫 度劇烈攪拌0.5小時後，混合物經嘍里（Celite)塾（14x5公分） 過濾，以乙醚徹底洗。有機層以MgS〇4乾燥，過據，在真 空中濃縮。殘餘物溶於己烧（每克粗物質約1毫升）中，加入 97052.doc -68 - 200524587 一個石夕膠管柱（1.5升石夕膠於己烧中），以己院及4: 1己烧： 醋酸乙酯（體積/體積）溶離，獲得53.58克（0.1080莫耳）最終 純化產物。標題化合物之形態為灰黃色黏性油； MS: m/z 514·06(Μ+ΝΗ4+)。 實例2 7-(2’-C-甲基-p-D-核呋喃糖基）-4-胺基·5-[2-(三甲基矽烷基） 乙炔-1-基】-吡咯并[2,3-d】嘧啶之製備

步驟1· 4-氣-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶 4_氣-711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶10.75克（70毫莫耳）及^[-碘琥 珀醯亞胺（16.8克，75毫莫耳）溶於400毫升無水DMF中，在 周圍溫度於黑暗中過夜。溶劑蒸發。黃色殘餘物懸浮於熱 NaJO3之10%溶液中，過濾，以熱水洗二次，由乙醇中結 晶’獲得14.6克（74.6%)標題化合物’呈灰白色結晶。母液 蒸發至1/3體積，再由乙醇中結晶，獲得2·47克（12.3%)標題 產物。總產率接近100% ;

Tm 212_214QC(分解）； UV Xmax : 307, 266, 230, 227 nm(曱醇）； MS: 277.93 (Μ·Η)，313 (M+C1); 97052.doc -69- 200524587 W-NMR (DMSO-d6)·· 12.94 (s，1Η，ΝΗ)，8·58 (s，1H， H-2)，7.94 (s，1H，H-8)。 步驟 2· 7_(2，_ 甲基 _3，，5，_ 二 _0-(2,4-二氣苯甲基）_p-D_核呋 喃糖基）_4•氣_5·碘-吡咯并[2,3-d】嘧啶 上述所獲得之鹼（11_2克，40毫莫耳）懸浮於500毫升 CH3CN中，NaH(1.6克，40毫莫耳60%於油中）加入，反應混 合物在室溫攪拌至NaH溶解（約2小時）。1_〇_甲基-2-甲基 -3,5-二-〇-(2,4-二氣苯甲基核呋喃糖（1〇克，20毫莫耳） 溶於500毫升DCM中，在冰/水浴中冷卻至4°C。HBru)冒泡 通入溶液約30分鐘。反應以TLC偵測並進行至起始之糖消 失為止（醚/己烷1 : 9體積/體積）。在反應完成時，溶劑在不 高於20°C之溫度蒸發，在真空中保持20分鐘以移除微量之 HBr。驗之Na鹽溶液快速過渡，濾、液加入糖成份中。反應 混合物保持在周圍溫度過夜，以0.1 N H2S04中和，蒸發。 殘餘物分配於700毫升醋酸乙酯及700毫升水之間。有機部 份以水（150毫升），鹽水（150毫升）洗，以Na2S04乾燥，蒸發， 獲得半結晶混合物。甲苯（500毫升）加入，形成未反應之雜 環鹼之淡黃褐色沉澱物2·5克（25%)。濾液濃縮至50毫升體 積，裝載於具有矽膠（10x10公分）之玻璃濾器上。濾器以10% 醋酸乙酯於曱苯中洗，收集500毫升溶離份。溶離份2-4含 有標題化合物；溶離份6-7含有雜環鹼。 溶離份2-4蒸發，醚加入無色油中，混合物以聲波處理5 分鐘。灰白色沉澱形成，產量7.4克（50%)，母液蒸發，重 複所述程序，再獲得0.7克標題核苷。總產量為8.1克 97052.doc -70- 200524587 (54.4%)；

Tm: 67-70〇C ； ^-NMR (DMSO-d6): δ 8.66 (s，iH)，8.07 (s，1H)， 7·62-7·34 (m，6H)，6·22 (s，1H)，5.64 (s，1H)，4.78-4.55 (m， 4H)，4.20 (s，2H)，3.97-3.93及 3.78-3.75 (dd，1H)，0.92 (s， 3H)； MS: 743.99(M+H)； 回收鹼（總共）：4克，呈灰白色結晶；

Tm 228-230〇C。 步驟3· 7-(2f-甲基-β-D-核咬味糖基）·4-氣-5-蛾-0比洛并 [2,3-d]嘧啶 在上述步驟之化合物（8克，1〇·7毫莫耳）於DCM(200毫升） 中在-78°C之溶液内逐滴加入三氣化硼（1M於DCM中，88毫 升，88毫莫耳）。混合物在-78°C攪拌2·5小時，在-20°C攪拌 過夜。反應由加入MeOH/DCM(90毫升，1 : 1)淬火，生成 之混合物在-20°C授拌30分鐘，然後在相同溫度以氨水溶液 中和。固體過濾，以甲醇/DCM(250毫升，1 : 1)洗。濾液與 5 0毫升矽膠合併，蒸發至乾。乾燥矽石裝載於具有矽膠 (10x10公分）之玻璃濾器上。濾器以醋酸乙酯洗，收集5〇〇 毫升溶離份。溶離份2-4含有標題化合物。溶劑蒸發，殘餘 物由丙酮/己烷結晶，獲得3.3克（72%)標題核苷； !H-NMR (DMSO-d6): δ 8.84 (s, 1H), 8.20 (s5 1H), 6.21 (s, 1H)，4.00-3.60 (m，糖），〇·84 (s，3H); MS: 426.26(M+H)； 97052.doc -71， 200524587

Tm ： 182-185°C. 步驟4· 7-(2,·甲基_P_D-核呋喃糖基）-4-胺基_5_碘-吡洛并 [2,3-d],咬 上述製備之核苷（1.5克，3.5毫莫耳）在金屬壓力反應器中 以液態氨在85°C處理24小時。在氨蒸發後，殘餘物溶於甲 醇中，與矽膠（約20毫升）共蒸發。攜帶產物之矽膝在具有石夕 膠之管柱（5x10公分）上於丙酮中收集50毫升溶離份。溶離份 2-8含有標題化合物。丙酮蒸發，殘餘物由甲醇/乙腈結晶， 獲得1.2克（84%)標題核苷；

Tm : 220-222〇C (分解）； iH-NMR (DMSO-d6): δ 8·20 (s，1H)，7.80 (s，1H)， 6.80-6_50(bs，1Η)，6·09 (s，1Η)，5.19(t，1Η，糖），5β13_5.η (m，2H，糖），4.00-3.70 (m，3H，糖），3.60-3.20 (m，iH，糖）， 〇·84 (s，3H); MS 407·32(Μ+Η)。 步驟5· 7-(2，-曱基-p-D-核呋喃糖基）_4_胺基·5_(三甲基矽烷 基乙炔_1_基）_吡咯并[2,3-d]嘧啶 上述步驟中合成之胺基核苷（1·7克，4·2毫莫耳）溶於12毫 升無水DMF及28毫升無水THF之混合物中。三乙胺（36毫莫 耳，〇·5毫升），Cul(l毫莫耳，80毫克）加入，燒瓶中裝入氬。 四（三苯膦）鈀（0)(0·04毫莫耳，46毫克），然後（三甲基矽烷 基）乙炔加入，混合物在氬下攪拌20小時。 溶劑蒸發，殘餘物於丙酮中經矽膠（5χ1〇公分）過濾。丙 酮蒸發，殘餘物溶於乙腈中，然後再經相同大小之矽膠管 97052.doc 200524587 柱過濾；以純乙腈溶離。乙腈濃縮至小體積，約10體積之 醚加入，溶液以聲波處理5分鐘。形成標題化合物之白色結 晶，產量〇_8克（71%);

Tm : 188-191°C (分解）； lH-NMR (DMSO-d6): δ 8.17 (s5 1H)5 7.92 (s, 1H), 7.20-6.80 (t，1·2Η)，5·83 (s，1H)，3.75-3.20 (m，糖），〇·45 (s， 3H)，0 (s，9H)。 實例3 7-(2，_C_甲基_p_D_核呋喃糖基）-4-胺基-5-[2中比啶·2_基）乙 炔-1-基卜吡咯并[2,3-d】嘧啶之製備

在實例2步驟4之化合物於DMF中之溶液（·05Μ)内加入1.0 當量TEA，0.4當量Cul，6.0當量2-乙炔基-吡啶。此混合物 以氬脫氣，1〇莫耳％ P(Ph3)4Pd加入，反應混合物在25-80°C 攪拌24小時。然後反應混合物在真空中濃縮，吸收入dmf 中，以RP HPLC在Phenominex管柱（250x20毫米）上使用乙腈 於水中之濃度梯度0至80%以10毫升/分鐘純化30分鐘。 實例4 97052.doc -73- 200524587 7-(2’-C-甲基-p_D-核呋喃糖基）_4_胺基_5-(2-羧醯胺基乙炔 -1_基）-吡咯并[2,3-d】嘧啶之製備

在實例8之產物（20毫克，0.053毫莫耳）之溶液内加入1.0 毫升濃氨水溶液（30%水溶液），在室溫攪拌1小時。生成之 沉澱物過濾，與乙醇共蒸發而乾燥，獲得15毫克（80%)標題 化合物； iH-NMR (DMSO-d6): δ 8.26(bs，1H)，8.16 (s，1H)，8.14 (s， 1H)，7.56 (bs5 1H)，7.2-6.4 (bs，2H)，6.11 (s，1H)，5·26-5·14 (m，3H)，3·9_3·6 (m，4H，糠），〇·69 (s，3H); MS 348.10(M+H) 〇 實例5 7-(2’-C-甲基-P-D-核呋喃糖基）-4-胺基-5-(3,3_二乙氧基炔 丙-1-基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶之製備

97052.doc -74- 200524587 在實例2步驟4之化合物（loo毫克，〇·246毫莫耳）於6·5毫 升THF-DMF(3:1體積/體積）中之溶液内加入cuI(18.2毫克， 0.096毫莫耳），ΤΕΑ(3 2微升，0.23毫莫耳），丙炔醛二乙縮 醛（〇·〇5毫升，〇·36毫莫耳）。混合物以氬脫氣，p(ph3)4pd(28 毫克’ 0_024毫莫耳）加入，反應混合物在室溫攪拌3·5小時。 第二份丙炔醛二乙縮醛（〇·〇5毫升）加入，反應混合物在室溫 攪拌過夜。然後反應混合物在真空中濃縮，在矽膠上純化 (石夕膠上塗覆100% CH2C12，以15% MeOH-CH2Cl2溶離），獲 得60毫克（60%)標題化合物； iH-NMR (CD3OD) : δ 8·11 (s，1H)，7·90 (s，1H)，6·22 (s， 1Η)，4.2-3.6 (m，4Η，糖)，3·8-3·6 (m，4Η)，1·26 (t，6Η)， 0.84 (s, 3H)； MS 407·22(Μ+Η)。 實例6 7-(2’-(：-甲基4-0-核呋味糖基）-4-胺基-5-[2-(4-甲氧基苯基) 乙快-1-基】-0比略并[2,3-d]°^^之製備

在實例2步驟4之化合物於DMF中之溶液内加入加入1 ·〇 97052.doc -75- 200524587 當量TEA，0.4當量Cul，6·0當量1-乙炔基-4-甲氧基-苯。此 混合物以氬脫氣，10莫耳％ P(Ph3)4Pd加入，反應混合物在 25-80°C攪拌24小時。然後反應混合物在真空中濃縮，吸收 入DMF中，以RP HPLC在Phenominex管柱（250x20毫米）上使 用乙腈於水中之濃度梯度〇至80%以10毫升/分鐘純化30分 鐘。 實例7 7_(2f_C_甲基_p_D-核呋味糖基）-4·胺基·5_(2_苯基乙炔小 基）-吡咯并[2,3-d】嘧啶之製備

種/谷液由貫例2步驟4之產物（50.0毫克，〇· 123 1毫莫耳） 於5毫升二甲基甲醯胺中製造。溶液以氬冒泡脫氣，並以聲 波處理5分鐘。在此溶液中加入三乙胺（16〇微升，〇ιΐ45毫 莫耳），碘化銅（9.4毫克，0.0492毫莫耳）及四（三苯膦）鈀 ⑼（14.2毫克，0.0123毫莫耳）。然後，苯基乙快（η」微升， 0.73 86¾莫耳）加入。混合物在氬下攪拌4小時。在完成時， /心合物在真空中濃縮。反應粗物質溶於1毫升二甲基甲醯胺 中以去離子水稀釋至5〇毫彳，然後經口塞里…出e)塾洗。 97052.doc -76 - 200524587 溶液再濃縮至乾，然後再溶於1 · 0毫升二甲基甲醯胺及3.5 毫升水中。標題化合物以HPLC純化； W-NMR (CD3OD) : 8.14 (s，1H)，7.91 (s，1H)，7.54-7.51 (m，2H)，7.40-7.36 (m，3H)，6.25 (s，1H)，4.16-3.85 (m，4H)， 0.87 (s，3H)。MS: 381.14 (m/z)。 實例8 7-(2’_C-曱基-p-D_核呋喃糖基）-4-胺基_5-(乙基羧基乙炔 -1-基）-σ比咯并[2,3-d】嘧啶之製備

在實例2步驟4之產物（450.0毫克，1·1〇8毫莫耳）於28.8毫 升THF-DMF(2 : 1體積/體積）中之溶液内加入CuI(〇 〇82克， 0·432毫莫耳），TEA(144微升，1·03 5毫莫耳），四（三苯膦） 鈀（0)(0· 126克’ 0.108毫莫耳），溶液以氬脫氣。丙炔酸乙酯 (100被升’ 1.011¾莫耳）加入’反應混合物加熱至55°c。每 小時加入100微升丙炔酸乙酯歷6小時直到以TLC顯示無實 例2步驟4之起始物質存在為止。反應混合物在真空中濃 縮，吸收入 DMF中，以 RPHPLC 在 Phenominex 管柱（250x20 毫米）上使用乙腈於水中之濃度梯度〇至60%以1〇毫升/分鐘 純化30分鐘，獲得115毫克（28%)標題化合物； 97052.doc -77- 200524587 iH-NMR (CD3OD) : 8·24 (s，1H)，8 17 (s，1H)，6 24 (s， 1H)，4.28(q，2H)，4.13-3.87 (m，4H，糠），1·34 (t，3H)，0.86 (s，3H); MS 377·11(Μ+Η) 〇 實例9 7-(2’_C_甲基-P-D-核呋痛糖基）-4-胺基_5-(2敌基乙炔七 基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶之製備

在實例8之產物（20.0毫克，0.053毫莫耳）中加入500微升 1N NaOH ,在室溫攪拌3 0分鐘。然後反應混合物以水稀釋， 以RP HPLC在Phenominex管柱（250x20毫米）上使用乙猜於 水中之濃度梯度0至60%以10毫升/分鐘純化3〇分鐘，獲得 7.0毫克（38%)標題化合物； ^-NMR (CD3OD) ·· 8.10 (s，1H)，7.96 (s，1H)，6.22 (s， 1H)，4.12-3.82 (m，4H，糖），0.84 (s，3H); MS: 349·10(Μ+Η) ° 實例10 7-(2’-C-曱基-p-D-核呋喃糖基卜拉胺基_5-(2_順式_甲氧基乙 稀_1_基）_咬洛并[2,3-d】嘧咬之製備 97052.doc -78- 200524587

步驟1· 7-(2，-C-甲基_p-D-核呋喃糖基）-4-胺基-5-(甲醯基）_ "比咯并[2,3_d]嘧啶之製備 甲基-β-D-核呋喃糖基）-4-胺基-5-(甲醯基）·吡咯 并[2,3_d]n密 σ定係根據 shin-ichi Watanabe and Tohru Ueda， Nucleosides and Nucleotides(1983) 2(2)，113-125所述之程 序合成。然而，在標題化合物之合成中，7_(2，_c-甲基-β-D-核吱喃糖基）-4 -胺基-σ比洛并[2,3-d]喷咬（參見Carroll，et al·，11’12)替代殺結核菌素（tubercidin); !H-NMR (CD3OD): 0.9 (s5 3H ^ 2f-CH3), 3.8-4.2 (m, 4H, 糖），6·3 (s，1H，8.2及 8·6 (s，1H，_Ar)，9·7 (s，1H，-醛 -H); MS: 309.13(M+H)。 步驟2·標題化合物之製備 上述步驟1之產物（0.050克，〇·ΐ62毫莫耳）溶於2毫升 DMSO中，逐滴加入預先形成之氣化（甲氧基甲基）三苯基鱗 之炔化物（ylide)中，在室溫攪拌。該炔化物係由（〇 555克， 1.62毫莫耳）氣化（甲氧基甲基）三苯基鱗溶於1〇毫升dms〇 中，加入0·81毫升2 Μ曱基亞磺醯基碳陰離子溶液（162毫莫 97052.doc -79- 200524587 耳）及在室溫攪拌1 5分鐘而形成。在室溫攪拌4小時後，第 二份（1·62毫莫耳）氣化（甲氧基甲基）三苯基鱗之炔化物加入 反應混合物中，反應混合物在室溫攪拌過夜。反應以水淬 火’以一氯甲烧稀釋。各層分離，有機層以水萃取二次·。 水層合併’在真空中濃縮’以RP HPLC在Phenominex管柱 (250x20毫米）上使用乙腈於水中之濃度梯度〇至3〇0/。以1〇毫 升/分鐘純化30分鐘，獲得20毫克反式烯醇醚及10毫克順式 異構物，（56%)產率； (順式-異構物）h-NMR (CD3OD) : 0·82 (s，3H，2，-CH3)， 3.8 (s，3H，-OCH3) 3.8-4.2 (m，4H，糖），5.56(d，1H)，6·23 (s， 1H，Γ-Η)，6.25(d，1H)，7.8及 8.0 (s，1H，-Ar)。 實例11 7-(2 甲基-β-D-核吱味糖基）-4-胺基(乙稀_1_基户比洛 并[2,3-d]嘧啶之製備

實例2之標題化合物（0.040克，0.132毫莫耳）溶於甲醇 中，NH4〇H加入，混合物在周圍溫度1小時。溶劑蒸發，殘 餘物溶於甲醇中，與矽膠共蒸發。乾燥矽石裝載於具有石夕 膠之玻璃濾器，去矽烷基之化合物以丙酮溶離。溶劑蒸發， 97052.doc -80 - 200524587 殘餘物由甲醇/乙腈中結晶，獲得7-(2，-c田# 。^ Τ基核吱喃 糖基）-4-胺基- 5-(乙快-1-基）-吼洛并[2,3-d]^ σ定。

Tm : 209-219°C (分解）； MS 305.13(M+H)； h-NMR (DMSO-d6): 8.10 (s，1Η，Η·2)，7 94 (s，出 H-8) ’ 6.08 (s，m，H-i，），5.32-5.13 (m，3H，糖），3 96 3 q (m, 4H，糖），0.68 (s，3H，甲基）。 上述所製備之乙炔產物溶於3毫升THF中，22毫克啉得樂 氏（Lindlar's)催化劑加入。溶液在周圍溫度於i atm氫下（經 由氣球）擾拌7天。在每天之開始氣球再裝入氫。在7天後， 反應混合物經魂里（celite)過濾以移除催化劑，在真空中濃 縮，以逆相HPLC在Phenominex管柱（250x20毫米）上使用乙 腈於水十之濃度梯度〇至30%以1〇毫升/分鐘純化30分鐘，獲 得30毫克（75%產率）標題化合物； W-NMR (CD3OD): 0.835 (s，3H，2，-CH3)，3.8-4.2 (m，4H， 糠），5.2 (dd，1Η)，5·5 (dd，1Η)，6·23 (s，1Η，Γ-Η)，6·9 (dd， 1H)，7.73及 8.06 (s，1H，-Ar); MS: 307.15(M+H)。 實例12 7-(2’-C-曱基-p_D_核呋喃糖基）-4_胺基(甲醯基）·吡咯并 [2,3_d]嘧啶之製備 97052.doc •81- 200524587 η

步驟1· 4_氣·5_碘-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶 4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶10.75克（70毫莫耳）及N-碘琥 珀醯亞胺（16.8克，75毫莫耳）溶於400毫升無水DMF中，在 周圍溫度於黑暗中過夜。溶劑蒸發。黃色殘餘物懸浮於熱 Na2S03之10%溶液中，過濾，以熱水洗二次，由乙醇中結 晶，獲得14·6克（74.6%)標題化合物，呈灰白色結晶。母液 蒸發至1/3體積，再由乙醇中結晶，獲得2.47克（12.3%)標題 產物； 總產率接近100% ;

Tm: 212-214°C (分解）； UV Xmax: 307, 266, 230, 227 nm (甲醇）； MS: 277.93 (Μ·Η)，313 (M+Cl); H-NMR (DMSO-d6): δ 12.94 (s，1Η)，8·58 (s，1Η)，7.94 (s，1H) 〇 步驟 2. 7-(2，-甲基-3，，5，-二-〇_(2,4_二氣苯甲基）_p_D_ 核呋 喃糖基）_4_氣_5_礎-ϋ比洛并[2,3_d】嘧咬 上述所獲得之鹼（11·2克，40毫莫耳）懸浮於5〇〇毫升 CH/N中，NaH(1.6克，40毫莫耳60%於油中）加入，反應混 合物在室溫攪拌至NaH溶解（約2小時）。1-〇_甲基|甲基 97052.doc -82- 200524587 -3,5- 一 - 0-(2，4-一氣苯甲基）-β-D-核吱喃糖（1〇克，2〇毫莫耳） 溶於500毫升DCM中，在冰/水浴中冷卻至4°c。HBr氣冒泡 通入DCM溶液約30分鐘。反應以TLC控制至起始之糖消失 (醚/己烷1 : 9體積/體積）。在反應完成時，溶劑在不高於2〇 °C之溫度蒸發，在真空中保持20分鐘以移除微量之HBr。驗 之Na鹽溶液快速過濾，濾液加入糖成份中。反應混合物在 周圍溫度保持過夜，以0.1 Ν Ηβ〇4中和，蒸發。殘餘物分 配於700毫升醋酸乙酯及700毫升水之間。有機部份以水 (150毫升），鹽水（150毫升）洗，以NajO4乾燥，蒸發，獲得 半結晶混合物。甲苯（500毫升）加入，形成未反應之雜環鹼 之淡黃褐色沉澱物2.5克（25%)。濾液濃縮至50毫升體積， 裝載於具有矽膠（10x10公分）之玻璃濾器上。濾器以1〇%醋 酸乙酯於甲苯中洗，收集500毫升溶離份。溶離份2_4含有 標題化合物；溶離份6-7含有雜環驗。 溶離份2_4蒸發，醚加入無色油中，混合物以聲波處理5 分鐘。灰白色沉澱形成，產量7·4克（50%)。母液蒸發，重 複所述程序，再獲得0.7克標題核苷。總產量為8·丨克 (54.4%)。

Tm 67-70〇C ； i-NMR (DMSO-d6): δ 8.66 (s，1H)，8.07 (s，1H)， 7.62-7.34 (m，6H)，6.22 (s，1H)，5.64 (s，1H)，4.78-4.55 (m， 4H)，4.20 (s，2H)，3.97-3.93及 3.78-3.75 (dd，1H)，0.92 (s， 3H)； MS: 743.99(M+H)； 97052.doc -83- 200524587 回收鹼（總共）：4克，呈灰白色結晶；

Tm: 228-230〇C。 步驟3· 7-(2甲基-p_D_核呋喃糖基）-4-氣-5-碘·吡咯并 [2,3-d】嘧啶 在上述步驟之化合物（8克，1〇·7毫莫耳）於DCM(200毫升） 中在-78°C之溶液内逐滴加入三氣化硼（1 μ於DCM中，88毫 升，88毫莫耳）。混合物在_78°C攪拌2_5小時，在-20°C攪拌 過夜。反應由加入甲醇/DCM(90毫升，1 : 1)淬火，生成之 混合物在-20°C攪拌30分鐘，然後在相同溫度以氨水溶液中 和。固體過濾’以甲醇/DCM(250毫升，1 ·· 1)洗。濾液與50 毫升矽膠合併，蒸發至乾。乾燥矽石裝載於具有矽膠（1〇χ1〇 公分）之玻璃滤器上。渡器以醋酸乙S旨洗，收集5 0 0毫升溶 離份。溶離份2-4含有標題化合物。溶劑蒸發，殘餘物由丙 嗣/己烧結晶’獲得3 · 3克（7 2 %)標題核苦； lH-NMR (DMSO-d6)： δ 8.84 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.21 (s, 1H)，4.00-3.60 (m，糖），0.84 (s，3H); MS: 426.26(M+H)；

Tm: 182-185°C. 步驟4· 7-(2’-甲基-p-D-核呋喃糖基）-4-胺基-5-碘-吡咯并 [2,3-d】嘧啶 上述製備之核苷（1.5克，3·5毫莫耳）在金屬壓力反應器中 以液態氨在85 C處理24小時。在氨蒸發後，殘餘物溶於甲 醇中，與矽膠（約20毫升）共蒸發。攜帶產物之矽膠在具有矽 膠之管柱（5x10公分）上於丙酮中收集5〇毫升溶離份。溶離份 97052.doc -84- 200524587 2-8含有標題化合物。丙酮蒸發，殘餘物由甲醇/乙腈結晶， 獲得1.2克（84%)標題核苷。

Tm : 220-222°C (分解）； W-NMR (DMSO-d6): δ 8.20 (s，1H)，7.80 (s，1H)， 6.80-6.50 (bs，1Η)，6.09 (s，1Η)，5.19 (t，1Η)，5·13-5·11 (m， 2H)，4.00-3.70 (m，3H)，3.60-3.20 (m，1H)，0.84 (s，3H); MS 407.32(M+H) 〇 步驟5·標題化合物之製備 一種溶液由上述步驟4中製備之化合物（50·0毫克，〇1231 耄莫耳）於5毫升無水四氫呋喃中製造，然後由一氧化碳緩 1¾ S泡沖洗。在此溶液中加入四（三苯膦）妃（〇)(2·8毫克， 0 · 0 0 2 5宅莫耳）。反應混合物擾拌1 〇分鐘，然後加熱至5 。 然後，氫化三丁基錫於THF中（35·9微升，〇 1354毫莫耳）緩 慢加入歷2.5小時，此期間c〇氣體繼續冒泡通入。在完成 時，混合物在真空中濃縮。反應粗物質溶於丨毫升二甲基甲 醯胺中，以去離子水稀釋至5〇毫升，然後通過一個嘍里 (cehte)墊洗。溶液再濃縮至乾，然後再溶於1〇毫升二曱基 甲醯胺及3·5毫升水中。標題化合物以HpLC純化； H-NMR (DMSO-d6): δ 9.64 (s，1H)，8.60 (s，1H)，8·18 (s 1Η)，7·62 (m，2Η)，6·14 (s，1Η)，5·28-5·19 (m，3Η)， 3.94-3.71 (m，4H)，〇 75 (s，3H); MS: 309· 11 (m/z) 〇 實例13 7-(2’-C-甲基-p-D_核呋喃糖基）_4—胺基_5_(羧醛肟）_吡咯并 97052.doc 200524587 [2,3_d]嘧啶之製備

在實例12之標題化合物（〇1克，〇·325毫莫耳）於1〇毫升 5 00/◦乙醇中之溶液内加入羥胺鹽酸鹽（〇〇73克，1〇5毫莫耳） 及KOAc(0.103克，1.05毫莫耳），加熱至60°C歷2_5小時。粗 混合物？農縮，以水稀釋，以逆相HPLC在Phenominex管柱 (250x20毫米）上使用乙腈於水中之濃度梯度0至30%以10毫 升/分鐘純化3 0分鐘，獲得10毫克標題化合物； ^-NMR (CD3OD): δ 0.86 (s, 3H), 3.8-4.2 (m5 4H), 6.21 (s，1H)，7.78，8·06，8.08 (s，1H)。MS: 324.15 (M+H) 〇 實例14 7-(2^C-曱基_p-D-核呋喃糖基）-4•胺基-5-(蝴酸）-吡咯并 [2,3_d】嘧啶之製備

97052.doc -86- 200524587 在實例2步驟4之化合物（60毫克，0.148毫莫耳）於！毫升 DMSO中之溶液内加入KOAc(44毫克，0.449毫莫耳），二（新 戊基乙醇醯基（glycoloto))二硼（40毫克，0.177毫莫耳）。混 合物以氬脫氣，P(Ph3)2PdCl2(3.1毫克，0.004毫莫耳）加入， 反應混合物加熱至80°C歷4小時。混合物以水稀釋，以Rp 1^1^在？11611〇11^1^乂管柱（25 0乂20毫米）上使用乙腈於水中之 濃度梯度〇至50%以10毫升/分鐘純化30分鐘，獲得16毫克 (33%)標題化合物； W-NMR (D20): δ 8·12 (s，1H)，7·75 (s，1H)，6.12 (s，1H)， 4·2_3·8 (m，4Η)，0·70 (s，3Η); MS 325·13(Μ+Η)。 實例15 7-(2’-C-甲基-p-D-核呋喃糖基）-4-胺基-5·(二異丙氧基甲 基）_°比洛并[2,3_d】^咬之製備 i-Pr 一 \。

在實例13步驟5之化合物於無水異丙醇中之溶液内放入 活化分子篩，溶液以HC1酸化。溶液加熱至5〇_8(rc，直到 起始物質消耗為止。生成之二縮經以Rp HpLc在 Phenominex管柱（250x20毫米）上使用乙腈於水中之濃度梯 97052.doc -87- 200524587 度0至50%以10毫升/分鐘純化3〇分鐘。 實例16 7-(2’-甲基-p_D-核呋喃糖基）-4-胺基_5_(亞肼基）-«比咯并 [2,3-d]嘧啶之製備

在實例12步驟5之化合物（2〇毫克，〇·〇5毫莫耳）於DMF中 之溶液内加入肼（2微升，0·060毫莫耳），反應混合物在5〇 C攪拌2_5小時。粗反應混合物直接以RP-HpLC在 Phenominex管柱（250x20毫米）上使用乙腈於水中之濃度梯 度0至50%以10毫升/分鐘純化3〇分鐘，獲得12毫克（75%)標 題化合物； 'H-NMR (CD3OD) ： δ 8.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)，6.21 (s，1H)，4.115-3.8 (m，4H，糖)，0.85 (s，3H); MS: 323.14 (M+H)。 實例17 7-(2’_甲基-p-D_核吱喃糖基）冰胺基_5_(2_苯基乙炔小基）_ 吡咯并[2,3_d】嘧啶5，_三磷酸鹽之合成

7-(2 -曱基核吱喊糖基胺基苯基乙炔小 基吡咯并[2,3-d]嘧啶5，-三磷酸鹽（〇·丨毫莫耳）與無水DMF 97052.doc -88- 200524587 共蒸發3次，溶於2毫升P〇(〇Me)3中，冷卻至5°C，P0C13(3 5 微升）及質子海绵（64毫克）加入。混合物在5°C攪拌3小時， 然後焦磷酸四丁銨（2毫莫耳，4毫升，於DMF中之0。5 Μ溶 液）加入，混合物在相同溫度再保持2小時。反應以 (Et3N)HC〇3緩衝液（pH 7.5)，然後以水淬火。溶劑蒸發，殘 餘物溶於甲醇（3毫升）中，以醚（3 0毫升）沉澱。固體殘餘物 以離子交換HPLC在Vydac管柱（250x10毫米）上以〇至1〇〇〇/0 B純化。緩衝液 A為 25 mM NaH2P04/Na2HP04，pH 3，緩衝 液 B為 310 mM NaH2P04/Na2HP04，pH 3。收集最後之峰， ?辰縮至5宅升體積，以Rp HPLC在Phenominex管柱（250x20 毫米）上以0至100%緩衝液B於緩衝液A中之濃度梯度再純 化。緩衝液A為醋酸三乙基銨之〇·5 Μ水溶液，緩衝液8為醋 酉文二乙基銨之〇 · 5 Μ乙腈溶液。含有標題化合物之溶離份合 併’蒸發，與水共蒸發3次，由水冰凍乾燥。 實例18

7_(2 _曱基_p_D_核吱味糖基）_4_胺基-5_(2_苯基乙块基）_ 吡咯并[2,3-d】嘧啶5，_磷酸鹽之合成 7-(2’-曱基_β-Ε>-核呋喃糖基）_4_胺基_5_^苯基乙炔·^ 基）-吼洛并[2,3-d]嘧变（0.1毫莫耳）與無水DMF共蒸發3次， 溶於2毫升P〇(OMe)3中，冷卻至5。〇，p〇cl3(35微升）及質子 海綿（64毫克）加入。混合物在5 t攪拌3小時。反應以 斤1川阳(：〇3緩衝液（1)117.5)，然後以水淬火。溶劑蒸發，殘 餘物溶於甲醇（3毫升）中，以醚（3〇毫升）沉澱。固體殘餘物 以離子交換HPLC在Vydac管柱（250x10毫米）上以〇至1〇〇%B 97052.doc -89- 200524587 純化。緩衝液A為25 mM NaH2P04/Na2HP04，pH 3，緩衝液 B 為 310 mM NaH2P04/Na2HP04，pH 3。收集最後之峰，濃 細至5宅升體積’以RP HPLC在Phenominex管柱（250x20毫米） 上以0至100%緩衝液B於緩衝液A中之濃度梯度再純化。緩 衝液A為醋酸三乙基銨之〇·5 Μ水溶液，緩衝液B為醋酸三乙 基銨之0 · 5 Μ乙腈溶液。含有標題化合物之溶離份合併，蒸 發，與水共蒸發3次，由水冰凍乾燥； MS: 384.12 (M-H)； W-NMR : 7·97 & 7·67 (s，各 1H，鹼），6·12 (s，1H，H-1，）， 4.10-3.85(111，411，糖），3.15(3，111，乙炔基），〇.87(8,31^ 甲基-2·)。 31P_NMR: 5.02 (s，1Ρ)。 生物學實例 實例1·抗C肝炎活性 化合物可由抑制HCV聚合酶，抑制複製循環中所需之其 他酶，或其他途徑而顯示抗C肝炎活性。許多分析已公開以 評估這些活性。一種評估HCV病毒於培養中總體增加之一 般方法揭示於Miles等人之美國專利5,738,985。活體外分析 已報告於 Ferrari et al·，Jnl· of Vir·，73:1649-1654，1999; ishii et al. ^ Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann et al.，Jnl· of Bio· Chem·，274:10807-10815, 1999;及 Yamashita et al·，Jnl· 〇f Bi〇. Chem·，273:15479-15486，1998。

Emory University 1996年 9 月 27 日申請之 WO 97/12033， ^明人為C. Hagedorn及A. Reinoldus，主張1995年9月申請 97052.doc -90- 200524587 之美國臨時專利申請案序列號碼60/004, 383之優先權，述 及一種HCV聚合酶分析方法，可用以評估本文中所述化合 物之活性。另一種HCV聚合酶分析方法已報告於 Bartholomeusz, et al·， Hepatitis C Virus(HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins ; Antiviral Therapy 1996:1 (Supp 4) 1 8-24 o 測量激酶之活性由HCV藥物減少之篩檢方法揭示於 Katze等人之美國專利6,03 0,785，Delvecchio等人之美國專 利6,228,5 76及Jubin等人之美國專利5,759,795。測量所提 HCV藥物之蛋白酶抑制活性之篩檢方法揭示於Su等人之美 國專利5,861，267，De Francesco等人之美國專利5,739,002 及Houghton等人之美國專利5,5 97,691。 實例2·複製子分析 使用一種細胞株ET(Huh-lucubineo-ET)以篩檢本發明化 合物對於HCV RNA依賴性RNA聚合酶之活性。ET細胞株以 窩藏l3 8 9luc-ubi-neo/NS3-3*/ET之RNA轉錄產物轉感染；複 製子具有螢火蟲螢光素酶（luciferase)-泛有素（ubiquitin)-新 黴素（neomycin)填酸轉移酶融合蛋白質及EMCV-IRES驅 動之NS3-5B聚合蛋白質，含有細胞培養適應突變 (E1202G ; T1280I ; K1846T)(Krieger et al·，20(Π，未公開）。 ET細胞生長於DMEM，補充10%胎牛血清，2 mM麩醯胺， 青黴素（100 IU/毫升）/鏈黴素（100微克/毫升），lx非必需胺 基酸及250微克/毫升G418("Genetin")。彼等均可得自Life Technologies(Bethesda, MD)。細胞在 96 井平板中以 97052.doc -91 - 200524587 0·5-1.0χ104個細胞/井平板培養，在加入核苷類似物之前培 育24小時。然後化合物加入細胞中以達成最終濃度50或100 μΜ，或所欲濃度。對於這些測定，使用各化合物之6個稀 釋液。化合物典型稀釋3倍以達250倍之濃度範圍。螢光素 酶活性係在48-72小時後由加入一種溶解缓衝液及基質（型 錄號碼Glo-溶解緩衝液Ε2661及Bright-Glo螢光素酶系統 E2620 Promega，Madison，WI)測量。在分析期間細胞不應太 融合。複製之抑制百分比相對於無化合物之對照作圖。在 相同條件下，化合物之細胞毒性使用細胞增生試劑 WST-1 (Roche，Germany)測定。IC5〇及TC5〇值係由各濃度之 抑制％配合下列方程式計算，其中b為希爾（Hillfs)係數： 抑制。/〇 = 100%/[(IC50/[I】)b+l] 實例3·重組HCV-NS5b之選殖及表現 NS5b蛋白質之密碼序列係以PCR由pFKI389luc/NS3-37ET 如 Lohmann，V·，et al·，（1999) Science 285，110-113 所述使 用下列引子選殖： aggacatggatccgcggggtcgggcacgagacag(SEQ. ID. NO.l) aaggctggcatgcac1xaatgtcctacacatggac(SEQ· ID· ΝΟ·2) 選殖片段喪失C端第21個胺基酸殘基。選殖片段插入一個 IPTG可誘發之表現質體，其提供一個抗原決定部位（ePit()Pe) 標記（tag)(His)6於蛋白質之羧基端。 重組酶表現於XL-1細胞，在誘發表現後，蛋白質在一個 鎳-NTA管柱上使用親和力層析純化。貯存條件為1 〇 mM Tris-HCl pH 7·5 ’ 50 mM NaCl，0·1 mM EDTA ’ 1 mM DTT ’ 97052.doc -92- 200524587 20%甘油，於-20°C。 實例4. HCV-NS5b酶分析 聚合酶活性係由測量放射標示之UTP使用一種生物素化 雜聚物模板（其包括一部份HCV基因組）併入一種RNA產物 中而分析。分析混合物（50微升）典型含有10 mM Tris-HCl(pH 7.5)，5 mM MgCl2，0.2 mM EDTA，10 mM KC1，1 單位 / 微升 RNAsin，1 mM DTT，10 μΜ 各 NTP，包括 [3H]-UTP及10奈克（ng)/微升雜聚物模板。試驗化合物最初 溶於100% DMSO中，再於含有5% DMSO之緩衝水溶液中稀 釋。化合物典型以1 nM至100 μΜ間之濃度試驗。反應由加 入酶開始，在37°C繼續2小時。反應以8微升100 mM EDTA 淬火，反應混合物（30微升）移入抗生蛋白鏈菌素 (streptavidin)塗覆之閃爍親近微滴定板（FlashPlates)，在4 °C培育過夜。併入之放射活性以閃爍計數測定。 下表II中顯示用以測試本發明化合物之複製子分析或酶 分析之結果。

表II 化合物# 結 構 複製子，： 卬制％ 酶，抑制％ @100 μΜ @50 μΜ @Con 1 @Con 2 101 (CH^Si ^ nh2 <GQN h〇T〇nI N HO 〇H 98.5 98.1 97052.doc -93- 200524587 105 of \ Γ2 OTj HO 〇H 89.1 69.6 106 EtO^V〇Et H〇T〇U> HO OH 95.6 95.5 133 〇^OH \ W2 <〇rS HO] 0 ?八〆 HO 〇H 96.7 92.3 137 ^OEt 97.6 98.1

97052.doc 94- 200524587

97052.doc 95- 200524587 166 JT2 {H0)2P(0)0^ HQ ^ 未測試100 μΜ第二次 測試96.6 @16.7 μΜ 97 168 (HO#卿 P 峨0、J ^ ^ N 96 @23.1 μΜ 92 @7.7 μΜ 169 N^/ NH2 ^όΝ HOn 〇 HO7-X 〇H 89.6 80.7 173 〇D H。] 八N# yx HO 〇H 86.9 76.7 181 OH η〇、β, nh2 ^tS H°1V N 98.1 98.2

調配物實例 下列為含有一種本發明化合物之代表性醫藥調配物。 實例1 :錠調配物 下列成份密切地混合，壓成單一刻痕錠。 97052.doc -96- 200524587 成份 每錠之量（毫克） 本發明化合物 400 玉米澱粉 50 交聯羧甲基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5 實例2 ··膠囊調配物 下列成份密切地混合，裝入一個硬殼明膠膠囊。 成份 每膠囊之量（毫克） 本發明化合物 200 乳糖，喷乾 148 硬脂酸鎂 2 實例3 :懸浮液調配物 下列成份混合形成一種經口施用之懸浮液。 成份 量 本發明化合物 1.0克 反丁烯二酸 0.5克 氣化納 2·0克 對羥基苯曱酸曱酯 0-15 克 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 克 糖顆粒 25.0 克 山梨糖醇（70%溶液） 13.00克 Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0克 調味劑 0.035毫升 97052.doc -97- 200524587 著色劑 〇·5毫克 蒸餾水__ _適量至100毫升 實例4 :注射調配物 下列成份混合形成一種注射調配物。 成份 量 本發明化合物 〇·2毫克-20毫克 醋酸鈉緩衝液溶液，〇.4 Μ 2.0毫升 HC1(1N)或 NaOH(lN) 適量至適合之pH 水（蒸餾，滅菌） 適量至20毫升 實例5 :栓劑調配物 總重量2.5克之栓劑係由本發明化合物與Witepsol⑧ H-15(飽和植物脂肪酸之三酸甘油S旨；Riches-Nelson，Inc·， New York)混合而製備，具有下列組成： 成份 量 本發明化合物 500毫克 Witepsol® Η-1 5 剩餘量 97052.doc 98-

Claims (1)

1. 200524587 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物

   其中 Y係選自一鍵，-CH2-或 W，W1及W2各獨立選自氫及一種醫藥可 — 又之則樂所組 成之群；及 T係選自由以下所組成之群 a) -C三C-R，其中R係選自由以下所組成之群 i)三（CVC4)烧基矽烷基，_C(〇)nrir2，燒氧基烧 基，雜芳基，經取代之雜芳基，及經丨至3個取代 基取代之苯基’該取代基係選自下列所組成之 群：烷基’經取代之烷基，烯基，經取代之稀基， 炔基，經取代之炔基，烷氧基，經取代之烷氧基， 醯基’醯基胺基，醯基氧基，胺基酿基，脉基， 胺基，經取代之胺基，羧基，羧基酯，氰基，環 烷基，經取代之環烷基，環烷氧基，經取代之環 烷氧基，胍基，齒，雜芳基，經取代之雜芳基， 肼基，羥基，硝基，硫醇基及-S(0)mR3 ; 其中R1及R2獨立選自氫，烷基，經取代之烷基，胺基，經 97052.doc 200524587 取代之胺基’芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取 代之雜方基，雜環及經取代之雜環，但是僅…及以2 之一為胺基或經取代之胺基，另外，其中Rl及R2與 氮原子起形成一個雜環或經取代之雜環所 組成之群； R3係選自&基，、經取代之烧基，胺基，經取代之胺 基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳 基，雜環及經取代之雜環所組成之群；及 m為〇，1或2之整數； C(0)〇R ，其中rW為氫，烧基，或經取代之烧 基； b) -CH=CH-Q2，其中Q2係選自氫或順式-甲氧基； c) -C(0)H ； d) -CH=NNHR15，其中RU為η或烧基； e) -CH=N(OR15)，其中R15如上述定義； f) -CH(OR16)2，其中 R16為（c3_C6)烷基； g) -B(OR15)2,其中R15如上述定義； 及其醫藥可接受鹽或部份鹽。 2.如請求項1之化合物，其中W，W1及W2各獨立選自氫或一 種醫藥可接受之前藥，選自醯基，氧基醯基，膦酸基， 鱗酸’磷:酸基，胺基膦酸基（phosphonamidate)，二胺基 鱗酸基（phosphorodiamidate)，胺基填酸（phosphoramidate) 一酯，環狀胺基磷酸基，環狀二胺基磷酸基，胺基磷酸 二酯及-C(0)CHR3i)NH2所組成之群，其中R30係選自氫，烷 97052.doc 200524587 基’經取代之烷基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，縿 取代之雜芳基及一種胺基酸之支鏈所組成之群。 3·如睛求項2之化合物，其中W為H。 4.如睛求項2之化合物，其中w1為Η。 5·如清求項2之化合物，其中w2為Η。 6.如睛求項2之化合物，其中w及W1為Η。 7·如睛求項2之化合物，其中w及W2為Η。 8·如凊求項2之化合物，其中W1及W2為Η。 9.如清求項2之化合物，其中w，W1及W2為Η。 10·如請求項2之化合物，其中wi及w2為氫，w係以下式表系： R8 〇 R30 π , 0 OR10 其中R3G如上述定義，R8為氫或烷基，Rio係選自烷基，縿 取代之烷基，芳基，經取代之芳基，環烷基，經取代之 環烷基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜環及經取代之雜 環所組成之群。 / 11·如請求項2之化合物，其中w&w2為氫，wl係以下式表示： R30

   其中R30如上述定義。 12.如請求項1至11中任何一項之化合物，其中τ為· 97052.doc 200524587 係選自三（C「C4)烷基矽烷基，-CCCONRiR2,烷氧基烷基， 雜芳基，經取代之雜芳基，苯基及苯基經1至3個選自下 列之取代基取代··烷基，經取代之烷基，烯基，經取代 之烯基，炔基，經取代之炔基，烷氧基，經取代之烷氧 基，醯基，醯基胺基，醯基氧基，胺基醯基，脒基，胺 基’經取代之胺基，羧基，羧基酯，氰基，環烷基，經 取代之環烷基，環烷氧基，經取代之環烷氧基，胍基， 鹵，雜芳基，經取代之雜芳基，肼基，羥基，硝基，硫 醇基及-S(0)mR3所組成之群； 其中R及R獨立選自氫，烧基，經取代之烧基，胺基， 經取代之胺基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代 之雜芳基，雜環及經取代之雜環，但是僅…及以2之一為 月女基或經取代之胺基，另外，其中Rl&R2與相接之氮原 子一起形成一個雜環或經取代之雜環所組成之群； R3係選自烷基，經取代之烷基，胺基，經取代之胺基， 方基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜環 及經取代之雜環所組成之群；及 m為〇，1或2之整數； 或其醫藥可接受鹽。 13. 14. .月求員12之化合物，其中R係選自_c(〇)nH2， (H〇3比啶基，4_曱氧基苯基及-CH(〇CH2CH3)2 所組成之群。 月求員1至11中任何一項之化合物，其中丁為，R 為-C(〇)〇H ο 97052.doc 200524587 15·如請求項1至U中任何一項之化合物，其中丁為_CeC_r，r 為-C(〇)〇R14，及R14為烷基。 16·如請求項15之化合物，其中R14為甲基或乙基。 17 ·如凊求項1至11中任何一項之化合物，其中τ為 -CH=CH-Q2，其中Q2係選自氫或順式甲氧基。 18.如請求項1至11中任何一項之化合物，其中丁為_c(=〇)H。 19 ·如凊求項1至11中任何一項之化合物，其中τ為 -CH=NNHR15，其中R15獨立選自氫及烷基所組成之群。 20. 如凊求項1至11中任何一項之化合物，其中τ為 -CH=N(OR15)，其中R15獨立選自氫及烷基所組成之群。 21. 如請求項1至11中任何一項之化合物，其中τ為 -ch(or16)2，其中π獨立為（CVC6)烷基。 22. 如請求項1至11中任何一項之化合物，其中丁為 -B(OR15)2，其中R15獨立選自氫及烷基所組成之群。 23. —種化合物，係選自由下列所組成之群： 7-(2’-C-甲基核呋喃糖基 >心胺基-5_(2，_三甲基石夕卜 基乙炔-1-基）-吡咯并[2,3-d]嘧淀； 7-(2’-C-曱基核呋喃糖基）-4_胺基比啶_2、基） 乙炔-1-基]各并[2,3-d]鳴。定； 曱基核呋喃糖基）胺基_5_[2-(吡啶·4_基） 乙快-1 -基]-σ比洛并[2，3 - d ]哺σ定； 7-(2’-C-甲基-β-D-核呋喃糖基胺基-5-(2-(4·甲氧基笨 基）乙炔-1-基）-¾咯并[2,3_d]嘧咬； 7-(2’-C-曱基_β-ϋ-核呋喃糖基）-4-胺基-5_(2·羧醯胺基乙 97052.doc 200524587 炔-1-基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 氧基） 乙 7-(2’-C-曱基-β-D-核呋喃糠基）+胺義 炔丙-1-基]•吡咯并[2,3-d]嘧啶； 5 [(3,3' 7-(2’-C-甲基-β_Ε)_核呋喃糖基）_扣胺義 羧醯胺基）乙炔-1-基卜吡咯并[2 3 5 二曱基 7-(2’_C-曱基-β-D-核味喃糖基）胺義^， 胺基）乙炔-1-基]-吡咯并[2,3_d]嘧啶；5 [(N-胺基_2_羧醯 7-(2’心甲基_5、磷酸基仙_核呋淹 甲基石夕烧基乙快-1-基）·。比口各舁 知基'5-(2，_二 分开LA3-d]嘧 — 7_(2,心甲基-5，·填酸基仙_核嗅喃糖’〜 啶-2-基）乙炔-i-基]-吡咯并[2,3 d]嘧/. 胺基-5-[2_(吡 C-甲基I麟酸基仙_核七南糖基) 啶-4-基）乙炔-1-基]-吡咯并[2,3_d]嘧啶· 土、5H〇比 叩心甲基·5'顧基仙·核 甲氧基苯基）乙炔-1-基）“比咯并[2,3_d卜密咬土 ·5·(2-(4· 叩心甲基I磷酸基仙·核吱喃糖基）相 醯胺基乙炔_1_基）-吡咯并[2,3_d]嘧啶· 土 ^(2-綾 7-(2’心甲基·5，_磷酸基仙，呋。南糖基 一乙氧基）炔丙-1-基]-吡咯并[2,3_d]嘧啶· [(3,3_ 7-(2'心甲基I填酸基仙-核^南’糠基）_4_胺農 -:丨卿-二甲基㈣胺基)乙块小一一 ^ 7甲基’Μ酸基仙—核吱喃糖基）m -5-[2-(N-胺基賴胺基）乙块小基]“比略并[m]喷/ 97052.doc 200524587 7-(2’-C-甲基-5’-二峨酸基- β-D-核呋喃糖基）_4、胺基|(2，· 三甲基碎烧基乙快-1-基）-σ比σ各并[2,3-d],咬； 7-(2’-C-甲基-5·-二磷酸基-β-D-核呋喃糖基）冬胺基 -5-[2-(°比σ定-2-基）乙炔-1 -基]比σ各并[2,3_d]鳴咬· 7-(2*-C-甲基-5’-二磷酸基-β-D-核呋喃糖基）·4_胺基 -5-[2-(°比淀-4-基）乙炔-1-基]-α比洛并[2,3_d]嘴咬· 7-(2f-C-甲基-5’-二磷酸基-β-D·核呋喃糖基胺基 -5-(2-(4-甲氧基苯基）乙快-1-基）_吡咯并[2,3_d]嘧咬； 7_(2’-C_甲基-5’·二磷酸基-β-D-核呋喃糖基）_4_胺基_5·(2_ 竣酿胺基乙快-1-基）-°比洛弁[2,3-d]^c^; 7_(2·-(>甲基-5’-二鱗酸基-β-D-核呋喃糠基）_4_胺基 -5-[(3,3-二乙氧基）炔丙-1-基]-吡咯并[2,3_d]嘧啶； 7-(2’-C-甲基-5’-二構酸基_β-〇_核呋喃糖基）·4•胺基 -5-[(Ν，Ν-二甲基-2-羧醯胺基）乙炔基]· ιι比咯并[2 3引 嘧啶； (2，· 7-(2，-C-甲基_5，-二磷酸基|D_核呋喃糖基）_4_胺義 -5-[(N-胺基-2-羧醯胺基)乙炔小基]_吡咯并[2,3_d]嘧啶： 7-(2’-0甲基-5’-三磷酸基-β-D-核呋喃糖基）·4_胺基, 三曱基矽烷基乙炔-1-基）-吡咯并[2,3-d]喷咬· 7-(2’-C-甲基-5，-三磷酸基+D-核呋喃糖基）_4·胺 -5-[2-(吡啶-2-基）乙炔-l-基]-吡咯并[2,3_d]嘧啶，· 土 7-(2，-C-曱基-5’-三磷酸基-β-D•核呋喃糖基）_驭胺 -5·[2-(吨啶·4_基）乙炔-1-基]-吡咯并[2,3_d]嘧啶； 土 7-(21-0甲基-5，-三磷酸基_p_D•核呋喃糖基）·4_胺基 97052.doc 200524587 -5普卜甲氧基苯基）乙快小基）十各并[2,3_d · 7-(2’-C-甲基_5，·三磷酸基仙_核七南糖基）^ ’ 羧醢胺基乙炔-1_基）·吡咯并[2,3、d]嘧啶； 土 、（2- 7-(2，-C-甲基_5，_三磷酸基|〇·核呋喃糖美 -5-[(3,3-二乙氧基）块丙小基卜各并[2,3_d]^.’基 叩心甲基-5'-三填酸基抓核咬’ 二甲基《胺基）乙块小基]_。比基 啶； 仑开[2,3-d]嘧 7-(2i-C-曱基·5，_三磷酸基核咬喃糖 -5-[(N-胺基綾醯胺基） 土）-4-¾基 基㈣并叫^㈣M_胺基婦㈣乙块+ =曱:5，，酸基·—喃·^ 基乙炔-1-基）_吡咯并[2,3_d]嘧啶； =，-c-甲基1二磷酸基佩核吱喃 缓基乙快小基）_心并[2,3,咬； 15(2· 7-(2’-C-甲基_5，·二球蛛盆β —文基仙-核呋喃糖基)-4-胺基-5_(2_ 竣基 U基）心各并[2,3_d]喷咬； 7-(2’_C-甲基_@七_核 ^ 1 Α1 μ 杉夫南糖基）·4·胺基-5-[(乙基2-羧基）乙 炔-1-基l·。比咯并[2,3_d]嘧啶； 炔(1芙1甲基-β_Ε>_核呋喃糖基)·4-胺基_5_[(甲基2-羧基)乙 炔小基]·°比咯并[2,3-d]鳴啶； 美2 #美、基酸基-Μ-核吱°南糖基）·4_胺基_5-[(乙 基竣基Μ.1都料并[2,3,咬； 97052.doc 200524587 7.(2，_C_甲基_5，·鱗酸基仙_核咬喃糖基）{胺基I[(甲 基2-羧基）乙炔-1-基]咯并[2,3_引嘧啶； 7-(2f-C-甲基-5’-二磷酸 A n &丄 土 -β-D-核呋喃糖基 >心胺基 -5-[(乙基2遗基）乙炔小基]令各并u，3-d],咬； 7_(2’心甲基-5’-二磷酸基仙_核呋喃糖基η·胺基 Μ甲基2_缓基）乙快小基]料并[2,3♦咬； 甲基-5，-三磷酸基仙·核唉喃糖基)_4_胺基 -5-U乙基2-叛基)乙快+基]，洛并[2,3吶嘴咬； 7-(2 -C-甲基-5、三磷酸爲 土 ID·核呋喃糠基）-4-胺基 Μ曱基2-叛基）乙块小基],并[2 7-(2，-C-甲基-β-D.核呋喃 疋’ 1、 ， 南糖基）_4_胺基巧-(2-苯基乙炔-卜 基）-σ比洛并[2,3-d]喷咬； 7似_甲基-β-D料南糖基 炔-1H各并[2,3-d]嘧咬； （2(4乱本基）乙 甲基-β-D，糖基 乙快各并[2,3_d]·; (”基本基) 7_(2’-C_曱基_5、嶙酸基_β Α乙炔】ρ ^ -核呋喃糖基）-4-胺基-5-(2-苯 基乙炔-ι_基）_吡咯并[2,3_d]嘧啶； 7-(2’-C_甲基-5’-碟酸美β ^ •卜D•核呋喃糖基）-4-胺基-5-(2-(4-乱本基)乙快小基各并[2,3侧； 7-(2’心甲基-5’-碟酸其 f Η, , 土 -Ρ 核呋喃糖基）-4-胺基-5-(2-(4- =)乙块小基)…各并_咬； 7 (2 -C_甲基-5、二碟酸其 苯基乙炔1其\ 土-核呋喃糖基）-4-胺基-5-(2- 本基乙块]•基）令各并[2,3姻唆； 97052.doc 200524587 7-(2，-C- -5，-二-酸基仰_核吱味糖基）心胺基 -5-(2-(4-氟苯基）乙块-1-基比咯并[2,3_d]喷啶. 7-(2·心甲基-5·-二填酸基佩核吱喃轉基κ胺基 -5-(2-(4-甲基苯基）乙块小基）+各并[2,3__f . :(2,心甲基l三鱗酸基抓核Μ糖基二二-5-(2-苯基乙炔-1-基）-吡咯并[2,3、d]a密咬； 7-(2’心甲基-5’-三磷酸基仙核呋。南 -5-(2-(4_氣苯基）乙炔+基）^各并[2,3-d]喷咬） Η:，·酸基例咬’ 卿-曱基苯基)乙块+基一并[2,3♦咬； 7-(2-C-甲基-β·ΐ)_核呋喃糖基)_4 咯并[2,3-d]嘴啶； mil-基比 7乙:T二基:？、:核吱喃 乙烯-1-基）-吡咯开[2,3-d]嘧啶· 7-(2-C -甲基-5’ —碟酸其β rx 稀-】妨料咖⑽愉基）·4·胺基乙 7-(2’-C-甲基-5、一磷酸美 順式-甲氧基•財喃糖基R胺基外 7-(2，-C-甲基 _5，_ 二磷二开[2,3’咬； 稀-⑷驾并[2,3.一=•核州叫4·胺基Μ乙 7-(2-C-甲基-5、二嶙酸美 乙 烯各并[2,3,=-核吱喃糖基）领基-Η 97052.doc -10- 200524587 7-(2’-C·甲其 v 一止 ^ 土 -二㈤酸基·β七-核呋喃糠基）-4-胺基·5-(2- 順式-甲氧基·乙烯 佈-1-基）-吡咯并[2 3_d]嘧啶； 7-(2’-C，曱美 _R_n 1 、， ^ '核呋喃糖基）-4_胺基-5-(甲醯基）-吡咯 并[2,3-d]哺σ定； 7_(2f_C-甲其 f 土 "5 ·鱗酸基+D·核呋喃糖基）-4-胺基_5-(甲醯 基）_°比咯并[2,3-d]嘧啶； 7-(2’-C-甲臭 5，- > 土 ·-二碟酸基_p_D_核呋喃糖基）_4_胺基_5_(甲 醯基）_吡咯并[2,3-d]嘧啶； 7-(2’-C-甲其 ，一也 土 -二&酸基-P_D_核呋喃糖基）-4-胺基-5-(甲 醯基）-吡咯并[2,3_d]嘧啶； 甲土 β D-核咬喃糖基）·4_胺基_5_(亞肼基）_σ比洛 并[2,3-d]嘧啶； 7-(2、C -甲基 5’-访缺好 & I基-β-D-核呋喃糖基）-4-胺基-5-(亞肼 基）·σ比洛并[2,3-d]喷π定· 7 _ (2, C 甲 5, ^ —嶙酸基_β_〇·核呋喃糖基）-4-胺基-5_(亞 肼基）-吡咯并[2,3·(ΐ]嘧啶； 7-(2，-C-曱美 5，= # 土--二W酸基核呋喃糖基）-4-胺基-5-(亞 肼基）-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 7-(2’_C-曱基-β-D私丄 P 、核呋喃糖基）-4-胺基-5-(羧醛肘）-吡咯并 [2,3-d]嘧啶； 7-(2’-C -甲；^ -5f-缺甘 文基- 核咬喃糖基）-4 -胺基- 5- (緩駿 肟）-吡咯并[2,3-d]^a定； 7-(2f-C-曱基-5、二石来缺* 夕牛酸基- β-D-核吱喃糖基）_4_胺基- 5-(緩 醛肟）-吡咯并[2,3、d]嘧啶； 97052.doc -11 · 200524587 ( 甲基$ —磷酸基-β-D-核呋喃糖基）_4_胺基-5_(綾 醛肟）-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 7(2 C曱基核吱喃糖基）-4-胺基-5_(二異丙氧基甲 基）_σ比咯并[2,3_d]嘧啶； ( 甲土 1、酸基-β-D-核呋喃糖基）·4_胺基_5_(二異 丙氧基甲基）_°比咯并[2,3-d]喷啶； ” 7-(2 甲基·1’·二碟酸基ϋ核㈣糖基胺基i(二 異丙氧基甲基）♦各并[2,3_d]㈣； Μ2心甲基'5、三碟酸基·β·Ε>-核吱喃糖基）-4-胺基(二 異丙氧基甲基）+各并[2,3+密啶； β 核咬喃糖基）-4-胺基- 5-(_酸）-u比u各舁 [2,3-d]嘧啶； 7_(2’心曱基巧，_碟酸基-P-D-核呋》南糖基）·4_胺基-5_(蝴 酸）-吡咯并[2,3j]嘧啶； (曱基1 —一磷酸基核呋喃糖基）-4-胺基_5-(g朋 酸）-°比哈并[2,3_(j]嘧啶； 97052.doc 1 — W酸基ϋ核呋喃糖基）-4-胺基_5_(酉朋 酸）_吡咯并[2,3-d]嘧啶； 及其醫藥可接受鹽或部份鹽。 24. 7-(2-C-甲基仙_核吱味糖基Μ·胺基_5_[2,_(三曱基石夕烧 土 ’、1基]-吡咯并[2,3_d]嘧啶或其醫藥可接 份鹽。 1 25· 7-(2^C-甲其 r τλ 土-卜D-核呋喃糖基）-4-胺基-5_[2_(吡啶-2-基） 乙炔-1-基]“比略并[2,3, 〇定或其醫藥可接受鹽或部份 200524587 26. 7-(2’-C-甲基_p_D·核吱喃糖基）_4_胺基_5倒咕咬-4·基）· 乙快-1-基]-。比口各并[2,3_d]鳴咬或其醫藥可接受鹽或部份， 鹽。 27. 7-(2’-C-甲基仙·核吱σ南糖基）_4_胺基巧叫心甲氧基笨 基）乙炔-1-基）-料并[2,3_d]喷咬或其醫藥可接受鹽或 份鹽。 28. 7(2 C甲基-p_D_核呋0南糖基）_4_胺基_5·(2·羧醯胺基乙 快-1·基）·°叫并[2,3,钱其醫藥可接受鹽或部份鹽。· 39. 7-(2，-C-甲基仙_核吱喃糖基）冬胺基_5讯3_二乙氧基） 炔丙1-基]-吡咯并[2,3_d]嘧啶或其醫藥可接受鹽或部份 鹽。 30. 7-(2’-C-甲基j_D_核呋喃糖基）_4_胺基·5_[(Ν，Ν_二甲基々 叛酿胺基）乙快小基]“比略并[2,3_d]•或其醫藥受 鹽或部份鹽。 ( 甲基卜D-核呋喃糖基l·4-胺基胺基-2-羧醯 胺基）乙快小基]比洛并[2,3-d]嘴咬或其醫藥可接受鹽或· 部份鹽。 風一 32· 7-(2’-C·甲基f_D_核呋喃糖基）_4_胺基_5_(2_羧基乙炔」· 基）-σ比洛并[2,3-d]嘧啶或其醫藥可接受鹽或部份鹽。 33. 7 (2 C-曱基核呋喃糖基）·心胺基_5_[(乙基2_羧基）乙 炔-1-基]-吡咯并[2,3_d]嘧啶或其醫藥可接受鹽或部份鹽。 34· 7 (2 C-甲基•核呋喃糖基）-心胺基_5_[(曱基孓羧基）乙 快基]比各并[2,3_d]嘴咬或其醫藥可接受鹽或部份鹽。 97052.doc -13- 200524587 35。7-(2 -C-Τ基ϋ核吱喃糖基胺基士(1笨基 基各并[2,3_咬或其醫藥可接受鹽或部份_炔+ 36· 7-(2’-C-甲基jD_核吱喃糖基）_4_胺基_5_ρ·(4·氟 块-1-基）“比洛并[2,3外密咬或其醫藥可接^)乙 37· 7-(2，-C-甲美·β η 丄 又皿次口Ρ份鹽。 土 -枱呋喃糖基）_4-胺基-5-(2_(肛甲爲絮 乙炔-1-基）t叹 r暴本基） 鹽。 彳[2,3_d]嘧啶或其醫藥可接受鹽或部份 π Ό’-C-甲基仙，吱畴糖基胺基歸 咯并[2,3_d>密喷&甘殺一 次其醫樂可接受鹽或部份鹽。 39· 7-(2丨-C-甲其 R n ^ r、p< 土-β核呋喃糖基）_4-胺基巧_(2-順式_甲4莫 、1_基）-吡咯并[2,3_d]嘧啶 、 土 鹽。 八酋糸j接文鹽或部份 40。7-(2’-C-甲其 β 、， 基I。-核呋喃糖基）-4-胺基·5·(甲酿I、 开[2,3-d]喷咬或其 （甲醯基）-吡咯 仏7-(2,心甲A Rta条了接又鹽或部份鹽。 Τ基-β-Ι)-核呋喃糖基）-4_ 并[2,3-d]嘧啶或苴 H(亞肼基）·吡咯 42. 7-(2'-〇-ΨΑ r ^ 俠又现或部份鹽。 土 核呋喃糖基 [2,3_d]嘧啶或复 土 __(竣蟛肟）-吡咯并 43尊。甲：·广可接受鹽或部份鹽。 基）“比略并[2 ^喃糖基）·4-胺基_5-(二異丙氧基甲 44. 7-(2,心甲美’ ·嘴啶或其醫藥可接受鹽或部份鹽。 r_ 土卜核呋喃糖基Μ脍其 [2,3-d]喷啶或其 胺基-5-⑽酸）」比咯并 45. -種醫藥％ …、°叉鹽或部份鹽。 、物，其包含一種醫筚-T掉， 療有效量之-種如請求項^可接文之稀釋劑及治 、至Π或23至44中任何一項之 97052.doc • 14. 200524587 療有放里之—種如請求項1至11或23至44中任何一項之 化合物或二或多種該等化合物之混合物。 、 46. 47. 48. 49. 50. 一種治療哺乳類 • · 蝴王夕。卩伤涉及一種黃病毒科 ,Γ1(^^病毒之病毒感染之方法，該方法包括對於 已％斷具有該病毒感染或有發展該病毒感染危險之續乳 類施用-種如請求項47之醫藥組合物。 如π求項46之方法，其中該病毒為c型肝炎病毒。 如請求項47之方法，合併施用治療有效量之—或多種對 抗HCV有效之劑。 如叫求項48之方法，其中該有效劑為利巴維靈 (nbaVlnn)，來福維靈（lev〇virin)，維拉米定（Viramidine)， 胸腺素（thymosin)a-l，NS3絲胺酸蛋白酶之抑制劑，肉苷 一磷酸去氫酶之抑制劑，干擾素·a，聚乙二醇化（pegylated) 干擾素-α，單獨或合併利巴維靈或來福維靈。 如w求項49之方法，其中該對抗HCV之有效劑為干擾素_α 或聚乙二醇化（pegylated)干擾素_α單獨或合併利巴維靈 或來福維靈。 97052.doc 15 200524587 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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